SA516370439B1 - مركبات إيزوإندولين ‏أو إيزوكوينولين جديدة، وعملية لتحضيرها ، وتركيبات صيدلية تحتوى عليها - Google Patents

مركبات إيزوإندولين ‏أو إيزوكوينولين جديدة، وعملية لتحضيرها ، وتركيبات صيدلية تحتوى عليها Download PDF

Info

Publication number
SA516370439B1
SA516370439B1 SA516370439A SA516370439A SA516370439B1 SA 516370439 B1 SA516370439 B1 SA 516370439B1 SA 516370439 A SA516370439 A SA 516370439A SA 516370439 A SA516370439 A SA 516370439A SA 516370439 B1 SA516370439 B1 SA 516370439B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
phenyl
tetrahydroisoquinoline
carbonyl
hydroxyphenyl
Prior art date
Application number
SA516370439A
Other languages
English (en)
Inventor
لي تيران أرنود
غويلوزيك آن-فرنسواز
غينيستي أوليفيير
تشن أي-جين
كوتسشي اندراس
فيجيس ايمري
بروف بول
لي ديغوارهر تييري
تاتاي جانوس
دبليو. جي. مايسنر جوهانس
ستارك جيروم-بينوا
إدوارد بول ديفيدسون جيمس
بروك موراي جيمس
هينلن جين-ميشال
سزلافيك زولتان
دي نانتيويل غويلوم
والمسلي كلير
دودسوورث مارك
نييرغس ميكلوس
Original Assignee
فيرناليز (آر أند دي) ليميتد
لي لابوراتور سيرفير
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by فيرناليز (آر أند دي) ليميتد, لي لابوراتور سيرفير filed Critical فيرناليز (آر أند دي) ليميتد
Publication of SA516370439B1 publication Critical patent/SA516370439B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات إيزوإندولين ISOINDOLINE أو إيزوكوينولين ISOQUINOLINE واستخدامها في المعالجة من السرطان"، وتم الكشف عن مركبات بالصيغة I:- حيث Het ، R3 ، R4 ، R5 ، R7 ، R8 ، R9 ، T ، p ، p' ، q ، وq' كما تم تعريفها فى الوصف، فهي عوامل معززة للموت الخلوي المبرمج pro-apoptic مفيدة في علاج السرطان وأمراض المناعة الذاتية، والجهاز المناعي. الأدوية.

Description

_ \ —_ ‏مركبات إيزوإندولين أو إيزوكوبنولين جديدة؛ وعملية لتحضيرها ؛ وتركيبات صيدلية تحتوى عليها‎
New isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع ‎Jal‏ بمركبات إيزواندولين ‎ISOINDOLINE‏ أو إيزوكوينولين ‎SOQUINOLINE‏ اجديدة»؛ ويعملية لتحضيرها وبتركيبات صيدلية تحتوي عليها. ‏تعتبر مركبات الاختراع الحالي جديدة ولها خصائص صيدلية قيمة جدا في مجال الموت الخلوي ‏5 المبرمج وعلم الأورام. ‏ويعتبر الموت الخلوي المبرمج؛ أو موت الخلايا المبرمج؛ عملية طبيعية جوهرية للتطور الجنيني ‏والحفاظ على استتباب ‎homeostasis‏ الأنسجة. ‏وبنطوي موت الخلايا من نوع الموت الخلوي المبرمج على تغيرات مظهرية مثل ‎BUS‏ النواة. تجزئة ‎caspases ‏تنشيط إنزيمات كاسبز‎ Jie ‏وظواهر كيميائية حيوية‎ DNA fragmentation DNA ‏تتسبب فى تدمير المكونات البنيوية الرئيسية فى الخلية؛ مما يحثها على التفكك والموت.‎ Ally 0 ‏ويعتبر تنظيم عملية الموت المبرمج أمرا معقدا وبنطوي على تنشيط العديد من مسارات التأشير بين ‎Cory 5. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-) ‏الخلايا أو التعبير عنها‎ ‎(656 ‎dla‏ خلل تنظيم الموت الخلوي المبرمج في أمراض ‎dime‏ حيث يصاحب الموت الخلوي المبرمج الزائد الأمراض التنكسية العصبية ‎Jie Neurodegenerative‏ مرض باركينسون» مرض ‏ألزهايمر» وقصور الدورة الدموية. ‎deg‏ العكس من ذلك؛ فإن الخلل فى تطبيق الموت الخلوي ‏المبرمج يلعب ‎Dn‏ كبيراً في نشوء السرطانات ومقاومتها الكيميائية؛ وأمراض المناعية الذاتية؛ ‏با
‎Ad —_‏ _ والأمراض والعدوات الفيروسية. وبالتالي يعتبر غياب الموت الخلوي المبرمج أحد البصمات النوعية للسرطان )57-70 ,100 ,2000 ‎.(Hanahan D. et al., Cell‏ وترتبط البروتينات المضادة للموت الخلوي المبرمج من عائلة 801-2 بأمراض عديدة؛ حيث وصف ضلوع بروتينات عائلة801-2 في أنواع عديدة من السرطان؛ ‎die‏ سرطان القولون؛ سرطان الثدي؛ سرطان الخلية الصغيرة للرثة؛ سرطان غير الخلية الصغيرة للرئة؛ سرطان المثانة؛ سرطان المبيض؛ سرطان البروستاتاء ابيضاض الدم اللمفاوي المزمن؛ الورم اللمفاوي البوصيلى؛ الورم النقوي؛ الخ. ويدخل فرط تعبير البروتينات المضادة للتلاشي الخلوي من عائلة 801-2 في تكاثر الأووام» وفى مقاومة العلاج الكيميائي وفى التطور السريري للمرضى المصابين بالسرطان. ‎Jal‏ فإن هناك ‎dala‏ علاجية لمركبات تثبط الفعالية المضادة للموت الخلوي المبرمج 0 لبروتينات عائلة ‎Bel-2‏ ‏وعلاوة على كونها جديدة؛ فإن مركبات الاختراع الحالي لها خواص معززة للموت الخلوي المبرمج؛ الأمر الذي يجعل استخدامها في الأمراض التي تنطوي على خللا في الموت الخلوي المبرمج أمرا ممكناء على سبيل المثال استخدامها فى معالجة السرطان وأمراض المناعة الذاتية وأمراض الجهاز المناعي. 5 الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي بشكل أكثر تحديدا بمركبات بالصيغة )1( :- ‎ETT Ue‏ ‎EN A‏ بي ا ‎ME‏ ‎TL )‏ ‎Het‏ تمثل مجموعة هتيرواريل ‎«heteroaryl‏
— ¢ —
‎T‏ تمثل ذرة هيدروجين» مجموعة الكيل ‎(C1-C6)alkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة مستبدلة
‏إختيارياً بواحدة الى ثلاثة ذرات هالوجين ‎halogen‏ مجموعة الكيل ‎(C1-C4)-NR1R2‏ أو
‏مجموعة الكيل ‎«((C1-C4)-OR6‏
‏1 و 2 كل على ‎saa‏ تمثلان ذرة هيدروجين أو مجموعة الكيل ‎(C1-CO)‏ خطية أو متفرعة؛ أو 1 و 2+ تشكلان مع ذرة النيتروجين التي تحملهما مجموعة هتيروسيكلوالكيل؛
‎)62- (C2-C6) ‏خطية أو متفرعة؛ مجموعة الكنيل‎ (C1-CO) ‏تمثل مجموعة الكيل‎ R3
‏الا6(8/48© خطية أو متفرعة؛ ‎de sans‏ الكينيل ‎(C2-C6)alkynyl (C2-C6)‏ خطية أو
‎(C1- ‏الكيل‎ - (C3-C10) ‏مجموعة سيكلو الكيل‎ cycloalkyl ‏مجموعة سيكلوالكيل‎ de iia
‎((C3-C10)cycloalkyl-(C1-C6)alkyl C6)‏ حيث يمكن أن تكون مجموعة الكيل خطية أو
‏0 متفرعة؛ مجموعة هتي روسيكلوالكيل ‎cheterocycloalkyl‏ مجموعة اريل ‎Aryl‏ أو مجموعة هتيرواريل ‎cheteroaryl‏ ويجب أن يكون مفهوماً أنه من الممكن أن تكون واحدة أو أكثر من ذرات الكريون في المجموعات المعرفة هناء أو ذرات الكربون في بدائلها المحتملة؛ معالجة بالديوتيريوم ‎«deuterated‏ ‎R4‏ تمثل اريل» هتيرواريل» سيكلوالكيل» أو مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ ويجب
‏5 أن يكون مفهوماً أنه من الممكن أن تكون واحدة أو أكثر من ذرات الكريون في المجموعات المعرفة هناء أو ذرات الكريون في بدائلها المحتملة؛ ‎dallas‏ بالديوتيريوم ‎«deuterated‏
‎R5‏ تمثل ذرة هيدروجين أو ذرة هالوجين 3 مجموعة الكيل (06- 1 ‎(C‏ خطية أو متفرعة أو ‎de sans‏ الكوكسى ‎(C1-C6)alkoxy (C1-C6O)‏ خطية أو متفرعة؛ 6م تمثل 5,0 هيدروجين أو مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛
‏0 47 تمثل مجموعة مختارة من ‎(R’7-0-CO- (R’7-CO- (R’7‏ -74077-00 نالل ‎(R*7-SO2-‏ -7-11::7-502:؛ حيث ‎Jia‏ 8:7 و 777 كل على حدة ذرة هيدروجين؛ مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ مجموعة الكنيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة؛
‏ا
El
مجموعة الكينيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ سيكلوالكيل» هتيروسيكلوالكيل ‎cheterocycloalkyl‏ مجموعة اريل ‎caryl‏ أو هتيرواريل ‎«heteroaryl‏
8 و ‎Da RY‏ كل على حدة؛ مجموعة أكسو 070 أو ذرة هالوجين»
م و ‎p’‏ تكونا »كل على حدق أرقام تساوى صفر كت 7 أو 24
‎sq 5‏ ’ 9 تكونا »كل على حدق أرقام تساوى ‎١‏ أو ‎Al‏
‏ويجب أن يكون مفهوماً أنه عندما يحتوى المركب بالصيغة )1( على مجموعة هيدروكسى ‎hydroxy‏ فإن هذه المجموعة الأخيرة يمكن أن تستبدل بواحدة من المجموعات الآتية = - ‎—PO(0-)(0- «PO(0-M1+)(0-M2+) —PO(OM)(O-M1+) (PO(OM)(OM’)‏ ‎-PO(OM)(O[CH2CH20InCH3) )M32+‏ أو ‎—PO(O-‏
‎(M1+)(O[CH2CH20INCH3) 0‏ حيث تمثل ‎SSM” gM‏ على حدة ذرة هيدروجين؛ مجموعة الكيل (06- 1 ‎(C‏ خطية أو متفرعة؛ مجموعة الكتيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة مجموعة الكينيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ سيكلوالكيل أو هتيروسيكلوالكيل ويكون كل منها مكون من * الى 1 أعضاء حلقية؛ بينما تمثل ‎M1+‏ و ‎M2+‏ كل على حدة كاتيون أحادى التكافؤ مقبول ‎M32+ (Waa‏ تمثل كاتيون ثنائى التكافؤ مقبول صيدلياً و ‎Jian‏ عدد بين ‎١‏ الى ©
‏5 ويجب أن يكون مفهوماً ايضاً أن:- أريل ‎aryl"‏ يعنى مجموعة فنيل؛ نفثيل؛ ثانى فنيل أو اندنيل؛ ' هتيرواريل " ‎heteroaryl‏ يعنى مجموعة أحادية - أو ثنائى- الحلقية مكونة من ‎Vo dle‏ أعضاء حلقية؛ لها على الأقل شطر عطري واحد ويحتوي على من ‎١‏ الى ؛ ذرات غير متجانسة مختارة من أكسيجين؛ كبربت؛ و نيتروجين ‎La)‏ في ذلك نيتروجينات رباعية)؛
‏0 "سيكلوالكيل ‎cycloalkyl"‏ يعنى أي مجموعة كربوحلقية غير عطرية أحادية - أو ثنائى- الحلقية تحتوى على من ؟ الى ‎٠١‏ أعضاء حلقية؛ والتى يمكن أن تشمل أنظمة سبيرو حلقية ذات روابط جسرية أو ملتحمةء
‏بف
-؟- ' هتيروسيكلوالكيل " ‎heterocycloalkyl‏ تعنى أى مجموعة كربوحلقية غير عطرية أحادية - أو ثنائى- الحلقية؛ مكونة من 3 الى ‎٠١‏ أعضاء ‎dls‏ وتحتوى على من واحد الى ؟ ذرات هتيرو مختارة من أكسيجين؛ كبريت» ‎SO‏ 502 ونيتروجين» ويجب أن يكون مفهوماً أن المجموعة ثنائية الحلقية تكون ملتحمة أو من النوع سبيرو؛
ويجب أن يكون مفهوماً أن مجموعات الأريل» هتيرواريل» سيكلوالكيل؛ وهتيروسيكلوالكيل كما حدد و الألكيل؛ الكنيل؛ الكينيل» الكوكسى؛ لتكون مستبدلة بمن ‎١‏ الى ؟ مجموعات مختارة من :- مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ مستبدلة إختيارياً مجموعة الكنيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة مستبدلة ‎(loli)‏ مجموعة الكينيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة مستبدلة إختيارياً؛ سبيرو (06©-63) ؛ مجموعة الكوكسى (01-06) خطية أو متفرعة مستبدلة إختيارياً؛ الكيل
‎(C1-C6) 0‏ - 5- ؛ هيدروكسيل ؛ أكسو (أو ‎=N‏ أكسيد عندما يكون مناسباً) ؛ نيترو ؛ سيانو ؛ 000 - ؛ 0004 - ¢ فال - ؛ -: :00114 7 ؛ -00 :| تحال ؛ متعدد هالوالكيل ‎(C1-C6)polyhaloalkyl (C1-C6)‏ خطى أو متفرع؛ ثالث فلورو ميثوكسى ‎trifluoromethoxy‏ ؛ الكيل سلفونيل ‎(C1-Co)alkylsulphonyl (C1-C6)‏ ؛ هالوجين ‎halogen‏ ؛ اريل ‎aryl‏ مستبدل إختيارياً ؛ هتيرواريل ‎heteroaryl‏ مستبدل إختيارياً ؛ اريلوكسى
‎aryloxy 5‏ مستبدل إختيارياً ¢ ‎Jol‏ ثيو ‎arylthio‏ مستبدل اختياريا؛ سيكلوالكيل ‎cycloalkyl‏ ‏مستبدل إختيارياً أو هتيروسيكلوالكيل ‎heterocycloalkyl‏ مستبدل اختياريا؛ ويجب أن يكون مفهوماً أن '» و "4 مستقلتين عن الأخرى تمثلا ذرة هيدروجين»؛ مجموعة الكيل (06©-01) خطية أو متفرعة أو مجموعة اريل؛ ومقابلاتهاء وأيزوميراتها الصنوية؛ وأملاح الإضافة منها مع حمض أو قاعدة مقبولين صيدلياً.
‏0 وبصورة أكثر ‎Sais‏ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات بالصيغة ‎(IA)‏ :-
‏ب
_ Vv —_
Rs a
X pe; —A . N77 2 (A)
Rs
Rs),
T ) q (Rg) (BS
TN
R7 ‏حيث:-‎ ‎‘ ‏أو ذرة نيتروجين‎ C-A3 de gana ‏إلا تمثل‎ ‏تمثل ذرة كريون أو ذرة نيتروجين» ويجب أن يكون مفهوماً أن واحدة منهم تمثل ذرة‎ Z ‏ل و‎ نيتروجين؛ بينما تمثل المتبقية ذرات كريون؛ ‎AD Al‏ و ‎A3‏ كل على حدة تمثل ذرة هيدروجين أو ذرة هالوجين ‘ مجموعة متعدد هالوالكيل ‎(C 1 -06(‏ خطية أو متفرعة أو مجموعة الكيل (06- 1 ‎(C‏ خطية أو متفرعة أو ‎de gana‏ سيكلوالكيل؛ أو 83 تمثل ذرة هيدروجين (عندما //ا تمثل مجموعة ‎(C-A3‏ بينما ‎Al‏ و 82 تشكلا معاً مع الذرات التى تحملها حلقة عطرية مستبدلة إختيارياً أو غير عطرية ‎Cy‏ مكونة من م ىن أو و" أعضاء حلقية؛ والتى يمكن أن تحتوى على من واحد الى ؛ ذرات غير متجانسة مختارة مستقلة من أكسيجين» كبربت؛ و نيتروجين» ويجب أن يكون مفهوماً أن النيتروجين المعنى يكون مستبدل بمجموعة ممثلة بذرة نيتروجين» مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ أو مجموعة »ال/-0-(0)0)- حيث يكون ‎Ak‏ مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ ‎Wl‏ ‏5 تمثل ذرة نيتروجين بينما ‎AL‏ و ‎A2‏ تشكلا معاً مع الذرات التي تحملها حلقة عطرية مستبدلة اختياريا أو غير عطرية ‎Cy‏ مكونة من ؛ أ أو لا أعضاء حلقية ‘ والتى يمكن أن تحتوى على
‎A —‏ — من واحد الى £ ذرات غير متجانسة مختارة مستقلة من أكسيجين» كبريت؛ و نيتروجين» ويجب أن يكون مفهوماً أن النيتروجين المعنى يكون مستبدل بمجموعة ممثلة بذرة نيتروجين» ويجب أن يكون مفهوماً أن النيتروجين المعنى يمكن أن يكون مستبدل بمجموعة ممثلة ‎BY‏ هيدروجين»؛ مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة أو »ال/-0-(0)0- ‎ede sane‏ حيث يكون ‎AK‏ يكون مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ آ تمثل ذرة هيدروجين؛ مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة مستبدلة إختيارياً بواحدة الى ثلاثة ذرات هالوجين» مجموعة الكيل ‎(C1 —-C4)-NR1 R2‏ أو مجموعة الكيل -(04- 01( ‎«OR6‏ ‎R 1‏ و ‎R2‏ مستقلتين أحداهما عن ‎f‏ لأخرى ‎pI]‏ ذرة هيدروجين أو مجموعة الكيل (06- 1 ‎(C‏ ‏0 خطية أو متفرعة؛ أو ‎R2 HRI‏ تشكلا مع ذرة النيتروجين التي تحملهما مجموعة هتيروسيكلوالكيل؛ ‎R3‏ تمثل مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ مجموعة الكنيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو ‎cde jie‏ مجموعة الكينيل ‎(C2-CO6)‏ خطية أو متفرعة؛ مجموعة ‎(JUL‏ مجموعة سيكلو الكيل (010©-063)- الكيل ‎Cua ((C1-C6)‏ يمكن أن تكون مجموعة الكيل خطية أو متفرعة؛ 5 مجموعة هتيروسيكلوالكيل» مجموعة اريل أو مجموعة ‎ely in‏ ويجب أن يكون مفهوماً أن واحدة أو أكثر من ذرات كريون من المجموعات المعرفة هناء أو ذرات كربون بدائلها المحتملة يمكن أن تكون ديوتورمية؛ ‎R4‏ تمثل اريل» هتيرواريل» سيكلوالكيل» أو مجموعة الكيل (06©-01) خطية أو متفرعة؛ ويجب أن يكون مفهوماً أنه من الممكن أن تكون واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في المجموعات المعرفة 0 هناء أو ذرات الكريون في بدائلها المحتملة؛ معالجة بالديوتيريوم ‎«deuterated‏ ‎R5‏ تمثل ذرة هيدروجين أو ذرة هالوجين 3 مجموعة الكيل (06- 1 ‎(C‏ خطية أو متفرعة أو ‎de gana‏ الكوكسى ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ ‎R6‏ تمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة الكيل (06- 1 ‎(C‏ خطية أو ‎(de ia‏ ‎ovy‏
_ q —_
(NR’TR’7-CO- (R’7-0-CO- (R’7-CO- (R’7 ‏تمثل مجموعة مختارة من‎ R7
50 ‏مستقلة عن الأخرى تمثلا‎ R77 ‏حيث 8:7 و‎ (R’7-NR’7-S02- (R’7-SO2-
هيدروجين» مجموعة ‎(C1-C6) JH‏ خطية أو متفرعة؛ مجموعة الكنيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو
متفرعة؛ مجموعة الكينيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ سيكلوالكيل» هتيروسيكلوالكيل. مجموعة اريل» أو هتيرواريل؛
> و 49 تمثلاء مستقلة عن ‎١‏ لأخرى ¢ ‎de gana‏ أكسو أو ذرة هالوجين»
24 ‏أو‎ AAA] ‏صفر‎ Salud ‏لأخرى 6 أرقام‎ ١ ‏تكونا « مستقلة عن‎ p’ sp
9 و ’ 9 تكونا » مستقلة عن ‎f‏ لأخرى 3 أرقام تساوى ‎Y‏ أو 31
ويجب أن يكون مفهوماً أنه عندما يحتوى المركب بالصيغة )1( على مجموعة هيدروكسى فإن هذه
0 المجموعة الأخيرة ‎(Sa‏ أن تستبدل بواحدة من المجموعات الآتية :- (:/00)00/()01- - ‎ «—PO(0-)(0-)M32+ —PO(O-M1+)(O-M2+) PO(OM)(O-M1+)‏ - ‎PO(OM)(O[CH2CH20]nCH3)‏ أو ‎—PO(O-M1+)(O[CH2CH20INCH3)‏ حيث ‎M‏ ‏و ‎SSM‏ على حدة تمثل ذرة هيدروجين» ‎de gana‏ الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ ‎de gana‏ الكنيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ مجموعة الكينيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ سيكلوالكيل
5 أو هتيروسيكلوالكيل ويكون كل منها مكون من © الى 6 أعضاء حلقية؛ ‎MI+ Lay‏ و ‎M2+‏ ‏مستقلتين كل منهما عن ‎AY)‏ تمثل كاتيون أحادى التكافؤ مقبول ‎M32+ lana‏ تمثل كاتيون ثنائى التكافؤ مقبول صيدلياً و 7 تكون رقم محصور بين ‎١‏ الى © ويجب أن يكون مفهوماً ايضاً أن :- ' أريل " يعنى مجموعة فنيل؛ نفثيل؛ ثانى فنيل أو اندنيل؛
0 "هتيرواريل " يعنى مجموعة أحادية - أو ثنائى- الحلقية مكونة من © الى ‎٠١‏ أعضاء حلقية؛ لها على الأقل شطر عطري واحد و يحتوى على من ‎١‏ الى ؛ ذرات غير متجانسة مختارة من أكسيجين؛ كبربت؛ ونيتروجين (بما في ذلك نيتروجينات رياعية)؛
ye ‏"سيكلوالكيل " يعنى أى مجموعة كربوحلقية غير عطرية أحادية - أو ثنائي- الحلقية تحتوى على‎ ‏روابط جسرية أو‎ ld ‏يمكن أن تشمل أنظمة سبيرو حلقية‎ lly ‏أعضاء حلقية؛‎ ٠١ ‏من ؟ الى‎ ‏ملتحمة؛‎ ‏هتيروسيكلوالكيل " تعنى أى مجموعة كربوحلقية غير عطرية أحادية - أو ثنائى- الحلقية؛ مكونة‎ ' ‏وتحتوى على من واحد الى ؟ ذرات هتيرو مختارة من أكسيجين؛‎ dls ‏أعضاء‎ ٠١ ‏من ؟ الى‎ 5 ‏ونيتروجين» ويجب أن يكون مفهوماً أن المجموعة ثنائية الحلقية تكون‎ 502 (SO ‏كبريت»‎ ‏ملتحمة أو من النوع سبيرو»‎ ‏ومن الممكن لمجموعات الأريل» هتيرواريل» سيكلوالكيل» وهتيروسيكلوالكيل كما حدد و الألكيل؛‎ ‏الى ؟ مجموعات مختارة من :- مجموعة‎ ١ ‏الكنيل؛ الكينيل؛ الكوكسى؛ أن تكون مستبدلة بمن‎ ‏الكيل (01-06) خطية أو متفرعة؛ مستبدلة إختيارياً مجموعة الكنيل (02-06) خطية أو‎ 0 ‏سبيرو‎ las] ‏خطية أو متفرعة مستبدلة‎ (C2-C6) ‏متفرعة مستبدلة إختيارياً» مجموعة الكينيل‎ )01- Jl (Lyla) ‏خطية أو متفرعة مستبدلة‎ (C1-C6) ‏؛ مجموعة الكوكسى‎ (C3-C6) - ‏؛ هيدروكسيل ؛ أكسو (أو لا- أكسيد عندما يكون مناسباً) ؛ نيترو ؛ سيانو ؛‎ -5 - C6) ‏؛ -: :00014 ؛ -700 :| تحال ؛ متعدد هالوالكيل‎ -NR'R" ‏؛ 0004 - ؛‎ 00+ ‏خطى أو متفرع؛ ثالث فلورو ميثوكسى ؛ الكيل سلفونيل (01-06) ؛ هالوجين ؛‎ )01-©6( 5 ‏ثيو‎ dol ‏مستبدل إختيارياً ؛ هتيرواريل مستبدل إختيارياً ؛ اريلوكسى مستبدل إختيارياً ؛‎ Jy) ‏مستبدل إختيارياً ؛ سيكلوالكيل مستبدل إختيارياً أو هتيروسيكلوالكيل مستبدل إختيارياً ؛ ويجب أن‎ (C1-C6) ‏مستقلتين عن الأخرى تمثلا ذرة هيدروجين» مجموعة الكيل‎ RY ‏يكون مفهوماً أن '» و‎ ‏خطية أو متفرعة أو مجموعة اريل؛‎ ‏الى ؟‎ ١ ‏ليكون مستبدل بمن‎ (1A) ‏كما حدد في الصيغة‎ Cy ‏ويجب أن يكون مفهوماً لشطر‎ 0 (Cl- ‏مجموعات مختارة من :- مجموعة الكيل (66©-01) خطية أو متفرعة؛ متعدد هالوالكيل‎ «COOH ‏خطية أو متفرعة؛ هيدروكسى» مجموعة الكوكسى (06©-01) خطية أو متفرعة؛‎ CO) ‏لهما نفس التعريفات للمجموعات‎ RT" ‏و‎ RT ‏وهالوجين» ويجب أن يكون مفهوماً أن‎ (NRI'RT ‏"يج كما ذكرت أعلاه؛‎ HR ‏ل‎
— \ \ _ ومقابلاتها؛ وأيزوميراتها الصنوية؛ وأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلياً أو قاعدة. والأكثر ‎Sain‏ مركبات بالصيغة (1-ها)؛ ومقابلاتهاء وأيزوميراتها الصنوية؛ وأملاح الإضافة منها مع ‎aan‏ مقبول صيدلياً أو قاعدة :— ‎Rg‏ ‏\ ‏0 5 \ ‎Yh‏ ‎Re | (IA-1)‏ و( ‎Re‏ ‏: ‏و00 ‎A),‏ ‎N‏ 9 ب ‎Cua 5‏ كل اا ‎(Al W‏ حل كا ‎(R9 (R8 (R7 (R5 (R4‏ ل ‎q’ <q p’ p‏ تكون كما حددت للصيغة ‎(IA)‏ ‏والأكثر ‎Sain‏ مركبات بالصيغة (2-ها)؛ ومقابلاتهاء وأيزوميراتها الصنوية؛ وأملاح الإضافة منها مع ‎aan‏ مقبول صيدلياً أو قاعدة :— ‎Ra‏ ‎O A,‏ ‎NA‏ ‏8 ‏1 ‎ory‏
— \ \ —
حيث ‎(A2 (Al‏ ذخا ‎R7 (R4‏ و ‎T‏ تكون كما حددت للصيغة ‎(IA)‏ .
ومن بين الأحماض المقبولة صيدلياً التي قد ذكرت؛ بدون أى حظر مستخدم» حمض
هيدروكلوريك؛ حمض هيدروبروميك؛ حمض كبريتيك؛ حمض فوسفوربك؛ حمض خليك؛ حمض
ثالث فلورو ‎Bll‏ حمض ‎(SKY‏ حمض بيورفيك» حمض مالونيك» حمض مكسينيك؛ حمض
جلوتاريك» حمض فوماريك» حمض طرطاريك؛ حمض ‎lille‏ حمض ‎colin‏ حمض أسكوربيك؛
حمض أكساليك» حمض ميثان سلفونيك» حمض كمفوربك الخ.
ومن بين القواعد المقبولة صيدلياً التى قد ذكرت دون أى حظر مستخدم هيدروكسيد صوديوم
هيدروكسيد بوتاسيوم؛ ثالث اثيل أمين؛ ‎DE‏ بيوتيل أمين الخ.
وفى نموذج مفضل للاختراع» ‎RE‏ تمثل فنيل مستبدل عند الموضع بارا بمجموعة بالصيغة - ‎—PO(0O-M1+)(0-M2+) ~PO(OM)(O-M1+) [PO(OM)(OM’) 0‏ -0)(-0)0-
—PO(O- ‏أو‎ —PO(OM)(O[CH2CH20]nCH3) M32+
‎(M1+)(O[CH2CH20]INCH3)‏ حيث ‎M‏ و ‎JKM‏ على حدة تمثل ذرة هيدروجين؛ مجموعة
‏الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ مجموعة الكنيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ مجموعة
‏الكينيل (02-06) خطية أو متفرعة؛ سيكلوالكيل أو هتيروسيكلوالكيل ويكون كل منها مكون من * 5 الى ‎١‏ أعضاء حلقية؛ ‎M1+ Law‏ و ‎M2+‏ مستقلتين كل منهما عن الأخرى تمثل كاتيون أحادى
‏التكافؤ مقبول ‎M32+ Ula‏ تمثل كاتيون ثنائى التكافؤ مقبول صيدلياً و "© تكون رقم محصور
‏بين ‎١‏ الى 0 ويجب أن يكون مفهوماً أن مجموعة الفنيل مستبدلة بواحدة أوأكثر من ذرات
‏الهالوجين.
‏وتمثل المجموعة ‎Het‏ المميزة واحدة من المجموعات التالية :4 رابع هيدرواندوليزين ‎ctetrahydroindolizine 0‏ اندوليزين أو ‎=Y ١‏ ثانى مثيل-111-بيررول -1,2 ‎indolizine or‏
‎.dimethyl-1H-pyrrole‏ والأكثر تفضيلاً بصفة خاصة المجموعة ‎١‏ ؟- ثانى مثيل-114-
‎=A YT ‏من ذلك؛ من المفضل المجموعة ث‎ Yau .1,2—dimethyl-1H-pyrrole Js)
‏رابع هيدرواندوليزين ‎.5,6,7,8—tetrahydroindolizine‏
‏والمركبات المفضلة للاختراع» 0-1 و 07-1. وبدلاً من ذلك 9-2 و 1-:و.
‏بن
س١‏ والأفضل» 1 ‎Jia‏ ذرة هيدروجين» مجموعة مثيل ‎methyl‏ مجموعة (مورفولين-؛ -يل) ‎(Morpholin-4-yl)alkyl‏ مجموعة ‎sud Jie JG‏ مثيل ‎dimethylaminomethyl‏ أو ‎de gana‏ (الكيل بيبرازين-١-يل)‏ الكيل ‎.(alkylpiperazin—1-yhalkyl‏ والأكثر ‎T Sus‏ ‎Jia‏ مجموعة مثيل ‎methyl‏ مجموعة (مورفولين-؛ -يل) مثيل ‎«(morpholin—4-yl)methyl‏ ‏5 مجموعة ١-(مورفولين-؛‏ -يل) بروبيل ‎3—(morpholin—4-ylpropyl‏ أو مجموعة (4؟- مثيل بيبرازين -١-يل)‏ مثيل ‎.(4-methylpiperazin—1-yl)methyl‏ والأكثر تفضيلاً ‎dia T‏ مجموعة مثيل ‎methyl‏ وبدلاً من ذلك؛ 1 من المفضل أن تمثل مجموعة (مورفولين-؛ -يل) مثيل ‎.(morpholin—4-yl)methyl‏ ‏و في المركبات المفضلة للاختراع» ‎R3‏ تمثل مجموعة الكيل ‎(C1-Co)alkyl (C1-C6)‏ خطية 0 أو متفرعة؛ مجموعة اريل أو مجموعة هتيرواريل ‎heteroaryl‏ والأكثر بصفة خاصة؛ ‎R3‏ تكون مجموعة مختارة من فنيل ‎phenyl‏ مثيل الا0061؛ اثيل الا61؛ ‎propyl dug pn‏ بيوتيل ‎butyl‏ ‎-١‏ مثيل-111- بيررولو ‎[2,3-b]‏ بيريدين ‎1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine‏ أو ‎-o‏ سيانو-١؛‏ ؟-ثانى مثيل-111- بيررول ‎.5—-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrole‏ ‏والأكثر ‎R3 Stunts‏ تمثل مثيل؛ بروييل أو مجموعة بيوتيل. والأكثر تفضيلاً؛ ‎R3‏ تمثل مجموعة مثل. والأفضل؛ ‎RA‏ تمثل مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة (والأكثر بصفة خاصة بيوتيل) أو مجموعة أريل. و44 ‎Jie‏ من المميز مجموعة فنيل مستبدلة إختيارياً. والافضل أن تكون مجموعة 4 ‎a‏ ؛- هيدروكسى فنيل ‎.4-hydroxyphenyl‏ ومن المميزء أن ‎RT Jia‏ مجموعة 7-00:ي أو ‎R’7-0-CO‏ ‏0 والمركبات المفضلة للاختراع» 87 تمثل أريل مستبدل إختيارياً» سيكلوالكيل مستبدل إختيارياً؛ الكيل مستبدل إختيارياً. والأكثر ‎Semi‏ 87 تمثل نفثالين مستبدل إختيارياً» فنيل أو اندول. والبدائل الأكثر تفضيلاً لمجموعة الفنيل هى الكيل مستبدل إختيارياً؛ مص ‎«halogen alkynyl‏ 0 »ا ا9مستبدل إختيارياً؛ أو 1878:7-. والبدائل الأكثر تفضيلاً لمجموعة ‎phenyl‏ هى مثيل؛ ‎SB -Y «cyano bromo chloro methoxy «(Lil‏ مثيل أمينو اثيل ‎gud‏ -2 ‎ovy‏
2- ‏أمينو إيثوكسى‎ die SG -Y cethynyl ‏اثينيل‎ dimethylaminoethylamino 2- ‏7-ز(ثانى. مثيل أمينو) اثيل (ثيل) أمينو‎ dimethylaminoethoxy
Jail ‏تانى مثيل كريامويل‎ «(dimethylamino)ethyl(methyl)amino .dimethylcarbamoylethyl =: ‏والأكثر تحديداً» يتعلق الاختراع بالمركبات التالية‎ p=p’=0 (Junie ‏وفى نموذج‎ 5
N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro isoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide; ‏رابع‎ mf FY Oda Y-GBR)FVIY- dae No (did ‏-هيدروكسى‎ €)-N - ‏رابع هيدروايزوكوبنولين‎ -4 oF »7 »٠-)ليتسا ‏هيدروايزوكوبنولين-7"- كريونيل]-7-(7- فنيل‎ 10 3 ‏كريوكساميد‎ -١ = ‏تت كك /- رابع هيدرواندوليزين‎ o—{J1
Phenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—3-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro isoquinoline—2- carboxylate; 15 ‏فنيل 1-1-7( - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-5؛ 56 7 8- رابع هيدرواندوليزين- ؟-‎ —¢ 31 31 ¢ ١ ‏رابع هيد روايزوكوينولين- "- كريوتيل]-‎ —¢ oF oY 3 - ليثم-١‎ -)3ا4([-١7-)لي‎ ‏رابع هيدروايزوكوبنولين- "-كريوكسيلات ؛‎
Phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- pyrrol-2-yl}=7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- 0 carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro isoquinoline—2-carboxylate ory
اج \ _
Y= ‏بيررول‎ - 104- die m0 ٠-]ليومابرك ‏هيدروكسى فنيل) (مثيل)‎ -©([1-4(-7 Jud يل)-7١-[(4ا3)-‏ ١-مثيل‏ - 3 ‎oF oY‏ ¢— رابع هيد روايزوكوينولين- "- كريوتيل]- ‎١‏ ¢ 31 31 ¢— رابع هيدروايزوكوبنولين- "-كريوكسيلات ؛
Phenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- 5 tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate hydrochloride; هيدروكلوريد فنيل 1-1-7( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-ة 5 ا 8- رابع هيدرواندوليزين-7-يل)-7-[(38)-7-(مورفولين-؛-يل مثيل)-اء #ء “م 4- رابع 0 مهيدروايزوكوبنولين-"- كريونيل]-٠‏ 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -"-كريوكسيلات ؛ ‎Phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3-(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate hydrochloride;‏ ميدروكلوريد فنيل 7-(1-5[(؟- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛ ‎me‏ مثيل -101 - بيررول -7-يل7-4-[(38)-؟-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-١ء ‎oF oY‏ 4-رابع هيدروايزوكوينولين - "-كربونيل]-٠‏ 7 » 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-كريوكسيلات ؛ ‎4-Methylphenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydro indolizin-3-yl}-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- 0‏ ‎carboxylate hydrochloride;‏ هيدروكلوريد 4؟- مثيل فنيل 7-(1-1[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) ‎=A FT coisa‏ رابع هيدرو اندوليزين-7-يل7-4-[(38)-"-(مورفولين-؛-يل مثيل)-اء ؟ ‏ 4- رابع هيد روايزوكوينولين- ؟- كريونيل]-٠» ‎«FF‏ - رابع هيدروايزوكوينولين- 7 -كريوكسيلات ؛
2-Methylphenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydro indolizin-3-yl}-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate; ‏؟- مثيل فنيل 6-(1-؛-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-5؛ 6 7 8- رابع هيدرو‎ 5 ‏اندوليزين- "-يل4-١-[(35)-"-(مورفولين-؛-يل مثيل)-٠ء 6 )0 ؛- رابع‎ ‏رابع هيدروايزوكوينولين-7-كريوكسيلات ؛‎ - ١ 7 »٠-]لينويرك-‎ 7 ‏هيدروايزوكوينولين-‎ ‎4-Methoxyphenyl ~~ 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydro indolizin-3-yl}-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- 0 carboxylate; ‏رابع هيدرو‎ -48 YU ‏؟- ميثوكسى فنيل +7-(1-1[(؟-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-5»‎ ‏اندوليزين- "-يل4-١-[(35)-"-(مورفولين-؛-يل مثيل)-٠ء 6 )0 ؛- رابع‎ ‏رابع هيدروايزوكوينولين-7-كريوكسيلات ؛‎ - ١ 7 »٠-]لينويرك-‎ 7 ‏هيدروايزوكوينولين-‎ ‎4-Chlorophenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- 5 tetrahydro indolizin-3-yl}-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate; ‏رابع هيدرو‎ “A VT ‏؛؟- كلورو فنيل 1-11-7[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-5؛‎ ‏اندوليزين- 7-يل7-4-[(35)-"-(مورفولين-؛-يل مثيل)-٠ء 6 2 0 ؛- رابع‎ 0 ‏رابع هيدروايزوكوينولين-7-كريوكسيلات ؛‎ - ١ 7 »٠-]لينويرك-‎ 7 ‏هيدروايزوكوينولين-‎ ‎4-Ethylphenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydro indolizin-3-yl}-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- ory tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate; ‏؛- اثيل فنيل 1-1-7( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-5؛ 6 7 8- رابع هيدرو‎ ‏اندوليزين- "-يل4-١-[(35)-"-(مورفولين-؛-يل مثيل)-٠ء 6 )0 ؛- رابع‎
هيدروايزوكوبنولين-؟-كربونيل]-٠»‏ 7» ‎oF‏ 4 - رابع هيدروايزوكوينولين-7-كريوكسيلات ؛ ‎4-Cyanophenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydro indolizin-3-yl}-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate;‏
0 ؟- سيانو فنيل 01-11-76 -هيدروكسى فنيل) ‎(die)‏ كريامويل]-5؛ ‎—A YA‏ رابع هيدرو اندوليزين- "-يل4-١-[(35)-"-(مورفولين-؛-يل‏ مثيل)-٠ء‏ 6 )0 ؛- رابع هيدروايزوكوينولين- 7 -كريونيل]-٠»‏ 7 ‎١‏ - رابع هيدروايزوكوينولين-7-كريوكسيلات ؛ ‎2-Methoxyphenyl ~~ 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydro indolizin-3-yl}-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏
‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4—-tetrahydroisoquinoline-2- 5‏ ‎carboxylate;‏ ‏"- ميثوكسى فنيل +7-(1-1[(؟-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-5» ‎YU‏ 48- رابع هيدرو اندوليزين- "-يل4-١-[(35)-"-(مورفولين-؛-يل‏ مثيل)-٠ء‏ 6 )0 ؛- رابع هيدروايزوكوينولين- 7 -كريونيل]-٠»‏ 7 ‎١‏ - رابع هيدروايزوكوينولين-7-كريوكسيلات ؛
‎4-Methylphenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5- 0 dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate;
‎ory
؛- مثيل ‎J‏ 7-(4-[(؟-هيدروكسى_ ‎(Ui‏ (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ *- ثانى مثيل ‎STH-‏ ‏بيررول - 7 -يل1-4-[(35)- ؟-(مورفولين- © -يل مثيل)-٠» ‎FY‏ 4 - رابع هيدر وايزوكوبنولين- "-كربونيل]-٠‏ 7 » 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-كريوكسيلات ؛ ‎4-Chlorophenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate;‏ ‏؛- كلورو فنيل 7-(1-5[(؟-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ *- ثانى مثيل ‎STH-‏ ‏بيررول-"-يل17-4-[(38)-؟- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-٠»‏ 7 ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -
¢ ‏-كريوكسيلات‎ Y ‏رابع هيد روايزوكوينولين-‎ —¢ VV ‏-كريونيل]- اء‎ Y 10 4-Cyanophenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5- dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate;
¢— سيانو فنيل 7-(4-[9؛ -هيدروكسى_ فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛ ‎=o‏ 6 مثيل-114- بيررول-"-يل17-4-[(38)-؟- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-٠»‏ 7 ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين - "-كربونيل]-٠‏ 7 » 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-كريوكسيلات ؛ ‎4-Cyanophenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}~7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~‏ tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- 0 carboxylate;
؟- سيانو فنيل 63-1-]) -هيدروكسى_فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ *- ثانى مثيل-114- بيررول-7-يل)-7-[(35)-3-مثيل-١»‏ 7 » 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-كريونيل]-٠»‏ ‎oF »"‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7"-كريوكسيلات ؛
4-{[2-(Dimethylamino)ethylJamino}phenyl 6-41-])4- hydroxyphenyl)(methyl) carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin—3-yl}-7- [(3R)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate;
‎SYD 5‏ مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل) 1-1(1-7(؛- هيدروكسى فنيل)(مثيل) كربامويل]- م ,ىل ‎=A KY‏ رابع هيدرواندوليزين - ١-يل7-4١-[(4ا3)-‏ ١-مثيل‏ - ‎FY vo)‏ ¢— رابع هيد روايزوكوينولين- ؟- كريونيل]-٠» ‎«FF‏ - رابع هيدروايزوكوينولين- 7 -كريوكسيلات ؛ ‎Phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(propyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3-(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏
‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- 0‏ ‎carboxylate;‏ ‎ouSy mg) €}-7 sd‏ فنيل) (بروبيل) كربامويل]-٠؛‏ *- ثانى مثيل-111-بيررول-؟- يل7-4-[(38)-7- (مورفولين-؛-يل مثيل)-١»‏ »© 4-_ رابع هيدروايزوكوبنولين-١-‏ كربونيل]-٠» ‎FY‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-كريوكسيلات ؛
‎Phenyl 6-{4-[butyl(4-hydroxyphenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol- 5‏ ‎2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-‏ ‎2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate;‏ ‏فنيل 41-7 -[بيوتيل (؟ -هيدروكسى فنيل) كربامويل]-٠؛ ‎=o‏ ثانى مثيل -111-بيررول - 7-يل)- -[(38)-7-(مورفولين-4 ‎oF oF »١-)ليثم Jr‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-كربونيل]-٠»‏
‎FY 0‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-كريوكسيلات ؛ ‎Phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-1,2,3,4~‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate;‏
‎ory
=« \ _ فنيل 7-(4-[(؟-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ = ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل)- 7-[(38)-2(1-7 - مثيل بيبرازين-١-يل) ‎oF oF Odie‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-"- كريونيل]-1» 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-"- كريوكسيلات ؛ ‎N-Butyl-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-{7-[(3S)-3—(morpholin-‏ ‎4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2- 5‏ ‎phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide;‏ ‎—N‏ بيوتيل-ا١-(؟‏ -هيدروكسى فنيل) -1؛ #- ثانى مثيل-*- (7-(38)-7-(مورفولين-؛ -يل متيل)- اء آء أ 6- رابع هيد روايزوكوينولين- ‎١‏ -كريونيل]- 7-(؟- ‎Jud‏ استيل)- اء آء 23 ‎St‏ ‏0 رابع هيدروايزوكوينولين-7-يل)-114 - بيررول ‎T=‏ كريوكساميد ؛ ‎3-[2-(Dimethylamino)ethoxylphenyl 6-44-])4-‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎[(3R)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate;‏ ‎die JB)-YY 1S‏ أمينو) إيثوكسى] فنيل ‎(Ui Span ET‏ (مثيل) كربامويل]- ‎Yo‏ ثانى ‎H- ie‏ 1 -بيررول- "7-يل)7-4-[(4ا3)- ١-مثيل‏ - 3 31 ‎v‏ 4 رابع ‎١ 7 »٠-]لينويرك- Y= alg oS lg pa‏ - رابع هيدروايزوكوينولين-7- كريوكسيلات ؛ ‎4-{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl 6—{4-[(4-‏ ‎hydroxyphenyl) (methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate;‏ ‏7[1-4-(ثانى ‎(sud die‏ إيثل] (مثيل) أمينو) فنيل 76-(؟-[(؛ -هيدروكسى_فنيل) (مثيل) كريامويل]-8؛ ‎-١‏ ثانى متيل -111-بيررول - ‎FV YA - ليثم-١ -)3ا4([-١7-4لي- ١‏ :- رابع هيدروايزوكوينولين- ١-كريونيل]-٠»‏ 7 ‎oF‏ 4 - رابع هيدروايزوكوينولين- "- كريوكسيلات ؛
4-Ethynylphenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5- dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate;
>-اثينيل فنيل 1-)£-]) ‎Spm‏ فنيل) (مثيل) كربامويل]-5١١-‏ ثانى مثيل-111-بيررول- "-يل)-7-[(38)-3-(مورفولين ‎FY »٠-)ليثم dro‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-١-‏ ‎oY [dig‏ » 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كريوكسيلات ؛ ‎Naphthalen-2-yl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏
‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- 0‏ ‎carboxylate;‏ ‏نفثالين -7-يل 1-4-6( -هيدروكسى_فنيل) (مثيل) كريامويل]-5٠-‏ 8 ‎STH-die‏ ‏بيررول-"-يل7-4-[(38)-3- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-١؛ ‎OF‏ ؛ 4- رابع هيدروايزوكوينولين - "-كريونيل]-١» ‎oF oY‏ 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كريوكسيلات ؛
‎1H-Indol-5-yl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl- - 5 1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate; ‏6-(4-[(؟-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-5٠- 6 مثيل-111-‎ Jmo— Jpn 1H
‏0 بيررول-7-يل)-7-[(35)-'-(مورفولين ‏ -؛-يل مثيل)-٠؛ ‎١‏ 6 ؛- رابع هيدروايزوكوينولين- 7 -كريونيل]-٠»‏ 7 ‎١‏ - رابع هيدروايزوكوينولين-7- كريوكسيلات ؛ ‎3-[2—(Dimethylcarbamoyl)ethyllphenyl ~~ 6—{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)‏ ‎carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏
‎ory
_— \ \ _ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate;‏ ‏*-[7-(ثانى مثيل كريامويل) اثيل] فنيل ‎E11‏ )6 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) ‎eo [UigelS‏ )= ‎it‏ مثيل-111-بيررول- "-يل7-4-[(38)- 3-مثيل-١‏ 7 » 4- رابع هيدروايزوكوينولين- ؟-كربونيل]-1» ‎oF oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كريوكسيلات ؛ ‎4-Bromophenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate;‏
؟-برومو فنيل 41-76 -[(؟؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-5١-‏ ثانى مثيل -111-بيررول- "-يل)-7-[(38)-3-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-٠» ‎FF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-١-‏ كربونيل]-» 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -7- كربوكسيلات ؛
(1r,4r)—-4-{[(tert-Butoxy)carbonylJamino}cyclohexyl 6-44-])4- hydroxyphenyl) (methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-
[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- 5 tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate;
10 +4)-؛-1(ثلا-بيوتوكسى)كربونيل] ‎aad gad‏ 61-7 -هيدروكسى فنيل) ‎=o ؛٠-]ليومايرك (Ji)‏ ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل17-4-[(38)-7-مثيل- ‎OF OY‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين- ؟-كريونيل]-٠»‏ 7 7 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين-"- كريوكسيلات ؛
4-[2-(Dimethylcarbamoyl)ethyl]phenyl ~~ 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl) 0 carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydro isoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4—-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate;
ory
‎Ad —_‏ \ _ ؟-[7-(ثانى مثيل كريامويل)اثيل ‎E11‏ )6 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-5٠-‏ ثانى مثيل-111-بيررول-"-يل17-4-[(38)-3- مثيل-١»‏ 7 » 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-١-‏ كربونيل]-» 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -7- كربوكسيلات ؛ ‎Cyclohexyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate.‏ ‏سيكلو هكسيل 1-7( -[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-5٠-‏ ثانى مثيل-111-بيررول- "-يل)-7-[(35)-7-[7-(مورفولين-؛ -يل)-٠»‏ 7» ‎OF‏ 4- رابع هيدروايزوكوينولين-١-‏ 0 كريونيل]-١» ‎FF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -7- كربوكسيلات ؛ ويتعلق الاختراع أيضاً بعملية لتحضير مركبات بالصيغة )1( تتميز بأنها تستخدم المركب كمادة بدء بالصيغة ‎-:)|١(‏ ‏يه ‎J‏ ‎AlkO 0‏ ‎Rs),‏ ‎Ja‏ ‏لوط ‎(Ry), T=‏ ‎ory‏
‎(R8 (R4 (R3 (Het Cua‏ وكا 39 ‎p’‏ 0؛ و9 تكون كما حدد للصيغة 0 و ‎Alk‏ تمثل ‎de gana‏ الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية او متفرعة؛ ويحلل مائياً مجموعة الإستر الوظيفية في مركب الصيغة (!!) ليعطي الحمض الكربوكسيليكى المناظر الذى يخضع لإقران الببتيد مع المركب بالصيغة ‎(I)‏ :- ! ‎RS Cua‏ و 1 تكون كما حددت للصيغة )1(« ليعطى المركب بالصيغة ‎(IV)‏ ‎Rs‏ ‏يبا ‎(IV)‏ ‎Rs‏ ‎Rs),‏ ‎T (2)‏ ‎(Ro) "2‏ ْ 0 ( ‎(R3 (Het Cua‏ ل ‎(R8 (R5‏ وى ل ‎p’ Pp‏ 0؛ ‎q’‏ تكون كما حدد للصيغ )1(«
اج \ _
المركب بالصيغة ‎(IV)‏ والذى يكون منزوع الحماية ويخضع لتفاعل الأسيلة أو تفاعل السلفنة؛
والذى يمكن أن يخضع إختيارياً الى تفاعل مشتق البيروفوسفات أو فوسفونات في ظروف قاعدية؛
‎and‏ المركب بالصيغة (ا)؛
‏ويمكن أن ينقى ذلك المركب بالصيغة )1( وفقاً لأساليب الفصل التقليدية؛ والتي يمكن أن تحول؛ إذا 5 .ما لزم ذلك؛ الى أملاح إضافة مع حمض مقبول صيدلياً أو قاعدة ‎lly‏ تفصل اختياريا الى
‏أيزوميرات ‎Gay‏ لأساليب الفصل التقليدية؛
‏ويجب ان يكون مفهوماً أن عند أي لحظة يمكن ان تكون مناسبة اثناء مسار العملية الموصوفة
‎cole‏ فإن بعض المجموعات (هيدروكسى؛ أمينوء.......) من معاملات البدء أو من المركبات
‏الوسيطة للتخليق يمكن أن تحمى وتنزع حمايتها بعد ذلك؛ حسبما يتطلب التخليق.
‏0 والأكثر تحديداً؛ يتعلق الاختراع أيضاً بعملية لتحضير مركبات بالصيغة (8-1ا) تتميز بأنها
‏تستخدم كمادة بدء المركب بالصيغة ‎(V)‏ :- ‎SN‏ ‎As‏ م ‎X‏
‏لا
‏)0 \ حيث لل ا ‎AL JW‏ و ‎A2‏ تكون كما حدد للصيغة ‎(IA)‏ و ‎AK‏ تمثل مجموعة الكيل -61) ‎CO)‏ خطية او متفرعة؛
‏5 ويحلل ‎Like‏ مجموعة الإستر الوظيفية لمركب الصيغة ‎(V)‏ ليعطي الحمض الكريوكسيليكى أو كريوكسيلات المناظر؛ والذى يمكن أن يحول الى مشتق حمض مثل كلوريد اسيل أو أنهيدريد مناظر قبل الإقران بأمين 11/143144 حيث ‎R3‏ و 44 لها نفس المعاني للصيغة ‎(IA)‏ لتعطى المركب بالصيغة ‎(VI)‏ :-
Rs \
Q A
\ (VI) «(IA) ‏حاو 4ح تكون كما حدد للصيغة‎ (A2 (AT (WY ‏حيث )ل‎ ‏الذى يهلجن و يتحول علاوة على ذلك الى مشتق بوروهيدريد مناظر‎ (VI) ‏المركب بالصيغة‎ -: (VII) ‏بالصيغة‎ ‎Rs ‎= A
X
\ da (VI
EN
‏2و0 7 مم8‎ ‏حاو 4ح تكون كما حدد للصيغة رطا و‎ (A2 ‏آل‎ (WY ‏حيث )ل‎ ‏و‎ RB 1 Mn ‏أو‎ (de ia ‏خطية أو‎ (C1 -06( ‏مجموعة الكيل‎ CO od iad RB?2 ‏و‎ RB 1 ‏مع ذرات الأكسيجين التي تحملهما حلقة مضاف إليها مثيل اختيارباء‎ 2 -: (VII) ‏علاوة على ذلك الى إقران مع المركب بالصيغة‎ (VII) ‏و يخضع المركب بالصيغة‎
L
0
AIK'O (VI)
Re),
Ja
Ry).
Fa —O
A
‏و‎ (IA) ‏م 7م؛ 0؛ و07 تكون كما حدد للصيغ‎ (RI (RB ‏حيث‎ ‏خطية أو متفرعة؛ و‎ (C1-C6) ‏تمثل مجموعة الكيل‎ AlK’ ‏ا تمثل مجموعة راحلة مختارة من هالوجين أو سلفوناتء‎ -: (IIA-1) ‏ليعطي المركب بالصيغة‎ 5
Rs 0 A
X
\
Y—na, 0
Ako (IA-1)
Re), )
R.)~ 9 "7 5 N ‏مل‎ ‎A ‏0؛ و9 تكون كما حدد للصيغة‎ p’ p ‏وك‎ (R8 (R4 ‏حل كا‎ (Al W ‏حيث كل ات‎ dale ‏تكون كما حددت‎ AK (1A)
ويحلل مائياً مجموعة الإستر الوظيفية للمركب بالصيغة ‎(IA)‏ ليعطي الحمض الكريوكسيليكى المناظر؛ والذى يمكن أن يخضع الى ببتيد بالإقران مع المركب بالصيغة ‎(Il)‏ :- ‎Rs 0‏ ‎T‏ ‎R5 Cua‏ و 1 تكون كما حددت للصيغة ‎(IA)‏ ¢ ليعطي المركب بالصيغة ‎(IVA-1)‏ :- ‎Rs‏ ‎We A‏ ‎X‏ ‏“ ‎i (IVA-1)‏ ‎Rs -‏ ‎Rs),‏ ‎T (7)‏ ‎(Roy - 1‏ ‎q' N‏ ( حيث كل ات ‎(Al W‏ حل كا ‎(R8 (R4‏ وى ل ‎p’ p‏ 0؛ ‎q’‏ تكون كما حدد للصيغة ‎(IA)‏
‎q —_‏ \ _ المركب بالصيغة ‎(IVA-1)‏ والذي يكون منزوع الحماية ويخضع لتفاعل الأسيلة أو السلفنة؛ والذى يمكن أن يخضع إختيارياً الى تفاعل مشتق البيروفوسفات أو فوسفونات في ظروف قاعدية؛ ليعطي المركب بالصيغة (8-1ا)؛ ‎Ra‏ ‏\ ‎GO A‏ ‎X‏ ‏\ ‎(IA-1)‏ | 0 ‎Re ),‏ ‎T )‏ 8 بيبا ‎(Ro)‏ ‎a \‏ ‎Ry‏ ‎Cua 5‏ كل لات ‎(R5 (R4 (R3 (A2 (Al W‏ بعل ‎q’ <q p’ p IT (RO (R8‏ تكون كما حدد للصيغة ‎«(IA)‏ ‏والمركب بالصيغة (8-1ا) يمكن أن ينقى وفقاً لأسلوب فصل تقليدى؛ والذى يحول - إذا ما رغب في ذلك - الى أملاح إضافته مع حمض أو قاعدة مقبولة صيدلياً؛ والذى يفصل إختيارياً الى أيزوميراته وفقاً لأسلوب فصل تقليدى» ويجب ان يكون مفهوماً أن عند أى لحظة يمكن ان تكون 0 .- مناسبة اثناء مسار العملية الموصوفة أعلاه؛ فإن بعض المجموعات (هيدروكسى؛ أمينو».......) من معاملات البدء أو من المركبات الوسيطة للتخليق يمكن أن تحمى وتنزع حمايتها بعد ذلك؛ حسيما يتطلب التخليق . وبمزيد من التحديد فعندما تستبدل أحدى المجموعتين من 3 و 44 الأمين ‎NHR3R4‏ ‏بوظيفة هيدروكسى؛ فإن هذا الأخير يمكن أن يكون قد خضع من قبل لتفاعل حماية قبل الإقران مع الحمض الكريوكسيليكى المتشكل من المركب بالصيغة ‎((V)‏ أو مع مشتق الحمض المناظر له وتجرى الوظيفة المحمية الناتجة بعد ذلك تفاعل نزع حماية في المرحلة الأخيرة من العملية. ا
=« اذ ويمكن الحصول على المركبات بالصيغ ‎(VII) (V) (lll)‏ و الأمين ‎NHR3R4‏ إما تجارياً أو يمكن للمتمرس في التقنية الحصول عليها من خلال تفاعلات كيميائية تقليدية موصوفة في المراجع العلمية. الوصف التفصيلى:
وأوضحت الدراسة الصيدلية لمركبات الاختراع أن تتمتع خواص معززة للموت الخلوي المبرمج. وتعتبر القدرة على إعادة تنشيط عملية الموت الخلوي المبرمج في الخلايا السرطانية ذات أهمية علاجية كبرى في علاج السرطانات والأمراض المناعية الذاتية وأمراض الجهاز المناعي. وعلى نحو أكثر تحديداء تعتبر المركبات وفقاً للاختراع مفيدة في علاج السرطانات المقاومة للعلاج الكيمياوى والإشعاعي» وأمراض الدم الخبيثة وسرطان الخلية الصغيرة للرئة.
0 ومن بين علاجات السرطان المقترحة التي يمكن ذكرها - دون الحصر- علاج سرطانات المثانة؛ ‎«gall‏ الثدي ‘ ‎pally‏ وابيخضاض الدم اللمفاوي المزمن»؛ وسرطان ‎(Odsal‏ المربثى؛ الكبدء وابيضاض ‎pall‏ الأرومي اللمفاوي؛ ولمفوما غير هودجكن» و والورم الميلانينى؛ وعلل الدم الخبيثة؛ والأورام التقوية؛ وسرطان المبيض» وسرطان الخلية الغير صغيرة للرئة؛ سرطان البروستاتاء سرطان الخلية الصغيرة للرئة؛ ومن بين أورام اللمفوما الغير هودجكن؛ من المفضل أن تذكر اللمفومات
5 البوصيلية؛ ولمفوما الخلية المغزلية؛ ولمفومات الخلية البائية الكبيرة المنتشرة؛ ولمفومات ‎LAY‏ ‏اللمفاوية الصغيرة؛ و لمفومات الخلية البائية فى المنطقة الحافية. يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلية تشمل على الأقل مركب واحدة بالصيغة )1( في توليفة مع واحد أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلياً. ومن بين التركيبات الصيدلية وفقاً للاختراع الحالي يمكن بصفة خاصة أكثر ذكر تلك التي تكون
مناسبة لإعطاء الفموي أو عن غير طريق القناة الهضمية؛ أو بالأنفء أو عبر الجلدء أو ‎Lay‏ ‏أو عن طريق اللسان 3 أو بالعين أو تنفسياً وبخاصة ‎f‏ لأقراص 3 أو أقراص أو ملبسات أو أقراص تحت اللسان» اكياس» عبوات صغيرة ‎(paquets‏ كبسولات؛ أقراص معينة الشكل؛ لبوساتء دهانات»؛ مراهم» هلامات جلدية؛ ومشرويات؛ أو أنبولات للحقن.
ا
_— \ اذ وتتفاوت ‎de yall‏ وفقاً لجنس وعمر ووزث المربيض 13 وطريق لإعطاء وطبيعة دواعي ‎f‏ لاستعمال العلاجي؛ أو أي علاج مصاحب؛ و المدى من 0,01 مجم الى ‎١‏ جم كل ‎YE‏ ساعة في إعطاء واحد أو أكثر . وعلاوة على ‎coll‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بارتباط مركب بالصيغة (ا) مع عامل مضاد للسرطان مختار من العوامل السامة وراثياً؛ والسموم الميتوزية؛ و مضادات نواتج الأيض؛ و مثبطات البروتياسوم؛ ومثبطات الكيناز» والأجسام المضادة؛ وأيضاً بالتركيبات الصيدلية التي تحتوي على هذا النوع من الارتباط واستخدامها في تصنيع أدوية لاستخدامها في علاج السرطان. ويمكن أيضاً لمركبات الاختراع أن تستخدم بمصاحبة المركب الإشعاعى لعلاج السرطان. ‎pals‏ فإن مركبات الاختراع يمكن أن تريط بالأجسام المضاد أحادية النسيلة أو شدفاتها أو ‎Lug‏ ‏0 بالجزءٍ الرئيسي للبروتين ‎Ally‏ يمكن أن تكون ذات صلة بأجسام مضادة أحادية النسيلة أو لا. ويجب أن تفهم شدفات الجسم المضاد على أنها شدفات من توع ‎Fab (scFv (FV‏ 20(2) ‎(F(ab')‏ 507-106 أو الأجسام المضادة؛ ‎lly‏ لها عموماً نفس نوعية الارتباط كالجسم المضاد الذى قد تناسلت منه. ووفقاً للاختراع الحالي؛ يمكن الحصول على شدفات الجسم المضاد وفقا للاختراع بدء من الأجسام المضادة بطرق مثل الهضم بواسطة الإنزبمات ‎Jie‏ الببسين أو الببابيين؛ 5 و/أو شطر الروابط الجسرية في ثنائي الكبريتيد بالاختزل الكيميائى. وفى حالة أخرى؛ يمكن الحصول على شدفات الجسم المضاد المشمولة في لاختراع الحالى بأساليب التأشيب الجيني المعروفة من قبل المتمرس في التقنية أو بدلاً من ذلك بتخليق الببتيد بواسطة - مثلاً - عوامل مخلقة ببتيدية ذاتية مثل تلك ‎all‏ تقدمها شركة ‎(Applied Biosystems‏ وما شابه ذلك. ومن المفهوم أنه يقصد بالجزءٍ الرئيسي من البروتين والذي يمكن أن يتعلق أو لا يتعلق بالأجسام 0 المضادة أحادية النسيلة البروتين الذي يحتوي أو لا يحتوي على شطر جلوبيولين مناعى والذى ونتج قدرة ارتباط مماثلة للجسم المضاد أحادي النسيلة. ويعتبر المتمرس في التقنية على دراية بكيفية اختيار الجزءِ الرئيسي للبروتين. ويمزيد من التحديد فإنه من المعروف أنه ليتم اختيار ذلك ‎eal)‏ الرئيسي فإنه يجب أن يبدي سمات مختلفة كالآتى :- ‎(Skerra A., J.
Mol.
Recogn., 13, 2000, 167-187)‏ :- حفظ جيد للنوع الوراثى؛ بنية ‎Novy‏
— \ اذ متينة بترتيب جزيئى ثلاثى الأبعاد معروف مثل التصوير البلورى أو الرنين النووى المغناطيسى؛ حجم صغير» عدم وجود أو درجة منخفضة من التحويرات بعد الترجمة ‎(Aish‏ سهولة الإنتاج؛ والتعبير والتنقية. ويمكن ‎eal]‏ الرئيسي للبروتين أن يكون - على سبيل المثال لا الحصر- أن تكون تركيبة مختارة المجموعة المكونة على نحو مفضل من حقل فيبرونكتين العاشر من النوع ‎HE‏ ‏5 (200010) ليبوكالين» أنتكالين (74)4(:257-75 ,2001 ‎«(Skerra A., J.
Biotechnol.,‏ ومشتقة من بروتين 2 من الحقل 8 من بروتين ‎A‏ ستافيلوكوكى؛ ثيوربدوكسين 08 أو أى بروتين بحقل متكرر مثل " تكرار أنكيرين " ( ‎Kohl et al., PNAS, 2003, 701.100, No.4,‏ 1700-5) ". " تكرير أرماديلو» تكرار ليسين - ريتش "» أو تكرار تتراتريكويبتيد". ويمكن أيضاً أن يذكر مشتق سقالة من توكسينات (مثل سكورديون مثل سم العقرب من توكسينات (سموم) 0 (مثل سم العقرب»؛ حشرة؛ نبات؛ أو سموم حيوانات رخوية) أو مثبطات بروتينية لسنتاز أكسيد نيتريك عصبونى ‎.(PIN) protein inhibitors of neuronal nitric oxide synthase‏ وتوضح طرق التحضير والأمثلة التالية الآتية الاختارع ولكنها لا تحد منه بأي شكل كان. إجراءات عامة :- استخدمت جميع المواد المتفاعلة (الكواشف) التى تم الحصول عليها من مصادر تجارية دون تنفية 1 إضافية. حيث تم الحصول على المذيبات اللامائية من مصادر تجارية واستخدمت دون المزيد من التجفيف. وأجري الإستشراب الومضي على ‎ISCO CombiFlash Rf 200i‏ مع خراطيش غروان سيليكا مسبقة التعبأة ( ‎١( SiliaSep™ FOO‏ 17-4 ميكرومتر» ‎٠١‏ أنجستروم). وأجري الاستشراب رقيق الطبقة باستخدام ألواح 0 ‎٠١ x‏ سم مطلية بالنوع مرك ‎F254‏ 60 من غروان سيليكا. وأجرى التسخين بالميكروويف بآلة ‎.CEM Discover® SP‏ ‎LC-MS 0‏ تحليلى :- تم تحديد خصائص مركبات الاختراع الحالي باستخدام مطياف كتلي - باستشراب سائل عالي الأداء ‎(HPLC-MS)‏ إما على كشاف تحليل كتلة سريع 101200 ‎(Agilent‏ 1150 بمصدر متعدد النمط بمدى 00/2 ‎١٠5١‏ الى ‎٠٠٠١‏ 8000 أو كشاف كتلة 101100 ‎Agilent‏ ‏بن
Cy
مصدر ‎<1946D ESI‏ بمدى 00/2 الى ‎5٠‏ الى ‎amu ٠٠٠١‏ وظروف والطرق
المذكورة فيما يلى متطابقة لكلا الآلتين.
الكشف :- أشعة فوق بنفسجية ‎(UV) Ultraviolet‏ عند ‎(YY.‏ 754 و 770 نانومتر.
حجم الحقنة :- ¥ ميكرولتر
الأطوار المتحركة ‎A‏ - ماء زائد ‎٠١‏ مل مول / فورمات أمونيوم + 0,008 96 (حجم/حجم)
حمض فورميك عند ‎pH‏ عند ‎Yoo‏ تقريباً.
8 - 9655 أسيتونيتريل + 968 8+ 960,08 (حجم/حجم) حمض فورميك.
الطريقة أ:- )7,0 ق؛ ‎ul‏ إما موجب (مو) أو موجب وسالب (مو/س))
العمود:- ‎Gemini‏ © ميكرومتر» 018 ‎٠١‏ مم في 5,1 مم ‎.(Phenomenex)‏
0 درجة الحرارة عم
التدرج :- ب ل ل ‎I‏ ‏با ا الا ‎I‏ ‏با اا الا ال اا ال ا اا الا الال كا الا لا ‎I‏
ا
دو و ا ‎IE‏ ‏)| ا الطريقة ب :- (5, ق؛ تآين إما موجب (مو) أو موجب وسالب (مو/س)). العمود :- ‎Gemini‏ © ميكرومتر» ‎٠١ (C18‏ مم في 1,£ ‎.(Phenomenex)‏ ‏درجة الحرارة ‎Yo‏ م الفارق :-
إ: المذيب 5 إ: ‎eC‏ ‏به ‎IE FG‏ ب ‎FG‏ ا سا ‎GG‏ ا ‎Gs‏ ا ا ل ل ا ا ل ل تن ‎J FG FG‏
-: ‏تحضير‎ HPLC ‏م‎
اج اذ نقيت بعض مركبات الاختراع بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري وقد أجريت على نظام تنقية ذاتي ‎Waters FractionLynx MS‏ مع عمود ‎Gemini®‏ © ميكرون 018 ‎٠٠١ ((Y)‏ مم في ‎٠١‏ ‏مم ق. د. من ‎(Phenomenex‏ يجرى ‎Jara‏ تدفق ‎Yo‏ سم ق-١‏ مع الكشف باستخدام مصفوفة صمام ثنائي يعمل بالأشعة فوق البنفسجية ‎Err mY) 0) UV‏ ان ‎g(a‏ مجموعة موجه للكتلة. وتم عرض التدريجات المستخدمة لكل مركب فى الجدول ل
عند ‎pH‏ ؛ : المذيب ‎٠١ = A‏ مل مول خلات أمونيوم في فى ماء من فئة ‎HPLC‏ + 96.28 ‎cle‏ حمض فورميك. المذيب 8 - 9655 ‎cle‏ اسيتونيتريل من ‎cle 9765 + HPLC 43s‏ مذيب ‎aan cle % ٠6 Je A + A‏ فورميك. عند ‎pH‏ 9 : المذيب ‎Ye =A‏ مل مول خلات أمونيوم في ماء من فئة ‎cle % « , A + HPLC‏
0 1 محلول أمونيوم. المذيب ‎cle 9640 =B‏ اسيتونيتريل من ‎cle %o + HPLC 4s‏ مذيب ‎A‏ + ‎cle % +, «A‏ محلول أمونيوم. وكان مقياس طيف لكتلة هو مقياس طيف ‎(Waters Micromass ZQ2000‏ يعمل فى أنماط تأين بالرش ‎f‏ لإليكترونى موجب أو سالب ‎f‏ لأيون ¢ مع مدى مسح وزب جزيثى ‎Ow‏ الى ‎١ “ue‏ . التحضير \ ‎j‏ :
‎2-tert-Butyl 7-methyl 6—[(nonafluorobutanesulfonyl)oxy]-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2,7—-dicarboxylate‏ ‏"- ثلا- بيوتيل ‎-١‏ مثيل +>- [(نونا فلورو بيوتان سلفونيل) أكسى] -٠؛ ‎FY‏ ؛- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -ء ‎-١‏ ثانى كريوكسيلات الخطوة أ :
‎tert—Butyl 7-formyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2—- 0 carboxylate
‎novy
© ثلا - بيوتيل ‎-١‏ فورميل -7- هيدروكسى ‎Vm‏ 7 » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎Y=‏ ‏أذيب ثلا- بيوتيل 7- هيدروكسى -7؛ 4- ثانى هيدرو = ‎HY‏ أيزوكوينولين -7- كريوكسيلات ‎Vo, +) tert-Butyl 6-hydroxy-3,4-dihydro—1H-isoquinoline-2-carboxylate‏ جم؛ ‎v0 T‏ مول) في 56 مل من 907 ثانى ميثوكسى ماغنسيوم ‎dimethoxymagnesium‏ في محلول ميثانول ‎methanol‏ ) الا مول) وقلب لمدة ‎Yeo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. ثم ركز خليط التفاعل ويخر مشترك مع طولوين ‎toluene‏ ليعطى مسحوق؛ والذى عندئذ علق في طولوين ‎0٠0(‏ مل). وأضيف بارا فورمالدهيد ‎1,YY) Paraformaldehyde‏ جم؛ ‎(Use 7١‏ وسخن المعلق مع الترجيع. وأضيف علاوة على ذلك 1,37 جم من بارا فورمالدهيد ‎+n YY)‏ مول) وترك 0 ليقلب لمدة 54 س. ويرد خليط التفاعل الى درجة ‎ha‏ الغرفة» وخفف بخلات إثيل ‎ethyl‏ ‏86 وغسل ب ‎١‏ عياري ‎(HCI‏ وفصل الطور العضوى وغسل المائى بخلات إثيل. وركبت المواد العضوية؛ ورشحت من خلال حشوة سيليت ‎celite pad‏ وغسل ناتج الترشيح بمحلول يه ورد من حشوة ‎hes‏ و تج الترشيح ¢ وجففت فوق كبريتات ما خذ ‎magnesium sulphate‏ ورشحت وركزت فى فراغ. ملحي؛ وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم ‎(mag phate‏ ورشحت وركزت في فراغ أخذت المادة الخام ف ثاذ ‎«dichloromethane iw‏ وحمل معادل ‎dig‏ ‏و م في ‎SR‏ كلوروميدان و ‎Ot‏ ‎YY) CombiFlash 5‏ جم سيليكاء؛ ثانى كلوروميثان ‎dichloromethane‏ الى 967 ميثانول / ثانى كلوروميثان) ليعطى ريجيوأيزومير !16910150076 غير مرغوب فيه صافى كزبت. ومزجت الأجزاء ‎cial‏ وركزت لتعطى مادة صلبة؛ وأعيدت تنقيتها على ‎YY.) CombiFlash‏ جم ‎(ilu‏ أيزو - هكسان ‎iso-hexane‏ الى ‎967٠0‏ خلات إثيل / أيزوهكسان). وتم الحصول على المنتج كنسبة ‎١ : ١‏ لصالح الريجيوأيزومير المنشود. ‎[M-Boc+H]+ ١١7١7 (CI5HIONO4) LC/MS 20‏ ؛ ‎٠,9 RT‏ (الطريقة 8). الطريقة ب : ‎2-tert-Butyl 7-methyl 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2,7-‏ ‎dicarboxylate‏ ‎ory‏
— 7 اذ "- ثلا- بيوتيل ‎-١‏ مثيل 7- هيدروكسى ‎Om‏ 7» » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7؛ ‎-١‏ ‏ثانى كريوكسيلات أضيف الى محلول مقلب من 6,4 جم خليط ربجيوأيزومير من الألدهيد 81061706 الذي تم الحصول عليه فى الخطوة ‎A‏ (تقريباً 4,77 ‎an‏ 15,77 مل مول) في ميثانول ‎You)‏ مل)؛
سيانيد صوديوم ‎١507 can +,V0) sodium cyanide‏ مول). وبعد دقيقة؛ أضيف ثاني أكسيد ماغنسيوم ‎manganese dioxide‏ نشط ‎١١9,4 can V+, YY)‏ مل مول) وقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ورشح خليط التفاعل من خلال حشوة سيليت وركز. ونقيت المادة الخام على ‎YY 4) CombiFlash‏ جم سيليكاء أيزو- هكسان الى ‎%Y‏ خلات إثيل / أيزوهكسان) وجففت في الفراغ لتعطى مادة صلبة.
‎[M-Boc+H]+ ٠١8 (CI6H2INOS) LC/MS 0‏ ؛ ‎٠,650 RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ج : ‎2-tert-Butyl 7-methyl 6-[(nonafluorobutanesulfonyl)oxy]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2,7—-dicarboxylate‏ ‏"- ثلا- بيوتيل ‎-١‏ مثيل +>- [(نونا فلورو بيوتان سلفونيل) أكسى] -٠؛ ‎FY‏ ؛- رابع هيدرو 5 أيزوكوبنولين ‎Y=‏ 7- ثانى كريوكسيلات :- أضيف الى محلول من الفينول الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب ‎0,3Y)‏ جم؛ 19,41 مل مول) في ثانى كلوروميثان ‎(de V+) dichloromethane‏ مبرد الى : م ثالث إثيل أمين ‎AY) triethylamine‏ مل» 88.77 مل مول)؛ يتبعه فلوريد نونا فلورو بيوتان سلفونيل ‎٠ 1) nonafluorobutane sulphonyl fluoride‏ مل» ‎OAYY‏ مل مول). وبعد إكتمال الإضافة؛ ترك الخليط ‎Bad‏ الى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة ‎cag‏ وهو الوقت الذى بعده أضيف علاوة على ذلك ‎٠٠١,47‏ مل ‎sale‏ مفاعلة مضيفة للسلفونيل واستمر التقليب لمدة يوم آخر. وأضيف تتابعياً 47,» ؟ مل وقلب التفاعل لمدة 2-4 أيام أخرى. ويرد خليط التفاعل الى ‎٠‏ م وأضيف ماء ‎٠٠١(‏ مل). وأستخلص الخليط بثانى كلوروميثان وجففت الطبقات العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم»؛ ورشحت وركزت في الفراغ. وأخذت المادة الخام في ثانى كلوروميثان» وحملت على بف
‎A —_‏ اذ معادل ونقيت على ‎VY) CombiFlash‏ جم ‎(Sls‏ أيزو- هكسان الى ‎96٠١0‏ خلات إثيل / أيزوهكسان)؛ وجففت في الفراغ لتعطى زبت والذى تبلور ببطىء ليعطي مادة صلبة. ‎(C20H20NO7F9S) LC/MS‏ بدون تأين ؛ ‎٠,17 RT‏ (الطريقة ب). التحضير ‎١‏ ب ؛ ‎2-tert-Butyl 7-methyl 6-(trifluoromethanesulfonyloxy)-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2,7—-dicarboxylate‏ ‏"- ثلا- بيوتيل ‎-١‏ مثيل 7- (ثالث فلورو ميثان سلفونيلوكسى) -٠؛ ‎TY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -ء ‎-١‏ ثانى كريوكسيلات :4 أضيف الى محلول من الفينول من الخطوة بأ من التحضير ‎[IR‏ ) ال جم ‎1,٠٠»‏ مل مول) 0 ويبيريدين ‎YY) pyridine‏ مل؛ ‎0.١‏ مل مول) في ثانى كلوروميثان ‎Ye) dichloromethane‏ ‎(Ua‏ أندريد تريفليك ‎٠١# cde 1,14( triflic anhydride‏ مل ‎(ge‏ عند ‎Vem‏ م - ‎٠‏ م لمدة ‎"٠‏ ق. وقلب الخليط عند ‎٠‏ م لمدة ‎١‏ سء ثم أضيف ثلج - ماء )04 ‎(de‏ وحمض الخليط بحمض هيدروكلوريك ‎le‏ مخفف ‎dilute aqueous hydrochloric‏ ليعطى ‎.¥=Y pH‏ وأستخلص الخليط بخلات إثيل وغسلت الخلاصات العضوية تتابعياً بمحلول ملحيوكبريتات نحاس مائثية مشبعة ‎Saturated aqueous copper sulfate‏ وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم؛ وركزت في الفراغ ليعطى المنتج. التحضير ‎ta)‏ ‎tert-Butyl 7-formyl-6—(trifluoromethanesulfonyloxy)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏20 ثلا- بيوتيل ‎-١‏ فورميل ‎“T=‏ (ثالث فلورو ميثان سلفونيلوكسى) ‎ET Ym‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كريوكسيلات :- با
‎q —‏ اذ أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة أ من التحضير ‎١‏ أ ‎١١١7 can VO)‏ مل مول) في ثانى كلوروميثان ‎SLY dichloromethane‏ )04 مل)؛ مبرد في حمام ‎ml‏ بيريدين (57, ‎(Ja‏ 57 مل مول) يتبعه إضافة بطيئة من أندربد تريفليك ‎de Y,V0)‏ 16,8 مل مول). وترك الخليط ليدفاً الى درجة حرارة الغرفة وترك ليقلب لمدة ‎٠6‏ س تقريباً. وخفف التفاعل بثلج - ماء مبرد» وحمض الخليط ب ا مخفف ليعطى ~ ‎«v pH‏ ثم أستخلص فى خلات إثيل وغسل
‏بمحلول كبريتات نحاس مائى مشبع. وجفف الطور العضوى فوق كبريتات ماغنسيوم؛ ورشح ويخر . ونقيت المادة الخام بالإستشراب العمودى على سيليكا؛ مع الكسح بفارق من أيزوهكسان الى 96725 خلات إثيل / أيزو - هكسان لتعطى المنتج المنشود كخليط مع الريجيوأيزومير المناظر ‎(tert‏ ‎butyl 5—formyl-6-(trifluoromethanesulfonyloxy)-1,2,3,4-‏
‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate) 0‏ (ثلا — بيوتيل *- فورميل -6>- (ثالث فلورو ميثان سلفونيلوكسى) ‎)٠-‏ أ 67 ¢— رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎-Y-‏ كريوكسيلات) . التحضير ‎١‏ د : ‎2—tert—Butyl 5-methyl 6-bromo-2,3—-dihydro—1H-isoindole-2,5-‏
‎dicarboxylate 15
‏"- ثلا- بيوتيل ‎=O‏ مثيل 7- برومو -7؛ ‎=F‏ ثانى هيدرو ‎—HY=‏ أيزواندول ‎Y=‏ 0 ثانى
‏كريوكسيلات :- الخطوة أ : حمض ‎5-Bromobenzene-1,2,4-tricarboxylic‏ ©- برومو بنزين -1؛ 7؛ ؛- ثالث كريوكسيليك :-
‏0 أضيف برومو ثالث مثيل بنزين ‎Yio can £4,Y) Bromotrimethyl benzene‏ مل مول) الى خليط من ماء (7©5,؟ لتر)ء؛ فوق ‎ciliate‏ بوتأسيوم ‎potassium permanganate‏ (7 17 جم 1 ا مول) وكريونات صوديوم )° ‎YA,‏ جم؛ أ ‎Je‏ مول) . وقلب الخليط عند الترجيع لمدة ‎٠‏ س. وأضيف إيثانول ‎(Je AY) Ethanol‏ بالتنقيط» ورشح الخليط الناتج من خلال سيليت
‏م
=« ¢ — ‎celite‏ ساخن؛ ثم ترك ليبرد الى درجة حرارة الغرفة. وحمض ناتج الترشيح = ‎le HCI‏ مركز 3 وأزيل المذيب العضوى في الفراغ. وعزل المنتج الصلب بالترشيح. الخطوة ب : ‎6-Bromo-1,3-dioxo-2,3-dihydro—1H-isoindole-5-carboxylic‏ ‏5 حمض ‎-١‏ برومو بنزين = ‎=F‏ ديوكسو -7؛ 7- ثانى هيدرو ‎—HY=‏ أيزواندول ‎—o-—‏ ‏كريوكسيليك ‏سحق المنتج من الخطوة أ ‎VEA can £Y,A)‏ مل ‎(Use‏ وبروميد أمونيوم ‎AMMONIUM‏ ‏56 (,؛ ‎can‏ 544 مل مول) بدقة؛ وجعل متجانسا. وسخن خليط المادة الصلبة الناتجة عند ‎740-77٠‏ م لمدة 7 س أثناء الخلط بحرص كل ‎١5‏ ق. وترك الخليط ليبرد الى درجة ‎Sha‏ ‏0 الغرفة؛ ثم أضيف الى الماء ‎YY)‏ مل)؛ وحمض الى ‎Ale HCL Y=) pH‏ مركز؛ وأستخلص بأجزاء متعددة من خلات إثيل. وبخرت الخلاصات العضوية المركبة؛ وسحقت المادة الصلبة الناتجة بكمية قليلة من خلات إثيل؛ ثم يتبعه إيثانول لتعطى المنتج المنشود كمادة صلبة. الخطوة ج : ‎(4-Methoxyphenyl)methyl 6-bromo—-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,3-‏ ‎dioxo-2,3-dihydro—1H-isoindole-5—-carboxylate 5‏ )2 — ميثوكسى فنيل) مثيل = برومو -7- ])— ميثوكسى فنيل) مثيل] -٠؛‏ ؟- ديوكسو -7؛ ؟- ثانى هيدرو -11- أيزوإندول -*- كريوكسيلات :- أضيف المنتج من الخطوة ب )£0 جم؛ ‎VEA‏ مل ‎-١ (Use‏ (كلورو مثيل) -؛- ميثوكسى بنزين ‎can £A,Y) 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene‏ ١١؟‏ مل مول)؛ كريونات بوتاسيوم ‎١١ ,١( potassium carbonate 0‏ جم؛ ؛ ‎Je‏ مول) الى ‎DMF‏ ) مكل مل) وسخن الخليط عند ‎fo‏ م لمدة ‎١7‏ س تقريباً. وأضيف ماء )£4 ‎VV‏ مل)؛ وعزل الراسب الناتج بالترشيح؛ وأذيب في كلوروفورم ‎VV ov) chloroform‏ مل)؛ وجفف ‎clings)‏ صوديوم). وأعطى التبخير المنتج المنشود كمادة صلبة. بف
_— \ _ الخطوة د : ‎{6—-Bromo-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydro—1H-isoindol-5-‏ ‎yl}methanol‏ ‏}= برومو ‎=Y=‏ ])£— ميثوكسى فنيل) مثيل] -7؛ ‎=F‏ ثانى هيدرو -11ا- أيزوإندول -*- يل) ميثانول وعلق المنتج من الخطوة ج )00,8 ‎٠١8,8 (an‏ مل مول) في ‎(de 110) Gila THE‏ وأضيف بوران ‎borane-THF THF-‏ ) ١ج‏ فى ‎THF‏ ؛ 547 مل 547 مل مول) بالتنقيط تحت الأرجون. ‎"٠ dag‏ ق؛ سخن الخليط الى 0 م لمدة 7 س. وأضيف ميثانول ‎(do Y££,0)‏ بالتنقيط (مطلقاً غاز) وبخر المحلول الناتج تحت ضغط منخفض ليعطى حجم 700 مل. وأضيف ميثانول ‎HOI 96٠0و (Je YY)‏ مائى ‎(Je YY)‏ وسخن الخليط الناتج عند ‎Ve‏ م لمدة 3,5 س. ويخر المحلول تحت ضغط منخفض» وجزىء ناتج التركيز بين كريونات بوتاسيوم مائية مشبعة وثانى كلوروميثان. وأستخلص الطور المائى بثانى كلوروميثان» وركزت الخلاصات العضوية المركبة في الفراغ ونقيت بالإستشراب العمودى الومضي؛ مع الكسح بفارق من 9660-8 خلات إثيل / هكسان لتعطى المنتج المنشود. 5 الخطوة ه : ‎tert-Butyl 5-bromo—6-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro—1H-isoindole-2-‏ : ‎carboxylate‏ ‏ثلا- بيوتيل ©- برومو -7- (هيدروكسى مثيل) ‎=F Y=‏ ثانى هيدرو = ‎—HY‏ أيزوإندول -؟- كريوكسيلات :_ سخن محلول مركب الخطوة د ) ‎YY‏ جم + 7 ‎Je‏ مول) في حمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ (٠؟٠‏ مل) بأسرع وقت ممكن عند ‎You‏ م تحت إشعاع الميكروويف لمدة لأ ق. وأزبل حمض الثالث فلورو خليك تحت التفريغ؛ وأضيف ‎96٠‏ هيدروكسيد صوديوم ‎YAS) Sle‏ مل)؛ وسحق الخليط الناتج بحرص / وجعل متجانس»؛ ثم أستخلص بعدة أجزاء من
_— \ _ ثانى كلوروميثان. وبخرت الخلاصات العضوية المركبة؛ ثم أذيب في خليط ‎١ : ١‏ ميثانول / ثانى كلوروميثان )+ ‎(de YY‏ وأضيف ثانى - ثلا- بيوتيل ثانى كربونات ‎di-tert-butyl‏ ‎V,Y) dicarbonate‏ مك). وبعد ‎5٠0‏ ق» أزيل المذيب في الفراغ ونقيت المادة الخام بالإستشراب العمودى الومضي ‎chromatography‏ على سيليكاء مع الكسح ب ‎١ : ١‏ هكسان / خلات إثيل لتعطى المنتج. الخطوة و ؛ ‎tert-Butyl 5—-bromo-6—-formyl-2,3—-dihydro—1H-isoindole—2-carboxylate‏ ثلا - بيوتيل ©- برومو -7- فورميل ‎Yo‏ ؟- ثانى هيدرو ‎“HY‏ أيزواندول -7- كريوكسيلات 0 اذيب المنتج من الخطوة ه )© ‎١5,7 can‏ مل مول) في ثانى كلوروميثان (17,5)؛ وأضيف ديس مارتين فوق يودينات ‎Dess—Martin periodinane‏ (8.4/ جم ‎YA‏ مل مول) على ‎en‏ ‏واحد . ويعد ‎١‏ س؛ وركز الخليط في الفراغ ونقيت المادة الخام بالإستشراب العمودى الومضي على ‎(Kha‏ مع الكسح بفارق من 967 - 90615 خلات إثيل / هكسان لتعطى المنتج المنشود. الخطوة ز : ‎2-tert-Butyl 5—-methyl 6-bromo-2,3-dihydro-1H-isoindole-2,5- 5‏ ‎dicarboxylate‏ ‏"- ثلا- بيوتيل ©- مثيل 7- برومو ‎(Y=‏ ؟- ثانى هيدرو ‎—HY=‏ أيزواندول ‎Y=‏ #- ثانى كريوكسيلات :_ علق مركب الخطوة و 9 1 ‎٠ can‏ مل مول)ء؛ ثانى أكسيد ماغنسيوم ) ‎٠ can AA‏ مل مول) 3 سيانيد صوديوم ‎Y)‏ ا" جم؛ ‎Yo‏ مل مول) وحمض ‎Te) ) EINES‏ مجم » ‎٠٠‏ مل مول) في ميثانول ‎(Je 5 ١(‏ وقلب الخليط لمدة ‎VT‏ س تقريباً. ورشح التفاعل من خلال سيليت؛ وركز في الفراخ» وجزىء ناتج التركيز بين خلات إثيل وماء. وركز الطور العضوى في الفراغ ونقى
-." _ بالإستشراب العمودى الومضي على ‎(Shs‏ مع الكسح بفارق من % - ‎90٠0‏ خلات إثيل / هكسان لتعطى المنتج المنشود. التحضير ‎١‏ ه: ‎tert-Butyl 5-bromo-6-[(3S)-3—-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro—1H-isoindole-2- 5‏ ‎carboxylate‏ ‏ثلا- بيوتيل ‎=o‏ برومو ‎(ST) “T=‏ -*- (مورفولين -4- يل مثيل) = 7 » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] ‎=F Y=‏ ثانى هيدرو ‎-11١-‏ أيزواندول == كريوكسيلات الخطوة أ : ‎6-Bromo-2-[(tert-butoxy)carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-5- 0‏ ‎carboxylic acid‏ حمض = برومو -؟- [[إثلا- بيوتوكسى) كريونيل] -7؛ ؟- ثانى هيدرو = ‎—HY‏ أيزواندول - ‎hls SoS —0‏ ب أضيف الى محلول من منتج التحضير ‎١‏ د )1 جم؛ ‎7,8٠‏ مل مول) في ديوكسان )© مل)؛ محلول أحادى هيدرات هيدروكسيد ليثيوم ‎YY) lithium hydroxide monohydrate‏ مجم 7 مل مول) فى ماء )° ‎«(Ja‏ وسخن ‎Je lal)‏ الى ‎٠‏ 0 ويعد 4 ق؛ ترك ‎Je tal)‏ ليبرد وخفف يماء وحمض الى ‎le HCI Sle YoYpH~‏ . وأستخلص الخليط بخلات ‎Jal‏ ‏وجففت الخلاصات العضوية وبخرت تحت ضغط منخفض لتعطى المنتج كمادة صلبة. ‎+[H + M] 347 (C14H16BrNO4) MS/ LC‏ ؛ ‎7,7١ RT‏ (الطريقة أ). الخطوة ب :
_ _
tert-Butyl 5-bromo-6-[(3S)-3—-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- carboxylate ‏(مورفولين -4- يل مثيل) = 7 » 4- رابع‎ -*- (ST) “T= ‏برومو‎ =o ‏ثلا- بيوتيل‎
هيدرو أيزوكوينولين -7- كريونيل] ‎Y=‏ ؟- ثانى هيدرو -111- أيزواندول == كريوكسيلات أضيف الى محلول من منتج الخطوة أ ‎YY came YY)‏ مل مول) في ‎٠١( DMF‏ مل)؛ ثالث ‎Jail‏ أمين ‎٠,77(‏ مل؛ 5,55 مل مول)؛ ‎can ٠,١ 4( HBTU‏ 7,7 مل مول) يتبعه منتج التحضير ؟ أ ‎AVY)‏ مجم» ,7 مل مول) وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ س تقريباً. وخفف التفاعل بماء ورشح الراسب الناتج وغسل بماء. وأخذت المادة الصلبة في خلات
0 إثيل؛ وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم؛ ورشحت ويخرت. ونقيت المادة الخام بالإستشراب العمودى على غروان سيليكا؛ مع الكسح بفارق من أيزو - هكسان الى ‎١ : ١‏ خلات إثيل / أيزو - هكسان لتعطى المنتج كرغوة. ‎+[H + M] eo (C28H34BrN304) MS] LC‏ ؛ ‎RT‏ 7,28 (الطريقة أ). التحضير \ ‎HES‏
‎tert-Butyl 5-bromo-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- 5‏ ‎carbonyl]-2,3-dihydro—-1H-isoindole-2-carboxylate‏ ‏ثلا- بيوتيل ‎=o‏ برومو ‎T=‏ [(87) -©- مثيل = ‎OY‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- كربونيل] ‎Y=‏ = ثانى هيدرو -11- أيزوإندول == كريوكسيلات :- ويكون الإجراء كما في التحضير ‎١‏ هء؛ مستبدلاً منتج التحضير ‎١‏ أ المستخدم في الخطوة ج
‏20 بهيدروكلوريد ‎-١- (RY)‏ مثيل ‎YY )٠-‏ 6- رابع هيدرو أيزو كوينولين ‎(3R)-3-methyl-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride‏ الذي تم الحصول عليه من التحضير ؟ لباء ‎+[H + M] £V) (C24H27BrN203) MS/ LC‏ ؛ ‎RT‏ 6ل (الطريقة أ).
‎ory
اج ¢ — التحضير \ ‎z‏ : ‎6-Bromo-2-(trifluoroacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—7-carboxylic‏ ‏حمض 1 - برومو ‎-Y-‏ (ثالث فلورو أستيل) ‎IANA )٠-‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين لا كربوكسيليك الخطوة أ : 7- ‎=F)‏ برومو -؛- ميثوكسى فنيل) إيثانامين -0010-4+:3-8)-2 ‎—:methoxyphenyljethanamine‏ ‏أضيف الى محلول من ‎-١ 2—-(4-methoxyphenyl)ethanamine‏ (4 - ميثوكسى فنيل) إيثانامين ) ‎Yo,‏ جم؛ ضاي مول) في ‎aan‏ خليك تلجى ) ‎(Je Yeo‏ 3 محلول بروم ‎vy, Y)‏ ‎(se 158 a 0‏ في حمض خليك ‎Yoo) al‏ مل) بالتنقيط. وتشكل راسب أبيض فوراً؛ وقلب التفاعل عند ح غ لمدة ‎EA‏ س. ورشحت المادة الصلبة البيضاء وغسلت بهكسان للحصول على ملح الهيدرويروميد. وبخر السائل الأم وغسل بكمية قليلة من حمض خليك وهكسان. وأذيبت تلك الأملاح في ماء وضبطت ال ‎pH‏ الى ‎A‏ وأستخلص المعلق ب ‎«Ching DCM‏ وركز تحت ضغط منخفض. واستخدم المنتج الخام في الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. ‎J 15‏ لخطوة ب : ‎N-[2-(3-Bromo-4-methoxyphenyl)ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide‏ ‎—F) -١[ -N‏ برومو -؟- ميثوكسى) إثيل] ‎=F » oY‏ ثالث فلورو أسيتاميد أذيب = (- برومو -4- ميثوكسى فنيل) إيثاناميد -3-510000-4)-2 ‎T+ +) methoxyphenyl)ethanamine‏ مجم) في ‎١‏ مل ‎TFAA‏ و ‎١‏ مل ‎DCM‏ وقلب الخليط 0 المدة ‎١‏ س. وبرد في حمام ثلج وأضيف ‎YE‏ مل الى الخليط. وغسل الطور العضوى بماء عدة ‎oye‏ وجفف وركز تحت ضغط منخفض. وأستخدم المنتج الخام في الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. با
الخطوة ج : ‎1-(6-Bromo-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-‏ ‎trifluoroethanone‏ ‎-١‏ )= برومو -7- ميثوكسى ‎f=‏ ؛- ثانى هيدرو أيزوكوبنولين ‎(d= (HY) Y=‏ حت 7 *- ثلث فلورو إيثانون أضيف الى محلول من ‎964٠0‏ حمض كبريتيك فى حمض خليك ‎(de Vou)‏ ل١-‏ [7- )¥= برومو ع ميتوكسى) إثيل] ‎(V-‏ ؟ء ؟- ثالث فلورو أسيتاميد ‎N-[2-(3-bromo-4-‏ ‎aa Vo,0) methoxyphenyl)ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide‏ 7,4*# مل مول) وفوق فورمالدهيد (7,4 ‎Av can‏ مل مول). وقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎con VA‏ 0 وصب في ماء مبرد وأستخلص بخلات إثيل. وغسلت الطبقة العضوية المركبة بمحلول كريونات هيدروجين صوديوم 3 وجففت وركزت تحت ضغط منخفض . ونقى المنتج الخام بالإستشراب الومضى (فارق كسح ‎-n:‏ هكسان : ‎(EtOAc‏ . الخطوة د : ‎1-(6-Bromo-7-hydroxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-‏ ‎trifluoroethanone 5‏ ‎-١‏ (7- برومو -7- هيدروكسى -؛ ؛- ثانى هيدرو أيزوكوينولين ‎(HY) Y=‏ -يل) ‎OF Y=‏ "- ثالث فلورو إيثانون +- تحت جو من ‎f‏ لأرجون 13 أضيف ببطىء محلول من ‎-١‏ ) 1 - برومو لا ميثوكسى -¥ ¢— ثانى هيدرو أيزوكوبنولين ‎(HY) Y=‏ - يل) ‎Y=‏ 7 ؟- ثالث فلورو إيثانون -6-5:0000-7)-1 ‎١( methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethanone 0‏ مل ‎(Use‏ في ‎٠١‏ مل ‎DCM‏ الى محلول معاد تبريده من ثالث بروميد بورون ‎١(‏ مل مول) في ‎Yo‏ ‏مل ‎DCM‏ عند ‎Vom‏ م. ودفىء المحلول الناتج ببطىء الى ‎VY‏ م وقلب لمدة ‎VT‏ س. وسقى
التفاعل بإضافة ثلج وأستخلص المنتج ب 10/6. وغسل الطور العضوى بماء ‎le NaCly‏ مشبع وجفف؛ ونقى المنتج الخام بالإستشراب الومضي (فارق كسح : 0- هكسان : ‎(DCM‏ ‏الخطوة ه : ‎6-Bromo-2~(trifluoroacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—7-yl‏ ‎trifluoromethanesulfonate 5‏ 1 © برومو ‎-Y-‏ (ثالث فلورو أستيل) ‎ANAS he‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين لا يل ثالث فلورو ميثان سلفونات :- أذيب ‎-١‏ (7- برومو -7- هيدروكسى ‎Fm‏ = ثانى هيدرو أيزوكوبنولين ‎(HY) Y=‏ - يل) - "» 7 7- ثالث فلورو إيثانون ‎1-(6-bromo—7-hydroxy-3,4—dihydroisoquinolin—‏ ‎YY) 2(1 H)-yl)-2,2,2-trifluoroethanone 10‏ © جم؛ ‎١‏ مل مول) و ‎٠.7‏ مل بيربدين ‎YY)‏ جم؛ ‎Y1,0‏ مل مول) في ‎ao Neg (Je ١١١( DCM‏ أضيف ؟.؟ مل ‎Y,Y)‏ مل مول) أندريد ثالث فلورو ميثان سلفونيك ‎١(‏ ج في ‎(DCM‏ بالتنقيط وتركت درجة الحرارة لتكون دافئة الى ح ع وعندما وصل التفاعل الى تحويل مناسب خفف بمحلول ملحي . وفصلت الطبقات وجففت المواد العضوية ب 182504 ورشحت وركزت تحت ضغط منخفض. ونقى المنتج الخام عن ‎f Gob 1 5‏ لإستشراب الومضي بغستخدام هيبتان وخلات إثيل ككاسحات للحصول على ‎6—bromo-‏ ‎2~(trifluoroacetyl)-1,2,3,4~tetrahydroisoquinolin—7-yl‏ ‎-١ trifluoromethanesulfonate‏ برومو -؟- (ثالث فلورو أستيل) ‎Rat SCANS BE he‏ هيدرو أيزوكوينولين -7- يل ثالث فلورو ميثان سلفونات. الخطوة و ؛ ‎6-Bromo-2~(trifluoroacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—7-carboxylic 0‏ ‎aan‏ 1 برومو ‎-Y-‏ (ثالث فلورو أستيل) ‎IANA )٠-‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين لا كريوكسيليك
A
‏يل‎ -١7- ‏برومو -7- (ثالث فلورو أستيل) = 7 7 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ —T ‏أذيب‎ ‎6-bromo-2-(trifluoroacetyl)-1,2,3,4- ‏ثالث فلورو ميثان سلفونات‎ ‏مل مول)‎ ٠.١ ‏مجم‎ 117( tetrahydroisoquinolin—7-yl trifluoromethanesulfonate 560 ‏و© مل 120. وأضيف‎ DMF ‏مل‎ ٠ ‏مل مول) في‎ +.) (dpPf)PACI2 ‏مجم‎ ١476و‎ ‏بار).‎ ١( CO ‏م تحت جو‎ Vo ‏مل مول) وقلب الخليط عند‎ £, cane £08) TEA ‏ميكرو لتر‎ 5 ‏وفصلت‎ HClag ‏ج‎ +,Y ‏وأستخلص ب‎ (DCM ‏وعندما وصل التفاعل الى تحويل مناسب خفف ب‎ ‏الطبقات؛ وجففت المواد العضوية ب 182504 ورشحت وركزت تحت ضغط منخفض. ونقى‎ 6- ‏وميثانول ككاسحات للحصول على حمض‎ DOM ‏المنتج الخام بالإستشراب الومضي بإستخدام‎ —1 bromo-2~(trifluoroacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—7-carboxylic ‏كريوكسيليك.‎ -١7- ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ -4 FF = ‏برومو -؟- (ثالث فلورو أستيل)‎ 0 ‏التحضير اح أ:‎ 1-{6-Bromo-7-[(3S)-3-(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—2-yl}- 2,2,2-trifluoroethan—1-one ‏رابع هيدرو‎ -4 FY = ‏(مورفولين -؛- يل مثيل)‎ “Y= (ST) -7- ‏برومو‎ -( -١ 15 “YY Y= {mY ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ -4 OF oF = ‏أيزوكوينولين -7- كربونيل]‎ ‏ون‎ -١- ‏ثالث فلورو إيثان‎
Jie ‏مول) في لا ل١- ثانى‎ ١.01 ‏ز )¥ جم؛‎ ١ ‏أضيف الى محلول من الحمض من التحضير‎ ‏مل)ء لاء ل١- ثانى أيزوبروبيل إثيل أمين -لا,ا!‎ V0) N,N-dimethylformamide ‏فورماميد‎ ‎VY) TY ‏مل مول)؛ الأمين من التحضير‎ ١١,77 ‏مل»‎ ,54( diisopropylethylamine 0 ‏وقلب الخليط عند درجة حرارة‎ (Joe ‏مل‎ 5,18 can 7,15( HBTU 5 ‏جم» 0,97 مل مول)‎ slay ‏الغرفة لمدة 76 س تقريباً. وركز التفاعل في الفراغ ثم أعيدت إذابته في خلات إثيل؛ وغسل‎ ‏وماء ملح. وجففت الخلاصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم»؛ وركزت في الفراغ» ونفيت‎ ‏بالإستشراب الومضي )£10 جم سيليكا؛ ثانى كلورو ميثان الى 967 ميثانول في ثانى كلوروميثان).‎
‎M] e771 (C26H27BrF3N303) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ ‎٠,76 RT‏ (الطريقة ب).
‏التحضير اح ب ‎Hy‏
‎1-{6-Bromo-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-
‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl}-2,2,2—trifluoroethan—-1-one 5
‎-7- ‏رابع هيدرو أيزوكوينولين‎ -4 FY = ‏-؟- مثيل‎ (RY)] -7- ‏برومو‎ =} -١
‏كربونيل] = ‎oF OY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل) -7» ‎OY‏ ؟- ثالث فلورو إيثان -
‎-: ‏ون‎ -١
‏يكون الإجراء كما في التحضير ‎١‏ ح أ؛ باستبدال الأمين من التحضير ‎TY‏ بالأمين من التحضير ‎Y 10‏ ب.
‎M] ¢AY (C22H20BrF3N202) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ ‎٠,56 RT‏ (الطريقة ب).
‎: j Y ‏التحضير‎
‎(3S)-3—(Morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ‎dihydrochloride 15
‏ثانى هيدروكلوريد ‎(ST)‏ -7- (مورفولين -؟- يل مثيل) -٠؛ ‎VY‏ ؟- رابع هيدرو
‏أيزوكوبنولين :-
‏الخطوة أ :
‎Benzyl (3S)-3-(4-morpholinylcarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoline carboxylate 20
‎ory
ير - بنزيل ‎(ST)‏ -7- (4- مورفولينيل كربونيل) ‎oF‏ ؛- ثانى هيدرو ‎(HY) Y=‏ - أيزوكوبنولين كريوكسيلات :- أضيف الى محلول من © جم من حمض ‎(3S)-2-[(benzyloxy)carbonyl]-1,2,3,4~‏ ‎(SY) tetrahydro—3-isoquinolinecarboxylic‏ - 7 - [(بنزيلوكسى) كريونيل] = ‎FY‏ ‏5 4- رابع هيدرو -؟- أيزوكوبنولين كربوكسيليك ‎VT)‏ مل مول) في ‎٠٠١‏ مل ثانى كلوروميثان» مل مورفولين ‎١7,6(‏ مل مول) ثم 4 مل لح , لا , ل١-‏ ثالث إثيل أمين حلارلارلا ‎triethylamine‏ )18 مل مول)ء ‎7,١‏ جم ‎-١‏ إثيل -؟- )= ثانى مثيل أمينو بروييل) - كربوثاتى إيميد ‎١ 4.7( (EDC) 1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-carbodiimide‏ مل مول) 5 7,¥ جم هيدروكسى بنزو تريازول ‎14,Y) (HOBT) hydroxybenzotriazole‏ مل 0 _مول). قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم صب على محلول من كلوريد أمونيوم وأستخلص بخلات إثيل. ‎Ching‏ الطور العضوى تتابعياً فوق كبريتات ماغنسيوم ثم رشح وبخر الى الجفاف. ثم نقى المنتج الخام الذي تم الحصول عليه بالإستشراب على غروان سيليكا (فارق ‎SG‏ كلوروميثان ‎dichloromethane‏ / ميثانول). تم الحصول على المنتج في صورة رغوة.
7.15 ‏بنزيل) ؛‎ SH em) 7.30 : ) 353°K ‏؛ 0050-06 ؛‎ MHz 400) 6 : IH-NMR 5 -4.75 ‏ثانى هيدرو أيزوكوينولين) ؛‎ 1H ‏بنزيلء‎ 2H 3H «m) o,«—0,V ¢ ‏عطرى)‎ 4H «m) 2.9-3.15 ¢ ‏مورفولين)‎ 8H « m) 3.3- 4 ‏هيدرو أيزوكوينولين)‎ SG 2H ‏؛‎ 2d) 4.5
‎2H «2dd)‏ ثانى هيدرو أيزوكوبنولين). ‎١٠15. 416455: >C=0: v: IR‏ سم-١.‏ الخطوة ب : ‎Benzyl (3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoline‏ ‎carboxylate‏ ‏بنزيل ‎(ST)‏ -*- (4- مورفولينيل مثيل) = ‎oF‏ 4- ثانى هيدرو ‎(HY) Y=‏ - أيزوكوبنولين كريوكسيلات :- با
— \ جم أضيف الى محلول من 5,7 جم من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ )7,2 مل مول) في ‎YYA‏ مل رابع هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ ¢ مل ‎BH3Me2S‏ (7,8 مل مول) عند
درجة حرارة الغرفة. وسخن الكل لمدة ؛ ساعات عند 80 م. وترك ليعود الى درجة حرارة الغرفة؛
ثم أضيف ‎V‏ مل ‎١4(‏ مل ‎(Use‏ من ‎BH3Me2S‏ وسخن خليط التفاعل مرة أخرى عند ‎Av‏ م
لمدة ساعتين. وبخر الرابع هيدروفوران بعد ذلك؛ ثم أضيف الميثانول ببطىء ثم 5,1 مل من © ‎(gle‏ حمض هيدروكلوريد (77,8 مل مول). وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم
عند ‎Av‏ م لمدة ساعة واحدة. وأضيف هذا بعد ذلك محلول 81811003 مشبع الى خليط التفاعل عند ٠م‏ حتى وصلت ام 8 ثم أجرى الإستخلاص بخلات إثيل. وجفف الطور العضوى بعد 0 العنوان في صورة زبت.
‎MHz 400) 8 : 111-10‏ ؛ 001080-06 ؛ 353914 ) : 7.43-7.30 ‎dad)‏ غير مذابة؛ ‎5H‏ بنزيل) ؛ 7.19 ‎4H mm)‏ عطرى) ؛ 2,16 ‎2H am)‏ بنزيل) ¢ 4,71-4,774 ‎od)‏ 21 ثانى هيدرو أيزوكوبنولين) ؛ 4.58 ‎TH am)‏ ثانى هيدرو أيزوكوبنولين) ؛ ‎4H cm) 7,2 ٠‏ مورفولين)
‏؛ ,7,2 (00 » ‎2H‏ ثانى هيدرو أيزوكوبنولين) ؛ ‎Y,YASY,6Y‏ (قمة غير مذابة؛ ‎SH‏
‎4H 15‏ مورفولين» ‎1H‏ مورفولين) ¢ 2.15 ‎1H «dd)‏ مورفولين). ‎١١١: >C-0-C<:v ؛١-مسا١٠١15: 2C=0:v ¢ Y= YAY. : >CH : v : IR‏ سم-١‏ ¢ ب : ‎159١ : >CH-Ar‏ سم-١.‏ الخطوة ج : ‎(3S)-3-(4-Morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‎(SY) 0‏ -؟- (4- مورفولينيل مثيل) = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين :- أضيف الى محلول من 4,9 جم من مركب الخطوة ب ‎١.4(‏ مل مول) في ‎TV‏ مل إيثانول ‎9A‏ ,+ جم ‎SG‏ هيدروكسيد بلاديوم ‎palladium dihydroxide‏ )+ 907 بواسطة الكتلة) عند درجة حرارة الغرفة. وضع خليط التفاعل تحت ‎٠,١‏ بار من الهيدروجين عند ‎Hla days‏ الغرفة ب
_— \ جم لمدة ؛ ساعات. ومرر بعد ذلك فوق رشاح ‎(Whatman‏ ثم شطف البلاديوم عدة مرات بإيثانول. وبخر ناتج الترشيح الى الجفاف . وتم الحصول على المنتج المسمى في العنوان في صورة ‎cu)‏ . ‎MHz 400( 6 : 1H-NMR‏ ؛ 0050-06 ؛ ‎300°K‏ ) : 7.0-7.12 (قمة غير مذابة؛ ‎4H‏ عطرى) ؛ 3.92 (5؛ ‎2H‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ¢ 3.60 )1< ‎4H‏ مورفولين) ؛ 2.98 (0؛ 11 رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ؛ 2.68 ‎dd)‏ 111 رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ؛ 2.5 - 2.3 (قمة غير ‎IH ¢ 8H (Lie‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين» ‎6H‏ مورفولين» ‎(NH IH‏ ‎IR‏ : ب : ‎١١١٠ : <0-0-0> : v ¢ ١-مس ١77١ : >NH‏ سم-١‏ ؛ ب : ‎>CH-Ar‏ : ‎Vey‏ سم- ‎A‏ ‏الخطوة د : ‎(3S)—-3—(4-Morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 0‏ ‎dihydrochloride‏ ‏ثانى هيدروكلوريد ‎(SY)‏ -7- )8— مورفولينيل مثيل) = ‎(FY‏ - رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎cand‏ القاعدة الحرة فى الخطوة ج فى حجم قليل من ثانى كلوروميثان. وأضيف الى محلول مقلب 5 عند درجة حرارة الغرفة؛ محلول ‎١‏ ج ‎AHCI‏ ثانى إثيل إثير ( مكافىء). وقلب التفاعل لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ وهو الوقت الذى بعده أضيف ثانى إثيل إثير. ورشح الراسب الناتج؛ وغسل بثانى إثيل إثيرء ثم جفف تحت التفريغ ليعطى المنتج. التحضير ‎Y‏ ب ؛ ‎(3R)-3-Methyl-1,2,3,4~tetrahydroisoquinoline 20‏ ‎١- (RY)‏ مثيل -اء ‎ANA‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين :4 الخطوة أ :
-." جم ‎3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‏"- مثيل = 0 ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين :- أضيف الى محلول من ‎=F‏ مثيل أيزوكوبنولين ‎3-methylisoquinoline‏ و 1012*620( مك) في ميثانول )7 مل / مل مول)؛ وبرد الى ‎٠‏ م؛ بوروهيدريد صوديوم ‎١١( sodium borohydride 5‏ مك) على ‎ga‏ واحد لمدة ‎١‏ س. وقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ س؛ ثم سقى بإضافة ماء. وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض؛ وجزىء ناتج التركيز بين خلات إثيل وماء. وجفف الطور العضوى فوق كبريتات صوديوم وبخر ليعطى المنتج الخام. الخطوة ب : ‎(3R)-3-Methyl-1,2,3,4~tetrahydroisoquinoline 10‏ ‎١- (RY)‏ مثيل ‎ANAS be‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين :4 أذيب المنتج من الخطوة أ )£9 جم) في خليط ‎١‏ : 4 أيزويرويانول [ هيبتان ‎isopropanol/heptane‏ (د* ‎«(Js‏ وحقن تكراراً المحلول الناتج على عمود ‎ove Xx 04) IC‏ مم ‎Yeo‏ ن م حجم الجسيم) ¢ مع الكسح بخليط © : 55# من ؟١-‏ برويانول / هيبتان محتوى على 9642.28 ثانى ‎Jal‏ أمين 3 بمعدل تدفق ‎Je ٠‏ / ق عند درجة حرارة الغرفة. وتحت هذه الظروف كسح الأيزومير ‎BR)‏ صورة ‎gall‏ الثانى. التحضير ‎tay‏ ‎carbamate‏ [الا076الإ-1,2,3,4-1618/0101509100110-3-(35)] ‎tert-Butyl‏ ‏0 | ثلا- بيوتيل ‎oY = (SY)]‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎=F‏ يل مثيل] كريامات :- الخطوة أ : بن
— جم ‎Benzyl (3S)-3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏بنزيل ‎(ST)‏ -7- (هيدروكسى مثيل) ‎Fo‏ ؛- ثانى هيدرو = ‎THY‏ أيزوكوينولين ‎“Y=‏ ‏كريوكسيلات :- تم الحصول على هذا المركب بإستخدام منهج المرجع ( ‎R. 8. Kawthekar et al South‏
‎(Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009‏ بدءاً من ‎Vo‏ جم ‎(ST)‏ د ‎«FY‏ ؛- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل ميثانول ‎(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—3—‏ ‏١00611800ا/ا‏ )41,3 مل مول) في وجود بنزيل كلوروفورمات ‎benzyl chloroformate‏ وثالث ‎J)‏ أمين ‎triethylamine‏ مذاب فى ‎SG‏ كلوروميثان ‎dichloromethane‏ ويعد التنقية على
‏0 غروان سيليكا (فارق إثير بترولى / ‎((ACOEL‏ وتم الحصول على المنتج المسمى في العنوان في صورة ‎Sw)‏ ‎MHz 300) 68 : 11-1‏ ؛ ‎DMSO -d6‏ ؛ ‎5H am) 7.33 : ) 300K‏ عطرى؛ 0- بنزيل) ؛ 1,16 ‎١1 411 os)‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎(tetrahydroisoquinoline‏ ؛ 5.13 (5؛ ‎١١ 1٠ d) 4.73 ¢ (CH2-Ph « 2H‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ؛ 4.47 ) ‎Hm‏
‎(CH20H 5‏ ؛ 4.36 بص 11 1 رابع هيدرو أيزوكوينولين) ؛ 4.28 ‎H (1H «d)‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) 3.39 ‎(CH20H (1H «dd)‏ ؛ 3.23 ‎(CH20H (1H dd)‏ ؛ 2.93 ‎«dd)‏ ‎H ‘ 1 H‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ¢ 2.86 ‎H ‘ 1 H «dd)‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) . ‎>C-H v ¢ ١-مس ١1954 : v<C=0 ؛١ا-مس١7؛16 : v OH : IR‏ عطرى : 56 سم-١.‏ الخطوة ب :
‎Benzyl (3S)-3-(azidomethyl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)—carboxylate 0‏ بنزيل ‎(SY)‏ -؟- ‎sal)‏ مثيل) -؛ ¢— ثانى هيدرو أيزوكوبنولين ‎(HY) Y=‏ كربوكسيلات : تم الحصول على هذا المركب بإستخدام منهج من المرجع ( ‎D.
Pagé et al J.
Med.
Chem,‏ 1 ,2387 ,44( بدءاً من ‎YT‏ جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ ‎VY)‏
‏بن
مل مول) في وجود أزيد ثانى ‎Jud‏ فوسفوريل ‎diphenylphosphoryl azide‏ وثالث فنيل فوسغين ‎triphenylphosphine‏ مذاب في ‎THF‏ ويعد التنقية على غروان سيليكا (فارق إثير بترولى / ‎(AcOEt‏ 3 وتم الحصول على المنتج المسمى في العنوان في صورة ‎cu)‏ . ‎MHz 400) 6 : 1H-NMR‏ ؛ ‎DMSO -d6‏ ؛ ‎Hs SH 0 ) 7.36 : ( 300K‏ عطرىء 0- بنزيل) ¢ الا ‎«m)‏ ناك ‎Hs‏ عطرى»؛ رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎(tetrahydroisoquinoline‏ ؛ 5.16 (ى ‎(CH2-Ph « 2H‏ ؛ 4.76 زف 11 1 رابع هيدرو أيزوكوينولين) ¢ 4.53 ) ‎HH m‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين) ¢ 4.30 ‎«m)‏ 1 رابع هيدرو أيزوكوينولين) 3.28 ‎«dd) 3.06 ¢ (CH2N3 2 «m)‏ 1 رابع هيدرو أيزوكوينولين) ¢ 78 .2 ‎H ‘ 1 H «dd)‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين) . 0 4+ا: ‎7٠١55 : vN3‏ سم-١؛‏ 0حنا>ب : ‎١144‏ سم-١‏ ؛ ‎v‏ عطرى ‎Voi : >C-H‏ سم-١.‏ الخطوة ج : ‎Benzyl (3S)-3-(aminomethyl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏بنزيل ‎(SY)‏ -؟- (أمينو مثيل) ‎F—‏ ؛- ثانى هيدرو أيزوكوينولين - "(11!) كريوكسيلات :- 5 أضيف الى محلول من 70.9 جم (14,5 مل مول) من مركب الأزيدو الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب في ‎18٠‏ مل من ‎THF‏ تباعاً؛ 75,5 جم (997,7 مل مول) من ثالث فنيل فوسفين ‎VOY‏ مل ماء. وسخنت الدفعة المكتملة عند الترجيع لمدة ساعتين و٠‏ ؟ دقيقة. ثم ركز خليط التفاعل الى الجفاف ثم أخذ ‎cull‏ الناتج في أيزوبروبيل إثير. وظهر راسب أبيض» والذى رشح وغسل بأيزوبروبيل إثير . وركز ناتج الترشيح الى الجفاف ثم نقى بالإستشراب على غروان سيليكا 0 (ارق ‎MeOH/CH2CI2‏ ). وتم الحصول على المنتج المسمى في العنوان في صورة زيت. ‎MHz 400) 6 : 1H-NMR‏ ؛ 06- ‎DMSO‏ ؛ ‎Hs SH 0 ( 7.40 : ) 300K‏ عطرىء 0- بنزيل) ؛ ١لا ‎«m)‏ ناك ‎Hs‏ عطرى»؛ رابع هيدرو أيزوكوينولين) ؛ 5.15 (5؛ ‎2H‏ « ‎(CH2-Ph‏ ؛ 4.3-4.75 ‎«m)‏ ل رابع هيدرو أيزوكوينولين) ¢ 4.30 ) ‎H YH «d‏
‎h —‏ جم رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ؛ 2.90 ‎H 2H «m) ¢ (CH2NH2 2H «m)‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ؛ 1.40 ‎(NH2 2H im)‏ ‎7٠١-١7 46360 : vNH2 : IR‏ سم-١‏ ؛ ‎١68 : v<C=0‏ سم-١.‏ الخطوة د : ‎Benzyl (3S)-3—{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏بنزيل ‎(ST)‏ -3- ([(ثلا- بيوتوكسى كربونيل) أمينو] مثيل) ‎oF‏ ؛- ثانى هيدرو أيزوكوبنولين - ‎(HY)Y‏ كريوكسيلات :- أضيف تتابعياً الى محلول من ‎YALE‏ جم (17,1 مل مول) من المركب الذي تم الحصول عليه من 0 الخطوة ج في 170 مل ثانى كلوروميثان» ‎١١7,5‏ مل (؛ ‎YY‏ مل مول) ثالث إثيل أمين» على أجزاء» ‎١5,9‏ جم ‎TAY)‏ مل ‎(Use‏ ثانى - ثلا- بيوتيل ثانى كربونات ‎di-tert-butyl‏ ‏186. وقلبت الدفعة المكتملة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ثم ركز خليط التفاعل؛ ثم أضيف خلات إثيل. وغسل الطور العضوى تتابعياً ب ‎١‏ ج محلول ‎(HCI‏ ومحلول ‎NaCl‏ مشبع؛ ومحلول ‎NaHCO3‏ مشبع ثم محلول ‎NaCl‏ مشبع. ويعد التجفيف؛ والتركيز الى الجفاف والتنقية بالإستشراب على غروان سيليكا (فارق إثير بترولى / ‎(ACOEL‏ تم الحصول على المنتج المسمى في العنوان في صورة زيت. ‎MHz 400) 6 : 1H-NMR‏ ؛ 06- ‎DMSO‏ ؛ ‎Hs SH 0 ( 7.35 : ) 300K‏ عطرىء 0- بنزيل) ¢ ٠١لا ‎«m)‏ ناك ‎Hs‏ عطرى»؛ رابع هيدرو ]3 ‎(Oso‏ ؛ 6.51 ‎«IH «m)‏ ‎(NHBoc‏ ؛ 5.12 ‎(CH2-Ph « 2H «s)‏ ؛ 4.76 ‎Ho IH od)‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ¢ ‎H\H «m) 4.51 20‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ¢ 4.36 ‎HH «d)‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين) ‎H 3H «m) 2.95 ¢‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين + ‎HH «d) 2.71 ¢ (CH2NHBoc‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ¢ 1.34 )5( ‎.(NHBoc OH‏ ‎VIAT : v<C=0 ¢ Y—au ¥Yo) : v NH : IR‏ سم-١.‏ ‎novy‏
لاج الخطوة ه : ‎tert-Butyl [(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—3-ylmethyl]carbamate‏ ثلا- بيوتيل ‎(YO = (ST)]‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل مثيل] ‎aS‏ :- أضيف الى محلول من ‎7١‏ جم (7© مل مول) من المركب الذي تم الحصول عليه من الخطوة د 5 .في 100 مل خلات ‎7,١ (JB‏ جم بلاديوم على كربون ‎.96٠١‏ وقلبت الدفعة المكتملة عند درجة حرارة الغرفة تحت ‎١,7‏ بار من ضغط ثانى هيدروجين لمدة © ساعات. ثم رشح خليط التفاعل؛ ثم ركز الى الجفاف . وتم الحصول على المنتج المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة . ‎MHz 400) 3 : 1H-NMR‏ ؛ 06- ‎DMSO‏ ؛ ‎Hs 41 0 ( 7.15 : ) 300K‏ عطرى؛ ‎H‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين) ؛ 6.85 ل ‎(NHBoc IH‏ ؛ 3.90 ‎١ 2H «m)‏ رابع هيدرو 10 أيزوكوينولين) ¢ 3.00 ‎«m) YA (CH2NHBoc ¢ 2H «m)‏ 1 رابع هيدرو أيزوكوينولين) ¢ 2.65 ‎H\H «dd)‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ؛ 2.40 ‎HH «dd)‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ؛ 1.40 (ي ‎(NHBoc 9H‏ ‎NH) ١-مس ١١-76 : v NH : IR‏ أميد) ؛ 0-0)>ب : ‎VIAA‏ سم-١‏ ؛ ‎NH‏ ب : ‎NH) ١-مس ٠7‏ أمين). التحضير ؟ د : ‎(38)-3-[2—-(Morpholin—4-yl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‎hydrochloride‏ ‏هيدروكلوريد ‎TT (ST)‏ [7- (مورفولين -؟- يل) إثيل] -٠؛ ‎—E FY‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين :- 0 الخطوة أ : ‎tert-Butyl (3S)-3—(2-morpholino-2-oxo—ethyl)-3,4-dihydro-1H-‏ ‎isoquinoline—2-carboxylate‏ ‎ory‏
م جم ثلا- بيوتيل ‎(SY)‏ -7- (7- مورفولينو -7- أكسو - إثيل) -؛ ؛- ثانى هيدرو ‎-]1١-‏ ‏أيزوكوينولين -7- كريوكسيلات :- أضيف الى محلول من 7 جم )0 ‎٠٠7‏ مل مول) حمض ‎(SY)]‏ - 7؟- (ثلا- بيوتوكسى كربونيل) -٠ء‏ 7 » 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- يل] ‎[(3S)-2-(tert-butoxycarbonyl)—‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yllacetic 5‏ خليك في ‎٠٠١‏ مل ثانى كلوروميثان» بالتنقيط ‎٠,٠١‏ مل ‎١١ YY)‏ مل مول) مورفولين» ‎«dropwise throughout‏ 5,7 مل )9 ‎Ye‏ ‏مل مول) ثالث إثيل أمين» ‎7,7١8‏ جم ‎١,40(‏ مل ‎=F) (Use‏ ثانى كلوروميثان و١٠7١‏ جم ‎VTA)‏ مل مول) هيدروكسى بنزوترايازول 6ا7/0100/56020111820. وقلبت الدفعة المكتملة عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 ساعة. ثم خفف خليط التفاعل بثانى كلوروميثان وغسل تباعاً ب ‎١‏ ‎z 10‏ محلول ‎HCI‏ محلول ‎NaHCO3‏ مشبع ثم محلول ‎NaCl‏ مشبع حتى التعادل. ثم جفف الطور العضوى فوق 1/9504 ورشح وركز الى الجفاف. ويعد التنقية بالإستشراب العمودى على غروان سيليكا (ثانى كلوروميثان /1/6011 )؛ تم الحصول على المنتج المسمى في العنوان في صورة زيت. ‎MHz 400) 6 : 1H-NMR‏ ؛ 06- ‎dmso‏ ؛ ‎300K‏ ) : 7.10-7.20 بص ‎Hs «4H‏ عطرى « ‎Hs‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ؛ ‎CH ¢ all Hs «4H «m ) EV‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين) ؛ 4.75- 4.20 ‎CH2 ¢ tal Hs 2 «2m)‏ ألما ليعطى ‎N‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين) ¢ 3.60 ‎Hs «8H «m)‏ أليفاتى» مورفولين) $ ‎Hs 2H «dd Y) 2.770 Y, ve‏ أليفاتى» ‎(CH2CO‏ ؛ 1.40 ر(ى ‎.(tBu 9H‏ ‎C=O: IR‏ ب: ‎VIAY‏ سم-ا ؛ ‎Ama ١١17©‏ الخطوة ب : ‎1-(Morpholin-4-yl)-2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]lethanone‏ ‎hydrochloride‏ ‏هيدروكلوريد ‎-١‏ (مورفولين -؛- يل) -7- [(5) ‎FY A=‏ €— رابع هيدرو أيزوكوينولين - "- يل] إيثانون :-
‎q —‏ جم أضيف الى محلول من 7,878 جم ‎VIA)‏ مل مول) من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ في ‎١76‏ مل من ثانى كلوروميثان؛ بالتنقيط» ‎Av‏ مل ‎Av)‏ مل مول) من ‎١‏ ج محلول ‎HCI‏ إثيرى. وقلبت الدفعة المكتملة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة؛ ثم رشح المعلق وغسل الراسب بماء. ‎dag‏ التجفيف؛ تم الحصول على المنتج المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة. ‎MHz 400) 6 : IH-NMR 5‏ ؛ 06- 0050 ¢ ‎«2H 00 ( 9.50-9.80 : ( 300K‏ ‎Hs 4H «m) VY oY, Ye (NH2+‏ عطرى»؛ ‎Hs‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ‎7.١5‏ ) 01 ‎CH2 ¢ all Hs (2H‏ ألا الى ‎N‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين) ¢ 3.80 ‎Hs 1 «m)‏ أليفاتى» ‎CH‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ¢ 3.70 — 7,40 ‎Hs (8H 2m)‏ أليفاتى» مورفولين) ؛ ‎٠,١١‏ ‎cdl H «4H «m) 2.8 4‏ 2 رابع هيدرو أيزوكوبنولين و011200). ‎-NH2+ : IR 10‏ ب نيا- ‎١٠.‏ سم- ¢ ‎١٠١7١ : vC=0‏ سم- ‎A‏ ‏الخطوة ج : ‎(38)-3-[2—-(Morpholin—4-yl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‎hydrochloride‏ ‏هيدروكلوريد ‎TT (ST)‏ [7- (مورفولين -؟- يل) إثيل] -٠؛ ‎—E FY‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين :- ‎pas‏ محلول من 7 جم ) ؛ مل مول) من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب في ‎YY‏ مل ‎MTBE‏ © مل ثانى كلوروميثان. وبعد التبريد في حمام ثلج عند ‎cp ٠‏ عندئذ أضيف؛ بالتنقيط» ‎Vo‏ مل ‎V0)‏ مل مول) من محلول ‎١‏ ج ‎LIAIHG‏ في رابع هيدروفوران. ثم قلبت الدفعة المكتملة عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات. ووضع عند ‎٠‏ م؛ ثم أضيف؛ بالتنقيطء محلول ‎١‏ ‏0 مل من © ج ‎NaOH‏ وقلبت الدفعة المكتملة عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة. ثم رشحت المادة الصلبة وغسلت ب ‎MTBE‏ ثم بثانى كلوروميثان» وركز ناتج الترشيح الى الجفاف. وخفف الزيت الذي تم الحصول عليه بذلك بثانى كلوروميثان وأضيف؛ بالتنقيطء 1,7 مل من ‎١‏ ج محلول ‎HCI‏ إثيري . وغسلت البلورات التى تم الحصول عليها بذلك بإثيل إثير . ويعد التجفيف 3 تم الحصول على المنتج المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة.
