KR102008431B1 - 이소인돌린 또는 이소퀴놀린 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물은 암 및 자가면역 및 면역계 질병의 치료에 유용한 아폽토시스 촉진제이다:
Figure 112016017323434-pct00043

상기 식에서, Het, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p', q, 및 q'는 상세한 설명에 정의된 바와 같다.

Description

이소인돌린 또는 이소퀴놀린 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학적 조성물{NEW ISOINDOLINE OR ISOQUINOLINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 이소인돌린 또는 이소퀴놀린 화합물, 이의 제조를 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하며, 아폽토시스 및 암종학의 분야에서 매우 가치있는 약리학적 특징을 갖는다.
아폽토시스, 또는 프로그램화 세포 사멸은 배아 발달 및 조직 항상성의 유지에 중요한 생리학적 과정이다.
아폽토시스-유형 세포 사멸은 형태학적 변화, 예를 들어, 핵의 응축, DNA 단편화 및 또한 생화학적 현상, 예를 들어, 세포의 중요 구조 성분에 대한 손상을 야기시켜, 세포의 분해 및 사멸을 유도하는 카스파제의 활성화를 수반한다. 아폽토시스 과정의 조절은 복잡하며, 여러 세포내 신호전달 경로의 활성화 또는 억제를 수반한다(Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
아폽토시스의 탈규제는 특정 병리와 관련된다. 증가된 아폽토시스는 신경변성 질병, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 허혈과 관련된다. 역으로, 아폽토시스의 이행에서의 결핍은 암 및 이들의 항암제 저항성의 발생, 자가면역 질병, 염증성 질병 및 바이러스 감염에서 유의한 역할을 한다. 따라서, 아폽토시스의 부재는 암의 표현형적 징후 중 하나이다(Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질은 다수의 병리와 관련된다. Bcl-2 패밀리의 단백질의 관련성은 다수의 유형의 암, 예를 들어, 결장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프 백혈병, 소포림프종, 골수종 등에 기재되어 있다. Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질의 과발현은 종양발생, 화학요법에 대한 내성 및 암에 걸린 환자의 임상 예후와 관련된다. 따라서, Bcl-2 패밀리의 단백질의 항-아폽토시스 활성을 억제하는 화합물에 대한 치료적 필요성이 존재한다.
신규함에 더하여, 본 발명의 화합물은 아폽토시스 촉진 특성을 가지며, 이는 이러한 화합물을 아폽토시스의 결핍을 수반하는 병리, 예를 들어, 암 및 자가면역 및 면역계 질병의 치료에서 사용 가능하게 만든다.
본 발명은 더욱 특히 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112016017323434-pct00001
상기 식에서,
◆ Het는 헤테로아릴기를 나타내고,
◆ T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 알킬(C1-C4)-NR1R2 기, 또는 알킬(C1-C4)-OR6 기이고,
◆ R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나,
R1 및 R2는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬기를 형성하고,
◆ R3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬기, (C3-C10)사이클로알킬-(C1-C6)알킬기이며, 여기서 알킬기는 선형 또는 분지형, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있고, 상기 정의된 기들의 하나 이상의 탄소 원자, 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자들은 중수소화될 수 있음이 이해되고,
◆ R4는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며, 상기 정의된 기들의 하나 이상의 탄소 원자, 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자들은 중수소화될 수 있음이 이해되고,
◆ R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
◆ R6는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
◆ R7은 R'7, R'7-CO-, R'7-O-CO-, NR'7R"7-CO-, R'7-SO2-, R'7-NR"7-SO2-로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서 R7' 및 R"7은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴기, 또는 헤테로아릴을 나타내고,
◆ R8 및 R9는 서로 독립적으로 옥소기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
◆ p 및 p'는 서로 독립적으로 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
◆ q 및 q'는 서로 독립적으로 정수 1, 2 또는 3이고,
화학식 (I)의 화합물이 하이드록시기를 함유할 때, 하이드록시기는 하기 기들: -PO(OM)(OM'), -PO(OM)(O-M1 +), -PO(O-M1 +)(O-M2 +), -PO(O-)(O-)M3 2+, -PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), 또는 -PO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3) 중 하나에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해되고, 여기서 M 및 M'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는 한편 (사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 둘 모두는 5 내지 6개의 고리 구성원으로 구성된다), M1 + 및 M2 +는 서로 독립적으로 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내고, M3 2+는 약학적으로 허용되는 이가 양이온을 나타내고, n은 1 내지 5로 구성된 정수이고,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 갖고, 산소, 황 및 질소(4차 질소를 포함함)로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리 구성원으로 구성된 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 구성원을 함유하는 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고, 이는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 구성원으로 구성되고, 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고, 바이사이클릭기는 융합되거나 스피로 타입일 수 있는 것으로 이해되고,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기; 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기; (C3-C6)스피로; 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시; (C1-C6)알킬-S-; 하이드록실; 옥소 (또는, 적절한 경우 N-옥사이드); 니트로; 시아노; -COOR'; -OCOR'; -NR'R"; R'CONR"-; NR'R"CO-; 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬; 트리플루오로메톡시; (C1-C6)알킬설포닐; 할로겐; 치환되거나 치환되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시; 치환되거나 치환되지 않은 아릴티오; 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 아릴기인 것으로 이해된다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식 (IA)의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112016017323434-pct00002
상기 식에서,
◆ W는 C-A3 기 또는 질소 원자를 나타내고,
◆ X, Y 및 Z는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 이들 중 단 하나만이 질소 원자를 나타내고, 나머지 둘은 탄소 원자를 나타내는 것으로 이해되며,
◆ A1, A2 및 A3은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 사이클로알킬기를 나타내거나,
A3이 수소 원자를 나타낼 때 (W가 C-A3 기일 때), A1 및 A2는 이들을 갖는 원자와 함께 5, 6 또는 7개의 고리 구성원으로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 비-방향족 고리 Cy를 형성하는데, 이러한 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 대상이 되는 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 -C(O)-O-Alk 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고, 여기서 Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며, 또는
W가 질소 원자를 나타낼 때, A1 및 A2는 이들을 갖는 원자와 함께 5, 6 또는 7개의 고리 구성원으로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 비-방향족 고리 Cy를 형성하는데, 이러한 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 대상이 되는 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 -C(O)-O-Alk 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고, 여기서 Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
◆ T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 알킬(C1-C4)-NR1R2 기, 또는 알킬(C1-C4)-OR6 기이고,
◆ R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나,
R1 및 R2는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
◆ R3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬기, (C3-C10)사이클로알킬-(C1-C6)알킬기이며, 여기서 알킬기는 선형 또는 분지형, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있고, 상기 정의된 기들의 하나 이상의 탄소 원자, 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자들은 중수소화될 수 있음이 이해되고,
◆ R4는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며, 상기 정의된 기들의 하나 이상의 탄소 원자, 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자들은 중수소화될 수 있음이 이해되고,
◆ R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
◆ R6는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
◆ R7은 R'7, R'7-CO-, R'7-O-CO-, NR'7R"7-CO-, R'7-SO2-, R'7-NR"7-SO2-로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서 R7' 및 R"7은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴기, 또는 헤테로아릴을 나타내고,
◆ R8 및 R9는 서로 독립적으로 옥소기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
◆ p 및 p'는 서로 독립적으로 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
◆ q 및 q'는 서로 독립적으로 정수 1, 2 또는 3이고,
화학식 (I)의 화합물이 하이드록시기를 함유할 때, 하이드록시기는 하기 기들: -PO(OM)(OM'), -PO(OM)(O-M1 +), -PO(O-M1 +)(O-M2 +), -PO(O-)(O-)M3 2+, -PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), 또는 -PO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3) 중 하나에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해되고, 여기서 M 및 M'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는 한편 (사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 둘 모두는 5 내지 6개의 고리 구성원으로 구성된다), M1 + 및 M2 +는 서로 독립적으로 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내고, M3 2+는 약학적으로 허용되는 이가 양이온을 나타내고, n은 1 내지 5로 구성된 정수이고,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 갖고, 산소, 황 및 질소(4차 질소를 포함함)로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리 구성원으로 구성된 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 구성원을 함유하는 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고, 이는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 구성원으로 구성되고, 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고, 바이사이클릭기는 융합되거나 스피로 타입일 수 있는 것으로 이해되고,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기; 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기; (C3-C6)스피로; 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시; (C1-C6)알킬-S-; 하이드록실; 옥소 (또는, 적절한 경우 N-옥사이드); 니트로; 시아노; -COOR'; -OCOR'; -NR'R"; R'CONR"-; NR'R"CO-; 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬; 트리플루오로메톡시; (C1-C6)알킬설포닐; 할로겐; 치환되거나 치환되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시; 치환되거나 치환되지 않은 아릴티오; 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 아릴기인 것으로 이해되고,
화학식 (IA)에 정의된 Cy 모이어티는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, COOH, NR1'R1" 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있고, R1' 및 R1"는 상기 언급된 기들 R' 및 R"과 동일한 정의를 갖는 것으로 이해된다.
하기 화학식 (IA-1)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 더욱 바람직하다:
Figure 112016017323434-pct00003
상기 식에서, X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p', q 및 q'는 화학식 (IA)에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 (IA-2)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 또한 더욱 바람직하다:
Figure 112016017323434-pct00004
상기 식에서, A1, A2, R3, R4, R7 및 T는 화학식 (IA)에서 정의된 바와 같다.
약학적으로 허용되는 산 중에서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
약학적으로 허용되는 염기 중에서, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, R4는 파라 위치에서 화학식 -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M1 +), -OPO(O-M1 +)(O-M2 +), -OPO(O-)(O-)M3 2+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), 또는 -OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)의 기에 의해 치환된 페닐을 나타내고, 여기서 M 및 M'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는 한편 (사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 둘 모두는 5 내지 6개의 고리 구성원으로 구성된다), M1 + 및 M2 +는 서로 독립적으로 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내고, M3 2+는 약학적으로 허용되는 이가 양이온을 나타내고, n은 1 내지 5로 구성된 정수이고, 페닐기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해된다.
Het 기는 유리하게는 하기 기들: 테트라하이드로인돌리진, 인돌리진 또는 1,2-디메틸-1H-피롤 중 하나를 나타낸다. 1,2-디메틸-1H-피롤 기가 더욱 특히 바람직하다. 대안적으로, 5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진 기가 더욱 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, q=1이고 q'=1이다. 대안적으로, q=2이고 q'=1이다.
바람직하게는, T는 수소 원자, 메틸기, (모르폴린-4-일)알킬기, 디메틸아미노메틸기, 또는 (알킬피페라진-1-일)알킬기이다. 보다 바람직하게는, T는 메틸기, (모르폴린-4-일)메틸기, 3-(모르폴린-4-일)프로필기 또는 (4-메틸피페라진-1-일)메틸기이다. 심지어 보다 바람직하게는, T는 메틸기이다. 대안적으로, T는 보다 바람직하게는 (모르폴린-4-일)메틸기이다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이다. 보다 특히, R3는 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤로부터 선택된 기이다. 보다 바람직하게는, R3는 메틸, 프로필 또는 부틸기를 나타낸다. 또한 보다 바람직하게는, R3는 메틸기를 나타낸다.
바람직하게는, R4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 (보다 특히 부틸) 또는 아릴기이다. R4는 유리하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타낸다.
R4 기에 대해 우선적으로 제공되는 것은 4-하이드록시페닐이다.
유리하게는, R7은 R'7-CO- 또는 R'7-O-CO- 기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R'7은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬을 나타낸다. 보다 바람직하게는, R'7은 치환되거나 치환되지 않은 나프탈렌, 페닐 또는 인돌기를 나타낸다. 페닐기에 대한 가장 바람직한 치환기는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시아노, 알키닐, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 또는 -NR'R"이다. 또한 보다 바람직하게는 페닐기에 대한 바람직한 치환기는 메틸, 에틸, 메톡시, 클로로, 브로모, 시아노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 에티닐, 2-디메틸아미노에톡시, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노, 디메틸카르바모일에틸이다.
바람직한 구체예에서, p=p'=0이다.
보다 특히, 본 발명은 하기 화합물에 관한 것이다:
· N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
· 페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드;
· 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드;
· 4-메틸페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드;
· 2-메틸페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 4-메톡시페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 4-클로로페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 4-에틸페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 4-시아노페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 2-메톡시페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 4-메틸페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 4-클로로페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 4-시아노페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 4-시아노페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(프로필)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 페닐 6-{4-[부틸(4-하이드록시페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· N-부틸-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드;
· 3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 4-에티닐페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 나프탈렌-2-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 1H-인돌-5-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 3-[2-(디메틸카르바모일)에틸]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸) 카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 4-브로모페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· (1r,4r)-4-{[(3차-부톡시)카르보닐]아미노}사이클로헥실 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 4-[2-(디메틸카르바모일)에틸]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸) 카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
· 사이클로헥실 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트.
본 발명은 또한 출발 물질로서 하기 화학식 (II)의 화합물을 사용하고, 화학식 (II)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해시켜 상응하는 카르복실산을 수득한 다음, 이를 하기 화학식 (III)의 화합물과 펩티드 커플링시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호시키고 아실화 또는 설포닐화 반응으로 처리하고, 임의로 염기성 조건에서 피로포스페이트 또는 포스포네이트 유도체의 작용으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있고,
화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 이는 요망시 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 임의로 분리되고,
상기 기재된 공정의 과정에서 적절한 것으로 간주되는 임의의 시점에서, 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기 (하이드록시, 아미노...)가 합성의 필요조건에 따라 보호될 수 있고 이후 탈보호될 수 있음이 이해됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법에 관한 것이다:
Figure 112016017323434-pct00005
Figure 112016017323434-pct00006
Figure 112016017323434-pct00007
상기 식에서, Het, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p', q, 및 q'는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬기를 나타낸다.
더욱 상세히, 본 발명은 또한 출발 물질로서 하기 화학식 (V)의 화합물을 사용하고, 화학식 (V)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해시켜 카르복실산 또는 상응하는 카르복실레이트를 수득하고, 이를 아민 NHR3R4(여기서, R3 및 R4는 화학식 (IA)에 대해서와 동일한 의미를 가짐)와 커플링시키기 전에 아실 클로라이드 또는 상응하는 무수물과 같은 산 유도체로 전환시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득할 수 있고, 그 후 화학식 (VI)의 화합물을 할로겐화시키고 하기 화학식 (VII)의 상응하는 보로하이드라이드 유도체로 추가로 전환시키고, 화학식 (VII)의 화합물을 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 추가로 커플링시켜 하기 화학식 (IIA-1)의 화합물을 수득하고, 화학식 (IIA-1)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해시켜 상응하는 카르복실산을 수득한 다음, 이를 하기 화학식 (III)의 화합물과 펩티드 커플링시켜 하기 화학식 (IVA-1)의 화합물을 수득하고, 화학식 (IVA-1)의 화합물을 탈보호시키고 아실화 또는 설포닐화 반응으로 처리하고, 임의로 염기성 조건에서 피로포스페이트 또는 포스포네이트 유도체의 작용으로 처리하여 하기 화학식 (IA-1)의 화합물을 수득할 수 있고,
화학식 (IA-1)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 이는 요망시 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 임의로 분리되고,
상기 기재된 공정의 과정에서 적절한 것으로 간주되는 임의의 시점에서, 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기 (하이드록시, 아미노...)가 합성의 필요조건에 따라 보호될 수 있고 이후 탈보호될 수 있음이 이해됨을 특징으로 하는, 화학식 (IA-1)의 화합물의 제조를 위한 방법에 관한 것이다:
Figure 112016017323434-pct00008
Figure 112016017323434-pct00009
Figure 112016017323434-pct00010
Figure 112016017323434-pct00011
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Figure 112016017323434-pct00014
Figure 112016017323434-pct00015
상기 식에서, X, Y, W, A1, A2, R3. R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p', q 및 q'는 화학식 (IA)에 대해 정의된 바와 같고, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, RB1 및 RB2는 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 갖는 산소 원자와 함께 메틸화되거나 메틸화되지 않은 고리를 형성하고, Alk'는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, L은 할로겐 또는 설포네이트로부터 선택된 이탈기를 나타낸다.
더욱 상세히, 아민 NHR3R4의 R3 또는 R4 기 중 하나가 하이드록시 작용기에 의해 치환되는 경우, 아민 NHR3R4는 화학식 (V)의 화합물로부터 형성된 카르복실산, 또는 이의 상응하는 산 유도체와의 커플링 전에 보호 반응에 사전에 적용될 수 있고, 생성된 보호된 작용기는 이후 공정의 마지막 단계에 탈보호 반응을 겪는다.
화학식 (III), (V), (VIII)의 화합물 및 아민 NHR3R4는 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 기재된 통상적인 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해 획득될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리학적 연구는 이들이 아폽토시스 촉진 특성을 지님을 밝혀내었다. 암성 세포에서 아폽토시스 과정을 재활성화시키는 능력은 암, 및 자가면역 및 면역계 질병의 치료에서 주요 치료 관심사이다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 화합물은 화학-내성 또는 방사선-내성 암, 및 악성 혈액병증 및 소세포폐암의 치료에서 유용할 것이다.
예견된 암 치료 중에서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 결장의 암, 식도암 및 간암, 림프모구 백혈병, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암 및 소세포폐암의 치료가 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다. 비-호지킨 림프종 중에서, 바람직하게는 소포림프종, 외투세포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 소림프구 림프종 및 변연부 B-세포 림프종이 언급될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 중에서, 더욱 특히 경구, 비경구, 비내, 피부경유 또는 경피, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 약학적 조성물, 특히 정제 또는 당의정, 설하정, 샤세(sachet), 파퀘트(paquet), 캡슐, 글로셋(glossette), 로젠지(lozenge), 좌약, 크림, 연고, 피부 젤, 및 음용성 또는 주사용 앰풀이 언급될 수 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 적응증 또는 임의의 관련 치료의 특성에 따라 다양하며, 1회 이상의 투여로 24시간 당 0.01 mg 내지 1 g의 범위이다.
또한, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물과 유전자독성 작용제, 유사분열 독, 항-대사물, 프로테아좀 억제제, 키나제 억제제 및 항체로부터 선택된 항암제의 회합물, 및 또한 상기 유형의 회합물을 포함하는 약학적 조성물 및 암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 암의 치료에서 방사선요법과 함께 사용될 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 화합물은 모노클로날 항체 또는 이의 단편과 연결될 수 있거나, 모노클로날 항체와 관련되거나 관련되지 않을 수 있는 스캐폴드 단백질과 연결될 수 있다.
항체 단편은 Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc 타입 또는 디아바디(diabody)의 단편으로 이해되어야 하며, 이는 일반적으로 이들이 유래되는 항체와 동일한 결합 특이성을 갖는다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 항체 단편은 항체로부터 출발하여 효소, 예를 들어, 펩신 또는 파파인에 의한 분해, 및/또는 화학적 환원에 의한 이황화 가교의 분해와 같은 방법에 의해 획득될 수 있다. 또 다른 방식에서, 본 발명에 포함되는 항체 단편은 당업자에게 또한 널리 공지된 유전자 재조합의 기술 또는, 예를 들어, Applied Biosystems사 등에 의해 공급되는 것과 같은 자동화 펩티드 합성기에 의한 그 밖의 펩티드 합성에 의해 획득될 수 있다.
모노클로날 항체와 관련되거나 관련되지 않을 수 있는 스캐폴드 단백질은 면역글로불린 폴드를 함유하거나 함유하지 않고, 모노클로날 항체와 유사한 결합 능력을 발생시키는 단백질을 의미하는 것으로 이해된다. 당업자는 단백질 스캐폴드를 선택하는 방법을 알고 있다. 더욱 상세히, 계통발생학적으로 우수한 보존, 널리 공지된 3차원 분자 구성을 갖는 확실한 구조(예를 들어, 결정화 또는 NMR), 작은 크기, 없거나 단지 적은 정도의 번역후 변형, 생산, 발현 및 정제 용이성과 같은 여러 특징을 나타내는 상기 스캐폴드가 선택되어야 하는 것이 공지되어 있다(Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187). 상기 단백질 스캐폴드는 섬유결합소 및 우선적으로 열번째 섬유결합소 타입 III 도메인(FNfn10), 리포칼린(lipocalin), 안티칼린(anticalin)(Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75), 스태필로코쿠스 단백질 A의 도메인 B로부터의 단백질 Z 유도체, 티오레독신 A 또는 반복된 도메인, 예를 들어, "안키린 반복부(ankyrin repeat)"(Kohl et al., PNAS, 2003, vol.100, No.4, 1700-1705), "아르마딜로 반복부(armadillo repeat)", "류신-풍부 반복부" 또는 "테트라트리코펩티드 반복부"를 갖는 임의의 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 구조일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 독소(예를 들어, 전갈, 곤충, 식물 또는 연체동물 독소)로부터의 스캐폴드 유도체 또는 신경세포 산화질소 신타제의 단백질 억제제(PIN)가 또한 언급될 수 있다.
하기 제조 및 실시예는 본 발명을 예시하나, 어떠한 방식으로든 이를 제한하지는 않는다.
일반 절차
상업적 공급처로부터 수득된 모든 시약은 추가 정제 없이 사용되었다. 무수 용매는 상업적 공급처로부터 수득되었고 추가 건조 없이 사용되었다. 플래시 크로마토그래피는 미리-패킹된 실리카-겔 카트리지(SiliaSep™ F60 (40-63㎛, 60Å)를 갖는 ISCO CombiFlash Rf 200i 상에서 수행되었다. 박층 크로마토그래피는 Merck Type 60 F254 실리카 겔이 코팅된 5 x 10 cm 플레이트로 수행되었다. 마이크로파 가열은 CEM Discover® SP 기계로 수행되었다.
분석 LC-MS
본 발명의 화합물은 Agilent HP1200 신속 분해 질량 검출기 6140 다중 모드 소스 m/z 150 내지 1000 범위의 amu 또는 Agilent HP1100 질량 검출기 1946D ESI 소스 m/z 150 내지 1000 범위의 amu 상에서 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광학 (HPLC-MS)에 의해 특성 규명되었다. 하기 나열된 조건 및 방법은 둘 모두의 기계에 대해 동일하다.
검출: 230, 254 및 270 nm에서 UV 검출.
주입 부피: 2　μL
이동상: 약 pH 3.5에서 A - 물 + 10 mMol / 암모늄 포르메이트 + 0.08% (v/v) 포름산.
B - 95% 아세토니트릴 + 5% A + 0.08% (v/v) 포름산.
방법 A (3.75 분; 양성 (pos) 또는 양성 및 음성 (pos / neg) 이온화)
컬럼: Gemini 5㎛, C18, 30 mm x 4.6mm (Phenomenex).
온도: 35℃.
구배:
Figure 112016017323434-pct00016
방법 B (1.9 분; 양성 (pos) 또는 양성 및 음성 (pos / neg) 이온화)
컬럼: Gemini 5㎛, C18, 30 mm x 4.6mm (Phenomenex).
온도: 35℃.
구배:
Figure 112016017323434-pct00017
분취용 HPLC
본 발명의 일부 화합물은 분취용 HPLC에 의해 정제되었다. 이는 Phenomenex로부터의 Gemini® 5 μm C18(2), 100 mm × 20 mm i.d. 컬럼을 구비한 Waters FractionLynx MS 자가정제 시스템 상에서 20 cm3min-1의 유량으로 진행시키며 UV 다이오드 어레이 검출 (210-400 nm) 및 질량-유도 수집을 이용하여 수행되었다. 각 화합물에 대해 이용된 구배는 표 1에 제시된다.
pH 4에서: 용매 A = HPLC 등급 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트 + 0.08% v/v 포름산. 용매 B = 95% v/v HPLC 등급 아세토니트릴 + 5% v/v 용매 A + 0.08% v/v 포름산.
pH 9에서: 용매 A = HPLC 등급 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트 + 0.08% v/v 암모니아 용액. 용매 B = 95% v/v HPLC 등급 아세토니트릴 + 5% v/v 용매 A + 0.08% v/v 암모니아 용액.
질량 분광계는 150 내지 1000의 분자량 스캔 범위를 갖는, 양이온 또는 음이온 전자분무 이온화 모드로 동작하는 Waters Micromass ZQ2000 분광계였다.
제법 1a : 2-3차-부틸 7-메틸 6-[(노나플루오로부탄설포닐)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트
단계 A : 3차-부틸 7-포르밀-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
3차-부틸 6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (15.0 g, 0.06 mol)를 메탄올 (0.06 mol) 용액 중 96 mL의 7% 디메톡시마그네슘에 용해시키고, 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 공동-증발시켜 분말을 수득하였고, 이어서 이를 톨루엔 (300 ml)에 현탁시켰다. 파라포름알데하이드 (6.32 g, 0.21 mol)를 첨가하고, 현탁액을 환류로 가열시켰다. 추가의 6.32 g의 파라포름알데하이드 (0.21 mol)를 첨가하고 48시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N HCl로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기물을 합치고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄에 취하고, isolute 상에 부하시키고, CombiFlash (220 g 실리카, 디클로로메탄 내지 3% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제시켜, 요망되지 않는 위치이성질체를 깨끗하게 오일로서 수득하였다. 남아 있는 분획들을 합치고, 고형물로 농축시키고, CombiFlash (220 g 실리카, 이소-헥산 내지 30% 에틸 아세테이트/이소-헥산) 상에서 재정제시켰다. 생성물은 요망되는 위치이성질체에 유리하게 2:1 비로 수득되었다.
LC/MS (C15H19NO4) 177 [M-Boc+H]+; RT 1.29 (방법 B)
단계 B : 2-3차-부틸 7-메틸 6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트
메탄올 (250 mL) 중 단계 A에서 수득된 6.4 g의 알데하이드의 위치이성질체의 혼합물 (약 4.22 g, 15.23 mmol)의 교반된 용액에 소듐 시아나이드 (0.75 g, 0.02 mol)를 첨가하였다. 1분 후, 활성화된 이산화망간 (10.03 g, 115.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 CombiFlash (220 g 실리카, 이소-헥산 내지 20% 에틸 아세테이트/이소-헥산) 상에서 정제시키고, 진공에서 건조시켜 고형물을 수득하였다.
LC/MS (C16H21NO5) 208 [M-Boc+H]+; RT 1.40 (방법 B)
단계 C : 2-3차-부틸 7-메틸 6-[(노나플루오로부탄설포닐)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트
0℃로 냉각된 디클로로메탄 (10 mL) 중 단계 B에서 수득된 페놀 (5.97 g, 19.41 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (8.1 mL, 58.23 mmol)에 이어, 노나플루오로부탄 설포닐 플루오라이드 (10.46 mL, 58.23 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물이 실온으로 가온되게 두고, 1일 동안 교반한 후에, 추가 10.46 mL의 설포닐화 시약을 첨가하고, 추가 하루 동안 교반을 유지시켰다. 20.92 ml를 후속하여 첨가하고, 반응물을 추가 4-5일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄에 취하고, isolute 상에 부하시키고, CombiFlash (120 g 실리카, 이소-헥산 내지 10% 에틸 아세테이트/이소-헥산) 상에서 정제하고, 진공에서 건조시켜 오일을 수득하였고, 이를 천천히 고형물로 결정화하였다.
LC/MS (C20H20NO7F9S) 이온화되지 않음; RT 1.62 (방법 B)
제법 1b : 2-3차-부틸 7-메틸 6-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트
디클로로메탄 (75 mL) 중 제법 1a의 단계 B로부터의 페놀 (2.06 g, 6.70 mmol) 및 피리딘 (1.27 mL, 20.1 mmol)의 용액에 트리플릭(triflic) 무수물 (1.69 mL, 10.05 mmol)을 -10 - 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 얼음물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 희석된 수성 염산으로 산성화시켜 pH 2-3으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 염수 및 포화된 수성 구리 설페이트로 순차적으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하였다.
제법 1c : 3차-부틸 7-포르밀-6-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
얼음-조에서 냉각된, 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 제법 1a의 단계 A로부터의 생성물 (3.1 g, 11.2 mmol)의 용액에 피리딘 (4.52 mL, 56 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리플릭 무수물 (2.75 mL, 16.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물이 주위 온도로 가온되게 하고, 약 16시간 동안 교반되게 두었다.
반응물을 얼음-냉수로 희석시키고, 희석된 HCl을 이용하여 약 pH 3으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 구리 설페이트 수용액으로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 이소-헥산 내지 25% 에틸 아세테이트/이소-헥산의 구배로 용리시키며, 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 상응하는 위치이성질체 (3차-부틸 5-포르밀-6-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트)와의 혼합물로서 수득하였다.
제법 1d : 2-3차-부틸 5-메틸 6-브로모-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2,5-디카르복실레이트
단계 A : 5-브로모벤젠-1,2,4-트리카르복실산
브로모트리메틸 벤젠 (40.7 g, 205 mmol)을 물 (3.25 L), 과망간산칼륨 (232 g, 1.468 mol) 및 소듐 카르보네이트 (28.5 g, 206 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 60시간 동안 교반시켰다. 에탄올 (820 mL)을 적가하고, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 고온 여과시킨 다음, 주위 온도로 냉각되게 하였다. 여과액을 농축된 수성 HCl로 산성화시키고, 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 고형 생성물을 여과에 의해 분리하였다.
단계 B : 6-브로모-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산
단계 A로부터의 생성물 (42.8 g, 148 mmol) 및 암모늄 브로마이드 (43.5 g, 444 mmol)를 미세하게 분말화하고, 균질화시켰다. 생성된 고형 혼합물을 15분마다 조심스럽게 혼합하면서, 230 - 240℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 혼합물이 주위 온도로 냉각되게 한 다음, 물 (230 mL)에 첨가하고, 농축된 수성 HCl을 이용하여 pH 1-2로 산성화시키고, 여러 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 증발시키고, 생성된 고형물을 최소량의 에틸 아세테이트에 이어, 후속하여 에탄올로 분쇄시켜 요망되는 생성물을 고형물로서 수득하였다.
단계 C : (4-메톡시페닐)메틸 6-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실레이트
단계 B로부터의 생성물 (40 g, 148 mmol), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (48.7 g, 311 mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (61.3 g, 444 mmol)를 DMF (760 mL)에 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 약 16시간 동안 가열시켰다. 물 (1140 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 분리시키고, 클로로포름 (1100 mL)에 용해시키고, 건조시켰다 (소듐 설페이트). 증발에 의해 요망되는 생성물을 고형물로서 수득하였다.
단계 D : {6-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}메탄올
단계 C로부터의 생성물 (55.4 g, 108.5 mmol)을 건조 THF (165 mL)에 현탁시키고, 보란-THF (THF 중 1M; 542 mL, 542 mmol)를 아르곤 하에 적가하였다. 30분 후에 혼합물을 6시간 동안 60℃까지 가열시켰다. 메탄올 (244.5 mL)을 적가하고 (유리 가스(liberating gas)) 생성된 용액을 감압하에 300 mL의 부피로 증발시켰다. 메탄올 (170 mL) 및 10% 수성 HCl (220 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 가열시켰다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화된 수성 포타슘 카르보네이트 및 디클로로메탄 사이에서 분배시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 5 - 60% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시키며, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 E : 3차-부틸 5-브로모-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
트리플루오로아세트산 (145 mL) 중 단계 D로부터의 화합물 (11.3 g, 32.5 mmol)의 용액을 가능한 빨리 200℃에서 마이크로파 조사하에 7분 동안 가열시켰다. 트리플루오로아세트산을 진공하에 제거하고, 10% 수성 소듐 하이드록사이드 (185 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 신중하게 분쇄/균질화시킨 다음, 여러 부분의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 증발시킨 다음, 메탄올/디클로로메탄 (210 mL)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 디-3차-부틸 디카르보네이트 (1.2 eq)를 첨가하였다. 40분 후, 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 물질을 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리시키며, 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 수득하였다.
단계 F : 3차-부틸 5-브로모-6-포르밀-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
단계 E로부터의 생성물 (5 g, 15.2 mmol)을 디클로로메탄 (63.5)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난 (8.4 g, 19.8 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 미정제 물질을 2%-15% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시키며, 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 G : 2-3차-부틸 5-메틸 6-브로모-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2,5-디카르복실레이트
단계 F로부터의 화합물 (1.63 g, 5.0 mmol), 이산화망간 (8.69 g, 100 mmol), 소듐 시아나이드 (1.47 g, 30 mmol) 및 아세트산 (601 mg, 10.0 mmol)을 메탄올 (50 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 진공에서 농축시키고, 0% - 10% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시키며, 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
제법 1e : 3차-부틸 5-브로모-6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
단계 A : 6-브로모-2-[(3차-부톡시)카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산
디옥산 (5 mL) 중 제법 1d로부터의 생성물 (1 g, 2.81 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (236 mg, 5.62 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 90℃로 가열시켰다. 40분 후, 반응물이 냉각되게 하고, 물로 희석시키고, 2N 수성 HCl을 이용하여 약 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고, 감압하에 증발시켜 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C14H16BrNO4) 342 [M+H]+; RT 2.30 (방법 A)
단계 B : 3차-부틸 5-브로모-6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (933 mg, 2.73 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.33 mL, 9.55 mmol), HBTU (1.04 g, 2.73 mmol)에 이어 제법 2a의 생성물 (832 mg, 2.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고형물을 에틸 아세테이트에 취하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 이소-헥산 내지 1:1 에틸 아세테이트/이소-헥산의 구배로 용리시키며, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 포움으로서 수득하였다.
LC/MS (C28H34BrN3O4) 556 [M+H]+; RT 2.35 (방법 A)
제법 1f : 3차-부틸 5-브로모-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
절차는 제법 1e에서와 같으며, 단계 C에서 이용되는 제법 2a의 생성물이 제법 2b로부터 수득된 (3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드로 대체되었다.
LC/MS (C24H27BrN2O3) 471 [M+H]+; RT 2.76 (방법 A)
제법 1g : 6-브로모-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복실산
단계 A : 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)에탄아민
빙초산 (300 mL) 중 2-(4-메톡시페닐)에탄아민 (25.0 g, 0.165 mol)의 용액에 빙초산 (200 mL) 중 브로민 (31.7 g, 0.198 mol)의 용액을 적가하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되었고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 백색 고형물을 여과하고, 헥산으로 세척하여 하이드로브로마이드 염을 수득하였다. 모액을 증발시키고, 이것을 소량의 아세트산 및 헥산으로 세척하였다. 이러한 염을 물에 용해시키고, pH를 8로 조정하였다. 현탁액을 DCM으로 추출하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
단계 B : N-[2-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
2-(3-브로모-4-메톡시페닐)에탄아민 (600 mg)을 6 mL TFAA 및 6 mL DCM에 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이것을 얼음조에서 냉각시키고, 24 mL의 물을 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 물로 여러 번 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
단계 C : 1-(6-브로모-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
아세트산 (150 mL) 중 40% 황산의 용액에 N-[2-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (15.5 g, 52.4 mmol) 및 파라포름알데하이드 (2.4 g, 80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: n-헥산:EtOAc 구배)로 정제시켰다.
단계 D : 1-(6-브로모-7-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
아르곤 대기하에, 20 mL의 DCM 중 1-(6-브로모-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (1 mmol)의 용액을 30 mL의 DCM 중 보론 트리브로마이드 (1 mmol)의 미리 냉각된 용액에 -30℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -12℃까지 천천히 가온시키고, 16시간 동안 교반시켰다. 얼음을 첨가함에 의해 반응을 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화된 수성 NaCl로 세척하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: n-헥산:DCM 구배)로 정제시켰다.
단계 E : 6-브로모-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트
1-(6-브로모-7-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (5.72 g, 17.7 mmol) 및 2.2 mL 피리딘 (2.12 g, 26.5 mmol)을 DCM (130 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 21.2 mL (21.2 mmol)의 트리플루오로메탄 설폰산 무수물 (DCM 중 1M)을 적가하고, 온도가 실온까지 가온되게 두었다. 반응물이 적절한 전환율에 도달하면, 이를 염수로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-브로모-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트를 수득하였다.
단계 F : 6-브로모-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복실산
6-브로모-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (912 mg, 2.0 mmol) 및 146 mg의 (dppf)PdCl2 (0.2 mmol)를 15 mL의 DMF 및 5 mL의 H2O에 용해시켰다. 560 μL의 TEA (404 mg, 4.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 CO 대기하에 (1 bar) 75℃에서 교반시켰다. 반응물이 적절한 전환율에 도달하면, 이것을 DCM으로 희석시키고, 0.2 M HClaq로 추출하였다. 층들을 분리시키고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 및 메탄올을 용리액으로서 이용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-브로모-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복실산을 수득하였다.
제법 1ha : 1-{6-브로모-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일}-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 제법 1g로부터의 산 (2 g, 0.01 mol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.98 mL, 11.36 mmol), 제법 2a로부터의 아민 (1.39 g, 5.96 mmol) 및 HBTU (2.15 g, 5.68 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시킨 다음 에틸아세테이트에 재용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 3% 메탄올)에 의해 정제시켰다.
LC/MS (C26H27BrF3N3O3) 566 [M+H]+; RT 1.26 (방법 B)
제법 1hb : 1-{6-브로모-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일}-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온
절차는 제법 1ha에서와 같으며, 제법 2a로부터의 아민이 제법 2b로부터의 아민으로 대체되었다.
LC/MS (C22H20BrF3N2O2) 481 [M+H]+; RT 1.46 (방법 B)
제법 2a : (3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드
단계 A : 벤질 (3S)-3-(4-모르폴리닐카르보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀린 카르복실레이트
160 mL의 디클로로메탄 중 5 g의 (3S)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린-카르복실산 (16 mmol)의 용액에 1.5 mL의 모르폴린 (17.6 mmol)에 이어 9 mL의 N,N,N-트리에틸아민 (64 mmol), 3.3 g의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (EDC) (19.2 mmol) 및 2.6 g의 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) (19.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨 다음 암모늄 클로라이드의 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 후속하여 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 여과하고, 증발 건조시켰다. 이어서 그렇게 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (디클로로메탄/메탄올 구배). 생성물은 포움의 형태로 수득되었다.
1 H-NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7.30 (m, 5H 벤질); 7.15 (m, 4H 방향족); 5.2-5.0 (m, 3H, 2H 벤질, 1H 디하이드로이소퀴놀린); 4.75-4.5 (2d, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 3.55-3.3 (m, 8H 모르폴린); 3.15-2.9 (2dd, 2H 디하이드로이소퀴놀린)
IR: ν: >C=O: 1694;1650 cm-1
단계 B : 벤질 (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀린 카르복실레이트
278 mL의 테트라하이드로푸란 중 단계 A에서 수득된 5.3 g의 생성물 (13.9 mmol)의 용액에 14 mL의 BH3Me2S (27.8 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 전체를 4시간 동안 80℃에서 가열시켰다. 주위 온도로 돌아오게 한 다음, 7 mL (14 mmol)의 BH3Me2S를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 80℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 후속하여 테트라하이드로푸란을 증발시키고, 그 후 메탄올에 이어 5.6 mL의 5N 염산 (27.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨 다음 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 후속하여 pH가 8에 도달할 때까지 포화된 NaHCO3 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트에 의한 추출을 수행하였다. 후속하여 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 여과시키고, 증발 건조시켰다. 표제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H-NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7.43-7.30 (분석되지 않은 피크, 5H 벤질); 7.19 (m, 4H 방향족); 5.16 (m, 2H, 2H 벤질); 4.79-4.29 (d, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 4.58 (m, 1H 디하이드로이소퀴놀린); 3.50 (m, 4H 모르폴린); 3.02-2.80 (dd, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 2.42-2.28 (분석되지 않은 피크, 5H, 4H 모르폴린, 1H 모르폴린); 2.15 (dd, 1H 모르폴린)
IR: ν: >CH: 2810 cm-1; ν: >C=O: 1694 cm-1; ν: >C-O-C<: 1114 cm-1; ν: >CH-Ar: 751; 697 cm-1
단계 C : (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
67 mL의 에탄올 중 단계 B로부터의 4.9 g의 화합물 (13.4 mmol)의 용액에 0.980 g의 팔라듐 디하이드록사이드 (20 질량%)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.2 bar의 수소하에 주위 온도에서 4시간 동안 두었다. 후속하여, 이것을 Whatman 필터 상에서 통과시킨 다음, 팔라듐을 에탄올로 여러 번 세정하였다. 여과액을 증발 건조시켰다. 표제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H-NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.12-7.0 (분석되지 않은 피크, 4H 방향족); 3.92 (s, 2H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.60 (t, 4H 모르폴린); 2.98 (m, 1H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.68 (dd, 1H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.5-2.3 (분석되지 않은 피크, 8H, 1H 테트라하이드로이소퀴놀린, 6H 모르폴린, 1H NH)
IR: ν: >NH: 3322 cm-1; ν: >C-O-C<: 1115 cm-1; ν: >CH-Ar: 742 cm-1
단계 D : (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드
단계 C에서 수득된 유리 염기를 최소 부피의 디클로로메탄에 용해시켰다. 교반된 용액에 실온에서 디에틸 에테르 (3 equiv) 중 1M HCl 용액을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반시킨 후, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 생성물을 수득하였다.
제법 2b : (3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
단계 A : 3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
0℃로 냉각된, 메탄올 (3 mL/mmol) 중 3-메틸이소퀴놀린 및 NiCl2*6H2O (1.2 eq)의 용액에 소듐 보로하이드라이드 (12 eq)를 1시간 동안 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 물의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 거조시키고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다.
단계 B : (3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
단계 A로부터의 생성물 (4.5 g)을 1:9 이소프로판올/헵탄 혼합물 (55 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 0.05% 디에틸아민을 함유하는 2-프로판올/헵탄의 5:95 혼합물로 용리시키며, 50 ml/min의 유량으로 주위 온도에서, IC 컬럼 (50×500mm, 20 um 입자 크기) 상에 반복-주입시켰다. 이러한 조건하에, (R)-이성질체가 두 번째 분획으로서 용리되었다.
제법 2c : 3차-부틸 [(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메틸] 카르바메이트
단계 A : 벤질 (3S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트
이러한 화합물을, 디클로로메탄에 용해된 벤질 클로로포르메이트 및 트리에틸아민의 존재하에 15 g의 (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메탄올 (91.9 mmol)로부터 출발하여 문헌 (R. B. Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009)으로부터의 프로토콜을 이용하여 수득하였다. 실리카 겔 (구배 석유 에테르/AcOEt) 상에서의 정제 후에, 표제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H-NMR: δ (300 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.33 (m, 5H, 방향족 Hs, O-벤질); 7.15 (s, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 5.13 (s, 2H, CH2-Ph); 4.73 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.47 (m, H, CH2OH); 4.36 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.28 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.39 (dd, 1H, CH2OH); 3.23 (dd, 1H, CH2OH); 2.93 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.86 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린).
IR: ν OH: 3416 cm-1; ν <C=O 1694 cm-1; ν 방향족 >C-H: 754 cm-1
단계 B : 벤질 (3S)-3-(아지도메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
이러한 화합물을, THF에 용해된 디페닐포스포릴 아지드 및 트리페닐포스핀의 존재하에 23 g의 단계 A에서 수득된 화합물 (77.3 mmol)로부터 출발하여 문헌 (D. Page et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001)으로부터의 프로토콜을 이용하여 수득하였다. 실리카 겔 (구배 석유 에테르/AcOEt) 상에서의 정제 후에, 표제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H-NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.36 (m, 5H, 방향족 Hs, O-벤질); 7.19 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 5.16 (s, 2H, CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.53 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.30 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.28 (m, 2H, CH2N3); 3.06 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.78 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린)
IR: ν N3: 2095 cm-1; ν <C=O:1694 cm-1; ν 방향족 >C-H: 754 cm-1
단계 C : 벤질 (3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
650 mL의 THF 중 단계 B에서 수득된 20.9 g (64.5 mmol)의 아지도 화합물의 용액에 25.5 g (97.2 mmol)의 트리페닐포스핀 및 157 mL의 물을 연속하여 첨가하였다. 전체 배치를 환류에서 2시간 30분 동안 가열시켰다. 그 후 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 잔여 오일을 이소프로필 에테르에 취하였다. 백색 침전물이 나타났고, 이를 여과하고, 이소프로필 에테르로 세척하였다. 그 후 여과액을 농축 건조시킨 다음 실리카 겔 (구배 CH2Cl2/MeOH) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 표제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H-NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.40 (m, 5H, 방향족 Hs, O-벤질); 7.20 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 5.15 (s, 2H, CH2-Ph); 4.75-4.3 (m, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.30 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.90 (m, 2H, CH2NH2); 2.45 (m, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.40 (m, 2H, NH2)
IR: ν NH2: 3400-3300 cm-1; ν <C=O: 1688 cm-1
단계 D : 벤질 (3S)-3-{[(3차-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
630 mL의 디클로로메탄 중 단계 C에서 수득된 18.4 g (62.1 mmol)의 화합물의 용액에 17.5 mL (124 mmol)의 트리에틸아민 및, 부분씩, 14.9 g (68.3 mmol)의 디-3차-부틸 디카르보네이트를 연속하여 첨가하였다. 전체 배치를 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 1M HCl 용액, 포화된 NaCl 용액, 포화된 NaHCO3 용액 및 그리고 나서 포화된 NaCl 용액으로 연속하여 세척하였다. 건조, 농축 건조, 및 실리카 겔 (구배 석유 에테르/AcOEt) 상에서 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 표제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H-NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.35 (m, 5H, 방향족 Hs, O-벤질); 7.15 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 6.51 (m, 1H, NHBoc); 5.12 (s, 2H, CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.51 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.36 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.95 (m, 3H, H 테트라하이드로이소퀴놀린 + CH2NHBoc); 2.71 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.34 (s, 9H, NHBoc)
IR: ν NH: 3351 cm-1; ν <C=O: 1686 cm-1
단계 E : 3차-부틸 [(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메틸]카르바메이트
600 mL의 에틸 아세테이트 중 단계 D에서 수득된 21 g (53 mmol)의 화합물의 용액에 2.1 g의 탄소상 팔라듐 10%를 첨가하였다. 전체 배치를 주위 온도에서 1.3 bar의 디하이드로겐 압력하에 5시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 여과시킨 다음, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 고형물의 형태로 수득하였다.
1 H-NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.15 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 6.85 (t, 1H, NHBoc); 3.90 (m, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2.80 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.65 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.40 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.40 (s, 9H, NHBoc)
IR: ν NH: 3386-3205 cm-1 (NH 아미드); ν <C=O: 1688 cm-1; ν NH: 1526 cm-1 (NH 아민)
제법 2d : (3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 A : 3차-부틸 (3S)-3-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트
100 mL의 디클로로메탄 중 3 g (10.30 mmol)의 [(3S)-2-(3차-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일]아세트산의 용액에 1.10 mL (11.32 mmol)의 모르폴린을 적가하고, 4.3 mL (30.9 mmol)의 트리에틸아민, 2.20 g (12.40 mmol)의 1,2-디클로로메탄 및 1.70 g (1.68 mmol)의 하이드록시벤조트리아졸의 전체에 걸쳐 적가하였다. 전체 배치를 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 중성이 될 때까지 1M HCl 용액, 포화된 NaHCO3 용액 및 그리고 나서 포화된 NaCl 용액으로 연속하여 세척하였다. 그 후 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 (디클로로메탄/MeOH) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에, 표제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
1 H-NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.20-7.10 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.70 (m, 1H, 지방족 Hs, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.75-4.20 (2m, 2H, 지방족 Hs, CH2 알파 내지 테트라하이드로이소퀴놀린 N); 3.60 (m, 8H, 지방족 Hs, 모르폴린); 3.00 및 2.70 (2 dd, 2H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.50-2.20 (2d, 2H, 지방족 Hs, CH2CO); 1.40 (s, 9H, tBu)
IR: ν C=O: 1687; 1625 cm-1
단계 B : 1-(모르폴린-4-일)-2-[(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]에타논 하이드로클로라이드
16 mL의 디클로로메탄 중 단계 A에서 수득된 2.88 g (7.18 mmol)의 화합물의 용액에 80 mL (80 mmol)의 1M 에테르성 HCl 용액을 적가하였다. 전체 배치를 주위 온도에서 15시간 동안 교반시킨 다음, 현탁액을 여과시키고, 침전물을 에테르로 세척하였다. 건조시킨 후에, 표제 생성물을 고형물의 형태로 수득하였다.
1 H-NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.80-9.50 (m, 2H, NH2 +); 7.30-7.10 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.30 (m, 2H, 지방족 Hs, CH2 알파 내지 테트라하이드로이소퀴놀린 N); 3.80 (m, 1H, 지방족 Hs, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.70-3.40 (2m, 8H, 지방족 Hs, 모르폴린); 3.15 및 2.8 (m, 4H, 지방족 H, CH2 테트라하이드로이소퀴놀린 및 CH2CO)
IR: ν -NH2 +: 2800-1900 cm-1; ν C=O: 1620 cm-1
단계 C : (3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
22 mL의 MTBE 및 5 mL의 디클로로메탄 중 단계 B에서 수득된 2.2 g (7.44 mmol)의 화합물의 용액을 제조하였다. 얼음조에서 0℃에서 냉각시킨 후에, 이어서 테트라하이드로푸란 중 15 mL (15 mmol)의 LiAlH4의 1M 용액을 적가하였다. 그 후 전체 배치를 주위 온도에서 6시간 동안 교반시켰다. 이것을 0℃에 두고, 그 후 1 mL의 5M NaOH 용액을 적가하였다. 전체 배치를 주위 온도에서 45분 동안 교반시켰다. 그 후 고형물을 여과하고, MTBE에 이어 디클로로메탄으로 세척하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 이렇게 수득된 오일을 디클로로메탄으로 희석시키고, 여기에 6.3 mL의 1M 에테르성 HCl 용액을 적가하였다. 전체 배치를 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음 여과시켰다. 이렇게 수득된 결정을 에틸 에테르로 세척하였다. 건조시킨 후에, 표제 생성물을 고형물의 형태로 수득하였다.
1 H-NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11.35 + 9.80 (2m, 2H, NH2 +); 10.00 (m, H, NH+); 7.20 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.30 (s, 2H, 지방족 Hs, CH2 알파 내지 테트라하이드로이소퀴놀린 N); 4.00 + 3.85 (2m, 4H, 지방족 Hs, CH2 알파 내지 모르폴린 N); 3.70 (m, 1H, 지방족 Hs, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.55-3.30 (m, 4H, 지방족 Hs, CH 알파 내지 모르폴린 O 및 CH2-모르폴린); 3.15 (dd, 1H, 지방족 H, CH2 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.10 (m, 2H, 지방족 H, CH 알파 내지 모르폴린 O); 2.90 (dd, 1H, 지방족 H, CH2 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.30 + 2.15 (2m, 2H, 지방족 H, CH2-테트라하이드로이소퀴놀린)
IR: ν NH+/-NH2 +: 3500 내지 2250 cm-1; ν C=C: 약(waek) 1593 cm-1; ν 방향족 C-H: 765 cm-1
제법 2e : 3차-부틸 {2-[(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]에틸} 카르바메이트
단계 A : 벤질 (3S)-3-(2-하이드록시에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
표제 화합물을, 문헌 (Jinlong Jiang et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 1795, 2004)으로부터의 프로토콜에 기반하여, (3S)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산으로부터 출발하여 수득하였다.
단계 B : 벤질 (3S)-3-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
0℃에 둔, 350 mL의 무수 CH2Cl2 중 단계 A의 10.6 g의 화합물 (35.6 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 10.1 mL (71.2 mmol)을 첨가한 후 연속하여 메탄설포닐 클로라이드 3.1 mL (39 mmol)를 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 천천히 물을 첨가함에 의해 가수분해를 수행하였다. 생성물을 CH2Cl2로 여러 번 추출하였다. 그 후 유기상을 합치고, 중성이 될 때까지 1N HCl 용액, 포화된 NaCl 용액, 포화된 NaHCO3 용액 및 포화된 NaCl 용액으로 연속하여 세척하였다. 그 후 이들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 (구배 석유 에테르/AcOEt) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후, 예상되는 생성물을 포움의 형태로 수득하였다.
LC/MS: m/z = (M + H)+ = 375
단계 C : 벤질 (3S)-3-(시아노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
250 mL의 무수 DMSO 중 단계 B에서 수득된 15.4 g의 화합물 (41.02 mmol)의 용액에 22 g (449 mmol)의 소듐 시아나이드를 첨가하였다. 그 후 전체 배치를 60℃에서 12시간 동안 가열시켰다. 이것이 냉각되게 한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응 혼합물을 희석시켰다. 그 후 포화된 NaHCO3 용액을 이용하여 가수분해를 수행하였다. 에틸 아세테이트로 2회 다시 추출한 후, 유기상을 합치고, H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 (헥산/AcOEt 7/3) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후, 예상되는 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
LC/MS: m/z = [M+H]+ = 307.1
단계 D : 벤질 (3S)-3-(2-아미노에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
0℃에 둔, 300 mL의 무수 THF 중 단계 C에서 수득된 15.4 g의 화합물 (50.3 mmol)의 용액에 BH3-THF의 1N 용액을 적가하였다. 반응 혼합물이 점차 주위 온도로 돌아오게 한 다음, 전체 배치를 14시간 동안 교반시켰다. 그 후 포화된 NH4Cl 용액을 천천히 첨가함에 의해 반응 혼합물을 가수분해시켰다. 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 유기상을 합치고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축 건조시킨 후, 예상되는 생성물을 포움의 형태로 수득하였고, 이를 정제 없이, 다음 보호 단계에 직접 이용하였다.
단계 E : 벤질 (3S)-3-{2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
670 mL의 CH2Cl2 중 단계 D에서 수득된 15.6 g의 화합물 (50.3 mmol)의 용액에 연속하여 13.2 g (60.36 mmol)의 Boc2O를 조금씩 첨가하고, 14 mL (100.6 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 전체 배치를 주위 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 물로 가수분해하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축 건조 및 실리카 겔 (구배 헵탄/AcOEt) 상에서 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 예상되는 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
LC/MS: m/z = (M + H)+ = 411
단계 F : 3차-부틸 {2-[(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]에틸}카르바메이트
210 mL의 무수 MeOH 중 단계 E로부터 수득된 10.4 g의 화합물 (25.5 mmol)의 용액에 2.71 g (2.55 mmol)의 Pd/C 10%를 첨가하였다. 전체 배치를 30분 동안 탈기시킨 후에 수소 대기하에 16시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 예상되는 생성물을 고형물의 형태로 수득하였고, 이를 펜탄/Et2O (90/10)의 혼합물에 취하고, 분쇄시키고, 여과시켰다. 건조 후에, 생성물을 고형물의 형태로 수득하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.1-6.98 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 6.83 (m, 1H, CH2NHBoc); 3.85 (s, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.09 (q, 2H, CH2NHBoc); 2.73 (m, 1H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.70 및 2.39 (2m, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.63 (m, 2H, 지방족 Hs); 1.38 (s, 9H, NHCOOtBu)
IR: ν: >NH: 3378, -3201 cm-1 (아민, 아미드); ν: >C=O: 1683 cm-1 (아미드); ν: >NH: 1524 cm-1 (아미드); ν: >C=O: 1168 cm-1
LC/MS: m/z = [M+H]+ = 277
제법 2f : (3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드
단계 A : {(3S)-2-[(4-메틸페닐)설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트
절차는 제법 1'의 단계 A의 절차와 같았다.
단계 B : 3차-부틸 2-({(3R)-2-[(4-메틸페닐)설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일}메틸)-3-(모르폴린-4-일)-3-옥소프로파노에이트
30 mL의 MTBE 중 1 g의 NaH (60%) (25.08 mmol)의 현탁액에 20 mL의 무수 MTBE 중 5 g의 3차-부틸 3-모르폴리노-3-옥소프로파노에이트 (21.81 mmol)의 용액을 적가하였다. 이러한 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음 단계 A에서 수득된 화합물을 분말의 형태로 첨가하였다. 배치를 60℃에서 30시간 동안 교반시키고, 100 mL의 포화된 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 후 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 (디클로로메탄/MeOH) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 예상되는 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
NMR 1 H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2 H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38 (2s, 9 H)
IR (ATR) cm-1: ν: >C=O : 1731 (에스테르) ; ν : >C=O : 1644 (아미드) ; ν : -SO2 : 1334-1156 ; ν : >C-O-C< : 1115; γ>CH-Ar : 815-746-709
단계 C : 2-({(3R)-2-[(4-메틸페닐)설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일}메틸)-3-(모르폴린-4-일)-3-옥소프로판산
40 mL의 디옥산 중 단계 B에서 수득된 9.5 g (17.97 mmol)의 화합물의 용액에 디옥산 중 20 mL의 HCl의 4M 용액을 적가하였다. 배치를 주위 온도에서 48시간 동안 교반시킨 다음, 용액을 농축 건조시켰다. 건조시킨 후에, 예상되는 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
NMR 1 H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H), 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7-4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν : -OH : 3500 내지 2000 ; ν : >C=O : 1727 (acide) ; ν : >C=O : 1634 (아미드) ; ν : -SO2 : 1330-1155
단계 D : 3-{(3R)-2-[(4-메틸페닐)설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일}-1-(모르폴린-4-일)프로판-1-온
100 mL의 DMSO 중 단계 C에서 수득된 7.80 g (16.51 mmol)의 화합물의 용액에 1.16 g (19.83 mmol)의 고형 소듐 클로라이드를 첨가한 다음, 5 mL의 물을 적가하였다. 배치를 130℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 용액을 ¾으로 농축시켰다. 그 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 리튬 클로라이드 용액에 이어 포화된 NaCl 용액으로 연속하여 세척하였다. 그 후 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 (사이클로헥산/에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 예상되는 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
NMR 1 H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.15/7 (2 m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (quad., 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν : >C=O : 1639 ; ν : -SO2 : 1331-1156 ; γ>CH-Ar : 815-675
단계 E : (3R)-2-[(4-메틸페닐)설포닐]-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
60 mL의 MTBE 및 14 mL의 디클로로메탄 중 단계 D에서 수득된 6.0 g (14.0 mmol)의 화합물의 용액에 1.06 g (28 mmol)의 LAH를 조금씩 5분 동안 첨가하였다. 배치를 주위 온도에서 15시간 동안 교반시켰다. 여기에 1.5 mL의 물을 적가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 그 후 1.5 mL의 5M 소듐 하이드록사이드 용액을 적가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 그 후 반응 혼합물을 MTBE 및 디클로로메탄으로 희석시켰다. 그 후 현탁액을 여과시키고, 침전물을 MTBE 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 그 후 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 (디클로로메탄/EtOH/NH4OH) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 예상되는 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
NMR 1 H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1 (massif, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6 (ABx, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H)
IR (ATR) cm-1: ν : -SO2 : 1333-1158
단계 F : (3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
20 mL의 무수 메탄올 중 단계 E에서 수득된 1.50 g (3.62 mmol)의 화합물의 용액에 2.0 g (82.3 mmol)의 마그네슘 터닝(magnesium turning)을 조금씩 첨가하였다. 배치를 초음파의 존재하에 96시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 메탄올로 여러 번 세척하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 실리카 겔 (디클로로메탄/EtOH/NH4OH) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 예상되는 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
NMR 1 H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H), 7.1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν : >NH2+/NH+ : 3500-2300 ; ν : >C-O-C< : 1115
고해상도 질량 분광학 (ESI+-/FIA/HR) :
화학식 : C16H24N2O
[M+H]+ 계산치: 261.1961
[M+H]+ 실측치: 261.1959
단계 G : (3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드
단계 F에서 수득된 유리 염기를 최소 부피의 디클로로메탄에 용해시켰다. 교반된 용액에 실온에서 디에틸 에테르 (3 equiv) 중 1M HCl 용액을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반시킨 후, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 생성물을 수득하였다.
제법 2g : N,N-디메틸[(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메틸]아민 디하이드로클로라이드
절차는 제법 2a의 공정에서와 같으며, 단계 A에서 이용된 모르폴린이 N,N-디메틸아민으로 대체되었다.
제법 2h : (3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 트리하이드로클로라이드
절차는 제법 2a의 공정에서와 같으며, 단계 A에서 이용된 모르폴린이 1-메틸-피페라진으로 대체되고 단계 D (염화 단계)에서 디에틸 에테르 중 4.5 당량의 1M HCl 용액이 이용되었다.
제법 3a : 4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-N-메틸아닐린
1% 에탄올을 함유하는 65 mL의 디클로로메탄 중 3.69 g 4-메틸아미노-페놀 (30 mmol) 및 3.20 g 이미다졸 (47 mmol)의 용액에, 5.88 g의 3차-부틸-디메틸실릴 클로라이드 (39 mmol)를 빠른 교반과 함께 주위 온도에서 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 160 mL의 물에 부었다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 50 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 후속하여 합친 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 이어서 그렇게 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트 100:1) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 (6.2 g, 87%)을 오일로서 수득하였다.
제법 3b : 4-(벤질옥시)-N-페닐아닐린
벤질 브로마이드 (1.79 mL, 15.08 mmol)를 아세톤 (20 mL) 중 4-하이드록시디페닐아민 (2.54 g, 13.71 mmol), 세슘 카르보네이트 (5.58g, 1.25 equiv) 및 포타슘 아이오다이드 (283 mg, 0.1 equiv)의 혼합물에 첨가하였다.
