TW201329087A - 胜肽脫甲醯酶抑制劑 - Google Patents

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Jason Michael Gillian
Donghui Qin
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Abstract

本發明係有關一種{2-(烷基)-3-[2-(5-氟-4-嘧啶基)肼基]-3-側氧基丙基}羥基甲醯胺式(I)化合物：□或其醫藥上可接受之鹽類、相應之醫藥組合物、此等化合物之製法及其於抑制細菌胜肽脫甲醯酶(PDF)活性及於治療細菌感染之方法上之用途。

Description

胜肽脫甲醯酶抑制劑
一般而言，本發明係有關一種式(I)化合物{2-(烷基)-3-[2-(5-氟-4-嘧啶基)肼基]-3-側氧基丙基}羥基甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽類、相應之醫藥組合物、此等化合物之製法及其於抑制細菌胜肽脫甲醯酶(PDF)活性及於治療細菌感染之方法上之用途。
細菌蛋白質合成法始於N-甲醯基-甲硫胺醯基-tRNA(f-Met-tRNA)，因此所有新合成之多肽均含有N-甲醯基-甲硫胺酸末端(f-Met-pp)(反應圖I)。胜肽脫甲醯酶(PDF)為一種金屬酶，當核糖體產生胜肽時，其在加長過程中會脫除多肽之N-甲醯基[Adams,J.M.(1968)J.Mol.Biol.33,571-589；Livingston,D.M.及Leder,P.(1969)Biochemistry 8,435-443；Ball,L.A.及Kaesberg,P.(1973)J.Mol.Biol.79,531-537]。依據其二級胺基酸之性質而定，多肽可經過甲硫胺酸胺基胜肽酶(MAP)進一步加工處理，產生成熟蛋白質。脫甲醯基作用在蛋白質成熟中扮演不可或缺的角色。如：MAP，係細菌生長之必要酵素，但卻無法水解N-被封 阻之胜肽。
PDF普遍存在於細菌中，目前所有細菌基因組中至少一種pdf基因已經定序。
PDF不會影響真核生物細胞質蛋白質合成作用，因為其未涉及N-甲醯化作用，但已在寄生蟲、植物及哺乳動物(包括人類)中判別出含有葉綠體/粒線體定位訊號之核編碼之PDF蛋白質。PDF係值物及寄生蟲之細胞器所必要者，因為其基因組編碼之許多種蛋白質需要脫甲醯基化作用才有活性，但有證據顯示，此情況不會出現在動物體內。事實上，分析人類粒線體PDF之特徵時發現，其活性遠低於其在細菌之對應物。此外，可於活體外活性對抗人類PDF酵素之PDF抑制劑不會影響正常人類細胞株之生長[Nguyen,K.T.,Hu,X.,Colton,C.,Chakrabarti,R.,Zhu,M.X.及Pei,D.(2003)Biochemistry 42,9952-9958]。
因此，PDF抑制劑代表一種可靠之新穎抗細菌劑，其具有新的作用模式，可涵蓋廣泛範圍之病原菌。
PDF抑制劑已說明於相關技藝中。有關如下式之肼-3-側氧基丙基羥基甲醯胺衍生物領域之專利申請案可參見WO 03/101442及WO2006/055663 亦參見WO09/061879(亦即其相當於美國專利案案號7,893,056，於2011年2月22日頒與Qin等人)，其揭示[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺，其係如下結構式之化合物： 其醫藥上可接受之鹽類。
因此，曾試圖製備可以抑制PDF活性之化合物，且相關技藝中已揭示許多此種化合物。然而，仍持續需要可用於治療細菌感染之PDF之抑制劑。
基於上述說明，[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺之具有更高水溶解度、化學安定性，等等之醫藥上可接受之鹽類與/或新穎結晶型將可在作為醫藥產品上，尤其在抑制細菌胜肽脫甲醯酶(PDF)活性及在治療細菌感染上，提供許多潛力效益。
現已驚人地發現，[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3- 側氧基丙基]羥基甲醯胺之新穎醫藥上可接受之鹽類可呈純結晶固體單離出，其具有遠高於對應游離鹼之水溶解度。此等新穎結晶型亦改良[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽類之個別鹽型或呈醫藥組合物或調配物之水溶解度及其於溶液中之安定性
亦需要發展一種抑制細菌胜肽脫甲醯酶(PDF)活性及細菌感染之方法，其包括投與[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽類或相應之醫藥組合物或調配物。
本發明係有關克服相關技藝中所遭遇之此等及其他問題。
一般而言，本發明係有關一種式(I)化合物{2-(烷基)-3-[2-(5-氟-4-嘧啶基)肼基]-3-側氧基丙基}羥基甲醯胺之醫藥上可接受之鹽類、相應之醫藥組合物、此等化合物之製法及其於抑制細菌胜肽脫甲醯酶(PDF)活性及於治療細菌感染之方法上之用途。
特定言之，本發明係有關一種式(I)化合物之新穎鹽，其可包括(但不限於)：- [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1及2型；- [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并 [2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽(dimethanesuphonate)(或亦即亦稱為[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲磺酸鹽(dimesylate))；及- [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽，及相應之醫藥組合物或調配物。
本發明亦有關一種製造式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽類之方法。
本發明亦有關一種治療細菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之式(I)化合物之鹽或其相應醫藥組合物。
圖1係有關[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型於DMSO-d6中之1H NMR光譜。
圖2係有關[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型於DMSO-d6中之13C NMR光譜。
圖3係有關[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型之X-射線粉末繞射圖型。
圖4係有關[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型之ATR-IR光譜。
圖5係有關[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型之示差掃瞄量熱圖。
圖6係有關[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型之熱重分析圖。
圖7係有關[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽之X-射線粉末繞射圖型。
圖8係有關[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽之示差掃瞄量熱圖(DSC)。
圖9係有關[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽之熱重分析圖(TGA)。
圖10係有關1：1[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽之X-射線粉末繞射圖型。
圖11：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽之示差掃瞄量熱圖。
圖12：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型1之結晶無水物之13C固態NMR(13C SSNMR)光譜
圖13：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型1之結晶無水物之19F固態NMR(19F SSNMR)光譜。
圖14：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型2之ATR-IR光譜。
圖15：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型2之X-射線粉末繞射圖型。
圖16：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型2於25℃之DMSO-d6中之1H核磁共振溶液態光譜(1H NMR)。
圖17：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型結晶無水物2型之13C固態 NMR(SSNMR)光譜。
圖18：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型結晶無水物2型之19F固態NMR(SSNMR)光譜。
圖19：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽於25℃之DMSO-d6中之1H核磁共振溶液態光譜(1H NMR)
圖20：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型2之X-射線粉末繞射圖型。
一般而言，本發明係有關一種式(I)化合物{2-(烷基)-3-[2-(5-氟-4-嘧啶基)肼基]-3-側氧基丙基}羥基甲醯胺之醫藥上可接受之鹽類、相應之醫藥組合物、此等化合物之製法及其於抑制細菌胜肽脫甲醯酶(PDF)活性及於治療細菌感染之方法上之用途。
特定言之，本發明係有關一種式(I)化合物之新穎鹽，其可包括(但不限於)：- [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1及2型；- [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并 [2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽(dimethanesuphonate)(或亦即亦稱為[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲磺酸鹽(dimesylate))；及- [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽；及相應之醫藥組合物或調配物。
本發明亦有關一種製造式(I)化合物之鹽類之方法。
本發明亦有關一種治療細菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之式(I)化合物之鹽或其相應醫藥組合物。
化合物
一般而言，本發明係有關一種式(I){2-(烷基)-3-[2-(5-氟-4-嘧啶基)肼基]-3-側氧基丙基}羥基甲醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
WO09/061879(相當於2011年2月22日頒與Qin等人之美國專利案案號7,893,056)揭示[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺，其係如下結構式之化合物： 其醫藥上可接受之鹽類。
基於上述說明，本發明一項態樣係有關一種式(I)化合物： 其中：R1係選自下列各所組成群中：C2-C7烷基及-(CH2)n-C3-C6環烷基；R2係選自下列各物所組成群中：C1-C3烷基；環丙基；C1-C3烷氧基；C1-C3鹵烷基；C1-C3硫烷基；5-員雜芳基；5-員雜環烷基；鹵基；羥基甲基；及-NRaRb；R3係選自下列各物所組成群中：-NR4R5；鹵基；苯基，其可視需要經1至3個R6基團取代；及雜芳基，其可視需要經1至3個R6基團取代；R4係選自下列各物所組成群中：H；C1-C6烷基，其可視需要經1或2個R7基團取代；C1-C6烷氧基；C3-C6環烷基，其可視需要經1至3個R6基團取代；雜環烷基，其可視需要經1至3個R6基團取代；雜芳基，其可視需要經1至3個R6基團取代；及苯基，其可視需要經1至3個R6基團取代；R5係選自：H；C1-C6烷基，其可視需要經1或2個R7基團取代；C1-C6烷氧基；C3-C6環烷基，其可視需要經1至3個R6基團取代；雜環烷基，其可視需要經1至3個R6基團取代；雜芳基，其可視需要經1至3個R6基團取代；及苯基，其可視 需要經1至3個R6基團取代；或R4及R5與其所附接之N-原子共同結合形成雜環烷基，其可視需要經1至3個R6基團取代；其中：各R6係分別獨立選自下列各物所組成群中：C1-C6烷基，其可視需要經1至3個R7基團取代；羥基；C1-C3烷氧基；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；雜環烷基；C3-C6環烷基，其可視需要經1個-NRaRb或吡咯啶基取代；側氧基；氰基；-NRaRb；苯基；雜芳基；及鹵基；各R7係分別獨立選自下列各物所組成群中：羥基；C1-C3烷氧基；鹵基；苯基；氰基；-NRaRb；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；C3-C6環烷基，其可視需要經1個羥基、雜環烷基或-NRaRb基取代；雜環烷基；及雜芳基，其可視需要經1個甲基、-NRaRb或羥基取代；如上述定義之各Ra係分別獨立選自下列各物所組成群中：H及C1-C3烷基，其可視需要經1個羥基、甲氧基、或二甲基胺取代；如上述定義之各Rb係分別獨立選自下列各物所組成群中：H及C1-C3烷基；如上述定義之各Rc係分別獨立選自下列各物所組成群中：C1-C3烷基，其可視需要經1個甲氧基取代；苯基；雜環烷基；及雜芳基；及n係0至2之整數；或 其醫藥上可接受之鹽類。
本發明一項態樣中，R1為-(CH2)n-C3-C6環烷基。R1宜為-(CH2)n-C3-C6環烷基，其中n為1。R1宜為-CH2-環戊基。
本發明另一項具體實施例中，R2為C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；C1-C3鹵烷基；C1-C3硫烷基；或鹵基。R2宜為甲基；乙基；硫甲基；硫乙基；氟甲基；二氟甲基；1-氟甲基；氯；環丙基；或甲氧基。R2宜為甲基；乙基；硫甲基；或氯。
本發明另一態樣中，R3為-NR4R5；C1-C6烷氧基；或雜芳基，其可視需要經1至3個R6基團取代。R3宜為-NR4R5，其中R4為C1-C6烷基，其可視需要經1或2個R7基團取代；或C3-C6環烷基，其可視需要經1至3個R6基團取代；及R5為H、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。
本發明另一態樣中，R4為環丙基；環丁基；環戊基；四氫-2H-哌喃基；2-側氧基六氫-1H-氮雜環庚烯基；2-側氧基-2,3,4,7-四氫-1H-氮雜環庚烯基；5-氟-吡啶基；或C1-C6烷基，其可視需要經1個選自下列各物所組成群中之R7基團取代：羥基；甲氧基；氰基；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；嗎啉基；吡啶基；1,3-噻唑基；2-胺基-1,3-噻唑基；噻吩基；呋喃基；苯基；及1-羥基-1H-咪唑基；及R5為H；C1-C3烷基；環丙基；或哌基，其可視需要經1個R6基團取代。
另一態樣中，R4為甲基；乙基，其可視需要經1個選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、甲氧基及-NRaRb；丙基；異丙基；環丙基；環丁基；及環戊基。
本發明另一態樣中，R5係選自下列各物所組成群中：H； C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；及C3-C6環烷基。R5宜為H；甲基；或甲氧基。R5宜為H；C1-C3烷基；環丙基；或哌基，其可視需要經1個R6基團取代。
本發明另一態樣中，R3為-NR4R5，其中R4及R5與其所附接之N-原子共同結合形成雜環烷基，其可視需要經1至3個R6基團取代，其中雜環烷基可包括(但不限於)：單環系或稠合、螺環或橋連之雙環系。
R3宜為-NR4R5，其中R4及R5與其所附接之N-原子共同結合形成氮雜環丁烷基；吡咯啶基；哌基；嗎啉基；2,5-二氫-1H-吡咯基；六氫吡并[2,1-c][1,4]-(1H)-基；異唑啶基；六氫吡咯并[1,2-a]吡-(1H)-基；或2,5-重氮雙環[2.2.1]庚基，其各可視需要經1至3個R6基團取代。
本發明另一態樣中，R3為-NR4R5，其中R4及R5與其所附接之N-原子共同結合形成1-哌啶基；4-硫嗎啉基；1-吡唑啶基；四氫-5H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-c]吡咯基；四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-(3H)-基；六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基；六氫吡咯并[1,2-a]吡-(1H)-基；六氫吡并[2,1-c][1,4]-(1H)-基；六氫呋喃并[3,4-b]吡-(2H)-基；八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡基；八氫吡并[1,2-a]氮雜環庚烯-(1H)-基；八氫吡并[2,1-c][1,4]基；八氫-1H-環戊并[b]吡基；八氫-1(2H)-喹啉基；八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基；3-氮雜雙環[3.1.0]己基；2,5-重氮雙環[2.2.1]庚基；4,7-重氮螺[2.5]辛基；5-氮雜螺[2.4]庚基；或10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸基。
R3宜為-NR4R5，其中R4及R5與其所附接之N-原子共同 結合形成氮雜環丁烷基，其可視需要經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之R6基團取代：甲基；乙基；氟；甲氧基；羥基；羥基甲基；環丙基；二甲基胺基；乙基甲基胺基；-CH2-二甲基胺基；嗎啉基；吡咯啶基；-CH2-吡咯啶基；及吡啶基。
R3宜為-NR4R5，其中R4及R5與其所附接之N-原子共同結合形成吡咯啶基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之R6基團取代：甲基；甲氧基；-CH2-甲氧基；羥基；羥基甲基；羥基乙基；二甲基胺基；乙基甲基胺基；CH2-二甲基胺基；CH2-吡咯啶基；-CH2-嗎啉基；吡啶基；2-(二甲基胺基)-1,1-二甲基乙基；氟甲基；CH2-2-羥基乙基甲基胺基；CH2-2-甲氧基乙基胺基；氰基；-C(O)N(CH3)2；1-(二甲基胺基)環丙基；CH2-乙基甲基胺基；CH2-二乙基胺基；-C(O)N(CH2CH3)2；CH2-哌啶基；CH2-異丙基甲基胺基；CH2-丙基甲基胺基；-NHCOOCH3；CH2-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基；及(順式)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-4-基。
R3宜為-NR4R5，其中R4及R5與其所附接之N-原子共同結合形成哌基，其可視需要經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之R6基團取代：甲基；乙基；異丙基；羥基甲基；羥基乙基；-CH2-O-CH3；及-COOCH3。
R3宜為-NR4R5，其中R4及R5與其所附接之N-原子共同結合形成(9aS)-八氫吡并[2,1-c][1,4]基。
本發明另一態樣中，R6為C1-C3烷基，其可視需要經1至3個R7基團取代；羥基；C1-C3烷氧基；-C(O)NRaRb；或-NRaRb。R6宜為甲基；乙基；異丙基；甲氧基；羥基；二乙基胺基；或 N,N-二甲基乙醯胺基。
本發明另一態樣中，R6為雜芳基。R6宜為6-員雜芳基。R6宜為吡啶基。
本發明另一態樣中，R7為C1-C3烷氧基；羥基；或-NRaRb。R7宜為甲氧基。
本發明另一態樣中，R7為雜環烷基。R7宜為6-員雜環烷基。R7宜為嗎啉基。
本發明另一態樣中，R7為雜芳基。R7宜為吡啶基；1,3-噻唑基；噻吩基；呋喃基；咪唑基；1H-苯并咪唑基；3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基；或3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基。
本發明另一態樣中，Ra及Rb均為甲基。
本發明另一態樣中，Rc為雜環烷基。Rc宜為吡咯啶基。
本發明另一態樣為根據式(I)之化合物： 其中：R1 係選自下列各物所組成群中：C2-C7烷基及-(CH2)n-C3-C6環烷基；R2係選自下列各物所組成群中：C1-C3烷基；環丙基；C1-C3烷氧基；C1-C3鹵烷基；C1-C3硫烷基；5-員雜芳基；5-員雜環烷基；鹵基；羥基甲基；及-NRaRb；R3係選自下列各物所組成群中：-NR4R5；鹵基；苯基，其可視需要經1至3個R6基團取代；及雜芳基，其可視需要經1 至3個R6基團取代；R4係選自下列各物所組成群中：H；C1-C6烷基，其可視需要經1或2個R7基團取代；C1-C6烷氧基；C3-C6環烷基，其可視需要經1至3個R6基團取代；雜環烷基，其可視需要經1至3個R6基團取代；雜芳基，其可視需要經1至3個R6基團取代；及苯基，其可視需要經1至3個R6基團取代；R5係選自下列各物所組成群中：H；C1-C6烷基，其可視需要經1或2個R7基團取代；C1-C6烷氧基；C3-C6環烷基，其可視需要經1至3個R6基團取代；雜環烷基，其可視需要經1至3個R6基團取代；雜芳基，其可視需要經1至3個R6基團取代；及苯基，其可視需要經1至3個R6基團取代；或R4及R5與其所附接之N-原子共同結合形成雜環烷基，其可視需要經1至3個R6基團取代；其中：各R6係分別獨立選自下列各物所組成群中：C1-C6烷基，其可視需要經1至3個R7基團取代；羥基；C1-C3烷氧基；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；雜環烷基；C3-C6環烷基；側氧基；氰基；-NRaRb；苯基；雜芳基；及鹵基；各R7係分別獨立選自下列各物所組成群中：羥基；C1-C3烷氧基；鹵基；苯基；氰基；-NRaRb；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；C3-C6環烷基，其可視需要經1個羥基、雜環烷基或-NRaRb基團取代；雜環烷基；及雜芳基；如上述定義之各Ra係分別獨立選自下列各物所組成群中： H及C1-C3烷基；如上述定義之各Rb係分別獨立選自下列各物所組成群中：H及C1-C3烷基；如上述定義之各Rc係分別獨立選自下列各物所組.成群中：C1-C3烷基；苯基；雜環烷基；及雜芳基；及n係0至2之整數；或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明另一態樣係如式(I)化合物： 其中：R1為-CH2-環戊基；R2係選自下列各物所組成群中：甲基；乙基；硫甲基；硫乙基；氟甲基；二氟甲基；1-氟甲基；氯；環丙基；或甲氧基；R3為-NR4R5；R4係選自下列各物所組成群中：H；C1-C3烷基；環丙基；及哌基，其可視需要經1個R6基團取代；R5係選自下列各物所組成群中：H；C1-C6烷基，其可視需要經1或2個R7基團取代；C1-C6烷氧基；C3-C6環烷基，其可視需要經1至3個R6基團取代；雜環烷基，其可視需要經1至3個R6基團取代；雜芳基，其可視需要經1至3個R6基團取代；及苯基，其可視需要經1至3個R6基團取代；或 R4及R5與其所附接之N-原子共同結合形成雜環烷基，其可視需要經1至3個R6基團取代；其中：各R6係分別獨立選自下列各物所組成群中：C1-C6烷基，其可視需要經1至3個R7基團取代；羥基；C1-C3烷氧基；-C(O)NRaRb；C(O)Rc；C(O)ORc；雜環烷基；C3-C6環烷基，其可視需要經1個-NRaRb或吡咯啶基取代；側氧基；氰基；-NRaRb；苯基；雜芳基；及鹵基；各R7係分別獨立選自下列各物所組成群中：羥基；C1-C3烷氧基；鹵基；苯基；氰基；-NRaRb；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；C3-C6環烷基，其可視需要經1個羥基、雜環烷基或-NRaRb基團取代；雜環烷基；及雜芳基，其可視需要經1個甲基、-NRaRb或羥基取代；各Ra係分別獨立選自：H及C1-C3烷基，其可視需要經1個羥基、甲氧基或二甲基胺；各Rb係分別獨立選自：H及C1-C3烷基；及各Rc係分別獨立選自：C1-C3烷基，其可視需要經1個甲氧基取代；苯基；雜環烷基；及雜芳基；或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明一項態樣係有關一種[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明一項態樣係有關一種[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5- 氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽。
本發明一項態樣係有關一種[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽(或亦即亦稱為[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲磺酸鹽)。
本發明一項態樣係有關一種[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽。
