JP2016525529A - 新規イソインドリン又はイソキノリン化合物、それらの調製のためのプロセス及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
◆ Hetは、ヘテロアリール基を表し、
◆ Tは、水素原子、1〜3個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、アルキル(C1−C4)−NR1R2基又はアルキル(C1−C4)−OR6基を表し、
◆ R1及びR2は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、
又はR1及びR2は、これらを担持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
◆ R3は、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル基、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基(ここで、アルキル基は、直鎖又は分岐であってもよい)、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、本明細書前記に定義される基の1つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆ R4は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、本明細書前記に定義される基の1つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆ R5は、水素原子又はハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)-アルコキシ基を表し、
◆ R6は、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ R7は、R’7、R’7−CO−、R’7−O−CO−、NR’7R’’7−CO−、R’7−SO2−、R’7−NR’’7−SO2−から選択される基を表し、ここで、R’7及びR’’7は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール基、又はヘテロアリールを表し、
◆ R8及びR9は、互いに独立して、オキソ基又はハロゲン原子を表し、
◆ p及びp’は、互いに独立して、0、1、2、3又は4に等しい整数であり、
◆ q及びq’は、互いに独立して、1、2又は3に等しい整数であり、
式(I)の化合物がヒドロキシ基を含有する場合、この後者の基は、以下の基:−PO(OM)(OM’)、−PO(OM)(O−M1 +)、−PO(O−M1 +)(O−M2 +)、−PO(O−)(O−)M3 2+、−PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)、又は−PO(O−M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)の1つによって場合により置換されていてよく、ここで、M及びM’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル(それらは共に5〜6環員から構成される)を表し、かつM1 +及びM2 +は、互いに独立して、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表し、M3 2+は、薬学的に許容し得る二価の陽イオンを表し、そして、nは、1〜5を含む整数であることが理解され、
また、以下のことが理解され:
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素(第四級窒素を含む)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、5〜10環員から構成される任意の単環式又は二環式基を意味し、
−「シクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る、3〜10環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10環員から構成され、かつ酸素、硫黄、SO、SO2及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し(二環式基は、縮合型又はスピロ型であってもよいことが理解される)、
そのように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)-アルキル;場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基;場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基;(C3−C6)スピロ;場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキル−S−;ヒドロキシル;オキソ(又は必要な場合にはN−オキシド);ニトロ;シアノ;−COOR’;−OCOR’;−NR’R’’;R’CONR’’−;NR’R’’CO−;直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル;トリフルオロメトキシ;(C1−C6)アルキルスルホニル;ハロゲン;場合により置換されているアリール;場合により置換されているヘテロアリール;場合により置換されているアリールオキシ;場合により置換されているアリールチオ;場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の基によって置換されていることが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基又はアリール基を表すことが理解される]
で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアスレテオ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
[式中、
◆ Wは、C−A3基又は窒素原子を表し、
◆ X、Y及びZは、炭素原子又は窒素原子を表し、それらのうちの1個だけが窒素原子を表し、かつ他の2個が炭素原子を表すことが理解され、
◆ A1、A2及びA3は、互いに独立して、水素原子又はハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、
又はA3は、水素原子を表し(Wが、C−A3基を表す場合)、かつA1及びA2は、これらを担持している原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し得る、5、6又は7環員から構成される場合により置換されている芳香族又は非芳香族環Cyを形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基又は基−C(O)−O−Alk(ここで、Alkは、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル基である)を表す基によって置換されていてよいことが理解され、
又はWは、窒素原子を表し、かつA1及びA2は、これらを担持している原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し得る、5、6又は7環員から構成される場合により置換されている芳香族又は非芳香族環Cyを形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基又は基−C(O)−O−Alk(ここで、Alkは、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル基である)を表す基によって置換されていてよいことが理解され、
◆ Tは、水素原子、1〜3個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、アルキル(C1−C4)−NR1R2基又はアルキル(C1−C4)−OR6基を表し、
◆ R1及びR2は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、
又はR1及びR2は、これらを担持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成し、
◆ R3は、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル基、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基(ここで、アルキル基は、直鎖又は分岐であってもよい)、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、本明細書前記に定義される基の1つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆ R4は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、本明細書前記に定義される基の1つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆ R5は、水素原子又はハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)-アルコキシ基を表し、
◆ R6は、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ R7は、R’7、R’7−CO−、R’7−O−CO−、NR’7R’’7−CO−、R’7−SO2−、R’7−NR’’7−SO2−から選択される基を表し、ここで、R’7及びR’’7は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール基、又はヘテロアリールを表し、
◆ R8及びR9は、互いに独立して、オキソ基又はハロゲン原子を表し、
◆ p及びp’は、互いに独立して、0、1、2、3又は4に等しい整数であり、
◆ q及びq’は、互いに独立して、1、2又は3に等しい整数であり、
式(I)の化合物がヒドロキシ基を含有する場合、この後者の基は、以下の基:−PO(OM)(OM’)、−PO(OM)(O−M1 +)、−PO(O−M1 +)(O−M2 +)、−PO(O−)(O−)M3 2+、−PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)、又は−PO(O−M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)の1つによって場合により置換されていてよく、ここで、M及びM’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル(それらは共に5〜6環員から構成される)を表し、かつM1 +及びM2 +は、互いに独立して、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表し、M3 2+は、薬学的に許容し得る二価の陽イオンを表し、そして、nは、1〜5を含む整数であることが理解され、
また、以下のことが理解され:
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素(第四級窒素を含む)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、5〜10環員から構成される任意の単環式又は二環式基を意味し、
−「シクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る、3〜10環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10環員から構成され、かつ酸素、硫黄、SO、SO2及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し(二環式基は、縮合型又はスピロ型であってもよいことが理解される)、
そのように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)-アルキル;場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基;場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基;(C3−C6)スピロ;場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキル−S−;ヒドロキシル;オキソ(又は必要な場合にはN−オキシド);ニトロ;シアノ;−COOR’;−OCOR’;−NR’R’’;R’CONR’’−;NR’R’’CO−;直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル;トリフルオロメトキシ;(C1−C6)アルキルスルホニル;ハロゲン;場合により置換されているアリール;場合により置換されているヘテロアリール;場合により置換されているアリールオキシ;場合により置換されているアリールチオ;場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の基によって置換されていることが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基又はアリール基を表すことが理解され、
式(IA)に定義されるCy部分が、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ、COOH、NR1’R1’’及びハロゲンから選択される1〜3個の基によって置換されていることが可能であり、R1’及びR1’’は、本明細書前記の基R’及びR’’と同じ定義を有することが理解される]
で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアスレテオ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
[式中、X、Y、W、A1、A2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、T、p、p’、q及びq’は、式(IA)について定義されたとおりである]
で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアスレテオ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩がより好ましい。
[式中、A1、A2、R3、R4、R7及びTは、式(IA)について定義されたとおりである]
で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアスレテオ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩がさらにより好ましい。
・ N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−3−{7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2−(2−フェニルアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸フェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸フェニル;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸フェニル塩酸塩;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸フェニル塩酸塩;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−メチルフェニル塩酸塩;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸2−メチルフェニル;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−メトキシフェニル;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−クロロフェニル;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−エチルフェニル;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−シアノフェニル;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸2−メトキシフェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−メチルフェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−クロロフェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−シアノフェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−シアノフェニル;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(プロピル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸フェニル;
・ 6−{4−[ブチル(4−ヒドロキシフェニル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸フェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸フェニル;
・ N−ブチル−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−5−{7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2−(2−フェニルアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−エチニルフェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸ナフタレン−2−イル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸1H−インドール−5−イル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸3−[2−(ジメチルカルバモイル)エチル]フェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−ブロモフェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸(1r,4r)−4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−[2−(ジメチルカルバモイル)エチル]フェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸シクロヘキシル。
[式中、Het、R3、R4、R8、R9、p、p’、q及びq’は、式(I)について定義されたとおりであり、そして、Alkは、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル基を表す]
で表される化合物を出発物質として使用し、式(II)の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸を生成し、次に、これを、式(III):
[式中、R5及びTは、式(I)について定義されたとおりである]
で表される化合物とのペプチドカップリングに供して、式(IV):
[式中、Het、R3、R4、R5、R8、R9、T、p、p’、q及びq’は、式(I)について定義されたとおりである]
で表される化合物を生成し、式(IV)の化合物を脱保護して、アシル化又はスルホニル化反応に供し、これを場合により塩基性条件においてピロホスファート又はホスホナート誘導体の作用に供して、式(I)の化合物を生成することができ、式(I)の化合物を慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、これを場合により慣用の分離技術に従ってその異性体に分離して、
上記のプロセスの過程の間に適切であると考慮される任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、合成によって必要があれば、保護してその後脱保護できることが理解されることを特徴とする。
[式中、X、Y、W、A1及びA2は、式(IA)について定義されたとおりであり、そして、Alkは、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル基を表す]
で表される化合物を出発物質として使用し、式(V)の化合物のエステル官能基を加水分解して、カルボン酸又は対応するカルボキシラートを生成し、これを塩化アシルなどの酸誘導体又は対応する無水物に変換してもよく、その後アミンNHR3R4(式中、R3及びR4は、式(IA)の場合と同じ意味を有する)とカップリングさせて、式(VI):
[式中、X、Y、W、A1、A2、R3及びR4は、式(IA)について定義されたとおりである]
で表される化合物を生成し、次に、式(VI)の化合物をハロゲン化して、式(VII):
[式中、X、Y、W、A1、A2、R3及びR4は、式(IA)について定義されたとおりであり、そして
RB1及びRB2は、水素、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、又はRB1及びRB2は、これらを担持している酸素原子と共に、場合によりメチル化されている環を形成する]
で表される対応する水素化ホウ素誘導体にさらに変換し、式(VII)の化合物を、式(VIII):
[式中、R8、R9、p、p’、q及びq’は、式(IA)について定義されたとおりであり、そして
Alk’は、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル基を表し、そして
Lは、ハロゲン又はスルホナートから選択される脱離基を表す]
で表される化合物とのカップリングにさらに供して、式(IIA−1):
[式中、X、Y、W、A1、A2、R3、R4、R8、R9、p、p’、q及びq’は、式(IA)について定義されたとおりであり、そして、Alk’は、先に定義されたとおりである]
で表される化合物を生成し、式(IIA−1)の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸を生成し、次に、これを、式(III):
[式中、R5及びTは、式(IA)について定義されたとおりである]
で表される化合物とのペプチドカップリングに供して、式(IVA−1):
[式中、X、Y、W、A1、A2、R3、R4、R5、R8、R9、T、p、p’、q、q’は、式(IA)について定義されたとおりである]
で表される化合物を生成し、式(IVA−1)の化合物を脱保護して、アシル化又はスルホニル化反応に供し、これを場合により塩基性条件においてピロホスファート又はホスホナート誘導体の作用に供して、式(IA−1):
[式中、X、Y、W、A1、A2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、T、p、p’、q及びq’は、式(IA)について定義されたとおりである]
で表される化合物を生成することができ、式(IA−1)の化合物を慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、これを場合により慣用の分離技術に従ってその異性体に分離して、
上記のプロセスの過程の間に適切であると考慮される任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、合成によって必要があれば、保護してその後脱保護できることが理解されることを特徴とする。
商業的供給源から得た試薬は全て、さらに精製することなく使用した。無水溶媒を商業的供給源から得て、さらに脱水させることなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーを、充填済シリカゲルカートリッジ(SiliaSep(商標)F60(40〜63μm、60Å)を用いたISCO CombiFlash Rf 200iで実施した。薄層クロマトグラフィーを、Merck Type 60 F254シリカゲルでコートされた5×10cmプレートで行った。マイクロ波加熱をCEM Discover(登録商標)SP装置を用いて実施した。
本発明の化合物を、Agilent HP1200 Rapid Resolution Mass detector 6140(マルチモード源 m/z範囲150〜1000amu)又はAgilent HP1100 Mass detector 1946D(ESI源m/z範囲150〜1000amu)のいずれかで、高速液体クロマトグラフィー−質量分析(HPLC−MS)によって特徴付けた。以下に列挙する条件及び方法は、両方の機械で同じである。
検出:230、254及び270nmでのUV検出
注入容量:2μL
移動相:
A − 水+10mMol/ギ酸アンモニウム+0.08%(v/v)ギ酸(pH約3.5)
B − 95%アセトニトリル+5%A+0.08%(v/v)ギ酸
本発明のいくつかの化合物を分取HPLCによって精製した。これらは、Waters FractionLynx MS自動精製システムで、PhenomenexからのGemini(登録商標)5μm C18(2)、100mm×20mm i.d.カラムを用いて、流速20cm3min-1で流して、UVダイオードアレイ検出(210〜400nm)及び質量指向回収(mass-directed collection)を用いて実施した。各化合物について使用した勾配を表1に示す。
工程A:7−ホルミル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチル
6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチル(15.0g、0.06mol)を、メタノール中の7%ジメトキシマグネシウム(0.06mol)溶液96mLに溶解し、室温で30分間撹拌する。次に、反応混合物を濃縮し、トルエンと共蒸発させて粉末を与え、次に、これをトルエン(300ml)に懸濁する。パラホルムアルデヒド(6.32g、0.21mol)を加え、懸濁液を加熱還流する。さらなるパラホルムアルデヒド6.32g(0.21mol)を加え、48時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷まし、酢酸エチルで希釈し、1N HClで洗浄する。有機相を分離し、水性物を酢酸エチルで洗浄する。有機物を合わせ、セライトパッドに通して濾過し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。粗物質をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash(220gシリカ、ジクロロメタン〜3%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、望ましくない位置異性体が油状物としてクリーンに与えられる。残りの分画を合わせ、固体まで濃縮し、CombiFlash(220gシリカ、イソ−ヘキサン〜30%酢酸エチル/イソ−ヘキサン)で再度精製する。所望の位置異性体が2:1比で優位の生成物が得られる。
LC/MS (C15H19NO4) 177 [M−Boc+H]+; RT 1.29 (方法B)
メタノール(250mL)中の工程Aで得られたアルデヒド(およそ4.22g、15.23mmol)の位置異性体の混合物6.4gの撹拌溶液に、シアン化ナトリウム(0.75g、0.02mol)を加える。1分後、活性化二酸化マンガン(10.03g、115.4mmol)を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮する。粗物質をCombiFlash(220gシリカ、イソ−ヘキサン〜20%酢酸エチル/イソ−ヘキサン)で精製して、真空内で乾燥させ、固体を与える。
LC/MS (C16H21NO5) 208 [M−Boc+H]+; RT 1.40 (方法B)
0℃に冷却したジクロロメタン(10mL)中の工程Bで得られたフェノール(5.97g、19.41mmol)の溶液に、トリエチルアミン(8.1mL、58.23mmol)、続いて、フッ化ノナフルオロブタンスルホニル(10.46mL、58.23mmol)を加える。添加完了後、混合物を室温まで放温し、1日撹拌した後、さらなるスルホニル化試薬10.46mLを加え、撹拌をさらに1日維持する。その後、20.92mlを加え、反応物をさらに4〜5日撹拌する。反応混合物を0℃に冷却し、水(100mL)を加える。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。粗物質をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash(120gシリカ、イソ−ヘキサン〜10%酢酸エチル/イソ−ヘキサン)で精製して、真空内で乾燥させて油状物を与え、これを固体までゆっくり結晶化させる。
LC/MS (C20H20NO7F9S) イオン化なし; RT 1.62 (方法B)
ジクロロメタン(75mL)中の調製1aの工程Bからのフェノール(2.06g、6.70mmol)及びピリジン(1.27mL、20.1mmol)の溶液に、−10〜0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.69mL、10.05mmol)を30分間かけて加える。混合物を0℃で2時間撹拌し、次に、氷水(50mL)を加え、混合物を希塩酸水溶液で酸性化して、pH2〜3を与える。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブライン及び飽和硫酸銅水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して生成物を与える。
氷浴中で冷却した無水ジクロロメタン(50mL)中の調製1aの工程Aからの生成物(3.1g、11.2mmol)の溶液に、ピリジン(4.52mL、56mmol)を加え、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.75mL、16.8mmol)をゆっくり添加する。混合物を周囲温度まで放温し、約16時間撹拌する。
工程A:5−ブロモベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸
ブロモトリメチルベンゼン(40.7g、205mmol)を、水(3.25L)、過マンガン酸カリウム(232g、1.468mol)及び炭酸ナトリウム(28.5g、206mmol)の混合物に加えた。混合物を還流下で60時間撹拌した。エタノール(820mL)を滴下し、得られた混合物をセライトに通して熱時濾過し、次に、周囲温度まで放冷した。濾液を濃HCl水溶液で酸性化し、有機溶媒を真空内で除去した。固体生成物を濾過によって単離した。
工程Aからの生成物(42.8g、148mmol)及び臭化アンモニウム(43.5g、444mmol)を微粉末にし、ホモジナイズした。得られた固体混合物を、15分ごとに注意深く混合しながら230〜240℃で2時間加熱した。混合物を周囲温度まで放冷し、次に、水(230mL)を加え、濃HCl水溶液でpH1〜2に酸性化し、複数回に分けた酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、得られた固体を最小量の酢酸エチルで、次にその後エタノールでトリチュレートして、所望の生成物を固体として与えた。
工程Bからの生成物(40g、148mmol)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(48.7g、311mmol)及び炭酸カリウム(61.3g、444mmol)をDMF(760mL)に加え、混合物を45℃で約16時間加熱した。水(1140mL)を加え、得られた沈殿物を濾過によって単離し、クロロホルム(1100mL)に溶解し、乾燥させた(硫酸ナトリウム)。蒸発により、所望の生成物を固体として与えた。
工程Cからの生成物(55.4g、108.5mmol)を脱水THF(165mL)に懸濁し、ボラン−THF(THF中1M;542mL、542mmol)をアルゴン下で滴下した。30分後、混合物を60℃に6時間加熱した。メタノール(244.5mL)を滴下し(ガスを放出)、得られた溶液を300mLの容量まで減圧下で蒸発させた。メタノール(170mL)及び10% HCl水溶液(220mL)を加え、得られた混合物を70℃で3.5時間加熱した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液とジクロロメタンで分液した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を真空内で濃縮し、5〜60%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を与えた。
トリフルオロ酢酸(145mL)中の工程Dからの化合物(11.3g、32.5mmol)の溶液を、マイクロ波照射下200℃で7分間かけて可能な限り急速に加熱した。トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、10%水酸化ナトリウム水溶液(185mL)を加え、得られた混合物を注意深くトリチュレート/ホモジナイズし、次に、数回に分けたジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、次に、メタノール/ジクロロメタンの1:1混合物(210mL)に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.2当量)を加えた。40分後、溶媒を真空内で除去し、粗物質を、1:1 ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を与えた。
工程Eからの生成物(5g、15.2mmol)をジクロロメタン(63.5)に溶解し、デスマーチンペルヨージナン(8.4g、19.8mmol)を少しずつ加えた。1時間後、混合物を真空内で濃縮し、粗物質を、2%〜15%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を与えた。
工程Fからの化合物(1.63g、5.0mmol)、二酸化マンガン(8.69g、100mmol)、シアン化ナトリウム(1.47g、30mmol)及び酢酸(601mg、10.0mmol)をメタノール(50mL)に懸濁し、混合物を約16時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、真空内で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機相を真空内で濃縮し、0%〜10%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を与えた。
工程A:6−ブロモ−2−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸
ジオキサン(5mL)中の調製1dの生成物(1g、2.81mmol)の溶液に、水(5mL)中の水酸化リチウム一水和物(236mg、5.62mmol)の溶液を加え、反応物を90℃に加熱する。40分後、反応物を放冷し、水で希釈し、2N HCl水溶液で約pH2に酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を固体として与える。
LC/MS (C14H16BrNO4) 342 [M+H]+; RT 2.30 (方法A)
DMF(10mL)中の工程Aからの生成物(933mg、2.73mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.33mL、9.55mmol)、HBTU(1.04g、2.73mmol)、続いて、調製2aの生成物(832mg、2.73mmol)を加え、混合物を周囲温度で約16時間撹拌する。反応物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄する。固体を酢酸エチル中に取り、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗物質を、イソ−ヘキサン〜1:1 酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を泡状物として与える。
LC/MS (C28H34BrN3O4) 556 [M+H]+; RT 2.35 (方法A)
手順は、調製1eと同様であり、工程Cで使用した調製2aの生成物を調製2bから得られた(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩に置き換える。
LC/MS (C24H27BrN2O3) 471 [M+H]+; RT 2.76 (方法A)
工程A:2−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)エタナミン
氷酢酸(300mL)中の2−(4−メトキシフェニル)エタナミン(25.0g、0.165mol)の溶液に、氷酢酸(200mL)中の臭素(31.7g、0.198mol)の溶液を滴下した。すぐさま白色の沈殿物が生じ、反応物を室温で48時間撹拌した。白色の固体を濾別し、ヘキサンで洗浄して、臭化水素酸塩を得た。母液を蒸発させ、これを少量の酢酸及びヘキサンで洗浄した。これらの塩を水に溶解し、pHを8に調整した。懸濁液をDCMで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
2−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)エタナミン(600mg)をTFAA 6mL及びDCM 6mLに溶解し、混合物を1時間撹拌した。それを氷浴中で冷却し、水24mLを混合物に加えた。有機相を水で数回洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
酢酸中の40%硫酸の溶液(150mL)に、N−[2−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(15.5g、52.4mmol)及びパラホルムアルデヒド(2.4g、80mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:n−ヘキサン:EtOAcの勾配)で精製した。
アルゴン雰囲気下、DCM 20mL中の1−(6−ブロモ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(1mmol)の溶液を、−30℃で、DCM 30mL中の三臭化ホウ素(1mmol)の予冷溶液にゆっくり加えた。得られた溶液を−12℃までゆっくり温め、16時間撹拌した。氷を加えることによって反応物をクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。有機相を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:n−ヘキサン:DCMの勾配)で精製した。
1−(6−ブロモ−7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(5.72g、17.7mmol)及びピリジン2.2mL(2.12g、26.5mmol)をDCM(130mL)に溶解した。0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物21.2mL(21.2mmol)(DCM中1M)を滴下し、その温度を室温まで放温した。反応が適切な変換に達したときに、それをブラインで希釈した。層を分離し、有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてへプタン及び酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸6−ブロモ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルを得た。
トリフルオロメタンスルホン酸6−ブロモ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル(912mg、2.0mmol)及び(dppf)PdCl2146mg(0.2mmol)を、DMF15mL及びH2O5mLに溶解した。TEA560μL(404mg、4.0mmol)を加え、混合物をCO雰囲気下(1bar)75℃で撹拌した。反応が適切な変換に達したときに、それをDCMで希釈し、0.2M HCl水溶液で抽出した。層を分離し、有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びメタノールを使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、6−ブロモ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の調製1gからの酸(2g、0.01mol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.98mL、11.36mmol)、調製2aからのアミン(1.39g、5.96mmol)及びHBTU(2.15g、5.68mmol)を加え、混合物を周囲温度で約16時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、次に、酢酸エチルに再溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(40gシリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中3%メタノール)によって精製した。
LC/MS (C26H27BrF3N3O3) 566 [M+H]+; RT 1.26 (方法B)
手順は、調製1haと同様であり、調製2aからのアミンを調製2bからのアミンに置き換える。
LC/MS (C22H20BrF3N2O2) 481 [M+H]+; RT 1.46 (方法B)
工程A:(3S)−3−(4−モルホリニルカルボニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸ベンジル
ジクロロメタン160mL中の(3S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリン-カルボン酸5g(16mmol)の溶液に、モルホリン1.5mL(17.6mmol)、次に、N,N,N−トリエチルアミン9mL(64mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)3.3g(19.2mmol)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)2.6g(19.2mmol)を加える。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に、塩化アンモニウムの溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固させる。次に、そのように得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノールの勾配)によって精製する。生成物を泡状物の形態で得る。
1H−NMR: δ (400 MHz; dmso−d6; 353°K): 7.30 (m, 5H ベンジル); 7.15 (m, 4H 芳香族); 5.2−5.0 (m, 3H, 2H ベンジル, 1H ジヒドロイソキノリン); 4.75−4.5 (2d, 2H ジヒドロイソキノリン); 3.55−3.3 (m, 8H モルホリン); 3.15−2.9 (2dd, 2H ジヒドロイソキノリン)
IR: ν: >C=O: 1694;1650 cm−1
テトラヒドロフラン278mL中の工程Aで得られた生成物5.3g(13.9mmol)の溶液に、周囲温度で、BH3Me2S 14mL(27.8mmol)を加える。全体を80℃で4時間加熱する。それを周囲温度まで戻し、次に、BH3Me2S 7mL(14mmol)を加える。反応混合物を再度80℃で2時間加熱する。その後、テトラヒドロフランを蒸発除去し、次に、メタノール、次に、5N塩酸5.6mL(27.8mmol)をゆっくり加える。混合物を周囲温度で一晩、次に、80℃で1時間撹拌する。その後、pHが8に達するまで、0℃で飽和NaHCO3溶液を反応混合物に加え、次に、酢酸エチルによる抽出を行う。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固させる。標記生成物を油状物の形態で得る。
1H−NMR: δ (400 MHz; dmso−d6; 353°K): 7.43−7.30 (未分離ピーク, 5H ベンジル); 7.19 (m, 4H 芳香族); 5.16 (m, 2H, 2H ベンジル); 4.79−4.29 (d, 2H ジヒドロイソキノリン); 4.58 (m, 1H ジヒドロイソキノリン); 3.50 (m, 4H モルホリン); 3.02−2.80 (dd, 2H ジヒドロイソキノリン); 2.42−2.28 (未分離ピーク, 5H, 4H モルホリン, 1H モルホリン); 2.15 (dd, 1H モルホリン)