혼합물을 교반시키고, 50℃에서 1.25시간 동안 가열시켰다. 그 후에, 추가 부분의 벤질 브로마이드 (0.2 eq) 및 세슘 카르보네이트 (0.2 eq)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 가열시켰다. 반응 혼합물이 주위 온도로 냉각되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키며 플래시 크로마토그래피 (Combiflash; 120g SilaSep 실리카 컬럼)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C19H17NO) 276 [M+H]+; RT 1.48 (방법 B)
제법 3c : 4-(벤질옥시)-N-에틸아닐린
단계 A : 3차-부틸-N-[4-(벤질옥시)페닐]카르바메이트
DMF (400 mL) 중 3차-부틸-N-(4-하이드록시페닐)카르바메이트 (25 g, 0.12 mol) 및 포타슘 카르보네이트 (24.77 g, 0.18 mol)의 혼합물에 벤질 브로마이드 (22.48 g, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 반응물이 주위 온도로 냉각되게 하고, 물 (100 mL)을 첨가하여, 백색 고형물의 침전을 발생시켰다. 추가의 물(500 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 30분 동안 교반시켰다. 고형 물질을 여과에 의해 분리시키고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 그 후 이러한 고형 물질을 디클로로메탄 (250 mL)에 용해시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 요망되는 물질 (32.05 g, 0.11 mmol)을 백색 결정질 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C18H21NO3) 200 [M-Boc+H]+; RT 1.45 (방법 B)
단계 B : 3차-부틸-N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-에틸카르바메이트
THF (50 mL) 중 단계 A에서 수득된 화합물 (5 g, 16.7 mmol)의 냉각된 용액에 소듐 하이드라이드 (1.34 g, 33.4 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물이 40분 동안 교반되게 하였다. 아이오도에탄 (2.69 mL, 33.4 mmol)을 첨가하고, 반응물이 주위 온도에서 1시간 동안, 이후 40℃에서 약 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 켄칭시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 소듐 티오설페이트 수용액, 소듐 바이카르보네이트 수용액, 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨 다음, isolute 상에 흡착시키고, 이소-헥산 내지 이소-헥산 중 15% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키며 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 80 g RediSep™ 실리카 카트리지)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물 (5.37 g, 16.4 mmol)을 수득하였다.
LC/MS (C20H25NO3) 228 [M-Boc+H]+; RT 1.52 (방법 B)
단계 C : 4-(벤질옥시)-N-에틸아닐린
디클로로메탄 (50 mL) 중 단계 B에서 수득된 화합물 (5.37 g, 16.4 mmol, 1 eq)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 수성 1M 소듐 하이드록사이드로 염기성화하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨 다음, isolute 상에 흡착시키고, 이소-헥산 내지 이소-헥산 중 25% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키며 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 40 g RediSep™ 실리카 카트리지)에 의해 정제시켜 생성물을 황색 오일 (3.24 g, 14.25 mmol)로서 수득하였다.
LC/MS (C15H17NO) 228 [M+H]+; RT 1.03 (방법 B)
제법 3d : 4-(벤질옥시)-N-프로필아닐린
절차는 제법 3c에서와 같으며, 단계 B에 사용된 아이오도에탄을 1-아이오도프로판으로 대체하였다.
LC/MS (C16H19NO) 242 [M+H]+; RT 1.21 (방법 B)
제법 3e : 4-(벤질옥시)-N-부틸아닐린
절차는 제법 3c에서와 같으며, 단계 B에 사용된 아이오도에탄을 1-아이오도부탄으로 대체하였다.
LC/MS (C17H21NO) 256 [M+H]+; RT 1.56 (방법 B)
제법 3f : 4-({4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}아미노)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴
단계 A : 4-브로모-1,5-디메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴
아세트산 (60 mL) 중 브롬 (6.58 mL, 0.13 mol)의 용액을 적하 깔때기의 도움으로 아세트산 (300 mL) 중 1,5-디메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 (15.0 g, 0.12 mol)의 용액에 적가하였다. 전체를 주위 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 300 mL의 물을 함유하는 비이커에 부었다. 형성된 고형물을 여과하고, 물로 세정하였다. 그 후 이것을 디클로로메탄 (300 mL)에 용해시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 예상되는 생성물을 고형물의 형태로 수득하였다.
1 H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
단계 B : 4-({4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}아미노)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴
톨루엔 (20 mL) 중 이전 단계의 화합물 (1.5 g, 7.53 mmol), 4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]아닐린 (2.02 g, 9.04 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (1.45 g, 15.06 mmol) 및 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (0.13 g, 0.30 mmol)의 용액을 질소로 퍼징시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.28 g, 0.30 mmol)을 첨가한 다음, 반응이 완료될 때까지 (TLC에 의해 모니터됨) 반응 혼합물을 90℃에서 가열시켰다. 가열을 중단하고, 혼합물이 주위 온도로 돌아오게 하였다. 물 (75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 75 mL). 합친 유기상을 염수로 세척한 다음 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 에틸 아세테이트 및 헵탄 (0 내지 30%)의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이렇게 수득된 생성물을 고온인 동안 헵탄에 용해시키고, 주위 온도 및 그리고 나서 0℃에서 교반시키며 침전되게 하였다. 고형물을 여과시키고, 여과액에 대해 작업을 반복시켜 예상되는 화합물을 고형물의 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
MS (ESI+): [M+H]+ 측정치: 342.3
제법 4a : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : 1-포르밀피페리딘-2-카르복실산
0℃로 냉각된 포름산 (250 mL) 중 DL-피페콜린산 (33.45 g, 259 mmol)의 혼합물에 아세트산 무수물 (171 mL, 1.81 mol)을 약 60분 동안 적가하였다. 반응 혼합물이 실온까지 가온되게 하고, 약 16시간 동안 교반시킨 다음 얼음물 조에서 냉각시켰다. 물 (250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 진공에서 증발시켜 (3 x 50 mL) 물과 아세트산을 공비적으로 제거시킨 다음, 잔류물을 디클로로메탄 (60 mL)에 용해시키고, 소수성 프릿(hydrophobic frit)을 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켜 생성물을 오일로서 수득하였다.
단계 B : 메틸 5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복실레이트
디클로로에탄 (100 mL) 중 단계 A에서 수득된 포르밀화된 피페콜린산 (13.26 g, 84.48 mmol)의 교반된 용액에 토실 클로라이드 (17.69 g, 92.8 mmol)에 이어 메틸-알파-클로로아크릴레이트 (15.4 mL, 151.86 mmol)를 첨가하였다. 그 후 트리에틸아민 (23.52 mL, 168.74 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, 환류로 가열시켰다. 3시간 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 추가 부분의 메틸-알파-클로로아크릴레이트 (6.0 mL, 59.1 mmol)를 첨가한 다음 트리에틸아민 (11 mL, 78.9 mmol)을 적가하고, 반응물을 환류에서 약 16시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되게 하고, 디클로로메탄과 1M HCl 사이에서 분배시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 상들을 분리시켰다. 유기상을 1N HCl, 포화된 NaHCO3 용액 및 그리고 나서 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨 다음, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 이소-헥산 내지 이소-헥산 중 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키며 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 220g RediSep™ 실리카 카트리지)에 의해 정제시켜 오일을 수득하였다.
LC/MS (C10H13NO2) 180 [M+H]+; RT 1.13 (방법 B)
단계 C : 5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복실산
디옥산 (15 mL) 중 단계 B에서 수득된 에스테르 (2 g, 11.2 mnol)의 용액에 물 (15 mL) 중 LiOH (936 mg, 22.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 2M HCl을 이용하여 약 pH 2로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 생성물을 분말로서 수득하였다.
LC/MS (C9H11NO2) 166 [M+H]+; RT 1.72 (방법 A)
단계 D : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 C에서 수득된 산 (1 g, 6.05 mmol)을 최소 부피의 톨루엔과 공비혼합시킨 다음 무수 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시켰다. 이것을 질소하에 -10℃까지 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (디클로로메탄 중 2M, 3 mL, 6.05 mmol)를 적가한 다음 온도를 -10℃에 유지하면서 한 시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄 (3 mL) 중 피리딘 (0.73 mL, 9.08 mmol) 및 4-(벤질옥시)-N-메틸아닐린 (1.42 g, 6.7 mmol)의 용액을 -10℃에서 반응 혼합물에 적가한 다음, 주위 온도로 가온되게 하였다. 추가의 피리딘 (0.24 mL, 3 mmol)을 4시간 후 첨가하고 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반을 지속시켰다. 반응 혼합물을 미리-패킹된 실리카 컬럼에 부하시키고 이소-헥산 내지 40% 에틸 아세테이트/이소-헥산의 구배로 정제시켜 요망되는 생성물을 분말로서 수득하였다.
LC/MS (C23H24N2O2) 361 [M+H]+; RT 2.68 (방법 A)
단계 E : N-[4-(벤질옥시)페닐]-3-브로모-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
질소하에 -78℃로 냉각된, 테트라하이드로푸란 (35 mL) 중 단계 D에서 수득된 화합물 (3.49 g, 9.68 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (1 eq)를 조금씩 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물이 주위 온도로 가온되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 소듐 티오설페이트 용액, 포화된 소듐 바이카르보네이트 용액 및 염수로 세척하였다. 후속하여 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소-헥산 내지 1:1 에틸 아세테이트/이소-헥산의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음, 에테르로 분쇄하고, 여과시켜 분말을 수득하였다.
LC/MS (C23H23N2O2Br) 439 [M+H]+; RT 2.74 (방법 A)
단계 F : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
-78℃로 냉각된, 무수 테트라하이드로푸란 (83 mL) 중 단계 E에서 수득된 브로마이드 (6.47 g, 14.73 mmol)의 용액에 헥산 중 n-부틸 리튬 용액 (2.17 M, 7.47 mL, 16.20 mmol)을 약 20분 동안 적가하였다. 추가 15분 후에, 2-이소프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.61 mL, 17.67 mmol)을 적가하고, 15분 동안 교반을 계속하였다. 20 mL의 포화된 암모늄 클로라이드 용액의 첨가에 의해 반응 혼합물을 -78℃에서 켄칭시킨 다음, 주위 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 유기상을 물, 포화된 NaCl 용액으로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 고형물로 농축시켰다. 그 후 고형물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 여과하고, 찬 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 생성물을 분말로서 수득하였다.
LC/MS (C29H35BN2O4) 487 [M+H]+; RT 1.59 (방법 B)
제법 4b : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
단계 A : 에틸 1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
THF (50 ml) 중 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (5 g, 32.64 mmol)의 냉각된 용액에 광유 중 60% NaH (2.61 g, 65.28 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반시켰다. 그 후 메틸 아이오다이드 (4.07 ml, 65.28 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물 (20 mL)의 적가에 의해 켄칭시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL x 2). 유기 추출물을 10% 티오설페이트 수용액 및 염수로 순차적으로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄에 취하고, 정제를 위해 CombiFlash (120 g 실리카, Hex 내지 20% EtOAc/Hex) 상에서 isolute 상에 부하시켜 요망되는 생성물을 오일로서 수득하였다.
LC/MS (C9H13NO2) 168 [M+H]+; RT 1.11 (방법 B)
단계 B : 1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산
1,4-디옥산 (60 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (5.3 g, 31.7 mmol)의 용액에 물 (60 ml) 중 1M LiOH (2.66 g, 63.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물이 주위 온도로 냉각되게 하고, 물로 희석시키고, 2M HCl로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 요망되는 생성물을 수득하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 추가 수집의 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C7H9NO2) 이온화되지 않음; RT 0.71 (방법 B)
단계 C : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
단계 B로부터 수득된 산 (1 g, 7.19 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml)에 용해시키고, 여기에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 (1.15 g, 8.62 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 오일로 농축시키고, 이것을 톨루엔 (50 mL)에 재용해시켰다. 톨루엔 (10 ml) 중 4-(벤질옥시)-N-메틸아닐린 (1.84 g, 8.62 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물이 주위 온도로 냉각되게 하고, 약 16시간 동안 정치시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 분리하고, 유기물을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 CombiFlash (80 g 실리카, Hex 내지 60% EtOAc) 상에서 정제시켜 요망되는 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C21H22N2O2) 335 [M+H]+; RT 1.33 (방법 B)
단계 D : N-[4-(벤질옥시)페닐]-5-브로모-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
단계 C로부터의 생성물 (1.74 g, 5.19 mmol)을 THF (20 ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 그 후 N-브로모석신이미드 (924 mg, 5.19 mmol)를 첨가 완료시까지 조금씩 첨가한 다음, 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물이 주위 온도까지 가온되게 하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 소듐 티오설페이트 용액, 포화된 소듐 바이카르보네이트 용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 그 후 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄에 취하고, isolute 상에 부하시키고, CombiFlash (80 g 실리카, Hex 내지 70% EtOAc/Hex) 상에서 정제시켜 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C21H21N2O2Br) 413 [M+H]+; RT 1.42 (방법 B)
단계 E : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
단계 D로부터의 브로마이드 (1.74 g, 4.21 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.94 g, 5.05 mmol)을 합치고, 무수 THF (20 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소하에 -78℃까지 냉각시킨 후에, 50분 동안 2M n-BuLi (2.13 ml, 4.25 mmol)을 적가하였다. 그 후 포화된 암모늄 클로라이드 수용액의 첨가에 의해 반응물을 켄칭시키고, 주위 온도로 가온되게 하고, 에틸 아세테이트에 희석시킨 다음, 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰고, 이것은 에테르의 첨가시 고형화되었다. 진공에서 재증발 및 건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C27H33BN2O4) 461 [M+H]+; RT 1.51 (방법 B)
제법 4c : N,1,2-트리메틸-N-페닐-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 제법 4b에서와 같으며, 단계 C에서 사용된 4-(벤질옥시)-N-메틸아닐린을 N-메틸아닐린으로 대체하였다.
LC/MS (C20H27BN2O3) 355 [M+H]+; RT 1.39 (방법 B)
제법 4d : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 제법 4b에서와 같으며, 단계 C에서 사용된 4-(벤질옥시)-N-메틸아닐린을 디부틸아민으로 대체하였다.
LC/MS (C21H37BN2O3) 377 [M+H]+; RT 1.55 (방법 B)
제법 4e : N-{4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}-N-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 제법 4a에서와 같으며, 단계 D에서 사용된 4-(벤질옥시)-N-메틸아닐린을 제법 3a로부터의 4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-N-메틸아닐린으로 대체하였다.
제법 4f : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-페닐-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 제법 4a에서와 같으며, 단계 D에서의 4-(벤질옥시)-N-메틸아닐린을 제법 3b로부터의 4-(벤질옥시)-N-페닐아닐린으로 대체하였다.
제법 4g : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-에틸-1,2-디메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 제법 4b에서와 같으며, 단계 C에서 사용된 4-(벤질옥시)-N-메틸아닐린을 제법 3c로부터의 4-(벤질옥시)-N-에틸아닐린으로 대체하였다.
LC/MS (C28H35BN2O4) 475 [M+H]+; RT 1.49 (방법 B)
제법 4h : N-[4-(벤질옥시)페닐]-1,2-디메틸-N-프로필-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 제법 4b에서와 같으며, 단계 C에서 사용된 4-(벤질옥시)-N-메틸아닐린을 제법 3d로부터의 4-(벤질옥시)-N-프로필아닐린으로 대체하였다.
LC/MS (C29H37BN2O4) 489 [M+H]+; RT 1.57 (방법 B)
제법 4i : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-부틸-1,2-디메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 제법 4b에서와 같으며, 단계 C에서 사용된 4-(벤질옥시)-N-메틸아닐린을 제법 3e로부터의 4-(벤질옥시)-N-부틸아닐린으로 대체하였다.
LC/MS (C30H39BN2O4) 503 [M+H]+; RT 1.55 (방법 B)
제법 5a : 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-2-[(3차-부톡시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복실산
단계 A : 2-3차-부틸 7-메틸 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트
제법 4a에서 수득된 보론산 에스테르 (1.22 g, 2.50 mmol) 및 제법 1b에서 수득된 트리플레이트 (1.1 g, 2.50 mmol)를 15 mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고, 혼합물을 45분 동안 탈기시켰다 (N2로 버블링). Cs2CO3 (1.63 g, 5 mmol) 및 비스(디-3차-부틸(4-디메틸아미노페닐)-포스핀)디클로로팔라듐(II) (88.5 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉시키고, 바로 마이크로파에서 130℃로 30분 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 CombiFlash (120 g 실리카, 디클로로메탄 내지 20% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C39H43N3O6) 650 [M+H]+; RT 1.54 (방법 B)
단계 B : 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-2-[(3차-부톡시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복실산
디옥산 (10 mL) 중 단계 A에서 수득된 에스테르 (730 mg, 1.12 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 LiOH (94 mg, 2.24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후 반응물을 90℃에서 약 16시간 동안 가열시켰다. 물 (5 mL) 중 추가 94 mg의 LiOH (2.24 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반시켜 반응을 완료하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 희석된 수성 HCl을 이용하여 약 pH 4로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 30분 동안 교반시킨 다음 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공하에 건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C38H41N3O6) 636 [M+H]+; RT 1.46 (방법 B)
제법 5b : 2-3차-부틸 7-리티오 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트
단계 A : 2-3차-부틸 7-메틸 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트
제법 4b로부터의 보론산 에스테르 (1 g, 1.7 mmol) 및 제법 1a로부터의 노나플레이트 (0.94 g, 2.04 mmol)를 DMF (20 mL)에 용해시키고, 20분 동안 탈기시켰다 (질소 버블링). 세슘 카르보네이트 (1.3 g, 4.04 mmol) 및 비스(디-3차-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (60 mg, 0.085 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 바로 마이크로파에서 130℃로 30분 동안 가열시켰다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄에 취하고, isolute 상에 부하시키고 CombiFlash (120 g 실리카, Hex 내지 70% EtOAc/Hex) 상에서 정제시켜 생성물을 포움으로서 수득하였다.
LC/MS (C37H41N3O6) 624 [M+H]+; RT 1.55 (방법 B)
단계 B : 2-3차-부틸 7-리티오 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트
디옥산 (20 ml) 중 단계 A에서 수득된 에스테르 (2.17 g, 3.48 mmol)의 용액에 LiOH (2 M; 3.48 mL, 6.96 mmol)의 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 약 16시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물이 주위 온도로 냉각되게 하고, 고형물을 여과에 의해 제거하였다. 용액을 농축시켜 요망되는 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C36H39N3O6) 610 [M+H]+; RT 1.47 (방법 B)
제법 5c : 2-[(3차-부톡시)카르보닐]-6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복실산
단계 A : 2-3차-부틸 7-메틸 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트
절차는 절차 5b의 단계 A에서와 같으며, N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-3-카르복사미드를 절차 4c로부터의 생성물로 대체하였다.
단계 B : 2-[(3차-부톡시)카르보닐]-6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복실산
절차는 절차 5a로부터의 단계 B에서와 같으며, 2-3차-부틸 7-메틸 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트를 단계 A로부터의 생성물로 대체하였다.
제법 5d : 2-3차-부틸 7-리티오 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트
절차는 절차 5b에서와 같으며, N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-3-카르복사미드를 절차 4d로부터의 생성물로 대체하였다.
제법 5e : 2-[(3차-부톡시)카르보닐]-6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복실산
단계 A : 3차-부틸 6-[1-({4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}(메틸)카르바모일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일]-7-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
제법 1c로부터의 트리플레이트 (610 mg, 1.49 mmol), 제법 4e로부터의 보론산 에스테르 (910 mg, 1.79 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (412 mg, 2.98 mmol)를 THF/물에 용해시키고, 15분 동안 탈기시켰다 (질소 버블링). 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5몰%)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물에 이어 염수로 세척하고, 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 이렇게 수득된 미정제 생성물을 CombiFlash (40 g 실리카; 이소헥산 내지 에틸 아세테이트) 상에서 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C37H49N3O5Si) 644 [M+H]+; RT 1.71 (방법 B)
단계 B : 2-3차-부틸 7-메틸 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트
절차는 제법 1a의 단계 B에서와 같으며, 3차-부틸 7-포르밀-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 및 3차-부틸 5-포르밀-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트의 2:1 이성질체 혼합물을 3차-부틸 6-[1-({4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}(메틸)카르바모일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일]-7-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트로 대체하였다. 반응물을 45℃ 외부 온도에서 24시간 동안 가열시켜 관찰된 부분적인 탈-실릴화의 완료를 촉진하였다.
단계 C : 2-[(3차-부톡시)카르보닐]-6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복실산
절차는 제법 5a의 단계 B에서와 같으며, 2-3차-부틸 7-메틸 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트를 2-3차-부틸 7-메틸 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트로 대체하였다.
제법 5f : 2-3차-부틸 7-리티오 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](에틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트
절차는 제법 5b에서와 같으며, N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-3-카르복사미드를 절차 4g로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C37H41N3O6) 624 [M+H]+; RT 1.50 (방법 B)
제법 5g : 2-3차-부틸 7-리티오 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](프로필)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트
절차는 제법 5b에서와 같으며, N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-3-카르복사미드를 절차 4h로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C38H43N3O6) 638 [M+H]+; RT 1.54 (방법 B)
제법 6aa : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
단계 A : 3차-부틸 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 제법 5a에서 수득된 산 (150 mg, 0.24 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.96 mmol), HBTU (91 mg, 0.24 mmol) 및 제법 2a에서 수득된 (3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드 (72 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 다음 물로 희석시키고, 생성된 현탁액을 교반하였다. 그 후 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 CombiFlash (12 g 실리카, 디클로로메탄 내지 4% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제시킨 다음 진공에서 건조시켜 생성물을 유리 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C52H59N5O6) 850 [M+H]+; RT 1.49 (방법 B)
단계 B : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
단계 A에서 수득된 Boc-보호된 물질 (173 mg, 0.2 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 여기에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응물이 1시간 동안 주위 온도에서 교반되게 한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에서 분쇄시켜 침전물을 수득하였고, 이것을 여과시키고 진공하에 건조시켰다.
LC/MS (C47H51N5O4) 750 [M+H]+; RT 1.10 (방법 B)
제법 6ab : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드; 트리플루오로아세트산 염
단계 A : 3차-부틸 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 제법 5a로부터 수득된 산 (0.87 g, 1.36 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.47 mL, 2.72 mmol) 및 제법 2b로부터의 (3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (210 mg, 1.43 mmol)에 이어 HBTU (516 mg, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 소듐 바이카르보네이트 및 염수로 순차적으로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄에 취하고, isolute 상에 부하시키고, CombiFlash (40 g 실리카, 이소헥산 내지 에틸 아세테이트 구배) 상에서 정제시켜 요망되는 생성물을 포움으로서 수득하였다.
LC/MS (C48H52N4O5) 765 [M+H]+; RT 1.62 (방법 B)
단계 B: N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드; 트리플루오로아세트산 염
단계 A로부터의 Boc-보호된 생성물 (0.90 g, 1.18 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 여기에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류 용매를 고 진공하에 제거하였다. 생성된 오일에 에테르를 첨가시켜 오일이 고형화되게 하였다. 혼합물을 45분 동안 교반시킨 다음 냉각시키고, 여과하고, 찬 에테르로 세척하여 요망되는 생성물을 수득하였다. 여과액을 농축시켜 추가의 고형 생성물을 수득하였다. 합친 고형물을 진공하에 건조시켜 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C43H44N4O3) 665 [M+H]+; RT 1.24 (방법 B)
제법 6ba : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드; 비스 트리플루오로아세트산 염
단계 A : 3차-부틸 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
제법 5b로부터의 리튬 염 (1.07 g, 1.74 mmol)을 DMF (10 mL)에 취하고, 여기에 트리에틸아민 (0.97 ml, 6.96 mmol), HBTU (660 mg, 1.74 mmol), 및 제법 2a에서 수득된 (3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드 (0.58 g, 1.91 mmol)를 첨가하고, 그 후 생성된 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄에 취하고, isolute 상에 부하시키고, CombiFlash (40 g 실리카, 디클로로메탄 내지 5% MeOH/디클로로메탄) 상에서 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C50H57N5O6) 824 [M+H]+; RT 1.44 (방법 B)
단계 B : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드; 비스 트리플루오로아세트산 염
단계 A로부터의 Boc-보호된 생성물 (705 mg, 0.86 mmol)을 디클로로메탄에 용해시키고, 여기에 트리플루오로아세트산 (1.33 ml)을 첨가하였다. 그 후 생성된 혼합물이 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 침전물을 수득하였고, 이것을 여과하고, 진공하에 건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C45H49N5O4) 724 [M+H]+; RT 1.07 (방법 B)
제법 6bb : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드; 트리플루오로아세트산 염
절차는 제법 6ba에서와 같으며, 단계 A의 (3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드를 제법 2b로부터의 (3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 대체하였다.
LC/MS (C41H42N4O3) 639 [M+H]+; RT 1.18 (방법 B)
제법 6bc : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드; 비스-트리플루오로아세트산 염
절차는 제법 6ba에서와 같으며, 단계 A의 (3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드를 제법 2d로부터 수득된 (3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C46H51N5O4) 738 [M+H]+; RT 1.07 (방법 B)
제법 6bd : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 제법 6ba에서와 같으며, 단계 A의 (3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드를 제법 2f로부터의 (3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드로 대체하였다. 중간체를 유리 염기로서 분리하였다.
LC/MS (C47H53N5O4) 752 [M+H]+; RT 1.03 (방법 B)
제법 6be : N-[4-(벤질옥시)페닐]-5-{7-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드; 비스-트리플루오로아세트산 염
절차는 제법 6ba에서와 같으며, 단계 A의 (3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드를 제법 2g로부터의 디메틸[(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메틸]아민 디하이드로클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C43H47N5O3) 682 [M+H]+; RT 1.02 (방법 B)
제법 6bf : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드; 트리스-트리플루오로아세트산 염
절차는 제법 6ba에서와 같으며, 단계 A의 (3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드를 제법 2h로부터의 (3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 트리하이드로클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C46H52N6O3) 737 [M+H]+; RT 1.04 (방법 B)
제법 6ca : N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드; 비스-트리플루오로아세트산 염
절차는 제법 6ba에서와 같으며, 단계 A의 2-3차-부틸 7-리티오 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트를 제법 5c로부터의 2-[(3차-부톡시)카르보닐]-6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복실산으로 대체하였다.
LC/MS (C38H43N5O3) 618 [M+H]+; RT 0.93 (방법 B)
제법 6cb : N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드; 트리플루오로아세트산 염
절차는 제법 6ba에서와 같으며, 단계 A의 (3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드를 제법 2b로부터의 (3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 대체하고; 단계 A의 2-3차-부틸 7-리티오 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트를 제법 5c로부터의 2-[(3차-부톡시)카르보닐]-6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복실산으로 대체하였다.
제법 6cd : N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 제법 6ba에서와 같으며, 단계 A의 (3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드를 제법 2f로부터의 (3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드로 대체하고; 단계 A의 2-3차-부틸 7-리티오 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트를 제법 5c로부터의 2-[(3차-부톡시)카르보닐]-6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복실산으로 대체하였다. 중간체를 유리 염기로서 분리하였다.
LC/MS (C40H47N5O3) 646 [M+H]+; RT 0.91 (방법 B)
제법 6ce: N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드; 트리스-트리플루오로아세트산 염
절차는 제법 6ba에서와 같으며, 단계 A의 (3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드를 제법 2h로부터의 (3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 트리하이드로클로라이드로 대체하고, 단계 A의 2-3차-부틸 7-리티오 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트를 제법 5c로부터의 2-[(3차-부톡시)카르보닐]-6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복실산으로 대체하였다.
LC/MS (C39H46N6O2) 631 [M+H]+; RT 0.91 (방법 B)
제법 6da : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드; 비스-트리플루오로아세트산 염
절차는 제법 6ba에서와 같으며, 단계 A의 2-3차-부틸 7-리티오 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트를 제법 5d로부터의 2-3차-부틸 7-리티오 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트로 대체하였다.
LC/MS (C39H53N5O3) 640 [M+H]+; RT 1.10 (방법 B)
제법 6db : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드; 트리플루오로아세트산 염
절차는 제법 6ba에서와 같으며, 단계 A의 (3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드를 제법 2b로부터의 (3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 대체하고; 단계 A의 2-3차-부틸 7-리티오 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트를 제법 5d로부터의 2-3차-부틸 7-리티오 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트로 대체하였다.
제법 6dc : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 제법 6ba에서와 같으며, 단계 A의 (3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디하이드로클로라이드를 테트라하이드로이소퀴놀린으로 대체하고; 단계 B에서의 생성물 용액을 희석된 소듐 하이드록사이드 수용액으로 중화시켰다.
LC/MS (C34H44N4O2) 541 [M+H]+; RT 1.14 (방법 B)
제법 6e : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 디하이드로클로라이드
단계 A : 3차-부틸 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 제법 6aa의 단계 A에서와 같으며, 단계 A의 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-2-[(3차-부톡시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복실산을 제법 5e로부터의 2-[(3차-부톡시)카르보닐]-6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복실산으로 대체하였다.
LC/MS (C45H53N5O6) 760 [M+H]+; RT 1.25 (방법 B)
단계 B : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 디하이드로클로라이드
단계 A에서 수득된 화합물 (135 mg, 0.18 mmol)을 에틸 아세테이트 (6.75 mL)에 용해시키고, 여기에 농축된 HCl (148 uL, 1.78 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반되게 하였다. 그 후 최소 IPA를 적가시켜 침전을 촉진시켰다. 그 후 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜 고형물을 수득하였다.
LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; RT 0.89 (방법 B)
제법 6f : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-에틸-1,2-디메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 제법 6ba에서와 같으며, 단계 A의 2-3차-부틸 7-리티오 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트를 제법 5f로부터의 2-3차-부틸 7-리티오 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](에틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트로 대체하고; 단계 B에서의 생성물 용액을 희석된 소듐 하이드록사이드 수용액으로 중화시켰다.
LC/MS (C46H51N5O4) 738 [M+H]+; RT 1.08 (방법 B)
제법 6g : N-[4-(벤질옥시)페닐]-1,2-디메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-프로필-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 제법 6ba에서와 같으며, 단계 A의 2-3차-부틸 7-리티오 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트를 제법 5g로부터의 2-3차-부틸 7-리티오 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](프로필)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,7-디카르복실레이트로 대체하고; 단계 B에서의 생성물 용액을 희석된 소듐 하이드록사이드 수용액으로 중화시켰다.
LC/MS (C47H53N5O4) 752 [M+H]+; RT 1.17 (방법 B)
제법 6h : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-부틸-1,2-디메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
단계 A : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-부틸-1,2-디메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
테트라하이드로푸란/물의 용액 (5:1, 7 mL)을 20분 동안 탈기시켰다. 제법 4i로부터의 보로네이트 에스테르 (246 mg, 0.49 mmol)의 혼합물에 제법 1ha로부터의 브로마이드 (332.78 mg, 0.59 mmol)에 이어 7mL의 원액을 첨가하였다. 이것을 추가 5분 동안 탈기시키고, 이 용액에 세슘 카르보네이트 (319.05 mg, 0.98 mmol, 2 eq) 및 비스(디-3차-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(ii) (17.33 mg, 0.02 mmol, 0.05 eq)을 첨가한 다음, 마이크로파에서 40분 동안 95℃로 가열시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트에 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, isolute 상에 흡착시키고, CombiFlash (12 g 실리카, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 4% 메탄올) 상에서 정제시켰다.
LC/MS (C50H54F3N5O5) 862 [M+H]+; RT 1.53 (방법 B)
단계 B : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-부틸-1,2-디메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
에탄올 (6 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (138 mg, 0.16 mmol)의 용액에 물 (1.2 mL) 중 포타슘 카르보네이트 (132.75 mg, 0.96 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물이 환류에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응물이 주위 온도로 냉각되게 하고, 유기 용매를 진공에서 농축시켰다. 뒤에 남겨진 용액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기상을 물과 포화된 소듐 클로라이드로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 정량적 변화를 가정하여 생성물을 다음 단계에 바로 이용하였다.
LC/MS (C48H55N5O4) 766 [M+H]+; RT 1.23 (방법 B)
제법 7aa : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : 3차-부틸 5-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
THF (9.0 mL) 및 물 (3.6 mL) 중 제법 1e로부터의 브로마이드 (845 mg, 1.45 mmol), 제법 4a로부터의 보론산 에스테르 (886 mg, 1.82 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (991 mg, 3.04 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징시킨 후에, 5분 동안 질소를 버블링시킴에 의해 탈기시켰다. 혼합물을 60℃로 가열시키고, 그 온도에서 PdCl2(Ata-Phos)2 촉매 (54 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응물이 3시간 동안 교반되게 하였다.
혼합물이 주위 온도로 냉각되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다.
미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카; 디클로로메탄 내지 5% MeOH/디클로로메탄) 상에서 정제시켜 생성물을 유리 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C51H57N5O6) 836 [M+H]+; RT 1.53 (방법 B)
단계 B : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
디클로로메탄 (20 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (850 mg, 1.02 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가한 후, 수성상이 염기성이 될 때까지 2N 소듐 하이드록사이드 수용액을 첨가하였다. 그 후 유기상을 분리시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C46H49N5O4) 736 [M+H]+; RT 1.12 (방법 B)
제법 7ab : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드; 트리플루오로아세트산 염
단계 A : 3차-부틸 5-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
THF (20 mL) 및 물 (8 mL)의 혼합물을 여러 번의 배기/질소 퍼지 사이클 및 혼합물을 통한 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. 후속하여 20 mL의 이러한 혼합물을 질소하에 제법 1f로부터의 브로마이드 (0.88g, 1.87 mmol), 제법 4a로부터의 보론산 에스테르 (1.09 g, 2.25 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1.22 g, 3.74 mmol)의 혼합물에 주사기를 통해 첨가하였다. 그 후 PdCl2(Ata-Phos)2 (66 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 반응물을 바로 마이크로파 조사하에 95℃로 20분 동안 가열시켰다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 순차적으로 물 (2 x 50 mL), 이어서 포화된 NaCl (aq) (2 x 50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Combiflash, 80g, 헥산 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키며)에 의해 정제시켜 생성물을 포움으로서 수득하였다.
LC/MS (C47H50N4O5) 751 [M+H]+; RT 1.61 (방법 B)
단계 B : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드; 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄 (3 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (152 mg, 0.20 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.7 mL)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 고형물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하였다.
LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; RT 2.39 (방법 A)
제법 7ba : N-(4-벤질옥시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[6-[(3S)-3-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-5-일]피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 A : 3차-부틸 5-브로모-6-[(3S)-3-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-2-카르복실레이트
6-브로모-2-3차-부톡시카르보닐-이소인돌린-5-카르복실산 (0.70 g), TBTU (0.823 g) 및 DMAP (25 mg)를 디클로로메탄 (35 ml)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (1.75 ml)을 첨가하였다. 실온에서 3분 교반시킨 후 4-[[(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸]모르폴린 하이드로클로라이드 (0.656 g)를 첨가하고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응 종료 후, 이것을 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석시키고, 물 (50 ml)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올, 구배 1-10%)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C28H34BrN3O4
[M+H]+ 계산치: 556.1813
[M+H]+ 실측치: 556.1790
IR ν: C-H: 2930 cm-1; >C=O: 1697, 1635 cm-1; C-O-C: 1113 cm-1
단계 B : 3차-부틸 5-[4-[(4-벤질옥시페닐)-메틸-카르바모일]-1,5-디메틸-피롤-2-일]-6-[(3S)-3-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-2-카르복실레이트
단계 A로부터의 생성물 (284 mg, 0.51 mmol) 및 제법 4b의 단계 C로부터의 N-(4-벤질옥시페닐)-N,1,2-트리메틸-피롤-3-카르복사미드 (205 mg, 0.61 mmol)를 디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해시킨 다음, 용액을 통해 5분 동안 질소를 버블링시켰다. 포타슘 아세테이트 (0.11 g, 1.12 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (20 mg)를 혼합물에 첨가한 다음, 이것을 140℃ 이하로 가열시키고, 그 후 20분 교반시킨 후 물 (20 μL)을 첨가하였다. 140℃에서 질소 대기하에서의 교반을 추가 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되게 한 다음 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)과 물 (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올, 구배 1-10%)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C : N-(4-벤질옥시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[6-[(3S)-3-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-5-일]피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 B로부터의 생성물 (140 mg)을 디옥산 (15 ml) 중 4M HCl 용액에서 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 종료 후, 모든 용매를 제거시켜 170 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
제법 7bb : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
단계 A : 3차-부틸 5-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 제법 4b의 단계 C로부터의 N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 (150 mg, 0.45 mmol), 제법 1f로부터의 브로마이드 (317 mg, 0.67 mmol), 포타슘 아세테이트 (88 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 20분 동안 질소 가스를 버블링시킴에 의해 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (31.5 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 반응물을 144℃에서 가열시켰다. 다음 8시간에 걸쳐, 2개의 추가 0.1 eq 부분의 비스(트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드를 첨가하였다. 그 후 반응물이 약 16시간 동안 교반되게 두었다. 반응물이 주위 온도로 냉각되게 하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (24 g 실리카, 이소헥산 내지 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C45H48N4O5) 725 [M+H]+; RT 1.57 (방법 B)
단계 B : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
디클로로메탄 (5 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (260 mg, 0.36 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에서 분배시키고, 1M 수성 소듐 하이드록사이드로 염기성화하였다. 유기상을 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 증발시키고, CombiFlash (12 g 실리카, 디클로로메탄 내지 5% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제시켜 생성물을 유리 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C40H40N4O3) 625 [M+H]+; RT 1.20 (방법 B)
제법 7fa : N-(4-벤질옥시페닐)-N-메틸-3-[6-[(3S)-3-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-5-일]인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 A : N-(4-벤질옥시페닐)-N-메틸-인돌리진-1-카르복사미드
인돌리진-1-카르복실산 (0.4 g, 5.6 mmol)을 디클로로메탄/THF 혼합물 (40/40 ml)에 용해시킨 다음 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 (0.8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 아실 클로라이드 형성 종료 후, 혼합물을 증발시키고, 건조 디클로로메탄 (50 mL)에 재용해시켰다. 4-벤질옥시-N-메틸아닐린 하이드로클로라이드 (1.67 g, 6.7 mmol) 및 트리에틸아민 (2.34 mL, 16.75 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 포화된 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올, 구배 1-10%)에 의해 정제시켜 요망되는 물질을 수득하였다.
단계 B : 3차-부틸 5-[1-[(4-벤질옥시페닐)-메틸-카르바모일]인돌리진-3-일]-6-[(3S)-3-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-2-카르복실레이트
제법 1e의 화합물 (278 mg, 0.5 mmol) 및 단계 A로부터의 생성물 (240 mg, 0.70 mmol)을 디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해시킨 다음 질소를 5분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 포타슘 아세테이트 (0.11 g, 1.12 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (20 mg)를 혼합물에 첨가하고, 이것을 110℃로 가열시킨 다음, 20분 교반 후에 물 (20 μL)을 첨가하였다. 110℃에서 질소 대기하에서의 교반을 추가 5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물이 주위 온도로 냉각되게 한 다음 증발시켰다. 잔류물을 THF에 용해시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 증발에 의한 용매의 제거 후에 미정제 생성물을 분취용 HPLC (H2O-TFA/아세토니트릴; 구배 용리)에 의해 정제시켰다. 적절한 합친 분획들의 pH를 Na2CO3에 의해 10으로 조정한 다음, 감압하에 아세토니트릴을 제거하였다. 침전된 고형물을 여과시킨 다음 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C : N-(4-벤질옥시페닐)-N-메틸-3-[6-[(3S)-3-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-5-일]인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 B로부터의 생성물 (167 mg)을 디옥산 (15 ml) 중 4M HCl 용액에서 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 종료 후 모든 용매를 제거시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
제법 7fb : N-(4-벤질옥시페닐)-N-메틸-3-[6-[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-5-일]인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 A : 3차-부틸 5-[1-[(4-벤질옥시페닐)-메틸-카르바모일]인돌리진-3-일]-6-[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-2-카르복실레이트
절차는 제법 7fa의 단계 B에서와 같으며, 3차-부틸 5-브로모-6-[(3S)-3-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-2-카르복실레이트를 제법 1f의 화합물로 대체하였다. 생성물을 분취용 HPLC (H2O-TFA/아세토니트릴; 구배 용리)에 의해 정제시켰다.
단계 B: N-(4-벤질옥시페닐)-N-메틸-3-[6-[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-5-일]인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
절차는 제법 7fa의 단계 C에서와 같으며, 3차-부틸 5-[1-[(4-벤질옥시페닐)-메틸-카르바모일]인돌리진-3-일]-6-[(3S)-3-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-2-카르복실레이트를 단계 A의 생성물로 대체하였다.
하기 실시예는 상기 기재된 적절한 제법의 화합물을 이용하여 수득된다. 구체적인 절차가 상세히 기재되지 않은 경우, 적절한 출발 물질을 선택하고 당업자의 기본 지식을 이용하여 유사한 실시예 (즉, 그 구조가 밀접함)에 대해 명세서에 달리 상세된 절차를 반복함에 의해, 상응하는 실시예가 수득될 수 있다.
실시예 1 : 3차-부틸 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 제법 6e의 단계 A에 기재되었다.
LC/MS (C45H53N5O6) 760 [M+H]+; RT 1.25 (방법 B)
실시예 2 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 디하이드로클로라이드
절차는 제법 6e의 단계 B에 기재되었다.
LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; RT 0.89 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C40H45N5O4
[M+H]+ 계산치: 660.3544
[M+H]+ 실측치: 660.3522
실시예 3 : 3-[2-(벤젠설포닐)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : 4-{N-메틸 3-[2-(벤젠설포닐)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-아미도}페닐 벤젠설포네이트
디클로로메탄 (1 mL) 중 제법 6e의 생성물 (35 mg, 0.05 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (52 μL, 0.375 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 벤젠설포닐 클로라이드 (17 μL, 0.13 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 소듐 하이드록사이드 수용액에 이어 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 CombiFlash (4 g 실리카; 디클로로메탄 내지 5% MeOH/디클로로메탄) 상에서 정제시켰다.
LC/MS (C52H53N5O8S2) 798 [M-C6H5SO2]-; RT 1.41 (방법 B)
단계 B : 3-[2-(벤젠설포닐)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A로부터의 생성물을 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 포타슘 하이드록사이드 (10 eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물이 주위 온도에서 7시간 동안 교반되게 하였다. 진공에서 농축시키고, CombiFlash (4 g 실리카; 디클로로메탄 내지 5% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제시켜 요망되는 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C46H49N5O6S) 800 [M+H]+; RT 1.21 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H49N5O6S
[M+H]+ 계산치: 800.3476
[M+H]+ 실측치: 800.3485
실시예 4 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-페닐메탄설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 3의 공정에서와 같으며, 단계 A의 벤젠설포닐 클로라이드를 페닐메탄설포닐 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C47H51N5O6S) 814 [M+H]+; RT 1.23 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H51N5O6S
[M+H]+ 계산치: 814.3633
[M+H]+ 실측치: 814.3602
실시예 5 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(나프탈렌-2-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 3의 공정에서와 같으며, 단계 A의 벤젠설포닐 클로라이드를 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C50H51N5O6S) 850 [M+H]+; RT 1.31 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C50H51N5O6S
[M+H]+ 계산치: 850.3633
[M+H]+ 실측치: 850.3624
실시예 6 : 3차-부틸 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
에탄올 (10 mL) 중 제법 7aa의 단계 A로부터의 생성물 (16 mg, 0.02 mmol)의 용액을 10% Pd/C (촉매량)에 첨가하고, 혼합물을 수소의 대기하에 약 16시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 후속하여 메탄올로 용리시키고, 용매를 감압하에 제거하였다.
LC/MS (C44H51N5O6) 746 [M+H]+; RT 1.25 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H51N5O6
[M+H]+ 계산치: 746.3912
[M+H]+ 실측치: 746.3909
실시예 7 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드; 디하이드로클로라이드 염
실시예 6 (45 mg, 0.05 mmol)을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 여기에 1,4-디옥산 (1 mL) 중 HCl의 4M 용액을 첨가하고, 혼합물이 주위 온도에서 약 1시간 동안 교반되게 하였다. 그 후 반응물을 건조 디에틸 에테르 (약 5 mL)로 희석시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 최소의 찬 디에틸 에테르로 세척시켜 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C39H43N5O4) 646 [M+H]+; RT 0.89 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C39H43N5O4
[M+H]+ 계산치: 646.3388
[M+H]+ 실측치: 646.3385
실시예 8 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드; 하이드로클로라이드 염
단계 A : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
디클로로메탄 (2 mL) 중 제법 7aa로부터 수득된 생성물 (50 mg, 0.07 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 2-페닐아세틸 클로라이드 (0.102 mmol)를 적가하고, 5분 후 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 수성 1M 소듐 하이드록사이드, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, isolute 상에 흡착시키고, 이소-헥산 내지 25% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키며 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 40 g RediSep™ 실리카 카트리지)에 의해 정제시켰다. 그 후 잔류물을 에탄올 (5 mL)에 용해시키고, 여기에 10% Pd/C (촉매량)을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에 약 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 후속하여 메탄올로 용리시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 isolute 상에 흡착시키고, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 구배로 용리시키며 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ 실리카 카트리지)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C47H49N5O5) 764 [M+H]+; RT 1.18 (방법 B)
단계 B : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드; 하이드로클로라이드 염
단계 A로부터의 생성물을 이소프로필 알콜 (0.5 mL)에 용해시키고, 에테르성 HCl (1M; 0.13 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄시켜 요망되는 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C47H49N5O5) 764 [M+H]+; RT 1.16 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H49N5O5
[M+H]+ 계산치: 764.3806
[M+H]+ 실측치: 764.3807
실시예 9 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(3-페닐프로파노일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 3-페닐프로파노일 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C48H51N5O5) 778 [M+H]+; RT 1.19 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C48H51N5O5
[M+H]+ 계산치: 778.3963
[M+H]+ 실측치: 778.3973
실시예 10 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 7에 기재된 바와 같으며, 실시예 6을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C35H36N4O3) 561 [M+H]+; RT 1.04
실시예 11 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-프로파노일-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 A : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-프로파노일-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
디클로로메탄 (2 mL) 중 제법 7aa로부터의 화합물 (50 mg, 0.068 mmol)의 용액에 DIPEA (17 uL, 0.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 프로피오닐 클로라이드 (9 uL, 0.10 mmol)를 적가하고, 30분 후 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 수성 NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카; 디클로로메탄 내지 5% MeOH/디클로로메탄)에 의해 정제시켜 생성물을 유리 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C49H53N5O5) 792 [M+H]+; RT 1.30 (방법 B)
단계 B : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-프로파노일-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
에탄올 (5 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (18.7 mg, 0.024 mmol)의 용액을 10% Pd/C (촉매량)에 첨가하고, 혼합물을 수소의 대기하에 약 16시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 후속하여 메탄올로 용리시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카; 디클로로메탄 내지 5% MeOH/디클로로메탄)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 유리 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C42H47N5O5) 702 [M+H]+; RT 1.08 (방법 B)
단계 C : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-프로파노일-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 B로부터의 생성물을 이소프로필 알콜 (0.5 mL)에 용해시키고, 에테르성 HCl (1M; 0.13 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄시켜 요망되는 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C42H47N5O5) 702 [M+H]+; RT 1.10 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H47N5O5
[M+H]+ 계산치: 702.3650
[M+H]+ 실측치: 702.3684
실시예 12 : 3-{2-벤조일-6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 벤조일 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C46H47N5O5) 750 [M+H]+; RT 1.17 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H47N5O5
[M+H]+ 계산치: 750.3650
[M+H]+ 실측치: 750.3648
실시예 13 : 3차-부틸 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
절차는 실시예 6에 기재되었고, 제법 7aa의 단계 A에서 수득된 생성물을 제법 7ab의 단계 A에서 수득된 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C40H44N4O5) 661 [M+H]+; RT 1.42 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C40H44N4O5
[M+H]+ 계산치: 661.3384
[M+H]+ 실측치: 661.3352
실시예 14 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A에 기재된 바와 같으며, 단계 A의 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C43H42N4O4) 679 [M+H]+; RT 1.31 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H42N4O4
[M+H]+ 계산치: 679.3279
[M+H]+ 실측치: 679.3298
실시예 15 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(3-페닐프로파노일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A에 기재된 바와 같으며, 단계 A의 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 3-페닐프로파노일 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C44H44N4O4) 693 [M+H]+; RT 2.57 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H44N4O4
[M+H]+ 계산치: 693.3435
[M+H]+ 실측치: 693.3441
실시예 16 : 페닐 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C46H47N5O6) 766 [M+H]+; RT 1.24 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H47N5O6
[M+H]+ 계산치: 766.3599
[M+H]+ 실측치: 766.3602
실시예 17 : N-3차-부틸-5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 A : 5-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-N-3차-부틸-6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
디클로로메탄 (2 mL) 중 제법 7aa의 화합물 (30 mg, 0.04 mmol)의 용액에 DIPEA (10 uL, 0.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 3차-부틸 이소시아네이트 (7 uL, 0.06 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반시킨 다음, 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 수성 NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄에 취하고, isolute 상에 부하시키고, CombiFlash (4 g 실리카, 디클로로메탄 내지 5% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제시켜 요망되는 생성물 유리 고형물로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 B : N-3차-부틸-5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
단계 A로부터의 생성물 (25 mg)을 EtOH에 용해시키고, 여기에 10% Pd/C (촉매량)를 첨가하고, 혼합물이 수소의 대기하에 약 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 메탄올로 용리시키고, 진공에서 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C44H52N6O5) 745 [M+H]+; RT 2.20 (방법 A)
단계 C : N-3차-부틸-5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드 하이드로클로라이드
이소프로필 알콜 (0.5 mL) 중 단계 B로부터의 생성물의 용액에 에테르성 HCl (1M; 0.17 mL, 0.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 에테르로 분쇄시켜 요망되는 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C44H52N6O5) 745 [M+H]+; RT 1.10 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H52N6O5
[M+H]+ 계산치: 745.4072
[M+H]+ 실측치: 745.4081
실시예 18 : 3-[2-(에탄설포닐)-6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C41H47N5O6S) 738 [M+H]+; RT 1.07 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H47N5O6S
[M+H]+ 계산치: 738.3320
[M+H]+ 실측치: 738.3316
실시예 19 : 3-[2-(벤젠설포닐)-6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 벤젠설포닐 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C45H47N5O6S) 786 [M+H]+; RT 1.16 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H47N5O6S
[M+H]+ 계산치: 786.3320
[M+H]+ 실측치: 786.3339
실시예 20 : 3-{2-사이클로프로판카르보닐-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A 및 단계 B에 기재된 바와 같으며, 단계 A의 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 사이클로프로판카르보닐 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C39H40N4O4) 629.7 [M+H]+; RT 2.41 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C39H40N4O4
[M+H]+ 계산치: 629.3122
[M+H]+ 실측치: 629.3129
실시예 21 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐에탄설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 2-페닐에탄-1-설포닐 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C47H51N5O6S) 814 [M+H]+; RT 1.21 (방법 B)
실시예 22 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(피리딘-3-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 피리딘-3-설포닐 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C44H46N6O6S) 787 [M+H]+; RT 1.09 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H46N6O6S
[M+H]+ 계산치: 787.3272
[M+H]+ 실측치: 787.3243
실시예 23 : 3-[2-(2-벤질프로파노일)-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : N-[4-(벤질옥시)페닐]-3-[2-(2-벤질프로파노일)-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
테트라하이드로푸란 (3 mL) 중 제법 7ab로부터의 생성물 (52 mg, 0.07 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (37 μL, 0.21 mmol) 및 HBTU (27 mg, 0.07 mmol)에 이어 2-메틸-3-페닐프로판산 (17 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 이소-헥산 내지 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C52H52N4O4) 797 [M+H]+; RT 2.91 (방법 A)
단계 B : 3-[2-(2-벤질프로파노일)-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A로부터의 생성물을 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 여기에 10% Pd/C (촉매량)을 첨가하고, 혼합물이 수소의 대기하에 약 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 메탄올로 용리시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 이소-헥산 내지 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; RT 2.64 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H46N4O4
[M+H]+ 계산치: 707.3592
[M+H]+ 실측치: 707.3600
실시예 24 : 3-(2-{2-[(4-클로로페닐)메틸]프로파노일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
디클로로메탄 (3 ml) 중 실시예 10으로부터의 생성물 (20 mg, 0.03 mmol)의 용액에 TEA (13 ul, 0.09 mmol), HATU (12 mg, 0.03 mmol) 및 3-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판산 (6 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄 내지 10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
LC/MS (C45H45N4O4Cl) 741 [M+H]+; RT 2.71 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H45N4O4Cl
[M+H]+ 계산치: 741.3202
[M+H]+ 실측치: 741.3246
실시예 25 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[(4-메틸페닐)메틸]프로파노일}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 23에 기재된 바와 같으며, 단계 A의 2-메틸-3-페닐프로판산을 2-메틸-3-(4-메틸페닐)프로판산으로 대체하였다.
LC/MS (C46H48N4O4) 721 [M+H]+; RT 2.70 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H48N4O4
[M+H]+ 계산치: 721.3748
[M+H]+ 실측치: 721.3740
실시예 26 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 23에 기재된 바와 같으며, 단계 A의 2-메틸-3-페닐프로판산을 2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산으로 대체하였다.
LC/MS (C44H41N4O5F3) 763 [M+H]+; RT 2.70 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H41N4O5F3
[M+H]+ 계산치: 763.3102
[M+H]+ 실측치: 763.3102
실시예 27 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드; 트리플루오로아세트산 염
단계 A : 3차-부틸 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
제법 6ab로부터의 생성물 (95 mg, 0.12 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 용해시키고, 여기에 10% Pd/C (촉매량)를 첨가하고, 혼합물이 수소의 대기하에 약 6시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 메탄올로 용리시키고, 진공에서 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C41H46N4O5) 675 [M+H]+; RT 1.43 (방법 B)
단계 B : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드; 트리플루오로아세트산 염
단계 A로부터의 생성물을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (0.1 mL)을 첨가하였다. 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시킨 후 반응물을 진공에서 농축시키고 톨루엔과 공비혼합시켜 (x3) 요망되는 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
LC/MS (C36H38N4O3) 575 [M+H]+; RT 1.00 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C36H38N4O3
[M+H]+ 계산치: 575.3017
[M+H]+ 실측치: 575.2998
실시예 28 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 29의 단계 B에서와 같으며, 단계 A로부터의 화합물을 실시예 10으로 대체하고, 사이클로헥실아세트알데하이드를 피리딘-2-카르브알데하이드로 대체하였다.
LC/MS (C41H41N5O3) 652 [M+H]+; RT 1.06 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H41N5O3
[M+H]+ 계산치: 652.3282
[M+H]+ 실측치: 652.3269
실시예 29 : 3-[2-(2-사이클로헥실에틸)-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
디클로로메탄 (5 mL) 중 제법 7ab의 단계 A의 화합물 (150 mg, 0.20 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 약 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1N 수성 소듐 하이드록사이드로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 감압하에 응축시켰다. CombiFlash (4 g 실리카, 디클로로메탄 내지 10% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제시켜 요망되는 생성물을 검으로서 수득하였다.
LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; RT 1.2 (방법 B)
단계 B : N-[4-(벤질옥시)페닐]-3-[2-(2-사이클로헥실에틸)-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
THF (2 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (57.5 mg, 0.088 mmol)의 교반된 용액에 사이클로헥실아세트알데하이드 (13.4 mg, 0.11 mmol)에 이어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (22.5 mg, 0.106 mmol)를 첨가하고, 반응물을 약 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, CombiFlash (4 g 실리카, 디클로로메탄 내지 3% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제시켜 요망되는 생성물을 검으로서 수득하였다.
LC/MS (C50H56N4O3) 761 [M+H]+; RT 1.37 (방법 B)
단계 C : 3-[2-(2-사이클로헥실에틸)-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
0℃로 냉각된, 디클로로메탄 (2 mL) 중 단계 B로부터의 생성물 (13 mg, 0.019 mmol)의 용액에 보론 트리클로라이드 (디클로로메탄 중 2M 용액; 0.1 mL, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 5시간 후 반응물을 메탄올의 첨가에 의해 켄칭시키고, 진공에서 농축시켰다. 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C43H50N4O3) 671 [M+H]+; RT 1.16 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H50N4O3