‎-1١ «=‏ ‎MHz 400) & : 1H-NMR‏ ؛ ‎dmso -d6‏ ؛ ‎2H 2m) 9.80 + 11.35 : (300K‏ ‎(NH+ «H «m) 10.00 ¢ (NH2+‏ ؛ ١٠لا ‎Hs 4 «m)‏ عطرى»؛ رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎(tetrahydroisoquinoline‏ ؛ ‎5,7١‏ ( ي؛ ‎Hs «2H‏ أليفاتى» ‎CH2‏ ألفا الى ‎N‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ؛ 4.00 + 3.85 ‎Hs «4H 2m)‏ أليفاتى» ‎CH2‏ ألفا الى ‎N‏ مورفولين) ؛ 3.70 ‎CH ¢ tal Hs (1H «m) 5‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين) ¢ 5ه -3.30 ‎Hs 4H «m)‏ أليفاتى» ‎CH‏ ألفا الى © مورفولين 5 ‎CH2‏ - مورفولين) ؛ 3.15 ‎H (1H dd)‏ أليفاتى» ‎CH2‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ؛ 3.10 ( ‎H 2H cm‏ أليفاتى» ‎CH‏ ألفا الى © مورفولين) ؛ 7,30 (00؛ ‎H (1H‏ أليفاتى» ‎CH2‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ؛ 2.30 + 2.15 ‎H 2H 2m)‏ أليفاتى؛ 2 - رابع هيدرو أيزوكوبنولين). ‎/NH2+ : IR 0‏ +112ل-7 : بين 78550و ‎YYou‏ سم-١‏ ؛ ‎VO=C‏ : ضعيف ‎١997‏ سم-١‏ ؛ ‎C-H v‏ عطرى : 215 ‎AER‏ ‏التحضير ‎tay‏ ‎tert-Butyl {2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—3-yl]ethyl} carbamate‏ ثلا - بيوتيل (*- ‎(ST)‏ -1ء 7 ‎oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- يل] إثيل) كريامات :- الخطوة أ : ‎Benzyl (3S)-3-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏بنزيل ‎(ST)‏ -؟- (7- هيدروكسى إثيل) = ‎oF‏ ؛- ثانى هيدرو أيزوكوبنولين ‎(HY) Y=‏ - كريوكسيلات :_ تم الحصول على مركب العنوان من حمض ‎-١- (SY)‏ [(ينزيلوكسى) كريونيل] ‎FY )٠-‏ ¢— رابع هيدرو -7- أيزوكوبنولين كريوكسيليك ‎(3S)-2-[(benzyloxy)carbonyl]-1,2,3,4~‏ ‎ctetrahydroisoquinoline-3-carboxylic‏ مؤسس على منهج المرجع ( ‎Jinlong Jiang et‏ ‎.(al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 1795, 2004‏ ‎ory‏
‎-1١ \ —_‏ الخطوة ب : ‎Benzyl (3S)-3—-{2-[(methylsulphonyl)oxy]ethyl}-3,4-dihydroisoquinoline—‏ ‎2(1H)-carboxylate‏ ‏بنزيل ‎(SY)‏ -3- (7- [(مثيل سلفونيل) أكسى] إثيل)؛ -7؛ ؛- ثانى هيدرو أيزوكوينولين ‎Y=‏ ‎(HY) 5‏ - كريوكسيلات :_
‏أضيف تتابعياً الى معلق من ‎٠0.6‏ جم من مركب الخطوة أ ‎V0.1)‏ مل مول) في ‎You‏ مل ‎(aly CH2CI2‏ وضع عند + } م ثالث إثيل أمين ‎Y ) Je Ye , ١‏ , لا مل مول) ¢ بالتنقيطء كلوريد ميثان سلفونيل ‎7,١‏ مل ‎FA)‏ مل مول). ثم قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ثم أجرى التحليل المائى بإضافة ماء ببطىء. وأستخلص المنتج عدة مرات ب ‎CH2CI2‏
‏0 ثم ركبت الأطوار العضوية وغسلت تتابعياً ب ‎١‏ عياري ‎(HCI‏ محلول ‎NaCl‏ مشبع؛ محلول 093 مشبع ومحلول ‎NaCl‏ مشبع حتى التعادل. ثم جففت فوق ‎MgSO4‏ وركزت الى الجفاف ‎ag.‏ التنقية بالإستشراب على غروان سيليكا (فارق إثير بترولى / ‎(AcOEt‏ ‘ تم الحصول على المنتج المستخلص في صورة رغوة. ‎XYo =+H +M)= 2/ 0: M§/LC‏
‎J 15‏ لخطوة ج : ‎Benzyl (3S)-3-(cyanomethyl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ بنزيل ‎(ST)‏ -؟- (سيانو مثيل) = ؛- ثانى هيدرو أيزوكوبنولين ‎(HY) Y=‏ - كربوكسيلات :- اضيف الى محلول من 10,8 جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب (41,07 مل مول) فى ‎DMSO Je You‏ لامائى؛ ‎YY‏ جم ) ا مل مول) سيانيد صوديوم . ثم سخنت الدفعة
‏0 المكتملة عند ‎٠0‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة. وترك ليبرد ثم خفف خليط التفاعل بإضافة خلات إثيل. ثم أجرى التحليل المائى بإستخدام محلول 11811003 مشبع. وبعد الإستخلاص مرتين بخلات إثيل علاوة على ذلك؛ ركبت الأطوار العضوية؛ وغسلت ب ‎(H20‏ وجففت فوق 1/9504 وركزت الى
— \ أ — الجفاف. ويعد التنقية بالإستشراب على غروان سيليكا (هكسان / 80011 ‎(V/V‏ تم الحصول على المنتج المستخلص في صورة ‎cu)‏ . ‎MS/LC‏ :0 2 - زلا + ‎=+H‏ لبلا١.‏ الخطوة د : ‎Benzyl (3S)-3-(2-aminoethyl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 5‏ ‎carboxylate‏ ‏بنزيل ‎—Y) =F= (SY)‏ أمينو إثيل) ‎oF=‏ 4؛- ثانى هيدرو أيزوكوينولين ‎(HV) Y=‏ - كريوكسيلات أضيف الى محلول من ‎١5,4‏ جم من المركب الذي تم الحصول عليه من الخطوة ‎a‏ )00,1 مل 0 _مول) في ‎٠٠١‏ مل ‎«AY THF‏ وضع عند ‎cp ٠‏ محلول ‎THF - 8113 (gle ١‏ وترك خليط التفاعل ليعود تدريجياً عند درجة حرارة الغرفة ثم قلبت الدفعة المكتملة لمدة ‎VE‏ ساعة. ثم حلل خليط التفاعل ببطىء بإضافة محلول ‎NH4Cl‏ مشبع ‎٠‏ ويعد ‎J‏ لإستخلاص مرتين بخلات إثيل ركبت الأطوار العضوية؛ وجففت فوق 9504/ا. وبعد التركيز حتى الجفاف؛ تم الحصول على المنتج المستخلص في صورة رغوة والتى أستخدمت مباشرة؛ بدون تنقية؛ في خطوة المنتج التالية. الخطوة ه : ‎Benzyl (3S)-3—-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏بنزيل ‎(SY)‏ -؟- (7- [إثلا- بيوتوكسى كربونيل) أمينو] إثيل) ‎OF‏ ؛- ثانى هيدرو أيزوكوينولين ‎(HY) Y=‏ - كربوكسيلات :- 0 أضيف تتابعياً الى محلول من 15,6 جم من المركب الذي تم الحصول عليه فى الخطوة د )04,7 مل مول) في 1160 مل من ‎١,7 (CH2CI2‏ جم (10.,77 مل مول) 80020 على أجزاء؛ ‎V¢‏ ‏مل )0,1 ‎V0‏ مل مول) ثالث إثيل أمين» ‎DMAP‏ في كمية حفازة. وقلبت الدفعة المكتملة عند و
ا درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. ثم حلل خليط التفاعل بماء وأستخلص مرتين ب ‎CH2CI2‏ ‏وركبت الأطوار العضوية؛ وغسلت بماء وجففت فوق 10504//. وبعد التركيز حتى الجفاف والتنقية بالإستشراب على غروان سيليكا (فارق هيبتان / ‎(ACOEL‏ تم الحصول على المنتج المستخلص في صورة ‎cu)‏ . ‎MS/LC 5‏ : 2/0 - زا + ‎AVY =+H‏ الخطوة ‎Pg‏ ‎tert-Butyl {2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yllethyl}carbamate‏ ثلا - بيوتيل ("- ‎(ST)]‏ -1ء 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل] إثيل) كريامات :- أضيف الى محلول من ‎٠١,4‏ جم من المركب الذي تم الحصول عليه من الخطوة ه ‎Y0,0)‏ مل 0 _مول) في ‎7٠١‏ مل ‎96٠١0 (SLY MeOH‏ 00/0. ونزع غاز الدفعة المكتملة لمدة ‎٠١‏ دقيقة ثم قلبت تحت جو من الهيدروجين لمدة ‎١١‏ ساعة. ثم رشح خليط ‎Je lal)‏ وركز حتى الجفاف . وتم الحصول على المنتج المستخلص في صورة مادة صلبة والتى أخذت في خليط من بنتان / ‎Et20‏ ‎Yo /4 ٠ )‏ ( » وسحق ورشح ‎٠‏ ويعد التجفيف ‘ تم الحصول على المنتج في صورة مادة صلبة . ‎MHz 400) 6 : 1H-NMR‏ ؛ 06- ‎dmso‏ ؛ ‎«4H «m) 6.98 - 7.1 : (300K‏ 5اعطرى»؛ رابع هيدرو أيزوكوينولين) ¢ 6.83 ‎(CH2NHBoc «1H «m)‏ ؛ 3.85 (5؛ ‎2H‏ ‎Hs‏ أليفاتى» رابع هيدرو أيزوكوينولين) ؛ 3.09 ) ‎(CH2NHBoc 2H «q‏ ؛ 2.73 ‎«1H «m)‏ ‎Hs‏ أليفاتى» رابع هيدرو أيزوكوينولين) ؛ 2.70 و2.39 (27؛ 2 ‎Hs‏ أليفاتى» رابع هيدرو أيزوكوبنولين) ¢ 1.63 ‎Hs (2H am)‏ أليفاتى) ¢ 1.38 ‎(NHCOOtBuU (sali H OH «s)‏ ‎YY) = (FYVA : v-NH : IR‏ سم-١‏ (أمين؛ أميد) ¢ ‎(el) ١-مس 1187 : vC=0‏ ؛ ‎٠‏ : ‎٠57 : >NH 0‏ سم-١‏ (أميد) ؛ ‎MTA: >C=0: v‏ سم-١.‏ ‎YYW =+H + M)= 2/ 0: MS/LC‏ ‎ory‏
‎h ¢ —_‏ _ ‎aa)‏ لتحضير ‎Y‏ و :؛ ‎(3R)—3-[3—(Morpholin-4-yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‎dihydrochloride‏ ‏ثانى هيدروكلوريد ‎=F] -7- (SY)‏ (مورفولين -؟- يل) بروييل] ‎FY A=‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين :- الخطوة أ : ‎{(3S)-2-[(4-Methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—3-‏ ‎ylimethyl 4-methylbenzenesulphonate‏ ‎(SY)}‏ -7- ])€— مثيل فنيل) سلفونيل] = ‎oF FO‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- يل) ‎die 0‏ 4- مثيل بنزين سلفونات :- يكون نفس الإجراء كما في الخطوة أ من التحضر ‎NY‏ ‏الخطوة ب : ‎tert-Butyl 2-({(3R)-2-[(4-methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—-3-yltmethyl)-3—(morpholin—-4-yl)-3-oxopropanoate‏ ‏15 ثلا- بيوتيل ‎(SY)}) -Y‏ -؟- 1( - مثيل ‎(Jud‏ سلفونيل] -٠اء‏ أ 67 6- رابع هيدرو أيزوكوبنولين == يل) مثيل) -7- (مورفولين -؛- يل) -؟- أكسو برويانوات :- أضيف الى معلق ‎١‏ جم من ‎Yo,0A) )96760( NaH‏ مل مول) في ‎3١‏ مل ‎(MTBE‏ بالتنقيط محلول من © جم ثلا- بيوتيل ‎=F‏ مورفولينو -؟- أكسو برويانوات -3 ‎tert-butyl‏ ‎YAY) morpholino—3-oxopropanoate (21.81 mmol)‏ مل مول) في ‎٠١‏ مل ‎MTBE 0‏ لامائى. وقلب هذا المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم ‎Canal‏ المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ في صورة مسحوق. وقلبت الدفعة عند ‎٠١‏ م لمدة ‎Vo‏ ساعة. وأضيف ‎٠‏ مل محلول كلوريد أمونيوم مشبع. وأستخلص المحلول الناتج بثانى كلوروميثان. ثم جفف
اج أ — الطور العضوى فوق 1/9504 ورشح وركز حتى الجفاف. ويعد التنقية بالإستشراب العمودى على غروان سيليكا (ثانى كلوروميثان / ‎(MEOH‏ تم الحصول على المنتج المستخلص في صورة زبت. ‎NMR 1H (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm : 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26‏ ‎(2d, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 5‏ ‎H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-‏ 2 ‎(m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H),‏ 3.32 ‎(2s, 9 H)‏ 1.39/1.38 ‎١77١ : >C=0:v: ١-مس (ATR) IR‏ لإستر) ؛ ‎١١44 : >C=0:v‏ (أميد) ؛ ل : - ‎٠1: - 1: 502 10‏ ؛ ‎١١١ : >C-0O-C< : vy‏ لا ‎-Yé¢1-AYoe : >CH-Ar:‏ ‎AAR‏ ‏الخطوة ‎HEN‏ ‎2-({(3R)—2-[(4—-Methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-‏ ‎yl}methyl)-3—(morpholin—4-yl)-3-oxopropanoic‏ ‏15 حمض ؟- ‎Y= (RV)})‏ ])£— مثيل فنيل) سلفونيل] = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -؟- يل) ‎(de‏ -؟- (مورفولين -4- يل) -؟- أكسو بروبانويك :- أضيف الى محلول من 9,0 جم (17,997 مل مول) من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب في ‎5٠0‏ مل ديوكسان. بالتنقيطء ‎٠١‏ مل من محلول ؛ ج ‎BHC‏ ديوكسان. وقلبت الدفعة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎£A‏ ساعة ثم ركز المحلول حتى الجفاف. ‎dag‏ التجفيف؛ تم الحصول على المنتج المستخلص في صورة ‎cu)‏ . ‎NMR 1H (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm : 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H),‏ ‎(2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7-4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m,‏ 7.3 ‎H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)‏ 1 ‎ory‏
-؟؟- ‎(ATR) IR‏ سم-١‏ : ب ‎١7797 : <0-0 : 7 4 ٠00٠١ aye. : “OH:‏ (حمض) ؛ ل : ‎١١0-137٠ : -502 :v¢ (wd) ١174 : >C=0‏ الخطوة د : ‎3—-{(3R)-2-[(4—-Methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-‏ ‎yl}—1-(morpholin-4-yl)propan-1-one 5‏ ‎(RY)} -Y‏ -7- ])£— مثيل فنيل) سلفونيل] )0 7 » 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -؟- يل) ‎-٠-‏ (مورفولين ‎mE‏ يل) بروبان ‎-١-‏ ون :- أضيف الى محلول من ‎VAY‏ جم )11,00 مل مول) من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ‎a‏ في ‎٠‏ مل ‎«DMSO‏ بالتنقيط ا جم ‎Je V4 AY)‏ مول) كلوريد صوديوم صلب 0 ثم بالتنقيط» © مل ماء. وقلبت الدفعة عند ١١م‏ لمدة ساعة ثم ركز المحلول حتى 34. ثم خفف خليط التفاعل بثانى كلوروميثان وغسل تباعاً بمحلول كلوريد ليثيوم مشبع ثم بمحلول ‎NaCl‏ مشبع. ثم جفف الطور العضوى فوق 0/9504 ورشح وركز حتى الجفاف. ويعد التنقية بالإستشراب العمودى على غروان سيليكا (سيكلو هكسان / خلات إثيل)؛ تم الحصول على المنتج المستخلص في صورة زيت. ‎NMR 1H (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm : 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 5‏ ‎m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4‏ 2( 7.15/7 ‎H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5‏ ‎(quad., 2 H)‏ ‎(ATR) IR‏ سم-١‏ : ب ‎١24 : >C=0:‏ يب : 502- : ‎>CH-: 0 ¢ ١١١-١١‏ عم ‎JVe—-AYe‏ ‏الخطوة ه : ‎(3R)—-2-[(4-Methylphenyl)sulphonyl]-3—[3—(morpholin-4-yl)propyl]-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‎ory‏
— 7 أ — ‎(RY)‏ -7- ])£— مثيل فنيل) سلفونيل] -؟- [؟- (مورفولين -4- يل) ‎[dag‏ = 7 3 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين :- أضيف الى محلول من 6.0 جم ‎١6,0(‏ مل مول) من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة دفي 60 مل ‎MTBE‏ و4١‏ مل ثانى كلوروميثان» ‎٠,076‏ جم ‎YA)‏ مل مول) ‎LAH‏ على أجزاء لمدة 0 دقائق. وقلبت الدفعة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. وأضيف» بالتنقيط» ‎V,0‏ مل ماء وأجرى التقليب لمدة ‎١١‏ دقيقة. ثم أضيف؛ بالتنقيط» 0,) مل من محلول © ج هيدروكسيد صوديوم وأجرى التقليب لمدة ‎Yo‏ دقيقة . ثم خفف خليط ‎MTBE | Je tall‏ وثانى كلوروميثان . ثم رشح المعلق وغسل الراسب ب ‎MTBE‏ وثانى كلوروميثان. ثم جفف الطور العضوى فوق 4 ,. ورشح وركز حتى الجفاف. ويعد التنقية بالإستشراب العمودى على غروان سيليكا (ثانى 0 كلورو ميثان / ‎((NH4OH / EtOH‏ تم الحصول على المنتج المستخلص في صورة زيت. ‎NMR 1H (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm : 7.68 ) 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1‏ ‎(massif, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6‏ ‎(ABx, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H)‏ ‎(ATR) IR‏ سم- ‎١١8177١ : -502 vi‏ الخطوة و ؛ ‎(3R)-3-[3—(Morpholin-4-yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‎(RY)‏ -؟- [©- (مورفولين -4- يل) بروبيل] = ‎oF FO‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين :- أضيف الى محلول من 1,50 جم (7,37 مل ‎(se‏ من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ه في ‎٠١‏ مل ميثانول ‎7,١ (SLY‏ جم ‎ATT)‏ مل مول)؛ على أجزاء؛ فتات ماغنسيوم. وقلبت الدفعة فى وجود موجات فوق صوتية لمدة 97 ساعة. ثم رشح خليط التفاعل ‘ وغسلت المادة الصلبة عدة مرات بميثانول» وركز ‎mil‏ الترشيح حتى الجفاف. ويعد التنقية بالإستشراب المستخلص في صورة ‎cu)‏ . ا
_ h A—
NMR 1H (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm : 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H), 7.1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 ) 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 ) 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2
H) ١١٠١ : >C-0-C< ‏؛6ا:‎ 7٠-٠5٠ : NH+/>NH2+ ‏ب‎ : ١-مم‎ (ATR) IR 5 (ESI+—/FIA/HR) : ‏كتلة عالية التحلل‎
C16 H24 N2 © : ‏الصيغة العامة‎ 261.1961 : ‏المحسوب‎ [M+H]+ 261.1959 : ‏المقاس‎ [M+H]+ 0 الخطوة ز : ‎(3R)—3-[3—(Morpholin-4-yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‎dihydrochloride‏ ‏ثانى هيدروكلوريد ‎(RY)‏ -؟- [7- (مورفولين -5- يل) بروبيل] -٠؛ ‎FY‏ ؟- رابع هيدرو أيزوكوبنولين :- أديبت القاعدة الحرة التي تم الحصول عليها في الخطوة و في حجم قليل من ثانى كلوروميثان. وأضيف الى المحلول المقلب عند درجة حرارة الغرفة ‎١‏ ج محلول ‎HCH‏ في ثانى إثيل إثير ‎VY)‏ ‏مكافىء). وقلب التفاعل لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ وهو الوقت الذى بعده أضيف ثانى إثيل إثير. ورشح الراسب الناتج؛ وغسل بثانى إثيل إثير» ثم جفف تحت التفريغ ليعطى المنتج. التحضير أ 3 :
N,N-Dimethyl[(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylmethyllamine dihydrochloride ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- يل‎ -4 3 7 = (ST)] ‏ثانى مثيل‎ NN ‏ثانى هيدروكلوريد‎ -: ‏مثيل] أمين‎ =N ‏استبدال المورفولين المستخدم في الخطوة أ بلا‎ JY ‏وبيكون الإجراء في عملية التحضير‎ 5 ‏ثانى مثيل أمين.‎ : z Y ‏لتحضير‎ aa) (3S)-3-[(4-Methylpiperazin—1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline trihydrochloride 10 ‏رابع هيدرو‎ —E ‏يل) مثيل] -٠؛ ؟؛ ؟؛‎ -١- ‏[(؛ - مثيل بيبرازين‎ (ST) ‏ثالث هيدروكلوريد‎ -: ‏أيزوكوبنولين -؟- يل مثيل] أمين‎ - ‏مثيل‎ -١ ‏ويكون الإجراء في عملية التحضير ؟ أ؛ استبدال المورفولين المستخدم فى الخطوة أ ب‎ ‏ثانى إثيل‎ AHCI ‏ج محلول‎ ١ ‏واستخدام 5,5 مكافىء من‎ I-methyl-piperazine ‏بيبرازين‎ ‏إثير في الخطوة د (خطوة السلفنة).‎ 5 4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-N-methylaniline : ‏التحضير ؟ أ‎ -+ ‏مثيل أنيلين‎ “N= ‏؟- [إثلا- بيوتيل ثانى مثيل سيليل) أكسى]‎ ٠١( 4-methylamino-phenol ‏أضيف الى محلول من 7,19 جم ؛- مثيل أمينو - فينول‎ 0 76١ ‏مل ثانى كلوروميثان محتوى على‎ To ‏مل مول) و١٠,؟ جم إيميدازول (7؟ مل مول) في‎
‎١ «=‏ إيثانول» ‎AN‏ ,0 جم كلوريد ثلا - بيوتيل — 6 مثيل سيليل ‎tert-butyl-dimethylsilyl‏ ‏6 ؟؟ مل مول) مع التقليب السريع عند درجة حرارة الغرفة. ‎Vo aang‏ دقيقة؛ صب الخليط على ‎١6٠١‏ مل ماء. وفصل الطور العضوى وأستخلص الطور المائى ب ‎ov‏ مل ثانى كلوروميثان. وجففت الأطوار العضوية المركبة بعد ذلك فوق كبربتات ماغنسيوم ثم رشحت وبخرت حتى الجفاف. ثم نقى المنتج الخام الذي تم الحصول عليه بالإستشراب على غروان سيليكا (هكسان / خلات إقيل ‎Yor Yeo‏ ( ليعطى المنتج ) ‎(YAY Ca 1 ,Y‏ كزيت . التحضير ‎Y‏ ب ؛ ‎4~-(Benzyloxy)-N-phenylaniline‏ ‏0 ¢— (بنزيلوكسى) ‎—N—‏ فنيل أنيلين :— أضيف بروميد بنزيل (1,79 ‎cde‏ 15,08 مل مول) الى خليط من ؛- هيدروكسى ثانى فنيل أمين ‎١,١١ can Y,0¢ )‏ مل مول)ء؛ كريونات سيزيوم ‎A)‏ 0,0 جم؛ ٠ر٠١‏ مكافىء) ودوديد بوتاسيوم ‎YAY)‏ مجم؛ ‎١١‏ مكافىء) في أسيتون ‎Yo)‏ مل). وقلب الخليط وسخن عند + م لمدة ‎٠,725‏ س. وبعد هذا الوقت؛ أضيف جزءِ آخر من بروميد 5 بنزيل ‎oY)‏ مك) وكريوناتسيزيوم ‎+,Y)‏ مك) وسخن الخليط لمدة £0 ق. وترك خليط التفاعل ليبرد الى درجة حرارة الغرفة؛ ثم خفف بخلات إثيل» ورشح» وأزيل المذيب في الفراغ. ونقى ناتج التركيز بالإستشراب الومضي ‎Combiflash)‏ ؛ ‎٠8١‏ جم عمود سيليكا ‎(SilaSep‏ مع الكسح بفارق ‎٠‏ - ‎%Y‏ خلات إثيل في هكسان ليعطى المنتج المنشود كمادة صلبة. ‎(C19H1TNO) MS/ LC‏ 716 ؟ ‎+[H + M]‏ ؛ ‎٠58 RT‏ (الطريقة ب). التحضير 7 ج : ‎4-(Benzyloxy)-N-ethylaniline‏ ‏4- (بنزيلوكسى) ‎Ne‏ إثيل أنيلين +- با
_— \ أ الخطوة أ : ‎tert-Butyl-N-[4-(benzyloxy)phenyl]carbamate‏ ‏ثلا - بيوتيل ‎-N=‏ [4- (بنزيلوكسى) فنيل] كربامات :- أضيف كريونات بوتاسيوم ‎Y)‏ لا جم؛ لب مول) فى ‎DMF‏ ) 6 مل) ¢ بروميد بنزيل (7,48؟ ‎can‏ 0,17 مل مول) وسخن التفاعل عند ‎٠‏ © م لمدة ‎١7‏ س. وترك التفاعل ليبرد الى درجة حرارة الغرفة؛ وأضيف ماء ‎٠٠١(‏ مل)؛ مما تسبب في فى ترسيب المادة الصلبة البيضاء. وأضيف ماء علاوة على ذلك )000 ‎(de‏ وقلب المعلق الناتج لمدة ‎7١‏ ق. وعزلت المادة الصلبة بالترشيح؛ وغسلت بماء وجففت تحت التفريغ. ثم أذيبت هذه المادة الصلبة في ثانى كلوروميثان ‎You )‏ مل) ؛» وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم وركزت في الفراغ لتعطى المادة المنشودة ) ‎77١2‏
0 1 جم؛ ‎٠ ١١‏ مل مول) كمادة صلبة بلورية بيضاء . ‎+[H + M-Boc] ٠٠١ (C18H21INO3) MS/ LC‏ ؛ ‎٠,48 RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ب : ‎tert-Butyl-N-[4~-(benzyloxy)phenyl]-N-ethylcarbamate‏ ‏ثلا - بيوتيل ‎-N—‏ [4- (بنزيلوكسى) فنيل] -لا- إثيل كريامات :-
5 أضيف الى محلول مبرد من من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ )0 ‎can‏ 16,7 مل مول) في ‎(Je On ) THF‏ هيدريد صوديوم )£ ‎١ VY‏ جم 2 7 ‎Je‏ مول) على جزءٍ واحد؛ وترك الخليط الناتج ليقلب لمدة £0 ق. وأضيف يودو إيثان )19,¥ مل» 77,4 مل مول) وترك التفاعل ليقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎we ١‏ ثم ‎Ne‏ 6 © عم لمدة ‎we ١١‏ تقريباً. ودرد ‎Je tal)‏ وسقى بماء ثم أستخلص بخلات إثيل. وغسل الطور العضوى تباعاً بمحلول ثيو كبربتات صوديوم مائية؛
0 محلول بيكريونات صوديوم مائية؛ وماء ملح ‎٠.‏ وجففت الخلاصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم ‘ ورشحت وركزت في ‎hall‏ وأمتز على معادل ونقيت بالإستشراب ‎Av (Rf Combiflash)‏ جم خرطوش سيليكا ‎(RediSep™‏ مع الكسح في فارق أيزو - هكسان الى 9615 خلات إثيل في أيزو - هكسان لتعطى المنتج المنشود (8,717 ‎VTE an‏ مل مول).
_— \ أ ‎+[H + M-Boc] YYA (C20H25NO3) MS/ LC‏ ؛ ‎٠,07 RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ج : ‎4-(Benzyloxy)-N-ethylaniline‏ ‏4- (بنزيلوكسى) ‎Ne‏ إثيل أنيلين +-
أضيف الى محلول المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب (5,37 ‎VTE can‏ مل مول؛ ‎١‏ ‎(he‏ في ثانى كلوروميثان ‎١(‏ 5 مل)؛ حمض ثالث فلورو خليك )0 ‎(Jo‏ وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وخفف خليط التفاعل بماء وجعل قاعدياً ب ‎١‏ ج هيدروكسيد صوديوم مائى. وجففت الخلاصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم»؛ ورشحت»؛ وركزت في الفراغ ثم أمتز على معادل ونقيت بالإستشراب ‎«(Rf Combiflash)‏ 50 جم خرطوش سيليكا ‎(RediSep™‏ مع
0 الكسح في فارق أيزو - هكسان الى 9675 خلات إثيل في أيزو - هكسان لتعطى المنتج كزيت أصفر (4 7,7 ‎VE,Y0 (an‏ مل مول). ‎+[H + M] YYA (C15HITNO) MS/ LC‏ ؛ ‎٠١7 RT‏ (الطريقة ب). التحضير ؟ د : ‎4-(Benzyloxy)-N-propylaniline 5‏ ؟- (بنزيلوكسى) ‎N=‏ بروبيل أنيلين :- يكون الإجراء كما فى التحضير ¥ ‎ea‏ باستبدال يودو إيثان المستخدم فى الخطوة ب ب ‎-١‏ يودو برويان. ‎+[H + M] Y¢Y (C16HI9NO) MS/ LC‏ ؛ ‎٠,7١ RT‏ (الطريقة ب).
التحضير ‎A‏ ‏با
‎Ad —_‏ 7 _ ‎4-(Benzyloxy)-N-butylaniline‏ ‏؟- (بنزيلوكسى) ‎Ne‏ بيوتيل أنيلين +- يكون ‎J‏ لإجراء كما فى التحضير ¥ ‎ea‏ باستبدال يودو إيثان المستخدم فى الخطوة ب ب ‎-١‏ يودو بيوتان. ‎+[H + M] Yo (C17H2INO) MS/LC 5‏ ؛ ‎٠,06 RT‏ (الطريقة ب). ‎aa)‏ لتحضير ‎Y‏ و :؛ ‎4-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxylphenyl}amino)-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrole—2-carbonitrile‏
‏0 +- )}£— [إثلا - بيوتيل ثانى مثيل سيليل) أكسى] فنيل) أمينو) = )0 #- ثانى مثيل = ‎“HY‏ ‏بيررول - ؟- كربونيتريل :- الخطوة أ : ‎4-Bromo-1,5-dimethyl-1H-pyrrole—2-carbonitrile‏ ‏؛- برومو -٠؛‏ 0— ثانى مثيل ‎—HY=‏ بيررول - ؟- كربونيتريل :-
‏15 أضيف محلول من بروم ) ,ا مل ‎GAY‏ مول ( في حمض خليك ) ‎Je ٠‏ ( بالتنقيط بمساعدة قمع تنقيط الى محلول من ١؛‏ #- ثانى مثيل -111- بيررول -؟- كريونيتريل (15,0 جم؛ ‎CY‏ ‏مول) فى حمض ‎(Je 7١ ) EINES‏ . وقلب الكل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. ثم صب خليط التفاعل فى فنجان محتوى على ‎7٠١‏ مل ماء. ورشحت المادة الصلبة المتشكلة وشطفت بماء. ثم أذيب في ثانى كلوروميثان ‎(Ja Tov)‏ وغسل الطور العضوى بماء ملح؛ وجفف فوق
‏20 كبريتات صوديوم ورشح وركز في الفراغ ليعطى المنتج المستخلص في صورة مادة صلبة .
‎IH NMR (CDCI3) 6 ppm: 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H) novy
الخطوة ب : ‎4-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxylphenyl}amino)-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrole—2-carbonitrile‏ ‏5 ؛- ((؟- [إثلا - بيوتيل ثانى مثيل سيليل) أكسى] فنيل) أمينو) = )0 0= ثانى مثيل = ‎“HY‏ ‏بيررول - ؟- كربونيتريل :- بخر محلول من المركب من الخطوة السابقة )1,0 ‎can‏ 1,57 مل مول)؛ 4 - ‎SE]‏ بيوتيل ثانى مثيل سيليل) أكسى] أنيلين ) “ص جم 8.5 مل مول)ء؛ ثلا بيوتوكسيد صوديوم )° ا جم؛ ‎١٠ 7‏ مل مول) و7- ثانى - ثلا- بيوتيل فوسفينو ‎fg SY‏ "= ثالث أيزوبروييل ثانى ‎Jud‏ ‎VT) 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl 10‏ ,+ جم ‎7٠١‏ مل مول) في طولوين ‎(da Yo)‏ بالنيتروجين. أضيف ثالث (ثانى بنزيليدين أسيتون) ثانى بلاديوم )+( ‎١7٠0 cpa 74(‏ مل مول)؛ ثم سخن خليط التفاعل عند 0 م حتى إكتمال التفاعل (مراقب بواسطة ‎(TLC‏ وتوقف التسخين وترك الخليط ليعود الى درجة حرارة الغرفة. وأضيف ماء ‎Vo)‏ ‎(do‏ وأستخلص الخليط بخلات إثيل )7 ‎VO X‏ مل). وغسلت الأطوار العضوية المركبة بمحلول ملحيثم ركزت. وأمتز المنتج الخام على غروان سيليكا ونقى بالإستشراب الومضي على غروان سيليكا بخليط من خلات إثيل وهيبتان ‎١(‏ الى ‎٠‏ 967). وأذيب المنتج الذي تم الحصول عليه بينما سخن في هيبتان وترك ليترسب مع التقليب عند درجة حرارة الغرفة ثم عند ‎٠‏ م. ورشحت المادة الصلبة وتم تكرار العملية على ناتج الترشيح لتعطى المركب المستخلص في صورة مادة صلبة. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s,‏ ‎H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. 5, 1 H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 20‏ 3 ‎H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)‏ 1 ‎13C NMR (100 MHz, CDCI3) § ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94,‏ ,141.54 ,131.23 ,124.52 ,120.73 ,116.41 ,114.70 ,114.37 ,101.27 148.27 ‎ory‏
ا ‎MS (ESI+): [M+H]+ measured: 342.3‏ التحضير 2 ‎j‏ : ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3—(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—‏ ‎2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide 5‏ ‎-N‏ [4- (بنزيلوكسى) فنيل] ‎-N=‏ مثيل -7- (زرابع مثيل = ‎—Y oF‏ ديوكسا بورولان ‎Y=‏ ‏يل) ‎com‏ لاء 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- الخطوة أ : ‎1-Formylpiperidine—2-carboxylic‏ ‏10 حمض ‎-١‏ فورميل بيبريدين ‎Y=‏ كريوكسيليك :- أضيف الى خليط من حمض 01- بيبكولينيك )77,0 جم؛ 724 مل مول) في حمض فورميك ‎Yo)‏ مل) مبرد الى ‎٠‏ م؛ أنريد خليك (171 ‎cde‏ 1,87 مول) بالتنقيط لمدة ‎6١0‏ دقيقة تقريباً. وترك خليط التفاعل ‎Bad‏ الى درجة حرارة الغرفة؛ وقلب لمدة ‎VT‏ س تقريباً ثم برد في حمام ثلج - ماء. وأضيف ماء ‎YO)‏ مل)؛ وقلب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم ركز في الفراغ. وأضيف طولوين وبخر في الفراغ ‎(Je 5٠ XY)‏ وقطر تحت ضغط من الغليان لإزالة الماء وحمض خليك؛ ثم أذيب ناتج التركيز في ثانى كلوروميثان )1 مل)؛ ورشح من خلال فريتة صادة للماء وبخر ناتج الترشيح في الفراغ ليعطى المنتج كزيت. الخطوة ب : ‎Methyl 5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxylate‏ مثيل ‎Tee‏ ف - رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكسيلات :و ‎ory‏
‎h —_‏ أ أضيف الى محلول مقلب حمض بيبكولينيك معالج بالفووميل متحصل عليه في الخطوة أ ‎VY)‏ ‎AE EA (an‏ مل مول) في ثانى كلوروميثان ‎٠٠١(‏ مل)؛ كلوريد توسيل ‎1Y,19)‏ جم؛ 97,8 مل مول) يتبعه مثيل - ألفا - كلورو أكريلات )10,8 ‎١51,87 (Ja‏ مل مول). ثم أضيف ثالث إثيل أمين (77,57 ‎١78,74 (da‏ مل مول) بالتنقيط. وقلب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ قبل التسخين الى الترجيع. وبعد ؟ ساعات برد التفاعل الى درجة حرارة الغرفة وأضيف جزءٍ آخر من مثيل - ألفا - كلورو أكريلات (6,0 ‎eda‏ 84,1 مل مول) يتبعه تنقيط إضافى من ثالث إثيل أمين ‎YAS (Ja VY)‏ مل مول) وسخن التفاعل عند الترجيع لمدة ‎١6‏ س تقريباً. وترك خليط التفاعل ليبرد الى درجة حرارة الغرفة؛ وجزىء بين ثانى كلوروميثان و١‏ ج ‎(HCl‏ ورشح من خلال حشوة سيليت وفصلت ‎f‏ لأطوار . وغسل الطور العضوى يعد ذلك 2 ‎H Cl Sle ١‏ ¢ ومحلول 0603 ‎Na H‏ 0 مشبع ثم ماء ملح. وجففت الخلاصة العضوية فوق كبربتات ماغنسيوم» ورشحت وركزت في الفراغ ثم أمتز غروان سيليكا ونقى بالإستشراب ‎isha «CombiFlash Rf)‏ سيليكا ‎77١‏ جم ‎(RediSep™‏ مع الكسح بفارق من أيزو- هكسان الى ‎967٠0‏ خلات إثيل في أيزو - هكسان للحصول على ‎Sw)‏ ‎+[H + M] ٠8١ (C10H13NO2) MS/ LC‏ ؛ ‎٠, RT‏ (الطريقة ب). ‎J 15‏ لخطوة ج : ‎5,6,7,8-Tetrahydroindolizine—1-carboxylic‏ ‏حمض ‎Ye‏ /- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكسيليك :4 أضيف الى محلول من الإستر الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب (7 ‎١١, aa‏ مل مول) في ديوكسان )10 مل)؛ محلول من ‎cane 477( LIOH‏ 77,7 مل مول) في ماء )10 ‎(Je‏ وقلب ‎Jeli) 0‏ عند ‎٠٠١‏ م لمدة © ساعات. ويرد التفاعل؛ وخفف بماء؛ وحمض الى حوالى ‎PH‏ ؟ ب ؟ ‎HCI z‏ ورشح الراسب الناتج وغسل بماء ثم جفف تحت التفريغ ليعطى المنتج كمسحوق . ‎+[H + M] ١١6 (CO9H11NO2) MS/ LC‏ ؛ ‎٠,727 RT‏ (الطريقة أ). الخطوة د : ا
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1- carboxamide ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ =A oY 6 0= ‏مثيل‎ -١- ‏(بنزيلوكسى) فنيل]‎ -4[ -N
Je T,00 ‏جم‎ ١ ) a ‏وقطر الحمض الذي تم الحصول عليه تحت ضغط من الغليان في الخطوة‎ 5 - ‏مل). وبرد هذا الى‎ 5 ١( ‏مع حجم قليل من طولوين ثم أذيب في ثانى كلوروميثان لامائى‎ (Use ‏تحت النيتروجين وأضيف كلوريد أكساليل (7 ج في ثانى كلوروميثان» ¥ ملء 1.06 مل‎ م٠‎ ‏م. وأضيف بيريدين‎ ٠١- ‏بالتنقيط ثم قلب لمدة ساعة مع المحافظة على درجة الحرارة عند‎ (ga ‏مل مول)‎ TY an 1,57( ‏مثيل أنيلين‎ =N— ‏مل مول) و؛- (بنزيلوكسى)‎ 9,08 (Ja +, TY)
Sha ‏الى درجة‎ liad ‏م ثم ترك‎ ٠١- ‏في ثانى كلورميثان )7 مل) بالتنقيط الى خليط التفاعل‎ 0 ‏مل مول) بعد ؛ ساعات مع الحفاظ على‎ Veda +, YE) ‏الغرفة. وأضيف بيريدين علاوة على ذلك‎ ‏س تقريباً. وحمل خليط التفاعل على عمود سيليكا مسبق‎ ١76 ‏التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏خلات إثيل / أيزو- هكسان ليعطى المنتج‎ 964٠ ‏التعبئة ونقى في فارق من أيزو- هكسان الى‎ ‏المنشود كمسحوق.‎ .) ‏18,؟ (الطريقة‎ RT ‏؛‎ +] + M] ‏؟‎ ١١ (C23H24N202) MS/LC 5 : ‏الخطوة ه‎ ‏الإ002811-ل3-010110-1-[ الا 00/(516ال86102)-4]- لذ‎ -5,6,7,8- tetrahydroindolizine—1-carboxamide - ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ —A VT ‏مثيل -9؛‎ N= ‏(بنزيلوكسى) فنيل] -7- برومو‎ —¢] -N -: ‏كريوكساميد‎ -١ 20 ‏مل مول)‎ 5,18 aa 1,89) ‏أضيف الى محلول من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة د‎ ١( ‏برومو سكسينيميد‎ TN ‏م تحت النيتروجين؛‎ VAS ‏مل)؛ ويرد الى‎ VO) ‏في رابع هيدروفوران‎ ‏الى درجة حرارة الغرفة؛‎ Bad ‏على جزءِ واحد ثم قلب الخليط الناتج لمدة ساعة. وترك التفاعل‎ (cle
م أ ثم خفف بخلات ‎Jal‏ وغسل ب ‎96٠١‏ محلول ثيوكبريتات صوديوم؛ محلول بيكريونات صوديوم مشبع وماء ملح . وجفف الطور العضوى بعد ذلك لمدة كبريتات ماغنسيوم ‘ ورشح وركز في الفراغ . ونقى المنتج الخام بالإستشراب على غروان سيليكا في فارق من أيزوهكسان الى ‎١ : ١‏ خلات إثيل / أيزو- هكسان؛ ثم سحق بإثير ورشح ليعطى مسحوق. ‎+[H + M] 9 (C23H23N202Br) MS/LC 5‏ ؛ ‎RT‏ 4ل (الطريقة أ). الخطوة و ‎N—-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3—(tetramethyl-1,3,2—:‏ : ‎dioxaborolan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1 carboxamide‏ ‎-N‏ [4- (بنزيلوكسى) فنيل] ‎-N—‏ مثيل -3- (زابع مثيل = )0 ‎oF‏ 7- ديوكسا بورولان ‎Y=‏ ‏يل) ‎=A CY (Tom‏ رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :-
0 أضيف الى محلول من البروميد الذي تم الحصول عليه في الخطوة ه ‎١,77 an 1,2Y)‏ مل مول) في رابع هيدروفوران ‎AT)‏ مل)؛ مبرد الى ‎YA=‏ م؛ محلول ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم في هكسانات ‎YY)‏ 2( 47,/ا ‎16,٠١ (de‏ مل مول) بالتنقيط ‎7١ sad‏ ق تقريباً. وبعد ‎Vo‏ دقيقة أخرى؛ أضيف 7- أيزوبروييل -ي) ي) 0( 5- رابع مثيل -٠ء‏ ؟ ‎=-Y‏ ديوكسا بورولان ) 1 ‎(Je‏ ‎١7,1‏ مل مول) بالتنقيط وأستمر التقليب لمدة ‎١2‏ ق. وسقى خليط التفاعل عند ‎YA=‏ م بإضافة
‎١ 5‏ مل محلول كلوريد أمونيوم مشبع؛ ثم ترك ‎Bad‏ الى درجة حرارة الغرفة. وجزىء خليط التفاعل بين ماء وخلات إثيل وفصلت الأطوار. وغسل الطور العضوى بماء؛ محلول ‎NaCl‏ مشبع ثم جفف فوق كبريتات ماغنسيوم 3 ورشح وركز ناتج الترشيح في الفراغ ليعطى مادة صلبة . ثم سحفت ‎sald)‏ الصلبة بثانى إثيل إثير؛ ورشحت؛ وغسلت بإثير بارد وجففت في الفراغ لتعطى المنتج كمسحوق.
‎+[H + M] ¢AY (C29H35BN204) MS/ LC 20‏ ؛ ‎٠,54 RT‏ (الطريقة ب). التحضير 2 ب ؛
‎q —_‏ أ ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N,1,2-trimethyl-5-(tetramethyl-1,3,2-‏ ‎dioxaborolan—2-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎-N‏ [4- (بنزيلوكسى) فنيل] ‎٠ N=‏ ؟- ثالث مثيل —0— (رابع مثيل -٠؛ ‎oF‏ = ديوكسا بورولان == يل) ‎—HY=‏ بيررول ‎T=‏ كريوكساميد :- الخطوة أ : ‎Ethyl 1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate‏ إثيل ‎٠‏ ؟- ثانى مثيل ‎—HY-‏ بيررول -؟- كريوكسيلات :- أضيف الى محلول مبرد من ؟- مثيل ‎-!1١-‏ بيررول -7- كربوكسيلات )0 ‎YY, TE (an‏ مل مول) في ‎THF‏ )00 مل)؛ 9660 811ل في ‎cy‏ معدنى ‎TOYA can 7,1١(‏ مل مول) وقلب 0 الخليط الناتج عند ‎٠‏ م لمدة ‎5٠0‏ دقيقة. ثم أضيف يوديد مثيل (5,01 ‎ca‏ 15,748 مل مول) وترك ليقلب لمدة ساعة. وسقى التفاعل بتنقيط إضافى من ماء ‎(de Yo)‏ ثم أستخلص بخلات إثيل ‎٠٠ )‏ مل ‎(Y x‏ . وغسلت الخلاصات العضوية بعد ذلك ب ‎96٠١١‏ محلول ثيو كبريتات ‎le‏ وماء ملح؛ ثم جففت فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشحت وركزت. وأخذ المنتج الخام في ثانى كلورو وحمل على معادل للتنقية على ‎YY +) CombiFlash‏ جم ‎(Klis‏ هكس الى ‎EtOAC 967١0‏ / هكس) 5 ليعطى المنتج المنشود كزيت. ‎+[H + M] ١١8 (COH1I3NO2) MS/ LC‏ ؛ ‎٠,١١ RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ب : ‎1,2-Dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic‏ ‏حمض ‎»١‏ ؟- ثانى مثيل = ‎—HY‏ بيررول ‎—F—‏ كريوكسيليك :- 0 أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة أ (5,3 ‎7٠١7 aa‏ مل مول) في ‎=f)‏ ديوكسان ‎Th)‏ ‏مل)» ‎١‏ ج ‎can 7,17( LIOH‏ 17,4 مل مول) في ماء ‎(de Tr)‏ وقلب التفاعل عند ‎٠٠١‏ م لمدة ‎١٠١‏ س٠‏ وترك ‎Je tal)‏ ليبرد الى درجة حرارة الغرفة وخفف بماء وحمض ب ‎HCI z Y‏
=« - وجمع الراسب الناتج بالترشيح بالتفريغ ليعطى المنتج المنشود. وأستخلص ناتج الترشيح بخلات إثيل إضافى من المنتج المنشود. ‎(CTHONO2) MS/ LC‏ بدون تأين ؛ ‎VY RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ج : ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏لا١-‏ [4- (بنزيلوكسى) فنيل] ‎N=‏ )0 ؟- ثالث مثيل ‎—HY—‏ بيررول -؟- كريوكساميد :- أذيب الحمض الذي تم الحصول عليه من الخطوة ب ‎can ١(‏ 7,194 مل مول) في ثانى كلوروميثان ‎(da Yo)‏ وأضيف الى هذا ‎-١‏ كلورو -لاء !ا ‎=F‏ ثالث مثيل ‎-١-‏ بروبينيل أمين ‎ATY aa 1,00) 0‏ مل مول) وقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وركز الخليط ليعطى زيت والذى أعيدت إذابته في طولوين )01 مل). وأضيف محلول من 4- (بنزيلوكسى) ‎N=‏ مثيل أنيلين (1,84 ‎ATTY can‏ مل مول) في طولوين ‎٠١(‏ مل) وقلب الخليط الناتج عند الترجيع لمدة ساعتين. وترك التفاعل ليبرد الى درجة حرارة الغرفة وترك ليظل لمدة ‎VT‏ س تقريباً. وجزىء التفاعل بين خلات ‎Jal‏ وماء وفصل وغسلت المواد العضوية بماء وجففت فوق كبريتات 5 1 ماغنسيوم؛ ورشحت وركزت . ونقى المنتج الخام على ‎Ae ) CombiFlash‏ جم سيليكاء هكس الى ‎(EtOAC ٠‏ للحصول على المنتج المنشود كمادة صلبة. ‎+[H + M] ¥Yo (C21H22N202) MS/LC‏ ؛ ‎٠,7 RT‏ (الطريقة ب). الخطوة د : ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-5-bromo-N, 1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide 20‏ ‎-N‏ ]¢— (بنزيلوكسى) فنيل] =0— برومو ‎N=‏ )0 ؟- ثالث مثيل = ‎—HY‏ بيررول -3؟- كريوكساميد :-
— \ - أذيب المنتج من الخطوة ج ‎V,VE)‏ جم» 2,19 مل مول) في ‎(do Yo) THF‏ ويرد الى ‎co VA=‏ ثم أضيف لا- برومو سكسينيميد (؛97 ‎(ane‏ 5,19 مل ‎(se‏ على ‎eda‏ واحد حتى إكتمال الإضافة ثم قلب لمدة ‎١١‏ دقيقة. وترك خليط التفاعل ‎Bad‏ الى درجة حرارة الغرفة؛ وخفف بخلات ‎Jail‏ وغسل بعد ذلك ب ‎96٠١١‏ محلول ثيو كبريتات صوديوم؛ محلول بيكريونات صوديوم مشبع وماء ملح. ثم جففت المواد العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم؛ ورشحت وركزت. وأخذت المادة الخام فى ثانى كلوروميثان» وحمل على معادل ونقى على ‎A ) CombiFlash‏ جم سيليكا 3 هكس الى 9676 ‎EtOAC‏ / هكس) ليعطى المنتج كمادة صلبة. ‎+[H + M] ٠١ (C21H21N202Br) MS/ LC‏ ؛ ‎٠,7 RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ه : ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N,1,2-trimethyl-5-(tetramethyl-1,3,2- 0‏ ‎dioxaborolan—2-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎-N‏ [4 - (بنزيلوكسى) فنيل] ‎=Y ١ (N=‏ ثالث مثيل —0— (رابع مثيل = ‎=F oF)‏ ديوكسا بورولان -7- يل) = ‎HV‏ بيررول = ‎=F‏ كريوكساميد :- ركب البروميد من الخطوة د (1,74 ‎4,7١ can‏ مل مول) و7- أيزوبروبوكسى -4) 4 0 5- رابع مثيل ‎)١٠-‏ ؟؛ ‎=Y‏ ديوكسابورولان ) 8 جم 0,00 مل مول) وأذيب فى ‎THF‏ لامائى ) ‎Yo‏ ‏مل). ويرد خليط التفاعل الى ‎VA=‏ م تحت النيتروجين؛ يتبعه تنقيط إضافى من ؟ ج ناد0-8 ‎£,Y0 (a YT)‏ مل مول) لمدة ‎٠‏ © دقيقة. ثم سقى بإضافة محلول كلوريد أمونيوم مائى مشبع؛ وترك ‎Baad‏ الى درجة حرارة الغرفة» وخفف في خلات إثيل ثم غسل بماء يتبعه ماء ملح. وجففت المواد العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم؛ ورشحت وركزت لتعطى زيت؛ والذى تصلب عند إضافة 0 الإثير. وأعطت ‎sale)‏ التبخير والتجفيف في الفراغ؛ المنتج المنشود. ‎+[H + M] £1) (C27H33BN204) MS/ LC‏ ؛ ‎٠,0١ RT‏ (الطريقة ب). التحضير ‎tat‏ ‎ory‏
‎A \ —_‏ _ ‎N,1,2-Trimethyl-N-phenyl-5-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2-yl)-1H-‏ ‎pyrrole—3—carboxamide‏ ‎=F) GN‏ ثالث مثيل -ل!- فنيل ‎—o—‏ (رابع مثيل = ‎oF‏ ؟- ديوكسا بورولان ‎Y=‏ يل) - ‎-١‏ بيررول - ؟- كريوكساميد :- يكون ‎shal)‏ كما في التحضير ؛ ب» باستبدال 4- (بنزيلوكسى) ‎“N=‏ مثيل أنيلين -4
‎(benzyloxy)-N-methylaniline‏ المستخدم في الخطوة ج ب ‎=N‏ مثيل أنيلين. ‎+[H + M] Yoo (C20H27BN203) MS/ LC‏ ؛ ‎٠,79 RT‏ (الطريقة ب). التحضير ؛ د :
‎N,N-Dibutyl-1,2-dimethyl-5—(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H- 0‏ ‎pyrrole—3—carboxamide‏ ‎-N GN‏ ثانى بيوتيل = ؟- ثانى مثيل -#- (رابع مثيل = ‎oF‏ ؟- ديوكسا بورولان -؟"- يل) -111- بيررول -3- كريوكساميد :- يكون الإجراء كما في التحضير ؛ ب؛ باستبدال 4- (بنزيلوكسى) ‎Ne‏ مثيل أنيلين -4
‎(benzyloxy)-N-methylaniline 5‏ المستخدم في الخطوة ج بثانى بيوتيل أمين. ‎١/7 (C21H37BN203) MS/ LC‏ ؟ ‎+[H + M]‏ ؛ ‎٠,5 RT‏ (الطريقة ب). التحضير ه: ‎N—{4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}-N-methyl-3—(tetramethyl—-‏
‎1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide 20
‎novy
OF = ‏مثيل‎ gab) =F ‏[إثلا- بيوتيل ثانى مثيل سيليل) أكسى] فنيل) -ل!- مثيل‎ -4( -N 4: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ “AY 1 ‏يل) حم‎ -Y- ‏ديوكسا بورولان‎ -Y 4= ‏مثيل أنيلين‎ “N= ‏باستبدال 4 - (بنزيلوكسى)‎ of ‏يكون الإجراء كما في التحضير ؛‎ ‏في الخطوة د ب - [إثلا- بيوتيل ثانى مثيل سيليل) أكسى]‎ (benzyloxy)-N-methylaniline ¥ ‏من التحضير‎ 4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-N-methylaniline ‏-ل- مثيل أنيلين‎ 5 g ‏التحضير 2 و :؛‎
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-phenyl-3—(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan— 2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide 10 ‏ديوكسا بورولان -7- يل)‎ = »3 »١- ‏(بنزيلوكسى) فنيل] -لا- فنيل -؟- (رابع مثيل‎ —¢] -N 4: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ =A ‏حم يي كك‎ 4- ‏مثيل أنيلين‎ “N= ‏يكون الإجراء كما في التحضير ؛ أ؛ باستبدال 4 - (بنزيلوكسى)‎ 4- ‏أنيلين‎ (ud ‏في الخطوة د ب 4 - (بنزيلوكسى) -ل]-‎ (benzyloxy)-N-methylaniline ‏من التحضير ؟ أ.‎ (benzyloxy)-N-phenylaniline 5
HES 2 ‏التحضير‎ ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-ethyl-1,2-dimethyl-5—(tetramethyl-1,3,2~ ‎dioxaborolan—2-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏؟-‎ FO ‏(زابع مثيل‎ om ‏إثيل -1» ؟- ثانى مثيل‎ N= ‏ل8- [4- (بنزيلوكسى) فنيل]‎ 0 -: ‏بيررول - ؟- كريوكساميد‎ -١1١- ‏ديوكسا بورولان -؟- يل)‎
‎A ¢ —_‏ _ يكون الإجراء كما في التحضير 4 ب؛ باستبدال 4- (بنزيلوكسى) ‎~N=‏ مثيل أنيلين -4 ‎(benzyloxy)-N-methylaniline‏ المستخدم في الخطوة ج ب 4 - (ينزيلوكسى) ‎N=‏ إثيل أنيلين ‎4-(benzyloxy)-N-ethylaniline‏ من التحضير ‎١‏ ج. ‎+[H + M] ¢Yo (C28H35BN204) MS/ LC‏ ؛ ‎٠,64 RT‏ (الطريقة ب).
التحضير 2 ‎z‏ : ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-1,2-dimethyl-N-propyl-5-(tetramethyl-1,3,2-‏ ‎dioxaborolan—2-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎-N‏ [4- (بنزيلوكسى) فنيل] = )0 7- ثانى مثيل ‎Ne‏ بروييل ‎ah) =o‏ مثيل = ‎SY OF‏ 0 ديوكسا بورولان -؟- يل) = ‎—HY‏ بيررول = ؟- كريوكساميد :- يكون الإجراء كما في التحضير ؛ ب؛ باستبدال 4 - (بنزيلوكسى) -ل١ا-‏ مثيل أنيلين -4 ‎(benzyloxy)-N-methylaniline‏ المستخدم في الخطوة ج ب 4 - (ينزيلوكسى) -ل١-‏ بروييل أنيلين ‎4-(benzyloxy)-N-propylaniline‏ من التحضير ؟ د. ‎+[H + M] 84 (C29H37BN204) MS/ LC‏ ؛ ‎٠,5١7 RT‏ (الطريقة ب).
التحضير ‎tht‏ ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-butyl-1,2-dimethyl-5—(tetramethyl-1,3,2~‏ ‎dioxaborolan—2-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎-N‏ [4 - (بنزيلوكسى) فنيل] ‎-١-‏ بيوتيل = ؟- ثانى مثيل ‎mo‏ (رابع مثيل = ‎SY OF‏ 0 ديوكسا بورولان -؟- يل) = ‎—HY‏ بيررول - ؟- كريوكساميد :- با
اج ‎A‏ _ يكون الإجراء كما في التحضير ؛ ب؛ باستبدال 4- (بنزيلوكسى) ‎Ne‏ مثيل أنيلين -4 ‎(benzyloxy)-N-methylaniline‏ المستخدم في الخطوة ج ب 4 - (بنزيلوكسى) ‎N=‏ بيوتيل أنيلين ‎ 4-(benzyloxy)-N-butylaniline‏ التحضير ؟ ه. ‎+[H + M] ٠.7 (C30H39BN204) MS/ LC‏ ؛ ‎٠,5 RT‏ (الطريقة ب).
: j © ‏التحضير‎ ‎6-(1-{[4—(Benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8- ‎tetrahydroindolizin—3-yl)-2-[(tert-butoxy)carbonyl]-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline—7-carboxylic
حمض +- ‎-١(‏ }£1 (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل) ‎=A OY V0‏ رابع هيدرو إندوليزين -7- يل) -7- [[ثلا- بيوتوكسى) كربونيل] = ‎OY‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين لا ‎Eine Ses‏ ب الخطوة أ : ‎2-tert-Butyl 7-methyl 6-(1-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-‏
‎5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2,7- 5‏ ‎dicarboxylate‏ ‏"- ثلا- بيوتيل ‎-١‏ مثيل ‎-١( =F‏ [- (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل) ‎“AY U0‏ رابع هيدرو إندوليزين -*- يل) = ‎OY‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎-١ Y=‏ ثانى كريوكسيلات :_
‏20 علق الإستر بورونيك الذي تم الحصول عليه في التحضير 2 ‎V,YY ) j‏ جم 6 مل مول) والتريفلات التي تم الحصول عليها في التحضير ‎١‏ ب ) ‎١‏ جم ‎1,٠٠ ٠»‏ مل مول) في ‎٠٠‏ مل لال ‎-N‏ ثانى مثيل فورماميد ‎ALY‏ ونزع غاز الخليط (متدفقاً ب ‎(N2‏ لمدة £0 دقيقة. وأضيف
3 (17, جم؛ © مل مول) وثنائى (ثانى - ثلا- بيوتيل (؟- ثانى مثيل أمينو فنيل) - فوسفين) ثانى كلورو بلاديوم (!!) ‎VY cane AAO)‏ ,+ مل مول) وأحكم الخليط الناتج وسخن فوراً في ميكروويف عند ‎١١‏ م لمدة ‎Ve‏ دقيقة. وركز خليط التفاعل وأعيدت إذابته في خلات إثيل؛ ‎Judy‏ بماء ملح؛ وجفف فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشح وركز . ونقى المنتج الخام بالإستشراب الومضي على ‎VY) CombiFlash‏ جم سيليكا؛ ثانى كلوروميثان الى ‎٠‏ 967 ميثانول / ثانى كلوروميثان) ليعطى المنتج المنشود. ‎+[H + M] 15١ (C39H43N306) MS/ LC‏ ؛ ‎٠,54 RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ب : ‎6-(1-{[4—(Benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizin—-3-yl)-2-[(tert-butoxy)carbonyl]-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinoline—7-carboxylic‏ ‏حمض 6- ‎-١(‏ ([4- (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل) ‎A YU om‏ رابع هيدرو إندوليزين -؟- يل) -؟- ‎SE]‏ بيوتوكسى) كربونيل] = 7» ‎=f oF‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريوكسيليك :- 5 أضيف الى محلول من الإستر الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ ‎٠,١١ aaa YY)‏ مل مول) في ديوكسان ) ‎«(Ja Ye‏ محلول من ‎a £) LiOH‏ مجم؛ مل مول) في ماء (5 مل). ثم سخن التفاعل عند 90 م لمدة 16 س تقريباً. وأضيف علاوة على ذلك 14 مجم ‎LIOH‏ (74,؟ ‎Je‏ مول) في ماء ) 2 مل) وقلب لمدة ساعة لإكتمال التفاعل ‎٠‏ ودرد الخليط وخفف بماء وحمض الى - ‎pH‏ ؛ ب ‎Se HCL‏ مخفف. وقلب الراسب الذى تشكل لمدة ‎٠١‏ دقيقة ثم رشح وغسل ‎clay‏ ‏0 بارد وجفف تحت التفريغ ليعطى المنتج المنشود. نيا ‎+[H + M] 177 (C38H41N306) MS/‏ ؛ ‎٠,556 RT‏ (الطريقة ب). التحضير ‎to‏ ‎ory‏
2-tert-Butyl 7-lithio 6—(4—{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5- dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2,7- dicarboxylate 52 0) = ‏ليثيو 7- (4- ([4 - (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل)‎ -١ ‏ثلا- بيوتيل‎ -" ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين - 7 ثانى‎ -6 A HIS GPR (J -Y- ‏بيررول‎ -]1١- ‏مثيل‎ 5 _: ‏كريوكسيلات‎ ‎: ‏الخطوة أ‎ 2-tert-Butyl 7-methyl 6-(4-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}- 1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1,2,3,4~tetrahydroisoquinoline-2,7- dicarboxylate 10 60 = ‏مثيل +- )£— }£1 (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل)‎ -١ ‏ثلا- بيوتيل‎ -"
SY Y= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ -4 FY = ‏بيررول -؟- يل)‎ HY ‏مثيل‎ ‎_: ‏كريوكسيلات‎ ‏مل مول) ونونافلات من‎ ١7 can ١( ‏من التحضير 4 ب‎ boronic ester ‏أذيب الإستر بورونيك‎ ‏مل) ونزع الغاز (تدفق نيتروجين)‎ Yo) DMF ‏مل مول) في‎ 7,٠ 4 can 0,34) ‏أ‎ ١ ‏التحضير‎ 5 ‏مل مول) وثتائى (ثانى — = بيوتيل‎ ٠ 8 ‏جم؛‎ ١ ,١( ‏دقيقة. وأضيفت كريونات سيزيوم‎ ٠٠ ‏لمدة‎ ‎bis(di—tert-butyl(4— (Il) ‏؟- ثانى مثيل أمينو فنيل) فوسفين) ثانى كلورو بلاديوم‎ ) ‏مجم 68 مل‎ T+) dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(ll)
DMF ‏دقيقة. وبخر ال‎ To ‏م لمدة‎ ١3١ ‏مول) وسخن الخليط الناتج فوراً في ميكروويف عند‎ ‏وأذيب ناتج التركيز في خلات إثيل؛ وغسل بماء ملح؛ ثم جفف فوق كبريتات ماغنسيوم»؛ ورشح‎ 0
CombiFlash ‏وركز. وأخذت المادة الخام في ثانى كلوروميثان» وحمل على معادل ونقى على‎ . ‏هكس) ليعطى المنتج كرغوة‎ / EtOAc %V. ‏جم سيليكا 3 هكس الى‎ YY. ) ‏(الطريقة ب).‎ ¥,00 RT ‏؛‎ +[H + M] 1 4 (C37H41N306) MS/ LC ory
الخطوة ب : ‎2-tert-Butyl 7-lithio 6—(4—{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2,7-‏ ‎dicarboxylate‏ ‎=F 5‏ بيوتيل ‎-١‏ ليثيو 7— (4 - 3[ - (بنزبلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل) -٠؛ ‎=o‏ ثانى
مثيل ‎-H\-‏ بيررول ‎(J -Y-‏ -اء ‎a IANA‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين - ‎١7‏ ثانى كريوكسيلات :_ أضيف الى محلول من الإستر الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ ‎TEA can YOY)‏ مل ‎(Use‏ ‏في ديوكسان ‎Yr)‏ مل)؛ محلول مائى من ‎Y) LIOH‏ ج ؛ ‎de YEA‏ 1,57 مل ‎(dss‏ وسخن
0 الخليط الناتج عند الترجيع لمدة 171 س تقريباً. وترك خليط التفاعل ليبرد الى درجة حرارة الغرفة وأزبلت المواد الصلبة بالترشيح. وركز المحلول للحصول على المنتج المنشود كمادة صلبة. نيا ‎+[H + M] ٠٠١ (C36H39N306) MS/‏ ؛ ‎٠697 RT‏ (الطريقة ب). التحضير © ج :
‎2-[(tert-Butoxy)carbonyl]-6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]- 5‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—7-carboxylic acid‏ حمض ؟- [إثلا- بيوتوكسى) كريونيل] -7- }0 5= ثانى مثيل -4 - [مثيل (فنيل) كريامويل] ‎HY -‏ بيررول -؟- يل) -٠ء ‎oY‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎-١7-‏ كريوكسيليك :- الخطوة أ :
‎2-tert-Butyl 7-methyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H- 0 pyrrol-2-yl}-1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate
‎ory
"- ثلا- بيوتيل ‎-١‏ مثيل = (1؛ #- ثانى مثيل -؟- [مثيل (فنيل) كربامويل] -١1ا-‏ بيررول ‎-١-‏ يل -اء ‎a IANA‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين - ‎١7‏ ثانى كربو كسيلات :4 يكون الإجراء كما في الخطوة أ من التحضير © ب»؛ باستبدال ل١-‏ [4 - (بنزيلوكسى) فنيل] ‎N=‏ ‏١ء‏ '- ثالث مثيل ‎—o—‏ (رابع مثيل ‎)٠-‏ ؟ ‎-Y‏ ديوكسا بورولان ‎-Hy- (J -Y-‏ بيررول - 7- كريوكساميد ‎N-[4-(benzyloxy)phenyl]-N,1,2-trimethyl-5-(tetramethyl-‏ at ‏بالمنتج من الإجراء‎ 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide : ‏الخطوة ب‎ 2-[(tert-Butoxy)carbonyl]-6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]- 1H-pyrrol-2-yl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—7-carboxylic
حمض ؟- [[ثلا- بيوتوكسى) ‎OO} -+- [ig‏ 0— ثانى مثيل -4- [مثيل (فنيل) كريامويل] - ‎HD‏ بيررول -؟- يل) = ‎oF‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎-١7-‏ كريوكسيليك :- يكون الإجراء كما فى الخطوة ب من التحضير * أ باستبدال ؟- ثلا- بيوتيل ‎-١‏ مثيل +7- ‎-١(‏ ([؟- (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل) ‎=A VT 0m‏ رابع هيدرو إندوليزين -؟- يل) -اء ‎VY‏ ¢— رابع هيدرو أيزوكوبنولين - 7 ثانى كريوكسيلات -7 ‎2—tert-butyl‏
‎methyl 6-(1-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8- 5‏ ‎tetrahydroindolizin—-3-yl)-1,2,3,4~tetrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate‏ ‏بالمنتج من الخطوة أ. التحضير © د :
‎2-tert-Butyl 7-lithio 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2—- 0 yl]-1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline-2,7—-dicarboxylate
‎ory
=« 4— "- ثلا - بيوتيل ‎-١‏ ليثيو 7- [4- (ثانى بيوتيل كريامويل) = 0— ثانى مثيل ‎-11١-‏ بيررول -؟- يل] ‎A HIS GPR‏ 6- رابع هيدرو أيزوكوبنولين - 7 ثانى كريوكسيلات :4 يكون الإجراء كما فى التحضير © ب؛ باستبدال ل]- ]¢— (بنزيلوكسى) ‎[Jud‏ حلاالء ‎١‏ ؟١-‏ ثالث مثيل -2- ‎ih)‏ مثيل = ‎=F oF‏ ديوكسا بورولان -؟- يل) = ‎HY‏ بيررول -؟- كريوكساميد ‎N-[4-(benzyloxy)phenyl]-N,1,2—-trimethyl-5-(tetramethyl-1,3,2- 5‏ ‎dioxaborolan—2-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ بالمنتج من الإجراء 6 د. التحضير © ه : ‎2-[(tert-Butoxy)carbonyl]-6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎5,6,7,8—tetrahydroindolizin-3-yl}-1,2,3,4—-tetrahydroisoquinoline-7- 0‏ ‎carboxylic acid‏ حمض ؟١-‏ [إثلا- بيوتوكسى) كربونيل] = ‎-١(‏ [(؛- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل] - 6 لاء 8- رابع هيدرو إندوليزين -؟- يل) -1؛ 7 » 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -ل١-‏ كريوكسيليك :- الخطوة أ : ‎tert-Butyl 6-]1-)44-])1611-‏ ‎butyldimethylsilylyoxy]phenyl}(methyl)carbamoyl)-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizin-3-yl]-7-formyl-1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline—2-‏ ‎carboxylate‏ ‏20 ثلا- بيوتيل +>- ‎-١[‏ )= [إثلا- بيوتيل ثانى مثيل سيليل) أكسى] فنيل) (مثيل) كربامويل) = ىت كك /- رابع هيدرو إندوليزين -؟ يل] لا فورميل ‎A HIS GPR‏ 6- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كريوكسيلات :-
‎q \ —_‏ _ أذيب التريفلات من التحضير ‎١‏ ج ‎1٠١(‏ مجم؛ ‎٠,49‏ مل مول)؛ الإستر بورونيك من التحضير ‎FY‏ ) 9 مجم « حلا مل مول) وكريونات بوتاسيوم ) ‎IR‏ مجم « ‎Y, 4A‏ مل مول) في ‎ole THF‏ ونزع الغاز (نيتروجين متدفق) لمدة ‎١١‏ ق. وأضيف الى هذا تتراكيس (ثالث فنيل فوسفين) بلاديوم )+( )© مول 96) وقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 ق. وخفف ‎Je tall 5‏ بخلات ‎Jail‏ ‘ وغسل بماء يتبعه ماء ملح؛ وجففت المواد العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم 6 وبخرت تحت ضغط منخفض . ونقى المنتج الخام الذي تم الحصول عليه على ‎CombiFlash‏ ‏)£4 جم سيليكا ؛ أيزوهكسان الى خلات إثيل)؛ معطياً المنتج المنشود. ‎+[H + M] 144 (C37TH49N305Si) MS/ LC‏ ؛ ‎VY) RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ب : ‎7-methyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]- 0‏ الأنا2-1611-8 ‎5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2,7-‏ ‎dicarboxylate‏ ‏"- ثلا- بيوتيل ‎-١‏ مثيل = ‎-١(‏ [(؛- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل] ‎AY om‏ رابع هيدرو إندوليزين -؟- يل) = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎-١7 Y=‏ ثانى كريوكسيلات :_ يكون الإجراء كما فى الخطوة ب من التحضير ‎١‏ أ؛ باستبدال ؟ : ‎١‏ خليط أيزوميرى من ‎tert—‏ ‎butyl 7-formyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ وثلا- بيوتيل *- فورميل -7- هيدروكسى = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟"- كريوكسيلات ‎tert-butyl 5-formyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—‏ ‎2-carboxylate 0‏ بثلا- بيوتيل 7 ‎-١[‏ )£3— [إثلا- بيوتيل ثانى مثيل سيليل) أكسى] فنيل) (مثيل) كريامويل) حم يي ‎“AY‏ رابع هيدرو إندوليزين ‎a‏ يل] لا فورميل ‎A HIS GPR‏ 6- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎Y=‏ كريوكسيلات -16:1)]-4))-1]-6 ‎tert-butyl‏ ‎butyldimethylsilylyoxy]phenyl}(methyl)carbamoyl)-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizin-3-yl]-7-formyl-1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline—2-‏ ‎ory‏
‎q \ —_‏ _ ‎carboxylate‏ وسخن التفاعل عند ‎to‏ م درجة حرارة خارجية لمدة ‎VE‏ س لتسهيل إتمام نزع السيليل الجزئى الملحوظ. الخطوة ج : ‎2-[(tert-Butoxy)carbonyl]-6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎5,6,7,8—-tetrahydroindolizin-3-yl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7- 5‏
‎carboxylic ‎- ‏هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]‎ —£)] -١( -7- ‏حمض ؟- [(ثلا- بيوتوكسى) كريونيل]‎ ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين لا‎ -6 YY = ‏يل‎ ١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ “AY To -: ‏كريوكسيليك‎
‏0 يكون الإجراء كما في الخطوة ب من التحضير 0 أ؛ باستبدال = ثلا- بيوتيل ‎-١‏ مثيل = ‎-١(‏ ‏([©- (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل) ‎oY (V0‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين == يل) ‎O=‏ ‎oF oY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎-١ Y=‏ ثانى كريوكسيلات ‎2-tert-butyl 7-methyl‏ ‎6-(1-{[4—(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizin—-3-yl)-1,2,3,4~tetrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate‏
‏5 ب ؟- ثلا- بيوتيل ‎-١‏ مثيل +- ‎-١(‏ ])€— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎“AY 0m‏ رابع هيدرو إندوليزين -؟- يل) = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎-١7 Y=‏ ثانى كريوكسيلات -4([-1{-—6 ‎2-tert-butyl 7-methyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin—3-yl}~-‏ ‎.1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2,7—-dicarboxylate‏
‏20 ‏التحضير 2و ؛
2-tert-butyl 7-lithio 6-(4—{[4—(benzyloxy)phenyl](ethyl)carbamoyl}-1,5- dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2,7- dicarboxylate 52 0) = ‏ليثيو 7- (4- ([4- (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل)‎ -١ ‏ثلا- بيوتيل‎ -" ‏ثانى‎ ١7 - ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ a IANA ‏-اء‎ (J -Y- ‏بيررول‎ -H\- ‏مثيل‎ 5 _: ‏كريوكسيلات‎ ‏ثالث‎ -١؟‎ ١ ‏حلاالء‎ [Jud ‏يكون الإجراء كما فى التحضير © ب؛ باستبدال ل]- ]¢— (بنزيلوكسى)‎ ‏بيررول -؟- كريوكساميد‎ HY = ‏ديوكسا بورولان -؟- يل)‎ =F oF = ‏مثيل‎ ih) -2- ‏مثيل‎ ‎N-[4-(benzyloxy)phenyl]-N,1,2-trimethyl-5-(tetramethyl-1,3,2- ‏بالمنتج من الإجراء ؛ ز.‎ dioxaborolan—2-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide 0 ‏(الطريقة ب).‎ ٠,50 RT ‏؛‎ +[H + M] 1 4 (C37H41N306) MS/ LC
HES ‏التحضير‎ ‎2-tert-butyl 7-lithio 6—(4—{[4—(benzyloxy)phenyl](propyl)carbamoyl}-1,5- dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2,7- 5 dicarboxylate ‏ليثيو = (4 - ([4 — (بنزيلوكسى) فنيل] (بروييل) كربامويل) -٠؛ #- ثانى‎ -١ ‏ثلا - بيوتيل‎ -" ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين - 7 ثانى‎ -6 A HIS GPR (J -Y- ‏بيررول‎ -]1١- ‏مثيل‎ ‎_: ‏كريوكسيلات‎ ‏ثالث‎ -١؟‎ oY (N— [Jud ‏(بنزيلوكسى)‎ - 3 -N ‏يكون الإجراء كما في التحضير © ب؛ باستبدال‎ 20 ‏بيررول -؟- كريوكساميد‎ HY = ‏ديوكسا بورولان -؟- يل)‎ =F oF = ‏مثيل‎ ih) -2- ‏مثيل‎ ‎N-[4-(benzyloxy)phenyl]-N,1,2-trimethyl-5-(tetramethyl-1,3,2- ‏بالمنتج من الإجراء ؛ ح.‎ dioxaborolan—2-yl)-1H-pyrrole-3—-carboxamide
نيا ‎+[H + M] 178 (C38H43N306) MS/‏ ؛ ‎٠,54 RT‏ (الطريقة ب). : fi 1 ‏التحضير‎
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3-{7-[(3S)-3—(morpholin-4- ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- 5 tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide, bis—trifluoroacetic acid salt - ‏(مورفولين -؟- يل مثيل)‎ T= (ST)] -7( -7- ‏(بنزيلوكسى) فنيل] -- مثيل‎ -4[ -N ‎oF oY 0)‏ = رابع هيدرو أيزوكوينولين -7-كريونيل] = ‎FY‏ 4 - رابع هيدرو أيزوكوينولين -1- يل حم 1 ل ‎=A‏ رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد» ملح حمض ثتنائى - ثالث ‏فلورو خليك :- ‏الخطوة أ : ‎tert-Butyl 6-(1-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8- ‎tetrahydroindolizin—3-yl)-7-[(3S)-3—-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4—-tetrahydroisoquinoline-2- 5 ‎carboxylate ‏ثلا - بيوتيل 76- ‎-١(‏ ([؛ - (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل) ‎—A GY Teo‏ رابع هيدرو ‏إندوليزين - ؟- يل) -7- ‎(ST)]‏ -؟- (مورفولين -؛- يل مثيل) = ‎EV YO‏ رابع هيدرو ‏أيزوكوبنولين -7- كريونيل] = » ‎oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريوكسيلات :- 0 أضيف الى محلول من الحمض الذي تم الحصول عليه من التحضير © أ ‎Von)‏ مجم؛ 0,74 مل ‏مول) في لا ‎-١!‏ ثانى مثيل فورماميد ( مل)؛ ثالث إثيل أمين ‎cde + VF)‏ 0,97 مل مول)؛ ‎HBTU‏ )91 مجم؛ 4 ‎٠ ,Y‏ مل مول) والتانى هيدروكلوريد ‎١- (SY)‏ (مورفولين —¢— يل مثيل) ‏-٠ء‏ 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين الذي تم الحصول عليه في التحضير ‎YY) TY‏ مجم؛
اج ‎q‏ _ ‎YE‏ ؛ مل مول). وقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة ثم خفف بماء؛ وقلب المعلق الناتج. ثم أستخلص المنتج بخلات ‎J)‏ وجففت الخلاصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشحت وركزت. ونفيت المادة الخام على ‎VY) CombiFlash‏ جم سيليكاء ثانى كلورو ميثان الى 964 ميثانول في ثانى كلوروميثان) ثم جففت في الفراغ للحصول على المنتج كمادة صلبة زجاجية.
‎H + M] 05. (C52H59N506) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,64 RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ب : ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3-{7-[(3S)-3—(morpholin-4-‏ ‎ylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-‏
‎tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine-1-carboxamide, 0‏ ‎bis—trifluoroacetic acid salt‏ ‎-N‏ 41 - (بنزيلوكسى) فنيل] ‎~N—‏ مثيل -*- ‎(ST)] =V}‏ -؟- (مورفولين -4- يل مثيل) ‎A=‏ ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7-كريونيل] = ‎FF‏ €— رابع هيدرو أيزوكوينولين - = يل حم ‎“AY‏ رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد ملح حمض ‎pbc‏ - ثالث
‏5 فلورو خليك :- أذيبت ‎sale‏ ال ©80 — المحمية التي تم الحصول عليها في الخطوة أ ‎cane ١77(‏ 87 مل مول) في ثانى كلوروميثان ‎٠١(‏ مل) وأضيف الى هذا حمض ثالث فلورو خليك ‎١(‏ مل). وترك التفاعل ليقلب لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة ثم ركز في الفراغ. وسحق ناتج التركيز في ثانى إثيل إثير ليعطى راسب ‎(silly‏ رشح وجفف تحت التفريغ.
‎M] Yo. (C47TH5IN504) MS/LC 0‏ + 1 ]+ ؛ ‎٠,٠١ RT‏ (الطريقة ب). التحضير 1 ‎j‏ ب ؛
_ أ ‎q‏ _ ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl}-‏ ‎5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—1 carboxamide; trifluoroacetic acid salt‏ ‎-N‏ ]¢— (بنزيلوكسى) فنيل] ‎N=‏ مثيل -؟- (7- ‎(RY)]‏ -؟- مثيل = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -"-كريونيل] = 7» ‎oF‏ - رابع هيدرو أيزوكوبنولين -1- يل) ‎Leo‏ ‎<A o‏ رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد؛ ملح حمض ثنائى - ثالث فلورو خليك :- الخطوة أ : ‎tert-Butyl 6—(1-{[4—(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizin—3-yl)-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- 0‏ ‎carboxylate‏ ‏ثلا - بيوتيل 76- ‎-١(‏ ([؛ - (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل) ‎—A GY Teo‏ رابع هيدرو إندوليزين == يل) -7- ‎(RY)‏ -؟- مثيل = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- كريونيل] = ‎(oF oY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريوكسيلات :- 5 أضيف الى محلول مقلب من الحمض الذي تم الحصول عليه من التحضير © أ ‎AY)‏ جم؛ 7 مل مول) في 0145 ‎٠١(‏ مل)؛ ثانى أيزوبروبيل إثيل أمين (57.» ‎eda‏ 7.7 مل مول) ‎(RY)‏ -؟- ‎Jie‏ = 7 » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين من التحضير ‎١‏ ب ‎7٠١(‏ مجم؛ اا مل مول) يتبعه ‎co) 1) HBTU‏ مجم ا مل مول). وقلب التفاعل لمدة ‎Cm ١‏ ثم خفف بماء وأستخلص بخلات إثيل. وغسلت الخلاصات العضوية بعد ذلك ببيكريونات صوديوم مائية 0 وماء ملح؛ ثم جففت فوق كبريتات ماغنسيوم وبخرت في الفراغ. وأخذ المنتج الخام في ثانى كلوروميثان» وحمل على معادل ونقى على ‎CombiFlash‏ )£4 جم ‎(hi‏ فارق أيزوهكسان الى خلات إثيل) ليعطى المنتج المنشود كرغوة. ‎M] ل٠ (C48H52N405) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ ‎٠,17 RT‏ (الطريقة ب).
_ q 7 _ : ‏الخطوة ب‎
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl}- 5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—1 carboxamide; trifluoroacetic acid salt ‏رابع‎ -4 FY = ‏-؟- مثيل‎ (RY)] -7( ‏مثيل -؟-‎ N= ‏(بنزيلوكسى) فنيل]‎ —¢]-N 5 هيدرو أيزوكوبنولين -"-كربونيل] = 7 » 4 - رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- يل) ‎Uo‏ ‎GY‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد؛ ملح حمض ثنائى - ثالث فلورو خليك :- ‎ud‏ ال ‎Boe‏ - المحمى المنتج من الخطوة أ )4,80 ‎can‏ 1,18 مل مول) في ثانى كلوروميثان ‎(de ٠١(‏ وأضيف الى هذا ‎١( TFA‏ مل). وقلب التفاعل لمدة ‎١‏ سء ثم أزيل المذيب تحت ضغط 0 منخفض» وأزيل المذيب الناتج تحت تفريغ عالى. وحفزت إضافة الإثير الى الزيت الناتج التصلب. وقلب الخليط لمدة £0 ق؛ ثم ‎cap‏ ورشح؛ وغسل بإثير بارد ليعطى المنتج المنشود. وأعطى تركيز ناتج الترشيح علاوة على ذلك المنتج الصلب. وجففت المواد الصلبة المركبة تحت التفريغ لتعطى المنتج. ‎H + M] 1٠ (C43H44N403) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠, 4 RT‏ (الطريقة ب). : j ‏التحضير 1 ب‎
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N,1,2—-trimethyl-5-{7-[(3S)-3—(morpholin-4- ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-1H-pyrrole-3—carboxamide; bis trifluoroacetic ‎acid salt 20‏ ‎=N‏ [4 - (بنزيلوكسى) فنيل] ‎Yo) (N=‏ ثالث مثيل ‎(SY)] -7( —o—‏ -؟- (مورفولين -؛- يل مثيل) ‎oF (YO‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7"-كربيونيل] = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو
_ q A— ‏بيررول -؟- كريوكساميد؛ ملح حمض ثنائى - ثالث فلورو خليك‎ -111- {dh -7- ‏أيزوكوبنولين‎ ‎: ‏الخطوة أ‎ tert-Butyl 6-(4-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl- 1H-pyrrol-2-yl)=7-[(38)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- 5 tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate
HY = ‏ثلا- بيوتيل 7- (4- ([؟- (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل) = 6-0( مثيل‎ ‏رابع هيدرو‎ -4 » 7 O= ‏(مورفولين -؛- يل مثيل)‎ T= (ST) ‏بيررول -؟- يل) -ل7-‎ 0 أيزوكوبنولين -؟- كريونيل] ‎oF (YO‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7"- كريوكسيلات :- أخذ ملح الليثيوم من التحضير © ب ‎1١74 can), oY)‏ مل مول) في ‎(de V+) DMF‏ وأضيف الى هذا ثالث إثيل أمين (99, ‎cde‏ 1,97 مل مول)؛ ‎cane 130( HBTU‏ 1,74 مل ‎(Use‏ ‏وثانى هيدروكلوريد ‎(ST)‏ -؟- (مورفولين -؛- يل مثيل) -٠؛ ‎VY‏ ؟- رابع هيدرو أيزوكوبنولين الذي تم الحصول عليه في التحضير ‎0A) TY‏ ,+ جم؛ ‎1,9١‏ مل مول) ثم قلب الخليط الناتج لمدة ‎١١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وخفف التفاعل بماء وأستخلص بخلات إثيل. وجففت الخلاصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم ؛ ورشحت وركزت. وأخذت المادة الخام في ثانى كلوروميثان» وحملت على معادل ونقيت على ‎CombiFlash‏ ) 4 جم سيليكا 3 ثانى كلوروميثان الى 965 ‎MeOH‏ /ثانى كلوروميثان) ليعطى المنتج المنشود. ‎M] AY¢ (CS50HS7NS06) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ ‎٠,64 RT‏ (الطريقة ب). : ‏الخطوة ب‎ 20
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N,1,2—-trimethyl-5-{7-[(3S)-3—(morpholin-4- ylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- ory
_ q q —_
tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-1H-pyrrole-3—carboxamide; bis trifluoroacetic acid salt
‎=N‏ [4 - (بنزيلوكسى) فنيل] ‎Yo) (N=‏ ثالث مثيل ‎(SY)] -7( —o—‏ -؟- (مورفولين -؛-
‏يل مثيل) ‎oF (YO‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7"-كربيونيل] = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل) -11ا- بيررول -7- كريوكساميد؛ ملح حمض ثنائى - ثالث فلورو خليك
‏أذيب ال 800 - المحمى المنتج من الخطوة أ (705 ‎AT came‏ + مل مول) في ثانى كلوروميثان
‏وأضيف الى هذا حمض ثالث فلوروخليك ‎V, TY)‏ مل). ثم ترك الخليط الناتج ليقلب عند درجة
‏حرارة الغرفة لمدة ‎٠6‏ س تقريباً. وركز التفاعل في الفراغ وسحق ناتج التركيز بإثير ليعطى راسب
‏0 والذى رشح وجفف تحت التفريغ ليعطى المنتج المنشود. ‎M] 2 4 (C45H49N504) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ ‎٠١١ RT‏ (الطريقة ب). التحضير ‎١‏ با ب : ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏
‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4—-tetrahydroisoquinolin-6-yl}- 5 1H-pyrrole-3-carboxamide; trifluoroacetic acid salt
‎-N‏ [4 - (بنزيلوكسى) فنيل] ‎=F) N=‏ ثالث مثيل ‎(RY)] -7( —o—‏ -؟- مقيل = ‎FV‏ ؛ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7-كربونيل] ‎oF OO‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين == ‎{ds‏ ‎HI‏ بيررول -7- كريوكساميد؛ ملح حمض ثالث فلورو خليك :-
‏0 يكين الإجراء كما في التحضير + ب ‎of‏ باستبدال ثانى هيدروكلوريد ‎(SY)‏ == (مورفولين -؛ - يل مثيل) = ‎FF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين - (الا0-4-27/100861ا0101010)-3-(35) ‎1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline dihydrochloride‏ فى الخطوة أ ب ‎(RY)‏ -؟- مثيل -
ا ‎-١‏ ‎FV Yo)‏ 2— رابع هيدرو أيزوكوبنولين -2,3,4, 1-الا3-0081-(4ا3) ‎tetrahydroisoquinoline‏ من التحضير ‎١‏ ب. ‎M] ١7 (C41H42N403) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ آحا ‎٠,٠8‏ (الطريقة ب). التحضير 1 ‎ta‏
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3S)-3-[2—-(morpholin- 4-ylyethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-1H-pyrrole-3—-carboxamide; bis-trifluoroacetic acid salt 0 ل8- 41 - (بنزيلوكسى) فنيل] ‎N=‏ ) ؟- ثالث مثيل ‎(SY)] -V} —o—‏ -؟- ]¥— (مورفولين - ؛؟- يل) إثيل] = 7 » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -"-كريونيل] ‎=f OF YO‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- ‎{ds‏ -111- بيررول -7- كربوكساميد؛ ملح حمض ثنائى - ثالث فلورو خليك +- يكون الإجراء كما في التحضير 6 ب ‎of‏ باستبدال ثانى هيدروكلوريد ‎(ST)‏ -؟- (مورفولين -؛- 5 يل مثيل) = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎(3S)-3-(morpholin—4-ylmethyl)—‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride‏ فى الخطوة أ بثانى هيدروكلوريد ‎(SY)‏ -7- [- (مورفولين -4- يل) إثيل] -اء ‎oF oY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين )38( ‎3-[2—(morpholin—-4-yl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‎dihydrochloride‏ 631( تم الحصول عليه من التحضير ؟ د. ‎(C46H51IN504) MS/ LC 0‏ 8ل ‎H + M]‏ ]+ ؛ ‎٠١١ RT‏ (الطريقة ب). التحضير أ ب د :
_ \ ٠ \ —_
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3R)-3-[3—(morpholin—- 4-ylypropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—6-yl}—1H-pyrrole—3—-carboxamide - ‏-؟- [3- (مورفولين‎ (RY)] -V} —o— ‏ثالث مثيل‎ -Y ٠ N= ‏(بنزيلوكسى) فنيل]‎ —£] -١ال‎ ‏رابع‎ - ¢ 31 31 ¢ ١ - [Jaga SY - ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ - ¢ oF ‏ب‎ ¢ ١ - [dg ‏يل)‎ - 2 5 هيدرو أيزوكوبنولين -76- يل) = ‎—HY‏ بيررول -؟- كريوكساميد :- يكون الإجراء كما في التحضير 6 ب ‎of‏ باستبدال ثانى هيدروكلوريد ‎(ST)‏ -؟- (مورفولين -؛- يل مثيل) = ‎FF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎(3S)-3-(morpholin—4-yImethyl)—‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride‏ فى الخطوة أ بثانى هيدروكلوريد ‎-١[ ١- (RY) 10‏ (مورفولين ع يل) ‎[Jag‏ -اء ‎a IANA‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎(3R)-‏ ‎3-[3—(morpholin—4-yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‎dihydrochloride‏ من التحضير ¥ و. وعزل المركب الوسيط كقاعدة حرة. ‎H + M] YoY (C47H53N504) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠١ RT‏ (الطريقة ب). ‎AQ 1 ‏التحضير‎ 15
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-5-{7-[(3S)-3-[(dimethylamino)methyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl}-
N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide; bis-trifluoroacetic acid salt
EOF 7 = ‏مثيل أمينو) مثيل]‎ SB] -*- )83©([ -7( -*- ‏[؛ - (بنزيلوكسى) فنيل]‎ -N ‏0 رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل) - لاا ‎oY‏ ؟١-‏ ثالث مثيل ‎-Hy-‏ بيررول ‎-Y-‏ كريوكساميد ملح حمض ثتنائى - ثالث فلورو خليك
‎٠ \ —_‏ \ _ يكون الإجراء كما في التحضير 6 ب ‎of‏ باستبدال ثانى هيدروكلوريد ‎(ST)‏ -؟- (مورفولين -؛- يل مثيل) = ‎FF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين - (الا0-4-27/100861ا0101010)-3-(35) ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride‏ فى الخطوة أ بثانى هيدروكلوريد ثانى مثيل [(5) = ‎FY OV‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل مثيل] أمين -(35)] الإ010081 ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylmethylJamine dihydrochloride 5‏ من التحضير ‎OY‏ ‎H + M] TAY (C43H47N503) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠.١١ RT‏ (الطريقة ب). التحضير 1 باو ؛ ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3S)-3-[(4- 0‏ ‎methylpiperazin—1-ylymethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-6-yl}—1H-pyrrole—3—-carboxamide; tris—‏ ‎trifluoroacetic acid salt‏ ‎-N‏ [4- (بنزيلوكسى) فنيل] ‎٠ (N=‏ 7- ثالث مثيل ‎(ST)] =V} —o—‏ -؟- ])£— مثيل 1 بيبرازين - \ - ‎(J‏ مثيل] - ‎١‏ ¢ أ ¢ ‎oF‏ ¢ - رابع هيدرو أيزوكوبنولين - ‎-Y‏ كريونيل] - ‎oF ¢ Y ¢ ١‏ ؟- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل) -111- بيررول -؟- كريوكساميد ؛ ملح حمض ثلاثى - ثالث فلورو خليك :- يكون الإجراء كما في التحضير 6 ب ‎of‏ باستبدال ثانى هيدروكلوريد ‎(ST)‏ -؟- (مورفولين -؛- يل مثيل) = ‎FF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين - (الا0-4-27/100861ا0101010)-3-(35) ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride 0‏ فى الخطوة أ بثالث هيدروكلوريد ‎(SY)‏ -7- [(4- مثيل بيبرازين ‎-١-‏ يل) مثيل] = ‎OF oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎(3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‎trihydrochloride‏ من التحضير ؟ ح. ‎ory‏
‎-١ ٠ ".-‏ ‎(C46H52N603) MS/ LC‏ 7لا ‎H + M]‏ ]+ ؛ ‎٠.١ 6 RT‏ (الطريقة ب). التحضير ‎a‏ أ: ‎N,1,2-Trimethyl-5-{7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}- 5‏ ‎N-phenyl-1H-pyrrole—3-carboxamide; bis—trifluoroacetic acid salt‏ لا ‎-Y oY‏ ثالث مثيل -#- (7- ‎(SY)]‏ -؟- (مورفولين -4- يل مثيل) = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] = ‎oF oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- يل) ‎“N=‏ ‏فنيل = ‎—HY‏ بيررول ‎T=‏ كريوكساميد؛ ملح حمض ثنائى - ثالث فلورو خليك :- 0 يكون الإجراء كما في التحضير 6 ب أ باستبدال "- ثلا- بيوتيل ‎-١‏ ليثيو = (6- ([6؟- (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل) = = ثانى مثيل -111- بيررول ‎FY = (Y=‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎-١7 Y=‏ ثانى كريوكسيلات -6—(4—{[4 ‎7-lithio‏ الإأنا-2-1611 ‎(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)—-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2,7—-dicarboxylate‏ فى الخطوة أ بحمض ‎—Y‏
‏5 [إثلا- بيوتوكسى) كريونيل] == ‎V7}‏ #- ثانى ميل -؛- [مثيل (فنيل) كريامويل] = ‎“HY‏ ‏بيررول -7- يل) = ‎oF oY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎Y=‏ كربوكسيليك -16:1)]-2 ‎butoxy)carbonyl]-6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-‏
‎o ‏من التحضير‎ pyrrol-2-yl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—7-carboxylic acid ‏(الطريقة ب).‎ AY RT ‏؛‎ +] H + M] 1A (C38H43N503) MS/ LC 0 : ‏التحضير أ جاب‎
-١.-
N,1,2-Trimethyl-5-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-N-phenyl-1H-pyrrole-3- carboxamide; trifluoroacetic acid salt ‎-Y ٠ «N‏ ثالث مثيل ‎(RY)] -V} —o—‏ -3- مثيل = ‎(FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‏5 -7- كريونيل] = ‎oF oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين == يل) ‎=N=‏ فنيل -111- بيررول - ‏*- كريوكساميد؛ ملح حمض ثالث فلورو خليك :- ‏يكون الإجراء كما في التحضير + ب ‎of‏ باستبدال ثانى هيدروكلوريد ‎(ST)‏ == (مورفولين -؛ - ‏يل مثيل) = ‎FF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين - (الا0-4-27/100861ا0101010)-3-(35) ‎- ‏-؟- مثيل‎ (RY) ‏في الخطوة أ ب‎ 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride (3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ -4 FY ١ 0 ‎tetrahydroisoquinoline‏ من التحضير “ ب ؛ واستبدال ‎DEV‏ بيوتيل ‎-١‏ ليثيو 7- (؛- ‏([- (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل) = )0 0— ثائى مثيل = ‎HI‏ بيررول -؟- يل) = ‎2-tert-butyl 7-lithio 6- ‏ثانى كريوكسيلات‎ -١7 (Y= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ -4 (F(X ‎(4-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2- ‎—Y ‏في الخطوة أ بحمض‎ Y)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2,7—dicarboxylate 5 ‏[(ثلا- بيوتوكسى) كربونيل] -+- (-1» *#- ثانى مثيل -4- [مثيل (فنيل) كريامويل] = ‎“HY‏ ‏بيررول -؟- يل) ‎١ A=‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎-١7-‏ كريوكسيليك ‎2-[(tert‏ ‎butoxy)carbonyl]-6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H- ‎o ‏من التحضير‎ pyrrol-2-yl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—7-carboxylic acid . 20 ‏التحضير ‎١‏ جح د :
مج \ _ ‎N,1,2-Trimethyl-5-{7-[(3R)-3-[3—(morpholin-4-yl)propyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl}-‏ ‎N-phenyl-1H-pyrrole-3—carboxamide‏ ‏لا ‎-Y ٠‏ ثالث مثيل ‎(RY)] -V} —o—‏ -؟- [؟- (مورفولين -4- يل) بروبيل] - ‎FF‏ ‏5 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- ‎oF oF = [dig‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- يل) ‎—N-‏ فنيل -١1ا-‏ بيررول - ؟- كريوكساميد = يكون الإجراء كما في التحضير 6 ب ‎of‏ باستبدال ثانى هيدروكلوريد ‎(ST)‏ -؟- (مورفولين -؛- يل مثيل) = ‎FF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎(3S)-3-(morpholin—4-yImethyl)—‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride‏ فى الخطوة أ بثانى هيدروكلوريد ‎-١[ ١- (RY) 10‏ (مورفولين ع يل) ‎[Jag‏ -اء ‎a IANA‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎(3R)-‏ ‎3-[3—(morpholin—4-yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‎dihydrochloride‏ من التحضير ؟ و ؛ واستبدال ‎-Y‏ ثلا- بيوتيل ‎-١7‏ ليثيو 7- (4- }]¢— (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل) = = ثانى مثيل -111- بيررول ‎FY = (Y=‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎-١7 Y=‏ ثانى كريوكسيلات -6—(4—{[4 ‎7-lithio‏ الإأنا-2-1611 ‎(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)- - 5‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2,7—-dicarboxylate‏ فى الخطوة أ بحمض ؟١-‏ [(ثلا- بيوتوكسى) كريونيل] == (-١؛‏ = ثانى ميل -؛- [مثيل (فنيل) كريامويل] = ‎“HY‏ ‏بيررول -7- يل) = ‎oF‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎-١-‏ كريوكسيليك ‎2-[(tert-‏ ‎Butoxy)carbonyl]-6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—7-carboxylic acid 0‏ من التحضير © ج. وعزل المركب الوسيط كالقاعدة الحرة. ‎M] 46 (C40H47N503) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ ‎RT‏ )4+ (الطريقة ب). التحضير ‎taal‏
-١.1-
N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl}-
N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide; tris—trifluoroacetic acid salt ‏يل) مثيل] = 7؛‎ -١- ‏-؟- ])€— مثيل بيبرازين‎ (SY)] -7( —o— ‏ثالث مثيل‎ -Y ٠ ‏لا‎ ‎-7- ‏رابع هيدرو أيزوكوينولين‎ = oF oF »٠- ‏رابع هيدرو أيزوكوينولين -"- كريونيل]‎ - © 5 -: ‏فنيل -141- بيررول -؟- كريوكساميد؛ ملح حمض ثلاثى - ثالث فلورو خليك‎ N= ‏يل)‎ ‎- ‏(مورفولين -؛‎ == (ST) ‏باستبدال ثانى هيدروكلوريد‎ of ‏يكون الإجراء كما في التحضير + ب‎ (3S)-3-(morpholin—4-yImethyl)— ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ -4 FF = ‏يل مثيل)‎ ‏في الخطوة أ بثالث هيدروكلوريد‎ 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride ‏رابع هيدرو أيزوكوينولين‎ -4 oF OY = ‏يل) مثيل]‎ -١- ‏مثيل بيبرازين‎ - (1 -©- (SY) 10 (3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ‏ليثيو 75- (4- ([؛-‎ -١ ‏ثلا- بيوتيل‎ -Y ‏التحضير ؟ ح ؛ واستبدال‎ he trihydrochloride ‏بيررول -؟- يل) = ؟»‎ mH ‏(ينزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل) = 0 #- ثانى مثيل‎ ‏الإأنا-2-1611‎ 7-lithio 6—(4—{[4- ‏ثانى كريوكسيلات‎ -١7 Y= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ -4 (benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)- - 5 —Y ‏في الخطوة أ بحمض‎ 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate
HY = ‏[(ثلا- بيوتوكسى) كريونيل] == (-1؛ #- ثانى مثيل -- [مثيل (فنيل) كربامويل]‎ 2-[(tert ‏كريوكسيليك‎ -١7- ‏رابع هيدرو أيزوكوينولين‎ -4 » ١ A= ‏بيررول -؟- يل)‎ butoxy)carbonyl]-6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H- ‏من التحضير‎ pyrrol-2-yl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—7-carboxylic acid ‏ا‎ 20 a0 ‏(الطريقة ب).‎ 4) RT ‏؛‎ +] H + M] ١١ (C39H46N602) MS/ LC : ‏د أ‎ ١ ‏التحضير‎ ‏بف‎
لا ‎٠‏ \ _ ‎N,N-Dibutyl-1,2-dimethyl-5-{7-[(3S)-3-(morpholin—-4-ylmethyl)-‏ ‎1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—‏ ‎6-yl}-1H-pyrrole—3-carboxamide; bis—trifluoroacetic acid salt‏ ‎-N WN‏ ثانى بيوتيل ‎»٠-‏ 7- ثانى مثيل ‎(ST)] VF =o‏ -؟- (مورفولين -؟- يل مثيل) - ‎FY ١ 5‏ - رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] = ‎oF oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل) -111- بيررول -؟- كريوكساميد؛ ملح حمض ثنائى - ثالث فلورو خليك :- يكون الإجراء كما في التحضير + ب أ باستبدال = ثلا- بيوتيل ‎-١‏ ليثيو 7- (4- ([؛- (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل) = = ثانى مثيل -111- بيررول ‎FY = (Y=‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎-١7 Y=‏ ثانى كريوكسيلات -6—(4—{[4 ‎7-lithio‏ الإأنا-2-1611 ‎(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)- 10‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate‏ فى الخطوة أ ب ؟- ثلا- بيوتيل ‎-١‏ ليثيو ‎-١‏ ]8 (ثانى بيوتيل كربامويل) -٠؛ ‎=o‏ ثانى مثيل ‎-١1١-‏ بيررول -؟- يل] ‎A=‏ ‎VY‏ 6- رابع هيدرو أيزوكوبنولين - 7 ثانى كريوكسيلات -6 ‎2—tert-butyl 7-lithio‏ ‎[4—(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2,7-dicarboxylate 15‏ من التحضير © د. ‎M] 40 (C39HS53N503) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ ‎٠,٠١ RT‏ (الطريقة ب). التحضير ‎١‏ د ب : ‎N,N-Dibutyl-1,2-dimethyl-5-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4—-tetrahydroisoquinolin-6-yl}- 0‏ ‎1H-pyrrole-3-carboxamide; trifluoroacetic acid salt‏ ‎ory‏
_ \ ٠ ‏م‎
ل ‎-N‏ ثانى بيوتيل ‎١-‏ ؟١-‏ ثانى مثيل ‎a (R¥)] -V} —0o—‏ مثيل -اء ‎VY‏ 6- رابع
هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين == يل) ‎—HY=‏
بيررول -7- كريوكساميد؛ ملح حمض ثالث فلورو خليك :-
يكون الإجراء كما في التحضير +7 ب أ باستبدال ثانى هيدروكلوريد ‎(SY)‏ -7- (مورفولين -4-
يل مثيل) = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎(3S)-3-(morpholin—4-ylmethyl)—‏
- ‏مثيل‎ -- (RY) ‏فى الخطوة أ ب‎ 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride
‎FV Yo)‏ 2— رابع هيدرو أيزوكوبنولين -2,3,4, 1-الا3-0081-(4ا3)
‎—£) -7 ‏ليثيو‎ -١ ‏ثلا- بيوتيل‎ -"١ ‏من التحضير “ ب ؛ واستبدال‎ tetrahydroisoquinoline
‏([؟- (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل) = )0 0— ثانى مثيل = ‎HI‏ بيررول -؟- يل) = 0 ؟ © 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎-١7 (Y=‏ ثانى كريوكسيلات -6 ‎2-tert-butyl 7-lithio‏
‎(4—{[4—(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-
‎yI)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2,7-dicarboxylate‏ في الخطوة أ ب ؟- ثلا-
‏بيوتيل ‎-١‏ ليثيو ‎(SB) —€] <١‏ بيوتيل كربامويل) -٠؛‏ #- ثانى مثيل = ‎=H‏ بيررول -؟- ‎[da‏
‏-اء ‎VY‏ ¢— رابع هيدرو أيزوكوبنولين - 7 ثانى كريوكسيلات ‎2—tert-butyl 7-lithio‏ ‎6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-y1]-1,2,3,4- 5‏
‎tetrahydroisoquinoline—2,7-dicarboxylate‏ من التحضير © د.
‎taal ‏التحضير‎
‎N,N-Dibutyl-1,2-dimethyl-5-[7-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- ‎carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1H-pyrrole-3—-carboxamide 0
‏ل ‎-N‏ ثانى بيوتيل ‎١-‏ ؟١-‏ ثانى مثيل ‎YY) ) -V} —0o—‏ 2— رابع هيدرو أيزوكوبنولين =
‏"- كريونيل) ‎oF oY »١-‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل] = ‎HY‏ بيررول -3؟-
‏كريوكساميد :-
‎ory
‎٠ q —_‏ \ _ يكون الإجراء كما في التحضير 6 ب ‎of‏ باستبدال ثانى هيدروكلوريد ‎(ST)‏ -؟- (مورفولين -؛- يل مثيل) = ‎FF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين - (الا0-4-27/100861ا0101010)-3-(35) ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride‏ في الخطوة أ برابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎tetrahydroisoquinoline‏ ؛ وعودل محلول المنتج في الخطوة ب بمحلول هيدروكسيد صوديوم ‎le‏ مخفف.
‎M] 5 4١ (C34H44N402) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ ‎٠,٠ RT‏ (الطريقة ب). التحضير أ ه: ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-‏
‎1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- 0‏ ‎6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide dihydrochloride‏ ثانى هيدروكلوريد ‎—N‏ )£— هيدروكسى فنيل) ‎Ne‏ مثيل -*- (7- ‎(ST)]‏ -؟- (مورفولين - ؛- يل مثيل) ‎oF YO‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- كريونيل] = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -76- يل) ‎CY T=‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :-
‎: ‏الخطوة أ‎ 5 tert-Butyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate
‏20 تلا- بيوتيل 1 ‎-١(‏ [(4- ¢— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل] ‎ce‏ لا» ‎=A‏ رابع هيدرو إندوليزين ‎T=‏ يل) ‎(ST)] Y=‏ -؟- (مورفولين -4- يل مثيل) = 7 » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] = ‎oF oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربوكسيلات
=« \ \ _ يكون الإجراء كما في الخطوة أ من التحضير + أ ‎of‏ باستبدال حمض 1= ‎-١(‏ ([4- (بنزيلوكسى) ‎[sh‏ (مثيل) كريامويل) 0 1 7» ‎=A‏ رابع هيدرو إندوليزين -7- يل) -؟- [[ثلا- بيوتوكسى) ‎FY = [dug‏ €— رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎-١7-‏ كريوكسيليك -1-4]4)-6 ‎(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl)-‏ ‎2-[(tert-butoxy)carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-carboxylic acid 5‏ في الخطوة أ بحمض ؟- ‎DY]‏ بيوتوكسى) كريونيل] -7- ‎-١(‏ ])— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎Yo‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين -؟- ‎EF A= {dy‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎-١7-‏ كريوكسيليك -4)]-6-41-[الا0:4/(681501أنا-1611)]-2 ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin—3-yl}~-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-carboxylic acid 0‏ من التحضير 0 ه. ‎M] 160 (C45H53N506) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ ‎V,Ye RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ب : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-‏ ‎1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—‏ ‎6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide dihydrochloride 15‏ ثانى هيدروكلوريد ‎—N‏ (4 - هيدروكسى فنيل) ‎—N=‏ مثيل -؟- ‎(SY) VE‏ -؟- (مورفولين - ؛- يل مثيل) ‎oF YO‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- كريونيل] = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل) -8؛ ‎YT‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- أذيب المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ ‎YT)‏ مجم؛ ‎VA‏ + مل مول) في خلات إثيل ‎(de 1,¥0) 0‏ وأضيف الى هذا ‎HCI‏ مركز ‎YEA)‏ ميكرو لترء 1,78 مل مول) وترك ليقلب لمدة ‎"٠‏ دقيقة. ثم أضيف قليل من ‎IPA‏ بالتنقيط لتشجيع الترسيب. ثم رشحت المادة الصلبة؛ وغسلت بخلات ‎Jal‏ وجففت تحت التفريغ طوال الليل لتعطى مادة صلبة . ‎M] 130 (C40H45N504) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ ‎«AQ RT‏ (الطريقة ب).
-١١١- ‏لتحضير 1 و :؛‎ aa)
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-ethyl-1,2-dimethyl-5-{7-[(3S)-3- (morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl}-—1H-pyrrole-3—-carboxamide 5 ‎-N‏ ]€— (بنزيلوكسى) فنيل] ‎N=‏ إثيل -» ؟- ثانى مثيل ‎(ST) -١( mo‏ -7- (مورفولين -4- يل مثيل) = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] = ‎=f FY‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين -76- يل) ‎HY‏ بيررول -؟- كريوكساميد :- يكون الإجراء كما في التحضير + ب أ باستبدال = ثلا- بيوتيل ‎-١‏ ليثيو 7- (4- ([؛- ‏0 (نزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل) ‎»٠-‏ *#- ثانى مثيل -111- بيررول -؟- يل) = ‎FY‏ ‏4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎-١7 Y=‏ ثانى كريوكسيلات -6—(4—{[4 ‎7-lithio‏ الإأنا-2-1611 ‎(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)—-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2,7-dicarboxylate‏ فى الخطوة أ ب ؟"- ثلا- بيوتيل ‎-١‏ ليثيو >- (4- ([©- (بنزيلوكسى) فنيل] (إثيل) كريامويل) -٠؛‏ #- ثانى مثيل = ‎HY‏ ‏15 بيررول ‎(J -Y-‏ -٠اء‏ أ 67 6- رابع هيدرو أيزوكوبنولين - ‎١‏ ثانى كريوكسيلات -2 ‎tert-butyl 7-lithio 6-(4—{[4—(benzyloxy)phenyl](ethyl)carbamoyl}-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2,7-‏ ‏0036 من التحضير © و ؛ وعودل محلول المنتج في الخطوة ب بمحلول هيدروكسيد صوديوم ‎le‏ مخفف. ‎(C46H51IN504) MS/ LC 0‏ 8ل ‎H + M]‏ ]+ ؛ آحا ‎٠١8‏ (الطريقة ب). التحضير ‎١‏ ز :
-١١-
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-1,2-dimethyl-5-{7-[(3S)-3—(morpholin-4- ylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-N-propyl-1H-pyrrole-3—carboxamide ‏(مورفولين -4- يل‎ -©- (ST)] =V} =o ‏ثانى مثيل‎ = »٠- ‏(بنزيلوكسى) فنيل]‎ -4[ -N ‏رابع هيدرو‎ -6 VY ‏مثيل) -٠اء أ 67 6- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- كريوتيل] -اء‎ 5 -: ‏بروييل-111- بيررول -7- كريوكساميد‎ N= ‏أيزوكوبنولين == يل)‎ ‏ليثيو 7- (4- ([؛-‎ -١ ‏يكون الإجراء كما في التحضير + ب أ باستبدال = ثلا- بيوتيل‎
FY = ‏ثانى مثيل -111- بيررول -؟- يل)‎ -* »٠- ‏(ينزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل)‎ ‏الإأنا-2-1611‎ 7-lithio 6—(4—{[4- ‏ثانى كريوكسيلات‎ -١7 Y= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ -4 (benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)- 10 ‏ثلا- بيوتيل‎ —Y ‏فى الخطوة أ ب‎ 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2,7-dicarboxylate “HY ‏ثانى مثيل‎ =o 0) = {Lapel ‏ليثيو 7- (4- ([4- (بنزيلوكسى) فنيل] (بروبيل)‎ -" 2- ‏ثانى كريوكسيلات‎ ١ - ‏أ 67 6- رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ ءا٠-‎ (J -Y- ‏بيررول‎ ‎tert-butyl 7-lithio 6-(4—{[4—(benzyloxy)phenyl](propyl)carbamoyl}-1,5- dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2,7- 5 ‏من التحضير © ز ¢ وعودل محلول المنتج في الخطوة ب بمحلول هيدروكسيد‎ 636 ‏مخفف.‎ le ‏صوديوم‎ ‏(الطريقة ب).‎ ٠١١7 RT ‏؛‎ +] 1 + M] YoY (C47H53N504) MS/ LC : z 1 ‏التحضير‎ 20
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-butyl-1,2-dimethyl-5-{7-[(3S)-3- (morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl}—1H-pyrrole-3—-carboxamide ory
‎-N‏ [- (بنزيلوكسى) فنيل] ‎No‏ بيوتيل = )© ؟- ثانى مثيل -ه- (7- ‎(ST)]‏ -7- (مورفولين -4- يل مثيل) ‎FY OO‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎Y=‏ كربونيل] = ‎YO‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -76- يل) = ‎—HY‏ بيررول -؟- كريوكساميد :- الخطوة أ :
‎N-[4-(benzyloxy)phenyl]-N-butyl-1,2-dimethyl-5-{7-[(3S)-3- 5 (morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2- (trifluoroacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl}-1H-pyrrole-3- carboxamide =F (SY)] ~V} -- ‏ثانى مثيل‎ -7 »٠- ‏بيوتيل‎ N= ‏(بنزيلوكسى) فنيل]‎ —¢] -N
‏0 (مورفولين -؟- يل مثيل) = ‎=f FF‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] -7- (ثالث فلورو أستيل) -1» 7 ‎oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين = يل) = ‎HY‏ بيررول -؟- كريوكساميد :- نزع غاز محلول رابع هيدروفوران/ماء )0 ‎(Je 7 ٠:‏ لمدة ‎٠١‏ ق. وأضيف الى خليط من الإستر بورونات من التحضير ؛ ط ‎YET)‏ مجم؛ ‎١.49‏ مل مول) والبروميد من التحضير ‎١‏ ح أ
‎YYY,VA) 5‏ مجم؛ 4,09 مل مول) يتبعه ‎١‏ مل من محلول المخزون. ونزع غاز هذا لمدة © ق أخرى واضيف الى هذا المحلول كريونات سيزيوم )19,00 ‎١,94 came‏ مل مولء ¥ مك) وثنائى (ثانى - ثلا - بيوتيل ) ؟- ثانى مثيل أمينو ‎(Jud‏ فوسفين) ثانى كلورو بلاديوم ‎bis(di—tert— (ii)‏
‎VV, YY)butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine) dichloropalladium(ii)‏ مجم ال مل ‎vr, 20 (Je‏ مك) ثم سخن الى ‎qo‏ م في الميكرووديف لمدة 56 ق. وخفف ‎Je Lal)‏ في
‏20 خلات ‎dil‏ وغسل بمحلول ملحي. وجففت الخلاصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم وركزت في الفراغ؛ وأمتز على معادل ونقى على ‎VY) CombiFlash‏ جم ‎(Sh‏ ثانى كلوروميثان الى 4 96 ميثانول في ثانى كلوروميثان). ‎(C50H54F3N505) MS/ LC‏ كحم ‎H + M]‏ ]+ ؛ ‎٠,07 RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ب :
-2؟١١-‏ ‎N-[4-(benzyloxy)phenyl]-N-butyl-1,2-dimethyl-5-{7-[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl}—1H-pyrrole-3—-carboxamide‏ ‎-N‏ ]£— (بنزيلوكسى) فنيل] -- بيوتيل -٠؛ ‎=F‏ ثانى مثيل ‎T= (STI -١0 =o‏ (مورفولين =$ - يل مثيل) - ‎١‏ ¢ إل 31 ¢ - رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎-١-‏ كريونيل] - ‎oF 31 ¢ ١‏ ¢ - رابع هيدرو أيزوكوبنولين -76- يل) = ‎—HY‏ بيررول -؟- كريوكساميد :- أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة أ ‎cana YA)‏ 0,176 مل مول) في إيثانول )1 مل)؛ محلول من كريونات بوتاسيوم )° لاب ‎٠‏ مجم؛ 1 ,؛؛ مل مول) في ماء ) ‎١‏ مل) وترك الخليط ليقلب عند الترجيع لمدة ‎١‏ س. وترك التفاعل ليبرد عند درجة حرارة الغرفة وركز المذيب العضوى 0 في الفراغ. وغسل المحلول المتروك السابق بخلات إثيل. وغسل الطور العضوى بماء وكلوريد صوديوم مشبع. وجففت الخلاصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم وركزت في الفراغ. وأستخدم المنتج المستخدم مباشرة في الخطوة التالية مفترضاً التحول الكمى. ‎(C48HS5N504) MS/ LC‏ 6ل ‎H + M]‏ ]+ ؛ ‎٠,77 RT‏ (الطريقة ب). التحضير 7 ‎j j‏ : ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3—-{6-[(3S)-3—(morpholin-4-‏ ‎ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2—-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 -carboxamide‏ ‎-N‏ ]£— (بنزيلوكسى) فنيل] ‎“N=‏ مثيل ‎—F= (ST)] -+( T=‏ (مورفولين -4- يل مثيل) - ‎FY ١ 0‏ = رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] ‎=F oF‏ ثانى هيدرو -١1ا-‏ أيزواندول ‎em‏ يل) -5؛ 6 لاء 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- الخطوة أ :
اج \ \ _ ‎tert-Butyl 5-(1-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizin—3-yl)-6-[(3S)-3—-(morpholin—-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏5 ثلا- بيوتيل *- ‎-١(‏ }]€— (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل) ‎A Yeo‏ رابع هيدرو
إندوليزين -؟- يل) ‎(ST)] im‏ -7- (مورفولين -4- يل مثيل) = ‎OY‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] ‎=F Y=‏ ثانى هيدرو = ‎—HY‏ أيزوإندول -7- كربوكسيلات :- نزع غاز خليط من بروميد من التحضير ‎١‏ ه ‎Af)‏ مجم؛ ‎٠,65‏ مل مول)؛ الإستر بورونيك من التحضير 4 أ ‎VAY cane AAT)‏ مل مول) وكربونات سيزيوم (191 ‎cane‏ 4 7,0 مل مول) في
‎(Je 4,0) THF 0‏ وماء ‎(Je YT)‏ بواسطة التبخير بالنيتروجين؛ يتبعه إمرار فقاقيع النيتروجين لمدة © ق. وسخن الخليط الى ‎ca 6١0‏ وعند هذه النقطة أضيفت بلورات ‎ot) PACI2(Ata-Phos)2‏ مجم؛ مب مل مول) وترك التفاعل ليقلب لمدة ‎oH ١‏ وترك الخليط ليبرد الى درجة حرارة الغرفة؛ ثم خفف بخلات إثيل؛ وغسل بعد ذلك بماء وماء ملح. وجفف الطور العضوى فوق كبريتات ماغنسيوم» وركز في الفراغ.
‏5 وتقيت المادة الخام بالإستشراب العمودى الومضي )£1 جم سيليكاء ثانى كلوروميثان الى 962 ‎MeOH‏ / ثانى كلوروميثان) لتعطى المنتج كمادة صلبة زجاجية. ‎(C51H57N506) MS/ LC‏ 16م ‎H + M]‏ ]+ ؛ ‎٠,07 RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ب : ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3—-{6-[(3S)-3—(morpholin-4-‏
‎ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H- 0 isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 -carboxamide
‎ory
-١١- - ‏(مورفولين -؟- يل مثيل)‎ T= (ST)] -7( -7- ‏(بنزيلوكسى) فنيل] -- مثيل‎ -4[ -N ‏ثانى هيدرو -11ا- أيزوإندول‎ =F »7- ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل]‎ -4 oF oY 0) -: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏يل) -5؛ 6 لاء 8- رابع هيدرو إندوليزين‎ em ‏مل مول) في ثانى‎ ٠.١7 cane Ao) ‏أضيف الى محلول مقلب من المنتج من الخطوة أ‎ cela ‏س. وأضيف‎ ١ ‏مل) 6( حمض ثالث فلوروخليك ) 2 مل) وقلب الخليط لمدة‎ Yo ) ‏كلوروميثان‎ 5 ‏قاعدى. ثم فصل‎ all ‏حتى أصبح الطور‎ le ‏عياري محلول هيدروكسيد صوديوم‎ ١ ‏يتبعه‎ ‏فوق كبريتات ماغنسيوم؛ وركز في الفراغ ليعطى المنتج كمادة صلبة.‎ Ching ‏الطور العضوى؛‎ ‏(الطريقة ب).‎ ٠,١١ RT ‏؛‎ +] 1 + M] 276 (C46H49N504) MS/ LC ‏ب ؛‎ j 7 ‏التحضير‎ 10
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3—dihydro—1H-isoindol-5-yl}- 5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—1 carboxamide; trifluoroacetic acid salt ‏رابع‎ -4 FY OV = ‏-؟- مثيل‎ (SY)] -6( ‏مثيل -؟-‎ N= ‏(بنزيلوكسى) فنيل]‎ - 4[ -N
VU ‏أيزواندول -*#- يل) -ف؛‎ -1١- ‏؟- ثانى هيدرو‎ Y= ‏هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل]‎ 5 -: ‏كريوكساميد ؛ ملح حمض ثالث فلورو خليك‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ -8 GV : ‏الخطوة أ‎ tert-Butyl 5-(1-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—3-yl)-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2—- 20 carboxylate ory
-١١/- ثلا- بيوتيل ‎-١( =o‏ }£1 - (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل) 0 7 ‎=A‏ رابع هيدرو إندوليزين - ؟- يل) == ‎(RY)]‏ -؟- ‎FY) = Jie‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎-Y-‏ كربونيل] ‎Y=‏ = ثانى هيدرو -11- أيزوإندول == كريوكسيلات :- نزع غاز خليط من ‎Yo) THF‏ مل) وماء ‎(Je A)‏ بدورات متعددة من التفريغ / الدفع بالنيتروجين؛ وإمرار فقاقيع النيتروجين من خلال الخليط. وأضيف بعد ذلك ‎Vo‏ مل من هذا الخليط عن ‎Gob‏ محقن الى خليط من البروميد من التحضير ‎١‏ و ‎VAY can AA)‏ مل مول)؛ الإستر بورونيك من التحضير ؛ أ )09,) ‎an‏ 7,75 مل مول) ‎lis‏ سيزيوم ‎7,١4 can 1,YY)‏ مل ‎(se‏ تحت النيتروجين. ثم أضيف في ‎cane 171) PACI2(Ata—-Phos)2‏ 0,094 مل مول) وسخن التفاعل فوراً تحت إشعاع الميكروويف عند 40 م لمدة ‎٠١‏ ق. 0 وخفف خليط التفاعل بخلات إثيل ‎٠٠١(‏ مل)؛ وغسل بعد ذلك بماء ‎5٠ XY)‏ مل) ثم ‎NaCl‏ ‏مشبع (مك) ‎5٠ XY)‏ مل)؛ ‎Ching‏ فوق كبريتات ماغنسيوم؛ ورشح وركز في الفراغ. ونقى المنتج الخام بالإستشراب الومضي (0000011850؛ ‎Av‏ جم؛ مع الكسح بفارق ‎٠‏ الى 906/80 خلات إثيل في هكسان) ليعطى المنتج كرغوة ‎M] ال١١ (C47TH50N405) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ ‎٠,1١ RT‏ (الطريقة ب). : ‏الخطوة ب‎ 15
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3—dihydro—1H-isoindol-5-yl}- 5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—1 carboxamide; trifluoroacetic acid salt ‎=N‏ ]€— (بنزيلوكسى) فنيل] ‎—N=‏ مثيل -؟- (- [(5) -؟- مثيل = ‎FY‏ 4- رابع ‏0 ميدرو أيزوكوينولين -7- كريونيل] ‎Y=‏ ؟- ثانى هيدرو ‎-1١-‏ أيزواندول -*#- يل) -ف؛ ‎eV‏ ‎-: ‏كربوكساميد ؛ ملح حمض ثالث فلورو خليك‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ -4 GY
‎-١١ 6‏ أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة أ ‎0.7١8 cane VOT)‏ مل مول) في ثانى كلوروميثان ‎TV)‏ ‏مل)؛ حمض ثالث فلورو خليك ‎+L)‏ مل) وقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 17 س تقريباً. وأزيل المذيب في الفراغ وسحقت المادة الصلبة الناتجة بإثير وجمعت بالترشيح. ‎M] 0١ (C42H42N403) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ ‎RT‏ 7,7 (الطريقة ب). ‎: j ‏التحضير 7 ب‎
N-(4-Benzyloxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-[6-[(3S)-3~ (morpholinomethyl)-3,4-dihydro—1H-isoquinoline-2-carbonyl]isoindolin— 5-yllpyrrole-3—-carboxamide hydrochloride ‏10 هيدروكلوريد ‎-N‏ (4 - بنزيلوكسى فنيل) ‎=F ؛١ N=‏ ثالث مثيل ‎(SY)] —1] —o—‏ -؟- (مورفولينو مثيل) ‎(F=‏ 4- ثانى هيدرو -11ا- أيزوكوبنولين -7- كربونيل] أيزوإندول == يل] -بيررول - ؟- كريوكساميد :- الخطوة أ : ‎tert-Butyl 5-bromo-6-[(3S)-3-(morpholinomethyl)-3,4-dihydro-1H-‏ ‎isoquinoline—2-carbonyllisoindoline-2—carboxylate 5‏ ثلا- بيوتيل *- برومو -7- ‎F(a) -7- (ST)‏ ؛- ثانى هيدرو = ‎“HY‏ ‏أيزوكوبنولين -7- كريونيل] أيزوإندول -7- كريوكسيلات :- أذيب ‎aan‏ 1 - برومو ‎a Sa Co‏ بيوتوكسى - أيزوإندول ‎—0o—‏ كريوكسيليك ‎Bromo-2-‏ -6 ‎+,V+) tert-butoxycarbonyl-isoindoline-5-carboxylic acid‏ جم) ‎TBTU‏ ‎YO) DMAP 5 (aa +,AYY) 0‏ مجم)؛ ثانى كلوروميثان ‎(do YO)‏ وأضيف ثانى أيزوبروبيل إثيل أمين ‎V,V0)‏ مل). وبعد ؟ دقائق من التقليب عند درجة حرارة ‎dial‏ أضيف هيدروكلوريد ؛- ‎١ = )80[[‏ 3 - رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل] ‎[dite‏ مورفولين -(35)]]-4
-١١- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—3-ylJmethylJmorpholine hydrochloride ‏وغسل‎ (do ٠٠١( ‏س. وبعد إكتمال التفاعل خفف بثانى كلوروميثتان‎ ١ ‏وقلب لمدة‎ (an +107) ‏مل)؛ وجفف فوق كبريتات صوديوم وبخر. ونقى المنتج الخام بالإستشراب الومضي‎ 01) sla ‏ليعطى مركب العنوان.‎ )9610-١ ‏على غروان سيليكا (ثانى كلوروميثان / ميثانول؛ فارق‎ )551+( : ‏كتلة عالية التحلل‎ 5
C28H34BrN304 : ‏الصيغة العامة‎ oT NAVY: ‏المحسوب‎ [M+H]+ oot, \Va. : ‏المقاس‎ [M+H]+ ١١١١ : 0-0-0 ¢ Yau ١17٠ 3T4Y : >C=0 ¢ ١-مس‎ 1170 : 0-1 : ‏ب‎ : IR .١ا-مس‎ 0 : ‏الخطوة ب‎ tert-Butyl 5-[4-[(4-benzyloxyphenyl)-methyl-carbamoyl]-1,5-dimethyl- pyrrol-2-yl]-6-[(3S)-3—(morpholinomethyl)-3,4-dihydro-1H- isoquinoline—2-carbonyl]isoindoline-2-carboxylate ثلا- بيوتيل *- [4- ])£— بنزيلوكسى فنيل) - مثيل - كريامويل] = ‎OV‏ 0= ثانى مثيل - بيررول -”- يل] -- [(53) -؟- (مورفولينو مثيل) -؛ ؛- ثانى هيدرو -١1ا-‏ أيزوكوينولين -؟"- كريونيل] أيزواندول -؟- كريوكسيلات :- أذيب المنتج من الخطوة أ ‎5١ cane YAS)‏ مل مول) ول١-‏ (4- بنزبلوكسى فنيل) ‎OF N=‏ "- ثالث مثيل - بيررول - ؟- كريوكساميد ‎N—(4-benzyloxyphenyl)-N,1,2—‏ ‎pas Yoo) trimethyl-pyrrole-3-carboxamide 0‏ 11 مل مول) من الخطوة ج من التحضير ؛ ب في ثانى مثيل أسيتاميد )© ‎(Jo‏ ثم مررت فقاقيع النيتروجين من خلال المحلول لمدة © ق. وأضيفت خلات بوتاسيوم )0,1 ‎VY an‏ مل مول) وثانى كلوريد ثنائى (ثالث ‎Jud‏
=« \ \ _ فوسفين) بلاديوم ‎Y +) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride (Il)‏ مجم) الى الخليط ثم سخن الى ‎١560‏ م ثم بعد ‎7١‏ ق من التقليب أضيف ماء ‎Yo)‏ ميكرو لتر). وبعد التقليب عند 168 م تحت جو من النيتروجين إستمرت الإضافة لمدة ‎VT‏ ساعة. وترك خليط التفاعل ليبرد الى درجة حرارة الغرفة ثم بخر. وجزىء ناتج التركيز بين ثانى كلوروميثان )00 مل) وماء ‎٠١(‏ ‏5 مل). وغسل الطور العضوى بماء ) ‎(Je Ye‏ وجفف فوق 4 ويخر . ونقى المنتج الخام
بالإستشراب الومضي على غروان سيليكا (ثانى كلوروميثان / ميثانول؛ فارق ‎)9610-١‏ ليعطى مركب العنوان. الخطوة ج : ‎N-(4-benzyloxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-[6-[(3S)-3~‏
‎(morpholinomethyl)-3,4-dihydro—1H-isoquinoline-2-carbonyl]isoindolin- 0‏ ‎5-yllpyrrole-3—-carboxamide hydrochloride‏ هيدروكلوريد ‎—N‏ )£— بنزيلوكسى ‎—Y ١ N= (Jud‏ ثالث مثيل -#- ]1 ‎(SY)]‏ -؟- (مورفولينو مثيل) ‎oF‏ 4- ثانى هيدرو -١1ا-‏ أيزوكوبنولين -7- كربونيل] أيزواندول -5- يل] -بيررول - ؟- كريوكساميد :-
‏5 قلب المنتج من الخطوة ب ‎VE)‏ مجم) في ؛ ج ‎AHCI‏ محلول ديوكسان ‎V0)‏ مل) لمدة ‎٠١‏ ق عند درجة حرارة الغرفة. وبعد إكتمال جميع التفاعلات؛ أزبلت المذيبات لتعطى ‎١١7١‏ مجم من المنتج المسمى في العنوان. التحضير ‎١‏ با ب :
‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N,1,2-trimethyl-5-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 0 tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3—dihydro-1H-isoindol-5-yl}-1H- pyrrole—3—carboxamide
‎ory
-١؟١-‏ لا١-‏ ]¢— (بنزيلوكسى) فنيل] ‎٠ N=‏ ؟- ثالث مثيل ‎mo‏ )1— [(5) -؟- مثيل ‎FF N=‏ — رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] ‎EF Y=‏ هيدرو ‎~HY=‏ أيزواندول ‎—o=‏ يل) - ١ا-‏ بيررول -؟- كريوكساميد :+- الخطوة أ : ‎tert-Butyl 5-(4-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl- 5‏ ‎1H-pyrrol-2-yl)-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-‏ ‎carbonyl]-2,3-dihydro—-1H-isoindole-2-carboxylate‏ ‏ثلا- بيوتيل *- (4- ([4 - (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل) -٠؛‏ 82( مثيل = ‎HY‏ ‏بيررول ‎Y=‏ يل) 1 ‎(ST)‏ -©- مثيل = ‎OF OY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎Y=‏ ‏0 كربونيل] ‎=F Y=‏ ثانى هيدرو = ‎Jalil “HY‏ -؟- كريوكسيلات :- نزع غاز خليط من ‎-N‏ [4- (بنزيلوكسى) فنيل] ‎-١ 6) N=‏ ثالث مثيل ‎-11١-‏ بيررول -؟- كريوكساميد ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3—‏ ‏06 من الخطوة ج من التحضير ‏ ب ‎١,45 aan Yor)‏ مل مول)؛ البروميد من التحضير ‎١‏ و ‎Y)‏ نض ‎Je LV ‘ade‏ مول) 3 كريونات سيزيوم ‎Je +4 ‘ade A A)‏ مول) في ثانى ‎die 5‏ أسيتاميد )¥ ‎(Jo‏ بإمرار فقاقيع غاز النيتروجين لمدة ‎٠١‏ ق. وأضيف ثانى كلوريد ثنائى (ثالث فنيل فوسفين) بلاديوم ‎Bis(triphenylphosphine)palladium dichloride‏ )¥1,0 ‎cane‏ 0.04 مل مول)؛ وسخن التفاعل عند ‎١44‏ م. وخلال الفترة القادمة ‎A‏ س؛ أضيف ‎١١‏ مك علاوة على ذلك على أجزاء من ثانى كلوريد ثنائى (ثالث فنيل فوسفين) بلاديوم. ثم ترك التفاعل يقلب لمدة ‎٠6‏ س تقريباً. وترك التفاعل ليبرد الى درجة حرارة الغرفة؛ وركز في الفراغ. وجزىء ناتج التركيز بين خلات إثيل ‎cology‏ وفصل»؛ وغسل الطور العضوى بماء» وجفف (كبريتات ماغنسيوم) ‘ وركز في الفراغ. ونقيت المادة الخام بالإستشراب العمودى الومضي ‎TE)‏ جم سيليكاء فارق أيزوهكسان الى خلات إثيل) لتعطى المنتج المنشود. ‎M] 20 (C45H48N405) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ ‎٠,0١7 RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ب :
-؟؟١-‏ ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N,1,2-trimethyl-5-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3—dihydro-1H-isoindol-5-yl}-1H-‏ ‎pyrrole—3—carboxamide‏ ‏لا١-‏ ]¢— (بنزيلوكسى) فنيل] ‎٠ N=‏ ؟- ثالث مثيل ‎mo‏ )1— [(5) -؟- مقيل ح ‎FF‏ ‏5 4 - رابع هيدرو أيزوكوينولين -"- كربونيل] ‎(SB =F oY‏ هيدرو ‎—HY=‏ أيزوإندول ‎mo‏ يل) = ١ا-‏ بيررول -؟- كريوكساميد :+- أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة أ ‎cane YT)‏ 0,77 مل مول) في ثانى كلوروميثان )0 ‎(Je‏ حمض ثالث فلورو خليك ‎١(‏ مل) وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١6‏ س تقريباً. وجزىء الخليط بين ماء وثانى كلوروميثان» وجعل قاعدياً ب ‎١‏ ج هيدروكسيد صوديوم مائى. وجفف 0 الطور العضوى (كبريتات ماغنسيوم)؛ ويخرء ونقى على ‎VY) CombiFlash‏ جم سيليكاء؛ ثانى كلورو ميثان الى 965 ميثانول / ثانى كلوروميثان) ليعطى المنتج كمادة صلبة زجاجية. ‎M] 1Ye (C40H40N403) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ ‎٠,١ RT‏ (الطريقة ب). التحضير 7 و ‎j‏ : ‎N-(4-Benzyloxyphenyl)-N-methyl-3-[6-[(3S)-3—(morpholinomethyl)- - 5‏ ‎3,4-dihydro—1H-isoquinoline—2-carbonyll]isoindolin—5-yl]indolizine-1-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ هيدروكلوريد ل١-‏ (4 - بنزيلوكسى فنيل) ‎=N—‏ مثيل -7- ]1= ‎(SY)]‏ -؟- (مورفولينو مثيل) - ‎oF‏ ؛- ثانى هيدرو -١1ا-‏ أيزوكوينولين -"- كربونيل] أيزواندولين -*- يل] إندوليزين ‎-١-‏ ‏20 كريوكساميد — الخطوة أ : ‎N-(4-Benzyloxyphenyl)-N-methyl-indolizine-1-carboxamide‏ ‎ory‏
-١7- -: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏مثيل - إندوليزين‎ “N= ‏بنزيلوكسى فنيل)‎ -4( -N 5,6 ‏جم‎ »4( Indolizine—]1-carboxylic acid ‏كريوكسيليك‎ -١- ‏أذيب حمض إندوليزين‎ ‏ثالث‎ =F ‏كلورو حلا لا‎ -١ ‏ثم أضيف‎ )40/50( THF / ‏مل مول) في خليط ثانى كلوروميثان‎ ‏مل)‎ +,A) 1-chloro—=N,N,2~trimethyl-1-propenylamine ‏بروبينيل أمين‎ -١- ‏مثيل‎ ‏إكتمال تشكيل الكلوريد أكيل؛ بخر‎ dang ‏دقائق.‎ ٠١ ‏وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 5 ‏مل). وأضيف هيدروكلوريد ؛- بنزيلوكسى‎ © ١( ‏الخليط وأعيدت إذابته في ثانى كلوروميثان جاف‎ ‏مل مول)‎ 13,75 (Ja 7,7 4( ‏مل مول) وثالث إثيل أمين‎ TY can 1,11( ‏-ل- مثيل أنيلين‎
NaHCO3 ‏س تقريباً. وغسل المحلول بمحلول‎ ١7 ‏وقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏فوق 182504 ويخر. ونقى المنتج الخام بالإستشراب الومضي‎ Casa ‏مشبع ؛ وماء ملح ؛ ثم‎ le ‏على غروان سيليكا (ثانى كلوروميثان / ميثانول» فارق )= 0 )%( ليعطى المادة المنشودة.‎ 0 : ‏الخطوة ب‎ tert-Butyl 5-[1-[(4-benzyloxyphenyl)-methyl-carbamoylJindolizin-3-yl]- 6-[(3S)—-3—(morpholinomethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2- carbonyl]isoindoline—2-carboxylate == ‏بنزيلوكسى فنيل) — مثيل - كربامويل] إندوليزين -؟- يل]‎ —)] -١[ —0 ‏ثلا- بيوتيل‎ 5 ‏أيزوكوبنولين -7- كربونيل]‎ -١1١- ‏(مورفولينو مثيل) -؛ ؛- ثانى هيدرو‎ -*- (SY)] 4: ‏كريوكسيلات‎ -Y- ‏أيزواندولين‎ ‎cane YE) ‏والمنتج من الخطوة أ‎ (Use ‏مل‎ »,# cane YYA) ‏ه‎ ١ ‏أذيب المركب من التحضير‎ ‏ثم مررت فقاقيع النيتروجين من خلال المحلول‎ (Jo ©) ‏مل مول) في ثانى مثيل أسيتاميد‎ ٠ ‏مل مول) وثانى كلوريد ثنائى (ثالث‎ VOY can 0,1١( ‏المدة © ق. وأضيفت كربونات بوتاسيوم‎ 0 ‏ق تقليب‎ 5١ ‏وسخن الى ١١١٠م ثم بعد‎ cada ‏مجم) الى‎ Yo) (11) ‏فوسفين) بلاديوم‎ Jd * ‏م تحت جو من النيتروجين لمدة‎ ٠١١ ‏ميكرو لتر). وأستمر التقليب عند‎ Vo) ‏أضيف ماء‎ ‏ساعات إضافية. وترك خليط التفاعل ليبرد الى درجة حرارة الغرفة ثم بخر. وأذيب ناتج التركيز في‎ ‏ورشح من خلال حشوة سيليت ويعد إزالة المذيب بالتبخير ؛ نقى المنتج الخام بواسطة‎ «THF 1ovy
-١4- ‏الأجزاء المركبة‎ pH ‏أسيتونيتريل ؛ فارق كسح). وضبطت‎ / TFA- H20) ‏تحضيرى‎ HPLC ‏ب 182003" ثم أزيل الأسيتونيتريل تحت ضغط منخفض. ورشحت المادة‎ ٠١ ‏المناسبة الى‎ ‏الصلبة المترسبة ثم جففت لتعطى مركب العنوان.‎ : ‏الخطوة ج‎
N-(4-Benzyloxyphenyl)-N-methyl-3-[6-[(3S)-3—(morpholinomethyl)- 5 3,4-dihydro—1H-isoquinoline—2-carbonyll]isoindolin—5-yl]indolizine-1- carboxamide hydrochloride - ‏(مورفولينو مثيل)‎ —F= (ST) =] ‏مثيل -؟-‎ “No ‏بنزيلوكسى فنيل)‎ —£) —N ‏هيد روكلوريد‎ -١- ‏أيزوكوينولين -7- كربونيل] أيزوإندولين -*- يل] إندوليزين‎ —HY = ‏ثانى هيدرو‎ —¢ oF — ‏كريوكساميد‎ 10 ‏ق‎ ٠١ ‏لمدة‎ (de V0) ‏محلول ديوكسان‎ AHCI ‏قلب المنتج من الخطوة ب (1697 مجم) في ؛ ج‎ ‏إكتمال جميع التفاعلات؛ أزيلت المذيبات لتعطى المنتج المنشود.‎ dag ‏عند درجة حرارة الغرفة.‎ : ‏التحضير و ب‎
N-(4-Benzyloxyphenyl)-N-methyl-3-[6—-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro- 5 1H-isoquinoline—2-carbonyllisoindolin—5-yl]indolizine—1-carboxamide hydrochloride ‏ثانى‎ -4 T= ‏مثيل‎ =F (RY)] -+[ -7- ‏مثيل‎ N= ‏بنزيلوكسى فنيل)‎ =) —N ‏هيدروكلوريد‎ ‎-: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏يل] إندوليزين‎ =o ‏هيدرو -11!- أيزوكوبنولين -7- كربونيل] أيزوإندولين‎ : ‏الخطوة أ‎ 0
— \ \ ‏اج‎ ‎tert-Butyl 5-[1-[(4-benzyloxyphenyl)-methyl-carbamoylJindolizin-3-yl]- 6-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline—2-carbonyl]isoindoline- 2-carboxylate == ‏بنزيلوكسى فنيل) - مثيل - كريامويل] إندوليزين -؟- يل]‎ - ([ -١[ 0 ‏ثلا - بيوتيل‎ ‏ثانى هيدرو -١1ا- أيزوكوبنولين -7- كربونيل] أيزواندولين -؟"-‎ —¢ »3- die -7- (RY)] 5 _: ‏كريوكسيلات‎ ‎T= ‏باستبدال ثلا- بيوتيل = برومو‎ of ‏يكون الإجراء كما في الخطوة ب من التحضير 7 و‎ ‏ثانى هيدرو -١1ا- أيزوكوبنولين -7- كربونيل]‎ -4 oF ‏(مورفولينو مثيل)‎ -*- (ST)] ‏تحضيرى‎ HPLC ‏و. ونقى المنتج بواسطة‎ ١ ‏أيزواندولين -7- كريوكسيلات بمركب التحضير‎ ‏أسيتونيتريل ؛ فارق كسح).‎ | TFA- H20) 0 : ‏الخطوة ب‎
N-(4-benzyloxyphenyl)-N-methyl-3-[6-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro- 1H-isoquinoline—2-carbonyllisoindolin—5-yl]indolizine—1-carboxamide hydrochloride ‏مثيل -» 4- ثانى‎ -7- (RY)] 1] ‏مثيل -؟-‎ No ‏بنزيلوكسى فنيل)‎ -4( -N ‏هيدروكلوريد‎ 5 -: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏أيزوكوبنولين -7- كربونيل] أيزواندولين -*- يل] إندوليزين‎ —HY = ‏هيدرو‎ ‎—£)] -١[ = ‏يكون الإجراء كما في الخطوة ج من التحضير “ و أ؛ باستبدال ثلا- بيوتيل‎ - ‏بنزيلوكسى فنيل) - مثيل - كريامويل] إندوليزين -*- يل] == [(57) == (مورفولينو مثيل)‎ 16:1- ‏كريوكسيلات‎ — Y= ‏كربونيل] أيزوإندولين‎ Y= ‏أيزوكوبنولين‎ ~HY= ‏ثانى هيدرو‎ -4 »" butyl 5-[1-[(4-benzyloxyphenyl)-methyl-carbamoyljindolizin-3-yl]-6- 0 [(3S)-3~(morpholinomethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2- ‏بالمنتج من الخطوة أ.‎ carbonyl]isoindoline-2-carboxylate
-١1- ‏تم الحصول على الأمثلة الآتية بإستخدام مركبات من التحضيرات المناسبة الموصوفة فيما سبق.‎ ‏معين» يمكن الحصول على المثال المناظر بتكرار الإجراء‎ shal ‏وعندما لا تتص تفصيلاً على‎ ‏الموصوف للأمثلة المناظرة (أى تلك التي يكون تركيبها مغلق) المفصلة في موضع آخر من‎ ‏الوصفء وإختيار مواد البدء المناسبة واستخدام المعرفة الأساسية للشخص الماهر في هذا الفن.‎ : ١ ‏المثال‎ 5 tert-Butyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ‎ 10‏ بيوتيل +>- ‎-١(‏ ])£— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] 0 ‎OY‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين -؟- ‎(ST)] Y= {dy‏ -؟- (مورفولين -؛- يل مثيل) = ‎ET YO‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كربونيل] = ‎oF oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كريوكسيلات :- ‎f “ag‏ لإجراء فى الخطوة ‎j‏ من التحضير 1 ه. ‎H + M] 160 (C45H53N506) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎V,Ye RT‏ (الطريقة ب). ‎15 ‎: ‏المتال ؟‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- 1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin— 6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide dihydrochloride ‏20 ثانى هيدروكلوريد ‎-N‏ )£— هيدروكسى ‎(U‏ -ل1- مثيل -*- (7- ‎(ST)‏ -؟- (مورفولين - 4- يل مثيل) = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- يل) ‎Tee‏ لاء 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :-
-لا؟١-‏ ‎f “ag‏ لإجراء في الخطوة ب من التحضير 1 ه. ‎H + M] 130 (C40H45N504) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎«AQ RT‏ (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : ‎C40H45N504‏ ‎[MAH] 5‏ المحسوب : ‎TU YE‏ ‎[M+H]+‏ المقاس : 171750,75977 المثال ‎١‏ : ‎3-[2-(Benzenesulfonyl)-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4—-tetrahydroisoquinolin-6-yl]- 10‏ ‎N-(4-hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-‏ ‎carboxamide‏ ‏"- [7- (بنزين سلفونيل) ‎(SY)] -١7-‏ -؟- (مورفولين -4- يل مثيل) -٠ء ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كربونيل] = ‎oF OF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- يل] ‎“N=‏ ‏5 (4- هيدروكسى فنيل) ‎N=‏ مثيل ‎YT 0m‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- الخطوة أ : ‎4—{N-methyl 3-[2-(benzenesulfonyl)-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-‏ ‎1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—‏ ‎6-yl]-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-amido}phenyl benzenesulfonate‏ ‎ory‏
م"١-‏ = (1- مثيل *- [7- (بنزين سلفونيل) -7- ‎(ST)]‏ -؟- (مورفولين -؛- يل مثيل) ‎ ٠-‏ ‎oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎Y=‏ كريونيل] = ‎oF oF‏ = رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- يل] ‎=A VT co‏ رابع هيدرو إندوليزين ‎{pnd -١-‏ فنيل بنزين سلفونات :- أضيف الى محلول من منتج التحضير 21 ) ‎Yo‏ مجم 6 0ج مل مول) في ثانى كلوروميثان ) ‎١‏ ‏5 مل)؛ ثالث إثيل أمين ‎OY)‏ ميكرو لترء 775 مل مول) وبرد الخليط الى ‎٠‏ م. وأضيف كلوريد بنزين سلفونيل ‎VY)‏ ميكرو لترء ‎١.17‏ مل مول) ‎dail‏ وقلب الخليط الناتج عند ‎٠‏ م لمدة ‎١‏ ‏س. وخفف التفاعل بثانى ‎(line gsi‏ وغسل ب ‎١‏ ج محلول هيدروكسيد صوديوم مائى؛ يتبعه ‎slo‏ ‏ملح» ‎Ching‏ فوق كبريتات ماغنسيوم. وأزيل المذيب في ‎hall‏ ونقى المنتج الخام على ‎CombiFlash‏ )¢ جم سيليكا ؛ ثانى كلوروميثان الى 965 ‎[MeOH‏ ثانى كلوروميثان). ‎-[M-C6H5S02] YaA (C52H53N508S2) MS/ LC 0‏ ؛ ‎٠,١ RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ب : ‎3-[2-(Benzenesulfonyl)-7-[(3S)-3—(morpholin—-4-yimethyl)-1,2,3,4~‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl]-‏ ‎N-(4-hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-‏ ‎carboxamide 15‏ "- [7- (بنزين سلفونيل) ‎(SY)] -١7-‏ -؟- (مورفولين -4- يل مثيل) -٠ء ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] = 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎N= [d=‏ (؟- هيدروكسى فنيل) ‎Ne‏ مثيل ‎A OY (Tee‏ رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كربوكساميد :- أذيب المنتج من الخطوة أ في ميثانول (7 مل)؛ وأضيف هيدروكسيد بوتاسيوم ‎٠١(‏ مك)؛ وترك 0 الخليط الناتج ليقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ س. وأعطى التركيز في الفراغ؛» ‎dally‏ على ‎CombiFlash‏ )£ جم سيليكا ؛ ثانى كلوروميثان الى 965 ميثانول/ ثانى كلوروميثان)؛ المنتج المنشود كمادة صلبة. ‎H+M] 800 (C46H49N506S) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,7١ RT‏ (الطريقة ب).