IR: ν: >CH: 2810 cm−1; ν: >C=O: 1694 cm−1; ν: >C−O−C<: 1114 cm−1; ν: >CH−Ar: 751; 697 cm−1
エタノール67mL中の工程Bの化合物4.9g(13.4mmol)の溶液に、周囲温度で、二水酸化パラジウム0.980g(20質量%)を加える。反応混合物を、水素1.2bar下、周囲温度で4時間置く。その後、それをワットマンフィルターに通し、次に、パラジウムをエタノールで数回すすぐ。濾液を蒸発乾固させる。標記生成物を油状物の形態で得る。
1H−NMR: δ (400 MHz; dmso−d6; 300°K): 7.12−7.0 (未分離ピーク, 4H 芳香族); 3.92 (s, 2H テトラヒドロイソキノリン); 3.60 (t, 4H モルホリン); 2.98 (m, 1H テトラヒドロイソキノリン); 2.68 (dd, 1H テトラヒドロイソキノリン); 2.5−2.3 (未分離ピーク, 8H, 1H テトラヒドロイソキノリン, 6H モルホリン, 1H NH)
IR: ν: >NH: 3322 cm−1; ν: >C−O−C<: 1115 cm−1; ν: >CH−Ar: 742 cm−1
工程Cで得られた遊離塩基を最小容量のジクロロメタンに溶解する。その撹拌溶液に、室温で、ジエチルエーテル中の1M HCl溶液(3当量)を加える。反応物を15分間撹拌した後、ジエチルエーテルを加える。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次に、真空下で乾燥させて、生成物を与える。
工程A:3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
0℃に冷却したメタノール(3mL/mmol)中の3−メチルイソキノリン及びNiCl2*6H2O(1.2当量)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(12当量)を1時間かけて少しずつ加える。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次に、水の添加によってクエンチする。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水で分液する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を与える。
工程Aからの生成物(4.5g)を1:9 イソプロパノール/へプタン混合物(55mL)に溶解し、得られた溶液をICカラム(50×500mm、粒径20um)上に繰り返し注入し、周囲温度、流速50ml/分で、0.05%ジエチルアミンを含有する2−プロパノール/へプタンの5:95混合物で溶離する。これらの条件下で、第二の分画として(R)−異性体が溶離された。
工程A:(3S)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸ベンジル
この化合物は、文献(R. B. Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009)からのプロトコルを使用して、ジクロロメタンに溶解したクロロギ酸ベンジル及びトリエチルアミンの存在下、(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イルメタノール15g(91.9mmol)から開始して得られる。シリカゲル上で精製(石油エーテル/AcOEtの勾配)した後、標記生成物を油状物の形態で得る。
1H NMR: δ (300 MHz; DMSO−d6; 300K): 7.33 (m, 5H, 芳香族 Hs, O−ベンジル); 7.15 (s, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 5.13 (s, 2H, CH2−Ph); 4.73 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.47 (m, H, CH2OH); 4.36 (m, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.28 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.39 (dd, 1H, CH2OH); 3.23 (dd, 1H, CH2OH); 2.93 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.86 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン)
IR: ν OH: 3416 cm−1; ν <C=O 1694 cm−1; ν 芳香族 >C−H: 754 cm−1
この化合物は、文献(D. Page et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001)からのプロトコルを使用して、THFに溶解したジフェニルホスホリルアジド及びトリフェニルホスフィンの存在下、工程Aで得られた化合物23g(77.3mmol)から開始して得られる。シリカゲル上で精製(石油エーテル/AcOEtの勾配)した後、標記生成物を油状物の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO−d6; 300K): 7.36 (m, 5H, 芳香族 Hs, O−ベンジル); 7.19 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 5.16 (s, 2H, CH2−Ph); 4.76 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.53 (m, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.30 (m, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.28 (m, 2H, CH2N3); 3.06 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.78 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン)
IR: ν N3: 2095 cm−1; ν <C=O:1694 cm−1; ν 芳香族 >C−H: 754 cm−1
THF 650mL中の工程Bで得られたアジド化合物20.9g(64.5mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン25.5g(97.2mmol)及び水157mLを順次加える。完全バッチ(complete batch)を還流下で2時間30分間加熱する。次に、反応混合物を濃縮乾固し、次に、残留油状物をイソプロピルエーテル中に取る。白色の沈殿物が現れ、これを濾別し、イソプロピルエーテルで洗浄する。次に、濾液を濃縮乾固し、次に、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOHの勾配)によって精製する。標記生成物を油状物の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO−d6; 300K): 7.40 (m, 5H, 芳香族 Hs, O−ベンジル); 7.20 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 5.15 (s, 2H, CH2−Ph); 4.75−4.3 (m, 2H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.30 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.90 (m, 2H, CH2NH2); 2.45 (m, 2H, H テトラヒドロイソキノリン); 1.40 (m, 2H, NH2)
IR: ν NH2: 3400−3300 cm−1; ν <C=O: 1688 cm−1
ジクロロメタン630mL中の工程Cで得られた化合物18.4g(62.1mmol)の溶液に、トリエチルアミン17.5mL(124mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル14.9g(68.3mmol)を少しずつ順次加える。完全バッチを周囲温度で2時間撹拌する。次に、反応混合物を濃縮し、次に、酢酸エチルを加える。有機相を1M HCl溶液、飽和NaCl溶液、飽和NaHCO3溶液、次に、飽和NaCl溶液で順次洗浄する。乾燥後、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEtの勾配)によって精製して、標記生成物を油状物の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO−d6; 300K): 7.35 (m, 5H, 芳香族 Hs, O−ベンジル); 7.15 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 6.51 (m, 1H, NHBoc); 5.12 (s, 2H, CH2−Ph); 4.76 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.51 (m, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.36 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.95 (m, 3H, H テトラヒドロイソキノリン+CH2NHBoc); 2.71 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 1.34 (s, 9H, NHBoc)
IR: ν NH: 3351 cm−1; ν <C=O: 1686 cm−1
酢酸エチル600mL中の工程Dで得られた化合物21g(53mmol)の溶液に、10%パラジウム炭素2.1gを加える。完全バッチを、1.3barの二水素(dihydrogen)圧下、周囲温度で5時間撹拌する。次に、反応混合物を濾過し、次に濃縮乾固する。標記生成物を固体の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO−d6; 300K): 7.15 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロ-イソキノリン); 6.85 (t, 1H, NHBoc); 3.90 (m, 2H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2.80 (m, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.65 (dd, 1H, H テトラヒドロ-イソキノリン); 2.40 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 1.40 (s, 9H, NHBoc)
IR: ν NH: 3386−3205 cm−1(NH アミド); ν <C=O: 1688 cm−1; ν NH: 1526 cm−1(NH アミン)
工程A:(3S)−3−(2−モルホリノ−2−オキソ−エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチル
ジクロロメタン100mL中の[(3S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ-イソキノリン−3−イル]酢酸3g(10.30mmol)の溶液に、モルホリン1.10mL(11.32mmol)を滴下し、トリエチルアミン4.3mL(30.9mmol)、1,2−ジクロロメタン2.20g(12.40mmol)及びヒドロキシベンゾトリアゾール1.70g(1.68mmol)全体を滴下する。完全バッチを周囲温度で15時間撹拌する。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、中性になるまで1M HCl溶液、飽和NaHCO3溶液、次に、飽和NaCl溶液で順次洗浄する。次に、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH)による精製後、標記生成物を油状物の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso−d6; 300K): 7.20−7.10 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.70 (m, 1H, 脂肪族 Hs, CH テトラヒドロイソキノリン); 4.75−4.20 (2m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2 α 〜 テトラヒドロイソキノリン N); 3.60 (m, 8H, 脂肪族 Hs, モルホリン); 3.00 及び 2.70 (2 dd, 2H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 2.50−2.20 (2d, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CO); 1.40 (s, 9H, tBu)
IR: ν C=O: 1687; 1625 cm−1
ジクロロメタン16mL中の工程Aで得られた化合物2.88g(7.18mmol)の溶液に、1Mエーテル性HCl溶液80mL(80mmol)を滴下する。完全バッチを周囲温度で15時間撹拌し、次に、懸濁液を濾過し、沈殿物をエーテルで洗浄する。乾燥後、標記生成物を固体の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso−d6; 300K): 9.80−9.50 (m, 2H, NH2 +); 7.30−7.10 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.30 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2 α 〜 テトラヒドロイソキノリン N); 3.80 (m, 1H, 脂肪族 Hs, CH テトラヒドロイソキノリン); 3.70−3.40 (2m, 8H, 脂肪族 Hs, モルホリン); 3.15 及び 2.8 (m, 4H, 脂肪族 H, CH2 テトラヒドロイソキノリン 及び CH2CO)
IR: ν −NH2 +: 2800−1900 cm−1; ν C=O: 1620 cm−1
MTBE 22mL及びジクロロメタン5mL中の工程Bで得られた化合物2.2g(7.44mmol)の溶液を調製する。氷浴中0℃で冷却した後、次に、テトラヒドロフラン中のLiAlH4の1M溶液15mL(15mmol)を滴下する。次に、完全バッチを周囲温度で6時間撹拌する。それを0℃に置き、次に、5M NaOH溶液1mLを滴下する。完全バッチを周囲温度で45分間撹拌する。次に、固体を濾別し、MTBE、次に、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮乾固する。そのようにして得られた油状物をジクロロメタンで希釈し、1Mエーテル性HCl溶液6.3mLを滴下する。完全バッチを周囲温度で1時間撹拌し、次に濾過する。そのようにして得られた結晶をエチルエーテルで洗浄する。乾燥後、標記生成物を固体の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso−d6; 300K): 11.35 + 9.80 (2m, 2H, NH2 +); 10.00 (m, H, NH+); 7.20 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.30 (s, 2H, 脂肪族 Hs, CH2 α 〜 テトラヒドロイソキノリン N); 4.00 + 3.85 (2m, 4H, 脂肪族 Hs, CH2 α 〜 モルホリン N); 3.70 (m, 1H, 脂肪族 Hs, CH テトラヒドロイソキノリン); 3.55−3.30 (m, 4H, 脂肪族 Hs, CH α 〜 モルホリン O 及び CH2−モルホリン); 3.15 (dd, 1H, 脂肪族 H, CH2 テトラヒドロイソキノリン); 3.10 (m, 2H, 脂肪族 H, CH α 〜 モルホリン O); 2.90 (dd, 1H, 脂肪族 H, CH2 テトラヒドロイソキノリン); 2.30 + 2.15 (2m, 2H, 脂肪族 H, CH2−テトラヒドロイソキノリン)
IR: ν NH+ / −NH2 +: 3500〜2250 cm−1; ν C=C: 弱い1593cm−1; ν 芳香族 C−H: 765 cm−1
工程A:(3S)−3−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸ベンジル
標記化合物は、(3S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸から開始して、文献(Jinlong Jiang et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 1795, 2004)からのプロトコルに基づいて得られる。
0℃に置いた無水CH2Cl2 350mL中の工程Aの化合物10.6g(35.6mmol)の溶液に、順次、トリエチルアミン10.1mL(71.2mmol)を加え、次に、メタンスルホニルクロリド3.1mL(39mmol)を滴下する。次に、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌する。次に、水をゆっくり加えることによって加水分解を行う。生成物をCH2Cl2で数回抽出する。次に、有機相を合わせ、中性になるまで1N HCl溶液、飽和NaCl溶液、飽和NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液で順次洗浄する。次に、これらをMgSO4で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEtの勾配)による精製後、予想される生成物を泡状物の形態で得る。
LC/MS: m/z=(M + H)+=375
無水DMSO 250mL中の工程Bで得られた化合物15.4g(41.02mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム22g(449mmol)を加える。次に、完全バッチを60℃で12時間加熱する。それを放冷し、次に、酢酸エチルを加えることによって反応混合物を希釈する。次に、飽和NaHCO3溶液を使用して加水分解を行う。酢酸エチルで2回再度抽出した後、有機相を合わせ、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 7/3)による精製後、予想される生成物を油状物の形態で得る。
LC/MS: m/z=[M+H]+=307.1
0℃に置いた無水THF 300mL中の工程Cで得られた化合物15.4g(50.3mmol)の溶液に、BH3−THFの1N溶液を滴下する。反応混合物を徐々に周囲温度まで戻し、次に、完全バッチを14時間撹拌する。次に、飽和NH4Cl溶液をゆっくり加えることによって反応混合物を加水分解する。酢酸エチルで2回抽出した後、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させる。濃縮乾固した後、予想される生成物を泡状物の形態で得て、これをさらに精製することなくそのまま次の保護工程に使用する。
CH2Cl2 670mL中の工程Dで得られた化合物15.6g(50.3mmol)の溶液に、Boc2O 13.2g(60.36mmol)を少しずつ、トリエチルアミン14mL(100.6mmol)及び触媒量のDMAPを順次加える。完全バッチを周囲温度で5時間撹拌する。次に、反応混合物を水で加水分解し、CH2Cl2で2回抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。濃縮乾固及びシリカゲルクロマトグラフィー(へプタン/AcOEtの勾配)による精製後、予想される生成物を油状物の形態で得る。
LC/MS: m/z=(M + H)+=411
無水MeOH 210mL中の工程Eで得られた化合物10.4g(25.5mmol)の溶液に、10% Pd/C2.71g(2.55mmol)を加える。完全バッチを30分間脱気し、次に、水素雰囲気下で16時間撹拌する。次に、反応混合物を濾過し、濃縮乾固する。予想される生成物を固体の形態で得て、これをペンタン/Et2O(90/10)の混合物中に取り、トリチュレートし、濾過する。乾燥後、生成物を固体の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso−d6; 300K): 7.1−6.98 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 6.83 (m, 1H, CH2NHBoc); 3.85 (s, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 3.09 (q, 2H, CH2NHBoc); 2.73 (m, 1H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.70 及び 2.39 (2m, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 1.63 (m, 2H, 脂肪族 Hs); 1.38 (s, 9H, NHCOOtBu)
IR: ν: >NH: 3378, −3201 cm−1 (アミン, アミド); ν: >C=O: 1683 cm−1(アミド); ν: >NH: 1524cm−1 (アミド); ν: >C=O: 1168 cm−1
LC/MS: m/z=[M+H]+=277
工程A:4−メチルベンゼンスルホン酸{(3S)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル}メチル
手順は、調製1’の工程Aの手順と同じである。
MTBE 30mL中のNaH(60%)1g(25.08mmol)の懸濁液に、無水MTBE 20mL中の3−モルホリノ−3−オキソプロパン酸tert−ブチル5g(21.81mmol)の溶液を滴下する。この懸濁液を周囲温度で1時間撹拌し、次に、工程Aで得られた化合物を粉末の形態で加える。そのバッチを60℃で30時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液100mLを加える。得られた溶液をジクロロメタンで抽出する。次に、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH)による精製後、予想される生成物を油状物の形態で得る。
NMR 1H (500 MHz, dmso−d6) δ ppm: 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2 H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73−3.48 (m, 4 H), 3.57−3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38 (2s, 9 H)
IR (ATR) cm−1:ν: >C=O : 1731(エステル); ν: >C=O : 1644 (アミド); ν: −SO2 : 1334−1156;ν: >C−O−C< : 1115; γ:>CH−Ar : 815−746−709
ジオキサン40mL中の工程Bで得られた化合物9.5g(17.97mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液20mLを滴下する。そのバッチを周囲温度で48時間撹拌し、次に、溶液を濃縮乾固する。乾燥後、予想される生成物を油状物の形態で得る。
NMR 1H (400 MHz, dmso−d6) δ ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H), 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7−4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9−3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)
IR (ATR) cm−1 : ν: −OH : 3500 a 2000; ν: >C=O : 1727 (酸(acide)) ; ν: >C=O : 1634 (アミド); ν: −SO2 : 1330−1155
DMSO 100mL中の工程Cで得られた化合物7.80g(16.51mmol)の溶液に、固体塩化ナトリウム1.16g(19.83mmol)を加え、次に、水5mLを滴下する。そのバッチを130℃で1時間撹拌し、次に、溶液を3/4まで濃縮する。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化リチウム溶液、次に飽和NaCl溶液で順次洗浄する。次に、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル)による精製後、予想される生成物を油状物の形態で得る。
NMR 1H (400 MHz, dmso−d6) δ ppm: 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.15/7 (2 m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (quad., 2 H)
IR (ATR) cm−1 : ν: >C=O : 1639 ; ν: −SO2 : 1331−1156 ; γ >CH−Ar : 815−675
MTBE 60mL及びジクロロメタン14mL中の工程Dで得られた化合物6.0g(14.0mmol)の溶液に、LAH1.06g(28mmol)を5分間かけて少しずつ加える。そのバッチを周囲温度で15時間撹拌する。水1.5mLを滴下し、撹拌を15分間行う。次に、5M水酸化ナトリウム溶液1.5mLを滴下し、撹拌を15分間行う。次に、反応混合物をMTBE及びジクロロメタンで希釈する。次に、懸濁液を濾過し、沈殿物をMTBE及びジクロロメタンで洗浄する。次に、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH/NH4OH)による精製後、予想される生成物を油状物の形態で得る。
NMR 1H (400 MHz, dmso−d6) δ ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1 (マッシフ(massif), 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6 (ABx, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H)
IR (ATR) cm−1 : ν: −SO2 : 1333−1158
無水メタノール20mL中の工程Eで得られた化合物1.50g(3.62mmol)の溶液に、マグネシウム(削状)2.0g(82.3mmol)を少しずつ加える。そのバッチを超音波の存在下で96時間撹拌する。次に、反応混合物を濾過し、固体をメタノールで数回洗浄し、濾液を濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH/NH4OH)による精製後、予想される生成物を油状物の形態で得る。
NMR 1H (400 MHz, dmso−d6) δ ppm: 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H), 7.1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H)
IR (ATR) cm−1 : ν: >NH2+/NH+ : 3500−2300 ; ν: >C−O−C< : 1115
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR):
原式(Formule brute):C16H24N2O
[M+H]+ 計算値:261.1961
[M+H]+ 実測値:261.1959
工程Fで得られた遊離塩基を最小容量のジクロロメタンに溶解する。その撹拌溶液に、室温で、ジエチルエーテル中の1M HCl溶液(3当量)を加える。反応物を15分間撹拌した後、ジエチルエーテルを加える。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次に、真空下で乾燥させて、生成物を与える。
手順は、調製2aのプロセスと同様であり、工程Aで使用したモルホリンをN,N−ジメチルアミンに置き換える。
手順は、調製2aのプロセスと同様であり、工程Aで使用したモルホリンを1−メチル−ピペラジンに置き換え、かつ工程D(塩形成の工程)において4.5当量のジエチルエーテル中の1M HCl溶液を使用する。
1%エタノールを含有するジクロロメタン65mL中の4−メチルアミノ−フェノール3.69g(30mmol)及びイミダゾール3.20g(47mmol)の溶液に、周囲温度で急速に撹拌しながらtert−ブチル−ジメチルシリルクロリド5.88g(39mmol)を加える。30分後、混合物を水160mLに注ぐ。有機相を分離し、水相をジクロロメタン50mLで抽出する。その後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固させる。次に、そのように得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 100:1)によって精製して、生成物(6.2g、87%)を油状物として与える。
臭化ベンジル(1.79mL、15.08mmol)を、アセトン(20mL)中の4−ヒドロキシジフェニルアミン(2.54g、13.71mmol)、炭酸セシウム(5.58g、1.25当量)及びヨウ化カリウム(283mg、0.1当量)の混合物に加えた。混合物を撹拌し、50℃で1.25時間加熱した。この後、さらなる量の臭化ベンジル(0.2当量)及び炭酸セシウム(0.2当量)を加え、混合物を45分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次に、酢酸エチルで希釈し、濾過し、溶媒を真空内で除去した。残渣を、ヘキサン中0〜20%酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash;120g SilaSep Silicaカラム)によって精製して、所望の生成物を固体として与えた。
LC/MS (C19H17NO) 276 [M+H]+; RT 1.48 (方法B)
工程A:tert−ブチル−N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]カルバマート
DMF(400mL)中のtert−ブチル−N−(4−ヒドロキシフェニル)カルバマート(25g、0.12mol)及び炭酸カリウム(24.77g、0.18mol)の混合物に、臭化ベンジル(22.48g、0.13mmol)を加え、反応物を50℃で16時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、水(100mL)を加えたところ、白色の固体の沈殿が起こった。さらに水(500mL)を加え、得られた懸濁液を30分間撹拌した。固体物質を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。次に、この固体物質をジクロロメタン(250mL)に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の物質(32.05g、0.11mmol)を白色の結晶固体として与えた。
LC/MS (C18H21NO3) 200 [M−Boc+H]+; RT 1.45 (方法B)
THF(50mL)中の工程Aで得られた化合物(5g、16.7mmol)の冷却溶液に、水素化ナトリウム(1.34g、33.4mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を40分間撹拌した。ヨードエタン(2.69mL、33.4mmol)を加え、反応物を周囲温度で1時間、次に40℃で約16時間撹拌した。反応物を冷却し、水でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、次にisolute上に吸着させ、イソ−ヘキサン〜イソ−ヘキサン中15%酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、80g RediSep(商標)シリカカートリッジ)によって精製して、所望の生成物(5.37g、16.4mmol)を与えた。
LC/MS (C20H25NO3) 228 [M−Boc+H]+; RT 1.52 (方法B)
ジクロロメタン(50mL)中の工程Bで得られた化合物(5.37g、16.4mmol、1当量)の溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、次にisolute上に吸着させて、イソ−ヘキサン〜イソ−ヘキサン中25%酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、40g RediSep(商標)シリカカートリッジ)によって精製して、生成物を黄色の油状物(3.24g、14.25mmol)として与えた。
LC/MS (C15H17NO) 228 [M+H]+; RT 1.03 (方法B)
手順は、調製3cと同様であり、工程Bで使用したヨードエタンを1−ヨードプロパンに置き換える。
LC/MS (C16H19NO) 242 [M+H]+; RT 1.21 (方法B)
手順は、調製3cと同様であり、工程Bで使用したヨードエタンを1−ヨードブタンに置き換える。
LC/MS (C17H21NO) 256 [M+H]+; RT 1.56 (方法B)
工程A:4−ブロモ−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
酢酸(60mL)中の臭素(6.58mL、0.13mol)の溶液を、滴下漏斗を用いて、酢酸(300mL)中の1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(15.0g、0.12mol)の溶液に滴下する。全体を周囲温度で24時間撹拌する。次に、水300mLを含有するビーカーに反応混合物を注ぐ。形成された固体を濾別し、水ですすぐ。次に、それをジクロロメタン(300mL)に溶解し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、予想される生成物を固体の形態で与える。
1H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.25 (s, 3 H)、3.67 (s, 3 H)、6.74 (s, 1 H)
トルエン(20mL)中の前行程の化合物(1.5g、7.53mmol)、4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]アニリン(2.02g、9.04mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.45g、15.06mmol)及び2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.13g、0.30mmol)の溶液に窒素をパージする。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.28g、0.30mmol)を加え、次に、反応が完了するまで(TLCによってモニタリングする)、反応混合物を90℃で加熱する。加熱を停止し、混合物を周囲温度まで戻す。水(75mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×75mL)で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次に濃縮する。粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、酢酸エチルとへプタンの混合物(0〜30%)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。そのように得られた生成物をへプタン中に温めながら溶解し、沈殿物を周囲温度で次に0℃で撹拌する。固体を濾別し、濾液に対してその操作を繰り返して、予想される化合物を固体の形態で与える。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
MS(ESI+):[M+H]+実測値:342.3
工程A:1−ホルミルピペリジン−2−カルボン酸
0℃に冷却したギ酸(250mL)中のDL−ピペコリン酸(33.45g、259mmol)の混合物に、無水酢酸(171mL、1.81mol)を約60分間かけて滴下する。反応混合物を室温まで放温し、約16時間撹拌し、次に氷水浴中で冷却する。水(250mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次に真空内で濃縮する。トルエンを加えて真空内で蒸発させ(3×50mL)、水及び酢酸を共沸して除去し、次に、残渣をジクロロメタン(60mL)に溶解し、疎水性フリットに通して濾過し、濾液を真空内で蒸発させて、生成物を油状物として与える。
ジクロロエタン(100mL)中の工程Aで得られたホルミル化ピペコリン酸(13.26g、84.48mmol)の撹拌溶液に、塩化トシル(17.69g、92.8mmol)、続いて、メチル−α−クロロアクリラート(15.4mL、151.86mmol)を加える。次に、トリエチルアミン(23.52mL、168.74mmol)を滴下する。反応混合物を10分間撹拌した後、加熱還流する。3時間後、反応物を室温まで冷まし、さらなる量のメチル−α−クロロアクリラート(6.0mL、59.1mmol)を加え、続いて、トリエチルアミン(11mL、78.9mmol)を滴下して、反応物を還流下で約16時間加熱する。反応混合物を室温まで放冷し、ジクロロメタンと1M HClで分液し、セライトパッドに通して濾過し、相を分離する。有機相を、1N HCl、飽和NaHCO3溶液、次にブラインで順次洗浄する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、次にシリカゲル上に吸着させ、イソ−ヘキサン〜イソ−ヘキサン中30%酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、220g RediSep(商標)シリカカートリッジ)によって精製して、油状物を得る。
LC/MS (C10H13NO2) 180 [M+H]+; RT 1.13 (方法B)
ジオキサン(15mL)中の工程Bで得られたエステル(2g、11.2mnol)の溶液に、水(15mL)中のLiOH(936mg、22.3mmol)の溶液を加え、反応物を100℃で5時間撹拌する。反応物を冷却し、水で希釈し、2M HClでpHを約2に酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に真空下で乾燥させ、生成物を粉状物として与える。
LC/MS (C9H11NO2) 166 [M+H]+; RT 1.72 (方法A)
工程Cで得られた酸(1g、6.05mmol)を最小容量のトルエンと共に共沸させ、次に、無水ジクロロメタン(50mL)に溶解する。これを窒素下で−10℃まで冷却し、塩化オキサリル(ジクロロメタン中2M、3mL、6.05mmol)を滴下し、次に、温度を−10℃に維持しながら1時間撹拌する。ジクロロメタン(3mL)中のピリジン(0.73mL、9.08mmol)及び4−(ベンジルオキシ)−N−メチルアニリン(1.42g、6.7mmol)の溶液を−10℃で反応混合物に滴下し、次に、周囲温度まで放温する。4時間後にさらにピリジン(0.24mL、3mmol)を加え、撹拌を周囲温度で約16時間維持する。反応混合物を充填済シリカカラム上に装填し、イソ−ヘキサン〜40%酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配で精製して、所望の生成物を粉状物として与える。
LC/MS (C23H24N2O2) 361 [M+H]+; RT 2.68 (方法A)
窒素下、−78℃に冷却したテトラヒドロフラン(35mL)中の工程Dで得られた化合物(3.49g、9.68mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1当量)を少しずつ加え、次に、得られた混合物を1時間撹拌する。反応物を周囲温度まで放温し、次に、酢酸エチルで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。粗生成物を、イソ−ヘキサン〜1:1 酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、次に、エーテルでトリチュレートし、濾過して、粉末を与える。
LC/MS (C23H23N2O2Br) 439 [M+H]+; RT 2.74 (方法A)
−78℃に冷却した無水テトラヒドロフラン(83mL)中の工程Eで得られた臭化物(6.47g、14.73mmol)の溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウム溶液(2.17M、7.47mL、16.20mmol)を約20分間かけて滴下する。さらに15分後、2−イソプロイル(isoproyl)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(3.61mL、17.67mmol)を滴下し、撹拌を15分間続ける。飽和塩化アンモニウム溶液20mLの添加によって反応混合物を−78℃でクエンチし、次に周囲温度まで放温する。反応混合物を水と酢酸エチルで分液し、相を分離する。有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で固体まで濃縮する。次に、固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、冷エーテルで洗浄し、真空内で乾燥させて、生成物を粉状物として与える。
LC/MS (C29H35BN2O4) 487 [M+H]+; RT 1.59 (方法B)
工程A:1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
THF(50ml)中の2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラート(5g、32.64mmol)の冷却溶液に、鉱油中60%NaH(2.61g、65.28mmol)を加え、得られた混合物を0℃で40分間撹拌する。次に、ヨウ化メチル(4.07ml、65.28mmol)を加え、1時間撹拌する。水(20mL)の滴下によって反応物をクエンチし、次に、酢酸エチル(20mL×2)で抽出する。有機抽出物を10%チオ硫酸塩水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をジクロロメタン中に取り、CombiFlash(120gシリカ、Hex〜20%EtOAc/Hex)での精製のためにisolute上に装填し、所望の生成物を油状物として生成する。
LC/MS (C9H13NO2) 168 [M+H]+; RT 1.11 (方法B)
1,4−ジオキサン(60mL)中の工程Aからの生成物(5.3g、31.7mmol)の溶液に、水(60ml)中の1M LiOH(2.66g、63.4mmol)を加え、反応物を100℃で約16時間撹拌する。反応物を周囲温度まで放冷し、水で希釈し、2M HClで酸性化する。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、所望の生成物を与える。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物の追加のクロップを得る。
LC/MS (C7H9NO2) イオン化なし; RT 0.71 (方法B)
工程Bから得られた酸(1g、7.19mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、これに、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(1.15g、8.62mmol)を加え、周囲温度で2時間撹拌する。混合物を油状物まで濃縮し、これをトルエン(50mL)に再溶解する。トルエン(10ml)中の4−(ベンジルオキシ)−N−メチルアニリン(1.84g、8.62mmol)の溶液を加え、得られた混合物を還流下で2時間撹拌する。反応物を周囲温度まで放冷し、約16時間静置する。反応物を酢酸エチルと水で分液し、分離し、有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をCombiFlash(80gシリカ、Hex〜60%EtOAc)で精製して、所望の生成物を固体として得る。
LC/MS (C21H22N2O2) 335 [M+H]+; RT 1.33 (方法B)
工程Cからの生成物(1.74g、5.19mmol)をTHF(20ml)に溶解し、−78℃に冷却する。次に、N−ブロモスクシンイミド(924mg、5.19mmol)を添加が完了するまで少しずつ加え、次に15分間撹拌する。反応混合物を周囲温度まで放温し、酢酸エチルで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄する。次に、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash(80gシリカ、Hex〜70%EtOAc/Hex)で精製して、生成物を固体として与える。