[M+H]+ 계산치: 671.3956
[M+H]+ 실측치: 671.3955
실시예 30 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 29의 단계 B에 기재된 바와 같으며, 단계 A로부터의 화합물을 실시예 10으로 대체하고, 사이클로헥실아세트알데하이드를 3-페닐프로파날로 대체하였다.
LC/MS (C44H46N4O3) 679 [M+H]+; RT 1.16 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H46N4O3
[M+H]+ 계산치: 679.3643
[M+H]+ 실측치: 679.3612
실시예 31 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[2-(피라진-2-일)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[2-(피라진-2-일)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
디클로로메탄 (3 ml) 중 제법 7ab로부터의 생성물 (50 mg, 0.07 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (29.2 μL, 0.21 mmol) 및 HATU (27 mg, 0.07 mmol)에 이어 2-[2-(피라진-2-일)-1,3-티아졸-4-일]아세트산 (14.46 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C51H47N7O4S) 854 [M+H]+; RT 2.77 (방법 A)
단계 B : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[2-(피라진-2-일)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
디클로로메탄 (5 ml) 중 단계 A로부터의 생성물 (1 eq, 46 mg)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 보론 트리클로라이드 (디클로로메탄 중 1M, 100 μL)를 첨가하였다. 반응물이 약 16시간 동안 주위 온도로 가온되게 한 다음, 메탄올로 켄칭시키고, 디클로로메탄과 물 사이에서 분배시켰다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올 구배)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C44H41N7O4S) 764 [M+H]+; RT 2.44 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H41N7O4S
[M+H]+ 계산치: 764.3014
[M+H]+ 실측치: 764.2994
실시예 32 : 3-[2-(3-사이클로헥실프로파노일)-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : N-[4-(벤질옥시)페닐]-3-[2-(3-사이클로헥실프로파노일)-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
THF (3 mL) 중 제법 7ab로부터의 화합물 (52 mg, 0.066 mmol)의 용액에 DIPEA (37 μL, 0.21 mmol) 및 HBTU (27 mg, 0.07 mmol)에 이어 3-사이클로헥실프로피온산 (18 μL, 0.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다.
반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 분리하고, 유기상을 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 이소-헥산 내지 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키며, 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 검으로서 수득하였다.
LC/MS (C51H56N4O4) 789 [M+H]+; RT 3.00 (방법 A)
단계 B : 3-[2-(3-사이클로헥실프로파노일)-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
에탄올 (10 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (50 mg, 0.06 mmol)의 용액을 Pd/C (촉매량)에 첨가하고, 혼합물을 수소의 대기하에 약 16시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 메탄올로 용리시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄 내지 5% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리시키며, 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C44H50N4O4) 699 [M+H]+; RT 2.76 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H50N4O4
[M+H]+ 계산치: 699.3905
[M+H]+ 실측치: 699.3926
실시예 33 : 3-{2-벤질-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 29의 단계 B에 기재된 바와 같으며, 단계 A로부터의 화합물을 실시예 10으로부터의 화합물로 대체하고, 사이클로헥실아세트알데하이드를 벤즈알데하이드로 대체하였다.
LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; RT 1.11 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H42N4O3
[M+H]+ 계산치: 651.3330
[M+H]+ 실측치: 651.3300
실시예 34 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-프로파노일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A에 기재된 바와 같으며, 단계 A의 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 프로파노일 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C39H42N4O4) 631 [M+H]+; RT 1.24 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C39H42N4O4
[M+H]+ 계산치: 631.3279
[M+H]+ 실측치: 631.3252
실시예 35 : 3-{2-벤조일-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A에 기재된 바와 같으며, 단계 A의 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 벤조일 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C43H42N4O4) 679 [M+H]+; RT 1.31 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H42N4O4
[M+H]+ 계산치: 679.3279
[M+H]+ 실측치: 679.3331
실시예 36 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A에 기재된 바와 같으며, 단계 A의 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6ab로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C44H44N4O4) 693 [M+H]+; RT 1.32 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H44N4O4
[M+H]+ 계산치: 693.3435
[M+H]+ 실측치: 693.3447
실시예 37 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(3-페닐프로파노일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A에 기재된 바와 같으며, 단계 A의 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 3-페닐프로파노일 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; RT 1.36 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H46N4O4
[M+H]+ 계산치: 707.3592
[M+H]+ 실측치: 707.3557
실시예 38 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-페닐메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A에 기재된 바와 같으며, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 페닐메탄설포닐 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C46H49N5O6S) 800 [M+H]+; RT 1.15 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H49N5O6S
[M+H]+ 계산치: 800.3476
[M+H]+ 실측치: 800.3487
실시예 39 : 3-[2-(벤젠설포닐)-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A에 기재된 바와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 벤젠설포닐 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C42H42N4O5S) 715 [M+H]+; RT 1.37 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H42N4O5S
[M+H]+ 계산치: 715.2949
[M+H]+ 실측치: 715.2937
실시예 40 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-페닐메탄설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A에 기재된 바와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 페닐메탄설포닐 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C43H44N4O5S) 729 [M+H]+; RT 1.37 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H44N4O5S
[M+H]+ 계산치: 729.3105
[M+H]+ 실측치: 729.3135
실시예 41 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(나프탈렌-2-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A에 기재된 바와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C46H44N4O5S) 765 [M+H]+; RT 1.44 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H44N4O5S
[M+H]+ 계산치: 765.3105
[M+H]+ 실측치: 765.3140
실시예 42 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[2-(피리딘-3-일)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[2-(피리딘-3-일)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
DMF (2 mL) 중 제법 7aa로부터의 생성물 (40 mg, 0.05 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (28 μL, 0.2 mmol), 및 HBTU (19 mg, 0.05 mmol)에 이어 2-(피리딘-3-일)아세트산 하이드로클로라이드 (9.4 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 바로 다음 단계에 이용하였다.
LC/MS (C53H54N6O5) 이온화되지 않음; RT 1.20 (방법 B)
단계 B : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[2-(피리딘-3-일)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A로부터의 생성물 (25 mg, 0.03 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 보론 트리클로라이드 (1M; 0.15 mL, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 얼음/물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카; 디클로로메탄 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C46H48N6O5) 765 [M+H]+; RT 0.95 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H48N6O5
[M+2H]2+ 계산치: 383.1916
[M+2H]2+ 실측치: 383.1952
실시예 43 : 3차-부틸 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
절차는 실시예 44의 단계 A 및 B에 기재되었다.
LC/MS (C45H46N4O5) 723 [M+H]+; RT 1.47 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H46N4O5
[M+H]+ 계산치: 723.3541
[M+H]+ 실측치: 723.3546
실시예 44 : N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : 3차-부틸 5-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
THF (20 mL) 및 물 (8 mL)의 혼합물을 여러 번의 배기/질소 퍼지 사이클 및 이를 통한 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. 4 mL의 이러한 혼합물을 주사기를 통해 제법 4f로부터의 보론산 에스테르 (117 mg, 0.28 mmol), 제법 1f로부터의 브로마이드 (169 mg, 0.36 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (182 mg, 0.56 mmol)의 혼합물에 첨가시켰다. 혼합물을 통해 추가 3분 동안 질소를 버블링시켰다. 비스(디-3차-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (10 mg, 5 몰%)을 첨가하고, 반응물을 바로 95℃에서 마이크로파 조사하에 30분 동안 가열시켰다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시키고, 물 (2 x 30 mL) 및 포화된 NaCl (aq) (1 x 50 mL)로 순차적으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (Combiflash, 12g 실리카, 헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트 구배로 용리시킴)에 의해 정제시켜 생성물을 오일로서 수득하였다.
LC/MS (C52H52N4O5) 813 [M+H]+; RT 1.66 (방법 B)
단계 B : 3차-부틸 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
에탄올 (5 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (94 mg, 0.12 mmol)의 용액을 10% Pd/C 촉매 상에서 수소의 대기하에 약 16시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올로 용리시키고, 진공에서 농축시켰다. 헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카 겔 (CombiFlash Rf, 4g SiO2 실리카 컬럼) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C45H46N4O5) 723 [M+H]+; RT 1.47 (방법 B)
단계 C : N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄 (4 mL) 중 단계 B로부터의 생성물 (40 mg, 0.055 mmol)의 용액에 질소하에 트리플루오로아세트산 (180 uL, 2.33 mmol)을 첨가하고, 반응물을 약 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석시키고, 1M NaOH (aq) 용액 (20 mL) 및 포화된 NaCl (aq) 용액 (20 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올로 용리시키며 실리카 겔 (CombiFlash Rf, 4g, SilaSep 컬럼) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 유리 고형물을 수득하였다. 디에틸 에테르로 분쇄하고, 증발시켜 요망되는 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C40H38N4O3) 623 [M+H]+; RT 1.08 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C40H38N4O3
[M+H]+ 계산치: 623.3017
[M+H]+ 실측치: 623.3028
실시예 45 : 페닐 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
절차는 실시예 8의 단계 A에서와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하고, 2-페닐아세틸 클로라이드를 페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C42H40N4O5) 681 [M+H]+; RT 1.36 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H40N4O5
[M+H]+ 계산치: 681.3071
[M+H]+ 실측치: 681.3057
실시예 46 : 페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 8의 단계 A에서와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6ab로부터의 생성물로 대체하고, 2-페닐아세틸 클로라이드를 페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C43H42N4O5) 695 [M+H]+; RT 1.41 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H42N4O5
[M+H]+ 계산치: 695.3228
[M+H]+ 실측치: 695.3193
실시예 47 : 3차-부틸 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A : 3차-부틸 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 제법 6ab의 단계 A에 기재되었다.
LC/MS (C48H52N4O5) 765 [M+H]+; RT 1.62 (방법 B)
단계 B : 3차-부틸 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
에탄올 (5 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (50 mg, 0.07 mmol)의 용액을 Pd/C (촉매량)에 첨가하고, 혼합물을 수소의 대기하에 약 16시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 메탄올로 용리시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄 내지 5% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리시키며, 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C41H46N4O5) 675 [M+H]+; RT 1.42 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H46N4O5
[M+H]+ 계산치: 675.3541
[M+H]+ 실측치: 675.3571
실시예 48 : N-3차-부틸-6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A에서와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6ab로부터의 생성물로 대체하고, 2-페닐아세틸 클로라이드를 2-이소시아나토-2-메틸프로판으로 대체하였다.
LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; RT 1.33 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H47N5O4
[M+H]+ 계산치: 674.3701
[M+H]+ 실측치: 674.3706
실시예 49 : 3-{2-[2-(4-클로로페녹시)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : N-[4-(벤질옥시)페닐]-3-{2-[2-(4-클로로페녹시)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A에서와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하고, 2-페닐아세틸 클로라이드를 2-(4-클로로페녹시)아세틸 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C50H47N4O5Cl) 819 [M+H]+; RT 1.56 (방법 B)
단계 B : 3-{2-[2-(4-클로로페녹시)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 42의 단계 B에서와 같으며, 실시예 42의 단계 A로부터의 생성물을 실시예 49의 단계 A로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C43H41N4O5Cl) 729 [M+H]+; RT 1.37 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H41N4O5Cl
[M+H]+ 계산치: 729.2838
[M+H]+ 실측치: 729.2809
실시예 50 : 3-{2-[2-(3-클로로페녹시)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 49에서와 같으며, 단계 A의 2-(4-클로로페녹시)아세틸 클로라이드를 2-(3-클로로페녹시)아세틸 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C43H41N4O5Cl) 729 [M+H]+; RT 1.37 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H41N4O5Cl
[M+H]+ 계산치: 729.2838
[M+H]+ 실측치: 729.2871
실시예 51 : N-(4-하이드록시페닐)-3-{2-[2-(4-메톡시페닐)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H44N4O5
[M+H]+ 계산치: 709.3392
[M+H]+ 실측치: 709.3382
실시예 52 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페녹시아세틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A에서와 같으며, 단계 A에서 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A에서 2-페닐아세틸 클로라이드를 2-페녹시아세틸 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C43H42N4O5) 695 [M+H]+; RT 1.31 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H42N4O5
[M+H]+ 계산치: 695.3228
[M+H]+ 실측치: 695.3252
실시예 53 : 3-{2-[2-(4-시아노페닐)아세틸]-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 24에서와 같으며, 실시예 10으로부터의 생성물을 실시예 27로부터의 생성물로 대체하고, 3-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판산을 2-(4-시아노페닐)아세트산으로 대체하였다.
LC/MS (C45H43N5O4) 718 [M+H]+; RT 1.29
실시예 54 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[2-(4-메틸페닐)아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; RT 2.65 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H46N4O4
[M+H]+ 계산치: 707.3592
[M+H]+ 실측치: 707.3556
실시예 55 : 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-N-메틸-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
단계 A : 3차-부틸 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
에탄올 (10 mL) 중 제법 7ab의 단계 A의 화합물 (400 mg, 0.53 mmol)의 용액에 10% Pd/C (촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 수소의 대기하에 약 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 유리 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C40H44N4O5) 661 [M+H]+; RT 1.41 (방법 B)
단계 B : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드; 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄 (5 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (300 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (과량)을 첨가하고, 혼합물이 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 에테르로 분쇄시켜 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C35H36N4O3) 561 [M+H]+; RT 1.01 (방법 B)
단계 C : 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르보닐 클로라이드
0℃로 냉각된, 디클로로메탄 (2 mL) 중 단계 B로부터의 생성물 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 DIPEA (61 uL, 0.37 mmol)를 첨가한 후 트리포스젠 (44 mg, 0.15 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물이 주위 온도로 가온되게 하고 1시간 동안 교반시킨 다음, 디클로로메탄과 1M 수성 HCl 사이에서 분배시켰다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물을 트리클로로메틸 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트 및 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르보닐 클로라이드의 혼합물로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 바로 이용하였다.
LC/MS (C37H35Cl3N4O5) 721 [M+H]+; RT 1.44, (C36H35ClN4O4) 623 [M+H]+; RT 1.32 (방법 B)
단계 D : 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-N-메틸-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
아세토니트릴 (2 mL) 중 단계 C로부터의 생성물 (50 mg, 0.07 mmol)의 용액에 메틸아민 (THF 중 2M; 346 uL, 0.69 mmol) 및 DIPEA (61 uL, 0.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 약 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 (2 mL)에 용해시키고, NaOH의 1M 수용액 (5 mL)을 적가하였다. 1시간 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 1M 수성 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. CombiFlash 상에서 정제시켜 (4 g 실리카, 디클로로메탄 내지 5% MeOH/디클로로메탄) 요망되는 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C37H39N5O4) 618 [M+H]+; RT 2.27 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C37H39N5O4
[M+H]+ 계산치: 618.3075
[M+H]+ 실측치: 618.3069
실시예 56 : 3-[2-(에탄설포닐)-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A 및 단계 B에 기재된 바와 같으며, 단계 A에서 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C38H42N4O5S) 667 [M+H]+; RT 1.27 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C38H42N4O5S
[M+H]+ 계산치: 667.2949
[M+H]+ 실측치: 667.2935
실시예 57 : 3-{2-에틸-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
LC/MS (C38H42N4O3) 603 [M+H]+; RT 1.05 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C38H42N4O3
[M+H]+ 계산치: 603.3330
[M+H]+ 실측치: 603.3270
실시예 58 : 4-아미노페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A : 4-니트로페닐 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 제법 7ab로부터의 생성물 (43 mg, 0.07 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (18 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 앞으로 정량적 변화를 가정하여 취하였다.
LC/MS (C50H47N5O7) 830 [M+H]+; RT 1.58 (방법 B)
단계 B : 4-아미노페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
에탄올 (10 mL) 중 단계 A의 화합물 (54 mg, 0.07 mmol)의 용액에 10% Pd/C (촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 수소의 대기하에 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 감압하에 농축시켰다.
LC/MS (C43H43N5O5) 708 [M-H]-; RT 1.26 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H43N5O5
[M+H]+ 계산치: 710.3337
[M+H]+ 실측치: 710.3302
실시예 59 : 4-아세트아미도페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일] -5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
4-아미노페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 [실시예 58] (23 mg, 0.03 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시킨 후 DIPEA (0.17 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (3 μL, 0.04 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 메탄올 중 암모니아 (7 N; 1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 FlashChrom (24 g 실리카, 디클로로메탄 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제시켰다.
LC/MS (C45H45N5O6) 752 [M+H]+; RT 1.25 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H45N5O6
[M+H]+ 계산치: 752.3443
[M+H]+ 실측치: 752.3461
실시예 60 : 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-N-페닐-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A 및 단계 B에 기재된 바와 같으며, 단계 A에서 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 페닐 이소시아네이트로 대체하였다.
LC/MS (C42H41N5O4) 680 [M+H]+; RT 1.29 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H41N5O4
[M+H]+ 계산치: 680.3231
[M+H]+ 실측치: 680.3225
실시예 61 : N-벤질-5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A 및 단계 B에 기재된 바와 같으며, 단계 A에서 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 벤질 이소시아네이트로 대체하였다.
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; RT 1.28 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H43N5O4
[M+H]+ 계산치: 694.3388
[M+H]+ 실측치: 694.3392
실시예 62 : 벤질 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 10으로부터 수득된 생성물 (53 mg, 0.08 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (14.7 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15분 동안 교반시킨 다음, 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 수성 소듐 하이드록사이드, 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ 실리카 카트리지; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 구배)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C43H42N4O5) 695 [M+H]+; RT 1.40 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H42N4O5
[M+H]+ 계산치: 695.3228
[M+H]+ 실측치: 695.3241
실시예 63 : 페닐 5-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
절차는 실시예 8에서와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 7bb로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C40H38N4O5) 655 [M+H]+; RT 1.33 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C40H38N4O5
[M+H]+ 계산치: 655.2915
[M+H]+ 실측치: 655.2897
실시예 64 : 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메틸 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
단계 A : 4-니트로페닐 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메틸 카르보네이트
DCM (10 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메탄올 (148 mg, 1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (261 μL, 1.5 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (202 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 진공에서 농축시킨 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 요망되는 물질을 수득하였다.
LC/MS (C15H11N3O5) 314 [M+H]+; RT 1.19 (방법 B)
단계 B : 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메틸 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
테트라하이드로푸란 (1 ml) 중 실시예 10으로부터의 생성물 (10 mg, 0.02 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (11 μL, 0.06 mmol)에 이어 단계 A로부터의 생성물 (6 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 그 후에, 추가의 N,N-디이소프로필에틸아민 (11 μL, 0.06 mmol) 및 단계 A로부터의 생성물 (6 mg, 0.02 mmol)을 첨가시켜 충분한 전환을 발생시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 이소-헥산 내지 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제시킨 후 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C44H42N6O5) 735 [M+H]+; RT 2.48 (방법 A)
실시예 65 : 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 1-(4-이소시아나토페닐)-4-메틸피페라진으로 대체하였다.
LC/MS (C47H51N7O4) 776 [M-H]-; RT 2.18 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H51N7O4
[M+2H]2+ 계산치: 389.7074
[M+2H]2+ 실측치: 389.7107
실시예 66 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : 3-페닐피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드
디클로로메탄 (2 ml) 중 3-페닐피롤리딘 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.81 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 트리포스젠 (81 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 반응물을 후속하여 물로 희석시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 이소-헥산 내지 이소-헥산 중 10% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C11H12NOCl) 210 [M+H]+; RT 2.56 (방법 A)
단계 B : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8에 대한 것과 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하고, 2-페닐아세틸 클로라이드를 실시예 66의 단계 A에서 수득된 산 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C46H47N5O4) 734 [M+H]+; RT 2.68 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H47N5O4
[M+H]+ 계산치: 734.3701
[M+H]+ 실측치: 734.3673
실시예 67 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 11로부터의 단계 A에 대한 것과 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 실시예 27로부터의 생성물로 대체하고, 프로피오닐 클로라이드를 실시예 66의 단계 A에서 수득된 산 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C47H49N5O4) 748 [M+H]+; RT 2.71 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H49N5O4
[M+H]+ 계산치: 748.3857
[M+H]+ 실측치: 748.3815
실시예 68 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 8에서와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6bb로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C41H40N4O5) 669 [M+H]+; RT 1.35 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H40N4O5
[M+H]+ 계산치: 669.3071
[M+H]+ 실측치: 669.3045
실시예 69 : 페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
단계 A : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 디하이드로클로라이드
제법 6aa의 단계 A로부터의 생성물 (549 mg, 0.65 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 용해시킨 다음, 디옥산 중 HCl의 용액 (4 M; 10 mL)을 첨가하고, 혼합물이 약 16시간 동안 교반되게 하였다. 에테르를 첨가하여, 고형물의 침전물을 발생시켰고, 이를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C47H51N5O4) 750[M+H]+; RT 1.09 (방법 B)
단계 B : 페닐 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A로부터의 생성물 (100 mg, 0.12 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 여기에 DIPEA (174 uL, 1 mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 페닐 클로로포르메이트 (18 uL, 0.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M NaOH 및 염수로 순차적으로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 취하고, CombiFlash (12 g 실리카; 디클로로메탄 내지 5% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제시켜 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C54H55N5O6) 870[M+H]+; RT 1.45 (방법 B)
단계 C : 페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
에탄올 (5 mL) 중 단계 B로부터의 생성물 (96.6 mg, 0.11 mmol)의 용액을 촉매량의 10% Pd/C에 첨가하고, 혼합물을 수소 가스의 대기하에 약 16시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시키고, 이에 의해 잔류물을 최소량의 이소프로필 알콜에 용해시켰다. 생성된 용액에 에테르성 HCl (1M, 0.5 mL)에 이어 에테르를 첨가하고, 고형 생성물을 진공 여과에 의해 수집하였다.
LC/MS (C47H49N5O6) 780[M+H]+; RT 1.21 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H49N5O6
[M+H]+ 계산치: 780.3756
[M+H]+ 실측치: 780.3791
실시예 70 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 단계 A의 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C48H51N5O5) 778 [M+H]+; RT 1.14 (방법 B)
실시예 71 : 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-N-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복사미드
절차는 실시예 8의 단계 A에서와 같으며, 단계 A에서 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하고, 2-페닐아세틸 클로라이드를 페닐 이소시아네이트로 대체하였다.
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; RT 1.31 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H43N5O4
[M+H]+ 계산치: 694.3388
[M+H]+ 실측치: 694.3356
실시예 72 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
LC/MS (C43H44N4O3) 665 [M+H]+; RT 1.10 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H44N4O3
[M+H]+ 계산치: 665.3486
[M+H]+ 실측치: 665.3477
실시예 73 : N-벤질-6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복사미드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 단계 A의 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하고, 2-페닐아세틸 클로라이드를 벤질 이소시아네이트로 대체하였다.
LC/MS (C44H45N5O4) 708 [M+H]+; RT 1.3 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H45N5O4
[M+H]+ 계산치: 708.3544
[M+H]+ 실측치: 708.3556
실시예 74 : 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-N-메틸-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-N-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복사미드
단계 A : 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드
디클로로메탄 (5 mL) 중 제법 6ab로부터의 생성물 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mmol)에 이어 트리포스젠 (22.3 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물이 주위 온도에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 디클로로메탄과 1M 수성 HCl 사이에서 분배시키고, 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시킨 후, 그 물질을 정량적 변화를 가정하여 다음 단계에 바로 이용하였다.
LC/MS (C44H43N4O4Cl) 727 [M+H]+; RT 1.54 (방법 B)
단계 B : 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-N-메틸-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-N-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복사미드
아세토니트릴 (5 mL) 중 단계 A로부터 수득된 생성물 (62 mg, 0.08 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.40 mmol) 및 N-메틸아닐린 (80.4 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 소듐 바이카르보네이트, 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C51H51N5O4) 798 [M+H]+; RT 1.56 (방법 B)
단계 C : 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-N-메틸-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-N-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복사미드
에탄올 (5 mL) 중 단계 B에서 수득된 생성물 (60 mg, 0.08 mmol)의 용액에 10% Pd/C (촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 수소의 대기하에 약 16시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 후속하여 메탄올로 용리시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C44H45N5O4) 708 [M+H]+; RT 1.35 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H45N5O4
[M+H]+ 계산치: 708.3544
[M+H]+ 실측치: 708.3543
실시예 75 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 단계 A에서 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6bb로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C42H42N4O4) 667 [M+H]+; RT 1.27 (방법 B)
실시예 76 : N-3차-부틸-5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하고, 2-페닐아세틸 클로라이드를 3차-부틸 이소시아네이트로 대체하였다.
LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; RT 1.29 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C40H45N5O4
[M+H]+ 계산치: 660.3544
[M+H]+ 실측치: 660.3529
실시예 77 : 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-N-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복사미드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하고, 2-페닐아세틸 클로라이드를 페닐 이소시아네이트로 대체하였다.
LC/MS (C47H50N6O5) 779 [M+H]+; RT 1.12
실시예 78 : N-벤질-6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복사미드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하고, 2-페닐아세틸 클로라이드를 벤질 이소시아네이트로 대체하였다.
LC/MS (C48H52N6O5) 793 [M+H]+; RT 1.12
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C48H52N6O5
[M+H]+ 계산치: 793.4072
[M+H]+ 실측치: 793.4067
실시예 79 : 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-N-메틸-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복사미드
절차는 실시예 74에서와 같으며, 단계 B의 N-메틸아닐린을 N-벤질메틸아민으로 대체하였다.
LC/MS (C38H41N5O4) 632 [M+H]+; RT 1.16 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C38H41N5O4
[M+H]+ 계산치: 632.3231
[M+H]+ 실측치: 632.3232
실시예 80 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
단계 A : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
0℃로 냉각된, 디클로로메탄 (2 mL) 중 제법 7bb로부터의 화합물 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 DIPEA (28 uL, 0.16 mmol) 및 페닐아세틸 클로라이드 (13 uL, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 수성 NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 CombiFlash (4 g 실리카, 디클로로메탄 내지 3% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제시켜 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C48H46N4O4) 743 [M+H]+; RT 1.47 (방법 B)
단계 B : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
에탄올 중 단계 A로부터의 생성물 (59 mg, 0.08 mmol)의 용액을 10% Pd/C (촉매량)에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 수소의 대기하에 약 16시간 동안 진탕시켰다. 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 용매를 증발시키고, CombiFlash (4 g 실리카, 디클로로메탄 내지 5% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C41H40N4O4) 653 [M+H]+; RT 1.25 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H40N4O4
[M+H]+ 계산치: 653.3122
[M+H]+ 실측치: 653.3137
실시예 81 : N-3차-부틸-5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-N-메틸-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
절차는 실시예 74에서와 같으며, 단계 A의 제법 6ab로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B의 N-메틸 아닐린을 N-3차-부틸메틸아민으로 대체하였다.
LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; RT 1.38 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H47N5O4
[M+H]+ 계산치: 674.3701
[M+H]+ 실측치: 674.3720
실시예 82 : 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-N-메틸-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-N-페닐-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
절차는 실시예 74에서와 같으며, 제법 6ab로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; RT 1.33 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H43N5O4
[M+H]+ 계산치: 694.3388
[M+H]+ 실측치: 694.3395
실시예 83 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(3-페닐아제티딘-1-카르보닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 74에서와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하고, N-메틸아닐린을 3-페닐아제티딘 하이드로클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C45H45N5O4) 720 [M+H]+; RT 2.62 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H45N5O4
[M+H]+ 계산치: 720.3544
[M+H]+ 실측치: 720.3536
실시예 84 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(3-페닐아제티딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 74에서와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6ab로부터의 생성물로 대체하고, N-메틸아닐린을 3-페닐아제티딘 하이드로클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C46H47N5O4) 734 [M+H]+; RT 2.66 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H47N5O4
[M+H]+ 계산치: 734.3701
[M+H]+ 실측치: 734.3668
실시예 85 : N-벤질-5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-N-메틸-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
단계 A : N-벤질-5-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-N-메틸-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
절차는 실시예 74의 단계 A 및 단계 B에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6ab로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B에서 N-메틸아닐린을 N-벤질메틸아민으로 대체하였다.
LC/MS (C51H51N5O4) 798 [M+H]+; RT 1.55 (방법 B)
단계 B : N-벤질-5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-N-메틸-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
단계 A로부터의 생성물 (46 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 보론 트리클로라이드 (디클로로메탄 중 1M; 0.18 mmol)를 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 메탄올 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C44H45N5O4) 708 [M+H]+; RT 1.36 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H45N5O4
[M+H]+ 계산치: 708.3544
[M+H]+ 실측치: 708.3542
실시예 86 : 3-{2-[2-(2-클로로페녹시)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : N-[4-(벤질옥시)페닐]-3-{2-[2-(2-클로로페녹시)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 11의 단계 A에서와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하고, 프로피오닐 클로라이드를 2-(2-클로로페녹시)아세틸 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C50H47NN4O5Cl) 819 [M+H]+; RT 1.53 (방법 B)
단계 B : 3-{2-[2-(2-클로로페녹시)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 85의 단계 B에서와 같으며, 실시예 85의 단계 A의 생성물을 실시예 86의 단계 A의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C43H41N4O5Cl) 729 [M+H]+; RT 1.35 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H41N4O5Cl
[M+H]+ 계산치: 729.2838
[M+H]+ 실측치: 729.2820
실시예 87 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[2-(페닐아미노)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 23에서와 같으며, 단계 A의 2-메틸-3-페닐프로판산을 2-(페닐아미노)아세트산으로 대체하였다.
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; RT 2.58 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H43N5O4
[M+H]+ 계산치: 694.3388
[M+H]+ 실측치: 694.3357
실시예 88 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
절차는 실시예 69에 기재된 바와 같으며, 제법 6aa로부터의 화합물을 제법 6ba로부터의 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C45H47N5O6) 754 [M+H]+; RT 1.17 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H47N5O6
[M+H]+ 계산치: 754.3599
[M+H]+ 실측치: 754.3598
실시예 89 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; RT 1.10 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H49N5O5
[M+H]+ 계산치: 752.3806
[M+H]+ 실측치: 752.3797
실시예 90 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[(2S)-2-페닐프로파노일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 23에 기재된 바와 같으며, 7ab의 생성물을 제법 6ab의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-메틸-3-페닐프로판산을 (2S)-2-페닐프로판산으로 대체하였다.
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; RT 2.65 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H46N4O4
[M+H]+ 계산치: 707.3592
[M+H]+ 실측치: 707.3589
실시예 91 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[(2R)-2-페닐프로파노일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 23에 기재된 바와 같으며, 7ab의 생성물을 제법 6ab의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-메틸-3-페닐프로판산을 (2R)-2-페닐프로판산으로 대체하였다.
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; RT 2.66 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H46N4O4
[M+H]+ 계산치: 707.3592
[M+H]+ 실측치: 707.3589
실시예 92 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[(페닐카르바모일)메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 8에서와 같으며, 단계 A에서 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 7ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 2-클로로-N-페닐아세트아미드로 대체하였다.
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; RT 1.18 (방법 B)
실시예 93 : 벤질 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 62에서와 같으며, 실시예 10으로부터의 생성물을 실시예 27로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C44H44N4O5) 709 [M+H]+; RT 1.41 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H44N4O5
[M+H]+ 계산치: 709.3384
[M+H]+ 실측치: 709.3387
실시예 94 : 벤질 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄 (5 mL) 중 제법 6aa의 단계 A로부터의 생성물 (43 mg, 0.065 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거시켜 요망되는 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 바로 이용하였다.
LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; RT 0.87 (방법 B)
단계 B : 벤질 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A로부터의 생성물 (43 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 트리에틸아민 (42 uL, 0.3 mmol)에 이어 벤질 클로로포르메이트 (9 uL)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 수성 NaOH, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 메탄올에 취하였다. 메탄올성 용액에 1M 수성 NaOH을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배시키고, 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 증발 후에, 미정제 생성물을 디클로로메탄 내지 5% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리시키며, 실리카 (4 g) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; RT 1.21 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C48H51N5O6
[M+H]+ 계산치: 794.3912
[M+H]+ 실측치: 794.3908
실시예 95 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐부타노일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 23에 기재된 바와 같으며, 7ab의 생성물을 제법 6ab의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-메틸-3-페닐프로판산을 1-페닐사이클로프로판-1-카르복실산으로 대체하였다.
LC/MS (C46H48N4O4) 721 [M+H]+; RT 2.72 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H48N4O4
[M+H]+ 계산치: 721.3748
[M+H]+ 실측치: 721.3740
실시예 96 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[2-(4-{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}페닐)아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : 에틸 2-(4-{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}페닐)아세테이트
비등 튜브에 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (317 mg, 1.3 mmol), 2-(모르폴린-4-일)에탄-1-아민 (257 μL, 1.96 mmol), 삼염기성 포타슘 포스페이트 (386 mg, 1.82 mmol) 및 (2-바이페닐)디-3차-부틸포스핀 (0.1 몰%)에 이어 톨루엔 (6 mL)을 첨가하였다. 반응물을 질소를 이용하여 탈기시킨 후 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (0.05 몰%)을 첨가하였다. 그 후 반응물을 100℃에서 질소하에 약 6시간 동안 가열시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 이소-헥산 내지 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 상에서 정제하기 위해 컬럼에 부하시켰다.
LC/MS (C16H24N2O3) 293 [M+H]+; RT 1.74 (방법 A)
단계 B : 소듐 2-(4-{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}페닐)아세테이트
메탄올 (5 ml) 중 단계 A에서 수득된 생성물 (61 mg, 0.21 mmol)의 용액에 2M NaOH (21 μL, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응물을 탈지면 플러그를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시킨 다음, 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다.
LC/MS (C14H20N2O3) 265 [M+H]+; RT 0.50 (방법 A)
단계 C : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[2-(4-{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}페닐)아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
디클로로메탄 (3 ml) 중 제법 6ab로부터의 생성물 (40 mg, 0.05 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (20 μL, 0.15 mmol) 및 HBTU (20 mg, 0.5 mmol)에 이어 단계 B로부터의 소듐 염 (23 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의해 정제시킨 후 에테르로 분쇄하여 요망되는 생성물을 크림 분말로서 수득하였다.
LC/MS (C57H62N6O5) 911 [M+H]+; RT 2.51 (방법 A)
단계 D : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[2-(4-{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}페닐)아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
에탄올 (5 mL) 중 단계 C로부터의 생성물 (68 mg, 0.07 mmol)의 용액을 10% Pd/C (촉매량)에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 수소의 대기하에 약 16시간 동안 진탕시켰다. 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, CombiFlash (4 g 실리카, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올) 상에서 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C50H56N6O5) 819 [M-H]-; RT 2.21 (방법 A)
실시예 97 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 96에서와 같으며, 단계 A의 2-(모르폴린-4-일)에탄-1-아민을 1-메틸피페라진으로 대체하였다.
LC/MS (C49H54N6O4) 791 [M+H]+; RT 2.20 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C49H54N6O4
[M+H]+ 계산치: 791.4279
[M+H]+ 실측치: 791.4268
실시예 98 : 4-메틸페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
절차는 실시예 99에 대해 기재된 바와 같으며, 단계 B의 3-메틸페놀을 4-메틸페놀로 대체하였다.
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; RT 1.25 (방법 B)
실시예 99 : 3-메틸페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A : 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드
0℃로 냉각된, 디클로로메탄 (5 mL) 중 제법 6aa로부터의 화합물 (150 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DIPEA (89 uL, 0.51 mmol)를 첨가한 후 트리포스젠 (52 mg, 0.17 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 1M 수성 HCl 사이에서 분배시키고, 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 트리클로로메틸 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 및 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드의 혼합물을 수득하였고, 이것을 바로 다음 단계에 추가 정제 없이, 그리고 정량적 변화를 가정하여 이용하였다.
단계 B : 3-메틸페닐 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
아세토니트릴 (5 ml) 중 단계 A로부터의 생성물 (30 mg)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (17 mg, 0.123 mmol) 및 3-메틸페놀 (13 uL, 0.123 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에서 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄에 취하고, isolute 상에 부하시키고, CombiFlash (4 g 실리카, 디클로로메탄 내지 5% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제시켰다.
단계 C : 3-메틸페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
에탄올 중 단계 B로부터의 생성물 (30 mg, 0.03 mmol)의 용액을 10% Pd/C (촉매량)에 첨가하고, 혼합물을 수소의 대기하에 약 16시간 동안 진탕시켰다. 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키고, CombiFlash (4 g 실리카, 디클로로메탄 내지 5% MeOH/디클로로메탄) 상에서 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다. 적절한 분획들을 합치고, 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; RT 1.25 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C48H51N5O6
[M+H]+ 계산치: 794.3912
[M+H]+ 실측치: 794.3925
실시예 100 : 2-메틸페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 99에 대해 기재된 바와 같으며, 단계 B의 3-메틸페놀을 2-메틸페놀로 대체하였다.
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; RT 1.25 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C48H51N5O6
[M+H]+ 계산치: 794.3912
[M+H]+ 실측치: 794.3877
실시예 101 : N-(4-하이드록시페닐)-5-{2-[2-(4-메톡시페닐)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H42N4O5
[M+H]+ 계산치: 683.3235
[M+H]+ 실측치: 683.3213
실시예 102 : 5-{2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H39FN4O4
[M+H]+ 계산치: 671,3035
[M+H]+ 실측치: 671.3039
실시예 103 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페녹시아세틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H40N4O5
[M+H]+ 계산치: 669.3079
[M+H]+ 실측치: 669.3084
실시예 104 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페녹시프로파노일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H42N4O5
[M+H]+ 계산치: 683.3235
[M+H]+ 실측치: 683.3210
실시예 105 : 4-클로로페닐 5-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C40H37ClN4O5
[M+H]+ 계산치: 689.2532
[M+H]+ 실측치: 689.2539
실시예 106 : 4-플루오로페닐 5-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C40H37FN4O5
[M+H]+ 계산치: 673.2828
[M+H]+ 실측치: 673.2832
실시예 107 : 4-메틸페닐 5-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H40N4O5
[M+H]+ 계산치: 669.3079
[M+H]+ 실측치: 669.3065
실시예 108 : 3-{2-[2-(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
절차는 실시예 96에서와 같으며, 단계 A의 2-(모르폴린-4-일)에탄-1-아민을 (2-아미노에틸)디메틸아민으로 대체하였다.
LC/MS (C48H54N6O4) 777 [M-H]-; RT 2.20 (방법 A)
실시예 109 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(1-페닐사이클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(1-페닐사이클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
디클로로메탄 (5 ml) 중 제법 6ab로부터의 생성물 (43 mg, 0.06 mmol)의 용액에 후니그 염기(Hunig's Base)(32 μL, 0.18 mmol) 및 HBTU (23 mg, 0.06 mmol)에 이어 1-페닐사이클로프로판-1-카르복실산 (9 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척한 후에, 수성 1M HCl 및 그리고 나서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 컬럼 상에 부하시키고, 에틸 아세테이트에서 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C53H52N4O4) 809 [M+H]+; RT 2.92 (방법 A)
단계 B : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(1-페닐사이클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 단계 A로부터의 생성물 (47.6 mg, 0.06 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 보론 트리클로라이드 (DCM 중 1M, 120 μL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 메탄올 (5 mL)로 켄칭시키고, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 구배로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후 에테르로 분쇄시키고, 진공에서 건조시켰다.
LC/MS (C46H46N4O4) 719 [M+H]+; RT 2.65 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H46N4O4
[M+H]+ 계산치: 719.3592
[M+H]+ 실측치: 719.3556
실시예 110 : N-에틸-5-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C36H39N5O4
[M+H]+ 계산치: 606.3082
[M+H]+ 실측치: 606.3078
실시예 111 : N-벤질-5-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H41N5O4
[M+H]+ 계산치: 668.3239
[M+H]+ 실측치: 668.3203
실시예 112 : 5-{2-아세틸-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C35H36N4O4
[M+H]+ 계산치: 577.2817
[M+H]+ 실측치: 577.2782
실시예 113 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : 2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아세트산
아세토니트릴 (2 ml) 중 4(브로모메틸)페닐 아세트산 (100 mg, 0.44 mmol)의 현탁액에 포타슘 카르보네이트 (126 mg, 0.88 mmol) 및 N-메틸피페라진 (100 μL, 0.88 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 메탄올성 소듐 하이드록사이드로 염기성화한 후에 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 메탄올에 용해시키고, 디클로로메탄으로 미리-습윤된 PE-AX 컬럼 상에 부하시켰다. 그 후 컬럼을 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하고, 생성물을 10% 포름산/디클로로메탄으로 용리시켰다.
LC/MS (C14H20N2O2) 249 [M+H]+; RT 0.42 (방법 A)
단계 B : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
디클로로메탄 (3 mL) 중 제법 6ab로부터의 생성물 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (56 μL, 0.4 mmol) 및 HBTU (30 mg, 0.08 mmol)에 이어 디클로로메탄 (2 mL) 중 단계 A에서 수득된 산 (30 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 반응물을 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 구배로 10 g 실리카 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
LC/MS (C57H62N6O4) 448 [M+2H]2+; RT 2.51 (방법 A)
단계 C : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
에탄올 (10 mL) 중 단계 B로부터의 생성물 (44 mg, 0.05 mmol)의 용액을 10% Pd/C (촉매량)에 첨가하고, 혼합물을 수소의 대기하에 약 16시간 동안 진탕시켰다. 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올) 상에서 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다. 디에틸 에테르로 분쇄시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C50H56N6O4) 803 [M-H]-; RT 2.20 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C50H56N6O4
[M+2H]2+ 계산치: 403.2254
[M+2H]2+ 실측치: 403.2252
실시예 114 : 페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
제법 6cb로부터 수득된 생성물 (50 mg, 0.08 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (70 μL, 0.4 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 페닐클로로포르메이트 (11 μL, 0.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 수성 1M 소듐 하이드록사이드, 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 4% 메탄올)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C41H40N4O4) 653 [M+H]+; RT 1.48 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H40N4O4
[M+H]+ 계산치: 653.3122
[M+H]+ 실측치: 653.3159
실시예 115 : 페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 114에서와 같으며, 제법 6cb로부터의 생성물을 제법 6ca로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C45H47N5O5) 738 [M+H]+; RT 1.28 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H47N5O5
[M+H]+ 계산치: 738.3650
[M+H]+ 실측치: 738.3655
실시예 116 : N-(4-하이드록시페닐)-5-{2-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H46N4O4
[M+H]+ 계산치: 683.3599
[M+H]+ 실측치: 683.3608
실시예 117 : N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 114에서와 같으며, 제법 6cb로부터의 생성물을 제법 6ca로부터의 생성물로 대체하고, 페닐 클로로포르메이트를 페닐아세틸 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C46H49N5O4) 736 [M+H]+; RT 1.23 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H49N5O4
[M+H]+ 계산치: 736.3857
[M+H]+ 실측치: 736.3828
실시예 118 : N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 114에서와 같으며, 페닐 클로로포르메이트를 페닐아세틸 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; RT 1.40 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H42N4O3
[M+H]+ 계산치: 651.3330
[M+H]+ 실측치: 651.3344
실시예 119 : N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
제법 6cb로부터의 생성물 (22 mg, 0.03 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시키고, 포화된 소듐 바이카르보네이트 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 후 고형물을 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 여기에 디에틸 에테르 중 1M HCl (0.15 mL, 5 eq.)을 첨가하고, 30분 동안 교반시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 그 후 고형물을 소량의 디에틸 에테르에서 분쇄하고, 고형물을 여과에 의해 분리하였다. 이것을 찬 에테르로 세척한 후 진공하에 1시간 동안 건조시켰다.
LC/MS (C34H36N4O2) 533 [M+H]+; RT 1.08 (방법 B)
실시예 120 : 4-플루오로페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 8의 단계 A에 기재된 바와 같으며, 단계 A에서 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A에서 2-페닐아세틸 클로라이드를 4-플루오로페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C47H48N5O6F) 798 [M+H]+; RT 1.22 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H48N5O6F
[M+H]+ 계산치: 798.3661
[M+H]+ 실측치: 798.3663
실시예 121 : 4-메톡시페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 8의 단계 A에 기재된 바와 같으며, 단계 A에서 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-페닐아세틸 클로라이드를 4-메톡시페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C48H51N5O7) 810 [M+H]+; RT 1.21 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C48H51N5O7
[M+H]+ 계산치: 810.3861
[M+H]+ 실측치: 810.3826
실시예 122 : 4-클로로페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A : 4-클로로페닐 6-(1-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 11의 단계 A에서와 같으며, 단계 A의 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하고, 프로피오닐 클로라이드를 4-클로로페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C54H54ClN5O6) 904 [M+H]+; RT 1.51 (방법 B)
단계 B : 4-클로로페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 85의 단계 B에서와 같으며, 실시예 85에서 단계 A의 생성물을 실시예 122에서 단계 A의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C47H48ClN5O6) 814 [M+H]+; RT 1.27 (방법 B)
실시예 123 : 3-{2-[2-(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 96에서와 같으며, 단계 A의 2-(모르폴린-4-일)에탄-1-아민을 (2-아미노에틸)디메틸아민으로 대체하고, 단계 A의 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트를 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트로 대체하였다.
LC/MS (C48H54N6O4) 777 [M-H]-; RT 2.23 (방법 A)
실시예 124 : 4-(트리플루오로메틸)페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 74에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6ab로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B에서 N-메틸아닐린을 4-(트리플루오로메틸)페놀로 대체하였다.
LC/MS (C48H48N5O6F3) 848 [M+H]+; RT 1.31 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C48H48N5O6F3
[M+H]+ 계산치: 848.3629
[M+H]+ 실측치: 848.3615
실시예 125 : 4-(트리플루오로메톡시)페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 74에서와 같으며, 단계 A의 제법 6ab로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B의 N-메틸아닐린을 4-(트리플루오로메톡시)페놀로 대체하였다.
LC/MS (C48H48N5O7F3) 864 [M+H]+; RT 1.31 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C48H48N5O7F3
[M+H]+ 계산치: 864.3579
[M+H]+ 실측치: 864.3576
실시예 126 : 4-에틸페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 74에서와 같으며, 단계 A의 제법 6ab로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B의 N-메틸아닐린을 4-에틸페놀로 대체하였다.
LC/MS (C49H53N5O6) 808 [M+H]+; RT 1.32 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C49H53N5O6
[M+H]+ 계산치: 808.4069
[M+H]+ 실측치: 808.4026
실시예 127 : 4-시아노페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 74에서와 같으며, 단계 A의 제법 6ab로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B의 N-메틸아닐린을 4-하이드록시벤조니트릴로 대체하였다.
LC/MS (C48H48N6O6) 805 [M+H]+; RT 1.18 (방법 B)
실시예 128 : 2-메톡시페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 8의 단계 A에서와 같으며, 단계 A의 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하고, 2-페닐아세틸 클로라이드를 2-메톡시페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C48H51N5O7) 810 [M+H]+; RT 1.20 (방법 B)
실시예 129 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 113의 단계 A 및 B에서와 같으며, 단계 A의 N-메틸피페라진을 모르폴린으로 대체하였다.
LC/MS (C56H59N5O5) 882 [M+H]+; RT 2.51 (방법 A)
단계 B : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 단계 A로부터의 생성물 (49 mg, 0.06 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 보론 트리클로라이드 (DCM 중 1M, 170 μL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 메탄올 (5 mL)로 켄칭시키고, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 7% 메탄올의 구배로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후 에테르로 분쇄시키고, 진공에서 건조시켰다.
LC/MS (C49H53N5O5) 792 [M+H]+; RT 2.20 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C49H53N5O5
[M+2H]2+ 계산치: 396.7096
[M+2H]2+ 실측치: 396.7104
실시예 130 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(3-페닐프로파노일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 23에서와 같으며, 단계 A에서 제법 7ab로부터의 생성물을 제법 6ba로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-메틸-3-페닐프로판산을 3-페닐프로판산으로 대체하였다.
LC/MS (C47H51N5O5) 766 [M+H]+; RT 1.14 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H51N5O5
[M+H]+ 계산치: 766.3963
[M+H]+ 실측치: 766.3955
실시예 131 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 109에서와 같으며, 제법 6ab로부터의 생성물을 제법 6ba로부터의 생성물로 대체하고, 2-메틸-3-페닐프로판산을 (2E)-3-페닐프로프-2-엔산으로 대체하였다.
LC/MS (C47H49N5O5) 764 [M+H]+; RT 1.15 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H49N5O5
[M+H]+ 계산치: 764.3806
[M+H]+ 실측치: 764.3779
실시예 132 : 5-[2-(3-사이클로헥실프로파노일)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 23에서와 같으며, 단계 A에서 제법 7ab로부터의 생성물을 제법 6ba로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-메틸-3-페닐프로판산을 3-사이클로헥실프로판산으로 대체하였다.
LC/MS (C47H57N5O5) 772 [M+H]+; RT 1.25 (방법 B)
실시예 133 : 페닐 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H43N4O5
[M+H]+ 계산치: 743.3228
[M+H]+ 실측치: 743.3234
실시예 134 : N-(4-하이드록시페닐)-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C49H47N4O4
[M+H]+ 계산치: 755.3592
[M+H]+ 실측치: 755.3595
실시예 135 : N-(4-하이드록시페닐)-5-{2-[3-(3-메톡시페닐)프로파노일]-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 23에서와 같으며, 단계 A의 제법 7ab로부터의 생성물을 제법 6ba로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A의 2-메틸-3-페닐프로판산을 3-(2-메톡시페닐)프로판산으로 대체하였다.
LC/MS (C48H53N5O6) 796 [M+H]+; RT 1.14 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C48H53N5O6
[M+H]+ 계산치: 796.4069
[M+H]+ 실측치: 796.4068
실시예 136 : N-(4-하이드록시페닐)-5-{2-[(2E)-3-(3-메톡시페닐)프로프-2-에노일]-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 109에서와 같으며, 제법 6ab로부터의 생성물을 제법 6ba로부터의 생성물로 대체하고, 2-메틸-3-페닐프로판산을 (2E)-3-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔산으로 대체하였다.
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; RT 1.16 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C48H51N5O6
[M+H]+ 계산치: 794.3912
[M+H]+ 실측치: 794.3908
실시예 137 : 5-{2-[(2E)-3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-에노일]-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 109에서와 같으며, 제법 6ab로부터의 생성물을 제법 6ba로부터의 생성물로 대체하고, 2-메틸-3-페닐프로판산을 (2E)-3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-엔산으로 대체하였다.
LC/MS (C47H47N5O5Cl2) 832 [M+H]+; RT 1.27 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H47N5O5Cl2