術語及定義
“烷基”係指具有指定組成碳原子數量之單價飽和烴鏈。例如：C1-C7烷基係指具有1至7個碳原子組員之烷基。烷基可視需要經一個或多個本文所定義之取代基取代。烷基可為直鏈或分支鏈。代表性分支烷基具有1、2或3個支鏈。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基及異丙基)、丁基(正丁基、異丁基及第三丁基)、戊基(正戊基、異戊基及新戊基)及己基。
“烯基”係指具有指定組成碳原子數量且在鏈中具有一個或多個碳-碳雙鍵之不飽和烴鏈。例如：C2-C6烯基係指具有2至6個碳原子組員之烯基。某些具體實施例中，烯基在鏈中具有一個碳-碳雙鍵。其他具體實施例中，烯基在鏈中具有超過一個碳-碳雙鍵。烯基可視需要經一個或多個如本文所定義之取代基取代。烯基可為直鏈或分支鏈。代表性分支烯基具有1、2或3 個支鏈。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、及己烯基。
“烷氧基”係指利用氧橋鏈附接之烷基部份基團(亦即-O-C1-C6烷基，其中C1-C6如本文中定義)。此等基團實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、及己氧基。
“炔基”係指具有指定組成碳原子數量且在鏈中具有一個或多個碳-碳參鍵之不飽和烴鏈。例如：C2-C6炔基係指具有2至6個組成原子之炔基。某些具體實施例中，炔基在鏈中具有一個碳-碳參鍵。其他具體實施例，炔基在鏈中具有超過一個碳-碳參鍵。為了清楚說明，在鏈中具有一個或多個碳-碳參鍵及在鏈中具有一個或多個碳-碳雙鍵之不飽和烴鏈則稱為炔基。炔基可視需要經一個或多個如本文所定義之取代基取代。代表性分支炔基具有1、2或3個支鏈。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、及己炔基。
“芳基”係指芳香烴環系。芳基為單環系或雙環系。單環芳基環係指苯基。雙環芳基環係指萘基及其中苯基與具有5、6或7個碳原子組員之環烷基或環烯基環稠合之環。芳基可視需要經一個或多個如本文所定義之取代基取代。
“環烷基”係指具有指定組成碳原子數量之飽和烴環。環烷基為單環環系。例如：C3-C6環烷基係指具有3至6個組成原子之環烷基。環烷基可視需要經一個或多個如本文所定義之取代基取代。環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
“環烯基”係指具有指定組成碳原子數量且環內具有碳-碳雙鍵之不飽和烴環。例如：C3-C6環烯基係指具有3至6個碳原子組員之環烯基。某些具體實施例中，環烯基之環內具有一個碳 -碳雙鍵。其他具體實施例中，環烯基之環內具有超過一個碳-碳雙鍵。環烯基環不為芳香系。環烯基為單環系。環烯基可視需要經一個或多個如本文所定義之取代基取代。環烯基包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、及環己二烯基。
"對映異構性超量"或"ee"為其中一種對映異構物之含量百分比超過另一種。因此當兩種對映異構物呈等量存在成為消旋混合物時，其對映異構性超量為零(0% ee)。然而，若其中一種對映異構物之含量富集達產物之95%時，則其對映異構性超量為90% ee(該富集之對映異構物含量為95%減去另一種對映異構物之含量5%)。
“富集對映異構性”係指該產物中對映異構性超量大於零。例如：富集對映異構性係指該產物之對映異構性超量大於50% ee、大於75% ee或大於90% ee。
“純對映異構性”係指該產物之對映異構性超量為99% ee或更高。
“鹵基”係指鹵素基團氟、氯、溴及碘。
"鹵烷基"係指烷基中附接烷基組成原子之至少一個氫原子被鹵基置換。鹵基取代基之數量包括(但不限於)：1、2、3、4、5或6個取代基。鹵烷基包括單氟甲基、二氟乙基及三氟甲基。
"雜芳基"係指環中包含1至5個，宜為1至4個，更宜為1或2個雜原子作為組成原子之芳香環。包含超過一個雜原子之雜芳基可包含不同雜原子。雜芳基可視需要經一個或多個如本文所定義之取代基取代。雜芳基為單環系或稠合雙環系。單環雜芳基環具有5至6個環組員。雙環雜芳基環具有8至10個環組 員。雙環雜芳基環包括彼等其中一級雜芳基與二級單環環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基或雜芳基附接形成稠合雙環系之環。雜芳基特別包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、四基、四唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻吩基、呋喃并吡啶基、萘啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶基及3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基。
“雜原子”係指氮、硫或氧原子。
“雜環烷基”係指環中包含1至4個雜原子作為環組員之飽和或不飽和環。雜環烷基環不為芳香系。包含超過一個雜原子之雜環烷基可包含不同雜原子。雜環烷基可視需要經一個或多個如本文所定義之取代基取代。雜環烷基為單環系或稠合、螺環或橋連之雙環系。單環雜環烷基環具有4至7個環組員。雙環雜環烷基環具有7至11個環組員。某些具體實施例中，雜環烷基為飽和。其他具體實施例中，雜環烷基為不飽和，但不為芳香系。雜環烷基特別包括吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、哌喃基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、高碳哌啶基、哌基、嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-吡唑啶基、氮雜環庚烯基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-氧硫雜環戊烷基、1,3-二硫雜環己烷基、氮雜環丁烷 基、異唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.3.1]壬基、氮雜雙環[4.3.0]壬基、2,5-重氮雙環[2.2.1]庚烷基、八氫吡咯并[1,2-a]吡基、八氫吡并[2,1-c][1,4]基、氧雜雙環[2.2.1]庚基、六氫-1H-氮雜環庚烯基、2,3,4,7-四氫-1H-氮雜環庚烯基、四氫-5H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-c]吡咯基、四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-(3H)-基、六氫吡咯并[1,2-a]吡-(1H)-基、八氫吡并[1,2-a]氮雜環庚烯-(1H)-基、六氫吡并[2,1-c][1,4]-(1H)-基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸基、八氫-1(2H)-喹啉基；八氫-1H-環戊并[b]吡基、六氫呋喃并[3,4-b]吡-(2H)-基、八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、4,7-重氮螺[2.5]辛基、及5-氮雜螺[2.4]庚基。
"組成原子"係指形成鏈或環之原子或原子群。其中鏈中及環內包含超過一個組成原子。鏈或環中各組成原子係與相鄰組成原子共價連結。構成鏈或環上取代基之原子不為該鏈或環之組成原子。
"可視需要經取代"係指該基團(如：烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜芳基)可能未經取代，或該基團可經一個或多個如本文所定義之取代基取代。
"醫藥上可接受"係指彼等化合物、材料、組合物及劑型在合理之醫藥判斷範圍內適用於與人類或動物之組織接觸，沒有過度毒性、刺激性或其他問題或併發症，並具有合理之效益/風險比例。
基團中所提及之"經取代"係指附接該基團內組成原子之一 個或多個氫原子被選自所定義之取代基所組成群中之取代基置換。咸了解，術語"經取代"包括之限制條件為此等取代法應依據被取代之原子及取代基所容許之價數且取代結果應產生安定之化合物(亦即不會自發性進行轉化反應，如：水解、重組、環化或消除，且該化合物應夠穩定足以耐受自反應混合物中單離之過程)。當其中說明基團可能包含一個或多個取代基時，該基團內一個或多個(適當時)組成原子可經取代。此外，基團內單一組成原子可能被超過一個取代基取代，只要此等取代法係在該原子之價數容許下即可。合適之取代基係如本文中各經取代基或可視需要經取代之基團之定義。
“硫烷基”係指該烷基部份基團利用硫橋連附接(亦即-S-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基係如本文中定義)。硫烷基實例包括硫甲基及硫乙基。
為了避免質疑，下列術語通常可以交換使用、或為其同義字或其任何變化：本發明化合物鹽之多晶型1或2、化合物鹽多晶型1或2、化合物鹽1或2型，等等。例如：下列說明本發明明確化合物之術語可以交換使用、或為其同義字或其任何變化：有關：- 1型[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽； -[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型；-多晶型1[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽；或-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型1；等等；與/或有關：-2型[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽；-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型；-多晶型2[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽；或-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型2；等等。
對映異構物、非對映異構物及多晶型
根據本發明式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類可包含一個或多個不對稱中心(亦稱為對掌性中心)，因此可能呈個別對映異構物、非對映異構物或其他立體異構型，或其混合物。
對掌性中心(如：對掌性碳原子)亦可能出現在取代基中，如：烷基。若式(I)或本文所例示任何化學結構所出現之對掌性中心未明確指明其立體化學時，其結構係包括所有立體異構物及其所有混合物。
因此包含一個或多個對掌性中心之根據式(I)化合物可呈消旋混合物、非對映異構物、富集對映異構性之混合物、富集非對映異構性之混合物或呈純對映異構性與純非對映異構性之個別立體異構物。
包含一個或多個不對稱中心之根據式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之個別立體異構物可利用熟悉此相關技藝之人士已知之方法解析。例如：此等解析法可為：(1)形成非對映異構性鹽類、錯合物或其他衍生物；(2)與立體異構物專一性試劑進行選擇性反應，例如：酶促氧化法或還原法；或(3)於對掌性環境中，如：於對掌性擔體(如：已結合對掌性配體之矽石)或於對掌性溶劑之存在下，進行氣相-液相或液相層析法。熟悉此相關技藝之人士咸了解，若所需之立體異構物已轉化成非對映異構性鹽、錯合物或衍生物時，需要另一個步驟來釋出所需之型式。或者，明確之立體異構物可利用不對稱合成法，使用光學活性試劑、受質、觸媒或溶劑合成，或利用不對稱轉形法，轉化一種對映異構物形成另一種對映異構物。
當所揭示之化合物或其鹽以其結構為名稱或出示時，咸了解，該化合物或其鹽(包括溶劑合物(特定言之水合物))可能呈結晶型、非結晶型或其混合物。該化合物或其鹽(包括溶劑合物(特定言之水合物))亦可能呈多型性(亦即有能力出現不同結晶型)。此等結晶型通常稱為“多晶型”。
因此，本發明之鹽型(亦即可包括其不同多晶型、無水型、溶劑合物或水合物)可能具有多型性特徵。相關技藝上咸了解。多型性之特徵為該化合物有能力結晶形成超過一種獨特結晶或"多晶型"物。多晶型之定義為化合物之固態結晶相具有至少兩種不同排列或該固態化合物分子之多晶型。
任何指定化合物(包括彼等本發明化合物)之多晶型之定義為相同化學式或組成，但其化學結構之差異在於兩種不同化學化合物之結晶結構。此等化合物之差異可能在各晶格之堆疊、幾何排列，等等。
咸了解，當所揭示之化合物或其溶劑合物(特定言之水合物)以其結構為名稱或出示時，亦包括其所有多晶型。多晶型具有相同化學組成，但在結晶固態之堆疊、幾何排列及其他特性上出現差異。
因此如上述，各獨特多晶型可能具有不同化學與/或物理性質或特徵，其可能包括：溶解度、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電學性質、蒸汽壓、安定性，等等。
當溶劑分子在化合物分子結晶過程期間進入晶格結構中時，亦可形成本發明結晶鹽型之溶劑合物與/或水合物。例如：本發明之溶劑合物型中可容納非水性溶劑，如：甲醇，等等，如本文中下 述說明。水合物型為在晶格中容納水作為溶劑之溶劑合物型。
固態多型性之無水係指該結晶結構之晶格中不包含重覆之結晶溶劑。然而，結晶物質可呈多孔，且可能具有可逆性之表面水吸附性。
例如：-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型為[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽之無水多晶型。
上述[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型1可在高達70%相對濕度下可逆性吸附多達0.4%(wt/wt)之不穩定水，此時其係潮解性；及-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型為[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽之無水多晶型。
上述[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基 丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型可在高達95%相對濕度下可逆性吸附多達2%(wt/wt)之不穩定水。
因此，本發明新穎鹽化合物可呈無水結晶型或結晶無水物、水合型(亦即水合物型為其晶格中容納水作為溶劑之溶劑合物)或其混合物。
一項態樣中，化合物(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型可呈結晶無水物或無水結晶型、水合物或其混合物。
另一態樣中，化合物(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型可呈結晶無水物或無水結晶型、水合物或其混合物。
因此多晶型可能具有不同物理性質，如：形狀、密度、硬度、變形性、安定性及溶解性。多晶型通常具有不同熔點、IR光譜及X-射線繞射型態，其可用於判別。熟悉此相關技藝之人士咸了解，可能因例如：改變或調整化合物之結晶/再結晶條件，產生不同多晶型。
根據式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類亦可能包含雙鍵或其他幾何不對稱中心。若出現在式I或本文所例示任何化學結構中之幾何不對稱中心沒有明確說明其立體化學時，該結構意欲包括反式(E)幾何異構物、順式(Z)幾何異構物及其所有混合物。同樣地，所有互變異構物亦包括在式I中，不論此等互變異構物是否呈平衡態或其中一種型佔優勢。
熟悉此相關技術者亦咸了解，某些本發明化合物係呈結晶型存在，包括其各種不同溶劑合物型，因此其可能出現多型性(亦即有形成不同結晶結構之能力)。此等不同結晶型通常稱為"多晶型"。本發明包括所有此等多晶型。
多晶型具有相同化學組成但呈不同之固態結晶堆疊、幾何排列及其他特徵性質。因此多晶型可能具有不同物理性質，如：形狀、密度、硬度、變形性、安定性及溶解性。
根據本發明，採用不同特徵分析法或判別技術區分各種不同型式(亦即其可包括(但不限於)：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺(亦即包括其鹽類與/或溶劑合物)之多晶型、鹽、溶劑合物、無水物、水合物、結晶型，等等)。此等技術包括固態13C核磁共振(NMR)、31P核磁共振(NMR)、紅外線(IR)、拉曼射線、X-射線粉末繞射，等等，與/或其他技術，如：示差掃瞄量熱法(DSC)(亦即在樣本加熱、冷卻或維持恆溫時測定其能量(熱能)之吸收量或釋放量)。例如：多晶型通常具有不同熔點、IR光譜、及X-射線粉末繞射圖型，其可用於判別。
熟悉此相關技術者咸了解，可能藉由例如：改變或調整製造化合物之反應條件或所使用試劑，或採用不同單離法或純化法而產生不同多晶型。例如：改變溫度、壓力或溶劑可能產生多晶型。此外，其中一種多晶型可能在某些條件下自發性轉化成另一種多晶型。
已知可以利用數種結晶學參數來說明化合物之結晶態：單位晶胞尺寸、空間群及化合物中原子相對於其單位晶胞來源之原子 位置。此等參數可採用結晶X-射線分析實驗測定。一種化合物可能形成超過一種結晶。此等不同結晶型稱為多晶型。
多晶型之粉末X-射線繞射圖型之特徵峰位置係以角度位置(2θ)與可容忍變異度表示，通常為約0.1 +/- °2-θ或0.1 +/- °3-θ。基於儀器之間及操作者之間之校準、設定及其他變異之不同，整個圖型或大部份圖型峰亦可能位移約0.1 +/- °。
明確言之，下列醫藥上可接受之型式之[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽類之數據實質上示於圖1至20：- [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1與2型；- [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽(或亦即亦稱為[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲磺酸鹽)；及- [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽。
例如：結晶[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基 丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型之判別法為：-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型分別於DMSO-d6中之1H NMR及13C NMR光譜(分別參見圖1與2及表1與2)；- 1型[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型x-射線粉末繞射圖型(參見表3及圖3)；實質上如圖3所示之X-射線繞射圖型，其出示從0°度2-θ(2θ)至55°度2-θ(2θ)於約5.3±0.3(2θ)、9.7±0.3(2θ)、10.8±0.3(2θ)、11.4±0.3(2θ)、13.5±0.3(2θ)、14.9±0.3(2θ)、17.8±0.3(2θ)、18.9±0.3(2θ)、21.2±0.3(2θ)及22.1±0.3(2θ)之特徵峰(參見實例6：1型)；-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型之ATR-IR光譜(參見圖4及表4)；-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型之示差掃瞄量熱法(參見圖5)；-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基 丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型之熱重分析法(參見圖6)；及-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型之13C NMR及19F固態核磁共振光譜(參見圖12及13)。
例如：結晶[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型之判別法為：-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型之ATR-IR光譜(參見圖14及表7)；-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型之X-射線粉末繞射圖型(參見圖15及表8)；X-射線繞射圖型實質上如圖15所示，其出示從0°度2-θ(2θ)至55°度2-θ(2θ)於約5.5±0.3(2θ)、9.3±0.3(2θ)、9.7±0.3(2θ)、10.8±0.3(2θ)、13.6±0.3(2θ)、14.5±0.3(2θ)、15.0±0.3(2θ)、16.2±0.3(2θ)、17.8±0.3(2θ)及19.6±0.3(2θ)之特徵峰(參見實例11：2型)-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧 基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型之1H NMR光譜(參見圖16)；-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型之13C NMR及19F固態光譜(分別參見圖17及18)；及-圖20：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型2之X-射線粉末繞射圖型。
例如：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽結晶之判別法為：-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽之X-射線粉末繞射圖型(參見圖7)；-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽之示差掃瞄量熱法(DSC)(參見圖8)；及-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧 基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽熱重分析法(TGA)(參見圖9)。
例如：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽結晶之判別法為：- 1：1[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽之X-射線粉末繞射圖型(參見圖10)；及-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽之示差掃瞄量熱法(參見圖11)。
鹽類
某些具體實施例中，根據式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類可能包含酸性官能基。某些其他具體實施例中，根據式I化合物可能包含鹼性官能基。因此，熟悉此相關技術者咸了解可能製得根據式I化合物之鹽類。事實上，某些本發明具體實施例中，根據式I化合物之鹽類可能優於其各游離鹼或游離酸，因為例如：此等鹽類可能使分子具有更高安定性或溶解度，以促進調配物製成劑型。
由於其有用於醫藥上之用途潛力，因此式(I)化合物最好呈其醫藥上可接受的鹽類。合適之醫藥上可接受之鹽類包括彼等由 Berge、Bighley及Monkhouse說明於J.Pharm.Sci(1977)66,pp 1-19中者。
當本發明化合物為鹼(包含鹼性部份基團)時，可依相關技藝上已知之任何合適方法製備所需鹽型，包括以無機酸(如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等)，或以有機酸(如：乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖苷酸(如：葡糖醛酸或半乳糖醛酸酸)、α-羥基酸(如：檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(如：天冬胺酸或麩胺酸)、芳香酸(如：苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如；對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸，等等)處理游離鹼。醫藥上可接受之鹽類實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、扁桃酸鹽、及磺酸鹽(如：二甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽及萘-2-磺酸鹽)。
鹼鹽類：醫藥上可接受之鹼鹽類包括銨鹽、鹼金屬鹽(如：鈉鹽與鉀鹽)、鹼土金屬鹽(如：鈣鹽與鎂鹽)、及與有機鹼形成之鹽類，包括一級、二級與三級胺(如：異丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二環己基胺及N-甲基-D-葡糖胺)之鹽類。
若本發明鹼性化合物呈鹽型單離出時，可採用相關技藝上已知之任何合適方法製備該化合物之相應游離鹼型，包括使用無機或有機鹼處理該鹽，該無機或有機鹼之pKa宜高於該化合物游離鹼型之pKa。
酸鹽類：合適加成鹽係由可形成無毒性鹽之酸類形成，其實例為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、草醯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、糖精酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、及羥乙磺酸鹽。
某些本發明化合物可與一當量或更多當量酸(若化合物包含鹼性部份基團)或鹼(若化合物包含酸性部份基團)形成鹽類。本發明範圍內包括所有可能之化學計量及非化學計量之鹽型。