LC/MS (C21H21N2O2Br) 413 [M+H]+; RT 1.42 (方法B)
工程Dからの臭化物(1.74g、4.21mmol)及び2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.94g、5.05mmol)を合わせ、無水THF(20ml)に溶解する。反応混合物を窒素下で−78℃に冷却し、続いて、2M n−BuLi(2.13ml、4.25mmol)を50分間かけて滴下する。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応物をクエンチし、周囲温度まで放温し、酢酸エチル中に希釈し、次に、水、続いてブラインで洗浄する。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、油状物まで濃縮して、これをエーテルの添加によって固化する。再蒸発及び真空内での乾燥は、所望の生成物を与える。
LC/MS (C27H33BN2O4) 461 [M+H]+; RT 1.51 (方法B)
手順は、調製4bと同様であり、工程Cで使用した4−(ベンジルオキシ)−N−メチルアニリンをN−メチルアニリンに置き換える。
LC/MS (C20H27BN2O3) 355 [M+H]+; RT 1.39 (方法B)
手順は、調製4bと同様であり、工程Cで使用した4−(ベンジルオキシ)−N−メチルアニリンをジブチルアミンに置き換える。
LC/MS (C21H37BN2O3) 377 [M+H]+; RT 1.55 (方法B)
手順は、調製4aと同様であり、工程D中の4−(ベンジルオキシ)−N−メチルアニリンを調製3aからの4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−N−メチルアニリンに置き換える。
手順は、調製4aと同様であり、工程D中の4−(ベンジルオキシ)−N−メチルアニリンを調製3bからの4−(ベンジルオキシ)−N−フェニルアニリンに置き換える。
手順は、調製4bと同様であり、工程Cで使用した4−(ベンジルオキシ)−N−メチルアニリンを調製3cからの4−(ベンジルオキシ)−N−エチルアニリンに置き換える。
LC/MS (C28H35BN2O4) 475 [M+H]+; RT 1.49 (方法B)
手順は、調製4bと同様であり、工程Cで使用した4−(ベンジルオキシ)−N−メチルアニリンを調製3dからの4−(ベンジルオキシ)−N−プロピルアニリンに置き換える。
LC/MS (C29H37BN2O4) 489 [M+H]+; RT 1.57 (方法B)
手順は、調製4bと同様であり、工程Cで使用した4−(ベンジルオキシ)−N−メチルアニリンを調製3eからの4−(ベンジルオキシ)−N−ブチルアニリンに置き換える。
LC/MS (C30H39BN2O4) 503 [M+H]+; RT 1.55 (方法B)
工程A:6−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−メチル
調製4aで得られたボロン酸エステル(1.22g、2.50mmol)及び調製1bで得られたトリフラート(1.1g、2.50mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド15mLに懸濁し、混合物を45分間脱気する(N2をバブリングして)。Cs2CO3(1.63g、5mmol)及びビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)−ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(88.5mg、0.13mmol)を加え、得られた混合物を密閉し、直ちにマイクロ波中にて130℃で30分間加熱する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、CombiFlashフラッシュクロマトグラフィー(120gシリカ、ジクロロメタン〜20%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物を与える。
LC/MS (C39H43N3O6) 650 [M+H]+; RT 1.54 (方法B)
ジオキサン(10mL)中の工程Aで得られたエステル(730mg、1.12mmol)の溶液に、水(5mL)中のLiOH(94mg、2.24mmol)の溶液を加える。次に、反応物を90℃で約16時間加熱する。さらに、水(5mL)中のLiOH94mg(2.24mmol)を加え、1時間撹拌して、反応を完了させる。混合物を冷却し、水で希釈し、希HCl水溶液でpHを約4に酸性化する。生じた沈殿物を30分間撹拌し、次に、濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を与える。
LC/MS (C38H41N3O6) 636 [M+H]+; RT 1.46 (方法B)
工程A:6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−メチル
調製4bからのボロン酸エステル(1g、1.7mmol)及び調製1aからのノナフラート(0.94g、2.04mmol)をDMF(20mL)に溶解し、20分間脱気する(窒素をバブリング)。炭酸セシウム(1.3g、4.04mmol)及びビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(60mg、0.085mmol)を加え、得られた混合物を直ちにマイクロ波中にて130℃で30分間加熱する。DMFを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash(120gシリカ、Hex〜70%EtOAc/Hex)で精製して、生成物を泡状物として得る。
LC/MS (C37H41N3O6) 624 [M+H]+; RT 1.55 (方法B)
ジオキサン(20ml)中の工程Aで得られたエステル(2.17g、3.48mmol)の溶液にLiOHの水溶液(2M;3.48mL、6.96mmol)を加え、得られた混合物を還流下で約16時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで放冷し、濾過によって固体を除去する。溶液を濃縮して、所望の生成物を固体として得る。
LC/MS (C36H39N3O6) 610 [M+H]+; RT 1.47 (方法B)
工程A:6−{1,5−ジメチル−4−[メチル(フェニル)カルバモイル]−1H−ピロール−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−メチル
手順は、手順5bの工程Aと同様であり、N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N,1,2−トリメチル−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミドを手順4cからの生成物に置き換える。
手順は、手順5aからの工程Bと同様であり、6−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−メチルを工程Aからの生成物に置き換える。
手順は、調製5bと同様であり、N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N,1,2−トリメチル−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミドを手順4dからの生成物に置き換える。
工程A:6−[1−({4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]フェニル}(メチル)カルバモイル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル]−7−ホルミル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチル
調製1cからのトリフラート(610mg、1.49mmol)、調製4eからのボロン酸エステル(910mg、1.79mmol)及び炭酸カリウム(412mg、2.98mmol)をTHF/水に溶解し、15分間脱気する(窒素バブリング)。これに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mol%)を加え、得られた混合物を室温で45分間撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水続いてブラインで洗浄し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。そのように得られた粗生成物をCombiFlash(40gシリカ;イソヘキサン〜酢酸エチル)で精製して、所望の生成物を与える。
LC/MS (C37H49N3O5Si) 644 [M+H]+; RT 1.71 (方法B)
手順は、調製1aの工程Bと同様であり、7−ホルミル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルと5−ホルミル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルの2:1異性体混合物を6−[1−({4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]フェニル}(メチル)カルバモイル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル]−7−ホルミル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルに置き換える。観察された部分的な脱シリル化の完了を促進させるために、反応物を45℃の外部温度で24時間加熱した。
手順は、調製5aの工程Bと同様であり、6−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−メチルを6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−メチルに置き換える。
手順は、調製5bと同様であり、N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N,1,2−トリメチル−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミドを手順4gからの生成物に置き換える。
LC/MS (C37H41N3O6) 624 [M+H]+; RT 1.50 (方法B)
手順は、調製5bと同様であり、N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N,1,2−トリメチル−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミドを手順4hからの生成物に置き換える。
LC/MS (C38H43N3O6) 638 [M+H]+; RT 1.54 (方法B)
工程A:6−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチル
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の調製5aで得られた酸(150mg、0.24mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.13mL、0.96mmol)、HBTU(91mg、0.24mmol)及び調製2aで得られた(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(72mg、0.24mmol)を加える。反応物を室温で15分間撹拌し、次に、水で希釈し、得られた懸濁液を撹拌する。次に、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をCombiFlash(12gシリカ、ジクロロメタン〜4%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、次に、真空内で乾燥させて、生成物をガラス状の固体として得る。
LC/MS (C52H59N5O6) 850 [M+H]+; RT 1.49 (方法B)
工程Aで得られたBoc保護物質(173mg、0.2mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、これにトリフルオロ酢酸(1mL)を加える。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次に真空内で濃縮する。残渣をジエチルエーテル中でトリチュレートして沈殿物を与え、これを濾別し、真空下で乾燥させる。
LC/MS (C47H51N5O4) 750 [M+H]+; RT 1.10 (方法B)
工程A:6−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチル
DMF(10mL)中の調製5aから得られた酸(0.87g、1.36mmol)の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.47mL、2.72mmol)及び調製2bからの(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(210mg、1.43mmol)、続いて、HBTU(516mg、1.36mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌し、次に、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash(40gシリカ、イソヘキサン〜酢酸エチルの勾配)で精製して、所望の生成物を泡状物として与えた。
LC/MS (C48H52N4O5) 765 [M+H]+; RT 1.62 (方法B)
工程AからのBoc保護生成物(0.90g、1.18mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、これにTFA(1mL)を加えた。反応物を1時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、残留溶媒を高真空内で除去した。得られた油状物へのエーテルの添加は、油状物を固化させた。混合物を45分間撹拌し、次に冷却し、濾過し、冷エーテルで洗浄して、所望の生成物を与えた。濾液の濃縮は、さらなる固体生成物を与えた。合わせた固体を真空下で乾燥させて、生成物を与えた。
LC/MS (C43H44N4O3) 665 [M+H]+; RT 1.24 (方法B)
工程A:6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチル
調製5bからのリチウム塩(1.07g、1.74mmol)をDMF(10mL)中に取り、これにトリエチルアミン(0.97ml、6.96mmol)、HBTU(660mg、1.74mmol)及び調製2aで得られた(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(0.58g、1.91mmol)を加え、次に、得られた混合物を周囲温度で15分間撹拌する。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash(40gシリカ、ジクロロメタン〜5% MeOH/ジクロロメタン)で精製して、所望の生成物を与える。
LC/MS (C50H57N5O6) 824 [M+H]+; RT 1.44 (方法B)
工程AからのBoc保護生成物(705mg、0.86mmol)をジクロロメタンに溶解し、これにトリフルオロ酢酸(1.33ml)を加える。次に、得られた混合物を周囲温度で約16時間撹拌する。反応物を真空内で濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレートして、沈殿物を与え、これを濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を生成する。
LC/MS (C45H49N5O4) 724 [M+H]+; RT 1.07 (方法B)
手順は、調製6baと同様であり、工程A中の(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製2bからの(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンに置き換える。
LC/MS (C41H42N4O3) 639 [M+H]+; RT 1.18 (方法B)
手順は、調製6baと同様であり、工程A中の(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製2dから得られた(3S)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩に置き換える。
LC/MS (C46H51N5O4) 738 [M+H]+; RT 1.07 (方法B)
手順は、調製6baと同様であり、工程A中の(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製2fからの(3R)−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩に置き換える。中間体を遊離塩基として単離した。
LC/MS (C47H53N5O4) 752 [M+H]+; RT 1.03 (方法B)
手順は、調製6baと同様であり、工程A中の(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製2gからのジメチル[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イルメチル]アミン二塩酸塩に置き換える。
LC/MS (C43H47N5O3) 682 [M+H]+; RT 1.02 (方法B)
手順は、調製6baと同様であり、工程A中の(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製2hからの(3S)−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン三塩酸塩に置き換える。
LC/MS (C46H52N6O3) 737 [M+H]+; RT 1.04 (方法B)
手順は、調製6baと同様であり、工程A中の6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−リチオを調製5cからの2−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−6−{1,5−ジメチル−4−[メチル(フェニル)カルバモイル]−1H−ピロール−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸に置き換える。
LC/MS (C38H43N5O3) 618 [M+H]+; RT 0.93 (方法B)
手順は、調製6baと同様であり、工程A中の(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製2bからの(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンに置き換え;かつ工程A中の6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−リチオを調製5cからの2−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−6−{1,5−ジメチル−4−[メチル(フェニル)カルバモイル]−1H−ピロール−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸に置き換える。
手順は、調製6baと同様であり、工程A中の(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製2fからの(3R)−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩に置き換え;かつ工程A中の6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−リチオを調製5cからの2−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−6−{1,5−ジメチル−4−[メチル(フェニル)カルバモイル]−1H−ピロール−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸に置き換える。中間体を遊離塩基として単離した。
LC/MS (C40H47N5O3) 646 [M+H]+; RT 0.91 (方法B)
手順は、調製6baと同様であり、工程A中の(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製2hからの(3S)−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン三塩酸塩に置き換え、かつ工程A中の6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−リチオを調製5cからの2−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−6−{1,5−ジメチル−4−[メチル(フェニル)カルバモイル]−1H−ピロール−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸に置き換える。
LC/MS (C39H46N6O2) 631 [M+H]+; RT 0.91 (方法B)
手順は、調製6baと同様であり、工程A中の6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−リチオを調製5dからの6−[4−(ジブチルカルバモイル)−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−リチオに置き換える。
LC/MS (C39H53N5O3) 640 [M+H]+; RT 1.10 (方法B)
手順は、調製6baと同様であり、工程A中の(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製2bからの(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンに置き換え;かつ工程A中の6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−リチオを調製5dからの6−[4−(ジブチルカルバモイル)−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−リチオに置き換える。
手順は、調製6baと同様であり、工程A中の(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩をテトラヒドロイソキノリンに置き換え;かつ工程B中の生成物溶液を希水酸化ナトリウム水溶液で中和する。
LC/MS (C34H44N4O2) 541 [M+H]+; RT 1.14 (方法B)
工程A:6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチル
手順は、調製6aaの工程Aと同様であり、工程A中の6−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−2−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸を調製5eからの2−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸に置き換える。
LC/MS (C45H53N5O6) 760 [M+H]+; RT 1.25 (方法B)
工程Aで得られた化合物(135mg、0.18mmol)を酢酸エチル(6.75mL)に溶解し、これに濃HCl(148uL、1.78mmol)を加え、30分間撹拌する。次に、最小IPAを滴下し、沈殿を促進させる。次に、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、固体を与える。
LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; RT 0.89 (方法B)
手順は、調製6baと同様であり、工程A中の6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−リチオを調製5fからの6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](エチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−リチオに置き換え;かつ工程B中の生成物溶液を希水酸化ナトリウム水溶液で中和する。
LC/MS (C46H51N5O4) 738 [M+H]+; RT 1.08 (方法B)
手順は、調製6baと同様であり、工程A中の6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−リチオを調製5gからの6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](プロピル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチル7−リチオに置き換え;かつ工程B中の生成物溶液を希水酸化ナトリウム水溶液で中和する。
LC/MS (C47H53N5O4) 752 [M+H]+; RT 1.17 (方法B)
工程A:N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−ブチル−1,2−ジメチル−5−{7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
テトラヒドロフラン/水(5:1、7mL)の溶液を20分間脱気した。調製4iからのボロン酸エステル(246mg、0.49mmol)及び調製1haからの臭化物(332.78mg、0.59mmol)の混合物に、ストック溶液7mLを続けた。これをさらに5分間脱気し、この溶液に炭酸セシウム(319.05mg、0.98mmol、2当量)及びビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ii)(17.33mg、0.02mmol、0.05当量)を加え、次に、マイクロ波中で40分間95℃に加熱した。反応物を酢酸エチル中で希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮し、isolute上に吸着させて、CombiFlash(12gシリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中4%メタノール)で精製した。
LC/MS (C50H54F3N5O5) 862 [M+H]+; RT 1.53 (方法B)
エタノール(6mL)中の工程Aからの生成物(138mg、0.16mmol)の溶液に、水(1.2mL)中の炭酸カリウム(132.75mg、0.96mmol)の溶液を加え、混合物を還流下で1時間撹拌した。反応物を周囲温度まで放冷し、有機溶媒を真空内で濃縮した。残った溶液を酢酸エチルで洗浄した。有機相を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。定量的変換と仮定し、生成物をそのまま次の工程に使用した。
LC/MS (C48H55N5O4) 766 [M+H]+; RT 1.23 (方法B)
工程A:5−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−6−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチル
THF(9.0mL)及び水(3.6mL)中の調製1eからの臭化物(845mg、1.45mmol)、調製4aからのボロン酸エステル(886mg、1.82mmol)及び炭酸セシウム(991mg、3.04mmol)の混合物に、窒素をパージして、続いてその中に窒素を5分間バブリングすることによって脱気する。混合物を60℃に加熱し、その時点で、PdCl2(Ata−Phos)2触媒(54mg、0.08mmol)を加え、反応物を3時間撹拌する。混合物を周囲温度まで放冷し、次に酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで順次洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮する。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gシリカ;ジクロロメタン〜5% MeOH/ジクロロメタン)によって精製して、生成物をガラス状の固体として与える。
LC/MS (C51H57N5O6) 836 [M+H]+; RT 1.53 (方法B)
ジクロロメタン(20mL)中の工程Aからの生成物(850mg、1.02mmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を加え、混合物を1時間撹拌する。水を加え、続いて、水相が塩基性になるまで2N水酸化ナトリウム水溶液を加える。次に、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、生成物を固体として与える。
LC/MS (C46H49N5O4) 736 [M+H]+; RT 1.12 (方法B)
工程A:5−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−6−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチル
THF(20mL)と水(8mL)の混合物を、複数回の蒸発/窒素パージサイクル及びその混合物中へ窒素をバブリングすることによって脱気する。その後、この混合物20mLを、シリンジを介して、調製1fからの臭化物(0.88g、1.87mmol)、調製4aからのボロン酸エステル(1.09g、2.25mmol)及び炭酸セシウム(1.22g、3.74mmol)の混合物に窒素下で加える。次に、PdCl2(Ata−Phos)2(66mg、0.09mmol)を加え、反応物をマイクロ波照射下にて95℃で20分間直ちに加熱する。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×50mL)、次に飽和NaCl(水溶液)(2×50mL)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Combiflash、80g、ヘキサン中0〜80%酢酸エチルの勾配で溶離する)によって精製して、生成物を泡状物として与えた。
LC/MS (C47H50N4O5) 751 [M+H]+; RT 1.61 (方法B)
ジクロロメタン(3mL)中の工程Aからの生成物(152mg、0.20mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.7mL)を加え、反応物を周囲温度で約16時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、得られた固体をエーテルでトリチュレートし、濾過によって回収する。
LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; RT 2.39 (方法A)
工程A:5−ブロモ−6−[(3S)−3−(モルホリノメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボニル]イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル
6−ブロモ−2−tert−ブトキシカルボニル−イソインドリン−5−カルボン酸(0.70g)、TBTU(0.823g)及びDMAP(25mg)をジクロロメタン(35ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(1.75ml)を加えた。室温で3分間撹拌した後、4−[[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル]メチル]モルホリン塩酸塩(0.656g)を加え、1時間撹拌した。反応の完了後、それをジクロロメタン(100ml)で希釈し、水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、勾配1〜10%)によって精製して、標記化合物を与えた。
高分解能マス(ESI+):
実験式:C28H34BrN3O4
[M+H]+計算値:556.1813
[M+H]+実測値:556.1790
IR ν: C−H: 2930 cm−1; >C=O: 1697、1635 cm−1; C−O−C: 1113 cm−1
工程Aからの生成物(284mg、0.51mmol)及び調製4bの工程CからのN−(4−ベンジルオキシフェニル)−N,1,2−トリメチル−ピロール−3−カルボキサミド(205mg、0.61mmol)をジメチルアセトアミド(5mL)に溶解し、次に、その溶液中に窒素を5分間バブリングした。酢酸カリウム(0.11g、1.12mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(20mg)を混合物に加え、次に、それを140℃まで加熱し、次に20分間撹拌した後、水(20μL)を加えた。窒素雰囲気下、140℃での撹拌を追加で16時間続けた。反応混合物を室温まで放冷し、次に蒸発させた。残渣をジクロロメタン(50mL)と水(10mL)で分液した。有機相を水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、勾配1〜10%)によって精製して、標記化合物を与えた。
工程Bからの生成物(140mg)を、ジオキサン中の4M HCl(15ml)溶液中、室温で30分間撹拌した。反応の完了後、全ての溶媒を除去して、標記生成物170mgを生成した。
工程A:5−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−6−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチル
ジメチルアセトアミド(2mL)中の調製4bの工程CからのN−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N,1,2−トリメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド(150mg、0.45mmol)、調製1fからの臭化物(317mg、0.67mmol)、酢酸カリウム(88mg、0.9mmol)の混合物を、窒素ガスを20分間バブリングすることによって脱気する。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(31.5mg、0.04mmol)を加え、反応物を144℃で加熱する。その後8時間で、2つのさらなる0.1当量のビス(トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドを加える。次に、反応物を約16時間撹拌する。反応物を周囲温度まで放冷し、真空内で濃縮する。残渣を酢酸エチルと水で分液し、分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空内で濃縮する。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(24gシリカ、イソヘキサン〜酢酸エチルの勾配)によって精製して、所望の生成物を与える。
LC/MS (C45H48N4O5) 725 [M+H]+; RT 1.57 (方法B)
ジクロロメタン(5mL)中の工程Aからの生成物(260mg、0.36mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、混合物を周囲温度で約16時間撹拌する。混合物を水とジクロロメタンで分液し、1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化する。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させ、CombiFlash(12gシリカ、ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、生成物をガラス状の固体として与える。
LC/MS (C40H40N4O3) 625 [M+H]+; RT 1.20 (方法B)
工程A:N−(4−ベンジルオキシフェニル)−N−メチル−インドリジン−1−カルボキサミド
インドリジン−1−カルボン酸(0.4g、5.6mmol)をジクロロメタン/THF混合物(40/40ml)に溶解し、次に、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(0.8mL)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。塩化アシル形成の完了後、混合物を蒸発させ、脱水ジクロロメタン(50mL)に再溶解した。4−ベンジルオキシ−N−メチルアニリン塩酸塩(1.67g、6.7mmol)及びトリエチルアミン(2.34mL、16.75mmol)を加え、反応物を周囲温度で約16時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、勾配1〜10%)によって精製して、所望の物質を与えた。
調製1eの化合物(278mg、0.5mmol)及び工程Aからの生成物(240mg、0.70mmol)をジメチルアセトアミド(5mL)に溶解し、次に、その溶液中に窒素を5分間バブリングした。酢酸カリウム(0.11g、1.12mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(20mg)を混合物に加え、それを110℃まで加熱し、次に20分間撹拌した後、水(20μL)を加えた。窒素雰囲気下、110℃での撹拌を追加で5時間続けた。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次に蒸発させた。残渣をTHFに溶解し、セライトパッドに通して濾過し、蒸発による溶媒の除去後、粗生成物を分取HPLC(H2O−TFA/アセトニトリル;勾配溶離)によって精製した。適切な合わせた分画のpHをNa2CO3によって10に調整し、次に、アセトニトリルを減圧下で除去した。沈殿した固体を濾過し、次に乾燥させて、標記化合物を生成した。
工程Bからの生成物(167mg)を、ジオキサン中の4M HCl(15ml)溶液中、室温で30分間撹拌した。反応の完了後、全ての溶媒を除去し、所望の生成物を与えた。
工程A:5−[1−[(4−ベンジルオキシフェニル)−メチル−カルバモイル]インドリジン−3−イル]−6−[(3R)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボニル]イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル
手順は、調製7faの工程Bと同様であり、5−ブロモ−6−[(3S)−3−(モルホリノメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボニル]イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチルを調製1fの化合物に置き換える。生成物を分取HPLC(H2O−TFA/アセトニトリル;勾配溶離)によって精製する。
手順は、調製7faの工程Cと同様であり、5−[1−[(4−ベンジルオキシフェニル)−メチル−カルバモイル]インドリジン−3−イル]−6−[(3S)−3−(モルホリノメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボニル]イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチルを工程Aからの生成物に置き換える。
手順は、調製6eの工程Aに記載される。
LC/MS (C45H53N5O6) 760 [M+H]+; RT 1.25 (方法B)
手順は、調製6eの工程Bに記載される。
LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; RT 0.89 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C40H45N5O4
[M+H]+ 計算値:660.3544
[M+H]+ 実測値:660.3522
工程A:ベンゼンスルホン酸4−{N−メチル 3−[2−(ベンゼンスルホニル)−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−アミド}フェニル
ジクロロメタン(1mL)中の調製6eの生成物(35mg、0.05mmol)の溶液にトリエチルアミン(52μL、0.375mmol)を加え、混合物を0℃に冷却する。ベンゼンスルホニルクロリド(17μL、0.13mmol)を滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌する。反応物をジクロロメタンで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を真空内で除去し、粗生成物をCombiFlash(4gシリカ;ジクロロメタン〜5% MeOH/ジクロロメタン)で精製する。
LC/MS (C52H53N5O8S2) 798 [M−C6H5SO2]−; RT 1.41 (方法B)
工程Aからの生成物をメタノール(2mL)に溶解し、水酸化カリウム(10当量)を加え、得られた混合物を周囲温度で7時間撹拌する。真空内での濃縮及びCombiFlash(4gシリカ;ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタン)での精製は、所望の生成物を固体として与える。
LC/MS (C46H49N5O6S) 800 [M+H]+; RT 1.21 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H49N5O6S
[M+H]+ 計算値:800.3476
[M+H]+ 実測値:800.3485
手順は、実施例3のプロセスと同様であり、工程A中のベンゼンスルホニルクロリドをフェニルメタンスルホニルクロリドに置き換える。
LC/MS (C47H51N5O6S) 814 [M+H]+; RT 1.23 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H51N5O6S
[M+H]+ 計算値:814.3633
[M+H]+ 実測値:814.3602
手順は、実施例3のプロセスと同様であり、工程A中のベンゼンスルホニルクロリドをナフタレン−2−スルホニルクロリドに置き換える。
LC/MS (C50H51N5O6S) 850 [M+H]+; RT 1.31 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C50H51N5O6S
[M+H]+ 計算値:850.3633
[M+H]+ 実測値:850.3624
エタノール(10mL)中の調製7aaの工程Aからの生成物(16mg、0.02mmol)の溶液を10% Pd/C(触媒量)に加え、混合物を水素雰囲気下で約16時間振盪する。混合物をセライトに通して濾過し、その後メタノールで溶離させ、溶媒を減圧下で除去する。
LC/MS (C44H51N5O6) 746 [M+H]+; RT 1.25 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H51N5O6
[M+H]+ 計算値:746.3912
[M+H]+ 実測値:746.3909
実施例6(45mg、0.05mmol)を最小量のメタノールに溶解し、これに1,4−ジオキサン中の4M HCl溶液(1mL)を加え、混合物を周囲温度で約1時間撹拌した。次に、反応物を脱水ジエチルエーテル(約5mL)で希釈し、濾過によって沈殿物を回収し、最小の冷ジエチルエーテルで洗浄し、生成物を与えた。
LC/MS (C39H43N5O4) 646 [M+H]+; RT 0.89 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C39H43N5O4
[M+H]+ 計算値:646.3388
[M+H]+ 実測値:646.3385
工程A:N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−3−{6−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2−(2−フェニルアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中の調製7aaから得られた生成物(50mg、0.07mmol)の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。得られた溶液に2−フェニルアセチルクロリド(0.102mmol)を滴下し、5分後、反応物をジクロロメタンで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、isolute上に吸着させて、イソ−ヘキサン〜25%酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、40g RediSep(商標)シリカカートリッジ)によって精製した。次に、残渣をエタノール(5mL)に溶解し、これに10% Pd/C(触媒量)を加え、混合物を水素雰囲気下で約16時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、その後メタノールで溶離させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をisolute上に吸着させ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、4g RediSep(商標)シリカカートリッジ)によって精製して、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C47H49N5O5) 764 [M+H]+; RT 1.18 (方法B)
