SA04250088A - مركبات كيميائية - Google Patents
مركبات كيميائية Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250088A SA04250088A SA04250088A SA04250088A SA04250088A SA 04250088 A SA04250088 A SA 04250088A SA 04250088 A SA04250088 A SA 04250088A SA 04250088 A SA04250088 A SA 04250088A SA 04250088 A SA04250088 A SA 04250088A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- alkyl
- cra
- ring
- group
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 298
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 127
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 124
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 358
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 267
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 142
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 128
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 97
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 89
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 83
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 75
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 53
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 49
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 43
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 41
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 41
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- BKIKLVNBFSQWGA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-prop-2-enyl-6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN=C(NCC=C)SC1 BKIKLVNBFSQWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 25
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 18
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 14
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 13
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 13
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 11
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 9
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 9
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 7
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 7
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 7
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000001699 lower leg Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 3
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 102100033380 Chordin Human genes 0.000 claims description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims description 2
- 101000943798 Homo sapiens Chordin Proteins 0.000 claims description 2
- NDGBLTXHLFJWAK-UHFFFAOYSA-N N-p-coumaroyltyramine Natural products Oc1ccc(CCNC(=O)C2=CC(=O)Oc3ccccc23)cc1 NDGBLTXHLFJWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000147 Styrene maleic anhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000039 congener Substances 0.000 claims description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 239000010437 gem Substances 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims description 2
- RXGUTQNKCXHALN-BJMVGYQFSA-N trans-N-p-coumaroyl tyramine Chemical group C1=CC(O)=CC=C1CCNC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 RXGUTQNKCXHALN-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 5
- ZVLQRVVUXPUBIU-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethylhydrazinyl)methanamine Chemical compound NCNN(C)C ZVLQRVVUXPUBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXDXXGXWFJCXEB-UHFFFAOYSA-N 2-furonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CO1 YXDXXGXWFJCXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001103870 Adia Species 0.000 claims 1
- 241001549627 Havetia Species 0.000 claims 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims 1
- 238000012851 eutrophication Methods 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 claims 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 39
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 295
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 283
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 196
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 106
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 95
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 54
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 45
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 45
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 42
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 42
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 34
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 30
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 27
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 25
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 20
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- YYXVNWBGVIIBOW-QMMMGPOBSA-N [(3s)-4-hydroxy-3-[(4-oxo-1,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]butyl]phosphonic acid Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C(CN[C@@H](CCP(O)(O)=O)CO)=CN2 YYXVNWBGVIIBOW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 16
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 16
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 12
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 11
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 9
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 6
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl chloride Natural products ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethoxy)ethoxymethanol Chemical compound OCOCCOCO BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001015476 Botria Species 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- TUEYHEWXYWCDHA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methylthiadiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=NSC=1C TUEYHEWXYWCDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 4
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 4
- 239000010454 slate Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGKONPUVOVVNSU-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl acetate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C)=CC=CC2=C1 VGKONPUVOVVNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N (S)-methylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIEXCQIOSMOEOU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical group CC1(C)N(Br)C(=O)N(Cl)C1=O PIEXCQIOSMOEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITHZGJVAQFFNCZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCCC1 ITHZGJVAQFFNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQRDRPSVGROPHX-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-triiodoprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(I)=C(I)I SQRDRPSVGROPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- KZKNWJNMPADDRY-UHFFFAOYSA-N B1CCCO1 Chemical compound B1CCCO1 KZKNWJNMPADDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001349 alkyl fluorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003286 aryl halide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 101150057090 fno gene Proteins 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical class OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 2
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N sec-butylidene Natural products CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(O)=O ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- WTJXVDPDEQKTCV-VQAITOIOSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical group Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-VQAITOIOSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- PZDAAZQDQJGXSW-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(4-fluorophenyl)benzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 PZDAAZQDQJGXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1NC=CO1 ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C1=NC=CC=C1F NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=CC=N1 OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- XLQNWWNMESYKTB-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(F)=NC2=C1 XLQNWWNMESYKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-ol Chemical compound OC1OC=CC=C1 GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-MICDWDOJSA-N 4-deuterio-1H-triazole Chemical compound [2H]C1=CN=NN1 QWENRTYMTSOGBR-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- PBGKSVMZQVGCID-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobutanoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)CCCC(Cl)=O PBGKSVMZQVGCID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 241000478345 Afer Species 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241001300645 Astrococcus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150071087 Bpifb3 gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLYBDOEOFQDFA-UHFFFAOYSA-K C(C)(=O)O.F[Ag](F)F Chemical compound C(C)(=O)O.F[Ag](F)F WVLYBDOEOFQDFA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JWLOQDFYRJIKQU-UHFFFAOYSA-N C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Cl.Cl.Cl.Cl Chemical compound C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Cl.Cl.Cl.Cl JWLOQDFYRJIKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100256358 Caenorhabditis elegans seb-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 235000017003 Cissus Nutrition 0.000 description 1
- 244000035145 Cissus repens Species 0.000 description 1
- 235000017014 Cissus repens Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011777 Corchorus aestuans Nutrition 0.000 description 1
- 240000004792 Corchorus capsularis Species 0.000 description 1
- 235000010862 Corchorus capsularis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 239000004150 EU approved colour Substances 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 238000003794 Gram staining Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101100017029 Hordeum vulgare HINA gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000006633 Ley oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- 241000286819 Malo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000332699 Moneses Species 0.000 description 1
- 101100380295 Mus musculus Asah1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 1
- QVLMCRFQGHWOPM-ZKWNWVNESA-N N-arachidonoyl vanillylamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 QVLMCRFQGHWOPM-ZKWNWVNESA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 101100278356 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) dph-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034962 Photopsia Diseases 0.000 description 1
- 244000236480 Podophyllum peltatum Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 101150033538 Rala gene Proteins 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241000219289 Silene Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000120020 Tela Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241001117804 Tetrameles Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 235000019498 Walnut oil Nutrition 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- LBZYIKYXKMZISQ-IBOSZNHHSA-N [(3R)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-4-[[3-oxo-3-(2-sulfanylethylamino)propyl]amino]butyl] [hydroxy-[[(2R,3S,4R,5R)-4-hydroxy-5-(6-nitrosopurin-9-yl)-3-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy]phosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N=O)=C2N=C1 LBZYIKYXKMZISQ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F Chemical compound [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003225 biodiesel Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- STNNHWPJRRODGI-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;n,n-diethylethanamine Chemical compound [O-]C([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC STNNHWPJRRODGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940071162 caseinate Drugs 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZTQVMXMKVTIRC-UHFFFAOYSA-L chembl2028348 Chemical compound [Ca+2].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC=C1N=NC1=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=CC=CC=C12 PZTQVMXMKVTIRC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-DICFDUPASA-N chloro(dideuterio)methane Chemical compound [2H]C([2H])Cl NEHMKBQYUWJMIP-DICFDUPASA-N 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical group 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- CBSJDBFVIHDOFO-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl methyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OC)OC(C)(C)C CBSJDBFVIHDOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229940096118 ella Drugs 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N ethyl ethylene Natural products CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-M fluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N gamma-Phenylpyridine Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 101150032210 hel-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N iron(2+);1,10-phenanthroline;dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006217 methyl sulfide group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000002320 montanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ZBBUSMOBQWWSFS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;morpholine Chemical compound C1COCCN1.CCN(CC)CC ZBBUSMOBQWWSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHSCHUMEPRVGC-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NC=CS1 HCHSCHUMEPRVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2,6-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIUXKAZJZFLLDQ-UHFFFAOYSA-N n-pentadecanoic acid methyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC XIUXKAZJZFLLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- WQCYAHKAJFZVCO-UHFFFAOYSA-N omega-Oxy-pentadecylsaeure-methylester Natural products COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCO WQCYAHKAJFZVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- ZIJCGKYVZPZELZ-SSZNUFPPSA-N pgya Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 ZIJCGKYVZPZELZ-SSZNUFPPSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910000065 phosphene Inorganic materials 0.000 description 1
- VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N phosphonooxymethoxymethyl dihydrogen phosphate Chemical class OP(O)(=O)OCOCOP(O)(O)=O VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- QROGIFZRVHSFLM-UHFFFAOYSA-N prop-1-enylbenzene Chemical compound CC=CC1=CC=CC=C1 QROGIFZRVHSFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 1
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical group [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003491 tear gas Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000008170 walnut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229940001158 ximino Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع بمركب له الصيغة (I)، أو ملح مقبول صيدلانيا، أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي:حيث تكون C على سبيل المثال في الصيغة (I) عبارة عن :حيث يتم اختيار A وB بشكل مستقل من :m تكون ١ أو ٢؛R2b وR2a ،R6b وR3a ،R6a وR5a يتم اختيارها على سبيل المثال من H وF وOMe وMe ؛'R2b و'R2a' ،R6b و'R3a' ،R6a و'R5a يتم اختيارها على سبيل المثال من H وOMe وMe ؛R1a يوجد فيها استبدال اختياري على سبيل المثال بمجموعة (C1-10) ألكيل،R1b يتم اختيارها على سبيل المثال من NR5C(=W)R4-،حيث 1-HET تكون على سبيل المثال أيزوكسازوليل وHET-2 تكون على سبيل المثال ترايازوليل أو تترازوليل. ويتم أيضا وصفطرق لعمل مركبات لها الصيغة (I) وتركيبات تحتوي عليها واستخدامها كعوامل مضادة للبكتريا.
Description
ف مركبات كيميائية الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات مضادات حيوية» وبالتحديد بم OLS مضادات حيوية
تحتوي على حلقات أو كسازوليدينون و/أو أيز و كسازولين بما استبدال. ويتعلق هنا
الاختراع أيضاً بعمليات لتحضيرها وبممركبات وسيطة مفيدة في تحضيرها وباستخدامها هه كعوامل علاجية وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها.
تواصل الجمعية الدولية للميكروبيولوجي إظهار اهتمام خطير بأنه يمكن لتطلور مقاومة
المضادات الحيوية أن يؤدي إل سلالات تصبح أمامها العوامل المضادة للبكتريا المتوافرة حاليا
غير فعالة. وبشكل عام؛ يمكن تصنيف البكتريا المسببة للمرض إما إلى بكتريا مسببة للميض
موجبة old صبغة جرام أو سالبة old صبغة جرام. ويتم عادة النظر إلى مركبات المضادات ٠ الحيوية الي يكون لها نشاط فعال ضد كل من مسببات الأمراض الموجبة تجاه صبغة جرام
والسالبة تجاه صبغة جرام على أن لها نطاق واسع من الفعالية. ويتم hdl إلى مركبات
الاختراع الحالي على أنما فعالة ضد كل من مسببات الأمراض الموجبة تجاه صبغة جرام
ومسببات أمراض معينة سالبة تجاه صبغة جرام.
وتعتبر مسببات الأمراض الموجبة old صبغة جرام مثل المكورة العنقودية والمكورة المعوية 6 والمكورة السبحية والعصيات الفطرية هامة بالتحديد بسبب تطور سلالات المقاومة التي
تكون صعبة في كل من علاجها وفي اجتثاثها من حيط المستشفى بمجرد ظهورها فيه.
وتتمثل تلك السلالات في المكورة العنقودية المضادة للميئيسيلين (MRSA) والمكورة
داس العنقودية السالبة لأنزيم بحلط مقاوم للميئيسيلين (MRONS) ومكورة الإلتهاب الرئوي السبحية المقاومة للبنسيلين والمكورة المعوية البرازية متعددة المقاومة. ويتمثل المضاد الحيوي الرئيسي الفعال سريريا لعلاج تلك المسببات المرضية wld المقاومة الموجبة تجاه صبغة جرام في الفانكوميسين. ويعتبر الفانكوميسين عبارة عن جليكوبيتيد» يتم ٠ إرتباطه بسميات مختلفة تشتمل على السمية الكلوية. وعلاوة على ذلك» يتم أيضا وبشكل هام جدا ظهور مقاومة بكتيرية مضادة للفانكوميسين والجليكوببتيدات الأخرى. وتزداد تلك المقاومة Jaa ثابت مما يجعل تلك العوامل قليلة الفعالية في علاج المسببات المرضية الموجبة تحاه صبغه جرام. وحاليا هناك أيضا مقاومة زائدة تظهر تجاه عوامل مثل مركبات م- لاكتام والكينولون والماكروليد المستخدمة في علاج إصابات الجهاز التنفسي العلوي؛ ٠ الى تحدث أيضا بسلالات معينة سالبة old صبغة جرام» تتضمن انفلونزا -11 ونزلات -
M
ولقد تم في الفن وصف مركبات معينة مضادة للبكترياء تحتوي على حلقة أ وكسازوليدينون (مثل:
Walter A. Gregory et al in J.Med.Chem. 1990, 33, 2569-2578 and 1989, 32(8), 1673-81;
Chung-Ho Park et al in J.Med.Chem. 1992, 35, 1156-1165). Vo ويمكن على سبيل المثال نمو مقاومة بكتيرية لعوامل معروفة مضادة للبكتريا مما يلي: )١( نمو مواضع الارتباط الفعالة في البكتريا مما يجعل الحامل الدوائي الفعال سابقا أقل فعالية أو زائداء و/أو (Y) نمو وسيلة إزالة الفعالية لحامل دوائي معين كيميائيا» و/أو (©) نمو مسالك التدفق. وبناء عليه تظل هناك حاجة متزايدة لإيجاد عوامل جديدة مضادة للبكتريا مع المظهر
bd —_ _ الدوائي المناسب؛ وخصوصاً بالنسبة للمركبات الى تحتوي على حوامل دوائية جديدة وفعالة جداً . ولقد قمنا باكتشاف نوع من مركبات باي أريل الي تعمل كمضادات حيوية وال تححوي على حلقتين من أو كسازوليدينون و/أو أيزو كسازولين Lek استبدال ولا فعالية مفيدة ضد ٠ المسببات المرضية الموجبة تجاه صبغة ep) pr الي تشتمل على MRONS 3 MRSA وخصوصا ضضد سلالات مختلفة تظهر مقاومة Lal) كوميسين و/أو اللييزوليد وضد سلالات الكورة المعدية البرازية المقاومة لكل من مركبات الأمينو جليكوسيد والبيتا لاكتام المستخدمة Le بل أيضاً مع سلالات شديدة الحساسية» سالبة of صبغة جرام مثل إنفلونرا - H والزلات - M وسلالات المكورات النجمية (SPP والحراضف البرعمية. وتححوي ٠ مركبات الاختراع على بجموعتين قابلتين للعمل كحوامل دوائية. ويمكن بشكل مستقل ربط المجموعتين عند مواضع ربط الحامل الدوائي حيث يمكن للمواضع أن تكون متشاقة of مختلفة» أو حيث يمكن شغل المواضع المتشابمة أو المختلفة في وقت واحد أو ليس في وقت واحد داخل الكائن الحي أو حيث يمكن 2030 النسبية لأشكال مختلفة الربط بالمواضع المتشابمة أو المختلفة أن تختلف بين اثنين من الكائنات الحية المختلفة في الجنس. vo ويمكن بشكل بديل أن يتم ربط أحد المجموعات عند موضع ربط الحامل الدوائي في حين تؤودي المجموعة الأخرى دوراً مختلفاً في آلية العمل. وصف عام للاختراع وطبقا RY يوفر الاختراع الحالي مركبا له الصيغة ر0 أو ملح مقبول صيدلانيا أو إسستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحى.
اجا به زه نه —R,b )0 حيث © في الصيغة (I) تكون بجموعة باي أريل 0-0 ar? بس" rar حيث © و01 يكونان كل على حدة حلقات أريل أو أريل غير متجانس بحيث يتم تيل I) المجموعة 0 بأي واحدة من المجموعات من D إلى 0 أدناه: Ra R,a Rb’ طرق Ra RaRpb Ra R.a 3 3 : مير 0 )> >[ "0 .ب ~N - . Ra RgaRpb Reb Rb" D E F Ra’ R,a R,b طية Raa. re RL 88 Ra N\ NN _ 7 م ] pa Ng ~ N= \ 7 =N Ra Rp Ra’ Rb G H I RD! R,a' as R,b' R,a Ra Rb’ قي Rga, J NTN NN = / \ = مهل +--ي )-( 8 yr ¢ 3 N N N N FN Red’ Rb’ Rg’ Rab’ Ra Ra MP oJ K L Rub Ra’ R,a Rub ومح 88 R.a R,a Rb a 74 | Navy / \ oni ans Tae R.a 88 R.a' Ra’ M N 0
ht — _ حيث يتم توصيل المجموعات من UD 0 مع الحلقات By A في الاتجاه (AC)] [(C-B) 5 المبين: حيث يتم اختيار By A كل على حدة من: it) )1 0 J PAN لمن" hi Rh; and 7
© حيث يتم ربط هم مثلما هو مبين في الصيغة oD) طريق الموضع << ؟ مع الحلقة © للمجموعة C ويوجد هما استبدذا J بشكل مستقل 3 الموضعين ُو © مثلما هومبين 3 الصيغة 0 بواسطة واحدة أو أكثر من المستبدلات ¢—(Rja)m وحيث يتم ربط B مثلما هو مبين في الصيغة ([) عن طريق الموضع -- ؟ مع الحلقة "© للمجموعة © ويوجد بها استبدال بشكل مستقل في الموضع - © مثلما هو مبين في الصيغة )1( بواسطة المستبدل ط:ر0117-8-؛
Rebs Rob ٠ يتم اختيارهما كل على حدة من 11 Fy و © و0148 Ety Mes و07 وبشكل إضاقفي من ع51/1؟ Rebs Rob! يتم اختيارهما كل على حدة من H و0146 ¢CF33 Ety Mey Roa وديا يتم اختيارهما كل على حدة من Fy Bry H ران Ety Mes SMes OMes ¢CF3 9
‘CF; Ets Mes SMey OMey H يتم اختيارهما كل على حدة من Rea'y Roa’ vo
_ 7 ب_ Rsay Ria يتم اختيارهما كل على حدة من (Cla)s H الكيل Fy Bry رت رتاه ر(ب) ألك وكسي (Crp) = S(O) الكيل (حيث « = صفر أو ١ أو )١ وأمينو (Cras ألكيل كربونيل أمينو ونيترو وسيانو CHO - و60 - مر) الكيل 3 —CONHy ~CONH, (Cia) الكيل؛ 0 ديع Reals يتم اختيارهما كل على حدة من (Cru) y H ألكيل و011 (Cr) y ألك و كسي (Cra) الكيل ثيو وأمينو (Cros الكيل كربونيل أمينو ونيترو وسيانو CHO - و0 - (C14) الكيل 3 (C14) —CONH y —CONH, الكيل؛ حيث يتم أحذ واحدةٌ من Risa أو Rsa أو 148 أو ديع مع المستبدل 8 عند الوضع سج للحلقة A ويمكن للحلقتين A و© تشكيل حلقة من 0 إلى Vv أعضاء؛ ٠ حيث يمكن وجود استبدال اختياري في أي مجموعة (Cry) ألكيل بواسطة F و0117 و(يى) الكو كسي و,(860 - (Clo) الكيل (حيث « = صفر أو ١ أو (Y أو سيانو؛ حيث أنه عندما تكون الحلقة © عبارة عن حلقة بيريدين sh) عندما تكون المجموعة عه عبارة عن ججموعة H أو I أو J أو K أو N أو 0 فإنه يمكن أن يتم بشكل اختياري أكسدة نيتروجين الحلقة إلى 17 -- أكسيد؛ Ra 5 يتم a Lal على حدة من Rial إلى Rjas أدناه: ‘Rial تكون AR3 3s AR2by AR2ay AR2 5 AR1 ردتظه AR4as AR4 5 AR3by ر7 «CY2
م - 2: تكون سيانو وكرب وكسي (Cra) y ألك وكسي كربونيل و —CEWNRRW [حيث 177 تكون © أو 5 ونس وسع و يكون كل على حدة 11 أو (Cl) ألكيل وحيث يمكن ل Rwy Ry اللذين يتم أخذهما مع الأميد أو ثيو أميد نيتروجين اللذين يتم إرتباطهما بمما تشكيل حلقة من 0 إلى ١ أعضاء مع ذرة غير متجانسة إضافية يتم انتقاؤها بشكل اختياري من SIN © أو S(O), بدلا من ذرة الكربون للحلقة المتشكلة بتلك الطريقة» وحيث أنه عندما تكون الحلقة المذكورة عبارة عن حلقة ببرازين» فإنه يمكن أن يوجد في الحلقة استبدال اختياري على النيتروجين الإضافي بمجموعة يتم اختيارها من (Cra) الكيل 3 (Cr) سيكلر (Cray JS الكانويل و00©- (Cra) ألكيل و,(8)0 (Cra) الكيل (حيث « - ١ أو )١ ~COOARI و8 - (Crs) الكيل و80 - (Cra) الكيل» [حيث يمكن لأي مستبدل JSUT (Cla) ٠ و(مر©) الكانويل و(موع) سيكلو الكيل ذاته أن يوجد فيه استبدال بواسطة سيانو أو هيدر وكسي أو هالو» بشرط ألا يكون ذلك المستبدل على ذرة قريبة لذرة نيتروجين حلقة الببرازين| وإثنيل (Cra) = Ys ألكيل Jel و ؟ = سيانو إثنيل و؟ = سيانو (SIT (Cu) 7 - إثنيل و7 - نيترو ؟ = (SIT (Cra) إثنيل و3 = ((م©) FSI أمينو كربونيل) إثنيل و7 - (Cl) ألكوكسي كربونيل) إثنيل و7 - dS ARD و3 -
kd) (AR2) ٠ و ؟ — (AR2a) إتنيل؛ 3ه8: تكون We} JSUT (Ci) استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو ST (تشتمل على استبدال ثنائي مضاعف) يتم اختيارها كل على حدة من هيدر وكسي و(ه.:0) ألك و كسي و(مر©) ألكوكسي - (Cra) ألكوكسي (Crys الكوكسي = (Cra) الكوكسي (Cra) - الكوكسي و(مر©) ألكيل كربونيل وفوسفوريل [:(0-0)0()011- ومشتقات © (مر©) ألك وكسي أحادية وثناثية مها وفوسفيريل [:(0-0)017- ومشتقات (Crs)
و - ألك و كسي أحادية وثنائية منها] وأمينو و/أو Le استبدال اختياري بمجموعة واحدة يتم اختيارها من كربو كسي وفوسفونات [فوسفونو —P(O)OH), ومشتقات (Cru) ألك و كسي أحادية وثنائية منها] وفوسفينات [و(0)011- ومشتقات (Cra) ألك وكسي أحادية وثنائية منها] وسيانو وهالو وتراى فلورو ميثيل (Cra)s ألكوكسي كربرويل (Cra)s ٠ الكوكسي - (Cy الكوكسي كربونيل (CLs ألكوكسي - (CL) الكوكسي - (Cua) الكوكسي كربونيل JST (Crs أمينو وداي (Cr) الكيل) أمينو (Cre)3 الكانويل أمينو = (Craps الكوكسي كربونيل أمينو = (Cra) = Ny ألكيل N= = (Ci) ألكانويل أمينو - 5 —CEW)NRYRw [حيث W تكون 0 أو 8( Rwy Rv ويكون كل على حدة عبارة عن H أو JSUT (Cra) وحيث يمكن ل Rwy Rv اللذين يتم أخذهما ٠ مع الأميد أو ثيوأميد نيتروجين اللذين يتم إرتباطهما بمماء تشكيل حلقة من 0 إلى ١ أعضاء مع ذرة غير متجانسة إضافية يتم اختيارها بشكل اختياري من 18 أو © أو SO بدلاً من ذرة الكربون للحلقة المتشكلة بتلك الطريفة» وحيث أنه عندما تكون الحلقة المذكورة عبلرة عن حلقة ببرازين» فإنه يمكن أن يوجد في الحلقة استبدال اختياري على النيتروجين الإضاقٍ ممجموعة يتم اختيارها من (Cra) الكيل و(ميح) سيكلو الكيل (Crys الكانويل و000- JS (Cig) ٠ رء«8)0- (Cru) ألكيل (حيث =n بأ COOARI 3 (Y رق - من) (Cra) —C(=8)0 5 JS ألكيل] 3 (=NORv) حيث Ry تكون مثلما سبق تحديدها في هذا الطلب من قبل» 5 (Cra) ألكيل - 8)0(11 NES (Cray) 80) BSI (Cra) - وفلورو SO)NH = LSI (Cry) وفلورر JT (Cra) م(5)0 (C14) ألكيل = N 3 (Cr) ألكيل — S(O), رالا CY23 ونه 3 AR3-3 AR2-O- 5 AR1-O 3s AR3 3 AR2 AR3-NH-3 AR2-NH-j ARI-NH-3 AR3-S(O)qs AR2-S(O)qs ARI-S(O)s O- >
0
AR3a3 AR2by AR2a وأيضا النسخ المعدلة (Y أو ١ أو ؟ ون تكون صفر أو ١ تكون p) الكانويل (Crp) Gli) الى تحتوي على بجموعات» وبشكل ARS 5 AR2 من AR3b ألك وكسي وداي (Cra) الك وكسي وهالو (Cra) ألكوكسي وكرب و كسي (Cr) أركسي TN) ألك و كسي ومورفولينو - إيشوكسي (CL) الك وكسي وتراى هالو (Cra) هالو ميئيل Ny ألك وكسي (Cr) أو 4 = بيريديل =F ميثيل) ببرازينو = إيشوكسي و ؟ - أو ٠ {SSI (Cre) يل - ١ - ألك و كسي وإعيدازو (Cry (إعيدازو - ؟ أو ؟ - يل) ألكانويل (Cra) و JS (Crys JS (Cry حيث يمكن أن يوجد استبدال في أي سيكلو ألكيل موجودة في أي مستبدل على 8,03 ذاتما بواسطة مجموعة أو (Cag) 9 أمينو وداي LSI (Cray مجموعتين يتم اختيارها من سيانو وهيدر و كسي وهالو وأمينو (مر©) ألكيل أمينو» بشرط ألا يكون ذلك المستبدل على كربون بجحاور للذرة غير المتجانسة ٠ إذا وجدت؛ (Rad تكون SIT (C1) RMC(0)0 [حيث “اج تكرن AR1 أر AR2 أر AR2a أر AR2b أو (مر©) JSUT أمينو أو (Craig) ألكيل (به استبدال اختياري مثلما تم تحديد ذلك بالنسبة ل {(Rya3) أو RY تكون بشكل بديل عبارة عن hee أوكسي = (Cray ألكيل أو نافيل vo ميثيل أو (Cra) ألك و كسي = (Cra) ألكوكسي = SI (Cra) كسي = SN (Cra) كسي (Cra) - الك وكسي = (Cry) - oS SN (Cra) الكوكسي - (Crp) الك وكسي = (Cr ألكوكسي = (Cra) الكوكسي (Crys الكوكسي = (Cra) الكوكسي = (Cra) ألك و كسي = (Cra) الك ركسي SI (Cri) y كسي = SI (Cr) كسي = (Cra) ألك و كسي (Crys ألك و كسي - (Cra) ألكوكسي وإميدازو = ١ - يل (Cre) الكو كسي x (مر©) الكيل ومورفولينو — إيشوكسي (Cr) الكيل و(10 - ميثيل) ببرازينو - S$
JSUT (Cr) و؟ - أو » = أو 4 - بيريديل (Crag) ألكيل أوركسي (Cra) ألكيل و3 - أر » - أو 4 — بيريديل (Clg) ألكيل أمينو (م©) ألكيل و - أو © - أو ؛ - ببريديل (Ce) الكيل سلفونيل (Ca) أو 18 = ميثيل (إعيدازو - ؟ أو ؟ - يل) FSI (Cray أوكسي (Cia) الكيل؛ ٠ كديعا: تكون CL F وهيدر و كسي وم ركابتو و(مر©) الكيل - =P) SO)p صفر أو ١ أو (Y و:050- (C1) الكيل ووند:08- و0- (Cru) الكانويل و3ه08-؛ m تكون صفر أو ١ أو 31 حيث يمكن للمستبدلين 8 عند كل من الموضع اج أو الموضع — 0 للحلقة (A واللذين يتم أخذهما معا OF يشكلان حلقة سبيرو من 0 إلى ١ أعضاء؛ ٠ حيث يمكن للمستبدلين Ria عند كل من الموضعين ؛ُو ه للحلقة A ¢ واللذين يتم LR Las أن يشكلان حلقة مندبحة من 0 إلى ١ أعضاء؛ بشرط أنه إذا كانت (Ri) عبارة عن مجموعة استبدال Ria أحادية عد الموضع — ه للحلقة (A فعندئذ Ria لا تكون —CHX حيث يتم اختيار X من Rib Ry يتم اختيارها بشكل مستقل من هيدر وكسي أو :08- (تراى (SU (Cre) (حيث ٠١ يتم اختيار المجموعات الثلاثة ل (Clg) الكيل كل على حدة من كل بجموعات (Cr) ألكيل المتاحة ~NRs-C(=W)Ry si أر .—OC(=O)R;
_ ١ Y —_—
Rg
RS
No. م R, ا a) , ( "and ©) Re حيث W تكون © أو 5؛ بشرط أنه إذا كانت المجموعة © عبارة عن مجموعة 11 أو مبجموعة 1 وإذا كان أحد المستبدلين Roby Rob عبارة عن 11 والآخر عبارة عن F وإذا كانت كل المستبدلات Roa م Reay وادي1 Rga's وديا وديا وادي Rsa'y عبارة عن H عند كل cdl فإن Ake Rib لاتكون 110-0(146-؛ Ry يتم اختيارها من هيدروجين أو أمينو أو (Cig) الكيل أو NHR, أو —N(R12)(R13) أو - وبر Sy ألكيل أريل أو أحادي وثنائي (Cig) أو JST (Ca) أو ين85» أو OR هالو JSUT (Clg) أو (Cag) (CH) سيكلو الكيل (Cag) (CHapy سيكلو الكنيل» حيث م ٠١ تكون صفر أو ١ أو 21 وبشكل (Cae) QUA الكيل (به استبدال Ole gems استبدال ١ أو Y أو 7 يتم اختيارها بشكل مستقل من ميثيل وكلورو وبرومو وفلورو وميثوكسي وميثيل بشكل مستقل من ميثيل وكلورو وبرومو وفلورو وميث وكسي وميثيل نيو وهيدر و كسي (Slows ألك و كسي كربونيل وأزيدو (Cras أوكسي وإيشيل bis سيكلو الكيل وفينيل أوكسي كربونيل وتبرت (Cog) s يتم اختيارها من هيدروجين 83 ١ بيوتوكسي كربونيل وفلوروينيل أوكسي كربونيل bjs أوكسي كربونيل و(».:) ألكيل (به استبدال اختياري بسيانو أو (Cra) الك وكسي كربونيل) 3 ~C(=0)Rs 5 CORs
١“ - - —C(=S)Rg 3 —C(=0)SRy 3 ر(05)(وة0)0()0 ر05ة- حيث Roy Rg يميا يريع تكون مثلما يتم تحديدها في هذا الطلب فيما بعد؛ 1111-1 يتم اختيارها من HET-1A و1121-13 حيث: HET-1A تكون حلقة أريل غير متجانسة من 0 أعضاء متصلة بذرة ©» تحتوي على من Y > إلى 4 ذرات غير متجانسة يتم اختيارها بشكل Jit من (S309 N ويوجد في هذه الحلقة استبدال اختياري على ذرة © ممجموعة أوكسو أو ي و كسو» و/أو يوجد في هذه الحلقة استبدال اختياري على أي ذرة © متاحة بواسطة بجموعة أو مجموعتين استبدال يتم اختيارها من RT مثلما يتم تحديدما في هذا الطلب فيما بعد و/أو على ذرة نيتروجين متاحة (بشرط ألا تصبح ١ الحلقة بذلك رباعية) بواسطة SH (Cra) 1181-8 تكون حلقة أريل غير متجانسة من 1 أعضاء متصلة بذرة ©» تحتوي على ؟ أو ؟ ذرات نيتروجين غير متجانسة؛ ويوجد في هذه الحلقة استبدال اختياري على ذرة © بمجموعة أو كسو أو ثي و كسو؛ و/أو يوجد في هذه الحلقة استبدال اختياري على أي ذرة © متاحة بواسطة واحدة أو اثنتين أو BW مجموعات استبدال يتم اختيارها من RT مثلما يتم تحديدها في هذا الطلب فيما بعد و/أو على ذرة نيتروجين متاحة (بشرط ألا تصبح الحلقة بذلك رباعية) بواسطة (Cra) الكيل؛ HET-2 يتم اختيارها من HET-2By HET-2A حيث:
- ١4 -
1107-28 تكون حلقة من 0 أعضاء غير مشبعة US أو جزئيا ومتصلة بذرة SE N إما )١( على من ١ إلى ؟ ذرات نيتروجين غير متجانسة أخرى أو (؟) على ذرة غير متجانسة أخرى يتم اختيارها من 0 و58 مع ذرة يتروجين أخرى اختيارية» ويوجد استبدال اختياري في هذه الحلقة على (Cod بخلاف ذرة ع
المحاورة لذرة Wal JIN بواسطة مجموعة أو كسو أو يوكسيء alg يوجد استبدال اختياري في هذه الحلقة على أي ذرة © متاحة؛ بخلاف ذرة © المجلورة لذرة dla) JIN بواسطة مجموعة استبدال يتم اختيارها من RT مثلما يتم تحديدها في هذا الطلب Led بعد و/أو على ذرة نيتروجين dle بحلاف ذرة N الججحاورة لذرة 8< الرابطة (بشرط ألا تصبح الحلقة بذلك رباعية) بواسطة
«SIT (Cr) ١
HET-2B تكون حلقة داي — هيدرو - أريل غير متجانس مكونة من > أعضاء ومتصلة
بذرة ON تحتوي على حوالي ثلاثة ذرات نيتروجين غير متجانسة في الإجمالي (تشتمل على الذرة غير المتجانسة (Ala) J ويوجد في هذه الحلقة استبدال على ذرة © مناسبة بخلاف ذرة © المجاورة لذرة 17 الرابطة» بواسطة أ وكسو أو
يو كسو و/أو يوجد في هذه الحلقة استبدال اختياري على أي ذرة © ile بخلاف ذرة © الجاورة لذرة clad JON بواسطة بجموعة استبدال واحدة أو بجموعتين يتم اختيارها بشكل مستقل من RT مثلما يتم تحديدها في هذا الطلب فيما بعد و/أو على ذرة نيتروجين متاحة؛ بخلاف ذرة 17 الجحاورة لذرة N الرابطة (بشرط ألا تصبح الحلقة بذلك رباعية) بواسطة SSI (Cray
RT + يتم اختيارها من مستبدل من المجموعة:
0 (RTL) هيدروجين وهالوجين (Crys الكوكسي و(ميع) JS أوركسي 3 (Coa) | الكنيل 5 (Cag) الكينيل 5 (Ca) سيكلو الكيل 5 (Cr) سيكلو الكنيل 3 (Cr) ألكيل ثيو وأمينو وأزيدو وسيانو ونيترو وإضافيا (Cra) الكوكسي كربونيل؛ أو ف (Ci) RTD) ألكيل أمينو وداي (Cra) ألكيل أمينو 3 goal JS (Co) ¢ أو RT يتم اختيارها من المجموعة: (RTD) بجموعة (Clu) ألكيل الي يوجد بها استبدال اختياري يمستبدل واحد يتم اختياره من هيدر و كسي (Cra) الك وكسي (Cras ألكيل ثيو وسيانو وأزيدو؛ أو RTO) ٠ بجموعة (Cl) ألكيل الي يوجد بها استبدال اختياري يمستبدل واحد يتم اختياره من JST (Co) أوكسي و(م:©) سيكلو الكيل 3 (Cag) سيكلو ألكنيل؛ أر RT يتم اختيارها من المجموعة: (RTC) حلقة أحادية من 4 - أعضاء مشبعة Job تحتوي على ذرة أو ذرتين غير متجانستين يتم اختيارها بشكل مستقل من 0 و11 و5 (موكسدة بشكل \o احتياري) ومتصلة عن طريق نيتروجين الحلقة أو ذرة كربون؛ وحيث أنه عند كل تواجد لمستبدل RT يحتوي على شق ألكيل أو الكنيل أو الكينيل أر سيكلو ألكيل أو سيكلو الكنيل في (RTal) أر RTa2) أر (RTb1) أر (8712 أو (RTC) فإنه يوجد استبدال اختياري في كل شق على ذرة
١١ - - الكربون المتاحة ممجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين أو ثلاثة أو أكثر يم اختيارها بشكل مستقل من F رن Bry رتآه رتى؛ Oy SS Rs ماياب of مقف- ~CONHR;, sf —COORj, of أو =SON(R)[R13) sf ~SONHRj, sl —=SOR;; sl —~CON(R)Ry3) 4
NO, حيث Riss Rip يكونان مثلما تم تحديدهم في هذا الطلب فيما بعد؛
8 تكون هيدروجين أو أمينر of (مر©) of SI ينقت sf (ير5)(نة22- أر بب08- أو دن88- أو (Co) الكنيل أو (Cr) الكيل أريل أو مونو وداي وتراى وبر - هالو JST (Crs) أر (Cr) (CH) سيكلر ألكيل أر (CH) (Ca) سيكلو الكيل» حيث © تكون صفر أو ١ أو ؟؛
(Crs) of بؤيل of سيكلو ألكيل أو فيل (Cag) تكون هيدروجين أو Rg 0٠ (به استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم SIT (Crag) الكانويل أو ألكوكسي كربونيل أو هيدر وكسي أو سيانو (Crs) اختيارها من يسم اختيارهما Riss Ris (حيث ~NRisR6 ذرات هالوجين Ey أو بحوالي بشكل مستقل من هيدروجين وفينيل (به استبدال اختياري بمجموعة
SSI (Cra) استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارما من هالوجين Vo ألكيل به استبدال بذرة هالوجين واحدة أو اثنتين أو ثلاثة (Cra)
أو (ST و(مر©) ألكيل a) استبدال اختياري بذرة هالوجين واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو أكثر) وبأي بجموعة (Rig)RisN ويمكن بشكل إضافي أذ Ris
— ل \ _— Rug مع ذرة النيتروجين الي يتم ارتباطهما Us لتشكيل حلقة بيبروليدينيل أو ببريدينيل أو مورفولينيل)؛ Rugs Ry .يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين ISI (Cray g 1811 تكون (مر©) ألكيل أو فينيل؛ oo يبغ ودون1 . يتم Wilke بشكل مستقل من هيدروجين وفينيل (به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من هالوجين (Clays ألكيل JSUT (Cr) 5 به استبدال بذرة هالوجين واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو GST و(مر©) SIT (به استبدال اختياري بذرة هالوجين واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو أكثر) أو بأي بجموعة (:د2()5ية0720 وبمكن إضافيا أخذ Ray Rp مع ذرة ٠ النيتروجين الى يتم ارتباطهما بما لتشكيل حلقة بيروليدينيل أو ببريدينيل أو مورفولينيل» ويمكن أن يوجد بتلك الحلقة استبدال اختياري بمجموعة مختارة من (Cra) الكيل و(ميع) سيكلو الكيل (Cra) الكانويل و600- (Cray الكيل ١ =n Eom) JSUT (Cis) S(O)us أر —COOARI 5 (Y ر08- مرع) الكيل (Cry) ~C(=S)0 3 الكيل؛ ARI ٠ تكون فينيل به استبدال اختياري أو نافثيل به استبدال اختياري؛ AR2 تكون حلقة أريل غير متجانس أحادية تحتوي على هم — أو + — أعضاء وغير مشبعة بالكامل cs) بأقصى درجة عدم تشبع) Uy استبدال اختياري» تحتوي على حوالي 4 ذرات غير متجانسة يتم اختيارها بشكل مستقل من 0 و1 و5
- م١ - (ولكنها لا تحتوي على أي روابط 0-0 أو 0-8 أو (5S ويتم ربطها عن طريق ذرة كربون موجودة في الحلقة أو ذرة نيتروجين موجودة في الحلقة إذا لم يم بذلك جعل الحلقة رباعية؛ AR2a تكون نسخة مهدرجة جزئيا من 12م (أي؛ تحتجز نظم 82م بعض من ° درجة عدم التشبع وليس كل درجة عدم التشبع) متصلة عن طريق 8,5 كربون موجودة في الحلقة أو متصلة عن طريق ذرة نيتروجين موجودة في الحلقة إذا لم يتم بذلك جعل الحلقة رباعية؛ 26م | تكون نسخة مهدرجة بالكامل من AR2 (أي؛ لا يكون لنظم AR2 عدم تشبع) متصلة عن طريق ذرة كربون موجودة في الحلقة أو متصلة عن طريق ذرة ٠١ نيتروجين موجودة في الحلقة؛ AR3 تكون حلقة أريل غير متجانس Wl تحتوي على 8- أو 9 - أو -٠١ أعضاء 8 استبدال اختياري وغير مشبعة بالكامل esl) بأقصى درجة من عدم (td) تحتوي على حوالي أربعة ذرات غير متجانسة يتم اختيارها بشكل مستقل من 0 و17 و5 (ولكنها لا تحتوي على أي روابط 0-0 أو 0-8 أو 8-5)» ومتصلة عئن طريق ذرة كربون موجودة في الحلقة في أي من الحلقات الي تحتوي على النظام ثنائي الحلقة؛ ARR تكون نسخة مهدرجة جزئيا من ARS (أي؛ تحتجز نظم U ARS بعض درجة عدم التشبع وليس كل درجة عدم التشبع)» متصلة عن طريق ذرة كربون موجودة في الحلقة أو متصلة عن طريق ذرة نيتروجين موجودة في الحلقة إذا لم
- و١ - يتم بذلك جعل الحلقة رباعية في أي من الحلقات الي تحتوي على النظام ثنائي الحلقة؛ 6ه . تكون نسخة مهدرجة بالكامل من sl) AR3 لا يكون لنظم AR3 عدم تشبع)» متصلة عن طريق ذرة كربون موجودة في الحلقة أو متصلة عن طريق ° ذرة نيتروجين موجودة في الحلقة؛ في أي من الحلقات الي تحتوي على النظام ثنائي الحلقة؛ AR4 تكون حلقة أريل غير متجانس BW تحتوي على -١١ أو ؛ -عضوء بما استبدال اختياري وغير مشبعة بالكامل (أي» بأقصى درجة من عدم (idl تحتوي على حوالي أربعة ذرات غير متجانسة بها استبدال اختياري من 0 Ny ١ و5 (ولكنها لا تحتوي على أي روابط 0-0 أو 0-5 أو 8-5(« ومتصلة عن طريق ذرة كربون موجودة في الحلقة في أي من الحلقات الي تحتوي على النظم ثلانية الحلقة؛ وعم .| تكون نسخة مهدرجة جزئيا من (sf) ARG تحتجز نظم WARS بعض ix yd عدم التشبع وليس كل درجة عدم (idl متصلة عن طريق ذرة كربون موجودة في الحلقة أو متصلة عن طريق ذرة نيتروجين موجودة في الحلقة إذا لم يتم بذلك جعل الحلقة رباعية؛ في أي من الحلقات الي تحتوي على النظام ثلاثي الحلقة؛ 1 | تكون حلقة سيكلوبيوتيل أو سيكلو بنتيل أو سيكلوهكسيل بما استبدال اختياري؛
Cy. تكون حلقة سيكلوبتينيل أو سيكلو هكسينيل بها استبدال اختياري؛ COY2 رد2عم روطم AR2 5 حيث تكون مجموعات الاستبدال الاختيارية على اعنم و0171 و6072 (على ذرة كربون AR4ay AR4y AR3by AR3ay AR3 الكيل [به (Coy ثلاثة مستبدلات بشكل مستقل يتم اختيارها من om متاحة) استبدال اختياري بمستبدلات مختارة بشكل مستقل من هيدرو كسي وتراى ° (Cra)s «(¥ رأ١ تكون صفر أر q) S(0)q J—S (Cra) s فلورو ميثيل ألكانويل أمينو (Cra)s ألكوكسي كربونيل وسيانو ونيترو (Cry g ألك و كسي وتراى فلورو ميثيل وهيدر و كسي وهالر {-NRVRW أو ~CONRvRw ألكانويل أوكسي وداي (Clays ألك و كسي (Cray s ونيترو وسيانو وثيول ألكيل) أمينو ميثيل إمينو (Cra) = N) ميثيل أمينو ميثيلين أمينو كربونيل وداي ١ ألكيمل (Crys الكانويل (Clays ألك وكسي كربونيل (Clays وكرب و كسي (Cra) [به استبدال اختياري بكرب و كسي أ JST أمينو و(ميع) SO; (= 0) الكينيل و(مر©) ألكانويل أمينو وأوكسو (Coa) 5 {Joss ألك و كسي ألكانويل (Cra) الكانويل أمينو (يوجد في بجموعة (Clays (= 8( وثي وكسو ١ و(500- ( 0 تكون صفر أو SSI (Craps ) استبدال اختياري بميدر و كسي Vo استبدال اختياري بممجموعة واحدة أو JSUT (Cra) (يوجد في بمجموعة )١ أو الك وكسي) (Clays أكثر يتم اختيارها من سيانو وهيدر و كسي الكيل (Cra) تكون هيدروجين أر Ry [حيث “NRvRw 31 ~CONRVRw 3 وتكون مجموعات الاستبدال [LSI (Cr) تكون هيدروجين أو Rw
AR3bs AR3ay AR3 y AR2bs AR2ay وتام ART الاختيارية الأخرى على Y.