-١4- (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎ 461149115065 : ‏الصيغة العامة‎
Ave TEV ‏المحسوب‎ [M+H]+
Ave, ‏المقاس : مل‎ [M+H]+ : ‏؛‎ JE
N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-phenylmethanesulfonyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1- carboxamide 10
O= ‏(مورفولين -؟- يل مثيل)‎ -*- (ST) -V} —F= ‏مثيل‎ “Ne ‏هيدروكسى فنيل)‎ —£) -N “EOF 7 = ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7"- كريونيل] -7- فنيل ميثان سلفونيل‎ -4 © »" -: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏لاء 8- رابع هيدرو إندوليزين‎ Te ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -76- يل)‎ ‏يكون الإجراء كما في عملية المثال ؟» باستبدال كلوريد بنزين سلفونيل في الخطوة أ بكلوريد فنيل‎ ‏ميثان سلفونيل.‎ 15 ‏(الطريقة ب).‎ ٠,77 RT ‏؛‎ +] H+M] AY ¢ (C4THSINSO6S) MS/ LC (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎ 471151115065 : ‏الصيغة العامة‎
AYEXITYY : ‏المحسوب‎ [M+H]+
AVE FTAY : ‏المقاس‎ [M+H]E 20
١». : © ‏المتال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-(naphthalene-2-sulfonyl)— ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 - carboxamide 5
O= ‏(مورفولين -؟- يل مثيل)‎ -*- (ST) -V} —F= ‏مثيل‎ “Ne ‏هيدروكسى فنيل)‎ —£) -N ‏؛‎ 7 N= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] -؟- (نفتالين -"- سلفونيل)‎ -4 oF »" ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ -8 Vem ‏رابع هيدرو أيزوكوينولين -76- يل)‎ — -7- ‏باستبدال كلوريد بنزين سلفونيل في الخطوة أ بنفثالين‎ oF JB ‏يكون الإجراء كما في عملية‎ 0 ‏(الطريقة ب).‎ ٠,7١ RT ‏؛‎ +] H+M] 5. (C50H5IN506S) MS/ LC (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎ 501151115065 : ‏الصيغة العامة‎
AS 17١7 : ‏المحسوب‎ ]01+1[+ 5
AS, YY 4 : ‏المقاس‎ [M+H]+ : + ‏المثال‎ ‎tert-Butyl 5-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-6-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- 0 tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- carboxylate ory
-١“١- ‏رابع هيدرو‎ -8 GY Tom ‏[(؟ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]‎ -١(-© ‏ثلا - بيوتيل‎ ‏رابع هيدرو‎ ET YO = ‏-؟- (مورفولين -؛- يل مثيل)‎ (ST)] -1- {dy ‏إندوليزين -؟-‎ -: ‏أيزوإندول -7- كربوكسيلات‎ —HY = ‏ثانى هيدرو‎ =F Y= ‏أيزوكوبنولين -7- كربونيل]‎ ‏مل مول) في إيثانول‎ 0.07 cane VT) ‏أضيف محلول المنتج من الخطوة أ من التحضير أ أ‎ we ١٠١ ‏(كمية حفازة) ورج الخليط تحت جو من الهيدروجين لمدة‎ Pd/C 9/6٠٠ ‏أ مل) الى‎ ) 5 ‏تقريباً. ورشح الخليط من خلال سيليت؛ وبعد ذلك كسح بميثانول» وأزبلت المذيبات تحت ضغط‎ ‏(الطريقة ب).‎ V,Ye RT ‏؛‎ +] H+M] 47 (C44HS5IN506) MS/ LC (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎ 044115111506 : ‏الصيغة العامة‎ 0 ‏المحسوب : 117 ألا‎ [M+H]+ ‏المقاس : 64 179ل‎ [M+H]+ : 7 ‏المثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- - 5 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro—1 H-isoindol-5- yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide; dihydrochloride salt
A= ‏(مورفولين -؟- يل مثيل)‎ -*- (ST) -+( =F ‏هيدروكسى فنيل) -ل1- مثيل‎ —£) —N “a= ‏أيزوإندول‎ —HY= ‏كربونيل] -7» ؟- ثانى هيدرو‎ Y= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ =f (Fo -: ‏كريوكساميد ؛ ملح ثانى هيدروكلوريد‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ “AY 1 ‏يل) -5؛‎ 20 ‏مل مول) في كمية قليلة من ميثانول وأضيف الى هذا محلول‎ 8,05 cane £0) 76 ‏أذيب المثال‎ ١ ‏وترك الخليط ليقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Je ١ ) ‏ديوكسان‎ -: ١ ‏فى‎ HCI ‏ج من‎ ¢ ory
-١©- ‏س تقريباً. ثم خفف التفاعل بثانى إثيل إثير جاف (تقريباً © مل) وجمع الراسب بالترشيح وغسل‎ ‏بقليل من ثانى إثيل إثير بارد ليعطى المنتج.‎ ‏(الطريقة ب).‎ ART ‏؛‎ +] H+M] 1¢7 (C39H43N504) MS/ LC (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎
C39H43N504 : ‏الصيغة العامة‎ 5
TELYYAA : ‏المحسوب‎ [M+H]+ 153,725 : ‏المقاس‎ [M+H]+ : / ‏المتال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- - 0 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-2,3- dihydro—1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide; hydrochloride salt 0 ‏(مورفولين -؟- يل مثيل)‎ =F (ST) 1) -*- ‏هيدروكسى فنيل) -ل- مثيل‎ —£) —N ‏ثانى هيدرو‎ YY ‏؟ © 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- كربونيل] -7- (7- فنيل أستيل)‎ 5 ‏لاء 8- رابع هيدرو إندوليزين = كريوكساميد ؛ ملح‎ To ‏أيزوإندول -#- يل)‎ -11- -: ‏هيدروكلوريد‎ ‎: ‏الخطوة أ‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-2,3- 0 dihydro-1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide ory
ال ‎١‏ ‏ا1- (؟- هيدروكسى فنيل) -ل- مثيل ‎(ST) -+( T=‏ -*- (مورفولين -؛- يل مثيل) ‎A=‏ ‎oF »"‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربيونيل] -"- (7- فنيل استيل) ‎Y=‏ ؟- ثانى هيدرو -111- أيزواندول ‎Veo {Uy =o‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- أضيف الى محلول المنتج الذي تم الحصول عليه من التحضير ‎TTY‏ )0 مجم؛ 0.097 مل مول) في ثانى كلوروميثان (7 مل)؛ ‎NN‏ ثانى أيزوبروبيل إثيل أمين )0+ مل مول) وبرد الخليط الى ‎٠‏ م. وأضيف الى المحلول الناتج بالتنقيط» كلوريد = فنيل أستيل ‎oY)‏ )+ مل مول) ويعد © ق؛ خفف التفاعل بثانى كلوروميثان» وغسل بعد ذلك ب ‎١‏ ج هيدروكسيد صوديوم ‎(lo‏ ‏وماء ملح. وجففت الخلاصة العضوية فوق كبربتات ماغنسيوم»؛ ورشحت وركزت في الفراغ؛ وأمتز على معادل؛ ونقى بالإستشراب ‎Rf)‏ 00000171850 0 جم خرطوش سيليكا ‎(RediSep™‏ مع 0 الكسح بفارق من أيزوهكسان الى 9675 خلات إثيل. ثم أذيب ناتج التركيز في إيثانول )© ‎(Je‏ ‏وأضيف الى هذا ‎Pd/C 96٠١‏ (كمية حفازة) وقلب الخليط تحت جو من الهيدروجين لمدة ‎VT‏ س تقريباً. ورشح الخليط من خلال سيليت؛ وبعد ذلك كسح بميثانول؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. وأمتز على معادل ونقى بالإستشراب ‎«CombiFlash Rf)‏ ؛ جم خرطوش سيليكا ‎(RedliSep™‏ مع الكسح بفارق من ثانى كلوروميثان الى % ميثانول في ثانى كلوروميثان 5 ليعطى المنتج المنشود. ‎H+M] 4 (C47TH4ONS505) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,٠8 RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ب : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-2,3-‏ ‎dihydro—1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide; 0‏ ‎hydrochloride salt‏ ‎—N‏ (©- هيدروكسى فنيل) -ل- مثيل -؟- }= ‎(ST)‏ -؟- (مورفولين -؛- يل مثيل) ‎O=‏ ‎oF »"‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربيونيل] -"- (7- فنيل أستيل) ‎Y=‏ ؟- ثانى هيدرو
١» ‏لاء 8- رابع هيدرو إندوليزين = كريوكساميد ؛ ملح‎ To ‏أيزوإندول -#- يل)‎ -11- -: ‏هيدروكلوريد‎ ‎PAY ‏ج ؛‎ ١( ‏إثيرى‎ HOI ‏وأضيف‎ (de +10) ‏أذيب المنتج من الخطوة أ في كحول أيزوبروبيلى‎ ‏مل). وقلب الخليط لمدة 70 ق؛ ثم ركز في الفراغ. واعطى سحق ناتج التركيز بإثير المنتج‎ ‏المنشود كمادة صلبة.‎ 5 ‎H+M] 4 (C47TH4ONS505) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,6 RT‏ (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : ‎C4TH49NS50S5‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب : ‎CT‏ 6,77 ١لا‏ ‎VIE, YAY: ‏المقاس‎ [MH] 0 : 5 Jad
N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2—-(3-phenylpropanoyl)-2,3- ‎dihydro—-1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine-1-carboxamide 15‏ ‎hydrochloride‏ ‏هيدروكلوريد ‎—N‏ (؟- هيدروكسى فنيل) ‎~Ne‏ مثيل ‎(ST) =} =F‏ -*- (مورفولين -؛- يل مثيل) ‎oY »٠-‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- ‎=F) -7- [dig‏ فنيل بروبانويل) ‎Y=‏ ‎SEY‏ هيدرو -١1ا-‏ أيزوإندول ‎mom‏ يل) ‎VT om‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ ‏20 كريوكساميد — يكون الإجراء كما فى المثال ‎A‏ باستبدال كلوريد = فنيل أستيل فى الخطوة أ بكلوريد ‎=F‏ فنيل برويانويل.
١+0 ‏(الطريقة ب).‎ ٠,٠ RT ‏؛‎ +] H+M] YYA (C48HS51IN505) MS/ LC (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎ 48115111505 : ‏الصيغة العامة‎
VYA FATT: ‏المحسوب‎ [M+H]+
VYAFAVY : ‏المقاس‎ [M+H]F 5 : ٠ ‏المثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3—dihydro—1H-isoindol-5-yl}- ‎5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide 0 ‏رابع‎ =f FY ‏-؟- مثيل -ء‎ (RY)] 1) ‏مثيل -؟-‎ N= ‏هيدروكسى فنيل)‎ — 8) -١ال‎
Leo ‏أيزواندول -*#- يل)‎ ~HY= ‏ثانى هيدرو‎ =F Y= ‏هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل]‎ -: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ =A CY ‏يكون الإجراء كما في المثال 7؛ باستبدال المثال 6 بمنتج من التحضير 7 أ ب.‎ ‏آذى ا ا‎ ¢ #[ H+M] ‏أت‎ (C35H36N403) MS/ LC 5 : ١١ ‏المثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-propanoyl-2,3-dihydro— ‎1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 -carboxamide 20 hydrochloride ory
-١٠35- ‏(مورفولين == يل‎ -3- (ST)] -3( ‏مثيل -؟-‎ -١- ‏هيدروكسى فنيل)‎ —£) —N ‏هيدروكلوريد‎ ‏ثانى‎ -3 Y= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] -7- برويانويل‎ -4 oF OY »1- (Ue -: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ -8 VT eo ‏أيزوإندول -#- يل)‎ -11١- ‏هيدرو‎ ‎: ‏الخطوة أ‎
‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3-{6-[(3S)-3—-(morpholin-4- 5‏ ‎ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-propanoyl-2,3-‏ ‎dihydro—1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‎-N‏ ]¢— (بنزيلوكسى) فنيل] ‎No‏ مثيل -؟- }= ‎(ST)‏ -؟- (مورفولين == يل مثيل) ‎A=‏ ‎oF »"‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كريونيل] == بروبانويل ‎BT Y=‏ هيدرو = ‎HY‏
‏0 أيزواندول -#- ‎VL {dy‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎Y=‏ كريوكساميد :-
‏أضيف الى محلول المركب من التحضير ‎iiy‏ ) 6 مجم ‎ , ٠‏ مل مول) في ثانى
‏كلوروميثان ‎VY) DIPEA (da Y)‏ ميكرو لترء ‎0.٠١‏ مل مول) ورد الخليط الى ‎٠‏ م. وأضيف
‏كلوريد بروبيونيل )1 ميكرو لترء ‎05٠١‏ مل مول) بالتنقيطء ويعد ‎"١‏ ق؛ خفف الخليط بثانى
‏كلوروميثان» وغسل بعد ذلك ب١اج ‎NaOH‏ مائى؛ وماء ملح؛ وجفف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ وركز في الفراغ؛ واعطت التنقية بالإستشراب العمودى الومضي (؟؛ جم سيليكاء ثانى كلوروميثان
‏الى 965 ‎MeOH‏ /ثانى كلوروميثان)؛ المنتج كمادة صلبة زجاجية.
‎H+M] 157 (C49HS53N505) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,٠١ RT‏ (الطريقة ب).
‏الخطوة ب :
‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- ‎1,2,3,4—-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-propanoyl-2,3-dihydro— 0
‎1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 —carboxamide
‎ory
١7
O= (ie ‏(مورفولين -؟- يل‎ -*- (ST)] =} -*- ‏هيدروكسى فنيل) -ل- مثيل‎ -4( -١ا‎ “HY = ‏ثانى هيدرو‎ =F Y= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -"- كريونيل] -7- برويانويل‎ -4 oF oY -: ‏لا 8- رابع هيدرو إندوليزين = كريوكساميد‎ Uo ‏أيزواندول -#- يل)‎ ‏مجم؛ 0.074 مل مول) في إيثانول )© مل) الى‎ VAY) ‏أضيف محلول من المنتج من الخطوة أ‎ ‏ورشح‎ Ly ‏س‎ ١7 ‏(كمية حفازة) ورج الخليط تحت جو من الهيدروجين لمدة‎ 00/6 96٠0 5 ‏الخليط من خلال سيليت؛ وبعد ذلك كسح بميثانول» وأزيل المذيبات تحت ضغط منخفض. ونقى‎
MeOH 9065 ‏المنتج الخام بالإستشراب العمودى الومضي (؟ جم سيليكا ؛ ثانى كلوروميثان الى‎ ‏/ثانى كلوروميثان) ليعطى المنتج المنشود كمادة صلبة زجاجية.‎ ‏(الطريقة ب).‎ V, A RT ‏؛‎ +] H+M] ٠١١ (C42H47N5O5) MS) LC : ‏الخطوة ج‎ 10
N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-propanoyl-2,3-dihydro- 1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 —carboxamide hydrochloride -4- ‏(مورفولين‎ -3- (ST)] =} -#- ‏هيدروكسى فنيل) -- مثيل‎ —€) -N ‏هيدروكلوريد‎ 5
Y= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] == برويانويل‎ -4 FY = ‏يل مثيل)‎ ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ -8 GY ‏-5»؛ 6؛‎ {mo ‏ثانى هيدرو -11ا- أيزواندول‎ 17 ‏ج ؛‎ ١( ‏إثيرى‎ HO ‏أذيب المنتج من الخطوة ب في كحول أيزوبروبيلى (*5,» مل) وأضيف‎ ‏ق؛ ثم ركز في الفراغ. واعطى سحق ناتج التركيز بإثير» المنتج‎ Te ‏مل). وقلب الخليط لمدة‎ 20 ‏المنشود كمادة صلبة.‎ ‏(الطريقة ب).‎ ٠٠١ RT ‏؛‎ +] H+M] ٠١١ (C42H47N5SO5) MS) LC )51+( : ‏كتلة عالية التحلل‎ ‏با‎
حم ‎-١٠3‏ ‏الصيغة العامة : 42114701505 ‎[M+H]+‏ المحسوب 106 الا ‎[M+H]+‏ المقاس : ‎YoY, VIAL‏ المثال ‎٠١١‏ :
3-{2-Benzoyl-6-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N-(4- hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide hydrochloride
هيدروكلوريد *- [- بنزويل -1- ‎(ST)‏ -7- (مورفولين -4- يل مثيل) = 7 » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] -7» ‎=F‏ ثانى هيدرو -11ا- أيزواندول -*- يل) ‎N=‏ (؛- هيدروكسى فنيل) ‎“N=‏ مثيل ‎VT com‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- يكون الإجراء كما فى المثال ‎A‏ باستبدال كلوريد ‎=F‏ فنيل أستيل فى الخطوة أ بكلوريد بنزويل. ‎H+M] Veo. (C46H47N505) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,١١7 RT‏ (الطريقة ب).
5 كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : 46114711505 ‎[M+H]+‏ المحسوب 106 ‎Yo.‏ ‎[M+H]+‏ المقاس ‎You Yea:‏
: ٠١ ‏المثال‎ 20
-١٠384- tert-Butyl 5-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—3-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- carboxylate ‏رابع هيدرو‎ -8 GY Teo ‏هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]‎ —£)] -١( -* ‏ثلا- بيوتيل‎ 5
إندوليزين -»- يل) -+- ‎(RY)‏ -3- مثيل = » » 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎Y=‏ ‏كربونيل] ‎Y=‏ = ثانى هيدرو -11- أيزوإندول == كريوكسيلات :- وصف الإجراء في المثال 1 باستبدال المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ من التحضير ‎١‏ أ أ بالمنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ من التحضير 7 أ ب.
‎H+M] 1١ (C40H44N405) MS/ LC 0‏ إ+ ¢ ‎RT‏ ترا كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : 40114411405 ‎[M+H]+‏ المحسوب : 111,775 ‎[M+H]+‏ المقاس : 07 111,77
‎15 ‎: ١6 ‏المثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-2,3-dihydro-1H- ‎isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide
‎-N 0‏ )2— هيدروكسى فنيل) ‎-N=‏ مثيل -؟- )1 ‎(RY)‏ -؟- مثيل -ء ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كربونيل] ‎JY) Y=‏ أستيل) ‎Y=‏ 7- ثانى هيدرو ‎—HY=‏ ‏أيزواندول -#- يل) ‎Uo‏ لا 8- رابع هيدرو إندوليزين = كريوكساميد :-
=« ¢ \ _ وصف الإجراء كما في الخطوة أ من ‎oA Jud)‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أ أ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 7 أ ب. ‎H+M] 179 (C43H42N404) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,7١ RT‏ (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏5 الصيغة العامة : 43114211404 ‎[M+H]+‏ المحسوب : 779 195,7 ‎[M+H]+‏ المقاس : 74,7798 ‎Yo JE‏ : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(3-phenylpropanoyl)-2,3-dihydro-‏ ‎1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 —carboxamide‏ لا١-‏ (4- هيدروكسى فنيل) ‎N=‏ مثيل -؟- )1 ‎(RY)‏ -؟- مثيل = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كريونيل] -؟- (؟- فنيل برويانويل) ‎Y=‏ 7- ثانى هيدرو ‎—HY=‏ ‏5 أيزواندول ‎Fem {dime‏ » 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- وصف الإجراء كما في الخطوة أ من المثال ‎oA‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أ أ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير ‎١‏ أ ‎«a‏ واستبدال كلوريد ‎=F‏ فنيل أستيل في الخطوة أ بكلوريد *- ‎Jud‏ ‏برويانويل. ‎H+M] 3 (C44H44N404) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎Y,0¥ RT‏ (الطريقة أ). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : ‎C44H44N404‏
-١5١- 197,7 57 © : ‏المحسوب‎ [M+H]+
TAF FEE): ‏المقاس‎ [M+H]H : ١١ ‏المثال‎ ‎Phenyl 5-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8— 5 tetrahydroindolizin-3-yl}-6-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- carboxylate hydrochloride ‏رابع هيدرو‎ =A YT com ‏هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]‎ —€)] -١( —0 ‏هيدروكلوريد فنيل‎ ‏رابع هيدرو‎ -6 VY )ا٠- ‏(مورفولين -4- يل مثيل)‎ -Y- (S3)] -+- ‏إندوليزين -؟- يل)‎ 10 -: ‏أيزوإندول -7- كربوكسيلات‎ —HY = ‏ثانى هيدرو‎ =F Y= ‏أيزوكوبنولين -7- كربونيل]‎ ‏باستبدال كلوريد = فنيل أستيل فى الخطوة أ بكلوروفورمات فنيل.‎ A ‏يكون الإجراء كما فى المثال‎ ‏(الطريقة ب).‎ ٠,7 4 RT ‏؛‎ +] H+M] 116 (C46H47N506) MS/ LC (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎ 46114711506 : ‏الصيغة العامة‎ 5
YI11,Y099 : ‏المحسوب‎ [M+H]+
VATE : ‏المقاس‎ [MH] : ١١ ‏المثال‎ ‎N-tert-Butyl-5-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- 0 tetrahydroindolizin-3-yl}-6-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- ory
-١157-
tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-
carboxamide hydrochloride
هيدروكلوريد ‎—N‏ ثلا- بيوتيل =0— ‎-١(‏ ])£— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎0m‏ 1 لاء
4- رابع هيدرو إندوليزين ‎T=‏ يل) -7- [(53) -؟- (مورفولين -4- يل ‎FY = (de‏ + - رابع هيدرو أيزوكوبنولين -"- كريونيل] -7» ؟- ثانى هيدرو = ‎HY‏ أيزواندول -؟-
كريوكسيلات :_
الخطوة أ :
5-(1-{[4-(Benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8-
tetrahydroindolizin—3-yl)-N-tert-butyl-6-[(3S)-3—(morpholin—4-
‎ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H- 0‏ ‎isoindole—2—-carboxamide‏ ‎-١( —o‏ }]£— (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل] ‎—A VT com‏ رابع هيدرو إندوليزين -3؟- يل) -ل- ثلا- بيوتيل -- ‎(S3)]‏ -؟- (مورفولين -4- يل مثيل) -1ء ‎OY‏ *» 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -"- كريونيل] ‎Y=‏ 3- ثانى هيدرو -11ا- أيزواندول -7- كريوكساميد :-
‏5 أضيف الى محلول من مركب التحضير ‏ أ أ ‎V0)‏ مجم؛ 0.04 مل مول) في ثانى كلوروميثان ‎Y)‏ مل)» ‎٠١( DIPEA‏ ميكرو لترء 0,076 مل مول) وبرد الخليط الى ‎٠‏ م. وأضيف ثلا- بيوتيل أيزوسيانات ‎VY)‏ ميكرو لترء 0,07 مل مول) وقلب التفاعل لمدة ‎٠١‏ ق؛ ثم خفف بثانى كلوروميثان وغسل بعد ذلك 2 ‎le NaOH z ١‏ وماء ملح . وجفف الطور العضوى فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشح وركز في الفراغ. وأخذت المادة الخام في ثانى كلوروميثان» وحملت على معادل
‏0 وتقيت على ‎CombiFlash‏ )£ جم سيليكا؛ ثانى كلوروميثان الى 965 ميثانول / ثانى كلوروميثان) لتعطى المنتج المنشود كمادة صلبة زجاجية والتى أستخدمت مباشرة في الخطوة التالية. الخطوة ب :
١
N-tert-Butyl-5-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-6-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- carboxamide ‏رابع‎ =A ‏هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] 0 6 لا»‎ -4([ -١( —o- ‏ل8- ثلا- بيوتيل‎ 5 ‏رابع‎ -4 » ١ = ‏(مورفولين -4- يل مثيل)‎ -*- (S3)] -- ‏هيدرو إندوليزين -؟- يل)‎ ‏أيزواندول == كريوكسيلات‎ -11١- ‏ثانى هيدرو‎ =F Y= ‏هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل]‎ ‏(كمية حفازة)‎ Pd/C 96٠١ ‏وأضيف الى هذا‎ EtOH ‏مجم) فى‎ YO) ‏أذيب المنتج من الخطوة أ‎ ‏س تقريباً. ورشح التفاعل من خلال سيليت؛‎ ١7 ‏وترك الخليط ليقلب تحت جو من الهيدروجين لمدة‎ 0 ‏مع الكسح بميثانول وركز في الفراغ ليعطى المنتج المنشود.‎ ‏(الطريقة أ).‎ 7,٠١ RT ‏؛‎ +] H+M] Y¢o (C44H52N605) MS) LC : ‏الخطوة ج‎
N-tert-Butyl-5-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-6-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- 5 tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- carboxamide hydrochloride ‏لاء‎ 1 0m ‏هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]‎ —£)] -١( —0= ‏ثلا- بيوتيل‎ —N ‏هيدروكلوريد‎ ‎FY A= ‏-؟- (مورفولين -؟- يل مثيل)‎ )53([ -6- {ds ‏رابع هيدرو إندوليزين -؟-‎ - ‏أيزواندول -؟-‎ HY = ‏ثانى هيدرو‎ FY ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -"- كريونيل]‎ - + 0 _: ‏كريوكسيلات‎
-١562- ١ ) 3%) HCI « (Je +,0 ) ‏أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة ب في كحول أيزوبروبيلى‎ ‏ق. وأعطت إزالة المذيب في الفراغ‎ 7٠ ‏مل مول) وقلب الخليط لمدة‎ +, VY cde 0,١١7 ‏ج ؛‎ ‏والسحق بإثير؛ المنتج المتشود كمادة صلبة.‎ ‏(الطريقة ب).‎ ٠,٠١ RT ‏؛‎ +] H+M] 45 (C44HS52N6OS5) MS/ LC (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎ 5 44115211605 : ‏الصيغة العامة‎ ‏المحسوب : 5697 معلا‎ [M+H]+
Yeo, ev AY : ‏المقاس‎ [M+H]+ : ٠“ ‏المثال‎ 10 3-[2—-(Ethanesulfonyl)-6-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-N-(4- hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide hydrochloride 2550 ؟- [7- (إيثان سلفونيل) -7- ‎(S3)]‏ -*- (مورفولين -4- يل مثيل) = ‎FY‏ ‏¢— رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كريونيل] ‎=F Y=‏ ثانى هيدرو -11- أيزوإندول ‎—o=‏ يل] - (1- (4- هيدروكسى فنيل) ‎N=‏ مثيل ‎OY co‏ 8/- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد يكون الإجراء كما فى المثال ‎cA‏ باستبدال كلوريد ‎—Y‏ فنيل أستيل فى الخطوة أ بكلوريد إيثان سلفونيل. ‎(C41H4TN506S) MS/ LC‏ 8ل ‎HM]‏ ]+ ؛ ‎٠١١ RT‏ (الطريقة ب).
اج ¢ \ _ كتلة عالية التحلل : (+551) الصيغة العامة : 04111470815065 ‎[M+H]+‏ المحسوب : ‎7١‏ 7777ل ‎[M+H]+‏ المقاس : 77175رم/؟لأ
المثال ‎١95‏ : ‎3-[2-(Benzenesulfonyl)-6-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-N-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide‏ ‎hydrochloride 10‏ هيدروكلوريد ؟- [7- (بنزين سلفونيل) -7- ‎(S3)]‏ -؟- (مورفولين ‎mE‏ يل مثيل) = ‎FY‏ ‏¢— رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كريونيل] ‎=F Y=‏ ثانى هيدرو -11- أيزوإندول ‎—o=‏ يل] - ‎-N‏ (؟- هيدروكسى فنيل) ‎N=‏ مثيل ‎(To‏ » 48- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد 5 يكون الإجراء كما في المثال ‎A‏ باستبدال كلوريد = فنيل أستيل في الخطوة أ بكلوريد بنزين ‎HM] VAT (C45H4TN506S) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,6 RT‏ (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : 04511470815065 +[1//1+11] المحسوب :0 81,7776/لأ ‎[M+H]+‏ المقاس : 7774,/لأ
-١57-
: ٠١ ‏المثال‎
3-{2-Cyclopropanecarbonyl-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-
tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N-(4-
hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide 5
‎—Y} -*‏ سيكلو ‎lig‏ كريونيل -1- ‎(R3)]‏ -؟- مثيل = ‎(VY‏ 4 - رابع هيدرو
‏أيزوكوبنولين -7- كربونيل] -7» ‎=F‏ ثانى هيدرو -11ا- أيزواندول ‎=N= {ds =o‏ (4-
‏هيدروكسى فنيل) ‎“N=‏ مثيل ‎VT com‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :-
‏وصف الإجراء كما في الخطوة أ والخطوة ب من المثال ‎A‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎FIV‏ ‏0 في الخطوة أ بالمنتج من التحضير ‎co TY‏ واستبدال كلوريد ‎-١‏ فنيل أستيل في الخطوة أ بكلوريد
‏سيكلو برويان كربونيل.
‎H+M] 37 4,1 (C39H40N404) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎7,4١ RT‏ (الطريقة أ).
‏كتلة عالية التحلل : (+551)
‏الصيغة العامة : ‎C39H40N404‏ ‏5 +ز[1/1+11] المحسوب : 79,7177
‎79,7179 : ‏المقاس‎ [M+H]+
‎: YY ‏المثال‎
‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phenylethanesulfonyl)- 0
‎ory
A A
2,3—-dihydro—1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1- carboxamide hydrochloride ‏-؟- (مورفولين -4- يل‎ (83)] 1} Fite -١ل- ‏هيدروكسى فنيل)‎ —£) —N ‏هيدروكلوريد‎ ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -"- كريونيل] -"- (7- فنيل إيثان سلفونيل)‎ -4 oF oF OV ‏مثيل)‎ ‎-١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ -8 YU oe {dy -*- ‏هيدرو -١لا- أيزوإندول‎ JEST ‏-؟؛‎ 5 -: ‏كريوكساميد‎ ‏باستبدال كلوريد = فنيل أستيل فى الخطوة أ بكلوريد 7- فنيل‎ A ‏يكون الإجراء كما فى المثال‎ ‏سلفونيل.‎ -١- ‏إيثان‎ ‏(الطريقة ب).‎ ٠,7١ RT ‏؛‎ +] H+M] AY ¢ (C4THSINS06S) MS/ LC : YY ‏المثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-(pyridine-3-sulfonyl)-2,3- ‎dihydro—1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide ‎hydrochloride 15 ‏-؟- (مورفولين -4- يل‎ (83)] 1} Fite -١ل- ‏هيدروكسى فنيل)‎ —£) —N ‏هيدروكلوريد‎ ‎- ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] -7- (بيريدين -؟- سلفونيل)‎ -4 » oY OV ‏مثيل)‎ ‎-١- ‏لاء 8- رابع هيدرو إندوليزين‎ Teo ‏يل)‎ mom ‏أيزواندول‎ —HY = ‏ثانى هيدرو‎ -7 -: ‏كريوكساميد‎ ‎- ‏فنيل أستيل فى الخطوة أ بكلوريد بيريدين‎ —Y ‏باستبدال كلوريد‎ oA ‏يكون الإجراء كما في المثال‎ 0 ‏سلفونيل.‎ = ‏(الطريقة ب).‎ ٠.١ RT ‏؛‎ +] H+M] YAY (C44H46N6O6GS) MS/ LC ory
—VEA- (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎ 441146116065 : ‏الصيغة العامة‎
VAY, YYVY : ‏المحسوب‎ [M+H]+
VAY, FY 47 : ‏المقاس‎ [M+H]+ : YY ‏المثال‎ ‎3-[2-(2-Benzylpropanoyl)-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-N-(4- ‎hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide لان [7- (- بنزيل بروياتويل) -1- ‎-Y- (R3)]‏ مثيل ‎YY )٠-‏ ¢— رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] ‎Y=‏ 7- ثانى هيدرو -111- أيزواندول -*- يل] ‎“N=‏ (4- هيدروكسى فنيل) ‎“N=‏ مثيل ‎VT com‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- الخطوة أ : ‎N-[4-(benzyloxy)phenyl]-3-[2-(2-benzylpropanoyl)-6-[(3R)-3-methyl-‏ 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro—1 H-isoindol-5- 5 yl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide ‎-N‏ [4- (بنزيلوكسى) فنيل] -؟- [7- (7- بنزيل بروبانويل) -7- ‎(R3)]‏ -©- مثيل ‎N=‏ ؟ ‎oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -"- كريونيل] ‎Y=‏ ؟- ثانى هيدرو ‎-1١-‏ أيزواندول ‎—o—‏ ‏يل] -ل- مثيل -5» 1 ‎=A WY‏ رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- ‏20 أضيف الى محلول من المنتج من التحضير ‎jv‏ ب ) ‎Y‏ © مجم ‎ov, eV‏ مل مول) في رابع هيدروفوران )¥ مل)؛ لا ل١-‏ ثانى أيزوبروبيل إثيل أمين ‎YY)‏ ميكرو لترء ‎07١‏ مل مول) و ‎Y Y)HBTU‏ مجم؛ ‎١‏ مل مول)ء؛ يتبعه حمض ‎-Y‏ مثيل ‎a‏ فتيل برويانويك ‎١ Y)‏ مجم؛ ‎ory
-4؟١-‏ ‎٠ ٠‏ مل مول). وقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ س تقريباً؛ ثم جزىء بين خلات ‎J)‏ وماء؛ وجفف فوق كبريتات ماغنسيوم» وركز في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب العمودى الومضي (سيليكا ؛ فارق أيزو - هكسان الى خلات إثيل)؛ المنتج المنشود. ‎(C52H52N404) MS/ LC‏ لاحلا ‎H+M]‏ ]+ ؛ ‎7,5١ RT‏ (الطريقة أ). الخطوة ب : 3-[2-(2-Benzylpropanoyl)-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-N-(4- hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide ‏مثيل -٠اء أ 67 6- رابع هيدرو‎ a (R3)] -1- ‏بنزيل بروياتويل)‎ -( -7[ - 0 أيزوكوبنولين -7- كربونيل] ‎=F Y=‏ ثانى هيدرو ‎-١1١-‏ أيزواندول -#- يل] -ل!- (؛- هيدروكسى فنيل) ‎“N=‏ مثيل ‎VT com‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- أذيب المنتج من الخطوة أ في إيثانول ‎٠١(‏ مل) وأضيف الى هذا ‎Pd/C 96٠١‏ (كمية حفازة) وترك الخليط ليقلب تحت جو من الهيدروجين لمدة 176 س تقريباً. ورشح التفاعل من خلال سيليت؛ مع الكسح بميثانول وركز في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب العمودى الومضي (سيليكا ؛ فارق 5 أيزو - هكسان الى خلات إثيل)؛ المنتج المنشود. ‎٠١١7 (C45H46N404) MS) LC‏ [/1+لا ]+ ؛ ‎RT‏ 7,14 (الطريقة أ). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : 45114601404 ‎[M+H]+‏ المحسوب : 47 ,ل.ل
YoV,¥ lee: ‏المقاس‎ [MH]: 0 ory
‎OW —‏ \ _ المثال ‎Ye‏ : ‎3-(2-{2-[(4—-Chlorophenyl)methyl]propanoyl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-N—-(4~-‏ ‎hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide‏ ‎-Y} -Y) -Y 5‏ ])¢— كلورو ‎(Jud‏ مثيل] برويانويل) -1-— ‎(R3)]‏ -؟- مثيل ‎IANA A‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- كريونيل] ‎=F Y=‏ ثانى هيدرو = ‎=H‏ أيزواندول ‎—o=‏ يل) ‎“N=‏ ‏(؟- هيدروكسى فنيل) ‎“Ne‏ مثيل 0 ‎=A VV‏ رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كربوكساميد :- أضيف الى محلول من المنتج من المثال ‎Yo) ٠١‏ مجم؛ 0.07 مل مول) في ثانى كلوروميثان ‎٠(‏ ‎١ 9 TEA «(Ja‏ ميكرو لترء ا 0 مل مول)؛ ‎AR ) HATU‏ مجم ا مل مول) وحمض - 0 (4- كلورو فنيل) -7- مثيل بروبانويك )1 مجم» 0.0 مل مول)؛ وقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ س تقريباً. وخفف التفاعل بثانى كلوروميثان وغسل بماء؛ وجفف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ ورشح وركز في ‎ELA‏ ونقيت المادة الخام بالإستشراب العمودى بفارق من ثانى كلوروميثان الى + )% ميثانول / ثانى كلوروميثان. ‎H+M] 14١ (C45H45N404Cl) 1015/ LC‏ ]+ ؛ ‎Y,V) RT‏ (الطريقة أ). كتلة عالية التحلل : (+ا5ع) الصيغة العامة : ‎4511451140460١‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب : ‎١7‏ ,علا ‎[M+H]+‏ المقاس ‎VEY FY ET:‏ 0 المثال ‎Yo‏ : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-{2-[(4-‏ ‎ory‏
‎o \ —_‏ \ _ ‎methylphenyl)methyl]propanoyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‎-N‏ (؟- هيدروكسى ‎-N- (Jd‏ مثيل ‎a (R3)] -1} -Y-‏ مثيل -اء ‎VY‏ 6- رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎Y=‏ كريونيل] -؟- (7- [(4- مثيل فنيل) مثيل] برويانويل) -7؛ ‎SEY‏ ‏5 هيدرو -11- أيزواندول -#- يل) -5»؛ ‎VT‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- وصف الإجراء كما فى المثال ‎YY‏ باستبدال حمض ؟- مثيل -؟- فنيل بروبانويك فى الخطوة أ بحمض ؟- مثيل -73- (- مثيل فنيل) برويانويك. ‎H+M] YY) (C46H48N404) 1015/ LC‏ ]+ ؛ ‎7,1١ RT‏ (الطريقة أ). كتلة عالية التحلل : (+551) 0 الصيغة العامة : ‎C46H48N404‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب : /1,7976 لا ‎[M+H]+‏ المقاس : ‎YYYV, TYE‏ المثال 7 : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-{2-[4-‏ ‎(trifluoromethoxy)phenylJacetyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yI}-5,6,7,8~‏ ‎tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‎-N‏ (؟- هيدروكسى ‎-N- (Jd‏ مثيل ‎a (R3)] -1} -Y-‏ مثيل -اء ‎VY‏ 6- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] -7- )¥= [؟- (ثالث فلورو ميثوكسى) فنيل] أستيل) ‎X=‏ ‎SGT‏ هيدرو -١1ا-‏ أيزواندول -#- يل) ‎YT om‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ ‏كريوكساميد :-
_ \ o \ —_
وصف الإجراء كما فى المثال ‎YY‏ باستبدال حمض ؟- مثيل -؟- فنيل بروبانويك فى الخطوة أ
بحمض ‎=F‏ [؟- (ثالث فلورو ميثوكسى) فنيل] خليك.
‎(C44H41N4O5F3) MS/ LC‏ ل ‎H+M]‏ ]+ ؛ ‎1٠0 RT‏ (الطريقة أ).
‏كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏
‏5 الصيغة العامة : 4411418140573
‎YIY, YY Y : ‏المحسوب‎ [M+H]+
‎YAY, yy ey : ‏المقاس‎ [M+H]+
‎: ١ ‏المثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 0
‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl}-
‎5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—1 carboxamide; trifluoroacetic acid salt
‎-N‏ (؟- هيدروكسى ‎-N- (Jd‏ مثيل ‎a (R3)] -V} a‏ مثيل -اء ‎VY‏ 6- رابع
‏هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] ‎FY »٠-‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎=T=‏ يل) ‎Veo‏ ‏5 7 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد ؛ ملح حمض ثالث فلورو خليك :-
‏الخطوة أ :
‎tert-Butyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-
‎tetrahydroindolizin—3-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~
‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- ‎carboxylate 20
‎ory
الج \ _
ثلا - بيوتيل ‎-١( -7١‏ [(4 - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎YT om‏ 8- رابع هيدرو
إندوليزين -»- يل) -7- ‎(R3)]‏ -3- مثيل = » » 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎Y=‏
كربونيل] = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربوكسيلات :-
أذيب المنتج من التحضير 6 أ ب )20 ‎ane‏ 0.17 مل مول) في إيثانول )0 مل) وأضيف الى هذا ‎96٠0‏ 00/6 (كمية حفازة) وترك الخليط ليقلب تحت جو من الهيدروجين لمدة ‎٠6‏ س تقريباً.
ورشح التفاعل من خلال سيليت؛ مع الكسح بميثانول وركز في الفراغ ليعطى المنتج المنشود.
‎H+M] 175 (C41H46N405) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,67 RT‏ (الطريقة ب).
‏الخطوة ب :
‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-
‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4—-tetrahydroisoquinolin-6-yl}- 10
‎5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—1 carboxamide; trifluoroacetic acid salt
‎-N‏ )£ - هيدروكسى ‎-N- (Jd‏ مثيل ‎a (R3)] -V} -Y-‏ مثيل -اء ‎VY‏ 6- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] ‎FY »٠-‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎=T=‏ يل) ‎Veo‏ ‎GY‏ 4- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كربوكساميد ؛ ملح حمض ثالث فلورو خليك :-
‏5 أذيب المنتج من الخطوة أ في ثانى كلوروميثان ‎Y)‏ مل) وأضيف حمض ثالث فلورو خليك (١1.؛‏ مل). وبعد التقليب لمدة 17 س تقريباً عند درجة حرارة الغرفة؛ ركز التفاعل وقطر تحت ضغط من الغليان بطولوين ‎(YX)‏ ليعطى المنتج المنشود كملح حمض الثالث فلورو خليك. ‎(C36H38N403) MS/ LC‏ لاه ‎H+M]‏ ]+ ؛ ‎٠.٠١ RT‏ (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : (+51)
‎C36H38N403 : ‏الصيغة العامة‎ 20 598,7 VV: ‏المحسوب‎ [M+H]+ 5978,79597 : ‏المقاس‎ [M+H]+
_ \ o ¢ —_ : YA ‏المثال‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(pyridin—2-ylmethyl)-2,3-dihydro- 1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 -carboxamide 5 ‎-N‏ (؟- هيدروكسى ‎-N- (Jd‏ مثيل ‎a (R3)] -1} a‏ مثيل -اء ‎VY‏ 6- رابع ‏هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] -7- (بيريدين -7- يل مثيل) ‎(SBF Y=‏ هيدرو = ‎“HY‏ ‏أيزواندول -#- يل) ‎Uo‏ لا 8- رابع هيدرو إندوليزين = كريوكساميد :- ‏وصف الإجراء كما فى الخطوة ب من المثال ‎«V4‏ باستبدال المركب من الخطوة أ ‎Vo JEL‏ 0 «باستبدال سيكلو هكسيل أسيتالدهيد ببيريدين -؟- كربالدهيد. ‎H+M] ١07 (C41H41N503) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠06 RT‏ (الطريقة ب). ‏كتلة عالية التحلل : (+551) ‏الصيغة العامة : 41114111503 ‎TOY, YYAY : ‏المحسوب‎ [M+H]+ 10Y,7Y14 : ‏المقاس‎ [M+H]+ 15 ‎: Ya ‏المثال‎ ‎3-[2-(2-Cyclohexylethyl)-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-N-(4- ‎hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide 0 ‎ory
— 00 \ _ ‎—Y) Y] -*‏ سيكلو هكسيل إثيل) -1- ‎mT (R3)]‏ مثيل -1ء ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] ‎=F Y=‏ ثانى هيدرو -111- أيزواندول == يل] ‎=N=‏ (4- هيدروكسى فنيل) ‎“N=‏ مثيل ‎VT com‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- الخطوة أ : ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3—dihydro—1H-isoindol-5-yl}-‏ ‎5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‎-N‏ ]£— (بنزيلوكسى) فنيل] ‎~N-‏ مثيل -؟- )= ‎(R3)]‏ -3- مثيل = ‎OF OY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] ‎Y=‏ ؟- ثانى هيدرو ‎~HY=‏ أيزواندول -*#- يل) ‎Veo‏ ‎AY 0‏ رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- أضيف الى محلول من مركب الخطوة ‎i‏ من التحضير ‎jv‏ ب ) ‎You‏ مجم ‎٠,٠٠»‏ مل مول) فى ثانى كلوروميثان )© مل)؛ حمض ثالث فلورو خليك (*5,؛ ‎(da‏ وقلب التفاعل لمدة 17 س تقريباً. وخفف الخليط بثانى ‎(Oleg lS‏ وغسل ب ‎le ١‏ هيدروكسيد صوديوم مائى؛ وجفف (كبريتات ماغنسيوم) وركز تحت ضغط منخفض. وأعطت التنقية على ‎CombiFlash‏ )£ جم سيليكا ؛ ثانى كلوروميثان الى ‎906٠١‏ ميثانول / ثانى كلوروميثان)؛ المنتج المنشود كصمغ. ‎H+M] 0١ (C42H42N403) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠١١ RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ب : ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-3-[2-(2-cyclohexylethyl)-6-[(3R)-3-methyl-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro—1 H-isoindol-5-‏ ‎yl]-N-methyl-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide 0‏ ‎-N‏ ]¢— (بنزيلوكسى) فنيل] -*- [7- (7- سيكلو هكسيل إثيل) -7- [(83) -3- مثيل ‎N=‏ ‎=f » oY‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎Y=‏ كربونيل] -7» ؟- ثانى هيدرو ‎—HY=‏ أيزوإندول ‎“a=‏ ‏يل) -- مثيل = 1 ‎OY‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- ‎ory‏
‎o 1-‏ \ — أضيف الى محلول مقلب من المنتج من الخطوة أ ‎0V,0)‏ مجم» ‎AA‏ 0 ,+ مل ‎(Use‏ في ‎Y) THE‏ مل)؛ سيكلو هكسيل أسيتالدهيد ‎VTE)‏ مجم؛ ‎1١‏ مل مول) يتبعه ثالث أسيتوكسى بورو هيدريد صوديوم )° ‎YY,‏ مجم؛ ا ل مل مول) وقلب ‎Je Lal)‏ لمدة ‎oe ١١‏ تقريباً. وركز الخليط تحت ضغط منخفض» ونقى على ‎CombiFlash‏ )¢ جم سيليكا ؛ ثانى كلوروميثان الى 967 ميثانول / ثانى كلوروميثان) ليعطى المنتج المنشود كصمغ. ‎H+M] 26١١ (C50H56N403) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,7١7 RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ج : ‎3-[2-(2-Cyclohexylethyl)-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-N-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide 0‏ لان [7- (- سيكلو هكسيل ‎a (R3)] -1- (Jal‏ مثيل ‎ANAS he‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] ‎=F Y=‏ ثانى هيدرو -111- أيزواندول == يل] ‎=N=‏ (4- هيدروكسى فنيل) ‎“N=‏ مثيل ‎VT com‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة ب ‎ane VF)‏ 0,014 مل مول) في ثانى كلوروميثان ‎(de Y) 5‏ مبرد الى ‎٠‏ م؛ ثالث كلوريد بورون ‎Y)‏ ج محلول في ثانى كلوروميثان ؛ ‎٠,7 ede 0.١‏ مل مول). وبعد © س» سقى التفاعل بإضافة ميثانول» وركز في الفراغ. وأعطت التنقية بواسطة ‎(ani HPLC‏ المنتج المنشود . ‎H+M] 17/١ (C43H50N403) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,6 RT‏ (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : (+551) 0 الصيغة العامة : 643115001403 ‎[M+H]+‏ المحسوب : ‎IVY, Ye‏ ‎[M+H]+‏ المقاس : ‎IVY, Vaee‏ ‎ory‏
_ \ o ‏لا‎
A ‏المثال‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—-2-carbonyl]-2-(3-phenylpropyl)-2,3-dihydro-1H- isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide 5 ‎-N‏ (؟- هيدروكسى ‎-N- (Jd‏ مثيل ‎a (R3)] -1} a‏ مثيل -اء ‎VY‏ 6- رابع ‏هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] -؟- (3- فنيل بروييل) ‎Y=‏ = ثانى هيدرو ‎“HY‏ ‏أيزواندول -#- ‎Vem [dy‏ لا 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- ‏وصف الإجراء كما فى الخطوة ب من المثال ‎«V4‏ باستبدال المركب من الخطوة أ ‎Vo JEL‏ 0 «باستبدال سيكلو هكسيل أسيتالدهيد ب ؟- فنيل برويانول. ‎H+M] 179 (C44H46N403) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,16 RT‏ (الطريقة ب). ‏كتلة عالية التحلل : (+551) ‏الصيغة العامة : ‎C44H46N403‏ ‎74,71667 : ‏المحسوب‎ [M+H]+ 74,7117 : ‏المقاس‎ [MHH]E 5 ‎: VY ‏المثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2—-{2-[2~(pyrazin—-2-yl)-1,3-thiazol- ‎4-yllacetyl}-2,3-dihydro—1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine- 0 ‎1-carboxamide ‎ory
_ \ o A— ‏رابع‎ -6 VY ‏مثيل -اء‎ a (R3)] -1} -Y- ‏مثيل‎ -N- (Jd ‏هيدروكسى‎ - £) -N ‏ثيازول -؛-‎ FO ‏يل)‎ -7- Gob) YT -7[ ‏هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] -؟-‎ ‏رابع هيدرو‎ =A GY teem ‏يل]‎ =o ‏يل] أستيل) -7؛ 3- ثانى هيدرو -11ا- أيزواندول‎ -: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏إندوليزين‎ ‎: ‏الخطوة أ‎ 5
: N—[4-(benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2—-{2-[2~(pyrazin—-2-yl)-1,3-thiazol- 4-yllacetyl}-2,3-dihydro—1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine— 1-carboxamide
‎-N 10‏ [؟- (بنزبلوكسى) ‎[Jus‏ -ل]- مثيل ‎١- (R3)] -1} a‏ مثيل -٠اء)‏ ؟) ‎FY‏ ¢— رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] -؟- [7- ‎Gob) YT‏ -7- يل) ‎FO‏ ثيازول -؛- يل] أستيل) -7؛ 3- ثانى هيدرو -11ا- أيزواندول ‎=o‏ يل] ‎=A GY teem‏ رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- أضيف الى محلول من المنتج من التحضير ‎iv‏ ب ) ‎٠‏ مجم ‎ov, eV‏ مل مول) في ثانى
‏5 كلوروميثان (؟ مل)؛ ثالث إثيل أمين ‎Y9,Y)‏ ميكرو ‎0.7١ il‏ مل مول) 5 ‎cane YY) HATU‏ ‎oo‏ مل مول) يتبعه حمض ؟- [؟- (بيرازين -؟- يل) = ‎=F‏ ثيازول -؛- يل] خليك ‎vr Yoana 14,57(‏ مل ‎(se‏ وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 17 س تقريباً. وخفف التفاعل بثانى كلوروميثان وغسل بماء. وجفف الطور العضوى فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشح وركز في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب العمودى الومضي (سيليكا ؛ فارق ثانى كلوروميثان
‏20 الى 965 ميثانول في ثانى كلوروميثان)؛ المنتج المنشود. ‎H+M] Act (C51H4TNTO4S) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎RT‏ لالا,؟ (الطريقة أ). الخطوة ب :
‎ory
_ \ o q —_
N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2—-{2-[2~(pyrazin—-2-yl)-1,3-thiazol- 4-yllacetyl}-2,3-dihydro—1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine— 1-carboxamide ‎-N 5‏ )£ - هيدروكسى ‎-N- (Jd‏ مثيل ‎a (R3)] -1} a‏ مثيل -اء ‎VY‏ 6- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] == [7- [7- (بيرازين -؟- يل) = ‎=F‏ ثيازول -؛- يل] ‎Y= {did‏ ؟- ثانى هيدرو ‎-1١-‏ أيزوإندول ‎Yee [dy mom‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة أ ‎cle ١(‏ 56 مجم) في ثانى كلوروميثان )© مل)؛ ‏0 مبرد الى ‎٠‏ م وأضيف الى هذا ثالث كلوريد بورون ‎١(‏ ج في ثانى كلوروميثان» ‎٠٠١‏ ميكرو لتر). وترك التفاعل ‎Bad‏ الى درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠76‏ س تقريباً؛ ثم سقى بميثانول وجزىء بين ثانى كلوروميثان وماء . وجففت الخلارصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم ‘ ورشحت وركزت في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب العمودى الومضي (سيليكا ؛ فارق ثانى كلوروميثان الى ‎96٠١‏ ميثانول في ثانى كلوروميثان) 3 المنتج المنشود . ‎MS/LC 5‏ (6441141017045) 4ل [/1+لا ]+ ؛ ‎RT‏ 7,44 (الطريقة أ). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : 0441141117045 ‎[M+H]+‏ المحسوب : ‎YIE,Y ١٠54‏ ‎[M+H]+‏ المقاس : 4 6,794 ‎20 ‎: YY ‏المثال‎
-١٠؟6-‎
-1,2,3,4- الا3-00861-(4ا3)]-6- (الا3-01/610160/10100200)-2]-3 tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-N-(4-
hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide
‎=v) -7[ -‏ سيكلو هكسيل بروياتويل) -1- ‎a (R3)]‏ مثيل ‎PR‏ 7 67 6- رابع هيدرو
‏5 أيزوكوبنولين -7- كربونيل] ‎Y=‏ *- ثانى هيدرو -41ا- أيزواندول -*- يل] ‎“N=‏ (4-
‏هيدروكسى فنيل) ‎“N=‏ مثيل ‎VT com‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :-
‏الخطوة أ :
‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-3-[2-(3-cyclohexylpropanoyl)-6-[(3R)-3-
‎methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro—1 H- isoindol-5-yl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide 10
‎-N‏ ]¢— (بنزيلوكسى) فنيل] -*- [7- (©- سيكلو هكسيل بروبانويل) =1= ‎(R3)]‏ =¥= مثيل
‏-٠ء‏ » ‎oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] ‎=F (Y=‏ ثانى هيدرو -111- أيزواندول
‎-: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ -8 YT eo ‏يل] -ل- مثيل‎ —o-
‏أضيف الى محلول من المركب من التحضير ‏ أ ب (8©7 ‎cane‏ 0,077 مل مول) في ‎Y) THF‏ ‎YY) DIPEA (de 5‏ ميكرو لترء ‎١,7١‏ مل مول) 5 ‎0,0٠7 cane YY) HATU‏ مل مول) يتبعه
‏حمض ؟- سيكلو هكسيل بروبيونيك ‎VA)‏ ميكرو لترء ‎0.٠0‏ مل مول) وقلب الخليط عند درجة
‏حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ س تقربباً.
‏وجزىء بين ماء وخلات ‎(Ji‏ وفصل؛ وجفف الطور العضوى (كبريتات ماغنسيوم)؛ وركز في
‏الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب العمودى الومضي على غروان سيليكا ؛ مع الكسح بفارق من 0 أيزو - هكسان الى خلات إثيل؛ المنتج كصمغ.
‎(C51H56N404) MS) LC‏ 84ل [/1+لا ]+ ؛ ‎RT‏ ...2 (الطريقة أ).
‏الخطوة ب :
-١١١- 3-[2-(3-Cyclohexylpropanoyl)-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-N-(4- hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide ‏رابع هيدرو‎ IANA )٠- ‏مثيل‎ a (R3)] -1- ‏سيكلو هكسيل بروياتويل)‎ =v) -7[ ‏لان‎ ‎-4( “N= ‏ثانى هيدرو -41ا- أيزواندول -*- يل]‎ -* Y= ‏أيزوكوبنولين -7- كربونيل]‎ 5 -: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ -8 VT com ‏مثيل‎ “N= ‏هيدروكسى فنيل)‎ ‏مل) الى‎ ٠١( ‏مل مول) في إيثانول‎ vio cane ©) ‏أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة أ‎ ‏س تقريباً. ورشح الخليط من‎ ١١ ‏(حفاز)؛ ورج الخليط تحت جو من الهيدروجين لمدة‎ 6 ‏الخام بالإستشراب العمودى‎ sald) ‏خلال سيليت؛ مع الكسح بميثانول؛ ثم ركز في الفراغ. ونقيت‎ ‏مع الكسح بفارق من ثانى كلوروميثان الى 965 ميثانول / ثانى‎ (bis ‏الومضي على غروان‎ 0 . ‏كلوروميثان ليعطى المنتج كمادة صلبة‎ ‏(الطريقة أ).‎ YT RT ‏؛‎ +] H+M] 144 (C44H50N404) MS/ LC (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎ 44115011404 : ‏الصيغة العامة‎ 44,7465 : ‏المحسوب‎ ]1/+11[+ 5 94,7973 : ‏المقاس‎ [M+H]+ : YY ‏المثال‎ ‎3-{2-Benzyl-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2- ‎carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N-(4-hydroxyphenyl)-N- 0 methyl-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide ory
-١؟7-‎ *- [7- بنزيل -1- ‎(R3)]‏ -3- مثيل = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] ‎(Y=‏ *- ثانى هيدرو -111- أيزوإندول =0— يل] -ل١-‏ (4- هيدروكسى فنيل) ‎N=‏ مثيل ‎OV OT co‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- وصف الإجراء كما في الخطوة ب من المثال 9؟؛ باستبدال المركب من الخطوة أ بالمركب من المثال ١٠؛‏ واستبدال سيكلو هكسيل أسيتالدهيد ببنزالدهيد . ‎H+M] ١0١ (C42H42N403) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,١١ RT‏ (الطريقة ب). ‏كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : ‎C42H42N403‏ ‎151,777 ١ : ‏المحسوب‎ [M+H]+
Toy), ¥Y eu ‏المقاس‎ [M+H]+ 10 ‎: Ye Jud ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-propanoyl-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide 5 ‎-N‏ (؟- هيدروكسى ‎-N- (Jd‏ مثيل- ؟- ‎(R3)] -V}‏ -؟ مثيل ‎A HIS GPR‏ 6- رابع ‏هيدرو أيزوكوبنولين ‎—Y=‏ كربونيل] -؟- بروبانويل = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين - ‎-: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ A VT ‏يل) -5؛‎ -١ ‏وصف الإجراء كما في الخطوة أ من المثال ‎oA‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أ أ في الخطوة أ 0 بالمنتج من التحضير 6 أ ‎co‏ واستبدال كلوريد ‎-١‏ فنيل أستيل في الخطوة أ بكلوريد برويانويل. ‎H+M] 17١ (C39H42N404) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,7 4 RT‏ (الطريقة ب).
-١1- (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎
C39H42N404 : ‏الصيغة العامة‎ 171,371795 : ‏المحسوب‎ [MHH]+ 171,787 : ‏المقاس‎ [M+H]+ : Yo ‏المثال‎ ‎3-{2-Benzoyl-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2- ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl}-N-(4-hydroxyphenyl)-N- ‎methyl-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide *- ؟- بنزويل ‎(R3)] -Y-‏ -؟- مثيل = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] = 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎T=‏ يل) ‎“N=‏ )= هيدروكسى فنيل) ‎N=‏ ‏مثيل ‎OV OT co‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- وصف الإجراء كما في الخطوة أ من المثال ‎cA‏ باستبدال المنتج من التحضير ‏ أ أ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 أ ‎con‏ واستبدال كلوريد "- فنيل أستيل في الخطوة أ بكلوريد بنزويل. ‎H+M] 175 (C43H42N404) MS/ LC 5‏ ]+ ؛ ‎٠,7١ RT‏ (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : ‎C43H42N404‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب : ‎TYA,FYYA‏ ‎[M+H]+‏ المقاس ‎TYPE:‏ ‎20 ‎ory
-١١54-
: ١ ‏المثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-1,2,3,4-
tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide ‏رابع‎ -6 A HIS GPR ‏-؟ مثيل‎ (R3)] -V} ‏مثيل- ؟-‎ -N- (Jd ‏(؟- هيدروكسى‎ -N 5
هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] -7- (1- فنيل أستيل) = 7» ؟» 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل) ‎CY Tee‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين = كريوكساميد :- وصف الإجراء كما في الخطوة أ من المثال ‎oA‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أ أ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير ‎١‏ أ ب.
‎H+M] 57 (C44H44N404) MS/LC 0‏ ]+ ؛ ‎٠,١ RT‏ (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : 44114411404 ‎[M+H]+‏ المحسوب : © 57 197,7 ‎[M+H]+‏ المقاس : 97,7567
‎15
‎: YY ‏المثال‎
‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-(3—-phenylpropanoyl)-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide
‎ory
-١١0- ‏رابع‎ -6 A HIS GPR ‏-؟ مثيل‎ (R3)] -V} ‏مثيل- ؟-‎ -N- (Jd ‏(؟- هيدروكسى‎ -N ‏4؛- رابع هيدرو‎ FY = ‏هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] -7- (؟- فنيل برويانويل)‎ -: ‏رابع هيدرو إندوليزين = كريوكساميد‎ -8 CY Tee ‏أيزوكوبنولين -7- يل)‎ ‏أ أ في الخطوة أ‎ ١ ‏باستبدال المنتج من التحضير‎ oA ‏وصف الإجراء كما في الخطوة أ من المثال‎
Jud =F ‏فنيل أستيل في الخطوة أ بكلوريد‎ -١ ‏واستبدال كلوريد‎ co ‏بالمنتج من التحضير 6 أ‎ 5 ‏برويانويل.‎ ‏(الطريقة ب).‎ ٠,77 RT ‏؛‎ +] H+M] ٠١١ (C45H46N404) MS/ LC )51+( : ‏كتلة عالية التحلل‎
C45H46N404 : ‏الصيغة العامة‎ ‏المحسوب : 647 ل.ل‎ [M+H]+ 0 ‏المقاس : اده ؟ ,ل.ل‎ [M+H]+ : YA ‏المثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-phenylmethanesulfonyl- 15 2,3—-dihydro—1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1- carboxamide
YO ‏مثيل-؟- (7- [(83) -7- (مورفولين -4- مثيل)‎ N= ‏هيدروكسى فنيل)‎ -©( ~N ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] -7- فنيل ميثان سلفونيل -7؛ 7- ثانى هيدرو‎ -4 oF -: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ -8 OY Vem {dime ‏أيزواندول‎ -11- 0 ‏باستبدال كلوريد = فنيل أستيل فى الخطوة أ‎ A ‏وصف الإجراء كما فى الخطوة أ من المثال‎ ‏بكلوريد فنيل ميثان سلفونيل.‎ ‏با‎
-١15- ‏(الطريقة ب).‎ ٠,٠١ RT ‏؛‎ +] H+M] 800 (C46H49N506S) MS/ LC (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎ 461149115065 : ‏الصيغة العامة‎
Ave TEV ‏المحسوب‎ [M+H]+
Ava Ve AY ‏المقاس‎ [M+H]+ 5 : 9 ‏المثال‎ ‎3-[2-(Benzenesulfonyl)-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl]- ‎N-(4-hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1- 0 carboxamide - ‏رابع هيدرو أيزوكوينولين‎ -4 oF oY (= ‏مثيل‎ Y= (R3)] -7- ‏(بنزين سلفونيل)‎ —¥] -* - ‏هيدروكسى فنيل)‎ —£) “N= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل]‎ -4 oF oF »1- ‏كريونيل]‎ -" -: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ A YX com ‏مثيل‎ -١ ‏أ أ في الخطوة أ‎ ١ ‏باستبدال المنتج من التحضير‎ od ‏وصف الإجراء كما في الخطوة أ من المثال‎ 5 ‏فنيل أستيل في الخطوة أ بكلوريد بنزين‎ -١ ‏واستبدال كلوريد‎ ca ‏بالمنتج من التحضير 6 أ‎ ‏(الطريقة ب).‎ ٠,7١ RT ‏؛‎ +] H+M] 2٠١ (C42H42N4058) MS/ LC (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎ 421142114055 : ‏الصيغة العامة‎ 0 ‏المحسوب : 49 8,79 الا‎ [M+H]+
-/؟١-‏ ‎[M+H]+‏ المقاس : 6,7977 ١ل‏ المثال 4 : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-phenylmethanesulfonyl-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‎-N‏ (؟- هيدروكسى ‎-N- (Jd‏ مثيل- ؟- ‎(R3)] -V}‏ -؟ مثيل ‎A HIS GPR‏ 6- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] ‎Y=‏ فنيل ميثان سلفونيل -٠؛ ‎FY‏ 4 - رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل) ‎CY Tee‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين = كريوكساميد :- 0 وصف الإجراء كما في الخطوة أ من المثال ‎A‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أ أ بالمنتج من التحضير 3 أ ‎ca‏ واستبدال كلوريد = فنيل أستيل فى الخطوة أ بكلوريد فنيل ميثان سلفونيل. ‎H+M] 19 (C43H44N4058) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠7١ RT‏ (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : 0431144114055 ‎[MH] 5‏ المحسوب : 74,316لأ ‎[M+H]+‏ المقاس : © 79,717 المثال ‎١‏ : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—-2-carbonyl]-2-(naphthalene-2-sulfonyl)-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‎ory‏
-١ A= ‏رابع هيدرو‎ EF »7 »1- ‏مثيل‎ -*- (R3)] -٠( ‏مثيل-*-‎ -N- ‏هيدروكسى فنيل)‎ -4( -1( ‏رابع هيدرو‎ -4 FY = ‏أيزوكوبنولين -7- كربونيل] -7- (نفثالين -7- سلفونيل)‎ -: ‏رابع هيدرو إندوليزين = كريوكساميد‎ -8 CY Tee ‏أيزوكوبنولين -7- يل)‎ ‏باستبدال المنتج من التحضير “ أ أ بالمنتج من‎ eA ‏وصف الإجراء كما في الخطوة أ من المثال‎ ‏فنيل أستيل فى الخطوة أ بكلوريد نفثالين -7- سلفونيل.‎ =F ‏واستبدال كلوريد‎ co ‏أ‎ ١ ‏التحضير‎ 5
‎H+M] Vio (C46H44N4058) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,64 RT‏ (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : 461144114055 ‎[M+H]+‏ المحسوب : 05 ‎Yio,¥V‏
‎Yio, YY és : ‏المقاس‎ [M+H]+ 0 : 7 ‏المثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- ‎1,2,3,4~tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-[2~(pyridin—-3-yl)acetyl]-
‎2,3—-dihydro—1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine-1- 15‏ ‎carboxamide‏ ‎—N‏ )£— هيدروكسى فنيل) -ل- مثيل -*- }1— ])83( ‎—F=‏ (مورفولين -4- يل مثيل) ‎A=‏ ‎oF »"‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كريونيل] -7- [7- (بيريدين == يل) أستيل] ‎Y=‏ ‎SGT‏ هيدرو -١1ا-‏ أيزواندول -#- يل) ‎YT om‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏
‏20 كريوكساميد — الخطوة أ :
‏با
-١4-
N-[4-(benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3-{6-[(3S)-3—(morpholin-4- ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-[2—(pyridin—-3- ylh)acetyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1- carboxamide - ‏(مورفولين -4- يل مثيل)‎ —¥= (S3)] -+( T= ‏مثيل‎ N= ‏ل8- 61 (بنزيلوكسى) فنيل]‎ 5 - ‏رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كريونيل] -7- [7- (بيريدين -7- يل) أستيل]‎ -4 oF » ١ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ -8 Teo [mom ‏أيزواندول‎ HY ‏ثانى هيدرو‎ SF »" -: ‏كريوكساميد‎ ‎Y ) DMF ‏مل مول) في‎ ov, v0 ‏مجم‎ 2 ) iy ‏أضيف الى محلول من المنتج من التحضير‎ ‎(de 0‏ ثالث إثيل أمين ‎YA)‏ ميكرو لترء 8,7 مل مول) 5 ‎cane VA) HATU‏ 20+ مل مول) يتبعه هيدروكلوريد حمض ؟- ‎(pay)‏ =( خليك (9,4 مجم» 0.05 مل مول)؛ وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ س. وركز التفاعل في الفراغ وأستخدم مباشرة في الخطوة التالية. ‎(C53H54N60O5) MS/ LC‏ بدون تأين ؛ ‎٠,١ RT‏ (الطريقة ب). ‎: ‏الخطوة ب‎ 5
N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-[2—(pyridin-3-yl)acetyl]- 2,3—-dihydro—1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1- carboxamide ‏0 ل8- (4- هيدروكسى فنيل) ‎Ne‏ مثيل -*- 1 [(83) ‎~T‏ (مورفولين -؟- يل مثيل) = ‎oF »"‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] -7- [؟- (بيريدين ‎Y=‏ يل) أستيل] ‎X=‏ ‎SEY‏ هيدرو -١1ا-‏ أيزوإندول ‎mom‏ يل) ‎VT om‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ ‏كريوكساميد :-
_ \ 7 «= أذيب الى المنتج من الخطوة أ ‎cane Yo)‏ 0,07 مل مول) في ثانى كلوروميثان )¥ مل) ويرد الى ‎٠‏ م. وأضيف الى هذا ثالث كلوريد بورون ‎١(‏ ج ؛ 0,15 ‎١,15 eda‏ مل مول) وقلب الخليط عند ‏درجة حرارة الغرفة لمدة 7 س. وصب التفاعل على ثلج / ماء وأستخلص بثانى كلوروميثان. ‏وغسلت الخلاصة العضوية بماء ملح؛ وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم ‘ ورشحت وركزت فى الفراغ. ‏5 وأعطت التنقية بالإستشراب العمودى الومضي (؟ جم سيليكاء ثانى كلوروميثان الى 965 ميثانول / ‏ثانى كلوروميثان) المنتج المنشود . ‎H+M] vio (C46H48N6OS) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎RT‏ 90« (الطريقة ب). ‏كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‎46114801605 : ‏الصيغة العامة‎
FAY VAT: ‏المحسوب‎ [M+H]+ 0 ‎YAY, Va0Y : ‏المقاس‎ [M+H]+ ‎: ١ Jud ‎tert-Butyl 5-{1-[(4—hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 5 ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- ‎carboxylate ‏ثلا - بيوتيل ©- ‎-١(‏ [(؛ - هيدروكسى فنيل) (فنيل) كريامويل] -5؛ ‎YT‏ 8- رابع هيدرو ‏إندوليزين -؟- يل) -+- [(83) ‎T=‏ مثيل = » ‎oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎Y=‏ ‎=F Y= [dan 0‏ ثانى هيدرو = ‎Jalil “HY‏ -؟- كريوكسيلات :- ‎f “ag‏ لإجراء فى الخطوتين ‎j‏ وب من المثال م ‎H+M] 277 (C45H46N405) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠697 RT‏ (الطريقة ب).
-١/١- (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎
C45H46N405 : ‏الصيغة العامة‎
YYV,Yo i) : ‏المحسوب‎ [M+H]+ 7,75 5306 : ‏المقاس‎ [M+H]+ : £8 ‏المثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3—-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ ‎tetrahydroisoquinoline—-2-carbonyl]-2,3—dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N- ‎phenyl-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide ‏رابع هيدرو‎ -4 FY = ‏-؟- مثيل‎ (RY) 1) ‏(؟- هيدروكسى فنيل) -؟-‎ -N 10 c= ‏فنيل‎ N= ‏أيزوكوينولين -7- كريونيل] -7» 7- ثانى هيدرو -41ا- أيزواندول -*- يل)‎ -: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ =A ‏ا‎ » : ‏الخطوة أ‎ tert-Butyl 5-(1-{[4-(benzyloxy)phenyl](phenyl)carbamoyl}-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl)-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 5 tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- carboxylate ‏رابع هيدرو‎ -8 GY Teo ‏(بنزيلوكسى) فنيل] (فنيل) كريامويل)‎ - 4[( -١( -* ‏ثلا - بيوتيل‎ ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟-‎ -4 FY = ‏-؟- مثيل‎ (RY) == ‏إندوليزين -؟- يل)‎ -: ‏-؟- كريوكسيلات‎ Jalil “HY = ‏ثانى هيدرو‎ =F Y= [dan 0 ‏بدورات متعددة من التفريغ / الدفع بالنيتروجين‎ (Je A) ‏مل) وماء‎ Yo) THF ‏نزع غاز خليط من‎ ‏وإمرار فقاقيع النيتروجين من خلاله. وأضيف ؛ مل من هذا الخليط عن طريق محقن الى خليط‎
-١77- ‏و‎ ١ ‏مول) 3 البروميد من التحضير‎ Je YA ‏مجم‎ ١١ Y) ‏لإستر بورونيك من التحضير 2 و‎ J ‏من‎ ‏ومررت فقاقيع‎ ٠ ‏مجم ال مل مول)‎ YAY ) ‏مل مول) وكريونات سيزيوم‎ ٠ 77 ‏مجم‎ ١14 ) ‏النيتروجين من خلال الخليط لمدة ؟ ق أخرى. وأضيف ثنائى (ثانى - ثلا- بيوتيل (؛ - ثانى‎ ‏مجم؛ © مول76) وسخن التفاعل فوراً عند‎ ٠١( (1) ‏مثيل أمينو فنيل) فوسفين) ثانى كلورو بلاديوم‎ ‏ق.‎ 7٠0 ‏م تحت إشعاع الميكروويف لمدة‎ de 5 ‏مشبع‎ NaClg (Jo Yo XV) ‏مل)؛ وغسل بعد ذلك بماء‎ Vo) ‏وخفف خليط التفاعل بخلات إثيل‎ ‏وجفف فوق كبربتات ماغنسيوم؛ ورشح وبخر. ونقيت المادة الخام‎ (de 5٠ XV) ‏(مك)‎ ‏خلات‎ ٠ ‏الى‎ ٠ ‏جم سيليكاء مع الكسح بفارق‎ ١١ «Combiflash) ‏بالإستشراب الومضى‎ ‏إثيل في هكسان) ليعطى المنتج كزيت.‎ ‏(الطريقة ب).‎ ٠,13 RT ‏؛‎ +] H + M] AVY (C52H52N405) MS/ LC 0 : ‏الخطوة ب‎ tert-Butyl 5-{1-[(4-hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—3-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- carboxylate 15 ‏رابع هيدرو‎ =A YT 0m ‏[(؛ - هيدروكسى فنيل) (فنيل) كريامويل]‎ -١( 0 ‏ثلا- بيوتيل‎
Y= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ -4 oF OY = ‏مثيل‎ T= (RY) == ‏يل)‎ =F = ‏إندوليزين‎ ‎-: ‏أيزوإندول == كريوكسيلات‎ —HY = ‏ثانى هيدرو‎ = Y= ‏كربونيل]‎ ‏فوق‎ (Je ©) ‏مل مول) في إيثانول‎ ١17 cane 98) ‏هدرج محلول من المنتج من الخطوة أ‎ ‏س تقريباً. ورشح الخليط من خلال‎ VT ‏حفاز تحت جو من الهيدروجين لمدة‎ 00/6 96٠0 0 ‏سيليت؛ مع الكسح بإيثانول» وركز في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب الومضي على غروان‎ ‏خلات إثيل‎ 96٠٠٠ ‏الى‎ ٠ ‏مع الكسح ب‎ (SIO2 ‏عمود سيليكا ؛ جم‎ «CombiFlash Rf) ‏سيليكا‎ ‏في هكسان؛ المنتج كمادة صلبة.‎
ضف
‎M] YYY (C45H46N405) MS/ LC‏ + 1 ]+ ؛ ‎٠,697 RT‏ (الطريقة ب).
‏الخطوة ج :
‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3—-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~
‎tetrahydroisoquinoline—-2-carbonyl]-2,3—dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N-
‎phenyl-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 -carboxamide 5
‏لا١-‏ )8— هيدروكسى فنيل) -7؟- )1 ‎(RY)‏ -؟- مثيل -٠؛ ‎FY‏ 4- رابع هيدرو
‏أيزوكوبنولين -7- كربونيل] ‎=F Y=‏ ثانى هيدرو = ‎—HV‏ أيزواندول -*- ‎{ds‏ -لا)- فنيل ‎c=‏
‏» ا ‎=A‏ رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :-
‏أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة ب )£1 ‎cane‏ 0,055 مل مول) في ثانى كلوروميثان ‎(SLY 0‏ (؛ مل) تحت ‎(Gung jill‏ حمض ثالث فلورو خليك ‎VAY)‏ ميكرو ‎il‏ 7,77 مل ‎(se‏
‏وقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١71‏ س تقريباً. وخفف الخليط بثانى كلوروميثان ‎Yo)‏
‏مل) وغسل بعد ذلك ب ‎١‏ ج محلول ‎NaOH‏ (مك) ‎(de Yo)‏ ومحلول ‎NaCl‏ مشبع (مك) ‎٠١(‏
‏مل). وجفف الطور العضوى فوق كبريتات صوديوم؛ ورشح وبخر. ونقيت المادة الخام بالإستشراب
‏الومضي على غروان سيليكا ‎CombiFlash Rf)‏ ؛ جم؛ عمود ‎(SilaSep‏ مع الكسح ب ‎٠‏ الى ©9610 ميثانول في ثانى كلوروميثان ليعطى مادة صلبة زجاجية. وأعطى السحق بثانى إثيل إثير
‎. ‏المنتج المنشود كمادة صلبة‎ ¢ all
‎H + M] 1YY (C40H38N403) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠١8 RT‏ (الطريقة ب).
‏كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏
‏الصيغة العامة : ‎C40H38N403‏ ‏0 +[1+1/] المحسوب : ‎177,٠١١‏
‎17,٠١74 : ‏المقاس‎ [M+H]+
—\Vi- : go ‏المثال‎
Phenyl 5-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—3-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- carboxylate 5 فنيل 0 ‎-١(‏ ])£— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل] ‎com‏ ء 8- رابع هيدرو إندوليزين - *- يل) = ‎(RY)‏ -؟- متيل = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين - ؟- كربونيل] ‎Y=‏ ؟- ثانى هيدرو ‎-1١-‏ أيزوإندول -؟- كريوكسيلات :- وصف الإجراء كما في الخطوة أ من المثال ‎A‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أ أ بالمنتج من 0 التحضير ‎«a TY‏ واستبدال كلوريد 7- فنيل أستيل بكلورو فورمات فنيل. ‎H+M] TAY (C42H40N405) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,76 RT‏ (الطريقة ب). ‏كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : 42114011405 ‎181,7 ١91 : ‏المحسوب‎ [M+H]+ 81,7581 : ‏المقاس‎ [MHH[+ 5 ‏المثال 516 : ‎Phenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- ‎tetrahydroindolizin—3-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- 0 ‎carboxylate ‎ory
—yveo- - ‏ا» 48- رابع هيدرو إندوليزين‎ 1 com ‏هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]‎ -4([ -١( -> ‏فنيل‎ ‎N= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- كريونيل]‎ -4 FY ء٠- ‏-؟- مثيل‎ (RY) Y= ‏يل)‎ -" 4: ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- كريوكسيلات‎ -6 VY ‏بالمنتج من‎ TTY ‏باستبدال المنتج من التحضير‎ A ‏يكون الإجراء كما في الخطوة أ من المثال‎ ‏واستبدال كلوريد 7- فنيل أستيل بكلورو فورمات فنيل.‎ co ‏أ‎ ١ ‏التحضير‎ 5 ‏(الطريقة ب).‎ ٠, RT ‏؛‎ +] H+M] 140 (C43H42N405) MS/ LC (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎
C43H42N405 : ‏الصيغة العامة‎ 156,777 : ‏المحسوب‎ [M+H]+ 155,719 : ‏المقاس‎ [M+H]+ 0 : 5١7 ‏المثال‎ ‎tert-Butyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—3-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4—-tetrahydroisoquinoline-2- 5 carboxylate ‏رابع هيدرو‎ =A YT 0m ‏[(؛ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]‎ -١( 1 ‏ثلا- بيوتيل‎
Y= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ -4 oF OY = ‏مثيل‎ T= )83([ -7- ‏يل)‎ =F = ‏إندوليزين‎ ‎-: ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريوكسيلات‎ -4 oF OY »٠- ‏كربونيل]‎ ‎: ‏الخطوة أ‎ 0
-١7/5- tert-Butyl 6-(1-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—3-yl)-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ‏رابع هيدرو‎ -8 GY Teo ‏(بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل)‎ - 4[( -١( <1 ‏ثلا- بيوتيل‎ 5
Y= ‏رابع هيدرو أيزوكوينولين‎ =F OY ء١- ‏مثيل‎ == (RY)] Y= ‏إندوليزين -*- يل)‎ -: ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريوكسيلات‎ -4 oF OY »٠- ‏كربونيل]‎ ‎| j 1 ‏من التحضير‎ j ‏لإجراء فى الخطوة‎ f “ag ‏(الطريقة ب).‎ ٠,17 RT ‏؛‎ +] H+M] vio (C48H52N405) MS/ LC : ‏الخطوة ب‎ 10 tert-Butyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—3-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ثلا- بيوتيل 6>- ‎-١(‏ ])£— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎V0‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين = ‎=F‏ يل) -7- [(83) ‎T=‏ مثيل = ‎oF OY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎Y=‏ ‏كربونيل] ‎oF OY »٠-‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريوكسيلات :- أضيف محلول من المنتج من الخطوة أ (0 5 ‎pane‏ 0.097 مل مول) في إيثانول ‎(Je)‏ ‏6 (حفاز)؛ ورج الخليط تحت جو من الهيدروجين لمدة ‎١١‏ س تقريباً. ورشح الخليط من خلال سيليت؛ مع الكسح بميثانول؛ ثم ركز في الفراغ. ونقيت ‎sald)‏ الخام بالإستشراب العمودى الومضي على غروان سيليكاء مع الكسح بفارق من ثانى كلوروميثان الى 965 ميثانول / ثانى كلوروميثان لتعطى المنتج كمادة صلبة . ‎H+M] 175 (C41H46N405) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,7 RT‏ (الطريقة ب).
لال ‎-١‏ ‏كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : 41114601405 ‎[M+H]+‏ المحسوب : ‎Ve, Yo i)‏ ‎[M+H]+‏ المقاس : 511 175,7
المثال ‎EA‏ : ‎N-tert-Butyl-6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizin—3-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxamide 10‏ ‎-N‏ ثلا- بيوتيل -+- ‎-١(‏ ])€— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎=A Yeo‏ رابع هيدرو إندولينزين -؟- يل) -7- ‎(RY)]‏ -؟- ‎FY = die‏ €— رابع هيدرو أيزوكوينولين - "- كريونيل] = 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎Y=‏ كريوكسيلات :- يكون الإجراء كما في الخطوة أ من المثال ‎oA‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أ أ بالمنتج من 5 التحضير ‎«a TT‏ واستبدال كلوريد ؟- فنيل أستيل ب 7- أيزوسياناتو -7- مثيل برويان. ‎H+M] 174 (C41H4T7N504) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,7 RT‏ (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : 411147081504 ‎[M+H]+‏ المحسوب : 19671761 ‎[MHF 20‏ المقاس ‎TYE FY:‏ ‎ory‏
م١ ‎-١‏ ‏المثال £4 : ‎3-{2-[2-(4-Chlorophenoxy)acetyl]-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide‏ ‎=Y] -¥} -¥ 5‏ (4- كلورو فينوكسى) أستيل] -7- ‎(RY)]‏ -؟- مثيل = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] -7» ‎=F‏ ثانى هيدرو -11ا- أيزواندول -*- يل) ‎N=‏ (؛- هيدروكسى فنيل) ‎“N=‏ مثيل -5؛ ‎VT‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكسيلات :- الخطوة أ : ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-3—-{2-[2-(4-chlorophenoxy)acetyl]-6-[(3R)-3-‏ ‎methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H- 0‏ ‎isoindol-5-yl}-N-methyl-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 carboxamide‏ ‎-N‏ [4- (بنزيلوكسى) فنيل] -*- ‎=V}‏ [7- (4- كلورو فيتوكسى) أستيل] == ‎(RV)]‏ -3- مثيل -٠ء‏ » © 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كربونيل] -» ؟- ثانى هيدرو -111- أيزوإندول -#- يل) ‎-N=‏ مثيل ‎VT ee‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- يكون الإجراء كما في الخطوة أ من المثال ‎oA‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أ أ بالمنتج من التحضير ‏ أ ب» واستبدال كلوريد ؟"- فنيل أستيل بكلوريد = (؛- كلورو فينوكسى) أستيل. ‎H+M] 8٠ (C50H47N405CI) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,016 RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ب : ‎3-{2-[2-(4-Chlorophenoxy)acetyl]-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro—1H-isoindol-5-yl}-N-(4- 0‏ ‎hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide‏ ‎ory‏
-١74- ‏رابع‎ -4 FY = ‏-؟- مثيل‎ (RY)] -1- ‏كلورو فينوكسى) أستيل]‎ -4( -7[1 -[ -" ‏(؛-‎ N= ‏ثانى هيدرو -11ا- أيزواندول -*- يل)‎ =F »7- ‏هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل]‎ -: ‏كريوكسيلات‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ -/8 VT co Jie -١ل- ‏هيدروكسى فنيل)‎ 47 ‏يكون الإجراء كما في الخطوة ب من المثال 47؛ باستبدال المنتج من الخطوة أ من المثال‎ .49 ‏بالمنتج من الخطوة أ من المثال‎ 5 ‏(الطريقة ب).‎ ٠,١ RT ‏؛‎ +] H+M] 2 9 (C43H41N405Cl) MS/ LC )551+( : ‏كتلة عالية التحلل‎ 04311411140560١ : ‏الصيغة العامة‎
VY, YAYA : ‏المحسوب‎ [M+H]+
VY4, YALA: ‏المقاس‎ [M+H]F 0 : © ‏المثال‎ ‎3-{2-[2-(3-Chlorophenoxy)acetyl]-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N-(4- ‎hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide 5 ‏رابع‎ =f FY ‏-؟- مثيل -ء‎ (RY) -1- ‏كلورو فينوكسى) أستيل]‎ -7( -7[1 -7[ -" ‏(؛-‎ N= ‏ثانى هيدرو -11ا- أيزواندول -*- يل)‎ =F »7- ‏هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل]‎ -: ‏كريوكسيلات‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ -/8 VT co Jie -١ل- ‏هيدروكسى فنيل)‎ ‏(4؛- كلورو فينوكسى) أستيل في الخطوة أ‎ =F ‏يكون الإجراء كما في المثال £9 باستبدال كلوريد‎ ‏كلورو فينوكسى) أستيل.‎ -7( =F ‏ككلوريد‎ 0 ‏(الطريقة ب).‎ ٠,١ RT ‏؛‎ +] H+M] 2 9 (C43H41N405Cl) MS/ LC
‎A «=‏ \ _ كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : ‎04311411140560١‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب : ‎VY, YAYA‏ ‎[M+H]+‏ المقاس : ‎VYQ,YAVY‏ ‏5 ‏المثال ١ه‏ : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3-{2-[2-(4-methoxyphenyl)acetyl]-6-[(3R)-3-‏ ‎methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro—1 H-‏ ‎isoindol-5-yl}-N-methyl-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‎N10‏ )£— هيدروكسى فنيل) -؟- (”- ‎—V]‏ (4- ميثوكسى فنيل) أستيل] = ‎“Y= (RY)]‏ مثيل -٠ء‏ » © 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كربونيل] -» ؟- ثانى هيدرو -111- أيزواندول -*#- يل) -ل- مثيل ‎VT eo‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكسيلات :- كتلة عالية التحلل : (+551) الصيغة العامة : 44114411405 +[001+11] المحسوب ‎Vea, Fray:‏ ‎[M+H]+‏ المقاس اي لا المثال ‎oY‏ : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phenoxyacetyl)-2,3~-dihydro- 0‏ ‎1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 —carboxamide‏ ‎ory‏
“VA -
لا١-‏ (4- هيدروكسى فنيل) ‎N=‏ مثيل -؟- )1 ‎(RY)‏ -؟- مثيل = ‎FY‏ 4- رابع
هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] -7- )= فينوكسى أستيل) ‎Y=‏ 7- ثانى هيدرو ‎—HY=‏
أيزوإندول -#- يل) ‎com‏ 6 لاء 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :-
يوصف الإجراء كما في الخطوة | من المثال ‎oA‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎٠١7‏ أ في الخطوة أ
بالمنتج من التحضير ‏ أ ب» واستبدال كلوريد 7- فنيل أستيل في الخطوة أ بكلوريد 7- فينوكسى
أستيل.
‎H+M] 140 (C43H42N405) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,7١ RT‏ (الطريقة ب).
‏كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏
‏الصيغة العامة : ‎C43H42N405‏ ‎[M+H]+ 0‏ المحسوب : 156,777
‎130,YYoY : ‏المقاس‎ [M+H]+
‎: of ‏المثال‎
‎3-{2-[2-(4-Cyanophenyl)acetyl]-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4—-tetrahydroisoquinolin-6-yl}- 5
‎N-(4-hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-
‎carboxamide
‏"- (7- [7- )€— سيانو فنيل) أستيل] -لا- ‎(RY)]‏ -؟- مثيل -٠ء؛‏ 7 3 4- رابع هيدرو
‏أيزوكوبنولين -7- ‎»٠- [dig‏ 7» » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين =={ ‎“N=‏ (4- 0 هيدروكسى فنيل) ‎“N=‏ مثيل 0 ‎VT‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين = )= كريوكساميد :-
‏يكون الإجراء كما في المثال ‎VE‏ باستبدال المنتج من المثال ‎٠١‏ بالمنتج من المثال ‎YY‏ واستبدال
‏حمض ©- (4- كلورو فنيل) -7- مثيل بروبانويك بحمض ‎=F‏ (؟- سيانو فنيل) خليك.
-١87-
RT ¢ ‏إج‎ H+M] ‏ذا‎ (C45H43N504) MS/ LC المثال 56 :
N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—-2-carbonyl]-2-[2—-(4-methylphenyl)acetyl]- 5 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 - carboxamide ‎-N‏ )£— هيدروكسى فنيل) ‎—N=‏ مثيل -؟- ‎(RY)] -٠(‏ -3- مثيل = ‎FY‏ 4- رابع ‏هيدرو أيزوكوينولين -7- كريونيل] -؟- [7- (4- مثيل فنيل) أستيل] -1» 7 » 4- رابع 0 هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل) ‎VT eo‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- ‎H+M] ١7 (C45H46N404) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎RT‏ 1,12 (الطريقة ب). ‏كتلة عالية التحلل : (+551) ‏الصيغة العامة : 45114601404 ‎[M+H]+‏ المحسوب : 47 ,ل.ل 5 +[1+11/] المقاس ؛: ‎Yoo‏ ل.ل ‎: oo ‏المثال‎ ‎5-{1-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- ‎3-yl}-N-methyl-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2- ‎carbonyl]-2,3-dihydro—1H-isoindole-2-carboxamide 0 ‎ory
م ‎-١‏ ‎-١( 0‏ [(؟ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎com‏ 7ء 8- رابع هيدرو إندوليزين -؟- يل) -ل- مثيل ->- ‎(RY)]‏ -#- مثيل -1» ‎=f » OY‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎Y=‏ ‏كربونيل] -7» ؟- ثانى هيدرو ‎HY‏ أيزواندول -7- كريوكساميد :- الخطوة أ : ‎tert-Butyl 5—{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- 5‏ ‎tetrahydroindolizin—3-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏ثلا- بيوتيل 0 ‎-١(‏ [(؛ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎=A YT 0m‏ رابع هيدرو 0 إلندوليزين -؟- يل) == ‎=F (RY)]‏ مثيل = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- ‎[Us‏ -7ء “- ثانى هيدرو -١1ا-‏ أيزواندول -7- كريوكساميد :- أضيف محلول من المركب من الخطوة ‎i‏ من التحضير 7 ‎j‏ ب ) ف مجم فى ‎Je‏ مول) فى إيثانول ‎(de ٠١(‏ الى 00/6 (حفاز)؛ وقلب الخليط تحت جو من الهيدروجين لمدة ‎VT‏ س تقريباً. ورشح الخليط من خلال سيليت وركز تحت ضغط منخفض ونقى بالإستشراب العمودى الومضي على غروان سيليكا ليعطى المنتج كمادة صلبة زجاجية. ‎H+M] 1١ (C40H44N405) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,9 RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ب : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3—dihydro—1H-isoindol-5-yl}-‏ ‎5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—1-carboxamide; trifluoroacetic acid salt 20‏ لا١-‏ )8 — هيدروكسى فنيل) ‎N=‏ مثيل -؟- )1 ‎(RY)]‏ -؟- مثيل -ء ‎=f FY‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كربونيل] ‎Y=‏ ؟- ثانى هيدرو -11- أيزواندول -؟- -#- يل) ‎co=‏ ‎=A CY ©‏ رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كربوكساميد ؛ ملح حمض ثالث فلورو خليك :-
-١م84-‎
أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة أ ‎Tov)‏ مجم) في ‎(SB‏ كلوروميثان (*© ‎(a‏ حمض
ثالث فلورو خليك (فائض) وترك الخليط ليقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 17 س تقريباً. وركز
التفاعل في الفراغ وسحق بإثير ليعطى المنتج كمادة صلبة.
‎H+M] oY (35H36N403) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠١١ RT‏ (الطريقة ب).
‏5 الخطوة ج : ‎5-{1-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8—‏
‎tetrahydroindolizin—3-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~
‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3—-dihydro—1H-isoindole—2-carbonyl
‎chloride
‏كلوريد 0— ‎-١(‏ [(؛ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎—A Yeo‏ رابع هيدرو إندوليزين 0 -؟- يل) ‎(RV) T=‏ -؟- ‎OV = Jie‏ 3 » 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين - 7- كريونيل] -
‏"» ؟- ثانى هيدرو ‎-1١-‏ أيزواندول -7- كريوكساميد :-
‏أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة ب ‎cana ٠٠١(‏ 0,15 مل مول) في ثانى كلوروميثان
‎Y)‏ مل)؛ ويرد الى ‎٠‏ م» ‎TY) DIPEA‏ ميكرو لترء ‎TY‏ ,+ مل مول) يتبعه جزءِ إضافى من ثالث
‏فوسجين )£8 ‎cane‏ 0,15 مل مول). وترك التفاعل ليدفاً الى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة ‎١‏ سء ثم جزىء بين ثانى كلوروميثان و \ ‎le HCI d‏ . وجفف الطور العضوى فوق كبريتات ماغنسيوم
‏وركز في الفراغ ليعطى المنتج كخليط من ثالث كلورو مثيل = ‎-١(‏ ])€— هيدروكسى فنيل)
‎A= ‏مثيل‎ -*- (RY)] == ‏يل)‎ T= ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ =A oF Feo ‏كربامويل]‎ (ie)
‎oF »"‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7"- كريونيل] ‎=F Y=‏ ثانى هيدرو = ‎“HY‏ أيزواندول ‎Y=‏
‏كريوكساميد وكلوريد 5- ‎-١(‏ [(؛ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎Yom‏ 8- رابع 0 هيدرو إندوليزين -؟- يل) = ‎(RY)]‏ -؟- ‎FY = die‏ €— رابع هيدرو أيزوكوينولين -
‏"- كريونيل] ‎=F (Y=‏ ثانى هيدرو -11ا- أيزواندول ‎Y=‏ كريوكساميد والذى أستخدم مباشرة في
‏الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية.
‎(C36H35CIN4O4) ٠.64 RT ‏؛‎ +] H+M] YY) (C37H35CI3N405) MS/ LC
‎H+M] TYY‏ ]+ ؛ ‎٠,١ RT‏ (الطريقة ب).
‎ory
اج ‎A‏ \ _ الخطوة د : ‎5-{1-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-‏ ‎3-yl}-N-methyl-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-‏ ‎carbonyl]-2,3-dihydro—1H-isoindole-2-carboxamide‏ ‎-١( -<« 5‏ [(؛- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎=A GY Teo‏ رابع هيدرو إندوليزين -؟- يل) -ل- مثيل ->- ‎(RY)]‏ -#- مثيل -1» ‎=f » OY‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎Y=‏ ‏كربونيل] ‎Y=‏ ؟- ثانى هيدرو -111- أيزواندول -7- كريوكساميد :- أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة = ) ‎On‏ مجم ‎ve Vo‏ مل مول) في أسيتونيتريل ) ‎Y‏ ‏مل)؛ مثيل أمين ‎Y)‏ ج في ‎THF‏ ؛ ‎YET‏ ميكرو لترء 14 مل مول) 5 ‎VY) DIPEA‏ ميكرو 0 الترء ‎0,7١‏ مل مول) وقلب الخليط لمدة 176 س تقريباً. وأزيل المذيب في الفراغ وجزىء بين خلات إثيل وماء؛ وجفف الطور العضوى فوق كبريتات ماغنسيوم»؛ وأزيل المذيب في الفراغ. وأذيب ناتج التركيز في ‎١‏ ؛- ديوكسان )¥ ‎(Jo‏ وأضيف ‎١‏ ج محلول مائى من ‎(Je 0) NaOH‏ بالتنقيط. ويدعد ‎oH ١‏ » خفف الخليط بماء 3 وحمض 2 ‎le HCI z ١‏ وأستخلص بخلات إثيل . وجففت الخلاصات العضوية فوق كبربتات ماغنسيوم وركزت تحت ضغط منخفض. وأعطت التنقية على ‎CombiFlash 5‏ (؟؛ جم سيليكا؛ ثانى كلوروميثان الى 965 ‎MeOH‏ / ثانى كلوروميثان) المنتج المنشود كمادة صلبة. ‎H+M] د٠١ (C37H39N504) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎Y,YY RT‏ (الطريقة أ). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : 3711391504 ‎[MH]: 20‏ المحسوب : ‎17١08‏ ‎[M+H]+‏ المقاس : 11776149
-856م١-‏ المثال 01 : ‎3-[2-(Ethanesulfonyl)-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—‏ ‎2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N-‏ ‎methyl-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‎-Y]-F 5‏ (إيثان سلفونيل) -7- ‎(RY)]‏ -3- مثيل = ‎FY‏ €— رابع هيدرو أيزوكوينولين - "- كريونيل] = ‎oF oF OV‏ - رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- يل] ‎“N=‏ (؟- هيدروكسى فنيل) - ا١-‏ مثيل -2» 6» ‎WY‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- وصف الإجراء كما في الخطوة أ والخطوة ب من المثال ‎A‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎FIV‏ ‏في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 أ ‎co‏ واستبدال كلوريد = فنيل أستيل في الخطوة أ بكلوريد 0 إيثان سلفونيل. ‎H+M] 1١7 (C38H42N4058) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,7١ RT‏ (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : ‎C38H42N405S‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب : ‎TIV,Y989‏ ‎[M+H]E 5‏ المقاس : 1197,79758 المثال ‎ov‏ : ‎3-{2-Ethyl-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl}-N-(4-hydroxyphenyl)-N-‏ ‎methyl-5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—1-carboxamide 0‏ ‎ory‏
لام ‎-١‏ ‎=F‏ }¥- إثيل -لا- ‎(RT)]‏ -*- مثيل ‎oF » »١-‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] -اء ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين == يل) ‎N=‏ (4- هيدروكسى فنيل) ‎“N=‏ مثيل = م ىت ف /- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :4 ‎H+M] ٠١7 (C38H42N403) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠١# RT‏ (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏
C38H42N403 : ‏الصيغة العامة‎ ١ر١‎ ١١ ‏المحسوب‎ [M+H]+
TY, ¥YV. ‏المقاس‎ [M+H]+ : ‏المثال مه‎ 0 4-Aminophenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—3-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate 5 +- أمينو فنيل >- ‎-١(‏ [(؛- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎=A VT‏ رابع هيدرو إندوليزين = ‎=F‏ يل) -7- [(83) ‎T=‏ مثيل = ‎oF OY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎Y=‏ ‏كربونيل] ‎oF OY »٠-‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريوكسيلات :- الخطوة أ : ‎4-nitrophenyl 6—(1-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8-‏ tetrahydroindolizin—3-yl)-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 0 tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ory
-١ AA- ‏رابع هيدرو‎ -8 7 1 0m ‏(بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل)‎ - 2[( -١( -7 ‏؟- نيترو فنيل‎
Y= ‏رابع هيدرو أيزوكوينولين‎ =F OY ء١- ‏مثيل‎ == (RY)] Y= ‏إندوليزين -*- يل)‎ -: ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريوكسيلات‎ -4 oF OY »٠- ‏كربونيل]‎ ‏أضيف محلول من المنتج من التحضير أ ب )£7 مجم؛ 0.07 مل مول) في ثانى كلوروميثان‎ ‏عند درجة حرارة‎ lad ‏مل مول) وترك‎ 0.09 aan VA) ‏؟- نيترو فنيل كلوروفورمات‎ (deo) 5
NaHCO3 (HCI ‏عياري‎ ١ ‏س تقريباً. وخفف التفاعل بثانى كلوروميثان وغسل ب‎ VT ‏الغرفة لمدة‎ ‏ورج مفترضاً‎ ELAN ‏الطور العضوى فوق كبريتات ماغنسيوم؛ ورشح وركز في‎ Ching ‏وماء ملح.‎ ‏التحول الكمى المشكل.‎ ‏(الطريقة ب).‎ ٠,08 RT ‏؛‎ +] H+M] 8٠١ (C50H47N507) MS/ LC : ‏الخطوة ب‎ 10 4-Aminophenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—3-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ‏رابع هيدرو‎ =A YT 0m ‏[(؛ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]‎ -١( -> ‏أمينو فنيل‎ -+ 5
Y= ‏مثيل = » » 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين‎ -#3- (RY)] =V= ‏إندوليزين -»- يل)‎ -: ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريوكسيلات‎ -4 oF OY »٠- ‏كربونيل]‎ ‏مل)‎ ٠٠١ ) ‏مل مول) في إيثانول‎ ١ ‏مجم؛‎ © ¢ ) i ‏أضيف الى محلول من المركب من الخطوة‎ ‏س تقريباً. ورشح خليط‎ ١7 ‏(حفاز)؛ وقلب الخليط تحت جو من الهيدروجين لمدة‎ Pd/C ٠ ‏التفاعل من خلال سيليت»؛ وركز تحت ضغط منخفض.‎ 0 ‏(الطريقة ب).‎ ٠,76 RT ‏؛‎ -] H-M] ٠١8 (C43H43N505) MS/ LC (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎
4م ‎-١‏ ‏الصيغة العامة : 43114311505 ‎[M+H]+‏ المحسوب : ,١٠١لا‏ ‎[M+H]+‏ المقاس : ١ب‏ الا المثال 4ه : ‎4-Acetamidophenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl] -5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizin—3-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏0 ؟- أسيتاميدو فنيل >- ‎-١(‏ [(؛- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎VT com‏ 8- رابع هيدرو إندولينزين -؟- ‎(RY)] -7- {dh‏ -؟- ‎FY = die‏ €— رابع هيدرو أيزوكوينولين - "- كربونيل] = ‎oY‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7"- كريوكسيلات :- أذيب 4- أمينو فنيل = ‎-١(‏ [(4- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎=A YT eo‏ رابع هيدرو إندولينزين -؟- ‎(RY)] -7- {dh‏ -؟- ‎FY = die‏ €— رابع هيدرو أيزوكوينولين - 5 *؟- كربونيل] = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربوكسيلات [المثال ‎[oA‏ (7 ‎cane‏ 0.07 مل مول) فى ثانى كلوروميثان )© مل) يتبعه إضافة ‎١ cde +1) DIPEA‏ مل ‎ays (Use‏ الى ‎٠‏ م. أضيف كلوريد أستيل (3 ميكرو لترء 0.04 مل مول) وقلب خليط التفاعل لمدة 7 س تقريباً عند درجة حرارة الغرفة. وأضيف أمونيا في ميثانول ‎VY)‏ عياري ؛ ‎١‏ مل)؛ وغسل الخليط الناتج بمحلول ‎NaHCO3‏ مشبع وماء ملح ؛» وجفف فوق كبريتات ماغنسيوم ¢ ورشح 0 وركز. ونقى المنتج بواسطة ‎١6( FlashChrom‏ جم سيليكاء؛ ثانى كلوروميثان الى 965 ميثانول ثانى كلوروميثان). ‎H+M] YoY (C45H45N506) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎V,Ye RT‏ (الطريقة ب). ‎ory‏
-١4.- )551+( : ‏كتلة عالية التحلل‎
C45H45N506 : ‏الصيغة العامة‎ ‏المحسوب : 5467 7,7 علا‎ [M+H]+
Yor, vel) : ‏المقاس‎ [M+H]+ : ٠١ ‏المثال‎ ‎5-{1-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- ‎3-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-N- ‎phenyl-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-carboxamide ‏رابع هيدرو إندولينين -؟-‎ “AY Tom ‏هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]‎ mH] -١( -# 10
N= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -"- كريونيل]‎ -4 FY = ‏مثيل‎ -3- (RY)] -1- {Us -: ‏أيزوإندول -؟- كريوكساميد‎ -1١- ‏فنيل -7؛ 7- ثانى هيدرو‎ ‏باستبدال المنتج التحضير أ أ في‎ A ‏وصف الإجراء كما في الخطوة أ والخطوة ب من المثال‎ ‏فنيل في الخطوة 1 بأيزوسيانات فنيل.‎ -١ ‏استبدال كلوريد‎ co ‏الخطوة أ بالمنتج من التحضير أ‎ ‏(الطريقة ب).‎ ٠,5 RT ‏؛‎ +] 1+/0[ 680 (C42H41N504) MS/LC 5 )551+( : ‏كتلة عالية التحلل‎ 42114111504 : ‏الصيغة العامة‎ 86.7771 : ‏المحسوب‎ [M+H]+
TAGYYYe : ‏المقاس‎ [M+H]+
-١١- : +١ ‏المثال‎
N-Benzyl-5-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—3-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- carboxamide 5 ‎-N‏ بنزيل ‎-١( —o—‏ [(؟ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] -5؛ ‎=A YT‏ رابع هيدرو ‎Y= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين‎ -4 oF OY = ‏مثيل‎ T= (RY) == ‏يل)‎ =F = ‏إندوليزين‎ ‏كريونيل] -7ء ‎=F‏ هيدرو -11ا- أيزواندول -7- كريوكساميد :- ‏وصف الإجراء كما في الخطوة أ والخطوة ب من المثال ‎oA‏ باستبدال المنتج التحضير 7 أ أ في 0 الخطوة أ بالمنتج من التحضير ‎TY‏ ب؛ واستبدال كلوريد 7- فنيل أستيل في الخطوة أ بأيزوسيانات ‏بنزيل. ‎HM] 694 (C43H43N504) ١05/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,8 RT‏ (الطريقة ب). ‏كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : ‎C43H43N504‏ ‏5 +[001+11] المحسوب : 96,7778 ‎96,7797 : ‏المقاس‎ [M+H]H ‎: TY ‏المثال‎ ‎Benzyl 5-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 0 ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- ‎carboxylate ‎ory
-١7- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ =A ‏ا»‎ 6 com ‏هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]‎ -4([ -١( =o ‏بنزيل‎ ‎- ‏رابع هيدرو أيزوكوينولين - 7- كريونيل]‎ -4 » FV = die ‏-؟-‎ (RY)] = ‏-؟- يل)‎ -: ‏أيزواندول -؟- كريوكسيلات‎ —HY = ‏ثانى هيدرو‎ -7 oY ‏مول) في ثانى‎ Je ve A ‏مجم؛‎ 2 9 Ye ‏برد محلول من المنتج الذي تم الحصول عليه من المثال‎ ‏مل‎ + VA) ‏ثانى أيزوبروبيل إثيل أمين‎ NN ‏م وأضيف الى هذا‎ ٠ ‏الى‎ (de 0) ‏كلوروميثان‎ 5 ‏مل مول) . وقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ , + ٠ ‏مجم‎ ١٠ Y) ‏مول) وكلورو فورمات بنزيل‎ slag ‏ج هيدروكسيد صوديوم مائى؛‎ ١ ‏لمدة 10 ق؛ ثم خفف بثانى كلوروميثان وغسل تتابعياً ب‎ ‏ملح. وجففت الخلاصة العضوية فوق كبربتات ماغنسيوم» ورشحت وركز في الفراغ. وأعطت التنقية‎ ‏؛‎ RediSep™ ‏جم خرطوش سيليكا‎ 4 «CombiFlash Rf) ‏بالإستشراب العمودى الومضي‎ ‏فارق من ثانى كلوروميثان الى 965 ميثانول في ثانى كلورميثان) المنتج المنشود.‎ 0 ‏(الطريقة ب).‎ ٠,0 RT ‏؛‎ +] H+M] 695 (C43H42N405) MS) LC )551+( : ‏كتلة عالية التحلل‎ 43114261405 : ‏الصيغة العامة‎ 156,777 : ‏المحسوب‎ [M+H]+ 48,7741 : ‏المقاس‎ ]101+11[+ 5 : TY ‏المثال‎ ‎Phenyl 5-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- pyrrol-2-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carbonyl]-2,3-dihydro—1H-isoindole-2-carboxylate 20 ory
-١8»- - ‏ثانى مثيل -١1ا- بيررول‎ —0 0) = [pal ‏فنيل -ه- (4- ])£— هيدروكسى فنيل) (مثيل)‎
Y= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل]‎ -4 oF oF = ‏مثيل‎ -3- (RY)] = ‏يل)‎ -" -: ‏أيزوإندول -؟- كريوكسيلات‎ -1١- ‏؟- ثانى هيدرو‎ ‏ب‎ ١ ‏باستبدال المنتج من التحضير “ أ أ بالمنتج من التحضير‎ A ‏وصف الإجراء كما في المثال‎ ‏فنيل أستيل في الخطوة أ بكلوروفورمات فنيل.‎ =F ‏ب؛» واستبدال كلوريد‎ 5 ‏(الطريقة ب).‎ ٠,7 RT ‏؛‎ +] H+M] 655 (C40H38N405) MS/ LC )551+( : ‏كتلة عالية التحلل‎ 40113811405 : ‏الصيغة العامة‎ 100,Y4Y0 : ‏المحسوب‎ [M+H]+ 155,751 : ‏المقاس‎ [M+H]+ 0 : +6 ‏المثال‎ ‎1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-ylmethyl 5-)1-])4- hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl}-6- [(3R)-3-methyl-1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3—-dihydro—- 5 1H-isoindole—2—-carboxylate ‏[(؟- هيدروكسى فنيل) (مثيل)‎ -١( 0 ‏بيريدين == يل مثيل‎ [=F ‏بيررول [؛‎ —H)
FY ‏رابع هيدرو إندوليزين -؟ يل -1- زر ) -؟ مثيل ا‎ =A VT ‏كريامويل] حم‎ -7- ‏أيزوإندول‎ —HY= ‏ثانى هيدرو‎ =F ‏رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كريونيل] -7؛‎ = -: ‏كريوكسيلات‎ 20 : ‏الخطوة أ‎ ory
-١46- 4-Nitrophenyl 1H-pyrrolo[2,3—-b]pyridin—-5-ylmethyl carbonate -: ‏بيريدين =0— يل مثيل كريونات‎ [b= oY] ‏بيررول‎ HY Jd ‏نيترو‎ —¢ ‏مل‎ ١ ‏بيربدين -*- يل ميثانول (8؛١ مجم؛‎ [b= oF] ‏بيررول‎ =H ‏أضيف الى محلول من‎
V+) DCM ‏مل مول) في‎ ٠,8 ‏ميكرو لترء‎ YTV) ‏ثانى أيزوبروبيل إثيل أمين‎ -١ل‎ (Ng ‏مول)‎ ‏مل مول ( وقلب الخليط عند درجة حرارة‎ ١ ‏مجم‎ 9.١ ) ‏كلورو فورمات‎ Jud ‏مل ( £ — نيترو‎ 5 ‏الغرفة. وبعد التركيز في الفراغ» وأعطت التنقية بالإستشراب العمودى الومضي (سيليكا ؛ خلات‎ ‏إثيل)؛ المادة المنشود.‎ ‏(الطريقة ب).‎ ٠,٠ RT ‏؛‎ +] H+M] ١ (C15H1IN305) MS/ LC )551+( : ‏كتلة عالية التحلل‎ 0401138081405 : ‏الصيغة العامة‎ 0 100,Y4Y0 : ‏المحسوب‎ [M+H]+ 100, YAY : ‏المقاس‎ [M+H]+ : ‏الخطوة ب‎ 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-ylmethyl 5-)1-])4- hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl}-6- 5 [(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro— 1H-isoindole—2—-carboxylate ‏[(؟ - هيدروكسى فنيل) (مثيل)‎ -١( 0 ‏بيررول [7؛ 0-7] بيريدين == يل مثيل‎ —H)
FY ‏رابع هيدرو إندوليزين -؟ يل -1- زر ) -؟ مثيل ا‎ =A VT ‏كريامويل] حم‎ ‏أيزوإندول -؟-‎ HY = ‏ثانى هيدرو‎ FY ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -"- كريونيل]‎ - + 0 -: ‏كريوكسيلات‎
—y40- \ ) ‏مول) في رابع هيدروفوران‎ Je A + ‏مجم‎ Ye ) Yo ‏أضيف الى محلول من المنتج من المثال‎ ‏ميكرو لترء 007 مل مول) يتبعه المنتج من‎ ١١( ‏ثانى أيزوبروبيل إثيل أمين‎ NN ‏مل)؛‎ ‏س تقريباً.‎ ١6 ‏الخطوة أ )1 مجم 0.07 مل مول)» وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ميكرو‎ ١١ ) ‏أمين‎ Jal ‏ثانى أيزوبروييل‎ -N ‏ويعد هذا الوقت أضيف علاوة على ذلك؛ أضيف ل‎ ‏لترء 0,05 مل مول) والمنتج من الخطوة أ )1 مجم 0.07 مل مول) لتؤثر على التحويل الكامل.‎ 5 ‏وأعطت التنقية بالإستشراب العمودى الومضي (سيليكا ؛ فارق من أيزو - هكسان الى خلات إثيل)‎ ‏يتبعه التبخير والسحق بثانى إثيل إثير» المنتج المنشود.‎ ‏(الطريقة أ).‎ Y,¢A RT ‏؛‎ +] H+M] YYo (C44H42N6055) MS) LC : 5 ‏المثال‎ 0 5-{1-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 3-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-N- [4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenyl]-2,3-dihydro—1H-isoindole-2- carboxamide ‏رابع هيدرو إندوليزين -؟-‎ -8 OY (Tee ‏[(؛- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]‎ -١( -#« 5 “N= ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين - 7- كربونيل]‎ -4 oF (Fo) = Jie -3- (RY)] -1- ‏يل‎ ‏ثانى هيدرو -11- أيزوإندول -؟-‎ =F Y= ‏يل) فنيل]‎ -١- ‏مثيل بيبرازين‎ -4( —£] -: ‏كريوكساميد‎ ‎PY ‏باستبدال المنتج من التحضير “ أ أ بالمنتج من التحضير‎ oA ‏يكون الإجراء كما في المثال‎ ‏أيزوسياناتو فنيل) -؛- مثيل‎ -4( -١ ‏فنيل أستيل في الخطوة أ ب‎ -١ ‏واستبدال كلوريد‎ co 20 ‏بيبرازين.‎ ‏(الطريقة أ‎ Y, VA RT ‏؛‎ =[M= H] 776 (C4TH5IN704) MS/ LC (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎
-١41-
C4THSINTO4 : ‏الصيغة العامة‎
YAY VE: ‏المحسوب‎ [M+H]+
YALYY Yo ‏المقاس‎ [M+H]+ : 17 ‏المثال‎ 5
N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(3—phenylpyrrolidine—1-carbonyl)—- 2,3-dihydro—1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1- carboxamide ‎=N 10‏ )8 — هيدروكسى فنيل) ‎N=‏ مثيل -؟- )1 ‎(RY)‏ -؟- مثيل = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] -7- (7- فنيل بيرروليدين ‎-١-‏ كربونيل) -7؛ ‎HBT‏ ‏هيدرو ‎-11١-‏ أيزوإندول -#- يل) ‎VT eo‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- الخطوة أ : ‎3-Phenylpyrrolidine—1-carbonyl chloride‏ ‏5 كلوريد ؟- فنيل بيرروليدين ‎-١-‏ كربونيل :- برد محلول من الهيدروكلوريد ‎=F‏ فنيل بيرروليدين )00 ‎YY cane‏ ,+ مل مول) ‎SBN Ny‏ أيزوبروبيل إثيل أمين )8 ‎AY ede v1‏ + مل مول) في ثانى كلوروميثان ‎Y)‏ مل) الى ‎٠‏ م. وأضيف الى هذا ثالث فوسجين ‎YY ane AY)‏ ,+ مل مول) وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة. وخفف التفاعل بعد ذلك بماء وأستخلص المنتج في ثانى كلوروميثان» وجفف فوق كبربتات ‏0 ماغنسيوم ونقى بالإستشراب العمودى الومضي (سيليكا ؛ فارق من أيزو - هكسان الى ‎96٠١0‏ ‏خلات إثيل في أيزوهكسان)؛ المنتج المنشود. ‎H+M] ٠٠١ (C11H12NOCI) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎RT‏ 7,276 (الطريقة أ).