工程Aからの生成物をイソプロピルアルコール(0.5mL)に溶解し、エーテル性HCl(1M;0.13mL)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次に真空内で濃縮した。エーテルによる残渣のトリチュレーションは、所望の生成物を固体として与えた。
LC/MS (C47H49N5O5) 764 [M+H]+; RT 1.16 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H49N5O5
[M+H]+ 計算値:764.3806
[M+H]+ 実測値:764.3807
手順は、実施例8と同様であり、工程A中の2−フェニルアセチルクロリドを3−フェニルプロパノイルクロリドに置き換える。
LC/MS (C48H51N5O5) 778 [M+H]+; RT 1.19 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C48H51N5O5
[M+H]+ 計算値:778.3963
[M+H]+ 実測値:778.3973
手順は、実施例7と同様であり、実施例6を調製7abからの生成物に置き換える。
LC/MS (C35H36N4O3) 561 [M+H]+; RT 1.04
工程A:N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−メチル−3−{6−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2−プロパノイル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中の調製7aaからの化合物(50mg、0.068mmol)の溶液にDIPEA(17uL、0.10mmol)を加え、混合物を0℃に冷却する。塩化プロピオニル(9uL、0.10mmol)を滴下し、30分後、混合物をジクロロメタンで希釈し、1M NaOH水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(4gシリカ;ジクロロメタン〜5% MeOH/ジクロロメタン)による精製は、生成物をガラス状の固体として与えた。
LC/MS (C49H53N5O5) 792 [M+H]+; RT 1.30 (方法B)
エタノール(5mL)中の工程Aからの生成物(18.7mg、0.024mmol)の溶液を10% Pd/C(触媒量)に加え、混合物を水素雰囲気下で約16時間振盪する。混合物をセライトに通して濾過し、その後メタノールで溶離させ、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(4gシリカ;ジクロロメタン〜5% MeOH/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物をガラス状の固体として与える。
LC/MS (C42H47N5O5) 702 [M+H]+; RT 1.08 (方法B)
工程Bからの生成物をイソプロピルアルコール(0.5mL)に溶解し、エーテル性HCl(1M;0.13mL)を加える。混合物を30分間撹拌し、次に真空内で濃縮する。エーテルによる残渣のトリチュレーションは、所望の生成物を固体として与えた。
LC/MS (C42H47N5O5) 702 [M+H]+; RT 1.10 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H47N5O5
[M+H]+計算値:702.3650
[M+H]+ 実測値:702.3684
手順は、実施例8と同様であり、工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをベンゾイルクロリドに置き換える。
LC/MS (C46H47N5O5) 750 [M+H]+; RT 1.17 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H47N5O5
[M+H]+計算値:750.3650
[M+H]+ 実測値:750.3648
手順は、実施例6に記載され、調製7aaの工程Aで得られた生成物を調製7abの工程Aで得られた生成物に置き換える。
LC/MS (C40H44N4O5) 661 [M+H]+; RT 1.42 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C40H44N4O5
[M+H]+計算値:661.3384
[M+H]+ 実測値:661.3352
手順は、実施例8の工程Aに記載したとおりであり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製7abからの生成物に置き換える。
LC/MS (C43H42N4O4) 679 [M+H]+; RT 1.31 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H42N4O4
[M+H]+計算値:679.3279
[M+H]+ 実測値:679.3298
手順は、実施例8の工程Aに記載したとおりであり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製7abからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドを3−フェニルプロパノイルクロリドに置き換える。
LC/MS (C44H44N4O4) 693 [M+H]+; RT 2.57 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H44N4O4
[M+H]+計算値:693.3435
[M+H]+ 実測値:693.3441
手順は、実施例8と同様であり、工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
LC/MS (C46H47N5O6) 766 [M+H]+; RT 1.24 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H47N5O6
[M+H]+計算値:766.3599
[M+H]+ 実測値:766.3602
工程A:5−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−N−tert−ブチル−6−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中の調製7aaの化合物(30mg、0.04mmol)の溶液にDIPEA(10uL、0.06mmol)を加え、混合物を0℃に冷却する。tert−ブチルイソシアナート(7uL、0.06mmol)を加え、反応物を10分間撹拌し、次に、ジクロロメタンで希釈し、1M NaOH水溶液及びブラインで順次洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。粗物質をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash(4gシリカ、ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、所望の生成物をガラス状の固体として与え、これをそのまま次の工程に使用した。
工程Aからの生成物(25mg)をEtOHに溶解し、これに10% Pd/C(触媒量)を加え、混合物を水素雰囲気下で約16時間撹拌する。反応物をセライトに通して濾過し、メタノールで溶離させ、真空内で濃縮して、所望の生成物を与える。
LC/MS (C44H52N6O5) 745 [M+H]+; RT 2.20 (方法A)
イソプロピルアルコール(0.5mL)中の工程Bからの生成物の溶液に、エーテル性HCl(1M;0.17mL、0.17mmol)を加え、混合物を30分間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、エーテルによるトリチュレーションは、所望の生成物を固体として与える。
LC/MS (C44H52N6O5) 745 [M+H]+; RT 1.10 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H52N6O5
[M+H]+計算値:745.4072
[M+H]+ 実測値:745.4081
手順は、実施例8と同様であり、工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをエタンスルホニルクロリドに置き換える。
LC/MS (C41H47N5O6S) 738 [M+H]+; RT 1.07 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H47N5O6S
[M+H]+計算値:738.3320
[M+H]+ 実測値:738.3316
手順は、実施例8と同様であり、工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドに置き換える。
LC/MS (C45H47N5O6S) 786 [M+H]+; RT 1.16 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H47N5O6S
[M+H]+計算値:786.3320
[M+H]+ 実測値:786.3339
手順は、実施例8の工程A及び工程Bに記載したとおりであり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製7abからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをシクロプロパンカルボニルクロリドに置き換える。
LC/MS (C39H40N4O4) 629.7 [M+H]+; RT 2.41 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C39H40N4O4
[M+H]+計算値:629.3122
[M+H]+ 実測値:629.3129
手順は、実施例8と同様であり、工程A中の2−フェニルアセチルクロリドを2−フェニルエタン−1−スルホニルクロリドに置き換える。
LC/MS (C47H51N5O6S) 814 [M+H]+; RT 1.21 (方法B)
手順は、実施例8と同様であり、工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをピリジン−3−スルホニルクロリドに置き換える。
LC/MS (C44H46N6O6S) 787 [M+H]+; RT 1.09 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H46N6O6S
[M+H]+計算値:787.3272
[M+H]+ 実測値:787.3243
工程A:N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−[2−(2−ベンジルプロパノイル)−6−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の調製7abからの生成物(52mg、0.07mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(37μL、0.21mmol)及びHBTU(27mg、0.07mmol)、続いて2−メチル−3−フェニルプロパン酸(17mg、0.10mmol)を加えた。反応物を周囲温度で約16時間撹拌し、次に酢酸エチルと水で分液し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;イソ−ヘキサン〜酢酸エチルの勾配)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C52H52N4O4) 797 [M+H]+; RT 2.91 (方法A)
工程Aからの生成物をエタノール(10mL)に溶解し、これに10% Pd/C(触媒量)を加え、混合物を水素雰囲気下で約16時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、メタノールで溶離させ、真空内で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;イソ−ヘキサン〜酢酸エチルの勾配)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; RT 2.64 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H46N4O4
[M+H]+計算値:707.3592
[M+H]+ 実測値:707.3600
ジクロロメタン(3ml)中の実施例10からの生成物(20mg、0.03mmol)の溶液に、TEA(13ul、0.09mmol)、HATU(12mg、0.03mmol)及び3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸(6mg、0.03mmol)を加え、周囲温度で約16時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。粗物質を、ジクロロメタン〜10%メタノール/ジクロロメタンの勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LC/MS (C45H45N4O4Cl) 741 [M+H]+; RT 2.71 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H45N4O4Cl
[M+H]+計算値:741.3202
[M+H]+ 実測値:741.3246
手順は、実施例23と同様であり、工程A中の2−メチル−3−フェニルプロパン酸を2−メチル−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸に置き換える。
LC/MS (C46H48N4O4) 721 [M+H]+; RT 2.70 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H48N4O4
[M+H]+計算値:721.3748
[M+H]+ 実測値:721.3740
手順は、実施例23と同様であり、工程A中の2−メチル−3−フェニルプロパン酸を2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸に置き換える。
LC/MS (C44H41N4O5F3) 763 [M+H]+; RT 2.70 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H41N4O5F3
[M+H]+計算値:763.3102
[M+H]+ 実測値:763.3102
工程A:6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチル
調製6abからの生成物(95mg、0.12mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、これに10% Pd/C(触媒量)を加え、混合物を水素雰囲気下で約6時間撹拌する。反応物をセライトに通して濾過し、メタノールで溶離させ、真空内で濃縮して、所望の生成物を与える。
LC/MS (C41H46N4O5) 675 [M+H]+; RT 1.43 (方法B)
工程Aからの生成物をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.1mL)を加える。周囲温度で約16時間撹拌した後、反応物を真空内で濃縮し、トルエン(×3)と共沸し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として与える。
LC/MS (C36H38N4O3) 575 [M+H]+; RT 1.00 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C36H38N4O3
[M+H]+計算値:575.3017
[M+H]+ 実測値:575.2998
手順は、実施例29の工程Bに記載したとおりであり、工程Aからの化合物を実施例10に置き換え、かつシクロヘキシルアセトアルデヒドをピリジン−2−カルボアルデヒドに置き換える。
LC/MS (C41H41N5O3) 652 [M+H]+; RT 1.06 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H41N5O3
[M+H]+計算値:652.3282
[M+H]+ 実測値:652.3269
工程A:N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−メチル−3−{6−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド
ジクロロメタン(5mL)中の調製7abの工程Aの化合物(150mg、0.20mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、反応物を約16時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、減圧下で凝縮する。CombiFlash(4gシリカ、ジクロロメタン〜10%メタノール/ジクロロメタン)での精製は、所望の生成物をゴム状物として与えた。
LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; RT 1.2 (方法B)
THF(2mL)中の工程Aからの生成物(57.5mg、0.088mmol)の撹拌溶液に、シクロヘキシルアセトアルデヒド(13.4mg、0.11mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(22.5mg、0.106mmol)を加え、反応物を約16時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、CombiFlash(4gシリカ、ジクロロメタン〜3%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、所望の生成物をゴム状物として与える。
LC/MS (C50H56N4O3) 761 [M+H]+; RT 1.37 (方法B)
0℃に冷却したジクロロメタン(2mL)中の工程Bからの生成物(13mg、0.019mmol)の溶液に三塩化ホウ素(ジクロロメタン中2M溶液;0.1mL、0.2mmol)を加える。5時間後、メタノールの添加によって反応物をクエンチし、真空内で濃縮する。分取HPLCによる精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C43H50N4O3) 671 [M+H]+; RT 1.16 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H50N4O3
[M+H]+計算値:671.3956
[M+H]+ 実測値:671.3955
手順は、実施例29の工程Bに記載したとおりであり、工程Aからの化合物を実施例10に置き換え、かつシクロヘキシルアセトアルデヒドを3−フェニルプロパノールに置き換える。
LC/MS (C44H46N4O3) 679 [M+H]+; RT 1.16 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H46N4O3
[M+H]+計算値:679.3643
[M+H]+ 実測値:679.3612
工程A:N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−メチル−3−{6−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2−{2−[2−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]アセチル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド
ジクロロメタン(3ml)中の調製7abからの生成物(50mg、0.07mmol)の溶液に、トリエチルアミン(29.2μL、0.21mmol)及びHATU(27mg、0.07mmol)、続いて2−[2−(ピラジン−2−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸(14.46mg、0.07mmol)を加え、混合物を周囲温度で約16時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノールの勾配)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C51H47N7O4S) 854 [M+H]+; RT 2.77 (方法A)
ジクロロメタン(5ml)中の工程Aからの生成物(1当量、46mg)の溶液を0℃に冷却し、これに三塩化ホウ素(ジクロロメタン中1M、100μL)を加えた。反応物を周囲温度まで約16時間放温し、次に、メタノールでクエンチし、ジクロロメタンと水で分液した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中10%メタノールの勾配)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C44H41N7O4S) 764 [M+H]+; RT 2.44 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H41N7O4S
[M+H]+計算値:764.3014
[M+H]+ 実測値:764.2994
工程A:N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−[2−(3−シクロヘキシルプロパノイル)−6−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド
THF(3mL)中の調製7abからの化合物(52mg、0.066mmol)の溶液に、DIPEA(37μL、0.21mmol)及びHBTU(27mg、0.07mmol)、続いて3−シクロヘキシルプロピオン酸(18μL、0.10mmol)を加え、混合物を周囲温度で約16時間撹拌する。反応物を水と酢酸エチルで分液し、分離し、有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空内で濃縮する。イソ−ヘキサン〜酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、生成物をガム状物として与えた。
LC/MS (C51H56N4O4) 789 [M+H]+; RT 3.00 (方法A)
エタノール(10mL)中の工程Aからの生成物(50mg、0.06mmol)の溶液をPd/C(触媒)に加え、混合物を水素雰囲気下で約16時間振盪する。混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで溶離させ、次に真空内で濃縮する。粗物質を、ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を固体として与える。
LC/MS (C44H50N4O4) 699 [M+H]+; RT 2.76 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H50N4O4
[M+H]+計算値:699.3905
[M+H]+ 実測値:699.3926
手順は、実施例29の工程Bに記載したとおりであり、工程Aからの化合物を実施例10からの化合物に置き換え、かつシクロヘキシルアセトアルデヒドをベンズアルデヒドに置き換える。
LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; RT 1.11 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H42N4O3
[M+H]+計算値:651.3330
[M+H]+ 実測値:651.3300
手順は、実施例8の工程Aに記載したとおりであり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6abからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをプロパノイルクロリドに置き換える。
LC/MS (C39H42N4O4) 631 [M+H]+; RT 1.24 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C39H42N4O4
[M+H]+計算値:631.3279
[M+H]+ 実測値:631.3252
手順は、実施例8の工程Aに記載したとおりであり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6abからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをベンゾイルクロリドに置き換える。
LC/MS (C43H42N4O4) 679 [M+H]+; RT 1.31 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H42N4O4
[M+H]+計算値:679.3279
[M+H]+ 実測値:679.3331
手順は、実施例8の工程Aに記載したとおりであり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6abからの生成物に置き換える。
LC/MS (C44H44N4O4) 693 [M+H]+; RT 1.32 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H44N4O4
[M+H]+計算値:693.3435
[M+H]+ 実測値:693.3447
手順は、実施例8の工程Aに記載したとおりであり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6abからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドを3−フェニルプロパノイルクロリドに置き換える。
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; RT 1.36 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H46N4O4
[M+H]+計算値:707.3592
[M+H]+ 実測値:707.3557
手順は、実施例8の工程Aに記載したとおりであり、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをフェニルメタンスルホニルクロリドに置き換える。
LC/MS (C46H49N5O6S) 800 [M+H]+; RT 1.15 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H49N5O6S
[M+H]+計算値:800.3476
[M+H]+ 実測値:800.3487
手順は、実施例8の工程Aに記載したとおりであり、調製7aaからの生成物を調製6abからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドに置き換える。
LC/MS (C42H42N4O5S) 715 [M+H]+; RT 1.37 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H42N4O5S
[M+H]+計算値:715.2949
[M+H]+ 実測値:715.2937
手順は、実施例8の工程Aに記載したとおりであり、調製7aaからの生成物を調製6abからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをフェニルメタンスルホニルクロリドに置き換える。
LC/MS (C43H44N4O5S) 729 [M+H]+; RT 1.37 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H44N4O5S
[M+H]+計算値:729.3105
[M+H]+ 実測値:729.3135
手順は、実施例8の工程Aに記載したとおりであり、調製7aaからの生成物を調製6abからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをナフタレン−2−スルホニルクロリドに置き換える。
LC/MS (C46H44N4O5S) 765 [M+H]+; RT 1.44 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H44N4O5S
[M+H]+計算値:765.3105
[M+H]+ 実測値:765.3140
工程A:N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−メチル−3−{6−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2−[2−(ピリジン−3−イル)アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド
DMF(2mL)中の調製7aaからの生成物(40mg、0.05mmol)の溶液に、トリエチルアミン(28μL、0.2mmol)及びHBTU(19mg、0.05mmol)、続いて2−(ピリジン−3−イル)酢酸塩酸塩(9.4mg、0.05mmol)を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、そのまま次の工程に使用した。
LC/MS (C53H54N6O5) イオン化なし; RT 1.20 (方法B)
工程Aからの生成物(25mg、0.03mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。これに三塩化ホウ素(1M;0.15mL、0.15mmol)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応物を氷/水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(4gシリカ;ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタン)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C46H48N6O5) 765 [M+H]+; RT 0.95 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H48N6O5
[M+2H]2+計算値:383.1916
[M+2H]2+ 実測値:383.1952
手順は、実施例44の工程A及びBに記載される。
LC/MS (C45H46N4O5) 723 [M+H]+; RT 1.47 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H46N4O5
[M+H]+計算値:723.3541
[M+H]+ 実測値:723.3546
工程A:5−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](フェニル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−6−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチル
THF(20mL)と水(8mL)の混合物を複数回の蒸発/窒素パージサイクル及びその中へ窒素をバブリングすることによって脱気する。この混合物4mLを、シリンジを介して、調製4fからのボロン酸エステル(117mg、0.28mmol)、調製1fからの臭化物(169mg、0.36mmol)及び炭酸セシウム(182mg、0.56mmol)の混合物に加える。その混合物中に窒素をさらに3分間バブリングする。ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(10mg、5mole%)を加え、反応物を直ちにマイクロ波照射下にて95℃で30分間加熱する。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(2×30mL)及び飽和NaCl(水溶液)(1×50mL)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(Combiflash、12gシリカ、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配で溶離する)によって精製して、生成物を油状物として与える。
LC/MS (C52H52N4O5) 813 [M+H]+; RT 1.66 (方法B)
エタノール(5mL)中の工程Aからの生成物(94mg、0.12mmol)の溶液を、10% Pd/C触媒上、水素雰囲気下で約16時間水素化する。混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで溶離させ、真空内で濃縮した。ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、4g SiO2シリカカラム)による精製は、生成物を固体として与えた。
LC/MS (C45H46N4O5) 723 [M+H]+; RT 1.47 (方法B)
窒素下、無水ジクロロメタン(4mL)中の工程Bからの生成物(40mg、0.055mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(180uL、2.33mmol)を加え、反応物を約16時間撹拌する。混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、1M NaOH(水性)溶液(20mL)及び飽和NaCl(水性)溶液(20mL)で順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗物質を、ジクロロメタン中0〜15%メタノールで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、4g、SilaSepカラム)によって精製して、ガラス状の固体を与える。ジエチルエーテルによるトリチュレーション及び蒸発は、所望の生成物を固体として与えた。
LC/MS (C40H38N4O3) 623 [M+H]+; RT 1.08 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C40H38N4O3
[M+H]+計算値:623.3017
[M+H]+ 実測値:623.3028
手順は、実施例8の工程Aと同様であり、調製7aaからの生成物を調製7abからの生成物に置き換え、かつ2−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
LC/MS (C42H40N4O5) 681 [M+H]+; RT 1.36 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H40N4O5
[M+H]+計算値:681.3071
[M+H]+ 実測値:681.3057
手順は、実施例8の工程Aと同様であり、調製7aaからの生成物を調製6abからの生成物に置き換え、かつ2−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
LC/MS (C43H42N4O5) 695 [M+H]+; RT 1.41 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H42N4O5
[M+H]+計算値:695.3228
[M+H]+ 実測値:695.3193
工程A:6−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチル
手順は、調製6abの工程Aに記載される。
LC/MS (C48H52N4O5) 765 [M+H]+; RT 1.62 (方法B)
エタノール(5mL)中の工程Aからの生成物(50mg、0.07mmol)の溶液をPd/C(触媒)に加え、混合物を水素雰囲気下で約16時間振盪する。混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで溶離させ、次に真空内で濃縮する。粗物質を、ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を固体として与える。
LC/MS (C41H46N4O5) 675 [M+H]+; RT 1.42 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H46N4O5
[M+H]+計算値:675.3541
[M+H]+ 実測値:675.3571
手順は、実施例8の工程Aと同様であり、調製7aaからの生成物を調製6abからの生成物に置き換え、かつ2−フェニルアセチルクロリドを2−イソシアナト−2−メチルプロパンに置き換える。
LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; RT 1.33 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H47N5O4
[M+H]+計算値:674.3701
[M+H]+ 実測値:674.3706
工程A:N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−{2−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]−6−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド
手順は、実施例8の工程Aと同様であり、調製7aaからの生成物を調製7abからの生成物に置き換え、かつ2−フェニルアセチルクロリドを2−(4−クロロフェノキシ)アセチルクロリドに置き換える。
LC/MS (C50H47N4O5Cl) 819 [M+H]+; RT 1.56 (方法B)
手順は、実施例42の工程Bと同様であり、実施例42の工程Aからの生成物を実施例49の工程Aからの生成物に置き換える。
LC/MS (C43H41N4O5Cl) 729 [M+H]+; RT 1.37 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H41N4O5Cl
[M+H]+計算値:729.2838
[M+H]+ 実測値:729.2809
手順は、実施例49と同様であり、工程A中の2−(4−クロロフェノキシ)アセチルクロリドを2−(3−クロロフェノキシ)アセチルクロリドに置き換える。
LC/MS (C43H41N4O5Cl) 729 [M+H]+; RT 1.37 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H41N4O5Cl
[M+H]+計算値:729.2838
[M+H]+ 実測値:729.2871
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H44N4O5
[M+H]+計算値:709.3392
[M+H]+実測値:709.3382
手順は、実施例8の工程Aに記載したとおりであり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製7abからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドを2−フェノキシアセチルクロリドに置き換える。
LC/MS (C43H42N4O5) 695 [M+H]+; RT 1.31 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H42N4O5
[M+H]+計算値:695.3228
[M+H]+ 実測値:695.3252
手順は、実施例24と同様であり、実施例10からの生成物を実施例27からの生成物に置き換え、かつ3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸を2−(4−シアノフェニル)酢酸に置き換える。
LC/MS (C45H43N5O4) 718 [M+H]+; RT 1.29
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; RT 2.65 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H46N4O4
[M+H]+計算値:707.3592
[M+H]+ 実測値:707.3556
工程A:5−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−6−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチル
エタノール(10mL)中の調製7abの工程Aの化合物(400mg、0.53mmol)の溶液に10% Pd/C(触媒)を加え、混合物を水素雰囲気下で約16時間撹拌する。混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物をガラス状の固体として与える。
LC/MS (C40H44N4O5) 661 [M+H]+; RT 1.41 (方法B)
ジクロロメタン(5mL)中の工程Aからの生成物(300mg)の溶液にトリフルオロ酢酸(過剰)を加え、混合物を周囲温度で約16時間撹拌する。反応物を真空内で濃縮し、エーテルでトリチュレートし、生成物を固体として与える。
LC/MS (C35H36N4O3) 561 [M+H]+; RT 1.01 (方法B)
0℃に冷却したジクロロメタン(2mL)中の工程Bからの生成物(100mg、0.15mmol)の溶液に、DIPEA(61uL、0.37mmol)を加え、続いてトリホスゲン(44mg、0.15mmol)を少しずつ添加する。反応物を周囲温度まで放温し、1時間撹拌し、次に、ジクロロメタンと1M HCl水溶液で分液する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、生成物を5−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−6−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボン酸トリクロロメチルと5−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−6−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボニルクロリドの混合物として与え、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。
LC/MS (C37H35Cl3N4O5) 721 [M+H]+; RT 1.44、(C36H35ClN4O4) 623 [M+H]+; RT 1.32 (方法B)
アセトニトリル(2mL)中の工程Cからの生成物(50mg、0.07mmol)の溶液に、メチルアミン(THF中2M;346uL、0.69mmol)及びDIPEA(61uL、0.31mmol)を加え、混合物を約16時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチルと水で分液し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去する。残渣を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解し、NaOHの1M水溶液(5mL)を滴下する。1時間後、混合物を水で希釈し、1M HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。CombiFlash(4gシリカ、ジクロロメタン〜5% MeOH/ジクロロメタン)での精製は、所望の生成物を固体として与えた。
LC/MS (C37H39N5O4) 618 [M+H]+; RT 2.27 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C37H39N5O4
[M+H]+計算値:618.3075
[M+H]+ 実測値:618.3069
手順は、実施例8の工程A及び工程Bに記載したとおりであり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6abからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをエタンスルホニルクロリドに置き換える。
LC/MS (C38H42N4O5S) 667 [M+H]+; RT 1.27 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C38H42N4O5S
[M+H]+計算値:667.2949
[M+H]+ 実測値:667.2935
LC/MS (C38H42N4O3) 603 [M+H]+; RT 1.05 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C38H42N4O3
[M+H]+計算値:603.3330
[M+H]+ 実測値:603.3270