當本發明化合物為酸(包含酸性部份基團)時，可依相關技藝上已知之任何合適方法製備所需鹽型，包括以無機或有機鹼(如：胺(一級、二級或三級)、鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，等等)處理該游離酸。合適鹽類實例包括衍生自胺基酸(如：甘胺酸及精胺酸)、氨、一級、二級及三級胺，及環狀胺(如：乙二胺、二環己基胺、乙醇胺、哌啶、嗎啉及哌)之有機鹽類，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽類。
由於本發明化合物可能同時包含酸及鹼部份基團，因此可分別使用鹼試劑或酸試劑處理此等化合物，製備醫藥上可接受之鹽類。因此，本發明亦提供轉化本發明化合物之其中一種醫藥上可 接受的鹽(例如：鹽酸鹽)形成本發明化合物之另一種醫藥上可接受的鹽(例如：鈉鹽)。
本文所採用術語"醫藥上可接受之鹽類"係指保留標的化合物之所需生物活性並具有最小不期望之毒性效應之鹽類。此等醫藥上可接受之鹽類可在化合物之最終單離及純化法中於原位製備，或可由呈游離酸或游離鹼型之純化化合物分開與合適鹼或酸反應來製備。
本文所採用術語"本發明化合物"係指根據式I化合物及其鹽類二者，包括醫藥上可接受之鹽類。本文中亦會出現術語"一種本發明化合物"，且係指根據式I化合物及其鹽二者，包括醫藥上可接受之鹽類。
本發明化合物可呈固態或液態。呈固態之本發明化合物可能呈結晶型或非結晶型或呈其混合物。熟悉此相關技術者咸了解，呈結晶型之本發明化合物可能形成醫藥上可接受之溶劑合物，其中溶劑分子在經結晶過程中進入晶格中。溶劑合物可能涉及非水性溶劑(如：乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺及乙酸乙酯)，或其可能涉及水作為進入晶格中之溶劑。以水作為溶劑納入晶格中之溶劑合物通常稱為"水合物"。水合物包括化學計量型水合物及包含不同水含量之組合物。本發明包括所有此等溶劑合物。
溶劑合物
針對呈結晶型之本發明化合物或其鹽類之溶劑合物，熟悉此相關技藝之人士咸了解可能形成醫藥上可接受的溶劑合物，其中 溶劑分子在結晶期間進入晶格中。溶劑合物可能涉及非水性溶劑，如：乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺及乙酸乙酯，或其可能涉及水作為進入晶格中之溶劑。以水作為溶劑進入晶格之溶劑合物通常稱為"水合物"。水合物包括化學計量型水合物及包含不同水含量之組合物。本發明包括所有此等溶劑合物。
氘化化合物
本發明亦包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類之各種不同氘化型。附接在碳原子上之每個可利用之氫原子可分別獨立被氘原子置換。熟悉此相關技術者咸了解如何合成本發明式(I)至(II)化合物之氘化型。例如：氘化材料(如：烷基)可採用習知技術製備(參見例如：來自Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI之目錄編號489,689-2之甲基-d 3 -胺)。
同位素
本發明亦包括標記同位素之化合物，其與式(I)及(II)所示之彼等化合物相同，但其中一個或多個原子被具有不同於自然界最常見之原子質量或原子數之原子置換。可納入本發明化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、氟、碘與氯之同位素，如：3H、11C、14C、18F、123I或125I。
包含上述同位素與/或其他原子之其他同位素之本發明化合物及該化合物之醫藥上可接受之鹽類均在本發明範圍內。標記同位素之本發明化合物(例如：彼等納入放射性同位素如：3H或14C者)適用於藥物與/或受質組織分佈分析法。氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素特別適用，因為其容易製造且容易檢測。11C及18F同位素特別適用於PET(正子放射電腦斷層攝影術)。
純度
由於本發明化合物計畫用於醫藥組合物中，因此咸了解其最好分別呈實質上純型提供，例如：純度至少60%，更宜為至少75%，及較佳為至少85%，尤其至少98%(以重量計之重量%)。不純之化合物製劑可用於製備用於醫藥組合物的更純型。
縮寫與代號
說明本發明時，化學元素係依據元素週期表示。本文所採用之縮寫與代號係依據熟悉此化學與生物相關技術者常用之此等縮寫與代號使用。明確言之，可在實例與說明書全文中採用下列縮寫：g(克)；mg(毫克)；kg(公斤)；μg(微克)；L(升)；mL(毫升)；μL(微升)；psi(每平方吋磅數)；M(莫耳濃度)；mM(毫莫耳濃度)；μM(微莫耳濃度)；nM(奈莫耳濃度)；pM(皮莫耳濃度)；nm(奈米)；mm(毫米)；wt(重量)；N(當量)；CFU(群落形成單位)；I.V.(經靜脈內)；Hz(赫茲)；MHz(百萬赫茲)；mol(莫耳)；mmol(毫莫耳)；RT(室溫)； min(分鐘)；h(小時)；b.p.(沸點)；TLC(薄層層析法)；Tr(滯留時間)；RP(逆相)；MeOH(甲醇)；i-PrOH(異丙醇)；TEA(三乙基胺)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)；THF(四氫呋喃)；DMSO(二甲亞碸)；EtOAc(乙酸乙酯)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DCE(二氯乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMPU(N,N'-二甲基伸丙基脲)；CDI(1,1-羰基二咪唑)；IBCF(氯甲酸異丁酯)；AcOH(乙酸)；HOAt(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)；THP(四氫哌喃)；NMM(N-甲基嗎啉)；Pd/C(碳載鈀)；MTBE(第三丁基甲基醚)；HOBT(1-羥基苯并三唑)；mCPBA(間氯過苯甲酸)；EDC(1-[3-二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)；Boc(第三丁基氧羰基)；FMOC(9-芴基甲氧基羰基)；DCC(二環己基碳化二亞胺)；CBZ(苯甲基氧羰基)；Ac(乙醯基)；atm(大氣壓)；TMSE(2-(三甲基矽烷基)乙基)；TMS(三甲基矽烷基)； TIPS(三異丙基矽烷基)；TBS(第三丁基二甲基矽烷基)；DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；BSA(牛血清白蛋白)NAD(菸鹼醯胺腺苷腺嘌呤二核苷酸)；HPLC(高效液相層析法)；LC/MS(液相層析法/質譜儀)；BOP(雙(2-側氧基-3-唑啶基)膦醯氯)；TBAF(四-正丁基銨化氟)；HBTU(O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)。
HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌乙烷磺酸)；DPPA(二苯基磷醯基疊氮化物)；LAH(氫化鋰鋁)；fHNO3(發煙HNO3)；NaOMe(甲醇鈉)；EDTA(伸乙基二胺四乙酸)；TMEDA(N,N,N',N'-四甲基-1,2-乙二胺)；NBS(N-溴代琥珀醯亞胺)；DIPEA(二異丙基乙基胺)；dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵)；與NIS(N-碘代琥珀醯亞胺)。
所有提及之醚均指乙醚，且鹽水係指飽和NaCl水溶液。
合成反應圖與一般製法
本發明亦係有關一種製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類之方法。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類可採用下列反應圖所示之合成製程製得或運用熟悉此有機化學技術者之知識製得。
此等反應圖所提供之合成法可利用適當前體製造具有各種不同官能基之本發明化合物，若需要時可以適當保護該前體，以與本文所述反應相容。隨後若需要時再脫除保護基，產生一般說明之化合物。雖然反應圖中以化合物顯示，但其僅供說明可用於製造本發明化合物。
中間物(用於製備本發明化合物之化合物)亦可呈鹽類。因此，當提及中間物時，“式(編號)化合物(群)”一詞係指具有該結構式之化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明亦係有關一種製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類之方法。該分別根據式(I)至(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽類係探用習知有機合成法製備。
本發明化合物可採用下列反應圖所示之合成製程製得或運用熟悉此有機化學技術者之知識製得。
合適之合成途徑說明於下文一般反應圖中。
化合物製法
根據式I化合物： 其醫藥上可接受之鹽類係採用習知之有機合成法製備。合適之合成途徑說明於下文一般反應圖中。
熟悉此相關技術者咸了解，若本文所說明之取代基無法與本文所說明合成法相容時，該等取代基可能需要使用對反應條件安定之合適保護基保護。該等保護基可在反應順序中適當點脫除，產生所需中間物或標的化合物。合適保護基團及不同取代基使用此等合適保護基團進行之保護法與脫除保護法係熟悉此相關技術者習知之技術；其實例可參見T.Greene及P.Wuts之化學合成法之保護法(Protecting in Chemical Synthesis)(第3版)，John Wiley & Sons,NY(1999)。有些例子中，可明確選擇可在所採用反應條件下具反應性之取代基。在此等情況下，反應條件會轉化所選擇之取代基形成另一種取代基，使其適用為中間化合物或為標的化合物所需之取代基。
如反應圖1所示，(11)之製法為由適當醯基氯(2)與對掌性劑(如：(S)-(-)-4-苯甲基-2-唑啶酮(伊凡氏(Evans')對掌性唑啶 酮)，於鹼(如：正丁基鋰)之存在下反應，產生對掌性中間物(3)。使用鹼(如：二異丙基乙基胺)，於螯合劑(如：四氯化鈦)之存在下，於溶劑(如：四氫呋喃)中處理化合物(3)，隨後添加親電子物(如：苯甲基氧甲基氯)，產生化合物(4)。化合物(4)形成相應羥基酸(7)之轉化法可採取一系列反應達成，其包括使用例如：H2O2及氫氧化鋰氧化性裂解對掌性唑啶酮，分別產生中間物(5)，然後進行氫解作用，產生中間物(7)。化合物(3)亦可在另一種兩步驟製程中轉化成中間物(7)。此轉化反應中，可使用鹼(如：二異丙基乙基胺)，於螯合劑(如：四氯化鈦)之存在下，於溶劑(如：四氫呋喃)中處理(3)，然後添加三烷或合適之另一種替代之甲醛同等物，產生化合物(6)，其再使用例如：H2O2及氫氧化鋰氧化性裂解對掌性唑啶酮，分別產生酸(7)。
由酸(7)與苯甲基氧胺於偶合劑(如：EDC及DMAP)之存在下偶合，產生醯胺(8)。其可使用光延反應條件(Mitsunobu conditions)環化成氮雜環丁烷-2-酮(9)。氮雜環丁烷-2-酮(9)使例如：氫氧化鋰，於適當溶劑中水解，產生相應酸(10)。化合物(10)形成成產物(11)之轉化反應可使用適當甲醯化劑(如：甲酸/乙酸酸酐或甲酸甲酯)，於無溶劑之試劑中或於適當溶劑(如：二氯甲烷)中完成。
如反應圖2所示，受THP保護之中間物(15)之製法為由氮雜環丁烷-2-酮(9)使用觸媒(如：10% Pd/C)，於適當溶劑(如：乙醇)中進行氫化反應，產生(12)。使用二氫哌喃，於酸(如：吡啶鎓對甲苯磺酸鹽)催化下，於適當溶劑(如：二氯甲烷)中處理(12)，產生受THP保護之氮雜環丁烷-2-酮(13)。氮雜環丁烷-2-酮(13)使用例如：氫氧化鋰，於適當溶劑中水解，產生相應酸(14)。化合物(14)形成產物(15)之轉化反應可使用適當甲醯化劑(如：甲酸/乙酸酸酐或甲酸甲酯)，於無溶劑之試劑中或於適當溶劑(如：二氯甲烷)中完成。化合物(14)形成產物(15)之轉化反應亦可使用5-甲基-2-硫代-[1,3,4]噻二唑-3-甲醛(Yazawa,Hisatoyo；Goto,Shunsuke；Tetrahedron Lett.26；31；1985；3703-3706)作為甲醯化劑，於適當溶劑(如：丙酮)中完成。
中間物(15)亦可依據文獻中之製程製備[Bracken,Bushell,Dean,Francavilla,Jain,Lee,Seepersaud,Shu,Sundram,Yuan；PCT Int.Appl.(2006),WO 2006127576 A2]。
如反應圖3所示，對掌性酸(11或15)與嘧啶基肼(16，R2=烷基、鹵基、H)使用如：EDC-HOAt-NMM之條件之偶合法， 產生醯肼(17或18)。最後脫除保護基(若P為Bn時，使用觸媒(如：10% Pd/C)，於適當溶劑(如：乙醇)中進行氫解作用；若P為THP時，使用80%乙酸-水，於室溫或40℃下處理)，產生最終所需化合物(1)，其中R2=烷基、鹵基、H。
通式(16)之肼可由熟悉此相關技術者依據文獻中之方法製備。下列肼(16)之明確結構式實例及製造此等化合物之合成法僅供舉例說明，並無意限制本發明範圍。
肼(24)(其中R2為烷基及R3為胺基(R4R5N))可由適當前體，依反應圖4所示製備。
如反應圖4所示，肼(24)(當R2為氫或烷基時)之製法可由自商品取得之氟丙二酸酯(19)與適當脒(20)於鹼性條件下縮合，產生嘧啶酮(21)。脒(20)係自商品取得或可由熟悉此相關技術者依據文獻中之方法製備。使用POCl3處理嘧啶酮(21)，產生二氯嘧啶(22)。於室溫下使用所需胺R4R5NH，於適當溶劑(如：甲醇或DMSO)中處理二氯嘧啶(22)，然後進一步使用肼單水合物，於 適當溶劑(如：DMSO)中，通常加熱處理後，產生所需產物(24)，其中R2為氫或烷基。
式(30)肼[(16)，其中R2=氯]可依反應圖5或6所示製備。
自商品取得之氟丙二酸酯(19)及尿素於鹼性條件下縮合，產生嘧啶酮(25)。使用POCl3處理嘧啶酮(25)，產生三氯嘧啶(26)。使用受Boc保護之肼及二異丙基乙基胺，於室溫下，於適當溶劑(如：THF)中處理三氯嘧啶(26)，產生中間物(27)。進一步使用二碳酸二-第三丁基酯，於二異丙基乙基胺及DMAP之存在下，於適當溶劑(如：二氯甲烷)中處理，產生所需之三-Boc-保護產物(28)。使用胺R4R5NH，於適當溶劑(如DMF)中處理(28)，產生嘧啶(29)，及於酸性條件下脫除(29)之保護基，然後進行鹼性操作，產生所需之肼(30)。
或者，式(30)肼可依反應圖6所示製備。
反應圖6
使用所需之胺R4R5NH，於室溫下，於適當溶劑(如：DMSO)中處理三氯嘧啶(26)，然後進一步使用肼單水合物及加熱，產生所需產物(30)，及位置異構物產物(32)。這兩種位置異構物通常可採用層析法分離(如：HPLC)。
最終化合物(1)(其中R2為硫甲基或甲氧基)可依反應圖7所示製備。
由自商品取得之氟丙二酸酯(19)及O-甲基異脲半硫酸鹽或S-甲基異硫脲半硫酸鹽於鹼性條件下縮合，產生嘧啶酮(33)，其中R2分別為甲氧基或硫甲基。使用POCl3處理嘧啶酮(33)，產 生二氯嘧啶(34)。使用肼單水合物，於適當溶劑(如：甲醇)中處理二氯嘧啶(34)，產生嘧啶基肼(35)，其再與酸(11)或(15)使用如：EDC-HOAt-NMM之條件偶合，產生中間物(36)。添加R4R5NH至中間物(36)，產生O-Bn-保護或O-THP-保護之產物(37)。最後若P為Bn時，使用觸媒(如：10% Pd/C)，於適當溶劑(如：乙醇)中進行氫解作用；或若P為THP時，使用80%乙酸-水，於室溫或40℃下處理，脫除保護基，產生終所需之化合物(1)，其中R2分別為甲氧基或硫甲基。
胺R4R5NH可自商品來源購得、由熟悉此相關技術者依據文獻中之方法製備、或依本文實例所揭示方法製備。
醫藥組合物、劑型與療程
本發明係有關一種醫藥組合物，其包含新穎之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類及至少一種醫藥上可接受之賦形劑(群)。
適用於本發明醫藥組合物之化合物可包括(但不限於)：- [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1與2型；- [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽(或亦即亦稱為[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲磺酸鹽)；或- [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并 [2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽。
本發明化合物通常(但不一定)先調配成醫藥組合物後才投與患者。
因此，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含本發明式(I)化合物及醫藥上可接受的賦形劑(群)。特定言之，本發明亦有關一種醫藥組合物或調配物，其包含式(I)所定義之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，及至少一種醫藥上可接受的賦形劑(群)，及視需要選用之一種或多種其他醫療成份。
本發明醫藥組合物可呈散裝型式製備及包裝，其中可萃取有效量之本發明化合物投與患者，如：呈粉末或糖漿。或者，本發明醫藥組合物可呈單位劑型製備及包裝，其中各物理性分離單位可包含安全且有效量之本發明化合物。當製成單位劑型時，本發明醫藥組合物可包含25 mg至1.5 g，宜為100至500 mg之本發明化合物。
本發明醫藥組合物通常包含一種本發明化合物。然而，某些具體實施例中，該醫藥組合物可能包含一種以上本發明化合物。例如：某些具體實施例中，本發明醫藥組合物可能包含兩種本發明化合物。此外，本發明醫藥組合物可視需要進一步包含一種或多種其他醫藥活性化合物。
本文所採用"醫藥上可接受的賦形劑"意指可使組合物形成指定形式或堅實度之材料、組合物或媒劑。當混合時，各賦形劑必需可與醫藥組合物中其他成份相容，以避免在投與患者時產生會實質上降低本發明化合物效力之交互作用，且避免醫藥組合物 中出現醫藥上無法接受的交互作用。此外，各賦形劑之純度當然必需足以達到醫藥上可接受的純度。
本發明化合物及醫藥上可接受的賦形劑或賦形劑群通常配合所需投藥途徑調配成合適劑型投與患者。例如：劑型包括彼等配合(1)經口投藥，如：錠劑、膠囊、膜衣錠、丸劑、口含錠、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、藥囊及膠囊錠；(2)非經腸式投藥，如：無菌溶液、懸浮液及供再組成之粉劑；(3)穿皮式投藥，如：穿皮式貼布；(4)經直腸投藥，如：栓劑；(5)吸入，如：乾粉氣霧劑、懸浮液及溶液；及(6)局部投藥，如：乳霜、油膏、洗劑、溶液、糊劑、噴液、泡沫劑及凝膠。
合適之醫藥上可接受的賦形劑將隨所選用之特定劑型變化。此外，合適醫藥上可接受的賦形劑可針對其在組合物中之特定功能來選擇。
例如：可針對其促進形成均一劑型之能力來選擇某些醫藥上可接受的賦形劑。可針對其促進形成安定劑型之能力來選擇某些醫藥上可接受的賦形劑。可針對其在投與患者時促進所投與本發明化合物由患者之一個器官或身體之一部份承載或傳送至另一個器官或身體之一部份之能力來選擇某些醫藥上可接受的賦形劑。可針對其加強患者適應性之能力來選擇某些醫藥上可接受的賦形劑。此外，醫藥組合物、調配物、劑型，等等可能宜呈單位劑型，且可能採用製藥技藝習知之方法製備。
所有方法均包括由活性成份與構成一種或多種附屬成份之載劑組合之步驟。通常，該調配物製法為均勻及密切混合活性成 份與液態載劑或細碎固體載劑或兩者，然後若必要時，使產物塑型成為所需調配物。
合適之醫藥上可接受的賦形劑包括下列賦形劑種類：稀釋劑、填料、結合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、製粒劑、包衣劑、濕化劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、遮味劑、著色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、界面活性劑及緩衝劑。熟悉此相關技藝之人士咸了解，某些醫藥上可接受的賦形劑可能具有一種或多種功能，且亦可能隨賦形劑在調配物中之含量及調配物所含之其他成份而定而具有其他替代功能。
熟悉此相關技藝之人士有能力及知識來選擇適合用於本發明之適量之合適醫藥上可接受的賦形劑。此外，有許多說明醫藥上可接受的賦形劑之資訊可供熟悉此相關技藝之人士取用，且可能適用於選擇合適之醫藥上可接受的賦形劑。其實例包括雷氏醫藥學(Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company))、醫藥添加物手冊(The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited))，及醫藥賦形劑手冊(The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press))。
本發明醫藥組合物或調配物係採用熟悉此相關技藝之人士已知之技術及方法製備。有些相關技藝常用之方法已說明於雷氏醫藥學(Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company))。
本發明化合物及醫藥上可接受的賦形劑或賦形劑群通常配 合所需投藥途徑調配成合適劑型投與患者。
本發明之常用劑型包括彼等配合(1)經口投藥，如：錠劑、膠囊、膜衣錠、丸劑、口含錠、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、藥囊及膠囊錠；(2)非經腸式投藥，如：無菌溶液、懸浮液及供再組成之粉劑；(3)穿皮式投藥，如：穿皮式貼布；(4)經直腸投藥，如：栓劑；(5)吸入，如：氣霧劑及溶液；及(6)局部投藥，如：乳霜、油膏、洗劑、溶液、糊劑、噴液、泡沫劑及凝膠。
通常，本發明醫藥組合物係採用習知材料及技術製備，如：混合、掺和，等等。
術語"活性劑"依本發明之目的定義為可自裝置中傳送至使用環境以達成所需結果之任何化學物質或本發明組合物。
組合物中之化合物百分比當然將隨此等適用於醫療之組合物中活性成份含量變化，以得到合適劑量。
本發明一項態樣係有關一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
另一項態樣中，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽類及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
另一項態樣中，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含本文所定義之本發明化合物化合物物質或其醫藥上可接受之鹽類及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
咸了解，用於本發明組合物中化合物之確實較佳劑量將隨所調配之特定組合物、投藥模式、特定之投藥部位及所治療之宿主變化。
本發明活性化合物可經口投藥，例如：使用惰性稀釋劑或使用可同化之可食用載劑，或其可包埋在硬殼或軟殼膠囊中，或其可壓縮成錠劑，或其可直接加入膳食，等等中。
一項態樣中，本發明係有關一種固態口服劑型，如：包含安全且有效量之本發明化合物與稀釋劑或填料之錠劑或膠囊。合適之稀釋劑與填料包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉(例如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉與預糊化澱粉)、纖維素與其衍生物(例如：微晶纖維素)、硫酸鈣與二鹼價磷酸鈣。固態口服劑型可再包含一種結合劑。合適之結合劑包括澱粉(例如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉與預糊化澱粉)、明膠、金合歡膠、藻酸鈉、藻酸、黃耆膠、關華豆膠、聚乙烯吡咯烷酮及纖維素與其衍生物(例如：微晶纖維素)。固態口服劑型可另包含一種崩解劑。合適之崩解劑包括交聯聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素、藻酸與羧甲基纖維素鈉。固態口服劑型可另包含一種潤滑劑。合適之潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣與滑石。
若適當時，口服用單位劑量調配物可微包埋化。該組合物亦可製成長期或持續釋放，例如：利用聚合物、蠟等等物質包覆或包埋粒狀材料。
本發明化合物亦可使用可溶性聚合物作為針對標靶之藥物載劑，進行偶合。此等聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或經棕櫚醯 基取代之聚環氧乙烷聚離胺酸。此外，本發明化合物亦可與一類適用於控制釋放藥物之生物可降解性聚合物偶合，例如：聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類、聚縮醛類、聚二氫哌喃類、聚氰基丙烯酸酯類與水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。
另一態樣中，本發明係有關一種液態口服劑型。口服液，如：溶液、糖漿與酏劑可製成單位劑型，使指定量中包含預定量之本發明化合物。糖漿製法可由本發明化合物溶於適當調味之水溶液中，而酏劑則係利用無毒性醇類媒劑製備。懸浮液調配法為使本發明化合物勻散在無毒性媒劑中。亦可添加溶解劑與乳化劑，如：乙氧基化異硬脂基醇類與聚氧乙烯山梨糖醇醚類，防腐劑、調味劑，如：薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑，等等。
另一項態樣中，本發明係有關一種非經腸式投藥法，其係經靜脈內、肌內、皮下、鼻內、直腸內、陰道內、腹膜內投藥、胸骨內注射或輸注技術。通常以皮下及肌內之非經腸式投藥型式較佳。一項態樣中，組合物係非經腸式投藥，最適宜經靜脈內投藥。可採用習知技術製備此等投藥法之適當劑型。
可以調配本發明醫藥組合物使本發明在投與組合物給個體時具有生體可利用性。