- "١
AR4ay AR4 و0771 و072 (على ذرة كربون متاحة) وأيضا على مجموعات JST (ما لم يتم بيان ذلك بطريقة أخرى) om ثلاثة مستبدلات يتم اختيارهما بشكل مستقل من تراى فلورو ميثوكسي وبتزويل أمينو وبتزويل وفينيل به استبدال اختياري بجوالي ثلاثة مستبدلات يتم اختيارها بشكل مستقل من هللو
أو (Cr) ألك وكسي أو slow { وفيورات Jos وبيرازول وإعكيدازول وترايازول وبيريميدين وبيريدازين وبيريدين وأيز و كسازول وأوكسازول وأيزوثيازول وثيازول وثيوفين وهيدر و كسي (Cra) sb] ألكيل 3 (Cra) ألك وكسي إمينو (Cra) الكيل وهالو (Cr) الكيل (Crys ألكان سلفون أميدو 5 —SONRVRw [حيث Ry تكون هيدروجين أو (Cra) الكيل؛
ود Rw تكون هيدروجين أو (Cr) ألكيل]؛ و تكون المستبدلات الاختيارية على AR2 ودتلذ واه AR3ay AR33 AR4 5 AR3b 4 ووه (على ذرة نيتروجين (Alte حيث لا يؤدي هذا الاستبدال إلى مبجموعة من أربعة) بجموعات (Crys JSUT (Cra) ألكانويل Co | يوجد استبدال اختياري في مجموعات الل (Cray ألكيل (Cra)
ve الكانويل بمستبدلات (مستبدل واحد بشكل مفضل) يتم اختيارما بشكل مستقل من سيانو وهيدر وكسي ونيترو وتراى فلورو (Cras Jor ألكيل q) - 04 تكون صفر أو ١ أو ؟) (Crys الك وكسي (Cra) الك و كسي كربونيل و(مر©) ألكانويل أمينو “NRvRw sf “CONRVRwj [حيث Rv تكون هيدروجين أو (Cra) الكيل» Rwy تكون هيدروجين أو {LS (Cra)
Y Y —_ _— (Cra 5 الكنيل (Ca) y الكينيل 5 SI (Cra) كسي كربونيل أو أوكسو (لتشكيل -N أكسيد) 0 وفي هذه المواصفات» تكون HET-1A و 1181-18 عبارة عن نظم حلقية غير مشبعة بالكامل. وفي هذه المواصفات» يمكن ل م1187-2 أن تكون حلقة غير متجانسة؛ غير مشبعة (Ld jor ° بشرط أن يكون هناك Las من درجة عدم التشبع 3 الحلقة. وتتمثل حلقات الأريل غير المتجانس المكونة من ه - أعضاء والي تحتوي على عدد من الذرات غير المتجانسة يتراوح من ALY 4 وال يتم اختيارها بشكل مستقل من 0 و11 و5 (مع عدم وجود روابط 0-0 أو 0-5 أو 8-8) في بيرازول وإعيدازول رد 7 3 - ترايازول و Yo) 6 - ترايازول وأو كسازول وأيزو كسازول وتيازول و YY — ٠ أو كسادايازول و١» 9 6 - أ وكسادايازول oY Vy - أ وكسادايازول رد 6 - أو كساديازول Ja snl وْ 6 oY - يا دايازول وْ )« 7 4 - يا دايازول واء VY — تيادايازول. وتتمثل نظم الأريل غير المتجانس الحلقية المكونة من + = أعضاء وال تحتوي على حوالي ثلاثة ذرات نيتروجين غير متجانسة في بيربميدين وبيريدازين وبيرازين و١» TY OY ترايازين م١ وا»ء EY - ترايازين و١ ؟» Te ترايازين. وتشتمل أمثلة الحلقات غير المتجانسة المكونة من 0 — أعضاء متصلة عند ذرة N= وغير المشبعة LST أو Wr وال تحتوي إما )١( على من ١ إلى ؟ ذرات نيتروجين غير متجانسة أو (Y) ذرة غير متجانسة أخرى يتم احتيارها من 0و5 مع ذرة نيتروجين غير متجانسة
Y A — _ احتيارية أخرى على سبيل المثال على بيرازول وإميدازول FY Ay - ترايازول (وبشكل مفضل OY) ؟ - ترايازول VT - يل) و١ ؟» 4 - ترايازول (وبشكل مفضل ١ 7 4؛ - ترايازول — ١ - يل) وتترازول (وبشكل مفضل تترازول = ؟ - يل) وفيورازات. وتشتما أمثلة لحلقات داي -- هيدرو - أريل غير متجانس مكونة من 4 — أعضاء متصلة
Le) عند ذرة - ]1 والي تحتوي على حوالي ثلاثة ذرات نيتروجين غير متجانسة في الإجالي oo قٍِ ذلك الذرة غير المتجانسة الرابطة) على نسخ داي س٠ هيدرو لببركيدين وببريدازين تريازين وبيريدين. TOY »١و ترايازين و١» 7 4 - ترايازين TY ؟» ON وبيرازين و11121-2؛ في مونو HET-1 وتتمثل نماذج محددة لمستبدلات ألكيل بها استبدال بمالوجين في فلورو ميثيل وداي فلورو ميثيل وكلورو ميثيل وداي كلورو ميثيل وتراى فلورو ميثيل.
٠ ويتمثل نموذج محدد ل يج كمجموعة SUT بها استبدال بمالوجين في تراى فلورو ميثيل. ويشتمل تعبير "الكيل" في هذه المواصفات على تركيبات ذات سلسلة مستقيمة ومتفرعة. وتشمل بجموعة (Cra) ألكيل على سبيل المثال على بروبيل وأيزو بروبيل. ومع ذلك» تكون الإشارات إلى SUT ole ges فردية مثل "بروبيل" خاصة بنسخة السلسلة المستقيمة فقط وتكون الإشارات إلى مجموعات SI ذات سلسلة متفرعة فردية مثل "أيزوبروبيل" خاصة
10 بنسخحة السلسلة المتفرعة فقط. وينطبق تقليد Plo على شقرق أخرى مل هار من الكيل تشتمل على ١ - برومو إيثيل و7 = برومو إيثيل. وفي هذه المواصفات» يشتمل التعبيران "الكنيل" و"سيكلو ألكنيل" على كل الأيزومرات الموضعية والهندسية.
Coys وفي هذه المواصفات؛ يكون تعبير "أريل" عبارة عن بجموعة حلقية كربونية عطرية؛
EU - وبالتحديد فينيل» و١ - و ؟ وفي هذه المواصفات» ينبغي إدراك أن الحلقة يتم توصيلها عن طريق أحد ذرات الكربون عندما يشار أنه يمكن توصيل الحلقة لعن طريق ذرة C=C الموجودة في رابطة مزدوجة
Sp? الكربون الي يوجد فيها استبدال HET2 3 11811 ولتجنب الشك» فإن الإشارة إل ذرة الكربون في
CH2 بواسطة بجموعة أوكسو أو ثيو كسو تع إحلال 6-0 أو 0-8 على التوالي محل وتتم في هذه المواصفات استخدام تعبيرات تركيبة لتصف بجموعات تتضمن أكثر من وظيفية الك وكسي. ويتم تفسير تلك (Cra) = oS SI (Cra) - ألك وكسي (Crag) واحدة مثل التعبيرات طبقا للمعئ الذي يتم إدراكه بواسطة الشخص الماهر في الفن بالنسبة لكل جزء ٠ الكو كسي -وم) (Cr) = ألك و كسي (Crt) من المكون. فعلى سبيل المثال» تشتمل eS Sl الكيل على ميثوكسي ميث وكسي ميثيل وإيشوكسي ميثوكسي بروبيل وبربوكسي وسيتم إدراك أنه عندما يتم تحديد بجموعة بحيث يوجد بها استبدال اختياري بأكثر من م مستبدل واحد» فعندئذ يكون الاستبدال بحيث يتم تشكيل مركبات ثابتة كيميائيا. فعللى
Sl يمكن السماح لمجموعة تراى فلورو ميثيل ولكن لا يمكن السماح لمجموعة JU سبيل استبدال اختيارية. ole ge هيدرو كسي ميثيل. ويتم استخدام هذا التقليد حيثما يتم تحديد
Cove - وفيما يلي قيم مناسبة ومحددة لمستبدلات وبجموعات معينة تتم الإشارة إليها في هذه المواصفات. ويمكن استخدام هذه القيم حيثما يتناسب ذلك مع أي من التعريفات والنملذج الى تم الكشف عنها في هذا الطلب فيما سبق أو يتم الكشف عنها في هذا الطلب فيما بعد. ولتفادي الشك في ذلك, تمثل كل الأنواع المذكورة مظهرا معينا ومستقلا لهذا الاختراع. وتشتمل أمثلة (Cra) الكيل (Crs) الكيل على ميثيل وإيثيل وبروبيل وأيزو بروبيل :- بيوتيل» وتشتمل أمثلة (Cre) الكيل على ميثيل وإيثيل وبروبيل وأيزوبروبيل و4 - بيوتيل وبنتيل وهكسيل» وتشتمل أمثلة (Crag) الكيل على ميثيل وإيثيل وبروبيل وأيزو بروبيل وبنتيل وهكسيل وهيبتيل وأ وكتيل ونونيل» وتشتمل أمثلة (Cray الكانويل (Cra) = seal JSUT على فورماميد وميثيل وأسيتاميدو ميثيل وأسيتاميدو إيثيل» وتشتمل أمثلة هيدرو كسي JSST (Cl) ٠ وهيدر و كسي (Cre) الكيل على هيدر و كسي ميثيل و١ - هيدر و كسي dl و7 - هيدر وكسي إيثيل و3 - هيدر وكسي بروبيل» وتشتمل أمثلة هيدر ركسي (Coa) الكيل على ١ - هيدر و كسي إيثيل و7 - هيدر وكسي إيثيل و7 = هيدر وكسي بروبيل و7 - هيدر وكسي بروبيل و١ = هيدر و كسي أيزو بروبيل و3 = هيدر وكسي أيزو بروبيل؛ وتشتمل أمثلة داي هيدرو كسي (Cray الكيل على ١ ؟ — داى هيدرو كسي إيثيل و1 ١ ST ١ هيدرو كسي بروبيل و7 TY داى هيدرو كسي بروبيل و١ ؟ - داى هيدر و كسي بروبيل» وتشتمل أمثلة تراى هيدر و كسي (Cray ألكيل de 9 - تراى هيدر و كسي بروبيل» وتشتمل أمثلة (Cra) ألك و كسي كربونيل على ميثوكسي كربونيل وإيشوكسي كربونيل وبروبوكسي كربونيل» وتشتمل أمثلة (Crs) ألك وكسي كربونيل على ميثو كسي كربونيل وإيثوكسي كربونيل وبروبوكسي كربونيل وبنتوكسي كربونيل. ٠ وتشتمل أمثلة ؟ - (Cray) ألكوكسي كربونيل) إثنيل على ؟ = (ميثوكسي كربونيل)
0
إثنيل و 7 = (إيشوكسي كربونيل) إثنيل» وتشتمل أمثلة ؟ — سيانو - ؟ = ((مر©) الكيل إثنيل على ؟ -- سيانو Y= - ميثيل إثنيل و؟ = سيانو = ؟ = إيثيل إثنيل» وتشتمل أمثلة
" - نيترو - (STC) TY إثنيل على ؟ - نيترو - ؟ - ميثيل إثنيل TVs نيترو
Y - - إيثيل (Jed) وتشتمل أمثلة ؟ -< (Cry) ألكيل أمينو كربونيل) Jl على ؟ -
٠ (ميثيل أمينو كربونيل) إثنيل و3 = (إيثيل el كربونيل) (Jf) وتشتمل أمثلة (Ca) الكنيل على أليل وفينيل» وتشتمل أمثلة (Co) ألكينيل على إثينيل و3 = بروبينيل؛ وتشتمل أمثلة (Cra ألكانويل على فورميل وأسيتيل وبروبيونيل» وتشستمل أمثلة (Cra)
ألك و كسي على ميث وكسي وإيث و كسي وبروب وكسي» وتشتمل أمثلة SI (Cre) كسي
و (Craig) ألك و كسي على ميث وكسي oS sly وبروب وكسي وبنتوكسي» وتشتمل Anal
(Cg) ٠ ألكيل نيو على ميثيل ثيو وإيثيل ثيو» وتشتمل أمثلة (Crp) ألكيل أمينو على ميئثيل أمينو وإيثيل أمينو وبروبيل أمينو» وتشتمل أمثلة داى = (USI (Cray) أمينبو على داي ميثيل أمينو و14 = إيثيل - 14 -_ميثيل أمينو وداي إيثيل أمينو Ny = ميثيل - TN بروبيل
أمينو وداي بروبيل gal وتشتمل أمثلة Sle gaz هالو على فلورو وكلورو وبرومو؛ء وتشتمل أمثلة JSUT (Cp سلفونيل على ميثيل سلفونيل وإيئيل سلفونيل» وتشتمل أمثلة
٠ (مر©) الكو كسي - (Cra) ألك و كسي (Cre) ألكوكسي - (Cre) الك وكسي على ميث و كسي ميث و كسي و 7 - ميث و كسي إيثوكسي و 7 - A كسي إشوكسي TY
ميث و كسي بروب وكسي» وتشتمل أمثلة (Cra) ألك و كسي = (Cra) الكو كسي = (Cra)
ألك و كسي على TY (ميثوكسي ميثوكسي) إيشوكسي و 7 - =X) ميثوكسي (nS al إيثوكسي و© - TY) ميثوكسي (oS sl بروبوكسي و7 7 SLY) إيثوكسي)
- الك وكسي (Cr) = الك وكسي (Cr) = الك وكسي (Crag) إيثوكسي» وتشتمل أمثلة x
»ب - (Clg) ألك و كسي - (Cra) ألك و كسي - (Cra) ألك وكسي على ميث وكسي إشوكسي إين و كسي إيشوكسي إيثوكسي إيثوكسي؛ 55 Jor أمثلة (Cray الكوكسي = (Cra) الكوكسي - (Cr) الكوكسي - (Cr) الكوكسي - (Cra) الكوكسي على ميثوكسي إيش وكسي إيثوكسي إيثوكسي إيثوكسي» وتشتمل أمثلة (Cry الكو كسي = (Cra) الكوكسي - (Cy الكوكسي - (Cl) الكوكسي على ميثشوكسي إيثوكسي إيثوكسي إيشوكسي؛ وتشتمل أمثلة S(O) JS (Cr) أمينو على ميثيل سلفونيل أمينو وإشيل سلفونيل أمينو» وتشتمل أمثلة (Cra) ألكانويل أمينو (Cre) ألكانويل seal على فورماميدو وأسيتاميدو وبروبيونيل أمينو» وتشتمل أمثلة (Cry ألك و كسي كربونيل el على ميثوكسي كربونيل أمينو وإيشوكسي كربونيل أمينو» وتشتمل SI (Cray Nad (Cle) - 3 - ٠ الكانويل أمينو على 7<- ميثيل أسيتاميدو و10 = إيثيل أسيتاميدو Ny - ميثيل بروبيوناميدو» وتشتمل أمثلة (Cr) ألكيل SORNH - حيث « تكون ١ أو ١ - على ميثيل سلفينيل أمينو وميثيل سلفونيل أمينو وإيثيل سلفينيل أمينو وإيثيل سلفونيل أمينو؛ وتشتمل أمثلة (Cry) الكيل م(8)0 (Cr) ألكيل 18 = حيث « تكون ١أو ؟ - على ميثيل سلفينيل ميثيل أمينو وميثيل سلفونيل ميثيل أمينو و ؟ - (إيثيل سلفينيل) إيثيل eal Jt) - Y5 ٠ سلفونيل) إيثيل أمينو» وتشتمل أمثلة فلورر (Cr) ألكيل - 01ر56 - حيث « تكون ١ أو ؟ على تراى فلورو ميثيل سلفينيل أمينو وتراى فلورو ميثيل سلفونيل أمينو» وتشتمل أمثلة فلورو “NH (ST (Cru) SO) JS (Cra) حيث © تكون ١ أو ؟ — على تراى فلورو ميثيل سلفينيل ميثيل أمينو وتراى فلورو ميثيل سلفونيل ميثيل أمينو» وتشتمل أمثلة (Crp) ألك و كسي (هيدرو كسي) فوسفوريل على ميثوكسي ٠ (هيدر و كسي) فوسفوريل وإيشوكسي (هيدر و كسي) فوسفوريل» وتشتمل أمثلة داي -
ال" - (Cy) ألك وكسي فوسفوريل على داى = ميث و كسي فوسفوريل وداي - إيش eS فوسفوريل وإيث و كسي (ميث و كسي) فوسفوريل» وتشتمل أمثلة (Crus) الكيل 8(0)g = حيث تكون صفر أو ١ أو ؟ - على ميثيل ثبو وإيثيل ثيو وميثيل سلفينيل Joly سلينيل وميثيل سلفونيل وإيثيل سلفونيل» وتشتمل أمثلة فينيل ,(8)0 3 JBL و(8)0 = حيث و ٠ تكون صفر أو ١ أو ؟ - على فينيل ثيو وفينيل سلفينيل وفينيل سلفونيل ونافثيل ثيو ونافثيل سلفينيل ونافثيل سلفونيل على التوالي» وتشتمل أمثلة Jug أوكسي (Cray ألكيل على بزيل أوكسي ميثيل وبزيل أوكسي إيثيل» وتشتمل أمثلة سلسلة (Cag) الكيلين على تراى ميثيلين أو تتراميثيلين» وتشتمل أمثلة هيدر و كسي - (Cog) ألكوكسي على =X هيدرو كسي إيشوكسي و = هيدر وكسي بروبوكسي» وتشتمل أمثلة (Crag) ألك و كسي = FSI (Cre) (Ca) ٠ الكوكسي (Cr) ألكيل على ميث وكسي ميثيل وإيثوكسي ميثيل وبروبوكسي إيئيل» وتشتمل أمثلة داي (Cra) ألكوكسي (Crp) الكيل على داي ميثوكسي Jit وداي إيث و كسي ميثيل و١» TY داى ميثوكسي إيثيل و١» ؟ - داى إيشوكسي dl و ؟ - داى ميثوكسي بروبل و١» =F داى ميثوكسي بروبيل؛ وتشتمل أمثلة (Cra) ألك و كسي - هيدرو كسي (Cra الكيل على 3 - ميث وكسي -- TY هيدر وكسي بروبيل Ne و - هيدر و TY ToS ميث وكسي بروبيل TY ToS gl Ty هيدرو كسي بروبيل TY ميث و كسي - TY هيدرو كسي إيثيل» وتشتمل أمثلة هالو ميثوكسي (Cra) الكيل على كلورو ميث و كسي ميثيل وكلورو ميث و كسي إيثيل وكلورو ميث وكسي بروبيل و كلورو ميثو كسي بيوتيل وفلورو ميث وكسي ميثيل وفلورو ميث وكسي إيثيل وفلورو ميثوكسي بروبيل وفلورو ميثوكسي بيوتيل» وتشتمل أمثلة داي فلورو ميثوكسي (Cra) الكيل على داي ٠ فلورو ميث وكسي ميثيل وداي فلورو ميث وكسي إيثيل وداي فلورو ميث و كسي بروبيل؛
ove - - وتشتمل أمثلة داي هالو ميثوكسي (Cry) الكيل على داي فلورو ميثوكسي (Cra) (JSUT وتشتمل أمثلة تراى فلورو ميثوكسي (Cra) الكيل على تراى فلورو ميثوكسي ميثيل وتراى فلورو ميث وكسي إيثيل وتراى فلورو ميثوكسي بروبيل» وتشتمل أمثلة SV هالو (Cray (oo ste ألكيل على تراى فلورو (Cra) (oS ste الكيل» وتشتمل adel ٠ هالو ميثوكسي على كلورو ميثوكسي وكلورو ميثوكسي بروبيل وفلورو ميثوكسي ميثيل؛ وتشتمل أمثلة داي هالو ميثوكسي على داي فلورو ميثوكسي» وتشتمل أمثلة تراى Ap ميث وكسي على تراى فلورو ميثوكسي» وتشتمل (Cray del الكيل (Ca) = seal ألك و كسي على ؟ - ميثيل أمينو إيثوكسي و١ = إيثيل أمينو إيشوكسي» وتشتمل أمثلة داي - (مر©) ألكيل أمينو - (Cog) الك وكسي على 9 = داى ميثيل أمينو إيثوكسي ١7 - ٠ داى Jd أمينو إيشوكسي» وتشتمل أمثلة (Cr) الكيل أريل على Jere وفين إيثيل» وتشتمل أمثلة JSST (Co) كربامويل على ميثيل كربامويل وإيثيل كربامويل» وتشتمل أمثلة داي (Cray) ألكيل) كربامويل على داي (ميثيل) كربامويل وداي (إيثيل) كربامويل» وتشتمل أمثلة هيدر و كسي fo SI (Cray على هيدر و كسي Jer it] و7 - (هيدر و كسي إمينو) إيثيل و١ = (هيدر و كسي إيمينو) إيثيل» وتشتمل أمثلة (Cr) ve ألكوكسي إمينو - (Cra) ألكيل على ميث وكسي إمينو ميثيل وإيث وكسي إمينو ميثيل و١ - (ميث و كسي إمينو) إيثيل و 73 - (ميث وكسي (atl إيثيل» وتشتمل أمثلة مجموعات هالو على فلورو وكلورو وبرومو» وتشتمل أمثلة هالو SUT (Cray على هالو ميثيل و١ - هالو dl و؟ - هالو Jal و3 - هالو بروبيل» وتشتمل داي هالو (Cra) الكيل على داي فلورو ميثيل وداي كلورو ميثيل» وتشتمل أمثلة تراى هالو JSUT (Cra) على تراى فلورو ميثيل؛ © وتشتمل أمثلة نيترو (Cray ألكيل على نيترو ميثيل و١ = نيترو إيثيل و ؟ - نيترو Yodel
Ce. - ١و ألكيل على أمينو ميثيل و١ - أمينو إيثيل (Ca) نيترو بروبيل» وتشتمل أمثلة أمينو — - ١و de على سيانو JST (Cry أمينو إيثيل و = أمينو بروبيل» وتشتمل أمثلة سيانو
OSI (Cu سيانو إيثيل و3 = سيانو إيثيل و = سيانو بروبيل؛ وتشتمل أمثلة الكيل (Cray سلفوأميدو على ميثان سلفون أميدو وإيثان سلفون أميدو» وتشتمل أمثلة أمينو سلفونيل على ميثيل أمينو سلفونيل وإيثيل أمينو سلفونيل» وتشستمل أمثلة داي أمينو سلفونيل على داي ميثيل أمينو سلفونيل وداي إيثيل أمينو سلفونيل LST (CL) - ألكان سلفونيل أوكسي (Cr) و10 = ميثيل = 18 = إيثيل أمينو سلفونيل» وتشتمل أمثلة على ميثيل سلفونيل أوكسي وإيثيل سلفونيل أوكسي وبروبيل سلفونيل أوكسي» وتشتمل (Cr) الكانويل أوكسي على أسيتو كسي وبروبانويل أوكسي؛ وتشتمل أمثلة (Cr) أمثلة ألكوكسي على أسيتوكسي ميث وكسي وبروبانويل أوركسي (Cr) الكانويل أوكسي ٠ (Cray إيث و كسي وتيرت = بيوتيل كربونيل أوكسي ميث وكسي» وتشتمل أمثلة كرب و كسي ألك و كسي على كرب وكسي ميث وكسي وكربوكسي إيثوكسي وكرب وكسي بروبوكسي؛ ألكيل أمينو كربونيل على ميثيل أمينو كربونيل وإيثيل أمينو كربونيل» (Cray وتشتمل أمثلة ألكيل) أمينو كربونيل على داي ميثيل أمينو كربونيل وداي إيثيل (Cra) وتشتمل أمثلة داي سيكلو الكيل على سيكلو بروبيل وسيكلو بيوتيل (Cag) أمينو كربونيل» وتشتمل أمثلة ve سيكلو الكيل على سيكلو بيوتيل (Ca) وسيكلو بنتيل وسيكلو هكسيل» وتشتمل أمثلة سيكلو الكنيل على سيكلو بروبنيل (Cag) وسيكلو بنتيل وسيكلو هكسيل» وتشتمل أمثلة (Cra) = Ny وسيكلو بيوتينيل وسيكلو بنتينيل وسيكلو هكسينيل» وتغتمل أمثلة داي i] ألكيل) أمينو ميثيل إيمينو على داي ميثيل أمينو ميثيل إيمينو وداي إيثيل أمينو ميثيل ألكيل = حيث 0555 صفر (Cry) هيدر وكسي -8)0(, SSI (Cra وتشتمل أمثلة x
وس أو ١ أو ؟ - على mY (ميثيل ثيو) -- TY هيدر وكسي بروبيل و3 - (ميثيل Ym - هيدر وكسي بروبيل TT (ميثيل سلفينيل) -- TY هيدرو كسي بروبيل Jin) TV سلفونيل) = ؟ = هيدر و كسي بروبيل» وتشتمل أمثلة سيانو - (هيدر و كسي) (Cra) JSS على ١ - سيانو - ؟ - هيدر وكسي بروبيل و3 -- سيانو - ؟ - هيدرو كسي ٠ بروبيل. ويتم إيضاح أمثلة لمورفولينو - إيشوكسي (Cra) ألكيل ND) - ميثيل) ببرازينو - إيشوكسي (Cry ألكيل بواسطة: x Na 0—(CH,}, با للا ¢dly=n 4 NJ 0 0,5 X ويتم إيضاح أمثلة ل ؟ — أو © — أو 4 - بيريديل (م©) الكيل أوكسي (Cra) الكيل بواسطة: م I, ااه إرنزع) ص الب (GH), 0— (GH, 0 (GH, 0 =m : لل تنيه 2 ١ إل . وتعتبر أمثلة ؟ - أو = أو 4 = بيريديل (Cra) ألكيل أوكسي (Cr) الكيل كما سبق إيضاحها بالنسبة إلى ؟ - أو © - أو 4 - بيريديل (Cr) الكيل أوكسي JI (Cra) ولكن عندما تكون ١ =m إلى 4. وتكون أمثلة ؟ <- أو ؟ - أو ؛ - بيريديل (Cr) JSUT أمينو (Crag) ألكيل ممائلة لمركبات الألكيل أوكسي السابقة؛ مع إحلال ال 0 محل
(NH وبشكل ممائل تكون أمثلة ؟ - أو ؟ - أو 4 - بيريديل SUT (Crg) | سلفونيل
.50 الكيل مركبات مثلما سبق بيان ذلك مع إحلال ال © مل (Cia)
ويتم إيضاح أمثلة ل 18 - ميثيل (إميدازو - ١ أو ٠ - يل) SI (Cray أوكسي
(Cra) ألكيل بواسطة:
ا 7 N | 2 1 4 م (CHL) N™ / لل م O—(QH,), / (C ملياه)-0 =m لل ١ =n إل 6. ويتم إيضاح أمثلة لإعيدازر - )= (Cre) Jo ألك و كسي (Cra) الكيل بواسطة: يدلا 0 Nor Ny (CH), OCH), ١ =m لل نيه ح Ad ١
وتتمثل مشتقات منها في مركبات أسيتال وميثيل وفينيل حلقية تختوي على ه - و -
أعضاء في ٠ — داي أ و كسولان — 4 - يل و ؟ - ميثيل — TV = داى أو كسولان - ؛ h— ٠ و7» ؟ - داى ميثيل - ١ ؟ - داى أو كسولان - 4 - يل و7» ؟ = داى ميثيل
=r) - داى أوكسان - 4 - يل (Ys ؟ = داى ميثيل = ١ ؟ - داى أوكسان - ه
- ا - يل و١» * - داى أو كسان - ؟ hm و 3 - فينيل = ؟ - داى أ وكسولان f= - يل و؟ - (4 - ميثيل فينيل) -- mr أوكسولان - 4 - يل. وتشتمل قيم معينة مجموعة ARD على سبيل المثال بالنسبة لمجموعات 82م الي تحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على فيوران وبيرول وثيوفين» وبالنسبة لمجموعات 82م الي تحتوي ٠ على من واحد إلى أربعة ذرات 18 على بيرازول وإميدازول وبيريدين وبيربميدين و بيرازين وبيريدازين VT YY Oy ؟» 4 - ترايازول وتترازول» وبالنسبة مجموعات AR2 الي تحتوي على ذرة N واحدة وذرة 0 واحدة على أ و كسازول وأيزو كسازول وأوكسازين» وبالنسبة لمجموعات 82م الي تحتوي على ذرة N واحدة وذرة 8 واحدة وثيازول وأيزوثيازول» وبالنسبة AR2 ole gest الي تحتوي على ذرتين N وذرة 8 واحدة على ١؛ 44700٠ وا 4 — تيادايازول. وتشتمل أمثلة معينة لمجموعة 8828 على سبيل JU على داي هيدرو بيرول (وبالتحديد oF
TRY هيدرو بيريدين (وبالتحديد VS (RT ET داى هيدرو بيرول - ٠ تتراهيدرو بيريد ET < يل). وتشتمل أمثلة معينة مجموعة 1820م على سبيل JU على تتراهيدرو فيوران وببروليدين ومورفولين (وبشكل مفضل مورفولينو) ونيو مورفولينو (وبشكل مفضل تيو مورفولينو) وببرازين (وبشكل مفضل ببرازينو) وإعيدازولين وببريدين =F Vy داى أو كسولان t= - يل و١» =v داى أو كسان - 4 - يل و١» ؟ - داى أوكسان - ه gdm - داى أ وكسان — ؟ - يل. وتتمثل نماذج معينة أخرى في م ركبات أسيتال حلقية تحتوي على 0 - و4 — أعضاء مثلما تم تحديدها في هذا الطلب من قبل.