工程A:6−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−ニトロフェニル
ジクロロメタン(5mL)中の調製7abからの生成物(43mg、0.07mmol)の溶液にクロロギ酸4−ニトロフェニル(18mg、0.09mmol)を加え、周囲温度で約16時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、1N HCl、NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、定量的変換と仮定し進めた。
LC/MS (C50H47N5O7) 830 [M+H]+; RT 1.58 (方法B)
エタノール(10mL)中の工程Aの化合物(54mg、0.07mmol)の溶液に10% Pd/C(触媒)を加え、混合物を水素雰囲気下で約16時間撹拌する。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。
LC/MS (C43H43N5O5) 708 [M−H]−; RT 1.26 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H43N5O5
[M+H]+計算値:710.3337
[M+H]+ 実測値:710.3302
6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−アミノフェニル[実施例58](23mg、0.03mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、続いて、DIPEA(0.17mL、1mmol)を添加し、0℃に冷却する。アセチルクロリド(3μL、0.04mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で約16時間撹拌する。メタノール中のアンモニア(7N;1mL)を加え、得られた混合物を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物を、FlashChrom(24gシリカ、ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製する。
LC/MS (C45H45N5O6) 752 [M+H]+; RT 1.25 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H45N5O6
[M+H]+計算値:752.3443
[M+H]+ 実測値:752.3461
手順は、実施例8の工程A及び工程Bに記載したとおりであり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製7abからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをフェニルイソシアナートに置き換える。
LC/MS (C42H41N5O4) 680 [M+H]+; RT 1.29 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H41N5O4
[M+H]+計算値:680.3231
[M+H]+ 実測値:680.3225
手順は、実施例8の工程A及び工程Bに記載したとおりであり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製7abからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをベンジルイソシアナートに置き換える。
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; RT 1.28 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H43N5O4
[M+H]+計算値:694.3388
[M+H]+ 実測値:694.3392
ジクロロメタン(5mL)中の実施例10から得られた生成物(53mg、0.08mmol)の溶液を0℃に冷却し、これにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mmol)及びクロロギ酸ベンジル(14.7mg、0.09mmol)を加えた。反応物を周囲温度で15分間撹拌し、次に、ジクロロメタンで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、4g RediSep(商標)シリカカートリッジ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノールの勾配)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C43H42N4O5) 695 [M+H]+; RT 1.40 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H42N4O5
[M+H]+計算値:695.3228
[M+H]+ 実測値:695.3241
手順は、実施例8と同様であり、調製7aaからの生成物を調製7bbからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
LC/MS (C40H38N4O5) 655 [M+H]+; RT 1.33 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C40H38N4O5
[M+H]+計算値:655.2915
[M+H]+ 実測値:655.2897
工程A:1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル炭酸4−ニトロフェニル
DCM(10mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメタノール(148mg、1mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(261μL、1.5mmol)の溶液にクロロギ酸4−ニトロフェニル(202mg、1mmol)を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。真空内で濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;酢酸エチル)による精製は、所望の物質を与えた。
LC/MS (C15H11N3O5) 314 [M+H]+; RT 1.19 (方法B)
テトラヒドロフラン(1ml)中の実施例10からの生成物(10mg、0.02mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(11μL、0.06mmol)、続いて工程Aからの生成物(6mg、0.02mmol)を加え、混合物を周囲温度で約16時間撹拌した。この後、完全な変換に作用するように、さらなるN,N−ジイソプロピルエチルアミン(11μL、0.06mmol)及び工程Aからの生成物(6mg、0.02mmol)を加えた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;イソ−ヘキサン〜酢酸エチルの勾配)による精製、続く、蒸発及びジエチルエーテルによるトリチュレーションは、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C44H42N6O5) 735 [M+H]+; RT 2.48 (方法A)
手順は、実施例8と同様であり、調製7aaからの生成物を調製7abからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドを1−(4−イソシアナトフェニル)−4−メチルピペラジンに置き換える。
LC/MS (C47H51N7O4) 776 [M−H]−; RT 2.18 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H51N7O4
[M+2H]2+計算値:389.7074
[M+2H]2+ 実測値:389.7107
工程A:3−フェニルピロリジン−1−カルボニルクロリド
ジクロロメタン(2ml)中の3−フェニルピロリジン塩酸塩(50mg、0.27mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.81mmol)の溶液を0℃に冷却した。これにトリホスゲン(81mg、0.27mmol)を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。その後、反応物を水で希釈し、生成物をジクロロメタン中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;イソ−ヘキサン〜イソ−ヘキサン中10%酢酸エチルの勾配)によって精製して、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C11H12NOCl) 210 [M+H]+; RT 2.56 (方法A)
手順は、実施例8と同様であり、調製7aaからの生成物を調製7abからの生成物に置き換え、かつ2−フェニルアセチルクロリドを実施例66の工程Aで得られた酸塩化物に置き換える。
LC/MS (C46H47N5O4) 734 [M+H]+; RT 2.68 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H47N5O4
[M+H]+計算値:734.3701
[M+H]+ 実測値:734.3673
手順は、実施例11からの工程Aと同様であり、調製7aaからの生成物を実施例27からの生成物に置き換え、かつ塩化プロピオニルを実施例66の工程Aで得られた酸塩化物に置き換える。
LC/MS (C47H49N5O4) 748 [M+H]+; RT 2.71 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H49N5O4
[M+H]+計算値:748.3857
[M+H]+ 実測値:748.3815
手順は、実施例8と同様であり、調製7aaからの生成物を調製6bbからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
LC/MS (C41H40N4O5) 669 [M+H]+; RT 1.35 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H40N4O5
[M+H]+計算値:669.3071
[M+H]+ 実測値:669.3045
工程A:N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−メチル−3−{7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド二塩酸塩
調製6aaの工程Aからの生成物(549mg、0.65mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、次に、ジオキサン中のHClの溶液(4M;10mL)を加え、混合物を約16時間撹拌する。エーテルを加えると、固体の沈殿が起こり、これを濾過によって回収し、エーテルで洗浄して、所望の生成物を与える。
LC/MS (C47H51N5O4) 750[M+H]+; RT 1.09 (方法B)
工程Aからの生成物(100mg、0.12mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、これにDIPEA(174uL、1mmol)を加え、溶液を0℃に冷却する。クロロギ酸フェニル(18uL、0.14mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、1M NaOH及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を真空内で除去し、残渣をジクロロメタン中に取り、CombiFlash(12gシリカ;ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、生成物を固体として与える。
LC/MS (C54H55N5O6) 870[M+H]+; RT 1.45 (方法B)
エタノール(5mL)中の工程Bからの生成物(96.6mg、0.11mmol)の溶液を触媒量の10% Pd/Cに加え、混合物を水素ガス雰囲気下で約16時間振盪する。混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、残渣を最小量のイソプロピルアルコールに溶解する。得られた溶液にエーテル性HCl(1M、0.5mL)、続いてエーテルを加え、固体生成物を真空濾過によって回収する。
LC/MS (C47H49N5O6) 780[M+H]+; RT 1.21 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H49N5O6
[M+H]+計算値:780.3756
[M+H]+ 実測値:780.3791
手順は、実施例8と同様であり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換える。
LC/MS (C48H51N5O5) 778 [M+H]+; RT 1.14 (方法B)
手順は、実施例8の工程Aと同様であり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換え、かつ2−フェニルアセチルクロリドをフェニルイソシアナートに置き換える。
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; RT 1.31 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H43N5O4
[M+H]+計算値:694.3388
[M+H]+ 実測値:694.3356
LC/MS (C43H44N4O3) 665 [M+H]+; RT 1.10 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H44N4O3
[M+H]+計算値:665.3486
[M+H]+ 実測値:665.3477
手順は、実施例8と同様であり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換え、かつ2−フェニルアセチルクロリドをベンジルイソシアナートに置き換える。
LC/MS (C44H45N5O4) 708 [M+H]+; RT 1.3 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H45N5O4
[M+H]+計算値:708.3544
[M+H]+ 実測値:708.3556
工程A:6−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニルクロリド
ジクロロメタン(5mL)中の調製6abからの生成物(50mg、0.08mmol)の溶液を0℃に冷却し、これにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mmol)、続いてトリホスゲン(22.3mg、0.08mmol)を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと1M HCl水溶液で分液し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空内での濃縮後、物質を定量的変換と仮定し、そのまま次の工程に使用した。
LC/MS (C44H43N4O4Cl) 727 [M+H]+; RT 1.54 (方法B)
アセトニトリル(5mL)中の工程Aから得られた生成物(62mg、0.08mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40mmol)及びN−メチルアニリン(80.4mg、0.75mmol)を加え、混合物を周囲温度で約16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(4gシリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノール)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C51H51N5O4) 798 [M+H]+; RT 1.56 (方法B)
エタノール(5mL)中の工程Bで得られた生成物(60mg、0.08mmol)の溶液に10% Pd/C(触媒量)を加え、混合物を水素雰囲気下で約16時間振盪した。混合物をセライトに通して濾過し、その後メタノールで溶離させ、溶媒を真空内で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(4gシリカ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノール)による精製は、所望の生成物を固体として与えた。
LC/MS (C44H45N5O4) 708 [M+H]+; RT 1.35 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H45N5O4
[M+H]+計算値:708.3544
[M+H]+ 実測値:708.3543
手順は、実施例8と同様であり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6bbからの生成物に置き換える。
LC/MS (C42H42N4O4) 667 [M+H]+; RT 1.27 (方法B)
手順は、実施例8と同様であり、調製7aaからの生成物を調製7abからの生成物に置き換え、かつ2−フェニルアセチルクロリドをtert−ブチルイソシアナートに置き換える。
LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; RT 1.29 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C40H45N5O4
[M+H]+計算値:660.3544
[M+H]+ 実測値:660.3529
手順は、実施例8と同様であり、調製7aaからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換え、かつ2−フェニルアセチルクロリドをフェニルイソシアナートに置き換える。
LC/MS (C47H50N6O5) 779 [M+H]+; RT 1.12
手順は、実施例8と同様であり、調製7aaからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換え、かつ2−フェニルアセチルクロリドをベンジルイソシアナートに置き換える。
LC/MS (C48H52N6O5) 793 [M+H]+; RT 1.12
高分解能マス(ESI+):
実験式:C48H52N6O5
[M+H]+計算値:793.4072
[M+H]+ 実測値:793.4067
手順は、実施例74と同様であり、工程B中のN−メチルアニリンをN−ベンジルメチルアミンに置き換える。
LC/MS (C38H41N5O4) 632 [M+H]+; RT 1.16 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C38H41N5O4
[M+H]+計算値:632.3231
[M+H]+ 実測値:632.3232
工程A:N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N,1,2−トリメチル−5−{6−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2−(2−フェニルアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
0℃に冷却したジクロロメタン(2mL)中の調製7bbからの化合物(50mg、0.08mmol)の溶液に、DIPEA(28uL、0.16mmol)及びフェニルアセチルクロリド(13uL、0.10mmol)を加える。10分間撹拌した後、反応物をジクロロメタンで希釈し、1M NaOH水溶液及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空内で濃縮する。粗物質をCombiFlash(4gシリカ、ジクロロメタン〜3%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、生成物を与える。
LC/MS (C48H46N4O4) 743 [M+H]+; RT 1.47 (方法B)
エタノール中の工程Aからの生成物(59mg、0.08mmol)の溶液を10% Pd/C(触媒)に加え、混合物を水素雰囲気下にて周囲温度で約16時間振盪した。セライトに通した濾過、真空下での溶媒の蒸発、及びCombiFlash(4gシリカ、ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタン)での精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C41H40N4O4) 653 [M+H]+; RT 1.25 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H40N4O4
[M+H]+計算値:653.3122
[M+H]+ 実測値:653.3137
手順は、実施例74と同様であり、工程A中の調製6abからの生成物を調製7abからの生成物に置き換え、かつ工程B中のN−メチルアニリンをN−tert−ブチルメチルアミンに置き換える。
LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; RT 1.38 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H47N5O4
[M+H]+計算値:674.3701
[M+H]+ 実測値:674.3720
手順は、実施例74と同様であり、調製6abからの生成物を調製7abからの生成物に置き換える。
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; RT 1.33 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H43N5O4
[M+H]+計算値:694.3388
[M+H]+ 実測値:694.3395
手順は、実施例74と同様であり、調製7aaからの生成物を調製7abからの生成物に置き換え、かつN−メチルアニリンを3−フェニルアゼチジン塩酸塩に置き換える。
LC/MS (C45H45N5O4) 720 [M+H]+; RT 2.62 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H45N5O4
[M+H]+計算値:720.3544
[M+H]+ 実測値:720.3536
手順は、実施例74と同様であり、調製7aaからの生成物を調製6abからの生成物に置き換え、かつN−メチルアニリンを3−フェニルアゼチジン塩酸塩に置き換える。
LC/MS (C46H47N5O4) 734 [M+H]+; RT 2.66 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H47N5O4
[M+H]+計算値:734.3701
[M+H]+ 実測値:734.3668
工程A:N−ベンジル−5−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−N−メチル−6−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボキサミド
手順は、実施例74の工程A及び工程Bと同様であり、工程A中の調製6abからの生成物を調製7abからの生成物に置き換え、かつ工程B中のN−メチルアニリンをN−ベンジルメチルアミンに置き換える。
LC/MS (C51H51N5O4) 798 [M+H]+; RT 1.55 (方法B)
工程Aからの生成物(46mg、0.06mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。これに三塩化ホウ素(ジクロロメタン中1M;0.18mmol)を滴下した。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次に、メタノール(5mL)の添加によってクエンチし、真空内で濃縮した。粗物質を酢酸エチルと水で分液し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(4gシリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノール)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C44H45N5O4) 708 [M+H]+; RT 1.36 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H45N5O4
[M+H]+計算値:708.3544
[M+H]+ 実測値:708.3542
工程A:N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−{2−[2−(2−クロロフェノキシ)アセチル]−6−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド
手順は、実施例11の工程Aと同様であり、調製7aaからの生成物を調製7abからの生成物に置き換え、かつ塩化プロピオニルを2−(2−クロロフェノキシ)アセチルクロリドに置き換える。
LC/MS (C50H47N4O5Cl) 819 [M+H]+; RT 1.53 (方法B)
手順は、実施例85の工程Bと同様であり、実施例85の工程A中の生成物を実施例86中の工程Aの生成物に置き換える。
LC/MS (C43H41N4O5Cl) 729 [M+H]+; RT 1.35 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H41N4O5Cl
[M+H]+計算値:729.2838
[M+H]+ 実測値:729.2820
手順は、実施例23に記載したとおりであり、工程A中の2−メチル−3−フェニルプロパン酸を2−(フェニルアミノ)酢酸に置き換える。
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; RT 2.58 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H43N5O4
[M+H]+計算値:694.3388
[M+H]+ 実測値:694.3357
手順は、実施例69について記載したとおりであり、調製6aaからの化合物を調製6baからの化合物に置き換える。
LC/MS (C45H47N5O6) 754 [M+H]+; RT 1.17 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H47N5O6
[M+H]+計算値:754.3599
[M+H]+ 実測値:754.3598
手順は、実施例8と同様であり、調製7aaからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換える。
LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; RT 1.10 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H49N5O5
[M+H]+計算値:752.3806
[M+H]+ 実測値:752.3797
手順は、実施例23に記載したとおりであり、7abの生成物を調製6abの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−メチル−3−フェニルプロパン酸を(2S)−2−フェニルプロパン酸に置き換える。
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; RT 2.65 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H46N4O4
[M+H]+計算値:707.3592
[M+H]+ 実測値:707.3589
手順は、実施例23に記載したとおりであり、7abの生成物を調製6abの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−メチル−3−フェニルプロパン酸を(2R)−2−フェニルプロパン酸に置き換える。
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; RT 2.66 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H46N4O4
[M+H]+計算値:707.3592
[M+H]+ 実測値:707.3589
手順は、実施例8と同様であり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製7abからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドを2−クロロ−N−フェニルアセトアミドに置き換える。
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; RT 1.18 (方法B)
手順は、実施例62と同様であり、実施例10からの生成物を実施例27からの生成物に置き換える。
LC/MS (C44H44N4O5) 709 [M+H]+; RT 1.41 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H44N4O5
[M+H]+計算値:709.3384
[M+H]+ 実測値:709.3387
工程A:N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−3−{7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン(5mL)中の調製6aaの工程Aからの生成物(43mg、0.065mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.4mL)を加え、混合物を周囲温度で約16時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、所望の生成物を与え、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用する。
LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; RT 0.87 (方法B)
工程Aからの生成物(43mg、0.06mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0℃に冷却する。これにトリエチルアミン(42uL、0.3mmol)、続いてクロロギ酸ベンジル(9uL)を加え、混合物を15分間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1M NaOH水溶液及びブラインで順次洗浄する。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣をメタノール中に取る。メタノール性溶液に1M NaOH水溶液を加え、混合物を50℃で2時間加熱する。反応混合物を真空内で濃縮し、酢酸エチルとブラインで分液し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させる。蒸発後、粗生成物を、ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカ(4g)フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; RT 1.21 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C48H51N5O6
[M+H]+計算値:794.3912
[M+H]+ 実測値:794.3908
手順は、実施例23に記載したとおりであり、7abの生成物を調製6abの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−メチル−3−フェニルプロパン酸を1−フェニルシクロプロパン−1−カルボン酸に置き換える。
LC/MS (C46H48N4O4) 721 [M+H]+; RT 2.72 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H48N4O4
[M+H]+計算値:721.3748
[M+H]+ 実測値:721.3740
工程A:2−(4−{[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}フェニル)酢酸エチル
試験管に、2−(4−ブロモフェニル)酢酸エチル(317mg、1.3mmol)、2−(モルホリン−4−イル)エタン−1−アミン(257μL、1.96mmol)、第三リン酸カリウム(386mg、1.82mmol)及び(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(0.1mol%)、続いてトルエン(6mL)を加えた。反応物を窒素で脱気し、続いて、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.05mol%)を添加した。次に、反応物を窒素下にて100℃で約6時間加熱した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、イソ−ヘキサン〜酢酸エチルの勾配によるシリカでの精製のためにカラム上に装填した。
LC/MS (C16H24N2O3) 293 [M+H]+; RT 1.74 (方法A)
メタノール(5ml)中の工程Aで得られた生成物(61mg、0.21mmol)の溶液に2M NaOH(21μL、0.42mmol)を加えた。反応物を周囲温度で約16時間撹拌した。次に、反応物をコットンウールプラグに通して濾過し、真空内で濃縮し、次に、エーテルでトリチュレートし、濾過し、溶媒を真空内で除去した。
LC/MS (C14H20N2O3) 265 [M+H]+; RT 0.50 (方法A)
ジクロロメタン(3ml)中の調製6abからの生成物(40mg、0.05mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(20μL、0.15mmol)及びHBTU(20mg、0.5mmol)、続いて工程Bからのナトリウム塩(23mg、0.8mmol)を加えた。反応物を周囲温度で約16時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノール)による精製、続くエーテルによるトリチュレーションは、所望の生成物をクリーム状の粉状物として与えた。
LC/MS (C57H62N6O5) 911 [M+H]+; RT 2.51 (方法A)
エタノール(5mL)中の工程Cからの生成物(68mg、0.07mmol)の溶液を10% Pd/C(触媒)に加え、混合物を水素雰囲気下にて周囲温度で約16時間振盪した。セライトに通した濾過、真空下での溶媒の蒸発、及びCombiFlash(4gシリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノール)での精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C50H56N6O5) 819 [M−H]−; RT 2.21 (方法A)
手順は、実施例96と同様であり、工程A中の2−(モルホリン−4−イル)エタン−1−アミンを1−メチルピペラジンに置き換える。
LC/MS (C49H54N6O4) 791 [M+H]+; RT 2.20 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C49H54N6O4
[M+H]+計算値:791.4279
[M+H]+ 実測値:791.4268
手順は、実施例99について記載したとおりであり、工程B中の3−メチルフェノールを4−メチルフェノールに置き換えた。
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; RT 1.25 (方法B)
工程A:6−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニルクロリド
0℃に冷却したジクロロメタン(5mL)中の調製6aaからの化合物(150mg、0.17mmol)の溶液に、DIPEA(89uL、0.51mmol)を加え、続いてトリホスゲン(52mg、0.17mmol)を少しずつ添加する。1時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンと1M HCl水溶液で分液し、相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸トリクロロメチルと6−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニルクロリドの混合物を与え、これをさらに精製することなく定量的変換と仮定し、そのまま次の工程に使用する。
アセトニトリル(5ml)中の工程Aからの生成物(30mg)の溶液に、炭酸カリウム(17mg、0.123mmol)及び3−メチルフェノール(13uL、0.123mmol)を加え、混合物を65℃で2時間加熱する。反応物を室温まで冷まし、酢酸エチル中で希釈し、ブラインで洗浄する。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash(4gシリカ、ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタン)で精製する。
エタノール中の工程Bからの生成物(30mg、0.03mmol)の溶液を10% Pd/C(触媒)に加え、混合物を水素雰囲気下で約16時間振盪する。セライトに通した濾過、蒸発及びCombiFlash(4gシリカ、ジクロロメタン〜5% MeOH/ジクロロメタン)での精製は、所望の生成物を与えた。適切な分画を合わせ、濃縮して、所望の生成物を得た。
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; RT 1.25 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C48H51N5O6
[M+H]+計算値:794.3912
[M+H]+ 実測値:794.3925
手順は、実施例99について記載したとおりであり、工程B中の3−メチルフェノールを2−メチルフェノールに置き換えた。
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; RT 1.25 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C48H51N5O6
[M+H]+計算値:794.3912
[M+H]+ 実測値:794.3877
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H42N4O5
[M+H]+計算値:683.3235
[M+H]+実測値:683.3213
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H39FN4O4
[M+H]+計算値:671,3035
[M+H]+実測値:671.3039
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H40N4O5
[M+H]+計算値:669.3079
[M+H]+実測値:669.3084
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H42N4O5
[M+H]+計算値:683.3235
[M+H]+実測値:683.3210
高分解能マス(ESI+):
実験式:C40H37ClN4O5
[M+H]+計算値:689.2532
[M+H]+実測値:689.2539
高分解能マス(ESI+):
実験式:C40H37FN4O5
[M+H]+計算値:673.2828
[M+H]+実測値:673.2832
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H40N4O5
[M+H]+計算値:669.3079
[M+H]+実測値:669.3065
手順は、実施例96と同様であり、工程A中の2−(モルホリン−4−イル)エタン−1−アミンを(2−アミノエチル)ジメチルアミンに置き換える。
LC/MS (C48H54N6O4) 777 [M−H]−; RT 2.20 (方法A)
工程A:N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−メチル−3−{7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2−(1−フェニルシクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド
ジクロロメタン(5ml)中の調製6abからの生成物(43mg、0.06mmol)の溶液にヒューニッヒ塩基(Hunig’s Base)(32μL、0.18mmol)及びHBTU(23mg、0.06mmol)、続いて1−フェニルシクロプロパン−1−カルボン酸(9mg、0.06mmol)を加え、周囲温度で約16時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水、続いて1M HCl水溶液、次にブラインで洗浄する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、カラム上に装填し、酢酸エチルで精製して、所望の生成物を得た。
LC/MS (C53H52N4O4) 809 [M+H]+; RT 2.92 (方法A)
無水ジクロロメタン(5ml)中の工程Aからの生成物(47.6mg、0.06mmol)の溶液を0℃に冷却し、これに三塩化ホウ素(DCM中1M、120μL、0.12mmol)を加えた。反応物を周囲温度で約16時間撹拌した。反応物をメタノール(5mL)でクエンチし、反応物をジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてエーテルでトリチュレーションして、真空内で乾燥させた。
LC/MS (C46H46N4O4) 719 [M+H]+; RT 2.65 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H46N4O4
[M+H]+計算値:719.3592
[M+H]+ 実測値:719.3556
高分解能マス(ESI+):
実験式:C36H39N5O4
[M+H]+計算値:606.3082
[M+H]+実測値:606.3078
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H41N5O4
[M+H]+計算値:668.3239
[M+H]+実測値:668.3203
高分解能マス(ESI+):
実験式:C35H36N4O4
[M+H]+計算値:577.2817
[M+H]+実測値:577.2782
工程A:2−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}酢酸
アセトニトリル(2ml)中の4(ブロモメチル)フェニル酢酸(100mg、0.44mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(126mg、0.88mmol)及びN−メチルピペラジン(100μL、0.88mmol)を加え、反応物を周囲温度で約16時間撹拌した。反応物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をメタノール性水酸化ナトリウムで塩基性化し、次に真空内で濃縮した。粗物質をメタノールに溶解し、ジクロロメタンで予め湿らせたPE−AXカラムに装填した。次に、カラムをジクロロメタン及びメタノールで洗浄し、10%ギ酸/ジクロロメタンで生成物を溶離させた。
LC/MS (C14H20N2O2) 249 [M+H]+; RT 0.42 (方法A)
ジクロロメタン(3mL)中の調製6abからの生成物(50mg、0.08mmol)の溶液に、トリエチルアミン(56μL、0.4mmol)及びHBTU(30mg、0.08mmol)、続いてジクロロメタン(2mL)中の工程Aで得られた酸(30mg、0.1mmol)を加えた。反応物を周囲温度で約2時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。反応物を、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノールの勾配で10gシリカカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LC/MS (C57H62N6O4) 448 [M+2H]2+; RT 2.51 (方法A)
エタノール(10mL)中の工程Bからの生成物(44mg、0.05mmol)の溶液を10% Pd/C(触媒)に加え、混合物を水素雰囲気下で約16時間振盪する。セライトに通した濾過、蒸発及びカラムクロマトグラフィー(4gシリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノール)での精製は、所望の生成物を与えた。ジエチルエーテルによるトリチュレーションは、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C50H56N6O4) 803 [M−H]−; RT 2.20 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C50H56N6O4