[M+H]+ 계산치: 832.3027
[M+H]+ 실측치: 832.3000
실시예 138 : 3-{2-[3-(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)프로파노일]-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 96에서와 같으며, 단계 A의 2-(모르폴린-4-일)에탄-1-아민을 (2-아미노에틸)디메틸아민으로 대체하고, 단계 A의 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트를 메틸 3-(4-브로모페닐)프로파노에이트로 대체하였다.
LC/MS (C49H56N6O4) 791 [M-H]-; RT 2.22 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C49H56N6O4
[M+H]+ 계산치: 793.4436
[M+H]+ 실측치: 793.4411
실시예 139 : 4-메틸페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 11에서와 같으며, 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6ba로부터의 생성물로 대체하고, 프로피오닐 클로라이드를 4-메틸페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; RT 1.22 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H49N5O6
[M+H]+ 계산치: 768.3756
[M+H]+ 실측치: 768.3723
실시예 140 : 4-클로로페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A : 4-클로로페닐 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 11의 단계 A에서와 같으며, 단계 A에서 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6ba로부터의 생성물로 대체하고, 프로피오닐 클로라이드를 4-클로로페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C52H52N5O6Cl) 878[M+H]+; RT 1.48 (방법 B)
단계 B : 4-클로로페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 85의 단계 B에서와 같으며, 실시예 85의 단계 A에서의 생성물을 실시예 140의 단계 A의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C45H46N5O6Cl) 788 [M+H]+; RT 1.24 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H46N5O6Cl
[M+H]+ 계산치: 788.3209
[M+H]+ 실측치: 788.3191
실시예 141 : 4-카르바모일페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 74에서와 같으며, 단계 A에서 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하고, N-메틸아닐린을 4-하이드록시벤즈아미드로 대체하였다.
LC/MS (C48H50N6O7) 823 [M+H]+; RT 1.06 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C48H50N6O7)
[M+H]+ 계산치: 823.3814
[M+H]+ 실측치: 823.3788
실시예 142 : 4-(디메틸카르바모일)페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 74에서와 같으며, 단계 A에서 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하고, N-메틸아닐린을 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드로 대체하였다.
LC/MS (C50H54N6O7) 851 [M+H]+; RT 1.11 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C50H54N6O7
[M+H]+ 계산치: 851.4127
[M+H]+ 실측치: 851.4094
실시예 143: 4-(1H-이미다졸-1-일)페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 74에서와 같으며, 단계 A에서 제법 7aa로부터의 생성물을 제법 6aa로부터의 생성물로 대체하고, N-메틸아닐린을 4-(1H-이미다졸-1-일)페놀로 대체하였다.
LC/MS (C50H51N7O6) 846 [M+H]+; RT 1.03 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C50H51N7O6
[M+2H]2+ 계산치: 423.7023
[M+2H]2+ 실측치: 423.7023
실시예 144 : 3-[2-(2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
절차는 실시예 113에서와 같으며, 단계 A에서 N-메틸피페라진을 디메틸아민으로 대체하였다.
LC/MS (C47H51N5O4) 748 [M-H]-; RT 2.18 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H51N5O4
[M+H]+ 계산치: 750.4014
[M+H]+ 실측치: 750.3984
실시예 145 : 5-{2-[2-(4-시아노페닐)아세틸]-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 109에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6ab로부터의 생성물을 제법 6bb로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A 에서 1-페닐사이클로프로판-1-카르복실산을 2-(4-시아노페닐)아세트산으로 대체하였다.
LC/MS (C43H41N5O4) 692 [M+H]+; RT 1.24 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H41N5O4
[M+H]+ 계산치: 692.3231
[M+H]+ 실측치: 692.3199
실시예 146 : 4-시아노페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 573에서와 같으며, 단계 B에서 3,4-디클로로페놀을 4-하이드록시벤조니트릴로 대체하였다.
LC/MS (C46H46N6O6) 779 [M+H]+; RT 1.14 (방법 B)
실시예 147 : 4-시아노페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 573에서와 같으며, 제법 6ba로부터의 생성물을 제법 6bb로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B에서 3,4-디클로로페놀을 4-하이드록시벤조니트릴로 대체하였다.
LC/MS (C42H39N5O5) 694 [M+H]+; RT 1.29 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H39N5O5
[M+H]+ 계산치: 694.3024
[M+H]+ 실측치: 694.3044
실시예 148 : 4-시아노-2-메톡시페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 573에서와 같으며, 제법 6ba로부터의 생성물을 제법 7aa로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B에서 3,4-디클로로페놀을 4-하이드록시벤조니트릴로 대체하였다.
LC/MS (C49H50N6O7) 835 [M+H]+; RT 1.19 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C49H50N6O7
[M+H]+ 계산치: 835.3814
[M+H]+ 실측치: 835.3833
실시예 149 : 5-{2-[2-(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 96에서와 같으며, 단계 A에서 2-(모르폴린-4-일)에탄-1-아민을 (2-아미노에틸)디메틸아민으로 대체하고, 단계 C에서 제법 6ba로부터의 생성물을 제법 6cb에서 수득된 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C46H52N6O3) 737 [M+H]+; RT 1.13 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H52N6O3
[M+H]+ 계산치: 737.4174
[M+H]+ 실측치: 737.4173
실시예 150 : 5-{2-[2-(4-시아노페닐)아세틸]-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 109에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6ab로부터의 생성물을 제법 6cb로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A에서 1-페닐사이클로프로판-1-카르복실산을 2-(4-시아노페닐)아세트산으로 대체하였다.
LC/MS (C43H41N5O3) 676 [M+H]+; RT 1.36 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H41N5O3
[M+H]+ 계산치: 676.3282
[M+H]+ 실측치: 676.3249
실시예 151 : 5-{2-[2-(4-시아노페닐)아세틸]-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 109에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6ab로부터의 생성물을 제법 6ca로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A에서 1-페닐사이클로프로판-1-카르복실산을 2-(4-시아노페닐)아세트산으로 대체하였다.
LC/MS (C47H48N6O4) 761 [M+H]+; RT 1.19 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H48N6O4
[M+H]+ 계산치: 761.3810
[M+H]+ 실측치: 761.3811
실시예 152 : 4-시아노페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 573의 단계 A 및 B에서와 같으며, 단계 B에서 3,4-디클로로페놀을 4-하이드록시벤조니트릴로 대체하였다.
LC/MS (C46H46N6O5) 763 [M+H]+; RT 1.26 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H46N6O5
[M+H]+ 계산치: 763.3602
[M+H]+ 실측치: 763.3572
실시예 153 : 4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 489에서와 같으며, 제법 6cb로부터의 생성물을 제법 6ab로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C47H52N6O5) 779 [M-H]-; RT 2.27 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H52N6O5
[M+2H]2+ 계산치: 391.2072
[M+2H]2+ 실측치: 391.2081
실시예 154 : 3-[2-(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : 메틸 2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세테이트
아세톤 (5 mL) 중 메틸 4-하이드록시페닐아세테이트 (50 mg, 0.3 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트 (196 mg, 0.6 mmol)에 이어 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (45 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 여기에 소듐 아이오다이드 (45 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 약 48시간 동안 가열시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 미리-패킹된 10 g 실리카 컬럼 상에 부하시키고, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올의 구배로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C13H19NO3) 238 [M+H]+; RT 1.49 (방법 A)
단계 B : 소듐 2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세테이트
메탄올 (3 mL) 중 메틸 2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세테이트 (19 mg, 0.08 mmol)의 용액에 소듐 하이드록사이드 (2M, 80 μL, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 약 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였고, 정량적 변화를 가정하여 이를 취하였다.
LC/MS (C12H17NO3) 224 [M+H]+; RT 0.53 (방법 A)
단계 C : N-[4-(벤질옥시)페닐]-3-[2-(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
디클로로메탄 (5 mL) 중 단계 B로부터의 생성물 (16 mg, 0.06 mmol)의 현탁액에 제법 6ab로부터의 생성물 (50 mg, 0.06 mmol)에 이어 트리에틸아민 (27 μL, 0.19 mmol) 및 HBTU (24 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄 중 미리-패킹된 10 g 실리카 컬럼 상에 부하시키고, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올의 구배로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
LC/MS (C55H59N5O5) 435.5 [M+2H]2+; RT 2.54 (방법 A)
단계 D : 3-[2-(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
에탄올 (5 mL) 중 단계 C로부터 수득된 생성물 (51.8 mg, 0.04 mmol, 1 eq)의 용액에 10% Pd/C (촉매량)를 첨가하였다. 반응물을 수소 대기하에 약 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공에서 농축시키고, 역상 분취용 HPLC (H2O-TFA/아세토니트릴; 구배 용리)에 의해 정제시켰다.
LC/MS (C48H53N5O5) 778 [M-H]-; RT 2.20 (방법 A)
실시예 155 : 4-[2-(디메틸카르바모일)에틸]페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 786에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6cb로부터의 생성물을 제법 6ab로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B에서 4-하이드록시벤조니트릴을 3-(4-하이드록시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드로 대체하였다.
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; RT 2.57 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C48H51N5O6
[M+H]+ 계산치: 794.3912
[M+H]+ 실측치: 794.3950
실시예 156 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페녹시아세틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H49N5O6
[M+H]+ 계산치: 780.3763
[M+H]+ 실측치: 780.3759
실시예 157 : 1,1-디옥소-1λ 6 -티올란-3-일 5-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C38H40N4O7S
[M+H]+ 계산치: 697.2698
[M+H]+ 실측치: 697.2696
실시예 158 : N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페녹시아세틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-{1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
실시예 159 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페녹시아세틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H47N5O6
[M+H]+ 계산치: 754.3606
[M+H]+ 실측치: 754.3574
실시예 160 : 5-{2-[2-(벤질옥시)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H42N4O5
[M+H]+ 계산치: 683.3235
[M+H]+ 실측치: 683.3238
실시예 161 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 제법 6dc로부터의 생성물 (81 mg, 0.15 mmol, 1 eq)을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 (52 μL, 0.3 mmol)에 이어 페닐 클로로포르메이트 (21 μL, 0.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물이 15분 동안 교반되게 하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 수성 NaOH, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 12 g RediSep™ 실리카 카트리지; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 구배)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C41H48N4O4) 661 [M+H]+; RT 1.57 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H48N4O4
[M+H]+ 계산치: 661.3748
[M+H]+ 실측치: 661.3769
실시예 162 : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-[2-(2-페닐아세틸)-7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 161에서와 같으며, 페닐 클로로포르메이트를 페닐아세틸 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C42H50N4O3) 659 [M+H]+; RT 1.52 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H50N4O3
[M+H]+ 계산치: 659.3956
[M+H]+ 실측치: 659.3969
실시예 163 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 161에서와 같으며, 제법 6dc로부터의 생성물을 제법 6db로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C42H50N4O4) 675 [M+H]+; RT 1.52 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H50N4O4
[M+H]+ 계산치: 675.3905
[M+H]+ 실측치: 675.3900
실시예 164 : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 161에서와 같으며, 제법 6dc로부터의 생성물을 제법 6db로부터의 생성물로 대체하고, 페닐 클로로포르메이트를 페닐아세틸 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C43H52N4O3) 673 [M+H]+; RT 1.51 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H52N4O3
[M+H]+ 계산치: 673.4112
[M+H]+ 실측치: 673.4087
실시예 165 : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
디클로로메탄 (5 mL) 중 제법 6da의 생성물 (112 mg, 0.13 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (112 μL, 0.64 mmol)에 이어 페닐아세틸 클로라이드 (17 μL, 0.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물이 15분 동안 교반되게 하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 수성 소듐 하이드록사이드, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 구배로 용리시키며플래시 컬럼 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 12 g RediSep™ 실리카 카트리지)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C47H59N5O4) 758 [M+H]+; RT 1.40 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H59N5O4
[M+H]+ 계산치: 758.4640
[M+H]+ 실측치: 758.4648
실시예 166 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페녹시아세틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}인돌리진-1-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H45N5O6
[M+H]+ 계산치: 776.3450
[M+H]+ 실측치: 776.3430
실시예 167 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페녹시아세틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}인돌리진-1-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H38N4O5
[M+H]+ 계산치: 691.2922
[M+H]+ 실측치: 691.2913
실시예 168 : 4-메틸페닐 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H42N4O5
[M+H]+ 계산치: 695.3235
[M+H]+ 실측치: 695.3230
실시예 169 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : 메틸 2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세테이트
비등 튜브에 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (250 mg, 1.09 mmol), 1-메틸피페라진 (0.18 mL, 1.64 mmol), 디-3차-부틸(2-페닐페닐)포스판, (32.57 mg, 0.11 mmol) 및 삼염기성 포타슘 포스페이트 (463.32 mg, 2.18 mmol)를 첨가한 후, 톨루엔 (5 mL)에 현탁시키고, 5분 동안 질소를 살포시켜 탈기시켰다. 그 후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (49.97 mg, 0.05 mmol)을 반응물에 첨가하고, 90℃에서 질소하에 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과하고, 고형물을 디클로로메탄으로 세척하고, 진공에서 농축시킨 다음, 디클로로메탄 중 미리-패킹된 10 g 실리카 컬럼 상에서 부하시키고, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 구배로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
LC/MS (C14H20N2O2) 249 [M+H]+; RT 1.56 (방법 B)
단계 B : 소듐 2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세테이트
메탄올 (5 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (39.3 mg, 0.16 mmol)의 용액에 소듐 하이드록사이드 (2M, 0.16 mL, 0.32 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C13H18N2O2) 235 [M+H]+; RT 0.69 (방법 B)
단계 C : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
디클로로메탄 (3 mL) 중 제법 6ab로부터의 생성물 (50 mg, 0.06 mmol)의 용액에 HBTU (24.35 mg, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민 (26.79 μL, 0.19 mmol)에 이어 단계 B로부터의 생성물 (24.68 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄 중 미리-패킹된 5 g 실리카 컬럼 상에 부하시키고, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 구배로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
LC/MS (C56H60N6O4) 881 [M+H]+; RT 2.52 (방법 B)
단계 D : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
에탄올 (10 mL) 중 단계 C로부터의 생성물 (45 mg, 0.05 mmol)의 용액에 10% Pd/C (촉매량)를 첨가하고, 수소 대기하에 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 이를 메탄올로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄 중 미리-패킹된 5 g 실리카 컬럼 상에 부하시키고, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 구배로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
LC/MS (C49H54N6O4) 791 [M+H]+; RT 2.21 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C49H54N6O4
[M+2H]2+ 계산치: 396.2176
[M+2H]2+ 실측치: 396.2176
실시예 170 : 5-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-N-메틸-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C35H37N5O4
[M+H]+ 계산치: 592.2926
[M+H]+ 실측치: 592.2925
실시예 171 : N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[2-(페닐설파닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H42N4O4S
[M+H]+ 계산치: 711.3007
[M+H]+ 실측치: 711.3001
실시예 172 : 5-{2-[2-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H40N4O6
[M+H]+ 계산치: 697.3028
[M+H]+ 실측치: 697.2994
실시예 173 : 5-(2-[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]-6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H41N5O4
[M+H]+ 계산치: 668.3239
[M+H]+ 실측치: 668.3238
실시예 174 : 5-(2-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]-6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H41N5O4
[M+H]+ 계산치: 668.3239
[M+H]+ 실측치: 668.3247
실시예 175 : N-(4-하이드록시페닐)-5-(2-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐아세틸]-6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H40N4O5
[M+H]+ 계산치: 669.3079
[M+H]+ 실측치: 669.3063
실시예 176 : 5-{2-[2-(1-피페리딜)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C40H45N5O4
[M+H]+ 계산치: 660.3552
[M+H]+ 실측치: 660.3512
실시예 177 : 5-[2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-5-일]-N,1,2-트리메틸-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피롤-3-카르복사미드
실시예 178 : 5-[2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-5-일]-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤-3-카르복사미드
실시예 179 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[6-[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[(2R)-2-페닐프로파노일]이소인돌린-5-일]피롤-3-카르복사미드
실시예 180 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[6-[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[2-(3-티에닐)아세틸]이소인돌린-5-일]피롤-3-카르복사미드
실시예 181 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[6-[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[(2S)-2-페닐프로파노일]이소인돌린-5-일]피롤-3-카르복사미드
실시예 182 : 5-[2-[3-(4-클로로페녹시)프로파노일]-6-[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-5-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-피롤-3-카르복사미드
실시예 183 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[6-[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-피롤-1-일아세틸)이소인돌린-5-일]피롤-3-카르복사미드
실시예 184 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 185 : 페닐 6-{4-[에틸(4-하이드록시페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6f로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A에서 페닐아세틸 클로라이드를 페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; RT 1.21 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H49N5O6
[M+H]+ 계산치: 768.3756
[M+H]+ 실측치: 768.3741
실시예 186 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(프로필)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 생성물을 제법 6g로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A에서 페닐아세틸 클로라이드를 페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C47H51N5O6) 782 [M+H]+; RT 1.24 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H51N5O6
[M+H]+ 계산치: 782.3912
[M+H]+ 실측치: 782.3927
실시예 187 : 페닐 6-{4-[부틸(4-하이드록시페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 생성물을 제법 6h로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A에서 페닐아세틸 클로라이드를 페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C48H53N5O6) 796 [M+H]+; RT 1.29 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C48H53N5O6
[M+2H]2+ 계산치: 398.7071
[M+2H]2+ 실측치: 398.7075
실시예 188 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 189 : 페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 190 : 페닐 6-{4-[에틸(페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 191 : 페닐 6-{1,5-디메틸-4-[페닐(프로필)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 192 : 페닐 6-{4-[부틸(페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 193 : 페닐 6-[4-(디페닐카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 194 : 페닐 6-{4-[부틸(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 195 : 페닐 6-{4-[부틸(에틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 196 : 페닐 6-{4-[부틸(프로필)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 197 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 165에서와 같으며, 페닐아세틸 클로라이드를 페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C46H57N5O5) 760 [M+H]+; RT 1.40 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H57N5O5
[M+H]+ 계산치: 760.4432
[M+H]+ 실측치: 760.4449
실시예 198 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 199 : 페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 200 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 201 : 페닐 6-[4-(디페닐카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 202 : 페닐 6-{4-[부틸(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 203 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 204 : 페닐 7-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)-6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 205 : 페닐 7-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)-6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 206 : 페닐 7-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)-6-{4-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 207 : 페닐 7-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)-6-[4-(디페닐카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 208 : 페닐 6-{4-[부틸(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 209 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 210 : 페닐 7-{[(3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 211 : 페닐 7-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A : 페닐 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 777의 단계 A에서와 같으며, 페닐아세틸 클로라이드를 페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C50H51N5O5) 802 [M+H]+; RT 1.34 (방법 B)
단계 B : 페닐 7-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 777의 단계 B에서와 같지만, 분취용 HPLC (H2O-TFA/아세토니트릴; 구배 용리)를 통해 정제시켰다.
LC/MS (C43H45N5O5) 712 [M+H]+; RT 1.13 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H45N5O5
[M+H]+ 계산치: 712.3493
[M+H]+ 실측치: 712.3496
실시예 212 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 213 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(피페리딘-1-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 214 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A : 페닐 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 777의 단계 A에서와 같으며, 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6bf로부터의 화합물로 대체하고, 페닐아세틸 클로라이드를 페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C53H56N6O5) 857 [M+H]+; RT 1.34 (방법 B)
단계 B : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 777의 단계 B에서와 같지만, 분취용 HPLC (H2O-TFA/아세토니트릴; 구배 용리)를 통해 정제시켰다.
LC/MS (C46H50N6O5) 767 [M+H]+; RT 1.14 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H50N6O5
[M+2H]2+ 계산치: 384.1994
[M+2H]2+ 실측치: 384.1995
실시예 215 : 페닐 7-{[(3S)-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 216 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6bc로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A에서 페닐아세틸 클로라이드를 페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; RT 1.14 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H49N5O6
[M+H]+ 계산치: 768.3756
[M+H]+ 실측치: 768.3756
실시예 217 : 페닐 7-{[(3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 218 : 페닐 7-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 219 : 페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 220 : 페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(피페리딘-1-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 221 : 페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 222 : 페닐 7-{[(3S)-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 223 : 페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 224 : 페닐 7-{[(3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 225 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 226 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 227 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(피페리딘-1-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 228 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 229 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 230 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 231 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 232 : N-부틸-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 생성물을 제법 6h로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C49H55N5O5) 794 [M+H]+; RT 1.23 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C49H55N5O5
[M+2H]2+ 계산치: 397.7174
[M+2H]2+ 실측치: 397.7178
실시예 233 : N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 234 : N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 235 : N-부틸-1,2-디메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 236 : 1,2-디메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,N-디페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 237 : N-부틸-N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 238 : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 239 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 240 : N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 241 : N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 242 : 1,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,N-디페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 243 : N-부틸-N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 244 : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 245 : 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-N-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복사미드
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6ba로부터의 화합물로 대체하고, 페닐아세틸 클로라이드를 벤질 이소시아네이트로 대체하였다.
LC/MS (C45H48N6O5) 753 [M+H]+; RT 1.14 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H48N6O5
[M+H]+ 계산치: 753.3740
[M+H]+ 실측치: 753.3759
실시예 246 : 6-{4-[부틸(4-하이드록시페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 247 : 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 248 : 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 249 : 6-{4-[부틸(페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 250 : 6-[4-(디페닐카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 251 : 6-{4-[부틸(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 252 : 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 253 : 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-N-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복사미드
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6bb로부터의 화합물로 대체하고, 페닐아세틸 클로라이드를 벤질 이소시아네이트로 대체하였다.
LC/MS (C41H41N5O4) 668 [M+H]+; RT 1.31 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H41N5O4
[M+H]+ 계산치: 668.3231
[M+H]+ 실측치: 668.3211
실시예 254 : 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 255 : 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 256 : 6-[4-(디페닐카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 257 : 6-{4-[부틸(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 258 : 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 259 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 260 : 벤질 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 261 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페녹시아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 262 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-[2-옥소-2-(페닐아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 263 : 5-(2-벤조일-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 264 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 265 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(3-페닐프로파노일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 266 : 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-N-메틸-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 267 : 6-{4-[부틸(4-하이드록시페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-N-메틸-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 268 : 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-N-메틸-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 269 : 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-N-메틸-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 270 : 6-{4-[부틸(페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-N-메틸-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 271 : 6-[4-(디페닐카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-N-메틸-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 272 : 6-{4-[부틸(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-N-메틸-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 273 : 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-N-메틸-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 274 : 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-N-메틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 275 : 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-N-메틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 276 : 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-N-메틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 277 : 6-[4-(디페닐카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-N-메틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 278 : 6-{4-[부틸(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-N-메틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 279 : 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-N-메틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-N-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 280 : 5-[2-(벤질설포닐)-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 281 : 5-[2-(벤질설포닐)-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 282 : 5-[2-(벤질설포닐)-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 283 : 5-[2-(벤질설포닐)-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,N-디부틸-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 284 : 5-[2-(벤질설포닐)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 285 : 5-[2-(벤질설포닐)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 286 : 5-[2-(벤질설포닐)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 287 : 5-[2-(벤질설포닐)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,N-디부틸-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 288 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐설파모일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 289 : N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐설파모일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 290 : N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐설파모일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 291 : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐설파모일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 292 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-(2-[메틸(페닐)설파모일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 293 : N,1,2-트리메틸-5-(2-[메틸(페닐)설파모일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 294 : N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-(2-[메틸(페닐)설파모일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 295 : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-(2-[메틸(페닐)설파모일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 296 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-[메틸(페닐)설파모일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 297 : N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-[메틸(페닐)설파모일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 298 : N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-[메틸(페닐)설파모일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 299 : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-[메틸(페닐)설파모일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 300 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 301 : N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 302 : N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 303 : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 304 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 305 : N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 306 : N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 307 : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 308 : 페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 309 : 페닐 6-{1-[메틸(페닐)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 310 : 페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 311 : 페닐 6-[1-(디페닐카르바모일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 312 : 페닐 6-{1-[부틸(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 313 : 페닐 6-[1-(디부틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 314 : 페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 315 : 페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]인돌리진-3-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 316 : 페닐 6-{1-[메틸(페닐)카르바모일]인돌리진-3-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 317 : 페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]인돌리진-3-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 318 : 페닐 6-[1-(디페닐카르바모일)인돌리진-3-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 319 : 페닐 6-{1-[부틸(메틸)카르바모일]인돌리진-3-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 320 : 페닐 6-[1-(디부틸카르바모일)인돌리진-3-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 321 : 페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]인돌리진-3-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 322 : 페닐 6-{3-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1H-인돌-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 323 : 페닐 6-{3-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-인돌-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 324 : 페닐 6-{3-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-1H-인돌-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 325 : 페닐 6-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인돌-1-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 326 : 페닐 6-{3-[부틸(메틸)카르바모일]-1H-인돌-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 327 : 페닐 6-[3-(디부틸카르바모일)-1H-인돌-1-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 328 : 페닐 6-{3-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1H-인돌-1-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 329 : 페닐 6-{3-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1H-인다졸-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 330 : 페닐 6-{3-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-인다졸-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 331 : 페닐 6-{3-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-1H-인다졸-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 332 : 페닐 6-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 333 : 페닐 6-{3-[부틸(메틸)카르바모일]-1H-인다졸-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 334 : 페닐 6-[3-(디부틸카르바모일)-1H-인다졸-1-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 335 : 페닐 6-{3-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1H-인다졸-1-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 336 : 페닐 6-{4-클로로-3-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5-메틸-1H-피라졸-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 337 : 페닐 6-{4-클로로-5-메틸-3-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피라졸-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 338 : 페닐 6-{4-클로로-3-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-5-메틸-1H-피라졸-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 339 : 페닐 6-[4-클로로-3-(디페닐카르바모일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 340 : 페닐 6-{3-[부틸(메틸)카르바모일]-4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 341 : 페닐 6-[4-클로로-3-(디부틸카르바모일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 342 : 페닐 6-{4-클로로-3-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5-메틸-1H-피라졸-1-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 343 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-2,3-디메틸-1H-피롤-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 344 : 페닐 6-{2,3-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 345 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-2,3-디메틸-1H-피롤-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 346 : 페닐 6-[4-(디페닐카르바모일)-2,3-디메틸-1H-피롤-1-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 347 : 페닐 6-{4-[부틸(메틸)카르바모일]-2,3-디메틸-1H-피롤-1-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 348 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-2,3-디메틸-1H-피롤-1-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 349 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-2,3-디메틸-1H-피롤-1-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 350 : 페닐 6-{2-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 351 : 페닐 6-{5-메틸-2-[메틸(페닐)카르바모일]-1,3-티아졸-4-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 352 : 페닐 6-{2-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 353 : 페닐 6-[2-(디페닐카르바모일)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 354 : 페닐 6-{2-[부틸(메틸)카르바모일]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 355 : 페닐 6-[2-(디부틸카르바모일)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 356 : 페닐 6-{2-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 357 : 페닐 5-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트
실시예 358 : 페닐 7-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-8-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복실레이트
실시예 359 : 페닐 7-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-8-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
실시예 360 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1-옥소-2-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 361 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-[6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 362 : 페닐 1,1-디플루오로-6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-5-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트
실시예 363 : 페닐 1,1,3,3-테트라플루오로-5-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트
실시예 364 : 5-[3,3-디플루오로-6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 365 : 페닐 6-(4-{[2-(디메틸아미노)에틸](4-하이드록시페닐)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 366 : 페닐 6-(4-{(4-하이드록시페닐)[2-(모르폴린-4-일)에틸]카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 367 : N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 368 : N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 369 : 페닐 6-(4-{[2-(디메틸아미노)에틸](페닐)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 370 : 페닐 6-(1,5-디메틸-4-{[2-(모르폴린-4-일)에틸](페닐)카르바모일}-1H-피롤-2-일)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 371 : N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 372 : 1,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 373 : 페닐 6-(4-{부틸[2-(디메틸아미노)에틸]카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 374 : 페닐 6-(4-{부틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 375 : N-부틸-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 376 : N-부틸-1,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 377 : 페닐 6-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5-메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 378 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5-메틸-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 379 : 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(4-하이드록시페닐)-N,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 380 : N-(4-하이드록시페닐)-N,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 381 : 페닐 6-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 382 : 페닐 7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-6-{5-메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피롤-2-일}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 383 : 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 384 : N,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 385 : 페닐 6-{4-(디부틸카르바모일)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 386 : 페닐 6-{4-(디부틸카르바모일)-5-메틸-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 387 : N,N-디부틸-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 388 : N,N-디부틸-2-메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 389 : 2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 390 : 2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 391 : 2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 392 : 2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐) (메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 709에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6ba로부터의 생성물을 제법 6bb로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B로부터의 벤질 3-하이드록시벤조에이트를 3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페놀로 대체하였다.
LC/MS (C45H49N5O6) 754 [M-H]-; RT 2.27 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H49N5O6
[M+2H]2+ 계산치: 378.6914
[M+2H]2+ 실측치: 378.6926
실시예 393 : 2-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 394 : 2-[(디메틸아미노)메틸]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐) (메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 395 : 2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 396 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 397 : 5-(2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 398 : 5-(2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 399 : 5-[2-({2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 400 : 5-[2-({2-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 401 : 5-[2-({2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 402 : 5-[2-({2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 403 : 2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 404 : 2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 405 : 2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 406 : 2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 407 : 2-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 408 : 2-[(디메틸아미노)메틸]페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 409 : 2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 410 : N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 411 : 5-(2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 412 : 5-(2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 413 : 5-[2-({2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 414 : 5-[2-({2-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 415 : 5-[2-({2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 416 : 5-[2-({2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 417 : 2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 418 : 2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 419 : 2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 420 : 2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 421 : 2-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 422 : 2-[(디메틸아미노)메틸]페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 423 : 2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 424 : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 425 : N,N-디부틸-5-(2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노} 페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 426 : N,N-디부틸-5-(2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 427 : N,N-디부틸-5-[2-({2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 428 : N,N-디부틸-5-[2-({2-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 429 : N,N-디부틸-5-[2-({2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 430 : N,N-디부틸-5-[2-({2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 431 : 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 432 : 3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 433 : 3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 434 : 3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 709에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6ba로부터의 생성물을 제법 6bb로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B로부터의 벤질 3-하이드록시벤조에이트를 3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페놀로 대체하였다.
LC/MS (C45H49N5O6) 754 [M-H]-; RT 2.24 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H49N5O6
[M+2H]2+ 계산치: 378.6914
[M+2H]2+ 실측치: 378.6918
실시예 435 : 3-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸) 카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 436 : 3-[(디메틸아미노)메틸]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐) (메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 437 : 3-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 438 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 439 : 5-(2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 440 : 5-(2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 441 : 5-[2-({3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 442 : 5-[2-({3-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 443 : 5-[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 444 : 5-[2-({3-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 445 : 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 446 : 3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 786에서와 같으며, 단계 B에서 4-하이드록시벤조니트릴을 3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페놀로 대체하였다.
LC/MS (C46H52N6O4) 이온화되지 않음; RT 2.44 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H52N6O4
[M+2H]2+ 계산치: 377.2098
[M+2H]2+ 실측치: 377.2100
실시예 447 : 3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 448 : 3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 786에서와 같으며, 단계 B에서 4-하이드록시벤조니트릴을 3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페놀로 대체하였다.
LC/MS (C45H49N5O5) 740 [M+H]+; RT 1.20 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H49N5O5
[M+2H]2+ 계산치: 370.6940
[M+2H]2+ 실측치: 370.6954
실시예 449 : 3-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 450 : 3-[(디메틸아미노)메틸]페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 451 : 3-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 452 : N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 453 : 5-(2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 454 : 5-(2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 455 : 5-[2-({3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 456 : 5-[2-({3-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 457 : 5-[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 458 : 5-[2-({3-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 459 : 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 460 : 3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 461 : 3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 462 : 3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 463 : 3-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 464 : 3-[(디메틸아미노)메틸]페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 465 : 3-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 466 : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 467 : N,N-디부틸-5-(2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노} 페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 468 : N,N-디부틸-5-(2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 469 : N,N-디부틸-5-[2-({3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 470 : N,N-디부틸-5-[2-({3-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 471 : N,N-디부틸-5-[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 472 : N,N-디부틸-5-[2-({3-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 473 : 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 474 : 4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 709에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6ba로부터의 생성물을 제법 6bb로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B로부터의 벤질 3-하이드록시벤조에이트를 4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페놀로 대체하였다.
LC/MS (C46H52N6O5) 767 [M-H]-; RT 2.26 (방법 A)
실시예 475 : 4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 476 : 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 709에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6ba로부터의 생성물을 제법 6bb로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B로부터의 벤질 3-하이드록시벤조에이트를 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페놀로 대체하였다.
LC/MS (C45H49N5O6) 754 [M-H]-; RT 2.21 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H49N5O6
[M+2H]2+ 계산치: 378.6914
[M+2H]2+ 실측치: 378.6926
실시예 477 : 4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 478 : 4-[(디메틸아미노)메틸]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 479 : 4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 480 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 481 : 5-(2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 482 : 5-(2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 483 : 5-[2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 484 : 5-[2-({4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 485 : 5-[2-({4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 486 : 5-[2-({4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 487 : 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 488 : 4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A : 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드
절차는 실시예 573의 단계 A에서와 같으며, 제법 6ba로부터의 생성물을 제법 6cb로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C35H35ClN4O3) 595 [M+H]+; RT 2.73 (방법 A)
단계 B : 4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
아세토니트릴 (5 mL) 중 단계 A로부터 수득된 카르바모일 클로라이드 (55 mg, 0.09 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (128 mg, 0.92 mmol) 및 4-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페놀 (22 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물이 주위 온도로 냉각되게 하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 내지 10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 크림 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C46H52N6O4) 753 [M+H]+; RT 2.42 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H52N6O4
[M+2H]2+ 계산치: 377.2098
[M+2H]2+ 실측치: 377.2102
실시예 489 : 4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A : 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드
절차는 실시예 573의 단계 A에서와 같으며, 제법 6ba로부터의 생성물을 제법 6cb로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C35H35ClN4O3) 595 [M+H]+; RT 2.73 (방법 A)
단계 B : 4-{[(3차-부톡시)카르보닐][2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 573의 단계 B에서와 같으며, 실시예 573에서 단계 A의 생성물을 실시예 489의 단계 A의 생성물로 대체하고, 3,4-디클로로페놀을 3차-부틸 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(4-하이드록시페닐)카르바메이트로 대체하였다.
LC/MS (C50H58N6O6) 이온화되지 않음; RT 2.54 (방법 A)
단계 C : 4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 단계 B에서 수득된 생성물 (31 mg, 0.04 mmol, 1 eq)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 약 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 희석시키고, 수성 2M 소듐 하이드록사이드로 염기성화하였다. 상들을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상들을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 백색 분말로서 수득하였다.
LC/MS (C45H50N6O4) 이온화되지 않음; RT 2.38 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H50N6O4
[M+2H]2+ 계산치: 370.2020
[M+2H]2+ 실측치: 370.2038
실시예 490 : 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 491 : 4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 492 : 4-[(디메틸아미노)메틸]페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 493 : 4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 494 : N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 495 : 5-(2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 496 : 5-(2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 497 : 5-[2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 498 : 5-[2-({4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 499 : 5-[2-({4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 500 : 5-[2-({4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 501 : 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 502 : 4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 503 : 4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 504 : 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 505 : 4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 506 : 4-[(디메틸아미노)메틸]페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 507 : 4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 508 : N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 509 : N,N-디부틸-5-(2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노} 페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 510 : N,N-디부틸-5-(2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 511 : N,N-디부틸-5-[2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 512 : N,N-디부틸-5-[2-({4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 513 : N,N-디부틸-5-[2-({4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 514 : N,N-디부틸-5-[2-({4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 515 : 디소듐 4-[({1,2-디메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페녹시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-일}카르보닐)(메틸)아미노]페닐 포스페이트
실시예 516 : 디소듐 4-[({1,2-디메틸-5-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-일}카르보닐)(메틸)아미노]페닐 포스페이트
실시예 517 : 디소듐 4-[메틸({3-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페녹시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일}카르보닐)아미노]페닐 포스페이트
실시예 518 : 디소듐 4-[메틸({3-[7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일}카르보닐)아미노]페닐 포스페이트
실시예 519 : 디소듐 4-[({1,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페녹시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-일}카르보닐)(메틸)아미노]페닐 포스페이트
실시예 520 : 디소듐 4-[({1,2-디메틸-5-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-일}카르보닐)(메틸)아미노]페닐 포스페이트
실시예 521 : 디소듐 4-[메틸({3-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페녹시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일}카르보닐)아미노]페닐 포스페이트
실시예 522 : 디소듐 4-[메틸({3-[7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-일}카르보닐)아미노]페닐 포스페이트
실시예 523 : 페닐 6-{1-에틸-4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5-메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 524 : 페닐 6-{1-(2-하이드록시에틸)-4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5-메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 525 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 526 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 527 : 페닐 6-{1-에틸-5-메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 528 : 페닐 6-{1-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 529 : 페닐 6-{1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 530 : 페닐 6-{5-메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 531 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1-에틸-5-메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 532 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 533 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 534 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-5-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 535 : 2-메틸페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 536 : 3-메틸페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 537 : 4-메틸페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 538 : 2-클로로페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 539 : 3-클로로페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 540 : 4-클로로페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 541 : 2-하이드록시페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 542 : 3-하이드록시페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 543 : 4-하이드록시페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 544 : 2-메톡시페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 545 : 3-메톡시페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 546 : 4-메톡시페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 547 : 2-(메틸아미노)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 548 : 3-(메틸아미노)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 549 : 4-(메틸아미노)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 550 : 2-(디메틸아미노)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 551 : 3-(디메틸아미노)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 552 : 4-(디메틸아미노)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 553 : 2-(아세틸아미노)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 554 : 3-(아세틸아미노)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 555 : 4-(아세틸아미노)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 556 : 2-(트리플루오로메틸)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 557 : 3-(트리플루오로메틸)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 558 : 4-(트리플루오로메틸)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 559 : 2-시아노페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 560 : 3-시아노페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 573에서와 같으며, 단계 B에서 3,4-디클로로페놀을 3-하이드록시벤조니트릴로 대체하였다.