اس وتشتمل قيم معينة لمجموعة ARB على سبيل المثال على نظم حلقية ثنائية مندبحة مع بتوء تحتوي على حلقة أريل غير متجانسة مكونة من * - أو ١ = أعضاء وتححوي على ذرة نيتروجين واحدة وبشكل اختياري على ١ -- 9 ذرات غير متجانسة أخرى يتم اختيارما من أكسحين وكبريت ونيتروجين. وتشتمل أمثلة معينة لتلك النظم الحلقية على سبيل المثلل ٠ إندول sug فيوران وبتزوثيوفين وبزابميدازول وببزوثيازول jus أيزو ثيازول وبتزوكسازول ug أيز و كسازول وكينولين وكين و كسالين وكينازولين وفثالازين وسينولين. وتشتمل أمثلة معينة أخرى لجموعة ARS على نظم حلقية ثائية ه /ه -رد/ Wy تحتوي على ذرات غير متجانسة في كلا الحلقتين. وتشتمل أمثلة معينة لتلك النظم الحلقية على سبيل المثال على بيورين ونفثيريدين. ٠ وتشتمل أمثلة معينة أخرى لمجموعة ARS على نظم حلقية ثنائية لأريل غير متجانس بذرة نيتروجين واحدة على الأقل كرأس جسر وبشكل اختياري من ١ - © ذرات غير متجانسة أخرى يتم اختيارها من أكسجين وكبريت ونيتروجين. وتشتمل أمثلة معينة تلك النظم الحلقية على سبيل المثال على: nr — بيرولو »٠[ ؟ a= بيرولء وبيرولو b= oY] ثيازول» و —HY Hy إفيدازرل [a= يداز إن ؟ - 1١و dam [a= ؟ [ lel — HY ve - ؟ OV] بيرول» وبيرولو ]2 - # a] أوكسازول» و111- إميدازول le - ؟ »١[ بيرولو Jad [=v or] وإعيدازو Jp b=) co] أيز و كسازول» وإعيدازو [b
AN] بيريدين» وبيرازولو [a= 0 OV] sly بيريدين» [a= ؟ OV] إنداوليزين» وإعيدازو ؟ = ع] بيريميدين» وبيرولو »٠[ بيريدازين» وبيرولو [b= OV] بيريدين» وبيرولو [a—o
- وس »٠[ ¥ -2] بيرازين» OV] Sums ؟ -] بوركيدين وبرريم ١ of] -] - و - ترايازول» و5 - ترايازول fame A] بيوريدين» وإميدازو YO] -ء] بيركعيدين؛ وإعيدازو [» ؟ [a= بيرازين؛ وإقيدازر OV] ؟ [a= بركعيدين يداز زه [a= بيرازين» وإعيدازو [a= 0 OV] ببريميدين» »١[ silly ؟ [b= - بيريدازين» و8- o ترايازولو [a - vce] بيرميدين» وإعيدازو [b= co] أ وكسازول وإميدازو oY] - 6] أ و كسازول. وتشتمل أمثلة معينة أخرى من تلك النظم الحلقية على سبيل المثال على Son -- [HV] fe - oY] أ وكسازين» و[117] أوكسازولو [©» 6 [a= بيريدين» [Hy - بيورولو إن ١-م] أروكسازين روريم إضننج] A 4] أ وكسازين. وتتمثل نماذج معينة ٠ أخرى لنظم حلقية ثنائية — of في إميدازو أ وكسازول أو إميدازو يازول» وخصوصا إعيدازو co] - 5] ثيازول» أو إعيدازو fo - ١ ox] ثيازول أن يدان [b= ov] أو كسازول. وتشتمل أمثلة معينة ل AR3a وط3عم على سبيل JU على إندولين ربكت كت Vet ىف 8 - مكساهيدرريريدر [ga] fe =) or] أوكسازين حم -يل رك تف ve الم هد - هكساهيدرو إعيدازر OV] ه -م] بيريدين = لديل رك ف مو - تتراهيدرو أوكسازولر [ي Jag بويدين -7 - يل رد فكت —ah AV هكساهيدرو أوكسازوتر oF] ؟ = fa بيريدين - [Ho HY] (SaV)y oe = V حا لاه - داى هيدرو ١ OV] Pam - م] أوكسازول - ؟ يل or oY A [Ho] Savy لاج- تتراهيدروبيرولر OV] ؟ = [oe إفيدازول -جحيل رافق a Voy - [Ho HY] --داى هيدرو بيرولو OV] ؟ - ع] أ وكسازول - + - يل [Ho HY] - بيرولو
- ؟ ON] داي هيدرو بيرولو - © oY [Ho] ع] أو كسازول - + - يل و - Ya] [C إعيدازول - + -- يل [Ho HY]5 - بيرولو fe = YO] يازول - ١ -يل, [Hols (fm ثياوزل - ؟ fe = ؟ OV] داى هيدرو بيرولو —av ١ — [Ho HY], بيرولو Yo] -ع] het = [HV] hmv mda هه - تتراهيدرو بيرولو fe - ١ 7[ 6 أو كسازين = ah Aco ٠ = [HY] yh = V — تتراهيد روأ و كسازولو — [a—¢ or] داى هيدرو أو كسازولار — Aco —[HY]y يل» - V— بيريد ]2 - 4 or] بيريد - hmv و 8 - داى هيدرو a] gla ٠ه - م] بيريد - ١ - يل. وتشتمل قيم معينة لمجموعة ARG على سبيل المثال على [a] do كينولين؛ و ؟ - (Jaa [a= ؟ OV] بيرولو - HY 5 أيزوكينولين» [a] أيزو كينولين» وبيرولو Jam - زي١و أيزو إندول» [a= oY] إعيدازو - Hey إندول» [a= ؟ OV] إعيدازو mH, ٠ إميدازول [a= 4 ov] إندول» وإعيدازول ]0 ؟ [a= كينولين ويدار [a = ov] أيزو كينولين» وإميدازو [amo] كينولين وإميدازو fam) co] أيزو كينولين. وتتمثل التسمية المستخدمة في التسمية الموجودة على سبيل JE في: Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen), W.L.Mosby (Interscience
Publishers Inc., New York), 1961, Parts 1 and 2. yo وعندما يتم إدراج مجموعات استبدال اختيارية؛ فلا يكون ذلك الاستبدال بشكل مففضسل استبدالا ثنائيا مضاعفا ما لم يشار إلى غير ذلك بطريقة أخرى. وإذا لم يشار لذلك في مكان آخرء تكون بجموعات الاستبدال الاختيارية المناسبة لمجموعة معينة هي تلك الي يشار إليها بالنسبة لمجموعات ale في هذا الطلب.
IV
داى أو كسولان - 4 - يل =v ١ مثل AR2D وتكون مجموعات الاستبدال المفضلة على —t ١ ؟ - داى أوكسان - ه - يل أو a داى أوكسان - 4 - يل أو =r أو بمجموعات استبدال يتم SU داى أو كسان — ؟ - يل عبارة عن استبدال أحادي أو (Cras رما في ذلك الاستبدال الثنائي الملضلعف) LSU (Cra) اختيارها بشكل مستقل من deter ألكانويل» وسيانو» وتراى فلورو (Cras وأسيتاميدو of ألكيل (Cray g الكوكسي؛ ٠ وفينيل|. عبارة عن استبدال CY2 01771 الاستبدال الاختيارية المنفضلة على ole ses وتكون الكيل (تتضمن استبدال (Cra) أحادي أو ثنائي بمستبدلات يتم اختيارها بشكل مستقل من الكيل نيو (Crys (oS SI (Cras oS SSI (Cra) s مضاعف) وهيدر و كسي JUS ألكانويل وسيانو وتراى فلورو ميثيل. (Clays وأسيتاميدو ٠ وتشتمل الأملاح المقبولة صيدلانيا المناسبة على أملاح إضافة حمضية مثل ميثان سلفونات وفيومارات وهيدر وكلوريد وسيترات ومالييات وطرطرات وهيدروبروميد (بشكل أقل تفضيلام. وتكون الأملاح المفضلة أيضا هي الأملاح المتشكلة بحمض فوسفوريك وكبريتيك. وتتمثل الأملاح المناسبة في مظهر آخر في أملاح قاعدية مثل ملح معدن قلوي die مثل صوديوم وملح معدن لاقلاء أرضية مثل كالسيوم أو مغنيسيوم وملح أمين عضوي ٠ إيثيل ببريدين وبر و كاين وداي = Noy تراى إيثيل أمين ومورفولين ولا - ميثيل ببريدين - Ny (؟ = هيدر وكسي إيثيل) أمين mis داي بزيل إيثيل أمين - Ny بزيل أمين أن يوجد أكثر من كاتيون أو Say جل وكامين وأحماض أمينية مثل ليسين. d - ميثيل أنيون واحد» اعتمادا على عدد الفعاليات المشحونة وتكافؤ الكاتيونات والأنيونات. ويتمثل الملح المفضل المقبول صيدلانيا في ملح الصوديوم. »
YA - - ومع ذلك» لتسهيل عزل الملح أثناء التحضير» يمكن تفضيل الأملاح الي تكون أقل قابلية للإذابة في المذيب المنتقى سواء كانت مقبولة أو غير مقبولة صيدلانيا. وممكن إعطاء مركبات الاختراع في صورة العقار الأولى الذي يتم تكسيره في الجسم البشري أو الحيواني للحصول على مركب الاختراع. (Sy استخدام عقار أولي لتغيير أو تين ٠ المظهر المادي و/أو الحركي الدوائي للمركب الأصلى ويمكن تشكيله عندما يحتوي المركب الأصلي على بجموعة مناسبة أو على المستبدل الذي يمكن اشتقاقه لتشكيل عقار أولي. وتشتمل أمثلة العقاقير الأولية على إسترات قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي لمركب الاختراع أو لملح منه مقبول صيدلانياً. وهناك صور مختلفة للعقاقير الأولية معروفة في الفن» أنظر على سبيل المثال: a) Design of Prodrugs, edited by H.
Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in ٠١ Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K.
Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H.
Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H.
Bundgaard p. ;)1991( 113-191 Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); Vo .11 )0 d) H.
Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and N.
Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984). 3 وتشتمل مشتقات عقاقير أولية مناسبة لبيريدين أو ترايازول على أسيل أوكسي مييل بيريدينيم أو أملاح ترايازوليم مثل هاليدات» على سبيل المثال على عقار أولي مثل:
- وم - 0 0 84 Ney oon حرم RN م 7 88 (راجع: et al . 42" Interscience Conference on Antimicrobial Agents and نعلةح2قصصة 1.7 Chemotherapy, San Diego, 2002; Abstract F820). ٠ وتتمثل عقاقير أولية مناسبة Ole gat هيدر وكسيل في استرات أسيل لإسترات أستال = كربونات لها الصيغة (RCOOC(R, RNOCO- حيث R تكون LSI (Cry) ول تكرن (Cra) JS أو 11. وتتمثل عقاقير أولية أخرى مناسبة في إسترات كربونات وكربامات RCOO- و- .RNHCOO ويتمثل إستر قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي لمركب الاختراع أو لملح منه مقبول صيدلانيا ٠ يحتوي على مجموعة كرب وكسي أو هيدر وكسي على سبيل المثال في الإستر المقبول LoVe الذي يتم تحلله بالماء في الجسم البشري أو الحيواني لإنتاج الكحول الأصلي. وتشتمل إسترات مناسبة مقبولة صيدلانيا للكرب و كسي على إسترات (Cre) ألك و كسي ميثيل مثل ميث وكسي ميثيل» وإسترات (Clg) الكانويل أ وكسي ميثيل مثل بيفالويل أ وكسي (Jeter وإسترات Jedd وإسترات (Cag) سيكلو ألكوكسي كربونيل أوكسي (Cre) الكيل Jo ١ - سيكلو هكسيل كربونيل أوكسي إيثيل» وإسترات »١ 3 - داى أ وكسولان - ؟ - أونيل ميثيل مثل 0 = Je ١ء 3 - داى أ وكسولان - ؟ - يل (Jr وإسترات
Ce.
(Clg) ألكوكسي كربونيل إيثيل مثل ١ - ميث وكسي كربونيل أوكسي إيثيل وعكن
تشكيلها عند أي مجموعة كرب وكسي في مركبات هذا الاختراع. ويشتمل إستر قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي لمركب الاختراع أو لململح منه مقبول صيدلانياً يحتوي على بجموعة أو بجموعات هيدر وكسي على إسترات غير عضوية Jt ٠ إسترات فوسفات (تتضمن إسترات فوسفوراميديك حلقية) وإيثرات »- أسيل Sal ألكيل والمركبات المتعلقة بها الي تحلل الإستر بالماء في الكائن الحي لتعطي مجموعة أو بجموعات الهيدر وكسي الأصلية كنتيجة لذلك. وتشتمل أمثلة لإثيرات » - أسيل أوكسي الكيل على أسيت و كسي ميثوكسي و7 ؟ - داى ميثيل بروبيونيل أوكسي ميثوكسي. وتشتمل نخبة من المجموعات المشكلة لإستر قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي للهيدرو كسي ٠ على (Crag) الكانويل وبتزويل وفينيل إسيتيل وبتزويل به استبدال وفينيل أسيتيل (Cro) ألك وكسي كربونيل (للحصول على إسترات كربونات ألكيل) وداي = FSC) كربامويل و17 = (داي - (Cra) الكيل أمينو (Cra) = N = (td الكيل كربامويل (للحصول على كربامات) وداي = (Cua) ألكيل أمينو أسيتيل وكرب و كسي (Cos) الكيل كربونيل وكرب وكسي أسيتيل. وتشتمل أمثلة لمجموعات استبدال حلقية على فينيل أسيتيل 00 وبتزويل على كلورو ميثيل أو أمينو ميثيل و(م©) الكيل أميتو ميثيل وداي - (Cra) الكيل) أمينو ميثيل» ومورفولينو أو ببرازينو مرتبط من ذرة نيتروجين الحلقة عن طريق مجموعة ميثيلين رابطة بالوضع ؟ - أو 4 - لحخلقة البتزويل. وتشتمل إسترات أخرى هامة قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي على سبيل المثال على (Cre) COCR? ألكيل = C0 - (حيث “18 تكون على سبيل المثال بتزيل أوكسي = (Crp) ألكيل به استبدال اختيباري أو vo فينيل به استبدال اختياري» وتشتمل مجموعات الاستبدال المناسبة على مجموعة فينيل في تلك
4١ - - الإسترات على سبيل المثال على 4 - (Cra) ببرازينو - (Cra) الكيل» وببرازينو - (Cra) الكيل ومورفولينو - SSI (Crag) ويتم كالتالي وصف إسترات مناسبة قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي لمركب له الصيغفة (0. ويمكن على سبيل المثال تحويل »١ ؟ - دايول إلى حلقة لتكوين إستر حلقي له الصيغة (PDI) ٠ أو بيروفوسفات له الصيغة (PD2) يمكن تحويل »١ 7 - دايول إلى حلقة لتكوين إستر حلقي له الصيغة (003): HO- i 0 0 0 م2 O—F wo f Feom 0 0 0" ”0 LY (PD1) (PD2) (PD3) وتعتبر إسترات لمركبات لها الصيغة (I) حيث يتم حماية وظيفة أو وظائف — 110 في (PD2) 5 (PDI) و(003 بمجموعة JSUT (Cua) أو فينيل أو بتزيل مركبات وسيطة مفيدة ٠ ا لتحضير تلك العقاقير الأولية. وتشتمل إسترات أخرى قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي على إسترات فوسفور اميديك وأيضاً مركبات الاختراع الي تشكل فيها أي بجموعة هيدر وكسيل حرة بشكل مستقل إستر فوسفوريل pd) تكون )١ أو فوسفيريل mpd) تكون صفر) له الصيغة (0004): 0 Japa HoT >So”
HO
(PD4)
- -
ولتفادي الشك؛ فإن الفوسفينو يكون (Cra) 3 ~POYOH)y ألك و كسي (هيدر و كسي)
فوسفوريل يكون مشتق (Cra) ألك و كسي أحادي — -O-P(O)(OH); وداي = (Cia)
ألك و كسي فوسفوريل يكون مشتق (Cra) ألك و كسي ثنائي ل -0-P(O)OH),
وتشتمل مركبات وسيطة مفيدة لتحضير تلك الإسترات على مركبات تحتوي على Leyes ٠ أو بمجموعات لا الصيغة (004) الى يتم بشكل مستقل فيها حماية أي أو كلا مجموعات
ال 011- في (PDI) بواسطة بجموعة (Cra) ألكيل (وتكون تلك المركبات أيضاً م ركبلت
هامة (WI أو فينيل أو فينيل (Crp) الكيل (ويوجد في بجموعات الفينيل استبدال اختياري
بواسطة بجموعة أو بجموعتين يتم اختيارها من (Cra) ألكيل ونيترو وهالو (Cra)
الكوكسي.
(PD3)y (PD2) 5 (PDI) عقاقير أولية تحتوي على بجموعات ثل pad وبالتالي» يمكن ٠ و(004 بتفاعل مركب للاختراع يحتوي على مجموعة أو بجموعات هيدرو كسي مناسبة مع على كلورو أو مجمورعة داي JU عامل فسفرة محمي بشكل مناسب (يحتوي على سبيل ألكيل أمينو تاركة) ويلي ذلك أكسدة (إذا لزم الأمر) ونزع للحماية. وتشتمل عقاقير أخرى مناسبة على إثيرات فوسفونو أوكسي ميثيل وأملاحهاء على سيل
vo المثال على عقار أولي ل 8-011 مثل:
Na راسم J OQ Na
0 وعندما يحتوي مركب للاختراع على عدد من مجموعات هيدرو كسي حرة»؛ فإنه يمكن حماية لمجموعات الي لا يتم تحويلها إل وظيفية عقار أولي (باستخدام مجموعة —t بيوتيل = داي ميثيل سيليل على سبيل المثال) ونزع حمايتها بعد ذلك. (Say أيضاً استخدام طرق إنزيمية لفسفرة أو إزالة فسفرة وظيفيات الكحول بشكل إنتقائي.
٠ وحيث يمكن لأملاح مقبولة صيدلانياً لإستر قابل للتحلل بالماء في كائن حي أن تشكل فإن ذلك يتم تحقيقه بواسطة تقنيات تقليدية. (JUL يمكن على سبيل SS AJ تحتوي على بجموعة لها الصيغة (PDI) و/أو (0002 و/أو (D3) و/أو (04م أن تتأين (جزئياً أو بالكامل) لتكوين أملاح مع عدد مناسب من الأيونات المضادة. وبالتالي» إذا كان عقاراً أولياً لإستر قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي لمركب الاختراع يحتوي على سبيل
٠ المثال على بجموعتين (PDE) فتكون هناك أربعة وظيفيات ل HO-P- موجودة في الجزئ لكلي» يمكن لكل منها تشكيل ملحاً مناسباً aly يمكن على سبيل المثال للجزئ الكلسي تشكيل ملح أحادي أو ثنائي أو ثلاثي أو رباعي الصوديوم). ويكون لمركبات الاختراع الحالي مراكزاً UIST عند الملوضع 0-5 لحلقة أ وكس لزوليدينون أو أيزو كسازولين 3. وعندما تكون «: أكبر من صفرء فإنه يمكن أن توجد مراكز كيرالية
٠ إضافية عند الموضع C-4 أو C5 للحلقة A وتكون لمزدوجات التجاسم الفعالة صيدلانياً الصيغة (Ta) التالية:
©-©0.. مر ا (fa)
— م حيث يتم تثبيت المركز الكيرالي للحلقة B في الاتحاه المبين (بالتشكيل (SR) عادة؛ اعتماداً على طبيعة (By Cy R2b وتعمل الحلقة B كمجموعة حاملة Ags حيث يمعكن bof الاستبدال oly المراكز الكيرالية عند الحلقة A أن تختلف ويمكن أن تؤثر على إذا ما كانت الحلقة A ترتبط بشكل مستقل أيضاً مع موضع الحامل الدوائي الرابط. ه فعلى سبيل المثال» عندما تكون الحلقة م حلقة gpl كسازولين وتكون الحلقة 8 أ وكسازوليدينون» يكون لمركبات الاختراع الحالي مركز كيرالي عند الموضع 6-5 لحلقة الأ و كسازوليدينون وعند الموضع C-4 و/أو كج wd الأيرو كسازولين إعتماداً على n ded (وبشرط أنه إذا كانت « SES فإن حلقة SANE كسازولين لا يوجد فيها استبدال ثنائي بشكل مضاعف بواسطة Sle gost استبدال متمائلة). ويكون عندئذ لمزدوج التجاسم :)11 (الموضحة حيث يتم تمثيل المجموعة © بواسطة بمجموعة (Ib) الفعال صيدلانيا الصيغة ٠ 88 ia Rb 0 oN 7 ا _ A lt بجا TAP (Fam ب n 1 مركا 6 طية (Ib) (IC) ويكون لمزدوج التجاسم المفضل الصيغة
Ra R,a' Rb 0 ~N oN J A
A Up
Ra” ce NTN لكا R,b
Ra Rb (Ic)
هع -
ويشتمل الاختراع الحالي على مزدوج التجاسم النقي Gl) (IC) سابقاً أو على خليط من مزدوجات التجاسم الي تكون فيها مجموعة الاستبدال على حلقة الأيز و كسلؤولين (65 في الصيغة البنائية (Ie) خليط من المتشاكلات السكرية. وعندما Rib تكون CY »١ ؟ - ترايازول متصل عند الذرة - IN يكون لمزدوج التجاسم
٠ النقي الممثل بالصيغة (To) التشكيل (58) على حلقة الأ وكسازوليدينون. وعندما Rib تكون ب1011)0-0(8-» يكون لمزدوج التجاسم النقي الممثل بالصيغة (Io) التشكيل )58( على حلقة الأ وكسازوليدينون. ويكون عادة لمزدوج تجاسم الصيغة (Ic) المبينة سابقاً التشكيل )55( على حلقة الأيز و كسازولين؛ برغم أنه تكون لحلقات معينة (معتمدة على طبيعة ICR التشكيل (SR) على حلقة الأيز و كسازولين.
٠ وعندما Rb تكون FY) - ترايازول متصل عند الذرة - oN فإنه في هذا الطلب يتم وصف خليط لمزدوجات التجاسم الممثلة بالصيغة (Io) كخليط لمزدوجات التجاسم 5R,) SR) 3 (5'S ب58). وعندما Rib تكون ب1111)0-0(8-) فإنه يتم في هذا الطلب وصسف خليط لمزدوجات التجاسم الممثلة بالصيغة (Io) كخليط لمزدوجات التجاسم (58,558) و(5 .(S,5R
vo وإذا كان يتم استخدام خليط لمتشاكلات سكرية على مركز الأ و كسازوليدينون الكوالي؛ يكون مطلوب مقداراً كبيراً (اعتماداً على نسبة مزدوجات التجاسم لتحقيق نفس التأثبر بنفس وزن المتشاكل الفعال صيدلانياً. وعلاوة على ذلك يمكن أن يكون لبعض مركبات الاختراع مراكز كبيرالية أخرى» على سبيل المثال عند '-0. وعندما يكون المستبدل على حلقة أيز و كسازولين عند (C4 فيتطبق
تقليداً مماثلاً لذلك المذكور سابقاً بالنسبة للمستبدلات عند '0-5. وتوجد على سبيل JL) أيضاً إمكانية لمستبدل عند كل من Coa و0-5. وإمكانية بأنه يمكن لتلك المستبدلات LA أن تحتوي على مراكز AS وينبغي إدراك أن الاختراع يتضمن كل تلك المخاليط الضوثية ومزدوجات التجاسم والراسمية وال يكون لا فعالية مضادة للبكتريا. ومعووف في ٠ الفن كيفية تحضير الصور الفعالة ضوئياً (على سبيل المثال» بتحليل الصورة الرا مية بتقنيات إعادة التبلور أو بالتخليق الكيرالي أو بالتحليل الإنزيمي أو بالتحول الحيوي أو بالفصل الكروماتوجرافي) وكيفية تحديد الفعالية المضادة للبكتريا مثلما يتم وصف ذلك فيما بعد في هذا الطلب. ويمكن لبعض مركبات الاختراع أن يكون لها مظاهر 1/80 ملائمة أكثر من مركبات ٠ أخرى للاختراع؛ يمكن أن Las من الحجم الفراغي و/أو الكيمياء الفراغية للمستبدلات على حلقة الأيز و كسازولين. ويتم إيضاح ذلك بالأمثلة JU) حيث تعتمد فعالية الل MAO على التشكيل الكيميائي الفراغي للمستبدل Ry على حلقة الأيز و كسازولين. وتوضح هذه الأمثلة أن لمتشاكلها السكري (5:8) قيمة أعلى Ki cold) (فعالية منخفضة).
Ju المركب بالميك Sys F 0 = حمر AN A J N= 1 0 CI - ps wa \_/ Ai o\ Ho : 0 OH = - pea pivany a لأس N=N 0 0 0-0-0-5 - N J \_7 Ai oY ب a HO + 01 F 0 / . NAVA VANS VER : HO H OH F Q N= Ta A 0 4 WAY LA ot avi Ne - No HO OH * - قيم تقريبية يتعلق الاختراع بكل الصور الصنوية لمركبات الاختراع الي يكون لما فعالية مضادة للبكتريا. ويجب Lad إدراك أنه يمكن وجود مركبات معينة للاختراع في صور ذوابات بالإضافة إلى صور غير ذوابية مثل الصور المميأة على سبيل المثال. وينبغي إدراك أن الاختراع يشمل كل تلك صور الذوابات الي يكون لا فعالية مضادة للبكتريا.
- م48 - وينبغي أيضا إدراك أنه يمكن لمركبات معينة للاختراع إظهار صور بلورية متعددة وأن الاختراع يشمل كل تلك الصور الى يكون لما فعالية مضادة للبكتريا. ومثلما سبقت الإشارة» فقد أكتشفنا مجموعة من المركبات الى يكون لما فعالية جيدة ضد نطاق واسع من مسببات الأمراض الموجبة تحاه صبغة جرام وال تشتمل على كائنات حية 0 معروفة بمقاومتها لمعظم المضادات الحيوية المستخدمة بشكل le بالإضافة إلى الفعالية المضادة لمسببات الأمراض الشديدة الحساسية والسالبة old صبغة جرام مثل إنفلونزا - H والزلات - 14 وسلالات المكورات النجمية والحراشف البرعمية. ويكون للمركبات التالية خواص صيدلانية و/أو مادية و/أو حركية دوائية مفضلة. ويتم في أحد نماذج الاختراع توفير مركبات لا الصيغة (1)» ويتم في نموذج بديل توفير ٠ أملاح مقبول صيدلانيا لمركبات لها الصيغة (1)» ويتم في نموذج آخر بديل توفير إسترات قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي لمركبات لما الصيغة (0)» ويتم في نموذج بديل آخر توفير أملاح مقبولة صيدلانيا لإسترات قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي لمركبات لا الصيغة (I) وفي أحد المظاهر» يكون الإستر القابل للتحلل بالماء في الكائن الحي للمركب الذي تكون له الصيغة (D) عبارة عن إستر فوسفوريل (مثلما يتم تحديده بالصيغة (PDA) مع npd ك .)١ مركبات لها الصيغة (1) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم اختيار © من أي بجموعة من المجموعات من 0 إلى 0 الي مكل مظاهر منفصلة ومستقلة للاختراع.
وتتضمن مركبات الاختراع المفضلة بالتحديد مركب للاختراع أو ملح مقبول صيدلانيا أو
إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يكون للمستدلات A رق رن RT
Ria وطانظ وديا Roby ودية وطيع Ra's Reas Rsa'y Rsas ومستبدلات أخرى م ذكورة
سابقا القيم الي سبق الكشف عنها في هذا الطلب من قبل أو أي من القيم التالية (الى يمكن 0 استخدامها حيثما يتناسب مع أي من التعريفات والنماذج الى يتم الكشف عنها في هذا
الطلب فيما بعد أو الى تم الكشف عنها في هذا الطلب من قبل):
يتم في أحد النماذج توفير مركبات مثلما تم تحديد ذلك في هذا الطلب في الصيغة )1( of
ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» يتم فيها تمثيل الجموعة
© بواسطة المجموعة D
٠ ويتم في نموذج آخر توفير مركبات مثلما تم تحديد ذلك في هذا الطلب في الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» يتم فيها تمثيل C as sash) بواسطة المجموعة E ويتم في نموذج آخر توفير مركبات مثلما تم تحديد ذلك في هذا الطلب في الصيغة (ل) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» يتم فيها تمثيل المجموعة 6
F بواسطة المجموعة ١ أو ملح (D) ويتم في نموذج آخر توفير مركبات مثلما تم تحديد ذلك في هذا الطلب في الصيغة © مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» يتم فيها تمثيل المجموعة
بواسطة المجموعة 0.
م ويتم في نموذج آخر توفير مركبات مثلما تم تحديد ذلك في هذا الطلب في الصيغة () أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» يتم فيها تمثيل المجمورعة 6 بواسطة المجموعة H ويتم في نموذج آخر توفير مركبات مثلما تم تحديد ذلك في هذا الطلب في الصيغة () أو ملح ٠ مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» يتم فيها Cis god) Jif بواسطة المجموعة 1. ويتم في نموذج آخر توفير مركبات مثلما تم تحديد ذلك في هذا الطلب في الصيغة (1) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن A يتم فيها تمثيل المجمورعة ع بواسطة is ses) [. ٠ ويتم في نموذج آخر توفير مركبات مثلما تم Wad ذلك في هذا الطلب في الصيغة )@( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» يتم فيها تمثيل Cissus) بواسطة المجموعة K ويتم في نموذج آخر توفير مركبات مثلما تم تحديد ذلك في هذا الطلب في الصيغة (() أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» يتم فيها تمثيل المجمورعة © ١ بواسطة Las gest مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» يتم فيها تمثيل المجموعة © بواسطة المجموعة .
oy - - ويتم في نموذج آخر توفير مركبات مثلما تم تحديد ذلك في هذا الطلب في الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» يتم فيها تمثيل المجموعة 6 بواسطة المجموعة N ويتم في نموذج آخر توفير مركبات مثلما تم تحديد ذلك في هذا الطلب في الصيغة ©( أو ملح ٠ مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن A) يتم فيها تمثيل المجمورعة 6 بواسطة المجموعة 0. ويتم في نموذج آخر توفير مركبات لا الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» يتم فيها تمثيل المجموعة © بمجموعة يتم اختيارما من المجموعات Hy Ey D و1 مثلما سبق تحديد ذلك في هذا الطلب من قبل. ٠ ويتم في نموذج آخر توفير مركبات لها الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» يتم فيها تمثيل المجموعة © بمجموعة يتم اختيارها من D ols gad وت مثلما سبق تحديد ذلك في هذا الطلب من قبل. ويتم في نموذج آخر توفير مركبات لما الصيغة (() أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منها قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» يتم فيها تمثيل المجموعة © بمجموعة يتم اختيارما من ١ المجموعات Hy D مثلما سبق تحديد ذلك في هذا الطلب من قبل. ويتم في مظهر محدد جدا تمثيل المجموعة © بالمجموعة H وفي أحد المظاهر» A و3 تكون حلقات أو كسازوليدينون.