-١4/- : ‏الخطوة ب‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(3—phenylpyrrolidine—1-carbonyl)—- 2,3-dihydro—1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1- carboxamide 5 ‏رابع‎ -4 FY = ‏-؟- مثيل‎ (RY) 1) ‏مثيل -؟-‎ N= ‏هيدروكسى فنيل)‎ — 8) =N ‏؟- ثانى‎ Y= ‏كريونيل)‎ -١- ‏هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] -7- (؟- فنيل بيرروليدين‎ -: ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ -8 VT eo ‏أيزوإندول -#- يل)‎ -11١- ‏هيدرو‎ ‎PY ‏باستبدال المنتج من التحضير “ أ أ بالمنتج من التحضير‎ oA ‏يكون الإجراء كما في المثال‎
AT ‏واستبدال كلوريد ؟- فنيل أستيل فى الخطوة أ بكلوريد الحمض فى الخطوة أ من المثال‎ co 0 ‏(الطريقة أ‎ 18 RT ‏؛‎ -]/- H] 734 (C46H47N504) MS/ LC (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎ 4611471504 : ‏الصيغة العامة‎ ‏المحسوب : 6,71761 ل‎ [M+H]+
VE FIVE: ‏المقاس‎ [M+H]E 5 : ١ Jad
N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(3—phenylpyrrolidine—1-carbonyl)—- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1- 20 carboxamide novy
م ‎-١‏ ‏لا١-‏ (4؟- هيدروكسى فنيل) ‎-N=‏ مثيل -؟- ‎(RY)] VE‏ -؟- مثيل -ء ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -"- كريونيل] -7- ‎QT)‏ بيرروليدين ‎-١-‏ كربونيل) -1 7 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -76- يل) ‎Te‏ لاء 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- يكون الإجراء كما في الخطوة أ من المثال ‎OY‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أ أ بالمنتج من المثال ‎YY‏ واستبدال كلوريد بروبيونيل بكلوريد الحمض الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ من ‎SJ JE‏ ‎YY) RT ¢ =[M= H] 748 (C47TH49N504) MS/ LC‏ (الطريقة ‎(i‏ ‏كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : 4711491504 ‎[M+H]+ 0‏ المحسوب : ‎VEAYASY‏ ‎[M+H]+‏ المقاس : 6.7/15 لأ المثال ‎TA‏ : ‎Phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- 5‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate‏ ‏فنيل ‎—T‏ }2— [(؛ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] = ‎OV‏ 0— ثانى مثيل ‎~HY=‏ بيررول - "- يل) -7- ‎(RY)‏ -؟- متيل = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- كربونيل] ‎A=‏ ‎VY‏ 6- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- كريوكسيلات :4 0 يكون الإجراء كما في المثال ‎A‏ باستبدال المنتج من التحضير “ أ أ بالمنتج من التحضير 7 ب ‎ec‏ واستبدال كلوريد ‎=F‏ فنيل أستيل في الخطوة أ بكلورو فورمات فنيل. ‎ory‏
-١4- ‏(الطريقة ب).‎ 1.35 RT ‏؛‎ +[M+ H] 669 (C41H40N405) MS/ LC (ESI+) : ‏كتلة عالية التحلل‎ 41114011405 : ‏الصيغة العامة‎ 115,7 VY : ‏المحسوب‎ [M+H]+ 118,70 5625 : ‏المقاس‎ ]/1+1[+ 5 : 9 ‏المثال‎ ‎Phenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- 0‏ ‎carboxylate hydrochloride‏ هيدروكلوريد فنيل 7- ‎-١(‏ ])€— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎=A YT com‏ رابع هيدرو إندوليزين -؟- ‎(ST)] Y= {dy‏ -؟- (مورفولين -؛- يل مثيل) = ‎ET YO‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] ‎YO‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -"- كريوكسيلات :- ‎: ‏الخطوة أ‎ 5
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3-{7-[(3S)-3—(morpholin-4- ylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide dihydrochloride ‏20 ثانى هيدروكلوريد ‎-N‏ ]€— (بنزيلوكسى) فنيل] ‎“No‏ مثيل -*- (7- ‎(ST)]‏ -7- (مورفولين - ؛- يل مثيل) ‎oF YO‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- كريونيل] = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -76- يل) ‎CY T=‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- ‎ory
_ \ a= 3 (Je 2 ) ‏مل مول) فى ميثانول‎ v0 ‏مجم؛‎ 5:4 ) iin ‏من التحضير‎ j ‏أذيب المنتج من الخطوة‎ ‏س تقريباً.‎ ١7 ‏وترك الخليط ليقلب لمدة‎ (de ٠١ ‏في ديوكسان (؛ ج ؛‎ HCH ‏ثم أضيف محلول من‎ ‏وأضيف إثير؛ منتجاً ترسيب المادة الصلبة والتى جمعت بالترشيح وغسلت بإثير لتعطى المنتج‎ . ‏المنشود‎ ‏(الطريقة ب).‎ 1.09 RT ‏؛‎ +[M+ H] 750 (C47TH5IN504) MS/LC 5 : ‏الخطوة ب‎ : Phenyl 6-(1-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—3-yl)-7-[(3S)-3—-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate 10 ‏رابع هيدرو إندوليزين‎ -8 » (1 eo ‏(بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل)‎ -4[( -١( -7 J ‏رابع هيدرو‎ -4 oF OY = ‏-؟- (مورفولين -؛- يل مثيل)‎ (ST)] VY ‏يل)‎ -*- -: ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريوكسيلات‎ -4 oF » = ‏أيزوكوبنولين -7- كريونيل]‎ ‏مل مول) في ثانى كلوروميثان )0 مل) وأضيف الى‎ 0,١" cane ٠٠١( ‏أذيب المنتج من الخطوة أ‎ ‏م. وأضيف كلوروفورمات فنيل‎ ٠ ‏مل مول) وبرد المحلول الى‎ ١ ‏ميكرو لتر‎ ١74( DIPEA ‏هذا‎ 5 ‏دقيقة قبل التخفيف بثانى كلوروميثان؛‎ Yo ‏مل مول) وقلب الخليط لمدة‎ 0,٠6 ‏ميكرو لتر‎ VA) ‏ماغنسيوم. وأزيل المذيب‎ clin, ‏وماء ملح؛ ثم التجفيف فوق‎ NAOH ‏ج‎ ١ ‏وبعد ذلك الغسيل ب‎ ‏جم سيليكاء‎ VY) CombiFlash ‏وأخذ ناتج التركيز في ثانى كلوروميثان ونقى على‎ hall ‏في‎ ‏ثانى كلوروميثان الى 65 ميثائول / ثانى كلوروميثان) ليعطى المنتج كمادة صلبة.‎ ‏(الطريقة ب).‎ ٠,8 RT ‏؛‎ +] H+M] AY. (C54H55N506) MS/LC 0 : ‏الخطوة ج‎
Phenyl 6-{1-[(4—hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- ory
‎٠ \ —_‏ \ _ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate hydrochloride‏ هيدروكلوريد فنيل 76- ‎-١(‏ [(؛ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎GY Tom‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين -؟- ‎(ST)] Y= {dy‏ -؟- (مورفولين -؛- يل مثيل) = ‎ET YO‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل]-١» ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -"- كريوكسيلات :- أضيف محلول من المنتج من الخطوة ب (97.1 ‎0.1١ ane‏ مل مول) في إيثانول (*© مل) الى كمية حفازة من ‎(PAC 96٠١‏ ورج الخليط تحت جو من غاز الهيدروجين لمدة ‎١١‏ س ‎op‏ ‏ورشح الخليط من خلال سيليت وبخر» وبواسطته أذيب ناتج التركيز في كمية قليلة من كحول أيزوبيلى. وأضيف الى هذا المحلول الناتج» ‎HOI‏ إثيرى ‎١(‏ ج؛ ‎١#‏ مل)؛ يتبعه ‎«dl‏ وجمع 0 المنتج الصلب بالتفريغ بالترشيح. ‎H+M] YA. (C47TH49N506) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,١ RT‏ (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : 4711491506 ‎[M+H]+‏ المحسوب : ‎١/836‏ ألا ‎[M+H]E 5‏ المقاس : 8979لا المثال ‎Ya‏ : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-‏ ‎1,2,3,4~tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-1,2,3,4~‏ ‎tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide 0‏ ‎ory‏
‎٠ \ —_‏ \ _ ‎—N‏ (©- هيدروكسى فنيل) ‎~Ne‏ مثيل -؟- (7- ‎(ST)‏ -؟- (مورفولين -؛- يل مثيل) ‎O=‏ ‎oF oY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] -7- (7- فنيل أستيل) = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -76- يل) ‎CY T=‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- يكون الإجراء كما في المثال ‎A‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أ أ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 1 ‎j‏ 0
‎HM] 778 (C48H51N505) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎RT‏ 1.14 (الطريقة ب). المثال ‎7١‏ : ‎6-{1-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-‏
‎3-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl][-N- 0‏ ‎phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carboxamide‏ ‎-١( -١‏ [(؟ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎AY com‏ رابع هيدرو إندوليزين -؟- ‎(RV) -7- {Us‏ -7- مثيل = ‎«FoF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربونيل] ‎N=‏ ‎Jud‏ -٠اء‏ أ 67 6- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- كريوكسيلات :4
‏15 يكون الإجراء كما في الخطوة أ من المثال ‎A‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أ أ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير ‎١‏ أ ‎Jf‏ واستبدال كلوريد ‎—Y‏ فنيل أستيل في الخطوة أ بأيزوسيانات فنيل. ‎H] 694 (C43H43N504) MS/LC‏ +0/1]+ ؛ ‎RT‏ 1.31 (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : 43114311504
‎TE, YVAN: ‏المحسوب‎ ]1/1+11[+ 0 155,77 801 : ‏المقاس‎ [M+H]+
_ \ ٠ ".- : VY ‏المثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phenylethyl)-2,3-dihydro-1H- ‎isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide 5 لا١-‏ )8 — هيدروكسى فنيل) ‎N=‏ مثيل -؟- )1 ‎(RY)]‏ -؟- مثيل -ء ‎=f FY‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين -؟- كريونيل] -؟- (7- فنيل إثيل) ‎=F Y=‏ ثانى هيدرو ‎-1١-‏ أيزواندول ‎em‏ يل) -5؛ 6 لاء 8- رابع هيدرو إندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد :- ‎HM] 665 (C43H44N403) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎RT‏ 1.10 (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : ‎C43H44N403‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب : ‎EAT‏ 118,7 ‎[M+H]+‏ المقاس : 599 115,7 : VY ‏المثال‎ 5
N-Benzyl-6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—3-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxamide ory
‎٠ _‏ \ _ ‎-N‏ بنزيل == ‎-١(‏ [(؟ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] -5؛ ‎=A YT‏ رابع هيدرو إندوليزين = ‎=F‏ يل) -7- [(83) ‎T=‏ مثيل = ‎oF OY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎Y=‏ ‏كريونيل] ‎SR »٠-‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -"- كريوكساميد :- يكون الإجراء كما في المثال ‎A‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أ أ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير ‎١‏ أ أ؛ واستبدال كلوريد ‎=F‏ فنيل أستيل بأيزوسيانات فنيل.
‎+[M+ H] 708 (C44H45N504) MS/ LC‏ ؛ ‎RT‏ 1.3 (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏الصيغة العامة : ‎C44H45N504‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب : 44 78م .لا
‎[M+H]+ 0‏ المقاس ؛: 7553م .لأ المثال ‎Ve‏ : ‎6-{1-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-‏ ‎3-yl}-N-methyl-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-‏
‎carbonyl]-N-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxamide 5‏ ‎-١( -١‏ [(؟ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎AY com‏ رابع هيدرو إندوليزين -؟- يل) -ل- ‎(RY)] -7- die‏ -#- مثيل -1» ‎=f » OY‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎Y=‏ ‏كربونيل] ‎N=‏ فنيل = ‎oF oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كريوكساميد :- الخطوة أ :
‎6-(1-{[4—(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8— 0 tetrahydroindolizin—3-yl)-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~
‎ory
مج \ _ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl chloride‏ كلوريد 7- ‎-١(‏ }]€— (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل) ‎=A YT 0m‏ رابع هيدرو إندوليزين = ‎=F‏ يل) -7- [(83) ‎T=‏ مثيل = ‎oF OY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎Y=‏ ‏5 كربونيل] = ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريوكساميد :- برد محلول من المنتج من التحضير 6 أ ب )00 مجم؛ 0.048 مل مول) في ثانى كلوروميثان (* مل) الى ‎٠‏ م وأضيف الى هذا ‎GN‏ ا- ثانى أيزوبروبيل إثيل أمين )7+ مل مول) يتبعه ثالث فوسجين ‎YY ,١(‏ مجم؛ أب مل ‎«(Je‏ وترك الخليط ليقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎oH ١‏ وجزىء ‎Je lal)‏ بين ثانى كلوروميثان و ‎le H Cl z ١‏ ¢ وجففت الخلاصة فوق كبريتات 0 ماغنسيوم. وبعد التركيز في الفراغ» أستخدمت المادة مباشرة في الخطوة التالية مفترضاً التحول الكمى. ‎H+M] 2١7 (C44H43N404Cl) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎٠,54 RT‏ (الطريقة ب). الخطوة ب : ‎6-(1-{[4—(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizin—3-yl)-N-methyl-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinoline—-2-carbonyl]-N-phenyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxamide‏ ‎-١( =‏ ([4 - (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل) 0 ‎VT‏ 48- رابع هيدرو إندوليزين - ¥- يل) -ل- مثيل -7- ‎(RY)]‏ = مثيل -١ء ‎=F OY‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎Y=‏ ‏0 كريونيل] ‎N=‏ فنيل = ‎oY‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريوكساميد :- أضيف الى محلول من المنتج الذي تم الحصول عليه من الخطوة أ ‎came TY)‏ 0.08 مل مول) في أسيتونيتريل )0 مل)؛ !ا؛ ‎-١‏ ثانى أيزوبروبيل إثيل أمين )80+ مل مول) ولا- مثيل أنيلين ‎VO cane Av)‏ ,+ مل ‎(Je‏ وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 17 س تقريباً. وخفف
‎٠ -‏ \ _ خليط التفاعل بخلات إثيل وغسل تباعاً ببيكريونات صوديوم مائى؛ وماء ملح. وجففت الخلاصة العضوية فوق ‎Cli pS‏ ماغنسيوم» ورشحت؛ وركزت في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب العمودى الومضي (؟ جم سيليكا؛ ثانى كلوروميثان الى 765 ميثانول في ثانى كلوروميثان)؛ المنتج المنشود . ‎(C51H5IN504) MS/LC 5‏ 8لا ‎+[H+M]‏ ؛ ‎٠,016 RT‏ (الطريقة ب).
‎: ‏الخطوة ج‎ 6-{1-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 3-yl}-N-methyl-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2- carbonyl]-N-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—-2-carboxamide
‎-T 0 10‏ = ])€— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] -5؛ 56 ‎=A VY‏ رابع هيدرو إندوليزين -؟- يل) -1- ‎die‏ -لا- ‎(RY)]‏ -3؟- مثيل -١ء ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين ‎Y=‏ ‎N= [sg‏ فنيل = ‎EF OY‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎Y=‏ كربوكساميد :- أضيف الى محلول من المنتج الذي تم الحصول عليه من الخطوة ب ‎cane Tr)‏ 0.08 مل مول) فى إيثانول )° ‎Pd/C 96٠٠ «(Ja‏ (كمية حفازة) ورج الخليط تحت جو من الهيدروجين لمدة ‎١١‏
‏15 س تقريباً. ورشح الخليط من خلال سيليت؛ ‎dag‏ ذلك كسح بميثانول» وأزيل المذيب في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب العمودى الومضي )£ جم سيليكا ؛ ثانى كلوروميثان الى 965 ميثانول في ثانى كلوروميتانول)؛ المنتج المنشود كمادة صلبة. ‎H] 708 (C44H45N504) MS/ LC‏ +0/1]+ ؛ ‎RT‏ 1.35 (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏
‏0 الصيغة العامة : ‎C44H45N504‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب : 44 78م .لا ‎[M+H]+‏ المقاس : 57 78م .لأ
_ \ ٠ ‏لا‎ : Vo ‏المثال‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-1H-pyrrole-3—-carboxamide 5
FF = ie ‏-؟-‎ (RY)] -7( -#- ‏؟- ثالث مثيل‎ o) N= ‏(؛- هيدروكسى فنيل)‎ -N ؛- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كربونيل] ‎JY) Y=‏ أستيل) ‎FY A=‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- ‎{dh‏ -111- بيررول -؟- كريوكساميد :- يكون الإجراء كما في المثال ‎A‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أ أ في الخطوة أ بالمنتج من 0 التحضير ‎١‏ ب ب. ‎HM] 667 (C42H42N404) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎RT‏ 1.27 (الطريقة ب). ‏المثال 76 : ‎N-tert-Butyl-5-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- ‎tetrahydroindolizin-3-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 5 ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- ‎carboxamide ‎-N‏ ثلا- بيوتيل 0— ‎-١(‏ ])€— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎=A Yeo‏ رابع ‏هيدرو إندولينزين -؟- يل) 1 ‎(RY)]‏ -؟- ‎FY = die‏ €— رابع هيدرو أيزوكوينولين - 0 | ؟- كربونيل] -»؛ ؟- ثانى هيدرو ‎“HY=‏ أيزواندول -؟- كريوكساميد — ‏يكون الإجراء كما في المثال ‎oA‏ باستبدال المنتج من التحضير “ أ أ بالمنتج من التحضير ‎١‏ أ ‏ب»؛ باستبدال كلوريد ‎=F‏ فنيل أستيل بثلا - بيوتيل أيزوسيانات.
_ \ ٠ ‏م‎
‎H+M] 660 (C40H45N504) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎RT‏ 1.29 (الطريقة ب).
‏كتلة عالية التحلل : (+551)
‏الصيغة العامة : ‎C40H45N504‏
‎17176, id: ‏المحسوب‎ [M+H]+
‏5 +[1+1/] المقاس : 79 110,759
‎: VY ‏المثال‎
‎6-{1-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-
‎3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- ‎2-carbonyl]-N-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxamide 0
‎-١( ->‏ ])£— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎OV CT 0m‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين -3؟-
‏يل) -7- [(97) -؟- (مورفولين -- يل مثيل) = » ‎=f OF‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين -
‏"- كريونيل] ‎Ne‏ فنيل = ‎OF‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريوكساميد :-
‏يكون الإجراء كما في المثال ‎eA‏ باستبدال المنتج من التحضير ‏ أ أ بالمنتج من التحضير ‎TT‏ ‏5 واستبدال كلوريد "- فنيل أستيل بثلا - بيوتيل أيزوسيانات فنيل.
‎.1.12 RT ‏؛‎ +] H+M] 779 (C4TH50N6O5) MS/LC
‎: YA ‏المثال‎
‎N-Benzyl-6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- ‎tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- 0
‎ory
‎٠ q —_‏ \ _ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎-N‏ بنزيل ‎-١( T=‏ [(؛ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎AY Tom‏ رابع هيدرو إندوليزين -؟- ‎(ST)] Y= {dy‏ -؟- (مورفولين -؛- يل مثيل) = ‎ET YO‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] = ‎OF‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎Y=‏ كريوكساميد :- يكون الإجراء كما في المثال ‎A‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎TTY‏ بالمنتج من التحضير ‎١‏ أ أ؛ واستبدال كلوريد "- فنيل أستيل بأيزوسيانات بنزيل. ‎RT ¢ +] H+M] 7 (C48H52N60O5) MS/ LC‏ 1.12. كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏ ‏0 الصيغة العامة : 48115211605 ‎[M+H]+‏ المحسوب ‎YAY, «VY:‏ ‎[M+H]+‏ المقاس : ‎Yay, ey‏ المثال ‎Va‏ : ‎6-{1-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 5‏ ‎3-yl}-N-methyl-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxamide‏ ‎-١( ->‏ ])£— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] ‎OV CT 0m‏ 8- رابع هيدرو إندوليزين =“ يل) -ل- ‎T= (RY)] -7- die‏ (مورفولين -4- يل مثيل) = 7 » 4- رابع هيدرو 0 أيزوكوبنولين -7- كريونيل] = ‎OY‏ » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎Y=‏ كريوكساميد :-
-١١؟-‏ يكون الإجراء كما فى المثال ‎VE‏ باستبدال ل١-‏ مثيل أنيلين فى الخطوة ب ب ‎=N‏ بنزيل مثيل أمين. ‎H+M] 632 (C38H41N504) MS/ LC‏ ]+ ؛ ‎RT‏ 1.16 (الخطوة ب). كتلة عالية التحلل : (+551) الصيغة العامة : 38114111504
77,7771 : ‏المحسوب‎ [M+H]+ 77,7777 : ‏المقاس‎ [MH] 6 ‏المثال‎
‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-5-yl}-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎-N‏ (4؛- هيدروكسى فنيل) ‎o) N=‏ ؟- ثالث مثيل -#- )1— ‎(RY)]‏ -؟- ‎FF = ie‏ — رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كربونيل] ‎Y=‏ (7؟- فنيل أستيل) -7؛ 7- ثانى هيدرو -
‎-HY 5‏ أيزواندول -*- يل) = ‎HY‏ بيررول == كريوكساميد :- الخطوة أ : ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N,1,2-trimethyl-5-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-5-yl}-1H-pyrrole-3-carboxamide‏
‎ory
-١١؟-‏ ‎-N‏ [4- (بنزيلوكسى) فنيل] ‎-Y ٠ N=‏ ثالث مثيل ‎(RY)] -6( —o—‏ -؟- مقيل = ‎FF‏ ‏؛- رابع هيدرو أيزوكوينولين -7- كربونيل] ‎Y=‏ (7؟- فنيل أستيل) -7؛ 7- ثانى هيدرو - ‎-H)‏ أيزواندول -8- يل) ‎—HY—‏ بيررول - ؟- كريوكساميد :- أضيف الى محلول من المركب من التحضير ‎١‏ باب ) ‎On‏ مجم ‎٠ , ٠‏ مل مول) في ثانى كلوروميثان )¥ مل)؛ ميرد الى ‎٠‏ م ‎TA) DIPEA‏ ميكرو لتر» 0,176 مل مول) وكلوريد فنيل
أستيل ‎VY)‏ ميكرو لترء ‎0٠0‏ مل مول). وبعد التقليب لمدة ‎٠١‏ ق؛ خفف التفاعل بثانى كلوروميثان ¢ وغسل بعد ذلك 2 ‎le NaOH z ١‏ وماء ملح؛ وجفف (كبريتات ماغنسيوم) ¢ وركز في الفراغ. ونقيت المادة الخام على ‎CombiFlash‏ )¢ جم سيليكاء ثانى كلوروميثان الى 767 ميثانول / ثانى كلوروميثان)؛ المنتج.
‎+[M+ H] 743 (C48H46N404) MS/LC 0‏ ؛ ‎RT‏ 1.47 (الطريقة ب). الخطوة ب : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-5-yl}-1H-pyrrole-3-carboxamide‏
‎-N 15‏ (؟- هيدروكسى ‎(Jd‏ لال ‎-١ oy‏ ثالث مثيل ‎a (R™)] -1} —o—‏ مثيل ‎AEA ARs‏ ؛- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل] -"- (7- فنيل أستيل) -7؛ ؟- ثانى هيدرو - ‎-H)‏ أيزواندول -8- يل) ‎—HY—‏ بيررول - ؟- كريوكساميد :- أضيف محلول من المنتج الخطوة ‎oq ) j‏ مجم؛ ‎٠,»‏ مل مول) في إيثانول ‎Pd/C 96٠‏ (حفازة) ورج الخليط عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من الهيدروجين لمدة ‎٠7‏ س تقريباً. وأعطى
‏0 الترشيح من خلال سيليت؛ وتبخير المذيبات تحت التفريغ» والتنقية على ‎CombiFlash‏ )£ جم سيليكا ؛ ثانى كلوروميثان الى 965 ميثانول في ثانى كلوروميثانول)؛ المنتج المنشود. ‎H] 653 (C41H40N404) MS/LC‏ +01]+ ؛ ‎RT‏ 1.25 (الطريقة ب). كتلة عالية التحلل : ‎(ESI+)‏
-7١١؟-‏ الصيغة العامة : 4111401404 ‎[M+H]+‏ المحسوب : ‎157,7١"‏ ‎[M+H]+‏ المقاس : ‎15,7١١١‏ ‏مثال ‎AY‏ : ‎N-tert-Butyl-5-{1-[(4—-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- 5‏ ‎tetrahydroindolizin-3-yl}-N-methyl-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏(1-ثلا- بيوتيل ‎4([-١(-5-‏ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) ‎OV om [galS‏ 8- رابع هيدرو 0 أندوليزين -7-يل)-ل1- مثيل-7-[(3)-7-مثيل-٠» ‎FV‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين-7- ‎gr fy (SEP‏ ثانى هيدرو -111- أيزوأندول-7- كريوكساميد الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎VE‏ باستبدال المنتج من التحضير 6 أ ب في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 7 ‎el‏ و استبدال لا- ‎Jie‏ انيلين في الخطوة ب ب لا- ثلا- بيوتيل مثيل أمين. ‎LC/MS (C41H4TNS504) 674 [M+H]+; RT 1.38‏ (الطريقة ب) كتلة ‎alle‏ التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- ‎C41H4TNS504‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 19571761 ‎[M+H]+‏ المقاس :- ‎IVETYYY LY‏ مثال ‎AY‏ :
ضف ‎5-{1-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-‏ ‎3-yl}-N-methyl-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-‏ ‎carbonyl]-N-phenyl-2,3-dihydro—1H-isoindole-2-carboxamide‏ ‏٠-(١-[(؛‏ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-5؛ 7؛ 7 8- رابع هيدرو أندوليزين- ؟-يل)- للسمثيل-6-[(38)-+-مثيل-١» ‎=f FY‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7- كربونيل]- لا١-‏ ‎(Yd‏ 3- ثانى هيدرو -111- أيزوأندول-"- كربوكساميد الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎VE‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أ ب بالمنتج من التحضير ‎V‏ ‏أب. ‎LC/MS (C43H43N504) 694 [M+H]+; RT 3‏ (الطريقة ب) 0 كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- ‎C43H43N504‏ ‎[M+H]H‏ المحسوب :- 46,7778 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 955 155,77 مثال ‎AY‏ : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(3-phenylazetidine—1-carbonyl)—-‏ ‎2,3—-dihydro—1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-‏ ‎carboxamide‏ ‏[١1-(؟‏ -هيدروكسى فنيل) -ل١-مثيل-‏ 1-7 ‎FY Odie T-(BR)‏ 4 - رابع هيدرو 0 أيزوكوينولين-"- كريونيل]- "-(7-فنيل أزتيدين-١-كريونيل)-7؛ ‎=F‏ ثانى هيدرو -111- أيزوأندول-د-يل)-2» ‎=A YT‏ رابع هيدرو أندوليزين = )= كريوكساميد
-62١؟-‏ الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎VE‏ باستبدال المنتج من التحضير١‏ أأ بالمنتج من التحضير ‎١‏ أب؛ و استبدال ل١-‏ مثيل انيلين بهيدروكلوريد ؟- ‎Jad‏ ازاتيدين. ‎LC/MS (C45H45N504) 720 [M+H]+; RT 2.62‏ (الطريقة 1 كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- ‎C45H45N504‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 44 0 ؟,. ؟لا ‎[M+H]+‏ المقاس :- 80731 ‎YY.‏ ‏متال ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3—{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4—: A¢‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(3-phenylazetidine—1-carbonyl)—-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1- 10‏ ‎carboxami‏ ‎€)-N‏ -هيدروكسى فنيل)-1-مثيل ‎FY =a TBR)‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين- 7- كربونيل]-7-(7-فنيل أزتيدين-١‏ -كريونيل)-٠»‏ 7 7 4 - رابع هيدرو إيزوكوبنولين -7-يل)-2» ‎FV‏ 8-رابع هيدرو أندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد 5 الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎VE‏ باستبدال المنتج من التحضير“ أأ بالمنتج من التحضير + أ ‎cc‏ و استبدال لا- مثيل انيلين بهيدروكلوريد ؟- فنيل ازاتيدين. ‎LC/MS (C46H4TNS504) 734 [M+H]+; RT 2.66‏ (الطريقة 1 كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 046114711504 0 | +[1+/1] المحسوب :- ‎oY)‏ 5,797 آل ‎[M+H]+‏ المقاس :- 6711/8 لأ
اج \ \ _ مثال ‎N-Benzyl-5-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-: Ae‏ ‎tetrahydroindolizin-3-yl}-N-methyl-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎Ss) ) ome -N 5‏ فنيل) (مثيل) كريامويل]-5» ‎YU‏ 8-رابع هيدرو أندوليزين -7-يل)-ل- مقيل-7-[(3)-7-مثيل-١»‏ 7 » ‎=f‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين-؟- كريونيل]-7» 3 - ثانى هيدرو -111- أيزوأندول -7- كريوكساميد الخطوة أ: ‎N-Benzyl-5-(1-{[4—(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizin-3-yl)-N-methyl-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-]1H-isoindole-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎-N‏ بنزيل ‎—o-‏ )£1 -(بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل)-5» 1 لاء 48-رابع هيدرو أندوليزين- 7-يل)-ل!- مثيل-7-[(314)- 7-مثيل-٠»‏ 7 ‎oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين-7- كربونيل]-7»؛ ¥ - ثانى هيدرو-111- أيزوأندول - 7- كريوكساميد ويكون الإجراء كما في الخطوة أ و الخطوة ب للمثال ‎(VE‏ باستبدال المنتج من التحضير أ ب في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 7 أب؛ و استبدال ل١-‏ مثيل انيلين في الخطوة ب ب ل١-‏ بنزيل مثيل أمين. ‎LC/MS (CS51HS1INSO4) 798 [M+H]+; RT 1.55‏ (الطريقة ب) 0 الخطوة ب : ‎N-Benzyl-5-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizin-3-yl}-N-methyl-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎ory‏
-١؟-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎-N‏ بنزيل -5-(1-1[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-5» ‎VU‏ 4-رابع هيدرو أندوليزين- -يل)-1-مثيل-7-[(3)-7-مثيل-١»‏ 7» ‎oF‏ 4 -رابع هيدرو أيزوكوينولين-؟- كربونيل]-7» 3- ثانى هيدرو -111- أيزوأندول - 7- كريوكساميد أذيب المنتج من الخطوة أ )£7 ‎care‏ 0,05 مل مول) في ثانى كلورو ميثان )0 مل) وبرد الى صفر م. وأضيف الى هذا ثالث كلورويد بورون ‎١(‏ ج في ‎SB‏ كلورو ميثان ؛ 0,18 مل مول) بالتنقيط. وقلب التفاعلعند درجة حرارة مناسبة لمدة ‎١‏ سء؛ ثم سقى بإضافة ميثانول )© ‎(de‏ وركز في الفراغ. وجزآت المادة الخام بين خلات اثيل و ‎cole‏ وغسلت الخلاصة العضوية بمحلول 0 ملحيوجففت ‎lings)‏ ماغنسيوم) وركزت في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب الومضي العمودى (؟ جم سيليكا؛ ثانى كلورو ميثان الى 765 ميثانول في ثانى كلورو ميثان) المنتج المنشود. ‎LC/MS (C44H45N504) 708 [M+H]+; RT 1.36‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- ‎C44H45N504‏
VA Yost -: ‏المحسوب‎ [M+H[+ 5 ‏المقاس :- 47 8م .ل‎ [M+H]+ : AT ‏مثال‎ ‎3-{2-[2-(2-Chlorophenoxy)acetyl]-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro—1H-isoindol-5-yl}-N-(4- 0 hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide ory
—Yyv- ‏رابع هيدرو‎ - FY =i Yo (BR) [iad ‏7-(7-[7-(7-كلورو فينوكسى)‎ ‏-هيدروكسى‎ €)=N={dmo= ‏أيزوأندول‎ —TH- ‏أيزوكوبنولين-"- كريونيل]-7» ؟ - ثانى هيدرو‎ ديماسكويرك-١-نيزيلودنأ ‏8-رابع هيدرو‎ OY »6 »*-ليثم-١-)لينف‎ : ‏الخطوة أ‎
N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-3—-{2-[2—(2-chlorophenoxy)acetyl]-6-[(3R)-3- 5 methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro—1 H- isoindol-5-yl}-N-methyl-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 carboxamide ؛٠-ليثم-3-)38([-7-]ليتسا ‏فنيل]-3؟-[7-[7-(7-كلورو فينوكسى)‎ (Sibi) ~£]-N ‏ثانى هيدرو -1+1- أيزوأندول-*-‎ =F ‏رابع هيدرو أيزوكوينولين-7- كريونيل]-»‎ = » oY ديماسكويرك-١-نيزيلودنأ ‏هيدرو‎ dA » ‏يل)-ل1-مثيل-*؛ 6؛‎ 0 ‏بالمنتج من‎ TTY puma) ‏باستبدال المنتج من‎ OY ‏ويكون الإجراء كما في الخطوة أ للمثال‎ ‏التحضير 7 أب؛ و استبدال كلوريد بروبيونيل بكلوريد )= كلورو فينوكسى) استيل.‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C50H47N405Cl) 819 [M+H]+; RT 3 : ‏الخطوة ب‎ 3-{2-[2-(2-Chlorophenoxy)acetyl]-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 5 tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N-(4- hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide ‏4؛- رابع هيدرو‎ FY »٠-ليثم-7-)3ا4([-7-]ليتسا ‏7-(7-[7-(7-كلورو فينوكسى)‎ ‏-هيدروكسى‎ ؟(-١ل-)لي-‎ ٠ ‏أيزوكوبنولين-"- كربيونيل]-7» ؟- ثانى هيدرو -111- أيزوأندول-‎ ديماسكويرك-١-نيزيلودنأ ‏هيدرو‎ dA ‏فنيل)-11-مثيل-؛ 6؛ ء‎ 0 ‏بالمنتج من‎ AS ‏باستبدال المنتج في الخطوة أ للمثال‎ che ‏ويكون الإجراء كما في الخطوة ب للمثال‎
AT ‏الخطوة أ فى المثال‎
-8م١؟-‏ ‎(C43H41N405CI) 729 [M+H]+; RT 1.35 )‏ 1/15/ الطريقة ب ( كتلة عالية التحلل (+81ع) :- الصيغة العامة :- ‎43114118140560١‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 4,7/87/8؟لأ ‎[M+H]+ 5‏ المقاس :- ‎VYQ, YAY.‏ مثال ا : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-[2~(phenylamino)acetyl]-2,3~‏ ‎dihydro-1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‎€)-N 0‏ -هيدروكسى ‎N= (Jad‏ مثيل-76-[(4ا3)- 7؟-مثيل-٠» ‎FY‏ - رابع هيدرو أيزوكوبنولين-"-كريونيل]-7-[7- (فنيل أمينو) ‎Yodan‏ © - ثانى هيدرو -111- أيزوأندول = د-يل)-5» 6 لاء 8-رابع هيدرو أندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد ويكون الإجراء كما وصف في المثال ‎VY‏ باستبدال حمض ؟-مثيل- ؟- فنيل برويانويك في الخطوة أ بحمض 7-(فنيل أمينو) خليك. ‎LC/MS (C43H43N504) 694 [M+H]+; RT 2.58 5‏ (الطريقة أ) كتلة عالية التحلل (+81ع) :- الصيغة العامة :— 43114311504 ‎[M+H]H‏ المحسوب :- 46,7778 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 89 155,77 0 مثال مم : بف
-4١؟-‏ ‎Phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3-(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate hydrochloride‏ فنيل 76-(4-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ ©- ثانى مثيل- 111- بيررول-؟"-
يل-7-[(38)-7-(مورفولين-4 -يل مثيل)-٠» ‎OF‏ » 4-رايع هيدرو أيزوكوبنولين-١-‏ كربونيل]-٠»‏ 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كريوكسيلات ويكون الإجراء كما وصف في المثال 19؛ باستبدال المركب من التحضير ‎ITT‏ بالمركب من التحضير 1 ب 0
‎LC/MS (C45H4TNS06) 754 [M+H]+; RT 1.17 0‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 045114711506 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 6,7844 علا ‎[M+H]+‏ المقاس :- ‎Yogi, Yoda‏
‏5 مثال ‎Ad‏ : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3S)-3—-(morpholin—4-‏ ‎ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2—-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)—-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-6-yl}—1H-pyrrole—3—carboxamide‏ ‏[1-(؟ -هيدروكسى فنيل)-ل8؛ )¢ ‎oF‏ ثالث مثيل-5-(7-[(35)-7-(مورفولين -4 - يل مثيل)-
‎FY ١ 0‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين- "-كربونيل]-7-(7-(فنيل أستيل)- ‏ 7 4 رابع هيدر وأيزوكوبنولين -7-يل111-4-بيررول- ؟- كريوكساميد يكون الإجراء كما في المثال ‎A‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎TY‏ بالمنتج من التحضير ‎١‏ أأ.
!ا ‎LC/MS (C46H49NS05) 752 [M+H]+; RT 1.10‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESH)‏ :- الصيغة العامة :— 046114911505 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎YoY, YA+T‏ ‎[M+H]+ 5‏ المقاس :- ‎VOX, YVAY‏ مثال 560 : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-[(2S)-2-phenylpropanoyl]-1,2,3,4~-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‎€)-N 0‏ -هيدروكسى ‎“N= (Ji‏ مثيل-73-(7-[(3)-؟-مثيل- ‎FY‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين - "-كربونيل]-7-(7-[(25)-7-فنيل بروبانويل]-٠‏ 7 7 5 رابع هيدر وأيزوكوبنولين-7-يل9-4» ‎VT‏ 48-رابع هيدرو أندوليزين-١-‏ كريوكساميد يكون الإجراء كما في المثال ‎FF‏ باستبدال المنتج من التحضير 7 أب بالمنتج من التحضير > أ ب؛ وياستبدال حمض ‎=F‏ مثيل-؟- فنيل برويانويك في الخطوة أ بحمض (28)-1-فنيل برويانويك. ‎LC/MS (C45H46N404) 707 ]11+ 1+: RT 5‏ (الطريقة أ) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ : الصيغة العامة :— ‎C45H46N404‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 8947؟,/ .لا ‎[MHH]+ 20‏ المقاس :- ‎YoY, YoAd‏ مثال ‎4١‏ : با
-١؟؟-‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-[(2R)-2-phenylpropanoyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‎€)-N‏ -هيدروكسى فنيل)-ل1-مثيل-7-(1-[(38)-13-مثيل-١» ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين- "-كربونيل]- ‎-Y —-(2R)]-Y‏ فتيل برويانويل]- اء 7ء أ 6 - رابع هيدر ‎VT {dm T= lg gS alg‏ 8- رابع هيدروأندوليزين = )= كريوكساميد ويكون الإجراء ‎WS‏ وصف في المثال ‎FY‏ باستبدال المنتج ‎١‏ أب بالمنتج للتحضير ‎١‏ أ ب؛ و باستبدال حمض 1-مثيل-؟-فنيل برويانويك في الخطوة أ بحمض ‎Jie Y= (2R)‏ بروبانويك. ‎LC/MS (C45H46N404) 707 [M+H]+; RT 2.66‏ (الطريقة 1 كتلة ‎ale‏ التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- ‎C45H46N404‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 8947؟,/ .لا ‎[M+H]+‏ المقاس :- 8/4 ‎YoY,‏ ‏مثال ‎AY‏ : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-[(phenylcarbamoyl)methyl]-2,3~-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‎6)-N‏ -هيدروكسى فنيل)- ل١-مثيل‏ - 7-(-[(4ا3)-١-مثيل-٠»‏ 7 7 4 -رابع هيدرو أيزوكوينولين- ‎[hi SY‏ "-[(فنيل كربامويل) مثيل]-7؛ © - ثانى هيدرو - 117- ايزواندول- ‎o—{Jro 20‏ كك /- رابع هيدروأندوليزين- ‎-١‏ كريوكساميد ‎ory‏
—YYY- ‏في الخطوة أ بالمنتج‎ TTY ‏باستبدال المنتج من التحضير‎ A ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال‎ ‏فنيل استيل في الخطوة أ ب 7- كلورو-ل!- فنيل‎ =F ‏أب؛ و باستبدال كلوريد‎ ١7 ‏للتحضير‎ ‏اسيتاميد.‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C43H43N504) 694 [M+H]+; RT 1.18 : 9 ‏مثال‎ 5
Benzyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—3-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate بنزيل 1-11-76(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-5» 6؛ 7» 8- رابع هيدروأندوليزين -؟- يل7-4-[(3)-3- مثيل-٠»‏ 7 ‎oF‏ 4 -رابع هيدرو أيزوكوبنولين-"-كريونيل]- 7 7 4- رابع هيدر وإيزوكوبنولين -7- كربوكسيلات الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎TY‏ باستبدال المنتج من المثال ‎٠١‏ بالمنتج من المثال ‎JY‏ ‎LC/MS (C44H44N405) 709 [M+H]+; RT 1.41‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI)‏ :- الصيغة العامة :- 44114411405 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎Vea, ¥YAE‏ ‎[M+H]+‏ المقاس ب- ‎YYAY‏ .لا مثال 54 :
Benzyl 6—-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8— 0 tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- ory
—Yyy-
tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-
carboxylate
بنزيل 7-(1-[(4 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-5؛ ‎=A VT‏ رابع هيدروأندوليزين - ؟-
يل-7-[(38)-7-(مورفولين -4؛-يل)-١» ‎oF OY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -"-كربونيل]-
‎FV Yo) 5‏ 2— رابع هيدروايزوكوينولين ‎-Y-‏ كريوكسيلات
‏الخطوة أ :
‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-
‎1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—
‎6-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide, trifluoroacetic acid salt ‏مثيل-3؟- (7-[(38)-؟-‎ ~N—(Ush ‏هيدروكسى‎ -4( ~N ‏ملح حمض ثالث فلورو خليك‎ 10
‏(مورفولين -؛ -يل مثيل)-؛ 7 ‎=f oF‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين- ‎OF YO [dig SY‏ 4؟-
‏رابع هيدروايزوكوينولين-7- ‎=A VT ody‏ رابع هيدروأًندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد
‏أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة أ للتحضير + أأ(7؛ مجم؛ 0525© مل مول) في ثانى
‏كلورو ميثان )0 مل) حمض ثالث فلورو خليك )8+ مل)؛ وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالى ‎VT‏ س. وأزيل المذيب في الفراغ ليعطى المنتج المنشود الذى يستخدم مباشرة في
‏الخطوة التالية بدون المزبد من التنقية.
‎LC/MS (C40H45N504) 660 [M+H]+; RT 0.87‏ (الطريقة ب)
‏الخطوة ب :
‎Benzyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- 0
‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-
‎carboxylate
‎ory
بنزيل 7-(1-1[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) ‎<A VT lige‏ رابع هيدروأندوليزين-؟- يل7-4-[(35)-- (مورفولين ‎oF OY = (dmg‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين- "-كربونيل]- ‎FV Yo)‏ 2— رابع هيدروايزوكوينولين ‎-Y-‏ كريوكسيلات أذيب المنتج من الخطوة أ )£7 مجم؛ 005 مل مول) في ثانى كلورو ميثان ‎Y)‏ مل) و برد الى صفر م. وأضيف الى هذا ثالث اثيل أمين )£7 ميكرولتر» 7,» مل مول) يتبعه كلوروفورمات بنزيل (9 ميكرولتر) وقلب الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة. وخفف خليط التفاعل بثانى كلورو ميثان وغسل تتابعياً ب ‎١‏ ج ‎NaOH‏ مائى؛ وماء ملح. وجففت الطبقات العضوية فوق كبربتات ماغنسيوم؛ ورشحت وركزت وأخذ ناتج التركيز في ميثانول. وأضيف الى محلول من ميثانوليك ‎١‏ ج ‎NaOH‏ ‏مائى وسخن الخليط لمدة ¥ ساعة عند ‎٠‏ © م. وركز خليط التفاعل في الفراغ؛ ‎Bag‏ بين خلات اثيل وماء ملح ¢ وجففت الطبقات العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم ‎٠‏ وعد التبخير 6 نقى المنتج الخام بالإستشراب العمودى الومضي فوق سيليكا (؟ جم)؛ وكسح بفارق ثانى كلورو ميثان الى 765 ميثانول / ثانى كلورو ميثان. ‎LC/MS (C48H51IN506) 794 [M+H]+; RT 1‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل (+81) :- 5 الصيغة العامة :- 0481151181506 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 5,3417 4لا ‎[M+H]+‏ المقاس :- 5,796 ل مثال 40 : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2—(2-phenylbutanoyl)-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‎ory‏
اج \ \ _ ل6١-(؟‏ -هيدروكسى ‎die N= (Jad‏ - 7-(7-[(4ا3)- ٠-مقيل- ‎FY‏ 6 -رابع هيد روأيزوكوبنولين -"-كريونيل]-7-(7-فنيل بيوتانويل)-١ء‏ 70 4- رابع هيدرو ايزوكوبنولين - 7-يل)-9» ‎VT‏ 8- رابع هيدروأندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎YF‏ باستبدال المنتج ‎١‏ أب بالمنتج من التحضير 3 أ ب؛ وباستبدال ؟-مثيل-؟- فنيل بروبانويك في الخطوة أ بحمض ‎-١‏ فنيل سيكلو برويان ‎-١-‏ كريوكسيليك ‎(C46H48N404) 721 [M+H]+; RT 2.72 (‏ 5 الطريقة أ ) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— ‎C46H48N404‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 1,768 لا 0 +[1/1+11] المقاس :- ‎VYY, FYE‏ مثال 576 : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-[2-(4-{[2-(morpholin-4-‏ ‎yl)ethylJamino}phenyl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizine—1-carboxamide 5‏ ‎¢)-N‏ -هيدروكسى فنيل)- ل١-مثيل‏ - 7-(7-[(4ا3)- ٠-مئيل- ‎FY‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين - 7" -كريونيل]-7-[7-(4 -([7- (مورفولين -؟؛ - يل) اثيل] أمينو) فنيل) استيل]- اء ‎YY‏ 2— رابع هيدرو ايزوكوينولين ‎YA 0 ={ T=‏ /- رابع هيدروأندوليزين- ‎-١‏ ‏كربوكساميد ‏0 الخطوة أ : ‎Ethyl 2—(4-{[2—-(morpholin—4-yl)ethyllamino}phenyl)acetate‏ ‎ory‏
أثيل 7-(4-[7- (مورفولين - -يل) اثيل] أمينو) فنيل) خلات أضيف الى أنبوية غليان أثيل ١-(؟-‏ برومو فنيل)خلات ‎٠,7 cane YIV)‏ مل مول)) ال ‎-١‏ ‏(مورفولين-؛ -يل)إيثان-١-‏ أمين ‎YOV)‏ ميكرولتر» 1,97 مل مول) فوسفات بوتاسيوم ثلاثى القاعدية ‎VAY cane TAT)‏ مل مول) و (7- ثانى فنيل) ثانى - ثلا- بيوتيل فوسفين ‎CV)‏ ‏5 مول946) يتبعه طولوين )1 مل). ونزع غاز التفاعل بالنيتروجين يتبعه إضافة ثنائى (ثانى بنزبليدين اسيتون) بلاديوم )+( (05© مول96). ثم سخن التفاعل عند ‎٠٠١‏ م تحت النيتروجين لمدة حوالى 1 س٠ ‎Je lal) CRA‏ بثانى كلورو ميثان و غسل بماء . وجففت الخلارصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشحت حملت على العمود للتنقية على غروان سيليكا بفارق ايزو- هكسان الى خلات اثيل. ‎LC/MS (C16H24N203) 293 [M+H]+; RT 1.74 0‏ (الطريقة أ) الخطوة ب : ‎Sodium 2-(4-{[2—(morpholin-4-yl)ethyllamino}phenyl)acetate‏ صوديوم 7-(4-[7-(مورفولين-؛ ‎[ASA‏ أمينو) فنيل) خلات أضيف الى محلول من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ ‎0.7١ cane VY)‏ مل مول) في ميثانول )© ‎(de‏ ¥ ج ‎als Kae YY) NaOH‏ 0,47 مل مول). وقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالى ‎١7‏ س. ثم رشح التفاعل من خلال سدادة قطعة قطن وركز في الفراغ؛ ثم سحقت ‎il‏ ورشحت وأزيلت المذيبات في الفراغ. ‎LC/MS (C14H20N203) 265 [M+H]+; RT 0.50‏ (الطريقة أ) الخطوة ‎z‏ : ‎N-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-[2-(4-{[2-(morpholin-4-‏ ‎ory‏
—YYy- yl)ethylJamino}phenyl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8- tetrahydroindolizine—1-carboxamide ‏رابع‎ - 4 FY =A Y= (BR) -ليثم-١ل‎ - ‏-(بنزيلوكسى) فنيل]‎ 41-1 ‏هيدروأيزوكوبنولين - "-كريونيل]-7-[7-(71-4- (مورفولين == يل) اثيل] أمينو) فنيل)‎ -١ ‏رابع هيدرو ايزوكوينولين - ١-يل-ه كك /- رابع هيدروأندوليزين-‎ —2 YY ‏استيل]- اء‎ 5 كربوكساميد أضيف الى محلول من المنتج من التحضير ‎[I‏ ب ) 2 مجم » © , . مل مول) في ثانى كلورو ميثان )7 مل)؛ ‎GN‏ ل١-‏ ثانى ايزوبروبيل اثيل أمين ‎Yo)‏ ميكرولتر» 0,1 مل مول) و ‎HBTU‏ ‎Yo )‏ مجم؛ 2 مل مول) يتبعه ملح الصوديوم من الخطوة ب 9 ‎Y‏ مجم؛ ‎Je vo, A‏ مول) . وقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالى 1 س٠‏ وخفف التفاعل بثانى كلورو ميثان وغسل بالماء. وجففت الخلاصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشحت وركزت في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب الومضي العمودى (سيليكا ؛ ثانى كلورو ميثان الى 965 ميثانول في ثانى كلورو ‎(Ole‏ يتبعه السحق باثير؛ المنتج المنشود كمسحوق كريمى. ‎LC/MS (C5TH62N60S) 911 [M+H]+; RT 2.51‏ (الطريقة 1 : ‏الخطوة د‎ 5
N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-[2-(4-{[2-(morpholin-4- yl)ethylJamino}phenyl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8- tetrahydroindolizine—1-carboxamide 0 لى١-(؛‏ -هيدروكسى فنيل)-ل١-مثيل-3-(7-[(3)-3-مثيل-‏ 7 ‎gmt‏ ‏هيد روأيزوكوينولين-7"-كريونيل]-7-[7-(4 -(1"-(مورفولين-؛ -يل) اثيل] أمينو) فنيل) استيل]- ‎a IFAT NS‏ رابع هيدرو ايزوكوينولين ‎T=‏ {— 0 ىت كك /- رابع هيدروأندوليزين- ‎-١‏ ‏كربوكساميد
—YYA- ‏مجم» 0.097 مل مول) في إيثانول )0 مل) الى‎ TA) ‏أضيف محلول من المنتج من الخطوة ج‎ ‏(عامل حفاز) ورج الخليط عند درجة حرارة مناسبة تحت جو من الهيدروجين لمدة‎ Pd/C 96٠٠ ‏س. وأعطى الترشيح من خلال سيليت؛ تبخير المذيبات تحت التفريغ؛ ونقى على‎ ٠١ ‏حوالى‎ ‏جم سيليكاء ثانى كلورو ميثان الى 965 ميثانول في ثانى كلورو ميثان) المنتج‎ £) CombiFlash ‏المنشود.‎ 5 1 ‏(الطريقة‎ LC/MS (CS50HS56N605) 819 [M-H]-; RT 2.21 : 97 ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline—-2-carbonyl]-2-{2-[4—(4-methylpiperazin-1- ‎yl)phenyllacetyl}-1,2,3,4—tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8- 0 tetrahydroindolizine—1-carboxamide alm oF 7 -ليثم-٠3-)38([-7[-3-ليثم-١ل-)لينف ‏-هيدروكسى‎ £)-N 07 ١-)ليتسا ‏مثيل بيبرازين-١-يل) فنيل]‎ = £) £1 Y} Y= [in SY - ‏هيدروأيزوكوبنولين‎ ‏رابع هيدر وأندوليزين-١- كريوكساميد‎ -8 VT eo —{m Tm clan gS) ‏رابع هيدرو‎ — 8 ‏أمين في الخطوة أ ب‎ -١- ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال 976؛ باستبدال 7-(مورفولين -؛ -يل) إيثان‎ 5 ‏مثيل بيبرازين.‎ -١ 1 ‏(الطريقة‎ LC/MS (C49H54N604) 791 [M+H]+; RT 2.20 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 49115411604 —: ‏الصيغة العامة‎
Yay, eYVA =: ‏المحسوب‎ ]/1+11[+ 0 ‏المقاس :- 41,571/8لأ‎ [M+H]+ : AA ‏مثال‎ ‎ory
‎4-Methylphenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ carboxylate hydrochloride ‏رابع‎ =A YT ‏هيدروكلوريد 4-مثيل فنيل 7-[1-[(4 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-5؛‎ 5
هيدروأندوليزين - ١-يل4-/١-[(35)-7-(مورفولين‏ -4 - يل ‎EF YO (die‏ -رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-» 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كريوكسيلات الإجراء المتبع مماثل للمثال 99؛ باستبدال ‎Jie YT‏ فينول في الخطوة ب ب 4؛- مثيل فينول. ‎LC/MS (C48HSIN506) 794 [M+H]+; RT 1.25‏ (الطريقة ب)
: 195 ‏مثال‎ 10 3-Methylphenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate
*- مثيل فنيل 7-(1-[(4 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) ‎[selsS‏ 0 6 لا ‎=A‏ رابع هيد روأندوليزين - 7-يل4-/1-[(39)-7-(مورفولين- 4 - يل ‎YO (Ue‏ 7 4 -رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-» 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كريوكسيلات الخطوة أ : ‎6-(1-{[4—(Benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8-‏ tetrahydroindolizin—3-yl)-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4- 0 tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carbonyl chloride ory
© كلوريد 7-(1-[ -(بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل]-5» ‎=A VT‏ رابع هيدروأندوليزين - "-يل)-35([1-7)-7- (مورفولين- 4 - يل ‎OF oF (die‏ 4 -رابع هيدرو أيزوكوينولين-؟"- كربونيل]-» 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كريونيل أضيف الى محلول من مركب التحضير 6 أأ(150 مجم؛ ‎VY‏ ,+ مل مول) في ثانى كلورو ميثان (© مل)؛ ويرد الى صفر ‎A) DIPEA a‏ ميكرولتر» )10+ مل مول) يتبعه الإضافة بالتنقيط من
ثالث فوسجين (7© مجم؛ ‎١1١7‏ مل مول). وبعد التقليب لمدة ‎١‏ سء ‎Bia‏ خليط التفاعل بين ثانى كلورو ميثان و ‎١‏ ج ‎HCl‏ مائى؛ و جفف الطور فوق كبريتات ماغنسيوم؛ ورشحت وركزت لتعطى خليط من ثالث كلورو ميثان 7-(11-1 -(ينزيلوكسى) فنيل] (مثيل) ‎eisai‏ لاء 8- رابع هيدروأندوليزين - "-يل)-/17-[(35)- ‎=F‏ (مورفولين- - يل ‎FY (die‏ 4 -رابع هيدرو
0 أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-٠»‏ 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-"- كريوكسيلات و ‎SV)‏ ‏([© -(بنزيلوكسى) فنيل] ‎(ie)‏ كربامويل]-5» ‎=A VT‏ رابع هيدروأندوليزين - ؟-يل)-7١-‏ [(39)--(مورفولين-؛ - يل مثيل)-١» ‎OY‏ » 4 -رابع هيدرو أيزوكوبنولين-"-كريونيل]-٠»‏ ‎oF »"‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كربونيل والذى استخدم مباشرة في الخطوة التالية بدون التنقية؛ و بإفتراض التحويل الكمى.
: ‏لخطوة ب‎ J 15 3-Methylphenyl 6—(1-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—3-yl)-7-[(3S)-3—-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate
+- مثيل فنيل )£170 -(بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل]-5» ‎TA VU‏ رابع هيدروأندوليزين-؟-يل)-/1-[(38)-7-(مورفولين-4 - يل مثيل)-٠» ‎»٠ OY‏ 4-رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7-كريونيل]-١‏ 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -"- كريوكسيلات أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة أ ‎Vo)‏ مجم) في أسيتونيتريل )© مل) كريونات بوتاسيوم ‎YY cane VV)‏ )+ مل مول) و ‎=F‏ مثيل فينول ‎VF)‏ ميكرولتر» ".© مل مول) وسخن الخليط
-١©؟‏ عند 18 م لمدة ‎Y‏ ساعة. ويرد التفاعل الى درجة حرارة الغرفة؛ وخفف فى خلات اثيل وغسل بمحلول ملحي. وجففت العضويات فوق كبربتات ماغنسيوم»؛ ورشحت وركزت. وتركت المادة الخام فى ثانى كلورو ميثان 3 وحمل على معادل ونقى على ‎CombiFlash‏ ) 2 جم سيليكا 3 ثانى كلورو ميثان الى 765 ميثانول / ثانى كلورو ميثان). : z ‏الخطوة‎ 5 3-Methylphenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ‏رابع‎ =A YU 0 [diseliS ‏مثيل فنيل 7-(4([1-1 -هيدروكسى فنيل) (مثيل)‎ -* 10 ‏-رابع‎ 4 » OY (Ue ‏هيدروأندوليزين -7-يل4-/1-[(39)-7- (مورفولين-4 - يل‎ ‏رابع هيدر وايزوكوبنولين - 7- كربوكسيلات‎ - 4 FY »٠-]لينويرك-7‎ - ‏هيدر وأيزوكوبنولين‎ 96٠٠ ‏مول) فى إيثانول‎ Je A ‏مجم + آ‎ A) ) ‏أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة ب‎ ‏س. وأعطى الترشيح‎ ١١ ‏(عامل حفاز) ورج الخليط تحت جو من الهيدروجين لمدة حوالى‎ 060 ‏جم سيليكاء؛ ثانى‎ £) CombiFlash ‏.من خلال سيليت؛ تبخير المذيبات تحت التفريغ» ونقى على‎ 5 ‏ثانى كلورو ميثان) المنتج المنشود. وركبت الأجزاء المناسبة‎ / MEOH 965 ‏كلورو ميثان الى‎ . ‏وركزت ليتم الحصول على المنتج المنشود‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C48HS1INSO6) 794 [M+H]+; RT 1.25 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 048115111506 -: ‏الصيغة العامة‎ 0 ‏المحسوب :- 6,7917 4لا‎ ]1/1+11[+
Ya¢,vave -: ‏المقاس‎ [M+H]+
١+ 2-Methylphenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-: ٠٠١ ‏مثال‎ ‏-(الا1 008 ل00100010-4-7)-3-(35)]-7-زال-210-3ا001000/ا3,6,7,8-1618‎ 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate ‏رابع‎ =A VT e—[ipaliS ‏مثيل فنيل 7-(1-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل)‎ TS ‏-رابع‎ FY »٠-)ليثم ‏هيدر وأندوليزين - "-يل)-/1-[(38)-7-(مورفولين- 4 - يل‎ ‏رابع هيدر وايزوكوبنولين - 7- كربوكسيلات‎ - 4 FY »٠-]لينويرك-7‎ - ‏هيدر وأيزوكوبنولين‎ ‏مثيل فينول.‎ =F ‏فينول في الخطوة ب ب‎ Jie YT ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال 99؛ باستبدال‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C48HSIN506) 794 [M+H]+; RT 1.25 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 10 048115111506 -: ‏الصيغة العامة‎ ‏المحسوب :- 6,7417 4لا‎ [M+H]+
VA, YAVY -: ‏المقاس‎ [M+H]+ : ٠١١ ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-5-{2-[2-(4-methoxyphenyl)acetyl]-6-[(3R)-3- 5 methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro—1 H- isoindol-5-yI}-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ؛٠-ليثم‎ “T= (BRI ‏-هيدروكسى فنيل)-0-(7-[7-(؟- ميثوكسى فنيل)‎ €)-N ‏ايزواندول-ه-‎ —1H= ‏-رابع هيدروأيزوكوبنولين-7"-كريونيل]-7» ¥ - ثانى هيدرو‎ oF »" ‏بيررول-؟- كريوكساميد‎ - 1 H- ‏ثالث مثيل‎ -١ «N ‏يل)-‎ 20 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎
ضف الصيغة العامة :- ‎C42H42N405‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 187,777 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 87,7717 مثال ‎٠١‏ : ‎5-{2-[2-(4-Fluorophenyl)acetyl]-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎£)-Y]-Y)-o‏ -فلورو فنيل) استيل]-7-[(38)-7-مثيل-١»‏ 7» ‎oF‏ 4-رابع هيدروأيزوكوبنولين - "-كريونيل]- ‎oF‏ ؟ - ثانى هيدرو -151- ايزواندول-#- يل)- ‎—£)=N‏ هيدروكسى فنيل)-ل)- ‎-١ ١ 10‏ ثالث مثيل ‎H-‏ 1- بيررول- ؟- كريوكساميد كتلة عالية التحلل (+81ع) :- الصيغة العامة :- ‎C41H39FN404‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎٠78‏ 191,7 +[1]+/1] المقاس :- ‎TA‏ 171,79 مثال ‎٠١‏ : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phenoxyacetyl)-2,3-dihydro-‏ ‎1H-isoindol-5-yl}-1H-pyrrole-3—carboxamide‏ ‎N‏ -(؟؛ -هيدروكسى فنيل)-لا؛ )0 ‎-Y‏ ثالث ‎FY 1-ليثم-١-)3ا4([- me —die‏ 4- رابع 0 هيدروأيزوكوبنولين-"-كريونيل]- ‎=F‏ (7- فينوكسى استيل)-؟»؛ © - ثانى هيدرو -1+1- ايزواندول-*- يل)-101- بيررول- ؟- كريوكساميد
١+6 -: ‏كتلة عالية التحلل (+81ع)‎ 41٠14011405 -: ‏الصيغة العامة‎ 118,7 78 -: ‏المحسوب‎ [M+H]+ 19,7684 -: ‏المقاس‎ ]1/+]1[+
AI ‏مثال‎ 5
N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2—-(2-phenoxypropanoyl)-2,3- dihydro—1H-isoindol-5-yl}-1H-pyrrole-3—-carboxamide ‏رابع‎ - 4 FY OA -dieV- (BR) eo ‏ثالث متيل-‎ Yo) ‏-(؟ -هيدروكسى فنيل)-ل؛‎ N -111- ‏فينوكسى بروبانويل)-7» ؟ - ثانى هيدرو‎ —Y) ‏هيدر وأيزوكوبنولين- "-كربونيل]-؟"-‎ 0 ‏ايزواندول-*- يل)-101- بيررول- ؟- كريوكساميد‎ -: ‏كتلة عالية التحلل (+81ع)‎
C42H42N405 -: ‏الصيغة العامة‎ 187,777 -: ‏المحسوب‎ [M+H]+ 187,77٠ -: ‏المقاس‎ ]1/1+1[+ 5 : Veo ‏مثال‎ ‎4-Chlorophenyl 5-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5- dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- carboxylate 20 ory
اا ¢— كلورو فنيل 41-5 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ #©- ثانى مثيل-111- بيررول-"-يل)-7-[(354)- 7-مثيل-٠» ‎(FY‏ 4 - رابع هيدر وأيزوكوبنولين - "-كربونيل]-7؛ *- ثانى هيدرو -114-ايزواندول-7- كريوكسيلات كتلة عالية التحلل (+ا5) :- الصيغة العامة :- 4011376181405 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 89,7577 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 18587250749 مثال ‎I‏ : ‎4-Fluorophenyl 5-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏¢— فلورو فنيل 5-(-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ *- ثانى مثيل-111- بيررول-"-يل)-7-[(354)- 7-مثيل-٠» ‎(FY‏ 4 - رابع هيدر وأيزوكوبنولين - "-كربونيل]-7؛ 5 ؟- ثانى هيدرو-1١1-ايزواندول-؟"-‏ كريوكسيلات كتلة عالية التحلل (+ا5) :- الصيغة العامة :- 401137111405 ‎[M+H]H‏ المحسوب :- ‎TYF,YAYA‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- 1977,7/877 مثال ‎٠١‏ :
‎١ 1-‏ ‎4-Methylphenyl 5-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏5 ¢— مثيل فنيل ©-(4-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ *- ثانى مثيل-111-
‏بيررول-"-يل)-7-[(354)- 7-مثيل-٠» ‎(FY‏ 4 - رابع هيدر وأيزوكوبنولين - "-كربونيل]-7؛ *- ثانى هيدرو-111-ايزواندول-7- كريوكسيلات كتلة عالية التحلل (+ا5) :- الصيغة العامة :- ‎C41H40N405‏
‎1158, VA -: ‏المحسوب‎ [MH] 0 118,7 ٠75 -: ‏المقاس‎ [M+H]+ : ٠ ‏مثال‎ ‎3—-{2-[2-(4—{[2-(Dimethylamino)ethyllamino}phenyl)acetyl]-7-[(3R)-3- ‎methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-
‎tetrahydroisoquinolin—6-yl}-N-(4-hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8- 5‏ ‎tetrahydroindolizine—1 —-carboxamide hydrochloride‏ هيدروكلوريد 7-(7-[7-(711-4-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل) استيل] -7- [(38)-؟- مثيل-١» ‎FY‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين- "-كربونيل]-» 7 7 4- رابع هيد روايزوكوبنولين -7-يل)-ا1-(4 -هيدروكسى فنيل)-ل١- ‎Teoma‏ ل ‎=A‏ رابع
‏0 هيدر وأندوليزين-١-‏ كريوكساميد الإجراء المتبع مماثل للمثال 47( باستبدال 7-(مورفولين-؛ -يل) إيثان ‎-١-‏ أمين في الخطوة أ ب ‎si)‏ اثيل) ثانى مثيل أمين.
—YYvV- 1 ‏(الطريقة‎ LC/MS (C48HS54N604) 777 [M-H]-; RT 0 : ٠ ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(1-phenylcyclopropanecarbonyl)— ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1- 5 carboxamide ‏رابع‎ - FY ‏-(؟ -هيدروكسى فنيل)-ل١- مثيل-7-(7-[(4ا3)-ا-مقيل-‎ N ‏هيدروأيزوكوبنولين- "-كربونيل]-"-(١- فنيل سيكلو برويان كربونيل)-٠» 7 » 4 - رابع‎ ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدروأندوليزين‎ =A ‏هيدر وايزوكوبنولين-7-يل)-9» 6» لا‎ : ‏الخطوة أ‎ 0
N-[4—-(benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3—{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(1-phenylcyclopropanecarbonyl)— 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 - carboxamide ‏رابع‎ - FY ‏-مثيل-‎ ١ ‏-7-[7-[(4ا3)-‎ die -١ل-]لينف ‏-(بنزيلوكسى)‎ 41- N15 ‏هيدروأيزوكوبنولين- "-كربونيل]-"-(١- فنيل سيكلو برويان كربونيل)-٠» 7 » 4 - رابع‎ ‏كريوكساميد‎ -١- ‏رابع هيدروأندوليزين‎ =A ‏هيدر وايزوكوبنولين-7-يل)-9» 6» لا‎ ‏مجم؛ 0.07 مل مول) في ثانى كلورو‎ EF) ‏أضيف الى محلول من المنتج من التحضير 6 أ ب‎ ‏مجم؛ ال‎ Y 9 HBTU ‏مول) و‎ Je ‏انض ميكرولترء لب‎ Hunig’s ‏قاعدة‎ (Je °) ‏ميثان‎ ‏مل مول) وقلب‎ 0.07 came 9( ‏فنيل سيكلو برويان-١- كريوكسيليك‎ -١ ‏مل مول) يتبعه حمض‎ 0 ‏س. وخفف التفاعل بثانى كلورو ميثان وغسل بالماء؛‎ ١١ ‏عند درجة حرارة مناسبة لمدة حوالى‎ ‘ ‏وماء ملح . وجففت الخلاصات العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم‎ Ale HCI z ١ ‏يتبعه ب‎ . ‏ليتم الحصول على المنتج المنشود‎ Jail ‏ورشحت وحملت على عمود ونقى في خلات‎
م١‏ ‎LC/MS (C53H52N404) 809 [M+H]+; RT 2‏ (الطريقة 1 الخطوة ب : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(1-phenylcyclopropanecarbonyl)—‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1- 5‏ ‎carboxamide‏ ‎N‏ -(؛ -هيدروكسى فنيل)-ل١-‏ مثيل- 7-(7-[(4ا3)- ١-مثيل- ‎FY‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين -7-كريونيل]-7-(١-‏ فنيل سيكلو بروبان كريونيل)-٠ ‎OY‏ “» 4 - رابع هيدر وايزوكوبنولين-7-يل)-9» 6» لا ‎=A‏ رابع هيدروأندوليزين ‎-١-‏ كريوكساميد 0 برد محلول من المنتج من الخطوة أ (7,1؛ ‎pas‏ 003 مل مول) في ثانى كلورو ميثان ‎SY‏ ‏)© مل) الى صفرم و أضيف الى هذا ثالث كلوريد بورون ‎١(‏ ج في ‎٠٠١ (DCM‏ ميكرولتر ‎١‏ مل مول) . وقلب التفاعل عند درجة حرارة مناسبة لمدة حوالى 11 ‎eH‏ و سقى ‎Je tall‏ بميثانول )© مل)؛ وخفف التفاعل بثانى كلورو ميثان. وغسلت الأطوار العضوية بالماء؛ وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم؛ ورشحت وركزت في الفراغ. ونقى المنتج الخام بالإستشراب العمودى بفارق ثانى كلورو ميثان الى 965 ميثانول في ثانى كلورو ميثان يتبعه السحق بأثير و جفف في الفراغ. ‎LC/MS (C46H46N404) 719 [M+H]+; RT 2.65‏ (الطريقة 1 كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— ‎C46H46N404‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 4,75897 ١لا‏ ‎[M+H]+ 0‏ المقاس :- 4,7585831 ١ل‏ مثال ‎٠‏ :
١+4
N-Ethyl-5-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- pyrrol-2-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carbonyl]-2,3-dihydro—1H-isoindole-2-carboxamide ‏بيررول-‎ - TH= die ‏-أثيل.-2-5-[(4 - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛ *©-ثانى‎ N ‏ثانى‎ A A ‏كريوتيل]-‎ -Y ‏رابع هيد روايزوكوينولين-‎ ANAS -ليثم-١-)3ا4(ز-١ ‏"-يل)-‎ 5 هيدرو -11-ايزواندول-؟- كريوكساميد كتلة عالية التحلل (+81ع) :- الصيغة العامة :— 3611391504 ‎[M+H]+‏ المحسوب = أل ‎TeV‏
Te ,Y ٠ YA - ‏المقاس‎ [M+H]+ 10 : ١١١ ‏مثال‎ ‎N-Benzyl-5-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- ‎pyrrol-2-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- ‎carbonyl]-2,3-dihydro—1H-isoindole-2-carboxamide ‎N15‏ -بنزيل-41-5-[(؟ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛ ‎1H= die (abe‏ - بيررول- "-يل)- ١-ز(4ا3)-١-مثيل- ‎VY)‏ ¢— رابع هيد روايزوكوينولين- ‎-١‏ كريوتيل]- ¥ ؟- ثانى هيدرو -11-ايزواندول-؟- كريوكساميد كتلة عالية التحلل (+81ع) :- الصيغة العامة :— ‎C41H4INS04‏ ‎1787774 -: ‏المحسوب‎ [MH]: 0 1/7767 -: ‏المقاس‎ [M+H]+
=« ¢ \ _ مثال ‎١١١‏ : ‎5—-{2-Acetyl-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-‏ ‎trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎71-٠ 5‏ -استيل - ‎١‏ -[(4ا3)- ١-مثيل‏ - ‎ANAS‏ رابع هيد روأيزوكوبنولين - "-كربونيل]- 7؛ ‎-Y‏ ‏ثانى هيدرو ‎—1H-‏ ايزواندول-#- يل)- ‎-N‏ )£ -هيدروكسى فنيل)-لااء ١ء ‎-Y‏ ثالث مثيل - ‎H‏ 1 = بيررول ‎١-‏ كريوكساميد كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- ‎C35H36N404‏ ‎[M+H]+ 0‏ المحسوب :- ‎SYY,YAVY‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- ‎SYY,YYAY‏ ‏مثال ‎١١١‏ : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2—(2-{4-[(4-methylpiperazin-1-‏ ‎yl)methyl]phenyl}acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8- 5‏ ‎tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‎N‏ -(؛ -هيدروكسى فنيل)-ل١- ‎FY -ليثم-١-)3ا4([-١7(-7- ie‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين- 7"-كريونيل]-7-(7-(4 ])£ -مثيل بيبرازين -١-يل)مثيلفنيل)‏ استيل)-٠ ‏ "» ؛ - رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-9» ‎=A VT‏ رابع هيدروأندوليزين-١-‏ كريوكساميد 0 الخطوة أ : ‎2-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl}acetic acid‏ ‎ory‏
-١؛؟-‏ حمض 4-1 -[(4 -مثيل بيبرازين-١‏ -يل)مثيل]فنيل)خليك أضيف الى معلق من حمض ؛-(برومو مثيل) فنيل خليك ‎aaa ٠٠١(‏ 044 مل مول) في اسيتونيتريل ) ¥ مل) كريونات بوتاسيوم ) ‎YY‏ مجم مل مول) و ل١- ‎Jie‏ بيبرازين ) ‎Yeu‏ ‏ميكرولتر» 878 مل مول)؛ وقلب التفاعل عند درجة ‎Hla‏ الغرفة لمدة حوالى ‎١١‏ س. و رشح التفاعل وغسل بخلات اثيل. وجعل ناتج الترشيح قاعدياً بهيدروكسيد صوديوم ميثانوليكى ثم ركز في الفراغ. وأذيبت المادة الخام في ميثانول وحملت على عمود ‎PE-AX‏ والذى قد ‎db‏ من قبل بثانى كلورو ميثان. ثم غسل العمود بثانى كلورو ميثان وميثانول؛ وكسح المنتج ب ‎16٠١0‏ حمض فورميك / ثانى كلورو ميثان. ‎LC/MS (C14H20N202) 249 [M+H]+; RT 0.42‏ (الطريقة أ) : ‏الخطوة ب‎ 10
N-[4-(benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2—(2-{4-[(4-methylpiperazin-1- yl)methyl]phenyl}acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8- tetrahydroindolizine—1-carboxamide ‎N15‏ -41-(بنزيلوكسى) ‎FY ١-ليثم-3-)38([-71(-؟3-ليثم “N=‏ 4- رابع هيد روأيزوكوبنولين = 7-كريونيل]-"-(41-7-[(2 - مثيل بيبرازين-١-يل)‏ مثيل]فنيل) استيل)-١؛‏ ‎(FY‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-9» 6» لا ‎=A‏ رابع هيدروأندوليزين = )= كريوكساميد أضيف الى محلول من المنتج من التحضير ‎[I‏ ب ) ‎٠‏ مجم ‎ov, + ٠‏ مل مول) في ثانى كلورو ميثان 9 ‎(Je‏ ثالث ‎Jail‏ أمين ) 251 ميكرولترء ع ‎Je‏ مول) و ‎Je ve A (pd A) ) HBTU‏ ‏20 مول ( يتبعه حمض متحصل عليه في الخطوة ‎Ye ) j‏ مجم ‎vy)‏ مل مول) في ثانى كلورو ميثان ( مل). وقلب عند درجة حرارة مناسبة لمدة حوالى ‎١‏ س. وخفف التفاعل بثانى كلورو ميثان وغسل بالماء؛ وجفف فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشح وركز في الفراغ. ونقى التفاعل بالإستشراب العمودى على ‎٠١‏ جم عمود سيليكا بفارق ثانى كلورو ميثان الى 965 ميثانول في ثانى كلورو ميثان. ‎ory
—Yev- 1 ‏(الطريقة‎ LC/MS (C5TH62N604) 448 [M+2H]2+; RT 2.51 . z ‏الخطوة‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2—(2-{4-[(4-methylpiperazin-1- ‎yl)methyl]phenyl}acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8- 5 tetrahydroindolizine—1-carboxamide ‏رابع‎ -4 FY -ليثم-١ ‏-(؛ -هيدروكسى فنيل)-ل١- مثيل- 7-(7-[(4ا3)-‎ N
OX ٠-)ليتسا‎ )لينف]ليثم)لي-١- ‏هيدروأيزوكوينولين - "-كريونيل]-7-(41-7-[(2 -مثيل بيبرازين‎ ‏رابع هيدروأندوليزين-١- كريوكساميد‎ =A VT ‏؛ - رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-9»‎ »" ‏مل) الى‎ ٠١( ‏أضيف محلول من المنتج من الخطوة ب )£8 مجم 0.05 مل مول) في إيثانول‎ 0 ‏(عامل حفاز) ورج الخليط عند درجة حرارة مناسبة تحت جو من الهيدروجين لمدة‎ Pd/C 96٠ ‏س. وأعطى الترشيح من خلال سيليت؛ والتبخير» ونقى التفاعل بالإستشراب العمودى‎ ١١ Jigs ‏على )£ جم سيليكاء ثانى كلورو ميثان الى 965 ميثانول في ثانى كلورو ميثان) المنتج المنشود.‎ ‏وأعطى السحق بثانى أثيل أثير المنتج المنشود.‎ 1 ‏(الطريقة‎ LC/MS (C50H56N604) 803 [M-H]-; RT 2.20 5 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 050115601604 —: ‏الصيغة العامة‎ 567,776 4-: ‏المحسوب‎ [M+H]+ 67,7787 -: ‏المقاس‎ [M+H]+
Ve ‏مثال‎ 0
١
Phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}- 7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate ‏فئيل 11-7؛ 2— ثانى مثيل- 4 -[مثيل(فنيل) كربامويل]-111 - بيررول- 7-يل17-4-[(3)-؟-‎ ‏رابع‎ —¢ VY) ‏-كريونيل]-‎ Y ‏رابع هيدرو أيزوكوينولين-‎ -6 VY) ‏مثيل-‎ 5 ‏هيد روإيزوكوبنولين -7"- كريوكسيلات‎ ‏أذيب محلول من المنتج الذي تم الحصول عليه من التحضير 76 ج ب )00 مجم 0.08 مل‎ ‏مل مول) في ثانى كلورو ميثان‎ ١.4 ‏ميكرولتر؛‎ Vo) ‏ثانى ايزوبروبيل أثيل أمين‎ -١ل‎ NN ‏مول) و‎ ‏ميكرولتر» 0.04 مل مول).‎ ١( ‏ورد الى صفر م. وأضيف الى هذا فنيل كلورو فورمات‎ (de ©) ‏ق. وخفف التفاعل بثانى كلورو ميثان ثم غسل ب‎ ١ ‏وقلب التفاعل عند درجة حرارة مناسبة لمدة‎ 0 ‏هيدروكسيد صوديوم وماء ملح . وجففت الخلاصة العضوية بكبريتات ماغنسيوم ¢ ورشحت‎ d ١ ‏وركزت في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب الومضي العمودى (؛ جم سيليكاء ثانى كلورو ميثان‎ ‏الى 964 ميثانول في ثانى كلورو ميثان) المنتج المنشود.‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C41H40N404) 653 [M+H]+; RT 1.48 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 5 41114011404 -: ‏الصيغة العامة‎ 57,7177 -: ‏المحسوب‎ [M+H]+ 157,7١9 98-: ‏المقاس‎ [M+H]+ : ١١١ ‏مثال‎ 0
‎Phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎[(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate‏ ‏فنيل 11-7 #- ثانى مثيل-؛ -[مثيل(فنيل) كريامويل]-1+1 - بيررول-7-يل)-17-[(38)-؟- مثيل- ‎VY)‏ 6- رابع هيدرو أيزوكوينولين- ‎Y‏ -كريونيل]- ‎VY)‏ ¢— رابع هيدروإيزوكوبنولين ‎Y=‏ كريوكسيلات الإجراء المتبع مماثل للمثال 4 ‎VY‏ باستبدال المنتج من التحضير ١ج‏ ب بالمنتج من التحضير 6 ‎Jz‏ ‎LC/MS (C45H4TNSOS) 738 [M+H]+; RT 1.28‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 45114711505 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 6 15 رملا ‎[M+H]+‏ المقاس :- ‎YYA Yee‏ مثال ‎١١١6‏ : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-5-{2-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]-6-[(3R)-3- 5‏ ‎methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro—1 H-‏ ‎isoindol-5-yl}-N, 1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎Sy 0m) -N‏ فنيل)-5-(31-7-(- ميثوكسى فنيل) بروبيل]- [(38)-3-مثيل-٠ ‏ ‎oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-"-كريونيل]- ‎of‏ ؟ - ثانى هيدرو -111- ايزواندول-*- يل)- إل ‎—-Y‏ ثالث ‎H- Lia‏ 1- بيررول- ؟- كريوكساميد كتلة عالية التحلل (+81ع) :-
—Y¢o- الصيغة العامة :- ‎C43H46N404‏
TAY, Yo =: ‏المحسوب‎ [M+H]+
TAY, FTA -: ‏المقاس‎ [M+H]+ : ١١١ ‏مثال‎
N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3S)-3—-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- 5 tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‎=Y ٠ « N‏ ثالث مثيل-5-(7-[(35)-7-(مورفولين- ؛ -يل ‎YO (die‏ 4- رابع ‏هيدروأيزوكوبنولين -7-كريونيل]-7-(7-فنيل استيل)-١» ‎oY‏ » 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين - 0 ١-يل)-ل-فنيل-111-‏ بيررول- ؟- كريوكساميد ‎1 ‏باستبدال المنتج من التحضير 1 ج ب بالمنتج من التحضير‎ AYE ‏للمثال‎ Blas ‏لإجراء المتبع‎ J ‏ج ‎of‏ واستبدال كلورفورمات فنيل بكلوريد فنيل استيل. ‎LC/MS (C46H49N504) 736 [M+H]+; RT 53‏ (الطريقة ب) ‏كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 4611491504 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- اعم ل ‏+[4]+1/1] المقاس :- 87ىلا ‎: ١١8 ‏مثال‎ ‎N,1,2-Trimethyl-5-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- ‎carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-N- 0 ‎phenyl-1H-pyrrole-3—carboxamide ‎ory
ل ‎٠‏ 7- ثالث مثيل-5-(7-[(3)-- ‎(FO) =e‏ » 4- رابع هيدروأيزوكوينولين-7- كربونيل]-7-(7-فنيل ‎oF oF (Ud‏ 4 = رابع هيد روايزوكوينولين -7-يل)-ل١-فنيل-111-‏ بيررول- ؟- كريوكساميد الإجراء المتبع ‎Silas‏ للمثال 64 ١٠؛‏ باستبدال كلورفورمات فنيل بكلوريد فنيل استيل.
‎LC/MS (C42H42N403) 651 [M+H]+; RT 1.40 5‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI)‏ :-
‏الصيغة العامة :— 4611491504 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎١0‏ 151,777 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 54 151,77
‎: ٠١٠١ ‏مثال‎ 0
‎N,1,2-Trimethyl-5-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-N-phenyl-1H-pyrrole-3- ‎carboxamide hydrochloride
‏هيدروكلوريد ‎٠ ¢ N‏ ؟١-‏ ثالث متيل ‎—Y—(3R)]-V}-o—‏ مثيل- ‎VY)‏ ¢— رابع
‏5 هيدر وأيزوكوبنولين-"-كربونيل]-٠» ‎oF oF‏ 4 - رابع هيدر وايزوكوينولين -7-يل)-ل١-فنيل-111-‏ بيررول- ؟- كريوكساميد أذيب المنتج من التحضير 1 ج ب ) ‎YY‏ مجم؛ ‎Je oe, oF‏ مول) في خلات ‎٠٠١ ) Jail‏ مل) غسل ‎lig Sony‏ صوديوم مشبع ) ‎Ye‏ مل) وفصل الطور العضوى 3 وجفف فوق كبريتات ماغنسيوم ‎5S),‏ في الفراغ. ثم أذيبت المادة الصلبة في ميثانول (7 مل). وأضيف الى هذا ١ج ‎AHCI‏ ثانى ‎Jail 20‏ اثير )° ‎ce ٠ ١‏ 5 مكافئ). وقلب لمدة ‎gz) ٠ ٠‏ . ثم ركز فى ‎Fall‏ وسحقت المادة الصلبة في كمية صغيرة من ثانى اثيل اثير وعزلت المواد الصلبة بالترشيح. وغسلت باثير مبرد قبل تجفيفها تحت التفريغ لمدة ‎١‏ س. با
—Yev- ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C34H36N402) 533 [M+H]+; RT 1.08 : ٠ ‏مثال‎ ‎4-Fluorophenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4—-tetrahydroisoquinoline-2- 5 carboxylate ‏رابع‎ =A ‏؛- فلورو فنيل 1-7 -[(4- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]- 5 6 ا‎ ‏رابع هيدرو‎ -4 FY (ie ‏هيدروأندوليزين - 7- يل7-4-[(35)-؟- (مورفولين -؛-يل‎ ‏رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كريوكسيلات‎ -4 oF »7 ‏أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-»‎ ‏أآ في الخطوة‎ ١ ‏باستبدال المنتج من التحضير‎ A ‏ويكون الإجراء كما وصف في الخطوة أ للمثال‎ 0 ‏فنيل استيل في الخطوة أ ب 4 - فلورو فنيل‎ =F ‏باستبدال كلوريد‎ ff ١ ‏أ بالمنتج من التحضير‎ ‏كلوروفورمات.‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C4T7H48NS06F) 798 [M+H]+; RT 1.22 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 47114801506+ -: ‏الصيغة العامة‎ 5 ‏المحسوب :- 48,7151لأ‎ ]1/1+11[+
VAA FTI -: ‏المقاس‎ [M+H]+ : ٠١١١ ‏مثال‎ ‎4-Methoxyphenyl 6—{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- 0 tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ory
YEA
‏رابع‎ TANYA ‏هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]- د‎ - 8) IT ‏؛؟- ميثوكسى فنيل‎ ‏رابع هيدرو‎ -4 FY (ie ‏هيدروأندوليزين - 7- يل7-4-[(35)-؟- (مورفولين -؛-يل‎ ‏رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كريوكسيلات‎ -4 oF »7 ‏أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-»‎ ‏أأ في الخطوة‎ ١ ‏باستبدال المنتج من التحضير‎ A ‏ويكون الإجراء كما وصف في الخطوة أ للمثال‎ ‏باستبدال كلوريد 7-فنيل استيل في الخطوة أ ب ؛ - ميثوكسى فنيل‎ off ١ ‏أ بالمنتج من التحضير‎ 5 ‏كلوروفورمات.‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C48HS51INSOT) 810 [M+H]+; RT 1 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 48115111507 -: ‏الصيغة العامة‎
AYO YATY -: ‏المحسوب‎ ]/1+11[+ 0
AY YAY -: ‏المقاس‎ [M+H]+ : ٠١١١ ‏مثال‎ ‎4-Chlorophenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4—-tetrahydroisoquinoline-2- 5 carboxylate ‏رابع‎ =A ‏؛- كلورو فنيل 7-(2(1-1 - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]- 5 66 ا‎ ‏رابع هيدرو‎ -4 FY (ie ‏هيدروأندوليزين - 7- يل7-4-[(35)-؟- (مورفولين -؛-يل‎ ‏رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كريوكسيلات‎ -4 oF »7 ‏أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-»‎ ‎: ‏الخطوة أ‎ 0 : 4-Chlorophenyl 6—(1-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}- 5,6,7,8~-tetrahydroindolizin-3-yl)~7-[(3S)~3~(morpholin-4-ylmethyl)- ory
-1:4؟- ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏؛- كلورو فنيل 7-(1-1 -(بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل]- ‎=A YT‏ رابع هيد روأندوليزين- ؟-يل)-/1-[(35)-؟- (مورفولين ‎FY (die dr‏ ؟- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-٠»‏ 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -"- كريوكسيلات
ويكون الإجراء كما وصف في الخطوة أ للمثال ‎OY‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أأ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير + ‎fF‏ باستبدال كلوريد بروبيونيل ب؟- كلورو فنيل كلوروفورمات. ‎LC/MS (C54H54CIN506) 904 [M+H]+; RT 1.51‏ (الطريقة ب) الخطوة ب :
‎4-Chlorophenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- 0‏ ‎tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏؟-كلورو فنيل 7-(1-1[(؟- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]- 10 لا» ‎=A‏ رابع
‏5 ميد روأندوليزين-7- يل7-4-[(35)-7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-1» ‎FY‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين - 7-كريونيل]-٠» ‎FY‏ 4 - رابع هيدر وايزوكوبنولين - 7- كربوكسيلات ويكون الإجراء كما وصف في الخطوة ب للمثال ‎(AS‏ باستبدال المنتج من الخطوة أ في المثال ‎AS‏ ‏بالمنتج في الخطوة أ في المثال ‎NYY‏ ‎LC/MS (C4T7H48CINSO6) 814 [M+H]+; RT 7‏ (الطريقة ب)
‎: ٠١١ ‏مثال‎ 20 3-{2-[2-(3—{[2-(Dimethylamino)ethyllamino}phenyl)acetyl]-7-[(3R)-3- methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-
‎ory
‎OW —‏ \ _ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl}-N-(4-hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‏“-(7-[3-(1-3”-(ثانى مثيل أمينو) اثيل]أمينو) فنيل) استيل]-7-[(35)-7- مثيل- ‎٠‏ 7 "» 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين- "-كربونيل]-٠» ‎oF‏ 7» 4 - رابع هيد روايزوكوبنولين-7-يل)- ‎—€)-N 5‏ هيدروكسى ‎“No(s‏ مثيل -5» 6 ‎=A OV‏ رابع هيدروأندوليزين-١-‏ كريوكساميد الإجراء المتبع مماثل للمثال 47( باستبدال ١7-(مورفولين ‎(Art‏ إيثان ‎-١-‏ أمين في الخطوة أ ب ‎—Y)‏ أمينو اثيل) ثانى مثيل أمين؛ و باستبدال اثيل 7-(4- برومو فنيل) خلات في الخطوة أ بمثيل ‎-”7(-١‏ برومو فنيل) خلات. ‎LC/MS (C48H54N604) 777 [M-H]-; RT 2.23‏ (الطريقة 1 مثال ؛7١:‏ ‎4-(Trifluoromethyl)phenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎5,6,7,8~-tetrahydroindolizin-3-yl}~7-[(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏5 ؟-(ثالث فلورو مثيل) ‎FIT i‏ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-*؛ 6 لا ‎=A‏ رابع هيدر وأندوليزين - "-يل)-/1-[(38)-7-(مورفولين-؛ -يل ‎FO = (Udi‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين - 7-كريونيل]-٠» ‎FY‏ 4 - رابع هيدر وايزوكوبنولين - 7- كربوكسيلات ويكون الإجراء كما وصف في المثال ‎(VE‏ باستبدال المنتج من التحضير 6 أ ب في الخطوة أ بالمنتج من التحضير ‎off ١‏ وباستبدال ا١-‏ مثيل انيلين في الخطوة ب ب ؛-(ثالث فلورو مثيل) فينول. ‎LC/MS (C48H48N506F 3) 848 [M+H]+; RT 1‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :-
— \ o \ —
C48H48NSO6F3 —: ‏الصيغة العامة‎
AEAFTIYA -: ‏المحسوب‎ [M+H]H
AAT Ye -: ‏المقاس‎ [M+H]+ : ١١7٠ ‏مثال‎ ‎4-(Trifluoromethoxy)phenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]- 5 5,6,7,8~-tetrahydroindolizin-3-yl}~7-[(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate
AY ‏-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]- 6 5ت‎ EFT ‏؛-(ثالث فلورو ميثوكسى) فنيل‎ 0 رابع هيدروأندوليزين-7- يل7-4-[(38)- ؟-(مورفولين- ؛ -يل ‎FY (Ue‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين - 7-كريونيل]-٠» ‎FY‏ 4 - رابع هيدر وايزوكوبنولين - 7- كربوكسيلات ويكون الإجراء كما وصف في المثال ‎VE‏ باستبدال المنتج من التحضير 6 أ ب في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 1 ‎fl‏ وباستبدال ‎die =N‏ انيلين ‎N-methylaniline‏ في الخطوة ب ب ؛-(ثالث فلورو ميثوكسى) فينول ‎4~(trifluoromethoxy)phenol‏ ‎LC/MS (C48H48N507F3) 864 ]/1+0[+: RT 1.31 5‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل (+81ع) :- الصيغة العامة :- ‎C48H48NSOTF3‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 864.3579 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 864.3576 ‏0 مثال ‎١6‏ :- 4- اثيل فنيل 401-11-7 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]- ‎Yee‏ /- رابع هيدروأندوليزين-7- يل7-4-[(38)-7- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-ء ‎FY‏ 4- رابع
_ \ o \ —_ 4- ‏هيدر وأيزوكوبنولين- "-كربونيل]-٠» 7» 7 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين- "- كربوكسيلات‎
Ethylphenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate 5 ويكون الإجراء ‎WS‏ وصف في المثال ‎VE‏ باستبدال المنتج من التحضير 7 أ ب في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 1 ‎ff‏ وباستبدال ‎N-methylaniline‏ في الخطوة ب ب ‎.4-ethylphenol‏ ‎LC/MS (C49HS53N506) 808 [M+H]+; RT 1.32‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- 0 الصيغة العامة :- 49115311506 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 808.4069 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 808.4026 مثال ‎١١١‏ :- 4- سيانو فنيل ‎FIT‏ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]- 5 6 ‎“AY‏ ‏رابع هيدروأندوليزين-7- يل17-4-[(38)-7-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-١» ‎FY‏ 4- رابع 4- ‏رابع هيدروايزوكوبنولين- "- كربوكسيلات‎ - 4 FF »٠-]لينويرك-" ‏هيدر وأيزوكوبنولين-‎ 5
Cyanophenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ويكون الإجراء ‎WS‏ وصف في المثال ‎VE‏ باستبدال المنتج من التحضير 7 أ ب في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 1 ‎ff‏ وباستبدال ‎N-methylaniline‏ في الخطوة ب ب -4 ‎.hydroxybenzonitrile‏ ory
‎o Ad —‏ \ — ‎LC/MS (C48H48N606) 805 [M+H]+; RT 1.18‏ (الطريقة ب) مثال 178 :- 7- ميثوكسى فنيل 7-(1-[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]- 5 5 ا - رابع هيدروأندوليزين-7- يل7-4-[(38)-7- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-ء ء ؟» 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين - ‎FF [dion SY‏ 4 - رابع هيدر وايزوكوبنولين - 7- كربوكسيلات -2 ‎Methoxyphenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,.8—= 5‏ ‎tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- ‎carboxylate ‏أأ في الخطوة أ‎ ١ ‏باستبدال المنتج من التحضير‎ A ‏ويكون الإجراء كما في الخطوة أ للمثال‎ ‏0 بالمنتج من التحضير 1 ‎ff‏ و باستبدال ‎2-phenylacetyl chloride‏ ب ‎2-methoxyphenyl‏ ‎.chloroformate‏ ‎LC/MS (C48H51N507) 810 [M+H]+; RT 1.20‏ (الطريقة ب) مثال ‎١749‏ : - - [1-(؟ -هيدروكسى ‎“N= (Jud‏ مثيل- 7-(7-[(4ا3)-؟- ميلح ‎FF‏ ‏— رابع هيد روأيزوكوينولين- "-كريونيل]-7-[7-[5 -(مورفولين-؛ -يل مثيل) فنيل] استيل)-٠؛‏ ‎-١-نيزيلودنأورديه ‏رابع‎ “A FU ‏رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-2»‎ - 4 FY 15
N—(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl- ‏كريوكساميد‎ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-{2-[4—(morpholin-4- ‎ylmethyl)phenyllacetyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8- ‎tetrahydroindolizine—1-carboxamide ‏0 الخطوة أ :- 1-1[ -(بنزبلوكسى) فنيل]-١- ‎FY A =ddie —Y-(BR)-VI-Y- ie‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين -7-كريونيل]-7-[7-[4 -(مورفولين-؛ -يل مثيل) فنيل] استيل)-٠ ‎oY‏ 7 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين -7-يل)-5» 01 ‎=A oF‏ رابع هيدروأندوليزين-١-‏ كريوكساميد -4]-ل! ‎(Benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3—{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-{2-[4-(morpholin—4-‏ ‎ory
‎o ¢ —‏ \ — ‎ylmethyl)phenyllacetyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‏ويكون الإجراء كما فى الخطوة أ للمثال ‎1١7‏ باستبدال ‎N-methylpiperazine‏ فى الخطوة أ و ب للمثال ‎١١١‏ و باستبدال ‎=N‏ مثيل بيبرازين فى الخطوة أ ب ‎.morpholine‏ ‎LC/MS (C56H59N505) 882 [M+HJ+; RT 2.51 5‏ (الطريقة أ) الخطوة ‎N=:‏ -(؛ -هيدروكسى فنيل)-ل١-‏ مثيل-77-3-[(3)-3- منيل- ‎(FY‏ ؛- رابع هيدروأيزوكوبنولين- "-كريونيل]-"-[7-[؟ -(مورفولين-؛ -يل مثيل) فنيل] استيل)-1؛ ‎OX‏ ‏"» ؛ - رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-9» ‎=A VT‏ رابع هيدروأًندوليزين-١-‏ كريوكساميد ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-{2-[4—(morpholin-4- 0‏ ‎ylmethyl)phenyllacetyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‏أذيب محلول من المنتج من الخطوة أ )£9 ‎cane‏ 0505 مل مول) في ‎dichloromethane‏ ‎ALY‏ )© مل) ويرد الى صفر م وأضيف الى هذا ثالث كلورويد بورون ‎١(‏ ج في ‎١70 DOM‏ ميكرولترء ‎Je YY‏ مول). وقلب ‎Je tal)‏ عند درجة حرارة مناسبة لمدة ‎em ١١‏ و سقى ‎Je Lal)‏ بميثانول )© مل)؛ وخفف التفاعل بثانى كلورو ميثان. وغسل الطور العضوي بمحلول ملحيوجففت فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشح وركز في الفراغ. ونقى المنتج الخام بالإستشراب الومضي العمودى بفارق ثانى كلورو ميثان الى 967 ميثانول في ثانى كلورو ميثان يتبعه السحق بأثير و جفف في الفراغ. ‎LC/MS (C49H53N505) 792 [M+H]+; RT 2.20 0‏ (الطريقة أ) كتلة عالية التحلل (+81) :- الصيغة العامة :— 49115311505 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 396.7096 ‎ory‏
— 00 \ _ ‎[M+H]+‏ المقاس :— 396.7104 مثال ‎£)-N -: ١١0‏ -هيدروكسى فنيل)-لا» ‎٠‏ 7 ثالث مثيل-71-8-[(39)- 7-(مورفولين- ؛- يل مثيل)-» ‎oF oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين- "-كربونيل]-7"-(؟-فنيل بروياتويل)-٠؛‏ ‎oF »"‏ € رابع هيدر وأيزوكوبنولين -7-يل)-111- بيررول- ؟- كريوكساميد -4)-لا ‎Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)- 5‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-(3-phenylpropanoyl)-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl}—1H-pyrrole—3—carboxamide‏ ‏يكون الإجراء كما في المثال ‎YY‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أب في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 ب أ. وياستبدال حمض ‎2-methyl-3-phenylpropanoic‏ فى الخطوة أ بحمض 0 *- فتيل برويانويك ‎.3—phenylpropanoic‏ ‎LC/MS (C4THSINSOS) 766 [M+H]+; RT 1.14‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 4611491505 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 766.3963 ‎[M+H]+ 5‏ المقاس :— 766.3955 مثال ‎£)-N -: 1١‏ -هيدروكسى فنيل)-لا» ‎oY)‏ ثالث مثيل-5-[7-[(38)-- (مورفولين- ؛- يل مثيل)-» ‎oF oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين- "-كربونيل]-7-[(25)-؟- فنيل بروب -؟- نويل)-١»‏ 7» ‎oF‏ 4 رابع هيد روأيزوكوبنولين-7-يل)-111- بيررول-7- كريوكساميد ‎N=‏ ‎(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3S)-3-(morpholin-‏ -4 ‎ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-[(2E)-3- 0‏ ‎phenylprop—2-enoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‎ory‏
— أ ‎o‏ \ — يكون الإجراء كما في المثال ‎O08‏ باستبدال المنتج من التحضير7 أ ب بالمنتج من التحضير + ب أ. و باستبدال حمض ‎acid‏ 0100810016/ا3-01160- الا2-11610 بحمض -3-(25) ‎.phenylprop—2-enoic‏ ‎LC/MS (C47TH49NS50S5) 764 [M+H]+; RT 1.15‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI)‏ :- الصيغة العامة :- 04711491505 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 764.3806 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 764.3779 مثال ‎١١١‏ :- -5-[7-سيكلو هكسيل برويانويل)-7١-[(35)-7-(مورفولين-‏ 4 - يل مثيل)-٠؛‏ ‎١ 0‏ © = رابع هيدرو أيزوكوبنولين-"-كريونيل]-٠»‏ 7 ‎oF‏ € رابع هيدر وأيزوكوينولين-7-يل] ‎—£)-N-‏ هيدروكسى فنيل)-ل؛ ‎=F)‏ ثالث مثيل-111- بيررول- ؟- كريوكساميد -2]-5 ‎(3—Cyclohexylpropanoyl)-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl]-‏ ‎N—(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏5 يكون الإجراء كما في المثال ‎YY‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أب في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 ب أ. وياستبدال حمض ‎2-methyl-3-phenylpropanoic‏ فى الخطوة أ بحمض ‎.3—cyclohexylpropanoic‏ ‎LC/MS (C4THSTNSOS) 772 [M+H]+; RT 1.25‏ (الطريقة ب) مثال 177 :- :- فنيل 5-[4(1-1- هيدروكسى فنيل) (فنيل) كربامويل]-*» 6 ‎=A OY‏ رابع 0 هيدروأندوليزين-؟- يل7-4-[(38)-3-مثيل-١» ‎OF OY‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين-١-‏ كريونيل]-7» ؟- ثانى هيدرو -151-ايزواندول-؟- كريوكسيلات -4)]-1)-5 ‎Phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl}-6-‏ ‎ory‏
_ \ o 7 _ [(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro— 1H-isoindole—2—-carboxylate -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎
C4TH43N405 —: ‏الصيغة العامة‎ 743.3228 -: ‏المحسوب‎ [M+H]+ 5 743.3234 -: ‏المقاس‎ [M+H]+ ‏ل1-(؛؟- هيدروكسى فنيل)-3-(7-[(38)-٠-مثيل- 7 4- رابع‎ -: ١34 ‏مثال‎ ‎- ‏رابع هيدروأيزوكوبنولين‎ 4 oF »7 »٠-)ليتسا ‏هيدروأيزوكوبنولين -"-كريونيل]-7-(7- فنيل‎
N-(4- ‏كريوكساميد‎ -١ ‏م ىت كف /- رابع هيدروأندوليزين-‎ - Jud ‏-يل)-ل]-‎ ‎hydroxyphenyl)-3—{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- 0‏ ‎carbonyl]-2—(2-phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl}-N-‏ ‎phenyl-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‏كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 4914711404 ‎[M+H]+ 5‏ المحسوب :- 755.3592 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 755.3595 مثال ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-5-{2-[3—-(3-methoxyphenyl)propanoyl]- -: ١١١‏ ا7-1-(؟- هيدروكسى فنيل)-5-(7-[3-(©-ميثوكسى فنيل) برويانويل]-1-[(38)-١-‏ (مورفولين-؛ -يل ‎oF YO = (Ue‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين-"-كريونيل]- ‎SEF OY 0٠‏ ‏0 رابع هيدر وأيزوكوبنولين-7-يل)-لا» )0 = ثالث مثيل- ‎—1H‏ بيررول-؟- كريوكساميد-(35)] ‎3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-‏ ‎ory
‎o A —_‏ \ _ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-N,1,2-trimethyl-1 H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏يكون الإجراء كما في المثال ‎YY‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أب في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 ب أ. وباستبدال ‎2-methyl-3-phenylpropanoic (aes‏ في الخطوة أ بحمض ‎.3—(2-methoxyphenyl)propanoic 5‏
‎LC/MS (C48HS53N506) 796 [M+H]+; RT 1.14‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 48115311506 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 796.4069
‎[M+H]+ 10‏ المقاس :- 796.4068 مثال ‎VT‏ :- ل1-(؟ -هيدروكسى فنيل)-0-[7-[(22)-7-(7- ميثوكسى فنيل) بروب-١-‏ نويل]-/7-[(35)-7- (مورفولين-؛ - يل ‎oF oF (die‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كريونيل]- اء ‎al £ VY‏ هيدر وأيزوكوبنولين-7-يل)-حلااء ١ء‏ '- ثالث مثيل- ‎-1H‏ ‏بيررول- ؟- كريوكساميد ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-5-{2-[(2E)-3—(3-‏
‎methoxyphenyl)prop-2-enoyl]-7-[(3S)-3—-(morpholin-4-ylmethyl)- - 5‏ ‎1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—‏ ‎6-yI}-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole—3-carboxamide‏ ‏يكون الإجراء كما في المثال ‎0d‏ باستبدال المنتج من ‎TT pues‏ بالمنتج من التحضير ب أ. وياستبدال حمض ‎2-methyl-3—-phenylpropanoic‏ بحمض -2)-3-(25)
‎.methoxyphenyl)prop-2-enoic 0 ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C48HS1INSO6) 794 [M+H]+; RT 1.16 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎
‎o q —_‏ \ _ الصيغة العامة :- 48115111506 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 794.3912 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 794.3908 مثال ‎١١7‏ :- -(7-[(2)-7-(»؛ 4- ثانى كلورو فنيل) بروب- 7-نويل]-7-[(35)-؟-
‏5 (مورفولين- 2 - يل متيل)- ‎١‏ ¢ أ ¢ ‎oF‏ ¢ - رابع هيدرو أيزوكوبنولين- "-كريونيل]- ‎oF ¢ Y ¢ ١‏ ¢ س”"- رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل)-1-(4- هيدروكسى فنيل)-لا» ‎٠‏ 7- ثالث مثيل- ‎“1H‏ ‏بيررول- ؟- كريوكساميد ‎5-{2-[(2E)-3-(3,4—dichlorophenyl)prop—2-enoyl]-7-‏ ‎[(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-N-(4-hydroxyphenyl)—-‏
‎N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide 10‏ يكون الإجراء كما في المثال 9١٠٠؛‏ باستبدال المنتج من التحضير7 أ ب بالمنتج من التحضير ب أ. وياستبدال حمض ‎2-methyl-3-phenylpropanoic‏ بحمض -3,4)-3-(25) ‎.dichlorophenyl)prop—-2-enoic‏ ‎LC/MS (C4TH4TNSOS5CI2) 832 [M+H]+; RT 1.27‏ (الطريقة ب) كتة عالية التحلل ‎(ESl+)‏ :- الصيغة العامة :- 471147115056012 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 832.3027 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 832.3000 مثال 178 :- 3[1-31-7-(4-([7”-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو فنيل) بروباتويل]-7-[(3)- 0 +مثيل-١»‏ » ‎oF‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين -7"-كريونيل]-٠»‏ 707 4 - رابع هيدرو ايزوكوينولين -7-يل)-11-(4- هيدروكسى فنيل)-ل١-‏ مثيل-0» 7 ‎OF‏ 8- رابع هيدروأندوليزين - ‎-١‏ كريوكساميد -4-412)-3]-2)-3
‎(Dimethylamino)ethyllamino}phenyl)propanoyl]-7-[(3R)-3-methyl-‏ ‎1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—‏ ‎6-yl}-N—(4-hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-‏ ‎carboxamide‏ ‏5 الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎(AT‏ باستبدال 7-(مورفولين-؛ -يل) إيثان-١-‏ أمين -2 ‎(morpholin—-4-yl)ethan—1-amine‏ فى الخطوة أ ب ‎«2—aminoethyl)dimethylamine‏ ‏وباستبدال ‎ethyl 2—(4-bromophenyl)acetate‏ في الخطوة أ ب -4)-3 ‎methyl‏ ‎.bromophenyl)propanoate‏ ‎LC/MS (C49H56N604) 791 [M-H]-; RT 2.22‏ (الطريقة 1 10 كتلة عالية التحلل (+ا5) :- الصيغة العامة :- 4915611604 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 793.4436 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 793.4411 مثال ‎١4‏ :- 4- مثيل فنيل 1-41-7(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]- ‎١٠‏ © ثانى مثيل -ل10- بيررول- ؟- يل7-4-[(35)-؟-(مورفولين- ؛ -يل ‎YO (die‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين-"-كربونيل]-٠»‏ 7» ‎oF‏ -رابع هيدر وايزوكوبنولين- "- كربوكسيلات -4 ‎Methylphenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate 20‏ الإجراء المتبع مماثل للمثال ١١؛‏ باستبدال المنتج من التحضير“ أأ بالمنتج من التحضير 7 ب ‎of‏ باستبدال ‎propionyl chloride‏ ب ‎.4-methylphenyl chloroformate‏ ‎novy‏
-١1؟-‏ ‎LC/MS (C46H49N506) 768 [M+H]+; RT 1.22‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 4611491506 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 768.3756 +[1+1/] المقاس :- 768.3723 مثال 1450 :- 4 -كلورو فنيل ‎EYE}‏ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ © ثانى مثيل- 11-بيررول-7"- يل4-/7-[(35)-7-(مورفولين- ؛ -يل ‎FY (ie‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين-"-كربونيل]-٠»‏ 7» ‎oF‏ -رابع هيدر وايزوكوبنولين- "- كربوكسيلات -4 ‎Chlorophenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏الخطوة أ := 4- كلورو فنيل = )££ -(بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل]- )0 مثيل-111- بيررول-"- يل7-4-[(38)-"- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-١»‏ 7» » 4- رابع ‎4- ‏-رابع هيدر وايزوكوبنولين- "- كربوكسيلات‎ oF oF »٠-]لينويرك-"-نيلونبوكوزيأو ‏هيدر‎ 5
Chlorophenyl 6—(4-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5- dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)=7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ‏20 ويكون الإجراء كما في الخطوة أ للمثال ١١٠؛‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎WY‏ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 ب أ و باستبدال ‎4-chlorophenyl propionyl chloride‏ ‎.chloroformate‏ ‎LC/MS (C52H52N506CH) 878[M+H]+; RT 1.48‏ (الطريقة ب) ‎ory
الخطوة ب :- 4- كلورو فنيل 7-(4-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]- ‎١٠‏ © ثانى مثيل ‎—1H-‏ بيررول- ”- يل7-4-[(35)-7-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-٠؛ ‎FY‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين-"-كربونيل]-٠»‏ 7» 7» 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين- "- كربوكسيلات -4 ‎Chlorophenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏ويكون الإجراء كما في الخطوة ب للمثال ‎(AS‏ باستبدال المنتج في الخطوة أ للمثال 85 بالمنتج في الخطوة أ فى المثال ‎Ate‏ ‎[M+H]+; RT 1.24 0‏ 788 (ا5060ل04511460) ‎LC/MS‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل (+81ع) :- الصيغة العامة :- ‎C45H46N506CI‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 788.3209 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 788.3191 المثال ‎VEY‏ :- 4- كريامويل فنيل 4(1-11-7 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]- ف ‎VV‏ ‏4- رابع هيدر وأندوليزين- 7- يل4-/7١-[(35)- ‎=F‏ (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-» 7 ‎EF‏ رابع هيدر وأيزوكوبنولين- "-كربونيل]-٠» ‎FY‏ 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين- "- كربوكسيلات -4 ‎Carbamoylphenyl 6-{1-[(4—-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizin-3-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- 0‏ ‎carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎VE‏ باستبدال المنتج من التحضير ‎١‏ أأ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 1 ‎(ff‏ واستبدال ‎N-methylaniline‏ ب ‎.4-hydroxybenzamide‏ ‎ory‏
م1١‏ ‎LC/MS (C48HS0ONG6OT) 823 [M+H]+; RT 1.06‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 486115011607 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 823.3814 ‎[M+H]+ 5‏ المقاس :- 823.3788 المثال ‎١67‏ : -4-(ثانى مثيل كربامويل) فنيل ‎ET‏ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]- م ىت ف /- رابع هيدروأندوليزين - ؟- يل7-4-[(35)- 7-(مورفولين - 4 ‎Jr‏ متيل)- ‎FY‏ ‏— رابع هيدر وأيزوكوبنولين- "-كربونيل]-٠» ‎FY‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -7- كريوكسيلات -4)]-6-41 ‎4-(Dimethylcarbamoyl)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl}-7- 0‏ ‎[(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎VE‏ باستبدال المنتج من التحضير “ أآ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير ‎ff ١‏ واستبدال ‎N-methylaniline‏ ب ¢— هيدروكسى ‎N=‏ لا- ثانى مثيل بنزاميد ‎.4-hydroxy-N,N-dimethylbenzamide 5‏ ‎LC/MS (C50H54N607) 851 [M+H]+; RT 1‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 50115411607 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 851.4127 ‎[M+H]+ 0‏ المقاس :- 851.4094
المثال ‎١67‏ :- -4)]-1)-6 الا0 08( ال-1 -ا111-10110820)-44 -(11-إيميدازول -١-يل)‏ فنيل 7-(1-1(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-5» ‎A VT‏ رابع هيدروأندوليزين-؟- يل7-4-[(35)-7- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-٠»‏ 7» ‎OF‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين ‎-١-‏ ‎GE ARP‏ 7 » 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كريوكسيلات ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl}-7- 5‏ ‎[(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎VE‏ باستبدال المنتج من التحضير “ أآ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 1 ‎«ff‏ واستبدال ‎N-methylaniline‏ ب 4 -(111-إيميدازول-١-يل)‏ فينول -111)-4 ‎.imidazol-1-yl)phenol 0‏ ‎LC/MS (C50HS51INTO6) 846 [M+H]+; RT 1.03‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 050115111706 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 423.7023 +[1+0/] المقاس :- 423.7023 المثال ‎١64‏ :- - 73-[7-(1-7؟-[[(ثانى مثيل أمينو)مثيل] فنيل) مثيل)أستيل)-7-[(34)- ؟- مثيل-١»‏ 7 ‎oF‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين- "-كربونيل]-٠‏ 7 ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوينولين -7-يل]-لا١-(هيدروكسى ‎“A 7 7 om Jie No(s‏ رابع هيدروأندوليزين- ‎-١‏ كريوكساميد ‎3-[2-(2-{4-[(Dimethylamino)methyl]phenyl}acetyl)-7-[(3R)~‏ ‎3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2—-carbonyl]-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‎ory‏
-ه10؟- الإجراء المتبع مماثل ‎١١١ Jal‏ باستبدال ل١- ‎die‏ بيبرازين ‎N-methylpiperazine‏ في الخطوة أ بثانى مثيل أمين. ‎LC/MS (C4THSINSO4) 748 [M-H]-; RT 8‏ (الطريقة 1 كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 47115111504 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 750.4014 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 750.3984 ‎Yio Jud‏ :— 5-(7-[7-(5 -سيانو فنيل) أستيل)-7-[(34)-؟- ‎١ SARS‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-كربونيل]-١»‏ 7» ‎oF‏ 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين -7-يل)-ل-(4 - هيدروكسى فنيل)-لاء ‎Y ¢ ١‏ _ ثالث ‎H- ie‏ 1 - بيررول- ؟- كريوكساميد ~4(-2[-2{-5 ‎Cyanophenyl)acetyl]-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-N-(4-hydroxyphenyl)—-‏ ‎N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole—3-carboxamide‏ ‏يكون الإجراء كما في المثال 08 ) باستبدال المنتج من التحضير 7 أ ب في الخطوة أ بالمنتج من 5 التحضير 6 ب ب. وياستبدال حمض ‎-١‏ فنيل سيكلو برويان ‎-١-‏ كريوكسيليك -1 ‎phenylcyclopropane-1-carboxylic‏ في الخطوة أ ب 7-(؛ -سيانو فنيل) خليك -4)-2 ‎.cyanophenyljacetic‏ ‎LC/MS (C43H41N504) 692 [M+H]+; RT 1.24‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- 0 الصيغة العامة :- 43114111504 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 692.3231
‎[M+H]+‏ المقاس :- 692.3199 المثال ‎VET‏ :- ؛- سيانو ‎EE}‏ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ ©- ثانى مثيل - ‎1H‏ -بيررول- 7"-يل4-/7-[(38)-7-(مورفولين- ؛ -يل ‎FY (die‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين-7- كريونيل]-٠» ‎FF‏ 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين-"- كربوكسيلات -4 ‎Cyanophenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl- 5‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع ‎Bla‏ للمثال ‎oVY‏ باستبدال ا 6- ثانى كلورو فينول فى الخطوة 2 -4 ‎hydroxybenzonitrile 0‏ ‎LC/MS (C46H46N6O6) 779 [M+H]+; RT 1.14‏ (الطريقة ب) المثال ‎١6١‏ :- ؛- ‎mS aE) ET sila‏ فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ ©- ثانى مثيل- ‎IH‏ -بيررول-7-يل7-4-[(38)-3 -مثيل-1» 7» ‎oF‏ - رابع هيدروأيزوكوبنولين-7- كريونيل]-٠» ‎FF‏ 4- رابع هيدر وايزوكوبنولين- "- كريوكسيلات -6-44 ‎4-Cyanophenyl‏ ‎[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5‏ ‎R)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-‏ 6 ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎VY‏ باستبدال المنتج من التحضير 6 ب أ بالمنتج من التحضير + ب بء وياستبدال ‎3,4-dichlorophenol‏ فى الخطوة ب ب ‎.4-hydroxybenzonitrile‏ ‎(C42H39N505) 694 ]/+01+: RT 1.29 ) 0‏ 02/1/15 الطريقة ب ( كتلة عالية التحلل (+81ع) :- الصيغة العامة :- 4211391505
‎[M+H]+‏ المحسوب :- 54 ‎155,7٠7‏ ‏+[1]+/1] المقاس — 95,7646 المثال ‎VEA‏ :- -؛-سيانو-7- ميثوكسى ‎VJ T=‏ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]- ‎co‏ 6» لا» ‎=A‏ رابع هيدروأندوليزين-؟-يل1-4-[(38)- -(مورفولين -4 -يل متيل)- ‎FY)‏ 2— رابع هيد روأيزوكوينولين - 7- كريوتيل]- اء أ 7 6- رابع
4-Cyano-2-methoxyphenyl 6-41-])4- ‏هيدر وايزوكوينولين - "- كريوكسيلات‎ hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl}-7- [(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate
0 الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎VY‏ باستبدال المنتج من ‎juan‏ ب أ بالمنتج من التحضير ‎V‏ ‎«ff‏ وياستبدال ‎3,4-dichlorophenol‏ فى الخطوة ب ب ‎.4-hydroxybenzonitrile‏ ‎LC/MS (C49HS0N6OT) 835 [M+H]+; RT 1.19‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 49115011607
‎[M+H[+ 5‏ المحسوب :- ‎AYO FAYE‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- ‎AYO FATY‏ المثال £3 1 :- -5-(7-[7-(7[0-5-(ثانى مثيل أمينو)اثيل]أمينو) فنيل) ‎~(BR)I-V[dind‏ ‏؟- مثيل-١»‏ 7 ‎oF‏ 4 - رابع هيد روأيزوكوبنولين ‎FY [ign SY‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-ا» ‎٠‏ ؟ - ثالث مثيل-1+1- بيررول-؟- كريوكساميد -2]-2)-5
‎[(3R)-3—-methyl- (4-{[2—(Dimethylamino)ethyllamino}phenyl)acetyl]-7- 0 1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin— 6-yl}-N,1,2-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide
‎ory
م١‏ ؟١-‏ الإجراء المتبع ‎files‏ للمثال 97؛ باستبدال ‎2—(morpholin-4-yl)ethan—-]1-amineY¥‏ في الخطوة أ ب ©180010/ا0100©1(الا2-800100©1)؛ و باستبدال المنتج من التحضير 76 ب أ في الخطوة ‎z‏ بالمنتج الذي تم الحصول عليه من التحضير 1 ‎rd‏ ‏كتلة عالية التحلل (+51) :- الصيغة العامة :— 046115211603 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 619/6 ‎VEY,‏ ‎[M+H]H‏ المقاس :- 21977 ‎VEY,‏ ‏المثال ‎You‏ : 5-[7-[7-(؟-سيانو فنيل) أستيل]-7-[(38)-7- ‎FY Odie‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-كريونيل]-١»‏ 7 » 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)حلاا ‎=O)‏ ‏0 ثالث مثيل-ل١-فنيل-111-‏ بيررول- ؟- كريوكساميد -4(-2[-2{-5 ‎Cyanophenyl)acetyl]-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-N, 1,2-trimethyl-N-phenyl-‏ ‎1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏يكون الإجراء كما في المثال ‎٠١9‏ باستبدال المنتج من التحضير 7 أ ب في الخطوة أ بالمنتج من 5 التحضير ‎١‏ ج ب . وياستبدال حمض ‎1-phenylcyclopropane—1-carboxylic‏ في الخطوة أ بحمض ‎.2-(4-cyanophenyl)acetic‏ ‎LC/MS (C43H41N503) 676 [M+H]+; RT 6‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 43114111503 ‎[M+H]+ 0‏ المحسوب :- 76,7787 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 69 19716,77 ‎ory‏
المثال ‎١5١‏ : 5-(7-[7-(5 -سيانو فنيل) أستيل]--[(35)-7- (مورفولين - ؛ -يل مثيل)-٠؛‏ ‎oF »"‏ 4- رابع هيد روأيزوكوبنولين -"-كريونيل]-٠» ‎oF‏ » 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)- ‎١ «N‏ ؟ = ثالث مثيل -ل١-فنيل-111-‏ بيررول- ؟- كريوكساميد -4)-2]-2)-5 ‎Cyanophenyl)acetyl]-7-[(3S)-3—-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}- 5‏ ‎N,1,2-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3—carboxamide‏ ‏يكون الإجراء كما في المثال ‎٠١9‏ باستبدال المنتج من التحضير 7 أ ب في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 ج أ. وباستبدال حمض ‎1-phenylcyclopropane—1-carboxylic‏ في الخطوة أ بحمض 86616 (الإ4-01/8100011610)-2. ‎LC/MS (C47H48N604) 761 [M+H]+; RT 1.19 0‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 047148081604 ‎[M+H]+‏ المحسوب ‎YIVLYAY y=‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- ‎VI, FAYY‏ المثال ‎YoY‏ : 4- سيانو-11-7؛ #©-ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول- 7- يل7-4-[(38)-7-(مورفولين- 4 -يل ‎OY) (de‏ » 4 - رابع هيدروأيزوكوبنولين-١-‏ كريونيل]-٠»‏ 7 7؛ 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين- "- كريوكسيلات -6 ‎4-Cyanophenyl‏ ‎pyrrol-2-yl}-7-[(3S)- {1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-‏ ‎3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate 0‏ ويكون الإجراء كما فى الخطوة أ و ب المثال ‎co VY‏ باستبدال ‎3,4-dichlorophenol‏ فى الخطوة ب ب ‎.4-hydroxybenzonitrile‏
=« 7 \ _ ‎LC/MS (C46H46N6OS) 763 [M+H]+; RT 1.26‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 46114611605 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎VAY, YoY‏ ‎[M+H]+ 5‏ المقاس :- ‎VAY, FoVY‏ المثال ‎١57‏ : 7[7-4”-(ثانى مثيل أمينو)اثيل] أمين) فنيل-7-(1-1(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]- م ىت كف /- رابع هيدروأندوليزين ‎Y= (3R)I-Y—{ Y=‏ - مثيل- ‎VY)‏ 6- رابع هيدر وأيزوكوبنولين- "-كريونيل]-٠»‏ 7 ‎oF‏ - رابع هيدروايزوكوينولين - 7- كريوكسيلات ‎4-{[2-(Dimethylamino)ethylJamino}phenyl 6-41-])4-‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl}-7- 0‏ ‎R)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-‏ 6 ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع ‎(Blas‏ للمثال ‎EAS‏ باستبدال المنتج من التحضير 1 ج ب بالمنتج من التحضير 1 أب. ‎LC/MS (C4THS52N60OS) 779 [M-H]-; RT 2.27 5‏ (الطريقة 1 كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— ‎C4THS2NO6OS‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 51,7697 +[0/1+11] المقاس :- 41,7081 0 المثال ‎١54‏ : - 7-[-(71-41-7-(ثانى مثيل أمينو)إيثوكسى] فنيل) أستيل)-7-[(3)-7- مثيل-١» ‎FY‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين- "-كربونيل]-» 7 7 4- رابع
-ألا؟- هيدر وايزوكوبنولين-7-يل] ‎=A VT eo =e N=‏ رابع هيدروأندوليزين-١-‏ كريوكساميد -3 ‎[2—(2-{4-[2—-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl}acetyl)-7-[(3R)-3-methyl-‏ ‎1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—‏ ‎6-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-‏ ‎carboxamide 5‏ الخطوة أ :- مثيل 7-(؛ -[7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى]فنيل) خلات -2]-4)-2 ‎methyl‏ ‎(dimethylamino)ethoxy]phenyl}acetate‏ ‏أضيف الى محلول من مثيل ؛ - هيدروكسى فنيل خلات -4 ‎methyl‏ ‎hydroxyphenylacetate‏ )+0 مجم» ‎١,١‏ مل مول) في اسيتون )© ‎(de‏ كريونات سيزيوم ‎١976( cesium carbonate 0‏ مجم 1 مل مول) يتبعه هيدروكلوريد كلوريد = ثانى مثيل أمينو ‎by 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride (il‏ )£0 مجم ‎7١‏ مل مول) وقلب التفاعل عند درجة حرارة مناسبة ‎saad‏ حوالى ‎١١6‏ س. وأضيف الى هذا يوديد صوديوم ‎١, cane £0) sodium iodide‏ مل مول) وسخن الخليط لمدة ‎٠‏ م لمدة حوالى ‎EA‏ س. ويرد التفاعل عند درجة حرارة مناسبة؛ وخفف بثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ وغسل بالماء؛ و جفف فوق كبريتات ماغنسيوم ‎«Magnesium sulphate‏ ورشح وركز في الفراغ وحمل على عمود سيليكا ‎٠١‏ جم مسبق التعبأة ونقى بالإستشراب العمودى بفارق ثانى كلورو ميثان الى ‎96٠١‏ ‏ميثانول في ثانى كلورو ميثان ليعطى المنتج المنشود ‎LC/MS (C13H1I9NO3) 238 [M+H]+; RT 1.49‏ (الطريقة 1 الخطوة ب :- صوديوم 7-(؛ -[7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى]فنيل) خلات -4)-2 ‎sodium‏ ‎[2—(dimethylamino)ethoxy]phenyl}acetate 0‏ أضيف الى محلول من مثيل 7-(4 -[7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى]فنيل) خلات -2]-4)-2 ‎cane 14) (dimethylamino)ethoxy]phenyl}acetate‏ 04 مل مول) في ميثانول )¥ ‎(Ja‏ هيدروكسيد صوديوم ‎Y) sodium hydroxide‏ ج؛ 80 ميكرولتر؛ ‎VT‏ + مل مول). وقلب با
طففة التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالى 8؛ س. وركز التفاعل في الفراغ ليعطى المنتج المنشود وترك بإفتراض التحويل الكمى. ‎LC/MS (C12H17NO3) 224 [M+H]+; RT 3‏ (الطريقة 1 الخطوة ج :- 11-[؛ -(بنزيلوكسى) فنيل]-7-[7-(1-7-[7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى] فنيل) استيل)-7١-[(4ا3)-‏ ١-مثيل‏ - ‎VY)‏ ¢— رابع هيدرو أيزوكوبنولين - ‎-١‏ كريونيل]- ‎AREAS‏ ‏8 — رابع ‎VT edie N= T= dg lg ua‏ 8-رابع هيدرو أندوليزين-١-‏ كريوكساميد ‎N-[4-(benzyloxy)phenyl]-3—-[2-(2-{4-[2-‏ ‎(dimethylamino)ethoxy]phenyl}acetyl)-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl]-‏ ‎N-methyl-5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—1-carboxamide 10‏ أضيف الى معلق من المنتج من الخطوة ب ) 3 مجم ل مل مول) في ثانى كلورو ميثان ) ‎o‏ ‎(Je‏ 3 المنتج من التحضير ‎i‏ ب ) ‎Oa‏ مجم؛ », + مل مول) يتبعه ثالث ‎Jail‏ أمين ‎YY) triethylamine‏ ميكرولتر» 13+ مل مول) و ‎YE) HBTU‏ مجمء 6,056 مل مول) وقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالى 1 س٠‏ وخفف التفاعل بثانى كلورو ميثان وغسل 5 بالماء. وجفف فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشح وركز في الفراغ وحمل على عمود سيليكا ‎٠١‏ جم مسبق التعبأة في ثانى كلورو ميثان ونقى بالإستشراب العمودى بفارق ثانى كلورو ميثان الى ‎96٠١‏ ‏ميثانول في ثانى كلورو ميثان. ‎LC/MS (C55H59N505) 435.5 [M+2H]2+; RT 2.54‏ (الطريقة أ) الخطوة د :- 7-[7-(51-7-[7-(ثانى مثيل أمينو)إيثوكسى] فنيل) أستيل)-17-[(34)- ؟- مثيل- ‎ANAS‏ رابع هيد روأيزوكوينولين - "-كربيونيل]- ‎IANA‏ رابع هيدر وايزوكوبنولين-7-يل] ‎=A VT eo =e N=‏ رابع هيدروأندوليزين-١-‏ كريوكساميد -3 ‎[2—(2-{4-[2—-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl}acetyl)-7-[(3R)-3-methyl-‏ ‎1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—‏ ‎novy‏
ضفي ‎6-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-‏ ‎carboxamide‏ ‏أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة ج ‎cane ©) ,A)‏ 0504 مل مول؛ ‎١‏ مك) في إيثانول )© مل) الى ‎90٠١0‏ 00/0 (عامل حفاز). وقلب التفاعل تحت جو من الهيدروجين لمدة حوالى 18 . ورشح التفاعل من خلال خرطوش سيليت وغسل بميثانول وركز في الفراغ ونقى بواسطة
‎HPLC‏ تحضيرى ‎H2ZO-TFA)‏ / اسيتونيتريل ؛ فارق كسح). ‎LC/MS (C48HS53N505) 778 [M-H]-; RT 2.20‏ (الطريقة 1 مثال ‎Yoo‏ :- 4-[7-(ثانى مثيل كريامويل) اثيل] فنيل 11-7-[(© -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-8؛ تت كك /- رابع هيد روأندوليزين - ١-يل)-7-[(34)-‏ ؟- مثيل- ‎FV Yo)‏ 2— رابع
‎4- ‏رابع هيدروايزوكوبنولين -"- كريوكسيلات‎ -4 oF oF »٠-]لينويرك-"-نيلونبوكوزيأ ‏هيدرو‎ 0 [2-(Dimethylcarbamoyl)ethyllphenyl 6-41-])4- hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl}-7- [(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate
‏15 الإجراء المتبع مماثل للمثال 786( باستبدال المنتج من التحضير 76 ج ب في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 أ ‎ca‏ و4؛- هيدروكسى بنزونيتريل ‎4-hydroxybenzonitrile‏ فى الخطوة ب ب ‎—£)-F‏ هيدروكسى فنيل)-لا؛ ل١-‏ ثانى مثيل بروياتاميد ‎3—(4-hydroxyphenyl)=N,N-‏ ‎.dimethylpropanamide‏ ‎LC/MS (C48HS51INS06) 794 [M+H]+; RT 2.57‏ (الطريقة 1
‎a 20‏ عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- ‎C48HSINS06‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 5,739517 ل
6لا" ‎[M+H]+‏ المقاس :- 6 5,795 ل المثال ‎Yeo‏ :- 11-(؟ -هيدروكسى فنيل) -ا١-مثيل-‏ 71[1-7-[(35)-7- (مورفولين -؛ -يل مثيل)-١»‏ 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين -"-كريونيل]-7-(7-فينوكسى استيل)-7 ؟- ثانى هيدرو -111- ايزواندول-#-يل)- ‎co‏ 6 لاء ‎=A‏ رابع هيدروأندوليزين-١-‏ كريوكساميد ‎N=‏ ‎(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{6-[(3S)~-3~(morpholin-4-ylmethyl)- - 5‏
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-(2-phenoxyacetyl)-2,3- dihydro-1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 4711491506 -: ‏الصيغة العامة‎
0 +[1+11/ا] المحسوب := ‎VA YYIY‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- 54/ي يل المثال ‎-١ ١ -: ١5١‏ ثانى أكسو- 175- ثيولان -٠-يل5-(5-[(؛-‏ هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠»‏ #- ثانى مثيل-111- بيررول- "-يل) -7-[(4ا3)-؟- ميل ح ‎FF‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين - "-كريونيل]-7» ‎=F‏ ثانى هيدرو -151- ايزواندول- "- كربوكسيلات
‎5-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]- 5‏ ال-01060-17-110120-3ا-1,1 ‎1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :-
‏0 الصيغة العامة :- 0381140114075 ‎[M+H]H‏ المحسوب :-/397,7769 +[1]+1/1] المقاس ‎TAY, Y=‏
اج 7 \ _ المثال ‎١57‏ :- ل1-(؛ -هيدروكسى فنيل)-؟-يل (7-[(4ا3)-؟- مثيل -ء ‎FY‏ 6 -رابع هيدروأيزوكوبنولين- "-كربونيل]-7-(7- فينوكسى استيل)-7» ‎=F‏ ثانى هيدرو -111- ايزواندول- ٠-يل)-ل-(١-مثيل-111-بيررول‏ [0-7:7] بيريدين -#د-يل)-؛ 1 لا» ‎=A‏ رابع هيد رواندوليزين- )= كريوكساميد ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3—{6—-[(3R)-3-methyl-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-(2-phenoxyacetyl)-2,3- 5‏ dihydro—1H-isoindol-5-yl}-N-{1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl}- 5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide ‏ثالث مثيل-#-يل (1-[(35)-؟-‎ —Y ٠ ‏[ل1-(؟ -هيدروكسى فنيل)-ل؛‎ -: Yo d ‏المثال‎ ‏-رابع هيدر وأيزوكوبنولين-7-كريونيل]-7-(7- فينوكسى‎ oF »7 »١-)ليثم ‏(مورفولين -4 -يل‎
0 استيل)-7» ‎=F‏ ثانى هيدرو -111- ايزواندول-#-يل111-4-بيررول-7- كريوكساميد -4)-ل! ‎Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-{6-[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-(2-phenoxyacetyl)-2,3-‏ ‎dihydro—1H-isoindol-5-yl}-1H-pyrrole-3—-carboxamide‏ ‏كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :-
الصيغة العامة :- 0451147181506 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 6,71601 علا ‎[M+H]+‏ المقاس :- 9/4 6,7 8لا المثال ‎٠6٠‏ :-7[1-5-[7-(بنزيلوكسى) استيل]|-7-[(4ا3)- ؟- مثيل-٠ء ‎FY‏ -رابع هيدروأيزوكوبنولين -"-كريونيل]-7؛ = ثانى هيدرو ‎—1H=‏ ايزواندول-د-يل)-ل١-(4‏ -
0 مهيدروكسى فنيل)-لا-؛ ‎-Y ١‏ ثالث مثيل-111-بيررول- ؟- كريوكساميد -2]-5-12 ‎(Benzyloxy)acetyl]-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-‏ trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ory
SAAN
-: (ESI) ‏كتلة عالية التحلل‎ 42114211405 -: ‏الصيغة العامة‎ 187,777 0-: ‏المحسوب‎ [M+H]+ 18777778 -: ‏المقاس‎ [M+H]+ “(Ur Y= ‏-(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠؛ 0— ثانى مثيل-111-بيررول‎ [1-7 Jud -: ١1١١ ‏مثال‎ 5 - ‏-رابع هيدر وأيزوكوبنولين‎ 4 oF »7 »٠-)لينوبرك‎ -7- ‏-رابع هيدروايزوكوبنولين‎ EF »7 0) -١
Phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2— ‏كريوكسيلات‎ -" yl]-7-(1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate 10 برد المنتج من التحضير 1 دج ) ا مجم؛ ‎v0‏ مل مول ‎Yo‏ مك) في ثانى كلورو ميثان )° مل) الى صفر م. وأضيف الى هذا ‎CN‏ ل١-‏ ثانى ايزوبروبيل أثيل أمين ‎NON‏ ‎diisopropylethylamine‏ )© ميكرولتر» ‎١,7‏ مل) يتبعه فنيل كلوروفورمات ‎chloroformate‏ ‎AR )‏ ميكرولتر 1 مل مول) وترك الخليط ليقلب لمدة ‎Yo‏ ق. وخفف التفاعل بثانى كلورو ميثان وغسل تتابعياً ب ١ج ‎NAOH‏ مائى وماء ملح. وجففت الخلاصات العضوية فوق كبربتات ماغنسيوم500/00816 1189065007 ورشحت وركزت في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب الومضي العمودى ‎VY «CombiFlash Rf)‏ جم خرطوش سيليكا ‎RediSep™‏ ؛ فارق ثانى كلورو ميثان الى 709 ميثانول في ثانى كلورو ميثان) المنتتج المنشود. ‎LC/MS (C41H48N404) 661 [M+H]+; RT 1.57‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI)‏ :- 0 الصيغة العامة :- ‎C41H48N404‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :-/5 111,77 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 11,3719 بف
مثال 167 :- ‎SGN GN‏ بيوتيل-٠؛‏ ؟- ثانى مثيل-5-[7-(؟-فنيل استيل)-ارحر ‎FY‏ ؛-رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كريونيل)-٠»‏ 7» ‎oF‏ -رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل]-114- بيررول- ؟- كريوكسيلات ‎N,N-Dibutyl-1,2-dimethyl-5-[2—(2-phenylacetyl)-7-‏ (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—-6-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide 5 الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎VT)‏ باستبدال فنيل كلوروفورمات ‎phenyl chloroformate‏ بكلوريد فنيل استيل ‎.phenylacetyl chloride‏ ‎LC/MS (C42H50N403) 659 [M+H]+; RT 1.52‏ (الطريقة ب) ‏كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- 0 الصيغة العامة :- 6421150181403 ‎188,7 955831 -: ‏المحسوب‎ [M+H]+ ‎04,7479: ‏المقاس‎ [M+H]+ ‏مثال ‎١67‏ :- فنيل 7-6[ -(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠؛‏ 0— ثانى مثيل-111-بيررول - 7-يل]- ‎abt 31 31 ¢ ١ ‏رابع هيد روايزوكوينولين- ؟7- كريونيل)-‎ —¢ Jv oY ¢ ١ - ‏متيل‎ -Y-(3R)]-v
Phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5- ‏هيدر وأيزوكوبنولين- ؟"- كريوكسيلات‎ 15 ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4~ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- ‎carboxylate ‎1 ‏باستبدال المنتج من التحضير 1 دج بالمنتج من التحضير‎ AY ‏للمثال‎ Blas ‏لإجراء المتبع‎ J aa 20 ‎LC/MS (C42H50N404) 675 [M+H]+; RT 1.52‏ (الطريقة ب) ‏كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :-
—YVA- الصيغة العامة :- ‎C42H50N404‏
Ve, Yao -: ‏المحسوب‎ [M+H]+
Yo, Yd —: ‏المقاس‎ [M+H]+ مثال ‎=Y «) — ign UN N=: ١١62‏ ثانى متيل - 71-5 -[(4ا3)-؟- مثيل- اء 7 آء 2— رابع هيدروايزوكوبنولين-"-كريونيل]-7-(7-فنيل استيل)-١»‏ 7» ‎OF‏ 4-رابع هيدروأيزوكوبنولين - ١-يل)-111-‏ بيررول- ؟- كريوكساميد ‎N,N-Dibutyl-1,2-dimethyl-5-{7-[(3R)~-3~‏ methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-6-yl}—1H-pyrrole—3—carboxamide 1 ‏باستبدال المنتج من التحضير 1 دج بالمنتج من التحضير‎ AY ‏للمثال‎ Blas ‏لإجراء المتبع‎ J ‏د ب. واستبدال فنيل كلوروفورمات بكلوريد فنيل استيل.‎ 10 ‎LC/MS (C43H52N403) 673 [M+H]+; RT 1.51‏ (الطريقة ب) ‏كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- ‏الصيغة العامة :- ‎C43H52N403‏ ‎17,5117 -: ‏المحسوب‎ [M+H]+ 77,6689 -: ‏المقاس‎ [MAH] 5 ‏مثال ‎١65‏ :- لا ل١-‏ ثانى بيوتيل-٠؛ ‎SEY‏ مثيل-71-5-[(35)- 7-(مورفولين ‎t=‏ -يل ‏متيل)- ‎FY)‏ 2— رابع هيد روايزوكوينولين- ؟7- كريونيل)-7-(؟- ‎Jud‏ استيل)- ‎REAR‏ ‎N,N-Dibutyl-1,2- ‏هيدر وأيزوكوبنولين -7-يل)-111- بيررول-7- كربوكساميد‎ al ‎dimethyl-5-{7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-1,2,3,4- 0 ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl}—1H-pyrrole—3—-carboxamide ‎novy
—YV4-— ‏مل مول) في ثانى كلورو‎ VY » ‏مجم‎ ١٠١ ) fan ‏أضيف الى محلول من المنتج للتحضير‎ ‏مل) يتبعه كلوريد فنيل‎ +, TE ‏ميكرولتر»‎ VY) ‏ثانى ايزوبروبيل أثيل أمين‎ NN ‏ميثان )© مل)‎ ‏ق. وخفف التفاعل بثانى‎ Vo ‏مل مول) وترك الخليط ليقلب لمدة‎ +, VE ‏ميكرولتر»‎ VY) ‏استيل‎ ‏وماء ملح . وجففت الخلاصات‎ le ‏هيدروكسيد صوديوم‎ z ١ 2 ‏كلورو ميثان وغسل تتابعياً‎ ‏العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشحت وركزت في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب الومضي‎ 5
العمودى ‎VY «CombiFlash Rf)‏ جم خرطوش سيليكا ‎(RediSep™‏ وكسح بفارق ثانى كلورو ميثان الى 765 ميثانول في ثانى كلورو ميثان المنتتج المنشود. ‎LC/MS (C4THS9N504) 758 [M+H]+; RT 1.40‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :-
0 الصيغة العامة :- 471159081504 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎YoA £18 vy‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- ‎JoAETEA‏ ‏مثال 167 :- ‎N‏ -(؛- هيدروكسى فنيل)-ل١-‏ مثيل - 7[1-7-[(35)- - (مورفولين ‎Jr -‏ مقيل)-٠» ‎oF oY‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كريونيل)-7-(7- فنيل استيل)-7» 3- ثانى
هيدرو ‎~1H-‏ أيزواندول -*#-يل) اندوليزين ‎-١-‏ كربوكساميد ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-‏ ‎methyl-3-{6-[(3S)-3-(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2-phenoxyacetyl)-2,3-dihydro-‏ ‎1H-isoindol-5-yl}indolizine—1-carboxamide‏ ‏كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :-
الصيغة العامة :- 47114581506 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 486 للا ‎[M+H]+‏ المقاس ‎ -:‏ 570 1 لل
‎A «=‏ \ _ مثال ‎N -: ١697‏ -(؟- هيدروكسى فنيل)-ل١-‏ مثيل-١-(7-[(35)-‏ ؟- مثيل- ‎FY‏ &— رابع هيدروايزوكوينولين- "- كريونيل]-7-(؟- فنيل استيل)-؟؛ ؟- ثانى هيدرو -1101- أيزواندول ‎{=o‏ اندوليزين ‎-١-‏ كربوكساميد ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-‏ ‎{6-[(3R)—-3—-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2- 5‏ ‎phenoxyacetyl)-2,3-dihydro—1H-isoindol-5-yl}indolizine—1-carboxamide‏ ‏كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 43113811405 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 151.,79575 ‎[MH] 0‏ المقاس :- 191,791 مثال ‎TA‏ )1 4 -مثيل فنيل -(1-[(؛ -هيدروكسي فنيل) (مثيل) كريونيل]-5» 6 7 ‎A‏ رياعي هيدرو إندوليزين- 7"-يل7-4-[(7)--مثيل-1» ‎oF oF‏ -رباعي هيدرو أيزوكينولين -7- ‎(Y- [Jug‏ 7-ثنائيى هيدرو-١1ا-إيزو‏ إندولين- ‎١‏ -كريوكسيلات -1)-5 ‎4-Methylphenyl‏ ‎[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl}-‏ ‎6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2,3- 15‏ ‎dihydro—1H-isoindole—2-carboxylate‏ ‏كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة ‎C43H42N405-:‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 28 158,777 +[1+10/] المقاس :- ‎158,77١‏ ‏مثال 164 :- !1-(؟- هيدروكسى فنيل)-ل١- ‎١ die “TBR die‏ 7 4- رابع هيدروايزوكوبنولين- ‎=I) Y= [ion SY‏ )= فنيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل] استيل)-٠‏ 7
-01م؟-
"» 4 - رابع هيدروايزوكوينولين--يل9-4» ‎=A VT‏ رابع هيدرواندوليزين ‎١-‏ - كريوكساميد ‎N=‏
(4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3—{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-
tetrahydroisoquinoline—-2-carbonyl]-2-{2-[3—(4-methylpiperazin-1-
yl)phenyllacetyl}-1,2,3,4—tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8- tetrahydroindolizine—1-carboxamide 5
الخطوة أ := مثيل 7-[73-(4- مثيل بيبرازين -١-يل)‏ فنيل] خلات -4)-3]-2 ‎methyl‏ methylpiperazin—1-yl)phenyl]acetate
أضيف الى أنبوبة غليان مثيل ‎—V)=Y‏ برومو فنيل) خلات ‎methyl 2—(3-bromophenyl)‏
‎You ) acetate‏ مجم؛ ‎ed‏ مل مول) » ال ‎-١‏ مثيل بيبرازين ‎٠,١ A)‏ ملء ‎٠,15‏ مل مول)
‏10 ثانى- ثلا- بيوتيل ("- فنيل فنيل) فوسفان ‎di-tert-butyl(2—‏ ‎YY,0V) (phenylphenyl)phosphane‏ مجم؛ ‎١١١‏ مل مول) و فوسفات بوتاسيوم ثلاثى ‎potassium phosphate tribasic‏ القاعدية (517,77 ‎YA cane‏ مل مول) والذثى علق في طولوين )© ‎(Ue‏ ونزع الغاز بالرش بالنيتروجين لمدة © ق. ثم أضيف ثلاثى (ثانى بنزيليدين اسيتون) ثانى بلاديوم )+( ‎£4,4Y) Tris(Dibenzylideneacetone)Dipalladium(0)‏ مجم
‎vive 5‏ مل مول) ثم أضيف الى التفاعل ليقلب عند 90 م تحت النيتروجين لمدة حوالى ‎١١‏ س. ورشح التفاعل وغسلت ‎gall‏ الصلبة بثانى كلورو ميثان وركز في الفراغ؛ ثم حمل على عمود سيليكا معباً مسبقاً ب ‎٠١‏ جم في ثانى كلورو ميثان ونقى بالإستشراب الومضي العمودى بفارق ثانى كلورو ميثان الى 765 ميثانول في ثانى كلورو ميثان.