[M+2H]2+計算値:403.2254
[M+2H]2+ 実測値:403.2252
調製6cbから得られた生成物(50mg、0.08mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.4mmol)の溶液をジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。これにクロロギ酸フェニル(11μL、0.09mmol)を加え、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、次に、1M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(4gシリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中4%メタノール)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C41H40N4O4) 653 [M+H]+; RT 1.48 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H40N4O4
[M+H]+計算値:653.3122
[M+H]+ 実測値:653.3159
手順は、実施例114と同様であり、調製6cbからの生成物を調製6caからの生成物に置き換える。
LC/MS (C45H47N5O5) 738 [M+H]+; RT 1.28 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H47N5O5
[M+H]+計算値:738.3650
[M+H]+ 実測値:738.3655
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H46N4O4
[M+H]+計算値:683.3599
[M+H]+実測値:683.3608
手順は、実施例114と同様であり、調製6cbからの生成物を調製6caからの生成物に置き換え、かつクロロギ酸フェニルをフェニルアセチルクロリドに置き換える。
LC/MS (C46H49N5O4) 736 [M+H]+; RT 1.23 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H49N5O4
[M+H]+計算値:736.3857
[M+H]+ 実測値:736.3828
手順は、実施例114と同様であり、クロロギ酸フェニルをフェニルアセチルクロリドに置き換える。
LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; RT 1.40 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H42N4O3
[M+H]+計算値:651.3330
[M+H]+ 実測値:651.3344
調製6cbからの生成物(22mg、0.03mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。次に、固体をメタノール(2mL)に溶解し、これにジエチルエーテル中の1M HCl(0.15mL、5当量)を加え、30分間撹拌し、次に真空内で濃縮した。次に、固体を少量のジエチルエーテル中でトリチュレートし、固体を濾過によって単離した。これらを冷エーテルで洗浄した後、真空下で1時間乾燥させた。
LC/MS (C34H36N4O2) 533 [M+H]+; RT 1.08 (方法B)
手順は、実施例8の工程Aに記載したとおりであり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸4−フルオロフェニルに置き換える。
LC/MS (C47H48N5O6F) 798 [M+H]+; RT 1.22 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H48N5O6F
[M+H]+計算値:798.3661
[M+H]+ 実測値:798.3663
手順は、実施例8の工程Aに記載したとおりであり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸4−メトキシフェニルに置き換える。
LC/MS (C48H51N5O7) 810 [M+H]+; RT 1.21 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C48H51N5O7
[M+H]+計算値:810.3861
[M+H]+ 実測値:810.3826
工程A:6−(1−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル)−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−クロロフェニル
手順は、実施例11の工程Aと同様であり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換え、かつ塩化プロピオニルをクロロギ酸4−クロロフェニルに置き換える。
LC/MS (C54H54ClN5O6) 904 [M+H]+; RT 1.51 (方法B)
手順は、実施例85の工程Bと同様であり、実施例85中の工程Aの生成物を実施例122中の工程Aの生成物に置き換える。
LC/MS (C47H48ClN5O6) 814 [M+H]+; RT 1.27 (方法B)
手順は、実施例96と同様であり、工程A中の2−(モルホリン−4−イル)エタン−1−アミンを(2−アミノエチル)ジメチルアミンに置き換え、かつ工程A中の2−(4−ブロモフェニル)酢酸エチルを2−(3−ブロモフェニル)酢酸メチルに置き換える。
LC/MS (C48H54N6O4) 777 [M−H]−; RT 2.23 (方法A)
手順は、実施例74と同様であり、工程A中の調製6abからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換え、かつ工程B中のN−メチルアニリンを4−(トリフルオロメチル)フェノールに置き換える。
LC/MS (C48H48N5O6F3) 848 [M+H]+; RT 1.31 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C48H48N5O6F3
[M+H]+計算値:848.3629
[M+H]+ 実測値:848.3615
手順は、実施例74と同様であり、工程A中の調製6abからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換え、かつ工程B中のN−メチルアニリンを4−(トリフルオロメトキシ)フェノールに置き換える。
LC/MS (C48H48N5O7F3) 864 [M+H]+; RT 1.31 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C48H48N5O7F3
[M+H]+計算値:864.3579
[M+H]+ 実測値:864.3576
手順は、実施例74と同様であり、工程A中の調製6abからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換え、かつ工程B中のN−メチルアニリンを4−エチルフェノールに置き換える。
LC/MS (C49H53N5O6) 808 [M+H]+; RT 1.32 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C49H53N5O6
[M+H]+計算値:808.4069
[M+H]+ 実測値:808.4026
手順は、実施例74と同様であり、工程A中の調製6abからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換え、かつ工程B中のN−メチルアニリンを4−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換える。
LC/MS (C48H48N6O6) 805 [M+H]+; RT 1.18 (方法B)
手順は、実施例8の工程Aと同様であり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換え、かつ2−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸2−メトキシフェニルに置き換える。
LC/MS (C48H51N5O7) 810 [M+H]+; RT 1.20 (方法B)
工程A:N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−メチル−3−{7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2−{2−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]アセチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド
手順は、実施例113の工程A及びBと同様であり、工程A中のN−メチルピペラジンをモルホリンに置き換える。
LC/MS (C56H59N5O5) 882 [M+H]+; RT 2.51 (方法A)
無水ジクロロメタン(5ml)中の工程Aからの生成物(49mg、0.06mmol)の溶液を0℃に冷却し、これに三塩化ホウ素(DCM中1M、170μL、0.17mmol)を加えた。反応物を周囲温度で約16時間撹拌した。反応物をメタノール(5mL)でクエンチし、反応物をジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中7%メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィー、続くエーテルによるトリチュレーションによって精製して、真空内で乾燥させた。
LC/MS (C49H53N5O5) 792 [M+H]+; RT 2.20 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C49H53N5O5
[M+2H]2+計算値:396.7096
[M+2H]2+ 実測値:396.7104
手順は、実施例23と同様であり、工程A中の調製7abからの生成物を調製6baからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−メチル−3−フェニルプロパン酸を3−フェニルプロパン酸に置き換えた。
LC/MS (C47H51N5O5) 766 [M+H]+; RT 1.14 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H51N5O5
[M+H]+計算値:766.3963
[M+H]+ 実測値:766.3955
手順は、実施例109と同様であり、調製6abからの生成物を調製6baからの生成物に置き換え、かつ2−メチル−3−フェニルプロパン酸を(2E)−3−フェニルプロパ−2−エン酸に置き換えた。
LC/MS (C47H49N5O5) 764 [M+H]+; RT 1.15 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H49N5O5
[M+H]+計算値:764.3806
[M+H]+ 実測値:764.3779
手順は、実施例23と同様であり、工程A中の調製7abからの生成物を調製6baからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−メチル−3−フェニルプロパン酸を3−シクロヘキシルプロパン酸に置き換えた。
LC/MS (C47H57N5O5) 772 [M+H]+; RT 1.25 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H43N4O5
[M+H]+計算値:743.3228
[M+H]+ 実測値:743.3234
高分解能マス(ESI+):
実験式:C49H47N4O4
[M+H]+計算値:755.3592
[M+H]+ 実測値:755.3595
手順は、実施例23と同様であり、工程A中の調製7abからの生成物を調製6baからの生成物に置き換え、かつ工程A中の2−メチル−3−フェニルプロパン酸を3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸に置き換えた。
LC/MS (C48H53N5O6) 796 [M+H]+; RT 1.14 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C48H53N5O6
[M+H]+計算値:796.4069
[M+H]+ 実測値:796.4068
手順は、実施例109と同様であり、調製6abからの生成物を調製6baからの生成物に置き換え、かつ2−メチル−3−フェニルプロパン酸を(2E)−3−(2−メトキシフェニル)プロパ−2−エン酸に置き換えた。
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; RT 1.16 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C48H51N5O6
[M+H]+計算値:794.3912
[M+H]+ 実測値:794.3908
手順は、実施例109と同様であり、調製6abからの生成物を調製6baからの生成物に置き換え、かつ2−メチル−3−フェニルプロパン酸を(2E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパ−2−エン酸に置き換えた。
LC/MS (C47H47N5O5Cl2) 832 [M+H]+; RT 1.27 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H47N5O5Cl2
[M+H]+計算値:832.3027
[M+H]+ 実測値:832.3000
手順は、実施例96に記載したとおりであり、工程A中の2−(モルホリン−4−イル)エタン−1−アミンを(2−アミノエチル)ジメチルアミンに置き換え、かつ工程A中の2−(4−ブロモフェニル)酢酸エチルを3−(4−ブロモフェニル)プロパン酸メチルに置き換える。
LC/MS (C49H56N6O4) 791 [M−H]−; RT 2.22 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C49H56N6O4
[M+H]+計算値:793.4436
[M+H]+ 実測値:793.4411
手順は、実施例11と同様であり、調製7aaからの生成物を調製6baからの生成物に置き換え、かつ塩化プロピオニルをクロロギ酸4−メチルフェニルに置き換える。
LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; RT 1.22 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H49N5O6
[M+H]+計算値:768.3756
[M+H]+ 実測値:768.3723
工程A:6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−クロロフェニル
手順は、実施例11の工程Aと同様であり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6baからの生成物に置き換え、かつ塩化プロピオニルをクロロギ酸4−クロロフェニルに置き換える。
LC/MS (C52H52N5O6Cl) 878[M+H]+; RT 1.48 (方法B)
手順は、実施例85の工程Bと同様であり、実施例85の工程A中の生成物を実施例140中の工程Aの生成物に置き換える。
LC/MS (C45H46N5O6Cl) 788 [M+H]+; RT 1.24 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H46N5O6Cl
[M+H]+計算値:788.3209
[M+H]+ 実測値:788.3191
手順は、実施例74と同様であり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換え、かつN−メチルアニリンを4−ヒドロキシベンズアミドに置き換える。
LC/MS (C48H50N6O7) 823 [M+H]+; RT 1.06 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C48H50N6O7
[M+H]+計算値:823.3814
[M+H]+ 実測値:823.3788
手順は、実施例74と同様であり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換え、かつN−メチルアニリンを4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドに置き換える。
LC/MS (C50H54N6O7) 851 [M+H]+; RT 1.11 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C50H54N6O7
[M+H]+計算値:851.4127
[M+H]+ 実測値:851.4094
手順は、実施例74と同様であり、工程A中の調製7aaからの生成物を調製6aaからの生成物に置き換え、かつN−メチルアニリンを4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェノールに置き換える。
LC/MS (C50H51N7O6) 846 [M+H]+; RT 1.03 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C50H51N7O6
[M+2H]2+計算値:423.7023
[M+2H]2+ 実測値:423.7023
手順は、実施例113と同様であり、工程A中のN−メチルピペラジンをジメチルアミンに置き換える。
LC/MS (C47H51N5O4) 748 [M−H]−; RT 2.18 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H51N5O4
[M+H]+計算値:750.4014
[M+H]+ 実測値:750.3984
手順は、実施例109と同様であり、工程A中の調製6abからの生成物を調製6bbからの生成物に置き換え、かつ工程A中の1−フェニルシクロプロパン−1−カルボン酸を2−(4−シアノフェニル)酢酸に置き換える。
LC/MS (C43H41N5O4) 692 [M+H]+; RT 1.24 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H41N5O4
[M+H]+計算値:692.3231
[M+H]+ 実測値:692.3199
手順は、実施例573と同様であり、工程B中の3,4−ジクロロフェノールを4−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換える。
LC/MS (C46H46N6O6) 779 [M+H]+; RT 1.14 (方法B)
手順は、実施例573と同様であり、調製6baからの生成物を調製6bbからの生成物に置き換え、かつ工程B中の3,4−ジクロロフェノールを4−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換える。
LC/MS (C42H39N5O5) 694 [M+H]+; RT 1.29 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H39N5O5
[M+H]+計算値:694.3024
[M+H]+ 実測値:694.3044
手順は、実施例573と同様であり、調製6baからの生成物を調製7aaからの生成物に置き換え、かつ工程B中の3,4−ジクロロフェノールを4−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換える。
LC/MS (C49H50N6O7) 835 [M+H]+; RT 1.19 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C49H50N6O7
[M+H]+計算値:835.3814
[M+H]+ 実測値:835.3833
手順は、実施例96と同様であり、工程A中の2−(モルホリン−4−イル)エタン−1−アミンを(2−アミノエチル)ジメチルアミンに置き換え、かつ工程C中の調製6baからの生成物を調製6cbから得られた生成物に置き換える。
LC/MS (C46H52N6O3) 737 [M+H]+; RT 1.13 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H52N6O3
[M+H]+計算値:737.4174
[M+H]+ 実測値:737.4173
手順は、実施例109と同様であり、工程A中の調製6abからの生成物を調製6cbからの生成物に置き換え、かつ工程A中の1−フェニルシクロプロパン−1−カルボン酸を2−(4−シアノフェニル)酢酸に置き換える。
LC/MS (C43H41N5O3) 676 [M+H]+; RT 1.36 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H41N5O3
[M+H]+計算値:676.3282
[M+H]+ 実測値:676.3249
手順は、実施例109と同様であり、工程A中の調製6abからの生成物を調製6caからの生成物に置き換え、かつ工程A中の1−フェニルシクロプロパン−1−カルボン酸を2−(4−シアノフェニル)酢酸に置き換える。
LC/MS (C47H48N6O4) 761 [M+H]+; RT 1.19 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H48N6O4
[M+H]+計算値:761.3810
[M+H]+ 実測値:761.3811
手順は、実施例573の工程A及びBと同様であり、工程B中の3,4−ジクロロフェノールを4−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換える。
LC/MS (C46H46N6O5) 763 [M+H]+; RT 1.26 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H46N6O5
[M+H]+計算値:763.3602
[M+H]+ 実測値:763.3572
手順は、実施例489と同様であり、調製6cbからの生成物を調製6abからの生成物に置き換える。
LC/MS (C47H52N6O5) 779 [M−H]−; RT 2.27 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H52N6O5
[M+2H]2+計算値:391.2072
[M+2H]2+ 実測値:391.2081
工程A:2−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}酢酸メチル
アセトン(5mL)中の4−ヒドロキシフェニル酢酸メチル(50mg、0.3mmol)の溶液に、炭酸セシウム(196mg、0.6mmol)、続いて2−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(45mg、0.31mmol)を加え、反応物を周囲温度で約16時間撹拌した。これにヨウ化ナトリウム(45mg、0.3mmol)を加え、混合物を60℃で約48時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、充填済10gシリカカラム上に装填し、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中10%メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C13H19NO3) 238 [M+H]+; RT 1.49 (方法A)
メタノール(3mL)中の2−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}酢酸メチル(19mg、0.08mmol)の溶液に水酸化ナトリウム(2M、80μL、0.16mmol)を加え、反応物を周囲温度で約48時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、所望の生成物を与え、定量的変換と仮定した。
LC/MS (C12H17NO3-) 224 [M+H]+; RT 0.53 (方法A)
ジクロロメタン(5mL)中の工程Bからの生成物(16mg、0.06mmol)の懸濁液に、調製6abからの生成物(50mg、0.06mmol)、続いてトリエチルアミン(27μL、0.19mmol)及びHBTU(24mg、0.06mmol)を加え、反応物を周囲温度で約16時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、ジクロロメタン中、充填済10gシリカカラム上に装填し、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中10%メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LC/MS (C55H59N5O5) 435.5 [M+2H]2+; RT 2.54 (方法A)
エタノール(5mL)中の工程Cから得られた生成物(51.8mg、0.04mmol、1当量)の溶液に10% Pd/C(触媒)を加えた。反応物を水素雰囲気下で約48撹拌した。反応物をセライトカートリッジに通して濾過し、メタノールで洗浄し、真空内で濃縮し、逆相分取HPLC(H2O−TFA/アセトニトリル;勾配溶離)によって精製した。
LC/MS (C48H53N5O5) 778 [M−H]−; RT 2.20 (方法A)
手順は、実施例786と同様であり、工程A中の調製6cbからの生成物を調製6abからの生成物に、かつ工程B中の4−ヒドロキシベンゾニトリルを3−(4−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジメチルプロパンアミドに置き換える。
LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; RT 2.57 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C48H51N5O6
[M+H]+計算値:794.3912
[M+H]+ 実測値:794.3950
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H49N5O6
[M+H]+計算値:780.3763
[M+H]+実測値:780.3759
高分解能マス(ESI+):
実験式:C38H40N4O7S
[M+H]+計算値:697.2698
[M+H]+実測値:697.2696
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H47N5O6
[M+H]+計算値:754.3606
[M+H]+実測値:754.3574
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H42N4O5
[M+H]+計算値:683.3235
[M+H]+実測値:683.3238
ジクロロメタン(5mL)中の調製6dcからの生成物(81mg、0.15mmol、1当量)を0℃に冷却した。これにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(52μL、0.3mmol)、続いてクロロギ酸フェニル(21μL、0.16mmol)を加え、混合物を15分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、1M NaOH水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、12g RediSep(商標)シリカカートリッジ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノールの勾配)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C41H48N4O4) 661 [M+H]+; RT 1.57 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H48N4O4
[M+H]+計算値:661.3748
[M+H]+ 実測値:661.3769
手順は、実施例161と同様であり、クロロギ酸フェニルをフェニルアセチルクロリドに置き換える。
LC/MS (C42H50N4O3) 659 [M+H]+; RT 1.52 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H50N4O3
[M+H]+計算値:659.3956
[M+H]+ 実測値:659.3969
手順は、実施例161と同様であり、調製6dcからの生成物を調製6dbからの生成物に置き換える。
LC/MS (C42H50N4O4) 675 [M+H]+; RT 1.52 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H50N4O4
[M+H]+計算値:675.3905
[M+H]+ 実測値:675.3900
手順は、実施例161と同様であり、調製6dcからの生成物を調製6dbからの生成物に置き換え、かつクロロギ酸フェニルをフェニルアセチルクロリドに置き換える。
LC/MS (C43H52N4O3) 673 [M+H]+; RT 1.51 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H52N4O3
[M+H]+計算値:673.4112
[M+H]+ 実測値:673.4087
ジクロロメタン(5mL)中の調製6daの生成物(112mg、0.13mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(112μL、0.64mmol)、続いてフェニルアセチルクロリド(17μL、0.14mmol)を加え、混合物を15分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノールの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、12g RediSep(商標)シリカカートリッジ)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C47H59N5O4) 758 [M+H]+; RT 1.40 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H59N5O4
[M+H]+計算値:758.4640
[M+H]+ 実測値:758.4648
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H45N5O6
[M+H]+計算値:776.3450
[M+H]+実測値:776.3430
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H38N4O5
[M+H]+計算値:691.2922
[M+H]+実測値:691.2913
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H42N4O5
[M+H]+計算値:695.3235
[M+H]+実測値:695.3230
工程A:2−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]酢酸メチル
試験管に、2−(3−ブロモフェニル)酢酸メチル(250mg、1.09mmol)、1−メチルピペラジン(0.18mL、1.64mmol)、ジ−tert−ブチル(2−フェニルフェニル)ホスファン(32.57mg、0.11mmol)及び第三リン酸カリウム(463.32mg、2.18mmol)を加え、次に、これをトルエン(5mL)に懸濁し、窒素を5分間散布することによって脱気した。次に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(49.97mg、0.05mmol)を反応物に加え、窒素下にて90℃で約16時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、真空内で濃縮し、次に、ジクロロメタン中、充填済10gシリカカラム上に装填し、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LC/MS (C14H20N2O2) 249 [M+H]+; RT 1.56 (方法B)
メタノール(5mL)中の工程Aからの生成物(39.3mg、0.16mmol)の溶液に水酸化ナトリウム(2M、0.16mL、0.32mmol)を加え、反応物を周囲温度で約16時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C13H18N2O2) 235 [M+H]+; RT 0.69 (方法B)
ジクロロメタン(3mL)中の調製6abからの生成物(50mg、0.06mmol)の溶液に、HBTU(24.35mg、0.06mmol)及びトリエチルアミン(26.79μL、0.19mmol)、続いて工程Bからの生成物(24.68mg、0.1mmol)を加え、反応物を周囲温度で約16時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、ジクロロメタン中、充填済5gシリカカラムに装填し、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の5%メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LC/MS (C56H60N6O4) 881 [M+H]+; RT 2.52 (方法B)
エタノール(10mL)中の工程Cからの生成物(45mg、0.05mmol)の溶液に10% Pd/C(触媒)を加え、水素雰囲気下にて周囲温度で約16時間撹拌した。反応物をセライトカートリッジに通して濾過し、これをメタノールで洗浄し、濾液を真空内で濃縮し、ジクロロメタン中、充填済5gシリカカラムに装填し、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LC/MS (C49H54N6O4) 791 [M+H]+; RT 2.21 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C49H54N6O4
[M+2H]2+計算値:396.2176
[M+2H]2+ 実測値:396.2176
高分解能マス(ESI+):
実験式:C35H37N5O4
[M+H]+計算値:592.2926
[M+H]+実測値:592.2925
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H42N4O4S
[M+H]+計算値:711.3007
[M+H]+実測値:711.3001
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H40N4O6
[M+H]+計算値:697.3028
[M+H]+実測値:697.2994
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H41N5O4
[M+H]+計算値:668.3239
[M+H]+実測値:668.3238
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H41N5O4
[M+H]+計算値:668.3239
[M+H]+実測値:668.3247
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H40N4O5
[M+H]+計算値:669.3079
[M+H]+実測値:669.3063
高分解能マス(ESI+):
実験式:C40H45N5O4
[M+H]+計算値:660.3552
[M+H]+実測値:660.3512
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6fからの生成物に置き換え、かつ工程A中のフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; RT 1.21 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H49N5O6
[M+H]+計算値:768.3756
[M+H]+実測値:768.3741
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの生成物を調製6gからの生成物に置き換え、かつ工程A中のフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
LC/MS (C47H51N5O6) 782 [M+H]+; RT 1.24 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H51N5O6
[M+H]+計算値:782.3912
[M+H]+ 実測値:782.3927
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの生成物を調製6hからの生成物に置き換え、かつ工程A中のフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
LC/MS (C48H53N5O6) 796 [M+H]+; RT 1.29 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C48H53N5O6
[M+2H]2+計算値:398.7071
[M+2H]2+実測値:398.7075
手順は、実施例165と同様であり、フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
LC/MS (C46H57N5O5) 760 [M+H]+; RT 1.40 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H57N5O5
[M+H]+計算値:760.4432
[M+H]+実測値:760.4449
工程A:フェニル 6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−7−[(3S)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボキシラート
手順は、実施例777の工程Aと同様であり、フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
LC/MS (C50H51N5O5) 802 [M+H]+; RT 1.34 (方法B)
工程B:フェニル 7−[(3S)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボキシラート
手順は、実施例777の工程Bと同様であるが、精製は、分取HPLC(H2O−TFA/アセトニトリル;勾配溶離)によるものとした。
LC/MS (C43H45N5O5) 712 [M+H]+; RT 1.13 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H45N5O5
[M+H]+計算値:712.3493
[M+H]+実測値:712.3496
工程A:フェニル 6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−7−[(3S)−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボキシラート
手順は、実施例777の工程Aと同様であり、調製6beからの化合物を調製6bfからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
LC/MS (C53H56N6O5) 857 [M+H]+; RT 1.34 (方法B)
工程B:フェニル 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボキシラート
手順は、実施例777の工程Bと同様であるが、精製は、分取HPLC(H2O−TFA/アセトニトリル;勾配溶離)によるものとした。
LC/MS (C46H50N6O5) 767 [M+H]+; RT 1.14 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H50N6O5
[M+2H]2+ 計算値:384.1994
[M+2H]2+ 実測値:384.1995
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6bcからの生成物に置き換え、かつ工程A中のフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; RT 1.14 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H49N5O6
[M+H]+計算値:768.3756
[M+H]+実測値:768.3756
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの生成物を調製6hからの生成物に置き換える。
LC/MS (C49H55N5O5) 794 [M+H]+; RT 1.23 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C49H55N5O5
[M+2H]2+計算値:397.7174
[M+2H]2+実測値:397.7178
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6baからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをベンジルイソシアナートに置き換える。
LC/MS (C45H48N6O5) 753 [M+H]+; RT 1.14 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H48N6O5
[M+H]+計算値:753.3740
[M+H]+実測値:753.3759
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6bbからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをベンジルイソシアナートに置き換える。
LC/MS (C41H41N5O4) 668 [M+H]+; RT 1.31 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H41N5O4
[M+H]+計算値:668.3231
[M+H]+実測値:668.3211
手順は、実施例709と同様であり、工程A中の調製6baからの生成物を調製6bbからの生成物に置き換え、かつ工程Bからの3−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェノールに置き換える。
LC/MS (C45H49N5O6) 754 [M−H]−; RT 2.27 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H49N5O6
[M+2H]2+計算値:378.6914
[M+2H]2+実測値:378.6926
手順は、実施例709と同様であり、工程A中の調製6baからの生成物を調製6bbからの生成物に置き換え、かつ工程Bからの3−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェノールに置き換える。
LC/MS (C45H49N5O6) 754 [M−H]−; RT 2.24 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H49N5O6
[M+2H]2+計算値:378.6914
[M+2H]2+実測値:378.6918
手順は、実施例786と同様であり、工程B中の4−ヒドロキシベンゾニトリルを3−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェノールに置き換える。
LC/MS (C46H52N6O4) イオン化なし; RT 2.44 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H52N6O4
[M+2H]2+計算値:377.2098
[M+2H]2+実測値:377.2100
手順は、実施例786と同様であり、工程B中の4−ヒドロキシベンゾニトリルを3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェノールに置き換える。
LC/MS (C45H49N5O5) 740 [M+H]+; RT 1.20 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H49N5O5
[M+2H]2+計算値:370.6940
[M+2H]2+実測値:370.6954
手順は、実施例709と同様であり、工程A中の調製6baからの生成物を調製6bbからの生成物に置き換え、かつ工程Bからの3−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェノールに置き換える。
LC/MS (C46H52N6O5) 767 [M−H]−; RT 2.26 (方法A)
手順は、実施例709と同様であり、工程A中の調製6baからの生成物を調製6bbからの生成物に置き換え、かつ工程Bからの3−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェノールに置き換える。
LC/MS (C45H49N5O6) 754 [M−H]−; RT 2.21 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H49N5O6