適合非經腸式投藥之醫藥組合物包括水性與非水性無菌注射液，其可包含抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使調配物與接受投藥者之血液呈等滲性之溶質；及水性與非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑與增稠劑。組合物可製成單位劑量或多重劑量容器，例如：密封安瓿、小瓶、藥袋，等等，且可呈冷凍乾燥(凍乾)狀態保存，僅需在臨用前添加無菌液態載劑(例如：注射用水)。臨用前才 製備之注射用溶液與懸浮液可由無菌粉劑、粒劑與錠劑製備。
醫藥組合物可呈液體型式，例如：酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。該液體適用於經口投藥或注射傳送。當組合物計畫注射投藥時，其中亦可包括一或多種表面活性劑、防腐劑、濕化劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、安定劑及等滲劑。
本發明液體組合物不論是否呈溶液、懸浮液或其他類似型式，亦可包括下列一或多種：無菌稀釋劑(如：注射用水)、食鹽水溶液(較佳為生理食鹽水)、林格氏溶液(Ringer's solution)、等滲性氯化鈉、非揮發性油類(如：可作為溶劑或懸浮介質之合成性單酸或二酸甘油酯)、聚乙二醇、甘油、環糊精、丙二醇、或其他溶劑；抗細菌劑(如：苯甲基醇或對羥基苯甲酸甲酯)；抗氧化劑(如：抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)；螯合劑(如：乙二胺四乙酸)；緩衝劑(如：乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽)及調整等滲性之製劑(如：氯化鈉或右旋糖)。非經腸式組合物可囊封在由玻璃、塑膠或其他材料製造之安瓿、拋棄式針筒或多劑量瓶中。以生理食鹽水為較佳輔劑。該注射用組合物為無菌較佳。
可有效治療特定病變或病症之本發明化合物用量將隨該病變或病症之性質而定，且可由標準臨床技術決定。此外，可視需要採用活體內或活體外分析法協助判斷最適當劑量範圍。組合物中所採用之精確劑量亦隨投藥途徑及該疾病或病變之嚴重性而定，且應由操作者及各患者之環境來判斷決定。
另一項態樣中，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基] 羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽。
另一項態樣中，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型或2型，其分別為結晶無水物或無水結晶型、水合物或其混合物。
另一項態樣中，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型，其為結晶無水物或無水結晶型。
另一項態樣中，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型，其為結晶無水物或無水結晶型。
另一項態樣中，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽類，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
另一項態樣中，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
另一項態樣中，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含 [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
另一項態樣中，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
另一項態樣中，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
另一項態樣中，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
投藥法
本發明式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽類或相應之醫藥組合物之投藥療程亦很容易由熟悉此相關技術者決定。
本發明一項態樣係有關投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或相應之醫藥組合物。
適合供單獨或呈本發明醫藥組合物投與之化合物包括(但不限於)：- [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并 [2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1及2型；- [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽(或亦即亦稱為[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲磺酸鹽)；或- [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽，等等。
本發明化合物、醫藥組合物或劑型之投藥量可在很大範圍內變化，以在單位劑量中依據患者體重及投藥模式提供每日有效量，以達成所需效果。
本發明範圍包括其中包含可達到其所需目的之有效量之所有化合物、醫藥組合物或控制釋放調配物或劑型。雖然個別之需求可能不同，但熟悉此相關技藝之人士可以決定各成份之最佳有效量範圍。
本發明式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或相應之醫藥組合物可經由任何合適投藥途徑投藥，包括全身投藥及局部投藥。全身投藥法包括經口投藥、非經腸式投藥、穿皮式投藥、經直腸投藥及經吸入投藥。
非經腸式投藥係指經腸、穿皮式或經吸入以外之投藥途徑，通常係經由注射或輸液投藥。非經腸式投藥包括經靜脈內、經肌內及皮下注射或輸液。
吸入法係指經由口或鼻通道吸入投藥至患者肺部。一項態樣中，本發明醫藥組合物、調配物、劑量、劑型或投藥療程均適合經吸入投藥。
局部投藥法包括施用至皮膚上，及經眼睛、陰道內與鼻內投藥。
本發明式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或相應之醫藥組合物可投藥一次或依據投藥療程投藥，其中可在指定時間期內，在不同時間間隔投與數次劑量。例如：可以每天投藥一次、二次、三次或四次。可以投藥至達到所需效果為止或無限期投藥，以維持所需醫療效果。
本發明式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或相應之醫藥組合物之合適投藥療程依化合物之藥物動力學性質而定，如：吸收性、分佈性及半衰期，其可由熟悉此相關技藝之人士決定。此外，本發明化合物之合適投藥療程(包括投與此等療程之時間期)係依所治療之病症、所治療病症之嚴重性、所治療患者之年齡及身體條件、所治療患者之病史、同時併行之療法性質、所需醫療效果及熟悉此相關技藝之人士之專業及知識範圍內已知之類似 因素決定。此等熟悉此相關技藝之人士亦咸了解，可能需針對特定個別患者對該投藥療程之反應或隨時間依據患者之個別需求變化，來調整合適投藥療程。
另一項態樣中，本發明係有關一種液態口服劑型。口服液，如：溶液、糖漿與酏劑可製成單位劑型，使指定量中包含預定量之本發明化合物。糖漿製法可由本發明化合物溶於適當調味之水溶液中，而酏劑則係利用無毒性醇類媒劑製備。懸浮液調配法為使本發明化合物勻散在無毒性媒劑中。亦可添加溶解劑與乳化劑，如：乙氧基化異硬脂基醇類與聚氧乙烯山梨糖醇醚類，防腐劑、調味劑，如：薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑，等等。
另一項態樣中，本發明係有關一種非經腸式調配物。適合非經腸式投藥之醫藥組合物包括水性與非水性無菌注射液，其可包含抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使調配物與接受投藥者之血液呈等滲性之溶質；及水性與非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑與增稠劑。組合物可製成單位劑量或多重劑量容器，例如：密封安瓶與小瓶，且可呈冷凍乾燥(凍乾)狀態保存，僅需在臨用前添加無菌液態載劑(例如：注射用水)。臨用前才製備之注射用溶液與懸浮液可由無菌粉劑、粒劑與錠劑製備。
典型每日劑量可隨特定投藥途徑變化。經口投與體重約70公斤之人類之典型每日劑量為每天7mg至7g，宜為3.5mg至3.5g之本發明化合物。
本發明式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或相應之醫藥組合物可呈注射劑、膠囊、錠劑與粒劑非經腸式或經口投藥，較佳係呈注射劑投藥。投藥量通常為每1公斤患者或動物體重接受 投與約0.1至100 mg/日，較佳約0.5至50 mg/日，若需要時，可分成一天2至4次。當呈注射劑使用時，載劑為例如：蒸餾水、食鹽水，等等，且可使用鹼，等等調整pH值。當呈膠囊、粒劑或錠劑使用時，載劑可為已知之賦形劑(例如：澱粉、乳糖、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣，等等)、結合劑(例如：澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、結晶纖維素，等等)、潤滑劑(例如：硬脂酸鎂、滑石，等等)，等等。
用於本文所揭示所有方法中之式(I)至(II)化合物之每日口服劑量療程較佳為約0.05至約80 mg/kg總體重，較佳為約0.1至30 mg/kg，更佳為約0.5 mg至15mg/kg，其係投與一次或多次日劑量。例如：每日之非經腸式劑量療程為約0.1至約80 mg/kg總體重，較佳為約0.2至約30 mg/kg，更佳為約0.5 mg至15mg/kg，其係投與一次或多次日劑量。局部投藥日劑量療程較佳為0.01 mg至150 mg，每日投與一至四次。吸入投藥日劑量療程較佳為每日約0.05微克/kg至約5 mg/kg，或約0.2微克/kg至約20微克/kg，其係投與一次或多次日劑量。
熟悉此相關技術者亦咸了解，式(I)至(II)化合物、或其醫藥上可接受之鹽類之個別劑量之最適當投藥量及投藥間隔將隨所治療病症之性質與程度、投藥型式、途徑與位置、及所治療特定患者決定，且此等最適當劑量亦可採用習知技術決定。熟悉此相關技術者亦咸了解，最適當治療過程，亦即在指定天數下每日投與之式(I)至(II)化合物、或其醫藥上可接受之鹽類之劑量數可由熟悉此相關技術者採用習知之療程決定測試法來確認。
要達到治療效果之本發明式(I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽類或相應之醫藥組合物之需要量當然會隨特定化合物、投藥途徑、接受治療之個體、及所治療之特定病變或疾病變化。
本發明化合物之合適投藥療程依化合物之藥物動力學性質而定，如：吸收性、分佈性及半衰期，其可由熟悉此相關技藝之人士決定。此外，本發明化合物之合適投藥療程(包括投與此等療程之時間期)係依所治療之病症、所治療病症之嚴重性、所治療患者之年齡及身體條件、所治療患者之病史、同時併行之療法性質、所需醫療效果及熟悉此相關技藝之人士之專業及知識範圍內已知之類似因素決定。此等熟悉此相關技藝之人士亦咸了解，可能需針對特定個別患者對該投藥療程之反應或隨時間依據患者之個別需求變化，來調整合適投藥療程。
此外，本發明化合物可呈前藥投藥。本文所採用本發明化合物之"前藥"為化合物之功能衍生物，當投與患者時，最後會於活體內釋出本發明化合物。呈前藥投藥之本發明化合物可為習此相關技藝之人士提供下列一項或多項：(a)修飾化合物於活體內之作用起點；(b)修飾化合物於活體內之作用效期；(c)修飾化合物於活體內之運送與分佈；(d)修飾化合物於活體內之溶解度；與(e)克服化合物之副作用或其他困難。用於製備前藥之典型功能衍生物包括使之可於活體內經化學或酵素裂解之經修飾化合物。此等修飾法包括習此相關技藝之人士習知之磷酸酯、醯胺、酯類、硫酯類、碳酸酯與胺甲酸酯之製法。
本發明亦提供本發明化合物用於醫療法，特定言之用於治療細菌感染。因此，本發明另一態樣係有關一種以根據式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類於製造醫藥上之用途，供治療細菌感 染。
另一項態樣中，本發明係有關一種[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽類，其宜調配成液體或錠劑型式供經口投藥，或供非經腸式投藥。
另一項態樣中，本發明係有關一種如上述定義之醫藥組合物或調配物，其中分別調配成供靜脈內(iv)投藥。
使用方法
本發明亦係有關一種治療細菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明化合物為微生物胜肽脫甲醯酶(PDF)之抑制劑，因此可以預防細菌生長。此等化合物有潛力用於治療其中致病源(至少一部份)歸因於(亦即起因於)各種不同原核生物體之傳染性疾病。
其實例包括(但不限於)：屬於以下屬種之格蘭陽性及格蘭陰性好氧性及厭氧性細菌：鏈球菌(Streptococcus)，例如：肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)及化膿性鏈球菌(S.pyogenes)；葡萄球菌(Staphylococcus)，例如：金黃色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)及腐生葡萄球菌(S.saprophyticus)；摩氏菌(Moraxella)，例如：卡它摩氏菌(M.catarrhalis)；嗜血桿菌(Haemophilus)，例如：流感嗜血桿菌(H.influenzae)；奈瑟菌(Neisseria)；黴漿菌(Mycoplasma)，例如：肺炎黴漿菌(M. pneumoniae)；退伍軍人菌(Legionella)，例如：嗜肺性退伍軍人菌(L.pneumophila)；披衣菌(Chlamydia)，例如：肺炎披衣菌(C.pneumoniae)；擬桿菌(Bacteroides)；梭菌(Clostridium)；細梭菌(Fusobacterium)；丙酸桿菌(Propionibacterium)；及消化鏈球菌(Peptostreptococcus)。
本發明化合物適宜用於治療由鏈球菌，更宜指肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)或化膿性鏈球菌(S.pyogenes)引起之細菌感染。
本發明化合物適宜用於治療由葡萄球菌，更宜指金黃色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)或腐生葡萄球菌(S.saprophyticus)引起之細菌感染。
本發明化合物適宜用於治療由摩氏菌，更宜指卡它摩氏菌(M.catarrhalis)引起之細菌感染。
本發明化合物適宜用於治療由嗜血桿菌，更宜指流感嗜血桿菌(H.influenzae)引起之細菌感染。
本發明化合物適宜用於治療由奈瑟菌引起之細菌感染。
本發明化合物適宜用於治療由黴漿菌，更宜指肺炎黴漿菌(M.pneumoniae)引起之細菌感染。
本發明化合物適宜用於治療由退伍軍人菌，更宜指嗜肺性退伍軍人菌(L.pneumophila)引起之細菌感染。
本發明化合物適宜用於治療由披衣菌，更宜指肺炎披衣菌(C.pneumoniae)引起之細菌感染。
本發明化合物適宜用於治療由擬桿菌引起之細菌感染。
本發明化合物適宜用於治療由梭菌引起之細菌感染。
本發明化合物適宜用於治療由細梭菌引起之細菌感染。
本發明化合物適宜用於治療由丙酸桿菌引起之細菌感染。
本發明化合物適宜用於治療由消化鏈球菌引起之細菌感染。
本發明化合物亦可用於治療由對β-內醯胺、喹啉酮、巨環內酯、酮內酯類、配醣肽類及唑啶酮類抗生素具有抗性之細菌引起之細菌感染。此等抗藥性細菌感染包括(但不限於)：青黴素、巨環內酯或左旋氧氟沙星(levofloxacin)抗性之肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)；甲基青黴素(methicillin)或巨環內酯抗性、及萬古黴素(vancomycin)中抗性金黃色葡萄球菌(S.aureus)；甲基青黴素(methicillin)抗性表皮葡萄球菌(S.epidermidis)；及唑啶酮抗性金黃色葡萄球菌(S.aureus)。
本發明化合物可用於治療哺乳動物(明確言之人類)之細菌感染。此等感染包括(但不限於)：耳朵感染、鼻竇炎、上呼吸道及下呼吸道感染、生殖器感染、皮膚與軟組織感染、及細菌心內膜炎。本發明化合物亦可用於預防哺乳動物(明確言之人類)之細菌感染(如：可能由醫學或牙醫學過程引起之細菌感染)。
本發明化合物適宜用於治療耳朵感染。
本發明化合物適宜用於治療鼻竇炎。
本發明化合物適宜用於治療上呼吸道及下呼吸道感染。
本發明化合物適宜用於治療生殖器感染。
本發明化合物適宜用於治療皮膚與軟組織感染。
本發明化合物適宜用於治療細菌心內膜炎。
本文所採用“傳染性疾病”係指其特徵在於存在微生物感染(如：細菌感染)之任何疾病。
本文在疾病中所提及"治療"係指：(1)緩和或預防病症或病症之一種或多種生物性表徵，(2)干擾(a)造成或負責該病症之一連串生物反應中之一個或多個點或(b)該病症之一種或多種生物性表徵，(3)減輕與病症有關之一種或多種症狀或效應，或(4)減緩病症或病症之一種或多種生物性表徵之發展。
如上述，病症之"治療"包括預防病症。習此相關技藝之人士咸了解，"預防"並非絕對名詞。醫學上咸了解，"預防"係指預防性投與藥物，以實質上消除病症或其生物性表徵之可能性或嚴重性，或延緩此等病症或其生物性表徵發作。
本文在本發明化合物中提及之"有效量"係指在完整之醫學判斷下，該化合物用量足以治療患者之病症，但仍夠低至足以避免嚴重副作用(在合理之效益/風險比例)下。化合物之有效量將隨所選用特定化合物(例如：考量化合物之效力、有效性與半衰期)；所選用之投藥途徑；待治療之病症；所治療病症之嚴重性；所治療患者之年齡、體型、體重、與身體狀況；所治療患者之病史；治療期長短；併行療法之性質；所需之醫療效果；與類似因素變化，但照例仍需由習此相關技藝之人士決定。
本文所採用"患者"係指人類或其他動物。
本發明化合物可依任何合適之投藥途徑投藥，包括全身性或局部投藥。全身性投藥法包括經口投藥、非經腸式投藥、穿皮式投藥、經直腸投藥與經吸入投藥。非經腸式投藥法係指除了經腸式、穿皮式或吸入以外之投藥法，通常係經注射或輸液投藥。非經腸式投藥法包括靜脈內、肌內與皮下注射或輸液。吸入法係指不論經口或鼻通道吸入至患者肺部之投藥法。局部投藥法包括施藥至 皮膚及眼內、陰道內與經鼻內投藥。
本發明化合物可投藥一次或依據投藥療程投藥，其中可在指定時間期內，在不同時間間隔投與數次劑量。例如：可以每天投藥一次、二次、三次或四次。可以投藥至達到所需效果為止或無限期投藥，以維持所需醫療效果。本發明化合物之投藥療程依化合物之藥物動力學性質決定，如：吸收性、分佈性與半衰期，其可由習此相關技藝之人士決定。此外，合適之劑量療程，包括此等投藥療程之期限，係依習此相關技藝之人士之知識與經驗範圍內，由所治療之病症、所治療病症之嚴重性、所治療患者之年齡與身體狀況、所治療患者之病史、併行療法之性質、所需醫療效果，等等因素決定。習此相關技藝之人士亦咸了解，可能需要針對個別患者對投藥療程之反應或隨時間依據患者之個別需求變化來調整合適之投藥療程。
典型之每日劑量可能隨所選用之特定投藥途徑變化。經口投與體重約70公斤之人類之本發明化合物之典型每日劑量為50mg至3g之範圍，宜為100mg至2g。
此外，本發明化合物可呈前藥投藥。本文所採用本發明化合物之"前藥"為化合物之功能衍生物，當投與患者時，最後會於活體內釋出本發明化合物。呈前藥投與之本發明化合物可為習此相關技藝之人士提供下列一項或多項：(a)修飾化合物於活體內之作用起點；(b)修飾化合物於活體內之作用效期；(c)修飾化合物於活體內之運送與分佈；(d)修飾化合物於活體內之溶解度；與(e)克服化合物之副作用或其他困難。用於製備前藥之典型功能衍生物包括使之可於活體內經化學或酵素裂解之經修飾化合物。此等修飾法包 括習此相關技藝之人士習知之磷酸酯、醯胺、酯類、硫酯類、碳酸酯與胺甲酸酯之製法。
本發明亦提供一種用於醫療之本發明化合物，特定言之用於治療細菌感染。因此，另一態樣中，本發明係有關以根據式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製備醫藥，供治療細菌感染上之用途。
本發明之治療方法，明確言之治療傳染性疾病(包括細菌感染)之方法包括對有此需要之患者投與有效量之根據式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明一項態樣提供一種治療人類之細菌感染之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明一項態樣提供一種治療人類之細菌感染之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽。
本發明一項態樣提供一種治療人類之細菌感染之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型。
本發明一項態樣提供一種治療人類之細菌感染之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之[(2R)-2-(環戊基甲 基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型。
本發明一項態樣提供一種治療人類之細菌感染之方法，其包括投與醫療有效量之[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽(或亦即[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲磺酸鹽)。
本發明一項態樣提供一種治療人類之細菌感染之方法，其包括投與醫療有效量之[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽。
本發明一項態樣提供一種治療細菌感染之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽類，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明一項態樣提供一種治療細菌感染之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基] 羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明一項態樣提供一種治療細菌感染之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明一項態樣提供一種治療細菌感染之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明一項態樣提供一種治療細菌感染之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽(或亦即[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲磺酸鹽)，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明一項態樣提供一種治療細菌感染之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基] 羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
針對上述各態樣，上述各方法述及之細菌感染可能由鏈球菌、葡萄球菌、摩氏菌、嗜血桿菌、奈瑟菌、黴漿菌、退伍軍人菌、披衣菌、擬桿菌、梭菌、細梭菌、丙酸桿菌、或消化鏈球菌引起。
針對上述各態樣，上述各方法述及之細菌感染可能選自耳朵感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖器感染、皮膚與軟組織感染、及細菌心內膜炎，等等。
生物學與生物分析法
如上述，根據式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類適用於抑制細菌胜肽脫甲醯酶(PDF)活性及用治療細菌感染之方法。根據式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類之生物活性可使用合適分析法測定(如：彼等於活體外或動物感染模式中測定此等抑制作用之分析法及彼等分析化合物抑制細菌生長之能力之分析法)。
根據式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類之生物活性可使用合適分析法測定(如：彼等於活體外或動物感染模式中測定對PDF酶促活性之抑制作用之分析法及彼等分析化合物抑制細菌生長之能力之分析法)。
本發明某些實例具有比WO 03/101442中實例更高之活體外抗細菌活性(MIC與/或MIC90)及/或更佳之活體內效力。此等實例包括(但不限於)下列： -[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺。
PDF IC50分析法
採用甲酸脫氫酶(FDH)-偶聯分析法測定PDF之酶促活性[Lazennec與Meinnel(1997)Anal.Biochem.244,180-182]。一旦甲硫胺酸經過PDF處理而釋出甲酸時，其會被FDH氧化，並使一個NAD分子藉此還原成NADH，造成340 nm之吸光度上升。添加PDF至包含所有其他反應組份之微滴定板中開始反應，並於25℃下連續追蹤20分鐘。用於金黃色葡萄球菌PDF(SaPDF)分析法之最終反應組合物為50 mM磷酸鉀(pH 7.6)、5單位/mL FDH、7 mM NAD、5% DMSO、1 nM SaPDF、及2.9 mM甲醯基-Met-Ala-Ser，總體積50 μL。於DMSO中連續稀釋抑制劑。採用相同試劑與分析模式分析流感嗜血桿菌PDF，但其中甲醯基-Met-Ala-Ser之最終濃度改為6 mM。在肺炎鏈球菌PDF分析法中，採用類似反應條件，但改包含30 pM酵素、2 mM NAD及4 mM甲醯基-Met-Ala-Ser。變化甲醯基-Met-Ala-Ser之濃度來反映受質使用不同PDF同功酶之K M值。擬合至方程式中來測定IC50：抑制%=100/1+(IC50/[I])s，其中s為斜率因子，I為抑制劑濃度，及IC50為達到50%抑制時之化合物濃度。