‎LC/MS (C14H20N202) 249 [M+H]+; RT 1.56‏ (الطريقة ب)
‏0 الخطوة ب :- صوديوم 7-[7-(4 -مثيل بيبرازين- ‎١‏ -يل)فنيل] خلات -4)-3]-2 ‎sodium‏ ‎methylpiperazin—1-yl)phenyl]acetate‏ ‏أضيف الى محلول من المنتج للخطوة أ ‎TF)‏ مجم» 0,16 مل مول) في ميثانول )© ‎(Je‏ ‏هيدروكسيد صوديوم ) ‎١ (deo, V1 ‘z Y‏ مل مول) وقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالى ‎VT‏ س. وركز التفاعل في الفراغ وسحق بثانى اثيل اثير ‎aed‏ المنتج المنشود.
—YAY-
‎LC/MS (C13H18N202) 235 [M+H]+; RT 0.69‏ (الطريقة ب)
‏الخطوة ج :- ‎—€]-N‏ (بنزيلوكسى) فنيل]-ل1- مثيل-7-(7-[(34)- 7؟- مقيل- ‎FV‏ &—
‏رابع هيدروايزوكوبنولين- "-كريونيل]-7-(7-[3-( -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل] استيل)-٠؛ ‏
‏"» 4 - رابع هيدروايزوكوينولين--يل9-4» ‎=A VT‏ رابع هيدرواندوليزين ‎١-‏ - كريوكساميد ‎N=‏
‎[4-(benzyloxy)phenyl]-N-methyl-3—-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 5
‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-{2-[3—(4-methylpiperazin-1-
‎yl)phenyllacetyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8-
‎tetrahydroindolizine—1-carboxamide
‏أضيف الى محلول من المنتج من التحضير ‎[I‏ ب ) ‎٠‏ مجم ‎٠,» ٠‏ مل مول) في ثانى كلورو 0 ميثان (© مل)؛ و ثالث اثيل أمين (7,749؟ ميكرولتر» 0,19 مل مول) يتبعه المنتج من الخطوة
‏ب ‎١,١ cane YE,TA)‏ مل مول). وقلب التفاعل عند درجة حرارة مناسبة لمدة حوالى ‎١١‏ س.
‏وخفف ‎Je lal)‏ بثانى كلورو ميثان وغسل بالماء وماء ملح . وجففت الخلاصة العضوية وجففت فوق
‏كبريتات ماغنسيوم؛ ورشح وركز في الفراغ وحمل على عمود سيليكا معباً مسبقاً ب © جم في ثانى
‏كلورو ميثان ونقى بالإستشراب الومضي العمودى بفارق ثانى كلورو ميثان في 965 ميثانول في ثانى كلورو ميثان.
‎LC/MS (C56H60N604) 881 [M+H]+; RT 2.52‏ (الطريقة ب)
‏الخطوة د :- [1-(؟ - هيدروكسى فنيل)-ل١-‏ مثيل- 7-(7-[(34)-؟- مثيل- ‎FY‏ &—
‏رابع هيدروايزوكوبنولين- "-كريونيل]-7-[7-[3-(- فنيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل] ‎OX {iad‏
‎N= ‏كريوكساميد‎ - ١- ‏رابع هيدرواندوليزين‎ =A VT ‏رابع هيدروايزوكوينولين--يل9-4»‎ - 4 »" (4-Hydroxyphenyl)-N-methyl-3-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 0
‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-{2-[3—(4-methylpiperazin-1-
‎yl)phenyllacetyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-5,6,7,8-
‎tetrahydroindolizine—1-carboxamide
‎ory
م١‏ أضيف محلول من المنتج من الخطوة ج )£0 ‎١.05 cane‏ مل ‎(se‏ في إيثانول ‎٠١(‏ مل) الى ‎Pd/C 96٠٠‏ (عامل حفاز) 3 وقلب تحت جو من الهيدروجين عند درجة حرارة مناسبة لمدة حوالى 1 س. ورشح التفاعل من خلال خرطوش سيليت؛ والذى غسل بميثانول وركز ناتج الترشيح في الفراغ وحمل على عمود سيليكا معباً مسبقاً ب © جم في ثانى كلورو ميثان ونقى بالإستشراب الومضي العمودى بفارق ثانى كلورو ميثان في 705ميثانول في ثانى كلورو ميثان.
‎LC/MS (C49HS54N604) 791 [M+H]+; RT 2.21‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 491154141604 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 93,7117
‏0 +[1+1/ا] المقاس :- 337176 مثال ‎١76‏ :- 5-(ء -[(؟- هيدروكسى فنيل)(مثيل) كريامويل]-٠؛‏ 0= ثانى ‎TH= ie‏ - بيررول-"-يل)-ا١-مثيل‏ -7-[(38)-*-مثيل-١» ‎=f FY‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين ‎-١-‏ ‏كريونيل]-؟؛ ‎=F‏ ثانى هيدرو - 151- ايزواندول- ؟- كريوكساميد -4)]-5-14 ‎Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-N-‏
‎methyl-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2—carbonyl]- 5‏ ‎2,3—dihydro—1H-isoindole-2-carboxamide‏ ‏كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 351137101504 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 597,197
‏0 +[1/1+1] المقاس :- ‎°4Y,Y4Ye‏ ‏مثال ‎١7١‏ :- [1-(؟ -هيدروكسى فنيل) -ا١-مثيل-‏ 7-(7-[(4ا3)- ؟- ميلح ‎FY‏ 6- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-"-كريونيل]-7-[7-(فنيل سلفائيل) أستيل] ‎FY‏ - ثانى هيدرو -
-06م؟- 11- أيزوأندول -#-يل)-#؛ 1( اء ‎=A‏ رابع هيدرواندوليزين = )= كربوكساميد ‎N=(4-‏ ‎Hydroxyphenyl)-N-methyl-3—-{6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-[2-(phenylsulfanyl)acetyl]-2,3~-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‏5 كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 431142114045 ‎[M+H]+‏ المحسوب :— لا را الا ‎[M+H]+‏ المقاس — ‎YYY, Yer)‏ مثال ‎-2H)-Y]-Y}-o -: ١77‏ 3 ؟- بنزوديوكسول- #-يل) استيل]-7-[(4ا3)-؟- مثيل-؛ 0 2 »؛ ‎=f‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-؟؛ © - ثانى هيدرو - ‎“TH‏ أيزوأندول-*0- يل)-ل١-(؛‏ - هيدروكسى ‎N= (Jud‏ )0 ؟- ثالث مثيل -1+1- بيررول -؟- كريوكساميد -5 ‎{2-[2-(2H-1,3-Benzodioxol-5-yl)acetyl]-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏15 كتلة ‎alle‏ التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- ‎C42H40N406‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎TAY, VY YA‏ ‎[M+H]+‏ المقاس — ‎TAY,Y99¢‏ ‏المثال ‎—Y= ginal -)25([-7(-5-: ١77‏ فنيل استيل]-7-([(354)-7- مثيل ‎oF‏ 4 -ثانى 0 هيدر وأيزوكوبنولين- ؟ (111)- يل] كربونيل]-7» 7 ثانى هيدرو -1+1- ايزواندول -# -يل)-ل]- ) 4 هيدروكسى فنيل)-لااء ١ء ‎-١‏ ثالث ‎H- Lia‏ 1 -بيررول-؟- كريوكساميد -2-(25)]-2)-5 ‎Amino-2-phenylacetyl]-6-{[(3R)-3-methyl-3,4—-dihydroisoquinolin-‏ ‎ory‏
اج ‎A‏ \ _ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-‏ ‎N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole—3-carboxamide‏ ‏كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- ‎41٠114181504‏ ‎[MH] 5‏ المحسوب :- 137877794 +[1/1+11] المقاس :- 18,7778 المثال ‎١١74‏ :-5-(7-[(28)- أمينو-7- فنيل استيل]-7-[(35)-7- مثيل ‎oF‏ 4- ثانى هيد روأيزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل]-7» ‎=F‏ ثانى هيدرو ‎—1H=‏ ايزواندول-د-يل)-ل-(4 - هيدروكسى فنيل)-لاء ‎H- ie Gh (KE FS‏ 1 -بيررول- ؟- كريوكساميد -2-(24)]-2)-5 ‎Amino-2-phenylacetyl]-6—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin- 0‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-‏ ‎N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole—3-carboxamide‏ ‏كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- ‎41٠114181504‏ ‎[MH] 5‏ المحسوب :- 13877794 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 11/807747 مثال ‎١75‏ :- ل1-( -هيدروكسى فنيل)-*- ( 7-[(214)-7-هيدروكسى- 7-فنيل ‎[dad‏ == ([(35)-7-مثيل-» 4- ثانى هيدرو أيزوكوبنولين- 7-(111)-يل] كريونيل]-7» 3 - ثانى هيدرو — ‎-1H‏ أيزوأندول - د-يل) حلا ١ء ‎-١‏ ثالث مثيل ‎-1H-‏ بيررول -؟ كريوكساميد ‎N-‏ ‎(4-Hydroxyphenyl)-5-(2-[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]-6-{[(3R)-3- 0‏ ‎methyl-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-5-yl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎ory‏
-81م؟- كتلة عالية التحلل (+51) :- الصيغة العامة :- 41114011405 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎VS‏ 138,7 ‎[MAH]‏ المقاس :- 14,7057 مثال ‎-١(-7[1-7(-8-: IVT‏ بيبريديل) ‎FY = die To (BR) Tdi‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين-7"-كربونيل]-7؛ ؟ - ثانى هيدرو- ‎—1H‏ أيزوأندول-٠-يل)-11-(4‏ - هيدروكسى ‎Yo) N— (Jud‏ ثالث مثيل ‎—1H-‏ بيررول - ؟- كريوكساميد -1)-2]-2)-5 ‎Piperidyl)acetyl]-6-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro isoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-‏ ‎trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide 0‏ كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 40114511504 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 1656,7587 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 175,707 مثال ‎=F »1(-71-7[-8 -: ١797‏ بنزوديوكسول-#-يل) استيل]-7-[(38)-7-مثيل- ؛ - ثانى هيدرو-111- أيزوكوبنولين = ‎[ign SY‏ إيزواندولين -#-يل]-لا؛ ‎٠‏ ؟- ثالث مثيل-ا١-‏ ‎die -١(‏ بيررول [؟؛ 9-7] بيريدين ‎(dro‏ بيررول -؟- كريوكساميد -1.,3)-2]-2]-5 ‎Benzodioxol-5-yl)acetyl]-6-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-‏ ‎isoquinoline—2-carbonyl]isoindolin-5-yI]-N,1,2-trimethyl-N—(1-‏ ‎methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)pyrrole-3-carboxamide 0‏ مثال 178 :- 5-[71-7-(1؛ ‎=F‏ بنزوديوكسول-#-يل) استيل]-7-[(38)-7-مثيل- ؛ - ثانى هيدرو -1+1- أيزوكوبنولين -"-كربونيل] أيزواندولين -#-يل]-ل!ا-(؟ -هيدروكسى ‎V(b‏ ‎ory‏
—YAV- 5-]2-]2- ‏بيرازول-4 -يل) بيررول-؟- كربوكساميد‎ ~1H= ‏ثانى مثيل--(١- مثيل‎ -" (1,3-Benzodioxol-5-yl)acetyl]-6-[(3R)-3-methyl-3,4~-dihydro-1H- isoquinoline-2-carbonyl]isoindolin-5-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2- dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrrole-3-carboxamide ؛-ليثم-١ ‏ثالث مثيل- 1-8( -[(4ا3)-‎ =F) ‏-(؟ -هيدروكسى فنيل)-لا»‎ N=: ١74 ‏مثال‎ 5 ‏؛- ثانى هيدرو -11 -أيزوكوبنولين-"-كريونيل]-7-[(2)-7-فنيل بروبانويل] ايزواندولين-*-‎ ‏يل] بيررول- ؟- كريوكساميد‎ ‏-5-[7-[(314)--مثيل-؛‎ die ‏ثالث‎ -Y ٠ ]ل-)لينف ‏لا-(؛ -هيدروكسى‎ -: YA ‏مثال‎ ‏-أيزوكوينولين-7"-كريونيل]-7-[7-(7- ثينيل) استيل] - أيزوأندولين-*-‎ TH ‏؛- ثانى هيدرو‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-[6-[(3R)-3- ‏يل]-؟- كريوكساميد‎ 0 methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline—2-carbonyl]-2-[(2R)-2- phenylpropanoyllisoindolin—5-yl]pyrrole—3—carboxamide ؛-ليثم-١-)3ا4([-7[-8- ‏ثالث مثيل‎ =F oo ‏لا-(؛ -هيدروكسى فنيل)-ل]‎ -: YAY ‏مثال‎ ‏؛- ثانى هيدرو-111-أيزوكوبنولين- 7-كريونيل]-7-[(28)-7- فنيل بروبانويل] ايزواندولين-*-‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-[6-[(3R)~ ‏بيررول- ؟- كريوكساميد‎ [ds 5 3-methyl-3,4-dihydro—1H-isoquinoline-2-carbonyl]-2-[2—-(3- thienyl)acetyl]isoindolin—-5-yl]pyrrole-3-carboxamide ‏؟-مثيل- 7 4 - ثانى‎ BR) ‏كلورو فينوكسى) برويانويل]‎ -4(-7[1-7[-5 -: VAY ‏مثال‎ ‎٠ N= ‏هيدرو-1+1- أيزوكوبنولين - 7-كريونيل] أيزواندولين -*-يل]-ا١-(4 -هيدروكسى‎ 5-[2-[3—(4-Chlorophenoxy)propanoyl]- ‏؟- ثالث مثيل- بيررول- ؟- كريوكساميد‎ | 0 6-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline—2-carbonyl]isoindolin—-5-
Yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-pyrrole-3-carboxamide ؛-ليثم-١-)3ا4([-7[-8- ‏ثالث مثيل‎ =F oo ‏-هيدروكسى فنيل)-ل]‎ ؛(-١ل‎ -: YAY JU -*- ‏ثانى هيدرو-111-أيزوكوينولين-7-كريونيل]-7-(7- بيررول-١-يل استيل) ايزواندولين‎ —¢
—YAA-
N-(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-[6-[(3R)— ‏كريوكساميد‎ —¥—Jg 5m ‏يل]‎ ‎3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline—-2-carbonyl]-2-(2-pyrrol-1- ‎ylacetyl)isoindolin—5-yl]pyrrole-3—-carboxamide ‏مثال 184 :- فنيل-51-7-[(؟ -هيدروكسى فنيل)(مثيل) كربامويل]-٠» 0— ثانى مثيل-114-‎ ‏بيررول-7-يل)-38(1-7)-3-(مورفولين-؛ - يل مثيل)-3؛ 4- ثانى‎ 5 ‏هيد روأيزوكوبنولين "(111)-يل]كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(1) كريوكسيلات‎
Phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- pyrrol—2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—- 2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏فنيل-7-(4-[اثيل (؛-هيدروكسى فنيل)(مثيل) كربامويل]-٠؛ ©- ثانى مثيل-‎ -: ١85 ‏_مثال‎ 10 ‏؟؛ ؟؛ ؟- رابع هيدرو‎ (de ‏-يل)-7-[(35)- ؟-(مورفولين-؛ - يل‎ Y= de ١١
Phenyl ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين- 7- كربوكسيلات‎ -4 oF oF) ‏أيزوكوبنولين- 7-كريونيل]-‎ 6-{4-[ethyl(4-hydroxyphenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}- 7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2- carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate 5 ‏باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج‎ YVY ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال‎ ‏من التحضير 6 و. واستبدال كلوريد فنيل استيل في الخطوة أ بفنيل كلوروفورمات.‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C46H49NS506) 768 [M+H]+; RT 1 -: ‏كتلة عالية التحلل (+81ع)‎ 046114911506 -: ‏الصيغة العامة‎ 0
YIAYYel -: ‏المحسوب‎ [M+H]+
VIAFYEY -: ‏المقاس‎ [M+H]+ ory
—YAS- ‏فنيل -7-(4 =])€ -هيدروكسى فنيل)(بروبيل) كربامويل]-٠؛ *- ثانى مثيل-111-‎ -: VAT ‏مثال‎ ‏رابع هيدرو‎ EV YO ‏بيررول- 7 -يل7-1-[(35)-7-(مورفولين- 4 - يل مثيل)-‎
Phenyl ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7- كربوكسيلات‎ -4 oF oF »٠-]لينوبرك-"‎ = gin gS 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(propyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2- yI}=7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- 5 carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate ‏باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج‎ YYY ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال‎ ‏من التحضير 6 ز. واستبدال كلوريد فنيل استيل في الخطوة أ بفنيل كلوروفورمات.‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C4THSINSO6) 782 [M+H]+; RT 4 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 0 47115111506 —: ‏الصيغة العامة‎
VAY, FAVY -: ‏المحسوب‎ [M+H]+
VAY, FAYY -: ‏المقاس‎ [M+H]+ ‏فنيل-1-7- [بيوتيل (؟ -هيدروكسى فنيل) كربامويل]-٠؛ ©- ثانى مثيل-114-‎ -: VAY ‏مثال‎ ‏رابع‎ -4 7 7 ١ ‏بيررول- "-يل7-4-[(35)-7-(مورفولين- 4 - يل مثيل)-‎ 5 ‏هيدر وأيزوكوبنولين- "-كربونيل]-٠» 7 7 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين - 7- كربوكسيلات‎
Phenyl 6-{4-[butyl(4-hydroxyphenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol- 2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate ‏باستبدال المركب من التحضير > ب ه في الخطوة أ بالمنتج‎ YVYY ‏للمثال‎ Blas ‏الإجراء المتبع‎ 0 ‏من التحضير 6 ح . واستبدال كلوريد فنيل استيل في الخطوة أ بفنيل كلوروفورمات.‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS )048+15311506( 796 [M+H]+; RT 1.29 ory
—Y4.- -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 48115311506 —: ‏الصيغة العامة‎
VAAY YY -: ‏المحسوب‎ [M+H]+
YAAY Yo -: ‏المقاس‎ [M+H]+ ‏7-[1-5(؟ -هيدروكسى فنيل)(مثيل) كربامويل]-٠؛ 0— ثانى مثيل-114-‎ Jd -: 188 ‏مثال‎ ‏بيررول- 7 -يل7-14-[(35)- 7-(مورفولين-؟ - يل مثيل)-؟؛ ؛- ثانى‎ ‏هيد روأيزوكوبنولين "(111)-يل]كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(1) كريوكسيلات‎
Phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- pyrrol—2-yl}-7—-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 0 2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate {dr Y ‏فنيل 11-7 2— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول-‎ -: VAS ‏مثال‎ ‏(مورفولين - 4 -يل مثيل)-3» 4 -ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111)-يل] كربونيل)-‎ -7-)38(1-7
Phenyl 6-{1,5-dimethyl-4- ‏ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) كربوكسيلات‎ -4 oF [methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4- 5 ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate -)لي-"١-لورريب-111- ‏مثال 196 :- فنيل +7-(؟- اثيل (فنيل) كربامويل]-٠؛ #- ثانى مثيل‎ ‏-يل مثيل)-» 4 -ثانى هيدروأيزوكوينولين- "(111)-يل] كريونيل)-‎ t= ‏(مورفولين‎ -7-)38([-7
Phenyl 6-)4- ‏ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) كريوكسيلات‎ -4 2 20 [ethyl(phenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(38)-3- (morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ory
A
‏فنيل 3-1 0— ثانى مثيل -؛-[فنيل (بروبيل) كربامويل]-111-بيررول- "-يل)-‎ -: 19١ ‏مثال‎ ‏ثانى هيدر وأيزوكوبنولين-111(7)-يل] كربونيل)-‎ - F(a ‏(مورفولين- 4 -يل‎ -7-)38(1-7
Phenyl 6-{1,5-dimethyl-4- ‏ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) كربوكسيلات‎ -4 oF [phenyl(propyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3-(morpholin—4- ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- 5 dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏فنيل 1-7 - بيوتيل (فنيل) كربامويل]-٠؛ *- ثانى مثيل-111-بيررول-"-يل)-‎ -: ١97 ‏مثال‎ ‏-ثانى هيدر وأيزوكوبنولين - ؟(111)-يل] كربونيل)-‎ 4 oF ‏(مورفولين - 4 -يل مثيل)-‎ --)35(1-7
Phenyl 6-)4- ‏ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) كريوكسيلات‎ -4 oF [butyl(phenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(35)-3- 0 (morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate —T-[dY=Jom ‏-(ثانى فنيل كريامويل)-٠؛ 0— ثانى مثيل-111-‎ [1-7 Jud -: VAY ‏مثال‎ ‏(مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين-11(7)-يل] كربونيل)-»‎ --)39([(
Phenyl 6-[4-(diphenylcarbamoyl)— ‏ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- 111(7) كربوكسيلات‎ -4 5 1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)~-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~ dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate “ld 7 - ‏ثانى مثيل-111- بيررول‎ =o ؛٠-]ليومايرك ‏:-فنيل 51-7 -[بيوتيل (مثيل)‎ ١94 ‏مثال‎ ‏كريونيل)-‎ [Ar (TH) Y= gn sola ‏35([1-7)-؟- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-3» 4- ثانى هيدر‎ 0
Phenyl 6-)4- ‏ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) كريوكسيلات‎ -4 oF [butyl(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(38)-3- (morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏بف‎
مثال ‎٠96‏ :- فنيل 4-7 -إبيوتيل (أثيل) كربامويل]-٠؛ ‎m0‏ ثانى مثيل -111- بيررول - ‎{dr‏ ‏7-[(35)-- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-3؛ 4- ثانى هيدر وأيزوكوينولين- "(111)-يل] كريونيل)- ‎oF‏ 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) كريوكسيلات -4)-6 ‎Phenyl‏ ‎[butyl(ethyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylI}-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 1976 :- فنيل 59-76 - [بيوتيل (بروبيل) كربامويل]-٠؛ ‎=o‏ ثانى مثيل-111- بيررول-؟"- يل7-4-[(35)- ؟- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؛ 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين ‎[Ur (TH) Y=‏ كربونيل)-7»؛ 4 - ثانى هيدر ‎(TH) Y= al ging lg‏ كريوكسيلات -4)-6 ‎Phenyl‏ ‎(propyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- 0‏ ال1نا5] ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎٠97‏ :- فنيل-7-[؟-(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ *- ثانى مثيل-111- بيررول- ‎[UY‏ ‏7-[(38)-7-(مورفولين -4 - يل مثيل)- ‎٠‏ 7 » 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين -7-كريونيل]- ‎FY ١ 5‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين- ‎-"١‏ كريوكسيلات -4]-6 ‎Phenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-[(3S)-3—(morpholin—‏ ‎4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2—-carbonyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال 110 باستبدال كلوريد فنيل استيل بفنيل كلوروفورمات. ‎LC/MS (C46HS5TNSOS) 760 [M+H]+; RT 1.40 0‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 0461157081505 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 677 لا
١6 ‏المقاس :- 6,6669 لأ‎ [M+H]H ‏:-فنيل £31 -])— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛ 0— ثانى مثيل-114-‎ ١98 ‏مثال‎ ‏كريونيل)-‎ [Ar (TH) Y= gn Souls ‏ثانى هيدر‎ - oF ‏بيررول-"-يل7-4-[(34)-7-مثيل-‎ ‎Phenyl 6-)4-])4- ‏ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- 111("7) كربوكسيلات‎ -4 oF hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5
{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏مثال 139 :- فنيل-11-7» 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111- بيررول-"-يل)-‎ ‏ثانى هيدر وأيزوكوينولين-"(111)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى‎ - oF ‏مثيل-‎ -3-)38([(-7
0 هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) كربوكسيلات ‎Phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 305 :- فنيل +7-(4-[(©- هيدروكسى فنيل) (فنيل) كربامويل]-٠؛‏ = ثانى مثيل-114-
بيررول- 7-يل7-4-[(3)- 7-مثيل- ‎oF‏ 4- ثانى هيدر وأيزوكوينولين- "(111)-يل] كريونيل)- ‎oF‏ 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- 111("7) كربوكسيلات -4)]-4)-6 ‎Phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏
مثال ‎70٠‏ :- فنيل ‎—£]-T‏ (ثانى فنيل كربامويل)-٠؛‏ 0= ثانى مثيل-111- بيررول- ‎“dm Y‏ 7-ل[(3)-3-مثيل- ‎oF‏ = ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- ؟ ‎[Ar (TH)‏ كريونيل)-7؛ 4 - ثانى هيد روأيزوكوبنولين- 7" (111) كربوكسيلات ‎Phenyl 6-[4-(diphenylcarbamoyl)—1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—-2(1H)-carboxylate‏ ovy
مثال 307 :- فنيل 7-(؟- [بيوتيل (مثيل) كربامويل]-٠‏ *- ثانى مثيل-11- بيررول-؟- يل7-4-[(38)-3-مثيل-3؛ 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-؛ 4 - ثانى هيد روأيزوكوبنولين- 7 (111) كربوكسيلات ‎Phenyl 6-{4-[butyl(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5—-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 5‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال ‎٠07‏ :- فنيل 41-7- (ثانى بيوتيل كريامويل)-٠؛‏ #- ثانى مثيل-111- ‎“Idan‏ ‏7-([(3)-7-مثيل-3؛ 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين-"(111)-يل] ‎{ign‏ 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) كربوكسيلات ‎Phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—- 0‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 704 :- فنيل ‎»©(-١‏ ؛- ثانى هيدرو ايزو كوينولين = ‎~(TH)=Y‏ يل كريونيل)-7-( - [(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛ ‎=o‏ ثانى مثيل-111- ‎THA Yd pm‏ 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- ؟(111)- كربوكسيلات ‎Phenyl 7-(3,4-dihydroisoquinolin=2(1H)~‏ ‎ylcarbonyl)-6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl- - 5‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎Yoo‏ :- فنيل ١-(3؛‏ ¢— ثانى هيدرو ايزو كوبنولين-7-(1+1)- يل كريونيل)-7-(1 ‎=o‏ ‏ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111- بيررول-"-يل)-3» 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين - ‎—(1H)Y‏ كربوكسيلات ‎Phenyl 7-(3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylcarbonyl)-6—‏ ‎{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-3,4- 0‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 305 :- فنيل ‎(F)=Y‏ ؛- ثانى هيدرو ايزو كوبنولين-7-(111)- يل كربونيل)-7-(4- [(© -هيدروكسى ‎(Uh‏ (فنيل) كربامويل]-٠؛‏ *- ثانى مثيل-111- بيررول-7-يل)-3» 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- ؟(111)- كربوكسيلات ‎Phenyl 7-(3,4-dihydroisoquinolin=2(1H)~‏ م
—Yqo0- ylcarbonyl)-6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl- 1H-pyrrol-2-yl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate - ‏يل كريونيل)-1-7[؛‎ (IH) = Yodo ‏مثال 707 :- فنيل 7١-(؛ ؛- ثانى هيدرو ايزو‎ - ‏(ثانى فنيل كربامويل)-٠؛ *#- ثانى مثيل-111-بيررول-؟"-يل]-7؛ 4 - ثانى هيدروأيزوكوينولين‎
Phenyl 7-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylcarbonyl)-6- ‏؟(111)- كريوكسيلات‎ 5 [4-(diphenylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate
Ar Yodan -111- ‏فنيل 4077 [بيوتيل (مثيل) كربامويل]-٠» *- ثانى مثيل‎ YA ‏مثال‎ ‎- ‏ثانى هيدروأيزوكوبنولين-"(111)-يل كريونيل)-3؛ 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين‎ -4 (7
Phenyl 6-{4-[butyl(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- ‏كريوكسيلات‎ (1H)Y 0 pyrrol-2-yl}—7-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylcarbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate مثال 704 :- فنيل 41-7 -(ثائى بيوتيل كريامويل)-٠؛‏ *- ثانى مثيل-111- ‎Ys‏ ‏7( 4- ثانى هيدروأيزوكوبنولين-"(111)-يل كريونيل)-3؛ 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين -
Phenyl 6-[4—(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol- ‏كريوكسيلات‎ (IH)Y 5 2-yl]-7-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylcarbonyl)-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate مثال ‎٠١‏ :- فنيل 7-([(35)-7-(امينو ‎oF (die‏ - ثانى هيدرو أيزوكوينولين -7-(111)- يل] كريونيل21-7-4 -[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠‏ ©- ثانى مثيل-114- 0 بيررول-؟-يل)-؟»؛ 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- ؟ ‎—(1H)‏ كربوكسيلات -(35)])-7 ‎Phenyl‏ ‎3—(aminomethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-6—{4-[(4-‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-3,4~‏ dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ory
مثال ‎-)35([(-١ Jud — YY‏ ؟-(ثانى مثيل امينو) مثيل]- اء أ 7 6- رابع هيد روأيزوكوينولين- 7-كريونيل]-41-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛ ‎=O‏ ثانى ‎H- ie‏ 1- بيررول- "-يل)- ‎YY)‏ ¢— رابع هيدرو أيزوكوينولين- ‎-١‏ كريوكسيلات ‎Phenyl‏ ‎7-[(3S)-3-[(dimethylamino)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-‏ ‎carbonyl]-6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- 5‏ ‎pyrrol-2-yl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate‏ ‏الخطوة أ :- فنيل 7-(©-([© -(بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل]- )© © ثانى مثيل-111- بيررول-7- يل)-7-[(38)-3-(ثانى مثيل أمينو) ‎[die‏ 7 » 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين- "-كربونيل]-٠» ‎oY‏ 7» 4 -رابع هيد روايزوكوبنولين - 7- كربوكسيلات ‎Phenyl 6-(4-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H- 0‏ ‎pyrrol-2-yl)-7-[(3S)-3-[(dimethylamino)methyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏ويكون الإجراء كما في الخطوة أ للمثال 7979 باستبدال كلوريد فنيل استيل بفنيل كلورفورمات. ‎LC/MS (CS0HSINSOS) 802 [M+H]+; RT 1.34 5‏ (الطريقة ب) الخطوة ب :- ‎-)35([(-١ Jud‏ ؟-(ثانى مثيل امينو) مثيل]- ‎FY)‏ 2— رابع هيد روأيزوكوينولين- 7-كريونيل]-41-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛ ‎=O‏ ثانى ‎H- ie‏ 1- بيررول- "-يل)- ‎YY)‏ ¢— رابع هيدرو أيزوكوينولين- ‎-١‏ كريوكسيلات ‎Phenyl‏ ‎7-[(3S)-3-[(dimethylamino)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-‏ ‎carbonyl]-6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- 0‏ ‎pyrrol-2-yl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate‏ ‏ويكون الإجراء كما في الخطوة ب للمثال 7977 والتنقية عن طريق ‎HPLC‏ تحضيرى ‎H20-)‏ ‎TFA‏ /اسيتونيتريل ؛ فارق كسح). ‎LC/MS (C43H45N505) 712 [M+H]+; RT 1.13‏ (الطريقة ب) ‎ory‏
—Y4qy- -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 43114511505 —: ‏الصيغة العامة‎
VAY, FEAT -: ‏المحسوب‎ [M+H]+ ال١,‎ 495 -: ‏المقاس‎ [M+H]+ ‏ثانى مثيل-111-‎ © oY ‏:-فنيل 7-(4-[(؛- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-‎ 7١١ ‏مثال‎ 5 - ‏بيررول-؟"- يل7-4-[(38)-7-(بيرروليدين-١-يل مثيل)-7؛ = ثانى هيدروأيزوكوينولين‎
Phenyl 6-)4- ‏كريوكسيلات‎ —(1H) "7 ‏11)يل] كربونيل)-7» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين-‎ (7 [(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- {{(3S)—-3—(pyrrolidin—1-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylJcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)—-carboxylate 0 ‏مثيل-111-‎ abo ٠١ ‏فنيل 1-7 -])8— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-‎ -: 7١١ ‏مثال‎ ‎- ‏بيررول-7-يل7-4-[(35)- ؟-(بيبريدين -١-يل مثيل)-7؛ 4 - ثانى هيدروأيزوكوينولين‎
Phenyl 6-)4- ‏كريوكسيلات‎ —(1H) "7 ‏11)يل] كربونيل)-7» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين-‎ (7 [(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- {[(3S)—-3—(piperidin—1-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5 yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]- )6 0 - ثانى مثيل-‎ —£)]€)-T ‏فنيل‎ -: 3٠6 ‏مثال‎ ‏رابع‎ -4 FY »٠-]ليثم‎ )لي-١-نيزاربيب ‏مثيل‎ - ؛([-7-)38([-17-4لي-"-لورريب-11١‎ ‏هيدر وأيزوكوبنولين- "-كربونيل]-٠» 7 7 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين - 7- كربوكسيلات‎
Phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- 0 pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ory
—Y4A- ‏الخطوة أ :- فنيل 7-(©-([© -(بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل]- )© © ثانى مثيل-111-‎ ‏رابع‎ -4 FY ٠-]ليثم‎ )لي-٠- ‏بيررول-7"- يل)-7-[(38)-4(1-7 - مثيل بيبرازين‎ ‏-رابع هيد روايزوكوبنولين - 7- كربوكسيلات‎ 4 »7 oY »٠-]لينوبرك-" ‏هيدر وأيزوكوبنولين-‎
Phenyl 6-(4-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H- pyrrol-2-yl)=7-[(38)-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-1,2,3,4- 5 tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ‏ويكون الإجراء كما في الخطوة أ للمثال 7979؛ باستبدال المركب من التحضير 7 ب ه بالمركب‎ ‏من التحضير 6 ب وء وياستبدال كلوريد فنيل استيل بفنيل كلورفورمات.‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C53HS56N60S) 857 [M+H]+; RT 1.34 0 ‏ثانى مثيل-111-‎ - © ٠ ‏الخطوة ب :- فنيل 7-(1-4[(؟- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-‎ ‏رابع‎ -4 » ١ ٠-]ليثم‎ )لي-١-نيزاربيب‎ die - ‏بيررول-7-يل)-17-[(38)-7-[(4‎ ‏هيدر وأيزوكوبنولين- "-كربونيل]-٠» 7 7 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين - 7- كربوكسيلات‎
Phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—-1-yl)methyl]-1,2,3,4- 5 tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate
H20-) ‏تحضيرى‎ HPLC ‏ويكون الإجراء كما في الخطوة ب للمثال 7977 والتنقية عن طريق‎ ‏/اسيتونيتريل ؛ فارق كسح).‎ TFA ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C46HS0N6OS) 767 [M+H]+; RT 1.14 0 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 46115011605 —: ‏الصيغة العامة‎ 84,1946 -: ‏المحسوب‎ ]1/1+11[+
-4؟4؟- ‎[M+H]+‏ المقاس :- 6,1959465 مثال ‎dad -: 7١١‏ 7-[(35)-7-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل]-7؛ ‎=f‏ ثانى هيدرو ايزوكوينولين-7-(111)- يل] كريونيل4- 41-7 -[(© -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛ ‎=o‏ ‏5 ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل)-» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111)- كربوكسيلات ‎Phenyl 7-{[(3S)-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-6-{4-[(4—-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate‏ ‏مثال 713 :- فنيل 7-(4-[(4- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]- )0 © - ثانى مثيل- 0 11-بيررول- 7-يل7-4-[(35)- 1-7[ -(مورفولين -؛ -يل) ‎FY Odd‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين- "-كربونيل]-٠»‏ 7 7 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين - 7- كربوكسيلات ‎Phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}=7-[(3S)-3-[2—(morpholin—4-yl)ethyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate 15‏ ويكون الإجراء كما في الخطوة أ للمثال ‎VY‏ باستبدال المركب من التحضير 6 ب ه في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 76 ب ج ؛ وياستبدال كلوريد فنيل استيل في الخطوة أ بفنيل كلورفورمات. ‎LC/MS (C46H49NS506) 768 [M+H]+; RT 1.14‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- 0 الصيغة العامة :- 046114911506 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎YAAYYel‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- 576/ لمحلا
لل مثال ‎Jud -: 7١١7‏ 7-([(35)-7-(أمينو مثيل)-7؛ 4 - ثانى هيدرو ايزوكوبنولين- 7-(111)- يل] كربونيل)-11-7؛ 0— ثانى مثيل- ؟ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول - "-يل)-؛ ؟- ثانى هيدرو أي زوكوبنولين- ؟ (111)- كربوكسيلات - (الإ810010010281)-3-(35)])-7 ‎Phenyl‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-6-{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-3,4-dihydroisoquinoline—-‏ ‎2(1H)-carboxylate‏ ‏10 _مثال ‎VIA‏ :- فنيل 35(1[0-7)-7-[(ثانى مثيل أمينو) مثيل]-7؛ 4؛- ثانى هيدرو ايزوكوينولين - ‎[ds -)111(-7‏ كريونيل11-7-4؛ #- ثانى مثيل- 6 - [مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول ‎-١-‏ ‏يل-3؛ 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين-111(7)- كربوكسيلات -3-(1)38)-7 ‎Phenyl‏ ‎[(dimethylamino)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-6-‏ ‎{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate 5‏ مثال 115 :- فنيل }1 2— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول-"-يل)- "-[(38)-7-(بيرروليدين -١-يل)-7»‏ 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- 7" (111)-يل] كربونيل)-» 4؛- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) كربوكسيلات -4- الا1,5-0100261)-6 ‎Phenyl‏ ‎(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(pyrrolidin—1-‏ ال 076] ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- 0‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 170 :- فنيل ‎OFT‏ ©- ثانى مثيل-؟-[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول -"-يل)- ١-[(35)-؟-(بيبريدين‏ -١-يل‏ مثيل)-7» 4 - ثانى هيدر ‎[Ar (TH) Y= gn solo‏ كريونيل)- ‎oF‏ 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) كربوكسيلات ‎Phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-‏ با vy [methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(piperidin—1- ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate -)لي-٠‎ - ‏فنيل 7-(1؛ 2— ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول‎ -: YY) ‏مثال‎ ‏7-[(38)-7-[(؟ - مثيل بيبرازين-١-يل) مثيل]-3؛ 4 - ثانى هيدروأيزوكوينولين- "(111)-يل]‎ 5
Phenyl 6-{1,5-dimethyl- ‏كريونيل)-7» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- 7 (111) كربوكسيلات‎ 4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3-[(4- methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)~-yl]carbonyl}- 3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏فنيل 7١-([(35)-7-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل]-؛ ؛- ثانى هيدرو‎ -: YYY Jie 0 ‏[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-‎ - 4 - die ‏كريونيل+-11-7» *- ثانى‎ [dy -)111(- 7 - ‏ايزوكوينولين‎ ‎Phenyl 7-)])35(- ‏بيررول-7"-يل)-7» 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- 7 (111)- كريوكسيلات‎ 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-6- {1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate 5 ‏مثال 777 :- فنيل 11-7 2— ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول-"-يل)-‎ [dr (TH) ‏ثانى هيدر وأيزوكوينولين- ؟‎ - 4 Fd) ‏(مورفولين -4 -يل)‎ - 71-7 -)35(1-7
Phenyl 6-{1,5-dimethyl- ‏كريونيل)-7» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- 7 (111) كربوكسيلات‎ 4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3-[2—-(morpholin- 4-yl)ethyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- 0 dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate —(TH)=Y ‏فنيل 7-([(35)-7-(أمينو مثيل)-؟؛ = ثانى هيدرو ايزوكوينولين‎ -: YY ‏مثال‎ ‎-5 ‏ثانى مثيل-111-بيررول- ؟-يل]-‎ =o) ‏يل] كربونيل)1-7-[4 -(ثانى بيوتيل كربامويل)‎
Phenyl ‏ثانى هيدرو أي زوكوبنولين- ؟ (111)- كربوكسيلات - (الإ810010010281)-3-(35)])-7‎ ‏با‎
ل ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎YY‏ :- فنيل 41-7 -(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ © - ثانى مثيل-111-بيررول-"-يل]- 7-([(35)-7-[إثانى مثيل أمينو) مثيل]- ‎oF‏ - ثانى هيد روأيزوكوبنولين-"(111)-يل] كربونيل)-؟؛ 4- ثانى هيدروأيزوكوبنولين-111(7) كربوكسيلات -4]-6 ‎Phenyl‏
(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-3- [(dimethylamino)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏مثال 777 :- فنيل 41-7 -(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛ © - ثانى مثيل-111-بيررول-"-يل]-‎
0 7-ل[(38)-7-[زبيرروليدين-١-يل‏ مثيل)- ‎oF‏ 4- ثانى هيدروأيزوكوبنولين-111(7)-يل] كريونيل)-"» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين -111("7) كربوكسيلات -4]-6 ‎Phenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-3-(pyrrolidin—‏ ‎1-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏
5 _مثال 177 :- فنيل 41-7 -(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ © - ثانى ‎Yr LHe‏ ‎1-١‏ (38)-؟- [(بيبريدين-١-يل‏ مثيل)- ‎oF‏ 4- ثانى هيدر وأيزوكوينولين -"(111)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروأيزوكوينولين-111(7) كريوكسيلات -4]-6 ‎phenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-3—(piperidin-‏ ‎1-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏
‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate 0‏ مثال ‎YYA‏ :- فنيل 41-7 -(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ © - ثانى مثيل-111-بيررول-"-يل]- 1-7 (38)-3-[(2 - مثيل بيبرازين-١-يل)‏ مثيل]- ‎oF‏ - ثانى هيدروأيزوكوينولين -"(111)-يل] كريونيل)-"» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين -111("7) كربوكسيلات -4]-6 ‎Phenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7—{[(3S)-3-[(4-‏
‎ovy
الج ‎methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)~-yl]carbonyl}-‏ ‎3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 174 :- فنيل 1-7 -(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ 5 - ثانى مثيل-111-بيررول - "-يل]- -38(1)-7-[7-(ثانى مثيل أمينو) أثيل]- ‎oF‏ 4- ثانى هيدروأيزوكوينولين-"(101)-يل] كربونيل)-3» = ثانى هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) كربوكسيلات -4]-6 ‎Phenyl‏ (dibutylcarbamoyl)—-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-3-[2- (dimethylamino)ethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate
TY - ‏فنيل 4177 (ثاني بيوتيل كربامويل)-٠ء © - ثاني مثيل 1117 بيررول‎ -: YY ‏مثال‎ 0 7-ل[(35)-1-3؟- (مورفولين- 4 -يل) أثيل]-7» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- ؟ (111)-يل] كربونيل)-» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) كربوكسيلات -4]-6 ‎Phenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)—-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-3-[2-‏ ‎(morpholin—-4-yl)ethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ مثال ١؟؟ ‎N=:‏ -(؟ -هيدروكسى ‎١ (N—(Jué‏ ؟- ثالث مثيل-5-[7-([(35)- ؟-(مورفولين - ؛- يل مثيل)-3؛ 4- ثانى هيدر وأيزوكوينولين-111(7)-يل] كريونيل)-"-(فنيل استيل)-٠‏ © ‎oF‏ 4 - رابع هيدر وأيزوكوبنولين-7-يل]-111 - بيررول- ؟- كريوكساميد ‎N=(4—‏ ‎Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-[7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-‏ ‎3,4—-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—-6-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide 0‏ مثال 777 ‎N=:‏ -بيوتيل -ل١-(؟‏ -هيدروكسى فنيل)-٠؛‏ 7- تثانى مثيل-5-[7-([(35)-؟- (مورفولين- 4 - يل مثيل)-٠» ‎oF‏ » 4- رابع هيدروأيزوكوينولين- "-كريونيل]-7-(7-فنيل استيل)-١» ‎oF oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين-7-يل)-11 - بيررول-7- كريوكساميد ‎N=‏ ‎Butyl-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-{7-[(3S)-3—(morpholin-4-‏ ‎ovy
‎٠ _‏ اذ ‎ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2—-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)—-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-6-yl}—1H-pyrrole—3—carboxamide‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎YVY‏ باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج 1 ح. ‎LC/MS (C49HS5NS0S5) 794 [M+H]+; RT 1.23 5‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 491155101505 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎FAV, VIVE‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- ‎FAV, VIVA‏ مثال ‎N=: YYY‏ -(؟ -هيدروكسى فنيل)-٠»‏ 7- ثانى مثيل -8-[7-([(35)-7؟-(مورفولين -؛ - يل مثيل)-3» 4- ثانى هيد روأيزوكوبنولين-؟(111)-يل] كريونيل)-"-(فنيل استيل)-1 ‎FY‏ ‏؛- رابع هيدروأيزوكوبنولين -7-يل]-!1-فنيل ‎1H=‏ - بيررول-7- كريوكساميد -4)-ل! ‎Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-[7-{[(3S)~-3—(morpholin—4-ylmethyl)—-‏ ‎3,4—-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—-6-yl]-N-phenyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide 15‏ مثال 774 ‎٠ « N=:‏ ؟- ثالث مثيل-71-8-[39(1)-7-(مورفولين- 4 - يل مثيل)-؛ ؛- ثانى هيدر وأيزوكوينولين-؟(111)-يل] كربونيل)-"-(فنيل استيل)-١» ‎EF‏ رابع هيد روأيزوكوبنولين- 7-يل]- ل١-فنيل-111‏ - بيررول- ؟- كريوكساميد ‎N,1,2-Trimethyl-5-‏ ‎[7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-‏ ‎ylJcarbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-N- 0‏ ‎phenyl-1H-pyrrole-3—carboxamide‏ ‎ory‏
هم مثال ‎N=: Y¥o‏ -بيوتيل-٠»‏ 7- ثانى مثيل-5-[7-[38(1)-؟-(مورفولين-؛ - يل مثيل)-؛ 4- ثانى هيدروأيزوكوبنولين-111(7)-يل] كريونيل7-4-(فنيل استيل)-» ‎FOF‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين -7-يل]-ل١-فنيل-1+1‏ = بيررول- ؟- كزيوكساميد -1,2-/8101-ل! ‎dimethyl-5-[7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-2—(phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]- 5‏ ‎N-phenyl-1H-pyrrole-3—carboxamide‏ ‏مثال ‎YY‏ :- ) ؟- ثانى مثيل-5-[7-[(35)- 7-(مورفولين-؛ - يل مثيل)-؛ 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- 7 ‎[Ur (TH)‏ كريونيل)-7-(فنيل استيل)-١»‏ 7» ‎OF‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل]-لاا؛ ‎-١!‏ ثانى فنيل-1+1 - بيررول-؟- كريوكساميد -1,2 ‎Dimethyl-5-[7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 0‏ ‎2(1H)~yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4~tetrahydroisoquinolin-6-yl]-‏ ‎N,N-diphenyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide‏ ‏مثال ‎N=: YTV‏ - بيوتيل-لا» )¢ ‎=Y‏ ثالث مثيل-35(1-171-8)-7-(مورفولين-؛ - يل مثيل)-؛ 4- ثانى هيدروأيزوكوبنولين-111(7)-يل] كريونيل)-"-(فنيل ‎OF OY) (iad‏ 6- رابع هيدر وأيزوكوبنولين-76-يل]-111 - بيررول-7- كريوكساميد -1,2,ا!- الإ81-ل! ‎trimethyl-5-[7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)~yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4~tetrahydroisoquinolin-6-yl]-‏ ‎1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎N=: YA‏ ؛ ‎SEN‏ بيوتيل- ‎٠‏ 7- ثانى مثيل-5-[7-[(38)-7-(مورفولين-؛ - يل 0 مثيل)-”؛ 4- ثانى هيد روأيزوكوبنولين-(111)-يل] كريونيل)-"-(فنيل ‎OF OY) (tind‏ 6- رابع هيدر وأيزوكوبنولين-7-يل]-1+1 - بيررول-1- كريوكساميد ‎N,N-Dibutyl—1,2=‏ ‎dimethyl-5-[7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-‏ ‎2(1H)~yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4~tetrahydroisoquinolin-6-yl]-‏ ‎1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎ovy‏
مثال 779 :-لا - (4 -هيدروكسى فنيل)-ل؛ ‎٠‏ 7- ثالث مثيل-5-[7-([(35)- 7-مثيل-؛ 4- ثانى هيدروأيزوكوبنولين-111(7)-يل] كريونيل7-4-(فنيل استيل)-» ‎FOF‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين-7-يل]-1+1 - بيررول- 7- كربوكساميد ‎N-(4-Hydroxyphenyl)—‏ ‎N,1,2-trimethyl-5-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yl]carbonyl}-2~-(phenylacetyl)-1,2,3,4~tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1H- 5‏ ‎pyrrole—3—carboxamide‏ ‏مثال 3460 ‎٠ N=:‏ ؟- ثالث مثيل-5-[7-([(4ا3)- ١-مثيل-؛‏ 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- 7 ‎[Ur (TH)‏ كريونيل)-7-(فنيل استيل)-١»‏ 7» ‎OF‏ 4- رابع هيد روأيزوكوبنولين- 7-يل]- ل١-فنيل-111‏ - بيررول- ؟- كريوكساميد ‎N,1,2-Trimethyl-5-‏ ‎[7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-2- 0‏ ‎(phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-N-phenyl-1H-pyrrole—‏ ‎3-carboxamide‏ ‏مثال ‎4١‏ 7 :-ل1 -(؟؛ -هيدروكسى فنيل)-٠؛‏ 7- ثالث ‎—t Fie Y-(BR)-V]o- die‏ ثانى هيد روأيزوكوينولين -111(7)-يل] كريونيل)-7-(فنيل استيل)-١»‏ 7» ‎OF‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل]-لا١-فنيل-111‏ - بيررول-؟- كريوكساميد -4)-ل! ‎Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎YEY‏ :-1ء ؟- ثانى مثيل-5-[7-([(38)-7-مثيل-؛ ؟- ثانى هيدروأيزوكوبنولين - 0 110(7)-يل] كريونيل)-7- ‎oF oF »٠-)ليتسا Jed)‏ 4 - رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل]-لا لا١-‏ ثانى فنيل-1+1 - بيررول- ؟- كريوكساميد ‎1,2-Dimethyl-5-[7—{[(3R)-3-methyl-‏ ‎3,4—-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N,N-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏بف
‎٠ 7 _‏ اذ مثال ؟؛ ؟ ‎N=:‏ - بيوتيل-ل» ‎٠‏ ؟- ثالث مثيل-58-[7-([(4ا3)- ؟- مثيل-؛ 4 - ثانى هيد روأيزوكوبنولين- ‎[dr (TH)Y‏ كريونيل)- 7-(فنيل استيل)-٠‏ 7 3» 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين-7-يل]-111 - ‎gm‏ ~~ كربوكساميد ‎N-Butyl-N,1,2-trimethyl-5—‏ ‎[7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-2-‏ ‎(phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1H-pyrrole-3- 5‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال 44 ؟ ‎N-:‏ ؛ ‎(SGN‏ بيوتيل- ‎٠‏ ؟- ثانى مثيل-5-[7-([(4ا3)- ؟- مثيل-؛ 4 - ثانى هيد روأيزوكوبنولين- ‎[dr (TH)Y‏ كريونيل)- 7-(فنيل استيل)-٠‏ 7 3» 4- رابع هيد روأيزوكوبنولين-7-يل]-111 - بيررول- ؟- كريوكساميد ‎N,N-Dibutyl-1,2-dimethyl-‏ ‎5-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-2- 0‏ ‎(phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1H-pyrrole—-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال ‎Yeo‏ :- 4-7 -[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ ©- ثانى ‎TH=dite‏ - بيررول- "-يل7-4-[(35)- 7- (مورفولين- 4 - يل ‎mE FY A (de‏ رابع هيدروأيزوكوبنولين-7- كريونيل]-ل١-‏ فنيل-١»‏ 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين ‎Y=‏ ‏كريوكساميد ‎6-{4-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3-(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—-2-carbonyl]-N-phenyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxamide‏ ‏20 وتكون الإجراء كما فى الخطوة أ للمثال 777؛ باستبدال المركب من التحضير 7 ب ه فى الخطوة أ بالمركب من التحضير 6 ب ‎of‏ وباستبدال كلوريد فنيل استيل بايزوسيانات بنزيل. ‎4a,LILC/MS (C45H48N60OS5) 753 [M+H]+; RT 1.14 )‏ ب (8 كتلة عالية التحلل (+81ع) :- الصيغة العامة :- 45114881605
م ‎٠‏ اذ
Voy, ¥Vee -: ‏المحسوب‎ [M+H]+
Yov,yved —: ‏المقاس‎ [M+H]+ مثال 47 ؟ :- 1-4-7[ بيوتيل (4 -هيدروكسى فنيل) كربامويل]-٠‏ *- ثانى مثيل-11 - بيررول - "-يل)-/7-[(35)- ؟- (مورفولين- 4 - يل ‎F(a‏ 4 - ثانى هيد روأيزوكوبنولين -7- ‎[dr (1H) 5‏ كريونيل)-ل١-فنيل-»‏ 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين-"(111)- كربوكساميد -4)-6 [Butyl(4—-hydroxyphenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- {[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylJcarbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide مثال ‎VV‏ :- £31 -[(؛ -هيدروكسى فنيل) (فنيل) كربامويل]-٠؛‏ 0= ثانى ‎TH-Jie‏ - 0 بيررول-7-يل)-38(1-7)- 3 (مورفولين-؛ - يل مثيل)-3؛ 4- ثانى هيدروأيزوكوبنولين- "(11)-يل] كربونيل)-1-فنيل-3» 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين -"(111)- كريوكساميد -4)-6 ‎[(4-Hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ {[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylJcarbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide -١/-)لي-"-لورريب ‏مثيل -؛- [مثيل (فنيل) كريامويل]-111-‎ SE -# I}: YEA ‏مثال‎ 15 ([3)-7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-7» 4- ثانى هيدر وأيزوكوينولين- ؟ ‎[Ar (TH)‏ كربونيل)- 6-{1,5-Dimethyl-4- ‏فنيل-7» 4 - ثانى هيد روأيزوكوبنولين- 7" (111 )- كريوكساميد‎ -N [methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4- ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}~N-phenyl-3,4~- dihydroisoquinoline-2(1H)—-carboxamide 0 مثال 49 ؟ :- 51-76 -[بيوتيل (فنيل) كريامويل]-٠؛‏ #- ثانى مثيل-111 -بيررول-؟-يل7-4- ‎=F -)35([‏ (مورفولين- 4 - يل مثيل)-7؛ €— ثانى هيدر وأيزوكوينولين- ؟ ‎[Ar (TH)‏ كربونيل)- ‏١١-فنيل-3»‏ 4- ثانى هيدروأيزوكوبنولين-"(11)- كريوكساميد -6-44 ‎[Butyl(phenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- ‎ory
‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-N-‏ ‎phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide‏ ‏مثال ‎You‏ :- 1-6 -(ثانى فنيل كريامويل)-٠؛ ‎=o‏ ثانى مثيل-111 -بيررول- ؟-يل]-ل7- ‎=F -)35([‏ (مورفولين- 4 - يل مثيل)-7؛ €— ثانى هيدر وأيزوكوينولين- ؟ ‎[Ar (TH)‏ كربونيل)- 8١-فنيل-»»‏ 4- ثانى هيدر وأيزوكوينولين-؟(111)- كربوكساميد -4]-6 ‎(Diphenylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(38)-3-‏ ‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-N-‏ ‎phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide‏ ‏مثال ‎Yo‏ :- +-(؟ -[بيوتيل (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ ©- ثانى مثيل-111 -بيررول-"-يل)-/١-‏ 0 ([[(35)-7-(مورفولين- 4 - يل مثيل)-7» 4- ثانى هيدر وأيزوكوينولين- ؟ (111)-يل] كريونيل)- ١-فنيل-3»‏ 4- ثانى هيد روأيزوكوبنولين- "(111)- كريوكساميد -6-44 ‎[Butyl(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-N-‏ ‎phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide‏ ‏5 _مثال ‎A= 1-7 -: YoY‏ بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ ©- ثانى مثيل-114 -بيررول-7-يل]-١-‏ ‎=F —(3S)]}‏ (مورفولين- 4 - يل مثيل)-3» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)- ١١-فنيل-3»‏ 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين-"(111)- كريوكساميد -4]-6 -3-(35)])-7-[ال-2-ا0لام- 1 -الاطا5-01078, 1 -( ال6810810|ل[01511]) ‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-N-‏ ‎phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide 0‏ مثال ‎E11 -: Yor‏ -])€— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛ ‎=o‏ ثانى مثيل 111 - بيررول-"-يل)-7١-[(3)-7-مثيل)-1» ‎oF oF‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوينولين - "- كريونيل]-ل- فنيل-٠»‏ 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين -"- كريوكساميد -4)]-6-44 ‎Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎ovy‏
[(3R)-3-methyl-1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-N-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carboxamide ‏باستبدال المركب من التحضير 6 ب ه في الخطوة أ بالمركب‎ YY ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال‎ ‏وياستبدال كلوريد فنيل استيل بايزوسيانات بنزيل.‎ co ‏من التحضير 6 ب‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C41H41N504) 668 [M+H]+; RT 1.31 5 -: )51+( ‏كتلة عالية التحلل‎ 041114111504 -: ‏الصيغة العامة‎ 1687771 -: ‏المحسوب‎ [M+H]+ 11,7711 -: ‏المقاس‎ [M+H]+ -١-)لي-"-لورريب- ‏ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111‎ -# OFT = Yet ‏مثال‎ 10 - 4 ‏([(38)-3-مثيل)-؛ 4 - ثانى هيدر وأيزوكوينولين -7-(1+1)-يل] كريونيل)-1- فنيل-؟»‎ 6-{1,5-Dimethyl-4- ‏ثانى هيد روأيزوكوبنولين- ؟ (111)- كريوكساميد‎ [methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-ylJcarbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline— 2(1H)-carboxamide 5 - TH ‏-هيدروكسى فنيل) (فنيل) كريامويل]-٠؛ 0= ثانى مثيل-‎ £)]- £)-1 -: Yoo ‏مثال‎ ‏بيررول - 7 -يل)-/7-([(34)- 7-مثيل)-7» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين - 7-(111)-يل]‎ 6-)4-])4- ‏كريونيل)-- فنيل -3؛ 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين-؟ (111)- كربوكساميد‎
Hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- {[(3R)—-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}-N-phenyl- - 0 3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide ory
-*١١-
مثال ‎You‏ :- 1-76 - (ثانى ‎Jud‏ كريامويل)-٠؛‏ 0— ثانى مثيل- ‎TH‏ - بيررول-7-يل]-7١-‏
([(38)--مثيل-» 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين-7-(111)-يل] كريونيل)-ا١- ‎P=‏ 4 -
ثانى هيد روأيزوكوبنولين- 7 (111)- كريوكساميد -1,5-(الا68102170|لا00101161)-4]-6 dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-
2(1H)-yl]carbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 5 carboxamide
مثال ‎Yo‏ :- 7-(© -[بيوتيل (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ 2 ثانى مثيل- ‎1H‏ - بيررول-"-يل)-
٠-([(38)-3-مثيل-»‏ 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين-7-(111)-يل] كريونيل)-ل١-‏ فنيل-؛
؛- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- ؟ ‎—(1H)‏ كربوكساميد -[الا62108100 (ال00611) الأ 8]-4)-6 ‎1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- 0‏ dihydroisoquinolin—-2(1H)-ylJcarbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline—
2(1H)-carboxamide
مثال 158 :- 1-73[ -(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠‏ *- ثانى مثيل- ‎TH‏ - بيررول-7-يل]-/١-‏
([(38)--مثيل-» 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين-7-(111)-يل] كريونيل)-ا١- ‎P=‏ 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- ؟ (111)- كريوكساميد -1,5-(الا68158100ال001511)-4]-6 dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-
2(1H)-yl]carbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-
carboxamide
مثال 754 :-ل!-(؛ -هيدروكسى فنيل)-لا؛ ‎—Y ٠‏ ثالث مثيل-5-[(38)-3-مثيل- ؛- 0 ثانى هيدر وأيزوكوينولين-7-(111)-يل]كريونيل)-"-(؟- فنيل اثيل)- 7 » 4 رابع
هيدر وأيزوكوبنولين ‎T=‏ -يل]-111-بيررول- ؟- كريوكساميد ‎N-(4-Hydroxyphenyl)=N,1,2-‏ trimethyl-5-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-
yl]earbonyl}-2-(2-phenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1H-
pyrrole—3—carboxamide ovy
+١7-
TH ‏ثانى مثيل-‎ =o »٠-]ليومايرك ‏مثال 1768 :- بنزيل 61-7 -1[(؟- هيدروكسى فنيل) (مثيل)‎ - ‏مثيل)-3؛ 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين‎ df= ‏بيررول-7-يل7-4-[38(1)-7-(مورفولين‎ -
Benzyl 6- ‏كريوكسيلات‎ —(1H) ‏"-(111)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين-؟‎ {4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-
T-{[(3S)—-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5 yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate - ‏ثالث مثيل -7-([(35)- 7-(مورفولين - ؛‎ -Y ٠ ‏مثال 7761 :-ل1-(؟ -هيدروكسى فنيل)-ل»‎ 7 ٠-)ليتسأ ‏يل مثيل)-3» 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- 7-(111)-يل]كريونيل)-7- (فينوكسى‎
N=(4— ‏رابع هيد روأيزوكوينولين-7-يل]-111-بيررول- ؟- كريوكساميد‎ - 4 oF
Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-[7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- - 0 3,4—-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenoxyacetyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—6-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏ثالث مثيل -5-(7-([(3]4)- 7-مثيل-؛‎ =F ¢) ‏مثال 717 :-ل1-(؛ -هيدروكسى فنيل)-ل»‎ 7 ٠-]ليثا)ونيما ‏؛- ثانى هيدروأيزوكوينولين-7-(111)-يل] كريونيل)-7-["-أكسو- 7-(فيئل‎ ‏رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل)-111-بيررول-؟- كريوكساميد -4)-ل!‎ - 4 © 5
Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-(7-{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-2-[2-oxo-2—-(phenylamino)ethyl]- 1,2,3,4~-tetrahydroisoquinolin—6-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏ثانى‎ -4 (de rE ‏(مورفولين‎ T (3S) IVa Y)mo -: 157 ‏مثال‎ ‎-١ال-)لي-7‎ - ‏رابع هيدر وأيزوكوبنولين‎ —€ oF »7 »٠-)لينويرك‎ [A (1H) "7 ‏ميدروأيزوكوبنولين-‎ 20 5-)2- ‏بيررول- ؟- كريوكساميد‎ - TH- ‏ثالث مثيل‎ -7 ٠ ‏(؟- هيدروكسى فنيل)-ل] ؛‎
Benzoyl-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-N—-(4- hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ovy
ا ©
مثال 774 :-ل1-(؟ -هيدروكسى فنيل)-لا» ‎٠‏ 7- ثالث مثيل — 0 ‎T= (3S) IV)‏ (مورفولين -
‎dm‏ مثيل)-» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين -7-(111)-يل] كريونيل)-7-[(25)-3- فنيل
‏بروب-؟- نويل]-» 7» ‎oF‏ 4 - رابع هيدروأيزوكوبنولين -7-يل)-111-بيررول-؟- كريوكساميد
‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-(7-{[(3S)-3-(morpholin—4-
‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}-2-[(2E)-3- 5
‎phenylprop—-2-enoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1H-pyrrole-3-
‎carboxamide
‏مثال 1765 :-ل1-(4 -هيدروكسى فنيل)-لا؛ ‎٠‏ 7- ثالث مثيل ‎T= (3S) I-VI-o—‏ (مورفولين -
‎(F(a Ur‏ 4 -ثانى هيدر وأيزوكوينولين-"-(111)-يل] كريونيل)-"-(٠-‏ فنيل بروبانويل)- ‎GY ١ 0‏ © 4 = رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل]-111-بيررول-؟- كريوكساميد -4)-ل!
‎Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-[7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-
‎3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-2-(3-phenylpropanoyl)-
‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl]- 1H-pyrrole-3—carboxamide
‏مثال 7776 — 41-7 -[(؟- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ ©- ثانى مثيل- ‎IH‏ - بيررول-71-يل)-1- مثيل -/7-[(38)-7- (مورفولين -4-يل مثيل)-3» 4- ثانى
‏هيدروأيزوكوينولين - 7-(111)-يل]كريونيل)-» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوينولين-؟ (11)-
‎6-{4-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- ‏كريوكساميد‎
‎pyrrol-2-yl}=N-methyl-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4-
‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-ylJcarbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline— ‎2(1H)-carboxamide 0
‏مثال ‎YTV‏ :- 7-(؟ -[بيوتيل (4- هيدروكسى فنيل) كربامويل]-٠؛‏ ©- ثانى مثيل- ‎TH‏ -
‎Y=Us‏ -يل)-1-مثيل -1-(38(1)-3-(مورفولين -؛ -يل مثيل)-3؛ 4- ثانى
‏هيدر وأيزوكوبنولين - "(111)-يل] كريونيل)-ل١-فنيل‏ -7» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوينولين- ؟ (111)-
‎6—-{4-[Butyl(4-hydroxyphenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- ‏كريوكساميد‎ ‎pyrrol—2-yl}-N-methyl-7—{[(3S)-3—-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- 5
‏با
*١6- dihydroisoquinolin—-2(1H)-ylJcarbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline— 2(1H)-carboxamide - IH ‏هيدروكسى فنيل) (فنيل) كريامويل]-٠؛ 0— ثانى مثيل-‎ —£)]- E31 -: VIA ‏مثال‎ ‏بيررول-"-يل)-1-مثيل-1-([38(1)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-3؛ 4- ثانى‎ -)111( ‏هيدر وأيزوكوينولين-111("7)-يل] كربونيل)-١-فنيل-7» 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين-؟‎ 5
6-{4-[(4-Hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- ‏كريوكساميد‎ ‎pyrrol-2-yl}=N-methyl-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4- ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-ylJcarbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline— ‎2(1H)-carboxamide
مثال 114 = ‎OF‏ 6-0 مثيل-4 -[مثيل (فنيل) كربامويل]-114 - ‎NAY dsp‏ مثيل-7-([38(1)-7-(مورفولين -4-يل مثيل)-7» 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين-7-(111)-يل] كريونيل)-١-‏ فنيل -“» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين-7 (11)- كريوكساميد -6-41,5 ‎Dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-N-methyl-7-‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏
‎ylJcarbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide 5‏ مثال 970 :- 1-7 -[ بيوتيل (فنيل) كريامويل]-٠؛‏ 0— ثانى مثيل- ‎TH‏ -بيررول-7-يل)- ١١-ميل‏ -7-([38(1)-7- (مورفولين = -يل مثيل)-» 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين-111(7)-يل] كريونيل)-ا١-فنيل-؛‏ 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين-؟ (111)- كريوكساميد -6-44 ‎[Butyl(phenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-N-methyl-7-‏
‎{[(3S)—3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)- 0‏ ‎ylJcarbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide‏ ‏مثال ‎YY)‏ :- 41-7 -(ثانى فنيل كربامويل)-٠»‏ 5-0( مثيل- ‎TH‏ -بيررول-؟"-يل]-ل1- مثيل-7-([(38)- ؟- (مورفولين- ؛ -يل ‎(F(a‏ 4 - ثانى هيدر وأيزوكوينولين-"(111)-يل] كريونيل)-١-فنيل-؟»‏ 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين-؟ (111)- كريوكساميد -4]-6
‏بف
-ه١+‏ ‎(Diphenylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-N-methyl-7-{[(3S)-‏ ‎3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-N-‏ ‎phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide‏ ‏مثال ‎I-11 -: YYY‏ بيوتيل (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ ©- ثانى مثيل- ‎TH‏ -بيررول-"-يل)- (١-مثيل-7-[(38)-7-‏ (مورفولين-؛ -يل مثيل)-3» 4 - ثانى هيد روأيزوكوينولين -"(111)-يل] كريونيل)-ا١-فنيل-؛‏ 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين-؟ (111)- كريوكساميد -6-44 ‎[Butyl(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-N-methyl-7-‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎ylJcarbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide‏ ‏10 _مثال ‎YYY‏ :-1-3؟-(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ ©- ثانى مثيل- ‎TH‏ -بيررول-7-يل]-ا١-‏ مثيل-/7-([(35)- 7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوينولين- "(11)-يل] كريونيل)-١-فنيل-؟»‏ 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين-؟ (111)- كريوكساميد -4]-6 ‎(Dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-N-methyl-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-N-‏ ‎phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide 5‏ مثال ‎7١74‏ :- 51-76 -])£— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ *- ثانى مثيل- ‎IH‏ - بيررول ‎die N—={d -‏ -١-([(>ا3)-‏ 7-(مورفولين - ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين - "(111)-يل]كريونيل)-ل١-‏ فنيل-7» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوينولين- 7 (111)- كريوكساميد ‎6-{4-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}-N-methyl-7-{[(3R)-3-methyl-3,4—dihydroisoquinolin-2(1H)- 0‏ ‎ylJcarbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide‏ ‏مثال 7/5 :- ‎OJ‏ #- ثانى مثيل-4 -[مثيل (فنيل) ‎NAY dpm - TH[disaliS‏ مثيل-1-([(38)-3-مثيل-3؛ 4- ثانى هيدر وأيزوكوينولين-"-(111)-يل] كربونيل)-١-‏ فنيل- ‎oF‏ 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- 7 (111)- كريوكساميد -4- الإ1,5-00101611)-6 بف
-+*١- [methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-N-methyl-7-{[(3R)-3- methyl-3,4~dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-N-phenyl-3,4~ dihydroisoquinoline—2(1H)~-carboxamide - TH ‏مثال 776 :- 51-6 -[(؟- هيدروكسى فنيل) (فنيل) كربامويل]-٠؛ 0= ثانى مثيل-‎ ‏بيررول-7-يل)-1-مثيل -77-([35(1)-؟-مثيل-» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوينولين-111(7)- يل]‎ 5
كربونيل)-- فنيل -» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين-؟ (111)- كربوكساميد -4)]-4)-6 ‎Hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-N-‏ ‎methyl-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-N-‏ ‎phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxamide‏
مثال ‎YYY‏ :- 1-6 -(ثانى فنيل كربامويل)-٠؛‏ 0= ثانى مثيل- ‎TH‏ - بيررول-؟-يل)-ل)- مثيل-1-([(38)-3-مثيل-3؛ 4- ثانى هيدر وأيزوكوينولين- 7 (111)- ‎[ds‏ كربونيل)-ل١-‏ فنيل- ‎oF‏ 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- 7 (111)- كربوكساميد ‎6-[4-(Diphenylcarbamoyl)—‏ ‎1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-N-methyl-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-ylJcarbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline—‏
‎2(1H)-carboxamide 5‏ مثال ‎TVA‏ :- 1-7 -[بيوتيل (مثيل) كربامويل)-٠؛‏ *- ثانى مثيل- ‎TH‏ - بيررول-7-يل)-لا- مثيل-1-([(38)-7-مثيل-3» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوينولين- ؟"(111)-يل] كريونيل)-ل١-‏ فنيل- ‎oF‏ 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- 7 (111)- كربوكساميد ‎6—{4~[Butyl(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-N-methyl-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏
‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline- 0‏ ‎2(1H)-carboxamide‏ ‏مثال 74 :- 41-7 -(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠»‏ 0= ثانى مثيل- ‎TH‏ - بيررول-؟-يل]-ل١-‏ مثيل-1-([(38)-7-مثيل-3» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوينولين- ؟"(111)-يل] كريونيل)-ل١-‏ فنيل- ‎oF‏ 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- ؟ (111)- كريوكساميد -1,5-(الا168158100ل001511)-4]-6
‏با
‎+١ -‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-N-methyl-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-ylJcarbonyl}-N-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline—‏ ‎2(1H)-carboxamide‏ ‏مثال 786 :- 5-[7-(بنزيل سلفونيل)-38(1-1)-7-(مورفولين ‎dif‏ مثيل)-؟» 5 هيدر وأيزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-١؛‏ 7» ‎oF‏ 4- رابع هيد روأيزوكوبنولين-7-يل]-لا١-‏ (؟- هيدروكسى فنيل)-ل! ‎=F ٠١‏ ثالث مثيل ‎TH=‏ - بيررول-؟- كريوكساميد -2]-5 ‎(Benzylsulfonyl)-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl]-N—-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏10 مثال ‎YAY‏ :- 71-5 -(بنزيل سلفونيل)-7١-([(35)-‏ 7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؛ 4 - ثانى هيد روأيزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)-١»‏ 7» ‎oF‏ 4 - رابع هيدر وأيزوكوبنولين-7-يل]-لا؛ ‎١‏ ”- ثالث مثيل-ل! - فنيل-161 - بيررول- ؟- كريوكساميد ‎5-[2-(Benzylsulfonyl)-7-‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎ylJcarbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-N,1,2-trimethyl-N-‏ ‎phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide 5‏ مثال ‎YAY‏ :- 7[1-5-(بنزيل سلفونيل)-١-([35(1)-‏ 7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؛ 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111)-يل] كربونيل)-٠»‏ 7» ‎oF‏ 4 - رابع هيدر وأيزوكوبنولين ‎N= T=‏ = (؟- هيدروكسى فنيل)-٠‏ ؟- ثانى ‎Noe‏ - فنيل-114 - بيررول-؟- كريوكساميد -2]-5 ‎(Benzylsulfonyl)-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6- 0‏ ‎yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال ‎YAY‏ :- 5-[7-(بنزيل سلفونيل)-١-([35(1)-‏ 7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؛ 4 - ثانى هيد روأيزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)-١»‏ 7» ‎oF‏ 4 - رابع هيدر وأيزوكوبنولين-7-يل]-لا؛ بف
+١ 5-]2- ‏ثانى مثيل -111 - بيررول-3؟- كربوكساميد‎ -7 »٠-ليتويب‎ ىئاث-١١‎ (Benzylsulfonyl)-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6- yl]-N,N-dibutyl-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide - ‏سلفونيل)-7-[(314)-7-مثيل-؛ 4 - ثانى هيدروأيزوكوينولين‎ diy)-Y]-o—:YAE ‏مثال‎ 5
"(11)-يل] كريونيل4-٠» ‎oF oF‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين-7-يل]-ل1 -(؛ - هيدروكسى فنيل)-ل؛ ‎=F ٠‏ ثالث مثيل-111 - بيررول- ؟- كريوكساميد ‎5-[2-(Benzylsulfonyl)=7-‏ ‎{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]Jcarbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-‏
‎pyrrole-3-carboxamide 10‏ مثال ‎YAS‏ :-5-[7-(بنزيل سلفونيل)-17-([(314)-7-مثيل-7؛ 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-١»‏ 7» ‎oF‏ 4 - رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل]-ل ‎—Y ٠ ١‏ ثالث مثيل- لا١-فنيل-111‏ - بيررول- ؟- كريوكساميد ‎5-[2-(Benzylsulfonyl)-7—-{[(3R)-3—‏ ‎methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-‏
‎tetrahydroisoquinolin-6-yl]-N, 1,2-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3- 5‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال ‎YAT‏ :- 5-[7-(بنزيل سلفونيل))-17-[314(1)-7-مثيل-7» 4 - ثانى ‎ua‏ وأيزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل4-٠» ‎oF oF‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين-7-يل]-ل1 -(؛ - هيدروكسى فنيل)-٠؛‏ 7- ثانى مثيل-!- ‎TH‏ - بيررول-؟- كريوكساميد -2]-5
‎(Benzylsulfonyl)-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 0 yllcarbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-N—(4-hydroxyphenyl)- 1,2—dimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide - ‏:-5-[7-(بنزيل سلفونيل)-17-([(314)-7-مثيل-7؛ 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين‎ YAY ‏مثال‎ ‏بيوتيل-؛‎ SIN ال-]لي-7-نيلونبوكوزيأو ‏رابع هيدر‎ -4 oF oF »١-)لينويرك‎ [Ae (1H)Y
‏بف
*١4- 5-[2—(Benzylsulfonyl)-7—{[(3R)-3— ‏ثانى مثيل-111 - بيررول- ؟- كريوكساميد‎ -" methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—-6-yl]-N,N-dibutyl-1,2—-dimethyl-1H-pyrrole-3- carboxamide —¢ ‏ثالت مثيل-5-[7-([(4ا3)- ؟ مثيل-؛‎ -7 ١ N-(Juid ‏:-ل1-(؟ -هيدروكسى‎ YAA ‏مثال‎ 5 ‏رابع‎ - 4 OF OY 0٠-)ليومافلس ‏ثانى هيدر وأيزوكوينولين-7-(111)-يل] كريونيل)- 7 (فنيل‎
N-(4-Hydroxyphenyl)=N,1,2- ‏-يل]-111-بيررول- ؟- كريوكساميد‎ T= ‏هيدر وأيزوكوبنولين‎ trimethyl-5-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)- yl]Jcarbonyl}-2~-(phenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1H- pyrrole-3-carboxamide 10 ‏روأيزوكوبنولين-‎ ua ‏؟- ثالث مثيل-5-[71-[(3)-7 مثيل-7» 4 - ثانى‎ ٠ (N=: 784 ‏مثال‎ ‏رابع هيدر وأيزوكوينولين -7-يل]-ل-‎ - 4 oF »7 »٠-)ليومافلس ‏كريونيل)- 7- (فنيل‎ [Ur (TH)
N,1,2-Trimethyl-5-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4- ‏فنيل -111-بيررول- ؟- كريوكساميد‎ dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2—-(phenylsulfamoyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—-6-yl]-N-phenyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide 15 —¢ ‏مثال 960 :-ل1-(؛ -هيدروكسى فنيل)-٠؛ 7- ثانى مثيل-5-[7-([(4ا3)-؟ مثيل-؛‎ ‏ثانى هيدروأيزوكوينولين-"(111)-يل] كريونيل)-"-(فنيل سلفامويل)-٠» » 3 4 - رابع‎ ‏هيدر وأيزوكوبنولين-7-يل]-ا١-فنيل -111-بيررول- ؟- كرزيوكساميد -4)-ل!‎
Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-2-(phenylsulfamoyl)-1,2,3,4- 0 tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏مثيل-؛ 4 - ثانى‎ Y-GBR)}-Y]-o-die ‏ثانى‎ =F ؛٠-ليتويب‎ SEN N=: Ya) ‏مثال‎ ‏رابع‎ - 6 » YO (apelin ‏هيد روأيزوكوبنولين- (111)-يل] كريونيل)-7-(فنيل‎
N,N-Dibutyl-1,2-dimethyl-5- ‏هيدر وأيزوكوبنولين-7-يل]-111 -بيررول - 7؟- كربوكساميد‎ ‏بف‎
ل ‎[7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-2-‏ ‎(phenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال 97 :-ل-(؛ -هيدروكسى فنيل)-ل» ‎—Y ٠‏ ثالث مثيل-#-( 7-[مثيل (فنيل) سلفامويل]- 35([1-7)-7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوينولين ‎[dr (TH) Y=‏ كريونيل)- ‎oF oY 0)‏ ؛-رابع هيدروأيزوكوبنولين -7-يل)-111-بيررول-؟- كريوكساميد -4)-ل! ‎Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-(2-[methyl(phenyl)sulfamoyl]-7-‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎ylJcarbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1H—-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide 10‏ مثال 797 ‎N-:‏ )¢ ؟- ثالث ‎Jiia]-Y)—o— (die‏ (فنيل) سلفامويل]-7-([(35)-؟ (مورفولين - ‎drt‏ مثيل)-» 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111)-يل] كربونيل)- ‎EF oY‏ - رابع هيدر وأيزوكوبنولين - 7-يل)-ل١-فنيل‏ -111-بيررول- 7- كربوكساميد ‎N,1,2-Trimethyl=5-‏ ‎(2-[methyl(phenyl)sulfamoyl]-7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6- 5‏ ‎yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 144 ‎Not‏ -(4؛-هيدروكسى فنيل)-٠؛‏ 7- ثانى مثيل-*-[مثيل (فنيل) سلفامويل]-7١-‏ ([(38)-- (مورفولين-؟ ‎(F(a‏ -ثانى هيد روأيزوكوبنولين- ‎XV {Us [dr (TH)‏ ‎oF‏ 4 - رابع هيد روأيزوكوبنولين-+-يل)-ل١-فنيل‏ -111-بيررول- ؟- كريوكساميد -4)-ل! ‎Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-(2-[methyl(phenyl)sulfamoyl]-7-{[(3S)- 0‏ ‎3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 195 ‎-N N=:‏ ثانى بيوتيل-٠؛‏ 7- ثانى ‎ilo die‏ (فنيل) سلفامويل]-1-([(35)- "-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-» 4 -ثانى هيدروأيزوكوبنولين -"(111)-يل] كريونيل)-٠‏ 7 7 4 بف
*١-
NN-Dibutyl—1,2= ‏رابع هيد روأيزوكوبنولين -7-يل)-111-بيررول- ؟- كريوكساميد‎ - dimethyl-5-(2-[methyl(phenyl)sulfamoyl]-7-{[(3S)-3—(morpholin—4- ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-ylJcarbonyl}-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏-هيدروكسى فنيل)-لا؛ ) 7- ثالث مثيل -5-(7-([(4ا3)- 7- مثيل-؛‎ ¢)-N-: 7976 ‏مثال‎ 5 -4 OF 7 ٠-]ليومافلس ‏ثانى هيدروأيزوكوينولين-"(111)-يل] كريونيل)-"-[مثيل (فنيل)‎ -4
N,1,2-Trimethyl=5—(7- ‏رابع هيدر وأيزوكوبنولين - 7-يل)-111- بيررول- 7- كربوكساميد‎ {[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2- [methyl(phenyl)sulfamoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-N-phenyl- 1H-pyrrole-3-carboxamide 0 ‏ثالث مثيل-8-(7-[(354)-7-مثيل-» 4 - ثانى هيد روأيزوكوينولين-‎ =F 0) (N=: YAY ‏مثال‎ ‏رابع هيدر وأيزوكوينولين-7-‎ =f »7 »7 »٠-]ليومافلس ‏كريونيل)- 7- [مثيل (فنيل)‎ [dm (1H)Y
N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl- ‏بيررول- ؟- كريوكساميد‎ -111- لينف-١ل-)لي‎ 5-(7-{[(3R)~3—methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)~-ylJcarbonyl}-2- [methyl(phenyl)sulfamoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-N-phenyl- - 5 1H-pyrrole-3-carboxamide ‏7-مثيل- 7 4 -ثانى‎ -)34([(-7(- #- die ‏ثانى‎ -7 ؛٠-ليتويب‎ 56 -N N=: 794 ‏مثال‎ ‏رابع‎ -4 FF »٠-]ليومافلس ‏7-[مثيل (فنيل)‎ {ise SI (TH) 7 ‏هيد روأيزوكوبنولين-‎
N,N-Dibutyl-1,2-dimethyl- ‏هيدر وأيزوكوبنولين -7-يل)-111- بيررول- 7- كريوكساميد‎ 5-(7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}-2- 0 [methyl(phenyl)sulfamoyl]-1,2,3,4~tetrahydroisoquinolin—6-yl)-1H- pyrrole—3—carboxamide ‏ثالث مثيل-8-(7-[(35)- 7- (مورفولين‎ Yo) ‏:-ل1-(؛ -هيدروكسى فنيل)-ل»‎ 70٠0 ‏مثال‎ ‎»٠-)ليومافلس ‏-4-يل مثيل)-؟» — ثانى هيدر وأيزوكوينولين-(111)-يل] كريونيل)-7"- فنيل‎ ‏بف‎
طففة ‎oF oY‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين -7-يل]-111- بيررول- ؟- كريوكساميد -4)-لا ‎Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-[7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏5 مثال ‎N=: YY‏ ؟- ثالث مثيل-35([1-71-5)- ؟-(مورفولين ‎dri‏ مثيل)-؟؛ 4 - ثانى
هيد روأيزوكوبنولين- 7" ‎[hm (TH)‏ كريونيل-7-(فنيل سلفامويل)-٠»‏ 7 » 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين- 7-يل]- ل١-فنيل-111-‏ بيررول- ؟- كريوكساميد ‎N,1,2-Trimethyl=5-‏ ‎[7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-‏ ‎yl]earbonyl}—2~-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4~tetrahydroisoquinolin-6-yl]-N-‏
‎phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide 0‏ مثال 307 ‎NE‏ )§ -هيدروكسى فنيل)-٠؛‏ 7- ثانى ‎TT-(3S)VIom die‏ (مورفولين-؛ - يل مثيل)-؟؛ 4- ثانى هيدروأيزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-"- (فنيل سلفونيل)-٠‏ 7 ‎oF‏ 4- رابع هيد روأيزوكوبنولين-7-يل]-لا١-فنيل-114-‏ بيررول-؟- كريوكساميد -4)-ل! ‎Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-[7-{[(3S)~-3—(morpholin—4-ylmethyl)—-‏
‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yllcarbonyl}-2—(phenylsulfonyl)-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 07 ‎-N N=:‏ ثانى بيوتيل-٠»‏ "- ثانى ‎die‏ - 5 -[7-[(35)- 7- (مورفولين - ؛ -يل ‎oF (ie‏ 4- ثانى هيدروأيزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-7-(فنيل سلفونيل)-٠؛‏ 7 ؛ ¢— رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل]-111- بيررول-3؟- كربوكساميد ‎NN-Dibutyl=1,2=‏
‎dimethyl-5-[7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 0 2(1H)-yl]carbonyl}—2—(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6- yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide
‏بف
RA
‏ثالث مثيل-5-[7-([(4ا3)- 7- مثيل-؛‎ -7 ٠ ‏فنيل)-ل؛‎ oSg 0a—2)-N—: 706 ‏مثال‎ ‏ثانى هيدروأيزوكوبنولين- 7 (111)-يل] كريونيل)-7-(فنيل سلفامويل)-٠ 7 » 4- رابع‎ -4
N-(4-Hydroxyphenyl)— ‏هيدر وأيزوكوبنولين -7-يل]-111- بيررول- 7- كربوكساميد‎
N,1,2-trimethyl-5-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylJcarbonyl}-2~-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1H- 5 pyrrole—3—carboxamide ‏ثانى‎ =f ‏؟- ثالث مثيل-5-[7-([(35)-3- مثيل-»؛‎ ) (N=: Yeo ‏مثال‎ ‏رابع‎ -4 » OY »١-)لينوفلس ‏هيد روأيزوكوينولين- "(111)-يل] كريونيل)-7"-(فنيل‎
N,1,2-Trimethyl=5- ‏هيدر وأيزوكوبنولين- 7-يل]- ل١-فنيل-111- بيررول- ؟- كريوكساميد‎ [7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-2- 0 (phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-N-phenyl-1H- pyrrole—3—carboxamide ‏مثال 7006 :-ل1-(؟؛ -هيدروكسى فنيل)-٠؛ 7- ثانى مثيل-5-[7-([(4ا3)-7- مثيل-؛ ؛-‎ ‏رابع‎ -4 oF 7 ؛٠-)لينوفلس ‏كريونيل)-7- (فنيل‎ [do (TH) ‏ثانى هيدروأيزوكوبنولين- ؟‎ ‏بيررول-؟- كريوكساميد -4)-ل!‎ -111-لينف-١ال-]لي-7-نيلونبوكوزيأورديه‎ 5
Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏ثانى مثيل-5-[7-([(4ا3)- ؟- مثيل-؟؛ 4 - ثانى‎ -Y ؛٠-ليتويب ‏ثانى‎ -N N=: 097 ‏مثال‎ ‏رابع‎ -4 oF 7 »١-)لينوفلس ‏هيدروأيزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-7-(فنيل‎ 0
N,N-Dibutyl-1,2-dimethyl- ‏هيد روأيزوكوبنولين- 7-يل]-111- بيررول- ؟- كربيوكساميد‎ 5- ]7-3 R)-3 —methyl-3,4-dihydroisoquinolin -2) 1 H)-yl]carbonyl}-2- (phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1H-pyrrole-3- carboxamide ‏بف‎
6+ مثال 3208 :- فنيل 7-(1-[(©-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-5» 7 » ‎=A‏ رابع هيدرواندوليزين - "-يل4-/1-([(35)- 7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين - ؟ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين - 7" (111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8—‏ ‎tetrahydroindolizin-3-yl}-7-{[(3S)-3—-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎scarboxylate‏ ‏مثال 304 :- فنيل 7-(١-[مثيل‏ (فنيل) كريامويل]-5» ‎VT‏ 8- رابع هيدرواندوليزين-؟-يل)- ١-ل[(38)--‏ (مورفولين-4 - يل مثيل)-7» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- "(11)-يل] 0 كريونيل)-©» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -1)-6 ‎Phenyl‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin—-3-yl}-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎tdihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎3٠١‏ :- فنيل +7-(1-[(4- هيدروكسى فنيل) (فنيل) € ‎=A » 7 coisas‏ رابع هيدرواندوليزين-؟-يل38(1-7-4)- ؟-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- (111)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين-111(7)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-5,6,7,8—‏ ‎tetrahydroindolizin—-3-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎¢ccarboxylate 0‏ مثال ‎١١‏ :- فنيل 6-[١-(ثانى‏ فنيل ‎=A Veo (dagel)S‏ رابع هيدرواندوليزين- ؟"-يل]- ‎-)35([-١‏ 7- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين ‎[dm (TH) Y=‏ كريونيل)- ‎oF‏ 4- ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟(111)- كريوكسيلات -1]-6 ‎Phenyl‏ ‎(diphenylcarbamoyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl]-7-{[(3S)-3-‏ ‎ovy‏
—yYo- (morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- tdihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏رابع هيدرواندوليزين-؟-‎ A oY coisas S ‏فنيل 7-(١-[بيوتيل (مثيل)‎ -: 3٠١ ‏مثال‎ ‏يل-38(1-7)-- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)-يل]‎
Phenyl 6-)1- ‏كريونيل)-؟؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-111(7)- كريوكسيلات‎ 5 [butyl(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl}-7-{[(3S)-3- (morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- ¢ dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate ‏رابع هيدرواندوليزين-؟-يل]-‎ =A oY 1 ‏فنيل 7-[١-(ثانى بيوتيل كريامويل)-5»‎ THY ‏مثال‎ 0 38(1-7)-- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين ‎[dm (TH) Y=‏ كريونيل)- ‎oF‏ 4- ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟(111)- كريوكسيلات -1]-6 ‎Phenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl]-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎tdihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ مثال ‎TYE‏ :- فنيل 7-[1-[(؟- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-5» 6 لا» ‎=A‏ رابع هيدرواندوليزين-؟-يل4-/1-([(38)-73- مثيل-؛ 4- ثانى هيدر وايزوكوينولين-"(111)-يل] كربونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- 7" (111)- كريوكسيلات -4)]-1)-6 ‎Phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl}-7-‏ ‎{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4-‏ ‎tdihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate 0‏ مثال ‎3٠١‏ :- فنيل 7-[1-[(©- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-5» 6 لا» ‎=A‏ رابع هيد رواندوليزين - ؟-يل)-/1-([(38)- ؟- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-3» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]indolizin-3-‏ ‎ovy
-1+ ‎yI}=7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎tyllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)—-carboxylate‏ ‏مثال ‎TV‏ :- فنيل 7-(١-[مثيل‏ (فنيل) كربامويل]- اندوليزين - ؟-يل)-7-([38(1)-؟- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-؟» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -6-41 ‎Phenyl‏ ‎[methyl (phenyl)carbamoyl]indolizin-3-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate‏ ¢ مثال ‎7١١7‏ :- فنيل 1-1176( - هيدروكسى فنيل) (فنيل) كربامويل]- اندوليزين - ‎“YH‏ ‏0 ([(353)-7- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين - ؟ ‎[dm (TH)‏ كربونيل)-؟؛ ؛- ثانى هيدر وايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات -4)]-6-41 ‎Phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyljindolizin—3-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-‏ ‎4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate‏ ¢ مثال ‎VIA‏ :- فنيل 7-[١-[[إثانى‏ فنيل كريامويل)- ‎—V-(3S)}-V-[ Yoga‏ (مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-؟» ؛- ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)- كربوكسيلات -1]-6 ‎Phenyl‏ ‎(diphenylcarbamoyljindolizin—3-yl]-7—-{[(3S)-3-(morpholin—4-ylmethyl)-‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—‏ ‎2(1H)—carboxylate 0‏ ¢ مثال ‎3٠5‏ :- فنيل 7-(١-[بيوتيل‏ (مثيل) كربامويل] اندوليزين -7-يل)38(1-17-4)-؟- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-؟» ؛- ثانى هيد روايزوكوبنولين- ‎—(1H)Y‏ كريوكسيلات -6-41 ‎Phenyl‏ ‎[butyl(methyl)carbamoylJindolizin-3-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-‏ ‏بف
—yYy- ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- ¢ dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate ‏مثال 38 :- فنيل 7-[١-[[ثانى بيوتيل كريامويل) اندوليزين- ؟-يل]-7-[38(1)-؟-‎ ‏ثانى‎ - TS [dm (TH) Y= ‏(مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين‎
Phenyl 6-[1—-(dibutylcarbamoyljindolizin— ‏هيدروايزوكوينولين- ؟(111)- كريوكسيلات‎ 5 3-yl-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)- yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate -١-)لي-*-نيزيلودنا ‏فنيل 1-11-7[(؟- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]‎ -: 37١ ‏مثال‎ ‏كريونيل)-؟» 4- ثانى‎ [Ur (TH) Y= ‏([(38)-3-مثيل-3؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ 0 ميدروايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات -4([-6—{1 ‎Phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyljindolizin—-3-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 77© :- ‎—£)]-T)=T dd‏ هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل] ‎~TH=‏ اندول -١-يل)-‏ 7-[(353)- 7- (مورفولين - 4 -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎[dr (TH) Y=‏ كربونيل)- "» ¢— ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات -4)]-3)-6 ‎Phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1H-indol-1-yl}-7—{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ مثال ‎TYY‏ :- فنيل 7-(©- [مثيل (فنيل) كربامويل]-111- اندول-١-يل)-38(1-17)-؟-‏ (مورفولين -4-يل مثيل)-؟؛ 4- ثانى هيدروايزوكوينولين-"(111)-يل] كريونيل)-» = ثانى هيد روايزوكوبنولين- ‎—(1H)Y‏ كريوكسيلات ‎Phenyl 6-{3-[methyl(phenyl)carbamoyl]-‏ ‎1H-indol-1-yl}-7—{[(3S)-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ory
+ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال ‎Jud -: YY E‏ 1-1-7( -هيدروكسى فنيل) (فنيل) كريامويل]-111- اندول-١-يل7-4١-‏ (35)- 7؟-(مورفولين ‎t=‏ -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين ‎[dm (TH) Y=‏ كريونيل)- ‎FF 5‏ 4- ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات -4)]-3)-6 ‎Phenyl‏ hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-1H-indol-1-yl}-7—{[(3S)-3- (morpholin—-4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate -؟-)35([(-7-]لي-١-لودنا ‏فنيل 7-[7-(ثانى فنيل كريامويل)-1+1-‎ -: YYo ‏مثال‎
0 (مورفولين-؟-يل مثيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين-؟(11)-يل] كربونيل)-؟؛ 4- ثانى هيدر وايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-[3—(diphenylcarbamoyl)-1H-‏ ‎indol-1-yl]-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 377 :- فنيل 37-7- [بيوتيل(مثيل) كربامويل]-114- اندول-١-يل7-4-([(38)-؟-‏
(مورفولين-؟-يل مثيل)-3» 4- ثانى هيدروايزوكوينولين-"(111)-يل] كريونيل)-3؛ = ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ (111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-{3-[butyl(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1H-indol-1-yl}-7—{[(3S)-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏
مثال ‎37١7‏ :- فنيل 7-[*-(ثانى بيوتيل كربامويل)-111- اندول-١-يل]-7-([(38)-؟-‏ (مورفولين- 4 -يل مثيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين ‎[Am (TH) Y=‏ كربيونيل)-؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (11)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-[3—(dibutylcarbamoyl)-1H-‏ ‎indol-1-yl]-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ovy
-4؟+ مثال ‎TTA‏ :- فنيل 31-7-[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-111-اندول-١-يل)-/١-‏ ([(38)--مثيل-؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين -"(111)-يل] كريونيل)-“؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- ‎—(1H)Y‏ كريوكسيلات -4)]-3)-6 ‎Phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1H-indol-1-yl}-7—-{[(3R)-3-methyl-‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline- 5‏ ‎2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 3714 :- فنيل 7-(7-[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-111- اندازول-١-يل)-/١-‏ (35)- 7- (مورفولين -؛ -يل مثيل)-7» 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين ‎[dm (TH) Y=‏ كربونيل)- "» 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ ‎—(1H)‏ كريوكسيلات -4)]-3)-6 ‎Phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1H-indazol-1-yl}-7-{[(3S)-3- 0‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 330 :- فنيل +31-7-[مثيل (فنيل) كريامويل]-1+1- اندازول-١-يل)-7-([38(1)-؟-‏ (مورفولين- -يل مثيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين-"(111)-يل] كريونيل)-3؛ ؛- ثانى هيدروايزوكوبينولين- "(111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-{3-[methyl(phenyl)carbamoyl]-‏ ‎1H-indazol-1-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال ‎3١‏ :- فنيل 7-(7-[(4 -هيدروكسى فنيل) (فنيل) كربامويل]-111- اندازول = ‎{Ur‏ ‏0 ([(35)- 7؟-(مورفولين -؛ -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيدر وايزوكوبنولين ‎[dam (TH) Y=‏ كريونيل)- "» 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ ‎—(1H)‏ كريوكسيلات -4)]-3)-6 ‎Phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-1H-indazol-1-yl}-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‎ovy‏
راج مثال ‎YTV‏ :- فنيل 6-[7-(ثانى فنيل كريامويل)-111- اندازول -١-يل]-7١-([(35)-؟-‏ (مورفولين- -يل مثيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين-"(111)-يل] كريونيل)-3؛ ؛- ثانى هيدر وايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-[3—(diphenylcarbamoyl)-1H-‏ ‎indazol-1-yl]-7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate 5‏
مثال ‎YY‏ :- فنيل 7-(©- [بيوتيل(مثيل) كريامويل]-11- اندازول -١-يل)-38(1-17)-؟-‏ (مورفولين- -يل مثيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين-"(111)-يل] كريونيل)-3؛ ؛- ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ (111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-{3-[butyl(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1H-indazol-1-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4-‏
‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 0‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 4 7 :- ‎SE)-F]-1 Jud‏ بيوتيل كريامويل)-111- اندازول -١-يل]-7-([(35)-؟-‏ (مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-3»؛ 4- ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (11)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-[3—(dibutylcarbamoyl)-1H-‏
‎indazol-1-yl]-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— - 5‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 75 :- فنيل 1-7-1( -هيدروكسى فنيل) ‎(dite)‏ كربامويل]-111- اندازول -١-يل)-‏ 7١-زززةا3)-‏ ؟-مثيل-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين - ‎[Am (TH)‏ كربونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- 7" (111)- كريوكسيلات -4)]-3)-6 ‎Phenyl‏
‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1H-indazol-1-yl}-7-{[(3R)-3-methyl- - 0‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—‏ ‎2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 776 :- فنيل 41-7 -كلورو- 7-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]- # -مثيل -111- بيرازول-١-يل1-4-(38(1)-؟-(مورفولين-؛‏ -يل مثيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -
‏با
وس ‎[dm (1H)Y‏ كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- "(111)- كريوكسيلات -6-44 ‎Phenyl‏ ‎chloro-3-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5-methyl-1H-pyrazol-‏ ‎1-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏5 مثال ١؟‏ :- ‎Jud‏ 1-7 -كلورو —0— مثيل- 7- [مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيرازول-١-يل)-‏ 1-7 (38)-- (مورفولين -؛ -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)-يل] كريونيل)- ‎oF‏ 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- 7 (111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6—{4-chloro-5-methyl-‏ ‎3—[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrazol-1-yl}-7-{[(3S)-3-(morpholin-‏ ‎4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate 0‏ مثال 37/8 :- فنيل 7=}€ ‎€)]-F— 5 gl‏ -هيدروكسى فنيل) (فنيل) € ‎1H Qe 0 agals‏ ~ بيرازول-١-يل)-1-(38(1)-؟-(مورفولين-؛‏ -يل مثيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -4)-6 ‎Phenyl‏ ‎chloro-3-[(4-hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-5-methyl-1H-pyrazol-‏ ‎1-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 774 :- فنيل 3-7 -كلورو-؟- (ثانى فنيل ‎~V={d Vash THe 0 —(JapeliS‏ ([(38)--(مورفولين-؛ -يل مثيل)-7» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كربونيل)-» ¢— ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-[4-chloro-3—‏ ‎(diphenylcarbamoyl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]-7-{[(3S)-3—(morpholin— 0‏ ‎4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 348 :-فنيل 1-7+-[بيوتيل (مثيل) كريامويل]- 4 -كلورو ‎{UV = dasha TH Jiao‏ 1-7 (38)-- (مورفولين -؛ -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)-يل] كريونيل)- بف
الوم ‎oF‏ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين- 7" (111)- كريوكسيلات —6—{3 ‎Phenyl‏ ‎[outyl(methyl)carbamoyl]-4-chloro—-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}-7-{[(3S)-‏ ‎3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-‏ ‎3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏5 مثال 341 :- فنيل 1-6[ -كلورو-7-(ثانى بيوتيل كربامويل)-*-مثيل-111-بيرازول-١-يل]-‏ 1-7 (38)-- (مورفولين -؛ -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)-يل] كريونيل)- ‎oF‏ 4- ثانى هيدر وايزوكوينولين- 7 (111)- كريوكسيلات -4-0010:0-3]-6 ‎Phenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]-7-{[(3S)-3-(morpholin-‏ ‎4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate 0‏ مثال ‎VEY‏ :- فنيل 7-(-كلورو-؟-[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-*-مثيل-114- بيرازول-١-يل7-4-([(38)-7-(مورفولين-؛‏ -يل مثيل)-3؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)- كريوكسيلات -6-44 ‎Phenyl‏ ‎chloro-3-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5-methyl-1H-pyrazol-‏ ‎1-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‎Jud -: TEV Jha‏ 51-1 -[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-"؛ ‎SET‏ مثيل-111- بيررول-١‏ -يل4-/1-([(35)- 7- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- "(11)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ‎—(1H)Y‏ كريوكسيلات -4)-6 ‎Phenyl‏ ‎[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-2,3-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl}-7- 0‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 344 :- فنيل 3-7 ‎ST‏ مثيل- ؟ -[مثيل(فنيل) كريامويل]-111 - بيررول-١-يل)-‏ 1-7 (38)-- (مورفولين -؛ -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)-يل] كريونيل)- با
افيه ‎SG -4 (oF‏ هيدر وايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6—{2,3-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-1-yl}-7-{[(3S)-3-(morpholin—4-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏5 مثال 3245 :- فنيل 41-7-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (فنيل) كريامويل]-7؛ ‎SEY‏ مثيل-111- بيررول-١‏ -يل4-/1-([(35)- ‎mT‏ (مورفولين- 4 - يل مثيل)-؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- "(11)-يل] كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)- كريوكسيلات -6-44 ‎Phenyl‏ ‎[(4-hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-2,3-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl}-7-‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎ylJcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)—-carboxylate 0‏ مثال ‎TET‏ :- فنيل 41-7 -(ثانى فنيل كربامويل)-7؛ ‎=F‏ ثانى مثيل-111-بيررول-١-يل]-١-‏ (35)- ؟-(مورفولين- ؟ - يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين ‎[dam (TH) Y=‏ كريونيل)- ‎oF‏ 4- ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟(111)- كريوكسيلات -4]-6 ‎Phenyl‏ ‎(diphenylcarbamoyl)-2,3-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl]-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎VEY‏ :- فنيل 2-7( -[بيوتيل (مثيل) كربامويل]-7؛ ‎SEY‏ مثيل-111-بيررول-١-يل)-‏ ‎[١‏ (35)- 7- (مورفولين - 4 -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين ‎[dr (TH) Y=‏ كربونيل)- ‎oF‏ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين- ‎(1TH) ١‏ — كريوكسيلات -6—{4 ‎Phenyl‏ ‎[butyl(methyl)carbamoyl]-2,3-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl}-7-{[(35)-3- 0‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 348 :- فنيل 1-7؟-(ثانى بيوتيل كربامويل)-7؛ 3-ثانى مثيل-111-بيررول-١-يل]-١-‏ ([(38)--(مورفولين-؛ -يل مثيل)-7» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كربونيل)-» بف
ونم ¢— ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-[4—(dibutylcarbamoyl)—‏ ‎2,3—dimethyl-1H-pyrrol-1-yl]-7-{[(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)-3,4~-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏5 مثال 344 :- فنيل 40-7 -1[(©-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-7» ‎SF‏ مثيل-111-
بيررول-١-يل)-7-([(35)-3-مثيل‏ -» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -111(7)-يل] كربونيل)- "» 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟(111)- كريوكسيلات -4)]-44)-6 ‎Phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-2,3-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl}-7-‏ ‎{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4-‏
‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate 0‏ مثال ‎You‏ :- فنيل ‎EVI‏ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-5- مثيل-٠؛‏ 3-ثيازول- ؛-يل)-7-[(38)-3- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» = ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل-"» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- 7 (111)- كريوكسيلات -4)]-2)-6 ‎Phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl}-7-{[(3S)-‏
‎3—(morpholin—-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}- 5‏ ‎3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎Ve)‏ :- فنيل 76-(*5-مثيل- 7-[مثيل (فنيل) كربامويل]-٠؛‏ ؟- ثيازول- 4 -يل7-4١-‏ ([38)-7-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-7» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين -؟(111)-يل] كربونيل)-» ؛- ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ ‎—(1H)‏ كريوكسيلات ‎Phenyl 6-{5-methyl-2-‏
‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1,3-thiazol-4-yl}-7—{[(3S)-3—-(morpholin-4- 0‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 357 :- فنيل 7-(7-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (فنيل) كربامويل]-5- مثيل-١»‏ -ثيازول- ‎0pds 50) =F (3S) IV {Ur 4‏ ؛ -يل مثيل)-؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين ‎[dm (TH) Y=‏
‏با
اف كريونيل-"» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- 7 (111)- كريوكسيلات -4)]-2)-6 ‎Phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(phenyl)carbamoyl]-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl}-7-{[(3S)-‏ ‎3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-‏ ‎3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏5 مثال ‎Yo¥‏ :- فنيل 7[1-7-(ثانى فنيل كربامويل)-*- مثيل-٠‏ ¥ ‎Jest‏ = -يل]-17-([35(1)- "-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين-"(111)-يل] كريونيل)-3؛ = ثانى هيد روايزوكوينولين- 7 (111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-[2-(diphenylcarbamoyl)-5-‏ ‎methyl-1,3-thiazol-4-yl]-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate 10‏ مثال ‎Tot‏ :- فنيل ‎ised VI‏ (مثيل) كربامويل]-*- مثيل-٠»‏ ؟-ثيازول- 4 -يل)-١-‏ ([38)-7-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-7» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين -؟(111)-يل] كربونيل)-» ¢— ثانى هيدروايزوكوبنولين- ‎—(1H)Y‏ كريوكسيلات -2)-6 ‎Phenyl‏ ‎[butyl(methyl)carbamoyl]-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl}-7-{[(38)-3-‏ ‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎Yoo‏ :- فنيل 7-[7-(ثانى بيوتيل كريامويل)-*- مثيل-٠؛‏ ؟-ثيازول-؟-يل]-7١-‏ ([38)-7-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-7» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين -؟(111)-يل] كربونيل)-» ¢— ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-[2—(dibutylcarbamoyl)—‏ ‎5-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- 0‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 7576 :- فنيل 71-71-[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-*- مثيل-٠»‏ ؟- ثيازول- ¢ -يل)-١-ز[زةا3)-‏ 7-مثيل-» 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين - "(111)-يل] كريونيل)-7؛ 6 - با
اا ثانى هيدروايزوكوينولين- ؟(111)- كريوكسيلات -4)]-2)-6 ‎Phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl}-7-{[(3R)-‏ ‎3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏5 مثال ‎Yo‏ :- فنيل 0=}€-]) -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠ ‎m0‏ مثيل-111-
‎Y= doo‏ -يل1-1-([(35)- 7- (مورفولين- 4 - يل مثيل)-؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- ‎=F ء٠-)لينوبرك [A= (1H)Y‏ ثانى هيدرو -211- ايزواندول-؟"- كريوكسيلات -5-44 ‎Phenyl‏ ‎[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-6-‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏
‎yl]lcarbonyl}-1,3—-dihydro-2H-isoindole-2-carboxylate 0‏ مثال ‎TOA‏ :- فنيل 7-(؛ -[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ *- ثانى مثيل-111- بيررول ‎Y=‏ -يل1-/-([(35)- 7- (مورفولين- 4 - يل مثيل)-؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- 1(7)-يل] كريونيل)-٠»‏ 7 » 4- رابع هيدرو -211- ؟- بنزازيين - ؟- كريوكسيلات ‎Phenyl 7-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-‏
‎pyrrol—2-yl}-8—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 5‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-2-benzazepine-2—-carboxylate‏ ‏مثال ‎Ted‏ :- فنيل 7-(؟-[(© -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ *- ثانى مثيل-114- بيررول ‎Y=‏ -يل1-/-([(35)- 7- (مورفولين- 4 - يل مثيل)-؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- 1(7)-يل] كريونيل)-٠؛‏ 7 ‎=o of‏ رابع هيدرو -211- ؟- بنزازيين - ؟- كريوكسيلات
‎Phenyl 7-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- 0 pyrrol—2-yl}-8—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—- 2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3—carboxylate ‏-8-[7-[35(1)-؟- (مورفولين-‎ dite ‏ثالث‎ -7 ٠ ‏مثال 360 :-ل1-(؟ -هيدروكسى فنيل)-لا»‎ ‏-7-(7-فنيل‎ وسكأ-١-لينويرك‎ [Am (TH) Y= ‏ثانى هيدر وأيزوكوينولين‎ -4 oF (Je Ur
‏با
افيه اثيل)-١»‏ 7 ‎oF‏ 4-رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-111- بيررول-؟- كريوكساميد -4)-ل! ‎Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-[7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]lcarbonyl}-1-oxo-2-(2-phenylethyl)-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl]- 1H-pyrrole-3—carboxamide‏ مثال ‎76١‏ :-ل1-(؟ -هيدروكسى فنيل)-ل؛ ‎٠‏ 7- ثالث مثيل-5-[1-([(35)-؟- (مورفولين - ‎drt‏ مثيل)-"» 4- ثانى هيدروأيزوكوينولين-111(1)-يل] ‎{iS‏ أكسو - 7-(3-فنيل اثيل)- ‎=F oY‏ ثانى هيدرو -111-ايزواندول-5- يل]-114- ‎=F = gy pos‏ كريوكساميد -4)-ل! ‎Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-[6—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-‏ ‎3,4—dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1-oxo-2-(2-phenylethyl)-2,3-‏ ‎dihydro—-1H-isoindol-5-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide 10‏ مثال 267 :- فنيل ‎-١ ١‏ ثانى ‎§)]-£}-T— yy‏ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛ ‎=o‏ ‏ثانى مثيل-111-بيررول- 7-يل)-*-(38(1)-7-(مورفولين-؟ - يل مثيل)-؟؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-111("7)-يل] كريونيل)-٠؛‏ 7- ثانى هيدرو -214- ايزواندول-؟١-‏ كريوكسيلات ‎Phenyl 1,1-difluoro-6-{4-[(4-‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-5- 5‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎yllcarbonyl}-1,3—-dihydro-2H-isoindole—2—-carboxylate‏ ‏مثال ‎VAY‏ :- فنيل ) ‎V0)‏ ؟- رابع فلورو-5-(4-[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]- ‎١‏ ©- ثانى مثيل-111-بيررول- 7-يل7-4-([(35)- 7-(مورفولين- 4 - يل مثيل)-؟» 4 - ثانى 0 هيدروايزوكوبنولين-"(111)- يل] كريونيل)-١»‏ ؟- ثانى هيدرو-2/1- ايزواندول-؟- كريوكسيلات ‎Phenyl 1,1,3,3-tetrafluoro-5-{4-[(4-‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-6-‏ ‎{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-1,3—-dihydro-2H-isoindole—2—-carboxylate‏ ‏بف
لاف مثال 3164 :- 5-[3؛ ‎SEY‏ فلورو-7-[358(1)-7-(مورفولين-؛ - يل مثيل)-؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كربونيل)-١-أكسو-7-(7-فنيل‏ اثيل)-7؛ 7- ثانى هيدرو - 11 -ايزواندول-#-يل]-ل] -(؟ -هيدروكسى فنيل)-ل» ‎=F)‏ ثالث مثيل-1+1- بيررول-؟- كريوكساميد ‎5-[3,3-Difluoro—-6-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}—1-oxo-2-(2-phenylethyl)-2,3- 5‏ ‎dihydro—1H-isoindol-5-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-‏ ‎pyrrole—3—carboxamide‏ ‏مثال ‎TS‏ :- فنيل 7-(4-[7-(ثانى مثيل أمينو)اثيل] (؟ -هيدروكسى فنيل) كريامويل)-٠؛ ‎=o‏ ‏ثانى مثيل-111-بيررول- 7-يل) ‎-)34([(-١7-‏ 7-مثيل-» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- 0 7؟(11)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- "(111)- كريوكسيلات -4)-6 ‎Phenyl‏ ‎{[2—-(dimethylamino)ethyl](4-hydroxyphenyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎TIT‏ :- فنيل 7-(4-(4- هيدروكسى فنيل)[7"-(مورفولين-؛ -يل) اثيل] كريامويل)-٠؛‏ «- ثانى مثيل-111- بيررول- ؟"-يل)-7-([(3)--مثيل -؛ 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين - "(1)-يل]كريونيل4-4؛3- ثانى هيدروايزوكوبنولين- ‎—(1H)Y‏ كريوكسيلات -4)-6 ‎Phenyl‏ ‎{(4-hydroxyphenyl)[2—(morpholin-4-yl)ethyl]carbamoyl}-1,5-dimethyl—‏ ‎1H-pyrrol-2-yl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‎3١7 Jue 20‏ :-ل-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل]-1١-(؛‏ -هيدروكسى فنيل)-٠؛‏ 7- ثانى ‎—o=didie‏ ‏[-([(ة3)-7-مثيل-» 4 -ثانى هيدر وأيزوكوبنولين ‎[Am (TH) Y=‏ كربونيل)- 7- (فنيل أستيل)- )0 7 » 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-111- بيررول-؟- كريوكساميد -2]-ل! ‎(Dimethylamino)ethyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-[7-{[(3R)-‏ ‎3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yllcarbonyl}-2-(phenylacetyl)-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide 5‏ بف
وس مثال 718 :-ل1-(؟؛ -هيدروكسى فنيل)-٠؛‏ 7- ثانى مثيل-5-[7-([(4ا3)-7- مثيل-؛ ؛- ثانى هيدر ‎[dr (TH) Y= ody So lg‏ كربونيل)-7-(فنيل أستيل)-٠‏ 7 ‎oF‏ -رابع هيدروايزوكوينولين-7-يل]-ل1-["-(مورفولين -؛ -يل) اثيل]-1+1- بيررول- ؟- كريوكساميد ‎N=‏ ‎(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2—(phenylacetyl)-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N-[2—(morpholin—-4-yl)ethyl]-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال ‎FIA‏ +:- فنيل 7-(71-4-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (فنيل) كريامويل)-٠؛‏ ©- ثانى مثيل- ‎TH‏ -بيررول- ؟"-يل)-1-(38(1)-3-مثيل-7»؛ 4- ثانى هيدروايزوكوينولين- ؟(111)-يل] 0 كريونيل)-4؛ ؟- ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟(111)- كريوكسيلات -4-4]2)-6 ‎Phenyl‏ ‎(dimethylamino)ethyl](phenyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-‏ ‎7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 370 :- فنيل 7-(1؛ 60( ‎=e‏ -([1"-(مورفولين-؛ -يل) اثيل] (فنيل) كربامويل)- 11 -بيررول- ؟-يل)-7-زززةا3)- ؟-مثيل-؟» 4- ثانى هيدر وايزوكوينولين - ؟ (111)-يل] كربونيل)-3؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- 7 (111)-كريوكسيلات -1,5)-6 ‎Phenyl‏ ‎dimethyl-4-{[2—(morpholin—-4-yl)ethyl](phenyl)carbamoyl}-1H-pyrrol-2-‏ ‎yl)-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‎©701١ Jue 0‏ :- ل١1-[7-(ثانى‏ مثيل أمينو) اثيل]-7١١-ثانى‏ مثيل-5-[7-([(34)- 3-مثيل-؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين - ‎Y‏ (111)-يل]كربونيل)-7-(فنيل أستيل)-» ‎oF oY‏ -رابع هيدروايزوكوبنولين -7-يل]-ا١-فنيل-111-‏ بيررول-7- كريوكساميد ‎N=[2-‏ ‎(Dimethylamino)ethyl]-1,2-dimethyl-5-[7—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—-6-yl]-N-phenyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide 5‏ بف
لم مثال 73977:- ‎(SEY‏ مثيل-5-[7-([(34)-7-مثيل-4؛؟- ثانى هيدروأيزوكوينولين- "(11)-يل]كريونيل)- 7"-(فنيل أستيل)-1» ‎oF‏ » 4 -رابع هيدر وايزوكوبنولين -7-يل]-ل1-[؟7- (مورفولين- 4 -يل)اثيل]-ل١-فنيل‏ -111 -بيررول- ؟- كريوكساميد ‎1,2-Dimethyl=5-[7-‏ ‎{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2-‏ ‎(phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-N-[2—-(morpholin-4- 5‏ ‎ylhethyl]-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 373:- فنيل 7-(4-(بيوتيل["-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] كريامويل)-٠؛‏ ©- ثانى مثيل- ‎TH‏ -بيررول- ؟"-يل)-1-(38(1)-3-مثيل-7»؛ 4- ثانى هيدروايزوكوينولين- ؟(111)-يل] كريونيل)-4 ؛ ؟- ثانى هيدروايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات -2]ال1نا5)-4)-6 ‎Phenyl‏ ‎(dimethylamino)ethyl]carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-{[(3R)- 0‏ ‎3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 37/6:- فنيل 7-(4 -إبيوتيل[7"-(مورفولين- ؟ -يل) اثيل] كريامويل)-٠؛‏ 0= ثانى مثيل- ‎TH‏ -بيررول- ؟"-يل)-1-(38(1)-3-مثيل-7»؛ 4- ثانى هيدروايزوكوينولين- ؟(111)-يل] كريونيل)-4؛7- ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6—(4—{butyl[2—‏ ‎(morpholin—-4-yl)ethyl]lcarbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-‏ ‎{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 375 :- ل١-بيوتيل-ل1-[7-(ثانى‏ مثيل أمينو) اثيل]-7١١-ثانى‏ مثيل-5-[7-([(34)- ؟- مثيل-؟؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-111("7)-يل]كريونيل)-7-(فنيل أستيل)-ء ‎oF oY‏ 4-رابع هيد روايزوكوبنولين-7-يل]-111- بيررول-؟- كريوكساميد ‎N-Butyl-N—[2-‏ ‎(dimethylamino)ethyl]-1,2-dimethyl-5-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏بف
-61+ مثال 3976 :-[1-بيوتيل-٠‏ 7- ثانى مثيل-8-[7-[(38)-٠-مثيل-؛‏ 4- ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟(111)-يل]كريونيل)-7"-(فنيل أستيل)-1» ‎oF‏ 4 7-رابع هيدروايزوكوينولين - >-يل]-1-[7-(مورفولين-؛ -يل) اثيل]-111- بيررول- ؟- كريوكساميد ‎N-BUtyl—1,2-‏ ‎dimethyl-5-[7—-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎ylcarbonyl}-2~-(phenylacetyl)-1,2,3,4~tetrahydroisoquinolin-6-yl]-N-[2- 5‏ ‎(morpholin—-4-yl)ethyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال © :- فنيل 717-11-7 (ثانى مثيل أمينو)اثيل]-؛ -[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-5- مثيل-111-بيررول- 7-يل1-4-([(38)-7-مثيل-» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- 0 كريوكسيلات ‎Phenyl 6-{1-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-[(4-‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl}-7—-{[(3R)-‏ ‎3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 3978 :- فنيل £11 -[9؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-*- ‎“YI = ie‏ (مورفولين- ؛ -يل) اثيل]-111- بيررول - ١-يل)-7١-([(ةا3)-‏ ١-مفيل-‏ ؟؛ 4- تانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ (111)-يل]كريونيل)-4» ‎=F‏ ثانى هيدروايزوكوبنولين- ‎—(TH)Y‏ كريوكسيلات ‎Phenyl 6-{4-[(4—hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5-methyl-1-[2-‏ ‎(morpholin—-4-yl)ethyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate 20‏ مثال 374 :-١-[7-(ثانى‏ مثيل أمينو) اثيل]-ل١-(؟‏ -هيدروكسى ‎N= (Jad‏ "-ثانى ‎—o—ia‏ ‏[-([(ة3)-7-مثيل-7» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ (111)-يل]كربونيل)- 7- (فنيل أستيل)- ‎milf oF » 0)‏ هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-111- بيررول-7- كريوكساميد -2]-1 ‎(Dimethylamino)ethyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N,2-dimethyl-5-[7-{[(3R)-‏ ‎ovy‏
-6+ ‎3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yllcarbonyl}-2-(phenylacetyl)-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl]- 1H-pyrrole-3—carboxamide‏ مثال ‎N=: TAL‏ -(4 -هيدروكسى فنيل)-لاء 7-ثانى مثيل- 58 -[17-([(35)-7-مثيل-؛ ؛- ثانى هيدروايزوكوبنولين ‎FO (dad das) Y= {dag SA (TH) Y=‏ 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-١-[7-(مورفولين)‏ اثيل]-111- بيررول-3؟- كريوكساميد -4)-ل!