[M+2H]2+計算値:378.6914
[M+2H]2+実測値:378.6926
工程A:6−{1,5−ジメチル−4−[メチル(フェニル)カルバモイル]−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニルクロリド
LC/MS (C35H35ClN4O3) 595 [M+H]+; RT 2.73 (方法A)
工程B:4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェニル 6−{1,5−ジメチル−4−[メチル(フェニル)カルバモイル]−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボキシラート
アセトニトリル(5mL)中の工程Aから得られた塩化カルバモイル(55mg、0.09mmol)の溶液に、炭酸カリウム(128mg、0.92mmol)及び4−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェノール(22mg、0.11mmol)を加え、反応物を60℃で約16時間撹拌した。反応物を周囲温度まで放冷し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ジクロロメタン〜10%メタノール/ジクロロメタン)による精製は、所望の生成物をクリーム状の固体として与えた。
LC/MS(C46H52N6O4)753[M+H]+;RT2.42(方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H52N6O4
[M+2H]2+計算値:377.2098
[M+2H]2+実測値:377.2102
工程A:6−{1,5−ジメチル−4−[メチル(フェニル)カルバモイル]−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニルクロリド
手順は、実施例573の工程Aと同様であり、調製6baからの生成物を調製6cbからの生成物に置き換える。
LC/MS (C35H35ClN4O3) 595 [M+H]+; RT 2.73 (方法A)
手順は、実施例573の工程Bと同様であり、実施例573中の工程Aの生成物を実施例489中の工程Aの生成物に置き換え、かつ3,4−ジクロロフェノールをN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert−ブチルに置き換える。
LC/MS (C50H58N6O6) イオン化なし; RT 2.54 (方法A)
工程C:4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル 6−{1,5−ジメチル−4−[メチル(フェニル)カルバモイル]−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボキシラート
ジクロロメタン(5mL)中の工程Bで得られた生成物(31mg、0.04mmol、1当量)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、混合物を周囲温度で約4時間撹拌した。反応物を水で希釈し、2M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10gシリカ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中10%メタノール)による精製は、所望の生成物を白色の粉状物として与えた。
LC/MS (C45H50N6O4) イオン化なし; RT 2.38 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H50N6O4
[M+2H]2+計算値:370.2020
[M+2H]2+実測値:370.2038
手順は、実施例573と同様であり、工程B中の3,4−ジクロロフェノールを3−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換える。
LC/MS (C46H46N6O6) 779 [M+H]+; RT 1.14 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H46N6O6
[M+H]+計算値:779.3552
[M+H]+実測値:779.3515
THF(1mL)中の実施例784から得られた生成物(53mg、0.06mmol、1当量)及びトリエチルアミン(10μL、0.1mmol)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(5mg、0.01mmol、0.12当量)、ヨウ化銅(I)(0.7mg、3.84μmol)及びトリメチルシリルアセチレン(36μL、0.26mmol、4当量)を加え、混合物を60℃で約16時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、次に、蒸発させ、分取HPLC(H2O−TFA/アセトニトリル;勾配溶離)で精製して、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C47H47N5O6) 778 [M+H]+; RT 1.24 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H47N5O6
[M+H]+計算値:778.3599
[M+H]+実測値:778.3635
工程A:6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニルクロリド
0℃に冷却したジクロロメタン(45mL)中の調製6baからの化合物(450mg、0.47mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.36mmol)の溶液にトリホスゲン(139mg、0.47mmol)を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、1M HCl水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の固体を与え、これをさらに精製することなく定量的変換と仮定し、そのまま次の工程に使用した。
LC/MS (C46H48ClN5O5) 786 [M+H]+; RT 1.33 (方法B)
アセトニトリル(5mL)中の工程Aからの化合物(41mg、0.05mmol)の溶液に、炭酸カリウム(72mg、0.52mmol)、DMAP(0.052mmol)及び3,4−ジクロロフェノール(0.52mmol)を加え、混合物を60℃で約16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、4g RediSep(商標)シリカカートリッジ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノール)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C52H51Cl2N5O6) 912 [M+H]+; RT 1.48 (方法B)
0℃に冷却したジクロロメタン(5mL)中の工程Aからの化合物の溶液に、三塩化ホウ素(ジクロロメタン中1M;5当量)を滴下した。次に、反応物を周囲温度まで放温し、撹拌を約16時間続けた。水(10mL)の添加によって反応物をクエンチし、相を分離した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、4g RediSep(商標)シリカカートリッジ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノール)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C45H45Cl2N5O6) 822 [M+H]+; RT 1.28 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H45N5O6Cl2
[M+H]+計算値:822.2820
[M+H]+実測値:822.2832
手順は、実施例573と同様であり、工程B中の3,4−ジクロロフェノールをナフタレン−2−オールに置き換える。
LC/MS (C49H49N5O6) 804 [M+H]+; RT 1.24 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C49H49N5O6
[M+H]+計算値:804.3756
[M+H]+実測値:804.3767
手順は、実施例573と同様であり、工程B中の3,4−ジクロロフェノールを3H−インドール−6−オールに置き換える。
LC/MS (C47H48N6O6) 793 [M+H]+; RT 1.15 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H48N6O6
[M+H]+計算値:793.3708
[M+H]+実測値:793.3690
手順は、実施例573と同様であり、工程B中の3,4−ジクロロフェノールを1H−インドール−5−オールに置き換える。
LC/MS (C47H48N6O6) 793 [M+H]+; RT 1.13 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H48N6O6
[M+2H]2+計算値:397.1890
[M+2H]2+実測値:397.1879
手順は、実施例573と同様であり、工程B中の3,4−ジクロロフェノールを1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オールに置き換える。
LC/MS (C46H47N7O6) 794 [M+H]+; RT 1.07 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H47N7O6
[M+2H]2+計算値:397.6867
[M+2H]2+実測値:397.6880
手順は、実施例785と同様であり、調製6cbからの生成物を調製6caからの生成物に置き換える。
LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; RT 1.34 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H49N5O5
[M+H]+計算値:752.3806
[M+H]+実測値:752.3836
工程A:6−{1,5−ジメチル−4−[メチル(フェニル)カルバモイル]−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニルクロリド及び
トリクロロメチル 6−{1,5−ジメチル−4−[メチル(フェニル)カルバモイル]−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボキシラート
0℃に冷却したジクロロメタン(10mL)中の調製6caからの生成物(200mg、0.32mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.97mmol)の溶液にトリホスゲン(96mg、0.32mmol)を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、1M HCl水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、所望の生成物を混合物として与えた。
LC/MS (C39H42ClN5O4) 680 [M+H]+; RT 1.27, 及び (C40H42Cl3N5O5) 778 [M+H]+; RT 1.36(方法B)
アセトニトリル(5mL)中の工程Aからの物質(50mg、0.06mmol)の溶液に、炭酸カリウム(44mg、0.32mmol)、続いて1H−インドール−6−オール(1.5当量)を加え、混合物を60℃で約16時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、4g RediSep(商標)シリカカートリッジ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中10%メタノール)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C47H48N6O5) 777 [M+H]+; RT 1.26 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H48N6O5
[M+H]+計算値:777.3759
[M+H]+実測値:777.3795
手順は、実施例629と同様であり、工程B中の1H−インドール−6−オールを1H−インドール−5−オールに置き換え、分取HPLC(H2O−TFA/アセトニトリル;勾配溶離)によって精製する。
LC/MS (C47H48N6O5) 777 [M+H]+; RT 1.28 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H48N6O5
[M+H]+計算値:777.3759
[M+H]+実測値:777.3742
手順は、実施例629と同様であり、工程B中の1H−インドール−6−オールを1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オールに置き換える。
LC/MS (C46H47N7O5) 778 [M+H]+; RT 1.18 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H47N7O5
[M+2H]2+計算値:389.6892
[M+2H]2+実測値:389.6874
手順は、実施例629と同様であり、工程B中の1H−インドール−6−オールを1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オールに置き換え、分取HPLC(H2O−TFA/アセトニトリル;勾配溶離)によって精製する。
LC/MS (C47H49N7O5) 792 [M+H]+; RT 1.25 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H49N7O5
[M+2H]2+計算値:396.6970
[M+2H]2+実測値:396.6978
手順は、実施例786と同様であり、工程B中の4−ヒドロキシベンゾニトリルを1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オールに置き換える。
LC/MS (C42H40N6O4) 693 [M+H]+; RT 1.34 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H40N6O4
[M+2H]2+計算値:347.1628
[M+2H]2+実測値:347.1639
工程A:6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニルクロリド
0℃に冷却したジクロロメタン(45mL)中の調製6baからの生成物(450mg、0.47mmol、1当量)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.36mmol、5当量)及びトリホスゲン(139mg、0.47mmol、0.99当量)を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、1M HCl水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、黄色の固体を与え、これをさらに精製することなく定量的変換と仮定し、そのまま次の工程に使用した。
LC/MS (C46H48ClN5O5) 786 [M+H]+; RT 1.33 (方法B)
アセトニトリル(5mL)中の工程Aから得られた生成物(41mg、0.05mmol)の溶液に、炭酸カリウム(71.87mg、0.52mmol)、DMAP(0.052mmol)及び3−ヒドロキシ安息香酸ベンジル(0.52mmol)を加え、混合物を60℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(4gシリカ;ジクロロメタン〜5% MeOH/ジクロロメタン)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C60H59N5O8) イオン化なし; RT 1.46 (方法B)
エタノール(8mL)中の工程Bで得られた生成物(42mg、0.04mmol、1当量)の溶液に10% Pd/C(50mg)を加え、混合物を水素雰囲気下で約4時間振盪した。反応物をセライトに通して濾過し、その後メタノールで溶離させ、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(4gシリカ;ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタン)による精製は、所望の生成物を固体として与えた。
LC/MS (C46H47N5O8) 798 [M+H]+; RT 1.07 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H47N5O8
[M+H]+計算値:798.3497
[M+H]+実測値:798.3438
手順は、実施例709と同様であり、工程Aにおいて、調製6bbからの生成物を調製6bfからの生成物に置き換える。
LC/MS (C42H40N4O7) 711 [M−H]−; RT 1.27 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H40N4O7
[M+2H]2+計算値:713.2970
[M+2H]2+実測値:713.2962
手順は、実施例709と同様であり、工程Bからの3−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを4−ヒドロキシ安息香酸ベンジルに置き換える。
LC/MS (C46H47N5O8) 798 [M+H]+; RT 1.07 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H47N5O8
[M+H]+計算値:798.3497
[M+H]+実測値:798.3475
手順は、実施例709と同様であり、工程Aにおいて、調製6baからの生成物を調製6bfからの生成物に置き換える。
LC/MS (C47H50N6O7) 811 [M+H]+; RT 2.16 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H50N6O7
[M+2H]2+計算値:406.1943
[M+2H]2+実測値:406.1944
手順は、実施例709と同様であり、工程Aにおいて、調製6baからの生成物を調製6ceからの生成物に置き換える。
LC/MS (C47H50N6O6) 795 [M+H]+; RT 1.4 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H50N6O6
[M+2H]2+計算値:398.1969
[M+2H]2+実測値:398.1985
手順は、実施例709と同様であり、工程A中の調製6baからの生成物を調製6bbからの生成物に置き換え、かつ工程Bからの3−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを3−(2−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジメチルプロパンアミドに置き換える。
LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; RT 2.51 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H49N5O6
[M+2H]2+計算値:384.6914
[M+2H]2+実測値:384.6929
手順は、実施例709と同様であり、工程A中の調製6baからの生成物を調製6bbからの生成物に置き換え、かつ工程Bからの3−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを3−(3−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジメチルプロパンアミドに置き換える。
LC/MS (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; RT 2.50 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H49N5O6
[M+2H]2+計算値:384.6914
[M+2H]2+実測値:384.6913
工程A:N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−{7−[(3S)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2−(2−フェニルアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル}−N,1,2−トリメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
ジクロロメタン(5mL)中の調製6beからの化合物(50mg、0.05mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(48μL、0.27mmol)の溶液を0℃に冷却した。これにフェニルアセチルクロリド(8μL、0.06mmol)を加え、次に、反応物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液、次にブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、4g RediSep(商標)シリカカートリッジ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中10%メタノール)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C51H53N5O4) 800 [M+H]+; RT 1.26 (方法B)
エタノール(5mL)中の工程Aからの物質(30mg、0.04mmol)の溶液に10% Pd/C(触媒量)を加え、混合物を水素雰囲気下で約16時間振盪した。混合物をセライトに通して濾過し、その後メタノールで溶離させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、4g RediSep(商標)シリカカートリッジ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中7%メタノール)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C44H47N5O4) 710 [M+H]+; RT 1.07 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H47N5O4
[M+H]+計算値:710.3701
[M+H]+実測値:710.3702
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6bfからの化合物に置き換える。
LC/MS (C47H52N6O4) 765 [M+H]+; RT 1.08 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H52N6O4
[M+H]+計算値:765.4123
[M+H]+実測値:765.4141
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6bcからの生成物に置き換える。
LC/MS (C47H51N5O5) 766 [M+H]+; RT 1.08 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H51N5O5
[M+H]+計算値:766.3963
[M+H]+実測値:766.3982
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6fからの生成物に置き換える。
LC/MS (C47H51N5O5) 766 [M+H]+; RT 1.15 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C47H51N5O5
[M+H]+計算値:766.3963
[M+H]+実測値:766.3967
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの生成物を調製6gからの生成物に置き換える。
LC/MS (C48H53N5O5) 780 [M+H]+; RT 1.19 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C48H53N5O5
[M+H]+計算値:780.4119
[M+H]+実測値:780.4101
LC/MS (C38H40F3N5O4) 688 [M+H]+; RT 1.07 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C38H40N5O4F3
[M+H]+計算値:688.3105
[M+H]+実測値:688.3094
LC/MS (C41H45N6O4F3) 743 [M+H]+; RT 1.09 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H45N6O4F3
[M+2H]2+計算値:372.1800
[M+2H]2+実測値:372.1801
工程A:6−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−ブロモフェニル
0℃に冷却したジクロロメタン(15mL)中の調製6baからの化合物(108mg、0.11mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.57mmol)の溶液にトリホスゲン(34mg、0.11mmol)を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、1M HCl水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の固体を与えた。アセトニトリル(10mL)中のこの固体の溶液に、炭酸カリウム(152mg、1.1mmol)、DMAP(13mg、0.11mmol)及び4−ブロモフェノール(98mg、0.57mmol)を加え、混合物を60℃で約16時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、4g RediSep(商標)シリカカートリッジ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノール)による精製は、所望の生成物(79mg、0.09mmol)を与えた。
LC/MS (C52H52BrN5O6) 922 [M+H]+; RT 1.50 (方法B)
工程Aからの生成物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。これに三塩化ホウ素(5当量)を滴下した。次に、反応物を周囲温度まで1時間放温した。反応混合物をisolute上に吸着させ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、12g RediSep(商標)シリカカートリッジ)によって精製して、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C45H46BrN5O6) 832 [M+H]+; RT 1.24 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H46N6O6Br
[M+2H]2+計算値:416.6388
[M+2H]2+実測値:416.6374
0℃に冷却したジクロロメタン(5mL)中の調製6cbからの生成物(50mg、0.09mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(38μL、0.19mmol)の溶液にクロロギ酸4−メチルフェニル(15μL、0.1mmol)を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、次に、1M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、12g RediSep(商標)シリカカートリッジ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノール)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C42H42N4O4) 667 [M+H]+; RT 1.50 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H42N4O4
[M+H]+計算値:667.3279
[M+H]+実測値:667.3287
工程A:6−{1,5−ジメチル−4−[メチル(フェニル)カルバモイル]−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニルクロリド
0℃に冷却したジクロロメタン(10mL)中の調製6cbからの生成物(300mg、0.56mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.29mL、1.69mmol)の溶液にトリホスゲン(167mg、0.56mmol)を加え、混合物を周囲温度まで1時間かけて放温した。反応物をジクロロメタンで希釈し、1M HCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空内での濃縮は、黄色の固体を与え、これをさらに精製することなく定量的変換と仮定し、そのまま次の工程に使用した。
LC/MS (C35H35ClN4O3) 595 [M+H]+; RT 1.41 (方法B)
アセトニトリル(5mL)中の工程Aからの塩化カルバモイル(50mg、0.072mmol)の溶液に、炭酸カリウム(50mg、0.36mmol)及び4−ヒドロキシベンゾニトリル(10mg、0.086mmol)を加えた。60℃で約16時間加熱した後、反応物を周囲温度まで放冷し、次に、酢酸エチルで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮し、分取HPLCによって精製して、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C42H39N5O4) 678 [M+H]+; RT 1.41 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H39N5O4
[M+H]+計算値:678.3075
[M+H]+実測値:678.3086
手順は、実施例786と同様であり、工程B中の4−ヒドロキシベンゾニトリルを3−(3−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジメチルプロパンアミドに置き換える。
LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; RT 1.39 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H49N5O5
[M+2H]2+計算値:376.6940
[M+2H]2+実測値:376.6930
手順は、実施例786と同様であり、工程B中の4−ヒドロキシベンゾニトリルを3−(4−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジメチルプロパンアミドに置き換える。
LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; RT 1.38 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H49N5O5
[M+2H]2+計算値:376.6940
[M+2H]2+実測値:376.6926
手順は、実施例786と同様であり、工程B中の4−ヒドロキシベンゾニトリルを1H−インドール−5−オールに置き換える。
LC/MS (C43H41N5O4) 692 [M+H]+; RT 1.41 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H41N5O4
[M+H]+計算値:692.3231
[M+H]+実測値:692.3210
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6bbからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸シクロヘキシルに置き換える。
LC/MS (C41H46N4O5) 675 [M+H]+; RT 1.45 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H46N4O5
[M+H]+計算値:675.3541
[M+H]+実測値:675.3548
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6baからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸シクロヘキシルに置き換える。
LC/MS (C45H53N5O6) イオン化なし; RT 1.28 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H53N5O6
[M+H]+計算値:760.4069
[M+H]+実測値:760.4078
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6bbからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをシクロヘキシルイソシアナートに置き換える。
LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; RT 1.34 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H47N5O4
[M+H]+計算値:674.3701
[M+H]+実測値:674.3696
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6baからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをシクロヘキシルイソシアナートに置き換える。
LC/MS (C45H54N6O5) イオン化なし; RT 1.18 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C45H54N6O5
[M+H]+計算値:759.4228
[M+H]+実測値:759.4192
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6baからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドを2−シクロヘキシルアセチルクロリドに置き換える。
LC/MS (C46H55N5O5) イオン化なし; RT 1.24 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H55N5O5
[M+H]+計算値:758.4276
[M+H]+実測値:758.4247
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6bbからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドを2−シクロヘキシルアセチルクロリドに置き換える。
LC/MS (C42H48N4O4) 673 [M+H]+; RT 1.24 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C42H48N4O4
[M+H]+計算値:673.3748
[M+H]+実測値:673.3741
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6baからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸シクロペンチルに置き換える。
LC/MS (C44H51N5O6) 746 [M+H]+; RT 1.24 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C44H51N5O6
[M+H]+計算値:746.3912
[M+H]+実測値:746.3891
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6baからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(プロパン−2−イル)シクロヘキシルに置き換える。
LC/MS (C49H61N5O6) 816 [M+H]+; RT 1.47 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C49H61N5O6
[M+H]+計算値:816.4695
[M+H]+実測値:816.4717
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6baからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドを2−(アダマンタン−1−イル)アセチルクロリドに置き換える。
LC/MS (C50H59N5O5) 810 [M+H]+; RT 1.32 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C50H59N5O5
[M+H]+計算値:810.4589
[M+H]+実測値:810.4586
工程A:N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N,1,2−トリメチル−5−{7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2−[2−(ピペリジン−1−イル)アセチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
DMF(2mL)中の調製6bbからの化合物(50mg、0.08mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(30mg、0.08mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(41μL、0.23mmol、3当量)及び2−(ピペリジン−1−イル)酢酸(13mg、0.09mmol)を加え、混合物を周囲温度で約16時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、酢酸エチルと水で分液した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、4g RediSep(商標)シリカカートリッジ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中10%メタノール)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C48H53N5O4) イオン化なし; RT 1.29 (方法B)
エタノール(5mL)中の工程Aからの生成物(30mg、0.04mmol)の溶液に10% Pd/C(触媒量)を加え、混合物を水素雰囲気下で約16時間振盪した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで溶離させ、濾液を真空内で濃縮した。分取HPLC(H2O−TFA/アセトニトリル;勾配溶離)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; RT 1.09 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H47N5O4
[M+2H]2+計算値:337.6887
[M+2H]2+実測値:337.6887
工程A:クロロギ酸(1r,4r)−4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル
トリホスゲン(69mg、0.23mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、0℃に冷却した。これにジクロロメタン(1mL)中のN−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(100mg、0.46mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.46mmol、2当量)の溶液を滴下した。周囲温度で2時間撹拌した後、反応物を真空内で濃縮し、次に、ジクロロメタンに再溶解/懸濁し、濾過した。定量的変換を仮定し、濾液(2mL)をそのまま次の工程に使用した。
ジクロロメタン(3mL)中の調製6bbからの生成物(50mg、0.08mmol)の溶液を0℃に冷却した。これにトリエチルアミン(54μL、0.39mmol)及び工程Aからの生成物(0.49mmol)の溶液を加え、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、次に、1M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、4g RediSep(商標)シリカカートリッジ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中3%メタノール)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C53H61N5O7) 780 [M−Boc+H]+; RT 1.60 (方法B)
エタノール(5mL)中の工程Bからの生成物(96mg、0.11mmol)の溶液に10% Pd/C(触媒量)を加え、混合物を水素雰囲気下で約16時間振盪した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで溶離させ、濾液を真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、4g RediSep(商標)シリカカートリッジ;ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノール)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C46H55N5O7) 790 [M+H]+; RT 1.43 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H55N5O7
[M+H]+計算値:790.4174
[M+H]+実測値:790.4166
実施例800からの生成物(48mg、0.06mmol)を、1,4−ジオキサン中の4M HCl(5mL)に溶解し、周囲温度で約15分間撹拌した。反応物を真空内で濃縮して固体を得て、これをエーテルに懸濁し、0℃で1時間撹拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C41H47N5O5) 690 [M+H]+; RT 1.10 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C41H47N5O5
[M+2H]2+計算値:345.6861
[M+2H]2+実測値:345.6864
メタノール(2mL)中の実施例801からの生成物(20mg、0.03mmol、1当量)の溶液に、パラホルムアルデヒド(4mg、0.14mmol)、酢酸(8μL、0.14mmol、5当量)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(9mg、0.14mmol)を加え、混合物を周囲温度で約16時間撹拌した。水(1mL)の添加によって反応物をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。分取HPLC(H2O−TFA/アセトニトリル;勾配溶離)による精製は、所望の生成物を与えた。
LC/MS (C43H51N5O5) 718 [M+H]+; RT 1.10 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C43H51N5O5
[M+2H]2+計算値:359.7018
[M+2H]2+実測値:359.7017
手順は、実施例709と同様であり、工程Bからの3−ヒドロキシ安息香酸ベンジルをN−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチルアセトアミドに置き換える。
LC/MS (C48H52N6O7) 825 [M+H]+; RT 1.07 (方法B)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C48H52N6O7
[M+2H]2+計算値:413.2022
[M+2H]2+ 実測値:413.2031
手順は、実施例709と同様であり、工程A中の調製6baからの生成物を調製6bbからの生成物に置き換え、かつ工程Bからの3−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを3−(4−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジメチルプロパンアミドに置き換える。