結果
實例1至4抑制金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、及肺炎鏈球菌PDF活性，其IC50<100 nM。
抗微生物活性分析法
採用營養液微稀釋法，使用臨床與實驗室標準研究所(the Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI，過去稱為NCCLS)建議之方法(NCCLS文獻M7-A6，”好氧性生長細菌之稀釋感受性試驗法-核准標準第6版(NCCLS Document M7-A6,"Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically-Approved Standard Sixth Edition)"，2003)測定全細胞抗微生物活性。在連續稀釋2倍形成64至0.06 μg/mL範圍內之測試化合物。分析法中分析一組12種菌株。其中包括下列實驗菌株：金黃色葡萄球菌Oxford、金黃色葡萄球菌WCUH29、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)I、糞腸球菌7、流感嗜血桿菌Q1、流感嗜血桿菌NEMC1、卡它摩氏菌1502、肺炎鏈球菌1629、肺炎鏈球菌N1387、肺炎鏈球菌Ery2、大腸桿菌(Escherichia coli)7623(AcrABEFD+)及大腸桿菌(Escherichia coli)120(AcrAB-)。由抑制可見生長之最低化合物濃度定為最小抑制濃度(MIC)。採用鏡面讀數機協助測定MIC終點。
結果
各實例1至4對上述至少一種微生物之最小抑制濃度(MIC)均<4 μg/mL。至少一種實例對上列每種微生物中至少一種菌株之MIC<4 μg/mL，但對糞腸球菌I及糞腸球菌7則例外，大多數實例之MIC>16 μg/mL。
明確實例之抗微生物活性數據(MIC，以μg/Ml表示)示於表2。
動物感染模式
所有程序均依據GSK研究所動物照護與利用委員會(GSK Institutional Animal Care and Use Committee)核准之程序進行，並 且符合或勝過美國實驗動物管理認證協會(the American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care)(AAALAC)、美國健康與人類服務部(the United States Department of Health and Human Services)及所有地方與聯邦動物福利法規之標準。
流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌之大鼠呼吸道感染(RTI)模式
此模式中，在麻醉之大鼠(雄性Sprague Dawley[Cr1：CD(SD]100g)(Charles River)中，採用支氣管內滴注法，將含在100 μL洋菜內之2-3 x106個細菌CFU/隻大鼠直接滴注至肺部[G.Smith(1991)Lab Animals vol 25,46-49]。從感染後1小時開始，動物(每組n=6)經由胃管接受不同量化合物(稀釋2倍至37.5至300 mg/kg範圍內)，一天2次，共4天。對照組動物則依相同程序接受稀釋液處理。大鼠在感染後96小時安樂死，在無菌下取出肺部，使用鐵胃，於1 mL無菌食鹽水中均質化。於無菌食鹽水中連續稀釋10倍，以便計算活細菌數。此大鼠肺感染模式已顯示可以預估對由肺炎鏈球菌引起之社區型感染肺炎(CAP)之人類效力[Hoover J.L.,C.Mininger,R.Page,R.Straub,S.Rittenhouse，及D.Payne.(2007)。Abstract A-17.Proceedings of the 47th ICAAC,Chicago,Illinois]。
小鼠腹股溝金黃色葡萄球菌(S.aureus)膿腫之皮膚及軟組織感染(SSTI)模式。
此模式使用麻醉之小鼠(雄性CD1，20 g)(Charles River)，取含在半固體洋菜中之金黃色葡萄球菌(1 x106個CFU/隻小鼠)經皮下在腹股溝部位進行感染(Jarvest,R.L.,Berge,J.M.,Berry,V.,Boyd,H.F.,Brown,M.J.,Elder,J.S.,Forrest,A.K.,Fosberry,A.P., Gentry,D.R.,Hibbs,M.J.,Jaworski,D.D.,O’Hanlon,P.J.,Pope,A.J.,Rittenhouse,S.Sheppard,R.J.,Slater-Radosti,C.及Worby,A.(2002)J.Med Chem.,45,1959-1962)。動物(每組n=6)在感染後1小時開始經由胃管接受不同量之化合物(稀釋2倍至37.5至300 mg/kg範圍內)，每天2次。對照組動物則依相同程序接受稀釋液處理。小鼠在感染後96小時安樂死，並在無菌下取出膿腫並均質化。於無菌食鹽水中連續稀釋10倍，以便計算活細菌數。
結果
本文說明之有些實例已在一或多種上述動物感染模式中證實口服效力，使自肺部或膿腫回收之細菌數量比未處理之對照組動物減少>3 log 10 CFU/mL。
實例
下列實例說明本發明。此等實例無意限制本發明之範圍，反而可以指示熟悉此相關技術者製備及使用本發明化合物、組合物及方法。
雖然說明本發明之特定具體實施例，但熟悉此相關技術者咸了解可在不偏離本發明之本質與範圍下進行各種不同變化與修飾。
本文在此等製程、反應圖及實例中所採用之代號及慣例均符合當前科學文獻之用法，例如：美國化學學會期刊(the Journal of the American Chemical Society)或生物化學期刊(the Journal of Biological Chemistry)。通常採用標準單一字母或三字母縮寫來代表胺基酸殘基，除非另有說明，否則視其呈L-組態。除非另有說明，否則所有起始物均得自商品供應商且未再純化即使用。
所有提及之醚均指乙醚；鹽水係指飽和NaCl水溶液。除非另有說明，否則所有溫度均以℃(攝氏溫度)表示。除非本文中另有說明，否則所有反應均於惰性蒙氣及室溫下進行，所有溶劑均為可取得之最高純度，除非另有指示。
1H NMR(下文中亦稱為"NMR")光譜係於Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400儀器、Brucker AVANCE-400、General Electric QE-300或Bruker AM 400光譜儀上記錄。化學位移係以每百萬分之一(ppm，δ單位)表示。偶合常數係以赫茲單位(Hz)表示。裂峰圖型說明表觀多峰性，且以s(單峰)、d(雙峰)、t(參峰)、q(肆峰)、quint(五峰)、m(多裂峰)、br(寬峰)表示。
質譜係於開放使用LC-MS系統上使用電噴灑電離化進行。LC條件：在3.0分鐘內由10%至80% CH3CN(0.018% TFA)，維持1.25分鐘，及再平衡0.5分鐘；以MS、214 nm UV及光散射檢測器(ELS)檢測。管柱：2.1 X 50 mm Zorbax SB-C8。
製備性(prep)HPLC；取含於1000 μL MeOH、DMSO或DMF之約100 mg終產物注射至SunFire Prep C18 OBD 5 um 30 x 75 mm管柱，35 mL/min，其梯度為在10分鐘內從5% CH3CN至95% CH3CN之H2O溶液，然後維持90% CH3CN之H2O溶液1.9分鐘。急驟層析法係於Merck矽膠60(230-400篩目)上進行，或利用Teledyne Isco Combiflash Companion，使用正相拋棄式Redi-Sep急驟管柱進行。
XRPD光譜係採用PANalytical X'Pert Pro MPD-XRD,PW3040記錄。
ATR-IR光譜係採用加裝Diamond ATR附件之Thermo Electron Nexus 470 FTIR記錄。
中間物 中間物A (2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧]胺基}甲基)丙酸
A項： (4S)-苯甲基-3-(3-環戊基丙醯基) 唑啶-2-酮
在-78℃之含(S)-(-)-4-苯甲基-2-唑啶酮(25 g,141 mmol)之THF(350 mL)溶液中滴加n-BuLi(56.4 mL,2.5M己烷溶液，141 mmol)。於相同溫度下攪拌60分鐘後，再以0.25小時時間，使用3-環戊基丙醯基氯(21.6 mL,141 mmol)處理反應混合物。讓反應混合物回升至室溫，並攪拌一夜。使用飽和NH4Cl水溶液(320 mL)中止反應。水層經EtOAc(3 x 200 mL)萃取。合併之有機層脫水(MgSO4)及蒸發，產生(4S)-苯甲基-3-(3-環戊基丙醯基)唑啶-2-酮之白色固體(42.4 g,100%)。LCMS：(M+H)+：302.3。
B項： (4S)-3-((2R)-3-環戊基-2-{[(苯基甲基)氧]甲基}丙醯基)-4-(苯基甲基)-1,3- 唑啶-2-酮
在0℃與氮蒙氣下之含(4S)-苯甲基-3-(3-環戊基丙醯基)唑啶-2-酮(42.4 g,141 mmol)之二氯甲烷(500 mL)溶液中，依穩定慢流速添加氯化鈦(IV)(1 M DCM溶液，155 mL,155 mmol)。5分鐘後，滴加二異丙基乙基胺(27 mL,155 mmol)。於0℃下攪拌 1小時後，依穩定慢流速添加苯甲基氧甲基氯(TCI-America)(39 mL,280 mmol)至所得之肽烯醇鹽中，混合物維持在0℃下3.5小時。反應混合物使用水(400 mL)中止反應。水層經二氯甲烷(150 mL x 2)萃取。有機萃液經飽和NaHCO3洗滌，脫水(MgSO4)及蒸發。殘質經醚(2x)洗滌後，使用己烷/醚磨製，產生2份(4S)-3-((2R)-3-環戊基-2-{[(苯基甲基)氧]甲基}丙醯基)-4-(苯基甲基)-1,3-唑啶-2-酮之淺黃色固體(42.7 g,72%)。LCMS：(M+H)+：422.2。
C項： (4S)-3-[(2R)-3-環戊基-2-(羥基甲基)丙醯基]-4-(苯基甲基)-1,3- 唑啶-2-酮
取含(4S)-3-((2R)-3-環戊基-2-{[(苯基甲基)氧]甲基}丙醯基)-4-(苯基甲基)-1,3-唑啶-2-酮(42.7 g,0.1 mol)之乙醇(800 mL)及DMF(180 mL)溶液使用10% Pd/C(4 g)及氫氣球進行催化性氫化反應。24小時後，由LCMS測得反應已完成50%。使用氮氣吹掃反應，並引進新鮮氫氣球。再過60小時後，再度使用氮氣吹掃反應，過濾，排除濾液中之溶劑，產生(4S)-3-[(2R)-3-環戊基-2-(羥基甲基)丙醯基]-4-(苯基甲基)-1,3-唑啶-2-酮(33.1 g,100%)。LCMS：(M+H)+：332.3。
D項： (2R)-3-環戊基-2-(羥基甲基)丙酸
取(4S)-3-[(2R)-3-環戊基-2-(羥基甲基)丙醯基]-4-(苯基甲基)-1,3-唑啶-2-酮(33.1 g,0.1 mol)於THF(330 mL)與水(55 mL)之混合物中攪拌並冷卻至0℃。依序添加30%過氧化氫(96 mL,1 mol)及氫氧化鋰單水合物(8.4 g,0.2 mol)。讓反應回升至室溫後，攪拌一夜。採用旋轉蒸發法排除THF。含水殘質經二氯甲烷(3 x 100 mL)洗滌，經6N HCl酸化，及經乙酸乙酯(4 x 100 mL)萃取。有機萃液脫水(MgSO4)及蒸發，產生(2R)-3-環戊基-2-(羥基甲基)丙酸之透明無色油狀物(18.5 g,>100%)。LCMS：(M+H)+：未檢測。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.3(br s,1H),3.79(d,J=5.83 Hz,2H),2.64-2.71(m,1H),1.45-1.87(m,9H),1.05-.14(m,2H)。
E項： (2R)-3-環戊基-2-(羥基甲基)-N-[(苯基甲基)氧]丙醯胺
在0℃之含(2R)-3-環戊基-2-(羥基甲基)丙酸(18.3 g,106 mmol)、O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽(18.62 g,117 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(28.5 g,233 mmol)之二氯甲烷(110 mL)混合物中添加1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(22.3 g,117 mmol)。混合物維持在0℃下3小時。然後添加500 mL冷的1N HCl水溶液，再攪拌混合物30分鐘。過濾收集所得白色固體沉澱。使用1N HCl、水及冷DCM洗滌沉澱。於真空乾燥箱中乾燥一夜，產生(2R)-3-環戊基-2-(羥基甲基)-N-[(苯基甲基)氧]丙醯胺(19.1 g,65%)。LCMS：(M+H)+：278.1。
F項： (3R)-3-(環戊基甲基)-1-[(苯基甲基)氧]-2-氮雜環丁烷酮
在0℃之含(2R)-3-環戊基-2-(羥基甲基)-N-[(苯基甲基)氧]丙醯胺(22.5 g,81 mmol)及三苯基膦(22.5 g,97 mmol)之THF(800 mL)混合物中滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(18.9 mL,97 mmol)。反 應混合物維持在0℃下45分鐘後，蒸發。經矽膠層析法，使用己烷/EtOAc(95：5)溶離系統純化，產生(3R)-3-(環戊基甲基)-1-[(苯基甲基)氧]-2-氮雜環丁烷酮(16.9 g,81%)。LCMS：(M+H)+：260.1。
G項： (2R)-3-環戊基-2-({[(苯基甲基)氧]胺基}甲基)丙酸
取含(3R)-3-(環戊基甲基)-1-[(苯基甲基)氧]-2-氮雜環丁烷酮(20 g,77.1 mmol)及LiOH．H2O(32.4 g,0.77 mol)之THF/水(500 mL/170 mL)混合物於室溫下攪拌36小時。在反應混合物中添加6M HCl(130 mL)後，添加1 N NaOH直到達到中性pH為止。分層，水層經EtOAc萃取一次，合併之有機層脫水(MgSO4)及濃縮，產生(2R)-3-環戊基-2-({[(苯基甲基)氧]胺基}甲基)丙酸(22.85 g,>100%)之透明無色油狀物。LCMS：(M+H)+：277.9。
H項： (2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧]胺基}甲基)丙酸
於氮蒙氣下，取甲酸(192 mL,5 mol)溶於CH2Cl2(450 mL)，並冷卻至0℃。然後添加乙酸酐(73 mL,0.77 mol)，攪拌反應混合物45分鐘。之後，添加含(2R)-3-環戊基-2-({[(苯基甲基)氧]胺基}甲基)丙酸(22.85 g粗產物，推算為77.1 mmol)之CH2Cl2(450 mL)溶液，所得混合物於0℃下攪拌1.5小時。排除揮發物，粗殘質溶於EtOAc(500 mL)，混合物經鹽水(4 X 100 mL)洗滌。有機層脫水(MgSO4)及濃縮，產生(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧]胺基}甲基)丙酸(23.5 g,100%)之濃稠漿狀物。LCMS：(M+H)+：306.1。
(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧]胺基}甲基)丙酸二異丙基乙基胺鹽異丙醇溶劑合物可依下列方式製備：
在含(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧]胺基}甲基)丙酸(25.9 h,85 mmol)之乙醚(85 mL)溶液中添加二異丙基乙基胺(19.7 mL,113 mmol)，混合物於室溫下攪拌約3小時。反應混合物再加乙醚(85 mL)及水(400 mL)稀釋。分層，有機層再經水/鹽水混合物(在250 mL水中添加30 mL鹽水及在200 mL水中添加30 mL鹽水)萃取2次。合併之水層經40%異丙醇之氯仿溶液(3 x 300 mL)萃取。合併之異丙醇/氯仿層脫水(Na2SO4)，過濾及蒸發，產生2(R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧]胺基}甲基)丙酸二異丙基乙基胺鹽異丙醇溶劑合物(30.29 g)之透明米色油狀物。LCMS：(M+H)+：306.2。
中間物B (2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-哌喃2-基氧)胺基]甲基}丙酸
A項： (3R)-3-(環戊基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃2-基氧)-2-氮雜環丁烷酮
取(3R)-3-(環戊基甲基)-1-[(苯基甲基)氧]-2-氮雜環丁烷酮(100 g,386 mmol)溶於乙醇(1.2 L)，溶液脫氣。添加Pd/C(10%，乾物重8 g)，使用氫氣吹掃懸浮液，於氫蒙氣(氣球)下攪拌，直到LC-MS測定反應完成為止(約6小時)。懸浮液再經氮氣吹掃，經寅氏鹽過濾及蒸發至乾。所得固體再溶於CH2Cl2(1 L)，添加 二氫哌喃(70 mL,767 mmol)後，添加吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(PPTS,5%,4.85 g)。於室溫下攪拌反應混合物3天後，濃縮及使用10-20%乙酸乙酯之己烷溶液進行矽膠層析法，產生(3R)-3-(環戊基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃2-基氧)-2-氮雜環丁烷酮之無色液體(100%)。
B項： (2R)-3-環戊基-2-{[(四氫-2H-哌喃2-基氧)胺基]甲基}丙酸
取(3R)-3-(環戊基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃2-基氧)-2-氮雜環丁烷酮(68 g,268 mmol)溶於THF(1 L)，置入加裝內熱電偶、回流冷凝器及機械式攪拌器之3頸3升圓底燒瓶中。製備含氫氧化鋰單水合物(56.3 g,1.34 mol)之400 mL H2O溶液，並在激烈攪拌下經由滴加漏斗滴加。反應混合物於室溫下攪拌36小時後，使用H2O(350 mL)稀釋及經己烷(300 mL)洗滌。有機層經H2O(100 mL)萃取，合併之水層冷卻至0℃及小心滴加2M檸檬酸(~525 mL)歷經90分鐘進行酸化，並保持內溫低於10℃。酸化之物質經乙酸乙酯(3 x 250 mL)萃取，合併之有機層經水(2x)洗滌，經MgSO4脫水，過濾及蒸發。添加苯(500 mL)及蒸發，殘質真空乾燥，得到(2R)-3-環戊基-2-{[(四氫-2H-哌喃2-基氧)胺基]甲基}丙酸(70.9 g,98%)之無色液體。
C項： (2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-哌喃2-基氧)胺基]甲基}丙酸
在室溫下之含(2R)-3-環戊基-2-{[(四氫-2H-哌喃2-基氧)胺基]甲基}丙酸(97.05 g,358 mmol)之丙酮(1.1 L)溶液中添加5-甲基-2-硫代-[1,3,4]噻二唑-3-甲醛(57.3 g,358 mmol)(Tetrahedron Lett.1985,26,3703-3706)。當認為反應完成時，真空排除丙酮。殘質懸浮於己烷(320 mL)與甲基-第三丁基醚(180 mL)混合物中，然後進行超音波處理。10分鐘後，濾出白色固體(推斷為5-甲基-3H-[1,3,4]噻二唑-2-硫酮)，濾液真空蒸發，產生(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-哌喃2-基氧)胺基]甲基}丙酸之淺黃色膠狀物(124 g,>100%)。NMR顯示產物中包含少量MTBE及5-甲基-3H-[1,3,4]噻二唑-2-硫酮。
(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-哌喃2-基氧)胺基]甲基}丙酸亦可依據文獻中之製程製備[Bracken,Bushell,Dean,Francavilla,Jain,Lee,Seepersaud,Shu,Sundram,Yuan；PCT Int.Appl.(2006),WO 2006127576 A2]。
(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-哌喃2-基氧)胺基]甲基}丙酸二異丙基乙基胺鹽可依下列方式製備：取含(2R)-3-環戊基-2-{[(四氫-2H-哌喃2-基氧)胺基]甲基}丙酸(39.45 g,145 mmol)之甲酸甲酯(300 mL)及二異丙基乙基胺(27.9 mL,160 mmol)之溶液置入密封試管中，加熱至50℃ 4天。冷卻至室溫後，真空排除甲酸甲酯，殘留之殘質溶於乙醚中。醚溶液經水萃取，分層，水層再經40%異丙醇之氯仿溶液(2X)回萃取。合併之異丙醇/氯仿層真空濃縮，產生(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-哌喃2-基氧)胺基]甲基}丙酸之二異丙基乙基胺鹽(28 g，包含殘留量之氯仿與異丙醇)。
中間物C 4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶
A項： 5-氟-4,6-二羥基-2-甲基嘧啶
取含200 mL 25% wt甲醇鈉之甲醇溶液(0.84 mol)再使用200 mL甲醇稀釋。添加乙脒-HCl(40 g,0.42 mol)至甲醇鈉溶液中(形成白色沉澱)，然後添加氟丙二酸二甲酯(70 g,0.46 mol)。內容物於室溫下攪拌一夜後，真空濃縮至乾。所得殘質再溶於熱水(300 mL)中。水溶液冷卻至室溫後，慢慢添加濃HCl直到在約pH 5有結晶形成(白色細稜晶體)為止。滴加濃HCl直到pH 3後，過濾內容物。單離之晶體使用1M HCl洗滌及真空乾燥，產生5-氟-4,6-二羥基-2-甲基嘧啶(65.5 g,>100%)。LCMS：(M+H)+：145。
B項： 4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶
於120℃下使用300 mL POCl3處理5-氟-4,6-二羥基-2-甲基嘧啶(推算為60 g，0.42 mol)3 h。反應混合物隨後冷卻至室溫及真空濃縮，直到溶劑之排除速率減緩至低於1滴/秒之滴流速。產物仍含一些揮發物，且在真空下過度濃縮會減少收量。將粗殘質倒至碎冰上，攪拌所得之漿物1小時，此期間溶液回升室溫。濾出所形成之黃色固體，以水洗滌，及短暫風乾直到可以自由流動為止。收集此固體並置入乾燥器中，經P2O5乾燥至乾，產生純4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(59 g,79%)。LCMS：(M+H)+：181/183。
中間物D 4,6-二氯-2-乙基-5-氟嘧啶
A項： 2-乙基-5-氟-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮
於室溫下，分批使用NaOMe固體(45 g,829 mmol)處理含丙醯胺鹽酸鹽(30.0 g,276.3 mmol)及氟丙二酸二甲酯(41.4 g,276.3 mmol)之無水甲醇(400 mL)溶液。添加後，加熱白色懸浮液至85℃並攪拌2小時。蒸發溶劑至乾。在激烈攪拌下添加70 mL 6 N HCl溶液至殘質中。攪拌懸浮液10分鐘直到殘質完全中和為止。過濾收集白色沉澱及真空乾燥，產生2-乙基-5-氟-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮之白色固體。LCMS：(M+H)+：159.0；(M+Na)+：181.1。有些例子中，此產物可能包含共同沉澱之NaCl，使得收量超過理論值。此時，此產物在仍包含NaCl下繼續進行下一個步驟。
B項： 4,6-二氯-2-乙基-5-氟嘧啶
取含2-乙基-5-氟-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮(20 g,126.6 mmol)之POCl3(58 mL,633 mmol)於125℃(油浴)下加熱2小時。再添加68 mL新鮮POCl3至熱溶液中。再加熱所得溶液2小時直到所有起始物均消耗為止。真空蒸餾過量POCl3(62℃-68℃)，產生淡褐色殘質。冷卻至室溫，殘質使用50 mL CH2Cl2稀釋後，倒至冰水(200 mL)中。在此混合物中添加200 mL CH2Cl2，隨後攪 拌混合物10分鐘。分離兩層後，水層再經100 mL CH2Cl2萃取，合併之有機層經Na2SO4脫水後，經短矽膠填料過濾，再使用150 mL 1% MeOH之CH2Cl2溶液洗滌，蒸發溶劑，產生4,6-二氯-2-乙基-5-氟嘧啶(21 g,85%)之淡黃色液體。LCMS：(M+H)+：未檢測。
中間物E [(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-(甲基硫)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-側氧基丙基](四氫-2H-哌喃-2-基氧)甲醯胺
A項： 5-氟-6-羥基-2-甲基硫-4(1H)-嘧啶酮
在0℃(冰浴)之含2-甲基-2-硫代異脲硫酸鹽(41.7 g,0.15 mol)及氟丙二酸二甲酯(45 g,0.30 mol)之MeOH(600 mL)攪拌溶液中分批添加NaOMe(48.6 g,0.90 mol)。添加完畢後，離開冰浴，反應混合物於室溫下攪拌一夜。LCMS顯示已形成所需之嘧啶酮產物。反應混合物於真空下濃縮至幾近乾燥，加水(50 mL)稀釋，及使用6N HCl(~150 mL)酸化至~pH 2，使產物沉澱。過濾後，以1N HCl(2 x 10 mL)洗滌固體及真空乾燥，產生5-氟-6-羥基-2-甲基硫-4(1H)-嘧啶酮(35.7 g,68%)之白色固體。LCMS：(M+H)+：177.3.