Y — جم -— 3 مظهر >« يكون أي من م أو 3 حلقة أ و كسازوليدينون وتكون الأخرى حلقة أيرو كسازولين . وفي مظهر آخر» تكون كل من م By حلقات أيز و كسازولين. وفي مظهر محدد جداء تكون A حلقة أيز و كسازولين By تكون حلقة أ و كسازوليدينون. ف وفي مظهر حدد جداء يتم بشكل مستقل اختيار Rob ردايب من Cly Fy H رمت OMe .Et9 Me 9 SMe وفي أحد المظاهر» يتم بشكل مستقل اختيار Reb Rob من Mey OMe CFs Clg Fy H Ets وفي مظهر آخر» 0555 Reby Rob بشكل مستقل H أو 1. ٠ وقفي أحد المظاهر» تكون كل من طبع وني عبارة عن H وفي مظهر محدد جداء Realy Roa ويكونان معا عبارة عن H 3( مظهر محدد جداء Raa وديم ويكونان معا عبارة عن 11. وفي مظهر محدد جداء Realy Raat ويكونان معا عبارة عن 11. ويتم في أحد المظاهر اختيار Ria من Rial إلى Riad
— oY —_ وعندما »١ =m يتم في أحد المظاهر اختيار Ria من Rial ويتم في نموذج آخر اختيلر Ria من 18:82 ويتم في نموذج آخر اختيار Ria من (Riad ويتم في نموذج آخر اختيار Ria من . R,a4 وعندما of =m يتم في أحد المظاهر اختيار كل المجموعات Ria بشكل مستقل من نفس ٠ المجموعة من 8:8 إلى Riad وعندما =m ؟ في مظهر آخر يتم بشكل مستقل اختيار كل
Riad sy Rjal من بمجموعات مختلفة من Ria وبشكل (De « تكون ١ أو .١ وبشكل مفضل «« تكون ١ في أحد النماذج. وفي نموذج آخر « تكون ؟ بشكل مفضل. وفي أحد المظاهر» عندما m تكون oY يتم توصيل كل من الممستبدلين Ria بالموضع - ٠ للحلقة م وتوصيلهما معا لتشكيل حلقة سبيرو مكونة من ه Vm أعضاء. . وفي أحد المظاهر» عندما m تكون oY يتم توصيل كل من المستبدلين Ria بالموضع - ه للحلقة A وتوصيلهما معا لتشكيل حلقة سبيرو مكونة من =o 7 أعضاء. 33 مظهر 1 m Lede تكون يتم توصيل مستبدل 8 واحد بالموضع — ؛ للحلقة A ويتم توصيل الآخر بالموضع - 0 للحلقة A بحيث أنه عند أخذها معا مع A يشكلان حلقة ve مندبحة مكونة من ١ do أعضاء. 3( مظهر معين؛ عندما m تكون oY يكون المستبدلان Ria مماثلين لبعضهما ويتم اختيارهما من Riad ويتم توصيلهما بنفس الموضع (4 أو 0( للحلقة A بحيث لا يكون للحلقة م مركز كيرالي. وبشكل مناسب؛ يكون كل من Ria عبارة عن هيدر و كسي ميثيل.
- 1م -— ويتم في مظهر محدد توفير مركب له الصيغة (Tb) مثلما تم تحديد ذلك في هذا الطلب من قبل حيث: (أ) «: تكون ١ ودر تكون مستبدل على 64 (وفي أحد dad تكون لحلقة الأيز و كسازولين التشكيل dS) وفي نموذج آخر يكون لحلقة الأيز و كسازولين التف كي هه (41)؟ أو (ب) «« تكون Ria) تكون مستبدل على '5-© (وفي أحد اللماذج تكون لحلقة الأيز و كسازولين التشكيل (598)» وفي نموذج آخرء تكون لحلقة الأيز و كسازولين JS (58)؛ أر )@ 111 تكون Y وكلا المستبدلين Ria يكونان مستبدلين على «C4 أو ٠ (د) m تكون ؟ وكلا المستبدلين Ria يكونان مستبدلين على Sees (ه) m تكون ؟ وأحد المستبدلات Ria يكون على '4-© ويكون الآلخحر على قع؛ وفي أحد النماذج» يكون كلا المستبدلين Ry متماثلان» وفي نموذج آخر تكون المستبدلات Ria غير متمائلة؛ (و) عندما m 0550 ؟ Ria تكون مستبدل واحد على Riay C4 الأخرى 0555 مستبدل على cost فإن حلقة الأيز و كسازولين تكون في أحد النماذج لما التضكيل (55). وتكون القيم المحددة للمجموعة 8:8 عند اختيارها من Rial عبارة عن (AR23 ARI وبشكل محدد جذا AR2
oo - - وتكون القيم 53081 للمجموعة Ria عند اختيارها من 8:82 عبارة عن سيانو و —C(=W)NRvRw [حيث 177 تكون © أو 8» Rwy Rvs يكونان 25 JS مستقل (H أن (Cia) الكيل وحيث يمكن ل Rv وسج عند أخذهما مع الأميد أو ثيوأميد الليمتروجين الذي يتم ارتباطهما به أن تشكل حلقة مكونة من ٠ه -- ١ أعضاء مع ذرة غير متجانسة ٠ إضافية يتم اختيارها بشكل اختياري من ل أو 0 أو S(O) بدلا من ذرة كربون واحدة من الحلقة المتشكلة بتلك الطريقة» وحيث أنه عندما تكون الحلقة المذكورة عبارة عن حلقة ببرازين» فإنه يمكن أن يوجد بالحلقة استبدال اختياري على النيتروجين الإضايٍ بواسطة مجموعة يتم اختيارها من (Cra) الكيل (حيث يوجد استبدال اختياري على الكربون غير لمجاور للنيتروجين)» 3 (Cr) سيكلو (Cra) sy «JS الكانويل» و00©- (JS (C10)
(Cia) - SOs ٠ ألكيل )¢ «—COOARILy «(Y sl V =n رقى- (C14) الكيل JST (Cra) —C(=8)0 وحيث يوجد استبدال اختياري في أي (Cra) ألكيل (Cra) y الكانويل» 5 (Cr) سيكلو ألكيل بواسطة سيانو أو هيدر وكسي أو هالو]. وتتمثل قيم محددة جدا لمجموعة Ria عند اختيارها من 180:82 في سيانو وفورميل و000- (Cry) الكيل C(=O)NH, — و(0-)- ببرازين 3 (C=0) = مورفولين.
5 وتتمثل قيم محددة لمجموعة Ria عند اختيارها من Riad في (Crag) ألكيل [به استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر (تشتمل على استبدال ثنائي مضاعف) يتم بشكل مستقل اختيار كل منها من هيدر و (Cran) 5 (aS ألك و (Cras (nS الك ركسي = (Cra) الكو كسي؛ و(ين6) الكوكسي = (Cra) الكوركسي = (Cra) الكوكسيء رمن) الكيل كربونيل» وفوسفوريل [-011:)0(7-0) ومشتقات (Cry) ألك و كسي أحادية وثنائية
flr الك وكسي أحادية وثنائية (Cry) منها] وفوسفيريل [-011(:)0(0-0) ومشتقات v-
وه - وأمينو» و/أو يوجد بها استبدال اختياري ممجموعة واحدة يتم اختيارها من كربوكسي؛ وسيانو» وهالو» وتراى فلورو ميثيل» SSI (Craps كربونيل» (Cra)s ألك و كسي - (Cr الك وكسي كربونيل» (Cras ألك و كسي = (Cra) ألكوكسي = (Cra) الك وكسي كربونيل» JST (Crys أمينو» وداي (Cray) ألكيل) أمينو» (Cres الكانويل أمينو-؛ ف و(مر©) الكوكسي كربونيل أمينو -» (Cre) N = SI (Cra) = Ny الكانويل أمينو -؛ C(=W)NRvRw — [حيث W تكون © Rwy Rvs يكرنان بشكل سقل تأر (Cra) الكيل وحيث يمكن بأخذ Rwy Ry مع نيتروجين الأميد اللذين يتم ارتباطهما به تشكيل حلقة مورفولين أو بيروليدين أو ببريدين أو ببرازين» وحيث أنه عندما تكون الحلقة المذكورة عبارة عن حلقة ببرازين» فإنه يمكن أن يوجد في الحلقة استبدال اختياري على النيتروجين ٠ الإضاقي بواسطة مجموعة يتم اختيارها من JS (Cray و(مر©) الكانويل]» وزمنع) الكيل 8009 (حيث q تكون صفر أو ١ أو ) 3 AR2-NH-5 AR2-0-3 AR2 وأيضا نسخ AR22 و26لم لمجموعة AR2 تحتوي على بجموعات]: حيث أي بجموعة (من) SSI و(در©) أسيل موجودة في أي مستبدل على 8,23 يمكن أن يوجد بها ذاتها استبدال ,ممجموعة أو بجموعتين يتم اختيارها بشكل مستقل من سيانو وهيدروكسي وهالو وأمينو (Cray ve ألكيل أمينو داي (Cay ألكيل أمينو» بشرط ألا يكون ذلك المستبدل على كربون جاور لذرة غير متجانسة إذا وجدت؛ وتتمثل قيم محددة جدا لمجموعة Ry عند اختيارها من Riad في (Con) ألكيل ]1 اسستبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر (تتضمن استبدال ثنائي مضاعف) يتم بشكل مستقل اختيار كل منها من هيدرو كسي» 5 (Cra) 3 cee SI (Chiro) ألك ركسي = من ٠ الكوكسي؛ (Cra) الكوكسي = (Cra) الكوكسي - (oS SI (Cra) وفوسفوريل
اه -
(OH(0)P-O- -[ ومشتقات (Cr) ألكوكسي أحادية وثنائية [le وفوسفؤفيريل
Carly وكرب و كسيء [lane ألك و كسي أحادية وثنائية (Cla) ومشتقات (OH),P-O-]
و JSUT (Cra) أمينو» وداي (Cra) ألكيل أمينو» 3 (Cra) ألكيل و(860 (وبشكل (iain
عندما LAR2by AR2y ))7 = q وتتمثل قيم محددة جدا مجموعة Ria عند اختيارها من فرع في الكيل بما استبدال مثلما سبق وصف ذلك في هذا الطلب من قبل. وتتمثل قيم
محددة جدا أيضا لمجموعة Ria عند اختيارها من 8:92 في (Cra) ألكيل بها استبدال مثلما
سبق وصف ذلك في هذا الطلب من قبل.
وفي أحد المظاهر 4دب8: تكون JSUT (Clg) 0)0(0 RM [حيث RY تكون ART أو عله أو
AR2a أو ARZD أو SOT (C1) أمينو أو بزيل أوكسي = (Cra) ألكيل أو (Cra) الكيل Lg] ٠ استبدال اختياري مثلما تم Wad ذلك بالنسبة ل JRia3
وتتمثل قيم محددة Ria de gust عند اختيارها من Riad في (Clg) O(0)C RM الكيل - حيث
يتم اختيار R™ من (Crug) 5 AR2by AR2a3 AR2 5 ARI الكيل (بما استبدال اختياري
ممجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها بشكل مستقل من OH وداي (Cray الكيل
أمينو. وتتمثل قيم محددة جدا لمجموعة R™ في AR2by AR2a و(مر©) JST بما استبدال ٠ بهيدر و كسي. وتتمثل قيم محددة جدا لمجموعة R' في AR2a وط2ع و(مرع) ألكيل Ls
استبدال كميدرو كسي.
وتتمثل قيم محددة مجموعة Ria عند اختيارها من كدي في فلورو وكلورو وهيدرو كسي.
ويتم في مظهر محدد جدا اختيار Ria من Wy JST (Cra) استبدال بشكل اختياري على
ذرة كربون متاحة ممجموعة استبدال واحدة أو بجموعتين أو ثلاثة أو أكثر يتم اختيارهما
زه - بشكل مستقل من «(Bry Cy F وهيدر و كسي (JS (Cou) وداي هيدر و كسي (Cra) (SU وتراى هيدرو كسي (Cray الكيل» (Cra) الك وكسي (م©) JS وتراى فلورو ميث و كسي (Cra) ألكيل» وداي فلورو ميثوكسي (JST (Cra) وهالو ميثوكسي (Cra) JS وداي (Cr) ألك و كسي] (Crys JS (Cray ألك و كسي = (هيدر و كسي) (Cl) 0 الكيل» و(مرع) ألكيل — q(0)S - هيدر و كسي (Cr) الكيل (حيث q تكون صفر أو ١ أو 7)» وسيانو = (هيدر و كسي) (Cra) الكيل» ومورفولينو = إيشوكسي (Cra) ألكيل» TN) مثيل) ببرازينو - إيشوكسي (Cra) ألكيل» و ؟ - أو © - أو 4 = بيريديل (Ce) ألك و كسي Ny (JS (Cra) = ميثيل (إعيدازو - ؟ أو ٠ - يل) oS SIC) (JST (Cra) وإميدازو - ١ - يل (Cre) الك وكسي (Cra) الكيل» واسيتالات حلقة ٠ مكونة من 0 - و١ — أعضاء )8 استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها بشكل مستقل من ميثيل وفينيل (حيث يوجد في بجموعة الفينيل ذاتما استبدال اختياري إبمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من ميثيل؛ وميثوكسي؛ وكلورو»؛ وبرومو)). ويتم في مظهر محدد جدا بديل اختيار Ria من (مر©) ألكيل» وهيدر و كسي JS (Co) 0 وداي هيدر و كسي (Cra) ألكيل» وتراى هيدر و كسي (Cra) ألكيل» (Cra) الك و كسي (SIT (Cra) وداي [(م.) ألك و كسي] (مع) الكيل؛ (Cra) الك وكسي - (هيدر و كسي) (JST (Cra) و(مر©) SSI - 0(8: = هيدرو كسي JS (Cra) (حيث g تكون صفر أو ١ أو (Y وسيانو = (هيدرو كسي) (JS (Cra) ومورفولينو - إيثو كسي (Cra) ألكيل» و(10 - ميثيل) ببرازينو - إشوكسي (مر) الكيل. و3 - أو ؟ - ٠ أو ¢ - بيريديل (Cre) الك وكسي ميثيل» Ny - ميثيل (إعيدازو = ؟ أو ؟» -يل) (Cre)
وه - ألك و كسي ميثيل» وإعيدازو - ١ - يل (JSUT (Cle) وأسيتالات حلقية مكونة من ٠ - , 1 — أعضاء U8) استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو بجموعتين يتم اختيارهما بشكل مستقل من ميثيل وفينيل (حيث يوجد في مجموعة الفينيل استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو بجموعتين يتم اختيارها من ميثيل» وميثوكسي؛ وكلورو؛ وبرومو )). ٠ وتتمثل قيم محددة أيضاً مجموعة Ria في i= qO)S JSUT (Cru) حيث q تكون صف أو ١ (Ff وحيث يوجد استبدال اختياري في مجموعة ال (Cr) الكيل بكيدرو كسي. وعندما يتم اختيار Ria من ؟ - أو - أو 4 = بيريديل (Crag) ألك و كسي (SI (Cra) و18 — ميثيل (إميدازو - ١ أو ٠ = يل) (Cry الكيل أوكسي JS (Cra) وإعيدازو - ١ يل (Cre) ألك وكسي (Cr) ألكيل» يتم بشكل مفضل اختيارها من ؟ - أو ؟ - أر (Cru) hom — 4 0٠ ألك و كسي ميثيل» و17 - ميثيل (إفيدازر - ؟ أر ؟ ديل (Cra) SU وركسي ميثيل» وإميدازو - ١ - يل (Cg) ألك و كسي ميثيل. وتشتمل إشارات يشار إليها فيما بعد في هذا الطلب إلى بجموعة Ria يتم اختيارما من JST (Cro) على (Cry) ألكيل بها استبدال اختياري على ذرة كربون متاحة بمجموعة استبدال واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو أكثر يتم Wa las بشكل مستقل من Bry CLs F وي 0 أحد النماذج» يوجد في مجموعة (Cra) ألكيل استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو اثنتين أو ثلاثة يتم اختيارها بشكل مستقل من F و01 Bry وفي £358 آخر؛ يوجد في مجموعة ال JST (Cry) استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أننتين أو ثلاثة يتم اختيارها بشكل مستقل من CL F بحيث يتم اختيار Ria على سبيل المثال من كلورو ميثيل وفلوروميثيل وداي فلورو ميثيل وتراى فلورو ميثيل وكلورو إيثيل وفلورو إيثيل.
= ال
:١ تكون m وعندما
يتم في أحد المظاهر اختبار Rua من (Cra) الكيل» وهيدرو كسي (Cay الكيل؛ وداي
هيدر و كسي (JST (Cra) وتراى هيدرو كسي SSI (Cra)
ويتم في مظهر آخر اختيار Ria من (Cra) الكوكسي (Cra) الكيل رداي Cr] ٠ ألكوكسي] (JSUT (Cry و© - داى أوكسولان Em يل و - ميل - ١ 7-
داى أو كسولان - 4 - يل» و7» ؟ - داى ميثيل - )= أ وكسولان - —
يل» و7» ؟ = داى ميثيل = mr) داى أو كسان - 4 - Yh ؟ - داي ميثيل -
١ © - داى أو كسان - =F Vy mo داى أو كسان - ؟ - يل؛
ويتم في مظهر آخر اختيار Ria من هالو ميثوكسي SI (Cray و؟- أو =v أو ؛- ٠ بيريديل (Cray الكيل أوكسي ميثيل.
ويتم في مظهر آخر اختيار Ria من تراى فلورو ميثوكسي (Cra) الكيل؛ وداي فلورو
ميو كسي (JS (Cra) وفلورو ميثوكسي (م:6) الكيل؛
ويتم في مظهر آخر اختيار Rua من مورفولينو = إيشوكسي (Cray الكيل» و(10 = ميثيل)
ببرازينو — إيثو كسي (Cia) الكيل وْ ١ - أو -Y أو ¢ — (Cia) Jet الكيل أوكسىي (Cp) ٠ الكيل» و10 = ميثيل (إميدازو = ؟ أو ؟ - يل) (Cra) ألكيل أوكسي (Cre)
(SJ وإفيدازو - ١ يل (Cre) الكيل أوكسي (Cia) الكيل.
وعندما m تكون )0 يتم بشكل مناسب اختيار Ria من هيدر و كسي (Cou) ألكيل وداي
هيدرو كسي (Cra) الكيل. ويتم بشكل مناسب جدا اختيار Ria من هيدرو كسي Jl
ht \ — — و٠» ؟ - داى هيدر و كسي إيثيل. وبشكل مفضل؛ عندما m تكون ١ فإن Ria تكون ١ - داى هيدرو كسي إيثيل. وعندما m تكون ؟: يتم في أحد المظاهر اختيار كل Ria بشكل مستقل عن (Cra) ألكيل» وهيدر و كسي (Cra) ٠ ألكيل» وداي هيدر و كسي (Cra) ألكيل» وتراى هيدر و كسي (Cra) ألكيل؛ وفي مظهر آخر» يتم بشكل مستقل اختيار كل Ria من (Cr) الك وكسي (Cra) ألكيل وداي (Cra)] ألك و كسي] «JS (Cra) وفي مظهر آخر» يتم اختيار Ria واحدة على الأقل من هالو ميشوكسي (Cra) ألكيل» و3١ - أو ؟ - أو 4 - بيريديل (Cra) الكيل أوكسي ميثيل؛ ٠ وفي مظهر آخرء يتم اختيار Ria واحدة على الأقل من تراى فلورو ميثوكسي (Cra) الكيل» وداي فلورو ميثوكسي (JST (Cr) وفلورو ميثوكسي (Cra) ألكيل؛ وفي مظهر آخرء يتم اختيار Ria واحدة من (Cra) الكيل» وهيدر و كسي (JS (Cra) وداي هيدرو كسي (Cia) الكيل؛ وتراى هيدرو كسي (Cia) الكيل؛ وتم اختيار Ria الأخرى من (Cra) ألكوكسي (Cray الكيل» وداي (Cp) ألك و كسي] (مرع) ألكيل؛ vo وفي مظهر آخر» يتم اختيار Ria واحدة من (JST (Cra) وهيدر و كسي (Cra) ألكيل. وداي هيدرو كسي (Cis) الكيل؛ وتراى هيدرو كسي (Cia) الكيل؛ ويتكسم اختيار Ria الأخرى من هالو san كسي (JS (C19) و7- أو -Y أو ؛ - بيريديل (Cia) الكيل أوكسي ميثيل.
وعندما m تكون ¢Y فإن كلا Ria تكونان بشكل مفضل هيدر و كسي ميثيل أو LOS”
يكونان هيدر و كسي إيثيل. وفي مظهر آخر» عندما « تكون oY فإن أحد Ria تكون بشكل
مفضل هيدرو كسي ميثيل وتكون الأخرى ميثو كسي ميثيل.
وفي كل من النماذج والمظاهر والقيم المفضلة مجموعة Ria الي تم تحديدها في هذا الطلب ٠ من قبل أو يتم تحديدها فيه فيما بعد» يمكن أن يوجد في أي بجموعة (Crag) الكيل استبدال
احتياري مثلما سبق تحديد ذلك في هذا الطلب من قبل. وتتمثل بجموعات الاستبدال المحددة
لمجموعات (Cru) ألكيل بالنسبة لتحديدات Rib في بمجموعة هالوجين واحدة أو اننتين.
وبالتحديد استبدال JU مضاعف (بشرط ألا يكون ذلك الاستبدال على ذرة كربون
متصلة بأكسجين) وسيانو. وتكون أمثلة مجموعات الداي هالو الى يوجد بها استبدال هى .~NHCSCCLH y -NHCOCF,H ٠
وعندما Rib تكون Rs OB —N(Rs)HET-1 تكون بشكل مفضل عبارة عن هالوجين.
ويتم في أحد النماذج اختيار Rib من هيدر وكسي» 3 “NHCO (م:) الكيل؛ ر111100-
(Cag) سيكلر ألكيل 3 (C14) -NHCS الكيل. 3 (C14) - NHCOO الكيل.
HET-23 HET-1 - N(Rs) 3 الكيل (Cr) - 0CO 5 مع أالكيل ~NH(C=S)0 3 مسيكلر (Ci) “NHCO 3 (SI (Cry) -NHCO من Rib ويتم في نموذج آخر اختيار No
HET-2y HET-1-N(Rs) 3 الكيل» (C14) “NHCS 5 الكيل»
ويتم بشكل مفضل جدا اختيار Rib من (Cru) “NHCS 3 (JS (Cra) -NHCO الكيل؛
.HET-2 3 HET-1-N(Rs) 3
ar - - ويتم في أحد النماذج اختيار Rib من <—OC(=O)Rsy —NRsC(=W)Rsy OH وخصوصا من 017 .~NHCOOMe sy —~NHCOMej ويتم في نموذج آخر اختيار Rib من (HET-23 HET-1-N(Rs) وبالتحديد من HET-1 مثل أيز و كسازوليل أو oY »١ 0 = ثيادايازوليل أو أيزوثيازوليل و1157-2 ل د OY 3 - ٠ ترايازول - ١ - يل ay استبدال اختياري) أو تترازول - ؟ - يل. ويتم في مظهر محدد جدا اختيار Ry من القيم المحددة في هذا الطلب من قبل. ويتم في أحد المظاهر اختيار Ry من هيدروجين؛ وأمينئ (Cr) sy ألكيل <=NHRp23 و(د2()8ن)21- أو OR - أو و.88-(مد) الكنيل» BSI (Cra) أريل» ومونو وداي وتراى وبر - هالو (Crp) ألكيل؛ (Cag) - (CHP سيكلر ألكيل؛ رووتن) - (Cre) ٠ سيكلو الكنيل حيث P تكون صفر أو ١ أو ؟؛ ويتم في أحد النماذج اختيار Rib من هيدر و كسي؛ 5 <~NHC(=W)Ry ربة(00-0- ر Rs Fy ~ لأ iy Ry » حيث Rey Rey W تكون مثلما تم تحديدها في هذا الطلب من قبل» وبع[ يتم اختيارها من هالوجين» وأمينو» (Crys ألكيل» (Cr) = NH ألكيل؛ رآ (داي = (Cra) الكيل؛ ٠ و0- (درع)الكيل» و8- (Cra) الكيل» و(ميع) ألكنيل» وم(:0:0)01) سيكلو (JS (Ca)(CHp سيكلو الكنيل حيث © تكون صفر أو ١ أو ؟؛ Rey يتم اختيارما من
— $ 1 _ هيدروجين» (Cig) gy الكيل 3 <=SRppy ¢—ORpz رأمينى تتلا (Ci) 3 NR2)Ry3)s الكيل أريل» ومونو وداي وتراى وبر - هالو (Ca) الكيل. وفي نموذج آخرء يتم اختيار Rib من هيدر وكسي» 3 ¢—OC(=0)Rsy (-NHC(=W)R4 ر Fg 8 7 26 ال Fs © احيث W وبع Rss Rss ومة1 R74 تكون مثلما م تحديدها في هذا الطلب من قبل وخصوصا حيث Ry تكون (Crs) الكيل» (Cra) ألك وكسي» وسيكلو JS (وببالتحديد سيكلو بروبيل) أو هالو ألكيل (وبالتحديد داي كلورو ميثيل). وفي نموذج آخرء يتم اختيار Rib من هيدر و كسي» وب111106-17(5- ¢<~OC(=0)Rsy ر Hy 8 ? ينبا 2 Ne Hg ٠ احيث Rss Rus W وما وج تكون مثلما سبق تحديدها 3 هذا aa ll من قبل؛ وخصوصا حيث تكون مغ عبارة عن (Cie) الكيل أو (Cia) ألك و كسي . وتتمثل قيم محددة مجموعة Rs (يمكن استخدامها وفقا لما يتتناسب مع أي من التعريفات والنماذج الي تم الكشف عنها في هذا الطلب أو يتم الكشف عنها فيما بعد فيه في
- Yo -
هيدروجين»؛ وتيرت - بيوتوكسي كربونيل» وبنزيل أوكسي كربونيل» وبشكل محدد جداء
Rs تكون هيدروجين.
وفي أحد المظاهر» يتم بشكل مستقل اختيار Risg Rip من هيدروجين وألكيل وأريل» أو من
أي بجموعة (0ر021)8:2()8 ويمكن بشكل إضاقي أخذ Riss Ri مع ذرة النيتروجين اللذلين ٠ يتم ارتباطهما بهما لتكوين مجموعة بيروليدينيل أو ببريدينيل أو مورفولينيل» يوجد بها استبدال
اختياري مثلما سبق وصف ذلك في هذا الطلب من قبل. وفي أحد المظاهر» يم بشفكل
مستقل اختيار Rigs Ris من هيدروجين وفينيل (Cra) ألكيل).
3 مظهر محدد جداء يتم بشكل مستقل اختيار 2ر18 Riss من هيدروجين وميثيل.
وفي أحد النماذج» لا يوجد استبدال في HET-1 و1181-2. وعندما يوجد فيهما استبدال؛ ٠ يتم اختيار Ole gost الاستبدال المفضلة من هالو (وبالتحديد كلورو»» 3 (Cra) الكيل.
وخصوصا ميثيل» ومونو وداي = هالو ميئيل (حيث هالو تكون بشكل مفضل فلورو أو
كلورو أو برومو» وتراى فلورو ميثيل» وسيانو ميثيل.
ويتم تفضيل HET-1 و1181-2 كحلقات مكونة من © - أعضاء» أي HET-1 مثل HET-1A
HET-2 3 مثل (HET-2A وخصوصا HET-1A مثل أيز و كسانزرايل أن كت 7 ه - ve ثيادايازوليل أو أيزوثيازوليل HET-245 مثل =v oY oy ترايازول - ١ - يل أو تترازول
- ؟ - يل.
ht " _ — وفي أحد التماذج» تكون =F 7 fe HET2A ترايازول = ١ - يل به استبدال» وبشكل مفضل مالو (وبالتحديد كلورو)» أو ميثيل» أو داي فلورو ميثيل» أو فلورو ميثيل؛ أو كلورو ميثيل» أو سيانو ميثيل» أو تراى فلورو ميثيل. وفي أحد النماذج» يتم اختيار 1181-28 من التركيبات (Za) إلى 20) أدناه: MN Pan MN . - Na RT اي ~N ان NT AN = TY — — {— 7 ~(RT)v AT (Za) (Zb} (Zc) ا برو ان ~~ ب N= = RT 87 (Zd) (Ze) (Zf) حيث vy u يكونان بشكل مستقل صفر أو RT »١ تكون مثلما تم تحديدها في أي من الدماذج أو المظاهر المحددة في هذا الطلب من قبل أو يتم تحديدها فيه فيما بعد. ويتم في أحد النماذج اختيار 1121-28 من CY ١ ؟ - ترايازول (وخصرصا YO) - ترايازول — Vy (2d) - ١ ؟» 4 — ترايازول (وخصوصا YO) 4 - ترايازول - ١ ٠ - يل (Zo) وتترازول (وبشكل مفضل تترازول - ؟ = يل 20) وحيث ن و» تكونان بشكل مستقل صفر أو ١ و17 تكون مثلما تم تحديدها في أي من النماذج أو المظاهر المحددة في هذا الطلب من قبل أو يتم تحديدها فيما بعد به.
ay - - وفي نموذج آخرء يتم اختيار 1151-28 من ١ 7 ؟ -- ترايازول - ١ - يل (Zd) وترازول — ؟ = يل 20) وحيث « و يكونان بشكل مستقل صفر أو \ و87 تكون مثلما تم تحديدها في أي من النماذج أو المظاهر المحددة في هذا الطلب من قبل أو يتم تحديدها فيه فيما بعد.
)20( -يل ١ - dbl TY 7 ٠ وفي نموذج آخر تكون 1107-28 عبارة عن ٠ و87 تكون مثلما تم تحديدها في أي من »١ وحيث نا و» يكونان بشكل مستقل صفر أو النماذج أو المظاهر المحددة في هذا الطلب من قبل أو يتم تحديدها فيه فيما بعد. (pd وفي أحد النماذج» تكون 1187-28 عبارة لعن نسخة داي = هيدرو - ترايازين رو 7 و A ترايازين رو - EA ٠و وبيريدازين» وبيرازين»
٠ ترايازين» وبيريدين وحيث RT تكون مثلما تم تحديدها في أي من النماذج أو المظاهر المحددة في هذا الطلب من قبل أو يتم تحديدها فيه فيما بعد. وفي نموذج؛ يتم اختيار 1181-23 من بيريميدون وبيريدازينون وبيرازينئون و1 7 7 - ترايازينون و١» 7 4 - ترايازينون» )0 oF © = ترايازينون وبيريدون وحيث RT تكون مثلما تم تحديدها في أي من النماذج أو المظاهر المحددة في هذا الطلب من قبل أو يتم تحديدها
١ فيه فيما بعد. وفي نموذج آخرء يتم اختيار 1181-25 من تيوبيريميدون وثيوبيريدازينون ونيو بيرازينون ونيو TF oY) - -- ترايازينون ونيو - YO) 4 - ترايازينون ونيو +١ » © - ترايازينون ونيو بيريدون وحيث RT تكون مثلما تم تحديدها في أي من النماذج أو المظاهر المحددة في هذا الطلب من قبل أو يتم تحديدها فيه فيما بعد.
وي مظهر محدد جداء دار تكون ب8١(17-)177- أر (Zd) وفي أحد المظاهر» تار تكون ~NH(C=W)R4 وفي مظهر آخر Rib تكون (20). وعندما Ww تكون 0 يتم بشكل مناسب اختيار R4 من ميثيل وإيشيل وداي كلورو مينئيهيل 0 وسيكلو بروبيل. وعندما W تكون 8 يتم بشكل مناسب اختيار Ry من (Cra) ألكيل (بما استبدال اختياري يمستبدل واحد أو Ca) أو EW يتم اختيارها بشكل مستقل من ميثيل وكلورو وبرومو وفلورو وميث وكسي) و(و:1108,2)8- وب01-. وبشكل مناسب جداء عندما W تكون S يتم اختيار Ry من “NH, و1111246- و0116 —SMey وميثيل. ٠ ويتم في أحد المظاهر اختيار (RTal) من هيدروجين وهالوجين و(مر©) ألك و كسي ر(بين) الكنيل أوكسي (Ca) y الكنيل (Ca) 3 JST (Ca) سيكلو JT و(ميع) AS الكنيل (Cys ألكيل نيو وأمينو وأزيدو وسيانو ونيترو. وفي أحد النماذج» يتم بشكل مفضل اختيار RT من مستبدل من المجموعة (8721: هيدروجين وهالوجين» 3 (Cra) الكو كسي» 5 JS (Ca) أوكسيء وزميع) (JS (JS (Can)y ٠ و(م:ع) سيكلو ألكيل» وز(ميح) سيكلو الكنيل» وزير) ألكيل نيو وأمينو؛ وأزيدو؛ وسيانو ونيترو؛ أو لمجموعة (87:2): JSUT (Cra) أمينو» وداي JST (Cr) أمينو» JSUT (Ca) y أمينو؛
(RTH) is gust! مجموعة (Cra) الكيل الي يوجد بها استبدال اختياري بمستبدل واحد يتم اختياره من هيدر وكسي» 3 (Cra) الك وكسي» (Cra) s ألكيل ثبو (lenny وأزيدو؛ أو
المجموعة (8101): 502 48 (C14) الكيل الي يوجد بها استبدال اختياري يمستبدل واحد يتم اختياره من (Cr) الكنيل (Cag) gone sf سيكلو ألكيل» (Cr) سيكلو الكنيل؛ وحيث
° أنه عند كل توا جد لمستبد RT J يحتوي على شق الكيل أو الكنيل أو الكنيمل أو سيكلو
الكيل أو سيكلو الكنيل في (RTal) أو (RTa2) أو (RTb1) أو (RTB2) يوجد استبدال اختياري في كل تلك الشقوق على ذرة كربون متاحة ممجموعة استبدال واحدة أو اثنين أو ثلاثة أو أكثر يتم اختيارها بشكل مستقل من F و0 CN OH Bry
وفي مظهر آخرء يتم بشكل مفضل اختيار RT من مستبدل من المجموعة:
٠ (8181): هيدروجين وهالوجين (Crys الك وكسي (Cay الكنيل أوكسي و(م:©) الكنيل (Ca) 5 الكينيل (Ca) سيكلو الكيل وزهوح) سيكلو JSUT و(م:©) ألكيل 35 وأمينو وأزيدو وسيانو ونيترو؛ أو
(RTD) مجموعة SOT (Cra) الي يوجد بها استبدال اختياري بمستبدل واحد يتم اختياره من هيدر و كسي BSI (Clays ثيو وسيانو وأزيدو؛
10 وحيث أنه عند كل تواجد لمستبدل RT يحتوي على شق LST أو الكنيل أو الكييل أر سيكلو ألكيل أو سيكلو ألكنيل في (RTal) أو (8701) يوجد استبدال اختياري في كل تلك الشقوق على ذرة كربون متاحة بمجموعة استبدال واحدة أو اثنين أو ثلاثة أو أكثر يتم اختيارها بشكل مستقل من CN Bry Cl F
- و ل وفي مظهر آخر» تكون RT بشكل مفضل جدا عبارة عن: هيدروجين؛ أو هالوجين,؛ وبالتحديد فلور أو كلورو أو بروم؛ أو سيانو؛ أو
٠ (مر©) ألكيل» وبالتحديد ميثيل أو (مر©) SUT به استبدال أحادي؛» وبالتحديد فلورو ميثيل» وكلورو ميثيل» وبرومو ميثيل؛ وسيانوميثيل» وأزيدو ميثيل» وهيدر و كسي ميثيل؛ أو (C1) الكيل به استبدال ثنائي؛ مثل داي فلورو ميثيل» أو (مر©) JSUT به استبدال ثلاثي» مثل تراى فلورو ميثيل.