Hydroxyphenyl)-N,2-dimethyl-5-[7—-{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrrole-3- carboxamide ‎YAY Je 10‏ :- فنيل 6-(١-[7-(ثانى‏ مثيل أمينو) ‎—o—[Ul‏ مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) كربامويل]- 111 - بيررول-7-يل4-/7-(34(1)-7-مثيل-3؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- يل]كربونيل)-34- ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)- كربوكسيلات -2]-1)-6 ‎Phenyl‏ ‎(dimethylamino)ethyl]-5-methyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-‏ ‎2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate 5‏ مثال ‎YAY‏ :- فنيل ١-([(4ا3)-7-مثيل-7؛‏ 4- ثانى هيد روايزوكوينولين- 7 ‎—(IH)‏ ‏يل]كريونيل-7-[*-مثيل- 4 -[مثيل (فنيل)كريامويل]-١-[7-(مورفولين-؛‏ -يل) اثيل]-114- بيررول-7-يل)-4»؟- ثانى هيدروايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات -(3)])-7 ‎Phenyl‏ ‎3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-6-{5-methyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1-[2—(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrrol-2-yl}- 0‏ ‎3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎FAY‏ :-١-[7-(ثانى‏ مثيل أمينو) ‎(bY N=[‏ مثيل- 8 -[17-([(38)-7-مثيل = ‎oF‏ ‏4- ثانى هيدروايزوكوبنولين - ‎Y‏ (111)-يل]كربونيل)-7-(فنيل أستيل)-» ‎oF oY‏ -رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-ل] - فنيل-111- بيررول-7- كريوكساميد -2]-1 ‏با
داه ‎(Dimethylamino)ethyl]-N,2-dimethyl-5-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎Ve Not PAS‏ = ثانى مثيل-5-[7-([(38)-7-مثيل-» ‎=f‏ هيدروايزوكوبنولين - ‎oF »7 »١-)ليتسأ‎ ds) Y {Use SU (IH)Y 5‏ 4 -رابع ‎SY [d= sisSo sme‏ (مورفولين) اثيل]-ل] - فنيل -111- بيررول- ؟- كريوكساميد ‎N,2-Dimethyl-5-[7-{[(3R)~‏ ‎3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yllcarbonyl}-2-(phenylacetyl)-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1-[2—(morpholin-4-yl)ethyl]-N-‏ ‎phenyl-1H-pyrrole-3—carboxamide‏ ‏10 مثال ‎YAS‏ :- فنيل 1-7 -(ثانى بيوتيل كربامويل)-١-[7-(ثانى‏ مثيل أمينو) اثيل]-*- مثيل- ‎1H‏ - بيررول-7-يل)-7-([(3)-7-مثيل-7» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- 7 (111)- كربوكسيلات -4)-6 ‎Phenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)—1-[2—(dimethylamino)ethyl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-‏ ‎yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate 5‏ مثال ‎TAT‏ :- فنيل 1-7©-(ثانى بيوتيل كربامويل)-*- مثيل-١-[7-‏ (مورفولين- 4 -يل) اثيل]- 111 - بيررول- 7-يل)-/3(1-7)-7-مثيل-3؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين -"(111)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- 7 (111)- كربوكسيلات -4)-6 ‎Phenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)-5-methyl-1-[2—(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrrol-2-‏ ‎yl}-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- 0‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎SEN « N=: YAY‏ بيوتيل- ١-[7-(ثانى‏ مثيل أمينو) اثيل]- 7-مثيل- 8 -[7-([(3)- ‎oF = Jia‏ 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين-(111)-يل] كريونيل)-7- (فنيل استيل)-١؛ ‎FY‏ ‏= رابع هيدر وأيزوكوبنولين -7-يل]-111 - بيررول-7- كربوكساميد ‎N,N-Dibutyl-1-[2-‏ ‏بف
-66+ ‎(dimethylamino)ethyl]-2-methyl-5-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎SBN « N=: FAA‏ بيوتيل-؟- مثيل- 5-[7-([(4ا3)- -مثيل-؛ 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-7-(فنيل استيل)-١» ‎FY‏ 4- رابع
هيد روأيزوكوبنولين -7-يل]-١-[7-(مورفولين-؛‏ -يل) ‎THAT‏ - بيررول- ؟- كريوكساميد ‎N,N-Dibutyl-2-methyl-5-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)~yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4~tetrahydroisoquinolin-6-yl]-‏ ‎1-[2~(morpholin—-4-yl)ethyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide‏
0 مثال ‎—£)-Y -: YA‏ مثيل بيبرازين-١‏ -يل) فنيل] 41-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ 0— ثانى مثيل-111-بيررول- 7-يل)-1-([(38)-7-مثيل-؛ 4- ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟(111)-يل]كريونيل)-؟؛ = ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات ‎2-(4-Methylpiperazin—1-yl)phenyl 6-)4-])4-‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏
‎{{(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate‏ ‏مثال 396 :- 7-([7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل](مثيل)أمينو) فنيل 7-(؟-[(4 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠» ‎=o‏ ثانى مثيل -111-بيررول - 7 -يل4-/7١-([(314)-‏ 7-مثيل- 7 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- 7 ‎[dm (TH)‏ كريونيل)-؟؛7- ثانى هيدروايزوكوبنولين-؟(111)- كريوكسيلات
‎2—{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl 6-{4-[(4- 0 hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- {{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate
‎ovy
هم مثال ‎34١‏ :- 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل]أمينو) فنيل 7-(؟-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠»‏ ©- ثانى مثيل-111-بيررول- 7 -يل)-38(1-17)--مثيل-؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)-؛؛- ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)- كريوكسيلات ‎2—{[2-(Dimethylamino)ethylJamino}phenyl 6-44-])4-‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5‏ ‎{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 747 :- 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيوكسى] فنيل 3-1 -[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]- ‎-o‏ ثانى ‎H- die‏ 1 -بيررول- 7-يل)-7١-‏ ([ز(ا3)- ١-مثيل‏ - ‎FY)‏ 2— رابع 0 هيدر وايزوكوينولين-؟"- كريوكسيلات -4)]-44)-6 ‎2-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl‏ ‎hydroxyphenyl) (methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎R)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-‏ 3([ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال 08 باستبدال المنتج من التحضير 6 ب أ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 ب ‎co‏ وياستبدال بنزيل ‎—F‏ هيدروكسى بنزوات ‎3—hydroxybenzoate‏ من الخطوة ب ب 7-[7-(ثانى ‎Jie‏ أمينو) إيثوكسى] فينول ‎.3—[2~(dimethylamino)ethoxy]phenol‏ ‎LC/MS (C45H49N506) 754 [M-H]-; RT 2.27‏ (الطريقة 1 كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 451149081506 ‎[MHH]+ 20‏ المحسوب :- ‎YYATAYE‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- ‎FYA,TAYT‏ ‏مثال 347 :- 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] فنيل 41-7 -[(4 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ 0— ثانى مثيل-111-بيررول ‎Y=‏ -يل)-١-‏ ([(4ا3)- ١-مثيل-7؛‏ 4 - تانى
—yel- ‏ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات‎ -4 P= { igo Sm (TH) Y - ‏هيد روايزوكوينولين‎ 2-[2-(Dimethylamino)ethyl]phenyl 6-)4-])4- hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- {{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate 5 ‏مثال 344 :- 7-[إثانى مثيل أمينو) مثيل] فنيل 7-[4-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل)‎ ‏ثانى مثيل-111-بيررول-؟-يل)-7-([(35)-7-مثيل-» 4- ثانى‎ -# ؛٠-]ليومابرك‎ ‏هيد روايزوكوينولين - ؟(111)-يل]كريونيل)-؟؛ = ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات‎ 2-[(Dimethylamino)methyl]phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl) (methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl- - 0 3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline— 2(1H)-carboxylate ‏مثال 795 :- 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل] فنيل 4-7 -[(4 -هيدروكسى‎ ‏(مثيل) كريامويل]-٠؛ = ثانى مثيل-111-بيررول- 7-يل1-4-([(3)-7-مثيل- ؟-‎ (usd -)111( "7 ‏ثانى هيد روايزوكوبنولين-؟ (111)-يل]كربونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-‎ 5 2-[3-(Dimethylamino)prop—1-yn-1-yl]phenyl 6-)4-])4- ‏كريوكسيلات‎ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- ‎{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4- ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏ثالث مثيل-8-(35(1-7)-7- مثيل-؛‎ -7 ١ ‏مثال 346 :-ل1-(؛ -هيدروكسى فنيل)-لاء‎ 20 ‏-يل)فنيل]‎ ١ ‏ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)-7-(71-( -مثيل بيبرازين-‎ - 4 ‏رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-114- بيررول -؟- كريوكساميد -4)-ل!‎ -4 oF »7 ‏استيل)-1»‎ ‎Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-(7-{[(3R)-3-methyl-3,4- ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-2—{[2-(4-methylpiperazin—1- ‎ovy
ايه ‎yl)phenylJacetyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال ‎YAY‏ :-7-(7[1-7(1-7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل)-7-([(34)- ؟- مثيل-3» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)-يل]كريونيل)-٠» ‎FF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-ل١‏ -(؟ -هيدروكسى فنيل)-لا» )0 7- ثالث مثيل-1+1- بيررول -
5-)2-])2-412- ‏كريوكساميد‎ -١ (Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl)acetyl]-7-{[(3R)-3-methyl- 3,4—-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- 6-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-N,1,2~trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
مثال 398 :-#-(71-7([1-7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] ‎sual‏ { فنيل)استيل]-7-([(34)- ؟- مثيل-3» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)-يل]كريونيل)-٠» ‎FF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -7-يل)-لا١‏ -(؟ -هيدروكسى فنيل)-لا» ‎٠‏ 7- ثالث مثيل-1+1- بيررول - *- كريوكساميد ‎5-(2-[(2—-{[2-(Dimethylamino)ethylJamino}phenyl)acetyl]-7-‏ ‎{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]Jcarbonyl}-1,2,3,4-‏
‎tetrahydroisoquinolin—6-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H- 5‏ ‎pyrrole—3—carboxamide‏ ‏مثال 344 :-5-[7[1-7(1-7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى] فنيل) استيل)-7-([(34)- ١-مثيل-‏ » 4- ثانى هيدروايزوكوينولين- "(111)-يل] كريونيل)-٠» ‎FF‏ - رابع هيدر وايزوكوينولين- 7-يل)-ل] -(؟ -هيدروكسى فنيل)-ل؛ ‎٠‏ 7- ثالث مثيل-111- بيررول -؟- كريوكساميد -5
‎[2-({2-[2-(Dimethylamino)ethoxylphenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- 0‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl]-N—-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 4060 :-5-[7[1-7(1-7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] فنيل) استيل)-7-([(314)- 7-مثيل-؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-١» ‎FoF‏ - رابع هيدروايزوكوبنولين -7-
‏بف
م + يل]-!! -(؛ -هيدروكسى فنيل)-لاا» )© ؟- ثالث مثيل-1- بيررول -7- كربوكساميد -2]-5 ‎({2-[2-(Dimethylamino)ethyl]phenyl}acetyl)-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl]-N—-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎(SB)=Y]-Y)}=V]-0—: £4) Jie 5‏ مثيل أمينو) مثيل] فنيل) استيل)-7-([(314)-7-مثيل-؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-١» ‎FoF‏ - رابع هيدروايزوكوبنولين -7- يل]-!! -(؛ -هيدروكسى فنيل)-لاا» )© ؟- ثالث مثيل-1- بيررول -7- كربوكساميد -2]-5 ‎({2-[(Dimethylamino)methyl]phenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide 0‏ مثال 607 :- 5-[7-((7-[7-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل) استيل) ‎-١7-‏ ‏([(35)-7-مثيل-3» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين-(111)-يل]كريونيل)-٠» ‎FoF‏ 4- رابع هيد روايزوكوبنولين-١‏ -يل]-ل١‏ -(4 -هيدروكسى فنيل)-ل؛ ‎٠‏ "- ثالث مثيل-111- بيررول - *- كريوكساميد ‎5-[2-({2-[3-(Dimethylamino)prop—1-yn-1-yl]phenyl}acetyl)—‏ ‎7-{[(3R)—-3—-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-‏ ‎pyrrole—3—carboxamide‏ ‏مثال 5607 :- 7-(؛ -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل 11-7؛ 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111 -بيررول ‎[1-١ {dm Y=‏ (4ا3)- ؟-مثيل- ؟؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- 0 111(7)-يل]كريونيل)-3؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كربوكسيلات -4)-2 ‎Methylpiperazin—1-yl)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏بف
-64+ ‎Je‏ 4604 :-7-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل 11-7 #- ثانى مثيل-؛ - [مثيل (فنيل) كريامويل]-111 -بيررول ‎Fie VBR) {dm Y=‏ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- 7 (111)-يل]كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(11)- كريوكسيلات -4- الاط6-41,5-0008 ‎2—{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 405 :-7[7-7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل ‎V1‏ = ثانى مثيل--[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول- 7-يل)-/1-([(38)-73-مثيل -» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين - ‎oF {dug S[d(1H)Y 0‏ - ثانى هيد روايزوكوينولين- 7" (111)- كريوكسيلات -2-4]2 ‎(Dimethylamino)ethylJamino}phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏5 _مثال £07 :-7-[7-(ثانى مثيل أمينو) ايثوكسى] فنيل 11-7 62 مثيل-؟-[مثيل (فنيل) كربامويل]-111 -بيررول ‎[1-١ {dm Y=‏ (4ا3)- ؟-مثيل- ؟؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- "(11)-يل]كريونيل)-؟» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين-؟"(111)- كريوكسيلات -2]-2 ‎(Dimethylamino)ethoxy]phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 0‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 5097 :-7-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] فنيل 11-7 #- ثانى مثيل-؛-[مثيل (فنيل) كربامويل]-111 -بيررول ‎[1-١ {dm Y=‏ (4ا3)- ؟-مثيل- ؟؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- 7( 1)- يل]كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- "(111)- كريوكسيلات -2]-2 ‎(Dimethylamino)ethyllphenyl 6-{1,5-dimethyl-4- 5‏ ‎ovy‏
مه ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 508 :-7-[7-(ثانى مثيل أمينو) مثيل] فنيل 11-7 #- ثانى مثيل-؛-[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول-"-يل)-/7-([(38)-3-مثيل-“؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين - ‎~(1H)Y‏ يل]كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ‎~(TH)Y‏ كريوكسيلات -2 ‎[(Dimethylamino)methyl]phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate 10‏ مثال £09 :- 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل 11-7؛ 0 ثانى مثيل-؛ - [مثيل (فنيل) كريامويل]-111 -بيررول ‎Fie VBR) {dm Y=‏ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎—(1H) Y=‏ يل]كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات ‎2-[3—(Dimethylamino)prop—1-yn-1-yllphenyl 6-{1,5-dimethyl-‏ ‎4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال ‎—Y ء٠ « N=: 4٠١‏ ثالث مثيل ‎T= (Jae T= (BR)I-V)—e‏ 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- (111)-يل] كريونيل)-7-(1"-(4 -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل] استيل)-٠؛‏ ‎oF 2 20‏ - رابع هيدر وأيزوكوينولين -7-يل)-ل١-‏ فنيل-111 - بيررول- 7- كريوكساميد ‎N,1,2-‏ ‎Trimethyl-5-(7—{[(3R)~-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)~‏ ‎yllcarbonyl}-2—{[2-(4-methylpiperazin—1-yl)phenyllacetyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl)-N—-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎ovy‏
1ه مثال ‎49١‏ :- 5-(71-7([1-7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل) استيل]-7١-‏ ([(35)-3-مثيل-» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل]كربونيل)-٠» ‎FF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-+7-يل]-لا ‎٠ ١‏ ؟- ثالث مثيل-ل١-فنيل-111-‏ بيررول-7- كريوكساميد -5 ‎(2-[(2—-{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl)acetyl]-7-{[(3R)-‏ ‎3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-1,2,3,4- 5‏ tetrahydroisoquinolin-6-yl)-N,1,2-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3- carboxamide ‏5-(712-7([1-7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل) استيل]-7-([(34)- ؟-‎ -: 4٠7 ‏مثال‎ ‏رابع‎ -4 FF »٠-)لينويرك]لي-)111(" ‏مثيل-3» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين-‎
0 هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-ل! ‎٠ ١‏ ؟- ثالث مثيل-١-فنيل-111-‏ بيررول-7- كريوكساميد -5 ‎(2-[(2—-{[2-(Dimethylamino)ethyllamino}phenyl)acetyl]-7-{[(3R)-3-methyl-‏ ‎3,4—-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-‏ ‎6-yI)-N,1,2-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 497 :- 5-[7-((7[1-7-(ثانى مثيل أمينو) ايثوكسى] فنيل) استيل)-7-([(34)- ؟-
مثيل-7» ¢— ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل]كريونيل)-٠» ‎FY‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-+7-يل]-لا ‎٠ ١‏ ؟- ثالث مثيل-ل١-فنيل-111-‏ بيررول-7- كريوكساميد -5 ‎[2-({2-[2-(Dimethylamino)ethoxylphenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl]-N,1,2—-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏
‎4٠4 Ji 20‏ :- 5-[7-(71-7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] فنيل) استيل)-7-([(34)- 7-مثيل-؛ — ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111) -يل]كريونيل)-٠»‏ 7 ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوينولين-7- يل]-ل! ؛ ‎Yo)‏ ثالث مثيل-ل١-فنيل-111-‏ بيررول- ؟- كريوكساميد -2]-2))-2]-3 ‎(Dimethylamino)ethyl]phenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏
‎yl]-N,1,2—-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide 5
‎ovy
ووم مثال 15 :- 5-[7-((7-[ثانى مثيل أمينو) مثيل] فنيل) استيل)-7-([(38)-7-مثيل-؛ ؛- ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟ ‎FF »٠-)لينويرك]لي- (TH)‏ 4 - رابع هيدروايزوكوينولين - ‎١‏ -يل]- ‎٠ «N‏ = ثالث مثيل-ل١-فنيل-111-‏ بيررول- 7- كريوكساميد -2))-2]-5 ‎[(Dimethylamino)methyl]phenyl}acetyl)-7—-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6- 5‏ ‎yl]-N,1,2—-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 413 :-5-[7-([1-7-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل) استيل) ‎-١7-‏ ‏([(3)-7-مفيل-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-111(7)- ‎oF oF {dss Sd‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-لا! ‎=F ٠ ١‏ ثالث مثيل-ل١-‏ فنيل-111- بيررول-؟- كريوكساميد ‎5-[2-({2-[3—(Dimethylamino)prop—1-yn—1-yl]phenyljacetyl)-7-{[(3R)-3- 0‏ ‎methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N,1,2—-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال ‎—€)=Y -: 51١‏ مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل £11 -(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛ ‎=o‏ ‏5 _مثيل- ‎-1H‏ بيررول-7-يل]-7-[(38)-©- مثيل-» 4 - ثانى هيدرو أيزوكوبنولين -111(7)- يل]كريونيل)-؟؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -4)-2 ‎Methylpiperazin—1-yl)phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏0 -مثال ‎0A‏ :- 7[10-7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل 41-7 -(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠؛‏ 0— ثانى مثيل-111-بيررول - ؟-يل]-١-‏ ([(4ا3)- 7-مثيل - 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎—(1H) Y=‏ يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟ (111)- كريوكسيلات -4]-6 ‎2—{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-‏ ‎ovy‏
ارو ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—‏ ‎2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال £19 :- 7-([”-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل 7-[؟-(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠؛‏ ‎=o‏ ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل]-1-([38(1)-7-مثيل-3؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين - ‎[A (IH)Y 5‏ كربونيل)-؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)- كربوكسيلات 2-412
(Dimethylamino)ethylJamino}phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5- dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏-(ثانى بيوتيل كربامويل)-١؛ د-‎ E11 ‏مثال 478 :- 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى] فنيل‎
0 ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل]-1-(388(1)-3-مثيل-3؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين - ‎[dm (1H)Y‏ كربونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(111)- كربوكسيلات -2]-2 ‎(Dimethylamino)ethoxy]phenyl 6-[4—-(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏
_مثال )£1 :- 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] ‎Ui‏ 7-[؛-(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ ©- ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل]-/1-(318(1)-3-مثيل-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)- ؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- "(111)- كربوكسيلات -2]-2 ‎(Dimethylamino)ethyl]phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-‏
‎ylJcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)—-carboxylate 0‏ مثال ‎YY‏ :- 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) مثيل] فنيل ‎HET‏ بيوتيل كريامويل)-٠؛‏ *- ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل]-/1-(318(1)-3-مثيل-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)- كريوكسيلات -2 ‎[(Dimethylamino)methyl]phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-‏
‏بف
يوه ‎1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-3,4—dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 477 :-7-[7-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل 7-[؛-(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ ©- ثانى مثيل-111-بيررول-"-يل]-1-([(38)-7-مثيل-3؛ 4- ثانى هيدر وايزوكوبنولين - "(111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟(111)-
2-[3-(Dimethylamino)prop—1-yn-1-ylJphenyl 6-]4- ‏كريوكسيلات‎ ‎(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl- ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline— ‎2(1H)-carboxylate
مثال ‎SGN N=: £Y¢‏ بيوتيل-٠؛‏ 7-ثانى مثيل-8-(7-([(4ا3)- 7-مثيل- 7 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين- (111)-يل] كربونيل)-7-([7-(© -مثيل بيبرازين-١-يل)فنيل] ‎{ind‏ = ‎oF oY‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-111 -بيررول-7- كربوكساميد ‎NN-Dibutyl-‏ ‎1,2-dimethyl-5-(7-{[(3R)-3-methyl-3,4—dihydroisoquinolin—2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-2—{[2-(4-methylpiperazin—1-yl)phenyllacetyl}-1,2,3,4-‏
‎tetrahydroisoquinolin—6-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide 5‏ مثال 475 ‎I= YD-Y)1-Y)=0= Us ABN (N=‏ مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل) استيل]-1-([(3)-؟-مثيل = ‎oF‏ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين ‎٠ 7 ٠-)لينويرك [dr (TH) Y=‏ ؟- رابع هيدروايزوكوينولين ‎T=‏ -يل)-٠»‏ ؟-ثانى ‎TH die‏ -بيررول- ؟- كريوكساميد - للا ‎Dibutyl-5-(2-[(2—{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino} phenyl)acetyl]-‏
‎T-{[(3R)~-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4~ 20‏ ‎tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 4776 ‎(N=:‏ ل١-ثانى‏ بيوتيل-5-(7-[(7[1-7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل) استيل]-1-([(3)-؟-مثيل = ‎oF‏ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين ‎٠ 7 ٠-)لينويرك [dr (TH) Y=‏ = رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-١؛‏ 7-ثانى ‎THe‏ -بيررول-3؟- كريوكساميد ‎NN=‏
‏بف
وه ‎Dibutyl-5-(2-[(2-{[2—(dimethylamino)ethylJamino}phenyl)acetyl]-7-{[(3R)-‏ ‎3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎SEN N=: 47١7‏ بيوتيل-*-[7-((7-[7- (ثانى مثيل أمينو) ايثوكسى] فنيل) استيل)- 7-لا(38)-3-مثيل-3؛ 4- ثانى هيدروايزوكوينولين- ‎FY ٠-)لينويرك [Ur (TH)‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-١»‏ 7-ثانى مثيل-1+1 -بيررول-3؟- كربوكساميد -لا,ل! ‎Dibutyl-5-[2-({2-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-‏ ‎methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1,2—-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏10 مثال ‎SGN N=: YA‏ بيوتيل-5-[7-((1-7[؟- (ثانى مثيل أمينو) اثيل] فنيل) استيل)-7١-‏ ([(35)-7-مثيل-» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-111("7)-يل] كريونيل)-٠ ‎»٠ ١‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-٠»‏ 7-ثانى مثيل-111 -بيررول-7- كريوكساميد ‎NN-Dibutyl—‏ ‎5-[2-({2-[2-(dimethylamino)ethyl]phenyl}acetyl)-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl]-1,2—-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide 5‏ مثال 479 ‎(N=:‏ ل١-ثانى‏ بيوتيل-5-[7-([7-[7-(ثانى مثيل أمينو) مثيل] فنيل) استيل)-7١-‏ ([(35)-7-مثيل-» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-111("7)-يل] كريونيل)-٠ ‎»٠ ١‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-٠»‏ 7-ثانى مثيل-111 -بيررول-7- كريوكساميد ‎NN-Dibutyl—‏ ‎5-[2-({2-[(dimethylamino)methyl]phenyl}acetyl)-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6- 0‏ ‎yl]-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—carboxamide‏ ‏مثال 476 ‎(N=:‏ ل١-ثانى‏ بيوتيل-5-[7-([7-[7-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل) استيل)-35(1-7)-7-مثيل-7» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كربونيل)-٠»‏ ‎oF oY‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-٠ء ‎SY‏ مثيل-1+1 -بيررول-7- كريوكساميد بف
PE
N,N-Dibutyl-5-[2-({2-[3—(dimethylamino)prop—1-yn—1-yl]phenyl}acetyl)- 7-{[(3R)—-3—-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1,2—-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏فنيل) (مثيل)‎ Spam E11 ‏:-7-(4-مثيل بيبرازين-١-يل) فنيل‎ 4١ ‏مثال‎ ‏مثيل-111-بيررول- "-يل)-17-([38(1)-3-مثيل-3» 4 - ثانى‎ (36-0 ؛٠-]ليومايرك‎ 5 هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات -4([-6—{4 ‎3-(4-Methylpiperazin—1-yl)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate 0‏ مثال ‎£7Y‏ :-71-7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل 57-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠»‏ *- ثانى مثيل-؛ -111-بيررول-7-يل3(1-17-4)-3-مثيل-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟ (111)-يل]كريونيل)-7»؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين ‎Y=‏ (111)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎3—{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5‏ ‎{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال £77 :- 7[7-3-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل 41-7 ‎mS)‏ فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ ©- ثانى مثيل- 4 -111-بيررول- "-يل)-1-([(38)-3-مثيل-؟؛ 4- ثانى ‏0 ميدروايزوكوبنولين-(111)-يل]كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات ‎3—{[2-(Dimethylamino)ethylJamino}phenyl 6-)4-])4-‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏بف
‎o 7 _‏ اذ مثال £78 :- 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى] فنيل 51-7 -[(؟-هيدروكسى ‎(Uh‏ (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ 0— ثانى مثيل-4 -111-بيررول- 7-يل)-/1-([(38)-7-مثيل-3» 4- ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟(111)-يل]كريونيل)-؟؛ = ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات ‎3-[2-(Dimethylamino)ethoxylphenyl 6-{4-[(4-‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5‏ ‎[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال 08 باستبدال المنتج من التحضير 6 ب أ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير ‎١‏ ب بء؛ وياستبدال بنزيل = هيدروكسى بنزوات ‎benzyl 3—-hydroxybenzoate‏ 0 .من الخطوة ب ب 3-[7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى] فينول -2]-3 ‎.(dimethylamino)ethoxy]phenol‏ ‎LC/MS (C45H49N506) 754 [M-H]-; RT 2.24‏ (الطريقة 1 كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 45114901506 +[1/1+11] المحسوب :- ‎YYA TAYE‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- 4لكترم07؟ مثال £70 :- 3-[7-(ثانى مثيل ‎(sisal‏ اثيل] فنيل 41-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠»‏ *- ثانى مثيل-111-بيررول-"-يل)-1-([(38)-7-مثيل-3؛ 4- ثانى هيدر وايزوكوبنولين - ؟ (111)-يل] كريونيل)-؟؛ ‏ - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)- 0 كريوكسيلات -4)]-6-44 ‎3-[2-(Dimethylamino)ethyllphenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl) carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‎ory‏
مه مثال £77 :- ‎SEIT‏ مثيل أمينو) مثيل] ‎Jd‏ 7-[4-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ #- ثانى مثيل-111-بيررول-؟-يل)-7-([(35)-7-مثيل-» 4- ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟(111)-يل]كريونيل)-؟؛ = ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات ‎3-[(Dimethylamino)methyl]phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)‏ ‎(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl- - 5‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—‏ ‎2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎54١7‏ :- 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل 63-1 -[(4 -هيدروكسى ‎(usd‏ (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ = ثانى مثيل-111-بيررول- 7-يل1-4-([(3)-7-مثيل- ؟- 0 ثانى هيدر وايزوكوبنولين - ؟ ‎(1H)‏ "يل]كربونيل)-7» 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين = ؟ (111)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎3-[3—(Dimethylamino)prop—1-yn-1-yl]phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏15 مثال 478 :-1-(؟ -هيدروكسى فنيل)-لا» ‎١‏ 7- ثالث مثيل-8-(38(1-7)-7- مثيل-؛ ؛- ثانى ‎bia) T= {ign [rm (LH) Y= Cas oS pl pam‏ بيبرازين-١-يل)فنيل]‏ استيل)-1» 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-114- بيررول -؟- كريوكساميد ‎N=(4=‏ ‎Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-(7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-2—{[3—(4-methylpiperazin—1-‏ ‎yl)phenylJacetyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1H-pyrrole-3—- 0‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال £73 :-0-(1-7(©-[؟-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل)-17-([(3)8)-؟- مثيل-3» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين ‎FY {dg Sd (TH) Y=‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-لا! -(4 -هيدروكسى فنيل)-لا» )0 ‎-١‏ ثالث مثيل-111- بيررول - ؟- كريوكساميد -3-4]2)]-2)-5 با
وه ‎(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl)acetyl]-7-{[(3R)-3-methyl-‏ ‎3,4—-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-‏ ‎6-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-N,1,2~trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 4460 :-5-(7-[(©71-3-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل)استيل]-7-([(34)- ؟- مثيل-؟» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل]كريونيل)-٠» ‎FY‏ 4- رابع
هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-لا١‏ -(4 -هيدروكسى فنيل)-لاا» ‎=F ٠‏ ثالث مثيل-114- بيررول - *- كريوكساميد ‎5-(2-[(3—{[2-(Dimethylamino)ethyllamino}phenyl)acetyl]-7-‏ ‎{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]Jcarbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-‏
‎pyrrole-3-carboxamide 10‏ مثال ‎44١‏ :-5-[7-((3-[7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى] فنيل) استيل)-7-([(34)- ١-مثيل-‏ » 4- ثانى هيدروايزوكوينولين- "(111)-يل] كريونيل)-٠» ‎FF‏ - رابع هيدر وايزوكوينولين- 7-يل)-ل] -(؟ -هيدروكسى فنيل)-ل؛ ‎٠‏ 7- ثالث مثيل-111- بيررول -؟- كريوكساميد -5 ‎[2-({3-[2-(Dimethylamino)ethoxylphenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏
‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6- 5‏ ‎yl]-N—-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 447 :-7[1-7(1-7[1-5-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] فنيل) استيل)-7-([(314)- 7-مثيل-؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-١» ‎FoF‏ - رابع هيدروايزوكوبنولين -7- يل]-!1 -(؛-هيدروكسى فنيل)-لا» ‎٠‏ ؟- ثالث مثيل-1+1- بيررول -7- كريوكساميد -2]-5
‎({3-[2-(Dimethylamino)ethyl]phenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- 0‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl]-N—-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال £67 :-7[1-7(1-7[1-5-(ثانى مثيل أمينو) مثيل] فنيل) استيل)-7-([(34)-7-مثيل-؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-١» ‎FoF‏ - رابع هيدروايزوكوبنولين -7-
‏بف
لا يل]-!! -(؛ -هيدروكسى فنيل)-لاا» )© ؟- ثالث مثيل-1- بيررول -7- كربوكساميد -2]-5 ‎({3-[(Dimethylamino)methyl]phenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl]-N—-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏5 مثال 444 := 71-5-(1-0©-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل) استيل) ‎-١7-‏
([(38)-7-مثيل-3» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟(111)-يل]كريونيل)-٠» ‎oF oY‏ 4- رابع هيد روايزوكوبنولين-١‏ -يل]-ل١‏ -(4 -هيدروكسى فنيل)-ل؛ ‎٠‏ "- ثالث مثيل-111- بيررول - *- كريوكساميد ‎5-[2-({3-[3-(Dimethylamino)prop—1-yn-1-yl]phenyl}acetyl)—‏ ‎7-{[(3R)—-3—-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-‏
‎tetrahydroisoquinolin-6-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H- 0‏ ‎pyrrole—3—carboxamide‏ ‏مثال £80 :- 2-7 -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل 11-7 #- ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111 -بيررول ‎[1-١ {dm Y=‏ (4ا3)- ؟-مثيل- ؟؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- 17)-يل]كربونيل)-» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- ؟ (111)- كربوكسيلات -4)-3
‎Methylpiperazin-1-yl)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl) 5‏ ‎carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال £67 :-7-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل ‎A}‏ #- ثانى مثيل-؛ - [مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول- 7-يل1-4-([(38)- 3-مثيل -7» 4- ثانى
‏0 هيدروايزوكوبنولين- 7" (111)-يل]كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ‎—(TH)Y‏ كريوكسيلات ‎3—{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏
‎ovy aR 4- ‏باستبدال ؛ -هيدروكسى بنزونيتريل‎ VAT ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال‎ ‏في الخطوة ب ب 7-([7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فينول‎ hydroxybenzonitrile .3—{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenol ‏(الطريقة أ)‎ : RT ‏بدون تأيين2.44‎ LC/MS (C46H52N604) -: (ESI) ‏كتلة عالية التحلل‎ 5 46115211604 —: ‏الصيغة العامة‎ 797,١87 -: ‏المحسوب‎ [M+H]+ ‏راحلا‎ ١١ ‏المقاس ب-‎ [M+H]+ ‏ثانى مثيل-؛ -[مثيل‎ =o OFT ‏مثال 697؟ :-71-7”-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل‎ - ‏([زةا3)- ؟-مثيل -؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين‎ ١7 ‏(فنيل) كريامويل]-111-بيررول - "-يل)-‎ 0 3-)]2- ‏"(1)-يل]كريونيل)-؟» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-؟"(11)- كريوكسيلات‎ (Dimethylamino)ethylJamino}phenyl 6-{1,5-dimethyl-4- [methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate 15 ‏ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل)‎ -# I }=T ‏مثال £24 :-7-[7-(ثانى مثيل أمينو) ايثوكسى] فنيل‎ - ‏كربامويل]-111-بيررول -"-يل)-1-([(38)-7-مثيل-3؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ 3-]2- ‏"(11)-يل]كريونيل)-» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين-؟"(111)- كربوكسيلات‎ (Dimethylamino)ethoxy]phenyl 6-{1,5-dimethyl-4- [methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 0 tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ory
-7؟ + الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎VAT‏ باستبدال 4 -هيدروكسى بنزونيتريل -4 ‎hydroxybenzonitrile‏ في الخطوة ب ب 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى] فينول -2]-3 ‎.(dimethylamino)ethoxy]phenol‏ ‎LC/MS (C45H49NS0S5) 740 [M+H]+; RT 1.20‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI)‏ :- الصيغة العامة :— 45114911505 ‎[M+H]+‏ المحسوب — ‎YVe,198e‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- ‎YYeided‏ ‏مثال £29 :-7-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] فنيل 11-7؛ ‎=o‏ ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) 0 كريامويل]-111-بيررول-"-يل)-1-([38(1)- 3-مثيل-3؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)- يل]كربونيل)-» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -2]-3 ‎(Dimethylamino)ethyl]phenyl 6—{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate 15‏ مثال £00 :-3-[7-(ثانى مثيل أمينو) مثيل] فنيل }0 *- ثانى مثيل-؟-[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول-"-يل1-4-([(38)-؟-مثيل-3»؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين - ‎~(1H)Y‏ يل]كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات -3 ‎[(Dimethylamino)methyl]phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7—-{[(3R)-3-methyl-3,4- 0‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‎ory‏
+ مثال ‎45١‏ :- 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل 11-7» #- ثانى مثيل-؛ - [مثيل (فنيل) كريامويل]-111 -بيررول ‎Fie VBR) {dm Y=‏ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎—(1H) Y=‏ يل]كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات ‎3-[3—(Dimethylamino)prop—1-yn-1-yllphenyl 6-{1,5-dimethyl-‏ ‎4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3.4- 5‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 457 ‎٠ « N=:‏ 7- ثالث مثيل ‎T(J T= (BR)I-V)—e‏ 4- ثانى هيد روأيزوكوبنولين- 7 (111)-يل] كريونيل7-4-[7-( -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل] ‎{did‏ = 0 ؟ ‎oF‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل)-ل1- فنيل-11 - بيررول-؟- كريوكساميد -1,2,ل! ‎Trimethyl-5-(7—{[(3R)~-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)~‏ ‎yllcarbonyl}-2—{[3-(4-methylpiperazin—1-yl)phenyllacetyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl)-N—-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 457 :- 5-(1-7[(©-71-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل) استيل]-١-‏ ([(38)-7-مثيل-3؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين-(111)-يل]كريونيل)-٠» ‎FoF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -7-يل]-ل ‎=F ٠ ١‏ ثالث مثيل-!1-فنيل-111- بيررول-؟- كريوكساميد -5 ‎(2-[(3—{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl)acetyl]-7-{[(3R)-‏ ‎3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin-6-yl)-N,1,2-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide 0‏ مثال £08 := 5-(7-[(©-7[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل) استيل]-7-([(38)-؟- مثيل-3» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين ‎FY {dg Sd (TH) Y=‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -7-يل]-ل ‎=F ٠ ١‏ ثالث مثيل-!1-فنيل-111- بيررول-؟- كريوكساميد -5 ‎(2-[(3—{[2-(Dimethylamino)ethyllamino}phenyl)acetyl]-7-{[(3R)-3-methyl-‏ ‎ovy‏
16+ ‎3,4—-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-‏ ‎6-yI)-N,1,2-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 4585 :- 5-[7-((3-[7-(ثانى مثيل أمينو) ايثوكسى] فنيل) استيل)-7-([ز3)-؟- مثيل-3» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)-يل]كريونيل)-٠» ‎FF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-+-يل]-لا ‎٠ ١‏ ؟- ثالث مثيل-ل١-فنيل-111-‏ بيررول-7- كريوكساميد -5
[2-({3-[2-(Dimethylamino)ethoxylphenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6- yl]-N,1,2—-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide = ‏مثال £07 :- 5-[7-(71-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] فنيل) استيل)-7-([(35)-7-مثيل‎
0 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين ‎oF FO {die Sd (TH) Y=‏ - رابع هيدروايزوكوينولين-- يل]-ل! ؛ ‎Yo)‏ ثالث مثيل-ل١-فنيل-111-‏ بيررول- ؟- كريوكساميد -2]-3))-2]-3 ‎(Dimethylamino)ethyl]phenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl]-N,1,2—-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏
‎gov Jie 5‏ :- 5-[7-(70-[[ثانى مثيل أمينو) مثيل] فنيل) ‎Fd V-(BR) IV (ad‏ ؛- ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟ ‎FF »٠-)لينويرك]لي- (TH)‏ 4 - رابع هيدروايزوكوينولين - ‎١‏ -يل]- ‎-١ ٠ «N‏ ثالث مثيل-ل1-فنيل -111- بيررول- ؟- كريوكساميد -13)-2]-5 ‎[(Dimethylamino)methyl]phenyl}acetyl)-7—-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏
‎yl]-N,1,2-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide 0‏ مثال 45/8 :-7[1-0-(7[1-73-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل) استيل) ‎-١7-‏ ‏([(35)-7-مثيل-» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-111("7)- يل]كريونيل)-٠ ‎»٠ ١‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-ل ‎٠ ١‏ ؟- ثالث مثيل-1- فنيل-111- بيررول-7- كريوكساميد ‎5-[2-({3-[3-(Dimethylamino)prop—1-yn-1-yl]phenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-‏
‎ovy
160+ ‎methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N,1,2—-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال £04 :- 7-(4- مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل 7-[؟-(ثانى بيوتيل كريامويل)-١؛‏ *- ثانى مثيل- ‎1H‏ بيررول-"-يل]-7-[(38)-؟- مثيل-؟» 4- ثانى هيدرو أيزوكوبنولين-؟"(111)- 3-)4- ‏يل]كريونيل)-؟؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات‎
Methylpiperazin—1-yl)phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H- pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)- yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate -مثال £70 :- 7[10-3-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل 41-7 -(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ ©- ثانى مثيل-111-بيررول -7-يل]-/35([1-1)-3-مثيل-» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎—(1H) Y=‏ يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟ (111)- كريوكسيلات -4]-6 ‎3—{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline- 5‏ ‎2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال )£1 = 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل 7-[؟-(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠؛‏ ‎-٠‏ ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل]-1-([38(1)-؟-مثيل-3؛ 4- ثانى هيدروايزوكوينولين - "1 1)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- ؟(111)- كربوكسيلات -3-1]2 ‎(Dimethylamino)ethylJamino}phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5- 0‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎£7Y‏ :- 3-[7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى] فنيل £11 -(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛ ‎=o‏ ‏ثانى مثيل -111-بيررول - ؟-يل]-١-([زةا3)-‏ ١-مثيل-‏ ؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ‏با
-1؟ + "(11)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(11)- كريوكسيلات -2]-3 ‎(Dimethylamino)ethoxy]phenyl 6-[4—-(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‎Ja 5‏ £17 = *-[7-(ثانى مثيل ‎(sel‏ اثيل] فنيل 7-[؟-(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ ©- ثانى
مثيل-161-بيررول- ؟ -يل]-/7-([زةا3)- ؟-مثيل- ‎oF‏ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين ‎[Am (TH) Y=‏ كريونيل)- ؟؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين-"(111)- كربوكسيلات -2]-3 ‎(Dimethylamino)ethyl]phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-‏
‎ylJcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)—-carboxylate 0‏ مثال 474 :- 3-[7-(ثانى مثيل أمينو) مثيل] فنيل 7-[؛ -(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠؛‏ 8 مثيل-161-بيررول- ؟ -يل]-/7-([زةا3)- ؟-مثيل- ‎oF‏ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين ‎[Am (TH) Y=‏ كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-؟(11)- كريوكسيلات -3 ‎[(Dimethylamino)methyl]phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-‏
‎1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 4765 :-7-[7-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل 7-[؛-(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠»‏ 0= ثانى مثيل-111-بيررول ‎P= Qe Y= (BR) Y=‏ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)-
‎3-[3-(Dimethylamino)prop—1-yn-1-yllphenyl 6-]4- ‏كريوكسيلات‎ 0 (dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl- 3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline— 2(1H)-carboxylate
‏بف
طفة مثال £717 ‎SEY ؛٠-ليتويب SEN N=:‏ مقيل-*-(7١-([(4ا3)-‏ ١-مثيل-‏ 7 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- (111)-يل] كربونيل)-7-([؟-(© -مثيل بيبرازين-١-يل)فنيل] ‎{ind‏ = ‎oF oY‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-111 -بيررول-7- كربوكساميد ‎NN-Dibutyl-‏ ‎1,2-dimethyl-5-(7-{[(3R)-3-methyl-3,4—dihydroisoquinolin—2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-2-{[3—(4-methylpiperazin—1-yl)phenyllacetyl}-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال £7 ‎I= YD-T)1-Y)=0= Us ABN (N=‏ مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل) استيل]-1-([(3)-؟-مثيل = ‎oF‏ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين ‎٠ 7 ٠-)لينويرك [dr (TH) Y=‏ = رابع هيدروايزوكوينولين-7-يل)-٠»‏ 7-ثانى ‎THe‏ -بيررول-7- كريوكساميد -لاءل! ‎Dibutyl-5-(2-[(3—-{[2—-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino} phenyl)acetyl]- 0‏ ‎7-{[(3R)—-3—-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 468 ‎(N=:‏ ل١-ثانى‏ بيوتيل-5-(7-[(7[1-7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل) استيل]-1-([(3)-؟-مثيل = ‎oF‏ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين ‎٠ 7 ٠-)لينويرك [dr (TH) Y=‏ ¢— رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-٠»‏ 7-ثانى مثيل-1+1 -بيررول-7- كريوكساميد -لاءل! ‎Dibutyl-5-(2-[(3—{[2—(dimethylamino)ethylJamino}phenyl)acetyl]-7-{[(3R)-‏ ‎3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال £18 ‎SN N=:‏ بيوتيل-5-[7-((1[1-3- (ثانى مثيل أمينو) ايثوكسى] فنيل) استيل)- 0 7ل(38)-3-مثيل-3؛ 4- ثانى هيدر وايزوكوينولين-"(111)-يل] ‎FO {gS‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-١»‏ 7-ثانى مثيل-1+1 -بيررول-3؟- كربوكساميد -لا,ل! ‎Dibutyl-5-[2-({3-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-‏ ‎methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1,2—-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏بف
1+ مثال 4970 ‎(N=:‏ ل١-ثانى‏ بيوتيل-5-[7-(1-71[؟- (ثانى مثيل أمينو) اثيل] فنيل) استيل)-7١-‏ ([(35)-7-مفيل-3؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-٠» ‎FY‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-٠»‏ 7-ثانى مثيل-111 -بيررول -7- كربوكساميد ‎NN-Dibutyl=‏ ‎5-[2-({3-[2—(dimethylamino)ethyl]phenyl}acetyl)-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6- 5‏ ‎yl]-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—carboxamide‏ ‏مثال ‎(N=: £V)‏ ل١-ثانى‏ بيوتيل-5-[7-(71-[7-(ثانى مثيل أمينو) مثيل] فنيل) استيل)-7١-‏ ([(35)-7-مفيل-3؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-٠» ‎FF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-٠»‏ 7-ثانى مثيل-111 -بيررول -7- كربوكساميد ‎NN-Dibutyl=‏ ‎5-[2-({3-[(dimethylamino)methyl]phenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- 0‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl]-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—carboxamide‏ ‏مثال 77؛ ‎HN N=:‏ بيوتيل-5-[7-((3-[©-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل) استيل)-35(1-7)-7-مثيل-7» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كربونيل)-٠»‏ »© 4- رابع هيدروايزوكوينولين-7-يل]-٠ء ‎JY‏ مثيل-111 -بيررول-7- كريوكساميد ‎N,N-Dibutyl-5-[2-({3-[3—(dimethylamino)prop—1-yn—-1-yl]phenyl}acetyl)-‏ ‎7-{[(3R)—-3—-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1,2—-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 4779 :-4-(4-مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل ‎Spam E11‏ فنيل) (مثيل) 0 كريامويل]-٠»؛‏ *#- ثانى مثيل-111-بيررول - ‎"١‏ -يل7-4١-([(4ا3)-‏ 7-مثيل - 7 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات -4)]-6-44 ‎4-(4-Methylpiperazin—1-yl)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate 5‏ ‎ovy‏
+ ١4- ‏:-4-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل 4-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل)‎ £VE ‏مثال‎ ‎- 4 ‏(مثيل) كربامويل]-٠» *- ثانى مثيل-؛ -111-بيررول-7-يل3(1-17-4)-3-مثيل-؟؛‎ ~ (TH) Y= ‏ثانى هيدروايزوكوبنولين-؟ (111)-يل]كربونيل)-؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ 4—{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl 6-44-])4- ‏كريوكسيلات‎ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5 [(3 R)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال 08 باستبدال المنتج من التحضير 6 ب أ في الخطوة أ بالمنتج من‎ benzyl 3—-hydroxybenzoate ‏ب بء؛ وياستبدال بنزيل = هيدروكسى بنزوات‎ ١ ‏التحضير‎ ‎4-4]2- ‏من الخطوة ب ب 4-([7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل)أمينو) فينول‎ 0 .(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenol ‏(الطريقة أ)‎ LC/MS (C46H52N605) 767 [M-H]-; RT 2.26 ‏7[0-4-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل £31 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل)‎ -: £V0 ‏مثال‎ ‏ثانى‎ -4 P= Qe T= (BR) {dr Y= ‏ثانى مثيل-؛ -111-بيررول‎ —0 ؛٠-]ليومايرك‎ ‏ميدروايزوكوبنولين- (111)-يل]كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات‎ 15 4-{[2-(Dimethylamino)ethylJamino}phenyl 6-{4-[(4- hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- {{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏4-[7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى] فنيل 1-7 -[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل)‎ -: £VT ‏مثال‎ 20 =f FY ‏ثانى مثيل-؛ -111-بيررول- 7-يل)-7-([(3)-3-ميل-‎ -* »٠-]ليومايرك‎ -)111( 7 - ‏رابع هيد روايزوكوينولين‎ - 4 VV »٠-]لينويرك]لي-‎ (1H) Y= ‏رابع هيد روايزوكوبنولين‎ 4-[2-(Dimethylamino)ethoxylphenyl 6-)4-])4- ‏كريوكسيلات‎ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- ‏بف‎
ل لا ‎R)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-‏ 6 ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال 08 باستبدال المنتج من التحضير 6 ب أ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 ب ب؛ وياستبدال بنزيل ؟- هيدروكسى بنزوات من الخطوة ب ب 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى] فينول ‎.4=[2~(dimethylamino)ethoxy]phenol‏ ‎LC/MS (C45H49N506) 754 [M-H]-; RT 2.21‏ (الطريقة 1 كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 45114911506 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 46 78.1951 0 +([1+0ا] المقاس :- 785471 مثال 97؛ :- 71-4-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] فيل 41-7 -[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ 0— ثانى مثيل-111-بيررول ‎Y=‏ -يل)-١-‏ ([(4ا3)- ١-مثيل-7؛‏ 4 - تانى هيد روايزوكوبنولين- 7 (111)-يل]كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(11)- كريوكسيلات ‎4-[2-(Dimethylamino)ethyl]phenyl 6-)4-])4-‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5‏ ‎{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 57/8 :- 4 -[(ثانى مثيل أمينو) مثيل] فنيل 1-4-7( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ ©- ثانى مثيل-111-بيررول-"-يل1-4-([(38)-3-مثيل -7» 4- ثانى 0 هيدروايزوكوبنولين- 7" (111)-يل]كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ‎—(TH)Y‏ كريوكسيلات ‎4-[(Dimethylamino)methyl]phenyl 6-)4-])4-‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎ory‏
- إلا ‎{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 474 :- 4 -[7-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل 5-7 ]) -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]|-٠؛ ‎=o‏ ثانى مثيل-111-بيررول - 7 ‎Fda TGR) dr‏ 1؛- ثانى هيدر وايزوكوينولين - ؟ (111)-يل]كربونيل)-؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟ (111)-
4-[3-(Dimethylamino)prop—1-yn-1-yl]phenyl 6-)4-])4- ‏كريوكسيلات‎ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- ‎{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4- ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate
مثال 480 :-ل]-(؟ -هيدروكسى فنيل)-ل» ‎Yo)‏ ثالث ‎—¥-(3S)[}-V)—o—- die‏ مثيل-؛ ؛- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين-(111)-يل] كريونيل-7-([؛ = ‎em)‏ بيبرازين -١-يل)فنيل]‏ استيل4-١»‏ 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-111- بيررول -3- كريوكساميد -4)-ل! ‎Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-(7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-2—{[4—(4-methylpiperazin—1-‏
‎yl)phenylJacetyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1H-pyrrole-3- 5‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال 481 :-5-(1-7(-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل)-7-([(34)- ؟- مثيل-3» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)-يل]كريونيل)-٠» ‎FF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-لا١‏ -(4 -هيدروكسى فنيل)-لاا» ‎=F ٠‏ ثالث مثيل-114- بيررول -
‎5-)2-])4-4]2- ‏7؟- كريوكساميد‎ | 0 (Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl)acetyl]-7-{[(3R)-3-methyl- 3,4—-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- 6-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-N,1,2~trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
‏بف
طففة مثال 4/87 :-5-(1-7(؛ -(71-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل)استيل]-7-([(34)- ؟- مثيل-3» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)-يل]كريونيل)-٠» ‎FF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -7-يل)-لا١‏ -(؟ -هيدروكسى فنيل)-لا» ‎٠‏ 7- ثالث مثيل-1+1- بيررول - *- كريوكساميد ‎5-(2-[(4—{[2-(Dimethylamino)ethyllamino}phenyl)acetyl]-7-‏ ‎{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-‏ ‎pyrrole—3—carboxamide‏ ‏مثال 4/87 :-5-[1-7(؛-[7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى] فنيل) استيل)-7-([(34)- ١-مثيل-‏ » 4- ثانى هيدروايزوكوينولين- "(111)-يل] كريونيل)-٠» ‎FF‏ - رابع هيدر وايزوكوينولين- 0 ١-يل)-ل‏ -(؟ -هيدروكسى فنيل)-ل؛ ‎١٠‏ 7- ثالث مثيل-111- بيررول -؟- كريوكساميد -5 ‎[2-({4-[2-(Dimethylamino)ethoxylphenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl]-N—-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 4/84 :-41-7[1-5-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] فنيل) استيل)-7-([(314)- 7-مثيل-؛ - ثانى هيدر وايزوكوبنولين - 7 ‎[dr (TH)‏ كريونيل)-٠»‏ 7» 3 4 - رابع هيدروايزوكوينولين-- يل]-!1 -(؛-هيدروكسى فنيل)-لا» ‎٠‏ ؟- ثالث مثيل-1+1- بيررول -7- كريوكساميد -2]-5 ‎({4-[2-(Dimethylamino)ethyl]phenyl}acetyl)-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl]-N—-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏20 مثال 485 ‎SB)=Y]=£)}-Y]-0—:‏ مثيل أمينو) مثيل] فنيل) استيل)-7-([(34)-7-مثيل-؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-١» ‎FoF‏ - رابع هيدروايزوكوبنولين -7- يل]-!1 -(؛-هيدروكسى فنيل)-لا» ‎٠‏ ؟- ثالث مثيل-1+1- بيررول -7- كريوكساميد -2]-5 ‎({4-[(Dimethylamino)methyl]phenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide ~~ 25‏ بف
اليا مثال 4/85 :- 5-[7-((5-[3-(ثانى مثيل ‎(ined‏ بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل) استيل) ‎-١-‏ ‏([(38)-7-مثيل-3» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟(111)-يل]كريونيل)-٠» ‎oF oY‏ 4- رابع هيد روايزوكوبنولين-١‏ -يل]-ل١‏ -(4 -هيدروكسى فنيل)-ل؛ ‎٠‏ "- ثالث مثيل-111- بيررول - *- كريوكساميد ‎5-[2-({4-[3-(Dimethylamino)prop—1-yn-1-yl]phenyl}acetyl)—‏ ‎7-{[(3R)—-3—-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4- 5‏ tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H- pyrrole—3—carboxamide ‏مثيل-؛-[مثيل (فنيل)‎ 6-0 O31 ‏-مثيل بيبرازين-١-يل) فنيل‎ 9-4 -: £AY ‏مثال‎ ‏(4ا3)- ؟-مثيل- ؟؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين-‎ [1-١ {dm Y= ‏كربامويل]-111 -بيررول‎
0 111(7)-يل]كريونيل)-» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟"(111)- كربوكسيلات -4)-4 ‎Methylpiperazin—1-yl)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏
‎AA Jie 5‏ :-4-([7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل 11-7؛ 5-0 مثيل-؛- [مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول- 7"-يل)-1-([(3)- 7-مثيل-3؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟(111)-يل]كريونيل)-؟؛ = ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات ‎4-{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏
‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4—-tetrahydroisoquinoline-2- 0‏ ‎carboxylate‏ ‏الخطوة أ :- كلوريد فنيل 7-(1؛ ©- ثانى مثيل-؟-[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول -؟- يل-38(1[1-7)-7-مثيل-١»‏ 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كريونيل]-٠ ‎FY‏ 4- رابع هيد روايزوكوبنولين - ؟- كريونيل ‎6—{1,5-Dimethyl—d4—‏
‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 5
‏با
با ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl chloride‏ ويكون الإجراء كما في الخطوة أ للمثال ‎co VY‏ باستبدال المنتج من التحضير + ب أ بالمنتج من التحضير 1 ‎kd‏ ‎LC/MS (C35H35CIN4O3) 595 [M+H]+ RT 2.73 5‏ (الطريقة 1 الخطوة ب:-4-([7-(ثانى ‎dite‏ أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل ‎OFT‏ *- ثانى مثيل- -[مثيل ‎(J)‏ كربامويل]-111-بيررول- "-يل)-1-([(38)-7-مثيل-؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل]كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -111("7)- كريوكسيلات -2])-4 ‎(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl 6—{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏أضيف الى محلول من كلوريد كريامويل ‎carbamoyl chloride‏ الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ )00 ‎cane‏ 004 مل مول) في اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ )© مل) كربونات بوتاسيوم ‎YA) potassium carbonate 5‏ ) مجم» 57 مل مول) و ؟-(ثانى مثيل أمينو)اثيل] (مثيل) أمينو )فينول ‎YY) 4-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenol‏ مجم ‎١١‏ مل مول) وقلب التفاعل عند ‎1١‏ م وترك التفاعل ليبرد الى درجة حرارة الغرفة» وخفف التفاعل بثانى كلورو ميثان و غسل بماء. وجففت الخلاصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم»؛ ورشحت وركزت في الفراخ. وأعطت التنقية بالإستشراب العمودى الومضي (سيليكا ؛ ثانى كلورو ميثان الى ‎961٠١‏ ‏0 ميثانول / ثانى كلورو ميثان) المنتج المنشود كمادة صلبة كريمية. ‎LC/MS (C46H52N604) 753 [M+H]+; RT 2.42‏ (الطريقة 1 كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 46115211604
م با ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎797,١87‏ ‎[MAH]‏ المقاس :- 077,717 مثال 588 :-71-5”-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] ‎=o OFT Jd {al‏ ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول- "-يل4- 1-7 (38)- 7 ‎OY =e‏ ؛ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل]كريونيل)-١؛ ‎oF oF‏ 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين- 7 (111)- كريوكسيلات -4- الإ6-41,5-000281 ‎4-{[2-(Dimethylamino)ethylJamino}phenyl‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏0 الخطوة أ :- كلوريد فيل ‎V}=T‏ 360 مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) ‎Y= TH=[asel€‏ يل)7-4١-([(ةا3)-‏ ١-مثيل‏ - ‎oF 31 ¢ ١‏ ¢— رابع هيد روايزوكوينولين- ؟7- كريوتيل]- ‎oF oY ¢ ١‏ ¢— رابع هيدر وايزوكوبنولين - 7- كريونيل -4-الا6-41,5-01081 ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl chloride 15‏ ويكون الإجراء كما في الخطوة أ للمثال ‎co VY‏ باستبدال المنتج من التحضير + ب أ بالمنتج من التحضير 1 ‎A - z‏ ‎LC/MS (C35H35CIN4O3) 595 [M+H]+; RT 2.73‏ (الطريقة 1 الخطوة ب :- ‎DYE‏ بيوتوكسى) كربونيل][7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل 7-(1؛ ه- 0 ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول - ١-يل)-7١-ززز(4ا3)-١-مقللحف ‎FV‏ ‏؛- رابع هيدروايزوكوبنولين- ؟"- كريونيل]-٠» ‎FF‏ 4 - رابع هيد روايزوكوينولين-7- كريوكسيلات ‎4-{[(tert-Butoxy)carbonyl][2-(dimethylamino)ethyllJamino}phenyl‏ ‎6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-‏ ‎ory‏
A
3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2—-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate ‏باستبدال المنتج للخطوة أ في المثال 077 بالمنتج‎ OVY ‏ويكون الإجراء في الخطوة ب للمثال‎ ‏؛- ثانى كلورو فينول بثلا- بيوتيل ا١-[7-(ثانى مثيل‎ oF ‏للخطوة أ في المثال 5/89؛ وباستبدال‎ tert-butyl N=[2- ‏أمينو) اثيل]-ل1-(؟ -هيدروكسى فنيل) كريامات‎ 5 .(dimethylamino)ethyl]-N-(4-hydroxyphenyl)carbamate 1 ‏(الطريقة‎ : RT ‏ابدون تأين2.54‎ C/MS (C50HS58N6OO6) ‏ثانى مثيل-؛ -[مثيل‎ =o 11-7 ‏الخطوة ج :-5-([7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل‎ ‏(فنيل) كربامويل]-111-بيررول-7-يل7-4-[38(1)-٠-مثيل- 7 » 4- رابع‎ -)111(" ‏رابع هيدروايزوكوبنولين-‎ -4 oF oY ؛١-)لينويرك]لي-)111(؟-نيلونيوكوزياورديهم‎ 0 4-{[2-(Dimethylamino)ethylJamino}phenyl ‏كريوكسيلات -4- الإ6-41,5-000281‎ [methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ‏مل مول؛‎ 0.04 cana VY) ‏أضيف الى محلول من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب‎ 5 ‏وقلب الخليط عند‎ (do +,0) ‏حمض ثالث فلورو خليك‎ (Ua ©) ‏مك) في ثانى كلورو ميثان‎ ١ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة حوالى ؛ س. وخفف التفاعل بالماء وجعل قاعدياً ب 7 ج هيدروكسيد‎ ‏وفصلت الأطوار وأستخلص الطور المائى بثانى كلورو ميثان.‎ .500007 hydroxide si sua ‏وجففت الأطوار العضوية المركبة فوق كبربتات ماغنسيوم» ورشحت وركزت في الفراغ. وأعطت‎ ‏ميثانول في‎ 96٠١0 ‏جم سيليكا ؛ ثانى كلورو ميثان الى‎ ٠١( ‏التنقية بالإستشراب العمودى الومضي‎ 0 ‏ثانى كلورو ميثان) المنتج المنشود كمسحوق أبيض.‎ 1 ‏(الطريقة‎ : RT ‏بدون تأين2.38‎ LC/MS (C45H50NGO4) -: ‏كتلة عالية التحلل (+ا5)‎
- بالا الصيغة العامة :— 45115011604 767707٠6 -: ‏المحسوب‎ [M+H]+
YYe,Y YA —: ‏المقاس‎ [M+H]+ مثال 596 :-4-[7-(ثانى مثيل أمينو) ايثوكسى] فنيل ‎}=T‏ 1 #- ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول-"-يل)-17-([388(1)-3-مثيل-3؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل]كربونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -؟(111)- كربوكسيلات -2]-4 (Dimethylamino)ethoxy]phenyl 6-{1,5-dimethyl-4- [methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate 10 مثال )£9 :-4-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] فنيل 11-7 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول -"-يل)-1-([(38)-7-مثيل-3؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين - 4-]2- ‏يل]كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)- كربوكسيلات‎ ~(1H)Y (Dimethylamino)ethyl]phenyl 6—{1,5-dimethyl-4- [methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- 5 dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate مثال 497 :-4-[[ثانى مثيل أمينو) مثيل] فنيل 11-7؛ 0-0 مثيل-4- [مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول - ؟-يل7-4١-([(ةا3)-‏ ؟-مثيل-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- ‎H)Y 20‏ 1 يل ]كريونيل)-؛ ¢— ثاتى هيدروايزوكوينولين- ‎H)Y‏ 1(— كريوكسيلات -4 [(Dimethylamino)methyl]phenyl 6-{1,5-dimethyl-4- [methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate ory
حملا مثال 497 :-4-[7-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل] ‎dud‏ 11-7؛ *- ثانى مثيل-؛- [مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول- 7-يل1-4-([(38)- 3-مثيل -7» 4- ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟(111)-يل]كريونيل)-؟؛ = ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات ‎4-[3—-(Dimethylamino)prop—1-yn—1-ylJphenyl 6-{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 444 ‎N=:‏ « )¢ ؟- ثالث مثيل ‎=f = (die P= (BR)-V)-e‏ ثانى هيد روأيزوكوبنولين- ‎{igus [dm (1H)Y‏ 0-7[ -( -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل] استيل)-1؛ 0 ؟ ‎oF‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل)-ل1- فنيل-11 - بيررول-؟- كريوكساميد -1,2,ل! ‎Trimethyl-5-(7—{[(3R)~-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)~‏ ‎yllcarbonyl}-2—{[4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenyllacetyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl)-N—-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 445 :- 5-(1-7(-7[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل) استيل]-١-‏ ([(38)-7-مثيل-3؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين-(111)-يل]كريونيل)-٠» ‎FoF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -7-يل]-ل ‎=F ٠ ١‏ ثالث مثيل-!1-فنيل-111- بيررول-؟- كريوكساميد -5 ‎(2-[(4—{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl)acetyl]-7-{[(3R)-‏ ‎3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin-6-yl)-N,1,2-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide 0‏ مثال 597 :- 5-(1-7[(؟ -7[1-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو ‎(Jad‏ استيل]-7١-([(ا3)-‏ ؟- مثيل-3» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين ‎FY {dg Sd (TH) Y=‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -7-يل]-ل ‎=F ٠ ١‏ ثالث مثيل-!1-فنيل-111- بيررول-؟- كريوكساميد -5 ‎(2-[(4—{[2—(Dimethylamino)ethylJamino}phenyl)acetyl]-7-{[(3R)-3-methyl-‏ ‎ovy‏
- 74+ ‎3,4—-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-‏ ‎6-yI)-N,1,2-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 499 :- 5-[7-(51-[7-(ثانى مثيل أمينو) ايثوكسى] فنيل) استيل)-7-([(34)- ؟- مثيل-3» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)-يل]كريونيل)-٠» ‎FF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-+-يل]-لا ‎٠ ١‏ ؟- ثالث مثيل-ل١-فنيل-111-‏ بيررول-7- كريوكساميد -5
[2-({4-[2-(Dimethylamino)ethoxylphenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6- yl]-N,1,2—-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏مثال 4978 :- 5-[7-(7[1-51-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] فنيل) استيل)-7-([(34)- 7-مثيل-؛‎
0 + -ثانى هيدر وايزوكوبنولين - ؟(11)-يل]كريونيل)-٠» ‎FY‏ - رابع هيدروايزوكوينولين-- يل]-ل! ؛ ‎Yo)‏ ثالث مثيل-ل١-فنيل-111-‏ بيررول- ؟- كريوكساميد -2]-44))-2]-53 ‎(Dimethylamino)ethyl]phenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl]-N,1,2—-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏
‎Jie 5‏ £99 :- 2-7-5( -[إثانى مثيل أمينو) مثيل] فنيل) ‎Fd Vo (BR) IV (ad‏ ؛- ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟ ‎FF »٠-)لينويرك]لي- (TH)‏ 4 - رابع هيدروايزوكوينولين - ‎١‏ -يل]- ‎-١ ٠ «N‏ ثالث مثيل-ل١-فنيل‏ -111- بيررول- ؟- كريوكساميد -44)-2]-5 ‎[(Dimethylamino)methyl]phenyl}acetyl)-7—-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏
‎yl]-N,1,2-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide 0‏ مثال 500 :-5-[7-(71-57-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل) استيل) ‎-١7-‏ ‏([(35)-7-مثيل-» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-111("7)- يل]كريونيل)-٠ ‎»٠ ١‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-ل ‎٠ ١‏ ؟- ثالث مثيل-1- فنيل-111- بيررول-7- كريوكساميد ‎5-[2-({4-[3-(Dimethylamino)prop—1-yn-1-yl]phenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-‏
‎ovy
CWA methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N,1,2—-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3- carboxamide ‏مثال )00 :- 4-(4- مثيل بيبرازين-١-يل) فنيل 7-[؟-(ثانى بيوتيل كريامويل)-١؛ *- ثانى‎ ‏بيررول-"-يل]-7-[(38)-؟- مثيل-؟» 4- ثانى هيدرو أيزوكوبنولين-؟"(111)-‎ 1H ‏مثيل-‎ 5 4-)4- ‏يل]كريونيل)-؟» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)- كريوكسيلات‎
Methylpiperazin—1-yl)phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H- pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)- yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate -مثال ¥ 00 :- 7[10-4-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل 41-7 -(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ ©- ثانى مثيل-111-بيررول -7-يل]-/35([1-1)-3-مثيل-» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎—(1H) Y=‏ يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟ (111)- كريوكسيلات -4]-6 ‎4-{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}phenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline- 5‏ ‎2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 507 :-7[7-4-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل 41-7 -(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ ‎-٠‏ ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل]-1-([38(1)-؟-مثيل-3؛ 4- ثانى هيدروايزوكوينولين - 7( 1)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)- كريوكسيلات -4-4]2 ‎(Dimethylamino)ethylJamino}phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5- 0‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 506 :- 4-[7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى] فنيل £11 -(ثانى بيوتيل ‎=o) ~(agels€‏ ثانى مثيل -111-بيررول - ؟-يل]-١-([زةا3)-‏ ١-مثيل-‏ ؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ‏با
+١ 4-]2- ‏"(11)-يل] كربونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)- كربوكسيلات‎ (Dimethylamino)ethoxy]phenyl 6-[4—-(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H- pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)- yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏اثيل] فنيل 7-[؟-(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛ ©- ثانى‎ (sel ‏4-[7-(ثانى مثيل‎ =i 000 Ju 5
مثيل-111-بيررول- 7-يل]-/1-(35(1)-7-مثيل-3؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- 7 ‎[dm (1H)‏ كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كربوكسيلات -2]-4 ‎(Dimethylamino)ethyl]phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-‏
‎ylJcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)—-carboxylate 0‏ مثال 507 :- 4-[7-(ثانى مثيل أمينو) مثيل] فنيل 7-[؛ -(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠؛‏ 8 مثيل-161-بيررول- ؟ -يل]-/7-([زةا3)- ؟-مثيل- ‎oF‏ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين ‎[Am (TH) Y=‏ كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-(111)- كريوكسيلات -4 ‎[(Dimethylamino)methyl]phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-‏
‎1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 507 :-؛-[7-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل 7-[؛-(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠؛‏ 0— ثانى مثيل-111-بيررول - ؟-يل]-١-‏ ([(4ا3)- 7-مثيل - 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)-
‎4-[3-(Dimethylamino)prop-1-yn—1-ylJphenyl 6-]4- ‏كريوكسيلات‎ 0 (dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl- 3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline— 2(1H)-carboxylate
‏بف
—YAY- ‏مثيل -5-(7-([(4ا3)- -مثيل-؛ 4 - ثانى‎ (SEY »٠-ليتويب‎ SEN N=: 5.8 ‏مثال‎ ‎ -)ليتسا‎ ]لينف)لي-١-نيزاربيب ‏-مثيل‎ €)— ؟[(-7-)لينويرك]لي-)11١(‎ Y ‏هيد روايزوكوبنولين-‎
N,N-Dibutyl-1,2- ‏-يل)-111 -بيررول- ؟- كربوكساميد‎ ١ ‏رابع هيدر وايزوكوينولين-‎ - oF dimethyl-5-(7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)- yllcarbonyl}-2-{[4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenyllacetyl}-1,2,3,4- 5 tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏بيوتيل-5-(7-[(4-(71-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] (مثيل) أمينو) فنيل)‎ ABN (N=: 229 ‏مثال‎ ‎٠ 7 ٠-)لينويرك‎ [dr (TH) Y= ‏ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ - 4 oF = ‏استيل]-1-([(3)-؟-مثيل‎ ‏-بيررول-7- كريوكساميد -لاءل!‎ THe ‏رابع هيدروايزوكوينولين-7-يل)-٠» 7-ثانى‎ =
Dibutyl-5-(2-[(4-{[2—-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino} phenyl)acetyl]- 0 7-{[(3R)—-3—-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] أمينو) فنيل)‎ )1-Y)=0= ign ىناث-١!‎ Ni 5٠١ ‏مثال‎ ‎٠ 7 ٠-)لينويرك‎ [dr (TH) Y= ‏ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ - 4 oF = ‏استيل]-1-([(3)-؟-مثيل‎ ‏رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-٠» 7-ثانى مثيل-1+1 -بيررول-7- كريوكساميد -لاءل!‎ —¢ 5
Dibutyl-5-(2-[(4-{[2—(dimethylamino)ethylJamino}phenyl)acetyl]-7-{[(3R)- 3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏بيوتيل-*-[7-((4-[7- (ثانى مثيل أمينو) ايثوكسى] فنيل) استيل)-‎ SEN N=: 21) ‏مثال‎ ‎-4 FO {gS ‏7ل[(38)-3-مثيل-3؛ 4- ثانى هيدر وايزوكوينولين-"(111)-يل]‎ 0 ‏رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-١» 7-ثانى مثيل-1+1 -بيررول-3؟- كربوكساميد -لا,ل!‎
Dibutyl-5-[2-({4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3- methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1,2—-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏بف‎
سم + مثال ‎(N=: #٠١١‏ ١-ثانى‏ بيوتيل-5-[7-((5-[؟- (ثانى مثيل أمينو) اثيل] فنيل) استيل)-١-‏ ([(35)-7-مثيل-» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-111("7)-يل] كريونيل)-٠ ‎»٠ ١‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-٠»‏ 7-ثانى مثيل-111 -بيررول-7- كربوكساميد ‎NN-Dibutyl—‏ ‎5-[2-({4-[2-(dimethylamino)ethyl]phenyl}acetyl)-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6- 5‏ ‎yl]-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—carboxamide‏ ‏مثال 813 ‎SN (N=:‏ بيوتيل-5-[7-((؟-[7-(ثانى مثيل أمينو) مثيل] فنيل) استيل)-١-‏ ([(35)-7-مثيل-» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-111("7)-يل] كريونيل)-٠ ‎»٠ ١‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-٠»‏ 7-ثانى مثيل-111 -بيررول-7- كريوكساميد ‎NN-Dibutyl—‏ ‎5-[2-({4-[(dimethylamino)methyl]phenyl}acetyl)-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- 0‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl]-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—carboxamide‏ ‏مثال ‎(N-: 0٠6‏ ل١1-ثانى‏ بيوتيل-5-[7-(41-[7-(ثانى مثيل أمينو) بروب-١-ين-١-يل]‏ فنيل) استيل)-35(1-7)-7-مثيل-7» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كربونيل)-٠»‏ »© 4- رابع هيدروايزوكوينولين-7-يل]-٠ء ‎JY‏ مثيل-111 -بيررول-7- كريوكساميد ‎N,N-Dibutyl-5-[2-({4-[3—(dimethylamino)prop—1-yn—1-yl]phenyl}acetyl)-‏ ‎7-{[(3R)—-3—-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1,2—-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 015 :- ثانى صوديوم ‎DE‏ 7-ثانى مثيل ‎Y= (3S)I-VImo‏ (مورفولين ‎Jr t=‏ 0 مثيل)-؟؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-"-(فينوكسى كريونيل)-٠‏ 7 ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-111 -بيررول-7-يل) كريونيل) (مثيل) أمينو] فنيل فوسفات ‎Disodium 4-[({1,2-Dimethyl-5-[7-{[(3S)-3—(morpholin—4-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-2-‏ ‎(phenoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl]-1H-pyrrol-3-‏ ‎yl}carbonyl)(methyl)amino]phenyl phosphate 5‏ بف
—YAE—
Jt ‏مثال )0 ثانى صوديوم 4-[((1؛ 7-ثانى مثيل -5-[7-[(38)-3-(مورفولين‎
FY ؛٠-)لينويرك ‏مثيل)-؟؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-(111)-يل] كريونيل)- "-(فنيل‎ ‏رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-151 -بيررول- 7-يل) كربونيل) (مثيل) أمينو] فنيل فوسفات‎ —
Disodium 4-[({1,2-dimethyl-5-[7-{[(3S)~-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~ dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2—(phenylacetyl)-1,2,3,4- 5 tetrahydroisoquinolin—6-yl]-1H-pyrrol-3-yl}carbonyl)(methyl)amino]phenyl phosphate ‏مثال 2 :- ثانى صوديوم 4-[مثيل ((38(1-71-7)-7-(مورفولين -؛-يل مثيل)-؟» ؛-‎ ‏رابع‎ -4 FY ؛٠-)لينوبرك ‏ثانى هيدروايزوكوبنولين- 7 (111)-يل] كربونيل)-7-(فينوكسى‎ ‏رابع هيدرواندوليزين -١-يل) كريونيل) أمينو] فنيل‎ =A oY 1 ‏هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-*»‎ 0
Disodium 4-[methyl({3—-[7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- ‏فوسفات‎ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-2—-(phenoxycarbonyl)-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinolin—-6-yl]-5,6,7,8—tetrahydroindolizin—1- ‎yl}carbonyl)amino]phenyl phosphate ‏_مثال 018 :- ثانى صوديوم 4-[مثيل((38(1-71-3)-7-(مورفولين -4-يل مثيل)-؟» ؛-‎ 15 ‏رابع‎ -4 FOF »٠-)لينويرك ‏ثانى هيدروايزوكوبنولين - 7 (111)-يل] كريونيل)-7-(فنيل‎ ‏رابع هيدرواندوليزين -١-يل) كريونيل) أمينو] فنيل‎ =A oY 1 ‏هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-5»‎ ‎Disodium 4-[methyl({3—-[7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- ‏فوسفات‎ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-5,6,7,8—tetrahydroindolizin—-1- 0 yl}carbonyl)amino]phenyl phosphate -4 ‏ثانى صوديوم ؛-[مثيل((38(1-71-7)-7- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-3؛‎ -: 0٠9 ‏مثال‎ ‏رابع‎ - 4 FY (dnd ‏ثانى هيدروايزوكوينولين - ؟ (111)-يل] كربونيل)- "-(فنيل‎ ‏رابع هيدرواندوليزين-١-يل) كريونيل) أمينو] فنيل‎ =A oY 1 ‏هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-*»‎ ‎Disodium 4-[({1,2-dimethyl-5-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4- ‏فوسفات‎ 5 ‏بف‎
عم + ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-2—-(phenoxycarbonyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-1H-pyrrol-3-yl}carbonyl)(methyl)amino]phenyl‏ ‎phosphate‏ ‏مثال ‎57١‏ :- ثانى صوديوم 4-[(91؛ 7-ثانى مثيل-5-[7-([(4ا3)--مثيل-؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-7-(فنيل استيل)-١» ‎oF OY‏ 4- رابع
هيد روايزوكوينولين ‎THT T=‏ -بيررول-؟-يل) كربونيل) (مثيل) أمينو] فنيل فوسفات ‎Disodium 4-[({1,2-dimethyl-5-[7—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-1H-pyrrol-3-yl}carbonyl)(methyl)amino]phenyl‏
‎phosphate 0‏ مثال ‎57١‏ :- ثانى صوديوم ؟ ‎(3S) VIET diel‏ 7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-؛ ‎—E‏ ‏ثانى هيدر وايزوكوينولين ‎[dm (TH) Y=‏ كريونيل)- 7 -(فينوكسى كربونيل)-٠؛‏ 7 3 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-*» 1 ‎=A oY‏ رابع هيدرواندوليزين-١-يل)‏ كريونيل) أمينو] فنيل فوسفات ‎Disodium 4-[methyl({3-[7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—‏
‎2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6- 5‏ ‎yl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin—1-yl}carbonyl)amino]phenyl phosphate‏ مثال #77 :- ثانى صوديوم 4 - [مثيل ((7-[3]4([1-7)- ١-مثيل-؛‏ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - ‎[dm (TH) Y‏ كريونيل)-7-(فنيل استيل)-١» ‎OY‏ » 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل]-*» 1 ‎=A oY‏ رابع هيدرواندوليزين-١-يل)‏ كريونيل) أمينو] فنيل
‏0 فوسفات ‎Disodium 4-[methyl({3-[7—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)~yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4~tetrahydroisoquinolin-6-yl]-‏ ‎5,6,7,8—tetrahydroindolizin—1-yl}carbonyl)amino]phenyl phosphate‏ مثال 877 :- ‎-١3-6 Jud‏ اثيل-4 -[(4 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-# -مثيل -111- بيررول- "-يل)-/7-[(35)- ؟-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-7؛ 4- ثانى هيدروأيزوكوينولين- ‎١‏
‏بف
5+ (١11)يل]كريونيل)-؟»‏ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-111(7)- كريوكسيلات -6-41 ‎Phenyl‏ ‎ethyl-4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-‏ ‎yI}=7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏5 مثال ‎OYE‏ :- فنيل 7-(1-(؟- هيدروكسى اثيل)-؛ -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]- ٠-مثيل-111-بيررول‏ -7-يل1-4-[(38)-- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- ؟(111) يل]كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ‎—(TH)Y‏ كريوكسيلات ‎Phenyl 6-{1-(2-hydroxyethyl)-4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎5-methyl-1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 0‏ ‎carboxylate‏ ‏متال 575 :- فنيل 1-4-7( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-١-(7-ميثوكسى‏ اثيل)-5- مثيل-111-بيررول-7-يل4-/1-[(38)-3-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- ؟(111) يل]كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ‎—(TH)Y‏ كريوكسيلات ‎Phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1-(2-methoxyethyl)- 5‏ ‎5-methyl-1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 577 :- فنيل 7-(4-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-د-مثيل -1-( ‎SY ١‏ 0 ثالث فلورو اثيل)-111-بيررول- 7-يل7-4١-[(35)-‏ 7-(مورفولين- 4 -يل ‎(de‏ 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- ؟(111) يل]كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ‎—(TH)Y‏ كريوكسيلات ‎Phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-5-methyl-1-(2,2,2-‏ ‎trifluoroethyl)-1H-pyrrol-2-yl}~7-{[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate 5‏ ‎ovy‏
لام + مثال 577 :- فنيل ‎-١1-76‏ اثيل-*- مثيل- 4 - [مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول-7-يل)- ١-[(35)-؟-‏ (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-7» 4 - ثانى هيدر وأيزوكوينولين-"(111) يل] كريونيل)- ‎oF‏ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6—{1-ethyl-5-methyl-‏ ‎4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎OYA‏ :- فنيل 7-[١1-(7-هيدروكسى ‎(US)‏ —0— مثيل-؛ -[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]|-111 -بيررول - 7-يل)-1-[(35)- 7- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- ؟(111) يل]كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ‎—(TH)Y‏ كريوكسيلات ‎Phenyl 6-{1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]- 0‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال ‎OY‏ :- فنيل 7-(1-(7-ميثوكسى اثيل)-*- مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) (مثيل) كريامويل]- 11-بيررول-"-يل7-4-[(38)-- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-3» 4 - ثانى هيدروأيزوكوبنولين-؟ (111)يل]كربونيل)- 7 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين - ؟ (111)- كريوكسيلات -2)-6-41 ‎Phenyl‏ ‎methoxyethyl)-5-methyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-‏ ‎T—{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4~dihydroisoquinolin—2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‎**١ Je 20‏ :- فنيل 7-(ه-مثيل-؟-[مثيل (فنيل) كريامويل]-١-(؛ ‎YY‏ ثالث فلورو اثيل)- ‎IH‏ -بيررول-7-يل17-4-[(38)-3- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-7» 4 - ثانى هيدروأيزوكوينولين-؟ (111)يل]كربونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات -6-45 ‎Phenyl‏ ‎methyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrrol-‏ ‎2-yl}=7-{[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ~~ 25‏ بف
حم ‎+٠‏ ‏مثال ‎Jud -: oF)‏ 1-7[ -(ثانى بيوتيل كربامويل)- ‎di)‏ # -مثيل -1151-بيررول - ؟-يل]- ‎-١/‏ ‏([(38)--(مورفولين-؛ -يل مثيل)-7» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كربونيل)-» ¢— ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-[4—(dibutylcarbamoyl)—‏ ‎1-ethyl-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)~3~(morpholin—4-ylmethyl)-‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline- 5‏ ‎2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎oY‏ :- فنيل ‎SEIT‏ بيوتيل كربامويل)-١-(7-‏ هيدروكسى اثيل)-*-مثيل ‎IH‏ ‏بيررول-"-يل]-/1-([38(1)-3- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-3؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- 17)-يل] كربونيل)-؟» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- ؟(111)- كربوكسيلات -4]-6 ‎Phenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-7- 0‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 577 :- فنيل 41-7 -(ثانى بيوتيل كربامويل)-١-(7-‏ ميثوكسى اثيل)-*-مثيل-111- بيررول- "-يل]-/7-([35(1)- 7- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-7» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- 10(7)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟(111)- كريوكسيلات -4]-6 ‎Phenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)-1-(2-methoxyethyl)-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎OTE‏ :- فنيل 7-[؟-(ثانى بيوتيل كربامويل)-#-مثيل-١-(7» ‎OY‏ 7- ثالث فلورو اثيل)- 0 114-بيررول-7-يل]-7-(38(1)-؟- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-3» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -4]-6 ‎Phenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)-5-methyl-1-(2,2,2~trifluoroethyl)-1H-pyrrol-2-yl]-7-‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏بف
- 4م مثال #75 :- ‎—Y‏ مثيل فنيل 51-1 -[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ 0 - ثانى مثيل-114-بيررول-7-يل4-/1-[38(1)- ‎T‏ (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات ‎2-Methylphenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5—-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- 5‏ dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate ‏مثيل فنيل 41-7 -[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛ 0 ثانى‎ -* -+ oT ‏مثال‎ ‏(مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى‎ T ‏مثيل-114-بيررول-7-يل4-/1-[38(1)-‎
0 هيدروايزوكوينولين- "(111)-يل] كربونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- ؟(111)- كريوكسيلات ‎3-Methylphenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏
_مثال ‎OY‏ :- 4- مثيل فنيل 1-)£-])£ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل-114-بيررول-7-يل4-/1-[38(1)- ‎T‏ (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات ‎4-Methylphenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏
‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 0‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 577 :- ؟- كلورو فنيل 41-76 -[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل-114-بيررول-7-يل4-/1-[38(1)- ‎T‏ (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)-
‎2-Chlorophenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]- ‏كريوكسيلات‎ 5
‏با
لو ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 574 :- ‎=F‏ كلورو ‎Jud‏ £31 -[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل-111-بيررول- ؟-يل4-١-[35(1)-‏ 7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات ‎3-Chlorophenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate 10‏ مثال 546 :- 4- كلورو فنيل 7-(4-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ 0 - ثانى مثيل-114-بيررول-7-يل4-/1-[38(1)- ‎T‏ (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات ‎4-Chlorophenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5—-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال )08 :- 7- هيدروكسى فنيل ‎£)]-£)T‏ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-1؛ 0 - ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل)-38(1-17)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-3؛ 4- ثانى 0 هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين-111(7)- كريوكسيلات ‎2-Hydroxyphenyl 6—{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‎ovy‏
-41+- مثال 547 :- 3-هيدروكسى فنيل 7-(4-[(© -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ 0 - ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل)-/38(1[1-7)--(مورفولين -؟-يل مثيل)-3؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات ‎3-Hydroxyphenyl 6—{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5—-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- 5‏ dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate - 0 ‏-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-1؛‎ £)]-£)T ‏؛- هيدروكسى فنيل‎ -: OEY ‏مثال‎ ‏ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل)-/38(1[1-7)--(مورفولين -؟-يل مثيل)-3؛ 4 - ثانى‎
0 مهيدروايزوكوبنولين-111(7)-يل] كريونيل)-» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)- كريوكسيلات ‎4-Hydroxyphenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}=7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏
مثال 088 :- ؟- ميثوكسى فنيل 21-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-١؛‏ © - ثانى مثيل-114-بيررول-7-يل4-/1-[38(1)- ‎T‏ (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات ‎2-Methoxyphenyl 6—{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏
‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 0‏ ‎carboxylate‏ ‎Jl‏ 545 :- ؟- ميثوكسى فنيل 41-7 -[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل-114-بيررول-7-يل4-/1-[38(1)- ‎T‏ (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)-
‎3-Methoxyphenyl 6—{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]- ‏كريوكسيلات‎ 5
‏با
-47+ ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 847 :- 4- ميثوكسى فنيل 1-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-١؛‏ © - ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل)1-4-([38(1)- ؟-(مورفولين- ؟ -يل ‎F(a‏ 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات ‎4-Methoxyphenyl 6—{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate 10‏ مثال ‎08V‏ :- 7- (مثيل أمينو) فنيل 7-(4-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠‏ © - ثانى مثيل -111-بيررول-7-يل38(1-1-4)- - (مورفولين - 4 -يل ‎P(e‏ - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎2-(Methylamino)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5‏ ‎{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 548 :- ؟- (مثيل أمينو) فنيل 7-(4-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠‏ © - ثانى مثيل-111-بيررول -7-يل4-/1-([38(1)- 7-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-3» 4 - ثانى 0 هيدروايزوكوينولين- "(111)-يل] كربونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- ؟(111)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎3—(Methylamino)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‎ovy‏
مو مثال 545 :- ؟- (مثيل أمينو) فنيل 7-(4-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠‏ © - ثانى مثيل -111-بيررول-7-يل38(1-1-4)- - (مورفولين - 4 -يل ‎P(e‏ - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎4-(Methylamino)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5‏
{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~- yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate © ؛٠-]ليومابرك ‏مثال +00 :-7-(ثانى مثيل أمينو) فنيل 7-(©-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل)‎ ‏ثانى‎ -4 P(e ‏ثانى مثيل-111-بيررول -7-يل1-4-(38(1)-7-(مورفولين - -يل‎ -
0 هيدروايزوكوينولين- "(111)-يل] كربونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- ؟(111)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎2-(Dimethylamino)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏
مثال )20 :- 7-(ثانى مثيل أمينو) فنيل 7-(4-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل-111-بيررول -7-يل1-4-(38(1)-7-(مورفولين - -يل ‎P(e‏ 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات —4([-6—{4 ‎3—(Dimethylamino)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏
‎{[(3S)—3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)- 0‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 02 :- ¢— (ثانى مثيل أمينو) فنيل 7-(؟-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠»‏ ‎٠‏ - ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل1-4-[38(1)- 3- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)-
‎4-(Dimethylamino)phenyl 6—-{4-[(4- ‏كريوكسيلات‎ 5
‏بف
46+ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎oo‏ :- 7-(استيل أمينو) فنيل 7-(؟-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل-111-بيررول-7"-يل4-/1-(38(1)- ؟-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-3؛ 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- (111)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين-111(7)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎2—(Acetylamino)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎ylJcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)—-carboxylate 0‏ مثال 556 :- ‎=F‏ (استيل أمينو) فنيل 41-7 -[(4 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل -111 -بيررول - 7-يل4-/١-([(35)-‏ 7-(مورفولين - 4 -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎3—(Acetylamino)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5‏ ‎{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 020 :- 4- (استيل أمينو) فنيل 1-7؟-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ 0 - ثانى مثيل-111-بيررول -7-يل4-/1-([38(1)- 7-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-3» 4 - ثانى 0 مهيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)-3؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين- 7" (111)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎4-(Acetylamino)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏بف
-ه4+ مثال 007 :-7-(ثالث فلورو مثيل) فنيل 7-(©-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل-111-بيررول -7-يل1-4-(38(1)-7-(مورفولين - -يل ‎P(e‏ 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎2—(Trifluoromethyl)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl] —1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5‏
{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~- yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate © ٠-]ليومايرك ‏فنيل) (مثيل)‎ mS pa) E11 ‏مثال #57 :-؟-(ثالث فلورو مثيل) فنيل‎ ‏ثانى‎ -4 P(e ‏ثانى مثيل-111-بيررول -7-يل1-4-(38(1)-7-(مورفولين - -يل‎ -
0 هيدروايزوكوينولين- "(111)-يل] كربونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- ؟(111)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎3—(Trifluoromethyl)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl] —1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏
‎200A Jia 5‏ :-4-(ثالث فلورو مثيل) فنيل £1 ‎Sp p=)‏ فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ * - ثانى مثيل-111-بيررول -7-يل1-4-(38(1)-7-(مورفولين - -يل ‎P(e‏ 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات —4([-6—{4 ‎4—(Trifluoromethyl)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl] —1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏
‎{[(3S)—3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)- 0‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 20% :- 7-سيانو فئيل 41-7 -[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) ‎isa‏ © - ثانى مغيل-111-بيررول-7-يل38(1-1-4)-7- (مورفولين-؟-يل مثيل)-» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)-
‎2-Cyanophenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]- ‏كريوكسيلات‎ 5
‏بف
و ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 870 :- ؟- سيانو فنيل 7-(؟-[(؟-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠»‏ © - ثانى مثيل-111-بيررول-"-يل38(1-7-4)-7-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-١» ‎FY‏ 4- رابع هيد روايزوكوبنولين- "-كريونيل]-٠» ‎FF‏ - رابع هيد روايزوكوبنولين- ؟"- كريوكسيلات -3 ‎Cyanophenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate 10‏ الإجراء المتبع ‎Bla‏ للمثال ‎oVY‏ باستبدال ا 6- ثانى كلورو فينول في الخطوة باب لان هيدروكسى بنزونيتريل ‎.3—hydroxybenzonitrile‏ ‎LC/MS (C46H46N6O6) 779 [M+H]+; RT 1.14‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- 5 الصيغة العامة :- 46114611606 ‎[M+H]+‏ المحسوب :— 8587 ,لال ‎[M+H]+‏ المقاس :- 78015 للا مثال ‎57١‏ :- ؛- سيانو فنيل 7-(؟-[(؟-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل-114-بيررول-7-يل4-/1-[38(1)- ‎T‏ (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى 0 ميدروايزوكوبنولين-111(7)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات ‎4-Cyanophenyl 6—{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎ory‏
ل + ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 577 :- 7- اثينيل فنيل 1-7؟-[(؟-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل-114-بيررول-7-يل4-/1-[38(1)- ‎T‏ (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-111(7)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى ‎(LH) Y= alsin ls ye‏
2-Ethynylphenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]- ‏كريوكسيلات‎ ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- ‎carboxylate
_مثال 67 :- ‎=F‏ اثينيل فنيل ‎Sapam]‏ فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل-114-بيررول-7-يل4-/1-[38(1)- ‎T‏ (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات ‎3-Ethynylphenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏
‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 5‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 574 :- 4- اثينيل فنيل 1-7؟-[(؟-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ © - ثانى مغيل-111-بيررول- 7-يل38(1-1-4)- ؟-(مورفولين- 4 -يل ‎FY (Ue‏ 4- رابع هيد روايزوكوبنولين- "-كريونيل)-٠»‏ 7» ‎١‏ - رابع هيدروايزوكوينولين-"- كريوكسيلات -4
‎Ethynylphenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl- - 0 1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate
‏بف
40+ أضيف الى محلول من المنتج الذي تم الحصول عليه من المثال ‎OF) VAL‏ مجم 0,07 مل مول؛ ‎١‏ مك) و ثالث اثيل أمين ‎١.١ alg San ٠١(‏ مل مول) في ‎(Je ١( THF‏ ثنائى (ثالث فنيل فوسفين) بلاديوم )11( ثاتى كلوريد ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll)‏ ‎dichloride‏ )° مجم ‎vy)‏ مل ‎٠,١١7 (Jee‏ مك)ء يوديد نحاس 0 ‎٠ Y) copper(l) iodide‏ مجم؛ 7,84 ميكرومول) وثالث مثيل سيليل استيلين ‎Y1) trimethylsilylacetylene‏ ميكرولترء ‎YY‏ مل ‎ge‏ ؛ مك) وسخن الخليط عند 60 م لمدة حوالى ‎١١‏ س. وترك التفاعل ليبرد الى درجة حرارة الغرفة؛ ثم بخر ونقى ‎HPLC‏ تحضيرى (/120-117/ اسيتونيتونيتريل ؛ فارق كسح) ليعطى المنتج المنشود. ‎LC/MS (C4TH4TN506) 778 [M+H]+; RT 1.24‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل (+ا5) :- الصيغة العامة :- ‎047٠147081506‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 844 ملألا ‎[M+H]+‏ المقاس :- © 17 .ملألا مثال 575 :- ‎SBF oY‏ كلورو فنيل 41-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ © 5 - ثانى مثيل -111 ‎V— (3S) IV {dr Y-dg pe‏ (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات -4([-6—{4 ‎2,3-Dichlorophenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎ylJcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)—-carboxylate 0‏ مثال 50176 :-نفثالين -١-يل‏ 41-7 -[(4 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل)-1-([(38)-3-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيد ‎[Am (TH) Y= ling ls‏ كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)-
-44+- كريوكسيلات ‎Naphthalen-1-yl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏5 مثال 7ه :-101- اندول-لا-يل 63-1 -[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) ‎=o [gel‏ مثيل-114-بيررول-7-يل4-/1-[38(1)- ‎T‏ (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- (111)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين-111(7)- كريوكسيلات - ‎1H-Indol-7-yl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 0‏ ‎carboxylate‏ ‎-١-: 856/7 Jl‏ مثيل-111-اندول-١-يل‏ 51-6 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل -111 -بيررول- 7 -يل1-١-[(35)-‏ 7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كربوكسيلات -4)]-44)-6 ‎1-Methyl-1H-indol-7-yl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 514 ‎—LH=:‏ اندول-؛ -يل ‎E11‏ -[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ * - ثانى 0 مثيل-111-بيررول- 7 -يل)-١-358([1)-‏ 7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات - ‎1H-Indol-4-yl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate 5‏ ‎ovy‏
مم مثال 576 :-١-مثيل-1+1-اندول-؛‏ -يل 41-76-[(4 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل -111 -بيررول- 7 -يل1-١-[(35)-‏ 7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎1-Methyl-1H-indol-4-yl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎59/١‏ :-111-بيررول ‎[=F oY]‏ بيريدين- ؛ -يل 1-76 -[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛ ‎=o‏ ثانى مثيل -111-بيررول - 7 -يل4-/1-([(33)- 7- (مورفولين - ؛ -يل مثيل)-؟؛ 0 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- "(111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين - "(111)- كريوكسيلات ‎1H-Pyrrolo[2,3-b]Jpyridin-4-yl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)‏ ‎carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‎—TH-Jiam) =: 0VY Jia 5‏ بيررول ]¥ 10-7 بيريدين-؛ -يل 63-1 -)§ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠»‏ © - ثانى مثيل -111-بيررول - 7-يل1-4-[398(1)- 7- (مورفولين - 4 -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-؟(111)-يل] كريونيل)-3؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين - 7 1)- كريوكسيلات -4)]-6-44 ‎1-Methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)—3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)- 0‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎(Fo VY‏ 4- ثانى كلورو فنيل 51-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) ‎OV [pels‏ 0 ثانى مثيل-111-بيررول-"-يل4-/1-(38(1)- ؟- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-3؛ 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- (111)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين-111(7)- كريوكسيلات -4([-4{-6 ‎3,4-Dichlorophenyl‏ ‏بف
2م ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎[(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate‏ ‏الخطوة أ = كلوريد 7-(4-[؛-(بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل-111- بيررول- ؟-يل)-7-([(35)-7-(مورفولين- ؟ -يل مثيل)-٠؛ ‎VY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين- ‎oF oF [dion SY‏ 4- رابع هيدروايزوكوينولين- "- كربونيل -4-4]4)-6 ‎(Benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-‏ ‎[(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl chloride‏ أضيف الى محلول من مركب التحضير + ب أ )£00 ‎EY came‏ ,+ مل مول) و لاء ل١-‏ ثانى ايزوبروييل اثيل أمين ‎Y,¥7 «Je »,41( N,N-diisopropylethylamine‏ مل مول) في ثانى كلورو ميثان )£0 مل)؛ ويرد الى ‎(oyna‏ ثالث فوسجين ‎VY) triphosgene‏ مجم 597 مل مول) وقلب الخليط لمدة ‎١‏ س عند درجة حرارة مناسبة. وخفف التفاعل بثانى كلورو ميثان و غسل ب ‎١‏ ج ‎HCI‏ مائى؛ و جففت الخلاصة العضوية فوق كبربتات ماغنسيوم» ورشحت وركزت في 5 الفراغ لتعطى مادة صلبة صفراء والتى تستخدم مباشرة في الخطوة التالية بدون ‎cll‏ بإفتراض التحويل الكمى. ‎LC/MS (C46H48CINSOS) 786 [M+H]+; RT 1.33‏ (الطريقة ب) الخطوة ب :- ‎oF‏ 4- ثانى كلورو 7-(4-([؟-(بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كريامويل]- )0 0 - ثانى مثيل-111-بيررول-"-يل)-1-(38(1)-7-(مورفولين- ؛ -يل ‎FY = (Ue‏ 4- رابع 0 هيدرو أيزوكوبنولين- 7-كريونيل]-١» ‎oF oY‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين- ‎١‏ - كريوكسيلات ‎3,4-Dichlorophenyl 6-(4-{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)=7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏بف
‎٠ \ —_‏ _ أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة ‎١ ) i‏ مجم » © مل مول) في أسيتونيتريل ) ° ‎(Je‏ ‏كريونات بوتاسيوم ) 7 مجم؛ ‎v0‏ مل مول)ء؛ ‎٠,» 7 ) DMAP‏ مل مول) و ‎$v‏ ثانى كلورو فينول ‎+,0Y)‏ مل مول) وسخن الخليط عند ‎٠0‏ م لمدة 171 س. وخفف خليط التفاعل بخلات اثيل وغسل بيكريونات صوديوم ‎le‏ مشبع و ماء ملح . وجففت الخلاصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم» وركزت في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب الومضي العمودى ‎«CombiFlash Rf)‏ ؛ جم خرطوش سيليكا ‎RediSep™‏ ؛ فارق ثانى كلورو ‎(lise‏ الى 965 ميثانول في ثانى كلورو ميثان) المنتتج المنشود. ‎LC/MS (C52H51CI2ZN506) 912 [M+H]+; RT 1.48‏ (الطريقة ب) الخطوة ج :-3؛ 4- ثانى كلورو فنيل 7-(4-[؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ 0 - 0 ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل)-1-([(38)-- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-3» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- 7" (111)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين ‎(TH) Y=‏ كريوكسيلات ‎3,4-Dichlorophenyl 6—{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate 15‏ أضيف الى محلول للمركب من الخطوة أ في ثانى كلورو ميثان )0 مل)؛ برد الى صفر م بالتنقيط ثالث كلوريد بورون ‎١( boron trichloride‏ ج في ‎SG‏ كلورو ميثان ؛ © مك). وترك التفاعل ليدفاً عند درجة حرارة مناسبة واستمر التقليب لمدة ‎VT‏ سء و سقى التفاعل بإضافة ‎(do ٠١( slo‏ وفصلت ‎f‏ لأطوار . وغسل الطور العضوي ببيكريونات صوديوم ‎le‏ تتابعياً و ماء ملح . وجففت 0 الخلاصة العضوية بفوق كبريتات ماغنسيوم ورشحت وركزت في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب الومضي العمودى ‎«CombiFlash Rf)‏ ¢ جم خرطوش سيليكا ‎RediSep™‏ ؛ فارق ثانى كلورو ميثان الى 765 ميثانول في ثانى كلورو ميثان) المنتتج المنشود. ‎LC/MS (C45H45CI2N506) 822 [M+H]+; RT 1.28‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :-
‎٠ ".-‏ _ الصيغة العامة :- 451145150602 ‎[MH+H]+‏ المحسوب :- ١787م‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- ‎AYY,YAYY‏ ‎ove Jill‏ :-نفثالين-"-يل 1-51-7(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]|-٠؛ ‎=o‏ ثانى مثيل -101-بيررول-"-يل7-4-[(35)-7-(مورفولين-؛ -يل ‎FY (he‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين ‎FY »٠-]لينويرك Y=‏ 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين- 7 - كربوكسيلات ‎Naphthalen-2-yl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate 10‏ الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎VY‏ باستبدال ‎oF‏ ؛- ثانى كلورو فينول ‎3,4-dichlorophenol‏ ‏في الخطوة ب بنفتالين -؟- ول ‎.naphthalen-2-ol‏ ‎LC/MS (C49H49N506) 804 [M+H]+; RT 4‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل (+81ع) :- 5 الصيغة العامة :- 049114901506 ‎C‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 5797831 .م ‎[M+H]+‏ المقاس ب- ‎AcE YYY‏ المثال ‎—1H-: oVe‏ اندول-7-يل 1-51-76(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ 0= ثانى مثيل -111-بيررول-7-يل7-4-[(38)-7- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-١ء‏ 7 ‎oF‏ 4- رابع 0 هيدروأيزوكوبنولين-7-كريونيل]-٠»‏ 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -"- كريوكسيلات -11 ‎Indol-6-yl 6—{4—[(4—hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}=7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎ory‏
‎٠ _‏ _ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع ‎Bla‏ للمثال ‎oVY‏ باستبدال ا 6- ثانى كلورو فينول في الخطوة باب ‎-3H‏ ‏اندول == ول. ‎LC/MS (C47H48N6O6) 793 [M+H]+; RT 1.15 5‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل (+81ع) :- الصيغة العامة :- 0471481606 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎YAY, YY A‏ ‎[M+HJ+‏ المقاس :- ‎Yar, Fide‏ 0 المثال 597/6 ‎-١٠-:‏ مثيل-1+1-اندول-7-يل 51-7-[(4 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ ‎-٠‏ ثانى مثيل -111 -بيررول - "-يل)-/1-[(35)- 7-(مورفولين - 4 -يل مثيل)- 3 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين-"(111)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين - 111(7)- كريوكسيلات -4)]-44)-6 ‎1-Methyl-1H-indol-6-yl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏المثال ‎Jmo—Jeui-1H-Y =: 5١/9‏ 1-5-7( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-؛ 0— ثانى مثيل-111-بيررول- 7 -يل4-/1-[(35)- 7-(مورفولين- ؛ -يل ‎mE FY A (die‏ رابع هيدر وأيزوكوبنولين- 7- كريونيل]-٠» ‎oF oF‏ 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين-"- كريوكسيلات -151 ‎Indol-5-yl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- 0‏ ‎pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3-(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‎ory‏
مج _ الإجراء المتبع ‎Bla‏ للمثال ‎oVY‏ باستبدال ا 6- ثانى كلورو فينول في الخطوة باب ‎-1H‏ ‏اندول ‎—o—‏ ول. ‎LC/MS (C4T7H48N6O6) 793 [M+H]+; RT 1.13‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- ‎047٠1481606‏
‎[M+H]+‏ المحسوب :- 6 597,1895؟ ‎[M+H]+‏ المقاس :- 97,1879 المثال 57/8 ‎-١-:‏ مثيل-114-اندول-* -يل 1-51-7(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ ‎-٠5‏ ثانى مثيل -111-بيررول - 7-يل4-/1-[(35)- 7- (مورفولين - 4 -يل مثيل)- ‎OF‏ 4- ثانى
‏0 مهيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)-3؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين- 7" (111)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎1-Methyl-1H-indol-5-yl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏
‏5 المثال 58725 :-111-بيررول-[2,3-0]- بيريدين-#-يل 541-7-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠»‏ ©- ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل)-/1-[(38)-؟-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-٠؛‏ ‎Fo‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين-7- كريونيل]-٠؛‏ 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين ‎“Y=‏ ‏كريوكسيلات ‎1H-Pyrrolo[2,3-b]Jpyridin-5-yl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)‏ ‎carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin—-4-‏
‎ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع ‎Bla‏ للمثال ‎oVY‏ باستبدال ا 6- ثانى كلورو فينول في الخطوة باب ‎-1H‏ ‏بيررولو ‎pay [2,3-b]‏ -#- ول ‎.1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-ol‏
‎٠ -‏ _ ‎LC/MS (C46H4TNTO6) 794 [M+H]+; RT 1.07‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 46114711706 +[1ا+1/ا] المحسوب :- ‎١1851‏ ‎[MH]: 5‏ المقاس :- تلاك
‏المثال 5868 ‎-١-:‏ مثيل -111-بيررول-[2,3-0]- بيريدين -# -يل 01-51-76 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠‏ = ثانى مثيل -111-بيررول ‎Y=‏ -يل17-4-[(38)-3- (مورفولين = -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-؟(111)-يل] كريونيل)-3؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين - 7 1)- كريوكسيلات -4)]-6-44 ‎1-Methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl‏
‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 0‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏المثال ‎—[2,3-b]-Jg pm —1H -: oA)‏ بيريدين-؛ -يل 7-(1-4[؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ ©- ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل)-17-[(388)-؟- مثيل-3؛ 4- ثانى
‏5 هيدروايزوكوبنولين- 7" ‎{in Um (IH)‏ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ‎—(TH)Y‏ كريوكسيلات ‎1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin—4-yl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)‏ ‎carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7—-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏
‏0 المثال 587 :- ‎—1H‏ بيررول-[2,3-0]- بيربدين -*-يل 51-6-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛ ‎=o‏ ثانى مثيل-1١‏ 1-بيررول- ؟-يل4- 1-7( ا3)-؟- مثيل-؛ 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- 7 (111)-يل]كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(11)- كريوكسيلات ‎1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)‏
‎ory
ل ‎carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7—-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏المثال ‎SAY‏ :-7-(مثيل سلفائيل) فنيل 7-(4-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ 0— ثانى مثيل-111-بيررول- "-يل)-17-[(35)-7-(مورفولين ‎df‏ مثيل)-؟» 4- ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟(111)-يل]كريونيل)-؟؛ = ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات ‎6—{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-‏ الاصعتم(الاصة؟اناكالإط1/61)-2 ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate 10‏ المثال 584 :-7-(مثيل سلفائيل) فنيل 7-(4-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ 0— ثانى مثيل -111-بيررول-"-يل)-1-[(38)-"- (مورفولين -؟-يل مثيل)-3؛ ؟- ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات -4)]-6-44 ‎3—(Methylsulfanyl)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5‏ ‎{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏المثال 5/85 :-؛-(مثيل سلفائيل) فنيل 7-(4-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ 0— ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل4-/7-[(38)-7- (مورفولين -؛ -يل مثيل)-3» 4 - ثانى 0 هيدروايزوكوينولين- "(111)-يل] كربونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- ؟(111)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎4-(Methylsulfanyl)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‎ovy‏
م - المثال ‎OAT‏ :-1-(ثانى مثيل كريامويل) فنيل 7-(4-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]- ‎(SG -5 ١‏ مثيل -111-بيررول - 7 -يل)-1-[(35)- 7-(مورفولين - 4 -يل مثيل)-؟؛ ‎mE‏ ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎2-(Dimethylcarbamoyl)phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5‏ ‎{{(3R)—3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏المثال ‎OAV‏ :-©-(ثانى مثيل كريامويل) فنيل 7-(4-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]- ‎=o 0)‏ ثانى مثيل-114-بيررول-7-يل17-4-[(38)-”-(مورفولين -؛-يل مثيل)-؟» 4- ثانى 0 هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين-111(7)- كريوكسيلات ‎3-(Dimethylcarbamoyl)phenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)‏ ‎carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7—-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‎JBI 15‏ #84 :-؛-(ثانى مثيل كريامويل) فنيل 7-(4-[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]- ‎(SG -5 ١‏ مثيل -111-بيررول - 7 -يل)-1-[(35)- 7-(مورفولين - 4 -يل مثيل)-؟؛ ‎mE‏ ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات ‎4-(Dimethylcarbamoyl)phenyl 6-{4-[(4—-hydroxyphenyl)(methyl)‏ ‎carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7—-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 0‏ ‎carboxylate‏ ‏المثال 588 :-7-مثيل فنيل 11-7 0— ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- "-يل)-7-[(35)-؟-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ ‎[dm (TH)‏ كريونيل)- ؟»؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- ؟ (111)- كريوكسيلات -6 ‎2-Methylphenyl‏ ‎{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- 5‏ با
‎٠ q —_‏ _ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏المثال ‎54٠‏ :-7-مثيل فنيل 7-(1؛ 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول - "-يل)-7-[(35)-7- (مورفولين- ؛ -يل ‎F(a‏ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين - 7 ‎[dm (TH)‏ كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ (111)- كريوكسيلات -6 ‎3-Methylphenyl‏ ‎{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏ثانى مثيل-؟-[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول-‎ —0 OV }=T ‏مثيل فنيل‎ -4-: 59١ ‏المثال‎ ‏0 »-يل)-7-[(38)-3-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-١» ‎oF oF‏ 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين-١-‏ كريونيل]- ‎FY)‏ 2— رابع هيد روايزوكوينولين- ؟7- كريوكسيلات -6 ‎4-Methylphenyl‏ ‎{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(38)-3-‏ ‎(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏15 الإجراء المتبع ممائل للمثال عبرت باستبدال المنتج من التحضير 1 ج ب بالمنتج من التحضير ج أ. ‎LC/MS (C46H49NS505) 752 [M+H]+; RT 1.34‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 4611491505 ‎VOY, ¥A+T -: ‏المحسوب‎ [M+H]+ 0
Yor, YAY -: ‏المقاس‎ [M+H]+ ‎ory
PRU
‏:-؟- كلورو فنيل 11-7 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول-‎ 04Y ‏المثال‎ ‎[dm (TH) ‏"-يل)-7-[(35)-؟-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟‎ 2-Chlorophenyl 6- ‏كريونيل)- ؟»؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- ؟ (111)- كريوكسيلات‎ {1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- 5 dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏المثال 597 :-3- كلورو فنيل 11-7 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول-‎ [dm (TH) ‏"-يل)-7-[(35)-؟- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟‎ 3-Chlorophenyl 6- ‏كريونيل)- ؟»؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- ؟ (111)- كريوكسيلات‎ {1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- 0 (morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏المثال 594 :-4- كلورو فنيل 11-7 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول-‎ ‏"-يل)-7-[(38)-7-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-3؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-111(7)-يل]‎ 4-Chlorophenyl 6- ‏كريوكسيلات‎ —(1H) ‏كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟‎ 5 {1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- (morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏المثال 290 :-7-هيدروكسى فنيل 11-7 0= ثانى مثيل-4- [مثيل (فنيل) كريامويل]-111-‎ - ‏بيررول-7-يل7-4-[(38)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ 0 2- ‏"(11)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين-"(111)- كريوكسيلات‎
Hydroxyphenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol- 2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏بف‎
-١١؛-‏ ‎Jha‏ 597 :-7؟-هيدروكسى فنيل 11-7؛ 0— ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111- بيررول ‎Y=‏ -يل4-/1-[(33)- 7- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- 3- ‏كربونيل)-» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)- كربوكسيلات‎ [J (1H) Y
Hydroxyphenyl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol- 2-yI}=7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5 yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏:-؛-هيدروكسى فنيل 13-7 0— ثانى مثيل-؟-[مثيل (فنيل) كربامويل]-114-‎ 84١ ‏المثال‎ ‏-يل4-/1-[(33)- 7- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين-‎ Y= doo "(11)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)- كريوكسيلات -4 ‎Hydroxyphenyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol- 0‏ ‎2-yl}=7-{[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏المثال 03 :-7- ميثوكسى فنيل 11-7 0= ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-114- ‎Y= doo‏ -يل4-/1-[(33)- 7- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- ‏5 7؟(110)-يل] كربونيل)- 7 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)- كربوكسيلات -2 ‎Methoxyphenyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-‏ ‎2-yl}=7-{[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏المثال 049 :-*- ميثوكسى فنيل 11-7 0— ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-‎ - ‏بيررول-7-يل7-4-[(38)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ 0 ‏"(11)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(11)- كربوكسيلات -3 ‎Methoxyphenyl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-‏ ‎2-yl}=7-{[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏بف‎
المثال ‎60٠6‏ :-؛- ميثوكسى فنيل 11-7 ©- ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-
‎Y= doo‏ -يل4-/1-[(33)- 7- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين-
‏"(11)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -4
‎Methoxyphenyl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol- 2-yI}=7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5
‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate
‏المثال 601 :-7- (مثيل أميتو) فنيل ‎AV}‏ 0= ثانى مثيل-4 -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-
‎Y= doo‏ -يل4-/1-[(33)- 7- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين-
‏"(11)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين-"(111)- كريوكسيلات -2
‎(Methylamino)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H- 0‏ ‎pyrrol—2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)—-carboxylate‏ ‏المثال ‎Jia)=T 6١7‏ أمينو) فنيل 11-7 = ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111- ‎Y= doo‏ -يل4-/1-[(33)- 7- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين-
‏5 101(7)-يل] كربونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)- كربوكسيلات -3 ‎(Methylamino)phenyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-‏ ‎pyrrol—2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-‏
‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)—-carboxylate ‏المثال 607 :-4-(مثيل أمينو) فنيل 11-7 0= ثانى مثيل-؟-[مثيل (فنيل) كريامويل]-114-‎
‏0 بيررول-7-يل17-4-[(38)-”-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -
‏"(11)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -4 ‎(Methylamino)phenyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-‏ ‎pyrrol—2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-‏
‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)—-carboxylate
‏بف
المثال 106 :-7-(ثانى مثيل أمينو) ‎Jub‏ 11-7 0— ثانى مثيل- ؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]- ١11-بيررول-‏ "-يل7-4-[(38)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-7» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين - ‎[Um (1H)‏ كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-؟"(111)- كريوكسيلات -2 ‎(Dimethylamino)phenyl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl) carbamoyl]-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏المثال 605 :-3-(ثانى مثيل أمينو) فنيل 11-7 0— ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) كريامويل]- ١11-بيررول-‏ "-يل7-4-[(38)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-3» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين - 0 110(7)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)- كريوكسيلات -3 ‎(Dimethylamino)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏15 المثال 105 :-؟-(ثانى مثيل أمينو) فنيل 11-7؛ #- ثانى مثيل- ؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]- ١11-بيررول-‏ "-يل7-4-[(38)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-3» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين-؟(111)- كريوكسيلات -4 ‎(Dimethylamino)phenyl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl) carbamoyl]-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 0‏ ‎carboxylate‏ ‏المثال 6017 :-7-(استيل أمينو) فنيل ‎V}=T‏ #- ثانى مثيل- ؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111- بيررول-"-يل7-4-[(38)-؟-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-» ؛- ثانى هيدروايزوكوينولين - ‎[Um (1H)‏ كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-؟"(111)- كريوكسيلات -2 ‎(Acetylamino)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H- 5‏ ‎ovy‏
A pyrrol—2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—- 2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏المثال 758:-7-(استيل أمينو) فنيل 3-1 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-‎ ‏-يل4-/1-[(33)- 7- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين-‎ Y= doo 3- ‏كربونيل)-؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)- كربوكسيلات‎ [A (IH)Y 5 (Acetylamino)phenyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H- pyrrol—2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—- 2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏ثانى مثيل- ؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-‎ -# V}=T ‏المثال 609 :-؛-(استيل أمينو) فنيل‎ 0 بيررول-7-يل17-4-[(38)-”-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -4 ‎(Acetylamino)phenyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-‏ ‎pyrrol—2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ المثال ‎1٠١‏ :-1-(ثالث فلورو مثيل) فنيل 11-7 ©- ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]- ١11-بيررول-‏ "-يل7-4-[(38)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-3» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين - ‎[Lm (1H)Y‏ كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(11)- كريوكسيلات ‎-١‏ ‎Trifluoromethyl)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-)‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 0‏ ‎carboxylate‏ ‏المثال ‎11١‏ :-؟-( ثالث فلورو مثيل) فنيل 11-7 ©- ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]- ١11-بيررول-‏ "-يل7-4-[(38)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-3» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -3 ‏با
ه١4‏ ‎(Trifluoromethyl)phenyl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl) carbamoyl]-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏5 المثال 117 :-4-( ثالث فلورو مثيل) فنيل 11-7 ©- ثانى مثيل-؟ ‎did‏ (فنيل) كريامويل]-
١11-بيررول-‏ "-يل7-4-[(38)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-3» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -4 ‎(Trifluoromethyl)phenyl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl) carbamoyl]-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏
‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 0‏ ‎carboxylate‏ ‏المثال 51 :-7- سيانو ‎Ud‏ 7-(1؛ = ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- "-يل)-7-[(398)-3-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» = ثانى هيدر وايزوكوبنولين-؟"(111)-يل] كريونيل-"» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -111(7)- كريوكسيلات -6 ‎2-Cyanophenyl‏
‎{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- 5‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate‏ ‏المثال 616 := ‎=F‏ سيانو ‎Usd‏ 7-(1؛ = ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- "-يل)-7-[(35)-؟-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ ‎[dm (TH)‏
‏0 كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (11)- كريوكسيلات -6 ‎3-Cyanophenyl‏ ‎{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏
‎ovy
AR
‏7-(1؛ = مثيل-؛-[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول-‎ did glam t=: 615 ‏المثال‎ ‎[dm (TH) ‏"-يل)-7-[(35)-؟-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟‎ 4-Cyanophenyl 6- ‏كربونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -111(7)- كربوكسيلات‎ {1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- 5 dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول-‎ SG —0 11-7 ‏:-؟- اثينيل فنيل‎ ١76 ‏المثال‎ ‎[dm (TH) ‏"-يل)-7-[(35)-؟-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟‎ 2-Ethynylphenyl 6- ‏كربيونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات‎ {1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- 0 (morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول-‎ SG —0 oN} ‏:-؟- اثينيل فنيل‎ ١١7 ‏المثال‎ ‎[dm (TH) ‏"-يل)-7-[(35)-؟-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟‎ 3-Ethynylphenyl 6- ‏كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات‎ 5 {1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- (morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول-‎ SG —0 oN} ‏اثينيل فنيل‎ -4-: ١78 ‏المثال‎ ‎[dm (TH) 7 - ‏ثانى هيدر وايزوكوبنولين‎ - 4 F(a drm ‏7-يل)-7-[(35)-7- (مورفولين- ؛‎ 0 4-Ethynylphenyl 6- ‏كريوكسيلات‎ —(1H) Y= ‏كربيونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ {1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- (morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏بف‎
-ا41- المثال 114 :-7؛ *- ثانى كلورو فنيل 11-7؛ ‎=o‏ ثانى مثيل-؟ -[مثيل ‎(J)‏ كريامويل]- 111-بيررول-7-يل7-4-[(38)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-7» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-7» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين-"(111)- كربوكسيلات -2,3 ‎Dichlorophenyl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-‏ ‎2-yI}=7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 178 :-نفثالين-١-يل‏ 11-7 = ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول- "-يل)-7-[(35)- ؟- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)- 7 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين - ؟ (111)-يل] كريونيل)- ؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات -6 ‎Naphthalen—1-yl‏ ‎{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- 0‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎—TH=: +7١‏ اندول-/١-يل‏ 11-76 0— ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111- بيررول-7-يل1-4-[(38)-؟-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-3» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين - 7؟(11)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات ‎1H=Indol=7-‏ ‎yl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 677 ‎dm V=Jgui-TH-Jie -١-:‏ 76-(1؛ 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]- 0 10-بيررول-"-يل17-4-[(38)-7- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-7» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- "(111)- كريوكسيلات - ‎1-Methyl—‏ ‎6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-‏ الإ-7-ا11-000 ‎2-yl}=7-{[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏بف
-0م١4-‏ مثال ‎YY‏ :-11- اندول-؛ -يل 11-7 #- ثانى مثيل- ؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111- ‎Y= doo‏ -يل4-/1-[(33)- 7- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- 7 1)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)- كريوكسيلات ‎1H-Indol-4-‏ ‎yl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5‏ yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-‎ —0 ‏مثال 174 :-١٠-مثيل-1+1-اندول-؛ -يل 11-76؛‎ - ‏"-يل7-4-[(38)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-3» 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ -لورريب-11١‎ 1-Methyl— ‏"(11)-ي ل]كربونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين-"(111)- كريوكسيلات‎
‎1H-indol-4-yl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol- 0‏ ‎2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎Ve‏ :-111-بيررول ‎[DF oF]‏ بيريدين-؛-يل 11-6 0— ثانى مثيل- 4 - [مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول-7-يل1-4-[(38)-7- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4- ثانى
‎-)111( "7 ‏هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-3؛ 4- ثانى هيدروايزوكوبنولين-‎ 5 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl 6—{1,5-dimethyl-4— ‏كريوكسيلات‎ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4- ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate
‏20 -مثال 176 ‎—TH-die Y=:‏ بيررول ‎oY]‏ 0-7 بيريدين-؛ -يل 11-76؛ ‎=o‏ ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111 -بيررول - "-يل4-/1-[(35)- 7- (مورفولين- ؛ -يل ‎(die‏ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات ‎1-Methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl 6—{1,5-dimethyl-4—-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-‏
‎ovy
-4١؛4-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎Fm: TTY‏ 4- ثانى كلورو فنيل 11-7 0— ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111- بيررول-7-يل1-4-[(38)-7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين - 100(7)-يل] كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(11)- كريوكسيلات -3,4 ‎Dichlorophenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-‏ ‎2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate - ‏(فنيل) كريامويل]-111-بيررول‎ dim 4 ‏ثانى مثيل-‎ —0 (V}=1 ‏المثال 174 :- نفثالين-"-يل‎ [dm (TH) 7 - ‏ثانى هيدر وايزوكوبنولين‎ - 4 F(a drm ‏7-يل)-7-[(35)-7- (مورفولين- ؛‎ 0
Naphthalen—-2-yl 6- ‏كريونيل)- ؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات‎ {1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- (morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏المثال 174 :-104- اندول-7-يل 11-76؛ #- ثانى مثيل- ؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-‎ 15 - ‏بيررول-7-يل1-4-[(38)-7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ 1H-Indol-6— ‏1)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)- كريوكسيلات‎ 7 yl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7- [(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—-2—-carboxylate 20 ‏الخطوة أ := كلوريد 11-7 0— ثانى مثيل-؛-[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول - "-يل)-‎ ؛٠-]لينويرك-" ‏(مورفولين-؛ -يل مثيل)-» 7 » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-‎ -7-)38([- ‏رابع هيد روايزوكوينولين- "- كريونيل -4- الإ6-11,5-1010161‎ -4 oF »" ]076 ‏ال‎ (phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3-(morpholin-4- ‏با‎
=« \ _ ‎ylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl chloride‏ و ثالث كلورو مثيل ‎OFT‏ #- ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول ‎{dm Y=‏ -[(38)-7-(مورفولين-؛ ‎dr‏ مثيل)-١»‏ 7 » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-٠‏ ‎FY 5‏ 4 - رابع هيد روايزوكوبنولين- "- كريوكسيلات - ‎Trichloromethyl 6—{1,5-dimethyl—‏
4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3-(morpholin—4- ylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate ‏ثانى‎ -N ‏مل مول) و ل‎ YY ٠ ‏مجم‎ Yeo ) j z 1 ‏أضيف الى محلول من منتج التحضير‎
0 ايزوبروييل اثيل أمين ‎«de »,١١7( N,N-diisopropylethylamine‏ 0,99 مل مول) في ثانى كلورو ميثان ) ‎(Je Ye‏ ودرد الى صفر ‎(a‏ ثالث فوسجين ) 5 مجم؛ ‎Je ٠ YY‏ مول) وقلب الخليط لمدة ‎١‏ س عند درجة حرارة مناسبة. وخفف التفاعل بثانى كلورو ميثان و غسل ب ‎١‏ ج ‎HCI‏ مائى؛ و جففت الخلاصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشحت وركزت في الفراغ لتعطى المنتجات المنشودة كخليط.