LC/MS (C46H46N6O6) 779 [M+H]+; RT 1.14 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H46N6O6
[M+H]+ 계산치: 779.3552
[M+H]+ 실측치: 779.3515
실시예 561 : 4-시아노페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 562 : 2-에티닐페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 563 : 3-에티닐페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 564 : 4-에티닐페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
THF (1 mL) 중 실시예 784로부터 수득된 생성물 (53 mg, 0.06 mmol, 1 eq) 및 트리에틸아민 (10 μL, 0.1 mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (5 mg, 0.01 mmol, 0.12 eq), 구리(I) 아이오다이드 (0.7 mg, 3.84 μmol), 및 트리메틸실릴아세틸렌 (36 μL, 0.26 mmol, 4 eq)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 가열시켰다. 반응물이 주위 온도로 냉각되게 한 다음, 증발시키고, 분취용 HPLC (H2O-TFA/아세토니트릴; 구배 용리)를 통해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C47H47N5O6) 778 [M+H]+; RT 1.24 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H47N5O6
[M+H]+ 계산치: 778.3599
[M+H]+ 실측치: 778.3635
실시예 565 : 2,3-디클로로페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 566 : 나프탈렌-1-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 567 : 1H-인돌-7-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 568 : 1-메틸-1H-인돌-7-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 569 : 1H-인돌-4-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 570 : 1-메틸-1H-인돌-4-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 571 : 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸) 카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 572 : 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 573 : 3,4-디클로로페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A : 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드
0℃로 냉각된, 디클로로메탄 (45 mL) 중 제법 6ba로부터의 화합물 (450 mg, 0.47 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.41 mL, 2.36 mmol)의 용액에 트리포스젠 (139 mg, 0.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 수성 HCl로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 고형물을 수득하였고, 이것을 바로 다음 단계에 추가 정제 없이, 그리고 정량적 변화를 가정하여 이용하였다.
LC/MS (C46H48ClN5O5) 786 [M+H]+; RT 1.33 (방법 B)
단계 B : 3,4-디클로로페닐 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
아세토니트릴 (5 mL) 중 단계 A로부터의 화합물 (41 mg, 0.05 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (72 mg, 0.52 mmol), DMAP (0.052 mmol) 및 3,4-디클로로페놀 (0.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 수성 소듐 바이카르보네이트, 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ 실리카 카트리지; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C52H51Cl2N5O6) 912 [M+H]+; RT 1.48 (방법 B)
단계 C : 3,4-디클로로페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
0℃로 냉각된, 디클로로메탄 (5 mL) 중 단계 A로부터의 화합물의 용액에 보론 트리클로라이드 (디클로로메탄 중 1 M; 5 eq.)를 적가하였다. 그 후 반응물이 주위 온도로 가온되게 하고, 약 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 상들을 분리시켰다. 유기상을 수성 소듐 바이카르보네이트, 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ 실리카 카트리지; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 증 5% 메탄올)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C45H45Cl2N5O6) 822 [M+H]+; RT 1.28 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H45N5O6Cl2
[M+H]+ 계산치: 822.2820
[M+H]+ 실측치: 822.2832
실시예 574 : 나프탈렌-2-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 573에서와 같으며, 단계 B에서 3,4-디클로로페놀을 나프탈렌-2-올로 대체하였다.
LC/MS (C49H49N5O6) 804 [M+H]+; RT 1.24 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C49H49N5O6
[M+H]+ 계산치: 804.3756
[M+H]+ 실측치: 804.3767
실시예 575 : 1H-인돌-6-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 573에서와 같으며, 단계 B에서 3,4-디클로로페놀을 3H-인돌-6-올로 대체하였다.
LC/MS (C47H48N6O6) 793 [M+H]+; RT 1.15 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H48N6O6
[M+H]+ 계산치: 793.3708
[M+H]+ 실측치: 793.3690
실시예 576 : 1-메틸-1H-인돌-6-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 577 : 1H-인돌-5-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 573에서와 같으며, 단계 B에서 3,4-디클로로페놀을 1H-인돌-5-올로 대체하였다.
LC/MS (C47H48N6O6) 793 [M+H]+; RT 1.13 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H48N6O6
[M+2H]2+ 계산치: 397.1890
[M+2H]2+ 실측치: 397.1879
실시예 578 : 1-메틸-1H-인돌-5-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 579 : 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸) 카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 573에서와 같으며, 단계 B에서 3,4-디클로로페놀을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올로 대체하였다.
LC/MS (C46H47N7O6) 794 [M+H]+; RT 1.07 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H47N7O6
[M+2H]2+ 계산치: 397.6867
[M+2H]2+ 실측치: 397.6880
실시예 580 : 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 581 : 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸) 카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 582 : 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸) 카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 583 : 2-(메틸설파닐)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 584 : 3-(메틸설파닐)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 585 : 4-(메틸설파닐)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 586 : 2-(디메틸카르바모일)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 587 : 3-(디메틸카르바모일)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸) 카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 588 : 4-(디메틸카르바모일)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸) 카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 589 : 2-메틸페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 590 : 3-메틸페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 591 : 4-메틸페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 785에서와 같으며, 제법 6cb로부터의 생성물을 제법 6ca로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; RT 1.34 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H49N5O5
[M+H]+ 계산치: 752.3806
[M+H]+ 실측치: 752.3836
실시예 592 : 2-클로로페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 593 : 3-클로로페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 594 : 4-클로로페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 595 : 2-하이드록시페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 596 : 3-하이드록시페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 597 : 4-하이드록시페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 598 : 2-메톡시페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 599 : 3-메톡시페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 600 : 4-메톡시페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 601 : 2-(메틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 602 : 3-(메틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 603 : 4-(메틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 604 : 2-(디메틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 605 : 3-(디메틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 606 : 4-(디메틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 607 : 2-(아세틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 608 : 3-(아세틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 609 : 4-(아세틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 610 : 2-(트리플루오로메틸)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 611 : 3-(트리플루오로메틸)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 612 : 4-(트리플루오로메틸)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 613 : 2-시아노페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 614 : 3-시아노페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 615 : 4-시아노페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 616 : 2-에티닐페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 617 : 3-에티닐페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 618 : 4-에티닐페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 619 : 2,3-디클로로페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 620 : 나프탈렌-1-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 621 : 1H-인돌-7-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 622 : 1-메틸-1H-인돌-7-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 623 : 1H-인돌-4-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 624 : 1-메틸-1H-인돌-4-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 625 : 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 626 : 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 627 : 3,4-디클로로페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 628 : 나프탈렌-2-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 629 : 1H-인돌-6-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A : 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드 및
트리클로로메틸 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
0℃로 냉각된, 디클로로메탄 (10 mL) 중 제법 6ca로부터의 생성물 (200 mg, 0.32 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.97 mmol)의 용액에 트리포스젠 (96 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 수성 HCl로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 요망되는 생성물을 혼합물로서 수득하였다.
LC/MS (C39H42ClN5O4) 680 [M+H]+; RT 1.27, 및 (C40H42Cl3N5O5) 778 [M+H]+; RT 1.36 (방법 B)
단계 B : 1H-인돌-6-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
아세토니트릴 (5 mL) 중 단계 A로부터의 물질 (50 mg, 0.06 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (44 mg, 0.32 mmol)에 이어 1H-인돌-6-올 (1.5 eq)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 가열시켰다. 반응물이 주위 온도로 냉각되게 하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 1M 수성 소듐 하이드록사이드, 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ 실리카 카트리지; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C47H48N6O5) 777 [M+H]+; RT 1.26 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H48N6O5
[M+H]+ 계산치: 777.3759
[M+H]+ 실측치: 777.3795
실시예 630 : 1-메틸-1H-인돌-6-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 631 : 1H-인돌-5-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 629에서와 같으며, 단계 B의 1H-인돌-6-올을 1H-인돌-5-올로 대체하고, 분취용 HPLC (H2O-TFA/아세토니트릴; 구배 용리)를 통해 정제시켰다.
LC/MS (C47H48N6O5) 777 [M+H]+; RT 1.28 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H48N6O5
[M+H]+ 계산치: 777.3759
[M+H]+ 실측치: 777.3742
실시예 632 : 1-메틸-1H-인돌-5-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 633 : 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 629에서와 같으며, 단계 B의 1H-인돌-6-올을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올로 대체하였다.
LC/MS (C46H47N7O5) 778 [M+H]+; RT 1.18 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H47N7O5
[M+2H]2+ 계산치: 389.6892
[M+2H]2+ 실측치: 389.6874
실시예 634 : 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 629에서와 같으며, 단계 B의 1H-인돌-6-올을 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올로 대체하고, 분취용 HPLC (H2O-TFA/아세토니트릴; 구배 용리)를 통해 정제시켰다.
LC/MS (C47H49N7O5) 792 [M+H]+; RT 1.25 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H49N7O5
[M+2H]2+ 계산치: 396.6970
[M+2H]2+ 실측치: 396.6978
실시예 635 : 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 636 : 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 786에서와 같으며, 단계 B의 4-하이드록시벤조니트릴을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올로 대체하였다.
LC/MS (C42H40N6O4) 693 [M+H]+; RT 1.34 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H40N6O4
[M+2H]2+ 계산치: 347.1628
[M+2H]2+ 실측치: 347.1639
실시예 637 : 2-(메틸설파닐)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 638 : 3-(메틸설파닐)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 639 : 4-(메틸설파닐)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 640 : 2-(디메틸카르바모일)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 641 : 3-(디메틸카르바모일)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 642 : 4-(디메틸카르바모일)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 643 : 2-메틸페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 644 : 3-메틸페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 645 : 4-메틸페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 646 : 2-클로로페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 647 : 3-클로로페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 648 : 4-클로로페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 649: 2-하이드록시페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 650 : 3-하이드록시페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 651 : 4-하이드록시페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 652 : 2-메톡시페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 653 : 3-메톡시페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 654 : 4-메톡시페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 655 : 2-(메틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 656 : 3-(메틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 657 : 4-(메틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 658 : 2-(디메틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 659 : 3-(디메틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 660 : 4-(디메틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 661 : 2-(아세틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 662 : 3-(아세틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 663 : 4-(아세틸아미노)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 664 : 2-(트리플루오로메틸)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 665 : 3-(트리플루오로메틸)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 666 : 4-(트리플루오로메틸)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 667 : 2-시아노페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 668 : 3-시아노페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 669 : 4-시아노페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 670 : 2-에티닐페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 671 : 3-에티닐페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 672 : 4-에티닐페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 673 : 2,3-디클로로페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 674 : 나프탈렌-1-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 675 : 1H-인돌-7-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 676 : 1-메틸-1H-인돌-7-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 677 : 1H-인돌-4-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 678 : 1-메틸-1H-인돌-4-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 679 : 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 680 : 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 681 : 3,4-디클로로페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 682 : 나프탈렌-2-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 683 : 1H-인돌-6-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 684 : 1-메틸-1H-인돌-6-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 685 : 1H-인돌-5-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 686 : 1-메틸-1H-인돌-5-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 687 : 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 688 : 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 689 : 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 690 : 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 691 : 2-(메틸설파닐)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 692 : 3-(메틸설파닐)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 693 : 4-(메틸설파닐)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 694 : 2-(디메틸카르바모일)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 695 : 3-(디메틸카르바모일)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 696 : 4-(디메틸카르바모일)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 697 : 페닐 7-{[(3S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 698 : 5-[7-{[(3S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 699 : 페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 700 : 5-[7-{[(3S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 701 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 702 : N,N-디부틸-5-[7-{[(3S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 703 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(메톡시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 704 : N-(4-하이드록시페닐)-5-[7-{[(3S)-3-(메톡시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 705 : 페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(메톡시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 706 : 5-[7-{[(3S)-3-(메톡시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 707 : 페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(메톡시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 708 : N,N-디부틸-5-[7-{[(3S)-3-(메톡시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-(페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 709 : 3-(6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)벤조산
단계 A : 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드
0℃로 냉각된, 디클로로메탄 (45 mL) 중 제법 6ba로부터의 생성물 (450 mg, 0.47 mmol, 1 eq)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.41 mL, 2.36 mmol, 5 eq) 및 트리포스젠 (139 mg, 0.47 mmol, 0.99 eq)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 수성 HCl로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 고형물을 수득하였고, 이것을 바로 다음 단계에 추가 정제 없이, 그리고 정량적 변화를 가정하여 이용하였다.
LC/MS (C46H48ClN5O5) 786 [M+H]+; RT 1.33 (방법 B)
단계 B : 3-[(벤질옥시)카르보닐]페닐 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
아세토니트릴 (5 mL) 중 단계 A로부터 수득된 생성물 (41 mg, 0.05 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (71.87 mg, 0.52 mmol), DMAP (0.052 mmol) 및 벤질 3-하이드록시벤조에이트 (0.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열시켰다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 소듐 바이카르보네이트, 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카; 디클로로메탄 내지 5% MeOH/디클로로메탄)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C60H59N5O8) 이온화되지 않음; RT 1.46 (방법 B)
단계 C : 3-(6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)벤조산
에탄올 (8 mL) 중 단계 B에서 수득된 생성물 (42 mg, 0.04 mmol, 1 eq)의 용액에 10% Pd/C (50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소의 대기하에 약 4시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 후속하여 메탄올로 용리시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카; 디클로로메탄 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 고형물로서 수득하였다.
LC/MS (C46H47N5O8) 798 [M+H]+; RT 1.07 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H47N5O8
[M+H]+ 계산치: 798.3497
[M+H]+ 실측치: 798.3438
실시예 710 : 3-{2-[6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산
실시예 711 : 3-({[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}옥시)벤조산
실시예 712 : 3-{2-[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산
실시예 713 : 3-[({6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}카르보닐)옥시]벤조산
실시예 714 : 3-(2-{6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}-2-옥소에틸)벤조산
실시예 715 : 3-(6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)벤조산
절차는 실시예 709에서와 같으며, 단계 A에서, 제법 6bb로부터의 생성물을 제법 6bf로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C42H40N4O7) 711 [M-H]-; RT 1.27 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H40N4O7
[M+2H]2+ 계산치: 713.2970
[M+2H]2+ 실측치: 713.2962
실시예 716 : 3-{2-[6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산
실시예 717 : 3-({[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}옥시)벤조산
실시예 718 : 3-{2-[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산
실시예 719 : 3-[({6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}카르보닐)옥시]벤조산
실시예 720 : 3-(2-{6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}-2-옥소에틸)벤조산
실시예 721 : 4-(6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)벤조산
절차는 실시예 709에서와 같으며, 단계 B로부터의 벤질 3-하이드록시벤조에이트를 벤질 4-하이드록시벤조에이트로 대체하였다.
LC/MS (C46H47N5O8) 798 [M+H]+; RT 1.07 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H47N5O8
[M+H]+ 계산치: 798.3497
[M+H]+ 실측치: 798.3475
실시예 722 : 4-{2-[6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산
실시예 723 : 4-({[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}옥시)벤조산
실시예 724 : 4-{2-[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산
실시예 725 : 4-[({6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}카르보닐)옥시]벤조산
실시예 726 : 4-(2-{6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}-2-옥소에틸)벤조산
실시예 727 : 4-({[6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}옥시)벤조산
실시예 728 : 4-{2-[6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산
실시예 729 : 4-({[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}옥시)벤조산
실시예 730 : 4-{2-[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산
실시예 731 : 4-[({6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}카르보닐)옥시]벤조산
실시예 732 : 4-(2-{6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}-2-옥소에틸)벤조산
실시예 733 : 3-(6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)벤조산
절차는 실시예 709에서와 같으며, 단계 A에서, 제법 6ba로부터의 생성물을 제법 6bf로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C47H50N6O7) 811 [M+H]+; RT 2.16 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H50N6O7
[M+2H]2+ 계산치: 406.1943
[M+2H]2+ 실측치: 406.1944
실시예 734 : 3-{2-[6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산
실시예 735 : 3-(6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)벤조산
절차는 실시예 709에서와 같으며, 단계 A에서, 제법 6ba로부터의 생성물을 제법 6ce로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C47H50N6O6) 795 [M+H]+; RT 1.4 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H50N6O6
[M+2H]2+ 계산치: 398.1969
[M+2H]2+ 실측치: 398.1985
실시예 736 : 3-{2-[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산
실시예 737 : 3-[({6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}카르보닐)옥시]벤조산
실시예 738 : 3-(2-{6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}-2-옥소에틸)벤조산
실시예 739 : 4-({[6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}옥시)벤조산
실시예 740 : 4-{2-[6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산
실시예 741 : 4-({[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}옥시)벤조산
실시예 742 : 4-{2-[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산
실시예 743 : 4-[({6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}카르보닐)옥시]벤조산
실시예 744 : 4-(2-{6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}-2-옥소에틸)벤조산
실시예 745 : 5-(2-아세틸-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 746 : 5-(2-아세틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 747 : N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-(2-메틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 748 : 5-(2-아세틸-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 749 : 5-(2-아세틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 750 : N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-(2-메틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 751 : 5-(2-아세틸-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 752 : 5-(2-아세틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 753 : N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-(2-메틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 754 : 5-(2-아세틸-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-N,N-디페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 755 : 5-(2-아세틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-N,N-디페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 756 : 1,2-디메틸-5-(2-메틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N,N-디페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 757 : 5-(2-아세틸-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 758 : 5-(2-아세틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 759 : 1,2-디메틸-5-(2-메틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 760 : 5-(2-아세틸-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-N-페닐-N-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 761 : 5-(2-아세틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-N-페닐-N-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 762 : 1,2-디메틸-5-(2-메틸-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-페닐-N-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 763 : 4-메틸페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 764 : 4-메틸페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 765 : 4-메틸페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(피리딘-4-일)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 766 : 4-메틸페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(피리딘-4-일)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 767 : 4-메틸페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 768 : 4-메틸페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 769 : 4-메틸페닐 6-(1,5-디메틸-4-{(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[4-(포스포녹시)페닐]카르바모일}-1H-피롤-2-일)-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 770 : 4-메틸페닐 6-(1-{(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[4-(포스포녹시) 페닐]카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 771 : 4-메틸페닐 6-(1,5-디메틸-4-{[4-(포스포녹시)페닐](피리딘-4-일)카르바모일}-1H-피롤-2-일)-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 772 : 4-메틸페닐 7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-6-(1-{[4-(포스포녹시)페닐](피리딘-4-일)카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 773 : 4-메틸페닐 6-(1,5-디메틸-4-{(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)[4-(포스포녹시)페닐]카르바모일}-1H-피롤-2-일)-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 774 : 4-메틸페닐 6-(1-{(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)[4-(포스포녹시)페닐]카르바모일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일)-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 775 : 2-[2-(디메틸카르바모일)에틸]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 709에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6ba로부터의 생성물을 제법 6bb로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B로부터의 벤질 3-하이드록시벤조에이트를 3-(2-하이드록시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드로 대체하였다.
LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; RT 2.51 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H49N5O6
[M+2H]2+ 계산치: 384.6914
[M+2H]2+ 실측치: 384.6929
실시예 776 : 3-[2-(디메틸카르바모일)에틸]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 709에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6ba로부터의 생성물을 제법 6bb로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B로부터의 벤질 3-하이드록시벤조에이트를 3-(3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드로 대체하였다.
LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; RT 2.50 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H49N5O6
[M+2H]2+ 계산치: 384.6914
[M+2H]2+ 실측치: 384.6913
실시예 777 : 5-{7-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
단계 A : N-[4-(벤질옥시)페닐]-5-{7-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
디클로로메탄 (5 mL) 중 제법 6be로부터의 화합물 (50 mg, 0.05 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (48 μL, 0.27 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 페닐아세틸 클로라이드 (8 μL, 0.06 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 수성 소듐 하이드록사이드에 이어 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ 실리카 카트리지; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C51H53N5O4) 800 [M+H]+; RT 1.26 (방법 B)
단계 B : 5-{7-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
에탄올 (5 mL) 중 단계 A로부터의 물질 (30 mg, 0.04 mmol)의 용액에 10% Pd/C (촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 수소의 대기하에 약 16시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 후속하여 메탄올로 용리시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ 실리카 카트리지; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 7% 메탄올)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C44H47N5O4) 710 [M+H]+; RT 1.07 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H47N5O4
[M+H]+ 계산치: 710.3701
[M+H]+ 실측치: 710.3702
실시예 778 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6bf로부터의 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C47H52N6O4) 765 [M+H]+; RT 1.08 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H52N6O4
[M+H]+ 계산치: 765.4123
[M+H]+ 실측치: 765.4141
실시예 779 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6bc로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C47H51N5O5) 766 [M+H]+; RT 1.08 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H51N5O5
[M+H]+ 계산치: 766.3963
[M+H]+ 실측치: 766.3982
실시예 780 : N-에틸-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6f로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C47H51N5O5) 766 [M+H]+; RT 1.15 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C47H51N5O5
[M+H]+ 계산치: 766.3963
[M+H]+ 실측치: 766.3967
실시예 781 : N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-프로필-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 생성물을 제법 6g로부터의 생성물로 대체하였다.
LC/MS (C48H53N5O5) 780 [M+H]+; RT 1.19 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C48H53N5O5
[M+H]+ 계산치: 780.4119
[M+H]+ 실측치: 780.4101
실시예 782 : 5-{7-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
LC/MS (C38H40F3N5O4) 688 [M+H]+; RT 1.07 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C38H40N5O4F3
[M+H]+ 계산치: 688.3105
[M+H]+ 실측치: 688.3094
실시예 783 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
LC/MS (C41H45N6O4F3) 743 [M+H]+; RT 1.09 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H45N6O4F3
[M+2H]2+ 계산치: 372.1800
[M+2H]2+ 실측치: 372.1801
실시예 784 : 4-브로모페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A : 4-브로모페닐 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
0℃로 냉각된, 디클로로메탄 (15 mL) 중 제법 6ba로부터의 화합물 (108 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.57 mmol)의 용액에 트리포스젠 (34 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 수성 HCl로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 아세토니트릴 (10 mL) 중 이러한 고형물의 용액에 포타슘 카르보네이트 (152 mg, 1.1 mmol), DMAP (13 mg, 0.11 mmol) 및 4-브로모페놀 (98 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 가열시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 수성 소듐 바이카르보네이트, 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ 실리카 카트리지; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물 (79 mg, 0.09 mmol)을 수득하였다.
LC/MS (C52H52BrN5O6) 922 [M+H]+; RT 1.50 (방법 B)
단계 B : 4-브로모페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A로부터의 생성물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 보론 트리클로라이드 (5 eq.)를 적가하였다. 그 후 1시간 동안 반응물이 주위 온도로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 isolute 상에 흡착시키고, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 구배로 용리시키며 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 12 g RediSep™ 실리카 카트리지)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C45H46BrN5O6) 832 [M+H]+; RT 1.24 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H46N6O6Br
[M+2H]2+ 계산치: 416.6388
[M+2H]2+ 실측치: 416.6374
실시예 785 : 4-메틸페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
0℃로 냉각된, 디클로로메탄 (5 mL) 중 제법 6cb로부터의 생성물 (50 mg, 0.09 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (38 μL, 0.19 mmol)의 용액에 4-메틸페닐 클로로포르메이트 (15 μL, 0.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 1M 수성 소듐 하이드록사이드, 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 12 g RediSep™ 실리카 카트리지; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C42H42N4O4) 667 [M+H]+; RT 1.50 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H42N4O4
[M+H]+ 계산치: 667.3279
[M+H]+ 실측치: 667.3287
실시예 786 : 4-시아노페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A : 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드
0℃로 냉각된, 디클로로메탄 (10 mL) 중 제법 6cb로부터의 생성물 (300 mg, 0.56 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.69 mmol)의 용액에 트리포스젠 (167 mg, 0.56 mmol)을 첨가하고, 1시간에 걸쳐 혼합물이 주위 온도로 가온되게 하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 수성 HCl로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜 황색 고형물을 수득하였고, 이것을 바로 다음 단계에 추가 정제 없이, 그리고 정량적 변화를 가정하여 이용하였다.
LC/MS (C35H35ClN4O3) 595 [M+H]+; RT 1.41 (방법 B)
단계 B : 4-시아노페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
아세토니트릴 (5 mL) 중 단계 A로부터의 카르바모일 클로라이드 (50 mg, 0.072 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (50 mg, 0.36 mmol) 및 4-하이드록시벤조니트릴 (10 mg, 0.086 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 약 16시간 동안 가열시킨 후, 반응물이 주위 온도로 냉각되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1M 수성 소듐 하이드록사이드, 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C42H39N5O4) 678 [M+H]+; RT 1.41 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H39N5O4
[M+H]+ 계산치: 678.3075
[M+H]+ 실측치: 678.3086
실시예 787 : 3-[2-(디메틸카르바모일)에틸]페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 786에서와 같으며, 단계 B에서 4-하이드록시벤조니트릴을 3-(3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드로 대체하였다.
LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; RT 1.39 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H49N5O5
[M+2H]2+ 계산치: 376.6940
[M+2H]2+ 실측치: 376.6930
실시예 788 : 4-[2-(디메틸카르바모일)에틸]페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 786에서와 같으며, 단계 B에서 4-하이드록시벤조니트릴을 3-(4-하이드록시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드로 대체하였다.
LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; RT 1.38 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H49N5O5
[M+2H]2+ 계산치: 376.6940
[M+2H]2+ 실측치: 376.6926
실시예 789 : 1H-인돌-5-일 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 786에서와 같으며, 단계 B에서 4-하이드록시벤조니트릴을 1H-인돌-5-올로 대체하였다.
LC/MS (C43H41N5O4) 692 [M+H]+; RT 1.41 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H41N5O4
[M+H]+ 계산치: 692.3231
[M+H]+ 실측치: 692.3210
실시예 790 : 사이클로헥실 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6bb로부터의 화합물로 대체하고, 페닐아세틸 클로라이드를 사이클로헥실 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C41H46N4O5) 675 [M+H]+; RT 1.45 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H46N4O5
[M+H]+ 계산치: 675.3541
[M+H]+ 실측치: 675.3548
실시예 791 : 사이클로헥실 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6ba로부터의 화합물로 대체하고, 페닐아세틸 클로라이드를 사이클로헥실 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C45H53N5O6) 이온화되지 않음; RT 1.28 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H53N5O6
[M+H]+ 계산치: 760.4069
[M+H]+ 실측치: 760.4078
실시예 792 : N-사이클로헥실-6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복사미드
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6bb로부터의 화합물로 대체하고, 페닐아세틸 클로라이드를 사이클로헥실 이소시아네이트로 대체하였다.
LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; RT 1.34 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H47N5O4
[M+H]+ 계산치: 674.3701
[M+H]+ 실측치: 674.3696
실시예 793 : N-사이클로헥실-6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복사미드
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6ba로부터의 화합물로 대체하고, 페닐아세틸 클로라이드를 사이클로헥실 이소시아네이트로 대체하였다.
LC/MS (C45H54N6O5) 이온화되지 않음; RT 1.18 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C45H54N6O5
[M+H]+ 계산치: 759.4228
[M+H]+ 실측치: 759.4192
실시예 794 : 5-[2-(2-사이클로헥실아세틸)-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6ba로부터의 화합물로 대체하고, 페닐아세틸 클로라이드를 2-사이클로헥실아세틸 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C46H55N5O5) 이온화되지 않음; RT 1.24 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H55N5O5
[M+H]+ 계산치: 758.4276
[M+H]+ 실측치: 758.4247
실시예 795 : 5-[2-(2-사이클로헥실아세틸)-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6bb로부터의 화합물로 대체하고, 페닐아세틸 클로라이드를 2-사이클로헥실아세틸 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C42H48N4O4) 673 [M+H]+; RT 1.24 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C42H48N4O4
[M+H]+ 계산치: 673.3748
[M+H]+ 실측치: 673.3741
실시예 796 : 사이클로펜틸 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6ba로부터의 화합물로 대체하고, 페닐아세틸 클로라이드를 사이클로펜틸 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C44H51N5O6) 746 [M+H]+; RT 1.24 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C44H51N5O6
[M+H]+ 계산치: 746.3912
[M+H]+ 실측치: 746.3891
실시예 797 : (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6ba로부터의 화합물로 대체하고, 페닐아세틸 클로라이드를 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C49H61N5O6) 816 [M+H]+; RT 1.47 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C49H61N5O6
[M+H]+ 계산치: 816.4695
[M+H]+ 실측치: 816.4717
실시예 798 : 5-{2-[2-(아다만탄-1-일)아세틸]-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6ba로부터의 화합물로 대체하고, 페닐아세틸 클로라이드를 2-(아다만탄-1-일)아세틸 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C50H59N5O5) 810 [M+H]+; RT 1.32 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C50H59N5O5
[M+H]+ 계산치: 810.4589
[M+H]+ 실측치: 810.4586
실시예 799 : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[2-(피페리딘-1-일)아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
단계 A : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[2-(피페리딘-1-일)아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
DMF (2 mL) 중 제법 6bb로부터의 화합물 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (30 mg, 0.08 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (41 μL, 0.23 mmol, 3 eq), 및 2-(피페리딘-1-일)아세트산 (13 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ 실리카 카트리지; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C48H53N5O4) 이온화되지 않음; RT 1.29 (방법 B)
단계 B : N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[2-(피페리딘-1-일)아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
에탄올 (5 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (30 mg, 0.04 mmol)의 용액에 10% Pd/C (촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 수소의 대기하에 약 16시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 용리시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 분취용 HPLC (H2O-TFA/아세토니트릴; 구배 용리)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; RT 1.09 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H47N5O4
[M+2H]2+ 계산치: 337.6887
[M+2H]2+ 실측치: 337.6887
실시예 800 : (1r,4r)-4-{[(3차-부톡시)카르보닐]아미노}사이클로헥실 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 A : (1r,4r)-4-{[(3차-부톡시)카르보닐]아미노}사이클로헥실 클로로포르메이트
트리포스젠 (69 mg, 0.23 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 디클로로메탄 (1 mL) 중 3차-부틸 N-(4-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트 (100 mg, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.46 mmol, 2 eq)의 용액을 적가하였다. 2시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 반응물을 진공에서 농축시킨 다음 디클로로메탄에 재용해/현탁시키고, 여과시켰다. 여과액 (2 mL)을 정량적 변화를 가정하여, 다음 단계에 바로 이용하였다.
단계 B : (1r,4r)-4-{[(3차-부톡시)카르보닐]아미노}사이클로헥실 6-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
디클로로메탄 (3 mL) 중 제법 6bb로부터의 생성물 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 트리에틸아민 (54 μL, 0.39 mmol) 및 단계 A로부터의 생성물 (0.49 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 1M 수성 소듐 하이드록사이드, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ 실리카 카트리지; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 3% 메탄올)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C53H61N5O7) 780 [M-Boc+H]+; RT 1.60 (방법 B)
단계 C : (1r,4r)-4-{[(3차-부톡시)카르보닐]아미노}사이클로헥실 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
에탄올 (5 mL) 중 단계 B로부터의 생성물 (96 mg, 0.11 mmol)의 용액에 10% Pd/C (촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 수소의 대기하에 약 16시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 메탄올로 용리시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CombiFlash Rf, 4 g RediSep™ 실리카 카트리지; 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C46H55N5O7) 790 [M+H]+; RT 1.43 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H55N5O7
[M+H]+ 계산치: 790.4174
[M+H]+ 실측치: 790.4166
실시예 801 : (1r,4r)-4-아미노사이클로헥실 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
실시예 800으로부터의 생성물 (48 mg, 0.06 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4M HCl에 용해시키고, 주위 온도에서 약 15분 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시켜 고형물을 수득하였고, 이것을 에테르에 현탁시키고, 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 고형물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C41H47N5O5) 690 [M+H]+; RT 1.10 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C41H47N5O5
[M+2H]2+ 계산치: 345.6861
[M+2H]2+ 실측치: 345.6864
실시예 802 : (1r,4r)-4-(디메틸아미노)사이클로헥실 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
메탄올 (2 mL) 중 실시예 801로부터의 생성물 (20 mg, 0.03 mmol, 1 eq)의 용액에 파라포름알데하이드 (4 mg, 0.14 mmol), 아세트산 (8 μL, 0.14 mmol, 5 eq) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (9 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 및 염수로 순차적으로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 분취용 HPLC (H2O-TFA/아세토니트릴; 구배 용리)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
LC/MS (C43H51N5O5) 718 [M+H]+; RT 1.10 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C43H51N5O5
[M+2H]2+ 계산치: 359.7018
[M+2H]2+ 실측치: 359.7017
실시예 803 : 4-(N-메틸아세트아미도)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 709에서와 같으며, 단계 B로부터의 벤질 3-하이드록시벤조에이트를 N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸아세트아미드로 대체하였다.
LC/MS (C48H52N6O7) 825 [M+H]+; RT 1.07 (방법 B)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C48H52N6O7
[M+2H]2+ 계산치: 413.2022
[M+2H]2+ 실측치: 413.2031
실시예 804 : 4-[2-(디메틸카르바모일)에틸]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 709에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6ba로부터의 생성물을 제법 6bb로부터의 생성물로 대체하고, 단계 B로부터의 벤질 3-하이드록시벤조에이트를 3-(4-하이드록시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드로 대체하였다.
LC/MS (C46H49N5O6) 384 [M+2H]2+; RT 2.49 (방법 A)
고해상도 질량 분광학 (ESI+):
실험식: C46H49N5O6
[M+2H]2+ 계산치: 384.6914
[M+2H]2+ 실측치: 384.6933
실시예 805 : 톨릴 6-[4-[(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-(4-하이드록시페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-[(3S)-3-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
단계 A : 벤질 7-포르밀-6-(4-에톡시카르보닐-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트
15 mL의 N,N-디메틸아세트아미드 중 1.3 g의 에틸 1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (7.97 mmol)의 용액에 2.5 g의 벤질 6-브로모-7-포르밀-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (6.64 mmol), 1.3 g의 포타슘 아세테이트 (13.3 mmol)를 연속하여 첨가한 다음, 배치를 아르곤하에 20분 동안 교반시켰다. 그 후 0.2 g의 팔라듐 촉매 PdCl2(PPh3)2 (0.33 mmol)를 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 85℃에서 4.5시간 동안 가열시켰다. 혼합물이 주위 온도로 돌아오게 한 다음 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 여과 후, 유기상을 포화된 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이렇게 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔 (석유 에테르/에틸 아세테이트 구배) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 표제 생성물을 황색 포움의 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9.78 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.45-7.3 (m, 5 H), 7.32 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.72 (m, 2 H), 4.18 (q, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
단계 B : 2-벤질옥시카르보닐-6-(4-에톡시카르보닐-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-카르복실산
2.5 mL의 아세톤 및 2.5 mL의 테트라하이드로푸란으로 구성된 혼합물에서 단계 A에서 수득된 1.3 g의 화합물 (2.82 mmol) 및 2.4 mL (22.6 mmol)의 2-메틸-2-부텐을 함유하는 용액을 제조하였다. 여기에 0℃에서, 0.64 g의 NaClO2 (7.05 mmol) 및 1.4 g의 NaHPO4 (9.88 mmol)의 혼합물을 함유하는 20 mL의 수용액을 적가하였다. 그 후 배치를 주위 온도에서 16시간 동안 강하게 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 농축시켜 아세톤 및 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 물에 이어 포화된 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 그 후 수득된 황색 포움을 후속하여 달리 정제하지 않고 이용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.44-7.3 (m, 5 H), 7.14 (s, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.67 (m, 2 H), 4.15 (q, 2 H), 3.67 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.86 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H)
단계 C : 벤질 6-(4-에톡시카르보닐-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-7-[(3S)-3-(모르폴리노-메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트
13 mL의 디클로로메탄 중 단계 B에서 수득된 1.5 g의 화합물 (2.49 mmol)의 용액에 0.636 g의 4-[[(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]-메틸]모르폴린 (2.74 mmol), 1.1 mL의 N,N,N-트리에틸아민 (7.47 mmol), 0.51 g의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (EDC) (2.99 mmol) 및 그리고 나서 0.4 g의 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) (2.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 디클로로메탄 및 포화된 탄산수소나트륨 용액의 혼합물로 희석시켰다. 상들의 분리 후에, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 이렇게 수득된 미정제 생성물을 그 후 실리카 겔 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 백색 포움의 형태로 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.4-7.3 (m, 5 H), 7.25-7.15 (4*s, 2 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 6.32/6.28/6.1 (3*bs, 1 H), 5.15 (3*s, 2 H), 5.15/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 5-4 (m, 2 H), 4.7 (m, 2 H), 4.1 (m, 2 H), 3.78/3.6 (2*m, 2 H), 3.6-3.4 (m, 4 H), 3.45/3.39/3.2 (3*s, 3 H), 3-2.45 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.5-1.9 (4*m, 4 H), 2.5/2.41/2.05 (4*bs, 3 H), 2.35-1.7 (m, 2 H), 1.2/1.1 (3*t, 3 H)
13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 130/125, 129-126, 128, 110, 66.5, 66.5, 59, 57.5, 53.5, 49.5/44.5/43, 45.5, 44.5/41, 41.5, 31.5, 30/29, 28, 15, 11.5
단계 D : 1,2-디메틸-5-[7-[(3S)-3-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복실산
8 ml의 에탄올 중 단계 C에서 수득된 1.1 g의 화합물 (1.59 mmol)의 용액에 0.9 ml의 5N 소듐 하이드록사이드 수용액 (4.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 80℃에서 교반시키고, 0.9 ml의 5N 소듐 하이드록사이드 수용액을 두 번째 첨가하였다. 동일한 온도에서 24시간의 기간 동안 접촉시킨 후, 이러한 작업을 두 번째로 수행하였다. 그 후 에탄올을 농축시키고, 반응 혼합물을 물로 희석시킨 다음, pH가 7이 될 때까지 1N 염산 수용액을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상들을 합치고, 농축 건조시켜 표제 생성물을 황색 포움의 형태로 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.05/7 (2*s, 2 H), 6.31/6.25/6.1 (3*s, 1 H), 5.1/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 4.15/4.1 (m, 2 H), 3.91/3.81 (bs+dd, 2 H), 3.6-3.4 (m, 4 H), 3.4/3.35/3.15 (3*s, 3 H), 3-2.9 (m, 2 H), 2.9-1.9 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.5/2.4/1.98 (3*s, 3 H), 2.5-1.9 (m, 6 H)
13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 130/125, 129-126, 110.5, 66.5, 57/54, 49.5/44.5/43, 47.5, 44, 43.5, 32, 30, 29, 11.5
단계 E : 1,2-디메틸-5-[2-(4-메틸페녹시)카르보닐-7-[(3S)-3-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-6-일]-1H-피롤-3-카르복실산
1 ml의 디옥산 중 단계 D에서 수득된 0.35 g의 화합물 (0.66 mmol)의 용액에, 0℃에서, 0.33 ml의 2N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.66 mmol), 및, 각각 여러 부분으로, 0.106 ml의 p-톨릴 클로로포르메이트 (0.73 mmol) 및 0.36 ml의 2N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 다음, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성상을 산성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합치고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
수득된 잔류물을 12 ml의 메탄올 및 3.2 ml의 1N 포타슘 하이드록사이드 수용액 (3.26 mmol)에 취한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반시켰다. pH가 4가 될 때까지 0.1N 염산 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합치고, 포화된 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 후 잔류물을 디클로로메탄 및 이소-프로필 에테르의 혼합물에 취하였다. 그 후 수득된 고형물을 여과하고, 에테르로 세척하였다. 표제 생성물을 고형물의 형태로 수득하였고, 이것을 후속하여 달리 정제하지 않고 이용하였다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 11.5 (bs, 1 H), 7.28 (bs, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.2 (bd, 2 H), 7.02 (bd, 2 H), 6.88 (bs, 1 H), 6.35/6.28/6.12 (3*s, 1 H), 5.11/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 4.85-4.65 (m, 2 H), 4.8-4.1 (m, 2 H), 4.2-3.6 (m, 2 H), 3.6-3.4 (m, 4 H), 3.45/3.4/3.18 (3*s, 3 H), 3-1.8 (m, 2 H), 2.97 (ml, 2 H), 2.5/2.41/1.99 (4*s, 3 H), 2.5-1.9 (4*m, 4 H), 2.35/2.18 (2*m, 2 H), 2.25 (bs, 3 H)
13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 130, 129, 129-126, 125, 122, 110.5, 66.5, 58, 54, 49.5/44/43, 45.5, 44.5/41.5, 41.5, 32, 30-29, 28, 20.5, 11
단계 F : 톨릴 6-[4-[(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-(4-하이드록시페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-[(3S)-3-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
9 mL의 디클로로에탄 중 단계 E에서 수득된 0.232 g의 화합물 (0.35 mmol)의 용액에 0.05 mL의 1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민 (0.385 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 여기에 0.131 g의 4-[4-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시아닐리노]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 (0.385 mmol, 제법 3f의 생성물)을 첨가하였다. 배치를 80℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화된 탄산수소나트륨 수용액의 혼합물로 희석시켰다. 상들을 분리시킨 후, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이렇게 수득된 미정제 생성물을 후속하여 달리 정제하지 않고 이용하였다.
1.8 ml의 테트라하이드로푸란 중 이렇게 수득된 화합물의 용액에 테트라하이드로푸란 (13.5 mmol) 중 0.53 ml의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1N 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 디클로로메탄 및 포화된 탄산수소나트륨 수용액의 혼합물로 희석시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한 다음 유기상들을 합치고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 후 미정제 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이렇게 수득된 고형물을 하이드로클로라이드 형태로 전환시키고, 아세토니트릴과 물의 혼합물에 용해시키고, 여과시킨 다음 동결건조시켜 표제 생성물을 분리하였다.
고해상도 질량 분광학 (ESI/FIA/HR 및 MS/MS):
실험식: C52H53N7O6
[M+H]+ 계산치: 872.4130
[M+H]+ 실측치: 872.4130
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=68.75:68.07; %H=5.99:5.90; %N=10.79:10.68; %Cl-=3.90:3.84
실시예 806 : N-(4-하이드록시페닐)-5-(2-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐아세틸]-6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
실시예 807 : 사이클로헥실 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6bc로부터의 화합물로 대체하고, 페닐아세틸 클로라이드를 사이클로헥실 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C46H55N5O6) 774 [M+H]+; RT 1.22 (방법 B)
실시예 808 : 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6bd로부터의 생성물로 대체하고, 단계 A에서 페닐아세틸 클로라이드를 페닐 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C47H51N5O6) 782 [M+H]+; RT 1.15 (방법 B)
실시예 809 : 사이클로헥실 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 777에서와 같으며, 단계 A에서 제법 6be로부터의 화합물을 제법 6bd로부터의 화합물로 대체하고, 페닐아세틸 클로라이드를 사이클로헥실 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C47H57N5O6) 788 [M+H]+; RT 1.21 (방법 B)
실시예 810 : 페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
실시예 811 : 사이클로헥실 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
절차는 실시예 114에서와 같으며, 제법 6cb로부터의 생성물을 제법 6cd로부터의 생성물로 대체하고, 페닐 클로로포르메이트를 사이클로헥실 클로로포르메이트로 대체하였다.
LC/MS (C47H57N5O5) 772 [M+H]+; RT 1.33 (방법 B)
약리학적 연구
실시예 A: 형광 분극 기술에 의한 Bcl-2의 억제
마이크로플레이트(384 웰)에서 형광 분극 시험을 수행하였다. 2.50x10-8 M의 최종 농도로 표지(Bcl-2가 UniProtKB® 일차 등록 번호: P10415에 해당하는 histag-Bcl-2)된 Bcl-2 단백질을 증가하는 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에서 완충액(Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0.05%, pH 7.4) 중에서 1.00x10-8　M의 최종 농도의 형광 펩티드(플루오레세인-REIGAQLRRMADDLNAQY)와 혼합하였다. 2시간의 인큐베이션 후, 형광 분극을 측정하였다.
결과는 IC50(형광 분극을 50%만큼 억제하는 화합물의 농도)으로 표현되고, 하기 표 1에 제시된다.
결과는 본 발명의 화합물이 Bcl-2 단백질과 이후에 기재되는 형광 펩티드 사이의 상호작용을 억제하는 것을 나타낸다.
실시예 B: 시험관내 세포독성
RS4;11 백혈병 세포주 및 H146 소세포 폐암종 세포주에 대해 세포독성 연구를 수행하였다. 세포를 마이크로플레이트에 분배하고, 48시간 동안 시험 화합물에 노출시켰다. 이후, 세포 생활력을 비색 검정, Microculture Tetrazolium Assay(Cancer Res., 1987, 47, 939-942)에 의해 정량하였다.
결과는 IC50(세포 생활력을 50%만큼 억제하는 화합물의 농도)으로 표현되고, 하기 표 1에 제시된다.
결과는 본 발명의 화합물이 세포독성인 것을 나타낸다.
표 1: Bcl-2 억제(형광 분극 시험) 및 RS4;11 세포에 대한 세포독성의 IC 50
Figure 112016017323434-pct00018
Figure 112016017323434-pct00019
Figure 112016017323434-pct00020
Figure 112016017323434-pct00021
Figure 112016017323434-pct00022
Figure 112016017323434-pct00023
Figure 112016017323434-pct00024
Figure 112016017323434-pct00025
Figure 112016017323434-pct00026
ND: 결정되지 않음
부분적 억제제에 대해, 제공된 농도의 시험 화합물에 대한 형광 분극 억제제 백분율이 표시된다. 따라서, 72% @3.3 μM은 3.3 μM과 동등한 시험 화합물의 농도에 대해 72%의 형광 분극 억제가 관찰되는 것을 의미한다.
실시예 C: 생체내 카스파제 활성의 유도
카스파제 3를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107개의 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스(SCID 계통)에 피하 이식하였다. 이식 25 내지 30일 후, 동물에 다양한 화합물을 경구 처리하였다. 처리 16시간 후, 종양 덩어리를 회수하고, 용해시키고, 종양 용해질에서 카스파제 3 활성을 측정하였다.
이러한 효소 측정을 플루오르생성(fluorigenic) 분해 생성물의 출현(DEVDase 활성, Promega)을 검정함으로써 수행하였다. 이는 대조군 마우스에 대한 활성에 의해 나누어진 처리된 마우스에 대한 활성인 2개의 카스파제 활성 사이의 비에 해당하는 활성 인자의 형태로 표현된다.
결과는 본 발명의 화합물이 생체내에서 RS4;11 종양 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있음을 나타낸다.
실시예 D: 생체내에서의 카스파제 3의 분해된 형태의 정량
카스파제 3를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107개의 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스(SCID 계통)로 피하 이식하였다. 이식 25 내지 30일 후, 동물에 다양한 화합물을 경구 처리하였다. 처리 후, 종양 덩어리를 회수하고, 용해시키고, 카스파제 3의 분해된(활성화된) 형태를 종양 용해질에서 정량하였다.
정량을 카스파제 3의 분해된 형태를 특별히 검정하는 "Meso Scale Discovery(MSD) ELISA 플랫폼" 시험을 이용하여 수행하였다. 이는 대조군 마우스에서의 분해된 카스파제 3의 양에 의해 나누어진 처리된 마우스에서의 분해된 카스파제 3의 양 사이의 비에 해당하는 활성 인자의 형태로 표현된다.
결과는 본 발명의 화합물이 생체내에서 RS4;11 종양 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있음을 나타낸다.
실시예 E: 생체내에서의 항-종양 활성
본 발명의 화합물의 항-종양 활성을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107개의 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스(SCID 계통)에 피하 이식하였다. 이식 25 내지 30일 후, 종양 덩어리가 약 150 mm3에 도달한 경우, 마우스에 2개의 상이한 요법(2주 동안 주 당 5일 동안 매일 처리, 또는 2주 동안 매주 2회 처리)으로 다양한 화합물로 경구 처리하였다. 종양 덩어리를 처리 시작으로부터 매주 2회 측정하였다.
획득된 결과는 따라서 본 발명의 화합물이 처리 기간 동안 유의한 종양 회귀를 유도할 수 있음을 나타낸다.
실시예 F: 약학적 조성물: 정제
5 mg의 용량의 실시예 1 내지 811로부터 선택된 화합물을 함유하는 1000개의 정제 5 g
밀 전분.............................................. 20 g
옥수수 전분.......................................... 20 g
락토스............................................... 30 g
마그네슘 스테아레이트................................ 2 g
실리카............................................... 1 g
하이드록시프로필셀룰로스............................. 2 g