FSI (Crys من هيدروجين وهالوجين وسيانو RT وف مظهر محدد جداء يتم اختيار ٠ (Cra) الكيل وتراى هالو (Cra) الكيل وداي هالو (Cr) الكيل وهالو (Cus) وسيانو الكيل ثيرو رز (Crus ألكيل أمينو (Cra) ألكيل أمينو وداي (Cray 3 وأمينو JS الكنيل ر (Coys الكنيل أوركسي (Cas JSUT (Cra) ألك و كسي و(مر©) ألك و كسي الك وكسي كربونيل؛ (Cra) سيكلو الكنيل (Cr) 5 سيكلو الكيل (Ca) الكينيل (Co)
v0 حيث عند كل تواجد لمستبدل RT يحتوي على شق ألكيل أو ألكنيل أو الكينيل أو سيكلو الكيل أو سيكلو الكنيل يوجد استبدال اختياري JS من تلك الشقوق على ذرة كربون
VIO
متاحة ممستبدل واحد أو اثنين أو ثلاثة أو أكثر يتم اختيارها بشكل مستقل من Bry CLy F .CNs يتاه وفي أحد نماذج هذا المظهر المحدد جداء يتم اختيار RT من هيدروجين وهالوجين وسيانو و(م©) الكيل وهالو (Cra) الكيل وداي هالو (Cra) الكيل وداي هالو FS (Cra) ٠ و(مد©) الكينيل» ويتم بشكل مناسب اختيار RT من هيدروجين وكلورو وبرومو وفلورو وميثيل وفلورو ميثيل وكلورو ميثيل وبرومو ميثيل وداي فلورو ميثيل وداي كلورو Jer وأثينيل وبروبينيل» وبشكل مفضل جداء يتم اختيار RT من هيدروجين وكلورو وبرومو وميثيل وفلورو ميثيل. ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح منه مقبول صيدلانيا حيث — ٠ اختيار كل من المجموعات A و3 و© و11 Reg ودب Ris, ودب Riby وافيظ Rsay Roby Reb's Rebs من المظهر المحدد جدا لتلك المجموعة مثلما سبق وصفها في هذا الطلب من قبل. ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت ( و5[ Reby Hy تكون بشكل مستقل 11 أو 7 ويكون كل من A و3[ عبارة عن مركبات vo أو كسازوليدينون» my = صفرء ويتم اختيار Rib من “NHCOMe 3 OH و111100- سيكلر بروبيل و111)0-5(0146- 3 .~NHCOOMe ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت © Ey Reb y HL تكون بشكل مستقل H أو [ ويكون كل من م By عبارة عن مركبات
- ل - أ و كسازوليدينون؛ و« = صفرء ويتم اختيار Rib من (HET-2A 3 ~N(RS)-HET-1A وبالتحديد HET-1A مثل أيز و كسازوليل أو oof ١ — ثياديازوليل أو أيزوثيازوليل HET-2A 4 مثل ١ 7 — ترايازول — - يل (به استبدال اختياري) أو تترازول mY -
٠ ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي؛ حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي مجموعة من المجموعلت © By Rebs oH تكون بشكل مستقل 11 أو F ويكون كل من By A عبارة عن مركبات أ وكسازوليدينون» و« = صفرء ويتم اختيار Rib من ~NHCOMe 3 OH و101100- سيكلو بروبيل و0146ر1111)0-5- 3 .~NHCOOMe
٠ ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم Ji الجموعة © بأي بجموعة من الجموعلت ED Reby (Hy تكون بشكل مستقل 11 أو 7 ويكون كل من ه و3[ عبارة عن مركبات أ وكسازوليدينون» و« = صفرء ويتم اختيار Rib من 1053-1151-14- 5 (HET-2A وبالتحديد 1181-18 مثل أيز و كسازوليل أو ov ov 0 - ثياديازوليل أو أيزوثيازوليل
HET-2A5 ٠ مثل ١ 7 * — ترايازول — ١ - يل (به استبدال اختياري) أو تترازول - ؟ - يل. ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة (1) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت 0 Ey Roby Roby cH تكون بشكل مستقل 11 أو F وتكون إما م أو B عبارة عن
- س7"
أ وكسازوليدينون وتكون الأخرى أيز و كسازولين» my = صفر ويتم اختيار Rib من OH
.~NHCOOMe y —NH(C=S)OMe y سيكلو بروبيل ~NHCO 3 ~NHCOMe
ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل
للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي مجموعة من المجموعلت © و5[ Reby Roby Hy © تكون بشكل مستقل 11 Fg وتكون إما هم أو 3[ عبارة عن
أ و كسازوليدينون والأخرى تكون أيز و كسازولين» ioe = my ويتم اختيار Ria من
- ه٠ 7 كت of مثل أيز و كسازوليل HET-1A وبالتحديد (HET-2A 5 - N(Rs)-HET-1A
ياديازوليل أو أيزوثيازوليل HET2A5 مثل © FY - ترايازول - ١ - يل (به استبدال
اختياري) أو تترازول = ؟ - يل.
٠ ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت © Ey و1ا» Roby وتام تكون بشكل مستقل 11 أو F وتكون كل من A و8 مركبات أو كسازوليدينون» وت < »١ ويتم اختيار Ria من Rial ويتم اختيار Rib من OH “NHCO y ~NHCOMe 3 سيكلو بروبيل 3 .~NHCOOMe ys —NH(C=S)OMe
10 ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم ممثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت By D Reby Roby Hy تكون بشكل مستقل H أو © وتكون كل من A و3 مركبات أ و كسازوليدينون؛ و0« = ١ ويتم اختيار Ria من (Rial وتم اختيار Rib من N(Rs)-HET-1A - و (HET-2A وبالتحديد HET-1A مثل أيز و كسازوليل of كن oY -
ام ثياديازوليل أو أيزوثيازوليل HET-2A مثل vo ٠ — ترايازول - ١ - يل a) استبدال اختياري) أو تترازول - ؟ - يل. ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة (D) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت © Ey Reby Robs Hy © تكون بشكل مستقل 11 أو 7» وتكون كل من لم و3 مركبات أيز و كسازولين؛ و« - »١ ويتم اختيار Ria من (Rial وتم اختيار Rib من OH ~NHCOMe 3 و ~NHCO سيكلو بروبيل 3 .~NHCOOMe y —NH(C=S)OMe ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه CS للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت © و5
Reby Roby (Hy ٠ تكون بشكل مستقل 11 أو F وتكون كل من هم و38 مركبات أيز و كسازولين؛ ون« = ٠ ويتم اختيار Ria من (Rial ويتم اختيار Rib من (HET-2A 5 - N(Rs)-HET-1A وبالتحديد HET-1A مثل أيز و كسازوليل of 0 7 ٠ه - ياديازوليل أو أيزوثيازوليل و8ه1157-2 مثل oY ١ ¥ - ترايازول - ١ - يل (به استبدال اختياري) أو تترازول - ؟ - يل.
٠ ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة (1) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم JF المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت 0 و8 وق Roby ونام تكون بشكل مستقل 11 أو » وتكون إما هم أو 3[ مركب أ و كسازوليدينون وتكون الأخرى أيز وكسازولين؛ ١ - my ويتم اختيار Ria من Rial
- vo —
—NH(C=S)OMe y }— 3» سيكلو ~NHCO3 ~NHCOMe 3 OH من Rib ويتم اختيار
.~NHCOOMe 3
ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل
للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم Jf المجموعة © بأي بمجموعة من المجموعلت ( و8 Reby Roby (Hy © تكون بشكل مستقل H أو F وتكون إما A أو 3 أ وكسازوليدينون
وتكون الأخرى أيز و كسازولين؛ ١ = my ويتم اختيار Ria من (Rial ويتم اختيار Rib من
- مثل أيز و كسازوليل أو 7ه HET-1A وبالتحديد (HET-2A 5 - N(Rs)-HET-1A
تباديازوليل أو أيزوثيازوليل TY 3 Je HET-24 ترايازول - ١ - يل (يوجد به
استبدال اختياري) أو تترازول - ؟ - يل.
٠ ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة (1) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت © و5 وآل» Reby Roby تكون بشكل مسستقل 11 أو F وتكون كل من له وقا مركب أ وكسازوليدينون» و« = »١ ويتم اختيار Ria من 18:22 ويم اختيار Rib من OH ~NHCOMe 3 و “NHCO سيكلو بروبيل و21110-90146- .~NHCOOMe y
10 ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم ممثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت و8 Reby Roby Hy تكون بشكل مسستقل 11 أو 8 وتكون كل من هم وق مركب أ وكسازوليدينون؛ ١ = my ويتم اختيار Ria من 8:92 ويتم اختيار Rib من (HET-2A 5 - N(Rs)-HET-1A وبالتحديد HET-1A مثل أي رو كسازوليل أو oY) -
- yy -
ياديازوليل أو أيزوثيازوليل HET-2A مثل OY ٠ ؟ - ترايازول - ١ - يل (يوجد به
استبدال اختياري) أو تترازول - ؟ - يل.
ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة () أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل
للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي مجموعة من المجموعلت 0 Ey Reby Roby (Hy © تكون بشكل مستقل 11 أو F وتكون كل من هم و3 مركبات
أيز و كسازولين» »١ = my ويتم اختيار Ria من 8:82 ويتم اختيار 0ر1 من OH
.—~NHCOOMe y —NH(C=S)OMe 3 سيكلو بروبيل ~NHCO و ~NHCOMe
ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة (1) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل
للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي مجموعة من المجموعلت By D
Reby Roby (Hy ٠ تكون بشكل مستقل 11 أو F وتكون كل من لم و3 مركبات أيزو كسازولين؛ ون« = ١ ويتم اختيار Ria من 8:82 ويتم اختيار Rib من (HET-2A5 - N(Rs)-HET-1A وبالتحديد HET-1A مثل أيز و كساوليل ٠ 7 Vo - ثياديازوليل أو أيزوثيازوليل و1181-28 مثل YY ٠ - ترايازول - ١ - يل (يوجد به استبدال اختياري) أو تترازول - ؟ - يل.
١ ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت 0 Ey Roby ¢H وتام تكون بشكل مستقل FH وتكون أي من لم أو 8 مركب أ وكسازوليدينون ويكون الآخر مركب أيز و كسازولين» و« = ١ ويتم اختيار Ria من
- yy -
(Rja2 ويتم اختيار Rib من ~NHCO3 -NHCOMe y OH سيكلو بروبيل
.~NHCOOMe 5 —NH(C=S)OMe 3
ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل
للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت Ey D Rebs Roby Hy ٠ تكون بشكل مستقل 11 أو F وتكون إما A أو 8 أ وكسازوليدينون
وتكون الأخرى أيز و كسازولين؛ ون = ويتم اختيار Ria من 18:22 ويتم اختيار Rib من
- ٠ 7 وبالتحديد 1187-18 مثل أيز و كسازوليل أو د (HET-2A 5 - N(Rs)-HET-1A
ياديازوليل أو أيز و Jd sb و11:7-28 مثل oY) ¥ - ترايازول = ١ - يل a) استبدال
اخحتياري) أو تترازول = ؟ - يل.
٠ ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة (() أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي؛ حيث يتم ممثيل المجموعة © بأي مجموعة من المجموعلت 0 و5 Roby cH ونام تكون بشكل مستقل FH وتكون كل من م و8 مركب أو كسازوليدينون» يدر - ١ + ويتم اختيار Ria من 83ر1 ويتم اختيار Rib من OH -NHCOMe 3 و111160- سيكلو بروبيل ر111)0-50146- .~NHCOOMe s
١ ويتم في أحد الدماذج توفير مركب له الصيغة (() أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت 0 و5 Reby Roby cH تكون بشكل مسستقل 11 أو F وتكون كل من م و38 مركب أو كسازوليدينون؛ ١ = my ويتم اختيهيار Ria من (Rja3 ويتم اختيار Rib من (HET-2A 5 — N(Rs)-HET-1A وبالتحديد HET-1A مثل أيز و كسازوليل أر كت 7 ه -
الل - ثياديازوليل أو أيزوثيازوليل 1157-28 مثل FY) = ترايازول - ١ - يل (به استبدال (ole أو تترازول - ؟ - يل. ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت Ey D Reby Roby Hy © تكون بشكل Jie 11 أو م» وتكون كل من ه و3 مركب أ و كسازولين؛ ١ = my ويتم اختيار Ria من 2:83 ويتم اختيار Rib من OH ~NHCOMe و11100<- سيكلو بروبيل 3 .~NHCOOMe 3 —NH(C=S)OMe ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت © و5 ٠ وت Reby Roby تكون بشكل مستقل ]1 أو 7# وتكون كل من م و3 مركب أيز و كسازولين؛ و« = ١٠ وتم اختيار 8 من (Rja3 وتسم اختيار Rib من (HET-2A 5 - N(Rs)-HET-1A وبالتحديد HET-1A مثل أيز و كسازوليل of كت 7ه - ثياديازوليل أو أيزوثيازوليل و1187-28 مثل ٠ 7 3 - ترايازول -١-يل(به استبدال اختياري) أو تترازول - ؟ - يل. ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة (() أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت © Es Robs cH وتاي تكون بشكل مستقل 11 أو F وتكون أي من لم أو 83 مركب أ و كسازوليدينون وتكون الأخرى مركب أيز و كسازولين؛ ون« = ١ ويتم اختيار Ria من
va - - 3 ويتم اختيار Rib من -NHCOMe y OH و101100- سيكلو بروبيل .~NHCOOMe 5 ~NH(C=S)OMe ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة (1) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي مجموعة من المجموعلت 0ر15
Reby Roby Hy 0 تكون بشكل مسستقل 11 أو 3 وتكون كل من م و8 مركب أيزو كسازولين؛ =m) )¢ ويتم اختيار Ria من 83ر10 وتم اختيار Rib من N(Rs)-HET-1A - و1127-28 وبالتحديد HET-1A مثل أيز و كسازوليل أو كت 7ه — ثياديازوليل أو أيزوثيازوليل HET2A مثل ٠ 7 * - ترايازول -١-يل(به استبدال اختياري) أو تترازول - ؟ - يل.
٠ ويتم في أحد التماذج توفير مركب له الصيغة () أو ملح مقبول صيدلانياً أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت 0 و5[ ولا» Reby Roby تكون بشكل مستقل FH وتكون أي من م أو 8 مركب أو كسازوليدينون وتكون الأخرى مركب أيز و كسازولين؛ ١ = my ويتم اختيار Ria من 3 ويتم اختيار Rib من ~NHCOy -NHCOMe y OH سيكلو بروبيل
مد .~NHCOOMe 5 —“NH(C=S)OMes ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بمجموعة من المجموعلت Ey D Reby Roby (Hy تكون بشكل مستقل 11 أو F وتكون أي من لم أو 8 مركب أ و كسازوليدينون والأخرى تكون مركب أيز و كسازولين؛ ونه = ١ ويتم اختيار Ria من
- .يم -
قورع ويتم اختيار Rib من (HET-2A5 - N(R5)-HET-1A وبالتحديد HET-1A مل
أيز و كسازوليل أو oy 7 0 — ثياديازوليل أو أيزوثيازوليل 5 HET2A نل YY) =
ترايازول -- ١ - يل (يوجد به استبدال اختياري) أو تترازول - ؟ - يل.
ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل ٠ للتحلل بالماء في الكائن (AH حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت © و5
وآ Reby Robs تكون بشكل مستقل 11 أو 7 وتكون كل من هم وظ مركب
أ ور كسازوليدينون» «Y= my ويتم اختيار Rib من ~NHCOMe 3 OH و10100- MSs
.~NHCOOMe y بروبيل و11110-5(0146-
ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل ٠ للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت © و5
وق Rebs Roby تكون بشكل مسستقل 11 أو 7» وتكون كل من A و8 مركب
(HET-2A 3 - N(Rs)}-HET-1A من Rib وتم اختيار 7 = my أوكسازوليدينون؛
وبالتحديد 1181-18 مثل أيز و كسازوليل أو =v of ١ ثياديازوليل أو أيزوثيازوليل
- ؟ -- ترايازول — -- يل (به استبدال اختياري) أو تترازول oY ١ مثل HET-2A يل. —Y ١و
ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً أو إستر منه قابل
للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي مجموعة من المجموعلت EyD
ول Rebs Roby تكون بشكل مسستقل 11 أو تل وتكون كل من م وق مركب
أ و كسازولين» و« Y= ويتم اختيار ناي من -NHCOMe jy OH و10100- سيكلو ٠ بروبيل و0146ر11)5- .~NHCOOMe y
- م١ -
ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً أو إستر منه قابل
للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت EsD
Reby Roby <H تكون بشكل مسستقل H أو F وتكون كل من م و3 مركب
أيزو كسازولين» و« = oY ويتم اختيار Rib من (HET-2A 5 - N(Rs)-HET-1A وبللتحديد ٠ 1181-18 مثل أيز و كسازوليل أو ov »١ 0 = ثياديازوليل أو أيزوثيازوليل و1181-28 مثشل
Tey ١ - ترايازول = - يل (به استبدال اختياري) أو تترازول - ؟ - يل.
ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل
للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث يتم تمثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت © Ey
Roby <H ونام تكون بشكل مستقل 11 أو F وتكون أي من هم أو 8 مركب ٠ أو كسازوليدينون» وتكون الأخرى مركب أيز و كسازولين» ون« = oF ويتم اختيار Rib من
.~NHCOOMe y “NH(C=S)OMe و101100- سيكلو بروبيل ~NHCOMe 5 OH
ويتم في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانياً أو إستر منه قابل
Joni بالماء في الكائن الحي» حيث يتم ممثيل المجموعة © بأي بجموعة من المجموعلت 0 و8
Rebs Roby (Hg تكون بشكل F JH Jars وتكون أي من له أو 8 مركب ve أوكسازوليدينون» وتكون الأخرى أيز و كسازولين؛ و« = oY ويتم اختيار Rib من
- ٠ 7 0 وبالتحديد 1187-18 مثل أيز و كسازوليل أو (HET-2A 5 — N(Rs5)-HET-1A
ثياديازوليل أو أيزوثيازوليل HET-245 مثل YoY oO) - ترايازول = ١ - يل (به استبدال
اخحتياري) أو تترازول - ؟ - يل.
وفي كل التعريفات السابقة؛ تكون المركبات المفضلة مثلما هي مبينة في الصيغة (la)
A Y _ —_— ny في أحد النماذج توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحى: Rb 0 PEE =N \ 0 ر 1 N= J — " > RT 2 8 a N كي Rb (Id)
حيث:
Rebs Rob © يتم احتيارهما ب بشكا مستقل من هيدروجين sb RT يتم اختيارها من هيدروجين وهالوجين (Cray s ألكيل وهالو (Cray ألكيل وداي sha (Cra) ألكيل (Coys الكينيل؛ Ria يتم اختيارها من (Cra) الكيل وهيدر و كسي (Cr) الكيل وداي هيدر و كسي (Cra) الكيل وتراى هيدرو كسي (Cra) الكيل.
٠ ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (1d) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث: Rebs Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ RT يتم اختيارها من هيدروجين وهالوجين و(مر©) ألكيل وهالو (Cra) ألكيل وداي هللو JST (Cra) و(ميع) الكينيل؛
Rua يتم اختيارها من JS (Cry) وداي هيدر وكسي (Cra) الكيل وتراي هيدرو كسي JS (Cra) ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (10) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء 3 الكائن الحي؛ حيث: Rebs Rob ٠ يتم احتيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ 1 يتم اختيارها من هيدروجين وهالوجين وكلورو وبرومو وفلورو وميثيل وفلورو ميثيل وكلورو ميثيل وبرومو ميثيل وداي فلورو ميثيل وداي كلورو ميثيل وإيثينيل وبروبينيل؛ Ria يتم اختيارها من SN (Cra) كسي (Cry ألكيل رداي [(مرع) الكو كسي] م الكيل (Cry ألك و كسي - هيدر وكسي JSUT (Cl) و = داى أ وكسولان - 4 - يلى ٠ ول - ميثيل - ٠ ١ - داى أو كسولان - 4 hm و7 ؟ - داى FN maa داى أو كسولان - 4 - يل و7 ؟ - داي ميثيل - =v) داى أوكسان - 4 - يل YoY — داى ميثئيل - vo) - داى أو كسان -»- يل =F (Vy داى أ و كسان - - يل . ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (10) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر ve منه قابل للتحلل بالماء في الكائن (AH حيث: Reb g Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ RT يتم اختيارها من هيدروجين وكلورو وبرومو وفلورو وميثيل وفلورو ميثيل وكل ورو ميثيل وبرومو ميثيل وداي فلورو ميثيل وداي كلورو ميثيل وإيثينيل وبروبينيل؛
A 4 _- _ Ria يتم اختيارها من هالو ميثوكسي (Cra) الكيل و ؟ - أو © - أو 4 = بيويديل (Cra) الكيل أوكسي ميثيل. ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء 3 الكائن >( حيث: Rebs Rob | يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ RT يتم اختيارها من هيدروجين وكلورو وبرومو وميثيل وفلورو ميثيل؛ Ria يتم اختيارها من هيدرو كسي إيثيل و١ TY داى هيدرو كسي إيثيل. ويتم في نموذج آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (le) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر as قابل للتحلل بالماء في الكائن الحى؛ Rb 0 aN )هنما = R, أل - 0 8ب Rb | hi بلا (Ie) ١ حيث: 7 تكون 0( Reb Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛
- وم -
(Cra) ألكيل وداي هيدر و كسي (Co) وهيدر و كسي JS (Cra) يتم اختيارها من Ria
JS وتراى هيدرو كسي (Cray الكيل؛
Ry يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل وداي كلورو ميثيل وسيكلو بروبيل.
ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (le) أو ملح مقبول صيدلانياً أو إستر
0 منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي؛
حيث:
7 تكون 0؛
Reby Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛
Ria يتم اختيارها من (Cra) الكيل وداى هيدر و كسي (Cray الكيل وتراي هيدرو كسي (JSC) ٠
Ry يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل وداي كلورو ميثيل وسيكلو بروبيل.
ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (Te) أو ملح مقبول صيدلانياً أو إستر
منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي؛
حيث: Wve تكون 0؛
Reb Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛
(Cra) الكيل و 7- أو © - أو 4 = ببريديل (Cru) يتم اختيارها من هالو ميثوكسي Ria الكيل أوكسي ميثيل؛ Ry يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل وداي كلورو ميثيل وسيكلو بروبيل. ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (If) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن (HF R.b O oN / \ 0
N © =N 0 N
N= “Un all
Ra Ab ~ 0 حيث: Reb y Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ 7 يتم اختيارها من هيدروجين وهالوجين و(مر©) ألكيل وهالو (JS (Cra) وداي هللر ٠ (مر©) الكيل (Cons الكينيل؛ Ria يتم اختيارها من (Crag) الكيل وهيدر و كسي (Cau) الكيل وداي هيدرو كسي (Cra) الكيل وتراى هيدرو كسي (Cia) الكيل. ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (If) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحى؛ حيث: Reb 9 Rb Vo يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛
RT يتم اختيارها من هيدروجين وهالوجين (Crus الكيل وهالو JS (Cray وداي هالر (Cia) الكيل (Cra) الكينيل؛ Ria يتم اختيارها من JST (Cra) وداي هيدر و كسي JST (Cra) وتراي هيدرو كسي (Cra) الكيل.
٠ ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة 10 أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث: Roby Rab يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ RT يتم اختيارها من هيدروجين وكلورو وبرومو وفلورو وميثيل وفلورو ميثيل وكل ورو ميثيل وبرومو ميثيل وداي فلورو ميثيل وداي كلورو ميثيل وإيثينيل وبروبينيل؛
(Crt) الكوكسي] (Cr) رداى JSUT (Cra) الكوكسي (Cra) يتم اختيارها من Ria ٠ الكيل و = داى أ وكسولان - ؛ ديل (Cra) الكيل و(در©) ألك و كسي - هيدر و كسي داى - 9 ١ - و 3 - ميثيل = ؟ - دا ىأ وكسولان - 4 - يل و7 ؟ - داى ميثيل داى أوكسان - 4 يل و ؟ - 3 ١ - أ وكسولان - 4 - يل و7 ؟ - داى ميثيل —Y¢\— داي مييهيل - YY ؟ - داى أ و كسان ع يل و ١ — داى ميثيل —
داي أو كسان - * - يل» و١» * - داى أو كسان - ؟ - يل. ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (If) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن oH حيث: Reb 3 Rob يتم اختيارهما ; IC مستقا من هيدروجين وفلور؛
7 يتم اختيارها من هيدروجين وكلورو وبرومو وميثيل وفلور Jeng وفلورو ميثيل وكلوروميثيل وبروموميثيل وداي فلورو ميثيل وداي كلورو ميثيل وإيثينل وبروبينيل؛ (Cra) الكيل و ؟- أو ؟- أو ؛ - بيريديل (Cra) يتم اختيارها من هالو ميثوكسي Ria الكيل أوكسي ميثيل؛ ٠ ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (If) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء 3 الكائن الحي؛ حيث: Reb Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ RT يتم اختيارها من هيدروجين وكلورو وبرومو وميثيل وفلور وميثيل؛ Ria يتم اختيارها من هيدرو كسي إيثيل و TY » ١ داي هيدرو كسي إيثيل. ٠ ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (Tg) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن tH Rb 0 - = 0 0 1 3 /7 “ \ / N 0 pn=N ب N= . 1 : كسا N سي RT
Rb Reb (Tg) حيث: يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ Reb 3 Rob
RT يتم اختيارها من هيدروجين وهالوجين (Cra) الكيل وهالو (Cra) الكيل وداي هالو (Cras JST (Cr) الكينيل؛ Ria يتم اختيارها من (Cra) ألكيل وهيدر و كسي (Cra) ألكيل وداى هيدر و كسي (Cra) JS وتراى هيدرو كسي (Cray ألكيل.
٠ ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (Ig) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث: Rebg Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ RT يتم اختيارها من هيدروجين وهالوجين JST (Cra) وهالو (Cra) الكيل وداي هالر (Cra) الكيل و(ميع) ألكينيل؛
٠ هب[ يتم اختيارها من (Cray الكيل وداى هيدر و كسي (Cra) ألكيل وتراى هيدرو كسي (Cr) الكيل. ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر LG a للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث: Ryb وطمغز يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛
١٠ 07 يتم اختيارها من هيدروجين وكلورو وبرومو وفلورو وميثيل وفلورو ميثيل وكلورو ميثيل وبرومو ميثيل وداي فلورو ميثيل وداي كلورو ميثيل وإيثينيل وبروبينيل؛ Ria يتم اختيارها من (Cra) الك وكسي (Cr) ألكيل رداى Cp] الكو كسي] Cre) الكيل (Cra) ألك و كسي - هيدر وكسي (Crag) ألكيل و© = داى أ وكسولان - 4 يلي
— q. _
و ؟ - ميثيل YO - داىأ و كسولان - 4 - يل و7 ١ - داى ميثيل - FN - داى أ و كسولان = 4 - يل YoY - داى ميثيل = va) - داى أوكسان - 4 - يل و ؟ - داى ميثيل = #9 - داى أو كسان - 4 - يل و Y ؟ - داي مييل - =F) داي أ و كسان - 0 يل و١ ؟ - داى أو كسان - TY
٠ ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (Ig) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحى؛ حيث: Reb y Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ RT يتم اختيارها من هيدروجين وكلورو وبرومو وفلورو وميثيل وفلورو ميثيل وكلورو ميثيل وبرومو ميثيل وداي فلورو ميثيل وداي كلورو ميثيل وإيثينيل وبروبينيل؛
(Cra) و3 = أو 7 - أو ؛ = بيريديل JST (Cry) يتم اختيارها من هالو ميشوكسي Ria ٠ ميثيل. Pg الكيل أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر (Ig) ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحى» حيث: بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ LA Les يتم Reb 3 طيغ
RT ve يتم اختيارها من هيدروجين وكلورو وبرومو وميثيل وفلورو ميثيل؛ Ria يتم اختيارها من هيدرو كسي إيثيل Vy ؟ - داى هيدرو كسي إيثيل. ويتم في نموذج آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (Ih) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحى؛ حيث:
0 بي oo H ) § لا 7 oN | \ “ نما {he NAF 4 Rb hig 8 8 Ww (Ih) 7 تكون 0 Reb Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ Ria يتم اختيارها من (Cras) الكيل وهيدر و كسي (Cau) ألكيل وداي هيدر و كسي (Cra) ° الكيل وتراى هيدرو كسي (Cia) الكيل؛ Ry يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل وداي كلورو ميثيل وسيكلو بروبيل. ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (Ih) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث: 7 تكون 0؛ Rebs Rb ٠ يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ Ria يتم اختيارها من (Cra) الكيل وداي هيدر و كسي (Coa) الكيل وتراي هيدرو كسي (JS (Cra) Ry يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل وداي كلورو ميثيل وسيكلو بروبيل. ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (Th) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر yo منه قابل للتحلل بالماء 3 الكائن الحي؛ حيث:
Reb y Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ Ria يتم اختيارها من هالو ميثوكسي (Cr) الكيل و7١ - أو © - أو 4 - بيريديل (Cra) JS أوكسي ميثيل؛ Ry يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل وداي كلورو ميثيل وسيكلو بروبيل. ٠ ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة ((آ) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء قٍِ الكائن الحى؛ حيث: Rb Ji ~N — n=N 0 صر N\ لمر 0 Ra = \ NRT رلا N 1 R,a Rb 0
Rebs Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ RT يتم اختيارها من هيدروجين وهالوجين (Clays الكيل وهالو (Cra) الكيل وداي هالر
٠ (من6) الكيل (Coys الكينيل؛ ويتم بشكل مستقل اختيار كل Ria من LSI (Cra) وهيدر و كسي (Cra) ألكيل وداي هيدر وكسي JS (Cra) وتراى هيدر و كسي (Crs) ألكيل. ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (ز) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن A حيث:
Rey Rob ٠ يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛
RT يتم اختيارها من هيدروجين وكلورو وبرومو وفلورو وميثيل وفلورو ميثيل وكلورو ميثيل وبرومو ميثيل وداي فلورو ميثيل وداي كلورو ميثيل وإيثينيل وبروبينيل؛ ويتم بشكل مستقل اختيار كل Rua من (Cr) ألك و كسي (Cra) ألكيل ردي (Cr)] ألك و كسي] (Cra) الكيل (Ca) ألكو كسي - هيدرو كسي (Cra) الكيل. ٠ ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن (A حيث: Reb y Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ RT اختيارها من هيدروجين وكلورو وبرومو وفلورو وميثيل وفلورو ميثيل وكلورو ميثيل وبرومو ميثيل وداي فلورو ميثيل وداي كلورو ميثيل وإيثينيل وبروبينيل؛ ٠٠ يتم اختيار أحدى Ria من (Cia) الكيل وهيدرو كسي (Civ) الكيل وداي هيدرو كسي JSUT (Cra) وتراى هيدرو كسي (Cra) الكيل؛ 3 يتم اختيار Ria الأخرى من (Cra) ألك وكسي (Cray ألكيل وداي [() الكو كسي] (Crys JS (Cra) ألك و كسي = هيدر و كسي (Cray الكيل. ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر ae منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث: Rebs Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ RT يتم اختيارها من هيدروجين وكلورو وبرومو وفلورو وميثيل وفلورو ميثيل وكلورو ميثيل وبرومو ميثيل وداي فلورو ميثيل وداي كلورو ميثيل وإيثينيل وبروبينيل؛
ويتم اختيار إحدى Ria من JS (Cra) وهيدر و كسي (Cra) الكيل وداي هيدرو كسي (Cr الكيل وتراى هيدر و كسي JS (Cray ر ويتم اختيار Ria الأخرى من هالو ميشوكسي JST (Cla - أو © - أو 4 = بيريديل (مع) الكيل أو كسي ميثيل.
٠ ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (زآ ) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي؛ حيث: Reby Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ 1 يتم اختيارها من هيدروجين وكلورو وبرومو وميثيل وفلورو ميثيل؛ كل من Rua يكونان هيدر وكسي ميثيل أو تكون كل منهما هيدر وكسي إيثيل.
٠ ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء 3 الكائن الحي؛ حيث: Rebs Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ Rib يتم اختيارها من هيدروجين وكلورو وبرومو وميثيل وفلورو ميثيل؛ تكون أحدى Ria هيدر و كسي ميثيل وتكون الأخرى ميث و كسي ميثيل.
١ ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (Im) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر as قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي؛ حيث:
— 59 o —_ ان حا ب 0-7 مب« 2 —N" "© يا R,a~. —
N= (UN R,
Aa RY TT 0 (Im) حيث: 7 تكون 0؛ Reb y Rob يتم اختيارما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ ٠ بع[ يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل وداي كلورو ميثيل وسيكلو بروبيل؛ ويتم بشكل مستقل اختيار كل Rua من JS (Cra) وهيدر و كسي (Cru) ألكيل وداي هيدر وكسي (Cla) ألكيل وتراى هيدر و كسي (Cra) ألكيل. ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (Im) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحى» حيث: ٠ 1 تكون ©0؛ Reb y Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ Ry يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل وداي كلورو ميثيل وسيكلو بروبيل؛ ويتم بشكل مستقل اختيار كلا Ria من (Cr) ألك ركسي (Cra) ألكيل ردي زم ألك و كسي] (Cia) الكيل (Cia) ألك و كسي 0 هيدرو كسي (Cia) الكيل.
ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (Im) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء قٍِ الكائن الحي؛ حيث: 7 تكون 0؛ Reb y Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛
Ryo يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل وداي كلورو ميثيل وسيكلو بروبيل؛ ويتم اختيار أحدى Ria من (Cra) الكيل وهيدرو كسي (Cray الكيل وداي هيدرو كسي (Cua) الكيل وتراى هيدر وكسي (Cra) الكيل؛ و يتم اختيار Ria الأخرى من (Cra) ألك و كسي (Cray ألكيل وداي Cr] ألك و كسي] (Ca) الكيل و(مر©) ألك و كسي = هيدرو كسي JS (Cray
٠ ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (Im) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن (FH حيث: 7 تكون 0؛ Rebs Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ Ry يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل وداي كلورو ميثيل وسيكلو بروبيل؛
ve ويتم اختيار أحدى Ria من (Cra) الكيل وهيدر و كسي (Cra) الكيل وداي هيدرو كسي (Cra) الكيل وتراى هيدرو كسي (Cray الكيل؛ 3
يتم اختيار Ria الأخحرى من هالو ميثو كسي (من) الكيل و7- أو الاب أو ¢— بيريديل (Cr الكيل أوكسي ميثيل. ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (Im) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث: I=] W تكون 0( Rebs Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ Ry يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل وداي كلورو ميثيل وسيكلو بروبيل؛ وتكون كلا Ria عبارة عن هيدر و كسي ميثيل أو تكون كل منهما عبارة عن هيدرو كسي 0٠ لإيثيل. ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير مركب له الصيغة (Im) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» حيث: 7 تكون 0؛ Rebs Rob يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفلور؛ ٠ يط يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل وداي كلورو ميثيل وسيكلو بروبيل؛ وتكون أحدى Ria عبارة عن هيدر وكسي ميثيل وتكون الأخرى عبارة عن ميث و كسي
q A — — وتشتمل المركبات الخامة للاختراع الحالي على كل مركب فردي مذكور في الأمثلة؛ وخصوصا الأمثلة أرقام )7( و(؟) و(ه). قسم العمليات: يوفر الاختراع الحالي في مظهر آخر له عملية لتحضير مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي. وسيتم إدراك أنه يمكن لمجموعات استبدال معينة أن تحتاج لحماية خلال بعض من العمليات التالية لتفادي تفاعلها غير المطلوب. وسيدرك الكيميائي الماهر مق يتطلب الأمر تلك الحماية وكيف يكن وضع بجموعات الحماية في BSG وإزالتها فيما بعد. وبالنسبة لأمثلة clad) Ole past يراعى الإطلاع على سبيل المثال على واحد من النصوص ٠ العامة العديدة المكتوبة عن الموضوع» مثل Ole gas” الحماية في التخليق العضوي" بواسطة تيودورا جرين (الناشر: جون وايلي وأبناءه). وبمكن إنتزاع مجموعات الحماية بأي طريقة تقليدية مثلما 3 وصف ذلك 3 المراجع أو مثلما هي معروفة للكيميائي La, AU لما يتناسب لإزالة بجموعة الحماية الي نحن بصددهاء ويتم اختيار تلك الطرق بحيث تؤثر على إزالة مجموعة الحماية Bl إضطراب للمجموعات في مكان آخر في LH (JUL Vo إذا كانت مواد التفاعل تشتمل على سبيل المثال على مجموعات J أمينو أو كرب وكسي أو هيدر وكسي» فقد يكون من المفضل حماية المجموعة في بمعض التفاعلات الملذكورة في هذا الطلب. وبجموعة الحماية المناسبة لمجموعة أمينو أو JSUT أمينو تكون على سبيل المثال بجموعة (Jeol مثل مجموعة ألكانويل كالاسيتيل أو بجموعة الك وكسي كربونيل مثل مجموعة eS sr
)و - كربونيل أو إيشوكسي كربونيل أو ؛ - بيوتوكسي كربونيل أو مجموعة أريل ميثوكسي كربونيل مثل بنزيل أوكسي كربونيل أو مجموعة أرويل بنزويل. وتتلف eV نزع الحماية لمجموعات الحماية السابقة بالضرورة باختيار مجموعة الحماية. وبالتالي؛ بمكن على سبيل المثال إزالة بجموعة أسيل مثل بجموعة الكانويل أو ألكوكسي كربونيل أو بجموعة ٠ أرويل بالتحلل بالماء على سبيل JEL باستخدام قاعدة مناسبة مثل هيدرو كسيد معدن قلوي مثل هيدر وكسيد ليثيوم أو صوديوم. وبشكل بديل» يمكن على سبيل المثال نزع مجموعة أسيل مثل بجموعة + - بيوتوكسي كربونيل بالمعالجحة بحمض مناسب مثل حمض هيدر وكلوريك أو كبريتيك أو فوسفوريك أو حمض تراى فلورو أسيتيك ويمكن على سبيل JU نزع مجموعة أريل ميثوكسي كربونيل مثل مجموعة ببزيل أوكسي كربونيل بالمدرجحة ٠ على فز مثل بالاديوم على كربون أو بمعالحة باستخدام حمض لويس مثل بورون تريس (تراى فلورو أسيتات). وتكون مجموعة الحماية البديلة المناسبة لمجموعة أمينو أولية مثل ae post الفثالويل الي يمكن نزعها بالمعالحة باستخدام JST أمين مثل داي ion أمينو بروبيل أمين أو باستخدام هيدرازين. ومجموعة الحماية المناسبة لمجموعة هيدر وكسي تكون Jo مجموعة foto fool بجموعة ألكانويل كالاسيتيل أو بجموعة أرويل مثل بزويل أو بجموعة أريل ميثيل مثل بتزيل. وتختلف حالات نزع الحماية لمجموعات Bld) السابقة بالضرورة باختيار مبجموعة الحماية. وبالتلل؛ يمكن على سبيل المثال نزع بجموعة أسيل مثل بجموعة ألكانويل أو أرويل بالتحلل بالماء على سبيل المثال مع استخدام قاعدة مناسبة مثل هيدرو كسيد مدني قلوي مثل هيدرو كسيد ليثيوم أو صوديوم. وبشكل بديل» يمكن على سبيل المثال نزع مجموعة أريل ميثيل مثل بجموعة © بزيل بالهدرجة على محفز مثل بالاديوم على كربون.
ا وبجموعة الحماية المناسبة لمجموعة كرب وكسي تكون مثل المجموعة الي تحدث الأسترة مثشل بجموعة الميثيل أو الإيثيل الي يمكن على سبيل المثال إزالتها بالتحلل بالماء مع قاعدة شل هيدر وكسيد صوديوم أو مثل مجموعة +- بيوتيل الي يمكن نزعها على سبيل المثال LAWL باستخدام حمض مثل حمض عضوي كحمض تراى فلورو أسيتيك؛ أو مثل مجموعة Jui ٠ الي يمكن إزالتها بالمهدرجة على سبيل JU على محفز مثل بالاديوم على كربون. ومعكن أيضاً استخدام راتتجات كمجموعة حماية. ويمكن نزع بجموعات الحماية عند أي مرحلة مناسبة في التخليق باستخدام تقنيات تقليدية معروفة جيداً في علم الكيمياء. ويمكن تحضير مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في ٠ الكائن الحي بواسطة أي عملية معروفة بقابلية الاستخدام في تحضير مركبات كيميائية متعلقة بهما. ويتم توفير تلك العمليات عند استخدامها في تحضير مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي كخاصية إضافية للاختراع ويم إيضاحها بالنماذج التمثيلية التالية. Sy الحصول على المواد البادثة اللأزمة بالطرق القياسية للكيمياء العضوية (أنظر على سبيل المثال: Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March or Houben-Weyl, Vo Methoden der Organischen Chemie). ويتم وصف تحضير تلك المواد البادئة ضمن الأمثلة غير المحددة المرفقة. وبشكل بديل» يمكن الحصول على المواد البادثة اللازمة بطرق ممائلة لتلك الموضحة والي تكون ضمن المهارة العادية للكيميائي العضوي. Rey أيضا وجود معلومات عن تحضير المواد البادئة اللأزمةق أو © المركبات ذات الصلة Jl) يمكن مواءمتها لتكوين المواد BU اللآزمة) في منشورات طلبات
- ١.١ -
البراءات المحددة» الي يتم فيها تضمين محتويات أقسام العمليات المناسبة بالإشارة إليها في هذا الطلب» مثل الطلب الدولي رقم 94-13649 WO والطلب الدولي رقم 98-54161 WO والطلب الدولي رقم 99-64416 WO والطلب الدولي رقم 99-64417 WO والطلب الدولي رقم 00-21960 WO والطلب الدولي رقم 01-40222 WO
© وسيكون الكيميائي العضوي الماهر قادر على استخدام وموائمة المعلومات المتضمنة والمشار إليها في المراجع السابقة والأمثلة المرفقة فيها وأمثلة هذا الطلب أيضاً للحصول على المواد البادثة اللآزمة وعلى النواتج المطلوبة. فعلى سبيل (JU سيكون الكيميائي الماهر قادر على استخدام معلومات هذا الطلب في مركبات لا الصيغة )1( الي يوجد فيها بجموعي فينيل مركزيتين ol) عندما تكون بجموعة © عبارة عن مجموعة ©) في تحضير مركبات يتم فيها
٠ تثيل بجموعة © بأي من المجموعات من 8 إلى ©0 مثلما تم تحديد ذلك من قبل في هذا الطلب. وبشكل (Ble سيكون الكيميائي الماهر قادر في العمليات الموضحة فيما بعد على استخدام المعلومات حسب ما يلزم لتحضير مركبات تكون فيها كلا الحلقتين By A على سبيل المثال أيز و كسازولين وتلك المركبات الي تكون فيها أحدى الحلقتين By A عبارة عن أيز و كسازولين والأخرى أ و كسازوليدينون.
ve وبالتالي» يوفر الاختراع الحالي أيضاً مركبات الاختراع وأملاح مقبولة صيدلانياً وإسترات منها قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي» ويمكن تحضيرها بالعمليات من () إلى «(dy وإجراء التالي إذا لزم الأمر:
SRS أي ole gost جماية؛ (Y تكوين عقار أولي (مثل إستر قابل للتحلل في الكائن الحي)» و/أر
١.7 - - (YF تكوين ملح مقبول صيدلانيا؛ حيث تكون العمليات المذكورة من (أ) إلى (ك) كالتالي (حيث تكون المتغيرات مثلما سبق تحديدها ما لم تتم الإشارة إلى غير ذلك بطريقة أخرى): أ بتعديل مستبدل أو إدخال مستبدل على مركب آخر للاختراع باستخدام أساليب الكيمياء القياسية (أنظر على سبيل المثال: Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon), Katritzky, Meth-Cohn & Rees or Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March or Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie)); مثل: ٠ - يكن تحويل مجموعة أسيل أمينو إلى مجموعة ثيو أسيل أمينو؛ - يمكن تحويل بجموعة أسيل أمينو أو مجموعة ثيو أسيل أمينو إلى بجموعة أسيل أمينو أخرى أو ثيو أسيل أمينو أو مجموعة حلقية غير متجانسة Joo تترازوليل أو يازوليل أو مجموعة أمينو حلقية غير متجانسة )8 استبدال اختياري أو محمية على ذرة الأمينو — نيتروجين) أو مجموعة حلقية غير متجانسة متصلة من خلال نيستروجين Lt) Vo استبدال اختياري على كربون بخلاف الكربون الجاور لذرة النيتروجين المتصلة» مثل »١ ses 7 ؟ - ترايازول = - يل بها استبدال في الموضع - 4 بشكل اختياري» أو بجموعة أميدينو» وتحدث تلك التحويلات مجموعة الأسيل أمينو Lad بشكل مباشر أو من خلال التوسط لمشتق واحد أو أكثر مثل مجموعة أمينو؛
- و١ - - يمكن تحويل بجموعة أسيل أوكسي إلى مجموعة هيدر و كسي أر إل ole past) الى يمكن الحصول عليها من مجموعة هيدر وكسي (إما بشكل مباشر أو من خلال التوسط لجموعة هيدر وكسي)؛ - يمكن تحويل ألكيل هاليد مثل JSUT بروميد أو ألكيل يوديد إلى الكيل فلوريد أو ° نيتريل؟ - يمكن تحويل الكيل سلفونات مثل ألكيل ميثان سلفونات إلى ألكيل فلوريد أو نيتريل؛ - يمكن تحويل مبجموعة ألكيل ثيو مثل ميثيل ثيو إلى مجموعة Olin سلفينيل أو ميان سلفونيل؛ ١ - يمكن تحويل مجموعة أريل ثيو مثل فينيل ثيو إلى مجموعة بتزين سلتفينيل أو oi سلفونيل؛ ى - يمكن تحويل مجموعة أميدينو أو جوانيدينو إلى مدى لمركبات Adal - © ١ ؟ - دايازين بها استبدال في الموضع — 0 - يمكن على سبيل المثال تحويل بجموعة أمينو إلى أسيل أمينو أو نيو أسيل أمينو J \o أسيتاميد )4 استبدال (sole! أو الكيل _ أو داي الكيل _ أمينو ومن 5 إلى مجموعة أخرى لمشتقات 17 - الكيل أمين أو سلفونيل أمينو أو سلفينيل أمينو أو أميدينو أو جوانيدنيو أو أريل أمينو أو أريل أمينو غير متجانس أو مجموعة حلقة غير متجانسة متصلة بذرة = N مثل مجموعة »١ 7» * - ترايازول = ١ يل بما استبدال اختياري في الموضع - 4؛ - يمكن تحويل مجموعة هاليد أريل - أو أريل غير متجانس مثل كلوريد أريل أو أريل غير متجانس أو بروميد أو يوديد باقتران ممساعدة معدن انتقالي» وخصوصا اقتران
OPE
إلى مجموعة من مجموعات ألكنيل أريل أو أريل غير متجانس أو PA(0) بمساعدة ثيو أو بجموعات أريل أو أريل غير متجانس بها استبدال JSUT الكينيل أو أسيل أو بالكيل - أو داي الكيل أمينو؛ - يمكن تحويل مجموعة سلفونات أريل = أو أريل غير متجانس مثل تراى فلورو Aton سلفونات أريل — أو أريل غير متجانس باقتران بمساعدة معدن انتقالي؛ وخصوصاً اقتران بمساعدة PA(0) إلى مجموعة من مجموعات ألكنيل أريل أو أريل غير متجانس أو الكينيل أو أسيل أو ألكيل ثيو أو بجموعات أريل أو أريل غير متجانس بما استبدال بألكيل — أو داي JST أمينو؛ - يمكن تحويل مجموعة هاليد أريل = أو أريل غير متجانس مثل كلوريد أريل أو أريل ١ غير متجانس أو بروميد أو يوديد بإقتران بمساعدة معدن انتقالي» وخصوصاً باقتران بمساعدة PA(0) إلى مجموعة تراى الكيليتين أو داي ألكيل بورونات أو تراى ألك و كسي سيليل أو بجموعات أريل به استبدال أو أريل غير متجانس مفيدة كمركبات وسيطة لتخليق مركبات الاختراع؛ - يمكن على سبيل المثال تحويل مجموعة أزيدو إلى =r or oF تراى أزوليل أو أمين Vo ومن ثم بالطرق الي تكون معروفة جيداً في الفن إلى أي مدى لمشتقات أمين عامة؛ مثل أسيل أمينو مثل مجموعة أسيتاميدو؛ - يمكن تحويل مجموعة حمض كرب وكسيلي إلى تراى فلورو ميثيل أو هيدر و كسي ميثيل أو ألك وكسي كربونيل أو أمينو كربونيل به استبدال اختياري على بجموعات نيتروجين أو فورميل أو أسيل؛ » - - يكن تحويل بجموعة سيانو إلى تترازول أو إميدات أو أميدين أو أميدرازون أو 18 - هيدرو كسي أميدرازون أو أميد أو ثيوأميد أو إستر أو حمض ومن ثم بالطرق الي
- ١.9 تكون معروفة جيداً في الفن إلى أي مجموعة من الحلقات غير المتجانسة المشتقة من مشتقات النيتريل؛ وسيانو وأزيدر oS SI يمكن تحويل مجموعة هيدر وكسي على سبيل المثال إلى - نيو وكيتو وأو كسيمينو وفلورو وبرومو وكلورو ويودو وألكيل - أو أريل JSUT سلفونيل أوكسي مثل تراى فلورو ميثان سلفونات أو ميثان سلفونات أو توسيل سلفونات وسيليل أوكسي وأسيل أمينو أو ثيو أسيل أمينو مثل أسيتاميد (به استبدال اختياري أو محمي على ذرة الأميدو نيتروجين) أو أسيل أوكسي مثل أسيتوكسي؛ وفوسفينو- أوكسي» وأمينو حلقي غير متجانس (به استبدال اختياري أو محمي على - 5 7 0٠ ذرة الأمينو - نيتروجين) مثل أيز و كسازول - 3 - يبل أمينو أو ثياديازول -- ¥ - يل أمينو» وحلقة غير متجانسة متصلة من خلال نيتروجين (ما ١ استبدال اختياري على كربون بخلاف ذرة الكربون الجاورة لذرة حلقة نيتر وجين - يل به استبدال اختياري عند الموضع - ١ - ترايازول TY Jae الارتباط) أمينو؛ وتحدث تلك Jal سيانو إيمينو) - 10( = ١ ؛ أو أميدينو مثل بجموعة التحولات مجموعة الهيدر وكسي بشكل مباشر (بالأسيلة على سبيل المثال أو بتفاعل (oil (مثل مسيلات أو ST أو من خلال وساطة مشتق واحد أو (Mitsunobu yo يمكن تحويل بجموعة سيليل أوكسي إلى مجموعة هيدر وكسي أو إلى المجموعات الي - يمكن الحصول عليها من مجموعة هيدر و كسي (سواء بشكل مباشر أو من خلال وساطة مجموعة هيدرو كسي)؛ يمكن تحويل بجموعة كيتو إلى مجموعة هيدر و كسي أو ثي وكربونيل أو أوكسيمينو أو - داي فلورو؛ Y.
١.1 - - - يمكن تحويل بجموعة نيترو إلى بجموعة أمينو ومن ثم بالطرق الي تكون معروفة جيدا في الفن إلى أي مجموعة من مشتقات الأمين العامة مثل أسيل أمينو مثل مجموعة أسيتاميدو؛ - يمكن تحويل حلقة © عطرية بها استبدال اختياري أو عطرية غير متجانسة إل حلقة ° © عطرية أخرى أو عطرية غير متجانسة بإدخال i gat استبدال جديدة Raa) إلى Rea أو "فيط أو (Rea أو بإعادة توظيف بجموعة الاستبدال الموجودة Roa) إلى Rea of اديع أو ‘(Rea - يمكن تحويل مجموعة أمينو حلقية غير متجانسة ) استبدال اختياري أو محمية على ذرة الأمينو — نيتروجين) إلى مجموعة أمينو حلقية غير متجانسة أخرى (بما استبدال ١ اختياري أو محمية على ذرة الأمينو — نيتروجين) بإعادة توظيف مثلما يكون ذلك بالحماية أو نزع الحماية لذرة الأمينو - نيتروجين؛ بإدخال مستبدل حلقي جديد أو بإعادة التوظيف للمستبدل الحلقي الموجود؛ - يمكن تحويل بجموعة حلقية غير متجانسة متصلة من خلال نيتروجين (بما استبدال اختياري على كربون بخلاف ذرة الكربون الجاورة لذرة حلقة نيتروجين الارتباط) vo إلى مجموعة حلقية غير متجانسة أخرى متصلة من خلال نيتروجين (بما استبدال اختياري على كربون بخلاف ذرة الكربون المجاورة لذرة حلقة نيتروجين الارتباط) Jo, مستبدل حلقي جديد أو بإعادة توظيف مستبدل الحلقة الوجود؛ مثلما يكون ذلك بتعديل مستبدل الموضع - 4 لمجموعة YO * - ترايازول - ١ - يل بما استبدال في الموضع = 4؛ ٠ ويتم على سبيل المثال بالمحططات إيضاح أمثلة مأحوذة من طرق التحويل لجموعة هيدرو كسي إلى de gest ترايازول بها استبدال اختياري.
- Vy = (Leaving group Y = e.g. mesylate, tosylate etc) ir © © حت er DDE
A—A
Su مدان Base 0 A
Lemme grou x
SE 5 or .و DAD
RT och ١
RT "
Bee
I or ص N
RT صم RT
ER Ca0,00 Vs بي 9 py
J (Aryl or Alkyl) ew or Alkyl) . RT or ويتم أيضا بالعمليات (و) و(ز) و(ح) إيضاح أمثلة مأخوذة من طرق انتقائية dla تستمر تحت ظروف معتدلة جدا. ب) بتفاعل جزئ لمركب له الصيغة (Tl) (حيث X تكون مجموعة تاركة مفيدة في اقتران ٠ بالاديوم» مثل بورونات وتراى ميثيل قصدير ويودو وبرومو) مع جزيثات لمركب له الصيغة (IID) (حيث 70 تكون مجموعة تاركة مفيدة في اقتران بالاديوم» مثل بورونات وتراى ميثيل قصدير ويودو وبرومو) حيث يتم اختيار 16 و10 لتحل رابطة ريل = أريل أو أريل غير متجانس - أريل أو أريل غير متجانس - أريل غير متجانس محل الروابط أريل = IX أريل غير متجانس (XT واريل XT (او أريل غير متجانس (XT وتعتبر تلك Gl ٠١ معروفة بشكل جيد حالياء أنظر على سبيل المثال: JK. Stille, Angew Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524; N. Miyaura and A Suzuki,
Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483, D. Baranano,
G. Mann, and J.F. Hartwig, Current Org. Chem., 1997, 1, 287-305, S.P. Stanforth,
Tetrahedron, 54 1998, 263-303, and P.R. Parry, C. Wang, A.S. Batsanov, M.R. Bryce, and B. Tarbit, J. Org. Chem., 2002, 67, 7541-7543; yo
_ \ ٠ A —
Rb (IIb) (Ila)
Ld متماثلة oly pr و10 بحيث تكون متشابمة وتؤدي إلى X يمكن اختيار المجموعات التاركة الصيغة (() أو مختلفة ومختارة لتؤدي إلى جزيئات متماثلة أو غير متماثلة لها الصيغة ()؛ مثل: 0 R,a R,a 0 A I
Xt 47 Ram Nf RP 0 ®am ry Ra ال a ا A
R,b 0 hid يا ال 0 88 Rea Rb Rb (HO),B 117 Yo
Rb — 0
R,b
TO 0 R.a تام 1 5 — Ra : 2
Rb | \ 7 0 انا 0 N 5 5 N 0
R,a
OT i ب = ل 5 (R,a)m (R,2)m SnMe, Rb 0 8 R,a'
Oy ا R.a' Rb’ زر 0 (R am 64 2 0
TE] mf 2-7 م R,b' 0 hi —— N — — J 0 Ry R,a' Rb’ R,b
Me,Sn \ 7 =e
Rb’ R,b
١٠١.8! - - R,a 18 1 حا Ria Ra Rb م (Ram ! برب "0 Rb N N Ra Ra Reb Rb (HO),B 27 0 Rb Rb Rb لصن Ra 5 8ع 1 Rb | \ 2 N 5 S N ادا Ana (Ra)m 5 SnMe, (Ram Rb Ra Ra’ 8 N (R,a)ym N _ N 8 وذ“ 7 / Ra 0 P / A\ ل ب Rb’ N N Ra Ra’ Rb’ R b سس Me, Sn \ / 2 0 ! Cy Rb Rb وعلى نحو متشابه؛ يمكن تطبيق هذه الخواص الكيميائية على جزيئين متباينين لهما الصية (1D) مثل تلك الي لا تكون الحلقة A فيها مماثلة للحلقة 13 حيث يتم بشكل مناسب اختيلر X لتؤدي إلى إقتران غير متماثل بحيث تحل رابطة أريل = أريل أو أريل غير متجانس = أريل ٠ أو أريل غير متجانس = أريل غير متجانس محل روابط أريل X= (أو أريل غير متجانس - (X وأريل -- 18 (أو أريل غير متجانس (X=
- ١٠ —
R,b 0 ,' A
Ria R,a R,b 0 (R,a)m 0 طبع el Bag لجح اال 18 R,a N ليا يكنا اج Ra Rb Rb o NN SnMe, (R,a)m ! Ra Rea
Rb 0
Br Po 4 قمع Rb 0 . ال ا لاو
Rb 6 1 0 py 74 A\ \ / N 0
Ra افير N = N يا NN يع Ra Rb’ Rb 0 N \ 7 SnMe, 8 N
Ram »
R,b
I AN “0 ® 2) R,a R,a Rb am
Rb R.b ) \ ل 1 0 N Zr) 0 18 R,a hig
J 0 قمع Ra Rb R,b 0 N SnMe,
R.a)m - ( ! ) Ra Rea
R,b' — NL
Br \ / 7 0
R.a' Rb
N 07 صي N 6d 2 _ :
Rb Rb 5 N / AN 4 p Zz 0 0 Ra Ry 77 ا N
J 0 Ra Ra Reb’ Rb 0 N \ 0 SnMe,
XJ 7 (R, a)m , قمع
١١٠١ - - أن تحل رابطة أريل غير متجانس محل رابطي أريل مختلفين X= (أو أريل غير متجانس - (X ورابطة أريل X= (أو أريل غير متجانس - (XX بع N >» Rb مع و 7 لي يدا 2 N 64 BR, بي 027 MN, ا Reb Rb a Nd R,a' he — قي 0 Rb Rb لدي B 0 R,a أ JIS 1 1 يجحلا 0 N 7 ل (R,a)m Ra R,b I AN “0 طيغ Ra fo R, | AN 2 ممع ا قي و R ag Do. : Me,Sn (R;2)m 5 تلفق R,b A. = اطي N 7 0 Ra > ب يع Ra 0 5 N 0 N Aor IE 0 0 | ل o (R,a)m 5 Me,Sn (R,a)m ٠ ويمكن تحضير مركبات الأريل أيز و كسازولين والأريل أ وكسازوليدينون المطلوبة باعتبارما كواشف للعملية (ط) أو كم ركبات وسيطة لتحضير كواشف للعملية (b) بطرق عضوية معيارية» مثلما يكون ذلك بطرق WL لتلك المبينة في أقسام العمليات (C) و(). وتعخبر طرق الإدحال والتحويل )= للمجموعات X'9 X معروفة جيدا 3 الفن؛
١١٠١ - - ج) بتفاعل مركب له الصيغة (Illa) مع مركب له الصيغة Hla) اال حسم ال( حرم )زه 08 ٍ افيف م“ — Rb (lla) (1tib) حيث X's X تكون مستبدلات قابلة للاحلال — Jee كلوريد أو بروميد أو يوديد أو ترواى فلورو ميثيل سلفونيل أوكسي أو تراى ميثيل ستانيل أو بقية حمض بورونيك» وحيث يتم ٠ اختيار المستبدلات Xp X لتكون أزواج مكملة لمستبدلات معروفة في الفن لتكون مناسبة ك ركائز مكملة لتفاعلات إقتران محفزة بمعادن انتقالية مثل بالاديوم (0)؛ د) بتفاعل مشتق باي أريل (غير متجانس) له الصيغة (IVa) أو (IVD) من كربامات مع أو كسيران به استبدال بشكل مناسب com) صفر أو ١ أو ١ ل Ria - "ور تكون مستبدلات كما تم تحديدها بالنسبة ل Ria والبقية تكون هيدروجين) لتكوين حلقة ٠ أوكسازوليدينون عند موضع الأريل غير المطور؛ 0 Ra" R,a" WE ! R,a" Ra Ra GE san OOF — 8 0208 طبظ 0 Rb (IVa) £3 AN. b Sp b ا أجل )-( دس mon )ل( mam a (IVb) 0
- ١١٠١ - والاختلافات في هذه العملية الي تحل فيها الأيزوسيانات أو الأمين محل الكربامات و/أو الي محمي بشكل اختياري) - 0) Ria") © Ria") (Ri) C-X يحل فيها الكاشف المكافئ
X محل الأوكسيران حيث CHRD أو <-01:01© )0 - 02 بشكل اختياري) (Rp) تكون بجموعة قابلة للإزاحة»؛ تعتبر أيضاً معروفة جيدا في الفن؛ . Jee °
Rua قي Rb wy
Rga Ra Rp Rb
R,a" 2 Ra" a و R,a™ Ra" Roa تيع Rb ممم NT بس I hid ب «> LU :- 0 ا Ra Rb + Rb
Ra Ra Rb
PAN 7 لا سان Ra Ra Rp
OAc —r b
Br
Ra Le تاياي كن
N = : / N : 0 4 5 2 (R,a)m Ra Ra Rb 0
- اا - ه) بتفاعل مشتق باي أريل (غير متجانس) له الصيغة (Va) أو (VB) لتكوين حلقة أيزو كسازولين عند موضع JW غير المطور؛ H,N—OH 0-1! : |THO-G > H - ‘R,b Rb (Va) 7 {(Va" R.a" NBS/Base Ra" Ra" .1 R, a" / — B 3 R,a" Op ,2 re A Ro R, a H,N—OH N-~OH roe TF fra H (Vb) (Vi) NBS/Base Rb .1 oO ب wana } C » م ا 5 والاختلافات في هذه العملية الي يتم فيها الحصول على المركب الوسيط المتفاعل (أكسيد ٠ نيتريل له الصيغة 778 أو (VB بطريقة أخرى خلاف أكسدة أ وكسيم له الصيغة (Va) أو (VD) تعتبر معروفة جيدا في الفن؛
— ١ \ o — حنساي ا اكم© بت يم-0ن Ee OnOmisl ~ —R,b (Va"} 1 {Vb") ’ فعلى سبيل المثال» تعطى أكسدة باي فينيل كرب وكسالدهيد أ وكسيم في وجود مشتق أليل به استبدال بشكل مناسب أيزو كسازولين له الصيغة البنائية المطلوبة؛
Ra R,a Rpb, 0 0 > موت H =
Rea Ra Rb —Rb
Ra"
Ra" 3 1 NEN.
Ra"
Ra" Ra" ra Ra Rb - اخ كنت 4 “7 م 0 \ "م
Ra ~~ Ra Rb Rb x Ra Ra Rp 0 ن" 7
Q N
(R a) Ad iva 04
Am Ra Ra Rb == _~Rb 0 Ra Ra Rob Rb 0 تبي صلقي Rg Ra Rb
١١٠١ - - ولقد تم تحقيق تحخليق إنتقائي تشاكلي لمركب ؟ - أيز و كسازولين عن طريق إضافة حلقية غير متماثلة لأكاسيد نيتريل إلى أوليفينات باستخدام إضافات كبرالية؛ Sized عندما يكون الكحول عبارة عن كحول أليل» فإنه يمكن الحصول على الخواص الكيميائية الفراغية المطلوبة عند الحلقة B بتفاعلات منفذة في وجود RR) = داي أيزو بروبيل طرطيات (أو (SS) o - داي أيزو بروبيل طرطرات تعتمد على الخواص الكيميائية الفراغية المطلوبة) كإضافة كيرالية .)1847-1850 ,1993 Yutaka Ukaji et al.
Chem.
Letters, ويمكن أيضا استخدام إضافات كبرالية أخرى مع أولفينات أخرى (أنظر على سبيل المثال: Takahiko Akayama et al., Tet.
Letters, 1992, 33, 5763-5766; and Jeffrey Stack et al., Tetrahedron, 1993, 49, 995-1008 أ والمراجع الموجودة فيها . ناميا Ra R,a 0 معلاو Rp Ra Rb 0 “بم / = J ولا ع 0 — ال N 1 0 يت N 0 H ب 7 ١ J H x) ل ym Ra Ra Rb Ram Ra Ra Rgpb ® N-chioresuccinamide Diethyizing Rb قبع Ra Ra Rpb Ditsopropyl tartrate Ria 0 NOH ب 1 PAL ب red = 0 ox == Ra XJ - = Cl Ram Ra Ra Rp Rm Ra Ra Rp يني 1 Ra 0 وال 0 \ ل ed 2 Ra Ra Rb OH ترق (و) وبالنسبة ل HET كم ركبات FoF) — ترايازول بها استبدال اختياري» يمكن عمل مركبات لا الصيغة (I) بإضافة حلقية عن طريق الأزيد (حيث 7 في الصيغة (I) تكون
١١٠١7 - - أزيد على سبيل (JE مع أسيتيلينات أو مع مكاففات أسيتيلين مثل سيكلوهكسل - ٠ — داينات أو إيثيلينات بها استبدال اختياري تحمل مستبدلات قابلة للإزالة مثل أريل سلفونيل؛ (ز) وبالنسبة ل HET كم ركبات »١ 7» 9 - ترايازول بها استبدال في الموضع - 4 لما ٠ الصيغة ()» OB هذه المركبات يمكن عملها بتفاعل مركبات أمينو ميثيل أ وكسازوليدينون مع مركبات ١ »١ - داى هالو كيتون سلفونيل هيدرازون (Sakai, Kunihazu; Hida, Nobuko; Kondo, Kiyosi; Bull.
Chem.
Soc.
Jpn., 59, 1986, 179- Sakai, Kunikazu; Tsunemoto, Daiei; Kobori, Takeo; Kondo, Kiyoshi; Hido, ;183 Noboko EP 103840 A2 19840328); 0٠ ؛ مثل: ol ye (Aryl or alkyl) 9 ZN 9 Se OC eS Py .د اكه و (ح) وبالنسبة ل HET كمركبات oY »١ © - ترايازول بها استبدال في الموضع — 4 لما الصيغة (0» فإن هذه المركبات يمكن عملها أيضاً بتفاعل مركبات أزيدو ميل أ و كسازوليدينون مع الكينات طرفية باستخدام تحفيز QU له الصيغة ([) في محلول كحولي ٠ مائي على سبيل JU عند درجات الحرارة المحيطة للحصول على مركبات د ىت —Y ترايازول
YA - - (V.V.
Rostovtsev, L.G.
Green, V.V.
Fokin, and K.B.
Sharpless, Angew.
Chem.
Int.
Ed., ;)2596-2599 ,41 ,2002 Oa ميل % A ¢.0. 0050 SH,0, 0.1-3 mole menos igen po (CN) ول بحل شاب ©( Os AN, (t-BuOH or EYOH) and/or HO )+( قر 7 ستتقة room temperature, © (ي) وبالنسبة ل HET كمركبات =F oY) ترايازول مهلجنة عند الموضع — لما الصيغة (I) فإن هذه المركبات يمكن عملها أيضا بتفاعل م ركبات أزيدو ميثيل أو كسازوليدينون مع كلوريدات هالو فينيل سلفونيل عند درجة حرارة بين صفر مثوية و١١٠٠ مثوية إما نقية أو في مخفف خامل مثل كلورو ei أو كلورو فورم أو داي أ وكسان؛ مثل: QP q Halogen See 0 0 OTC SPLICE IY So EEE (R,aym A N سل م سل 4 amt SAE - a 60 0 و8 التقليدية المذكورة في الفن السابق» أنظر على سبيل المثال الطلب الدولي رقم 97/37985 WO ل ¢Upjohn أو ما يتم إيضاحه أدناه على سبيل المثال: R.b 0 بل ة Rb H,catvAc,O ل 7“ 7 بحو ولس سهد =o (ؤ)م رز J A, (R.a)m N= Nr § جرلا 0 قم ! (R,a)m Rb
١١٠9 - - ويعتبر نزع أي بجموعات حماية وتشكيل لملح مقبول صيدلانياً و/أو تشكيل لإستر قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي ضمن مهارة الكيميائي العضوي العادي الذي يستخدم تقنيلت قياسية. وعلاوة على ذلك؛ يتم على سبيل المثال توفير تفاصيل عن تلك الخطوات» Jr تحضير عقاقير أولية كإستر قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي في القسم السابق عن تلك oo الإسترات. وعندما يتطلب الأمر صورة فعالة ضوئياً لمركب الاختراع» فإنه يمكن الحصول عليها بتنفيذ أحد الإجراءات السابقة الي تستخدم مادة بادثة فعالة ضوئياً (متشكلة على سبيل امال بتأثير حثى غير متماثل لخطوة تفاعل مناسبة) أو بتحليل الصورة الراسمية للمركب أو المركب الوسيط باستخدام إجراء قياسي أو بواسطة فصل كروماتوجراقي لمزدوجات التجاسم (عند
٠ إنتاجها). Lal (Key للتقنيات الإنزيمية أن تكون مفيدة في تحضير مركبات و/أو مركبات وسيطة فعالة Uy وبشكل (file عندما يتطلب الأمر أيزومر نطاقي نقي لمركب الاختراع» فيمكن الحصول عليه بتفيذ أحدى الإجراءات السابقة الي تستخدم أيزومر نطاقي كمادة بادئة أو بتحلبل de الأيزومرات النطاقية أو المركبات الوسيطة باستخدام إجراء قياسي.