LC/MS (C46H49N5O6) 384 [M+2H]2+; RT 2.49 (方法A)
高分解能マス(ESI+):
実験式:C46H49N5O6
[M+2H]2+計算値:384.6914
[M+2H]2+実測値:384.6933
工程A:7−ホルミル−6−(4−エトキシカルボニル−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸ベンジル
N,N−ジメチルアセトアミド15mL中の1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル1.3g(7.97mmol)の溶液に、6−ブロモ−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸ベンジル2.5g(6.64mmol)、酢酸カリウム1.3g(13.3mmol)を順次加え、次に、そのバッチをアルゴン下で20分間撹拌する。次に、パラジウム触媒PdCl2(PPh3)20.2g(0.33mmol)を加える。次に、反応混合物を85℃で4.5時間加熱する。混合物を周囲温度まで戻し、次に、酢酸エチルで希釈する。濾過後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。そのようにして得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチルの勾配)によって精製する。標記生成物を黄色の泡状物の形態で得る。
1H NMR (400mHz, dmso−d6) δ ppm: 9.78 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.45−7.3 (m, 5 H), 7.32 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.72 (m, 2 H), 4.18 (q, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
アセトン2.5mL及びテトラヒドロフラン2.5mLから構成される混合物中の工程Aで得られた化合物1.3g(2.82mmol)及び2−メチル−2−ブテン2.4mL(22.6mmol)を含有する溶液を調製する。0℃で、NaClO20.64g(7.05mmol)とNaHPO41.4g(9.88mmol)の混合物を含有する水溶液20mLを滴下する。次に、そのバッチを周囲温度で16時間激しく撹拌する。次に、反応混合物を濃縮してアセトン及びテトラヒドロフランを除去する。酢酸エチルを加え、有機相を、水、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。次に、得られた黄色の泡状物を、その後他に精製することなく使用する。
1H NMR (400 MHz, dmso−d6) δ ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.44−7.3 (m, 5 H), 7.14 (s, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.67 (m, 2 H), 4.15 (q, 2 H), 3.67 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.86 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H)
ジクロロメタン13mL中の工程Bで得られた化合物1.5g(2.49mmol)の溶液に、4−[[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル]-メチル]モルホリン0.636g(2.74mmol)、N,N,N−トリエチルアミン1.1mL(7.47mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)0.51g(2.99mmol)、次にヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)0.4g(2.99mmol)を加える。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次に、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物で希釈する。相の分離後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。次に、そのようにして得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチルの勾配)によって精製する。生成物を白色の泡状物の形態で得る。
1H NMR (500 MHz, dmso−d6) δ ppm: 7.4−7.3 (m, 5 H), 7.25−7.15 (4*s, 2 H), 7.2−6.9 (m, 4 H), 6.32/6.28/6.1 (3*bs, 1 H), 5.15 (3*s, 2 H), 5.15/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 5−4 (m, 2 H), 4.7 (m, 2 H), 4.1 (m, 2 H), 3.78/3.6 (2*m, 2 H), 3.6−3.4 (m, 4 H), 3.45/3.39/3.2 (3*s, 3 H), 3−2.45 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.5−1.9 (4*m, 4 H), 2.5/2.41/2.05 (4*bs, 3 H), 2.35−1.7 (m, 2 H), 1.2/1.1 (3*t, 3 H)
13C NMR (500 MHz, dmso−d6) δ ppm: 130/125, 129−126, 128, 110, 66.5, 66.5, 59, 57.5, 53.5, 49.5/44.5/43, 45.5, 44.5/41, 41.5, 31.5, 30/29, 28, 15, 11.5
エタノール8ml中の工程Cで得られた化合物1.1g(1.59mmol)の溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液0.9ml(4.77mmol)を加える。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、80℃で、5N水酸化ナトリウム水溶液0.9mlの第二の添加を行う。同じ温度で24時間接触させた後、この操作を二度行う。次に、エタノールを濃縮し、反応混合物を水で希釈した後、pH7まで1N塩酸水溶液を加える。水相をジクロロメタンで抽出した後、有機相を合わせ、濃縮乾固して、標記生成物を黄色の泡状物の形態で得る。
1H NMR (500 MHz, dmso−d6) δ ppm: 7.2−6.9 (m, 4 H), 7.05/7 (2*s, 2 H), 6.31/6.25/6.1 (3*s, 1 H), 5.1/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 4.15/4.1 (m, 2 H), 3.91/3.81 (bs+dd, 2 H), 3.6−3.4 (m, 4 H), 3.4/3.35/3.15 (3*s, 3 H), 3−2.9 (m, 2 H), 2.9−1.9 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.5/2.4/1.98 (3*s, 3 H), 2.5−1.9 (m, 6 H)
13C NMR (500 MHz, dmso−d6) δ ppm: 130/125, 129−126, 110.5, 66.5, 57/54, 49.5/44.5/43, 47.5, 44, 43.5, 32, 30, 29, 11.5
ジオキサン1ml中の工程Dで得られた化合物0.35g(0.66mmol)の溶液に、0℃で、2N水酸化ナトリウム水溶液0.33ml(0.66mmol)を加え、クロロギ酸p−トリル0.106ml(0.73mmol)及び2N水酸化ナトリウム水溶液0.36ml(0.73mmol)を各々少しずつ加える。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。水相を酸性化し、次にジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
1H NMR (500 MHz, dmso−d6) δ ppm: 11.5 (bs, 1 H), 7.28 (bs, 1 H), 7.2−6.9 (m, 4 H), 7.2 (bd, 2 H), 7.02 (bd, 2 H), 6.88 (bs, 1 H), 6.35/6.28/6.12 (3*s, 1 H), 5.11/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 4.85−4.65 (m, 2 H), 4.8−4.1 (m, 2 H), 4.2−3.6 (m, 2 H), 3.6−3.4 (m, 4 H), 3.45/3.4/3.18 (3*s, 3 H), 3−1.8 (m, 2 H), 2.97 (ml, 2 H), 2.5/2.41/1.99 (4*s, 3 H), 2.5−1.9 (4*m, 4 H), 2.35/2.18 (2*m, 2 H), 2.25 (bs, 3 H)
13C NMR (500 MHz, dmso−d6) δ ppm: 130, 129, 129−126, 125, 122, 110.5, 66.5, 58, 54, 49.5/44/43, 45.5, 44.5/41.5, 41.5, 32, 30−29, 28, 20.5, 11
ジクロロエタン9mL中の工程Eで得られた化合物0.232g(0.35mmol)の溶液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−プロパ−1−エン−1−アミン0.05mL(0.385mmol)を加える。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次に、4−[4−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシアニリノ]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル0.131g(0.385mmol、調製3fの生成物)を加える。そのバッチを80℃で一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物で希釈する。相の分離後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。その後、そのようにして得られた粗生成物を他に精製することなく使用する。
高分解能マス(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C52H53N7O6
[M+H]+計算値:872.4130
[M+H]+実測値:872.4130
微量元素分析:(%、理論値:実測値)
%C=68.75:68.07; %H=5.99:5.90; %N=10.79:10.68; %Cl−=3.90:3.84
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6bcからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸シクロヘキシルに置き換える。
LC/MS (C46H55N5O6) 774 [M+H]+; RT 1.22 (方法B)
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6bdからの生成物に置き換え;かつ工程A中のフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
LC/MS (C47H51N5O6) 782 [M+H]+; RT 1.15 (方法B)
手順は、実施例777と同様であり、工程A中の調製6beからの化合物を調製6bdからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸シクロヘキシルに置き換える。
LC/MS (C47H57N5O6) 788 [M+H]+; RT 1.21 (方法B)
手順は、実施例114と同様であり、調製6cbからの生成物を調製6cdからの生成物に置き換え、かつクロロギ酸フェニルをクロロギ酸シクロヘキシルに置き換える。
LC/MS (C47H57N5O5) 772 [M+H]+; RT 1.33 (方法B)
実施例A:蛍光偏光技術によるBcl−2の阻害
蛍光偏光試験をマイクロプレート(384ウェル)で行った。緩衝溶液(Hepes 10mM、NaCl 150mM、Tween20 0.05%、pH7.4)中、増加濃度の試験化合物の存在下又は非存在下で、2.50×10−8Mの終濃度の標識したBcl−2タンパク質(ヒスタグ−Bcl−2;Bcl−2がUniProtKB(登録商標)プライマリアクセッション番号:P10415に相当する)を1.00×10−8Mの終濃度の蛍光ペプチド(フルオレセイン−REIGAQLRRMADDLNAQY)と混合する。2時間のインキュベーション後、蛍光偏光を測定する。結果をIC50(蛍光偏光を50%阻害する化合物の濃度)で表し、以下の表1に示す。
細胞毒性研究をRS4;11白血病細胞株及びH146小細胞肺癌細胞株で行った。細胞をマイクロプレート上に分注し、試験化合物に48時間曝露させる。次に、細胞生存度を比色分析法ミクロ培養テトラゾリウムアッセイ(Cancer Res., 1987, 47, 939-942)によって定量化する。結果をIC50(細胞生存度を50%阻害する化合物の濃度)で表し、以下の表1に示す。
カスパーゼ3を活性化する本発明の化合物の能力を、RS4;11白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
カスパーゼ3を活性化する本発明の化合物の能力を、RS4;11白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
本発明の化合物の抗腫瘍活性をRS4;11白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
実施例1〜811から選択された化合物5mgの用量を含有する1000個の錠剤..5g
小麦デンプン...............................20g
トウモロコシデンプン...........................20g
乳糖...................................30g
ステアリン酸マグネシウム..........................2g
シリカ...................................1g
ヒドロキシプロピルセルロース........................2g
Claims (34)
- 式(I):
[式中、
◆ Hetは、ヘテロアリール基を表し、
◆ Tは、水素原子、1〜3個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、アルキル(C1−C4)−NR1R2基又はアルキル(C1−C4)−OR6基を表し、
◆ R1及びR2は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、
又はR1及びR2は、これらを担持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
◆ R3は、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル基、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基(ここで、アルキル基は、直鎖又は分岐であってもよい)、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、本明細書前記に定義される基の1つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆ R4は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、本明細書前記に定義される基の1つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆ R5は、水素原子又はハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)-アルコキシ基を表し、
◆ R6は、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ R7は、R’7、R’7−CO−、R’7−O−CO−、NR’7R’’7−CO−、R’7−SO2−、R’7−NR’’7−SO2−から選択される基を表し、ここで、R’7及びR’’7は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール基、又はヘテロアリールを表し、
◆ R8及びR9は、互いに独立して、オキソ基又はハロゲン原子を表し、
◆ p及びp’は、互いに独立して、0、1、2、3又は4に等しい整数であり、
◆ q及びq’は、互いに独立して、1、2又は3に等しい整数であり、
式(I)の化合物がヒドロキシ基を含有する場合、この後者の基は、以下の基:−PO(OM)(OM’)、−PO(OM)(O−M1 +)、−PO(O−M1 +)(O−M2 +)、−PO(O−)(O−)M3 2+、−PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)、又は−PO(O−M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)の1つによって場合により置換されていてよく、ここで、M及びM’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル(それらは共に5〜6環員から構成される)を表し、かつM1 +及びM2 +は、互いに独立して、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表し、M3 2+は、薬学的に許容し得る二価の陽イオンを表し、そして、nは、1〜5を含む整数であることが理解され、
また、以下のことが理解され:
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素(第四級窒素を含む)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、5〜10環員から構成される任意の単環式又は二環式基を意味し、
−「シクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る、3〜10環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10環員から構成され、かつ酸素、硫黄、SO、SO2及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し(二環式基は、縮合型又はスピロ型であってもよいことが理解される)、
そのように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)-アルキル;場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基;場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基;(C3−C6)スピロ;場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキル−S−;ヒドロキシル;オキソ(又は必要な場合にはN−オキシド);ニトロ;シアノ;−COOR’;−OCOR’;−NR’R’’;R’CONR’’−;NR’R’’CO−;直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル;トリフルオロメトキシ;(C1−C6)アルキルスルホニル;ハロゲン;場合により置換されているアリール;場合により置換されているヘテロアリール;場合により置換されているアリールオキシ;場合により置換されているアリールチオ;場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の基によって置換されていることが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基又はアリール基を表すことが理解される]
で表される化合物、そのエナンチオマー及びジアスレテオ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。 - 請求項1に記載の式(IA):
◆ Wは、C−A3基又は窒素原子を表し、
◆ X、Y及びZは、炭素原子又は窒素原子を表し、それらのうちの1個だけが窒素原子を表し、かつ他の2個が炭素原子を表すことが理解され、
◆ A1、A2及びA3は、互いに独立して、水素原子又はハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、
又はA3は、水素原子を表し(Wが、C−A3基を表す場合)、かつA1及びA2は、これらを担持している原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し得る、5、6又は7環員から構成される場合により置換されている芳香族又は非芳香族環Cyを形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基又は基−C(O)−O−Alk(ここで、Alkは、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル基である)を表す基によって置換されていてよいことが理解され、
又はWは、窒素原子を表し、かつA1及びA2は、これらを担持している原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し得る、5、6又は7環員から構成される場合により置換されている芳香族又は非芳香族環Cyを形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基又は基−C(O)−O−Alk(ここで、Alkは、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル基である)を表す基によって置換されていてよいことが理解され、
◆ Tは、水素原子、1〜3個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、アルキル(C1−C4)−NR1R2基又はアルキル(C1−C4)−OR6基を表し、
◆ R1及びR2は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、
又はR1及びR2は、これらを担持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成し、
◆ R3は、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル基、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基(ここで、アルキル基は、直鎖又は分岐であってもよい)、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、本明細書前記に定義される基の1つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆ R4は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、本明細書前記に定義される基の1つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆ R5は、水素原子又はハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)-アルコキシ基を表し、
◆ R6は、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ R7は、R’7、R’7−CO−、R’7−O−CO−、NR’7R’’7−CO−、R’7−SO2−、R’7−NR’’7−SO2−から選択される基を表し、ここで、R’7及びR’’7は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール基、又はヘテロアリールを表し、
◆ R8及びR9は、互いに独立して、オキソ基又はハロゲン原子を表し、
◆ p及びp’は、互いに独立して、0、1、2、3又は4に等しい整数であり、
◆ q及びq’は、互いに独立して、1、2又は3に等しい整数であり、
式(I)の化合物がヒドロキシ基を含有する場合、この後者の基は、以下の基:−PO(OM)(OM’)、−PO(OM)(O−M1 +)、−PO(O−M1 +)(O−M2 +)、−PO(O−)(O−)M3 2+、−O(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)、又は−PO(O−M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)の1つによって場合により置換されていてよく、ここで、M及びM’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル(それらは共に5〜6環員から構成される)を表し、かつM1 +及びM2 +は、互いに独立して、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表し、M3 2+は、薬学的に許容し得る二価の陽イオンを表し、そして、nは、1〜5を含む整数であることが理解され、
また、以下のことが理解され:
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素(第四級窒素を含む)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、5〜10環員から構成される任意の単環式又は二環式基を意味し、
−「シクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る、3〜10環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10環員から構成され、かつ酸素、硫黄、SO、SO2及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し(二環式基は、縮合型又はスピロ型であってもよいことが理解される)、
そのように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)-アルキル;場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基;場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基;(C3−C6)スピロ;場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキル−S−;ヒドロキシル;オキソ(又は必要な場合にはN−オキシド);ニトロ;シアノ;−COOR’;−OCOR’;−NR’R’’;R’CONR’’−;NR’R’’CO−;直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル;トリフルオロメトキシ;(C1−C6)アルキルスルホニル;ハロゲン;場合により置換されているアリール;場合により置換されているヘテロアリール;場合により置換されているアリールオキシ;場合により置換されているアリールチオ;場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の基によって置換されていることが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基又はアリール基を表すことが理解され、
式(I)に定義されるCy部分が、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ、COOH、NR1’R1’’及びハロゲンから選択される1〜3個の基によって置換されていることが可能であり、R1’及びR1’’は、本明細書前記の基R’及びR’’と同じ定義を有すると理解される]
で表される化合物、そのエナンチオマー及びジアスレテオ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。 - R4が、式−OPO(OM)(OM’)、−OPO(OM)(O−M1 +)、−OPO(O−M1 +)(O−M2 +)、−OPO(O−)(O−)M3 2+、−OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)、又は−OPO(O−M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)の基によってパラ位で置換されているフェニルを表し、ここで、M及びM’が、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル(それらは共に5〜6環員から構成される)を表し、かつM1 +及びM2 +が、互いに独立して、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表し、M3 2+が、薬学的に許容し得る二価の陽イオンを表し、そして、nが、1〜5を含む整数であり、当該フェニル基が、1個以上のハロゲン原子によって場合により置換されていてよいことが理解される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- Hetが、以下の基:5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン、インドリジン又は1,2−ジメチル−1H−ピロールの1つを表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- q=1及びq’=1である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- q=2及びq’=1である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- Tが、水素原子、メチル基、(モルホリン−4−イル)メチル基、3−(モルホリン−4−イル)プロピル基、ジメチルアミノメチル基又は(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル基を表す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R3が、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R3が、フェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン又は5−シアノ−1,2−ジメチル−1H−ピロールから選択される基を表す、請求項1〜10に記載の式(I)の化合物。
- R4が、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基又はアリール基を表す、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R4が、フェニル又は4−ヒドロキシフェニル基を表す、請求項1〜12に記載の式(I)の化合物。
- R7が、基R’7−CO−又はR’7−O−CO−を表す、請求項1〜13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R’7が、場合により置換されているアリール、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているアルキルを表す、請求項1〜14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- p=p’=0である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 以下である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物:
・ N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−3−{7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2−(2−フェニルアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸フェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸フェニル;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸フェニル塩酸塩;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸フェニル塩酸塩;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−メチルフェニル塩酸塩;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸2−メチルフェニル;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−メトキシフェニル;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−クロロフェニル;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−エチルフェニル;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−シアノフェニル;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸2−メトキシフェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−メチルフェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−クロロフェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−シアノフェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−シアノフェニル;
・ 6−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−3−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(プロピル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸フェニル;
・ 6−{4−[ブチル(4−ヒドロキシフェニル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸フェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸フェニル;
・ N−ブチル−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−5−{7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−2−(2−フェニルアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−エチニルフェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸ナフタレン−2−イル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸1H−インドール−5−イル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸3−[2−(ジメチルカルバモイル)エチル]フェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−ブロモフェニル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸(1r,4r)−4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル;
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸4−[2−(ジメチルカルバモイル)エチル]フェニル;又は
・ 6−{4−[(4−ヒドロキシフェニル)(メチル)カルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル}−7−[(3R)−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸シクロヘキシル。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物の調製のためのプロセスであって、式(II):
[式中、Het、R3、R4、R8、R9、p、p’、q及びq’は、式(I)について定義されたとおりであり、そして、Alkは、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル基を表す]
で表される化合物を出発物質として使用し、式(II)の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸を生成し、次に、これを、式(III):
[式中、R5及びTは、式(I)について定義されたとおりである]
で表される化合物とのペプチドカップリングに供して、式(IV):
[式中、Het、R3、R4、R5、R8、R9、T、p、p’、q及びq’は、式(I)について定義されたとおりである]
で表される化合物を生成し、式(IV)の化合物を脱保護して、アシル化又はスルホニル化反応に供し、これを場合により塩基性条件においてピロホスファート又はホスホナート誘導体の作用に供して、式(I)の化合物を生成することができ、式(I)の化合物を慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、これを場合により慣用の分離技術に従ってその異性体に分離して、
上記のプロセスの過程の間に適切であると考慮される任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、合成によって必要があれば、保護してその後脱保護できることが理解されることを特徴とする、プロセス。 - 式(IA−1)の化合物の調製のための請求項17に記載のプロセスであって、式(V):
[式中、X、Y、W、A1及びA2は、式(IA)について定義されたとおりであり、そして、Alkは、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル基を表す]
で表される化合物を出発物質として使用し、式(V)の化合物のエステル官能基を加水分解して、カルボン酸又は対応するカルボキシラートを生成し、これを塩化アシルなどの酸誘導体又は対応する無水物に変換してもよく、その後アミンNHR3R4(式中、R3及びR4は、式(IA)の場合と同じ意味を有する)とカップリングさせて、式(VI):
[式中、X、Y、W、A1、A2、R3及びR4は、式(IA)について定義されたとおりである]
で表される化合物を生成し、次に、式(VI)の化合物をハロゲン化して、式(VII):
[式中、X、Y、W、A1、A2、R3及びR4は、式(IA)について定義されたとおりであり、そして
RB1及びRB2は、水素、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、又はRB1及びRB2は、これらを担持している酸素原子と共に、場合によりメチル化されている環を形成する]
で表される対応する水素化ホウ素誘導体にさらに変換し、式(VII)の化合物を、式(VIII):
[式中、R8、R9、p、p’、q及びq’は、式(IA)について定義されたとおりであり、そして
Alk’は、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル基を表し、そして
Lは、ハロゲン又はスルホナートから選択される脱離基を表す]
で表される化合物とのカップリングにさらに供して、式(IIA−1):
[式中、X、Y、W、A1、A2、R3、R4、R8、R9、p、p’、q及びq’は、式(IA)について定義されたとおりであり、そして、Alk’は、先に定義されたとおりである]
で表される化合物を生成し、式(IIA−1)の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸を生成し、次に、これを、式(III):
[式中、R5及びTは、式(IA)について定義されたとおりである]
で表される化合物とのペプチドカップリングに供して、式(IVA−1):
[式中、X、Y、W、A1、A2、R3、R4、R5、R8、R9、T、p、p’、q、q’は、式(IA)について定義されたとおりである]
で表される化合物を生成し、式(IVA−1)の化合物を脱保護して、アシル化又はスルホニル化反応に供し、これを場合により塩基性条件においてピロホスファート又はホスホナート誘導体の作用に供して、式(IA−1):
[式中、X、Y、W、A1、A2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、T、p、p’、q及びq’は、式(IA)について定義されたとおりである]
で表される化合物を生成することができ、式(IA−1)の化合物を慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、これを場合により慣用の分離技術に従ってその異性体に分離して、
上記のプロセスの過程の間に適切であると考慮される任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、合成によって必要があれば、保護してその後脱保護できることが理解されることを特徴とする、プロセス。 - 基R3及びR4の1つがヒドロキシ官能基によって置換されている場合、アミンNHR3R4を、式(V)の化合物から形成されるカルボン酸、又は対応するその酸誘導体とのカップリングに先立って、予めヒドロキシ官能基の保護反応に供して、得られた保護官能基が、その後、プロセスの後の段階で脱保護反応を受けることを特徴とする、式(I)の化合物の調製のための請求項18又は19に記載のプロセス。
- 1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせた請求項1〜17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩を含む医薬組成物。
- アポトーシス促進性剤としての使用のための、請求項21に記載の医薬組成物。
- 癌の並びに自己免疫及び免疫系疾患の処置における使用のための、請求項21に記載の医薬組成物。
- 膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、悪性黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項21に記載の医薬組成物。
- アポトーシス促進性剤としての使用のための医薬の製造における、請求項21に記載の医薬組成物の使用。
- 癌の並びに自己免疫及び免疫系疾患の処置における使用のための医薬の製造における、請求項21に記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、悪性黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項21に記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、悪性黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
- 膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、悪性黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項1〜17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩の使用。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物と遺伝毒性剤、有糸分裂毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗癌剤との組み合わせ。
- 1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせた請求項30に記載の組み合わせを含む医薬組成物。
- 癌の処置における使用のための、請求項30に記載の組み合わせ。
- 癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項30に記載の組み合わせの使用。
- 癌の処置において放射線療法と組み合わせて使用するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
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