Claims (34)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112019021553178-pct00027

    상기 식에서,
    ◆ Het는 헤테로아릴기를 나타내고,
    ◆ T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 알킬(C1-C4)-NR1R2 기, 또는 알킬(C1-C4)-OR6 기이고,
    ◆ R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나,
    R1 및 R2는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬기를 형성하고,
    ◆ R3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬기, (C3-C10)사이클로알킬-(C1-C6)알킬기이며, 여기서 알킬기는 선형 또는 분지형, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있고, 여기서, 정의된 상기 기들의 하나 이상의 탄소 원자, 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자들은 중수소화될 수 있고,
    ◆ R4는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며, 여기서, 정의된 상기 기들의 하나 이상의 탄소 원자, 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자들은 중수소화될 수 있고,
    ◆ R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
    ◆ R6는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    ◆ R7은 R'7, R'7-CO-, R'7-O-CO-, NR'7R"7-CO-, R'7-SO2-, R'7-NR"7-SO2-로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서 R7' 및 R"7은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴기, 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    ◆ R8 및 R9는 서로 독립적으로 옥소기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    ◆ p 및 p'는 서로 독립적으로 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    ◆ q 및 q'는 서로 독립적으로 정수 1, 2 또는 3이고,
    여기서, 화학식 (I)의 화합물이 하이드록시기를 함유할 때, 하이드록시기는 하기 기들: -PO(OM)(OM'), -PO(OM)(O-M1 +), -PO(O-M1 +)(O-M2 +), -PO(O-)(O-)M3 2+, -PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), 또는 -PO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3) 중 하나에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 M 및 M'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 둘 모두는 5 내지 6개의 고리 구성원으로 구성되고, M1 + 및 M2 +는 서로 독립적으로 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내고, M3 2+는 약학적으로 허용되는 이가 양이온을 나타내고, n은 1 내지 5로 구성된 정수이고,
    여기서,
    - "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐기를 의미하고,
    - "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 갖고, 산소, 황 및 질소(4차 질소를 포함함)로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리 구성원으로 구성된 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기를 의미하고,
    - "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 구성원을 함유하는 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고, 이는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있고,
    - "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 구성원으로 구성되고, 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고, 여기서, 바이사이클릭기는 융합되거나 스피로 타입일 수 있고,
    정의된 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기; 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기; (C3-C6)스피로; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시; (C1-C6)알킬-S-; 하이드록실; 옥소 또는 N-옥사이드; 니트로; 시아노; -COOR'; -OCOR'; -NR'R"; R'CONR"-; NR'R"CO-; 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬; 트리플루오로메톡시; (C1-C6)알킬설포닐; 할로겐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴옥시; 아릴티오; 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 아릴기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (IA)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112019021553178-pct00028