٠ وطبقا لخاصية أخرى للاختراع» يتم توفير مركب للاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي للاستخدام في طريقة لعلاج الجسم البشري أر الحيواني بالمداواة. Gls, لخاصية أخرى للاختراع الحالي؛ يتم توفير طريقة لإنتاج تأثير مضاد للبكتريا في الحيوانات ذات الدم الحار» مثل إنسان يحتاج لهذا العلاج الذي يتضمن إعطاء الحيوان
- ١ — المذكور مقدارا Yi من م ركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي. ويوفر الاختراع أيضا مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي للاستخدام كدواء واستخدام مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول ٠ صيدلانياً أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي في تصنيع دواء للاستخدام في إنتاج تأثير مضاد للبكتريا في حيوانات ذات دم lm مثل الإنسان. ولاستخدام مركب الاختراع أو إستر قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي أو ملح منه مقبول (Yes يتضمن ملحا مقبول صيدلانياً لإستر قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي؛ (يتعلق بتركيبة صيدلانية مذكورة فيما بعد في هذا القسم CST! هذا الاختراع") لعلاج (يتضمئن ٠ وقاية) لثدييات تشتمل على البشر» وبالتحديد في علاج العدوى» فإنما تُصاغ عادة طبقا للتطبيق الصيدلاي المعياري كتركيبة صيدلانية. وبناء cade يوفر الاختراع الحالي في مظهر آخر له تركيبة صيدلانية تتضمن م ركب الاختراع أو إستر قابل للتحلل بالماء أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ يحتوي على ملح مقبول صيدلانيا لإستر قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي ومادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانيا. Jo) ويمكن لتركيبات الاختراع أن تكون في صورة مناسبة للاستخدام عن طريق الفم ١ أو زيتية أو i Sle أقراص أو أقراص استحلاب أو كبسولات صلبة أو رخوة أو معلقات مستحلبات أو مساحيق أو حبيبات قابلة للتشتت أو أشربة أو أكسيرات) أو للاستخدام الموضعي (مثل الكريمات أو المراهم أو الجلات أو المحاليل أو المعلقات المائية أو الزيتية) أو
Jaws للاعطاء كقطرات للعين أو للإعطاء بالاستنشاق (كمسحوق يجأ بشكل دقيق أو
١7١ - : - سائل على سبيل (JU للإعطاء بالرش (كمسحوق بزاً بشكل دقيق على سبيل المشال) أو للإعطاء حقناً (كمحلول مائي أو زيي معقم للإعطاء في الوريد أو تحت الخد أو تحت اللسان أو في العضل أو كجرعة في العضل أو كتحاميل لجرعة شرجية). وبالإضافة إلى مركبات الاختراع الحاليء يمكن أيضاً أحتواء التركييبة الصيدلانية لهذا ٠ الاختراع (أي» من خلال الصياغة المشتركة) أو الاعطاء المشترك (في نفس الوقت أو بشكل تعاقي أو بشكل منفصل) مع واحد أو أكثر من عقاقير معروفة يتم اختيارها من عوامل أخرى مضادة للبكتريا ومفيدة أكلينيكيا (مثل مركبات 8م- لاكتام أو ماكروليد أو كينولون أو أمينو جليكوسيد) و/أو عوامل أخرى مضادة للعدوى (مثل ترايازول مضاد للفطريات أو أمفوتريسين). (Sy لذلك أن يشتمل على كربابنيمات» مثل مروبنيم أو etl ٠ لتوسيع الفعالية العلاجية. ويمكن أيضاً لمركبات هذا الاختراع أن Fla بشكل مشترك أو تُعطي بشكل مشترك مع منتجات مبيدة للبكتريا أو بروتين لزيادة النفاذية (BPI) أو مثبطات فيض الضخ لتحسين الفعالية ضد البكتريا السالبة تجاه صبغة جرام والبكتريا المقاومة للعوامل المضادة للميكروبات. ويمكن أيضاً لمركبات هذا الاختراع أن تُصاغ بشكل مشترك أو تُعطي بشكل مشترك مع فيتامين مثل فيتامين 88 كفيتامين B2 وفيتامين 86 vo وفيتامين 8812 وحمض الفوليك. (Say أيضاً صياغة مركبات الاختراع أو إعطائها بالاشتراك مع مثبطات إنزيم سيكلو أ و كسجيناز (COX) وبالتحديد مثبطات .COX-2 ويتم في أحد مظاهر الاختراع صياغة مركب الاختراع بالأشتراك مع عامل مضاد للبكتريا فعال ضد البكتريا الموجبة تجاه صبغة جرام.
YY - - ويتم في مظهر آخر للاختراع صياغة مركب الاختراع بالأشتراك مع عامل مضاد للبكتريا فعال ضد البكتريا السالبة جاه صبغة جرام. ويتم في مظهر آخر للاختراع إعطاء مركب الاختراع بالأشتراك مع عامل مضاد للبكتريا فعال ضد البكتريا الموجبة تجاه صبغة جرام. ٠ ويتم في مظهر آخر للاختراع إعطاء مركب الاختراع بالأشتراك مع عامل مضاد للبكتريا فعال ضد البكتريا السالبة تجاه صبغة جرام. ويمكن الحصول على تركيبات الاختراع بإجراءات تقليدية تستخدم أسوغة صيدلانية تقليدية معروفة جيداً في الفن. وبالتالي» يمكن لتركيبات معدة للاستخدام عن طريق الفم أن تححوي على سبيل المثال على واحد أو أكثر من عوامل التلوين والتحلية والنتكهة و/أو الحافظة. ٠ ومكن للتركيبة الصيدلانية الي يتم تقدير جرعتها للإعطاء في الوريد أن تحتوي بشكل متميز (لتعزيز الثبات على سبيل (JE على مبيد مناسب للبكتريا أو مضاد للأكسدة أو عامل اختزال أو عامل مناسب مُنحى للأيونات. وتشتمل أسوغة مناسبة مقبولة صيدلانياً لتركيبة القرص على سبيل المثال على مواد خاملة مخففة مثل لاكتوز أو كربونات صوديوم أو فوسفات كالسيوم أو كربونات كالسيوم؛ وعوامل تحبيب وتفتيت مثل نشا الذرة أو حمض clad) وعوامل رابطة مثل النشاء وعوامل تزليق مثل أستيرات المغنيسيوم أو حمض ستيريك أو الطلق» وعوامل حافظة مثل إيثيل أر بروبيل ©- هيدر وكسي بتزوات؛ ومواد مضادة للأكسدة؛ مثل خض الأسكوربيك. وممكن لتركيبات الأقراص أن تكون غير مغلفة أو مغلفة إما لتعديل تفتيتها وإمتصاصها
avy - - اللاحق للمكون الفعال داخل القناة الهضمية أو لتحسين BLS و/أو مظهرهاء وفي كلا الحالتين يتم استخدام عوامل تغليف تقليدية وإجراءات معروفة جيداً في الفن. Sey لتركيبات الإعطاء عن طريق الفم أن تكون في صورة كبسولات جيلاتينية صلبة يتم فيها خلط المكون الفعالة مع مخفف صلب خامل؛ مثل كربونات كالسيوم أو فوسفات ٠ كالسيوم أو كوالين أو تكون في صورة كبسولات جيلاتينية رخوة يتم فيها خلط الملكون الفعال مع ماء أو زيت مثل زيت الفول السوداني أو بارافين سائل أو زيت زيتون. وتحتوي المعلقات المائية بشكل عام على المكون الفعال في صورة مسحوق بشكل دقيق مع واحد أو ST من مواد التعليق» مثل صوديوم كرب وكسي ميثيل سليولوز وميثيل سليولوز وهيدر و كسي بروبيل ميثيل سليولوز Sly صوديوم وبولي فينيل - بيروليدون وصمغ ٠ الكثيراء وصمغ Lats وعوامل تشتيت أو ترطيب مثل لسين أو نواتج تكثيف de SN الكيلين مع أحماض دهنية (مثل بولي أوكسي إيثيلين إستيرات) أو نواتج تكثيف لأكسيد إيثيلين مع كحولات إليفاتية طويلة السلسلة مثل هيبتا ديكا إيثيلين أوكسي سيتانول أو نواتج تكثيف لأكسيد إيثيلين مع إسترات جزئية مشتقة من أحماض دهنية وهكسيتول مثشل بولي أوكسي إيثيلين سوربيتول مونو أوليات أو نواتج تكثيف لأكسيد إيثيلين مع إسترات ١ جزئية مشتقة من أحماض دهنية ومركبات afl هكسيتول مثل بولي إيثيلين سورييتان مونو أوليات. Say أيضاً للمعلقات المائية أن تحتوي على مادة حافظة واحدة أو أكثر (مثل Jt) أو بروبيل =P هيدر وكسي بنزوات ومواد مضادة للأكسدة (مثل حمض أسكوربيك) وعوامل تلوين وعوامل منكهة و/أو عوامل تحلية (مثل سكروز أو سكرين أو أسبرتام).
١74 - - ويمكن تركيب المعلقات الزيتية بواسطة تعليق المكون الفعال في زيت ab (مثل زيت الفول gla sedi أو زيت الزيتون أو زيت السمسم أو زيت جوز (abl أو في زيت معدي شل بارافين سائل). ومكن أيضاً للمعلقات الزيتية أن تحتوي على عامل تغليظ مثل مع العسل أو بارافين صلب أو كحول سيتيل. وممكن إضافة عوامل تحلية مثل تلك الي سبق إيضاحها ٠ وعوامل منكهة لتوفير مستحضر مستساغ للإعطاء عن طريق الفم. ويمكن حفظ تلك التركيبات بإضافة مضاد للأكسدة مثل حمض أسكوربيك. وتحتوي المساحيق والحبيبات القابلة للتشتت المناسبة لتحضير Jb Glas بإضافة ماء يحوي عادة على المكون الفعال مع عامل تشتيت أو ترطيب وعامل تعليق ومادة حافظة واحدة أو أكثر. ويتم تمثيل عوامل التشتيت أو الترطيب المناسبة وعوامل التعليق بتلك الى سبقت ٠ الإشارة إليها فعلاً. ويمكن أيضاً وجود أسوغة إضافية مثل عوامل التحلية والعوامل المنكهة وعوامل التلوين. ويمكن Lad للتركيبات الصيدلانية للاختراع أن تكون في صورة مستحلبات لزيت في ماء. ويمكن للطور الزييٍ أن يكون زيت (Ql مثل زيت الزيتون أو زيت الفول السوداني أو زيت gies مثل البارافين السائل على سبيل المثال أو خليط لأي من تلك الزيوت. Say vo على سبيل المثال لعوامل الاستحلاب المناسبة أن تكون أصماغ طبيعية مثل صمغ أكاشيا أو صمغ الكثيراء وفوسفاتيدات طبيعية مثل فول الصويا واللسين وإسترات أو إسترات جزئية مشتقة من أحماض دهنية ومركبات أفيدريد هكسيتول (مثل سوربتان مونو أوليات) ونواتج تكثيف للإسترات الجزئية المذكورة مع أكسيد إيثيلين مثل بولي أوكسي إيثيلين سوربتان مونو أوليات. ويمكن للمستحلبات أن تحتوي أيضاً على مواد تحلية ومواد منكهة ومواد ٠ حافظة.
- ١و - ويمكن تركيب الأشربة والأكسيرات باستخدام عوامل تحلية مثل جليسرول أو بروبيلين جليكول أو سوربيتول أو أسبرتام أو سكروزء ويمكن أن تحتوي أيضاً على مادة ملطفة و/أو حافظة و/أو منكهة و/أو ملونة. ويمكن Lad للتركيبات الصيدلانية أن تكون في صورة معلق مائي أو زيي معقم قابل ٠ للحقن» ويمكن تركيبها طبقاً للإجراءات المعروفة باستخدام واحد أو أكثر من عوامل التشتيت أو الترطيب المناسبة ومواد التعليق الي سبقت الإشارة إليها. ويمكن أيضًا للمستحضر المعقم القابل للحقن أو يكون محلول أو معلق معقم قابل للحقن في مادة مخففة أو مذيب غير سام مقبول للأخذ عن غير الطريق المعوي» مثل محلول في ١؛ 7 = بيوتان دايول. ويمكن استخدام عوامل معززة للإذابة مثل سيكلوديكسترينات. ٠ ويمكن لتركيبات للإعطاء بالاستنشاق أن تكون في صورة أيروسول تقليدي مضغوط مها لتشتيت المكون الفعال إما كأيروسول يحتوي على مادة صلبة بجزأة بشكل دقيق أر كقطيرات مائية. ويمكن استخدام دافعات تقليدية للأيروسول مثل هيدر وكربونات مفلورة متطايرة أو هيدر وكربونات ويتم بشكل تقليدي Bh وسيلة الأيروسول لتشتيت كمية معايرة من المكون الفعال. vo ولمزيد من المعلومات عن الصياغة؛ تتم إحالة القارئ إلى القسم Yo ؟ في AR الخامس من: Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),
Pergamon Press 1990. ويختلف مقدار المكون الفعال الذي يتم دبحه مع سواغ واحد أو أكثر للإنتاج في صورة وحدة جرعة واحدة بالضرورة اعتماداً على العائل الذي يتم علاجه وعلى طريقة الإعططاء امحددة. فعلى سبيل المثال» تحتوي عادة التركيبة المعدة للإعطاء للبشر عن طريق الفم على سبيل JU على من ٠ بحم إلى 5 جم من عامل فعال مركب مع مقدار مناسب وملائم من الأسوغة الي يمكن أن تتراوح من حوالي 705 إلى حوالي 7098 بالوزن من التركيبة الكلية. وتحتوي صور وحدات الجرعة عادة على حوالي 500 بحم إلى حوالي ؟ جم من اللكون
١71 - - الفعال. ولمزيد من المعلومات عن طرق الإعطاء ونظم الجرعات؛ تتم إحالة القارئ إلى القسم ٠؟- ؟ في المجلد الخامس من: Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. ٠ وتعتبر التركيبة الصيدلانية المناسبة لهذا الاختراع مناسبة للإعطاء عن طريق الفم في صورة وحدة للجرعة مثل قرص أو كبسولة تحتوي على ما بين ١ بحم و١ جم من مركب هذا الاختراع» وبشكل مفضل بين ٠٠١ بحم و١ جم من المركب. ويتم بالتحديد تفضيل القرص أو الكبسولة الي تحتوي على ما بين ٠ 5 بحم و8060 بحم من مركب هذا الاختراع. وبالتحديد في مدى من ٠٠١ بحم إلى ٠0٠ بحم. ٠ وفي مظهر آخر تكون التركيبة الصيدلانية للاختراع مناسبة للحقن في الوريد أو تحت الجلد أو في العضل» ويحتوي الحقن على سبيل المثال على ما بين 960.1 وزن/ حجم و9650 وزن / حجم (بين ١ بحم / مل و١0٠5 بحم/ (Jo من مركب هذا الاختراع. ويمكن لكل مريض على سبيل المثال تلقي جرعة يومية في الوريد أو تحت الجلد أو في العضل من 5 بحم/ كجم ' إلى ٠0 بحم/ كجم ' من مركب هذا الاختراع؛ وتم إعطاء ve التركيبة من مرة واحدة إلى أربعة مرات يومياً. ويتم في نموذج آخر إعطاء جرعة يومية من 0 بحم/ كجم ' إلى ٠١ بحم/ كجم ' من مركب هذا الاختراع. (Say إعطاء جرعة الحقن في الوريد وتحت Ad وفي العضل بواسطة الحقن الجاهز. ويمكن على نحو بديل إعطاء جرعة الوريد بحقن محلول متواصل على فترة من الزمن. وبشكل بديل» يمكن لكل مريض تلقسي جرعة يومية عن طريق الفم يمكن أن تتكافئ تقريياً مع الجرعة الي تعطي عن غير الطريق © العوي يومياء ويتم إعطاء التركيبة من مرة واحدة إلى أربعة مرات يوميا. وينطبق ما سبق Lf على تركيبات صيدلانية وعلى عمليات وطرق وخواص استخدام وإنتاج الأدوية الأخرى وعلى نماذج بديلة ومفضلة لمركبات الاختراع المذكورة في هذا الطلب.
١١7ا/-
الفعالية المضادة للبكتريا:
تعتبر مركبات الاختراع الحالي المقبولة صيدلانياً عوامل مفيدة مضادة للبكتريا Bai Uy
فعالية جيد في المعمل ضد الكائنات الحية الموجبة تجاه صبغة جرام القياسية ويتم استخدامها
في اختبار الفعالية ضد البكتريا المسببة للأمراض. وبشكل ملحوظ؛ تظهر مركبات الاختراع ٠ الخال المقبولة صيدلانياً فعالية ضد المكورة المعوية والمكورة الرثوية وسلالات مقاومة
للمثيسلين من المكورة العنقودية البرتقالية والمكورة العنقودية السالبة تجاه الإنزيم alt) مع
سلالات محبة للدم وسلالات مور كسلا. ويمكن تحديد النطاق والفعالية المضادة للبكتريا
لمر كب معين في نظام الاختبار القياسي.
ومكن laf وصف وتقييم الخواص (المضادة للبكتريا) لمركبات الاختراع في اختبارات ٠ تقليدية في الكائن الحي بإعطاء جرعات على سبيل المثال عن طريق الفم و/أو في الوريد من
المركب إلى حيوان دبي ذى دم حار باستخدام التقنيات القياسية.
ولقد تم الحصول على النتائج التالية عند استخدام نظام اختبار قياسي في المعمل. ويتم وصف
الفعالية بالنسبة لأقل تركيز تثبيطي (MIC) تم تحديده بطريقة التخفيف بالاجار مع استخدام
حجم لمادة لقاح مقداره ٠١ وحدة مكونة للمستعمرة لكل بقعة. وعادة؛ تكون المركبات ve فعالة في نطاق من voy إلى You ميكر و جرام/ مل.
وتم اختبار المكورة العنقودية على أجار باستخدام مادة لفاح مقدارها 5٠١ وحدة مكونة
للمستعمر لكل بقعة ودرجة حرارة للحضانة مقدارها YY درجة مثوية لمدة 4 ساعة -
كظروف اختبار قياسية لاظهار مقاومة المثيسلين.
—YYA- وتم اختبار المكورة السبحية والمكورة المعوية على أجار مكمل يما قيمته 700 دم حصان ودرجة حرارة day وحدة مكونة للمستعمرة لكل t \ ٠ متزوح الليفين» ولقاح مقداره - ساعة tA درجة مثوية في جو به 7065 ان أكسيد كربون لمدة TV للحضانة مقدارها بعض الكائنات الحية للاختبار. وتم اختبار كائنات حية شضديدة gad ويكون الدم مطلوباً مكمل مين وناد تم Mueller -Hinton broth, في حساء el الحساسية سالبة جاه صبغة مثوية وباستخدام لق اح TV نموها لمدة 4 3 ساعة بالاعتياش على الهواء عند درجة حرارة ٠ وحدة مكونة للمستعمرة لكل عين ١ « X 0 مقداره HY) وتم على سبيل المثال الحصول على النتائج التالية لمركب المثال رقم الكائن الحي أقل تركيز تثبيطي (ميكر و جرام/مل)
MSQS ةيلاقتربلا المكورة العنقودية
MRQR i} ١ | مكورة | لالتها = الرئوي ل ER حساسة للمثيسلين وحساسية للكينولون = MSQS ٠ مقاومة للمثيسلين ومقاومة للكينولون. = MRQR
—\Ya-—
ويتضمن بجحال الاختراع مركبات وسيطة محددة و/أو الأمثلة المرجعية 38S هذا
الطلب فيما بعد والي يمكن أيضا أن تتضمن فعالية مفيدة ويتم توفيرها كخاصية أخرى
للاختراع .
ويتم الآن إيضاح الاختراع على غير سبيل الحصر بالأمثلة التالية ما لم يشار فيه إلى غير 0 ذلك: -
)١ تم تنفيذ عمليات التبخير بواسطة تبخير دوراني في الفراغ وتم تنفيذ إجراءات المزج بعد
إزالة المواد الصلبة المتبقية بالترشيح؛
YU VA تم تنفيذ عمليات عند درجة الحرارة المحيطة؛ الى تكون عادة في مدىوبين ) ١
درجة مئوية وبدون استبعاد للهواء ما لم يشار إلى غير ذلك أو ما لم يعمل الشخص الماهر ٠ بطريقة أخرى تحت جو (Jobs
Y 4 3 استخدام كروماتوجراف عمود iy ly) الوميض) لتنقية المر كبات وتم إجرائه على
سيليكا (Art. 9385) Merck Kieselgel ما لم يشار إلى غير ذلك بطريقة أخرى؛
٠ يت بشكل عام تأكيد الصيغة البنائية للنواتج النهائية للاختراع بالرنين النووي المغناطيسي ve وتقنيات الطيف الكتلى Fl بشكل عام تحديد أطياف الرنين المخاطيسي للبروتون ب
Varian Gemini 2000 ما ل يشار إلى غير ذلك بطريقة أخرى» باستخدام مقياس DMSO -d
للطيف الذي يعمل عند قوة بحال مقدارها Too ميجا هيرتز أو مقياس 250 Bruker AM
للطيف الذي يعمل عند قوة J مقدارها bee You هيرتز» ويتم وصف إزاحات كيميائية
Cava منخفضة المجال بالإجزاء في المليون من تتراميئيسلان كمعيار داخلي (مقياس 8( ويتم بيبان تعي مزدوجة dd أو AB تعددات الذروة هكذا: 5 تعي منفردة؛ و ل تع مزدوجة؛ و و ال تعي مزدوجة ثلانية؛ و سل تعي مزدوجة متعددة و ] تعي ثلانية 6+ و 00 تعي ASL تع عريضة؛ وتم بشكل عام الحصول على بيانات الطيف الكتلي للق ذف br ¢ متعددة للطيف (الذي يتم توريده من شركة Platfrom باستخدام مقياس (FAB) السريع للذرات ٠ الذي يعمل برش الإلكترونات وتم تجميع إما بيانات الأيون الموجب أو بيانلت (Micromass نانومتر عند OAS حيثما يتناسب]» وتم تحديد دورانات ضوئية عند (IL الأيون Perkin Elmer مولر في ميثانول باستخدام مقياس ١١ بتركيز J معوية Yo درجة حرارة ¢ Polarimeter 341 خصائصه ad تمت تنقية كل مركب وسيط للمعيار اللطلوب للمرحلة التالية وتم ) © ٠ أو HPLC بتفصيل كاف للتأكد بأن التركيب المحدد كان صحيحاً وتم تقييم النقاء بواسطة أو التتظير (IR) وتم تحديد الحهوية بالتنظير الطيفي بالآشعة تحت الحمراء NMR أو TLC لما يتناسب؛ Uy الطيفي الكتلي أو التنظير الطيفي للرنين النووي المغناطيسي لا ) والي يمكن فيها استخدام الاختصارات التالية:-
-١١7١- إيثيل كربو داي - © [dese (داي ميثيل أمينو) =v] - ١ يكون | BRAC إعيد؛
-١١77- oC درجات الحرارة بالدرجات المغوية Oly يتم )١( عبارة عن راتنج طور صلب للاستخدام في كسح MP يكون راتنج كربونات (Y)
PS- وتركيبته الكيميائية هي ¢ Argonaut Technologies الحمض» ويتوافر من شركة . وتوم ) "وايتتيتتن) لابتن : ١ ) هه مثال رقم {oo بيوتيل (داي ميثيل) سليل] — lf) بيس — 0 co] - 41 =v — Ro) باي - ١ N= ميثيل) - 4 » * - داى هيدرو أير و كسازول -» - يل] = - فلورو - YO) - -يل ميل ١ - ترايازول mr 7 ١ SHY) - فينيل - 4 - يل - ه . أ و كسازوليدين - 17 أون
F 0
Ns : ٍِ ممم ور 0 ب mn wz A .لا NO —5i yo THY) Tom يودو فينيل) - tT فلورو - 7( TY -- Re) تم نزع غاز خليط من
YAM) Ol - ؟ - أو كسازوليدين - ؟ » ١ — يل ميثيل) - ١ — ترايازول - 7 oY ١ (BTV) )0( ملي مول)» و تريس (داي بزيليدين أسيتون) داي بالاديوم ٠.٠٠١ بجم» بجحي ملا VA) فيوريل فوسفين TY ملي مول» 4 0 مكافئ)» وتراى- 6 ميثيل = N مكافئ) والحفاظ عليه بعد ذلك تحت أرجون. وثمت إضافة A 6 ملي مول ٠
١١7١7 - بيروليدينون لامائي (4 مل) للحصول على المحلول الذي تمت معالجته باستخدام م ه - بس ( ل [تبرت — بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] أوكسي ) ميثيل) = tl =v = (تراي dir ستانيل) فينيل] - 4 ؛ 0 - داى هيدرو أيز و كسازول VIA) بحم ٠,7١ ملي مول) وتم ¢ غاز خليط التفاعل مرة ثانية. وتم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة Aggie ٠ ٠ لمدة 14 ساعة تقريباً ثم السماح له بالتبريد. وتم فصل خليط التفاعل البارد بين أسيتات إيثيل وماء. وتم تحفيف الطور العضوي (MSOs Jo) وتركيزه تحت الفراغ للحصول على الناتج الخام الذي تمت تنقيته بالكروماتوجراف على سليكاجل [مع تصفية تتابعية باستخدام ٠ هكسانات: أسيتات إيثيل] للحصول على مركب العنوان TY) بجحم). منة:ء0يل يتان MS (ESP): 696,697 (M, M+1) for NMR (DMSO-dg) 8: 0.03 (s, 6H); 0.05 (s, 6H); 0.83 (s, 18H); 3.22 (s, 2H); 3.67-3.75 ١ (m, 4H); 3.95 (dd, 1H); 4.28 (t, 1H); 4.85 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.52- (m, 7TH); 8.18 (s, 1H). 7.77 وتم تحضير المركب الوسيط لهذا المركب كالتالي: co 0 - بس ( ل [تيرت - بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] أوكسي) ميل - =r 1[ - «تراى ميثيل ستانيل) فينيل] - 4 » 0 - داي هيدرو أيزو كسازول. / اله و § = Gi 0 A ~ Hsp 6A AN ب“ مسو /
١١ بيس ( ل أتيرت - بيوتيل me » * - برومو فينيل) - 4( TY تم نرع غاز خليط من جرام ؛ YA) (داي ميثيل) سيليل] أوكسي { ميثيل) - 4 » 0 - دا هيدر وأيز و كسازول 7١ بجي VA) (TD) ملي مول)» وبيس (تراى فينيل فوسفين) كلوريد بالاديوم 4 cl. O gor والحفاظ عليه بعد ذلك تحت (Je ٠ داى أ و كسان - 4 ١٠ و «(Js ملى ملي مول) وتم تسخين خليط 1,٠١ or 7,٠ 0( معالة الخليط باستخدام هكسا ميثيليدين ٠ ساعة تقريبا. وتم إمتزاز خليط التفاعل على 7١ التفاعل عند درجة حرارة 90 مغوية لمدة أسيتات إيثيل: هكسا نات للحصسول على ٠ باستخدام La سيليكا جل وتصفيته تنا جم). V1) مركب العنوان
MS (ESP): 598, 600 (M, M+2) for C2gH4sNO5Si,Sn
NMR (DMSO-dg) 8: 0.05 (s, 6H); 0.07 (s, 6H); 0.28 (s, 18H); 0.86 (s, 18H); 3.19 (s, ١ 211: 3.68-3.74 (m, 4H); 7.55-7.61(m, 4H). سيليل] (tr بيوتيل (داي - sl) بيس m0 com برومو فينيل) — 8) - » . أوكسي { ميثيل) ¢ ( 0 — داى هيدرو أو كسازول - 14 N -ِ لي مك 4 0” >” أ Dads Br 0 حب م 7 داي ميثيل أمينو TN ONE ملي مول) ١4,77 مل» 7,٠ ( ثمت إضافة تراي إيشيل أمين ve بحم» 7,778 ملي مول) ثم محلول كلوريد تيرت - بيوتيل داي ميثيل سيليل YA) بيريدين
—\Yo— £) = Vo مل 6 70 ملي مول) إلى خليط 1,7١ مولر» ٠١( في داي كلورو ميثان داي هيدرو - ٠» 4 - بيس (هيدر و كسي ميثيل) TO 5 T(J برومو - مل). وتم تقليب Yo) جم» 5,94 ملي مول) وداي كلورو ميثان VV) أيز و كسازول ساعة تقريياً. وتم غسيل خليط التفاعل بالماء ١7 خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة وتحفيفه على ,14850 وتركيزه تحت الفراغ. وتمت تنقية المادة الخام بالكروماتوجراف على ٠ سيليكا جل [مع تصفية تتابعية باستخدام 76705 أسيتات إيثيل : هكسانات] للحصول على مركب العنوان )0,¥ جم).
MS (APCD): 514, 516 (M, M+1) for ر5ر0ة تاي
NMR (DMSO-dg) 0.07 (s, 6H); 0.09 (s, 6H); 0.88 (s, 18H); 3.22 (s, 2H); 3.75 (d, 4H); 7.48-7.73 (m, 4H). ١ داى - ٠ t= بيس (هيدر و كسي ميثيل TO (OT برومو فينيل) TE) TT هيدروأيزو كسازول.
HOA سب HO ملي 77,0 em Ye) بروبان دايول - © »١ تمت معالحة محلول من ؟ - ميثيلين باستخدام محلول من داي إيشثيل pte عند صفر درجة (Jo Yo) مول) في داي كلورو ميثان 00
Jods ملي مول) ثم ببطء باستخدام Yo, مولر» 76,00 مل» ٠ ١( OLS زنك في هيدرو كسي بتزين كربوس إميدويل في داي كلورو ميثان TN = من كلوريد 4 > برومو مل). وتم السماح لخليط التفاعل بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة والحفاظ عليه عحد Yo)
SEB 2 تلك الدرجة sud كه ساعات Lo وتم صب الخليط في محلول مائي مشبع لكلوريد أمونيوم واستخلاصه (مرتين) باستخدام داي كلورو ميثان. وتم تجفيف الطور العضوي المشترك (على ,04850 وتركيزه في الفراغ للحصول على مركب العنوان (7,1 جم) الذي تم استخدامه بدون تنقية إضافية. MS (APCI): 286, 288 (M, M+2) for C1;H;,BrNO; 5 NMR (DMSO-dg) 8: 3.28 (s, 2H); 3.49 (d, 4H); 5.02 (t, 2H); 7.59-7.67 (m, 4H). إستر TTT (RO) (© - فلورو فينيل) = TY) وكسازوليدين - ؟ - أون - ه - يل ميثيل لحمض أسيتيك. 0 8-5 A onc _ 2 ٠ تم تعليق TRO) 9 - (© - فلورو فينيل) ToT هيدر وكسي مثيل - TYAN أ و كسازوليدين = ؟ = أون )£0 جم VA مول» أنظر الطلب الدولي رقم -94 WO 9 ل (Upjohn بالتقليب في داي كلورو ميثان جاف )£00 مل) تحت أرجون. وتمت إضافة تراى إيثيل أمين (١7جم» YA مول) و 4 - داي ميثيل أمينو بيريدين FN) جم» 4,9 ملي مول) وتلي ذلك إضافة اهيدريد أسيتيك )7 Yo, جم 0,158 مولر) بالتنقيط خلال ٠ © دقيقة وأستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة VA ساعة. وتجممت إضافة بيكربونات صوديوم مائية مشبعة YOu) مل) وفصل الطور العضوي وغسيله باستخدام 707 ثنائي فوسفات صوديوم وتحفيفه (على كبريتات مغنيسيوم) وترشيحه وتبخيره للحصول على الناتج المطلوب (549,7 جم) كزيت.
١١
MS (ESP): 254 (MH") for مبماتتطتاءنة NMR (CDCly) 8: 2.02 (s, 3H); 3.84 (dd, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 4.95 (m, 1H); 6.95 (td, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.43 (t, IH); 7.51 (d, 1H). أوكسازوليدين - ؟ - © ١ - يودو - فينيل) TET فلورو - ©( - © (Re) إستر ٠ - أون <- * <- يل ميثيل لحمض أسيتيك. ب 0 ل -(4- !ّ ef NE. F تمت إذابة إستر TT) - 9 -- (RO) فلورو - فينيل) - ١ » © - أ وكسازوليدين - ؟ - أون — 0 - يل ميثيل لحمض أسيتيك (15,7 جم» 10 ملي مول) في خليط من كلوروفورم ٠٠١( مل) و أسيتونيتريل ٠٠١( مل) تحت نيتروجين. وإضافة تراي فلورو ٠ أسيتات فضة )11,87 VY er ملي مول). وتمت على أجزاء إضافة يود VAY) جي ١ ملي مول) خلال 9١ دقيقة إلى المحلول الذي تم تقليبه بشدة؛ ولقد أستمر التقليب لمدة VA ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وحيث لم يتم اكتمال التفاعل» فقد تمت إضافة جزء آخر من تراى فلورو أسيتات فضة (7,14؟ جم» ١١ ملي مول) وأستمر التقليب لمدة VA ساعة. وبعد الترشيح» تمت إضافة الخليط إلى محلول ثيو كبريتات صوديوم (*70؛ (Joe ٠ وداي كلورو ميثان ٠٠0( مل)؛ وفصل الطور العضوي وغسيله باستخدام ني وكبريتات صوديوم )0 (Jo Yo وبيكربونات صويوم مائية مشبعة Yo) مل) ومحلول ملحي (Jo Yor) وتنحفيفه (على كبريتات مغنيسيوم) و ترشيح وتبخيره. وتم تعليق الناتج الخام في أيروهكسان (Jo ٠٠١( وإضافة داي إيثيل إيثر كاف لإذابة الشوائب البنية اللون
ٍ -١١ في حين أستمر التقليب لمدة ساعة. ولقد تم بالترشيح الحصول على الناتج المطلوب (4,7 ؟ جم) كمادة صلبة صفراء شاحبة.
MS (ESP): 380 (MH) for بملطت تلد
NMR (DMSO-dg) 8: 2.03 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.94 (m, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.84 (t, 1H). ° -7 ١7 هيدرو كسي ميثيلى To -- يودو فينيل) TET BT) TY (RO) . أ و كسازوليدين - 1 أون 3
Mo — 8 ل سيلا اسح 01 2
TY 0 - (= فلورو - 4 - يودو - ©( TY TRO) تمت معالجة إستر ملي مول Va جم Y. ) أ و كسازوليدين ا أون — 0 — يل ميثيل لحمض أسيتيك yo خليط من ميشانول 3 (J 5 ملي ty ٠ جم ٠١ 0 ( باستخدام كربونات بوتاسيوم دقيقة نح Yo مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة Yeo) مل) وداي كلورو ميثان / مل). وتم ترشيح المادة 5050( slog مل) ٠١( معادلته في الحال بإضافة حمض أسيتيك لتر) وغسيل المحلول باستخدام ١,7( المترسبة وغسيلها بالماء وإذابتها في داي كلورو ميثان ply بيكربونات صوديوم مشبعة وبحفيفه (على كبريتات مغنيسيوم). وتم بالترشضيح Vo جم). YY) الحصول على الناتج المطلوب
MS (ESP): 338 (MH") for C;oHgFINO;
NMR (DMSO-dg) 8: 3.53 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.82 (dd, 1H); 4.07 (t, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.20 (t, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.81 (t, 1H).