B項： 4,6-二氯-5-氟-2-(甲基硫)嘧啶
取含5-氟-6-羥基-2-(甲基硫)-4(1H)-嘧啶酮(35.7 g,0.20 mol)之POCl3(150 mL)混合物於115℃下加熱3小時。冷卻至室溫後，反應混合物慢慢倒至冰-水混合物(1500 mL)及攪拌20分鐘。產物經乙酸乙酯(3 x 800 mL)萃取，合併之有機萃液經水(2 x 1000 mL)、鹽水(1000 mL)洗滌，及脫水(Na2SO4)。蒸發溶劑，產生4,6-二氯-5-氟-2-(甲基硫)嘧啶之淺黃色固體(37.8 g,89%)。LCMS：(M+H)+：未檢測。
C項： 4-氯-5-氟-6-肼基-2-(甲基硫)嘧啶
取4,6-二氯-5-氟-2-(甲基硫)嘧啶(16.8 g,78.85 mmol)及三乙基胺(16.49 mL,118.3 mmol)溶於DMSO(200 mL)中，並攪拌。混合物使用冰水浴冷卻至~5℃。在此溶液中慢慢添加肼單水合物(4.59 mL,94.62 mmol)。添加完畢後，讓反應混合物回升至RT並持續攪拌1小時。反應混合物加水(500 mL)稀釋，水溶液經CH2Cl2(3 x 300 mL)萃取。合併之有機溶液經水(3 x 250 mL)及鹽水(250 mL)洗滌後，脫水(Na2SO4)及真空濃縮，產生4-氯-5-氟-6-肼基-2-(甲基硫)嘧啶之紅色泡沫狀固體(9.70 g,59%)。LCMS：(M+H)+：208.9。
D項： [(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-(甲基硫)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-側氧基丙基](四氫-2H-哌喃2-基氧)甲醯胺
取含4-氯-5-氟-6-肼基-2-(甲基硫)嘧啶(9.70 g,46.5 mmol)、(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(四氫-2H-哌喃2-基氧)胺基]甲基}丙酸(19.9 g,46.5 mmol)、HOAt(6.96 g,51.2 mmol)、EDCI (9.82 g,51.2 mmol)及N-甲基嗎啉(25.6 mL,232.5 mmol)之DMF(300 mL)混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物經乙酸乙酯/己烷(3：2，1 L)稀釋及經水(3 x 500 mL)洗滌，有機層脫水(Na2SO4)及真空濃縮。殘質經Gilson RP-HPLC純化(35-95%乙腈/水，梯度時間8分鐘)，產生[(2R)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-(甲基硫)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-側氧基丙基](四氫-2H-哌喃2-基氧)甲醯胺之紅色玻璃狀物(12.89 g,56.0%)。LCMS：(M+H)+：490.4。
中間物F 2,4,6-三氯-5-氟嘧啶
A項： 5-氟-6-羥基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮
取機械攪拌之含尿素(60.06 g,1 mol)及氟丙二酸二甲酯(150.11 g,1 mol)之甲醇(1 L)溶液使用25 wt% NaOMe之甲醇溶液(~4.6 M,435 mL,2 mol)處理。混合物回流3小時後，冷卻至室溫。混合物過濾，濕濾餅溶於溫水(~1.2 L)中，所得水溶液使用濃HCl水溶液(~160 mL)酸化至pH=2，同時攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫，及過濾產物，並使用水徹底洗滌後，真空乾燥，產生5-氟-6-羥基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(80 g,55%)之白色固體。LCMS：(M+H)+：147.0。
B項： 2,4,6-三氯-5-氟嘧啶
在攪拌下，以30分鐘時間分批添加細粉狀5-氟-6-羥基 -2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(74 g,0.507 mol)至POCl3(232 mL,2.5 mol)(放熱)。添加完畢時，混合物保持在60℃下，同時經由針筒滴加N,N,-二甲基苯胺(65 mL)。添加後，加熱混合物至100-110℃(內溫)直到判斷反應已完成為止，通常需4至8小時。冷卻混合物，並在80-90℃下小心真空蒸餾排除大量殘留之POCl3(可在POCl3餾出物中檢測到部份產物)。將殘留殘質倒至冰(~1 L)上並攪拌30分鐘後，以醚(1 x 400 mL,2 x 150 mL)萃取。合併之萃液經水及鹽水洗滌後，脫水(MgSO4)。過濾及常壓下蒸餾醚，產生粗產物，減壓蒸餾，產生產物(28.8 g,28%)之低熔點白色結晶固體(b.p.80-85℃,12 mm)。LCMS：(M+H)+：未檢測。
中間物G 參(1,1-二甲基乙基)2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸鹽
A項： 2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)肼羧酸1-二甲基乙酯
於室溫下，取2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(20.92 g,104.1 mmol)溶於THF(300 mL)，並攪拌。在此攪拌溶液中添加肼基甲酸第三丁酯(13.74 g,104.1 mmol)後，添加二異丙基乙基胺(19.0 mL,109.3 mmol)。反應混合物轉呈淡黃色，幾分鐘後即有沉澱形成。1.5小時後，由TLC(10% EtOAc/Hex)追蹤反應似乎已完成。反應混合物真空濃縮，以排除大部份THF，殘質溶於CH2Cl2(~400 mL)。溶液經~400 mL飽和NH4Cl水溶液洗滌。有機層脫水，及濃縮，產生淺黃色固體(31.37 g)。LCMS：(M+H+2Na-Boc)+： 241。
B項： 參(1,1-二甲基乙基)2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸鹽
取2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)肼羧酸1,1-二甲基乙酯(31.37 g，推算為104.1 mmol)懸浮於CH2Cl2(400 mL)中。添加二碳酸二-第三丁酯(44.75 g,205.0 mmol)至溶液中後，添加二異丙基乙基胺(36.3 mL,208.2 mmol)。當大部份物質均溶解後，慢慢添加DMAP(1.27 g,10.4 mmol)。反應混合物轉呈紅色，約5分鐘後，觀察到溫和起泡。45分鐘後，LCMS檢測反應似乎已完成，混合物轉呈淡橙色。反應混合物經~300 mL飽和NH4Cl洗滌，有機層置於一旁備用。使用含~1800 mL Florsil之CH2Cl2製成漿物，然後倒至大型燒結玻璃漏斗中。傾倒整個有機溶液流經Florsil填料，以2 L CH2Cl2洗滌。在Florsil上留下一條紅色條帶，TLC顯示產物已自填料中完全溶離出。濾液濃縮，產生發泡之無色油狀物，置於冷藏庫中一夜即結晶(37.87 g，由2,4,6-三氯-5-氟嘧啶得到73%)。LCMS：(M+3H+2Na-3Boc)+：241。
中間物H 4,6-二氯-5-氟-2-(氟甲基)嘧啶
A項： 5-氟-2-(氟甲基)-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮
取含2-氟-乙脒鹽酸鹽(11.2 g,100 mmol)及氟丙二酸二甲酯(15 g,100 mmol)之無水甲醇(300 mL)使用NaOMe固體(16.2 g,300 mmol)處理，並在攪拌下加熱至50℃。當LCMS顯示已形成所需產物時，蒸發溶劑至乾，並使用濃HCl(20 mL)中和殘質。過濾收集白色沉澱，產生5-氟-2-(氟甲基)-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮(100%收率)。LCMS：(M+H)+：163.1。
B項： 4,6-二氯-5-氟-2-(氟甲基)嘧啶
取5-氟-2-(氟甲基)-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮(6 g,37 mmol)懸浮於POCl3(20 mL,222 mmol)中，於120℃下攪拌2小時。蒸發過量POCl3後，殘質倒至冰上，所得混合物經CH2Cl2萃取。讓CH2Cl2溶液通過矽膠填料，所得之濾液濃縮，產生純4,6-二氯-5-氟-2-(氟甲基)嘧啶(6 g,81%)之無色液體。LCMS：(M+H)+：未檢測。
中間物I 4,6-二氯-2-(二氟甲基)-5-氟嘧啶
A項 2,2-二氟乙亞胺醯胺.HCl
在0℃之含氯化銨(5.1 g,95 mmol)之甲苯(150 mL)攪拌懸浮液中添加三甲基鋁(46 mL,2M,92 mmol)，攪拌直到停止起泡為止。添加二氟乙酸甲酯(2.38 mL,27 mmol)，於80℃下攪拌所 得混合物一夜。冷卻至0℃時，慢慢添加甲醇，在低溫下攪拌所得溶液90分鐘，使固體形成。經寅氏鹽過濾排出，濾液蒸發，產生2,2-二氟乙亞胺醯胺.HCl(1.7 g,48 5%)之黃色有氣味固體。
B項 2-(二氟甲基)-5-氟-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮
取鈉金屬(0.91 g,40 mmol)溶於MeOH(100 mL)，形成甲醇鈉。依序添加2,2-二氟乙亞胺醯胺.HCl(1.73 g,13 mmol)及氟丙二酸二甲酯(2.0 g,13 mmol)。所得溶液於80℃下攪拌3小時後，冷卻至室溫。添加HCl水溶液(6 mL,6M,36 mmol)，所得混合物真空濃縮。殘留之固體經冷水洗滌，過濾，產生2-(二氟甲基)-5-氟-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮(1.43 g,61%)。
C項 4,6-二氯-2-(二氟甲基)-5-氟嘧啶
取含2-(二氟甲基)-5-氟-6-羥基-4(1H)-嘧啶酮(1.43 g,8.0 mmol)及POCl3(6 mL)之混合物於110℃下加熱2.5小時。冷卻至室溫後，反應混合物倒至冰上，及攪拌30分鐘。產物經DCM萃取，合併之有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次。合併之有機層經硫酸鈉脫水，及真空濃縮。產生4,6-二氯-2-(二氟甲基)-5-氟嘧啶(460 mg,27%)之黃色油狀物。
化合物實例 實例1 [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺
A項： N-(苯基甲基)-D-絲胺酸
依據WO2005058245之製程，由含D-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(98.84 g,635.3 mmol)之MeOH(280 mL)混合物冷卻至10℃。在混合物中慢慢添加三乙基胺(88.5 mL,635.0 mmol)。讓混合物回升至室溫，所得溶液冷卻至10℃。在溶液中添加苯甲醛(64 mL,630.2 mmol)，攪拌溶液30分鐘。以30分鐘時間，在溶液中分批添加氫硼化鈉(24.03 g,635.2 mmol)，再攪拌混合物30分鐘。在另一個燒瓶中，添加MeOH(114 mL)至水(170 mL)中，在溶液中添加含NaOH(77.25 g,1931 mmol)之水(155 mL)溶液。溶液冷卻至15℃，以15分鐘時間慢慢添加還原性胺化混合物至NaOH-水-MeOH溶液中。攪拌溶液，以30分鐘回升至室溫，添加水(170 mL)後，添加足量6 N HCl水溶液，調整至pH 9.5。溶液經EtOAc(2 x 60 mL)洗滌，添加足量6 N HCl水溶液，調整至pH 6.5。混合物冷卻至0℃，並保持一夜。真空過濾收集所得固體，依序以水(2 x 200 mL)與庚烷(2 x 200 mL)洗滌。白色固體於40℃及高度真空下乾燥3天，產生N-(苯基甲基)-D-絲胺酸(79.51 g,64%)。LCMS：(M+H)+：196.1。
B項： (3R)-5-側氧基-4-(苯基甲基)-3-嗎啉羧酸
依據WO2005058245之製程，取含N-(苯基甲基)-D-絲胺酸(79.51 g,407.3 mmol)之THF(485 mL)溶液冷卻至0℃，並添加預冷至0℃之K2CO3(168.87 g,1222 mmol)之水(485 mL)溶液。在攪拌均勻之混合物中慢慢添加氯邸醯氯(45.4 mL,570.0 mmol)，同時保持內溫低於5℃。混合物於0℃下激烈攪拌30分鐘後，再慢慢添加一份氯乙醯氯(4.54 mL,57.0 mmol)。再於0℃下攪拌混合物30分鐘。在混合物中添加足量預冷至0℃之NaOH水溶液(50% w/w)，調整至pH>13.5，同時保持內溫在5℃至10℃之間。於0℃下攪拌混合物2小時後，回升至20℃。混合物經庚烷(165 mL)洗滌後，再使用第二份新鮮庚烷(240 mL)洗滌。水相冷卻至0℃，使用濃HCl水溶液調整至pH<2，同時保持內溫低於10℃。混合物置入0℃冷凍庫中一夜，真空過濾收集固體。固體經水(2 x 300 mL)洗滌及於42℃下真空乾燥一夜。單離出所得(3R)-5-側氧基-4-(苯基甲基)-3-嗎啉羧酸(72.20 g,75%)之白色固體。LCMS：(M+H)+：236.1。
C項： (3R)-5-側氧基-N,4-雙(苯基甲基)-3-嗎啉羧醯胺
取含(3R)-5-側氧基-4-(苯基甲基)-3-嗎啉羧酸(69.67 g,296.2 mmol)及1-羥基苯并三唑(48.01 g,355.4 mmol)之DCM(990 mL)混合物冷卻至0℃。在混合物中添加4-甲基嗎啉(163 mL,1483 mmol)、苯甲基胺(35.6 mL,325.9 mmol)及EDC(62.46 g,325.8 mmol)。於室溫下攪拌黃色溶液一夜後，使用水(500 mL)、6 N HCl水溶液(300 mL)及水(200 mL)洗滌。有機相經無水Na2SO4脫水， 過濾及真空濃縮，產生粗產物(3R)-5-側氧基-N,4-雙(苯基甲基)-3-嗎啉羧醯胺(97.05 g,>100%粗產物收率)之黃色泡沫狀物。LCMS：(M+H)+：325.2。
D項： 1-苯基-N-{[(3S)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉基]甲基}甲胺
經由添加漏斗，在0℃之含(3R)-5-側氧基-N,4-雙(苯基甲基)-3-嗎啉羧醯胺(推算為96.07 g,296.2 mmol)之PhMe(750 mL)溶液中添加Red-Al(65% w/w，含於PhMe中，645 mL)。添加約50 mL Re-Al後，讓所得混合物回升至室溫，然後以30分鐘時間添加其餘Red-Al。混合物隨後於50℃下加熱並攪拌一夜。溶液冷卻至0℃，慢慢滴加1 N NaOH水溶液(50 mL)中止反應。再添加一份1 N NaOH水溶液(500 mL)後，添加Et2O(200 mL)。分層，有機相經新鮮1 N NaOH水溶液(400 mL)洗滌。合併之水相經新鮮4：1 PhMe-Et2O(250 mL)萃取，合併之有機相經無水Na2SO4脫水，過濾及真空濃縮，產生1-苯基-N-{[(3S)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉基]甲基}甲胺之黃色油狀物，未再純化即使用。LCMS：(M+H)+：297.1。
E項： 側氧基((苯基甲基){[(3S)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉基]甲基}胺基)乙酸乙酯
取含1-苯基-N-{[(3S)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉基]甲基}甲胺(推算為87.79 g,296.2 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(67.1 mL,385.2 mmol)之THF(1000 mL)溶液冷卻至0℃。經由添加漏斗在溶液中滴加氯(側氧基)乙酸乙酯(36.3 mL,326.2 mmol)。攪拌所得 混合物，並回升至室溫1小時。然後真空排除溶劑至約20%體積，殘質分溶於EtOAc(600 mL)、水(100 mL)與飽和NaHCO3水溶液(500 mL)之間。水相經一份新鮮EtOAc(200 mL)萃取，合併之有機相經無水Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮。殘質與EtOH(100 mL)共沸，產生側氧基((苯基甲基){[(3S)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉基]甲基}胺基)乙酸乙酯之黃色油狀物，未再純化即使用。LCMS：(M+H)+：397.2。
F項： (9aS)-8-(苯基甲基)六氫吡 并[2,1-c][1,4] -6,7-二酮
在含側氧基((苯基甲基){[(3S)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉基]甲基}胺基)乙酸乙酯(推算為117.43 g,296.2 mmol)之EtOH(1000 mL)溶液中添加10% Pd/C(23 g)。所得混合物於氣球壓力下氫化5天，然後經玻璃纖維濾器過濾，使用EtOH洗滌。溶液真空濃縮及自EtOH-EtOAc中結晶，產生約15 g白色固體。取Pd/C濾餅與MeOH(600 mL)形成漿物，混合物經玻璃濾器過濾，使用MeOH洗滌。溶液真空濃縮及自EtOH-EtOAc中結晶，產生白色固體，與第一批固體合併。合併之母液再真空濃縮，並自EtOH-EtOAc中結晶，產生白色固體，與前面兩批固體合併，產生(9aS)-8-(苯基甲基)六氫吡并[2,1-c][1,4]-6,7-二酮(39.97 g,4個步驟收率52%)。LCMS：(M+H)+：261.1。
G項： (9aS)-8-(苯基甲基)八氫吡 并[2,1-c][1,4]
經由滴加漏斗，以40分鐘時間，在0℃之含兩批合併之(9aS)-8-(苯基甲基)六氫吡并[2,1-c][1,4]-6,7-二酮(合併總 量42.29 g,162.5 mmol)之Et2O(406 mL)混合物中添加1 M LiAlH4之Et2O溶液(406 mL,406 mmol)。混合物隨後回升至35℃及攪拌6天。混合物冷卻至0℃，慢慢添加EtOAc(100 mL)後，添加水(20 mL)、15% NaOH水溶液(20 mL)及水(60 mL)。激烈攪拌混合物1小時後，使用EtOAc(500 mL)稀釋。混合物過濾，濾餅使用1 N NaOH水溶液(500 mL)稀釋，以Et2O(2 x 200 mL)萃取。合併之有機相(濾液及Et2O萃液)經無水Na2SO4脫水，過濾，真空濃縮，與MeOH(100 mL)共沸，並於高度真空下乾燥一夜。所得無色油狀物與依相同方式由(9aS)-8-(苯基甲基)六氫吡并[2,1-c][1,4]-6,7-二酮(0.3047 g,1.1 mmol)製得之第二批產物合併，產生粗產物(9aS)-8-(苯基甲基)八氫吡并[2,1-c][1,4](合併總量38.59 g，粗產物收率>100%)。LCMS：(M+H)+：233.1。
H項： (9aS)-八氫吡 并[2,1-c][1,4] 二鹽酸鹽
在含(9aS)-8-(苯基甲基)八氫吡并[2,1-c][1,4](推算為38.02 g,163.6 mmol)之MeOH(330 mL)溶液中添加6 N HCl水溶液(55 mL,330 mmol)及10% Pd/C(3.80 g)。混合物氫化一夜後，經玻璃纖維濾器過濾。濾餅使用MeOH洗滌，合併之溶液真空濃縮及與MeOH(4 x 150 mL)共沸，產生(9aS)-八氫吡并[2,1-c][1,4]二鹽酸鹽(34.78 g,2個步驟收率99%)之紅色油狀物，其在高度真空下固化。LCMS：(M+H)+：142.9。
I項： (9aS)-8-(6-氯-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)八氫吡 并 [2,1-c][1,4]
在含(9aS)-八氫吡并[2,1-c][1,4]二鹽酸鹽(23.28 g,108.2 mmol)之DCM(360 mL)混合物中添加4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(19.59 g,108.2 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(68 mL,390.4 mmol)。攪拌混合物2小時，所得溶液經DCM(100 mL)稀釋，使用飽和NaHCO3水溶液(200 mL)洗滌。水相經一份新鮮DCM(100 mL)洗滌，此有機相經飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌。合併之有機相經無水Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮，產生(9aS)-8-(6-氯-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)八氫吡并[2,1-c][1,4]之淡黃色油狀物，未再純化即使用。LCMS：(M+H)+：287.1。
J項： (9aS)-8-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)八氫吡 并[2,1-c][1,4]
在含(9aS)-8-(6-氯-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)八氫吡并[2,1-c][1,4](推算為31.03 g,108.2 mmol)之二烷(430 mL)溶液中添加肼單水合物(31 mL)。混合物於80℃加熱攪拌一夜後，於85℃`下7小時。混合物冷卻至室溫及真空濃縮。殘質溶於DCM(500 mL)，使用飽和NaHCO3水溶液(200 mL)洗滌。水相經一份新鮮DCM(100 mL)萃取，此有機相經飽和NaHCO3水溶液(100 mL)洗滌。合併之有機相經無水Na2SO4脫水，過濾，真空濃縮，及於高度真空下乾燥一夜，產生(9aS)-8-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)八氫吡并[2,1-c][1,4](27.98 g,2個步驟收率92%)之淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：283.3。
K項： [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基][(苯基甲基)氧]甲醯胺
在含(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧]胺基}甲基)丙酸N,N-二異丙基乙基胺鹽異丙醇溶劑合物(33.64 g,68.0 mmol)之DMF(230 mL)溶液中添加(9aS)-8-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)八氫吡并[2,1-c][1,4](20.16 g,71.4 mmol)、N-甲基嗎啉(30 mL,273 mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(11.10 g,81.6 mmol)及EDC(15.64 g,81.6 mmol)。攪拌溶液一夜後，使用Et2O(500 mL)稀釋。混合物經水(2 x 200 mL)洗滌，合併之水相經一份新鮮Et2O(100 mL)萃取。此Et2O相再經水(50 mL)洗滌。重覆此萃取-洗滌過程6次，所有合併之有機相使用DCM(250 mL)稀釋。有機相經無水Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮，產生粗產物[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基][(苯基甲基)氧]甲醯胺(42.32 g，粗產物收率>100%)之淡黃色泡沫狀物。LCMS：(M+H)+：570.3。
L項： [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺
在含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基][(苯基甲基)氧]甲醯胺(推算為38.74 g,68.0 mmol)之甲醇(225 mL)溶液中添加10% Pd/C(5.81 g)。混合物於氣球壓力下氫化4小時後，經過玻璃濾器過濾，以MeOH洗滌。所得溶液真空濃縮至約10%體積，以EtOAc(400 mL)稀釋，及真空濃縮至約30%體積。真空過濾收集所得固體，以EtOAc洗滌。取母液與EtOAc洗液真空濃縮至約10%體積，真空過濾收集所得固體，以EtOAc洗滌。合併兩份固體，於50℃及高度真空下乾燥16小時，產生[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺(25.48 g,2個步驟收率78%)之白色固體。LCMS：(M+H)+：480.1。
另一種製程