    상기 식에서,
    ◆ W는 C-A3 기 또는 질소 원자를 나타내고,
    ◆ X, Y 및 Z는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 여기서, 이들 중 단 하나만이 질소 원자를 나타내고, 나머지 둘은 탄소 원자를 나타내며,
    ◆ A1, A2 및 A3은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 사이클로알킬기를 나타내거나,
    A3이 수소 원자를 나타낼 때 (W가 C-A3 기일 때), A1 및 A2는 이들을 갖는 원자와 함께 5, 6 또는 7개의 고리 구성원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리 Cy를 형성하는데, 이러한 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 여기서, 상기 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 -C(O)-O-Alk 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나,
    W가 질소 원자를 나타낼 때, A1 및 A2는 이들을 갖는 원자와 함께 5, 6 또는 7개의 고리 구성원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리 Cy를 형성하는데, 이러한 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 여기서, 상기 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 -C(O)-O-Alk 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
    화학식 (I)에 정의된 Cy 모이어티는, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, COOH, NR1'R1" 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서, R1' 및 R1"는 언급된 상기 기들 R' 및 R"과 동일한 정의를 갖고,
    ◆ T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 알킬(C1-C4)-NR1R2 기, 또는 알킬(C1-C4)-OR6 기이고,
    ◆ R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나,
    R1 및 R2는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
    ◆ R3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬기, (C3-C10)사이클로알킬-(C1-C6)알킬기이며, 여기서 알킬기는 선형 또는 분지형, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있고, 여기서, 정의된 상기 기들의 하나 이상의 탄소 원자, 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자들은 중수소화될 수 있고,
    ◆ R4는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며, 여기서, 정의된 상기 기들의 하나 이상의 탄소 원자, 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자들은 중수소화될 수 있고,
    ◆ R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
    ◆ R6는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    ◆ R7은 R'7, R'7-CO-, R'7-O-CO-, NR'7R"7-CO-, R'7-SO2-, R'7-NR"7-SO2-로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서 R7' 및 R"7은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴기, 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    ◆ R8 및 R9는 서로 독립적으로 옥소기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    ◆ p 및 p'는 서로 독립적으로 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    ◆ q 및 q'는 서로 독립적으로 정수 1, 2 또는 3이고,
    여기서, 화학식 (I)의 화합물이 하이드록시기를 함유할 때, 하이드록시기는 하기 기들: -PO(OM)(OM'), -PO(OM)(O-M1 +), -PO(O-M1 +)(O-M2 +), -PO(O-)(O-)M3 2+, -PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), 또는 -PO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3) 중 하나에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 M 및 M'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 둘 모두는 5 내지 6개의 고리 구성원으로 구성되고, M1 + 및 M2 +는 서로 독립적으로 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내고, M3 2+는 약학적으로 허용되는 이가 양이온을 나타내고, n은 1 내지 5로 구성된 정수이고,
    여기서,
    - "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐기를 의미하고,
    - "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 갖고, 산소, 황 및 질소(4차 질소를 포함함)로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리 구성원으로 구성된 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기를 의미하고,
    - "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 구성원을 함유하는 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고, 이는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있고,
    - "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 구성원으로 구성되고, 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고, 바이사이클릭기는 융합되거나 스피로 타입일 수 있고,
    정의된 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기; 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기; (C3-C6)스피로; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시; (C1-C6)알킬-S-; 하이드록실; 옥소 또는 N-옥사이드; 니트로; 시아노; -COOR'; -OCOR'; -NR'R"; R'CONR"-; NR'R"CO-; 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬; 트리플루오로메톡시; (C1-C6)알킬설포닐; 할로겐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴옥시; 아릴티오; 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 아릴기이다.
  3. 제 2항에 있어서, 하기 화학식 (IA-1)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112019021553178-pct00029