‎YLC/MS (C39H42CINS5O4) 680 [M+H]+; RT 1.27, 8 5‏ يوجد ‎(C40H42CI3NSOS) 778 [M+H]+; RT 1.36‏ (الطريقة ب) الخطوة ب :- ‎T-pain TH‏ 11-7؛ 0— ثانى مثيل-؟-[مثيل (فنيل) كربامويل]-114- بيررول ‎Y=‏ -يل4-/1-[(35)- ؟-(مورفولين- ؟ ‎dim‏ مثيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- ‎[ds —(1H)Y‏ كريونيل)-» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات ‎1H=Indol—6—‏
‎yl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7- 0‏ ‎[(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate‏ ‏أضيف الى محلول من المادة من الخطوة أ (50 مجم؛ 8500 مل مول) في أسيتونيتريل )© مل) كريونات بوتاسيوم )£ 2 مجم؛ ؟ ؟, مل مول)ء؛ يتبعه 1-اندول--ول ‎١ ) 1H-indol-6-ol‏
‏س. وترك التفاعل ليبرد الى درجة حرارة مناسبة وخفف‎ VT ‏وسخن الخليط عند 60 م لمدة‎ (cle ‏و ماء ملح . وجففت الخلاصة‎ le ‏هيدروكسيد صوديوم‎ d ١ 2 ‏مل) وغسل‎ Ye. ) Jail ‏بخلات‎ ‏العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشحت وركزت في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب الومضي‎ ‏؛ فارق ثانى كلورو ميثان‎ RediSep™ ‏جم خرطوش سيليكا‎ ¢ «CombiFlash Rf) ‏العمودى‎ ‏ميثانول في ثانى كلورو ميثان) المنتتج المنشود.‎ 96٠0 ‏الى‎ 5
Jo ‏_الطريقة‎ 02/1/15 (C4TH48NG6OS) 777 [M+H]+; RT 1.26 ( -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 47114801605 -: ‏الصيغة العامة‎
YVYVY,¥Yed -: ‏المحسوب‎ [M+H]+
VYY,¥Yae -: ‏المقاس‎ ]01+11[(+ 0 ‏ثانى مثيل-؟-[مثيل (فنيل) كريامويل]-‎ =0 1-7 لي-7-لودنا-1+1-ليثم-١-:‎ 170 Jie - ‏(1-بيررول-7-يل17-4-[(38)-”-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-7» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ ‏(1)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات - الا610/-1‎ 7 ‏الا-6-ا11-1000‎ 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol- 2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5 yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏اندول-5#-يل 11-76؛ #- ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-‎ —1H-: 171 ‏المثال‎ ‏رابع هيدرو‎ -4 OF 7 »١-)ليثم ‏بيررول-"-يل7-4-[(38)-7-(مورفولين-؛ -يل‎ 11- ‏رابع هيدروايزوكوبنولين -"- كريوكسيلات‎ = oF »7 »٠-]لينويرك-7-نيلونبوكوزيأ‎
Indol-5-yl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2—- 0 yl}-7-[(38)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate ory
الإجراء المتبع مماثل للمثال 179 باستبدال 111-اندول-7-ول في الخطوة ب ب 111-اندول-7- ول ونقى عن طريق ‎HPLC‏ تحضيرى (/ 120-117 /اسيتونيتريل ؛ فارق كسح). ‎LC/MS (C47H48N6OS) 777 [M+H]+; RT 1.28‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— ‎047٠1481605‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎YVYVY,¥Yed‏ ‏+[1/1+11] المقاس :- 67 الالال مثال 177 := )= مثيل-111-اندول-#-يل 11-7 0— ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]- (1-بيررول-7-يل1-4-([(38)-7-(مورفولين- ؛ -يل ‎HY f(a‏ هيدروايزوكوينولين - 0 7؟(171)-يل]كريونيل)-؟»؛ 4 -ثانى هيدر وايزوكوبنولين- 7 (111)- كريوكسيلات ‎1-Methyl-1H-‏ ‎indol-5-yl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-‏ ‎yI}=7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 17 :-111- بيررول ‎F]‏ 0-7] بيريدين-#-يل 11-7؛ ‎=o‏ ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) 5 كريامويل]-111-بيررول- 7" -يل)-7١-[(35)-‏ ؟-(مورفولين- ؛ -يل ‎FY (die‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-"-كربونيل]-٠» ‎oF oF‏ 4 - رابع هيدر وايزوكوبنولين-7"- كريوكسيلات -151 ‎Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate 20‏ الإجراء المتبع مماتل للمثال ‎YS‏ باستبدال 111-اندول-7-ول في الخطوة ب ب 111-بيررولو ‎[b-¥ 7‏ بيربدين- ‎JO‏
فد ‎LC/MS (C46H4TNTOS) 778 [M+H]+; RT 1.18‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 46114711705 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎FALTALY‏ ‏5 +[11+1] المقاس :- 6لا1ركم؟ مثال 4 7 ‎-١-:‏ مثيل-111- بيررول ‎[bY YF]‏ بيريدين -*-يل 11-7 #- ثانى مثيل-؛ - ‎Jd‏ (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- 7-يل4-/1-[(38)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)- ‎FY‏ ‏— رابع هيدرو أيزوكوبنولين- ١"-كريونيل]-٠» ‎FY‏ - رابع هيدروايزوكوبنولين-7- كريوكسيلات ‎1-Methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl 6—{1,5-dimethyl-4—-‏ ‎[methyl (phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—-(morpholin-4- 0‏ ‎ylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎AYA‏ باستبدال ‎1H‏ -اندول- ‎Js‏ في الخطوة ب ب١- ‎H- ie‏ 1- بيررولو [7» 0-7] بيريدين-*- ‎«Jy‏ ونقى عن طريق ‎HPLC‏ تحضيرى ‎H20-TFA)‏ ‏5 //إسيتونيتريل ؛ فارق كسح). ‎LC/MS (C47H49NTOS) 792 [M+H]+; RT 1.25‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 1705ا47+149 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 1576ر53؟ ‎[MHH]E 0‏ المقاس :- 1497/8ر3؟
ALE
‏ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل)‎ -# VI ‏بيريدين-؛ -يل‎ [0-F oY] ‏بيررول‎ —1H-: +75 ‏مثال‎ ‏مثيل)-؟؛ 4 - ثانى‎ dm ‏كريامويل]-111 -بيررول - "-يل)-1-[(35)- ؟-(مورفولين- ؟‎ -)111(" ‏هيدر وايزوكوبنولين - ؟ (111)-يل] كريونيل)-؟؛ - ثانى هيدر وايزوكوبنولين-‎ 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl 6—{1,5-dimethyl-4— ‏كريوكسيلات‎ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- 5 dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate ‏ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل)‎ =o ‏بيريدين-#-يل 11-7؛‎ ]0-7 F] ‏مثال 16 :-111- بيررول‎ ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين-‎ —2 FV Yo) - Jie —Y-(3R)]-V—{JY —Jg 1 H-[ gab 1 H-Pyrrolo[2,3- ‏كريوكسيلات‎ -١ ‏رابع هيد روايزوكوينولين-‎ IANA ‏"-كربونيل]-‎ 10 b]pyridin—-5-yl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol- 2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate -111 ‏باستبدال ؛ - هيدروكسى بنزونيتريل في الخطوة ب ب‎ VAT ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال‎ ‏ول.‎ mop ]0-7 oY] ‏بيررولو‎ 5 ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C42H40N6O4) 693 [M+H]+; RT 1.34 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎
C42H40N60O4 —: ‏الصيغة العامة‎ 97,1778 -: ‏المحسوب‎ [M+H]+
FEV IF -: ‏المقاس‎ [M+H]+ 20 ‏ثانى مثيل- 4 - [مثيل (فنيل) كريامويل]-111-‎ -# FT ‏:-7-(مثيل سلفانيل) فنيل‎ TTY ‏المثال‎ ‎- ‏بيررول-7-يل1-4-[(38)-؟- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-3» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ 2- ‏"(11)-يل] كريونيل)-7» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات‎
هه ‎(Methylsulfanyl)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏المثال 1748 :-؟- (مثيل سلفانيل) فنيل 7-(05١-ثانى‏ مثيل- 4 - [مثيل (فنيل) كريامويل]-111- بيررول-7-يل)-7-[(38)-"-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-4؛3-ثانى هيدروايزوكوينولين ‎~(TH)Y=‏ ‏يل] كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)- كريوكسيلات -3 ‎(Methylsulfanyl)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-‏ ‎pyrrol—2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—-2(1H)-carboxylate‏ ‏10 المثال 79 ‎Jig)—€—:‏ سلفائيل) فنيل ‎OFT‏ 0— ثانى مثيل-؟؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111- بيررول-7-يل1-4-[(38)-7-(مورفولين- ؛ -يل ‎(P(e‏ 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين-؟(111)- كريوكسيلات -4 ‎(Methylsulfanyl)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-‏ ‎pyrrol—2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-‏ ‎2(1H)-yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate 5‏ المثال 146 :-7-(ثانى مثيل كريامويل) فنيل ‎O31‏ #- ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول-7-يل1-4-[(38)-3- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 -ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- كريوكسيلات ‎2-(Dimethylcarbamoyl)phenyl 6—{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7—-{[(3R)-3-methyl-3,4- 0‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏المثال ‎TE)‏ :-7-(ثانى مثيل كريامويل) فنيل 7-[1؛ 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- "-يل)-1-[(38)-؟-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-» 4 -ثانى با
هيدروايزوكوبنولين - ‎[dm (TH) Y‏ كريونيل)-؟؛7- ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -4-الا1,5-0008)-6 ‎3-(Dimethylcarbamoyl)phenyl‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate 5‏ المثال 147 :-5-(ثانى مثيل كربامويل) فنيل 11-7 ©- ثانى مثيل-؛-[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول-7-يل1-4-[(38)-7- (مورفولين- ؛ -يل ‎P(e‏ 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين - ‎[dm (TH) Y‏ كريونيل)-؛ 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات ‎4-(Dimethylcarbamoyl)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7—-{[(3R)-3-methyl-3,4- 0‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏المثال 647 :-7-مثيل فنيل 6 [4-(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠؛‏ 0— ثانى مثيل-111-بيررول- "-يل]-7-([38(1)-3- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين-؟(111)-يل] كريونيل)-؟» 4- ثانى هيد روايزوكوينولين- 7 (111)- كريوكسيلات -4]-6 ‎2-Methylphenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-3—(morpholin-‏ ‎4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏المثال 746 :-7-مثيل فنيل 41-7 -(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠»‏ 0— ثانى مثيل-111-بيررول- 0 ؟-يل]-38([0-7)-3- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-؟» = ثانى هيدروايزوكوينولين- "(111)-يل] كريونيل)- ؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات -4]-6 ‎3-Methylphenyl‏ ‎(dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-3—(morpholin-‏ ‎4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‎ovy‏
—£YV- ‏المثال 145 :-4-مثيل فنيل 41-7 -(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠؛ 5= ثانى مثيل-111-بيررول-‎ [dm (TH) Y= ‏7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين‎ -)35([(-١7-]لي-"‎ 4-Methylphenyl 6-]4- ‏كريوكسيلات‎ —(1H) ‏كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- ؟‎ (dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-3—(morpholin- 4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- 5 dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏المثال 147 :-7-كلورو فنيل 1-7[ -(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠ = ثانى مثيل-111-بيررول-‎ ‏ثانى هيد روايزوكوينولين - 7" (111)-يل]‎ - 4 F(a ‏"-يل]-1-([(38)-7- (مورفولين-؛ -يل‎ 2-Chlorophenyl 6-]4- ‏كريونيل)- ؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات‎ (dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-3—(morpholin— 0 4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏المثال 647 :-7-كلورو فنيل 11-7 - ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول-‎ [Sm (LH) "7 - ‏ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ -4 F(a ‏"-يل)-38(1-7)-؟-(مورفولين- 4 -يل‎ 3-Chlorophenyl 6- ‏كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات‎ 5 {1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- (morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate ‏؛-كلورو فنيل 11-7 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول-‎ -: TEA ‏المثال‎ ‎[Um (LH) Y= ‏-ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ 4 F(a ‏7؟-يل)-38([1-7)-7-(مورفولين-؛ -يل‎ 0 4-Chlorophenyl 6- ‏كريونيل)- ؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات‎ {1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- (morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏بف‎
المثال 144 :-7- هيدروكسى فنيل 1-7 2— ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-114- بيررول-7-يل38(1-7-4)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-”» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين -
"(11)-يل] كربونيل)-3» 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- "(111)- كريوكسيلات -2 ‎Hydroxyphenyl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-‏ ‎2-yI}=7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5‏ yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏المثال +65 :-3- هيدروكسى فنيل 7-(1؛ 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-114-‎ - ‏مثيل)-» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ di ‏بيررول- 7-يل4-/7-([35(1)- 7- (مورفولين - ؛‎
"(11)-يل] كريونيل)-3» 4 -ثانى هيدر وايزوكوينولين- "(111)- كريوكسيلات -3
‎Hydroxyphenyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol- 0‏ ‎2-yl}=7-{[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏المثال ‎To)‏ :-؛- هيدروكسى فنيل 3-71 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111- بيررول-7-يل38(1-7-4)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-”» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين -
‏5 111(7)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- "(111)- كربوكسيلات -4 ‎Hydroxyphenyl 6-41 ,5—dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1 H-pyrrol-‏ ‎2-yl}=7-{[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏
‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏ميثوكسى فنيل 11-7 0— ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-‎ -71-: T0Y ‏المثال‎ ‎- ‏بيررول-؟-يل38(11-7-4)- ؟- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-3» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ 0
‏"(11)-يل] كربونيل)-3» 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- "(111)- كريوكسيلات -2 ‎methoxyphenyl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-‏ ‎2-yl}=7-{[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏
‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏بف‎
المثال ‎=F: TOF‏ ميثوكسى فنيل ‎JT‏ ©- ثانى مثيل-4 -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111- بيررول ‎Y=‏ -يل4-/1-([(35)- 7- (مورفولين - 4 -يل مثيل)- 7 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين- 3- ‏كريونيل)-3» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات‎ [A (TH)Y
Methoxyphenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol- 2-yI}=7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5 yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate المثال 156 :-4- ميثوكسى فنيل 11-7 = ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111- بيررول- 7-يل4-/7-([35(1)- 7- (مورفولين - ؛ ‎di‏ مثيل)-» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين-؟(111)- كريوكسيلات -4 ‎Methoxyphenyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol- 0‏ ‎2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏المثال 155 :-1-(مثيل ‎(el‏ فنيل ‎OFT‏ 0— ثانى مثيل-؟-[مثيل (فنيل) كربامويل]-111- بيررول ‎Y=‏ -يل4-/1-([(35)- 7- (مورفولين - 4 -يل مثيل)- 7 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين- ‎2- ‏كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-؟"(111)- كريوكسيلات‎ [Am (IH)Y 5 (Methylamino)phenyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H- pyrrol—2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—- ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏أمينو) فنيل 11-7 = ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-‎ Jia)=T: 657 ‏المثال‎ ‏0 بيررول-7-يل358(1-7-4)- ؟-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين - ‎3- ‏كريونيل)-3» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات‎ [A (TH)Y (Methylamino)phenyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H- pyrrol—2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—- ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‎ovy
اسه المثال 651 :-4-(مثيل ‎(aed‏ فنيل ‎OO}‏ = ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111- بيررول- 7-يل4-/7-([35(1)- 7- (مورفولين - ؛ ‎di‏ مثيل)-» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين-؟(111)- كريوكسيلات -4 ‎(Methylamino)phenyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}=7—-{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 5‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏المثال ‎TOA‏ :-7-(ثانى مثيل أمينو) فنيل 11-7 0— ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) كريامويل]- (1-بيررول-7-يل17-4-([(38)-”-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-3» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين - ‎[Um (1H)‏ كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-؟"(111)- كريوكسيلات -2 ‎(Dimethylamino)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]- 0‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏المثال 1549 :-3-(ثانى مثيل أمينو) فنيل 11-7 0— ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) كريامويل]- ‎dow 1H 5‏ 7 -يل353([1-1-4)- 7-(مورفولين - ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين- ‎[dm (1H)‏ كريونيل)-3» 4 -ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات -3 ‎(Dimethylamino)phenyl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl) carbamoyl]-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate 20‏ المثال 1758 :-؟-(ثانى مثيل أمينو) فنيل ‎OV}‏ 0— ثانى مثيل- ؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]- (1-بيررول-7-يل17-4-([(38)-”-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-3» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين-؟(111)- كريوكسيلات -4 ‎(Dimethylamino)phenyl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl) carbamoyl]-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- 5‏ ‎ovy‏
‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال ‎65١1‏ :-7-(استيل أمينو) فنيل 3-1 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111- بيررول ‎Y=‏ -يل4-/1-([(35)- 7- (مورفولين - 4 -يل مثيل)- 7 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين- ‎[A (IH)Y 5‏ كربونيل)-؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)- كربوكسيلات -2
(Acetylamino)phenyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H- pyrrol—2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—- 2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏ثانى مثيل- ؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-‎ -# V}=T ‏مثال 657 :-؟-(استيل أمينو) فنيل‎
0 بيررول-71-يل358(1-7-4)- ؟-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -3 ‎(Acetylamino)phenyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-‏ ‎pyrrol—2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏
‎Je 15‏ 139 :- 4-(استيل أمينو) فنيل 11-7؛ #- ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111- بيررول- 7-يل4-/7-([35(1)- 7- (مورفولين - ؛ ‎di‏ مثيل)-» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -4 ‎(Acetylamino)phenyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-‏ ‎pyrrol—2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-‏
‎2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate 0‏ مثال 1764 :-1-(ثالث فلورو مثيل) فنيل 11-7 ©- ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]- (1-بيررول-7-يل17-4-([(38)-”-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-3» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين - ‎[dm (1H)Y‏ كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ‎~(TH)Y‏ كريوكسيلات -2 ‎(Trifluoromethyl)phenyl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl) carbamoyl]-‏
‎ovy
م ‎1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال 165 :-7-(ثالث فلورو مثيل) فنيل 11-7 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]- 151-بيررول- 7-يل35([11-17-4)- 7- (مورفولين - ؟ -يل مثيل)-؟؛ 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين- ‎[dm (1H)Y‏ كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات -3 ‎(Trifluoromethyl)phenyl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl) carbamoyl]-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate 10‏ مثال 157 :- ؟-(ثالث فلورو مثيل) فنيل }1 0— ثانى مثيل--[مثيل (فنيل) كربامويل]- (1-بيررول-7-يل17-4-([(38)-”-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-3» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين-؟(111)- كريوكسيلات -4 ‎(Trifluoromethyl)phenyl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl) carbamoyl]-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال ‎TTY‏ :- 7-سيانو فنيل 3-1 = ثانى مثيل-4-[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- "-يل)-7-[(39)- 7-(مورفولين- ؛ ‎dm‏ مثيل)-»؛ 4 -ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ ‎[dm (TH)‏ 0 كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ (11)- كريوكسيلات -6 ‎2-Cyanophenyl‏ ‎{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‎ovy‏
ف مثال ‎=F -: TTA‏ سيانو ‎dd‏ 11-7 = ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول - "-يل)-38(1-7)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-”» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين ‎[Lm (LH) Y=‏ كربونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -111(7)- كربوكسيلات -6 ‎3-Cyanophenyl‏ ‎{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 169 :- 2— سيانو فنيل 13-7 8-0( مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- "-يل)-7-[(35)- 7- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟» 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين ‎[dam (TH) Y=‏ كربونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -111(7)- كربوكسيلات -6 ‎4-Cyanophenyl‏ ‎{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- 0‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 370 :- 7- اثينيل فنيل 11-7 ‎=o‏ ثانى مثيل-4- [مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- "-يل)-38(1-7)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-”» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين ‎[Lm (LH) Y=‏ كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات -6 ‎2-Ethynylphenyl‏ ‎{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 67/1 :- ‎=F‏ اثينيل فنيل 11-7 ‎=o‏ ثانى مثيل-4- [مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- 0 «يل)-38(1-7)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -6 ‎3-Ethynylphenyl‏ ‎{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate‏ ‏بف
RAR
‏مثال 177 :- 4- اثينيل فنيل 1-7» 0= ثانى مثيل-؟- [مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول-‎ [dam (TH) Y= ‏"-يل)-7-[(35)- 7- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟» 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين‎ 4-Ethynylphenyl 6- ‏كريوكسيلات‎ —(1H) Y= ‏كربيونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ {1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- 5 dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏ثانى كلورو فنيل 11-7؛ 0— ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-‎ -* (Y= IVT ‏مثال‎ ‎- ‏(1-بيررول-7-يل17-4-([(38)-”-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-3» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ 2,3- ‏"(11)-يل] كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)- كريوكسيلات‎ ‎Dichlorophenyl 6—-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol- 0‏ ‎2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 37/4 :-نفثالين-١-يل‏ 11-76؛ 0— ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول- "-يل)-7-[(39)- 7-(مورفولين- ؛ ‎dm‏ مثيل)-»؛ 4 -ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ ‎[dm (TH)‏ ‏5 كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات -6 ‎Naphthalen—1-yl‏ ‎{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 675 ‎—1H-:‏ اندول-ل١-يل‏ 3-1 #- ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111- ‏0 بيررول-7-يل358(1-7-4)- ؟-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين - 7( 1)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات ‎1H=Indol=7-‏ ‎yl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏بف
A
مثال 1776 ‎-١-:‏ مثيل-111-اندول -١-يل‏ 11-7 0— ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كربامويل]- - ‏-بيررول-"-يل38(1-7-4)-"- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ TH "1 1)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات ‎1-Methyl—‏ 1H-indol-7-yl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol- 2-yI}=7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5 yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate مثال ‎—1TH=: YY‏ اندول- 4 -يل 11-76 0— ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111- بيررول ‎Y=‏ -يل4-/1-([(35)- 7- (مورفولين - 4 -يل مثيل)- 7 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين- 7 1)-يل] كربونيل)-؟» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- ؟(111)- كربوكسيلات ‎1H=Indol=4—‏ ‎yl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7- 0‏ {[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~- yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate مثال ‎TYA‏ :-١-مثيل-1+1-اندول-؟‏ -يل 1-} ‎NV‏ #- ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]- - ‏-بيررول-"-يل38(1-7-4)-"- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ TH 1-Methyl- ‏11(7)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- 7 (111)- كريوكسيلات‎ 5 1H-indol-4-yl 6—{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol- 2-yl}=7-{[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate مثال 979+ :-111-بيررول ‎oF]‏ 0-7] بيريدين-؛ -يل ‎O31‏ #- ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) 0 كربامويل]-111-بيررول-7-يل38(1-7-4)-7- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-» 4 -ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl 6—{1,5-dimethyl-4— ‏كريوكسيلات‎ [methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4- ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate 5 بف
مثال 1860 :-١-مثيل-111-‏ بيررول [7؛ ‎[DT‏ بيريدين-4-يل 11-6 #- ثانى ‎f= dite‏ [مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول- "-يل4-/1-([38(1)- 3- (مورفولين- ؟ -يل مثيل)-؟» ‎Sl‏ ‏هيدروايزوكوينولين- (111)-يل] كريونيل)-؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- 7" (111)- كريوكسيلات ‎1-Methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl 6—{1,5-dimethyl-4—-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin-4- 5‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎oF: TA)‏ 4- ثانى كلورو فنيل 11-7 0— ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111- 0 بيررول-71-يل358(1-7-4)- ؟-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين - "(11)-يل] كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات -3,4 ‎Dichlorophenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-‏ ‎2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏15 المثال ‎TAY‏ :- نفثالين-7-يل 11-6 #- ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- "-يل)-7-[(39)- 7-(مورفولين- ؛ ‎dm‏ مثيل)-»؛ 4 -ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ ‎[dm (TH)‏ كريونيل)- ؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات -6 ‎Naphthalen—-2-yl‏ ‎{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate 0‏ المثال ‎—1H-: TAY‏ اندول-7-يل 11-76؛ #- ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111- بيررول-7-يل38(1-17-4)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-7» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين - 7 1)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين- "(111)- كريوكسيلات ‎1H-Indol-6—‏ ‎yl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎ovy‏
AR
{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~- yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏مثيل-1+1-اندول-7-يل 11-7؛ #- ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-‎ -١-: 684 ‏المثال‎ ‎- ‏-بيررول-"-يل38(1-7-4)-"- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ TH 1-Methyl— ‏كريونيل)-7» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات‎ [A-(IH)Y 5 ‏الا-6-ا11-1000‎ 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol- 2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-‎ —0 3-1 mo—Jeui-1H-Y—: 6885 ‏المثال‎ ‎- ‏بيررول-؟-يل38(11-7-4)- ؟- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-3» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ 0 1H=Indol-5- ‏1)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟(111)- كريوكسيلات‎ (7 yl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7- {[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~- yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-‎ -# A }-1 ‏مثيل-1+1-اندول-#-يل‎ -١٠-: TAT ‏المثال‎ 5 - ‏-بيررول-"-يل38(1-7-4)-"- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ TH 1-Methyl— ‏"(11)-يل] كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-؟(111)- كريوكسيلات‎ ‏الإ-5-ا11-1000‎ 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol- 2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylJcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)—-carboxylate 0 ‏:-111-بيررول-[2,3-5]- بيريدين-*-يل 3-1 #- ثانى مثيل- -[مثيل (فنيل)‎ TAY ‏المتال‎ ‏-ثانى‎ 4 F(a ‏كربامويل]-111-بيررول-7-يل)-1-([(38)-7-(مورفولين = -يل‎ ‏هيد روايزوكوبنولين- (111)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين-111(7)-‎ 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl 6—{1,5-dimethyl-4—- ‏كريوكسيلات‎ ‏بف‎
م4 ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‎-١-: TAA JB‏ مثيل -111-بيررول-[2,3-0]- بيريدين -#-يل ‎NT‏ #- ثانى مثيل-؛ - ‎die] 5‏ (فنيل) كريامويل]-111 -بيررول - 7-يل4-١-[(35)-‏ ؟-(مورفولين -؛ -يل مثيل)-؛ 4- ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين - ؟ (111)- كريوكسيلات ‎1-Methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl 6—{1,5-dimethyl-4—-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1H)~-carboxylate 0‏ المثال ‎—1H -: TAY‏ بيررول-[2,3-0]- بيريدين-؛ -يل ‎=o NIT‏ ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- 7-يل)-1-(3(1)-3-مثيل-3» 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين - "(11)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(11)- كريوكسيلات -11 ‎Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7—-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏المثال 146 :- ‎1H‏ — بيررول-[2,3-5]- ‎dmo— gpm‏ 11-7 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- 7-يل)-1-(3(1)-3-مثيل-3» 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين - "(11)-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(11)- كريوكسيلات -11 ‎Pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl 6-{1,5-dimethyl-4—[methyl(phenyl)carbamoyl]- 0‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏المثال ‎19١‏ :-7-(مثيل سلفانيل)فنيل 11-7؛ #- ثانى مثيل-4 -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111- بيررول ‎Y=‏ -يل4-/1-([(35)- 7- (مورفولين - 4 -يل مثيل)- 7 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين- با
A
2- ‏كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-؟"(111)- كريوكسيلات‎ [Um (1H) (Methylsulfanyl)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl) carbamoyl]- 1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate 5 ‏المتال 147 :-3-(مثيل سلفائيل) فنيل 3-1 #- ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-114-‎ - ‏بيررول-7-يل38(1-17-4)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-7» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين‎ 3- ‏كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-؟"(111)- كريوكسيلات‎ [Um (1H) (Methylsulfanyl)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl) carbamoyl]- 1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- 0 dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate ‏المتال 197 :-4-(مثيل سلفائيل) فنيل 3-1 #- ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-114-‎ ‏-يل4-/1-([(35)- 7- (مورفولين - 4 -يل مثيل)- 7 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين-‎ Y= ‏بيررول‎ ‎4- ‏110(7)-يل] كريونيل)-3؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)- كريوكسيلات‎ 5 (Methylsulfanyl)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl) carbamoyl]- 1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate ‏المثال 144 :-7-(ثانى مثيل كربامويل) فنيل 11-7؛ #- ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل)‎ 20 ‏كربامويل]-111-بيررول- ؟-يل17-4-([(38)-3- مثيل-3» 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين-‎ 2- ‏كريونيل)-» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين-؟"(111)- كريوكسيلات‎ [Um (1H) (Dimethylcarbamoyl)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl) carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)—-carboxylate 5 ovy
م المثال 145 :-7-(ثانى مثيل كربامويل) فنيل 11-7 ©- ثانى مثيل-؛-[مثيل ‎(J)‏ ‏كربامويل]-111 -بيررول - 7 -يل)- ‎١7‏ ([(ةا3)- ؟-مثيل- ‎١‏ -ثانى هيد روايزوكوينولين - 7 (111)- يل] كريونيل)-3» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين -"(111)- كريوكسيلات -3 ‎(Dimethylcarbamoyl)phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-[methyl(phenyl)‏ ‎carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin- 5‏ 2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏ثانى مثيل-؛-[مثيل (فنيل)‎ -© OFT ‏المثال 147 :-5-(ثانى مثيل كربامويل) فنيل‎ ‏كريامويل]-111-بيررول-7-يل4-/38(1-1)-7- (مورفولين- ؟ -يل مثيل)-؛ 4 -ثانى‎ -)111( 7 - ‏(111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين‎ Y= ‏هيد روايزوكوبنولين‎ 0 كربيوكسيلات -4- الا6-41,5-000281 ‎4-(Dimethylcarbamoyl)phenyl‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏المثال ‎199١‏ :- فنيل ‎V‏ ([(35)-7-(هيدروكسى مثيل)-؛ ؛ -ثانى هيدروايزوكوينولين- 7؟(110)-يل] ‎{din S‏ -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ ©- ثانى مثيل- 111-بيررول-؟-يل)-3» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين -؟(11)- كريوكسيلات -7 ‎Phenyl‏ ‎{[(38)-3—(hydroxymethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}-6-‏ ‎{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-‏ ‎3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ المثال 148 :-5-[7-[(39)-7-(هيدروكسى مثيل)-7» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين ‎—(LH) Y=‏ يل] كريونيل)-"-(فنيل استيل)-٠»‏ 7» ‎oF‏ 4 -رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل]-ل١-‏ (4- هيدروكسى فنيل)- لا )0 ؟- ثالث مثيل -111- بيررول- ؟- كريوكساميد -3-(7-4])35]-5 ‎(Hydroxymethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-2-‏ ‎(phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-N—(4-hydroxyphenyl)-‏
N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3—carboxamide 25 ovy
المثال 1445 :- فنيل 1-7 #- ثانى مثيل-؛ -[مثيل ‎(dd)‏ كربامويل]-111-بيررول -7-يل)- ١-([(3)-3-(هيدروكسى‏ مثيل)-» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كربونيل)-» ؛- ثانى هيدر وايزوكوبنولين- ؟ (111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6—{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3-(hydroxymethyl)—-‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline- 5‏ 2(1H)-carboxylate (1H) ‏المثال 7060 :- 5-[353(1[77)-'-(هيدروكسى مثيل)- 7 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين- ؟‎ ‏-رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل]-لا؛ )© 7- ثالث‎ 4 oF oF ٠-)ليتسا ‏يل] كربونيل7-4-(فنيل‎ 5-[7-{[(3S)-3—(Hydroxymethyl)-3,4— ‏مثيل-111- بيررول- ؟- كريوكساميد‎ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N,1,2—-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏المثال ‎70٠‏ :- فنيل 7-[؛-(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠»‏ ©- ثانى مثيل-111-بيررول-؟-يل)- 1-7 (38)-7- (هيدروكسى مثيل)-» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كربونيل)-» ‏5 4- ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ (111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-[4—(dibutylcarbamoyl)—‏ ‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-3~(hydroxymethyl)-3,4~-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏المثال ‎١67‏ :- لا ‎(SEN‏ بيوتيل-5-[7-([(35)-7-(هيدروكسى مثيل)-؛ 4 -ثانى ‎lt oF » (Ud ‏هيدروايزوكوبنولين-؟(111)-يل] كريونيل)-7-(فنيل‎ 0
NN-Dibutyl= ‏ثانى مثيل-111- بيررول-7- كربوكساميد‎ =F »٠-]لي-7- ‏هيدروأيزوكوبنولين‎ ‎5-[7-{[(3S)—-3—(hydroxymethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎ylJcarbonyl}-2~-(phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1,2- ‎dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‎ovy
المثال 707 :- فنيل 51-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ 0— ثانى مثيل-111- بيررول-7-يل38(1-7-4)-7-(هيدروكسى ‎F(a‏ 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين- 7 ‎[Lm (LH)‏ كريونيل-"» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- 7 (111)- كريوكسيلات -4)]-4)-6 ‎Phenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(38)—-3—(methoxymethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}- 5‏ ‎3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‎£)-N -: ١٠ 4 Jd‏ -هيدروكسى ‎T= (38) [Vo (hd‏ (ميثوكسى ‎(Ue‏ 4-ثانى هيد روايزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)-7-(فنيل استيل)-١ء‏ 7» ؟» 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل]-)» )© ‎=Y‏ ثالث مثيل-1+1- بيررول- ؟- كريوكساميد -4)-ل! ‎Hydroxyphenyl)-5-[7-{[(3S)-3—(methoxymethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 0‏ ‎2(1H)~yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4~tetrahydroisoquinolin-6-yl]-‏ ‎N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole—3-carboxamide‏ ‏المثال 705 :- فنيل 1=) ‎=o‏ ثانى مثيل-؟-[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول -"-يل)- 1-7[ (38)-3-(ميثوكسى مثيل)-» 4 -ثانى هيدر وايزوكوبنولين -"(111)-يل] كريونيل)-؟» 4- ثاتى هيدر وايزوكوينولين- ؟ (111)- كريوكسيلات -4- الإ6-41,5-00081 ‎Phenyl‏ ‏-(الا01611106/0261)-3-(35)])- 7 زال-2 -اه لام - 1 -[الا0 6810811 (ال61811) ‎[methyl‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline—‏ ‎2(1H)-carboxylate‏ ‎Jad‏ 7656 :- 5-[7-[(35)-7-( ميثوكسى مثيل)- ‎oF‏ -ثانى هيد روايزوكوبنولين- ‎—(IH)Y‏ ‎[dr 0‏ كربونيل)-7-(فنيل استيل)-٠» ‎oF oF‏ 4 -رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل]-لا؛ )© 7- ثالث مثيل-111- بيررول- ؟- كريوكساميد ‎5-[7-{[(3S)-3—-(Methoxymethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2-(phenylacetyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl]-N,1,2—-trimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‎ovy‏
المثال 07 :- فنيل 41-7 -(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠»‏ = ثانى مثيل-111-بيررول-؟-يل)- 1-7 (38)-7-( ميثوكسى مثيل)-7» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)-» 4- ثانى هيدر وايزوكوينولين - ؟(111)- كريوكسيلات ‎Phenyl 6-[4-(dibutylcarbamoyl)—1,5—‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-3—(methoxymethyl)-3,4~‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 5‏ ‎carboxylate‏ ‏المثال ‎(AGN N=: ١678‏ بيوتيل-5-[7-([(35)-7-( ميثوكسى مثيل)-؛ 4 -ثانى هيد روايزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)-7-(فنيل ‎oF OY (Ud‏ 4 -رابع هيدروأيزوكوبنولين -7-يل]-٠» ‎=F‏ ثانى مثيل-111- بيررول-7- كربوكساميد ‎NN-Dibutyl=‏ ‎5-[7-{[(3S)~3~(methoxymethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 0‏ ‎ylJcarbonyl}-2~-(phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-1,2-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏المثال 709 :- حمض 3-(7-(4-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل-111-بيررول- 7 -يل1-4-([38(1)-7-(مورفولين- 4 -يل مثيل)-٠» ‎FLY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-١-كريونيل]-١» ‎oF YF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-"-كربونيلوكسى) بنزويك -3 ‎(6-{4-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-‏ ‎yl}-7-[(38)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyloxy)benzoic acid‏ الخطوة أ = كلوريد 7-(4-[؛-(بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل-111- 0 بيررول- 7-يل)-7١-35([1)-‏ 7- (مورفولين- 4 -يل ‎EF YO (de‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين- ‎oF oF [dion SY‏ 4- رابع هيدروايزوكوينولين- "- كربونيل -4-4]4)-6 ‎(Benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-‏ ‎[(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl chloride‏ بف
أضيف الى محلول من المنتج من التحضير ب ‎j‏ ) .£0 مجم ‎١ ٠»‏ مل مول ‎١‏ مك) فى ثانى كلورو ميثان )£0 مل)؛ وبرد الى ‎NN ca ia‏ ثانى ايزوبروبيل أثيل أمين (51, ‎ca‏ ‏افيض مل ‎(Je‏ 2 مك) و ثالث فوسجين ) 74 مجم؛ ‎Je eV‏ مول؛ #113 مك) وقلب الخليط لمدة ‎١‏ س عند درجة حرارة مناسبة. وخفف التفاعل بثانى كلورو ميثان و غسل ب ‎١‏ ج ‎HCl‏ ‎le 5‏ 6و جفف الطور العضوي فوق كبريتات ماغنسيوم ‘ وركز في الفراغ لتعطى مادة صلبة صفراء والتى تستخدم مباشرة في الخطوة التالية بدون التنقية؛ و بإفتراض التحويل الكمى. ‎LC/MS (C46H48CINSOS) 786 [M+H]+; RT 1.33‏ (الطريقة ب) الخطوة ب :- © [(بنزيلوكسى) كربونيل] فنيل =)£ ‎ET‏ = (بنزيلوكسى) فنيل] (مثيل) كربامويل)- ‎+١‏ © - ثانى ‎H- Lia‏ 1-بيررول- ؟-يل)-١-[35(1)-‏ 7- (مورفولين- ؛ ‎J‏ مثيل)- ‎AREAS‏ ‏0 + - رابع هيدر وأيزوكوبنولين-"-كربونيل]-٠»‏ 7 ‎oF‏ = رابع هيدروايزوكوينولين-؟ - كريوكسيلات -4-4]4)-6 ‎3-[(Benzyloxy)carbonyl]phenyl‏ ‎(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-‏ ‎[(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate‏ ‏15 أضيف الى محلول من المنتج من الخطوة أ )£1 مجم؛ 0505 مل مول) في أسيتونيتريل )© ‎(Je‏ ‏كريونات بوتاسيوم ‎Je +, ov (ada YY AY)‏ مول)؛ ‎Je v, 0% ) DMAP‏ مول) و بنزيل ‎-Y‏ ‏هيدروكسى بنزوات ‎+,0Y) benzyl 3—hydroxybenzoate‏ مل مول) وسخن الخليط عند ‎٠‏ 5 م لمدة ‎١١‏ س٠‏ وخفف خليط التفاعل بخلات ‎Jail‏ وغسل بيكريونات صوديوم ‎le‏ مشبع تتابعياً» و ماء ملح. وجففت الخلاصة العضوية ‎(MGSO04)‏ وركزت في الفراغ. وأعطت التنقية 0 بالإستشراب الومضي العمودى )£ جم سيليكا؛ فارق ثانى كلورو ميثان الى 965 ‎MeOH‏ / ثانى كلورو ميثان) المنتتج المنشود. ‎C/MS (C60HS9NS508)‏ ابدون تآأين1.46 ‎RT‏ : (الطريقة ب) الخطوة ج :- حمض 7-(47-7-[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل- ‎IH‏ -بيررول- 7-يل353([0-1-4)- 7-(مورفولين-؟ -يل مثيل)-٠؛ ‎FY‏ 4- رابع هيدرو
اج _ أيزوكوبنولين-7"-كريونيل]-١» ‎oF oY‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-"- كريونيلوكسى) بنزويك -3 ‎(6—-{4-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-‏ ‎yl}-7-[(38)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyloxy)benzoic acid‏ أضيف محلول من المنتج من الخطوة ب ‎cane EY)‏ 0.04 مل مول؛ ‎١‏ مك) في إيثانول ‎A)‏ مل)
الى ‎Oe ) Pd/C 90٠‏ مجم) ورج الخليط عند درجة حرارة مناسبة تحت جو من الهيدروجين لمدة حوالى ؛ س. ورشح التفاعل من خلال سيليت؛ تتابعياً كاسحاً بميثانول وركز في الفراغ. وأعطت التتقية بالإستشراب الومضي العمودى )£ جم سيليكاء ثانى كلورو ميثان الى 65 ميثائول / ثانى كلورو ميثان) المنتتج المنشود كمادة صلبة.
‎LC/MS (C46H4TNSO8) 798 [M+H]+; RT 1.07 0‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 46114711508 ‎[M+H]+‏ المحسوب :-647 رحلا ‎[M+H]+‏ المقاس :- 47/8 رمكلا
‏5 المثال ‎1٠١‏ :- حمض 7-(7-[41-76 -[(4 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ 0 - ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل4-/1-(38(1)- ؟- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-3» 4 -ثانى هيد روايزوكوينولين- (111)-يل]كريونيل)-» = ثانى هيدروايزوكوبنولين ‎YU (LH) Y=‏ أكسو اثيل) بنزويك ‎3-{2-[6-{4-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5—‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}=7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏
‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]- 0‏ ‎2-oxoethyl}benzoic acid‏ المثال ‎١/١١‏ :- حمض ‎OFT‏ 0 - ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول - ‎T= (3S) [I= V—{Ur ¥‏ (مورفولين- 4 -يل مثيل)- ‎oF‏ 4 -ثانى هيدر وايزوكوبنولين - 7 ‎[dm (TH)‏
كريونيل)-3؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ ‎[Ur (TH)‏ كربونيل)أكسى) بنزويك -4]6-41,5)-3 ‎Dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}oxy)benzoic acid‏ المثال 7/17 :- حمض 7-(11-76[1-7؛ 0 — ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-
بيررول ‎Y=‏ -يل4-/1-([(35)- 7- (مورفولين - 4 -يل مثيل)- 7 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين- "(11)-يل] كريونيل)؛-7» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- "(111)-يل]- 7- أكسو اثيل) بنزويك ‎3-{2-[6-{1,5-Dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏
‎yl]earbonyl}-3,4~dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]-2-oxoethyl}benzoic acid 0‏ المثال ‎VY‏ :- حمض 7-[((7-[؟-(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠؛‏ 0 - ثانى مثيل-111-بيررول- "-يل]-7-[(35)- 7- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟» 4 -ثانى هيد روايزوكوينولين ‎[dam (TH) Y=‏ كريونيل)-» 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين - ؟ ‎(sd (TH)‏ أكسى] بنزويك -4]-6))]-3 -3-(35)])-7-[ال-2-ا0لام- 1 -الاطا5-01078, 1 -( ال6810810|ل[01511])
‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- 5‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl}carbonyl)oxy]benzoic acid‏ المثال ‎١/١6‏ :- حمض 7-(7-(76-[؟-(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠؛‏ © - ثانى مثيل-111- بيررول - 7 -يل]-/1-([(35)- 7- (مورفولين- 4 -يل ‎(Jie‏ 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين- "(11)-يل] كريونيل)-7» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل)-7- أكسو اثيل) بنزويك
‎3-(2-{6-[4—(Dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)- 0‏ ‎3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl}-2-oxoethyl)benzoic acid‏ المثال ١٠لا‏ :- حمض 3-(7-(4-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ © - ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل7-4-([(35)-7-مثيل-١»‏ 7 » ‎=f‏ رابع هيدرو أيزوكوينولين-؟-
‏بف
—tEv- 3-)6-)4-1])4- ‏رابع هيدروايزوكوبنولين- "-كربونيلوكسى) بنزويك‎ -4 »7 oY »٠-]لينوبرك‎
Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- [(3 R)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyloxy)benzoic acid ‏باستبدال المنتج من التحضير باب بالمنتج من التحضير‎ Vad ‏لإجراء المتبع مماثل للمثال‎ J 5
J ‏ب و في الخطوة‎ 1 ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C42H40N407) 711 [M-H]-; RT 1.27 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 42114081407 -: ‏الصيغة العامة‎
VAY YAY. -: ‏المحسوب‎ ]1/1+11[+ 0
VAY, YATY -: ‏المقاس‎ [M+H]+ ‏-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛ 0 - ثانى‎ 4([- E31] YT ‏المثال 7/176 :- حمض‎ ‏مثيل-161-بيررول - ؟ -يل)-/7١-([(ةا3)- ؟-مثيل- ؛ 4 -ثانى هيدر وايزوكوبنولين - ؟ (111)-يل]‎ 3-)2-]6-44- ‏كربونيل)-7» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- ؟ (111)-يل)كربونيل) أكسى] بنزويك‎ [(4—-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5 {[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]-2-oxoethyl}benzoic acid ‏ثانى مثيل- ؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول-‎ =o ‏حمض 7-(([11-71؛‎ -: VY ‏المتال‎ ‎- 56 ‏كريونيل+-7؛‎ [dr (TH) ‏7-مثيل)-؟؛ 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين - ؟‎ -)3اهز[(-١7-)لي-"‎ 3-({I6-{1,5-Dimethyl-4- ‏ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كربونيل) أكسى) بنزويك‎ 0 [methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]earbonyl}oxy)benzoic acid ory
-0م46- المثال ‎VIA‏ :- حمض 7-(11-6[1-7؛ 0 - ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111- بيررول-7-يل)-7-[(35)-3-مثيل)-» 4 -ثانى هيدر وايزوكوبنولين -111("7)-يل] كربونيل)- ‎oF‏ 4- ثانى هيدروايزوكوينولين-"(11)-يل] أكسى اثيل) بنزويك -1,5)-6]-2)-3 ‎Dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-‏ ‎methyl-3,4—dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin- 5‏
2(1H)-yl]-2-oxoethyl}benzoic acid ‏حمض 7-[((7-[ -(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠»؛ © - ثانى متيل -111-بيررول-‎ -: ١19 JG - 4 ‏كريونيل)-؟»‎ [Ur (1H) T= ‏"-يل]-7-([(3)-7-مثيل-» 4 -ثانى هيدر وايزوكوبنولين‎ 3-])16-]4- ‏ثانى هيدروايزوكوينولين- 7 (111)-يل)كريونيل) أكسى] بنزويك‎
‎(Dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3R)-3-methyl- - 0‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yl}carbonyl)oxy]benzoic acid‏ المثال ‎١7١‏ :- حمض 7-(1-61-7؟ -(ثانى بيوتيل كريامويل)-٠؛‏ 0 - ثانى مثيل-111- بيررول-7-يل]-318(1-1)-7-مثيل-» 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين -111("7)-يل] كربونيل)-»
‏5 +- ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل)-7-أكسو اثيل)] بنزويك -4]-2-46)-3 ‎(Dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7—-{[(3R)-3-methyl-‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yl}-2-oxoethyl)benzoic acid‏ المثال ‎١7١‏ :- حمض 4-(51-76-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ © - ثانى
‏0 مثيل-111-بيررول-"-يل7-4-[(38)-3-(مورفولين-؟ -يل مثيل)-١» ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-١»‏ 7» ‎oF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين -"-كريونيلوكسى) بنزويك ‎A‏ ‎(6-{4-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-‏ ‎yl}-7-[(38)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyloxy)benzoic acid‏
‎ovy
-41:4- ‎J‏ لإجراء المتبع مماثل للمثال ‎Vad‏ باستبدال بنزيل لان هيدروكسى بنزوات من الخطوة ب ببنزيل 4 - هيدروكسى بنزوات. ‎LC/MS (C46H4TNSO8) 798 [M+H]+; RT 1.07‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 046114711508
‎[M+H]+‏ المحسوب :- 4437 رمكلا ‎[M+H]+‏ المقاس :- 75 الكل المثال ‎١/77‏ :- حمض 4-(7-[41-76 -[(4 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ 0 - ثانى مثيل-111-بيررول ‎ -‏ -يل)-/1-[(35)- ؟-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - رابع هيدرو
‏0 أيزوكوبنولين-7-(111)-يل] كربونيل)-7» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين ‎(TH) Y=‏ -يل)كربونيل) أكسى] بنزويك ‎4-{2-[6—{4~-[(4—-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}=7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]-‏ ‎2-oxoethyl}benzoic acid‏
‏5 المثال ‎YYY‏ :- حمض 4-(11-710؛ 0— ثانى مثيل-؟ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول- "-يل)-7-[(35)- ؟- (مورفولين -4 -يل مثيل)-؟؛ 4 -ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كربونيل)-7» 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين ‎[dr (TH) Y=‏ كربونيل) أكسى) بنزوبك -6-41,5]))-4 ‎Dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏
‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyljoxy)benzoic acid 20‏ المثال 4 ‎١/7‏ :- حمض 4-(7-[11-76؛ 0— ثانى مثيل- 4 - [مثيل (فنيل) كريامويل]-111- بيررول - 7" -يل4)-1-[(35)- ؟- (مورفولين - 4 -يل مثيل)-؟»؛ 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين- "(11)-يل] كريونيل)-3؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين-"(111)-يل]-7-اكسو اثيل)بنزويك -4
مه ‎{2-[6-{1,5-Dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yl]earbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)~-yl]-2-oxoethyl}benzoic acid‏ المثال ‎١75‏ :- حمض 4-[((7-[©-(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠»‏ © - ثانى مثيل-111-بيررول- »-يل]-38(1-7)-*- (مورفولين -4-يل مثيل)-3؛ 4 -ثانى هيد روايزوكوبنولين -111(7)-يل]
كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ؟(111)-يل)كربونيل) أكسى] بنزويك -4]-6))]-4 ‎(Dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl}carbonyl)oxy]benzoic acid‏
0 المثال 776 :- حمض ‎AG)—£]-1}-Y)—¢‏ بيوتيل كريامويل)-٠؛‏ © - ثانى مثيل-111- بيررول - 7-يل]-/7-(35(1)- ؟- (مورفولين- 4 -يل مثيل)-7» 4 - رابع هيدرو أيزوكوينولين - "(11)-يل] كريونيل)-3؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- ‎{Ur (TH) Y‏ -7-أكسى اثيل) بنزويك ‎4-(2-{6-[4-(Dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-‏ ‎3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-‏
‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl}-2-oxoethyl)benzoic acid 5‏ المثال ‎YTV‏ :- حمض 4-(([51-711-[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛ ‎me‏ ثانى مثيل ‎1H-‏ -بيررول - ؟ ‎١7 {de‏ ([زةا3)- 7-مثيل-؟» 4 -ثانى هيد روايزوكوينولين ‎[dm (TH) Y=‏ كريونيل)-» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ ‎[dm (TH)‏ كربونيل) أكسى) بنزويك -6-44]))-4 ‎[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏
‎{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}-3,4- 0‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}oxy)benzoic acid‏ المثال ‎VYA‏ :- حمض ‎EVIE‏ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ ©- ثانى مثيل- ‎IH‏ -بيررول - ؟-يل)-7١-ز[زةا3)-‏ ؟-مثيل- 7 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين ‎Y=‏ (111)-يل] كربونيل)-7» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- ؟ ‎[Ar (TH)‏ - 7- أكسو اثيل) ‎eligi‏ -6]-2)-4
‏بف
-1ه- ‎{4-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-‏ ‎7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]-2-oxoethyl}benzoic acid‏ المثال ‎١749‏ :- حمض 4-(([11-6؛ 0— ثانى مثيل- 4 - [مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- »يل)-7-[(38)-7-مثيل-©؛ 4 -ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-3؛ 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- ؟ ‎[dm (TH)‏ كريونيل)اكسى) بنزويك ‎4-({I6-{1,5-Dimethyl-4—‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yl]earbonyl}oxy)benzoic acid‏ المثال 70 :- حمض 4-(7-[11-3؛ 0= ثانى مثيل- 4 - [مثيل (فنيل) كريامويل]-111- بيررول-"-يل)-7-([(3)-7-مثيل -3» 4 -ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎[dm (LH) Y=‏ كربونيل)-» ¢— ثانى هيدروايزوكوبنولين-"(111)-يل] اكسى اثيل) بنزويك ‎4-{2-[6-{1,5-Dimethyl—‏ ‎4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]-‏ ‎2-oxoethyl}benzoic acid 15‏ المثال ‎VT‏ :- حمض 8 ‎SB)=E]-T})]-‏ بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ #©- ثانى مثيل-111-بيررول- "-يل]-7١-زززةا3)-‏ 7-مثيل-» 4 -ثانى هيد روايزوكوينولين - ؟ (111)-يل] كريونيل)-7؛ 4 - ثانى هيد روايزوكوينولين ‎{dm (1TH) Y=‏ كربونيل)اكسى] بنزويك -46-1]4)]-4 ‎(Dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7—-{[(3R)-3-methyl-‏ ‎3,4—dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 0‏ ‎yl}carbonyl)oxy]benzoic acid‏ المثال 777 :- حمض 4-(7-[1-7[؟-(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ *- ثانى مثيل-111- بيررول-7-يل]-7-([(3)-7-مثيل = ‎oF‏ 4 -ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎[dm (LH) Y=‏ كربونيل)-؛ ؛- ثانى هيدروايزوكوينولين -"(114)-يل)-"-أكسو اثيل) بنزويك -4]-2-46)-4 با
_ o \ —_ (Dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7—-{[(3R)-3-methyl- 3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl}-2-oxoethyl)benzoic acid ‏-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛ © - ثانى‎ 8)]-£3-1)=F ‏حمض‎ -: ١/77 ‏المثال‎ ‎EF OY ٠-)ليثم)لي-١- ‏مثيل-111-بيررول-"-يل7-4-[(38)-7-[(4- مثيل بيبرازين‎ 5
رابع هيدرو أيزوكوبنولين- "-كربونيل]-٠» ‎FY‏ 4 - رابع هيد روايزوكوبنولين - "-كريونيلوكسى) بنزويك ‎3-(6—{4-[(4—-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-1,2,3,4~‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏
‎carbonyloxy)benzoic acid 0‏ الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎Fed‏ باستبدال المنتج من التحضير 6 ب أ بالمنتج من التحضير + ب و في الخطوة ‎J‏ ‎(C4THS50N60O7T) 811 [M+H]+; RT 2.16 (‏ 5 الطريقة أ ) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :-
‏5 الصيغة العامة :- 047115011607 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 561,195 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 1,155 المثال 4 ‎١7‏ :- حمض ‎E11] TIT‏ ])2— هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛ ‎S870‏ ‏مثيل-111 -بيررول ‎(3S) FV ~{d Y=‏ 7-[( -مثيل بيبرازين ‎(BY)‏ مثيل]-؟؛ 4 -ثانى
‏0 هيدر وايزوكوينولين ‎[Am (TH) Y=‏ كريونيل)- » 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين- ؟(111)-يل]-؟- أكسو اثيل) بنزويك ‎3-{2-[6-{4-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}~7-{[(3S)-3~[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-‏
‎ory
‎o Ad —_‏ _ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yl]-2-oxoethyl}benzoic acid‏ المثال ‎١75‏ :- حمض ‎OV }=T)-T‏ © - ثانى مثيل-؛-[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- "-يل)-7-[(35)-7-[(؟ - ‎die‏ بيبرازين -١-يل)مثيل)-٠؛ ‎FY‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-"-كريونيل]-١» ‎FoF‏ 4- رابع هيدروايزوكوبنولين-"-كريونيلوكسى) بنزويك -3 ‎(6-{1,5-Dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-‏ ‎3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-1,2,3,4~tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carbonyloxy)benzoic acid‏ الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎Fed‏ باستبدال المنتج من التحضير 6 ب أ بالمنتج من التحضير + ‎(A a 10‏ في ‎J‏ لخطوة 0 ‎LC/MS (C4THS0N6OG6) 795 [M+H]+; RT 1.4‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 47115081606 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 348019795 ‎[M+H]+ 5‏ المقاس :- ‎FAA AA‏ المثال 177 :- حمض ‎OTT‏ © = ثانى مثيل- 4 ‎dil‏ (فنيل) كربامويل]-111- بيررول- 7 -يل1-١-[(35)-‏ 1-7( -مثيل بيبرازين ‎١٠-‏ -يل)مثيل]- ؟؛ 4 -ثانى هيد روايزوكوينولين ‎Y=‏ (111)-يل] كريونيل)-؟»؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين ‎Y=‏ (111)-يل]- ؟"- أكسو ‎(Jil‏ بنزويك ‎3-{2-[6—{1,5-Dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—-1-yl)methyl]-3,4- 0‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]-‏ ‎2-oxoethyl}benzoic acid‏ ‎ory‏
وه
المثال ‎YTV‏ :- حمض 7-[([7-[4-(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ 0= ثانى مثيل-111-بيررول-
"-يل]-35([1-7)- 7-[(؛ -مثيل ‎Vm olan‏ -يل)مثيل]-7؛ 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين-
7 )-يل] كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين ‎Y=‏ (111)-يل) كريونيل)اكسى] بنزويك -3
[({6-[4—(Dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-3-
[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 5 yl]earbonyl}-3,4~dihydroisoquinolin—2(1H)-yl}carbonyl)joxy]benzoic acid
المثال ‎VFA‏ :- حمض ‎Y)=F‏ £113 -(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ © - ثانى مثيل-111-
بيررول-7-يل]-7-[(38)- 1-7( -مثيل بيبرازين -١-يل)مثيل]-؟»‏ 4 -ثانى
هيدر وايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كربونيل)- ؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين - ‎[A (TH)‏ ؟7- 0 أكسو اثيل) بتزويك ‎3-(2-{6-[4~-(Dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-‏
2-yl-7-{[(35)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4-
dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]Jcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl}-
2-oxoethyl)benzoic acid
المثال 774 :- حمض ؟-(([41-71-[(©-(هيدروكسى فنيل) (مثيل)كربامويل)-٠؛‏ *- ثانى مثيل-111-بيررول-؟-يل7-4-[(38)-3-[(4 -مثيل بيبرازين-١‏ -يل)مثيل]-3» 4 -ثانى
هيد روايزوكوينولين - ؟ ‎[dom (TH)‏ كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدر وايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل]
4-({[6-{4-[(4—-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5— «bg ‏كريونيل)اكسى)‎ dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}~7-{[(3S)-3~[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-
3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}oxy)benzoic acid 0
المثال ‎VEL‏ :- حمض 4-(7-[1-51-7[(؟- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ ©- ثانى
مثيل-111- بيررول- "-يل35([1-1-4)- 7-[(؟ -مثيل بيبرازين-٠١‏ -يل) مثيل]-؟» ‎SEE‏
هيدر وايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كربونيل)- ؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين - ‎[A (TH)‏ ؟7-
4—-{2-[6-{4-[(4-Hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5— ‏بنزويك‎ {J ‏أكسو‎ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}~7-{[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]- 5
با
ه80 ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yl]-2-oxoethyl}benzoic acid‏ المثال ‎VEY‏ :- حمض 4-((11-61؛ © - ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- "-يل)-7-[(35)- 7-[(؛ -مثيل ‎Vm olan‏ -يل)مثيل]- 7 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين- ‎[Ar (IH)Y 5‏ كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)أكسى) بنزويك -4
({[6-{1,5-Dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7- {[(38)-3-[(4—-methylpiperazin—1-ylymethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)- yl]earbonyl}-3,4~dihydroisoquinolin—2(1H)~-yl]carbonyl}oxy)benzoic acid ‏حمض 4-[11-6[1-7؛ #- ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-‎ -: VEY ‏المثال‎
0 بيررول- 7 -يل7-4-[(35)-7-[(؟ -مثيل بيبرازين-١‏ -يل) مثيل]- ؟؛ 4 -ثانى هيد روايزوكوينولين ‎[dam (TH) Y=‏ كريونيل)-؟» 4 - ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟ (111)-يل] -؟- أكسو ‎{Jl‏ بنزويك ‎4-{2-[6-{1,5-Dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]-‏
‎2-oxoethyl}benzoic acid 15‏ المثال ‎VEY‏ :- حمض 4-[([4[1-71-(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ 0= ثانى مثيل-111-بيررول- "-يل]-35([1-7)- 7-[(؛ -مثيل ‎Vm olan‏ -يل)مثيل]-7؛ 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين- 7 )-يل] كربونيل)-؟» 4 - ثانى هيدروايزوكوينولين- "(111)-يل) كربونيل)اكسى] بنزويك -4 ‎[({6-[4—(Dibutylcarbamoyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-3-‏
‎[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- 0‏ ‎yl]earbonyl}-3,4~dihydroisoquinolin—2(1H)-yl}carbonyl)joxy]benzoic acid‏ المثال ‎VEE‏ :- حمض 4-(7-(1-6[؛ -(ثانى بيوتيل كربامويل)-٠؛‏ © - ثانى مثيل-111- بيررول- 7 -يل]-1-[(35)- ؟-[(؟ -مثيل بيبرازين -٠١-يل)مثيل]-؟؛ ‏ -ثانى هيدر وايزوكوبنولين ‎Y=‏ (111)-يل] كربونيل)- ؟؛ 4 - ثانى هيدر وايزوكوينولين - ‎[A (TH)‏ ؟7-
‏با
-1ه- أكسو اثيل) بنزوبك :744 ‎Dibutylcarbamoyl)-1,5-)-¢]-1}-Y)-¢ Example‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-{[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yl}-2-oxoethyl)benzoic acid‏ مثال 45ل :- 5 -(7-أستيل-7١-([(35)-7-(مورفولين‏ -؛ -يل مثيل)-؛ 4 -ثانى
هيد روايزوكوبنولين ‎FV oF »٠-)لينويرك [dem (TH) Y=‏ 4 - رابع هيدر وايزوكوينولين - ‎١‏ -يل)-ل)- (؛ -هيدروكسى فنيل)-٠؛ ‎=F‏ ثانى مثيل-ل١-فنيل‏ -111- بيررول- ١"-كريوكساميد ‎Example‏ ‎Acetyl-T—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4--Y)-c 745:‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏
‎yl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3- 0‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال ‎VET‏ :-*-(7-أستيل-1-([(38)-3-مثيل-7؛ 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين ‎(LH) Y=‏ 0[ كريونيل)-٠‏ 7» ‎oF‏ 6 - رابع هيدروايزوكوبنولين -7-يل)-١-(؛‏ -هيدروكسى ‎“Y= (i‏ ثانى مثيل -ل١-فنيل‏ -111- بيررول- ؟-كريوكساميد ‎5-(2-Acetyl-T-{[(3R)-3-methyl—‏
‎3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- 5‏ ‎6-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال ‎VEY‏ :- ل1-(؛ -هيدروكسى فنيل)-٠» ‎¢Y‏ ثانى ‎—¥)—0—dite‏ مثيل-7-ز[(ةا3)- ؟- مثيل-3» 4- ثانى هيدرو أيزوكوبنولين-"(111)-يل] كربونيل)-٠‏ 7 » 4 -رابع
‏0 ميدروأيزوكوبنولين-7-يل)-!١-فنيل-111-بيررول-‏ ؟- كريوكساميد -4)-ل! ‎Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-(2-methyl-7-{[(3R)-3-methyl-3,4~-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏
‎ovy
_goy— مثال ‎VEA‏ :-5-(7-أستيل-1-(38(1)-"- (مورفولين -؟-يل مثيل)-؟» 4 -ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎FV oF »٠-)لينويرك [dem (TH) Y=‏ 4 - رابع هيدر وايزوكوينولين - ‎١‏ -يل)-ل)- (؟ -هيدروكسى فنيل)-٠» ‎SEY‏ مثيل-ل١-(١-‏ مثيل -111- بيررول[2,3-0] بيريدين - * -يل)- 11 -بيررول - ؟-كريوكساميد - (الا0-4-710081ا0001010)-3-(35)])-7-ال2-0617)-5 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin— 5 6-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide مثال 49ل :-0-(7-أستيل ‎-)314([(-١7/-‏ 7-مثيل-7؛ 4 -ثانى هيد روايزوكوبنولين ‎[dm (TH) Y=‏ كريونيل)-١» ‎oF‏ » 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-١-(4‏ -هيدروكسى فنيل)-٠» ‎SEY‏ ‏0 _مثيل-ل-(١-‏ مثيل-111- بيررول[ت2,3-5] بيريدين-*-يل)-111-بيررول- ؟-كريوكساميد -5 (2-Acetyl-7-{[(3R)-3-methyl-3,4—dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-
N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide مثال ‎You‏ :-ل1-(؟؛ -هيدروكسى فنيل)-٠» ‎¢F‏ ثانى مثيل-*-(7-مثيل-7١-ل[(34)-؟-‏ مثيل- © 4- ثانى هيدرو أيزوكوينولين-؟"(111)-يل] كريونيل)-١»‏ 7 ‎OF‏ 4 -رابع هيدروأيزوكوينولين - ١-يل)-ل-(١-مثيل-111-‏ بيررول[2,3-0] بيريدين- *-يل)-111-بيررول- ؟-كريوكساميد ‎N=‏ (4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-(2-methyl-7—{[(3R)-3-methyl-3,4~ dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6- yl)=N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide 20 مثال 51لا :-5-(7-أستيل-/7-([(35)-7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-7» 4 -ثانى هيد روايزوكوبنولين- ؟(111)-يل] كريونيل-٠» ‎oF oF‏ 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-لا- (؟-هيدروكسى فنيل)-٠»‏ 7-ثانى مثيل-ل١-(بيريدين-؛‏ -يل)-11-بيررول- ؟-كريوكساميد -5 (2—-Acetyl=T7—{[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yllcarbonyl}-1,2,3,4—tetrahydroisoquinolin-6-yl)-N-(4- 5 ovy
_ o A— hydroxyphenyl)—-1,2-dimethyl-N-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide [dm (TH) Y ‏-ثانى هيد روايزوكوينولين-‎ 4 oF =i Y—(BR)P-Y—iud-Y)—0 -: Voy Ju. ‏رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل)-ا١-(؟ -هيدروكسى (= 7-ثانى‎ - 6 oF »7 ٠-)لينويرك‎ 5-(2-Acetyl-T—{[(3R)=3— ‏(بيريدين- 4 -يل)-111-بيررول - 7-كريوكساميد‎ -١ل-ليثم‎ 5 methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—6-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N- (pyridin—4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏:-ل[1-(؛ -هيدروكسى فنيل)-٠؛ ؟؛ ثانى مثيل -#-(7-مثيل- 7١-([(4ا3)- ؟- مثيل-‎ Vor ‏مثال‎ ‎- ‏رابع هيدروأيزوكوبنولين‎ 4 oF oY »٠-)لينويرك ‏ثانى هيدرو أيزوكوبنولين-111("7)-يل]‎ -4 © 0
N-(4-Hydroxyphenyl)—1,2— elas SY ‏(بيريدين = £ -يل)-111 -بيررول-‎ N= ‏7-يل)‎ ‎dimethyl-5-(2-methyl-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎ylJcarbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-N—(pyridin-4-yl)-1H- ‎pyrrole—3—carboxamide ‏7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؛ 4 -ثانى‎ -)35([(-١7/- ‏مثال 84ل :- © -(7-أستيل‎ 5 ؛٠-)لي-‎ - ‏رابع هيدروايزوكوينولين‎ - 5 ١ oF »٠-)لينويرك ‏هيدر وايزوكوبنولين- ؟(111)-يل]‎ 5-(2-Acetyl-7-{[(3S)-3~ ‏-بيررول- '-كريوكساميد‎ 1 H- ud UN ‏مثيل-لاء‎ SEY (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1,2-dimethyl-N,N-diphenyl-1H- pyrrole-3-carboxamide 20 [dm (TH) Y ‏-ثانى هيد روايزوكوبنولين-‎ oF =i Y= (BR) ‏ل[‎ -١/- id= Y)—o—:Veo Ju ‏فنيل-‎ (SBN ‏مثيل-لا»‎ (SGT »٠-)لي-١-نيلونيوكوزياورديه ‏؟؛ 3 5 - رابع‎ »٠-)لينويرك‎ 5-(2-Acetyl-7T-{[(3R)-3-methyl-3,4— ‏111-بيررول - ؟-كريوكساميد‎
-4ه؛- ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl)-1,2-dimethyl-N,N-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎SEY ive‏ مقيل- #- ( 7 ‎-)3!4([(-١7- Jie‏ ؟-مثيل - 4 ؛ ؟-ثانى هيد روايزوكوبنولين- "(111)-يل] كريونيل)-٠» ‎oF oF‏ 4 = رابع هيدروايزوكوينولين -7-يل)-لاء ‎SEN 5‏ فنيل-111-بيررول- ؟-كريوكساميد ‎1,2-Dimethyl-5-(2-methyl-7-{[(3R)-3-‏ ‎methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl)-N,N-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎FT =(38)}-Y—dtul=Y) =o: VoV‏ (مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 -ثانى هيد روايزوكوبنولين - 7 ‎FF »٠-)لينويرك [dm (TH)‏ 5 - رابع هيدروايزوكوينولين--يل)-٠؛‏ 0 7؟-ثانى مثيل-ل-(١-‏ مثيل-111- بيررول[2,3-0] بيريدين - # -يل) -ل١-فنيل‏ -111-بيررول- "-كريوكساميد ‎5-(2-Acetyl-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-‏ ‎yl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-N—-phenyl-‏ ‎1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏15 مثال ‎F= die Y= (BR)[I-Y-dau-Y)-e -: YoA‏ -ثانى هيد روايزوكوينولين- 7" ‎[dm (TH)‏ ‎FO {digs‏ 4 - رابع هيدروايزوكوينولين-7-يل)-٠»‏ 7-ثانى مثيل-ا-(١-‏ مثيل- ‎1H‏ - بيررول[2,3-0] بيريدين -*-يل)-1-فنيل -111 ‎um‏ ؟-كربوكساميد -ال2-8681)-5 ‎7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-‏ ‎b]pyridin—5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide 0‏ مثال 7549:-1» 7-ثانى مثيل -#-( 7 -مثيل -7-([(34)- 7-مثيل - ‎STE‏ ‏هيد روايزوكوبنولين - 7 (111)-يل] كريونيل)-٠» ‎oF oF‏ 5 - رابع هيد روايزوكوينولين = -يل)-ل- (١-مثيل-111-‏ بيررول[2,3-0] بيريدين - # -يل) -ل]-فنيل -111 -بيررول- ١-كريوكساميد‏ -1,2 ‎Dimethyl-5-(2-methyl-7-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-‏ ‏بف
م ‎yllcarbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-N—(1-methyl-1H-‏ ‎pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 760:-5-(7-أستيل-/-38(1)-3-(مورفولين- ‎dE‏ مثيل)-؟» ‎SEE‏ ‏هيد روايزوكوبنولين - 7 ‎FF »٠-)لينويرك [dm (TH)‏ 5 - رابع هيدروايزوكوينولين--يل)-٠؛‏ ؟-ثانى مثيل -ل١-فنيل‏ -ل١-(بيريدين ‎ -‏ -يل)-111-بيررول - ؟-كريوكساميد ‎5-(2-Acetyl-7-‏ ‎{[(3S)~3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)~-‏ ‎ylJcarbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1,2-dimethyl-N-phenyl-‏ ‎N-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ١76:-5-(7-أستيل-7-(38(1)-3-مثيل-؛‏ 4 -ثانى هيدروايزوكوينولين-؟(111)-يل] 0 كربونيل)-٠» ‎FF‏ 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين -١-يل)-٠» ‎SEY‏ مثيل - ل١-فنيل‏ -ل- (بيريدين - ؛ -يل)-111-بيررول- ١-كريوكساميد ‎5-(2-Acetyl-7-{[(3R)-3-methyl-3,4~‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-‏ ‎yl)-1,2-dimethyl-N-phenyl-N-(pyridin—4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 717:-1» 7-ثانى ‎die) odie‏ -7-([(34)- 7-مثيل - ‎STE‏ ‏5 مهيدروايزوكوبنولين - "(111)-يل] كريونيل)-٠» ‎FF‏ 4 - رابع هيدر وايزوكوينولين - ‎١‏ -يل)-ل)- فنيل -ل١-(بيريدين- ‏ -يل)-111-بيررول- ؟-كريوكساميد ‎1,2-Dimethyl-5-(2-methyl-7-‏ ‎{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]Jcarbonyl}-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin-6-yl)-N-phenyl-N—(pyridin—4-yl)-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏0 مثال ‎VIF‏ :-4- مثيل فنيل 41-7 )086 ‎us‏ فنيل)(١-مثيل‏ -111-بيرازول- ؛ -يل) كريامويل]-٠؛‏ *- ثانى مثيل-111- بيررول - 7 -يل4-/35([1-1)- ؟-(مورفولين - ؟ ‎dm‏ مثيل)- ‎oF‏ ¢— ثانى هيدرو أيزوكوينولين-111("7)-يل] كريونيل)-7؛ ‏ -ثانى هيدروأيزوكوبنولين-- 7( 1) كريوكسيلات ‎4-Methylphenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(1-methyl-1H-‏ ‎pyrazol-4-yl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(38)-3-‏ ‏بف
-١؛4-‏ ‎(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال ‎VIE‏ :8 — مثيل ‎Jud‏ 1-1-7( -هيدروكسى فنيل)(١-مثيل ‎IH=‏ -بيرازول- ؛ -يل) كريامويل]-5» 1 ‎A oY‏ - رابع هيدرو اندوليزين -7-يل17-4-([39(1)-7- (مورفولين - ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4- ثانى هيدرو أيزوكوينولين-"(111)-يل] كريونيل)-3» ؛ -ثانى هيدروأيزوكوبنولين -
4-Methylphenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(1-methyl-1H- ‏كريوكسيلات‎ )1 (7 pyrazol-4-yl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl}-7-{[(3S)-3- (morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate
مثال ‎Vio‏ :-4- مثيل فنيل 4-7 -[(؛ -هيدروكسى فنيل)(بيريدين- 4 -يل) كريامويل]-١‏ = ثانى مثيل-111- بيررول-7-يل1-4-(38(1)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-3؛ ؛- ثانى هيدرو أيزوكوينولين- 7" ‎[Um (1H)‏ كريونيل)-؟» 4- ثانى هيدروأيزوكوينولين-"(111) كريوكسيلات ‎d=‏ ‎Methylphenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(pyridin—4-yl)carbamoyl]-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}=7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏
‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- 5‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال ‎VAT‏ :4 - مثيل فنيل 1-(1-[(© -هيدروكسى فنيل)(بيريدين - 4 ‎eo [dagaliS (drm‏ ‎A (VY‏ - رابع هيدرو اندوليزين - ؟"-يل1-1-([(353)- 7-(مورفولين- ؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدرو أيزوكوبنولين- ؟(111)-يل] كريونيل)-؟؛ 4 -ثانى هيدر وأيزوكوينولين- ؟ (151)
‎4-Methylphenyl 6-{1-[(4-hydroxyphenyl)(pyridin-4- ‏كريوكسيلات‎ 0 yl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl}-7-{[(3S)-3—(morpholin- 4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate
‏بف
مثال ‎VAY‏ :-4- مثيل فنيل 4-76 -[( -هيدروكسى فنيل)(١-مثيل‏ -1141-بيررول[2,3-0]
‎(docu‏ كربامويل]-٠»‏ *- ثانى مثيل-111- بيررول-"-يل17-4-([(38)-؟-
‏(مورفولين-؛ ‎dim‏ مثيل)-» ؟- ثانى هيدرو أيزوكوينولين-"(111)-يل] كريونيل)-؟» 4- ثانى
‎Methylphenyl 6-)4--4 Example 767: ‏هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) كربوكسيلات‎ [(4—-hydroxyphenyl)(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)carbamoyl]- 5
‎1,5—dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-
‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-
‎carboxylate
‏مثال ‎VIA‏ :-4- مثيل فنيل 7-(1-[(4 -هيدروكسى فنيل)(١-مثيل‏ -111-بيررول[2,3-0]
‏0 بيريدين-*-يل) كريامويل]-5» ‎A VT‏ - رابع هيدرو اندوليزين -7-يل7-4-([(38)-؟- (مورفولين-؛ -يل ‎oF (Jie‏ ؛- ثانى هيدرو أيزوكوينولين-"(111)-يل] كريونيل)-؟؛ ؛ -ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) كربوكسيلات -4)]-1)-6 ‎4-Methylphenyl‏ ‎hydroxyphenyl)(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)carbamoyl]-‏ ‎5,6,7,8~tetrahydroindolizin-3-yl}~7-{[(3S)~-3~(morpholin-4-ylmethyl)-‏
‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline- 5‏ ‎2(1H)-carboxylate‏ ‏مثال 7164 :-؛- مثيل فنيل 1-7 0— ثانى مثيل-؛ -((١-مثيل-111-‏ بيرازول- 4 -يل)[؛ - فوسفونوكسى)فنيل] كربامويل111-4- بيررول-"-يل)-38(11-1)-؟- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)- ‎oF‏ 4- ثانى هيدرو أيزوكوينولين - 7" (111)-يل]كريونيل)-؟؛ 4- ثانى هيدروأيزوكوينولين-111(7)
‎4-Methylphenyl 6-(1,5-dimethyl-4-{(1-methyl-1H-pyrazol-4- ‏كربوكسيلات‎ 0 yl)[4-(phosphonooxy)phenyllcarbamoyl}-1H-pyrrol-2-yl)-7-{[(3S)-3- (morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-3,4- dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate ‏-فوسفونوكسى)فنيل]‎ £]( rm € -لوزاريب-111-ليثم-١((-1(-7 ‏مثال 17/0 :-4- مثيل فنيل‎
‏5 كربامويل)-*» 1( ‎A oY‏ - رابع هيدرو اندوليزين -3-يل)-7-[38(1)-7-(مورفولين = -يل
‏با
مثيل)-؟؛ = ثانى هيدرو أيزوكوينولين ‎[dm (TH) Y=‏ كريونيل)-» 4 -ثانى هيدروأيزوكوينولين - ‎(1H)Y‏ كربوكسيلات ‎4-Methylphenyl 6-(1—-{(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[4-‏ ‎(phosphonooxy) phenyl]carbamoyl}-5,6,7,8—tetrahydroindolizin-3-yl)-7-‏ ‎{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate 5‏ مثال ‎YY)‏ :-؛- مثيل فنيل ‎))=T‏ #- ثانى مثيل-4-([؛- (فوسفونوكسى)فنيل] (بيريدين-؛ - يل) كريامويل)-111- بيررول - 7 -يل)-١-[(35)-‏ 7- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-؟؛ 4 - ثانى هيدرو أيزوكوبنولين-"(111)-يل]كريونيل)-؟؛ 4- ثانى هيدروأيزوكوبنولين- "(111) كريوكسيلات ‎4-Methylphenyl 6-(1,5-dimethyl-4-{[4—(phosphonooxy)phenyl](pyridin—4-‏ ‎yl)carbamoyl}—1H-pyrrol-2-yl)-7-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- 0‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏مثال ‎Ei YVY‏ -مثيل فنيل/1-(38(1)-؟-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-» ؟- ثانى هيدرو أيزوكوبنولين- 7" (111)-يل]كريونيل)-7-(١-([‏ - (فوسفونوكسى) فنيل] (بيريدين-؛ -يل) كريامويل)-*» ‎A YT‏ - رابع هيدرو اندوليزين-7-يل)-» 4 -ثانى هيدروأيزوكوبنولين - 7( 1) كريوكسيلات ‎4-Methylphenyl 7-{[(38)-3—(morpholin—-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-6-(1-{[4-‏ ‎(phosphonooxy)phenyl](pyridin—4-yl)carbamoyl}-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizin—3-yl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏20 مثال ‎YVY‏ :-4- مثيل فنيل 13-7 #- ثانى مثيل-؛ ‎-١((-‏ مثيل-111-بيررول ‎[2,3-b]‏ ‏بيريدين-*-يل) [©-(فوسفونوكسى) فنيل] كريامويل-111-بيررول- "-يل)-17-([(38)- ؟- (مورفولين-؛ -يل مثيل)-3؛ = ثانى هيدرو أيزوكوينولين-(11)-يل]كريونيل)-؟؛ 4- ثانى هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) كربوكسيلات ‎4-Methylphenyl 6-(1,5-dimethyl-4—{(1-‏ ‎methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)[4~‏ ‎(phosphonooxy)phenyljcarbamoyl}-1H-pyrrol-2-yl)-7-{[(3S)-3- 5‏ ‎ovy‏
(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-
dihydroisoquinoline—2(1H)-carboxylate
مثال ‎VVE‏ :-- مثيل فنيل ‎-١((- ١-7‏ مثيل-111-بيررول [2,3-5] بيريدين-*-يل) [؛؟-
(فوسفونوكسى) فنيل] كربامويل)-5» ‎A YT‏ - رابع هيدرو اندوليزين -7-يل)-38(1-7)-؟-
(مورفولين-؟-يل ‎oF (Ufa‏ 4 - ثانى هيدرو أيزوكوبنولين-"(111)-يل] كريونيل)-3؛ 4 -ثانى
هيد روأيزوكوبنولين- 7" (111) كربوكسيلات ‎4-Methylphenyl 6-(1-{(1-methyl-1H-‏ pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)[4-(phosphonooxy)phenyl]carbamoyl}-5,6,7,8-
tetrahydroindolizin—-3-yl)-7-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-
dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate 10
متال 75 :-7-[7-(ثانى مثيل كريامويل) اثيل] ‎J‏ £31 -[1؛ -هيدروكسى فنيل)
(مثيل)كربامويل]-٠؛‏ *- ثانى مثيل-111-بيررول- 7-يل)-7-[(3)-3-مثيل- ‎FY‏ 4-
رابع هيدرو أيزوكوبنولين- "-كريونيل)-٠»‏ 7 ‎oF‏ 4 -رابع هيدرو أيزوكوينولين -"- كريوكسيلات
2-[2-(Dimethylcarbamoyl)ethyl]phenyl 6-)4-])4- hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5
6 R)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-
tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate
الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎Ved‏ باستبدال المنتج من التحضير + ب أ في الخطوة أ بالمنتج من
التحضير ‎١‏ ب بء؛ وياستبدال بنزيل = هيدروكسى بنزوات ‎benzyl 3—-hydroxybenzoate‏ من الخطوة ب ب 3-(1-هيدروكسى فنيل)-لاء ل١-‏ ثانى مثيل بروياناميد -2)-3
.hydroxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamide
1 ‏(الطريقة‎ LC/MS (C46H49N506) 768 [M+H]+; RT 2.51
كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :-
الصيغة العامة :- 46114911506
-¢10— ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 86,1915 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 85,1979 مثال 776 :- 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] فيل 4-7 -[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠‏ = ثانى مثيل-111-بيررول-"-يل17-4-([(38)-7- مثيل-١ ‎oF oY‏ 4 رابع هيدرو أيزوكوبنولين- 7-كريونيل)-٠» ‎FF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7- كربوكسيلات -3 ‎[2-(Dimethylcarbamoyl)ethyllphenyl 6-)4-])4-‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏10 الإجراء المتبع مماثل للمثال 709 باستبدال المنتج من التحضير + ب أ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 ب بء؛ وياستبدال بنزيل ‎FF‏ هيدروكسى بنزوات من الخطوة ب ب 7١-(؟-هيدروكسى‏ ‎NN (sd‏ ثانى مثيل بروباناميد. ‎LC/MS )646114911506( 768 [M+H]+; RT 2.50‏ (الطريقة أ) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- 5 الصيغة العامة :- 046114911506 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 86,1915 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 85,1917 مثال الال :- 70-5-[(35)-7-[[(ثانى مثيل أمينو) مثيل]-٠»‏ 7 7 4 -رابع هيدرو أيزوكوبنولين - "-كريونيل]-7-(؟- فنيل استيل)-٠» ‎OF‏ » 4 -رابع هيدر وأيزوكوبنولين -7-يل)- ‎—£)-N 0‏ هيدروكسى فنيل)- لا ‎٠‏ ؟- ثالث مثيل -114- بيررول-؟- كربوكساميد -5-47 ‎[(3S)-3-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-‏ ‎ory‏
‎carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-N—(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏الخطوة أ :- 1-1[ -(بنزبلوكسى)فنيل]-71-5-[(35)-7-[[ثانى مثيل أمينو) مثيل]- ‎FY‏ ‏؟-رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7"-كريونيل]-7-(1- فنيل استيل)-١»‏ 7 ‎»٠‏ 4-رابع هيدر وأيزوكوبنولين-7-يل)-لا» ‎=F)‏ ثالث مثيل-111- بيررول- 7- كريوكساميد -4]-لا
(Benzyloxy)phenyl]-5—-{7-[(3S)-3-[(dimethylamino)methyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-6-yl}—-N, 1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide ‏ايزوبروبيل‎ SENN ‏مل مول) و‎ vivo ‏مجم‎ or) ‏برد محلول من المركب للتحضير ا ب ه‎
0 أثيل أمين )£4 ميكرولتر» ‎7١‏ مل) في ثانى كلورو ميثان )© مل) الى صفر م. و أضيف الى هذا ثالث كلوريد فنيل استيل ‎A)‏ ميكرولتر» 076 مل مول) ثم قلب التفاعل عند درجة حرارة مناسبة لمدة حوالى ‎١‏ س. وخفف خليط التفاعل بثانى كلورو ‎(line‏ وغسل تتابعياً ب ١ج‏ هيدروكسيد صوديوم ‎le‏ وماء ملح . وجففت الخلاصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم ¢ ورشحت وركزت في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب الومضي العمودى ‎«CombiFlash Rf)‏ ؛ جم
5 خرطوش سيليكا ‎(RediSep™‏ ؛ ثانى كلورو ميثان الى ‎96٠١‏ ميثانول في ثانى كلورو ميثان) المنتتج المنشود . ‎LC/MS (C51HS3N504) 800 ]/++: RT 1.26‏ (الطريقة ب) الخطوة ب :-5-(7-[(38)-7-[(ثانى مثيل أمينو) مثيل]-١»‏ 7 » 4 -رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7"-كريونيل]-7-(7- فنيل استيل)-١»‏ 7» ‎oF‏ 4 -رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-يل)-
‎—£)-N 0‏ هيدروكسى فنيل)- لا ‎٠‏ ”- ثالث مثيل -1+1- بيررول- ؟- كريوكساميد -5-47 ‎[(3S)-3-[(dimethylamino)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-N—(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏
‎ory
—¢1v- ‏مول) في إيثانول ) 2 مل) الى‎ Je veg ‏مجم‎ A) ) j ‏أضيف محلول من المنتج من الخطوة‎ ‏(كمية حفازة) ورج الخليط عند درجة حرارة مناسبة تحت جو من الهيدروجين لمدة‎ Pd/C 96٠٠ ‏س. ورشح الخليط من خلال سيليت؛ وكسح تتابعياً بميثانول» وركز تحت ضغط‎ ١76 ‏حوالى‎ ‏جم خرطوش‎ ¢ (CombiFlash Rf) ‏منخفض. وأعطت التنقية بالإستشراب الومضي العمودى‎ ‏؛ ثانى كلورو ميثان الى 967 ميثانول في ثانى كلورو ميثان) المنتتج‎ (RediSep™ ‏سيليكا‎ 5 ‏المنشود.‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C44H4TN504) 710 [M+H]+; RT 1.07 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 44114761504 -: ‏الصيغة العامة‎ ‏الى الا‎ ١٠ —: ‏المحسوب‎ [M+H]+ 10 ‏المقاس — الى الا‎ [M+H]+ ‏ثالث مثيل-71-5-[(35)- 01-7 - مثيل‎ -Y ) « N—(Jud ‏:-لا-(؟ -هيدروكسى‎ YVA ‏مثال‎ ‏-رابع هيدرو أيزوكوينولين- "-كربونيل]-7"-(7- فنيل‎ 4 oF oY [die )لي-١-نيزاربيب‎ ‏-رابع هيدر وأيزوكوبنولين-+7-يل11-4- بيررول-7- كريوكساميد -4)-ل!‎ 4 » YF »١-)ليتسا‎
Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3S)-3-[(4-methylpiperazin-1- 5 yl)methyl]-1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-(2- phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-1H-pyrrole-3- carboxamide ‏باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج‎ YYY ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال‎ ‏من التحضير 1 نباو.‎ 20 ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C47THS52N6O4) 765 [M+H]+; RT 1.08 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎
-م1- الصيغة العامة :— ‎C4THS2N604‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 8,5177 لا ‎[M+H]+‏ المقاس :- 8,6141 لا مثال ‎١/79‏ :-ل١-(؟‏ -هيدروكسى فنيل)-ل! « ‎=F ٠‏ ثالث مثيل-71-5-[(35)- ؟-[؟١-‏ (مورفولين -؛-يل) اثيل]-١» ‎FF‏ 4-رابع هيدرو أيزوكوينولين-"-كريونيل]-"-(7- فنيل
N=(4= ‏-رابع هيدروأيزوكوينولين -7-يل)-111- بيررول-7- كريوكساميد‎ 4 oF »7 »١-)ليتسا‎
Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3S)-3-[2-(morpholin—4-yl)ethyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—-2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—6-yl}—1H-pyrrole—3—-carboxamide 0 الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎YVY‏ باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 1 با ج. ‎LC/MS (C47THSINSOS) 766 [M+H]+; RT 1.08‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 0471151181505 ‎[MH] 5‏ المحسوب :- 6,7937؟ل1 ‎[M+H]+‏ المقاس :- ‎VITL,YAAY‏ ‎YA Jie‏ :-ل١-اثيل-ل1-(؛‏ -هيدروكسى فنيل)- ‎Yo)‏ ثالث مثيل -5-(7-[(35)-؟- (مورفولين-؛-يل ‎FF (die‏ 4-رابع هيدرو أيزوكوينولين-"-كريونيل]-7-(3- فنيل استيل)-٠»‏ 7 » 4 -رابع هيدروأيزوكوبنولين -7-يل111-4- بيررول -7- كريوكساميد ‎N=‏ ‎Ethyl-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-{7-[(3S)-3—(morpholin-4- 0 ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2—-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)—- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-6-yl}—1H-pyrrole—3—carboxamide ‎ory
الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎YYY‏ باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج من ‎aac)‏ لتحضير 1 و. ‎LC/MS (C47THSINSOS) 766 [M+H]+; RT 1.15‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 47115101505 +[1/1+11] المحسوب :- ‎VIT,FATY‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- ‎VITLYATY‏ ‏مثال ‎YAY‏ :-ل!-(؟ -هيدروكسى فنيل)-٠؛‏ 7- ثانى مثيل -71-5-[(35)- 7-(مورفولين- ؟ -يل متيل)- ‎abt FY‏ هيدرو أيزوكوبنولين- ‎Jud =¥)=Y [ign SY‏ استيل)- ‎FV Yo)‏ 2— 0 رابع هيدر وأيزوكوبنولين -7-يل)-ل١-بروييل-111-بيررول-‏ ؟- كريوكساميد ‎N=(4=‏ ‎Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-{7-[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—-2-carbonyl]-2-(2-phenylacetyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin—-6-yl}-N-propyl-1H-pyrrole-3—carboxamide‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎YYY‏ باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 00 ‎LC/MS (C48H53N505) 780 [M+H]+; RT 1.19‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 48115311505 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 119لا 0 +[1+10/] المقاس :- يألا
=« 7 _ مثال ‎VAY‏ :-70-8-[(35)-7-[[(ثانى مثيل أمينو) مثيل)-٠» ‎FY‏ -رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-7-(ثالث فلورو استيل)-١»‏ 7» ‎oF‏ -رابع هيدروأيزوكوينولين -7- يل)-ل)-؛ ‎١‏ ؟- ثالث مثيل -111- بيررول- ؟- كريوكساميد -3-(35)]-7)-5 ‎[(Dimethylamino)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-‏ ‎(trifluoroacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}-N-(4- 5‏ ‎hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎LC/MS (C38H40F3N504) 688 [M+H]+; RT 1.07‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 3811408150413 ‎[MAH] 0‏ المحسوب :- 68/8716 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 044 7ر88 مثال ‎N=: VAY‏ -(؛ -هيدروكسى فنيل)-ل] ‎=F)‏ ثالث مثيل -71-58-[(35)- 1-7[ - ‎Jie‏ ‏بيبرازين-١-يل)‏ مثيل]-٠»‏ 7» ‎oF‏ 4 -رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-"-(ثالث فلورو استيل)-١» ‎YF‏ » 4 -رابع هيدر وأيزوكوبنولين-+7-يل11-4- بيررول-7- كريوكساميد -4)-ل! ‎Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3S)-3-[(4-methylpiperazin-1- 5‏ ‎yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2—(trifluoroacetyl)-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-6-yl}—1H-pyrrole—3—carboxamide‏ ‎LC/MS (C41H45N60O4F 3) 743 [M+H]+; RT 1.09‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- 0 الصيغة العامة :- 4111458160413 ‎[M+H]+‏ المحسوب ب يلالا ‎[M+H]+‏ المقاس :- 77,1851
-١ل/6-‏ مثال ‎VAL‏ :-4-برومو فنيل 41-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل)(مثيل) كربامويل]-٠؛‏ *- ثانى مثيل- ١11-بيررول-‏ 7-يل7-4-[(38)-7-(مورفولين ‎FY »١-)ليثم df=‏ -رابع هيدر وأيزوكوبنولين-"-كربونيل]-٠»‏ 7» ‎oF‏ -رابع هيدر وأيزوكوبنولين- "- كربوكسيلات -4 ‎Bromophenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- 5‏ tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ‏-(بنزيلوكسى) فنيل](مثيل) كربامويل]-٠» #- ثانى‎ €)]- E31 ‏الخطوة أ :- 4 -برومو فنيل‎ ‏4-رابع‎ FY O(a rf ‏مثيل-111-بيررول-"-يل7-4-[(38)-- (مورفولين‎ 4- ‏رابع هيدروأيزوكوبنولين-7- كريوكسيلات‎ - 4 oF »7 ‏هيدر وأيزوكوبنولين-7-كريونيل]-»‎ 0
Bromophenyl 6—(4—{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5- dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)=7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate أضيف الى محلول من المركب للتحضير 6 ب أ ‎cane ٠١8(‏ )0+ مل مول) و ‎GN‏ ل١-‏ ثانى ايزوبروبيل أثيل أمين (01© ‎١.597 de‏ مل مول) في ثانى كلورو ميثان ‎(de V0)‏ وبرد الى صفرام. و ثالث فوسجين ‎TE)‏ مجم؛ )+ مل مول) و قلب الخليط لمدة حوالى ‎١‏ س عند ‎dap‏ ‎la‏ مناسبة. وخفف التفاعل بثانى كلورو ميثان؛ وغسل تتابعياً ب ١ج ‎HO‏ مائى. وجففت الخلاصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشحت وركزت في الفراغ لتعطى مادة صلبة صفراء. 0 وأضيف الى المادة الصلبة هذه في اسيتونيتريل ‎(Jo ٠١(‏ كريونات بوتاسيوم ‎VOY)‏ مجم؛ ‎١١١‏ مل مول)) ‎VY) DMAP‏ مجم؛ ‎0.١١‏ مل مول) و ؛ - برومو فينول ‎6,5١7 cane AA)‏ مل مول) وسخن الخليط عند 60 م لمدة 11 س. وخفف خليط التفاعل بخلات اثيل وغسل تتابعياً بيكربونات صوديوم مائى مشبع و ماء ملح. وجففت الخلاصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم؛ وركزت في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب الومضي العمودى ‎CombiFlash Rf)‏ 4 جم خرطوش سيليكا
-7لا6- ‎RediSep™‏ ؛ فارق ثانى كلورو ميثان الى 965 ميثائول في ثانى كلورو ميثان) المنتتج المنشود ‎cane VA)‏ 0.09 مل مول). ‎LC/MS (C52H52BrN506) 922 [M+H]+; RT 1.50‏ (الطريقة ب) الخطوة ب :- 4 -برومو ‎E1008‏ -[(؛ -هيدروكسى فنيل)(مثيل) ‎O[digalS‏ #- ثانى مثيل- 1114-بيررول-"-يل7-4-[(38)-7-(مورفولين -4-يل مثيل)-1 7 7 ؛ رابع هيدر وأيزوكوبنولين-"-كربونيل]-٠»‏ 7» ‎oF‏ -رابع هيدر وأيزوكوبنولين- "- كربوكسيلات -4 ‎Bromophenyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate 10‏ أذيب المنتج من الخطوة أ في ثانى كلورو ميثان ‎٠١(‏ مل)؛ وبرد الى صفرم. وأضيف الى هذا ثالث كلوريد بورون )© مك) بالتنقيط. ثم ترك التفاعل ‎Bad‏ عند درجة حرارة مناسبة لمدة ‎١‏ س. وأمتز خليط التفاعل على معادل ونقى بالإستشراب ‎VY «CombiFlash Rf)‏ جم خرطوش سيليكا ‎(RediSep™‏ ؛ كاسحاً بفارق ثانى كلورو ميثان الى 965 ميثانول في ثانى كلورو ميثان ليعطى 5 المنتتج المنشود. ‎LC/MS (C45H46BrN506) 832 [M+H]+; RT 1.24‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 4511461160681 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 511,174 0 +[1/1+1] المقاس :- 16,1796 مثال ‎YAS‏ :- 4-مثيل فنيل 11-7 #- ثانى مثيل-؛-[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول- "-يل)-7-[(38)-3- ‎oF YO) =e‏ ؛-رابع هيد روأيزوكوبنولين- "-كريونيل]-٠‏ 7 ‎OF‏ 4؟- ‎ory‏
لا رابع هيدر وأيزوكوبنولين- "- كربوكسيلات ‎4-Methylphenyl 6-{1,5-dimethyl-4—‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏5 أضيف الى محلول من المنتج للتحضير أ ج ب ) ‎٠‏ مجم ‎ ,» ٠‏ مل مول ( و ل ‎-N‏ ثانى ايزوبروبيل أثيل أمين ‎FA)‏ ميكرولتر» )+ مل مول) في ثانى كلورو ميثان )0 ‎(de‏ وبرد الى صفر ‎cp‏ = مثيل فنيل كلورفورمات )10 ميكرولتر» ‎١١‏ مل مول) و قلب الخليط لمدة حوالى ‎١‏ ‏س عند درجة ‎Bla‏ مناسبة. وخفف التفاعل بثانى كلورو ‎(lise‏ وغسل تتابعياً ب ١ج‏ هيدروكسيد صوديوم مائى ¢ وماء ملح . وجففت الخلارصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم ¢ ورشحت وركزت 0 في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب الومضي العمودى ‎١١ «CombiFlash Rf)‏ جم خرطوش سيليكا ‎RediSep™‏ ؛ فارق ثانى كلورو ميثان الى 965 ميثانول في ثانى كلورو ميثان) المنتتج المنشود . ‎LC/MS (C42H42N404) 667 [M+H]+; RT 1.50‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- ‎C42H42N404‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 1117,7779 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 111,777 مثال ‎VAT‏ :- = سيانو ‎sh‏ 11-7 0— ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول - "-يل)-7-[(38)-3- ‎oF YO) =e‏ ؛-رابع هيد روأيزوكوبنولين- "-كريونيل]-٠‏ 7 ‎OF‏ 4؟- 0 ربع هيدر وأيزوكوبنولين- ؟"- كريوكسيلات ‎4~Cyanophenyl 6—{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‎ory‏
الخطوة أ := كلوريد 7-(1؛ = ثانى مثيل-4 -[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول - 7-يل)- 7-[(38)-©- مثيل-١» ‎oF OY‏ 4 -رابع هيد روأيزوكوبنولين- "-كريونيل]-٠» ‎oF OY‏ 4- رابع هيد روأيزوكوبنولين- 7- كربونيل ‎6-{1,5-Dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl chloride 5‏
أضيف الى محلول من المنتج للتحضير 1 ‎Gz‏ (700 مجم» ‎+,0T‏ مل مول) و لا ل١-‏ ثانى ايزوبروبيل أثيل أمين ‎cde YA)‏ 1,14 مل مول) في ثانى كلورو ميثان ‎٠١(‏ مل)؛ ويرد الى صفرام؛ ثالث فوسجين ‎1TY)‏ مجم 01+ مل ‎(ge‏ وتر ك الخليط ‎ad‏ الى درجة حرارة مناسبة لمدة ‎١‏ س؛ وخفف التفاعل بثانى كلورو ميثان» وغسل تتابعياً ب ١ج ‎HOI‏ مائى؛ وجففت فوق
0 كبريتات ماغنسيوم. وأعطى التركيز في الفراغ ‎sale‏ صلبة صفراء و التي استخدمت مباشرة في الخطوة التالية بدون التنقية؛ و بإفتراض التحويل الكمى.
‎LC/MS (C35H35CIN4O3) 595 [M+H]+; RT 1.41‏ (الطريقة ب) الخطوة ب :- 4- سيانو فنيل 7-(1؛ 0— ثانى مثيل-؛-[مثيل (فنيل) كربامويل]-111-بيررول- "-يل)-7-[(38)-3- ‎YO =e‏ » 4 -رابع هيدروأيزوكوبنولين ‎OF OY) [ig SY‏ 4-
‏5 رابع هيدر وأيزوكوبنولين- 7- كريوكسيلات ‎4-Cyanophenyl 6—{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏أضيف الى محلول من كلوريد كريامويل من الخطوة أ )00 مجم؛ ‎VY‏ 0+ مل مول) في
‏0 اسيتونيتريل )© ‎(de‏ كريونات بوتاسيوم )00 مجم؛ ‎TT‏ + مل مول) و 4؟- هيدروكسى بنزونيتريل ‎cane ٠١‏ 0,087 مل مول). وبعد التسخين عند 60 م لمدة حوالى ‎١7‏ س» ترك التفاعل ليبرد الى درجة حرارة الغرفة؛ ثم خفف التفاعل بخلات اثيل و غسل تتابعياً ب ‎١‏ ج هيدروكسيد صوديوم مائى ‎slay‏ ملح. وجففت الخلاصة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم؛ وركزت في الفراغ. ونقيت بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى ليعطى المنتج المنشود.
اج 7 ¢ — ‎LC/MS (C42H39N504) 678 [M+H]+; RT 1.41‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 42113981504 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎IVAY Vo‏ ‎[MH 5‏ المقاس :- ‎TYAF AT‏ مثال ‎VAY‏ :-3-[7-(ثانى مثيل كريامويل) اثيل] فنيل 11-7 ©- ثانى مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كريامويل]-111-بيررول- 7-يل)-7-[(34)--مثيل-٠»‏ 7 ‎oF‏ 4 -رابع هيدر وأيزوكوينولين -7- كريونيل]-٠» ‎FY‏ 4 - رابع هيدر وأيزوكوبنولين - 7- كربوكسيلات -2]-3 ‎(Dimethylcarbamoyl)ethyl]phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع ممائل للمثال 6 باستبدال 4 -هيدروكسى بنزونيتريل -4 ‎hydroxybenzonitrile‏ في الخطوة ب ب 7-(7- هيدروكسى فنيل)-ل؛ ل١-‏ ثانى ‎Jie‏ ‏15 بروياناميد . ‎LC/MS (C46H49NS50S5) 752 [M+H]+; RT 1.39‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 46114911505 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 756,156 +[1+1/] المقاس :- ‎٠0‏ 76,1457
متال ‎VAA‏ :-4-[7-(ثانى مثيل كريامويل) اثيل] فيل 11-7 #- ثانى مثيل-؛ ‎Ji‏ ‏(فنيل)كريامويل]-111-بيررول ‎FY Odie Vo (BR) EY {Um Y=‏ 4 -رابع هيد روأيزوكوبنولين -"-كريونيل]-١‏ 7» » 4 - رابع هيدروأيزوكوبنولين -"- كريوكسيلات -2]-4 ‎(Dimethylcarbamoyl)ethyl]phenyl 6-{1,5-dimethyl-4-‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال 786( باستبدال ؛- هيدروكسى بنزونيتريل في الخطوة ب ب 7-(4- هيدروكسى فنيل)-ل؛ !ا١-‏ ثانى مثيل بروباناميد. ‎LC/MS (C46H49NSOS) 752 [M+H]+; RT 1.38 0‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 46114911505 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 756,156 ‎[M+H]+‏ المقاس :- ‎FYT,TAYT‏ ‏5 مثال ‎YAY‏ :-11-اندول-#-يل 11-76؛ 0— ثانى مثيل- 4 -[مثيل (فنيل)كريامويل]-111- بيررول-7-يل)-17-[(38)-7-مثيل-١» ‎(FOF‏ -رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-كربونيل]-٠0 ‎OF‏ ‏» 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين- 7- كريوكسيلات ‎1H-Indol-5-yl 6-{1,5-dimethyl-4—‏ ‎[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate 20‏ الإجراء المتبع ‎files‏ للمثال ‎VAT‏ باستبدال 4 - هيدروكسى بنزونيتريل في الخطوة ب ب ‎1H‏ ‏اندول ‎Js —o—‏ .
لال ‎LC/MS (C43H41N504) 692 [M+H]+; RT 1.41‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 43114111504 +[0+11] المحسوب :- 47,3771 ‎[M+H]+ 5‏ المقاس :- ‎197,7٠١‏ ‏مثال 46 :- سيكلو هكسيل £11 -])£ -هيدروكسى فنيل)(مثيل) كريامويل]-٠؛‏ 0= ثانى مثيل-111-بيررول-"-يل7-4-[(38)-؟-مثيل)- ‎٠١‏ » » 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-١-‏ كربونيل]- ‎oF »7 ٠‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبينولين-؟"- كربوكسيلات -6-44 ‎Cyclohexyl‏ ‎[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- 0‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎YVY‏ باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج من التحضير ‎١‏ ب ب. واستبدال كلوريد فنيل استيل بسيكلو هكسيل كلوروفورمات. ‎LC/MS (C41H46N405) 675 [M+H]+; RT 1.45‏ (الطريقة ب) كتلة ‎idle‏ التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- ‎C41H46N405‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 175,705 ‎[M+H]+‏ المقاس :- 54/8 175,760 مثال ‎V4)‏ :- سيكلو هكسيل £11 -])£ -هيدروكسى فنيل)(مثيل) كريامويل]-٠؛‏ 0= ثانى 0 مثيل-111-بيررول- 7-يل7-4-[(35)- 7-(مورفولين -؛ -يل مثيل)-٠؛‏ ؟؛ ؟؛ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين- "-كريونيل]-١»‏ 7 ‎oF‏ 4- رابع هيدروأيزوكوينولين-"- كريوكسيلات ‎ory‏
-م/؛- ‎Cyclohexyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏5 الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎YYY‏ باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج
من التحضير 6 ب أ. واستبدال كلوريد فنيل استيل بسيكلو هكسيل كلوروفورمات. ‎C/MS (C45H53N506)‏ ابدون تأين1.28 ‎RT‏ : (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 45115311506
‎[M+H]+ 0‏ المحسوب := 4:54 حل ‎[M+H]+‏ المقاس ب- اللا ى خلا مثال 97 :- ‎-N‏ سيكلو هكسيل 41-7 -[(4 -هيدروكسى فنيل)(مثيل) كريامويل]-٠؛‏ #- ثانى مثيل-111-بيررول- 7-يل)-7-[(35)-3-مثيل-١» ‎oF YF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبئولين-؟"- كريونيل]- ‎FY)‏ 2— رابع هيد روأيزوكوبنولين - 7- كريوكسيلات ‎N-Cyclohexyl-6—-{4-‏
‎[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5‏ ‎R)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-‏ 6 ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxamide‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎YYY‏ باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 76 ب ب. واستبدال كلوريد فنيل استيل بسيكلو هكسيل أيزوسيانات.
‎LC/MS (C41H4TN504) 674 [M+H]+; RT 1.34 0‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- ‎41٠1147081504‏
—tV4- 19571761 -: ‏المحسوب‎ [M+H]+ 9767195 -: ‏المقاس‎ [M+H]+ ‏سيكلو هكسيل 1-7 -[(4 -هيدروكسى فنيل)(مثيل) كريامويل]-٠؛ #- ثانى‎ -١ل‎ -: Vay ‏مثال‎ ‏؟؛ ؟؛ ؟- رابع هيدرو‎ (dhe ‏مثيل-111-بيررول- 7 -يل)-7-[(35)- 7-(مورفولين -؛-يل‎
N= ‏رابع هيدر وأيزوكوبنولين -"- كربوكسيلات‎ -4 oF »7 »٠-]لينويرك-"-نيلونبوكوزيأ‎ 5
Cyclohexyl-6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl- 1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxamide ‏باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج‎ YVY ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال‎ 0 ‏من التحضير 6 ب أ. واستبدال كلوريد فنيل استيل بسيكلو هكسيل أيزوسيانات.‎ ‏(الطريقة ب)‎ : RT 1.18 ‏بدون تأين‎ LC/MS )645115411605( -: ‏كتلة عالية التحلل (+81ع)‎ 45115411605 -: ‏الصيغة العامة‎ ‏المحسوب :- 4,577/8علأ‎ [M+H[+ 5 84,5197 -: ‏المقاس‎ [M+H]+ ؛٠-)ليثم ‏مثال 7/44 :- 5-[7-(7-سيكلو هكسيل استيل)-7 -[(35)-؟-(مورفولين -؛ -يل‎ ‏رابع هيدر وأيزوكوينولين-7-‎ - oF oF »٠-]لينويرك-" ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين-‎ —€ 7 oY 5-]2- ‏يل]-1-(؛- هيدروكسى مثيل)-لاا؛ )0 ؟- ثالث مثيل-1+1- بيررول -7- كريوكساميد‎ (2-Cyclohexylacetyl)-7-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- 0 tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl]-
N—(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ory
‎A «=‏ _ الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎YYY‏ باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 ب أ. واستبدال كلوريد فنيل استيل بكلوريد ‎=F‏ سيكلو هكسيل استيل. ‎C/MS (C46H55N505)‏ ابدون تآأين1.24 ‎RT‏ : (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل (+81ع) :- الصيغة العامة :- 461155081505 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- 6797316 معلا ‎[M+H]+‏ المقاس :- 497 7 دلا مثال ‎Yao‏ :-©-7[1-(7-سيكلو هكسيل استيل)-7 -[(١ا3)-؟-‏ مثيل- اء أ 7 6- رابع هيدرو أيزوكوبنولين -7-كريونيل]-٠» ‎oF oF‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين-7-يل]-ل-(4 - هيدروكسى مثيل)-لااء ‎-١7 ¢ ١‏ ثالث ‎H- ie‏ 1 - بيررول- ؟- كريوكساميد -2)-2]-5 ‎Cyclohexylacetyl)-7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-N—(4-hydroxyphenyl)-‏ ‎N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole—3-carboxamide‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎YYY‏ باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج 5 .من التحضير 76 ب ب. واستبدال كلوريد فنيل استيل بكلوريد 7- سيكلو هكسيل استيل. ‎LC/MS (C42H48N404) 673 [M+H]+; RT 1.24‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- ‎C42H48N404‏ ‏+[1/1+11] المحسوب :- 97779768 ‎[MH] 20‏ المقاس :- 77,7761
—tA - ‏سيكلو بنتيل 41-7 -[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛ *-ثانى مثيل‎ -: VAT ‏مثال‎ ‏رابع هيدرو‎ —E VY ؛٠-)ليثم ‏-بيررول- "-يل7-4 -[(35)-7-(مورفولين -؛ -يل‎ IH ‏رابع هيدروأيزوكوبنولين-7- كريوكسيلات‎ -4 OF »7 ‏أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-»‎ ‎Cyclopentyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5- dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4- 5 tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ‏باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج‎ YVY ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال‎ ‏من التحضير 6 ب أ. واستبدال كلوريد فنيل استيل بكلووفورمات سيكلو بنتيل.‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C44HS1INSO6) 746 [M+H]+; RT 1.24 0 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 44115111506 -: ‏الصيغة العامة‎ ‏المحسوب :- 7917, علا‎ ]1/1+11[+ ‏المقاس :- 7841ر علا‎ [M+H]+ —8)]- 61-7 ‏4ا5)-#-مثيل- 7-(برويان- 7-يل) سيكلو هكسيل‎ (28 (IR) -: vay ‏مثال‎ 5 ‏هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠» 35-0( مثيل-111-بيررول-7-يل)-7 -[(38)-؟-‎ ‏4؟-‎ OF YO [dig SY ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين-‎ =f oF 7 ‏(مورفولين -؛ -يل مثيل)-؛‎ (1R,28,5R)-5-Methyl-2-(propan—2- ‏رابع هيدر وأيزوكوبنولين - "- كريوكسيلات‎ yl)cyclohexyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl- 1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- 0 tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- carboxylate ory
-07م4- الإجراء المتبع ‎files‏ للمثال ‎YVY‏ باستبدال ‎Call‏ من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 ب أ. واستبدال كلوريد فنيل استيل بكلورفورمات ‎(IR)‏ 28« 54)-*-مثيل-؟١-‏ (بروبان-"-يل) سيكلو هكسيل. ‎LC/MS (C49H61NS06) 816 [M+H]+; RT 1.47‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 49116111506 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎AM TLET90‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- ‎AVTLEVYY‏ ‏مثال ‎(dV = diel) =¥]=Y}-0 -: VAA‏ استيل]-7 -[(35)-7-(مورفولين -؛ -يل مثيل)- ‎FY ١ 0‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين- 7"-كريونيل]-١» ‎FoF‏ - رابع هيدر وأيزوكوبنولين -7- يل)-ل! -(؛ -هيدروكسى مثيل)-لا» ‎٠‏ = ثالث مثيل-111- بيررول-7- كريوكساميد -2)-5 ‎[2-(Adamantan—1-yl)acetyl]-7-[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—6-yl}-‏ ‎N—(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏5 الإجراء المتبع مماثل للمثال ‎YYY‏ باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 ب أ. واستبدال كلوريد فنيل استيل بكلوريد ؟- (أدتامنتيل -١-يل)‏ استيل. ‎LC/MS (C50H59NS505) 810 [M+H]+; RT 1.32‏ (الطريقة ب) كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 501159081505 ‎[M+H]+ 20‏ المحسوب :- 6684م ‎[M+H]+‏ المقاس :- 58/57 ‎AY‏
م6 المثال 794 :-ل]-(؟- هيدروكسى فنيل)-ل] = ‎=F)‏ ثالث مثيل-71-5-[(4ا3)- 7- متيل- 7 0٠ ‏رابع هيدروأيزوكوبنولين -7-كريونيل]-7-[7-(بيبريدين-١-يل) استيل]-‎ 4 » Yo) ؛- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7-يل)-111-. بيررول-*- كريوكساميد ‎N-(4-‏
Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-[2~(piperidin—1-yl)acetyl]-1,2,3,4- 5 tetrahydroisoquinolin—6-yl}—1H-pyrrole—3—-carboxamide الخطوة أ ‎¢]-N=:‏ -بنزيلوكسى) فنيل]-ل] = ‎١‏ ؟- ثالث مثيل-71-5-[(35)-7- ‎A =die‏ © 7 ٠ ‏4-رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-كريونيل]-7-[7-(بيبريدين-١-يل) استيل]-‎ oF »" ؛- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7-يل)-101- . بيررول-؟"- كربوكساميد ‎N-[4-‏ ‎(Benzyloxy)phenyl]-N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4- 0‏ tetrahydroisoquinoline—-2-carbonyl]-2-[2-(piperidin-1-yl)acetyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin—6-yl}—1H-pyrrole—3—-carboxamide أضيف الى محلول للمركب من التحضير + ب ب )00 مجم؛ 0,08 مل مول) في ‎Y) DMF‏ 2- ‏رابع مثيل يورانيوم سادس فلورو فوسفات‎ =F oF »٠ »١-)لي-١-لوزايرتوزنب-111(-7‎ (de (1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate 5
NON= ‏ثانى ايزوبروبيل اثيل أمين‎ -N ‏لا‎ (se de 0A ‏مجم‎ TY) - ‏(بيبريدين‎ TY ‏مك) و حمض‎ ١ ‏مل مولء؛‎ 0, YY ‏ميكرولترء‎ £1) diisopropylethylamine ١-يل)‏ خليك ‎aan VY)‏ 0,04 مل مول) وقلب الخليط عند درجة حرارة مناسبة لمدة ‎VT‏ س. وركز التفاعل في الفراغ ‎Diag‏ بين خلات اثيل وماء؛ وغسل الطور العضوي بماء ملح؛ ‎Ching‏ فوق 0 كبريتات ماغنسيوم. ورشحت وركزت في الفراغ. وأعطت التنقية بالإستشراب الومضي العمودى 976٠١8 ‏؛ فارق ثانى كلورو ميثان الى‎ RediSep™ ‏جم خرطوش سيليكا‎ 4 «CombiFlash Rf) ميثانول في ثانى كلورو ميثان) المنتتج المنشود. ‎LC/MS (C48HS53N504) no ionisation; RT 1.29‏ (الطريقة ب ‎novy
-06م4- الخطوة ب :-11-(؟- هيدروكسى فنيل)-ل! -؛ ‎٠‏ 7- ثالث مثيل-5-(7-[(4ا3)- 7- مثيل-٠؛‏ "» » رابع هيدروأيزوكوبنولين-7-كريونيل]-7-[7-(بيبريدين-١-يل)‏ استيل]- ‎0٠‏ 7 ؟ ؛- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7-يل)-1)1-. بيررول-؟- كريوكساميد ‎N-(4-‏ ‎Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-{7-[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-2-[2~(piperidin—1-yl)acetyl]-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinolin—6-yl}—1H-pyrrole—3—-carboxamide‏ ‏أضيف محلول من المنتج من الخطوة أ ‎came TH)‏ 0.04 مل ‎(Use‏ في إيثانول )0 مل) الى ‎Pd/C 96٠٠‏ (كمية حفازة) ورج الخليط عند درجة حرارة مناسبة تحت جو من الهيدروجين لمدة حوالى ‎VT‏ س. ورشح الخليط من خلال سيليت؛ وكسح تتابعياً بميثانول» وركز ناتج الترشيح في 0 الفراغ. وأعطت التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى ‎[H2O0-TFA)‏ اسيتونيتريل ؛ فارق كسح) المنتتج المنشود . ‎LC/MS (C41H47N504) 674 [M+H]+; RT 1.09 (Method 8(‏ كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 41114711504 ‎[MHF 5‏ المحسوب :- ‎YYV,IAAY‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- لات ‎DDE )1640-: 800 Jad‏ بيوتوكسى) كربونيل] امينو) سيكلوهكسيل 1“ هيدروكسى فنيل)(مثيل) كربامويل] ‎=o ٠‏ ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل)-7 -[(38)-3- مثيل-٠»‏ 7 9 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-"-كربونيل]-٠‏ 7 7 ؛- رابع 0 ميد روأيزوكوبنولين- ؟"- كريوكسيلات | ‎(Irdr)—d-{[(tert-‏ ‎Butoxy)carbonyl]Jamino}cyclohexyl 6-44-])4-‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏ ‎ory‏
اج ‎A‏ ¢ — ‎[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏الخطوة أ :-1640) -4-[إثلا- بيوتوكسى) كربونيل] ‎{sil‏ سيكلوهكسيل كلورفورمات ‎(1r,4r)-4-{[(tert-Butoxy)carbonylJamino}cyclohexyl chloroformate‏ أذيب ثالث فوسجين )19 ‎YT cone‏ ,+ مل مول) في ثانى كلورو ميثان ‎(Je T)‏ وبرد الى صفر م. وأضيف الى هذا ثلا- بيوتيل ل١١-(؟‏ -هيدروكسى هكسيل) كريامات ‎cane ٠٠١(‏ 0.47 مل مول) وثالث اثيل أمين ‎cde v1)‏ 0,43 مل ‎(Joe‏ ¥ مك) في ثانى كلورو ميثان) بالتنقيط. وبعد التقليب لمدة 7 س عند درجة حرارة مناسبة؛ وركز التفاعل في الفراغ ثم أعيد الذوبان / وعلق في ثانى كلورو ‎Ole‏ ورشح. والذى استخدم مباشرة في الخطوة التالية بدون التنقية؛ و بإفتراض 0 التحويل الكمى. الخطوة ب :-1640) -4-[(ثل- بيوتوكسى) كربونيل] امينو) سيكلوهكسيل ‎Sl‏ ‏هيدروكسى فنيل)(مثيل) كربامويل] ‎=o ٠‏ ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل)-7 -[(38)-3- مثيل-٠»‏ 7 9 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-"-كربونيل]-٠‏ 7 7 ؛- رابع هيدر وأيزوكوبنولين -7- كربوكسيلات ‎(1r.4r)-4-{[(tert-‏ ‎Butoxy)carbonylJamino}cyclohexyl 6-(4-{[4- 15‏ ‎(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-‏ ‎[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏برد محلول من المنتج من التحضير )00 مجم؛ 0,04 مل مول) في ثانى كلورو ميثان (؟ ‎(de‏ و برد الى ‎oa sia‏ وأضيف الى هذا ثالث اثيل أمين )08 ميكرولتر» 74 مل مول) ومحلول من المنتج من الخطوة أ (449,» مل مول) وقلب الخليط لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وخفف خليط التفاعل بثانى كلورو ميثان ثم ‎Jue‏ تتابعياً ب ‎١‏ ج بهيدروكسيد صوديوم مائى؛ وماء ملح. وجفف الطور العضوي فوق كبريتات ماغنسيوم» ورشح وركز في الفراغ» و أعطت التنقية
—tA1- ‏؛‎ RediSep™ ‏؛ جم خرطوش سيليكا‎ CombiFlash Rf) ‏بالإستشراب الومضي العمودى‎ ‏فارق ثانى كلورو ميثان الى 96 ميثانول في ثانى كلورو ميثان) المنتتج المنشود.‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C53H61INSOT) 780 [M-Boc+H]+; RT 1.60 ‏سيكلوهكسيل 50-7-[0(؛-‎ {ged ‏الخطوة ج :-(15410) -4-([(ثلا- بيوتوكسى) كربونيل]‎ -3-)38([- ‏تانى مثيل-111-بيررول-7-يل7-4‎ =o ©) ‏هيدروكسى فنيل)(مثيل) كربامويل]‎ 5 ‏رابع هيدرو أيزوكوبنولين-"-كربونيل]-٠ 7 7 ؛- رابع‎ -4 9 7 »٠-ليثم‎ (1r.4r)-4-{[(tert- ‏هيدر وأيزوكوبنولين -7- كربوكسيلات‎
Butoxy)carbonyl]Jamino}cyclohexyl 6-44-])4- hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- [(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- 0 tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate ‏الى‎ (de ©) ‏مل مول) في إيثانول‎ 0.١١ pre 371) ‏أضيف محلول من المنتج من الخطوة ب‎ ‏(كمية حفازة) ورج الخليط عند درجة حرارة مناسبة تحت جو من الهيدروجين لمدة‎ Pd/C 96٠٠ ‏س. ورشح الخليط من خلال سيليت» وكسح بميثانول» وركز ناتج الترشيح في الفراغ.‎ ١76 ‏حوالى‎ ‏؛ جم خرطوش سيليكا‎ 060005121850 Rf) ‏أأعطت التنقية بالإستشراب الومضي العمودى‎ 5 ‏؛ ثانى كلورو ميثان الى 965 ميثانول في ثانى كلورو ميثان) المنتتج المنشود.‎ (RediSep™ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C46HS5NS507) 790 [M+H]+; RT 1.43 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 46115511507 -: ‏الصيغة العامة‎
Va, EVE -: ‏المحسوب‎ ]1/0+11[+ 20 ‏المقاس :- 41565 لا‎ [M+H]+
—tAV- ‏76-(4-[(؛-هيدروكسى‎ due si gud ‏:-هيدروكلوريد . )1041( -؛-‎ AVY ‏مثال‎ ‎FY ‏ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل)-7 -[(38)-3-مخيل-‎ =o) ‏فنيل)(مثيل) كربامويل]‎ ‏؛- رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-٠» 7 7 4- رابع هيدروأيزوكوبنولين-؟"-‎ (1r,4r)-4-Aminocyclohexyl 6—{4-[(4- ‏كريوكسيلات‎ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- 5 [(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate hydrochloride ‏في ١ء ؛- ديوكسان‎ 46١ ‏مجم» 0,05 مل مول) في ؛ ج‎ £A) 800 ‏أذيب المنتج من المثال‎ ‏مل) وقلب عند درجة حرارة مناسبة لمدة 10 ق. وركز التفاعل في الفراغ ليتم الحصول على‎ ©( ‏س عند صفر م. ورشحت المادة الصلبة وغسلت‎ ١ ‏المادة الصلبة التي علقت في اثير وقلب لمدة‎ 0 ‏وجففت تحت التفريغ ليعطي المنتج المنشود.‎ ih ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C41H4TN505) 690 ]0/+ 1+: RT 0
Vou) ‏ويرد الى صفر م. وأضيف الى هذا ثلا- بيوتيل !اا-(؛ -هيدروكسى هكسيل) كريامات‎ ‏مك) في ثانى كلورو‎ Y (Je ‏ملء 87 مل‎ ٠,٠ 1) ‏أمين‎ Jail ‏مجم؛ 0,87 مل مول) وثالث‎ ‏ميثان) بالتنقيط. وبعد التقليب لمدة ¥ س عند درجة حرارة مناسبة؛ وركز التفاعل في الفراغ ثم أعيد‎ 5 ‏الذويان / وعلق في ثانى كلورو ميثان ورشح. والذى استخدم مباشرة في الخطوة التالية بدون‎ ‏التنقية؛ و بافتراض التحويل الكمى.‎ -: ‏كتلة عالية التحلل (+ا5)‎ 41٠147081505 -: ‏الصيغة العامة‎
Yo TAT) -: ‏+[1ا+1/1] المحسوب‎ 0
Vio, TATE -: ‏المقاس‎ [M+H]+ ‏سيكلو هكسيل 6-(4-[(؛ -هيدروكسى‎ (Gud ‏مثيل‎ al) ‏-؛-‎ )1640-: ALY le
FY =U T= (BR) ‏ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل)-7‎ =o) ‏فنيل)(مثيل) كربامويل]‎ novy
—¢AA- ‏رابع هيدروأيزوكوينولين-"-‎ -4 FF ؛١-]لينويرك-"-نيلونبوكوزيأ ‏؟- رابع هيدرو‎ (1r,4r)—4-(Dimethylamino)cyclohexyl 6-44-])4- ‏كريوكسيلات‎ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- ‎[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate 5 ‏مك) في ميثانول‎ ١ edge ‏مجم؛ 0.07 مل‎ Yo) 801 ‏أضيف الى محلول من المنتج من المثال‎ 2 ‏مل مول‎ Ye ‏ميكرولترء‎ A) EINES ‏مول) حمض‎ Je A 4 ‏مل) بارافومالد هيد ) 2 مجم؛‎ ¥ ) ‏س عند درجة‎ ١١ ‏مجم + ا مل مول) 3 وقلب الخليط لمدة‎ a ) ‏مك) و سيأنوبورهيدريد صوديوم‎ ‏مل) وأستخلص بثانى كلورو ميثان. وغسلت‎ ١( ‏حرارة مناسبة؛ وسقى التفاعل بإضافة ماء‎ ‏ملح. ثم جففت فوق كبريتات ماغنسيوم»؛ ورشحت وركزت‎ slag ‏الخلاصة العضوية تتابعياً بالماء‎ 0 ‏اسيتونيتريل ؛ فارق كسح)‎ / H20-TF) ‏تحضيرى‎ HPLC ‏في الفراغ. وأعطت التنقية بواسطة‎ . ‏المنتج المنشود‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C43HS1INSOS) 718 [M+H]+; RT 1.10 -: (ESI+) ‏كتلة عالية التحلل‎ 043115111505 -: ‏الصيغة العامة‎ 5
Yoq, Ya A -: ‏المحسوب‎ [M+H]+ ‏المقاس :- 76197ب‎ [M+H]+ ١ ‏:؟- (11-مثيل اسيتاميدو) فنيل 1-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل)(مثيل) كربامويل]‎ ALT ‏مثال‎ ‎—2 «FY 7) ‏متيل)-‎ dé ‏ثانى مثيل-111-بيررول - ١-يل7-4 -[(35)- 7-(مورفولين‎ -2 ‏رابع هيدروأيزوكوبنولين-"- كريوكسيلات‎ -4 oF OY »١-]لينويرك-"-نيلونبوكوزيأ ‏رابع هيدرو‎ 0 4-(N-Methylacetamido)phenyl 6-44-])4- hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7- ory
-4م؛- ‎[(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate‏ ‎J‏ لإجراء المتبع مماثل للمثال ‎aed‏ باستبدال بنزيل - هيدروكسى بنزوات من الخطوة بأ اب ‎-N‏ ‏(؟- هيدروكسى فنيل)-!-مثيل اسيتاميد. ‎LC/MS (C48HS52N607T) 825 [M+H]+; RT 1.07 55‏ (الطريقة ب)
كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :- 48115211607 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎517,٠١7‏ ‏+[1/1+14] المقاس :- ‎EVV YT)‏
مثال ‎Ave‏ = 1-7[-(ثانى_مثيل ‎(sid‏ اثيل] فنيل 7-(4-[(؟-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-٠؛‏ 5- ثانى مثيل -111-بيررول- ١-يل)-7١-[(4ا3)-١-مثيل-؛ ‎FV‏ ¢— رابع هيدرو أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-٠» ‎oF oF‏ 4- رابع هيدر وأيزوكوبنولين-"- كريوكسيلات -4 ‎[2-(Dimethylcarbamoyl)ethyl]phenyl 6-44-])4-‏ ‎hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-7-‏
‎[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- 5‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال 4 ‎V+‏ باستبدال المنتج من التحضير 76 ب أ في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 ب بء وياستبدال بنزيل ؟- هيدروكسى بنزوات من الخطوة ب ب7؟-(؟ -هيدروكسى فنيل)-لا؛ ل١-ثانى‏ مثيل بروباناميد
‎LC/MS (C46H49NS506) 384 [M+2H]2+; RT 2.49 0‏ (الطريقة 1 كتلة عالية التحلل ‎(ESI+)‏ :- الصيغة العامة :— 461149101506
م48 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎YALE‏ ‎[M+H]+‏ المقاس :- 86,1977 مثال ‎Ave‏ :- طوليل7-[4-[(*©-سيانو-٠»‏ 7-ثانى مثيل-111-بيررول-7-يل)(؟ - هيدروكسى فنيل) كريامويل] = )0 ‎=o‏ ثانى مثيل-111-بيررول-"-يل]-1-[(38)-7-(مورفولين مثيل)-؟؛ ؛- ثانى هيدرو -111-أيزوكوينولين-7-كريونيل]-» ؛-_ثانى هيدرو-11-أيزوكوبنولين-١-‏ كريوكسيلات ‎Tolyl 6-[4-[(5—-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-[(3S)-3-‏ ‎(morpholinomethyl)-3,4~-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-3,4~‏ ‎dihydro—1H-isoquinoline-2-carboxylate hydrochloride‏ 0 الخطوة أ = بنزيل ١-فورميل-7-(©-إيثوكسى‏ كربونيل-٠؛‏ 0-0( مثيل-111-بيررول-؟- يل]-؟» ؛- ثانى هيدرو -111- أيزوكوبنولين - 7"-كريوكسيلات ‎Benzyl 7-formyl-6-(d-‏ ‎ethoxycarbonyl-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-‏ ‎isoquinoline—2-carboxylate‏ ‏أضيف الى محلول من ‎٠,7‏ جم من أثيل )0 7- ثانى مثيل - 111- بيررول — ‎=F‏ كريوكسيلات ‎1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate 5‏ (597, مل مول) في ‎Vo‏ مل من ‎“NN‏ ‏ثانى ‎Jie‏ اسيتاميد ‎N,N-dimethylacetamide‏ تباعاً 7,5 جم من بنزيل +- برومو ‎-١‏ ‏فورميل ‎oF‏ ؛- ثانى هيدرو - 111- إيزوكوينولين -7-كريوكسيلات ‎benzyl 6-bromo-7-‏ ‎formyl-3,4—-dihydro—1H-isoquinoline—2-carboxylate‏ (14, مل مول)؛ و ‎٠,7‏ جم من خلات بوتاسيوم ‎١,7(‏ مل مول)؛ و عندئذ قلبت الدفعة تحت الأرجون لمدة ‎Yo‏ دقيقة. وعندئذ 0 أضيف ‎١,7‏ جم من عامل حفاز بلاديوم ‎FY)PACI2Z(PPh3)2‏ + مل مول). وعندئذ سخن خليط التفاعل عند ‎AC‏ م لمدة 0,£ ساعة وترك الخليط ليعود الى درجة ‎Bla‏ لغرفة وعندئذ خفف بخلات أثيل ‎٠‏ ويعد الترشيح غسل الطور العضوي بمحلول كلوريد صوديوم ‎le‏ مشبع وجفف على كبريتات ماغنسيوم؛ ورشح وركز الى الجفاف. ونقى المنتج الخام الذي تم الحصول عليه ‎Ay‏
بالإستشراب على غروان سيليكا (فارق أثير بترولى / خلات أثيل). وتم الحصول على المنتج المسمى في العنوان في صورة رغوة صفراء . ‎¢1H‏ ج ‎R (400 MHz, dmso-d6) § ppm: 9.78 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H),‏ ‎(m, 5H), 7.32 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.72 (m, 2‏ 7.45-7.3 ‎H), 4.18 (q, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.93 (t, 2H), 2.55 (s, 3 5‏ ‎H), 1.25 (t, 3 H)‏ الخطوة ب :-حمض 17-ينزبلوكسى كربونيل-7-(4 -إيثوكسى كربونيل-٠؛‏ *©-ثانى مثيل-114- بيررول-7-يل)-» - 4؛- ‎BE‏ هيدرو-171- أيزوكوينولين-١-كريوكسيليك ‏ -2 ‎Benzyloxycarbonyl-6-(4-ethoxycarbonyl-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-‏ ‎3,4-dihydro—1H-isoquinoline-7-carboxylic acid 10‏ يحضر محلول يحتوى على ‎٠,7‏ جم من المركب الذي تم الحصول عليه في لخطوة أ ‎YAY)‏ مل ‎(Use‏ و 7,4 مل (77,1 مل ‎(Use‏ من 7-مثيل -7-بيوتين في خليط مكون من 7,5 مل من أسيتون و ‎V0‏ مل من رابع هيدروفوران. ويضاف بالتتقيط عند صفرم و ‎٠١‏ مل من محلول ‎le‏ يحتوى على خليط من ‎٠ Je‏ جم من ‎Je VY, °) NaClO2‏ مول) و ا جم من ‎9,AM)NaHPO4 5‏ مل مول). وعندئذ تقلب الدفعة بشدة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. وعندئذ يركز خليط التفاعل لإزالة الأسيتون ورابع هيدرفوران. ويضاف خلات أثيل وتغسل الطبقة العضوية بماء ثم بمحلول كلوريد صوديوم ‎le‏ مشبع وجفف على كبريتات ماغنسيوم ‘ ورشح وركز الى الجفاف. واستخدمت الرغوة الصفراء التي تم الحصول عليها عندئذ بدون المزيد من ‎dal‏ بعد ذلك. 0 لان ج ‎ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H),‏ ة ‎R (400 MHz, dmso-d6)‏ ‎(m, 5 H), 7.14 (s, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.67 (m, 2‏ 7.44-7.3 ‎H), 4.15 (9, 2 H), 3.67 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.86 (m, 2 H), 2.49 (s, 3‏ ‎H), 1.24 (t, 3 H)‏ ‎ory‏
الخطوة ‏ ج :- بنزيل 7-76( -إيثوكسى كربونيل-٠»‏ *-ثانى مثيل-111-بيررول- ؟"-يل)-ل7١-‏ [(38)-"- (مورفولين مثيل)-”» 4- ثانى هيدرو -111-أيزوكوبنولين-"-كربونيل]-؟؛ 4 - ثانى هيدرو -111- أيزوكوبنولين -7- كربوكسيلات ‎Benzyl 6-(4-ethoxycarbonyl-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)=7-[(3S)-3—(morpholinomethyl)-3,4—-dihydro—-‏ ‎1H-isoquinoline-2-carbonyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate 5‏ يضاف الى محلول من 1,8 جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب ‎Y,89)‏ مل مول) في ‎١١‏ مل من ثانى كلورو ميثان» 0,171 جم من ؛ -[[(35)- ‎١‏ ت 7 4 ‎Bh‏ ‏هيدرو | ايزوكوينوين-'- | ‎fdr‏ مثيل] ‏ مورفولين -1,2,3,4-(35)]]-4 06ا00100[ال0061[ال0-3-7ا160801/0-01500100 (6 /١ء؟‏ مل مول)؛ و ‎٠١١‏ مل من لاء 0 لا ‎N=‏ - ثالث اثيل أمين ‎N,N,N-triethylamine‏ 59,/ا مل مول)؛ و ‎0,8١‏ جم من ‎-١‏ ‎-v - Jal‏ )37- ثانى ‎die‏ أمينويروبيل)-كربوثانى أيميد -3)-3- 1-801 ‎Je V,99) (EDC) dimethylaminopropyl)-carbodiimide‏ مول) وعندئذ ‎١,4‏ جم من هيدروكسى بنزوتريازول ‎Y,39) (HOBT) hydroxybenzotriazole‏ مل مول). ‎lag‏ خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ ساعة وعندئذ يخفف بخليط من ثانى كلورو ميثان ومحلول كربونات هيدروجين صوديوم مشبع. ويعد فصل الأطوارء يجفف الطور العضوى على كبريتات ماغنسيوم؛ ويرشح ويبخر الى الجفاف ونقى المنتج الخام الذي تم الحصول عليه ‎Aly‏ ‏بالإستشراب على غروان سيليكا (فارق ثانى كلورو ميثان / خلات أثيل). وتم الحصول على المنتج المسمى في العنوان في صورة رغوة بيضاء. ان ج 7.25-7.15 ‎R (500 MHz, dmso-d6) § ppm: 7.4-7.3 (m, 5 H),‏ ‎(4*s, 2 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 6.32/6.28/6.1 (3*bs, 1 H), 5.15 (3*s, 2 0‏ ‎H), 5.15/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 5-4 (m, 2 H), 4.7 (m, 2 H), 4.1 (m, 2 H),‏ ‎(2*m, 2 H), 3.6-3.4 (m, 4 H), 3.45/3.39/3.2 (3*s, 3 H), 3-‏ 3.78/3.6 ‎(m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.5-1.9 (4*m, 4 H), 2.5/2.41/2.05 (4*bs, 3‏ 2.45 ‎H), 2.35-1.7 (m, 2 H), 1.2/1.1 (3*t, 3 H)‏ بف
R (500 MHz, 0050-06( 6 ppm: 130/125, 129-126, 128, 110, ‏0ن ج‎ 66.5, 66.5, 59, 57.5, 53.5, 49.5/44.5/43, 45.5, 44.5/41, 41.5, 31.5, 30/29, 28, 15, 11.5 الخطوة د :- ‎=F ١‏ ثانى مثيل-5-[7-[(35)-7-(مورفولين مثيل)-؟؛ ؛- ثانى هيدرو ‎—1H-‏ أيزوكوبنولين-7-كريونيل]-٠» ‎oF oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين - 7 -يل]-111-بيررول - ؟- 1,2-Dimethyl-5-[7-[(3S)-3—(morpholinomethyl)-3,4-dihydro- ‏كريوكسيليك‎ 1H-isoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-6-yl]-1H- pyrrole—3—carboxylic acid يضاف الى محلول ‎1١١‏ جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ج )1,09 مل ‎(Use‏ ‏0 في ‎A‏ مل من إيثانول» 8.94 مل من © ‎(lhe‏ محلول هيدروكسيد صوديوم (5:797 مل مول). وقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة عند ‎a Av‏ وأضيف ثانياً 0,8 مل من * عياري محلول هيدروكسيد صوديوم. وبعد أن يظل في تلامس لمدة ‎VE‏ ساعة عند نفس درجة الحرارة» تجرة هذه العملية مرة ثانية. وعندئذ يركز لإيثانول ويخفف خليط التفاعل بالماء قبل إضافة محلول حمض هيدروكلوريك ‎١‏ عياري مائى حتى تكون ‎aay .7 PH‏ إستخلاص الطور المائى 5 بثانى كلورو ميثان؛ تمزج الأطوار العضوية وتركز حتى الجفاف للحصول على المنتج المسمى في العنوان في صورة رغوة صفراء .
R (500 MHz, 0050-06( & ppm: 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.05/7 (2*s, 2 ‏ج‎ نآ١‎
H), 6.31/6.25/6.1 (3*s, 1 H), 5.1/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 4.15/4.1 (m, 2
H), 3.91/3.81 (bs+dd, 2 H), 3.6-3.4 (m, 4 H), 3.4/3.35/3.15 (3*s, 3 H), 3-2.9 (m, 2 Hj), 2.9-1.9 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.5/2.4/1.98 (3*s, 20 3 H), 2.5-1.9 (m, 6 H)
R (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 130/125, 129-126, 110.5, ‏0ن ج‎ 66.5, 57/54, 49.5/44.5/43, 41.5, 44, 43.5, 32, 30, 29, 11.5 ory
الخطوة ‎a‏ :- حمض ‎١‏ 7- ثنائي مثيل-5-[7-(2-مثيل فينوكسي) كريونيل-7١- ‎-٠-)35(‏ ‏(مورفولينومثيل) -”؛ ؛ -ثنائي هيدرو -1+1-أيزوكينولين- 7-كريونيل]-؛ ؛ -ثنائي هيدرو ‎—1H-‏ ‎TH= [d= al 986 3)‏ بيرول - ‎-١‏ كريوكسيليك ‎1,2-Dimethyl-5-[2-(4-‏ ‎methylphenoxy)carbonyl-7-[(3S)-3—(morpholinomethyl)-3,4-dihydro-1H-‏ ‎isoquinoline—2-carbonyl]-3,4—-dihydro—1H-isoquinolin—-6-yl]-1H-pyrrole- 5‏ ‎3—carboxylic acid‏ أضيف الى محلول من 0,72 جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة د (0,17 مل ‎(Use‏ في ‎١‏ مل من ديوكسان؛ عند صفرام؛ 77 مل محلول هيدروكسيد صوديوم 7 ‎She‏ ‎TT) Sle‏ مل مول) و؛ على أقسام عديدة؛ يضالف ‎0,٠06‏ مل من بارا- طوليل كلورفوومات ‎VY) 0‏ ,+ مل ‎edge‏ و ‎TT‏ ل من محلول هيدروكسيد صوديوم ؟ عياري ‎VF) Sb‏ مل مول). ويقلب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة ثم يخفف باتلماء وستخلص مع ثانى كلورو ميثان. ويحمض الطور المائى ثم يستخلص بثانى كلورو ميثان. وتمزج الأطوار العضوية؛ وتجفف على كبريتات ماغنيسيوم؛ وترشح وتركز . ويستهلك ناتج التركيز الذي تم الحصول عليه في ‎١١‏ مل من ميثائول و 3,7 مل من محلول هيدروكسيد بوتاسيوم ‎١‏ عياري مائى (3,77 مل مول) ثم يقلب خليط التفاعل عند درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. وبعد إضافة محلول حمض هيدروكلوريك )+ عياري مائي حتى يصبح ‎of pH‏ يستخلص الخليط بثاني كلورو ميثان. وتمزج الأطوار العضوية؛ وتغسل بمحلول كلوريد صوديوم مائى مشبع؛ وتجفف على ‎GS‏ ماغنسيوم؛ وترشح وتركز. ويستهلك ناتج التركيز في خليط من ثاني كلورو ميثان و أيزوبروبيل اثير. وترشح المادة الصلبة التي تم الحصول عليها 0 وتغسل بالأثير. ويتم الحصول على المنتج المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة والتي تستخدم بعد ذلك بدون المزيد من التنقية. ١ن‏ ج ‎R (500 MHz, dmso-d6) § ppm: 11.5 (bs, 1 H), 7.28 (bs, 1 H),‏ ‎(m, 4 H), 7.2 (bd, 2 H), 7.02 (bd, 2 H), 6.88 (bs, 1 H),‏ 7.2-6.9 ‎(3*s, 1 H), 5.11/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 4.85-4.65 (m, 2‏ 6.35/6.28/6.12 ‎H), 4.8-4.1 (m, 2 H), 4.2-3.6 (m, 2 H), 3.6-3.4 (m, 4 H), 3.45/3.4/3.18 5‏ ‎ovy‏
-¢40— ‎(3*s, 3 H), 3-1.8 (m, 2 H), 2.97 (ml, 2 H), 2.5/2.41/1.99 (4%*s, 3 H),‏ ‎(4*m, 4 H), 2.35/2.18 (2*m, 2 H), 2.25 (bs, 3 H)‏ 2.5-1.9 0ن ج ,122 ,125 ,129-126 ,129 ,130 ‎R (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm:‏ ,28 ,30-29 ,32 ,41.5 ,44.5/41.5 ,45.5 ,49.5/44/43 ,54 ,58 ,66.5 ,110.5 11 ,20.5 الخطوة و ‎=i‏ طوليل ‏ 41-7-[(©-. سيانو-اء . 7-ثائى مثيل-111-بيررول-7-يل)(؛- هيدروكسى فنيل) كربامويل]-٠‏ *- ثانى مثيل-111-بيررول-"-يل]-1-[(38)-؟- (مورفولين ‎(Jka‏ 4- ثانى هيدرو -111-أيزوكوينولين -"-كريونيل]-» ؛- ثانى هيدرو-10- أيزوكوبنولين- 7- كريوكسيلات ‎Tolyl 6-[4-[(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-‏ ‎yl)—(4-hydroxyphenyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-7-[(3S)- 0‏ ‎3—(morpholinomethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-3,4-‏ ‎dihydro—1H-isoquinoline-2-carboxylate hydrochloride‏ يضاف الى محلول من ‎YTY‏ + جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ه )0.70 مل مول) في 4 مل من ثانى كلورو إيثان 0,06 مل من ‎-١‏ كلورو-لاء ا١-‏ ثالث مثيل -بروب-١-‏ 5 ين - ١-أمين ‎1-chloro—N,N,2~trimethyl-prop—-1-en-1-amine‏ (عا, ‎٠‏ مل مول). وقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم يضاف ‎0,17١‏ جم من 4- [4-[ثلا- بيوتيل (ثانى مثيل) سيليل] أكسى ‎too) [all‏ مثيل-111 - بيررول -؟- كريونيتريل ‎d=‏ ‎[4-[tert-butyl(dimethyl)silylJoxyanilino]-1,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-‏ ‎YAS) carbonitrile‏ ,+ مل مول؛ ناتج التحضير © و). وتقلب الدفعة عند ‎Av‏ م طوال الليل. 0 ويخفف خليط التفاعل بخليط من ثانى كلورو مثان ومحلول كريونات هيدروجين صوديوم ‎le‏ ‏مشبع. وبعد فصل الأطوار ‎shall Ching‏ العضوى على ‎Cling‏ ماغنسيوم» ويرشح ويركز الى الجفاف. وبعد ذلك يستخدم المنتج الخام الذي تم الحصول عليه بذلك بدون المزيد من التنقية. ويضاف الى محلول من المركب الذي تم الحصول عليه بذلك في ‎VA‏ مل من رابع هيدروفوران؛ ‎,0F‏ + مل من محلول ‎١‏ عياري من فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم في رابع هيدروفوران ‎١,5(‏ مل با
-£41— مول)؛ ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة ثم يخفف بخليط من ثانى كلورو ميثان ومحلول كربونات هيدروجين صوديوم مائى مبع. ويستخلص الطور المائى بثانى كلورو ميثان ثم تمزج الأطوار العضوية؛ وتجفف على كبريتات ماغنسيوم؛ وترشح وتركز. وعندئذ ينقى المنتج الخام بالإستشراب على غروان سيليكا (فارق ثانى كلورو ميثان / ميثانول). وتحول المادة الصلبة التى تم الحصول عليها بذلك الى صورة الهيدروكلوريد 3 وتذاب فى خليط من اسيتونيتريل وماء؛ وترشح ثم تجفد لعزل المنتج المسمى في العنوان. كتلة عالية التحلل ‎ESI/FIA/HR) -: (ESI+)‏ و ‎(MS/MS‏ ‏الصيغة العامة :- 052115311706 ‎[M+H]+‏ المحسوب :- ‎AVY, 517١‏ ‎[M+H]+ 0‏ المقاس :- ‎AVY, VY‏ التحليل العنصري الدقيق :(96؛ نظرياً : بالقياس) ‎%C=68.75:68.07; %H=5.99:5.90; %N=10.79:10.68; 01-4‏ ‎Jha‏ 006 8:-ل1-(؟ -هيدروكسى فنيل)-5-(7-[(35)- 7-هيدروكسى-7-_فنيل استيل]-7- ([(35)-7-مثيل-”» 4- ثانى هيدرو ‎oY {Un SIH) Ysgol‏ ثانى هيدرو - ‎-1H 5‏ ايزواندول-#ه- يل)- لا ‎-Y oF‏ ثالث مثيل ‎—1H-‏ بيررول- ؟- كريوكساميد -4)-لا ‎Hydroxyphenyl)-5-(2-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]-6-{[(3R)-3-‏ ‎methyl-3,4~-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-5-yl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎ALY‏ :-سيكلوهكسيل 1-41-7[(؟-(؟- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل] = ‎=o‏ ثانى 0 مثيل-171-بيررول-"-يل7-4-[(35)-7-( ”-مورفولين -؛-يل)افيلا]-ء تء ‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوينولين- ‎dag‏ 7 3 4؛- رابع هيدرو أيزوكوينولين-"-كربوكسيلات ‎Cyclohexyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-‏ ‎ory‏
‎1H-pyrrol-2-yl}~7-[(3S)-3-[2—(morpholin-4-yl)ethyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-‏ ‎carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال 7977؛ باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 6 ب ج . واستبدال كلوريد فنيل استيل بسيكلوهكسيل كلوروفورمات.