在含粗產物[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基][(苯基甲基)氧]甲醯胺(推算為39.73 g,69.74 mmol)之MeOH(350 mL)溶液中添加10% Pd/C(50%水，7.9 g)。懸浮液於氣球壓力下氫化3小時後，經過兩個玻璃濾器過濾，使用MeOH洗滌。所得溶液真空濃縮至約70 mL體積後，使用EtOAc(500 mL)稀釋。溶液真空濃縮排除約100 mL溶劑。真空過濾收集所得固體，依序使用EtOAc及己烷徹底洗滌。母液真空濃縮後，使用EtOAc(200 mL)稀釋。混合物真空濃縮至約50%體積，真空過濾收集所得固體，依序使用EtOAc與己烷徹底洗滌。合併兩批固體，置於高度真空下一夜。在此物質中添加約466 mg經過類似製程製得之產物，合併之產物於50℃與高度真空下加熱一夜，產生[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并 [2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺(28.27 g,2個步驟收率83%)。LC/MS：(M+H)+：480.3。分析所得固體之特徵，並發現其係多晶型1型。
實例2 [(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺係依據一般製程E製備，但改用(9aS)-八氫吡并[2,1-c][1,4]二鹽酸鹽(其係依據實例24，A-H項之說明製備)替代A項之異丙基胺，於B項中使用2N HCl之醚溶液，於C項中改用萃取(醚/水)操作法替代HPLC純化法，且D項中之終產物純化法係改自EtOAc/醚中結晶來替代HPLC法。LCMS：(M+H)+：501.0。
實例3 [(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺
A項： (3S)-5-側氧基-4-(苯基甲基)-3-嗎啉羧酸
在0℃之含N-苯甲基絲胺酸(19.15 g,105.7 mmol)之2 N NaOH水溶液(100 mL)中滴加氯乙醯氯(10.2 mL,126.4 mmol)，攪拌溶液45分鐘。在溶液中滴加30% NaOH水溶液(40 mL)，攪拌反應1小時後，攪拌並回升至室溫72小時。調整反應至pH 1，以3份EtOAc萃取。合併之有機相經無水Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮。殘質經EtOAc/己烷洗滌，產生(3S)-5-側氧基-4-(苯基甲基)-3-嗎啉羧酸(4.61 g，收率19%)。
B項： (3S)-5-側氧基-N,4-雙(苯基甲基)-3-嗎啉羧醯胺
在含(3S)-5-側氧基-4-(苯基甲基)-3-嗎啉羧酸(4.611 g,19.60 mmol)之DCM(65 mL)溶液中添加苯甲基胺(2.6 mL,23.80 mmol)、N-甲基嗎啉(11 mL,100.0 mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(3.20 g,23.51 mmol)及EDC(4.51 g,23.53 mmol)。攪拌溶液一夜後，使用DCM(100 mL)稀釋。溶液經6 N HCl水溶液(2 x 100 mL)洗滌，有機相經無水MgSO4脫水，過濾，及真空濃縮，產生粗產物(3S)-5-側氧基-N,4-雙(苯基甲基)-3-嗎啉羧醯胺(6.454 g，粗產物收率>100%)之淺黃色泡沫狀物。LCMS：(M+H)+：325.2。
C項： 1-苯基-N-{[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉基]甲基}甲胺
在含(3S)-5-側氧基-N,4-雙(苯基甲基)-3-嗎啉羧醯胺(6.3109 g,19.45 mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(100 mL)溶液中添加LiAlH4(2.6 g,68.51 mmol)。混合物於100℃下加熱及攪拌6小時後，冷卻至60℃並攪拌一夜。混合物冷卻至0℃，並慢慢添加1 N NaOH水溶液(100 mL)中止反應。混合物經Et2O(2 x 150 mL)萃取，合併之有機相經無水Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮。殘質經梯度矽膠層析法純化(1%至5% MeOH之DCM溶液)，產生1-苯基-N-{[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉基]甲基}甲胺(3.8342 g,66%)之淡黃色油狀物。LCMS：(M+H)+：297.1。
D項： 側氧基((苯基甲基){[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉基]甲基}胺基)乙酸甲酯
在含1-苯基-N-{[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉基]甲基}甲胺(3.3777 g,11.40 mmol)之THF(114 mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(3 mL,17.22 mmol)。經由針筒滴加氯(側氧基)乙酸甲酯(1.15 mL,12.50 mmol)至該溶液中，攪拌混合物3小時。真空排除溶劑，殘質溶於EtOAc(200 mL)，依序以飽和NaHCO3水溶液及水洗滌。有機相經無水Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮，產生粗產物側氧基((苯基甲基){[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉基]甲基}胺基)乙酸甲酯(4.6881 g，粗產物收率>100%)之黃色油狀物。LCMS：(M+H)+：383.1。
E項： (9aR)-8-(苯基甲基)六氫吡 并[2,1-c][1,4] -6,7-二酮
在含粗產物側氧基((苯基甲基){[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉基]甲基}胺基)乙酸甲酯(推算為4.3583 g,11.40 mmol)之MeOH(114 mL)溶液中添加10% Pd/C(50%水，870 mg)。混合物於氣球壓力下氫化16小時後，經0.2 μm膜過濾。溶液真空濃縮，殘質與20% EtOAc-己烷磨製。真空過濾收集所得固體，以己烷洗滌，產生(9aR)-8-(苯基甲基)六氫吡并[2,1-c][1,4]-6,7-二酮(2.5610 g,2個步驟收率86%)之淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：261.1。
F項： (9aR)-8-(苯基甲基)八氫吡 并[2,1-c][1,4]
在0℃之含(9aR)-8-(苯基甲基)六氫吡并[2,1-c][1,4]-6,7-二酮(2.5610 g,9.84 mmol)之THF(100 mL)溶液中分批添加LiAlH4(1.12 g,29.51 mmol)。混合物於70℃下加熱及攪拌1週。混合物冷卻至0℃，依序添加Na2SO4．10H2O(2 g)及1 N NaOH水溶液(100 mL)中止反應。混合物經Et2O(2 x 150 mL)萃取，合併之有機相經無水Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮。殘質溶於DCM(200 mL)，經無水Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮。殘質經梯度矽膠層析法純化(0%至100% EtOAc之己烷溶液；1% Et3N)，產生(9aR)-8-(苯基甲基)八氫吡并[2,1-c][1,4](1.8147 g,79%)之無色油狀物。LCMS：(M+H)+：233.1。
G項： (9aR)-八氫吡 并[2,1-c][1,4] 二鹽酸鹽
在含(9aR)-8-(苯基甲基)八氫吡并[2,1-c][1,4](1.8055 g,7.77 mmol)之MeOH(80 mL)溶液中添加1 N HCl水溶液(15.5 mL,15.5 mmol)及10% Pd/C(50%水，360 mg)。混合物於氣球壓力下氫化一夜後，經0.2μm PTFE膜過濾。溶液真空濃縮，殘質與MeOH(3 x 50 mL)共沸，產生粗產物(9aR)-八氫吡并[2,1-c][1,4]二鹽酸鹽(1.7185 g，粗產物收率>100%)之橙色固體。LCMS：(M+H)+：142.9。
H項： 參(1,1-二甲基乙基)2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸鹽
在含粗產物(9aR)-八氫吡并[2,1-c][1,4]二鹽酸鹽(1.7185 g,7.99 mmol)之DMF(40 mL)溶液中添加參(1,1-二甲基乙基)2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼三羧酸鹽(3.97 g,7.98 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(4.60 mL,26.41 mmol)。攪拌溶液一夜後，使用Et2O(200 mL)稀釋。混合物經水(2 x 100 mL)洗滌，合併之水相使用一份新鮮Et2O(100 mL)萃取。合併之有機相使用一份新鮮水(50 mL)洗滌後，經無水Na2SO4脫水。混合物過濾，真空濃縮，殘質溶於DCM(200 mL)，經無水Na2SO4脫水。混合物過濾，溶液真空濃縮。殘質經梯度矽膠層析法純化(0%至100% EtOAc之己烷溶液；1% Et3N)，產生參(1,1-二甲基乙基)2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸鹽(4.34 g,90%)之白色泡沫狀物。LCMS：(M+H)+：603.3。
I項： (9aR)-8-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)八氫吡 并 [2,1-c][1,4]
在含參(1,1-二甲基乙基)2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}-1,1,2-肼三羧酸鹽(4.34 g,7.20 mmol)之MeOH(18 mL)溶液中添加4 N HCl之二烷(18 mL,72 mmol)溶液。攪拌溶液3天後，真空濃縮。殘質溶於水(50 mL)，使用20% K2CO3水溶液調整溶液至pH 10。混合物經DCM(2 x 100 mL)萃取，合併之有機相經無水Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮，產生(9aR)-8-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)八氫吡并[2,1-c][1,4](1.41 g,65%)之橙色固體。LCMS：(M+H)+：303.1。
J項： [(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-側氧基丙基][(苯基甲基)氧]甲醯胺
在含(9aR)-8-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)八氫吡并[2,1-c][1,4](1.41 g,4.66 mmol)之DMF(45 mL)溶液中添加(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧]胺基}甲基)丙酸(1.36 g,4.45 mmol)、N-甲基嗎啉(2.45 mL,22.3 mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.730 g,5.364 mmol)及EDC(1.02 g,5.32 mmol)。攪拌溶液一夜後，使用Et2O(200 mL)稀釋。混合物經水(2 x 100 mL)洗滌，合併之水相使用一份新鮮Et2O(100 mL)洗滌。此Et2O層使用一份新鮮水(50 mL)洗滌，合併之有機相經無水Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮。殘質溶於DCM(200 mL)，經無水Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮。殘質與MeOH(50 mL)共沸，產生 [(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-側氧基丙基][(苯基甲基)氧]甲醯胺(2.4027 g，粗產物收率91%)之紅/橙色油狀物。LCMS：(M+H)+：590.2。
K項： [(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺
在含[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-側氧基丙基][(苯基甲基)氧]甲醯胺(2.3947 g,4.058 mmol)之MeOH(40 mL)溶液中添加20% Pd(OH)2/C(50%水，240 mg)。混合物於氣球壓力下氫化2.5小時後，經0.2μm膜過濾。溶液真空濃縮，殘質經Gilson RPLC純化(10% MeCN之水溶液至65% MeCN之水溶液；8分鐘梯度)。合併所需之溶離份，真空排除MeCN。所得混合物經EtOAc(2 x 150 mL)萃取，合併之有機相經無水Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮。殘質自EtOAc-己烷中結晶，產生[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺(1.2759 g,63%)之淺粉紅色固體。LCMS：(M+H)+：500.1。
實例4 [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(氟甲基)-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲 醯胺
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(氟甲基)-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺係依據一般製程A製備，但改用(9aS)-八氫吡并[2,1-c][1,4]二鹽酸鹽(實例22)替代吡咯啶，改用4,6-二氯-5-氟-2-(氟甲基)嘧啶替代4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶，及在A項中使用3當量DIPEA。LCMS：(M+H)+：498.3。
實例5 ((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-(甲基硫)-4-嘧啶基]肼基}-3-側氧基丙基)羥基甲醯胺
((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-(甲基硫)-4-嘧啶基]肼基}-3-側氧基丙基)羥基甲醯胺係依據一般製程C製備，但改用(9aS)-八氫吡并[2,1-c][1,4]二鹽酸鹽(實例22)替代A項之氮雜環丁烷鹽酸鹽。LCMS：(M+H)+ 512.2。
實例6 (2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型
取結晶[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺(500 mg)溶於四氫呋喃(THF,5 mL)。添加乙酸乙酯(20 mL)至溶液中。另外製備含甲烷磺酸(100 mg)之乙酸乙酯(10 mL)溶液。以幾分鐘時間滴加甲烷磺酸溶液至含該游離鹼之四氫呋喃與乙酸乙酯之溶液中。有沉澱形成。在低度加熱(40℃至50℃)下攪拌漿物數小時。採用極化光學顯微鏡證實該沉澱之結晶。過濾分離沉澱與上清液。固體使用乙酸乙酯洗滌。固體真空乾燥。採用NMR(圖1及2，表1及2)及XRPD(圖3及表3)分析所得固體之特徵，發現其係[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺之甲烷磺酸鹽1型。
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型之質子( 1 H)及碳( 13 C)核磁共振光譜
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽於DMSO-d 6(33.3 mg/mL，25℃)中之400 MHz 1H NMR光譜及101 MHz 13C NMR光譜分別示於圖1及圖2。 光譜之說明分別示於表1及表2，其中編號順序係如以下結構式所示。1H及13C NMR光譜均符合所提出之結構式。
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型之X-射線粉末繞射
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型1之XRPD圖型示於圖3。
取第一段四個繞射峰，然後從其餘波峰列表中取6個最強峰(其清楚定義為波峰，而非肩峰)，製成波峰列表(表3)。採用由K α1及K α2組成之銅Kα射線收集X-射線繞射數據。擬合各繞 射峰之圖型，且出示K α1組份之結果。波峰位置之估測誤差為+/- 0.3度2θ。
10個波峰列表之重覆測定值可能基於較佳取向造成波峰相對強度之變異而有些差異。
紅外線光譜
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并 [2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型之衰減全反射(ATR)紅外線光譜示於圖4。紅外線光譜之說明示於表4。其吸光特徵符合所提出之結構式。
熱分析法
基於圖5之示差掃瞄量熱法(DSC)及圖6之熱重分析法(TGA)，[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽之多晶型1於氮蒙氣下，在約180℃下降解。
溶解速率及溶解度
使用研砵與杵磨製[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺。添加所得粉末(20 g,1.0 eq，基重)至250 mL套層容器中。在容器上加裝頂置式攪拌器，設定在60 RPM。外套層之液體控溫在23℃。製備含純水(125 mL)與甲烷磺酸(4.0 g,2.7 mL,1.0 eq)之溶液。添加甲烷磺酸水溶液至包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺之容器中。持續攪拌所得懸浮液並監測混濁度及目視觀測。1天後，混濁度與pH讀數均穩定。觀察該懸浮液7.1天，且未觀察到完全溶解。
使用研砵與杵磨製[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽。添加所得粉末(24 g,1.0 eq)至類似之250 mL套層容器中。在容器上加裝頂置式攪拌器，設定在60 RPM。外套層之液體控溫在23℃。添加純水(125 mL) 至包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽之容器中。持續攪拌所得懸浮液並監測混濁度及目視觀測。3分鐘時即目視觀測到透明溶液，且測定混濁度。
當與游離鹼於一當量甲烷磺酸與水中形成160 mg/mL濃度比較時，[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽可以更快速溶解，且具有提高之溶解度。
pH溶解曲線示於下表5。
*其於高於約pH 3.5下之溶解度即為典型之弱鹼表現。在約pH 3.5以下，(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽似乎會自行結合，且當再添加更多酸時，(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型之溶解度會提高，但pH不會下降。
**未達到平衡。
新穎用途
由於溶解度與/或溶解速率提高，可以調配[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型來改善下列特性，使其優於[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺之冷凍乾燥產物：1)每個小瓶中之藥物填充量可從400 mg提高至1200 mg(游離鹼當量)，2)改善在加工、儲存(在加速條件：50℃，環境濕度下，游離鹼之降解速率為1.7%/月，相對於甲磺酸鹽為0.2%/月)，及再組成時之降解速率(參見表6)，3)在指定投藥濃度下提供給患者時之pH為游離鹼之3.0至 3.2之範圍，而甲磺酸鹽則在3.8至4.0之範圍內，4)可以選擇直接填充粉末形成最終產物。
實例7 [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽之多晶型1
添加1-丙醇(600 mL)至結晶[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺(100 g)中。讓所得漿物依每分鐘1.5℃之速率回升至60℃。添加甲烷磺酸(13.54 mL)至漿物中。觀察到完全溶解。溶液經過濾紙過濾。使用1-丙醇(100 mL)潤洗溶解瓶及濾紙。調整溶液溫度至50℃，添加[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)- 基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽晶種(1.0 g)誘發結晶。所得漿物於50℃下熟化1小時後，依每分鐘0.1℃冷卻至20℃後，再熟化2小時，及依0.1℃/分鐘冷卻至0℃。此漿物於0℃熟化約3小時。於0℃下過濾分離所得固體及上清液。使用1-丙醇(100 mL)潤洗固體。使用氮氣吹掃固體45分鐘。固體於50℃下真空乾燥約40分鐘。分析所得固體之特徵並發現其係1型。
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型I之 13 C固態核磁共振(SSNMR)
結晶無水物[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型I之13C固態核磁共振(SSNMR)係由實質上如圖12所示之峰圖型判別及分析特徵。13C固態核磁共振(SSNMR)光譜係由在100.56 MHz頻率下操作(觀測13C)之光譜儀，使用交叉極化脈衝序列，以Bruker 4-mm三重共振魔角旋轉探針(旋轉頻率8 kHz)取得。
判別圖12之13C SSNMR光譜之化學峰位移特徵係在約176.47±0.2、162.53±0.2、160.63±0.2、152.70±0.2、147.69±0.2、131.27±0.2*(亦即*131.27及128.75 ppm來自被1JC-F偶合所分裂之單一碳位置)、128.75±0.2*、64.86±0.2、56.15±0.2、54.77±0.2、52.22±0.2、45.94±0.2、42.51±0.2、42.03±0.2、37.96±0.2、36.66±0.2、33.27±0.2、31.67±0.2、25.50±0.2，及22.32±0.2 ppm。
結晶無水物[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型I之 19 F固態核磁共振(SSNMR)光譜
結晶無水物[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺 甲烷磺酸鹽多晶型1之19F固態核磁共振(SSNMR)光譜係由實質上如圖13所示之峰圖型判別及分析特徵。19F SSNMR光譜係由在376.21 MHz頻率下操作(觀測19F)之光譜儀，使用交叉極化脈衝序列，以Bruker 4-mm三重共振魔角旋轉探針(旋轉頻率12.5 kHz)取得。19F SSNMR包括出現在-166.32±0.2 ppm之同位素化學位移。
實例8 [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽
取結晶[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺(100 mg)溶於乙酸乙酯(10 mL)。製備甲烷磺酸(40.1 mg)之乙酸乙酯(約10 mL)溶液。滴加甲烷磺酸溶液至含游離鹼之乙酸乙酯溶液中。有沉澱形成。攪拌該漿物並熟化一夜。採用極化光學顯微鏡證實該沉澱之結晶性。過濾分離沉澱與上清液。固體真空乾燥。採用XRPD分析所得固體之特徵且發現其係[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺之二甲烷磺 酸鹽之1型(參見圖7)。
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽之X-射線粉末繞射
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽之多晶型1之XRPD圖型示於圖7。採用繞射系統，利用銅Kβ射線、自動化發散狹縫、鎳Kβ濾片及多重條式檢測器收集X-射線粉末繞射圖。所呈現之樣本係由架在零背景矽晶圓片上之薄粉層組成。