    상기 식에서, X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p', q 및 q'는 제 2항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 화학식 (IA-2)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112017113039065-pct00030

    상기 식에서, A1, A2, R3, R4, R7 및 T는 제 2항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R4가 파라 위치에서 화학식 -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M1 +), -OPO(O-M1 +)(O-M2 +), -OPO(O-)(O-)M3 2+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), 또는 -OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)의 기에 의해 치환된 페닐을 나타내고, 여기서 M 및 M'가 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 둘 모두는 5 내지 6개의 고리 구성원으로 구성되고, M1 + 및 M2 +가 서로 독립적으로 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내고, M3 2+가 약학적으로 허용되는 이가 양이온을 나타내고, n이 1 내지 5로 구성된 정수이고, 여기서, 페닐기가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Het가 하기 기들: 5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진, 인돌리진 또는 1,2-디메틸-1H-피롤 중 하나를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, q=1이고 q'=1인 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, q=2이고 q'=1인 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, T가 수소 원자, 메틸기, (모르폴린-4-일)메틸기, 3-(모르폴린-4-일)프로필기, 디메틸아미노메틸기, 또는 (4-메틸피페라진-1-일)메틸기인 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R3이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기인 화학식 (I)의 화합물.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R3이 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤로부터 선택되는 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  12. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R4가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 아릴기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  13. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R4가 페닐 또는 4-하이드록시페닐기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  14. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R7이 R'7-CO- 또는 R'7-O-CO- 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  15. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R'7이 아릴, 사이클로알킬 또는 알킬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, R'7이 나프탈렌 또는 페닐기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, R'7이 인돌기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  18. 제 16항에 있어서, 페닐기가 알킬, 시아노, 알키닐, 할로겐, 알콕시, 또는 -NR'R"로부터 선택되는 기에 의해 치환되는 화학식 (I)의 화합물.
  19. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112019021553178-pct00044

    상기 식에서, Het, T, R3 내지 R5, R7 내지 R9, p, p', q 및 q'는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R'7이 메틸, 에틸, 메톡시, 클로로, 브로모, 시아노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 에티닐, 2-디메틸아미노에톡시, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노 또는 디메틸카르바모일에틸로부터 선택되는 기에 의해 치환되는 페닐기를 나타낸다.
  20. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, p=p'=0인 화학식 (I)의 화합물.
  21. 제 1항에 있어서,
    · N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · 페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드;
    · 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드;
    · 4-메틸페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드;
    · 2-메틸페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 4-메톡시페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 4-클로로페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 4-에틸페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 4-시아노페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 2-메톡시페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 4-메틸페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 4-클로로페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 4-시아노페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 4-시아노페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐 6-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(프로필)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 페닐 6-{4-[부틸(4-하이드록시페닐)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · N-부틸-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-{7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-페닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 4-에티닐페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 나프탈렌-2-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 1H-인돌-5-일 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 3-[2-(디메틸카르바모일)에틸]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸) 카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 4-브로모페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · (1r,4r)-4-{[(3차-부톡시)카르보닐]아미노}사이클로헥실 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    · 4-[2-(디메틸카르바모일)에틸]페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸) 카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트; 또는
    · 사이클로헥실 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트인 화학식 (I)의 화합물.
  22. 하기로부터 선택되는 화합물:
    · N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · 3-[2-(2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · 3-[2-(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드; 및
    · (1r,4r)-4-{[(3차-부톡시)카르보닐]아미노}사이클로헥실 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트.
  23. 하기로부터 선택되는 화합물:
    · 3-(2-{2-[(4-클로로페닐)메틸]프로파노일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[(4-메틸페닐)메틸]프로파노일}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-{2-[2-(피라진-2-일)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · 3-{2-[2-(4-클로로페녹시)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · 3-{2-[2-(3-클로로페녹시)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · N-(4-하이드록시페닐)-3-{2-[2-(4-메톡시페닐)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · 3-{2-[2-(4-시아노페닐)아세틸]-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[2-(4-메틸페닐)아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · 5-{1-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복사미드;
    · 3-{2-[2-(2-클로로페녹시)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-3-{7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-[2-(4-{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}페닐)아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · N-(4-하이드록시페닐)-5-{2-[2-(4-메톡시페닐)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-{2-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 3-{2-[2-(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드;
    · N-(4-하이드록시페닐)-5-{2-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 3-{2-[2-(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · N-(4-하이드록시페닐)-5-{2-[3-(3-메톡시페닐)프로파노일]-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N-(4-하이드록시페닐)-5-{2-[(2E)-3-(3-메톡시페닐)프로프-2-에노일]-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-{2-[(2E)-3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-에노일]-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 3-{2-[3-(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)프로파노일]-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드;
    · 5-{2-[2-(4-시아노페닐)아세틸]-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-{2-[2-(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-{2-[2-(4-시아노페닐)아세틸]-7-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-{2-[2-(4-시아노페닐)아세틸]-7-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-{2-[2-(벤질옥시)아세틸]-6-[(3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-[3-(4-클로로페녹시)프로파노일]-6-[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]이소인돌린-5-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-피롤-3-카르복사미드;
    · 2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
    · N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-(2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-(2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({2-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
    · N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-(2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-(2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({2-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
    · N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-(2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노} 페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-(2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-[2-({2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-[2-({2-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-[2-({2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-[2-({2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
    · N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-(2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-(2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({3-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({3-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐) 카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
    · N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-(2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-(2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({3-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({3-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
    · N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-(2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노} 페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-(2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-[2-({3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-[2-({3-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-[2-({3-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
    · N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-(2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-(2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N,1,2-트리메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
    · N,1,2-트리메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-(2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-(2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 5-[2-({4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-N,1,2-트리메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
    · N,N-디부틸-1,2-디메틸-5-(7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-(2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노} 페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-(2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아세틸]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-[2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-[2-({4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-[2-({4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · N,N-디부틸-5-[2-({4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}아세틸)-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    · 3-{2-[6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산;
    · 3-{2-[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산;
    · 3-(2-{6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}-2-옥소에틸)벤조산;
    · 3-{2-[6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산;
    · 3-{2-[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산;
    · 3-(2-{6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}-2-옥소에틸)벤조산;
    · 4-{2-[6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산;
    · 4-{2-[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산;
    · 4-(2-{6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}-2-옥소에틸)벤조산;
    · 4-{2-[6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산;
    · 4-{2-[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산;
    · 4-(2-{6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}-2-옥소에틸)벤조산;
    · 3-{2-[6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산;
    · 3-{2-[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산;
    · 3-(2-{6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}-2-옥소에틸)벤조산;
    · 4-{2-[6-{4-[(4-하이드록시페닐)(메틸)카르바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산;
    · 4-{2-[6-{1,5-디메틸-4-[메틸(페닐)카르바모일]-1H-피롤-2-일}-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}벤조산; 및
    · 4-(2-{6-[4-(디부틸카르바모일)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]-7-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}-2-옥소에틸)벤조산.
  24. 출발 물질로서 하기 화학식 (II)의 화합물을 사용하고, 화학식 (II)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해시켜 상응하는 카르복실산을 수득한 다음, 이를 하기 화학식 (III)의 화합물과 펩티드 커플링시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호시키고 아실화 또는 설포닐화 반응으로 처리하고, 임의로 염기성 조건에서 피로포스페이트 또는 포스포네이트 유도체의 작용으로 처리하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있고,
    화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 이는 요망시 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 임의로 분리되고,
    상술한 공정의 과정에서 출발 시약 또는 합성 중간체의 하이드록시 및 아미노기는 합성의 필요조건에 따라 보호될 수 있고 이후 탈보호될 수 있는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112019021553178-pct00032

    Figure 112019021553178-pct00033

    Figure 112019021553178-pct00034

    상기 식에서, Het, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p', q, 및 q'는 제1항에서 정의된 바와 같고, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
  25. 출발 물질로서 하기 화학식 (V)의 화합물을 사용하고, 화학식 (V)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해시켜 카르복실산 또는 상응하는 카르복실레이트를 수득하고, 이를 아민 NHR3R4(여기서, R3 및 R4는 화학식 (IA)에 대해서와 동일한 의미를 가짐)와 커플링시키기 전에 아실 클로라이드 또는 상응하는 무수물과 같은 산 유도체로 전환시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득할 수 있고, 그 후 화학식 (VI)의 화합물을 할로겐화시키고 하기 화학식 (VII)의 상응하는 보로하이드라이드 유도체로 추가로 전환시키고, 화학식 (VII)의 화합물을 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 추가로 커플링시켜 하기 화학식 (IIA-1)의 화합물을 수득하고, 화학식 (IIA-1)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해시켜 상응하는 카르복실산을 수득한 다음, 이를 하기 화학식 (III)의 화합물과 펩티드 커플링시켜 하기 화학식 (IVA-1)의 화합물을 수득하고, 화학식 (IVA-1)의 화합물을 탈보호시키고 아실화 또는 설포닐화 반응으로 처리하고, 임의로 염기성 조건에서 피로포스페이트 또는 포스포네이트 유도체의 작용으로 처리하여 하기 화학식 (IA-1)의 화합물을 수득할 수 있고,
    화학식 (IA-1)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 이는 요망시 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 임의로 분리되고,
    상술한 공정의 과정에서 출발 시약 또는 합성 중간체의 하이드록시 및 아미노 기는 합성의 필요조건에 따라 보호될 수 있고 이후 탈보호될 수 있는 것을 특징으로 하는, 제3항에 따른 화학식 (IA-1)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112019021553178-pct00035

    Figure 112019021553178-pct00036

    Figure 112019021553178-pct00037

    Figure 112019021553178-pct00038

    Figure 112019021553178-pct00039

    Figure 112019021553178-pct00040

    Figure 112019021553178-pct00041

    Figure 112019021553178-pct00042

    상기 식에서, X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p', q 및 q'는 제2항에서 정의된 바와 같고, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, RB1 및 RB2는 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 갖는 산소 원자와 함께 메틸화되거나 메틸화되지 않은 고리를 형성하고, Alk'는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, L은 할로겐 또는 설포네이트로부터 선택된 이탈기를 나타낸다.
  26. 제 24항에 있어서, R3 또는 R4 기 중 하나가 하이드록시 작용기에 의해 치환되고, 아민 NHR3R4가 화학식 (V)의 화합물로부터 형성된 카르복실산, 또는 이의 상응하는 산 유도체와의 커플링 전에 하이드록시 작용기의 보호 반응에 사전에 적용되고, 생성된 보호된 작용기는 이후 공정의 마지막 단계에 탈보호 반응을 겪는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는 암 또는 자가면역 또는 면역계 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  28. 제 27항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암 또는 자궁암, 만성 림프 백혈병, 결장의 암, 식도암 또는 간암, 림프모구 백혈병, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암 또는 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물.
  29. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암 또는 자궁암, 만성 림프 백혈병, 결장의 암, 식도암 또는 간암, 림프모구 백혈병, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암 또는 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  30. 제 27항에 있어서, 유전자독성 작용제, 유사분열 독, 항-대사물, 프로테아좀 억제제, 키나제 억제제 및 항체로부터 선택된 항암제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  31. 제 30항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  32. 제 30항에 있어서, 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  33. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 암의 치료에서 방사선요법과 함께 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
  34. 삭제
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