‎LC/MS (C46HS5N506) 774 [M+H]+; RT 1.22‏ (الطريقة ب) مثال ‎AVA‏ :-فنيل 785-76[ -(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل] -٠؛ ‎m0‏ ثانى مثيل- 111-بيررول-7-يل4-/7-[(38)-7-(7-مورفولين -؛-يل)اثيل]-٠ ‎ET‏ رابع هيدرو أيزوكوبنولين-"-كريونيل]-٠»‏ 7 ‎oF‏ 4- رابع هيدرو أيزوكوبنولين- "-كريوكسيلات ‎Phenyl‏
‎6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2—- 0‏ ‎yI}-7-[(3R)-3-[3—-(morpholin—4-yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-‏ ‎2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate‏ ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال 7977؛ باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج من التحضير 600. واستبدال كلوريد فنيل استيل في الخطوة أ كلوروفورمات فنيل.
‎LC/MS (C4THSINSO6) 782 [M+H]+; RT 1.15 5‏ (الطريقة ب) مثال .009 :-سيكلوهكسيل 1-4-7( -(©-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-٠؛‏ 70 ثانى مثيل-111-بيررول- "-يل)-١-[ز(ةا3)-7-[7؟-(مورفولين-؛‏ -يل) بروبيل]-٠؛ ‎FY‏ - رابع هيدر وأيزوكوبنولين - 7-كريونيل]-٠»‏ 7 7 4؛- رابع هيدر وأيزوكوبنولين- "-كربوكسيلات ‎Cyclohexyl 6-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl- 0‏
‎1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline—2-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- ‎carboxylate
‎ory
—£4A- ‏باستبدال المركب من التحضير 76 ب ه في الخطوة أ بالمنتج‎ YYY ‏الإجراء المتبع مماثل للمثال‎ . ‏من التحضير 600. واستبدال كلوريد فنيل استيل يسيكلو هكسيل كلوروفورمات‎ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C4THSTN506) 788 [M+H]+; RT 1 -١/-)لي-7 ‏مثيل-؛-[مثيل(فنيل) كريامويل]-111-بيررول-‎ lime 11-7 ‏فنيل‎ -: 8٠0 ‏مثال‎ ‎؛٠-]لينويرك-7-نيلونبوكوزيأورديه ‏رابع‎ -4 oF »7 ‏[(38)-3-(مورفولين -7-يل)بروبيل]-‎ 5
Phenyl 6-{1,5-dimethyl-4- ‏رابع هيدر وأيزوكوبنولين- "-كريوكسيلات‎ -4 7 »" [methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-[3—(morpholin-4- yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline—2-carboxylate -١- ‏سيكلوهكسيل 11-76 580 مثيل-؛ -[مثيل(فنيل) كريامويل]-111-بيررول‎ -: AVY ‏_مثال‎ 10 -١-نيلونبوكوزيأورديه ‏يل7-4-[(38)-؟-(مورفولين-؛-يل) بروبيل]-٠» 7 3 4- رابع‎
Cyclohexyl 6-41,5- ‏4؛- رابع هيدر وأيزوكوبنولين- 7-كريوكسيلات‎ oF 7 »٠-]لينويرك‎ dimethyl-4-[methyl(phenyl)carbamoyl]-1H-pyrrol-2-yl}-7-[(3R)-3-[3- (morpholin—-4-yl)propyl]-1,2,3,4~tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate 5 ‏باستبدال المنتج من التحضير 1 ج ب بالمنتج من التحضير‎ AYE Jud Blas ‏لإجراء المتبع‎ J ‏وياستبدال كلورفورمات فنيل بسيكلو هكسيل فورمات.‎ .0 ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS (C4THSTNSOS) 772 [M+H]+; RT 3 -: ‏دراسة صيدلية‎ -: ‏مثال أ :- تثبيط 801-2 بواسطة أسلوب استقطاب الوميض الفلوري‎ 20 ‏على ألواح دقيقة‎ fluorescence polarisation ‏أجربت اختبارات استقطاب الوميض الفلوري‎ ae 80-2 ‏بحيث يناظر‎ histag—Bel-2 ( ‏عين). يخلط البروتين 2-ا86؛ المرقوم‎ TAL) ‏وتخلط مع ببتيد‎ 6-٠١ x 7,5٠0 ‏010415)؛ بتركيز نهائى‎ -: UniProtkKB® ‏الإيداع الأولى‎
-£44— فلوري (فلورسين- ‎((REIGAQLRRMADDLNAQY‏ 585 نهائى ‎AV x ٠,60‏ ج في محلول منظم ) ‎٠١ Hepes‏ مل ‎«(PH 7.4 %.,.o Tween2( ‘z Je ٠ NaClz‏ فى وجود أو غياب تركيزات متزايدة من مركبات الاختبار. ويعد الأحتضان لمدة ساعتين»؛ يقاس استقطاب الوميض الفلوري. ويعبر عن النتائج ب ‎IC50‏ (تركيز المركب الذى يثبط استقطاب وميض بمقدار ‎Oe‏ %( وتمثل في الجدول ‎١‏ الآتى . وتوضح النتائج أن مركبات الاختراع تثبط التفاعل بين بروتين 8061-2 و ببتيد الوميض الموصوف هنا من قبل. مثال ب :- السمية الخلوية فى خارج الجسم أجريت دراسات السمية الخلوية على خط خلايا ابيضاض ‎(open‏ 54:11 و على خط خلايا 0 كرسينوما صغيرة الخلية بالرئة 11146. ووزعت الخلايا على ألواح دقيقة وعرضت لمركبات الاختبار لمدة 57 ساعة. وعندئذ قدرت حيوية ‎LAT‏ ببحث قياسى لونى وبحث تترازوليوم مزرعة دقيقة )939-942 ,47 ,1987 ‎.(Cancer Res.,‏ ويعبر عن النتائج ب 1050 (تركيز المركب الذي يثبط فعالية الخلايا بمقدار %0( وتمثل في الجدول ‎١‏ الآتى. 5 وتوضح النتائج أن مركبات الاختراع سامة خلوياً. الجدول ‎IC50 -: ١‏ لتثبيط 80-2 (اختبار استقطاب الوميض الفلوري) و للسمية الخلوية لخلايا 1 ‎IC50‏ ‎IC50‏ ‏(نانومولار) ‏(نانومولار) ‎MTT‏ ‎Bel-2 FP‏ ‎RS4;11‏ ‏م
Conn
BE BE
٠١ ١7 ‏مثال‎ ‏ميكرومولار‎ ‎Lavy
- © + \ —_
IC50
IC50 (نانومولار) (نانومولار)
MTT
Bcl-2 FP
RS4:11 1ovy
- © + Ad —_
BE
IC50
IC50 ‏(نانومولار)‎ (نانومولار) ‎MTT‏
Bcl-2 FP
RS4:11 1ovy
- © , ‏مج‎ ‎BE ‎IC50 ‎IC50 ‏(نانومولار)‎ ‏(نانومولار)‎ ‎MTT ‎Bcl-2 FP
RS4:11 ‏م‎
‎٠ Vv —_‏ مخ ‎IC50‏ ‎IC50‏ ‏(نانومولار) ‏(نانومولار) ‎MTT‏ ‎Bcl-2 FP‏ ‎RS4:11‏ ‏م
- © + q —_ ٍّ ‏ا‎ 0
IC50
IC50 ‏(نانومولار)‎ ‏(نانومولار)‎ ‎MTT ‎Bcl-2 FP
RS4;11 ٍّ 'ً 0 ‏ا‎
_— \ \ جم ‎IC50‏ ‎IC50‏ ‏(نانومولار) ‏(نانومولار) ‎MTT‏ ‎Bcl-2 FP‏ ‎RS4:11‏ ‎1ovy‏
وه ‎IC50‏ ‎IC50‏ ‏(نانومولار) ‏(نانومولار) ‏ا
0 7
_— ¢ \ جم 0
IC50
IC50 ‏(نانومولار)‎ (نانومولار) ‎MTT‏
Bcl-2 FP
RS4:11 1ovy
اج \ جم 0 0 0 وبالنسبة للمثبطات الجزئية؛ يشار الى النسبة المئوية لتثبيط استقطاب الوميض الفلوري لتركيز معين لمركب الاختبار. وبالتالي؛ فإن9677 عند ‎TF‏ ميكرومولار تعنى أن 9677 من تثبيط استقطاب الوميض الفلوري يلاحظ لتركيز مركب الاختبار الذى يساوى ‎TY‏ ميكرومولار. مثال ‎z‏ :- تحفيز فعالية كسباز في داخل الجسم تقيم قدرة مركبات الاختراع على تنشيط كسباز ؟ في نموذج ‎dad)‏ مغايرة من خلايا ابيضاض دم 1'. تم التطعيم ب ‎WAY ٠١ *» ١‏ 454:11 تحت الجلد في فثئران خامدة المناعة (الفصيلة ‎(SCID‏ وبعد ‎YO‏ الى ‎٠‏ يوم من الرقعة؛ تعالج الحيوانات فمويا بالمركبات المختلفة. ‎١76 eg‏ ساعة من العلاج؛ تستأصل كتل الورم وتحلل؛ وتقاس فعالية الكسباز ؟ في محللات 0 ا لورم. ويجرى هذا القياس لإنزيمى ببحث مظهر منتج تفليج مولد للوميض ) ‎DEVDase activity,‏ ‎(Promega‏ ويعبر عن هذا في صورة عامل تنشيط مناظر للنسبة بين فعاليتى الكسباز :- الفعالية ‎lal‏ المعالج مقسومة على فعالية الفأر المرجعى. وتظهر النتائج أن مركبات الاختراع قادرة على تحفيز الموت الخلوي المبرمج في خلايا أورام 51 في داخل الجسم. 5 المثال د :- تقدير كمية الصورة المنشطرة من كسباز © في داخل الجسم. م
_ أ \ جم تقيم قدرة مركبات الاختراع على تنشيط كسباز “ في نموذج ‎dad)‏ مغايرة من ‎WA‏ ابيضاض دم 1 تم التطعيم ب ‎WAV ٠١ 7 ١‏ 454:11 تحت الجلد في ‎oly‏ خامدة المناعة (الفصيلة ‎Yo aay (SCID‏ الى ‎٠‏ يوم من الرقعة؛ تعالج الحيوانات فمويا بالمركبات المختلفة. وبعد العلاج؛ تستأصل كتل الورم وتحلل؛ وتقدر كمية الصورة المنشطرة (المنشطة) من كسباز ؟ في
محللات الورم. ويجرى تقدير الكمية باستخدام اختبار " ‎Meso Scale Discovery (MSD)‏ ‎ELISA platform‏ والذى ‎Gay‏ خصيصاً الصورة المنشطرة من كسباز ؟. ويعبر عن هذا فى صورة عامل تنشيط مناظر للنسبة بين كمية الكسباز ؟ المنشطر فى الفئران المعالجة مقسومة على فعالية الفأر المرجعى كمية الكسباز 7 المنشطر فى الفئران.
0 وتظهر النتائج أن مركبات الاختراع قادرة على تحفيز الموت الخلوي المبرمج في خلايا أورام 51 في داخل الجسم. مثال ه :- الفعالية المضادة للورم فى داخل الجسم تقيم الفعالية المضادة للورم لمركبات الاختراع في نموذج ‎dad)‏ مغايرة من ‎WA‏ ابيضاض دم 1
5 تتم التطعيم ب ‎Wa V ٠١ * ١‏ 454:11 تحت الجلد في ‎(hid‏ خامدة المناعة (الفصيلة ‎(SCID‏ وعندما تصل كتلة الورم الى حوالى ‎Fae You‏ تعالج ‎ofall‏ فمويا بالمركبات المختلفة في نظامين مختلفين (علاج يومى لمدة © أيام كل أسبوع لمدة أسبوعين؛ وعلاجيين أسبوعياً لمدة أسبوعيين). وتقاس ‎ABS‏ الورم مرتين أسبوعيا من بدء العلاج. وتظهر النتائج التي تم الحصول عليها بذلك أن مركبات الاختراع قادرة على تحفيز تراجع كبير
0 للورم أثناء فترة العلاج. مثال و :- التركيبة الصيدلية :- أقراص
لا \ جم ‎٠‏ قرص تحتوى على © جم جرعة © مجم من مركب مختار من الأمثلة ‎١‏ الى ‎AVY‏ ‎Li‏ قمح ‎Y ٠‏ جم نشا الذرة ‎Yo‏ جم لاكتوز ‎٠‏ جم ستيرات ماغنسيوم ¥ جم سيليكا ‎١‏ جم هيدروكسى بروبيل سيليلوز جم
ل

Claims (1)

  1. ‎A —‏ \ جم عناصر الحماية ‎-١‏ مركب بالصيغة ‎(I)‏ :- ‎Ry‏ ‎he‏ ‏7 _ 5 \ ‎FN‏ ‎Het |‏ 1 ‎RSS TN ” = a > 0‏ 1 الي ” ‎{Ry IN‏ ب الي 1 با 3 رع[ ب ‎NEL‏ اك ‎CTA‏ ‎i TH‏ ‎Ry‏ ‏حيث :- ‎Het‏ تمثل مجموعة هتيرواريل 3
    ‎T 5‏ تمثل 83 هيدروجين ؛ مجموعة الكيل ‎(C1-CO)‏ خطية أو متفرعة والتي تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواحدة الى ثلاثة ذرات هالوجين مجموعة الكيل ‎(C 1 —-C4)-NR1 R2‏ أومجموعة الكيل 0>6-(01-04)؛
    ‎R 1‏ و ‎R2‏ مستقلتين أحداهما عن ‎f‏ لأخرى ‎pI]‏ ذرة هيدروجين أو مجموعة الكيل (06- 1 ‎(C‏ ‏خطية أو متفرعة ¢ 0 أو ‎RI‏ و 82 تشكلا مع ذرة النيتروجين التى تحملهما مجموعة هتيروسيكلوالكيل ‎<heterocycloalkyl‏ ‎R3‏ تمثل مجموعة ‎(C1-CO) JS)‏ خطية أو متفرعة ¢ ‎de gana‏ الكنيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة ؛ مجموعة الكينيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة ¢ مجموعة سيكلوالكيل ‎«cycloalkyl‏ ‏مجموعة سيكلو الكيل ‎(C3-C10)‏ - الكيل (01-06) ؛ حيث يمكن أن تكون مجموعة الكيل خطية أو متفرعة ؛ مجموعة هتيروسيكلوالكيل ؛ مجموعة اريل ‎aryl‏ أو مجموعة هتيرواريل م ov ‏ويجب أن يكون مفهوماً أن ذرات الكريون من المجموعات المعرفة هنا ؛ أو ذرات‎ heteroaryl ‏كربون بدائلها المحتملة يمكن أن تكون ديوتورمية ؛‎ ‏خطية أو متفرعة ؛‎ (C1-C6) ‏اريل « هتيرواريل ؛ سيكلوالكيل ¢ أومجموعة الكيل‎ Jia R4 ‏ويجب أن يكون مفهوماً أن ذرات الكربون من المجموعات المعرفة هنا ؛ أو ذرات كربون بدائلها‎ ‏المحتملة يمكن أن تكون ديوتورمية ؛‎ 5 ‏خطية أو متفرعة أو‎ (C1-CO) ‏ذرة هيدروجين أو ذرة هالوجين ¢ مجموعة الكيل‎ Jia RS ‏خطية أو متفرعة ؛‎ (C1-C6) ‏مجموعة الكوكسى‎ ‏خطية أو متفرعة ؛‎ (C1-C6) ‏6م تمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة الكيل‎ ‏-7-0-00ن -740:7-00 بعلا‎ « R'7-CO- « R’7 ‏تمثل مجموعة مختارة من‎ 7 ‏حيث 87 و 4:77 مستقلة عن الأخرى تمثلا ذرة‎ « 87-08: :7-502- « 8:7-502- 0 ‏خطية أو‎ (C2-C6) ‏خطية أو متفرعة ؛ مجموعة الكنيل‎ (C1-C6) ‏هيدروجين ¢ مجموعة الكيل‎ ‏خطية أو متفرعة + سيكلوالكيل ؛ هتيروسيكلوالكيل ؛‎ (C2-C6) ‏متفرعة ؛ مجموعة الكينيل‎ ‏مجموعة اريل » أو هتيرواريل ؛‎ ‏تمثلا ؛ مستقلة عن الأخرى ¢ مجموعة أكسو أو ذرة هالوجين ؛‎ RY ‏و‎ RY ‏؛ 7 ؛ ؟ أو ؛ ؛‎ ١ ‏صفر ؛‎ lt ‏و "م تكونا ؛ مستقلة عن الأخرى ؛ أرقام‎ ( 5 CY ‏؛ ؟ أو‎ ١ ‏و "0 تكونا ؛ مستقلة عن الأخرى ؛ أرقام تساوى‎ 9 ‏ويجب أن يكون مفهوماً أنه عندما يحتوى المركب بالصيغة (ا) على مجموعة هيدروكسى فإن هذه‎ - = ‏المجموعة الأخيرة يمكن أن تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواحدة من المجموعات الآتية‎ —PO(O- « -00)0-1/1+()0-102+( « -00)01/()0-1/1+( « PO(OM)(OM") —PO(O- ‏أو‎ —PO(OM)(O[CH2CH20]nCH3) ‘ )(O-)M32+ 0 ‏مستقلة عن الأخرى تمثل ذرة هيدروجين ؛‎ MT ‏و‎ M ‏؛ حيث‎ M1+)(O[CH2CH20]NCH3) ‏خطية أو متفرعة ؛‎ (C2-C6) ‏خطية أو متفرعة ¢ مجموعة الكنيل‎ (C1-C6) ‏مجموعة الكيل‎ ‏خطية أو متفرعة ؛ سيكلوالكيل أو هتيروسيكلوالكيل ويكون كل منها‎ (C2-C6) ‏مجموعة الكينيل‎ ‏مستقلتين كل منهما عن الأخرى تمثل‎ M2+ ‏مكون من © الى 6 أعضاء حلقية ؛ بينما +1/1 و‎ nN ‏كاتيون أحادى التكافؤ مقبول صيدلياً ¢ +1032 تمثل كاتيون ثنائى التكافؤ مقبول صيدلياً و‎ 5 ‏الى © ؛‎ ١ ‏تكون رقم محصور بين‎ ory
    Coy. -: ‏ويجب أن يكون مفهوماً ايضاً أن‎ ‏؛‎ dual ‏أو‎ Jud ‏يعنى مجموعة فنيل ؛ نفثيل ؛ ثانى‎ aryl" ‏أريل‎ " Vo ‏يعنى مجموعة أحادية - أو ثنائى- الحلقية مكونة من © الى‎ heteroaryl " ‏هتيرواريل‎ ' ‏الى 4 ذرات غير متجانسة مختارة‎ ١ ‏أعضاء حلقية ؛ لها شطر عطرى واحد و يحتوى على من‎ ‏من أكسيجين ؛ كبريت ؛ و نيتروجين (بما فى ذلك نيتروجينات رباعية) ؛‎ 5 ‏يعنى أى مجموعة كربوحلقية غير عطرية أحادية - أو ثنائى- الحلقية‎ Cycloalkyl " ‏'سيكلوالكيل‎ ‏أعضاء حلقية ¢ والتى يمكن أن تشمل أنظمة سبيرو حلقية مقنطرة أو‎ ٠١ ‏تحتوى على من © الى‎ ¢ ‏ملتحمة‎ ‏تعنى أى مجموعة كربوحلقية غير عطرية أحادية - أو‎ heterocycloalkyl " ‏هتيروسيكلوالكيل‎ ' ‏أعضاء حلقية ؛ وتحتوى على من واحد الى ؟ ذرات هتيرو‎ ٠١ ‏ثائى- الحلقية ؛ مكونة من ؟ الى‎ 0 ‏مختارة من أكسيجين ؛ كبريت » 50 ؛ 502 ونيتروجين ؛ ويجب أن يكون مفهوماً أن المجموعة‎ ‏ثنائية الحلقية تكون ملتحمة أو من النوع سبيرو ؛‎ ‏ويجب أن ويكون مفهوماً أن مجموعات الأريل « هتيرواريل ؛ سيكلوالكيل ؛ وهتيروسيكلوالكيل كما‎ ‏الى ؟ مجموعات مختارة‎ ١ ‏حدد و الألكيل ؛ الكنيل ؛ الكينيل ؛ الكوكسى ؛ لتكون مستبدلة بمن‎ ‏من :- مجموعة الكيل (01-06) خطية أو متفرعة ¢ مجموعة الكنيل (02-06) خطية أو‎ 15 ‏؛ مجموعة‎ (C3-C6) ‏متفرعة » مجموعة الكينيل (02-06) خطية أو متفرعة ؛ سبيرو‎ Nl) ‏؛ هيدروكسيل ؛ أكسو‎ -8 - (C1-C6) ‏الكوكسى (01-06) خطية أو متفرعة ¢ الكيل‎ ‏؛‎ -NR'R" ‏؛‎ —OCOR' ‏؛‎ -COOR' ¢ ‏يكون مناسباً) ؛ نيترو ؛ سيانو‎ Lie ‏أكسيد‎ ‏خطى أو متفرع ؛ ثالث فلورو‎ (C1-C6) ‏؛ -00 117:7 ؛ متعدد هالوالكيل‎ 8: 0000807- ‏ثيو ؛‎ dol ‏ميثوكسى ؛ الكيل سلفونيل (06©-61) ؛ هالوجين ؛ اربل ؛ هتيرواريل ؛ اربلوكسى ؛‎ 0 ‏مستقلتين عن الأخرى تمثلا‎ RY ‏سيكلوالكيل أو هتيروسيكلوالكيل ؛ ويجب أن يكون مفهوماً أن »| و‎ ‏خطية أو متفرعة أو مجموعة اريل غير مستبدلة؛‎ (C1-C6) ‏ذرة هيدروجين » مجموعة الكيل‎ . ‏ومقابلاتها » وأيزوميراتها الصنوية؛ وأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلياً أو قاعدة‎ -: ١ ‏وفقاً للعنصر‎ (IA) ‏؟- مركب بالصيغة‎ 5
    — \ \ جم ‎Rs‏ ‎WE A‏ م ‎—A‏ ‎N77 2‏ :1 ‎(a)‏ ‎Rs‏ ‎T Je‏ ‎Ja‏ ‎Ry).‏ ‎Bo Ly‏ ‎١‏ 97 ‎Ry‏ ‏حيث :- إلا تمثل ‎C-A3 de gana‏ أو ذرة نيتروجين ‘ ‎X‏ » ل و 2 تمثل ذرة كريون أو ذرة نيتروجين » ويجب أن يكون مفهوماً أن واحدة منهم تمثل ذرة تيتروجين ؛ بينما ‎pA)‏ تمثل ذرات كربون ؛ ‎Al‏ « 2م و ‎A3‏ مستقلة عن ‎J‏ لأخرى تمثل ذرة هيدروجين أو ذرة هالوجين ¢ ‎de gana‏ متعدد هالوالكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة أو مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة أو مجموعة سيكلوالكيل ؛ أو ‎A3‏ تمثل ذرة هيدروجين (عندما ‎W‏ تمثل مجموعة ‎(C-A3‏ بينما ‎AL‏ و 82 تشكلا معاً مع
    الذرات التى تحملها حلقة عطرية أو غير عطرية ‎Cy‏ ‘ مكونة من م 3 أو و" أعضاء حلقية ‘ والتى يمكن أن تحتوى على من واحد الى ؛ ذرات غير متجانسة مختارة مستقلة من أكسيجين ؛ كبريت ؛ و نيتروجين ؛ ويجب أن يكون مفهوماً أن النيتروجين المعنى يكون مستبدل بمجموعة ممثلة بذرة نيتروجين ‘ مجموعة الكيل (06- 1 ‎(C‏ خطية أو ‎de ia‏ ‘ أو مجموعة -0-(0)0- ‎Alk‏ حيث يكون ‎AlK‏ مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة ؛
    5 أو ‎Jia W‏ ذرة نيتروجين بينما ‎AL‏ و 2م تشكلا معاً مع الذرات التى تحملها حلقة عطرية أو غير عطرية ‎Cy‏ مكونة من ‎Teo‏ ¢ أو ‎١‏ أعضاء حلقية ؛ والتى يمكن أن تحتوى على من واحد الى ؛ ذرات غير متجانسة مختارة مستقلة من أكسيجين ؛ كبريت ؛ و نيتروجين ؛ ويجب أن يكون مفهوماً أن النيتروجين المعنى يكون مستبدل بمجموعة ممثلة بذرة نيتروجين ؛ ويجب أن يكون ory
    وه
    مفهوماً أن النيتروجين المعنى يمكن أن يكون مستبدل بمجموعة ممثلة ‎HY‏ هيدروجين ¢ مجموعة
    الكيل (06©-01) خطية أو متفرعة أو ‎—C(0)-0-Alk‏ مجموعة ؛ حيث يكون ‎AK‏ يكون
    مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة ؛
    حيث يمكن أن يكون الشق ‎Cy‏ الذي تم تعريفه في الصيغة (ا) مستبدلا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ مجموعات يتم اختيارها من ألكيل ‎(C1-CO)‏ خطي أو متفرع؛ متعدد هالو ألكيل ‎(C1-C6)‏
    خطي أو متفرع؛ هيدروكسي؛ ألكوكسي (61-06) خطي أو متفرع ‎(COOH‏ 010181
    وهالوجين» ويجب أن يكون مفهوما أن 41" و 41" لها نفس التعريف ‎die‏ المجموعات “ و +"
    المذكور هنا سابقاء
    آ تمثل ذرة هيدروجين ؛ مجموعة الكيل(06©-01) خطية أو متفرعة مستبدلة إختيارياً بواحدة الى
    0 ثلاثة ذرات هالوجين ؛ مجموعة الكيل ‎(C1-C4)-NRIR2‏ أو مجموعة الكيل -(61-04) ‎OR6‏ « ‎R1‏ و 42 مستقلتين أحداهما عن الأخرى تمثلا ذرة هيدروجين أو مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ ‏خطية أو متفرعة ؛ أو ‎HRI‏ 42 تشكلا مع ذرة النيتروجين التى تحملهما مجموعة هتيروسيكلوالكيل ؛
    5 83 تمثل مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة ؛ مجموعة الكنيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة ¢ مجموعة الكينيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة ؛ مجموعة سيكلوالكيل ؛ مجموعة سيكلو الكيل ‎(C3-C10)‏ - الكيل ‎(C1-C6)‏ حيث يمكن أن تكون مجموعة الكيل خطية أو متفرعة » مجموعة هتيروسيكلوالكيل ¢ مجموعة اريل أو مجموعة هتيرواريل ؛ ويجب أن يكون مفهوماً أن ذرات الكريون من المجموعات المعرفة هنا + أو ذرات كربون بدائلها المحتملة يمكن أن تكون
    0 ديوتورمية ؛ ‎R4‏ تمثل اريل « هتيرواريل ؛ سيكلوالكيل ؛ أو مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة ؛ ويجب أن يكون مفهوماً أن ذرات الكريون من المجموعات المعرفة هنا ؛ أو ذرات كربون بدائلها المحتملة يمكن أن تكون ديوتورمية ؛
    ‎Jia RS‏ ذرة هيدروجين أو ذرة هالوجين ¢ مجموعة الكيل ‎(C1-CO)‏ خطية أو متفرعة أو
    ‏5 مجموعة الكوكسى ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة ؛
    ‏6م تمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة ؛ اا
    سجن 7 تمثل مجموعة مختارة من ‎R'7T-CO- ¢ R’7‏ « -7-0-00ني -70:7-00 نعلا -8:7-502 « -7-502: :87-104 « حيث 827 و 4:77 مستقلة عن الأخرى تمثلا ذرة هيدروجين ¢ مجموعة الكيل (06©-61) خطية أو متفرعة ؛ مجموعة الكنيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة ؛ مجموعة الكينيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة + سيكلوالكيل ؛ هتيروسيكلوالكيل ؛ مجموعة اريل » أو هتيرواريل ؛
    ‎RS‏ و ‎RO‏ تمثلا ؛ مستقلة عن الأخرى ؛ مجموعة أكسو أو ذرة هالوجين ؛
    ‏م و "م تكونا ؛ مستقلة عن الأخرى ؛ أرقام ‎sl‏ صفر 6 ‎١‏ ؛ 7 ؛ ؟ أو ؛ ؛
    ‏9 و "0 تكونا ؛ مستقلة عن الأخرى ؛ أرقام تساوى ‎١‏ ؛ ؟ أو ‎CY‏
    ‏ويجب أن يكون مفهوماً أنه عندما يحتوى المركب بالصيغة (ا) على مجموعة هيدروكسى فإن هذه
    ‏0 المجموعة الأخيرة يمكن أن تستبدل بواحدة من المجموعات الآتية :- (:/00)01/()01- « - ‎—PO(0-)(0-)M32+ « —PO(O-M1+)(O-M2+) « PO(OM)(O-M1+)‏ « - ‎PO(OM)(O[CH2CH20]nCH3)‏ أو ‎Gua « —PO(O-M1+)(O[CH2CH20InCH3)‏
    ‎M‏ و ‎M7‏ مستقلة عن الأخرى تمثل )5 هيدروجين ¢ مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة ‎٠»‏ مجموعة الكنيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة ؛ مجموعة الكينيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة
    ‏5 ؛ سيكلوالكيل أو هتيروسيكلوالكيل ويكون كل منها مكون من © الى 6 أعضاء حلقية ؛ بينما ‎MI+‏ ‏و ‎M2+‏ مستقلتين كل منهما عن الأخرى تمثل كاتيون أحادى التكافؤ مقبول صيدلياً ¢ ‎M32+‏ ‎Jia‏ كاتيون ثنائى ‎FST‏ مقبول صيدلياً و 7 تكون رقم محصور بين ‎١‏ الى * ؛ ويجب أن يكون مفهوماً ايضاً أن :- " أريل " يعنى مجموعة فنيل ؛ نفثيل ؛ ثانى فنيل أو اندنيل ؛
    ‏0 ' هتيرواريل " يعنى مجموعة أحادية - أو ثنائى- الحلقية مكونة من © الى ‎٠١‏ أعضاء حلقية ؛ لها شطر عطرى واحد و يحتوىي على من ‎١‏ الى ؛ ‎ahd‏ غير متجانسة مختارة من أكسجين ؛ كبربت ؛ و نيتروجين (بما فى ذلك نيتروجينات رباعية) ؛ "سيكلوالكيل " يعنى أى مجموعة كربوحلقية غير عطرية أحادية - أو ثنائى- الحلقية تحتوى على من * الى ‎٠١‏ أعضاء حلقية ؛ والتى يمكن أن تشمل أنظمة سبيرو حلقية مقنطرة أو ملتحمة ؛
    ‏5 " هتيروسيكلوالكيل " تعنى أى مجموعة كريوحلقية غير عطرية أحادية - أو ثنائى- الحلقية ؛ مكونة من ؟ الى ‎٠١‏ أعضاء حلقية ؛ وتحتوى على من واحد الى ؟ ذرات هتيرو مختارة من
    ‏ا
    ووه أكسيجين ؛ كبريت « 50 ؛ 502 ونيتروجين ¢ ويجب أن يكون مفهوماً أن المجموعة ثنائية الحلقية تكون ملتحمة أو من النوع سبيرو ؛ ويجب أن يكون مفهوماً أن مجموعات الأريل « هتيرواريل ؛ سيكلوالكيل ؛ وهتيروسيكلوالكيل كما حدد و الألكيل ؛ الكنيل ؛ الكينيل ؛ الكوكسى ؛ لتكون مستبدلة بمن ‎١‏ الى ؟ مجموعات مختارة من :- مجموعة الكيل (01-06) خطية أو متفرعة « مجموعة الكنيل (02-06) خطية أو متفرعة ¢ مجموعة الكينيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو متفرعة ¢ سبيرو (03-06) ؛ مجموعة الكوكسى ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة ؛ الكيل ‎(C1-C6)‏ - 5- ؛ هيدروكسيل ؛ أكسو ‎Nf)‏ ‏أكسيد ‎Lie‏ يكون مناسباً) ؛ نيترو ؛ سيانو ¢ ‎-COOR'‏ ؛ ‎—OCOR'‏ ؛ ‎-NR'R"‏ ؛ -87000080 ؛ -00 118:87 ؛ متعدد هالوالكيل ‎(C1-C6)‏ خطى أو متفرع ؛ ثالث فلورو 0 ميثوكسى ؛ الكيل سلفونيل (06©-61) ؛ هالوجين ؛ اربل ؛ هتيرواريل ؛ اربلوكسى ؛ ‎dol‏ ثيو ؛ سيكلوالكيل أو هتيروسيكلوالكيل ؛ ويجب أن يكون مفهوماً أن »| و ‎RY‏ مستقلتين عن الأخرى تمثلا ذرة هيدروجين » مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة أو مجموعة اريل غير مستبدلة؛ حيث أن ‎ile sans‏ الكيل ‎(C1-CO)‏ الخطية أو المتفرعة المذكورة. ومجموعة الكنيل (06©-062) الخطية أو المتفرعة المذكورة. ومجموعة الكينيل ‎(C2-C6)‏ الخطية أو المتفرعة المذكورة؛ 5 ومجموعة الكوكسى ‎(C1-C6)‏ الخطية أو المتفرعة المذكورة» و اريل المذكورء وهتيرواريل المذكور» واريلوكسى المذكور» ‎aly‏ ثيو المذكور» وسيكلوالكيل المذكورء و هتيروسيكلوالكيل المذكور؛ مستبدلة اختياريا بمن ‎١‏ إلى ؟ مجموعات مختارة من : ‎(C1-C6) Js‏ خطي أو متفرع؛ مجموعة الكنيل (02-06) خطية أو متفرعة ؛ مجموعة الكينيل (02-06) خطية أو متفرعة ؛ سبيرو (6©-63) ؛ الكوكسى ‎(C1-C6)‏ خطي أو متفرع 0 ؛ الكيل ‎(C1-C6)‏ - 5- ؛ هيدروكسيل ؛ أكسو (أو اا- أكسيد عندما يكون مناسباً) ؛ نيترو ؛ سيانو ¢ 0004- ؛ 0004- ¢ ‎-NR'R"‏ ؛ -:4ال00 7 ؛ ‎NR’R”’CO-‏ ؛ متعدد هالوالكيل ‎(C1-C6)‏ خطى أو متفرع ؛ ثالث فلورو ميثوكسى ؛ الكيل سلفونيل (01-06) ؛ هالوجين ؛ اريل ؛ هتيرواريل ؛ اربلوكسى ؛ أريل ثيو ؛ سيكلوالكيل أو هتيروسيكلوالكيل ؛ ويجب أن يكون مفهوماً أن »ا و "4 مستقلتين عن الأخرى تمثلا ذرة هيدروجين ؛ مجموعة الكيل (06©-61) 5 خطية أو متفرعة أو مجموعة اريل غير مستبدلة؛ ل
    اج \ جم ويجب أن يكون مفهوماً لشطر ‎Cy‏ كما حدد فى الصيغة (ا) ليكون مستبدل بمن ‎١‏ الى ؟ مجموعات مختارة من :- مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة ¢ متعدد هالوالكيل -01) ‎CO)‏ خطية أو متفرعة ؛ هيدروكسى ¢ مجموعة الكوكسى ‎(C1-C6)‏ خطية أو متفرعة ؛ ‎COOH‏ ؛ ‎NRI'R1"‏ ؛ وهالوجين ؛ ويجب أن يكون مفهوماً أن ‎RT‏ و "41 لهما نفس التعريفات للمجموعات ‎R'‏ و لج كما ذكرت أعلاه ¢ ومقابلاتها ‏ وأيزوميراتها الصنوية ؛ وأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلياً أو قاعدة . *- مركب بالصيغة (8-1ا) ؛ وفقاً للعنصر ‎١‏ أو ؟ :- ‎Ra‏ ‏بع \ ‎A‏ > ‎vd‏ ‏\ ‎Ya,‏ ‎Re (IA-1)‏ و( ‎Re‏ ‏ل ‏8 ولوة) ‎q 8‏ لا ‎p’ 6 0 T« RO 13 8 13 R7 13 RS 13 R4 13 R3 13 A2 13 Al WY X Cua 10‏ + 0 ¢ و07 تكون كما حددت فى العنصر ‎¢Y‏ ‏مقابلاتها ؛ وأيزوميراتها الصنوية ؛ وأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلياً أو قاعدة . ؟- مركب بالصيغة ‎(JA-2)‏ ؛ وفقاً للعنصر ‎١‏ الى ؟ :-
    -71ه- ‎Rg‏ ‏\ ‎Q A‏ ‎XT‏
    ‏6.6 ‏ٍ ‏1 ‏حيث ‎Al‏ » 2ه ؛ 83 ؛ 44 ؛ 7 و 1 تكون كما حددت فى العنصر 7 مقابلاتها « وأيزوميراتها الصنوية ؛ وأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلياً أو قاعدة . *- مركب بالصيغة (ا) وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى ؛ ‎RE Cum‏ تمثل فنيل مستبدل عند الموضع بارا بمجموعة بالصيغة ‎—PO(OM)(OM’)‏ « (+00)01/()0-1/1- « -00)0- ‎M1+)(O-M2+)‏ « +0032(-0)(-00)0- « (00)01/()0]611261120106113- أو - (0]011261120[00113)(+00)0-1/1 ؛ حيث ‎M‏ و 147 مستقلة عن الأخرى تمثل ذرة هيدروجين ¢ مجموعة الكيل (06©-61) خطية أو متفرعة ؛ مجموعة الكنيل ‎(C2-C6)‏ خطية أو 0 متفرعة ؛ مجموعة الكينيل (06©-02) خطية أو متفرعة ؛ سيكلوالكيل أو هتيروسيكلوالكيل ويكون كل منها مكون من © الى 1 أعضاء حلقية ؛ بينما ‎MI+‏ و ‎M2+‏ مستقلتين كل منهما عن الأخرى تمثل كاتيون أحادى التكافؤ مقبول صيدلياً + +1032 ‎Jia‏ كاتيون ثنائى التكافؤ مقبول صيدلياً و © تكون رقم محصور بين ‎١‏ الى © ويجب أن يكون مفهوماً أن مجموعة الفنيل مستبدلة بذرات الهالوجين . = مركب بالصيغة ‎(I)‏ وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى 5 ؛ حيث تمثل ‎Het‏ واحدة من المجموعات التالية ‎Tc om‏ 7 ؛ 8- رابع هيدرواندوليزين ؛ اندوليزين أو ‎١‏ + ؟- ثانى مثيل-
    . ‏1-بيررول‎ ‎ory
    _ 7 \ جم ‎-١‏ مركب بالصيغة (ا) وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى + حيث 9-1 و 9-1 . ‎—A‏ مركب بالصيغة ‎(I)‏ وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى + حيث 0-2 و 0-1 .
    *- مركب بالصيغة ‎(I)‏ وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى 8 حيث 1 ‎Jia‏ ذرة هيدروجين ؛ مجموعة مثيل ؛ مجموعة (مورفولين-؛ -يل) ؛ مجموعة ثانى مثيل أمينو مثيل أو مجموعة (الكيل بيبرازين-١-يل)‏ الكيل . والأكثر تفضيلاً ؛ 1 تمثل مجموعة مثيل ¢ مجموعة (مورفولين-؛ -يل) مثيل » مجموعة ؟- (مورفولين-؛ -يل) بروبيل ؛ أو مجموعة (4 - مثيل بيبرازين -١-يل)‏ مثيل .
    ‎-٠١ 0‏ مركب بالصيغة )1( وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى 9 حيث 43 تمثل مجموعة الكيل ‎(C1-CO6)‏ خطية أو متفرعة ؛ مجموعة ‎J)‏ أو مجموعة هتيرواريل . ‎-١‏ مركب بالصيغة )1( وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى ‎٠١‏ حيث ‎R3‏ تكون مجموعة مختارة من فنيل ؛ مثيل ؛ اثيل ؛ بروييل « بيوتيل ‏ )= مثيل-111- بيررولو ]2,3[ بيربدين أو 0— سيانو- ‎-Y‏ ثانى مثيل ‎-1H-‏ بيررول . ‎-١‏ مركب بالصيغة )1( وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى ‎١١‏ حيث ‎RE‏ تمثل مجموعة الكيل ‎(C 1 -06(‏ خطية أو متفرعة أو ‎٠ Jol de gana‏ 0 ؟١-‏ مركب بالصيغة (ا) وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى ‎VY‏ حيث ‎RE‏ تمثل مجموعة فنيل أو ؟-هيدروكسى فنيل . ‎-٠6‏ مركب بالصيغة )1( وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى ‎١١‏ حيث 47 تمثل مجموعة ‎R’7-CO-‏ أو -7-0-00: .
    ا
    ‎A—‏ \ جم ‎-١‏ مركب بالصيغة )1( وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى ؛١‏ حيث ‎RT‏ تمثل أريل ؛ سيكلوالكيل أو الكيل. 7- مركب بالصيغة (ا) وفقاً لعنصر الحماية ‎Vo‏ حيث أن 8:7 يمثل مجموعة النفثالين؛ فينيل أو الإندول. ‎-١١"‏ مركب بالصيغة ‎(I)‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎VT‏ حيث أن مجموعة الفينيل مستبدلة بمجموعة مختارة ‎HE‏ ألكيل 3 سيانوء ‎Just‏ 3 هالوجين 3 الكوكسى؛ أو ‎NR'R-‏ ". ‎١# 0‏ - مركب بالصيغة ‎(I)‏ ‎Re,‏ ‏وكاس \ ‎a‏ ‏= ‎AN‏ ‎(bet‏ ‎DY‏ ‏اح صا ري اا > ‎Rs . 0‏ ‎ip‏ دح ‎T I‏ 1 و( ‎NE.‏ ‏د ‎Ry‏ ‎cus‏ يكون ‎’q «q pp (RO-RT7 (R5-R3 (T (Het‏ كما تم تعريفهم فى عناصر الحماية ‎RTT 56) 4-١‏ يمثل مجموعة الفينيل ‎(Ally‏ تكون مستبدلة بمجموعة مختارة من: ‎(Lie‏ إيثيل» ميثنوكسى»؛ كلوروء بروموء سيانوء ‎«2—-dimethylaminoethylamino‏ إيثينيل»؛ ‎2-(dimethylamino)ethyl(methyl)amino.2-dimethylaminoethoxy 5‏ أو
    ‎.dimethylcarbamoylethyl‏ ‏4- مركب بالصيغة ‎(I)‏ وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى ‎١١‏ حيث 0-0-0 . ‎-7٠ 20‏ مركب بالصيغة (ا) وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى ‎١5‏ والذى يكون :- با
    4ه
    27-1 -هيدروكسى فنيل)-ا١-مثيل-71-73-[(3)-أ‏ قيلح ‎fT ١١ ١‏ رابع
    هيدروايزوكوينولين-*- كريونيل]-؟"-(7- فنيل استيل)-١ ‎Ye‏ 6 07 6 4- رابع
    هيدروايزوكوينولين--يل4-©# ؛ 6 » ‎A » ١‏ رابع هيدرواندوليزين-١-‏ كريوكساميد ؛
    فنيل 1-1-7( - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-#5 ؛ 6 ؛ ‎CV‏ 8- رابع هيدرواندوليزين- 7يل)-7-[ز3)-؟-مثيل-٠١‏ ؛ ؟ ؛ ؟ » 4- رابع هيدروايزوكوينولين- "- كربونيل]- ‎Ye‏ ¢
    ؟ » - رابع هيدروايزوكوينولين- "-كريوكسيلات ؛
    فنيل 41-7 -[(؟- هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-١‏ ؛ #-ثانى ‎TH= die‏ - بيررول -؟-
    يل)-/7-[(4ا3)-7-مثيل-٠١‏ ؛ ؟ » 7 » 4 - رابع هيدر وايزوكوينولين - "- ‎NV [dais‏ 7 ؛
    4- رابع هيدر وايزوكوينولين- 7-كربوكسيلات ؛
    0 ميدروكلوريد فنيل 76-(1-[(؟-هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-د ؛ ‎=A eV eT‏ رابع هيدرواندوليزين- 7-يل1-1-[(33)-7-(مورفولين-؛ -يل ‎«Vo Vo (die‏ 4- رابع هيدروايزوكوينولين-"- كريونيل]-١‏ » ؟ » ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين-7-كريوكسيلات ؛ هيدروكلوريد فنيل 41-7 -[(؟ - هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-١‏ ؛ #-ثانى ‎1H= die‏ - ‎doo‏ -7-يل7-4-[(35)-"-(مورفولين-؟-يل مثيل)-١ ‎Ye‏ 6 "60 رابع
    5 هيدروايزوكوينولين-١-كريونيل]-١‏ » ؟ » ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين - 7" -كريوكسيلات ؛ هيدروكلوريد ؛ - مثيل فنيل 17-11-76( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويلإج-ف 36 ‎“A CY‏ رابع هيدرو اندوليزين- ؟-يل)-1-[(39)-7-(مورفولين-؛ -يل ‎mE eV OY oN (dhe‏ رابع هيدروايزوكوينولين-"- كريونيل]-١‏ » ؟ » ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين-7-كريوكسيلات ؛ "- مثيل فنيل 1-1-7( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-#5 ؛ 1 ؛ ‎CY‏ 8- رابع هيدرو
    0 ااندوليزين-؟-يل)-7-[(38)-7-(مورفولين-؟-يل مثيل)-١‏ 6 ‎EY ١‏ رابع هيدروايزوكوينولين- 7 -كربونيل]-١‏ » ؟ ؛ ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين- 7-كريوكسيلات ؛ ؟- ميثوكسى فنيل ‎EFT‏ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-د ؛ ‎eV eT‏ 8- رابع هيدرو اندوليزين- "-يل1-4-[(35)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-١‏ ء ‎١7 0 ١‏ 0 - رابع هيدروايزوكوينولين- 7 -كربونيل]-١‏ » ؟ ؛ ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين- 7-كريوكسيلات ؛
    م
    Cop.
    ؟- كلورو فنيل 1-1-7( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) ‎o[daselS‏ 6 ؛ 97 ؛ *8- رابع هيدرو اندوليزين -؟-يل)-/1-[(38)-؟-(مورفولين-؟-يل ‎Ef 0 ١7 ١ (de‏ رابع
    هيدروايزوكوينولين- 7 -كربونيل]-١‏ » ؟ ؛ ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين- 7-كريوكسيلات ؛ ؟- اثيل فنيل 1-1-7( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-5 ‎“A CV eT‏ رابع هيدرو اندوليزين-؟-يل)-7-[(38)-3-(مورفولين-؟-يل ‎١7 6 (die‏ 0 4 رابع
    هيدروايزوكوينولين- 7 -كربونيل]-١‏ » ؟ ؛ ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين- 7-كريوكسيلات ؛ ؟- سيانو فنيل 01-11-76 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-5 ؛ 6 ؛ ‎TA CV‏ رابع هيدرو اندوليزين -؟-يل)-/1-[(38)-؟-(مورفولين-؟-يل ‎Ef 0 ١7 ١ (de‏ رابع
    هيدروايزوكوينولين- 7 -كربونيل]-١‏ » ؟ ؛ ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين- 7-كريوكسيلات ؛
    0 *؟- ميثوكسى فنيل 1-1-6( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-د ؛ ‎eV eT‏ 8- رابع هيدرو اندوليزين- "-يل1-4-[(35)-7-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-١‏ ء ‎١7 0 ١‏ 0 - رابع هيدروايزوكوينولين- 7 -كربونيل]-١‏ » ؟ ؛ ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين- 7-كريوكسيلات ؛ ؟- ‎Jie‏ فنيل 51-7-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-١‏ ؛ *- ثانى ‎die‏ -111- بيررول-"-يل7-4-[(35)-؟-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-١‏ 6 ‎0١‏ 6 0607 4- رابع
    5 هيدروايزوكوينولين-١-كريونيل]-١‏ » ؟ » ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين - 7" -كريوكسيلات ؛ ؟- كلورو فنيل 41-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-١‏ ؛ #©- ثانى ‎—1H- die‏ بيررول-"-يل7-4-[(35)-؟-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-١‏ 6 ‎0١‏ 6 0607 4- رابع هيدروايزوكوينولين- 7 -كربونيل]-١‏ » ؟ ؛ ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين- 7-كريوكسيلات ؛ ؟- سيانو فنيل 41-76 -[(؟-هيدروكسى_ فنيل) ‎mo ١-]ليومايرك (die)‏ ثانى مثيل-111-
    بيررول-7-يل7-4-[(35)-"-(مورفولين-؟-يل ‎(dhe‏ 6 07 6 607 4- رابع هيدروايزوكوينولين- 7 -كربونيل]-١‏ » ؟ ؛ ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين- 7-كريوكسيلات ؛ ؟- سيانو فنيل 41-76 -[(؟-هيدروكسى_ فنيل) ‎mo ١-]ليومايرك (die)‏ ثانى مثيل-111- بيررول- "-يل4-١-[(4ا3)-‏ 7-مثيل-٠١‏ ؛ ؟ » ؟ » 4- رابع هيدر وايزوكوبنولين - "-كربونيل]-٠١‏ ‎TY‏ 4- رابع هيدر وايزوكوبنولين- 7 -كربوكسيلات ؛
    م
    سن
    4-[7-(ثانى مثيل أمينو) اثيل] ‎{gael‏ فنيل) 7-(1-[(؛ - هيدروكسى فنيل)(مثيل) كربامويل]-*
    ‎SPR 7 + ٠‏ رابع هيدرواندوليزين- 3-يل)-7-[(38)-أ فيلح ‎١‏ 7 4- رابع
    ‏هيدروايزوكوينولين-"- كريونيل]-١‏ » ؟ » ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين-7-كريوكسيلات ؛
    ‎Jud‏ 41-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (بروبيل) كربامويل]-١‏ ؛ ‎=o‏ ثانى مثيل -111-بيررول-؟"- يل)-7-[(35)-؟-(مورفولين-؛ -يل مثيل)-١‏ ؛ ؟ ‎V0‏ 4- رابع هيدروايزوكوينولين -؟"-
    ‏كريونيل]-١‏ ؛ ؟ ‎«Fe‏ 4 - رابع هيدروايزوكوينولين- "-كريوكسيلات ؛
    ‏فنيل 59-76 -[بيوتيل (؟ -هيدروكسى فنيل) كريامويل]-١‏ ؛ ‎=o‏ ثانى مثيل -111-بيررول - 7-يل)-
    ‏١-[(35)-7-(مورفولين-‏ 4 -يل مثيل)-١‏ ؛ ؟ ؛ ؟ » 4 - رابع هيدر وايزوكوينولين - "-كربونيل]-
    ‎mE «Ve Yc)‏ رابع هيدر وايزوكوينولين- 7 -كربوكسيلات ؛
    ‏10 فنيل 51-16-[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-١‏ ؛ ‎=o‏ ثانى مثيل -111-بيررول - 7 ‎{dr‏ ‏١-[(35)-7-[(؟‏ - مثيل بيبرازين-١-يل)‏ مثيل]-١‏ ؛ ؟ ‎Ve‏ 4 - رابع هيدروايزوكوينولين-؟"- كريونيل]-١‏ » ؟ ‎«Ve‏ 4- رابع هيدروايزوكوينولين-7- كريوكسيلات ؛
    ‎drm 4 - ‏(مورفولين‎ -7 -)33(-1/( modi ‏ثانى‎ -# N= ‏بيوتيل-ا1-(؟ -هيدروكسى فنيل)‎ —N ‏؟‎ 7 ١ ‏رابع هيدروايزوكوينولين- "-كربونيل]-7-(؟- فنيل استيل)-‎ -4 ¢ Ve ‏؛ ؟‎ ١٠-)ليثم‎
    ‏5 + 4- رابع هيدروايزوكوينولين--يل)-111 - بيررول - ؟- كريوكساميد ؛ 7-[7-(ثانى مثيل أمينو) إيثوكسى] فنيل 47-7 -[(4 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كريامويل]-5١-‏ ثانى مثيل-111-بيررول-؟حيل7-4-[(38)-امقيل-١ ‎«YY ١‏ 4 رابع هيدروايزوكوينولين- "-كريونيل]-١‏ ؛ ؟ » ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين-7- كريوكسيلات ؛ 7[10-4-(ثانى ‎die‏ أمينو) ‎[dul‏ (مثيل) ‎{nd‏ فنيل 1-4-7( -هيدروكسى فنيل) (مثيل)
    ‏0 كريامويل]-5١٠-‏ ثانى ‎mf TY) dhe VBR) {de Yds per IHG‏ رابع هيدروايزوكوينولين- "-كريونيل]-١‏ ؛ ؟ » ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين-7- كريوكسيلات ؛
    ‏4 -اثينيل فنيل 41-6 -[( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-5١-‏ ثانى مثيل-111-بيررول- "-يل)-7-[(35)-7-(مورفولين -؛ -يل مثيل)-١‏ » ؟ » ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين -؟"- كريونيل]-١‏ » ؟ ‎«Ve‏ 4- رابع هيدروايزوكوينولين-7- كريوكسيلات ؛
    ‏م
    Copy ‏مثيل-111-‎ (SG -١5-]ليومابرك ‏نفثالين -7-يل 4-4-6 -هيدروكسى فنيل) (مثيل)‎ ‏رابع‎ -4 0607 6 0١ 6 ١-)ليثم ‏بيررول-"-يل7-4-[(35)-؟-(مورفولين-؛ -يل‎ ‏هيدروايزوكوينولين- "-كريونيل]-١ ؛ ؟ » ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين-7- كريوكسيلات ؛‎ ‏-اندول-#-يل 51-6 -[(؟ -هيدروكسى_فنيل) (مثيل) كريامويل]-5١- ثانى مثيل-111-‎ ‏؛- رابع‎ 6 Ve Ye (die ‏بيررول-7-يل)-7-[(35)-"-(مورفولين -؛-يل‎ 5 ‏هيدروايزوكوينولين- "-كريونيل]-١ ؛ ؟ » ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين-7- كريوكسيلات ؛‎ -١5-]ليومابرك ‏7-[7-(ثانى مثيل كريامويل) اثيل] فنيل 41-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل)‎ ‏رابع‎ 4 «YY ١ ١-ليقما-)38([-7-4ليح؟-لورريب-111-ليثم ‏ثانى‎ ‏هيدروايزوكوينولين- "-كريونيل]-١ ؛ ؟ » ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوينولين-7- كريوكسيلات ؛‎ ‏؟-برومو فنيل 41-76 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-5؛١- ثانى مثيل -111-بيررول-‎ 0 ‏"-يل)-7-[(35)-7- (مورفولين- ؛ -يل مثيل)-١ ؛ ؟ » ؟ ؛ 4- رابع هيدروايزوكوينولين -؟"-‎ ‏رابع هيدروايزوكوينولين-7- كريوكسيلات ؛‎ -4 «Ve ‏؟‎ » ١-]لينويرك‎ (Jd ‏-بيوتوكسى)كربونيل] أمينو)سيكلوهكسيل 41-7 -[(؟ -هيدروكسى‎ الث([(-‎ 4-)4+ « 1r) ‏كت‎ ١ ‏(مثيل) كربامويل]-٠؛ #- ثانى مثيل-111-بيررول - ايل)- از( ا3)- ايح‎ ‏رابع هيدروايزوكوينولين-؟"-‎ -4 V0 7 ‏؟- رابع هيدروايزوكوبنولين-"-كريونيل]-١ ؛)‎ 5 ‏كربوكسيلات ؛‎ ‏؛4-[7-(ثانى مثيل كربامويل)اثيل 41-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-05١- ثانى‎ ‏مثيل-111-بيررول- ؟-يل)-7١-[(4ا3)-؟- مثيل-١ ؛ ؟ » ؟ » 4 - رابع هيدروايزوكوبنولين-؟"-‎ ‏رابع هيدروايزوكوبنولين- "- كريوكسيلات ؛ أو‎ -4 «Fo ‏؟‎ » ١-]لينوبرك‎ ‏هكسيل 1-4-6( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كربامويل]-5١- ثانى مثيل-111-بيررول-‎ glu 0 ‏7-(مورفولين-؛ -يل)-٠١ ؛ ؟ » ؟ » 4- رابع هيدروايزوكوينولين -؟"-‎ [1-7 -)3از[-١7-)لي-"‎ . ‏؛ ؟ » ؟ » 4- رابع هيدر وايزوكوبنولين- "- كربوكسيلات‎ ١-]لينويرك‎ ‏مركب مختار من المجموعة التالية:‎ Y)
    ‏م‎
    Cory ‏؛-رابع‎ FY O-diaeR) ‏-هيدروكسى فنيل) -ل8/-مثيل-7-(7-[3“©0-‎ 6)-N ‏أسيتات-1؛ ؟؛‎ [ds )لي-١-نيزاربيب ‏هيدر وايزوكوبنولين- 7-كريونيل] -7-(7-[4-(؟-مثيل‎ ‏هيدرو اندوليزين-١ -كريوكساميد؛‎ lym AV Teo {T= Clg So hls pa alm 4 » ‏؛-رابع‎ FY ‏-هيدروكسى فنيل) -لي-مثيل-7-(7-[3- (38)صيل-ء‎ 6)-N - ‏أسيتيل)‎ {dd ‏هيدروايزوكوبنولين- "-كريونيل] -7-(5-7-[(4 -مثيل بيبرازين-١-يل) مثيل]‎ 5 -١-نيزيلودنا ‏+-رابع هيدرو‎ Vom ‏رابع هيدروايزوكوبنولين--يل)‎ EF Yo) ‏كريوكساميد؛‎ ‎ght 2 ١ O-diaeR) ‏-هيدروكسى فنيل) -ل8/-مثيل-7-(7-[3“©0-‎ ؛(-١4‎ FY ‏هيد روايزوكوبنولين-"-كربونيل] -7-[7-[؟-(مورفولين-؟- يل مثيل) فنيل] أسيتات-1؛‎ ‏هيدرو اندوليزين-١ -كريوكساميد؛‎ alm AV com ‏؟-رابع هيدر وايزوكوبنولين--يل)‎ 0 =f 7 7 ‏فنيل) أسيتيل) -7-[(33- (8-مثيل-‎ [die ‏أمينو)‎ die ‏7-[7-(1-7©-[[(ثاني‎ ‏-رابع هيدروايزوكوينولين-4-7)-ل-‎ 4 FoF A= ‏رابع هيدروايزوكوبنولين- ؟-كريونيل]‎ ؛ديماسكويرك-١-نيزيلودنا ‏8/-رابع هيدرو‎ ١ 6 ؛5-ليثم-١ل- ‏هيدروكسى فنيل)‎ ‏7-[7-(51-3-[7-(ثاني مثيل أمينو) إثوكسي] فنيل) أسيتيل) -7-[3- (35)-مثيل- ؛‎ “N= ‏-رابع هيدروايزوكوبنولين--يل]‎ EF oF = ‏؛-رابع هيدروايزوكوينولين- "-كريونيل]‎ 5 ‏/-رابع هيدرو اندوليزين-١ -كريوكساميد؛‎ VN »5-ليثم-١ل- ‏(؟ -هيدروكسى فنيل)‎ ght 2 ١ O-diaeR) ‏-هيدروكسى فنيل) -ل8/-مثيل-7-(7-[3“©0-‎ ؛(-١4‎ ‏أسيتات-1؛ ؟؛‎ [ds )لي-١-نيزاربيب ‏هيدر وايزوكوبنولين- 7-كريونيل] -7-(7-[7-(؟-مثيل‎ ‏هيدرو اندوليزين-١ -كريوكساميد؛‎ lym AV Teo {T= Clg So hls pa alm 4 » ‏(-1[(ثلا-بيوتوكسى) كربونيل] أمينو)؛ سيكلو هكسيل 7-(4؟-[(؛-هيدروكسى فنيل)‎ —4¢ (Ir 20 FF ‏ميلف‎ (BR) -3[-7- {dr Voda HY die ‏كاربامويل] = *#-ثاني‎ (Jie) ‏؟؛-رابع هيدروايزوكوينولين-؟"-‎ FY )ء٠- ‏؟-رابع هيدروايزوكوينولين-"-كربونيل])‎ ‏كروبوكسيلات.‎ ‏7؟؟- مركب يتم اختياره من القائمة التالية:‎ 5 ‏ا‎
    يوسن "-(2(1-71-7 -كلوروفنيل) مثيل] برويانويل) ‎FF Odie Yo (BR)‏ -رابع هيد روايزوكوبنولين- "-كربونيل] ‎SBT Y=‏ هيدرو -111-أيزواندول-#-يل) -ل-(؛- هيدروكسى فنيل) ‎١ 6 com die N=‏ 8/-رابع هيدرو اندوليزين-١‏ -كريوكساميد؛ ‎٠‏ ا١-(؟؛‏ -هيدروكسى فنيل) -ل١-مثيل-3-(2-[(38) ‎FY Odie‏ ؛-رابع هيدروايزوكوبنولين-"-كريونيل] -71-7-[(؟ -مثيل فنيل) مثيل] برويانويل) ‎SEY Y=‏ هيدرو - -أيزواندول-5#-يل) ‎Vo‏ 8-رابع هيدرو اندوليزين - ‎١‏ -كريوكساميد؛ ‎٠‏ ا١-(؟؛‏ -هيدروكسى فنيل) -ل١-مثيل-3-(2-[(38) ‎FY Odie‏ ؛-رابع هيد روايزوكوبنولين- ‎[ign SY‏ -7-(1-7[؟-(ثلاثي فلوروميثوكسي) ‎[Ud‏ أسيتات-7؛ ‎SET‏ ‏هيدرو -111-أيزواندول-#-يل) ‎VT co‏ 8-رابع هيدرو اندوليزين-١-كريوكساميد؛‏ ‎١٠ 0‏ ا١-(؟؛‏ -هيدروكسى فنيل) -ل١-مثيل-3-(2-[(38) ‎FY Odie‏ ؛-رابع هيدر وايزوكوينولين - 7"-كربونيل] -7-(7-[7-(بيرازين-؟"-يل) = ؟-ثيازول- 4 -يل] أسيتيل) - ‎BT (oY‏ هيدرو -111-أيزواندول-#-يل) ‎YU em‏ +-رابع هيدرو اندوليزين-١-‏ كريوكساميد؛ ‎٠‏ 7-(7-[7-(؟ -كلوروفينوكسي) أسيتيل] ‎FY Odie Ys BR)‏ ؛-رابع 5 هيدروايزوكوبنولين-"-كريونيل]) ‎SEY oY‏ هيدرو -111- أيزواندول-#د-يل) -لا-(6- هيدروكسى فنيل) ‎١ 6 com die N=‏ 8/-رابع هيدرو اندوليزين-١‏ -كريوكساميد؛ . 7-(7-[7-(7-كلوروفينوكسي) أسيتيل] ‎FY Odie Ys BR)‏ ؛-رابع هيد روايزوكوبنولين -"-كربونيل] ‎Y=‏ ؟-ثاني هيدرو -111-أيزواندول-#د-يل) ‎—€)-N-‏ ‏هيدروكسى فنيل) ‎١ 6 com die N=‏ 8/-رابع هيدرو اندوليزين-١‏ -كريوكساميد؛ ‎٠ 0‏ ا١-(؛‏ -هيدروكسى فنيل) -7-[7[1-7-(؟ -ميثوكسي ‎(did‏ أسيتيل] ‎BR)‏ -3- مثيل-١» ‎oF oF‏ 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين- 7-كريونيل] -7» ؟-ثاني هيدرو -151- أيزواندول- ‎mlm AY odie N= {dime‏ هيدرو اندوليزين-١‏ -كريوكساميد؛ . *-(7-[7-(؟-سيانوفنيل) أسيتيل]) -7-[(38) ‎FY O-dae vs‏ ؛-رابع هيد روايزوكوينولين-"-كريونيل] ‎oF oF A=‏ 4-رابع هيدروايزوكوينولين-١‏ -يل) ‎—8)~N=‏ ‏5 هيدروكسى فنيل) -ل١-مثيل-5» ‎YN‏ 8/-رابع هيدرو اندوليزين-١‏ -كريوكساميد؛ ا
    دسج ‎٠‏ ل1-(؟-هيدروكسى فنيل) -ل18-مثيل-38([1-70-3) -3٠مثيل-ء ‎prt FY‏ هيدروايزوكوبنولين-7-كريونيل] -7-[7-(©؟-مثيل فنيل) أسيتيل] -اء 7 © ‎ert‏ ‎mlm A YT co {mT Calg gS lg pa‏ هيدرو اندوليزين- ‎١‏ -كريوكساميد؛ . 4-1-5 -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كاريامويل] ‎com‏ 6 7ء 8/-رياعي هيدروإندوليزين- ‎BR) {drt 5‏ -3مثيل-1» ‎oF oF‏ -رابع هيد روايزوكوبنولين - "-كربونيل] -ل!-[ -(4- مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل] -7؛ ‎SET‏ هيدرو ‎TH‏ أيزواندول -7-كريوكساميد؛ ‎٠‏ 7-(7-[7-(7-كلوروفينوكسي) أسيتيل] ‎FY Odie Ys BR)‏ ؛-رابع هيد روايزوكوبنولين -"-كربونيل] ‎SEY Y=‏ هيدرو -111-أيزواندول-#د-يل) -لا-(؛- هيدروكسى فنيل) -لا-مثيل-» 1 ‎oY‏ 4-رابع هيدرو اندوليزين -١-كريوكساميد؛‏ ‎٠١ 0‏ ل8-؛ -هيدروكسى فنيل) -ل-مثيل-38(1-700-3) -3٠مثيل-ء ‎prt FY‏ هيدروايزوكوبنولين-"-كربونيل] -7-[7-(4-(71- (مورفولين-؛ -يل) إثيل] أمينو) فنيل) أسيتيل] ‎gl tof Y=‏ هيدروايزوكوبنولين-7-يل) ‎wlohe‏ هيدرو اندوليزين-١-‏ كريوكساميد؛ ‎-3- )38([-7- ‏فنيل) أسيتيل]‎ Sef) YY) ‏فنيل)‎ ىسكورديه-؟(-١1‎ ٠١ ‏5 مثيل-١ء ‎alm » oY‏ هيدروايزوكوبنولين-7-كربونيل] ‎SEF Y=‏ هيدرو -111-أيزواندول- ‎SEY 0) N= {Jo‏ مثيل-111-بيرول - 3-كريوكساميد؛ ‎£)-Y]-Y)-o .‏ -فلوروفنيل) ‎FY Odie BR) [dad‏ ؛-رابع هيد روايزوكوبنولين -"-كربونيل] ‎Y=‏ ؟-ثاني هيدرو -111-أيزواندول-#د-يل) ‎—€)-N-‏ ‏هيدروكسى فنيل) ‎DEY 0) N=‏ مثيل-111-بيرول-؟-كريوكساميد؛
    ‏0 . >-(-[-(12-5[”-(ثاني ‎dite‏ أمينو) إثيل] أمينو) فنيل) أسيتيل] -7-[(38) -3؟- مثيل-١.‏ 7 © ؛-رابع هيدروايزوكوبنولين-7-كريوثيل] ‏ -اء ‎١‏ © ؛-رابع هيدروايزوكوبنولين -7-يل) ‎N=‏ )£ -هيدروكسى فنيل) -ل1-مثيل-5؛ 7 لا +-رابع هيدرو اندوليزين-١‏ -كريوكساميد هيدروكلوريد؛ ‎= BRT ‏8-(؛-هيدروكسى فنيل) -5-(31-7-(؟-ميثوكسي_فنيل) بروبيل]‎ ٠٠ ‏5 مثيل-1ء ‎mbm » oY‏ هيدروايزوكوبنولين-7-كربونيل] ‎SEF Y=‏ هيدرو -111-أيزواندول- ‎SY 0) N= {do‏ مثيل-111-بيرول- ؟-كريوكساميد؛ ‎ory
    سن ‎oe‏ ©-31-2-(1-2[-(ثاني ‎Jie‏ أمينو) إثيل] ‎{gual‏ فنيل) أسيتيل] -7-[(3) -3- مثيل-٠؛ ‎١‏ ؟؛ ؛-رابع هيدروايزوكوبنولين-"-كريونيل]) -٠اء ‎FY‏ رابع هيدروايزوكوينولين--يل) -ل1-(؟ -هيدروكسى فنيل) ‎mA VA odie N=‏ هيدرو اندوليزين ‎١-‏ -كريوكساميد؛ 55“ ا1-(؛ -هيدروكسى فنيل) -5-(7-[7-(7-ميثوكسي فنيل) بروبانويل] -7-[(35) -؟- (مورفولين-؟ - يل مثيل) = ‎oF (FO‏ -رابع هيدروايزوكوينولين-"-كربونيل] = 7 7 5- رابع هيدروايزوكوينولين--يل4 ‎SY N=‏ مثيل -111-بيرول - ؟-كريوكساميد؛
    . ا١1-(؟؛‏ -هيدروكسى ‎(did‏ -5-(7-[(2) -7-(7-ميثوكسي فنيل) بروي-؟-ينويل] - ‎)35([-١‏ -7-(مورفولين-؟ - يل مثيل) = ‎oF oF‏ -رابع ‎a‏ روايزوكوبنولين - ؟-كريونيل] - ‎oF ١ 0‏ 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين--يل) ‎N=‏ 7؟-ثلاثي مثيل-151-بيرول-؟- كريوكساميد؛ ‎(2E)]-Y)-o‏ -©-(©؛ ؛-ثاني كلوروفنيل) بروب-؟-ينويل] -7-[(38) -3- (مورفولين-؟ - يل مثيل) = ‎oF (FO‏ -رابع هيدروايزوكوينولين-"-كربونيل] = 7 7 5- رابع هيدروايزوكوينولين--يل) -لا-(؟ -هيدروكسى فنيل) ‎SEY) N=‏ مثيل-101- ‏5 بيرول- ؟-كريوكساميد؛
    ‏. "-(31-7-(71-5-(ثاني ‎Jie‏ أمينو) إثيل] ‎{gual‏ فنيل) بروبانويل] -7-[(38) -3؟- مثيل-٠؛ ‎FY‏ ؛-رابع هيدروايزوكوبنولين-"-كريونيل]) -٠اء ‎FY‏ رابع هيدروايزوكوينولين--يل) -ل1-(؟ -هيدروكسى فنيل) ‎mA VA odie N=‏ هيدرو اندوليزين ‎١-‏ -كريوكساميد؛ ‎٠ 0‏ 5-(7-[7-(؟-سيانوفنيل) أسيتيل]) -7-[(38) -+-مثيل-ء م م ‎she‏ ‏هيدروايزوكوبنولين-"-كريونيل] = ‎oF oF‏ 4-رابع هيدروايزوكوينولين--يل) -لا١-(؟-‏ هيدروكسى فنيل) ‎SY) N=‏ مثيل-111-بيرول- ؟-كريوكساميد؛ ‎-3- )3([-7- ‏فنيل) أسيتيل]‎ {gual ‏أمينو) إثيل]‎ die ‏-(7-[؟-(-1[-(ثاني‎ - ٠ ‏رابع‎ FY ءا٠- ‏؟؛ ؛-رابع هيدروايزوكوبنولين-"-كريونيل])‎ ١ ؛٠-ليثم‎ ‏5 هيدروايزوكوبنولين--يل) ‎(BEY (N=‏ مثيل -ل١-فنيل‏ -111 -بيرول - ؟-كريوكساميد؛ ‎ory
    الاج
    . 5-(7-[7-(؟-سيانوفنيل) أسيتيل]) -7-[(38) -+-مثيل-ء م م ‎she‏ هيد روايزوكوينولين-"-كريونيل] = ‎١ FO‏ 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين--يل) ‎١ N=‏ ؟- ثلاثي مثيل-١-فنيل‏ -111-بيرول-١-كريوكساميد؛‏ ¥ N= ‏-سيانوفنيل) أسيتيل] -7-[(35) -7-(مورفولين-؛- يل مثيل)‎ €)-Y]-Y}-o (N= ‏-رابع هيدروايزوكوينولين--يل)‎ oF FV = ‏؟ ؛-رابع هيدروايزوكوينولين-"-كريونيل]‎ 5 ‎DEY ١‏ مثيل -١-فنيل‏ -111-بيرول - 7-كريوكساميد؛
    ‏. ٠-(-[7-(بنزيلوكسي) ‎FY Odie t= BR) [did‏ ؛ رابع ‏هيد روايزوكوبنولين -"-كربونيل] ‎Y=‏ ؟-ثاني هيدرو -111-أيزواندول-#د-يل) ‎—€)-N-‏ ‏هيدروكسى فنيل) ‎SY) N=‏ مثيل-111-بيرول- ؟-كريوكساميد؛ ‏0 + 1-1-5 (» -كلوروفينوكسي) بروبانويل] ‎Fmd BRIT‏ ؟-ثاني هيدرو- ‎1١‏ -أيزوكوينولين- "-كريونيل] أيزواندولين-#-يل] -لا-(؛ -هيدروكسى فنيل) ‎١ N=‏ ؟- ثلاثي مثيل-بيرول- 7-كربوكساميد؛ ‏1 "-(؟ -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل 41-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كاريامويل] = ‎alo‏ مثيل-111-بيرول-؟-يل) ‎BR)I-Y-‏ -7-مثيل-» ‎SEE‏ هيدروأيزوكوينولين- ‎(IH)Y 5‏ -يل] كريونيل) = ‎oF‏ -ثاني هيدر وأيزوكوينولين-"(111) -كرويوكسيلات؛
    ‏. 1-(؛ -هيدروكسى فنيل) ‎SEY) N=‏ مثيل-5-(7-[(38) -7-مثيل-؛ 4- ثاني هيدروأيزوكوينولين-؟(11) -يل] كريونيل)؛ -7-([71-(؟ -مثيل بيبرازين-١-يل) ‎[dud‏ ‏أسيتات-1» ‎oF oF‏ -رابع هيدروايزوكوبنولين -7-يل) -111-بيرول - 7-كريوكساميد؛ ‎- ‏فنيل) أسيتيل] -7-ل[(3)‎ {snd ‏5-(7-[(-11[”-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] (مثيل)‎ ٠ ‏0 ©مثيل-؟» ؛-ثاني هيدروأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كربونيل)؛ -٠ء ‎grt 9 ١‏ هيد روايزوكوينولين-١-يل)‏ -11-(؛ -هيدروكسى فنيل) ‎SEY N=‏ مثيل-111-بيرول-؟- كريوكساميد؛ ‎٠‏ 5-(7-[(-7[11-(ثاني ‎dite‏ أمينو) إثيل] ‎{gual‏ فنيل) أسيتيل] -7-([(3) - 7-مثيل- ‎oF‏ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) -يل] كريونيل) = ‎oF‏ » 4 -رابع هيدروايزوكوينولين - ‎(d= 5‏ -ل-(؛ -هيدروكسى فنيل) ‎SEY) (N=‏ مثيل-111-بيرول- 7-كريوكساميد؛ ‎ory‏
    مه . 5-[-((71-7-(ثاني مثيل أمينو) إثوكسي] فنيل) أسيتيل) ‎Fie Y= BR)‏ ؛-ثاني هيدر وأيزوكوبينولين-"(111) -يل] كريونيل) ‎oF oF »٠-‏ 4-رابع هيد روايزوكوبنولين-7- يل] -1-(؟ -هيدروكسى فنيل) ‎(SUEY ٠ N=‏ مثيل -111-بيرول - ؟-كريوكساميد؛ . 5-[7-((7-[7-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] فنيل) أسيتيل) -7-ل[(3) -؟-مثيل-؛ 4- ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كربونيل) = ‎oF oF‏ 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل] -١-(؛‏ -هيدروكسى فنيل) ‎DEY ؛٠ N=‏ مثيل-111-بيرول- 7-كربوكساميد؛ . 5-[7-((7-[(ثاني مثيل أمينو) مثيل] فنيل) أسيتيل) -7-([(3) = ‎Fd‏ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) -يل] كريونيل) = ‎oF oF‏ 4 -رابع هيدر وايزوكوبنولين -7-يل] ‎“N=‏ ‏(؛ -هيدروكسى فنيل) ‎(DEY ٠ (N=‏ مثيل -111-بيرول- ١-كريوكساميد؛‏ ‎٠ 0‏ 5-[7-((1-7”-(ثاني مثيل أمينو) بروب-١-ين-‏ ١-يل] ‎{dd‏ أسيتيل) -7-ل[(3) - "-مثيل-7» 4-ثاني هيدروأيزوكوبنولين-"(1ا1) -يل] ‎gmt FY A= {dae‏ هيد روايزوكوبنولين-7-يل] -لا-(؟ -هيدروكسى فنيل) ‎(SOY) N=‏ مثيل-111-بيرول-؟- كريوكساميد؛ ‎y‏ "-(4 -مثيل بيبرازين-١-يل) ‎OV} dud‏ #-ثاني مثيل- 4 -[مثيل(فنيل) كاربامويل] - 5 109-بيرول-؟-يل) -7-ل[(3) -7-مثيل-؟» 4-ثاني هيدر وأيزوكوينولين-"(151) -يل] كريونيل) = ‎oF‏ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوينولين- ؟ ‎(TH)‏ -كرويوكسيلات؛ ‎(SEY oN .‏ مثيل-8-(7-(38([1) -7-مثيل-7؛ 4 -ثاني هيدروأيزوكوبنولين - ‎(TH)Y‏ -يل] كربونيل) -7-(71-(؟-مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل] أسيتات- ‎FY‏ 4-رابع هيد روايزوكوينولين--يل) ‎Jad N=‏ -111-بيرول - ١-كريوكساميد؛‏ ‎٠ 0‏ 5-(7-[(-11[”-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] (مثيل) ‎{snd‏ فنيل) أسيتيل] -7-ل[(3) - "-مثيل-7» 4-ثاني هيدروأيزوكوبنولين-"(1ا1) -يل] ‎gmt FY A= {dae‏ هيد روايزوكوبنولين-7-يل) ‎DEY N=‏ مثيل -ل١-فنيل‏ -111-بيرول - ؟-كريوكساميد؛ . 5-(7-[(-7[11-(ثاني ‎dite‏ أمينو) إثيل] ‎{gual‏ فنيل) أسيتيل] -7-([(3) - 7-مثيل- ‎oF‏ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) -يل] كريونيل) = ‎oF‏ » 4 -رابع هيدروايزوكوينولين - يل) ‎N=‏ )0 »-ثلاثي مثيل-!١-فنيل‏ -111-بيرول - 7-كربوكساميد؛ ل
    سجن 5-[7-((-[7-(ثاني مثيل أمينو) إثوكسي] فنيل) أسيتيل) -7-([(35) -7-مثيل-؟؛ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كريونيل) ‎»٠-‏ 7 » 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين-7- يل] ‎DIY ٠ N=‏ مثيل-[١-فنيل-111-بيرول-‏ ؟-كريوكساميد؛ 5-[7-((7-[7-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] فنيل) أسيتيل) -7-ل[(3) -؟-مثيل-؛ 4- ثاني هيدر وأيزوكوبينولين-"(111) -يل] ‎oF oF = {dug‏ 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل] ‎DEY 0) (N=‏ مثيل-ل١-فنيل-111-بيرول-‏ ؟-كريوكساميد؛ 5-[7-((7-[(ثاني مثيل أمينو) مثيل] فنيل) أسيتيل) -38([1-7) -7-مثيل-؛ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) ‎[dm‏ كربونيل) = 7» ‎oF‏ 4 -رابع هيد روايزوكوبنولين-7-يل] ‎N=‏ ‎١‏ 7-ثلاثي مثيل-ل-فنيل-111-بيرول - 7-كريوكساميد؛ ‎٠ 0‏ 5-[7-((1-7”-(ثاني مثيل أمينو) بروب-١-ين-‏ ١-يل] ‎{dd‏ أسيتيل) -7-ل[(3) - ؟-مثيل-7 ؛-ثاني هيدروأيزوكوينولين-111("7) -يل] كربونيل) -٠ء ‎gmt FY‏ هيد روايزوكوينولين--يل] ‎(BEY) (N=‏ مثيل -ل١-فنيل‏ -111 -بيرول - ؟-كريوكساميد؛ ‎Jie) .‏ بيبرازين-١-يل)‏ فنيل 41-76 -(ثاني بيوتيل كاريامويل) -٠؛ ‎(SE‏ مثيل- 17 -بيرول-؟-يل] ‎(BR)I-V-‏ -3-مثيل-؛ ؛-ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل] 5 كربونيل) -3» 4 -ثاني هيدر وأيزوكوينولين- 7 ‎(TH)‏ -كرويوكسيلات؛ ‎SENN .‏ بيوتيل ‎(BR)-V)-e-die JY »٠-‏ -7-مثيل-؛ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) -يل] كريونيل)؛ -7-(71-(؟ -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل] أسيتات- ‎(Fo)‏ » 4 -رابع هيدروايزوكوينولين-١-يل)‏ -111-بيرول- ؟-كريوكساميد؛ . لا ‎JEN‏ بيوتيل -5-(7(1-7-([7-(ثاني ‎die‏ أمينو) إثيل] (مثيل) ‎{sud‏ فنيل) 0 أسيتيل] -7-([(3) -7-مثيل-» 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين ‎(TH) Y=‏ -يل] كريونيل) ‎Y=‏ ‏-رابع هيدروايزوكوينولين--يل) ‎Y=‏ 7-ثاني مثيل-111-بيرول- ؟-كريوكساميد؛ ‎SENN .‏ بيوتيل -5-(7[1-7([1-7-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] أمينو) فنيل) أسيتيل] - 7١-ل[(3)‏ -7-مثيل-» 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كربونيل) ‎FY O=‏ 4- رابع هيدروايزوكوينولين-١-يل) ‎»٠-‏ 7-ثاني مثيل-111-بيرول- ؟-كريوكساميد؛ اا en “Y= ‏بيوتيل -5-[7-((7-[7-(ثاني مثيل أمينو) إثوكسي] فنيل) أسيتيل)‎ NN ٠١ ‏رايع‎ 4 FY ء١- ‏-7-مثيل-3» 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-؟(1+1) -يل] كريونيل)‎ (GR) ‏7-ثاني مثيل-114-بيرول -؟-كريوكساميد؛‎ »٠- ‏هيدروايزوكوبنولين-7-يل]‎ ‎Y= ‏-71-5-((71-7-(ثاني_ مثيل أمينو) إثيل] فنيل) أسيتيل)‎ dose EN ‏لاء‎ ٠٠١ ‏رايع‎ 4 FXO ‏-7-مثيل-3؛ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-؟(111) -يل] كريونيل)‎ )38([( 5 ‏7-ثاني مثيل-114-بيرول -؟-كريوكساميد؛‎ »٠- ‏هيدروايزوكوبنولين-7-يل]‎ ‎)38([-7- ‏مثيل] فنيل) أسيتيل)‎ (sid ‏بيوتيل -5-[7-((7-[إثاني مثيل‎ SN ‏لاء‎ ٠٠١ ‏-3-مثيل-؟» 4-ثاني هيدروأيزوكوينولين-؟(11) -يل] كريونيل) -اء م م 4 رايع‎ ‏7-ثاني مثيل-114-بيرول -؟-كريوكساميد؛‎ »٠- ‏هيدروايزوكوبنولين-7-يل]‎ ‏-1-5[؟-((9-[©-(ثاني مثيل أمينو) بروب-١-ين- ١-يل] فنيل)‎ dase J6-N N+ 0 X= ‏أسيتيل) -7-([(38) -3-مثيل-7» 4 -ثاني هيدروأيزوكوبنولين-"(11) -يل] كربونيل)‎ ‏-رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل] -١ء 7-ثاني مثيل-114-بيرول-؟-كريوكساميد؛‎ 4 oF = ‏كاريامويل]‎ (ie) ‏+-؛-مثيل بيبرازين-١-يل) فنيل 41-7 -1[(© -هيدروكسى فنيل)‎ ٠ ‏مثيل-111-بيرول-7-يل) -7-ل[(38) -2-مثيل-؟» 4 -ثاني هيدروأيزوكوبنولين-‎ ito ‏-ثاني هيدروأيزوكوبنولين -111("7) -كروبوكسيلات؛‎ 4 oF ‏-يل] كربونيل)‎ (IH)Y 5 ‏؛-‎ Flic T= ‏مثيل-0-(3([1-7)‎ JOEY ٠ N= ‏فنيل)‎ ىسكورديه-؛(-١ل‎ ٠٠ ]لينف_)لي-١-نيزاربيب ‏ثاني هيدروأيزوكوبنولين-111(7) -يل] كريونيل) -7-([7-(4-مثيل‎ ‏4-رايع هيدروايزوكوبنولين-7-يل) -111-بيرول = 7-كريوكساميد؛‎ oF oY »١-تاتيسأ‎ - )38([(-7- ‏#-(©-1[(©-7[-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] (مثيل) أمينو) فنيل) أسيتيل]‎ ٠ ‏رايع‎ 4 FO {die ‏#مثيل-؟» ؛-ثاني هيدروأيزوكوبنولين-(11) -يل]‎ 0 -١-لوريب-111-ليثم‎ (DEY ٠ N= ‏هيدروايزوكوبنولين-7-يل) -11-(4 -هيدروكسى فنيل)‎ ‏كريوكساميد؛‎ ‏إثيل] أمينو) فنيل) أسيتيل] -7-([(38) - 3-مثيل-‎ (sil ‏#-(1-9[(©-7[-(ثاني مثيل‎ ٠ - ‏-رابع هيدروايزوكوبنولين‎ 4 oF OY = ‏هيدر وأيزوكوبنولين-1/1(7) -يل] كربونيل)‎ Sg of ‏7-ثلاثي مثيل-111-بيرول -؟-كريوكساميد؛‎ ٠ N= ‏+-يل) -1-(؛ -هيدروكسى فنيل)‎ 5 ory
    وه . 5-[-((71-3-(ثاني مثيل أمينو) إثوكسي] فنيل) أسيتيل) ‎Fie Y= BR)‏ ؛-ثاني هيدر وأيزوكوبينولين-"(111) -يل] كريونيل) ‎oF oF »٠-‏ 4-رابع هيد روايزوكوبنولين-7- يل] -1-(؟ -هيدروكسى فنيل) ‎(SUEY ٠ N=‏ مثيل -111-بيرول - ؟-كريوكساميد؛ . 5-[7-((3-[7-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] فنيل) أسيتيل) -7-ل[(3) -؟-مثيل-؛ 4- ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كربونيل) = ‎oF oF‏ 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل] -١-(؛‏ -هيدروكسى فنيل) ‎DEY ؛٠ N=‏ مثيل-111-بيرول- 7-كربوكساميد؛ . 5-[7-((7-[(ثاني مثيل أمينو) مثيل] فنيل) أسيتيل) -7-([(3) = ‎Fd‏ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) -يل] كريونيل) = ‎oF oF‏ 4 -رابع هيدر وايزوكوبنولين -7-يل] ‎“N=‏ ‏(؛ -هيدروكسى فنيل) ‎(DEY ٠ (N=‏ مثيل -111-بيرول- ١-كريوكساميد؛‏ ‎٠ 0‏ 5-[7-((1-3”-(ثاني مثيل أمينو) بروب-١-ين-‏ ١-يل] ‎{dd‏ أسيتيل) -7-ل[(3) - "-مثيل-7» 4-ثاني هيدروأيزوكوبنولين-"(1ا1) -يل] ‎gmt FY A= {dae‏ هيد روايزوكوبنولين-7-يل] -لا-(؟ -هيدروكسى فنيل) ‎(SOY) N=‏ مثيل-111-بيرول-؟- كريوكساميد؛ ‎y‏ "-(؛ -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل ‎Abo VT‏ مثيل-؛ -[مثيل(فنيل) كاريامويل] - 5 109-بيرول-؟-يل) -7-ل[(3) -7-مثيل-؟» 4-ثاني هيدر وأيزوكوينولين-"(151) -يل] كريونيل) = ‎oF‏ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوينولين- ؟ ‎(TH)‏ -كرويوكسيلات؛ ‎(SEY oN .‏ مثيل-8-(7-(38([1) -7-مثيل-7؛ 4 -ثاني هيدروأيزوكوبنولين - ‎(TH)Y‏ -يل] كربونيل) -7-(1-(؟-مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل] أسيتات- ‎FY‏ 4-رابع هيد روايزوكوينولين--يل) ‎Jad N=‏ -111-بيرول - ١-كريوكساميد؛‏ ‎٠ 0‏ 5-(7-[(11-7[”-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] (مثيل) ‎{sud‏ فنيل) أسيتيل] -7-ل[(3) - "-مثيل-7» 4-ثاني هيدروأيزوكوبنولين-"(1ا1) -يل] ‎gmt FY A= {dae‏ هيد روايزوكوبنولين-7-يل) ‎DEY N=‏ مثيل -ل١-فنيل‏ -111-بيرول - ؟-كريوكساميد؛ . 5-(7-[(7[11-7-(ثاني ‎dite‏ أمينو) إثيل] ‎{gual‏ فنيل) أسيتيل] -7-([(3) - 7-مثيل- ‎oF‏ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) -يل] كريونيل) = ‎oF‏ » 4 -رابع هيدروايزوكوينولين - يل) ‎N=‏ )0 »-ثلاثي مثيل-!١-فنيل‏ -111-بيرول - 7-كربوكساميد؛ ل
    دوه 5-[7-((3-[7-(ثاني مثيل أمينو) إثوكسي] فنيل) أسيتيل) -7-([(35) -7-مثيل-؟؛ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كريونيل) ‎»٠-‏ 7 » 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين-7- يل] ‎DIY ٠ N=‏ مثيل-[١-فنيل-111-بيرول-‏ ؟-كريوكساميد؛ 5-[7-((3-[7-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] فنيل) أسيتيل) -7-ل[(3) -؟-مثيل-؛ 4- ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كريونيل) = 7ء ‎oF‏ 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل] ‎DEY 0) (N=‏ مثيل-ل١-فنيل-111-بيرول-‏ ؟-كريوكساميد؛ 5-[7-((7-[(ثاني مثيل أمينو) مثيل] فنيل) أسيتيل) -38([1-7) -7-مثيل-؛ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) ‎[dm‏ كربونيل) = 7» ‎oF‏ 4 -رابع هيد روايزوكوبنولين-7-يل] ‎N=‏ ‎١‏ 7-ثلاثي مثيل-ل-فنيل-111-بيرول - 7-كريوكساميد؛ ‎٠ 0‏ 5-[7-((1-3”-(ثاني مثيل أمينو) بروب-١-ين-‏ ١-يل] ‎{dd‏ أسيتيل) -7-ل[(3) - ؟-مثيل-7 ؛-ثاني هيدروأيزوكوينولين-111("7) -يل] كربونيل) -٠ء ‎gmt FY‏ هيد روايزوكوينولين--يل] ‎(BEY) (N=‏ مثيل -ل١-فنيل‏ -111 -بيرول - ؟-كريوكساميد؛ . '-(؟ ‎Jie‏ بيبرازين-١-يل)‏ فنيل 41-76 -(ثاني بيوتيل كاريامويل) -٠؛ ‎(Sb‏ مثيل- 17 -بيرول-؟-يل] ‎(BR)I-V-‏ -3-مثيل-؛ ؛-ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل] 5 كربونيل) -3» 4 -ثاني هيدر وأيزوكوينولين- 7 ‎(TH)‏ -كرويوكسيلات؛ ‎SENN .‏ بيوتيل ‎(BR)-V)-e-die JY »٠-‏ -7-مثيل-؛ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) -يل] كريونيل)؛ -7-([31-(؟ -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل] أسيتات- ‎(Fo)‏ » 4 -رابع هيدروايزوكوينولين-١-يل)‏ -111-بيرول- ؟-كريوكساميد؛ ‎JENN .‏ بيوتيل -5-(7-[(3-([7-(ثاني ‎die‏ أمينو) إثيل] (مثيل) ‎{sud‏ فنيل) 0 أسيتيل] -7-([(3) -7-مثيل-» 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين ‎(TH) Y=‏ -يل] كريونيل) ‎Y=‏ ‏-رابع هيدروايزوكوينولين--يل) ‎Y=‏ 7-ثاني مثيل-111-بيرول- ؟-كريوكساميد؛ ‎SENN .‏ بيوتيل -5-(7-[(-7[1-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] أمينو) فنيل) أسيتيل] - 7١-ل[(3)‏ -7-مثيل-» 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كربونيل) ‎FY O=‏ 4- رابع هيدروايزوكوينولين-١-يل) ‎»٠-‏ 7-ثاني مثيل-111-بيرول- ؟-كريوكساميد؛ اا
    لون ‎JENN‏ بيوتيل -5-[7-((1[1-3-(ثاني مثيل أمينو) إثوكسي] فنيل) أسيتيل) ‎Y=‏ ‎(3R)])‏ -*-مثيل-3» 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(11) -يل] كربونيل) ‎TY O=‏ 4 رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل] = )0 7-ثاني مثيل-111-بيرول - ؟-كريوكساميد؛ ‎JENN‏ بيوتيل -5-[7-((3-[7-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] فنيل) أسيتيل) ‎“Y=‏ ‏5 ([(38) -3مثيل-؟؛ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-؟(111) -يل] كربونيل) ‎gt YO‏ هيدروايزوكوبنولين-7-يل] = )0 7-ثاني مثيل-111-بيرول - ؟-كريوكساميد؛ ‎JENN ٠٠‏ بيوتيل -5-[7-((؟-[إثاني مثيل أمينو) مثيل] فنيل) أسيتيل) -7-([(35) -©-مثيل-؟» 4-ثاني هيدروأيزوكوبنولين-15(7) ‎[de‏ كربونيل) -اء ا ‎Gt‏ ‏هيدروايزوكوبنولين-7-يل] = )0 7-ثاني مثيل-111-بيرول - ؟-كريوكساميد؛ ‎٠ 0‏ لاا ل١-ثاني ‎dose‏ -7[1-5-((3-[7-(ثاني ‎die‏ أمينو) بروي-١-ين-‏ ١-يل]‏ فنيل) أسيتيل) -7-([(38) -*-مثيل-3» 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين -"(111) ‎[dr‏ كريونيل) = ‎OF‏ ‎mt oF‏ هيدروايزوكوبنولين-7-يل] ‎»١-‏ 7-ثاني مثيل-111-بيرول - 7-كريوكساميد؛ ‎٠‏ 4-(©-مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل 51-7 -[(؟ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كاربامويل] = ‎tee‏ مثيل-111-بيرول-؟-يل) -7-([(38) -3-مثيل-7» 4 -ثاني هيدروأيزوكوبنولين- ‎(IH)Y 5‏ -يل] كربونيل) = 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين -"(111) -كروبوكسيلات؛ ‎٠٠‏ ل١-(؛-هيدروكسى‏ فنيل) ‎DEY ٠ N=‏ مثيل-5-(7-[(38) -٠-مثيل-؛‏ ؛- ثاني هيدروأيزوكوبنولين-111(7) ‎[dr‏ كربونيل) -7-[؛ -(©-مثيل بيبرازين-١-يل)_فنيل]‏ أسيتات-١» ‎oF oF‏ -رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل) -111-بيرول -7-كريوكساميد؛ ‎٠‏ #-(»-[(؟-17[”-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] (مثيل) أمينو) فنيل) أسيتيل] -7-[(38) - 0 +#مثيل-»» ؛-ثاني هيدروأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كربونيل) -اء ‏ 2 ‎ght‏ ‏هيد روايزوكوبنولين-7-يل) -ل١-(؛‏ -هيدروكسى فنيل) ‎DEY 0) N=‏ مثيل-111-بيرول-؟- كريوكساميد؛ ‎٠‏ #-(*-1(؛-1؟-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] أمينو) فنيل) أسيتيل] -7-([(38) -3-مثيل- ‎oF‏ -ثاني هيدروأيزوكوينولين-"(1) -يل] كريونيل) -1» 7 » 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين - +-يل) -ل1-(؛ -هيدروكسى فنيل) ‎(DEY 0) N=‏ مثيل-111-بيرول- ؟-كريوكساميد؛ اا
    ووه ‎JE)-Y]-£})-Y]-0 .‏ مثيل أمينو) إثوكسي] فنيل) أسيتيل) ‎Fie Y= BR)‏ ؛-ثاني هيدر وأيزوكوبينولين-"(111) -يل] كريونيل) ‎oF oF »٠-‏ 4-رابع هيد روايزوكوبنولين-7- يل] -1-(؟ -هيدروكسى فنيل) ‎(SUEY ٠ N=‏ مثيل -111-بيرول - ؟-كريوكساميد؛ . 5-[7-((5-[7-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] فنيل) أسيتيل) -7-ل[(3) -؟-مثيل-؛ 4- ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كربونيل) = ‎oF oF‏ 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل] -١-(؛‏ -هيدروكسى فنيل) ‎DEY ؛٠ N=‏ مثيل-111-بيرول- 7-كربوكساميد؛ . 5-[7-((؟-[(ثاني مثيل أمينو) مثيل] فنيل) أسيتيل) -7-([(3) = ‎Fd‏ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) -يل] كريونيل) = ‎oF oF‏ 4 -رابع هيدر وايزوكوبنولين -7-يل] ‎“N=‏ ‏(؛ -هيدروكسى فنيل) ‎(DEY ٠ (N=‏ مثيل -111-بيرول- ١-كريوكساميد؛‏ ‎٠ 0‏ 5-[7-((4-[”-(ثاني مثيل أمينو) بروب-١-ين-‏ ١-يل] ‎{dd‏ أسيتيل) -7-ل[(3) - "-مثيل-7» 4-ثاني هيدروأيزوكوبنولين-"(1ا1) -يل] ‎gmt FY A= {dae‏ هيد روايزوكوبنولين-7-يل] -لا-(؟ -هيدروكسى فنيل) ‎(SOY) N=‏ مثيل-111-بيرول-؟- كريوكساميد؛ ‎y‏ 4-4 -مثيل بيبرازين-١-يل) ‎OV} dud‏ #-ثاني مثيل- 4 -[مثيل(فنيل) كاربامويل] - 5 109-بيرول-؟-يل) -7-ل[(3) -7-مثيل-؟» 4-ثاني هيدر وأيزوكوينولين-"(151) -يل] كريونيل) = ‎oF‏ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوينولين-؟ ‎(TH)‏ -كرويوكسيلات؛ ‎(SEY oN .‏ مثيل-8-(7-(38([1) -7-مثيل-7؛ 4 -ثاني هيدروأيزوكوبنولين - ‎(TH)Y‏ -يل] كربونيل) -1-7؛-(؟-مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل] أسيتات- ‎FY‏ 4-رابع هيد روايزوكوينولين--يل) ‎Jad N=‏ -111-بيرول - ١-كريوكساميد؛‏ ‎٠ 0‏ 5-(7-[(5-([”-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] (مثيل) ‎{nd‏ فنيل) أسيتيل] -7-ل[(3) - "-مثيل-7» 4-ثاني هيدروأيزوكوبنولين-"(1ا1) -يل] ‎gmt FY A= {dae‏ هيد روايزوكوبنولين-7-يل) ‎DEY N=‏ مثيل -ل١-فنيل‏ -111-بيرول - ؟-كريوكساميد؛ . 5-(7-[(4-([7-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] ‎{gual‏ فنيل) أسيتيل] -7-([(3) - 7-مثيل- ‎oF‏ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) -يل] كريونيل) = ‎oF‏ » 4 -رابع هيدروايزوكوينولين - يل) ‎N=‏ )0 »-ثلاثي مثيل-!١-فنيل‏ -111-بيرول - 7-كربوكساميد؛ ل
    هوه 5-[7-(50-[7-(ثاني مثيل أمينو) إثوكسي] فنيل) أسيتيل) -7-([(35) -7-مثيل-؟؛ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كريونيل) ‎»٠-‏ 7 » 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين-7- يل] ‎DIY ٠ N=‏ مثيل-[١-فنيل-111-بيرول-‏ ؟-كريوكساميد؛ 5-[7-((5-[7-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] فنيل) أسيتيل) -7-ل[(3) -؟-مثيل-؛ 4- ثاني هيدر وأيزوكوبينولين-"(111) -يل] ‎oF oF = {dug‏ 4 -رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل] ‎DEY 0) (N=‏ مثيل-ل١-فنيل-111-بيرول-‏ ؟-كريوكساميد؛ 71-5( -[(ثاني مثيل أمينو) مثيل] فنيل) أسيتيل) -38([1-7) -7-مثيل-؛ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) ‎[dm‏ كربونيل) = 7» ‎oF‏ 4 -رابع هيد روايزوكوبنولين-7-يل] ‎N=‏ ‎١‏ 7-ثلاثي مثيل-ل-فنيل-111-بيرول - 7-كريوكساميد؛ ‎٠ 0‏ 5-[7-((4-[”-(ثاني مثيل أمينو) بروب-١-ين-‏ ١-يل] ‎{dd‏ أسيتيل) -7-ل[(3) - ؟-مثيل-7 ؛-ثاني هيدروأيزوكوينولين-111("7) -يل] كربونيل) -٠ء ‎gmt FY‏ هيد روايزوكوينولين--يل] ‎(BEY) (N=‏ مثيل -ل١-فنيل‏ -111 -بيرول - ؟-كريوكساميد؛ . ؟-(؟ -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل 41-76 -(ثاني بيوتيل كاريامويل) -٠؛ ‎(SE‏ مثيل- 17 -بيرول-؟-يل] ‎(BR)I-V-‏ -3-مثيل-؛ ؛-ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل] 5 كربونيل) -3» 4 -ثاني هيدر وأيزوكوينولين- 7 ‎(TH)‏ -كرويوكسيلات؛ ‎SENN .‏ بيوتيل ‎(BR)-V)-e-die JY »٠-‏ -7-مثيل-؛ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين- "(111) -يل] كريونيل)؛ -1-7؛ -(؟ -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ فنيل] أسيتات- ‎(Fo)‏ » 4 -رابع هيدروايزوكوينولين-١-يل)‏ -111-بيرول- ؟-كريوكساميد؛ . لا ‎JEN‏ بيوتيل -5-(6(1-7-([7-(ثاني ‎die‏ أمينو) إثيل] (مثيل) ‎{sud‏ فنيل) 0 أسيتيل] -7-([(3) -7-مثيل-» 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين ‎(TH) Y=‏ -يل] كريونيل) ‎Y=‏ ‏-رابع هيدروايزوكوينولين--يل) ‎Y=‏ 7-ثاني مثيل-111-بيرول- ؟-كريوكساميد؛ ‎SENN .‏ بيوتيل -5-(4(1-7-[7-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] أمينو) فنيل) أسيتيل] - 7١-ل[(3)‏ -7-مثيل-» 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كربونيل) ‎FY O=‏ 4- رابع هيدروايزوكوينولين-١-يل) ‎»٠-‏ 7-ثاني مثيل-111-بيرول- ؟-كريوكساميد؛ اا
    -41ه- ‎JENN y‏ بيوتيل -5-[7-((؟-[7-(ثاني مثيل أمينو) إثوكسي] فنيل) أسيتيل) ‎-١7-‏ ‏([(35) -7-مثيل-؛ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كربونيل) - ‎ght FY‏ هيدروايزوكوبنولين-7-يل] = 7-ثاني مثيل -111-بيرول - ١-كريوكساميد؛‏ ‎JEN GN y‏ بيوتيل -5-[7-((4-[7-(ثاني مثيل أمينو) إثيل] فنيل) أسيتيل) ‎-١7-‏ ‎F=dieY= (BR)} 5‏ ؛ -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كربونيل) ‎FY A=‏ 4-رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل] = 7-ثاني مثيل -111-بيرول - ١-كريوكساميد؛‏ ‎JE-N «N y‏ بيوتيل -5-[7-((؟-[[(ثاني مثيل أمينو) مثيل] فنيل) أسيتيل) -7-[(3) -3-مثيل-» 4-ثاني هيدروأيزوكوبنولين-111("7) -يل] كربونيل) ‎FO‏ ؛-رابع هيدروايزوكوبنولين-7-يل] = 7-ثاني مثيل -111-بيرول - ١-كريوكساميد؛‏ ‎٠ 0‏ ا ل١-ثاني ‎Jag‏ -5-[7-((4-[-(ثاني ‎die‏ أمينو) بروب-١-ين-‏ ١-يل]‏ فنيل) أسيتيل) -7-([(3) - 7-مثيل-» 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين -"(111) -يل] كريونيل) = ‎FO‏ ‎oF‏ -رابع هيدروايزوكوينولين ‎SEY O = [dr T=‏ مثيل-111-بيرول- ؟-كريوكساميد؛ . 1-5-1-7( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كاريامويل] -٠؛‏ #-ثاني مثيل-111- بيرول-"-يل) -7-[35(1) -7- (مورفولين-؛ - يل مثيل) ‎Fo‏ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوينولين- ‎(TH)Y 5‏ -يل] كريونيل) -7» 4-ثاني هيدر وأيزوكوينولين -"(111) ‎[dr‏ -7-أوكسو ‎{Uf‏ حمض البنزويك؛ . 7-(11-1-7؛ #-ثاني مثيل- 4 -[مثيل(فنيل) كاريامويل] -111-بيرول-؟-يل) -7- ([(35) -؟-(مورفولين-4- يل مثيل) ‎oF=‏ 4-ثاني هيدر وأيزوكوينولين- "(111) ‎[dr‏ كربونيل) -7؛ 4 -ثاني هيدر ‎(TH) Y= Calgoo lg‏ -يل] -7-أوكسو ‎{Ud‏ حمض البنزويك؛ ‎SO E-T-Y)-F + 0‏ بيوتيل كاربامويل) = *-ثاني مثيل-111-بيرول-؟-يل] ‎Y=‏ ‏([(35) -؟-(مورفولين-4- يل مثيل) -7» 4-ثاني هيدر وأيزوكوينولين- "(111) -يل] كربونيل) -»؛ 4 -ثاني هيدروأيزوكوبنولين -"(111) ‎{dm‏ -7-أوكسو إثيل) حمض البنزوبك؛ . 1-5-1-7( -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كاريامويل] -٠؛‏ #-ثاني مثيل-111- بيرول-"-يل) -7-([(3) ‎oF -die T=‏ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوينولين- ؟(111) -يل] كريونيل) - ‎oF 25‏ -ثاني هيد روأيزوكوينولين-111("7) -يل] -7-أوكسو إثيل)؛ حمض البنزوبك؛ ل
    7و . 7-(11-1-7؛ #-ثاني مثيل- 4 -[مثيل(فنيل) كاريامويل] -111-بيرول-؟-يل) -7- ([(35) -7-مثيل-» 4-ثاني هيدروأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كربونيل)؛ ‎Sit T=‏ هيدر وأيزوكوبنولين-(111) ‎[dm‏ - 7-أوكسو ‎{Ud‏ حمض البنزوبك؛ ‎٠‏ ©-(7-(-1[؟؛-إثاني بيوتيل كاريامويل) = *-ثاني مثيل-111-بيرول-7-يل] ‎Y=‏ ‏5 ([(3) -7-مثيل-؟؛ 4-ثاني هيدروأيزوكوبنولين-"(111) -يل] كربونيل)؛ ‎Sit T=‏ هيدر وأيزوكوبنولين-"(111) -يل) - 7-أوكسو إثيل) حمض البنزوبك؛ . 71-4-[51-6-[(؟ -هيدروكسى ‎(die) (did‏ كاريامويل] -٠؛‏ #-ثاني مثيل-111- بيرول-"-يل) -7-[35(1) -7- (مورفولين-؛ - يل مثيل) ‎Fo‏ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوينولين- "(1) -يل] كريونيل) -7» 4 -ثاني هيدر وأيزوكوينولين -"(111) -يل] -7-أوكسو ‎{Ud‏ حمض 0 البنزوبك؛ . 1-1-1-4 #-ثاني مثيل-؟ -[مثيل(فنيل) كاريامويل] -111-بيرول-؟-يل) -7- ([(35) -؟-(مورفولين-4- يل مثيل) ‎oF=‏ 4-ثاني هيدر وأيزوكوينولين- "(111) ‎[dr‏ كربونيل) -7؛ 4 -ثاني هيدر ‎(TH) Y= Calgoo lg‏ -يل] -7-أوكسو ‎{Ud‏ حمض البنزويك؛ ‎٠‏ 4-(7-(-1[؛-(ثاني بيوتيل كاريامويل) = *-ثاني مثيل-111-بيرول-7-يل] ‎Y=‏ ‏5 ([(35) -؟-(مورفولين-4- يل مثيل) -7» 4 -ثاني هيدر وأيزوكوينولين- "(111) -يل] كربونيل) -»؛ 4 -ثاني هيدروأيزوكوبنولين -"(111) ‎{dm‏ -7-أوكسو إثيل) حمض البنزوبك؛ . 71-4-[51-6-[(؟ -هيدروكسى ‎(die) (did‏ كاريامويل] -٠؛‏ #-ثاني مثيل-111- بيرول-"-يل) -7-([(3) ‎oF -die T=‏ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوينولين- ؟(111) -يل] كريونيل) - ‎oF‏ 4 -ثاني هيد روأيزوكوبنولين- ؟ ‎[dm (TH)‏ -7-أوكسو ‎{Ud‏ حمض البنزوبك؛ ‎٠ 0‏ 1-1-1-4 #-ثاني مثيل-؟ -[مثيل(فنيل) كاريامويل] -111-بيرول-؟-يل) -7- ([(35) -7-مثيل-» 4-ثاني هيدروأيزوكوبنولين-"(111) ‎[dr‏ كربونيل)؛ ‎Sit T=‏ هيدر وأيزوكوبنولين-(111) ‎[dm‏ - 7-أوكسو ‎{Ud‏ حمض البنزوبك؛ ‎٠‏ 4-(7-(-1[؛-(ثاني بيوتيل كاريامويل) = *-ثاني مثيل-111-بيرول-7-يل] ‎Y=‏ ‏([(35) -7-مثيل-» 4-ثاني هيدروأيزوكوبنولين-"(111) ‎[dr‏ كربونيل)؛ ‎Sit T=‏ هيدر وأيزوكوينولين-111(7) -يل) - 7-أوكسو إثيل) حمض البنزوبك؛ ل
    Cote ‏#-ثاني مثيل-1101-‎ OV ‏7-(7-[51-7-[(؛ -هيدروكسى فنيل) (مثيل) كاريامويل]‎ . Sit »- ‏مثيل]‎ )لي-١-نيزاربيب‎ die EY )35([-7- ‏بيرول-7-يل)‎ ‏-يل] كربونيل) -7»؛ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(11) -يل] -؟-‎ (TH)Y ‏هيدر وأيزوكوبنولين-‎ ‏أوكسو إثيل) حمض البنزويك؛‎ 5« 1-1-7-7 #-ثاني مثيل-؛ -[مثيل (فنيل) كاريامويل] ‎{dr Yd TH‏ -7- ‎(3S)]}‏ -1-7(؟ -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ مثيل] ‎oF‏ -ثاني هيدر وأيزوكوينولين-؟(111) -يل] كربونيل) = ‎oF‏ 4 -ثاني هيدروأيزوكوينولين-؟ ‎(TH)‏ -يل] -7-أوكسو إثيل)؛ حمض البنزوبك؛
    . #-(7--1-(ثاني بيوتيل كاريامويل) = #-ثاني مثيل-111-بيرول-؟"-يل] -ل١-‏ ‎(3S)]}‏ -1-7(؟ -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ مثيل] ‎oF‏ -ثاني هيدر وأيزوكوينولين-؟(111) -يل] 0 كربونيل) -»؛ 4 -ثاني هيدروأيزوكوينولين-؟(111) ‎{dm‏ -7-أوكسو إثيل) حمض البنزوبك؛ . 71-4-[1-51-7(؛ -هيدروكسى ‎(did‏ (مثيل) كاريامويل] = ‎abo‏ مثيل-1101- بيرول-7-يل) -7-[(35) ‎die EY‏ بيبرازين-١-يل)‏ مثيل] -» ‎Sit‏ ‏هيدر وأيزوكوبنولين- ‎(TH)Y‏ -يل] كربونيل) -7»؛ 4 -ثاني هيدر وأيزوكوبنولين-"(11) -يل] -؟- أوكسو ‎{Jd‏ حمض البنزويك ‎٠ 5‏ 71-4-[-11» #-ثاني مثيل-؛ -[مثيل(فنيل) كاريامويل] ‎{dr Yd TH‏ -7- ‎(3S)]}‏ -1-7(؟ -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ مثيل] ‎oF‏ -ثاني هيدر وأيزوكوينولين-؟(111) -يل] كربونيل) = ‎oF‏ 4 -ثاني هيدروأيزوكوينولين-؟ ‎(TH)‏ -يل] -7-أوكسو إثيل)؛ حمض البنزوبك؛ . 4-(1-60-7؛-(ثاني بيوتيل كاربامويل) -٠؛ ‎abe‏ مثيل-111-بيرول-؟-يل] -7- ‎(3S)]}‏ -1-7(؟ -مثيل بيبرازين-١-يل)‏ مثيل] ‎oF‏ -ثاني هيدر وأيزوكوينولين-؟(111) -يل] 0 كريونيل) -؛ 4 -ثاني هيدروأيزوكوبنولين-(11) -يل) -7-أوكسو إثيل) حمض البنزوبك. "7- عملية لتحضير مركب بالصيغة (ا) وفقاً للعنصر ‎١‏ ؛ تتميز بأنها تستخدم كمادة بدء المركب بالصيغة ‎(Il)‏ :- ا
    ‎q —‏ جم ‎Rs‏ ‎AlkO 0‏ ‎Rs),‏ ‏) ‎R) 9‏ ‎Fo =‏ ‎R3 ¢ Het Cua‏ « ا ‎p’ 00 RO « R8‏ + 0 ¢ و9 تكون كما حدد للصيغة )1( و ‎Alk‏ ‏تمثل مجموعة الكيل ‎(C1-C6)‏ خطية او متفرعة ؛ ويحلل مائياً مجموعة الإستر الوظيفية للمركب بالصيغة ‎(Il)‏ ليعطى الحمض الكريوكسيليكى المناظر الذى يخضع لإقران الببتيد مع المركب بالصيغة ‎(I)‏ :- ‎Rs 0‏ ‎T‏ ‎RS Cua‏ و 1 تكون كما حددت للصيغة 0 ¢ ليعطى المركب بالصيغة ‎(IV)‏ :-
    - ‏0ج‎ 5 Rs \ Re ) ov) Rs Re ‏و(‎ ‎T (7) Ra) \,_ / ( q
    حيث ‎¢R4 ¢ R3 ¢ Het‏ ذا ‎pe TcROCR8‏ 05 + 0 ؛ و05 تكون كما حدد للصيغ
    (ا) ؛
    المركب بالصيغة ‎(IV)‏ والذى يكون منزوع الحماية ويخضع لتفاعل الأسيلة أو تفاعل السلفنة ؛
    والذى يمكن أن يخضع إختيارياً الى تفاعل مشتق البيروفوسفات أو فوسفونات فى ظروف قاعدية ؛
    ليعطى المركب بالصيغة )1( ؛
    ويمكن أن ينقى ذلك المركب بالصيغة )1( وفقاً لأساليب الفصل التقليدية ؛ والتى يمكن أن تحول ؛
    إذا ما لزم ذلك ؛ الى أملاح إضافة مع حمض مقبول صيدلياً أو قاعدة ‎lly‏ تفصل إختيارياً الى
    أيزوميرات وفقاً لأساليب الفصل التقليدية ¢ 0 ويجب ان يكون مفهوماً أن عند أى لحظة يمكن ان تكون مناسبة اثناء مسار العملية الموصوفة
    بعاليه فإن بعض المجموعات (هيدروكسى أمينو ‎TE‏ ( من معاملات البدء أو من
    المركبات الوسيطة للتخليق يمكن أن تحمى وتنزع حمايتها بعد ذلك ؛ حسبما يتطلب التخليق .
    ory
    _— \ 00— ‎YE‏ — عملية لتحضير مركبات بالصيغة ‎(IA-1)‏ وفقا لعنصر الحماية © تتميز بأنها تستخدم كمادة بدء المركب بالصيغة (/) :- ل ‎A‏ 3
    \ V)
    حيث ‎CW YX‏ 1ه و ‎A2‏ تكون كما حدد للصيغة ‎(IA)‏ و ‎AK‏ تمثل مجموعة الكيل ‎(Cl-‏ ‎C6) 5‏ خطية او متفرعة ؛ ويحلل مائياً مجموعة الإستر الوظيفية للمركب بالصيغة ‎(V)‏ ليعطى الحمض الكربوكسيليكى أو كريوكسيلات المناظر ؛ والذى يمكن أن يحول الى مشتق حمض ‎Jie‏ كلوريد اسيل أو أنهيدريد مناظر قبل الإقران بأمين 111143854 حيث ‎R3‏ و 44> لها نفس المعانى للصيغة ‎(IA)‏ ؛ لتعطى المركب بالصيغة ‎(VI)‏ :- ‎Rs‏ ‎A‏ ) ‎(VI)‏ \
    حيث ‎X‏ ¢ اف ال ‎A2 CAT‏ ¢ ماو ‎R4‏ تكون كما حدد للصيغة ‎(IA)‏ ‘ المركب بالصيغة ‎(VI)‏ الذى يهلجن و يتحول علاوة على ذلك الى مشتق بوروهيدريد مناظر بالصيغة ‎(VII)‏ :-
    _— \ 00— ‎Rs‏ ‎A‏ 3 4 ف \ ‎A (VII‏ ‎Nore;‏ 2 80 حيث ‎X‏ ¢ اف ال ‎A2 CAT‏ ¢ ماو ‎R4‏ تكون كما حدد للصيغة ‎(IA)‏ 6و 1 و ‎ic RB2‏ هيدرجين « مجموعة الكيل (01-06) خطية أو متفرعة ¢ أو تشكلا ‎RBI‏ ‏و ‎RB2‏ مع ذرات الأكسيجين التى تحملهما حلقة ممثيلة إختيارياً ؛ و يخضع المركب بالصيغة ‎(VII)‏ علاوة على ذلك الى إقران مع المركب بالصيغة ‎(VII)‏ :- ‎L‏ ‏0 ‎AIK'O (VII‏ ‎Re),‏ ‎Ja‏ ‎R,)‏ ‎(Rg) ( —‏ ‎——O‏ ‎A‏ ‏حيث ‎RO CRB‏ م ‎ep ١‏ 0 ؛ و07 تكون كما حدد للصيغ ‎(1A)‏ 6و ‎AK’‏ تمثل مجموعة الكيل (01-06) خطية أو متفرعة ؛ و ‎Lb‏ تمثل مجموعة راحلة مختارة من هالوجين أو سلفونات ¢ 0 ليعطي المركب بالصيغة (1-هاا) :- ل
    — 00— ‎Rs‏ ‎A‏ 0 ‎X‏ ‏\ ‎Y—A,‏ ‏0 ‎Alk'O (IIA-1 )‏ ‎Re),‏ ‎Oe‏ ‎Role +N‏ مل ‎A‏ ‎Cua‏ “كن ‎¢A2 Al «WY‏ حا فق ‎gq © p’ 3 ¢ + ROR‏ ؛ و9 تكون كما حدد للصيغة ‎(IA)‏ و ‎OAK‏ كما حددت سابقاً ؛ ويحلل مائياً مجموعة الإستر الوظيفية للمركب بالصيغة (8-1/ا) ليعطى الحمض الكريوكسيليكى المناظر ؛ والذى يمكن أن يخضع الى ببتيد بالإقران مع المركب بالصيغة ‎(Ill)‏ :- ‎NH‏ ‎Rs 0‏ ‎T‏ ‎R5 Cua‏ و 1 تكون كما حددت للصيغة ‎(IA)‏ ¢ ليعطى المركب بالصيغة ‎(IVA-1)‏ :-
    _— ¢ 00— ‎Rs‏ ‎A‏ ا ‎X‏ ‎De‏ ‎i (IVA-1)‏ ‎Rs -‏ ‎Rs),‏ ‎T )q‏ ‎(Rg).‏ ‏8 = ( 9/0 حيث كن ‎¢A2 Al «WY‏ كل فق فقا ل وا 1 ‎p’ «po‏ ف و9 تكون كما حدد للصيغة ‎(IA)‏ ¢ المركب بالصيغة ‎(IVA-1)‏ والذى يكون منزوع الحماية ويخضع لتفاعل الأسيلة أو السلفنة ؛ والذى يمكن أن يخضع إختيارياً الى تفاعل مشتق البيروفوسفات أو فوسفونات فى ظروف قاعدية ؛ ليعطى المركب بالصيغة (1-ها) ؛
    —000— ‎Ra‏ ‏عا ‎Q A‏ ‎X‏ ‏\ ‏مإ-7 لا ‎(IA-1)‏ | ب و( ‎Re‏ ‎T )‏ 9 ميا ‎(Ro)‏ ‎a \‏ ‎Rs‏ ‏حيث كن ا الك ‎Al‏ عم قق 4 فق بع فل و 1 ‎«gq + p’ «pe‏ ‎q’‏ تكون كما حدد للصيغة ‎(IA)‏ ‏والمركب بالصيغة (8-1/) يمكن أن ينقى وفقاً لأسلوب فصل تقليدى ¢ والذى يحول - إذا ما رغب فى ذلك - الى أملاح إضافته مع حمض أو قاعدة مقبولة صيدلياً ¢ والذى يفصل إختيارياً الى أيزوميراته وفقاً لأسلوب فصل تقليدى ؛ ويجب ان يكون مفهوماً أن عند أى لحظة يمكن ان تكون مناسبة اثناء مسار العملية الموصوفة بعاليه ؛ فإن بعض المجموعات (هيدروكسى ؛ أمينو ؛ .......) من معاملات البدء أو من المركبات الوسيطة للتخليق يمكن أن تحمى وتنزع حمايتها بعد ذلك ؛ حسيما يتطلب التخليق .
    5؟- عملية وفقاً للعنصر ‎YY‏ أو ‎YE‏ لتحضير مركب بالصيغة ‎(I)‏ حيث تستبدل أحدى المجموعتين من 43 و 54 الأمين ‎NHR3R4‏ بوظيفة هيدروكسى ؛ فإن هذا الأخير يمكن أن يكون قد خضع من قبل لتفاعل حماية قبل الإقران مع الحمض الكريوكسيليكى المتشكل من المركب بالصيغة ‎(V)‏ ؛ أو مع مشتق الحمض المناظر له وتجرى الوظيفة المحمية الناتجة بعد ذلك تفاعل
    5 نزع حماية فى المرحلة الأخيرة من العملية . ا
    _ أ 00— 7- تركيبة صيدلية تشمل على الأقل مركب واحدة بالصيغة (ا) وفقاً لأى واحدة من العناصر ‎١‏ ‏الى ‎YY‏ أو ملح إضافة ‎die‏ مع حمض مقبول صيدلياً أو قاعدة فى تركيبة مع السواغات المقبولة صيدلياً . 77- تركيبة صيدلية وفقاً للعنصر 776 للإستخدام كعوامل تلاشى خلوية أولية . 4؟- تركيبة صيدلية وفقاً للعنصر 76 للإستخدام فى علاج السرطانات و الأمراض المناعية الذاتية وأمراض الجهاز المناعى . 4- تركيبة صيدلية وفقاً للعنصر ‎YT‏ للإستخدام فى علاج سرطانات المثانة ؛ المخ ؛ الثدى ؛ 0 والرحم » وأبيضاضات الدم اللمفاوية المزمنة ¢ وسرطان القولون ؛ المريئى ؛ الكبد ؛ وأبيضاضات الدم الأرومية اللمفاوية ؛ ولمفوما غير هودجكن ؛ والورم الميلانينى» وعلل الدم الخبيثة ¢ والأورام النقوية ‏ وسرطان المبيض ¢ وسرطان الخلية الغير صغيرة للرئة ؛ سرطان البروستاتا ¢ سرطان الخلية الصغيرة للرئة. 5 ٠؟-‏ مركب بالصيغة )1( وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى ‎YY‏ ؛ أو ملح إضافة منه مع حمض مقبول صيدلياً أو قاعدة ؛ للإستخدام فى علاج سرطانات المثانة ؛ المخ ؛ الثدي ؛ والرحم ؛ سرطان الدم الليمفاوي المزمن»؛ وسرطان القولون المريء »+ ‎ad)‏ ¢ سرطان الدم الليمفاوي ليمفوما اللاهودجكين + والورم الميلانينى» واعتلال الدم الخبيثة ؛ والأورام النقوية + وسرطان المبيض ؛ وسرطان الخلية الغير صغيرة للرئة ¢ سرطان البروستاتا ¢ سرطان الخلية الصغيرة للرئة
    0 . ‎-"١‏ مصاحبة مركب بالصيغة (ا) وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى ‎YY‏ مع عامل مضاد للسرطان مختار من العوامل السامة وناثياً ؛ والسموم الميتوزية + ومضادات نواتج الأيض ؛ و مثبطات البروتياسوم ؛ ومثبطات الكيناز ؛ والأجسام المضادة . "؟- تركيبة صيدلية تشمل مصاحبة وفقاً للعنصر ١؟‏ فى توليفة مع السواغات المقبولة صيدلياً ‎٠‏ ا
    ‎Vv —_‏ جح م - ‎YY‏ — مصاحبة وفقاً للعنصر ‎١‏ للإستخدام فى علاج السرطان . ‎YE‏ مركب بالصيغة (ا) وفقاً لأى واحد من العناصر ‎١‏ الى ‎YY‏ للإستخدام فى تصاحب مع علاج إشعاعى فى علاج السرطان . ا
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA516370439A 2013-07-23 2016-01-21 مركبات إيزوإندولين ‏أو إيزوكوينولين جديدة، وعملية لتحضيرها ، وتركيبات صيدلية تحتوى عليها SA516370439B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357276A FR3008977A1 (fr) 2013-07-23 2013-07-23 Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/EP2014/065764 WO2015011164A1 (en) 2013-07-23 2014-07-22 New isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516370439B1 true SA516370439B1 (ar) 2019-06-27

Family

ID=49911606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516370439A SA516370439B1 (ar) 2013-07-23 2016-01-21 مركبات إيزوإندولين ‏أو إيزوكوينولين جديدة، وعملية لتحضيرها ، وتركيبات صيدلية تحتوى عليها

Country Status (49)

Country Link
US (3) US9809574B2 (ar)
EP (1) EP3024826B1 (ar)
JP (1) JP6395829B2 (ar)
KR (1) KR102008431B1 (ar)
CN (2) CN109456324B (ar)
AP (1) AP2016008989A0 (ar)
AR (1) AR097009A1 (ar)
AU (1) AU2014295101B2 (ar)
BR (1) BR112016001080B1 (ar)
CA (1) CA2919572C (ar)
CL (1) CL2016000148A1 (ar)
CR (1) CR20160030A (ar)
CU (1) CU24352B1 (ar)
CY (1) CY1121247T1 (ar)
DK (1) DK3024826T3 (ar)
DO (1) DOP2016000009A (ar)
EA (1) EA032301B1 (ar)
ES (1) ES2711371T3 (ar)
FR (1) FR3008977A1 (ar)
GE (1) GEP20207070B (ar)
HK (2) HK1218754A1 (ar)
HR (1) HRP20190277T1 (ar)
HU (1) HUE041443T2 (ar)
IL (1) IL243449A0 (ar)
JO (1) JO3457B1 (ar)
LT (1) LT3024826T (ar)
MA (1) MA38801B1 (ar)
MD (1) MD4793C1 (ar)
ME (1) ME03346B (ar)
MX (1) MX365373B (ar)
MY (1) MY193619A (ar)
NI (1) NI201600016A (ar)
NZ (1) NZ716155A (ar)
PE (1) PE20160241A1 (ar)
PH (1) PH12016500034B1 (ar)
PL (1) PL3024826T3 (ar)
PT (1) PT3024826T (ar)
RS (1) RS58344B1 (ar)
RU (1) RU2689305C2 (ar)
SA (1) SA516370439B1 (ar)
SG (1) SG11201600205XA (ar)
SI (1) SI3024826T1 (ar)
TN (1) TN2016000003A1 (ar)
TR (1) TR201819155T4 (ar)
TW (1) TWI560184B (ar)
UA (1) UA117490C2 (ar)
UY (1) UY35664A (ar)
WO (1) WO2015011164A1 (ar)
ZA (1) ZA201600198B (ar)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3008977A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2017252546B2 (en) 2016-04-20 2021-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heterocyclic compounds
AU2019295765B2 (en) 2018-06-27 2024-08-29 Yumanity, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
CN112010796B (zh) * 2020-09-17 2022-04-22 浙江大学 光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物制备方法
TW202342469A (zh) 2022-02-24 2023-11-01 法商施維雅藥廠 ５—［７—（３，４—二氫—１ｈ—異喹啉—２—羰基）—１，２，３，４—四氫異喹啉—６—基］—１ｈ—吡咯—３—甲醯胺衍生物、包含其之醫藥組合物及其作為促細胞凋亡劑之用途
TW202408588A (zh) 2022-05-20 2024-03-01 瑞士商諾華公司 抗體-藥物結合物抗腫瘤化合物及其使用方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003234464B2 (en) 2002-05-03 2009-06-04 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
WO2004096774A1 (en) 2003-05-01 2004-11-11 Glaxo Group Limited Acyl isoindoline derivatives and acyl isoquinoline derivatives as anti-viral agents
US20050070570A1 (en) 2003-06-18 2005-03-31 4Sc Ag Novel potassium channels modulators
WO2006023778A2 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof
ZA200702257B (en) * 2004-08-20 2009-06-24 Univ Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic BCL-2 family members and the uses thereof
CA2596522A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Novo Nordisk A/S 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid 5-aminopyridin-2-yl esters
AU2008242983B2 (en) 2007-04-16 2013-07-11 Abbvie Inc. 7-substituted indole Mcl-1 inhibitors
CN102007101A (zh) 2007-11-30 2011-04-06 生物区科学管理控股有限公司 作为抗菌剂的四氢-异喹啉ppat抑制剂
AU2009215191A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Gilead Connecticut, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
US7984530B2 (en) 2008-02-14 2011-07-26 Tory Reynolds Pet waste vacuum system and apparatus, disposable liners therefor, and a method of collecting pet waste using same
WO2012162365A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic bcl inhibitors
BR112014015322A8 (pt) * 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
KR101682779B1 (ko) 2011-12-27 2016-12-05 인텔 코포레이션 게이팅된 도메인의 부하 조건들에 기초하여 게이팅된 도메인의 활성 상태 동안 전력 게이트들을 제어하기 위한 방법들 및 시스템들
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008979B1 (fr) * 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008977A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
FR3008977A1 (fr) 2015-01-30
UY35664A (es) 2015-01-30
UA117490C2 (uk) 2018-08-10
TWI560184B (en) 2016-12-01
US11028070B2 (en) 2021-06-08
LT3024826T (lt) 2019-02-25
US20200262816A1 (en) 2020-08-20
MD20160018A2 (ro) 2016-07-31
JP6395829B2 (ja) 2018-09-26
RU2016106003A (ru) 2017-08-28
HK1222856A1 (zh) 2017-07-14
MA38801A1 (fr) 2018-05-31
EA201600122A1 (ru) 2016-07-29
WO2015011164A1 (en) 2015-01-29
US9809574B2 (en) 2017-11-07
JO3457B1 (ar) 2020-07-05
CN105431422A (zh) 2016-03-23
MD4793C1 (ro) 2022-09-30
US20180002313A1 (en) 2018-01-04
MD4793B1 (ro) 2022-02-28
HRP20190277T1 (hr) 2019-04-05
DOP2016000009A (es) 2016-03-15
TR201819155T4 (tr) 2019-01-21
KR20160033224A (ko) 2016-03-25
CL2016000148A1 (es) 2016-08-12
CU20160010A7 (es) 2016-06-29
JP2016525529A (ja) 2016-08-25
MX365373B (es) 2019-05-31
BR112016001080B1 (pt) 2022-04-05
CA2919572A1 (en) 2015-01-29
AU2014295101A1 (en) 2016-02-04
CR20160030A (es) 2016-03-09
RU2689305C2 (ru) 2019-05-27
DK3024826T3 (en) 2019-03-04
MX2016000904A (es) 2016-04-25
CY1121247T1 (el) 2020-05-29
AU2014295101B2 (en) 2018-05-31
AP2016008989A0 (en) 2016-01-31
AR097009A1 (es) 2016-02-10
PH12016500034A1 (en) 2016-03-28
MA38801B1 (fr) 2019-03-29
GEP20207070B (en) 2020-02-25
PE20160241A1 (es) 2016-04-30
CN105431422B (zh) 2019-08-30
BR112016001080A2 (ar) 2017-07-25
NI201600016A (es) 2016-02-11
CA2919572C (en) 2017-06-20
HK1218754A1 (zh) 2017-03-10
MY193619A (en) 2022-10-20
TN2016000003A1 (en) 2017-07-05
CN109456324A (zh) 2019-03-12
NZ716155A (en) 2019-05-31
SG11201600205XA (en) 2016-02-26
ZA201600198B (en) 2019-07-31
CU24352B1 (es) 2018-07-05
ES2711371T3 (es) 2019-05-03
EP3024826B1 (en) 2018-11-14
EA032301B1 (ru) 2019-05-31
IL243449A0 (en) 2016-02-29
PT3024826T (pt) 2019-01-28
CN109456324B (zh) 2022-04-22
US20160194304A1 (en) 2016-07-07
SI3024826T1 (sl) 2019-03-29
PH12016500034B1 (en) 2016-03-28
PL3024826T3 (pl) 2019-05-31
RS58344B1 (sr) 2019-03-29
TW201504228A (zh) 2015-02-01
US10689364B2 (en) 2020-06-23
ME03346B (me) 2019-10-20
KR102008431B1 (ko) 2019-08-07
HUE041443T2 (hu) 2019-05-28
EP3024826A1 (en) 2016-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516370439B1 (ar) مركبات إيزوإندولين ‏أو إيزوكوينولين جديدة، وعملية لتحضيرها ، وتركيبات صيدلية تحتوى عليها
ES2939775T3 (es) Macrociclos como moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, composiciones farmacéuticas de los mismos, su uso en el tratamiento de la fibrosis quística, y procesos para elaborarlos
ES2910128T3 (es) Compuestos de heteroarilo o arilo fusionados con biciclo y su uso como inhibidores de IRAK4
CA2856505C (fr) Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR101139314B1 (ko) 피리미도티오펜 화합물
JP2021073298A (ja) ピリミジニルチロシンキナーゼ阻害剤
US10662173B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SA95160290B1 (ar) مشتقات كينولين (2)
SA114350669B1 (ar) مركبات فوسفات جديدة، عملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتوي عليها
EP2976341B1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
JPH03503650A (ja) Ｃｃｋアンタゴニストとしてのトリプトファン誘導体
JP2015529661A (ja) Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害薬
ES2732437T3 (es) Moduladores del receptor de CXCR7
SA08280783B1 (ar) مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
CN101951766A (zh) 凋亡抑制蛋白抑制剂
SA516370448B1 (ar) مركبات إندوليزين جديدة ، وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلية تحتوى عليها‏
SA04250088A (ar) مركبات كيميائية
EP2041141A2 (en) Benzopyranopyrazoles
AU2013328870A1 (en) Azaindolines
NZ622594B2 (en) Pyrazoloquinoline derivative