熱分析法
依據圖8之示差掃瞄量熱法(DSC)及圖9之熱重分析法(TGA)，[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽之多晶型1在氮蒙氣下，於約180至185℃下分解。
實例9 [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽
添加結晶[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺(324.3 mg)至乙腈(MeCN,3.2 mL)中。在漿物中添加 (7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲烷磺酸(樟腦磺酸，171.8 mg)。固體溶解。溶液回升至40℃及熟化2小時後，冷卻至環境溫度(約23℃)及熟化一夜。觀察到固體，並過濾分離，產生[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽(421.1 mg)。採用NMR(參見圖19)及XRPD(參見圖10)分析所得固體之特徵並發現其係[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺之樟腦磺酸鹽之1型。
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽之 1 H核磁共振數據( 1 H NMR)
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6，參照TMS=0.00 ppm，T=25℃，因位阻旋轉作用而出現旋轉異構物，積分至接近1/2單位列出主要旋轉異構物)δppm 10.6-9.0(4H，數個寬s),8.30(1/2 H,s),7.87(1/2 H,s),4.40-4.28(2H，數個多裂峰)，4.08-4.00(2H，數個m),3.82-3.72(3/2 H，數個m),3.56-3.23(17/2 H，數個m),3.05-2.99(1H,m),2.92(1H,d,J=15 Hz),2.82-2.61(2H，數個m),2.44(1H,d,J=15 Hz),2.28-2.21(4H，數個s及m),2.00-1.79(5H，數個m),1.72-1.47(6H，數個m),1.36-1.20(3H，數個m),1.10-1.00(2H，數個m),1.04(3H,s),0.75(3H,s)(參見圖19)。
X-射線粉末繞射
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并 [2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽之多晶型1之XRPD圖型示於圖10。採用繞射系統，利用銅Kα射線、自動化發散狹縫、鎳Kβ濾片及多重條式檢測器收集X-射線粉末繞射圖。所呈現之樣本係由架在零背景矽晶圓片上之薄粉層組成。
熱分析法
依據圖11之示差掃瞄量熱法(DSC)，[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽之多晶型1之表觀熔點始於約140℃並於氮蒙氣下，在約180℃分解。
實例10 [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1及2型之醫藥調配物 實例10 A [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型之醫藥調配物
醫藥調配物製法為在包含純水之容器中溶解[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型，目標濃度120 mg/mL，及50 mg/mL無水甘露糖醇。攪拌容器內容物，得到溶液，使用純水加至最終體積，再度攪拌以確保完全混合。溶液通過0.2 μm除菌濾器。取已知量溶液填入 玻璃瓶中，使用冷凍乾燥用橡膠瓶塞部份蓋住瓶子。將瓶子置入盤式冷凍乾燥機中，並冷凍乾燥。在冷凍乾燥機中回充無水氮氣至正好低於大氣壓(約650托)，再將瓶子完全蓋住。自冷凍乾燥機中取出瓶子，並密封。
實例10 B [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型之醫藥調配物
醫藥調配物製法為在包含純水之容器中溶解[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型，目標濃度120 mg/mL，及50 mg/mL無水甘露糖醇。攪拌容器內容物，得到溶液，使用純水加至最終體積，再度攪拌以確保完全混合。溶液通過0.2 μm除菌濾器。取已知量溶液填入玻璃瓶中，使用冷凍乾燥用橡膠瓶塞部份蓋住瓶子。將瓶子置入盤式冷凍乾燥機中，並冷凍乾燥。在冷凍乾燥機中回充無水氮氣至正好低於大氣壓(約650托)，再將瓶子完全蓋住。自冷凍乾燥機中取出瓶子，並密封。
實例11 [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型2
添加結晶[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基 丙基]羥基甲醯胺(15 g)至1-丙醇(nPrOH,240 mL)及異辛烷(60 mL)中。於10℃下，在漿物中添加於nPrOH(15 ml)中稀釋之甲烷磺酸(2.992 g)。固體溶解。
溶液回升至35℃，添加晶種[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型1。整批物質冷卻至10℃，產生共存之2型晶核。取晶型之混合物加熱至35℃，冷卻至10℃，過濾單離固體，產生[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽(14.32 g)。
採用IR、NMR及XRPD分析所得固體之特徵並發現其係[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺之甲烷磺酸鹽之2型(參見圖14至18)。
紅外線光譜
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1h)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型之衰減全反射(ATR)紅外線光譜示於圖14，且該紅外線光譜之說明示於表7。其吸光特徵符合且對應於所提出之結構式。
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型2之X-射線粉末繞射
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基] 羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型2之XRPD圖型示於圖15。
於毛細管粉末X-射線繞射圖中，在2至20度2θ範圍內指出10個強度最高之波峰之2θ角度位置，製成2型之峰列表(表8)。利用由K α1與K α2組成之銅K α射線收集X-射線繞射數據。擬合各繞射峰之圖型，並出示K α1組份之結果。峰位置之估測誤差為+/- 0.3度2θ。
熟悉此相關技術者咸了解，此等波峰之相對強度可能隨樣本之間及製法之間基於樣本顆粒在樣本固定盤上之不同較佳取向及儀器之校準而變化。
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型2之 1 H核磁共振( 1 H NMR)
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6，參照TMS=0.00 ppm，T=25℃，因位阻旋轉作用而出現旋轉異構物，積分至接近1/2單位列出主要旋轉異構物)δ ppm 10.6-9.7(3H，數個寬峰s),9.06(1/2 H,s),9.03(1/2 H,s),8.30(1/2 H,s),7.87(1/2 H,s),4.38(1H,d,J=13 Hz),4.30(1H,d,J=13 Hz),4.08-4.00(2H，數個m),3.81-3.72(3/2 H，數個m),3.56-3.24(17/2 H，數個m),3.04-3.00(1H,m),2.82-2.70(1H，數個m),2.41(3H,s),2.26-2.23(3H，數個s),1.99-1.90(2H，數個m),1.71(1H,broad m),1.66-1.47(5H，數個m),1.27-1.20(1H,m),1.08-1.02(2H，數個m)。(參見圖16)[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型2之 13 C及 19 F固態核磁共振(SSNMR)
如下分別說明之13C及19F固態NMR數據係分別使用Bruker Avance 400三重共振光譜儀，於1H頻率399.87 MHz下操作而取得。
所示之13C SSNMR光譜係使用交叉極化脈衝序列，以Bruker 4-mm三重共振魔角旋轉探針，旋轉頻率8 kHz而取得。於1H頻道上採用75至90 kHz之線性上升功率來加強交叉極化脈衝效率。採用五脈衝總側峰抑制脈衝序列來消除旋轉側峰。採用Spinal-64序列得到1H去偶合。
所出示之19F SSNMR光譜係採用交叉極化脈衝序列，以Bruker 4-mm三重共振魔角探針，旋轉頻率12.5 kHz取得。13C及19F NMR特徵峰位置係以相對於0 ppm(每百萬分之一)之四甲基矽烷位置表示，因為儀器變異及校準關係，其精準度為+/- 0.2 ppm。
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型2之 13 C固態核磁共振(SSNMR)
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型結晶無水物2型係由實質上如圖17所示之峰圖型之13C固態核磁共振(SSNMR)光譜判別及分析特徵，其係由在100.56 MHz頻率下操作(觀測13C)之光譜儀，使用交叉極化脈衝序列，以Bruker 4-mm三重共振魔角旋轉探針，旋轉頻率8 kHz取得。
圖17出示13C SSNMR，其顯示出現在174.30±0.2、161.44±0.2、161.16±0.2、160.86±0.2、160.39±0.2154.28±0.2、153.01±0.2、149.82±0.2、132.12±0.2* 131.77±0.2*、129.70±0.2*,129.31±0.2* 68.30±0.2、64.57±0.2、63.83±0.2、61.34±0.2、59.89±0.2、54.19±0.2、53.81±0.2、52.92±0.2、52.43±0.2、51.31±0.2、50.16±0.2、45.90±0.2、42.86±0.2、41.87±0.2、40.22±0.2、38.73±0.2、37.75±0.2、36.48±0.2、35.59±0.2、33.97±0.2、32.82±0.2、26.89±0.2、26.23±0.2、25.86±0.2，及25.23±0.2 ppm之化學峰位移特徵(亦即其中*132.12、131.77、129.70及128.75 ppm來自2個碳位置，分別被1JC-F偶合所分裂)。
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型2之 19 F固態核磁共振(SSNMR)光譜
[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型結晶無水物2型之19F固態核磁共振(SSNMR)光譜係由實質上如圖18所示之峰圖型判別及分析特徵，其中SSNMR光譜係由在376.21 MHz頻率下操作(觀測19F)之光譜儀，使用交叉極化脈衝序列，以Bruker 4-mm三重共振魔角旋轉探針，旋轉頻率12.5 kHz下取得。
圖18出示之19F SSNMR在166.56±0.2及171.26±0.2 ppm出現同位素化學峰位移特徵。
實例12 [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 并[2,1-c][1,4] -8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型之多晶型
添加[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺(33.8 g)至1 L套層實驗用反應器(“JLR”)。添加正丙醇(473 mL)至1 L JLR中。加熱內容物至70℃使其溶解。證實完全溶解。使用正丙醇(68 mL)潤洗反應器。內容物依0.25℃/分鐘冷卻至25℃。添加甲烷磺酸溶液(11.4 mL 20% wt/wt甲烷磺酸之正丙醇溶液)至JLR中。添加[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側 氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型2(0.34 g)至漿物中。漿物熟化30分鐘以上。
依線性控制速率，以6小時時間添加甲烷磺酸溶液(45.5 mL 20% wt/wt甲烷磺酸之正丙醇溶液)至JLR中。所得漿物熟化2小時。依線性控制速率，以6小時時間在漿物中添加異辛烷(144 mL)。漿物依0.1℃/分鐘冷卻至15℃及熟化1小時。過濾收集所得固體。
固體經正丙醇(100 mL)與異辛烷(25 mL)混合物洗滌。固體再經異辛烷(100 mL)洗滌。濾餅使用氮氣吹掃2時，於50℃下真空乾燥48小時，產生34.6 g(莫耳收率85.1%)[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽多晶型2(由XRPD證實)(參見圖20)。
咸了解，本發明不受上述具體實施例之限制，並且保留所例示之具體實施例及在下列申請專利範圍內之所有修飾之權益。
本文所引用之各種期刊、專利案、及其他公開文獻均包括相關技藝，其揭示內容係如同其全文一般已以引用之方式併入本文中。

Claims (51)

  1. 一種化合物，其係[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽。
  2. 一種化合物，其係[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽之多晶型1。
  3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其具有如圖1所示之1H NMR光譜。
  4. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其具有如圖2所示之13C NMR光譜。
  5. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其具有如圖3所示之包含以2-θ度表示之特徵峰的X-射線繞射圖型。
  6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其在0°度2-θ(2θ)至55°度2-θ(2θ)之間具有位在約5.3±0.3(2θ),9.7±0.3(2θ),10.8±0.3(2θ),11.4±0.3(2θ)、13.5±0.3(2θ)、14.9±0.3(2θ)、17.8±0.3(2θ)、18.9±0.3(2θ)、21.2±0.3(2θ)及22.1±0.3(2θ)之特徵峰。
  7. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其具有如圖4所示之包含以波數表示之特徵吸光帶的衰減全反射紅外線光譜。
  8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其在500 cm-1至4000 cm-1波數之間具有位在約1174 cm-1、1151 cm-1、1130 cm-1、1112 cm-1、1225 cm-1、1583 cm-1、1606 cm-1、1657 cm-1、1670 cm-1、2453 cm-1、2947 cm-1、2865 cm-1及3204 cm-1之紅外線光譜特徵峰。
  9. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其具有如圖5所示之示差掃瞄量熱法(DSC)光譜。
  10. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其具有如圖6所示之熱重分析法(TGA)光譜。
  11. 一種化合物，其係[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽。
  12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其具有如圖7所示之包含以2θ度表示之特徵峰的X-射線繞射圖型。
  13. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其具有如圖8所示之示差掃瞄量熱法(DSC)光譜。
  14. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其具有如圖9所示之熱重分析法(TGA)光譜。
  15. 一種化合物，其係[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽。
  16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其具有如圖10所示之包含以2-θ度表示之特徵峰的X-射線繞射圖型。
  17. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其具有如圖11所示之示差掃瞄量熱法(DSC)光譜。
  18. 一種醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  19. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其中[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽為1型或2型。
  20. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其係調配供經靜脈內(iv)投藥。
  21. 一種醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  22. 根據申請專利範圍第21項之醫藥組合物，其係調配供經靜脈內(iv)投藥。
  23. 一種醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  24. 根據申請專利範圍第23項之醫藥組合物，其係調配供經靜脈內(iv)投藥。
  25. 一種治療細菌感染之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽。
  26. 根據申請專利範圍第25項之治療細菌感染之方法，其中[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并 [2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽係選自：[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型或[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型。
  27. 根據申請專利範圍第25項之方法，其中該細菌感染係由鏈球菌(Streptococcus)、葡萄球菌(Staphylococcus)、摩氏菌(Moraxella)、嗜血桿菌(Haemophilus)、奈瑟菌(Neisseria)、黴漿菌(Mycoplasma)、退伍軍人菌(Legionella)、披衣菌(Chlamydia)、擬桿菌(Bacteroides)、梭菌(Clostridium)、細梭菌(Fusobacterium)、丙酸桿菌(Propionibacterium)、或消化鏈球菌(Peptostreptococcus)引起。
  28. 根據申請專利範圍第25項之方法，其中該細菌感染為耳朵感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖器感染、皮膚與軟組織感染、或細菌心內膜炎。
  29. 一種治療細菌感染之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺二甲烷磺酸鹽。
  30. 根據申請專利範圍第29項之方法，其中該細菌感染係由鏈球菌、葡萄球菌、摩氏菌、嗜血桿菌、奈瑟菌、黴漿菌、退伍軍人 菌、披衣菌、擬桿菌、梭菌、細梭菌、丙酸桿菌、或消化鏈球菌引起。
  31. 根據申請專利範圍第29項之方法，其中該細菌感染為耳朵感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖器感染、皮膚與軟組織感染、或細菌心內膜炎。
  32. 一種治療細菌感染之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺樟腦磺酸鹽。
  33. 根據申請專利範圍第32項之方法，其中該細菌感染係由鏈球菌、葡萄球菌、摩氏菌、嗜血桿菌、奈瑟菌、黴漿菌、退伍軍人菌、披衣菌、擬桿菌、梭菌、細梭菌、丙酸桿菌、或消化鏈球菌引起。
  34. 根據申請專利範圍第32項之方法，其中該細菌感染為耳朵感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖器感染、皮膚與軟組織感染、或細菌心內膜炎。
  35. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型為結晶無水物或無水結晶型、水合物、或其混合物。
  36. 根據申請專利範圍第35項之化合物，其中該化合物(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型為結晶無水物或無水結晶型。
  37. 根據申請專利範圍第36項之化合物，其具有如圖12所示之13C固態NMR(SSNMR)光譜。
  38. 根據申請專利範圍第36項之化合物，其具有如圖13所示之19F固態NMR(19F SSNMR)光譜。
  39. 一種醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽1型，其為結晶無水物或無水結晶型。
  40. 一種化合物，其係[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型。
  41. 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中該化合物[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型為結晶無水物或無水結晶型、水合物、或其混合物。
  42. 根據申請專利範圍41項之化合物，其中該化合物[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型為結晶無水物或無水結晶型。
  43. 根據申請專利範圍第40項之化合物，其具有如圖16所示之1H NMR光譜。
  44. 根據申請專利範圍第40項之化合物，其具有如圖17所示之13C固態NMR光譜。
  45. 根據申請專利範圍第40項之化合物，其具有如圖15所示之包含以2-θ度表示之特徵峰的X-射線繞射圖型。
  46. 根據申請專利範圍第45項之化合物，其在0°度2-θ(2θ)至55°度2-θ(2θ)之間具有位在約5.5±0.3(2θ)、9.3±0.3(2θ)、9.7±0.3(2θ)、10.8±0.3(2θ)、13.6±0.3(2θ)、14.5±0.3(2θ)、15.0±0.3(2θ)、16.2±0.3(2θ)、17.8±0.3(2θ)及19.6±0.3(2θ)之特徵峰。
  47. 根據申請專利範圍第40項之化合物，其具有如圖14所示之包含以波數表示之特徵吸光帶的衰減全反射紅外線光譜。
  48. 根據申請專利範圍第47項之化合物，其在500 cm-1至4000 cm-1波數之間具有位在約766 cm-1、1034cm-1、1154 cm-1、1329 cm-1、1347 cm-1、1577 cm-1、1611 cm-1、1653 cm-1、1699 cm-1、2626 cm-1、2863 cm-1、3201 cm-1、2943 cm-1、3468 cm-1及3565 cm-1之紅外線光譜特徵峰。
  49. 根據申請專利範圍第40項之化合物，其具有如圖17所示之13C固態NMR。
  50. 根據申請專利範圍第40項之化合物，其具有如圖18所示之19F固態NMR光譜。
  51. 一種醫藥組合物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡并[2,1-c][1,4]-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-側氧基丙基]羥基甲醯胺甲烷磺酸鹽2型，其為結晶無水物或無水結晶型。
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