١"“8- = OT أزيدو ميثيل - ؟ - (© - فلورو - 4 - يودو فينيل) — ٠ — (RO) أ و كسازوليدين - ؟ - أون. 0 nas 3 ا (RO) مل) إلى محلول مقلب من VV, 9) نقطة نقطة إضافة كلوريد ميثان سلفونيل of
TY ١ هيدر وكسي ميثيل ToT يودو فينيل) TET م ©( - فلورو أ وكسازوليدين - ؟ - أون )00,4 جم) وتراى إيثيل أمين (47,1 مل) في داي كلورو والحفاظ عليه عند درجة أقل من OU ميثان جاف (0 80 مل) تحت جو من النيتروجين درجة حرارة الغرفة بحمام ثلجي. وتم السماح لخليط التفاعل المقلب بالتدفهة إلى درجة حرارة الغرفة خلال 7 ساعات ثم غسيله تتابعياً باستخدام ماء ثم محلول ملحي ثم تحفيفه وتم نزع المذيب تحت ضغط مخفض للحصول على مسسيلات المركب (NaSOs (على ٠ جرام) الي تم استخدامها بدون تنقية إضافية. وتم تسخين TA) الوسيط كمادة صلبة صفراء جم) وأزيد TA) لخليط من مسيلات المركب الوسيط (Jo 80 0( DMF المحلول المقلب في مثوية طوال الليل. وتم السماح للخليط Vo صوديوم (77,7 جم) عند درجة حرارة بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتجفيف بالماء ثم الاستخلاص مرتين باستخدام أسيتات idl وتم التعاقب غسيل الخلاصات المشتركة باستخدام ماء ثم محلول ملحي ثم J) ve (على ,50:ة04. وتم إنتزاع الملذيب تحت ضغط مخفض للحصول على زيت أصفر تمت تنقيته بكروماتوجراف على سيليكا جل [مع تصفية تتابعية باستخدام أسيتات إيثيل: هعكسانات
-2ه6 EER (بنسبة ١٠ : ١ ¢[ للحصول على الأزيد الناتج كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة )£9 جم). ويمكن تنقية الناتج أيضاً بالسحق مع أسيتات إيثيل/ هكسانات. (dd, 1H); 3.70-3.77 (dd, 1H); 3.81-3.87 (dd, 1H); 3.57-3.64 :ة 'H-NMR (DMSO-d) (t, 1H); 4.78-4.84 (m, 1H); 7.05-7.09 (ddd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.68-7.74 (dd, 1H). 4.06 ub) TY (RO) 0 - 4 - يودو فينيل) ٠ -111( Tem 7 3 - ترايازول - ١ يل ميثيل) = ١ » ؟ - أ وكسازوليدين Y= - أون. 1 حم مكل ١ N =N حل 4 fo ro, NP F تم تسخين محلول مقلب في داي أوكسان )0 Yo مل) لخليط من المركب (RO) - ه — أزيدو sm) - © fe 4 - يودو فينيل) = ١ © - أوكسازوليدين - ؟ ٠ - أون Toy جم) وباي سيكلو oY] ؟ » ]١ هيبتاديين ve) ملم تحت إرتجاع طوال الليل. وتم السماح للخليط بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة ثم التبخير حئ الخفاف تحت ضغط مخفض للحصول على مادة صلبة بنية اللون. وتمت تنقية المادة الصلبة البنية بكروماوجراف عمود على سيليكاجل [مع تصفية تتابعية بتدريج من : Y إلى 5 :© ميثشانول : كلورو فورم] للحصول على تريازول الناتج كمادة صلبة صفراء باهتة ) ٠ أ جم) . Sk ٠ تنقية الناتج أيضاً بالسحق مع داي كلورو ميثان/ هكسانات (بنسبة )١ : ١ للحصول على مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. ١11-1118 (DMSO-d) 5: 3.86-3.92 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.11-5.19 (m, 1H); 7.12-7.16 (dd, 1H); 7.47-7.51 (dd, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.79-7.85 (dd, 1H); 8.16 (s, 1H).
Vey
HY) مثال رقم -داى ٠: = (ه © - بيس (هيدروكسي يل - 41 - » - (RO) باي فينيل - ؛ - يلى) -ه - ١ » ١ - هيدر وأيز وكسازول - » - يل] - ؟ - فلورو - و كسازوليدين - ؟ mr » ١ = يل ميثيل) - ١ -- ترايازول TY OY HY) - ه أون. ~N = - ِِ 0 ومح.-0-0 HO ٠,17 مولر V, +) THF في (TBAF) تمت إضافة محلول من فلوريد تترا بيوتيل أمونيوم - ph) بيس mo co] = 4[ - » - Re) مل» 1,17 ملي مول) إلى محلول من ٠3 - بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] أوكسي 4 ميثيل) - 4 * - داى هيدرو أيز و كسازول
SEAR رات a باي فيل - ؛ -ديل) - ١ ١ - ؟ - فلورو - NE
Let بحي YY) أو كسازوليدين - ؟ - أون =v cv يل ميثيل) - ١ - تيارازول مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ £) THF ملي مول) في ساعات ثم تمت إضافة ماء. وتم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل وتجفيف الطور العضوي (على ,014850 وتركيزه تحت الفراغ. وتمت تنقية الناتج الخام بكروماتوجراف ميثانول: أسيتات إيثيل] للحصول على Yoo على سيليكاجل [مع تصفية تتابعية باستخدام 1 بحم). IVT) مركب العنوان
MS (ESP): 468 (M+1) for وءللالويتاين NMR (DMSO-dg) 8: 3.27 (s, 2H); 3.51 (d, 4H); 3.97 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.03 (t, 2H); 5.19 (m, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.53-7.78 (m, 7H); 8.19 (s, 1H).
-١7- (YF) مثال رقم {So سيليل] (Jr بيس (( [تبوت = بيوتيل (داي -* 0] = 41 - © — Ro) - ١١ - داى هيدرو أيز و كسازول - » - يل] - ؟ - فلورو - of - ميثيل) يل) - ١ - ترايازول =r » ؟ ١ SIT Jae mp] me = باي فينيل - 4 - يل) . أ و كسازوليدين - 7 أون —Y (y= ميثيل] °
Fa -O-O- 1 2 -" N i ل مير =A NST هم أ —Si~ سم A تم تحضير مركب العنوان من 0 #- بيس )} [تبرت = بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] داى هيدرو =o ct - أوكسي ) ميثيل) — 9 - [4 - (تراى ميثيل ستانيل) فينيل] يودو TET فلورو - ©( TY - ملي مول) و (ه8) ٠,50 أيزو كسازول (00 بحجم» -يل مهيل] حت ١ - ؟ - ترايازول oY) -111 - [(؛ - مينيل mo - فينيل) ٠ ملي مول) باستخدام نفس الطريقة ال ٠٠٠ cpm 0 Y) ؟*- أو كسازوليدين -- ؟ - أون (oF Yo) . )١( تم وصفها بشكل أساسي في المثال رقم
MS (ESP): 710, 711 (M, M+1) for C3HsoFN505Si,
NMR (DMSO-dg) 8: 0.03 (s, 6H); 0.05 (s, 6H); 0.83 (18 H); 2.22 (s, 3H); 3.22 (s, 2H); 3.67-3.75 (m, 4H); 3.93 (dd, 1H); 4.27 (t, 1H); 4.75 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 7.39 (dd, vo 1H); 7.53-7.75 (m, 6H); 7.87 (s, 1H).
اا ا وتم تحضير المركبات الوسيطة لهذا المركب كالتالي: (مع) - »© - (© - فلورو فينيل) - mo ]= ميثيل = =v ey =H) ترايازول ١ - - يلم ميثيل] = =v » ١ أوكسازوليدين = ؟ - أون. Yo nN=N == 7 Cr NANA د تمت ade محلول مقلب من ON 18 - داي أيزوبروبيل إيشيل أمين )0 YY مل VAY ملي مول) و (88) - 5 - (أمينو (te ؟ - (© - فلورو فيل TY ONT أ وكسازوليدين - ؟ - أون YY) ,+ جم» 7,507 ملي مول» أنظر المركبات الصيدلانية لدونج في الطلب الدولي رقم 0194342 (WO في ميثانول لا Yo) Sle مل) عند درجة حرارة صفر مثوية باستخدام 14 - YY] داى كلورو - ١ - ميثيل إيثيليدين] - ؛ ٠ - ميثيل بتزين سلفونو هيدرازيد NYA) جمء 4,07 ملي مول). وتم المسماح لخليط التفاعل بالتدفقة والتقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم بعدئذ تركيز خليط التفاعل تحت تفريغ للحصول على ناتج خام تمت تنقية بالكروماتوجراف على سيليكاجل [مع تصفية تتابعية باستخدام 967 ميثانول: داي كلورو ميثان] للحصول على مركب العنوان VY) جم). MS (ESP): 277 (M+1) for C 3H 3FN;O, Vo NMR (DMSO-d) 8: 2.24 (s, 3H); 3.90 (dd, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.77 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 6.99 (m, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.42-7.48 (m, 2H); 7.89 (s, 1H).
-١554- 7 ٠-111 - ميثيل - mem فينيل) pam 4 - (ه 8) - © - (© - فلورو أ وكسازوليدين = - أون. - © » ١ = يل) ميثيل] - ١ -- ؟ - ترايازول
F W pn - م N=N = ZN AN Yan ملي مول) إلى خليط من تراى 7,١١7 or 1,00) تمت في خلال ساعة ونصف إضافة يود
TT) TY TRO) جم 3,32 ملي مول) ولول من v0) فلورو أسيتات فضة ٠ - ميثيل] (mY Td - © er a THY ميثيل - 8([ oe (fed فلورو ملي مول) في داي كلورو VAY أ وكسازوليدين -- ؟ - أون (0 5 جم» - ١ مل). وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل وتم بعد ذلك عزل المواد الصلبة V0) ميثان ناتج الترشيح باستخدام أجزاء إضافية من FEN PY المترسبة عن خليط التفاعل بالترشيح. وثمت ٠,١١ جم YY) جم » 1,777 ملي مول) و يود TA) تراى فلورو أسيتات فضة ٠ ساعة أخرى. وتم استخلاص المادة الصلبة المحتجزة من YE وإعادة ترشيحه بعد (Use ملي الميثانول تحت تفريغ للحصول على LoD Sj عمليات الترشيح باستخدام ميثانول وتم جم). TY) مركب العنوان
MS (ESP): 403 (M+1) for C3H,FIN4O,
NMR (DMSO-dg) 8: 2.24 (s, 3H); 3.89 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.12 (m, vo 1H); 7.17 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.84 (t, 1H); 7.88 (s, 1H).
١0 :)4( مثال رقم بيس (هيدرو كسي مينيا| )--4 + © <- داى هيدرو TO ) © ٍ ¢ } — YY (Ro) باي فينيل -؛ - يل)-ه- - ١ ١ - أيز و كسازول — # - يل] = ؟ - فلورو — ro) - إيل] (=m) - ترايازول - ٠ OY ١ - 111 - [(؛ - ميثيل . أون - Y= أ و كسازوليدين °
F 0
AY
~N TN — سل =N
OO wo ASAT
HO
- ل [تيرت ( mmo] - 41 mY - Re) تم الحصول على مركب العنوان من r= بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] أوكسي) ميثيل) - 4 » 0 - داى هيدرو أيز و كسلازول -111 - باي فبنيل - 4 - يل) - م - [رع - ميل 7٠ ١ - يل] - ؟ - فلورو - ٠٠١( أو كسازوليدين -- ؟ - أون =v » ١ = يل) ميثيل] - ١ - ترايازول mr er ٠٠ ملي مول) باستخدام نفس الإجراء الذي تم وصفه بشكل أساسي في المثال رقم +, YA بحي (pF £2) (OV)
MS (ESP): 482 (M+1) for Co4H24FN505
NMR (DMSO-de) 8: 2.23 (s, 3H); 3.26-3.33 (2H, overlapping with HO peak); 3.51(d, 4H); 3.94(dd, 1H); 4.28 (t, 1H); 4.78 (d, 2H); 5.04 (t, 2H); 5.14 (m, 1H); 7.40 (dd, 1H); ٠“ 7.54-7.77 (m, 6H); 7.89 (s, 1H).
-١٠479- :)5( مثال رقم داى = 0 ¢ 4 (Jt [(رهي - » - (4 - [ه؛ 0 بيس (هيدروكسي = N - باي فينيل - 4 - يل) - ؟ - أوكسو - FRE هيدرو أيز و كسازول - © - يل] أ وكسازوليدين = 0 - يل) ميثيل] أسيتاميد. - © ١ iN oN 0
HO اناقل “AL N ae
HO . — ببس (([تيرت moo] Tt) - »- (80) تم الحصول على مركب العنوان من - © - داي هيدر وأيز و كسازول — oct - بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] أوكسي ميثيل)
A باي فينيل - 4 - يل - * - أسيتاميدو - ١ 0 ١ - يل] - ؟ - فلورو ؟ - أ و كسازوليدين = ؟ = أون باستخدام نفس إجراء المثال رقم (؟) بشكل أساسي (== AT) ٠
MS (ESP): 440, 441 (M, M+1) for C33H,sN304
NMR (DMSO-de) 8: 1.84 (s, 3H); 3.26 (s, 2H); 3.44 (t, 2H); 3.51 (d, 4H); 3.80 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.75 (m, 1H); 5.03 (t, 2H); 7.64-7.80 (m, 8H); 8.28 (t, 1H). - فلورو - 4 - يودو فينيل) - ©( TY (Se) وتم تحضير المادة البادئة لهذا المركب من برومو - TY أ وكسازوليدين - ؟ - أون و - © » ١ = (أسيتاميدو ميثيل) < © ؛ 4 - (deter فينيل) — * » 0 — بيس ( ل [تبرت = بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] أوكسي4 داي هيدرو أيز وكساول باستخدام نفس الإجراء الذي تم وصفه بشكل أساسي في — ٠ .)١( المثال رقم
١9 :)6( رقم Jl
SY CY يل - سح - me mR} - - فور - (- - أ وكسازوليدين - 3 - يل) - © » ١ - يلم ميثيل] = ؟ - أوكسو - ١ — ترايازول يل] - ٠ - داي هيدرو أيز و كسازول mo » 4 - باي فينيل - 4 - يل - ١ ١ أسيتونيتريل. جل IO OU فلورو - 4 = (تراى ميئيل - ©[ - © - (RO) تم الحصول على مركب العنوان من يل) ميثيل] - ١ = ترايازول =F oY oF — HY = ستانيل) فينيل] — 0 — [(4 - ميثيل =) =] جي 7,77 ملي مول) و AN) أو كسازوليدين - ؟ - أون - © oy — te) أسيتو نيتريل [hme - داى هيدرو أيز و كسازول mo برومو فينيل) - 4 ؛ ٠ ملي مول) باستخدام نفس الإجراء الذي تم وصفه بشكل أساسي في المثال رقم ١,5١ جم» (= TA)
MS (ESP): 461 (M+1) for مءالتي NMR (DMSO-dg) 8: 2.22 (s, 3H); 2.97 (dd, 2H); 3.22-3.27 (m overlapping with 11:0 1H); 3.68 (dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 4.27 (t, 1H); 4.77 (d, 2H); 5.03 (m, 1H); 5.13 (m, vo 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.53-7.79 (m, 6H); 7.87 (s, 1H).
م١ وتم تحضير المركبات الوسيطة لهذا المركب كالتالي: ]¥ - (4 — برومو فينيل) - 4 » 5 - داي هيدرو أيز و كسازول = 0 - يل] ميثيل ميثلن سلفونات. ~N = 0 No 0 >< D 8 J o LI )- Br ٠ تم الحفاظ على محلول من [© - (4 — برومو فينيل) = 4 » 5 - داي هيدرو أيز و كسازول — ه <- يل] - ميثانول ALT) جم TF ,+ مول) (الطلب الدولي رقم 01/40222 WO Al لشركة (AstraZeneca في داي كلورو ميثان لا مائي or) مل) عند صفر درجة Ashe ومعالحته باستخدام تراى إيثيل أمين 15,٠١( مل» 47 مول) ثم إضافة كلوريد مينان سلفونيل نقطة نقطة Yoo) مل» 460 مول). وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين ٠ عند صفر درجة مثوية ثم معالحته باستخدام بيكربونات صوديوم مائية Yoo) مل). وتم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور SU باستخدام داي كلورو ميثان Yeo X Y) مل). وتم دمج الأطوار العضوية وتحفيفها (على كبريتات صوديوم) وتركيزها في الفراغ للحصول على مركب العنوان ١٠١١( جم) نقي بشكل كاف لاستخدام آخر. (DMSO-d) 8: 3.08 (s, 3H); 3.27 (dd, 1H); 3.47 (dd, 1H); 4.37 (m, 2H); 5.02 (m, 1111 1H); 7.53 (m, 4H). vo ]7 — (4 — برومو فينيل) = 4 0 0 — داي هيدرو أيز و كسازول - ٠ - يل] أسيتونيتريل.
EA
N 0-N nn
No
SA) i - داي هيدرو أيز و كسازول mo ct - برومو فينيل) - 4( TY] تم تسخين خليط من $10) يل] ميثيل ميثان سلفونات )00 جم» 90 ملي مول)» وسيانيد صوديوم - ٠ ol مغوية Yo داي ميثيل فورماميد عند درجة حرارة —N ¢ N ملي مول)؛ و Y, ٠. جم ساعة تقرياً. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيئيل وغسيله باستخدام الماء. ١١ ٠ وتركيزه نحت تفريغ للحصول على مركب (MSOs وتم تجفيف الطور العضوي (على العنوان )80 ,0 جم) نقية بشكل كاف لاستخدام آخر.
MS (ESP): 265, 267 (M, M+2) for C;;HsBrN,O
NMR (DMSO-dg) 8: 2.94-2.97 (m, 2H); 3.21 (dd, 1H); 3.63 (dd, 1H); 5.00 (m, 1H); 7.60-7.68 (m, 4H). ١ - ميثيل - 4([ mom فلورو > 4 > (تراى ميثيل ستانيل) فينيل] mY] mY Re) أو كسازوليدين - ؟ - أون. - © » ١ = يلم ميثيل] - ١ - ترايازول - FY ١ -131١
F 0
Weel / 1 زر“ AN a - فلورو - 4 - يودو فينيل - ه - إن - ©( - © (RO) تم نزع غاز خليط من أو كسازوليدين - oN - يلم ميثيل] - ١ -- ترايازول TY OY » ١ - HY - ميثيل vo ملي مول) وكلوريد بيس (تراى فينيل فوسفين) ١,٠٠ جم 0,0 Y) ؟ - أون - idles ملي مول) والحفاظ عليه نحت أرجون . وتمت ٠,60 ter ب 80) (I) بالاديوم
Neus ,دجي ٠١( مل) ثم باستخدام هكسا ميثيليدين 00) OLS yl خليط التفاعل باستخدام داي ملي مول) وتم مرة ثانية نزع غاز خليط التفاعل والحفاظ عليه تحت أرجون. وتم ٠٠ ساعة. وتم إمتزاز خليط التفاعل Yo تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة 80 مغوية لمدة البارد على سيليكاجل؛ وتنقيته بكروماتوجراف وميضي [مع تصفية تتابعية متدرحة من هكسانات: أسيتات إيثيل إلى 20100 أسيتات إيثيل] للحصول على مركب العنوان 9080 © جم). ,51(
MS (ESP): 440 (MH") for مقد0 بلاطت تان
NMR (DMSO-d) :ة 0.09 ) 9H); 2.00 (s, 3H); 3.65 (dd, 1H); 4.00 (t, 1H); 4.53 (d, 2H); 4.88 (m, 1H); 7.03 (dd, 1H); 7.11 (dd, 1H); 7.18 (dd, 1H); 7.64 (s, 1H). :)7( مثال رقم ٠ - داي هيدرو أيز وكسازول - ؟ - يل - ؟ - فلورو me ct) - [ - » - رمعم - ترايازول -- FY mH) - باي فينيل - 4 - يل] - ه - [(؛ - ميثيل - ١ ١ أون. - Ym أوكسازوليدين =r oy = يل) ميثيل] ١
F 0 مم0 ] =o - فلورو - 4 - يودو فينيل) - ©( TY -- تم تحضير مركب العنوان من (ه8) ؟ - أو كسازوليدين » ١ = يلم ميثيل] - ١ - ترايازول mY OY Om 111 — ميثيل - - ؟ - أون (07 بحجم» 1,96 ملي مول) » و ؟ - [4 - (تراى ميثيل ستانيل) فينيل] -
١١ ملي مول) باستخدام نفس الإجراء ١,80 داى هيدرو أيز و كسازول )00 بحم - © » 4 بحم). YE) ))١( الذي تم استخدامه بشكل أساسي في المثال رقم
MS (ESP): 422 (M+1) for ءال الميتادين
NMR (DMSO-de) 8: 2.22 (s, 3H); 3.41 (t, 2H); 3.92 (dd, 1H); 4.27 (t, LH); 4.40 (t, 2H); 4.77 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.53-7.81 (m, 6H); 7.88 (s, 1H). > ؟ - [4 — (تراى ميثيل ستانيل) فينيل] - 4 ؛ * - داي هيدرو أيز و كسازول. م 7# ال
OO
—=/ N برومو فينيل) = 4 » 0 = داي هيدرو أيز و كسازول = 8) TY نمت معالحة محلول من (Je *0( داي أوكسان - 4 » ١ ملي مول) في TN ex), 80) ٠ (F. L. Scott; A. F. Hagarty, .ل MacConaill, Tetrahedron Letr., 1972, 13, 1213) ملي مول) 7١ بجي YAY) (I) باستخدام كلوريد بيس (تراى فينيل فوسفين) بالاديوم وتم نزع غاز المحلول والحفاظ عليه تحت أرجون. وتمت معالجة الخليط باستخدام هكساميثيليدتين (0 2,0 جم 9,176 ملي مول) وتم تسخين خليط التفاعل عند درجة ساعة تقريياً. وتم امتزاز خليط التفاعل على سيليكاجل وتنقيشه Ye حرارة +9 مثوية لمدة ٠ أسيتات إيثيل: هكسانات] 701٠١ بالكروماتوجراف [مع تصفية تتابعية بتدريج من 708 إلى جم). ١7 0) للحصول على مركب العنوان
MS APCI): 310, 312 (M, M+2) for مقملاجتاين
-7ه١- (s, 9H); 3.29-3.38 (m, 2H overlapping with H,0); 4.36 (t, 0.27 :ة NMR (DMSO-d) 2H); 7.54-7.63) m, 4H). مثال رقم HA) =o »4( - 4[ = » - (Ro) داي هيدرو أيز و كسازول - » - يل) = - فلورو A= -١ باي فينيل - 4 - يل] a Hy mem 7 © - ترايازول - ١ - يل ميثيل) - vy - أ وكسازوليدين = ؟ = أون. F. 0 ادير ول م١7 يلاحو ير NS نب لب ما تم تحضير مركب العنوان من TY SRO) (© - فلورو TET يودو فينيل) ToT TY 7 ١ -111( ترايازول - ١ - يل ميثيل) - mr » ١ و كسازوليدين - ؟ - Of ear) ٠ 96 ملي مول) » و Tt] TY (تراى ميثيل ستانيل) فينيل] = 4 ٠ - داي هيدرو أيز و كسازول 200A) بحم ٠,80 ملي مول) باستخدام نفس الإجراء الذي تم استخدامه بشكل أساسي في المثال رقم (١))؛ YT) بحم). MS APCI): 408 ( M+1) for Cy1H;sFN;O; NMR (DMSO-d) 8: 3.41 (t, 2H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.40 (t, 2H); 4.86 (d, 2H); (m, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.52-7.78 (m, 7H); 8.18 (s, 1H). vo 5.18 مثال رقم H(A) (RO) © - 41 - [ه ٠ - بيس (هيدروكسي ييل ٠ f= - داي هيدر وأيز و كسازول ve - يل] - YY داي فلورو - ١ ١ - باي فينيل - -
١7 يل - ه -(11 - ف ؟ + - ترايازول - ١ -يل مهيل - بن 3+- أ و كسازوليدين Y= - أون.
Pa. 0 0 ١ 5 بيس (( [تبرت - بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] - © co] = 41 =F — (Ro) تمت إذابة أوكسي { ميثيل) -- 4 0 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - + — يبلأ سا 7 - داي ° - ١ - ترايازول -- © 7 ١ mH) - ه - {hm 4 - باي فينيل - ١ ١ — فلورو ملي مول) في TA أو كسازوليدين - ؟ - أون (141 جم =F » ١ = يل ميثيل) عياري من فلوريد تترا بيوتيل أمونيوم في ١ تترا هيدرو فيوران )0 مل) وتمت إضافة محلول
Vo مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0, Y) تتراهيدرو فيوران دقيقة. وتمت إضافة ماء مما أدى إلى وجود المادة المترسبة البيضاء الى تم ترشيحها. وت ٠ إذابة المادة الصلبة في أسيتون وتمت إضافة هكسانات مما أدى إلى وجود المادة المترسبة
Lt البيضاء الي تم ترشيحها. وتمت إذابة المادة الصلبة في أسيتون وتمت إضافة عكسانات أدى إلى وجود مادة مترسبة. وتم تجميع الناتج المطلوب كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة جم). +١ AO)
MS (ESP): 486 (MH") for C3H,FoN505 Vo 300 MHz NMR (DMSO-de) &: 3.51 (s, 2H); 3.52 (s, 2H); 3.97 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.05 (t, 2H); 5.15-5.23 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.49-7.62 (m, 5H); 7.78 (s, 1H); 8.20 (s, 1H).
Veto وتم تحضير المركبات الوسيطة لما سبق كالتالي: {oS of بيس (( تبرت - بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] = 0 co] = (؛ = » - (Ro) ١ - داي فلورو - ١ ؟ - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل] OY (dior يل - ١ - ترايازول - * » a - باي فينيل - 4 - يل) - ه - (1تز - ٠ و كسازوليدين - ؟ - أون. =F a= م F 0 0 2 |ّ [تيرت - بيوتيل mmo com برومو - © - فلورو فينيل) - 4( mY تم دمج 188) داي هيدرو أيز و كسازول - ٠ (داي ميثيل) سيليل] أوكسي 4 ميثيل) = 4 ؛ تترا moe tet) Tt = Bo] - 2 - (Ro) ملي مول)؛ و YY حي YoY ه - ربت كت [dad (mY - ؟ - داي أو كسابورولان 9 ١ - ميثيل ٠
AY ؟ - أ وكسازوليدين = ؟ - أون (أنظر مثال » ١ يل ميثيل) - ١ — ترايازول - ملي مول)»؛ وكربونات بوتاسيوم )10 جم 4,14 ملي مول)ء ١,45 جم 0971 ملي مول) وتم نوع ١٠46 جم VTA) )0( وتتراكيس (تراى فينيل فوسفين) بالاديوم وماء )50 مل رتم (Jr 0) داي ميثيل فورماميد NN إضافة ody غاز القارورة.
Fld مثوية لمدة 4؛ ساعات. وتم تركيز Av درجة حرارة op تسخين خليط التفاعل إلى 9017/5 أسيتات إيثيل/ هكسانات. وتم تجميع #٠ فصله كروماتوجرافياً باستخدام من
١5 القطفات المعنية وتركيزها للحصول على الناتج المطلوب كمادة صلبة صفراء فانحة جم). ٠, 131(
MS ( ESP ): 714 (MH for C35HyoF2N505S1, 300 MHz NMR (DMSO-de) 8: 0.00 (s, 6H); 0.02 (s, 6H); 0.78 (s, 18H); 3.13-3.37 (hidden by water peak, 3H); 3.68 (bs, 3H); 3.92 (m, 1H); 4.26 (t, 1H); 4.81 (d, 2H); 5.13 ٠ (m, 1H); 7.41-7.64 (m, 6H); 7.90 (s, 1H); 8.15 (s, 1H). بيس ( 7 [تيرت — بيوتيل (داي - © com ؟ - (4 - برومو - © - فلورو فينيل) داي هيدرو أيز و كسازول. mo 4 (Jee + ميثيل) سيليل| أوكسي
F
0ن a fl
Br »“ ها Si - Ce x
BY, برومو -- ؟ - فلورو فينيل) - 0 © - بيس (هيدرو كسي ميثيل) TH TY تم تقليب ٠ ملي مول) في داي كلورو ٠,95 داي هيدرو أيز و كسازول (0 5 جم؛ - 5 » 4 - ملي 7١7 جم eT) ميثان )0 مل). وتمت إضافة 4 - (داي ميثيل أمينو) بيريدين ١ ملي مول). وتمت نقطة نقطة إضافة محلول VIVE جم 0 FA) مول) وتراى إيثيل أمين عياري من كلوريد تبرت - بيوتيل داي ميثيل سيليل في داي كلورو ميثان (0517 جي ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. وتم تيش المحلول الأصفر 2,440 ٠ الطبقة العضوية (على Cais باستخدام ماء واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان. وتم كبريتات مغنيسيوم) وترشيحها وتركيزها. وتم الفصل الكروماتوجرافي للزيت الأصفر الناتج vero باستخدام . 705 أسيتات إيثيل/ هكسانات. وتم تجميع القطفات المطلوبة وتركيزها (+5188) للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء
MS (ESP): (MH") for ن١اتبرةل بنقء0 ل 300 MHz NMR (DMSO-d) 8: 0.02 (s, 6H); 0.04 (s, 6H); 0.81 (s, 18H); 3.18 (s, 2H); 3.69 (d, 4H); 7.44 (dd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.77 (1, 1H). ° * 4-7 ميثيل) SAE) بيس TOOT ؟ 4 - برومو -- ؟ - فلورو فينيل) داي هيدرو أيز و كسازول. -
Fy /=\ محال برمسا ملي مول) في داي 79,٠ جم X,Y) ؟ - بروبان دايول » ١ > تم تقليب ؟ - ميثيلين عياري من ١ صفر درجة مئوية. وثمت إضافة محلول om مل) وتبريده Yr) كلورو ميثان ٠ — ) متبوعاً بممحلول من (sr زنك في هكسانات )780 جى 7,5 ملي Jl داي (=r L,Y) هيدرو كسي بتزين كرب و كسيميدويل كلوريد TN - برومو -- ؟ - فلورو ملي مول) في داي كلورو ميثان )£0 مل). وتم السماح لخليط التفاعل بالتدفشة إل Yo, درجة حرارة الغرفة وتم اكتماله بعد أربعة ساعات. وتم تحفيف المحلول بكلوريد أمونيوم واستخلاصه باستخدام داي كلوروميثان. وتم تحفيف الطبقة العضوية (على كبريتات 10 £,Y7) مغنيسيوم) وترشيحها وتركيزها للحصول على الناتج المطلوب كمادة صلبة صفراء جم).
د اراح ار ;BrFNO; تار MS (ESP): 305 (MH+) for MHz NMR (DMSO-de) &: 3.29 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 3.57 (s, 2H); 5.10 (t, 2H); 7.52 300 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.86 (t, 1H). 4 - برومو - © - فلورو بتزالدهيد أوكسيم. F, JO \=) Br 0 6 | | ُ H ٍ o نمت إذابة 4 — برومو = ؟ = فلورو بتزالدهيد )6,0 جم» ٠١ ملي مول) في ميثانول (Jo 7) وماء To) مل). وتنمت إضافة هيدر وكلوريد هيدر وكسيل أمين (3,15 جم Yo ملي مول) متبوعا بكربونات صوديوم ١١ om ATE) ملي مول) في ماء ١( 7 مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حررة الغرفة طوال الليل. وتم استخلاص الملاط aa ٠ باستخدام أسيتات إيثيل للحصول على محلول أصفر. وتم تحفيف الطبقة العضوية (على كبريتات مغنيسيوم) وترشيحها وتركيزها للحصول على الناتج المطلوب axles” صلبة صفراء YD جم). MS (ESP): 220 (MH") for C;HsBrFNO MHz NMR (DMSO-d) 8: 7.38 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.74 (t, 1H); 8.15 (s, 1H); 300 (s, 1H). Vo 11.52 8 برومو -- ؟ - فلورو - TN هيدرو كسي بتزين كرب و كسيميدويل كلوريد.
١8
F, ) أ A —Q > ١ : تمت إذابة 4 -- برومو = © - فلورو بتزالدهيد أوكسيم )6,77 جم Yo ملي مول) في V1) DMF مل). وتم خروج فقاقيع غاز كلوريدالهيدروجين في التفاعل لعدة دقائق» ثم تمت إضافة 18 — كلورو سكسينميد (7,47 جم» YY ملي مول) على أجزاء إلى خليط التفاعل. م وتم تقليب الخليط طوال الليل. وتم تخفيف المحلول الأصفر باستخدام ماء واستخلاصه باستخدام أسيتات إيثيل. وتم غسيل الطبقة العضوية بالماء عدة مرات ثم تحغيفها (على كبريتات مغنيسيوم) ثم ترشيحها وتركيزها للحصول على الناتج المطلوب كمادة صلبة صفراء فاتحة )6,47 جم). 300 MHz NMR (DMSO-d) 8: 7.54 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.81 (t, 1H); 7.93 (s, 1H). :)٠١( مثال رقم ٠ رمع - +( - ]00 5 - بيس (هيدر و كسي ميثيل) ET - داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل] = ؟ » 7 - داي فلورو - ١ ١ - باي فينيل - 4 - يل) - ه - ([4 - (فلورو ميثيل) = =r oY SHY ترايازول - ١ - يل] ميثيل) N= ٠ - أ و كسازوليدين - ؟ - أون.
-١9--
F Q
HO »ا ملا 9 N= F
JOO مال" (Ro) باستخدام sadly وباستخدام نفس إجراء المثال رقم )9( السابق بشكل أساسي ولكن - بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] أوكسي] ميثيل) =o] بيس ( ل m0 [ه؛ - 41 - »- -١ ١ - ؛ » © - داي هيدرو أيز و كسازول - » - يل] - 7 ؟ = داي هيدرو ١ - ؟ - ترايازول 7 ١ -111- باي فينيل - 4 - يل) - ه - ([- (فلورو ميثيل) ٠ ملي مول) تم ١.7 جي oY) أوكسازوليدين - ؟ - أون - © oy = يل] ميثيل) - جم). VY) الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بنية فاتحة
MS (ESP): 518 (MH) for الاين 300 MHz NMR (DMSO-d) 5: 3.56 (s, 4H); 3.99-4.04 (m, 1H); 4.36 (t, 1H); 4.94 (d, 2H); 5.10-5.24 (m, 3H); 5.44 (s, 1H); 5.60 (s, 1H); 7.45-7.66 (m, 6H); 8.44 (d, 1H). y. وتم تحضير المركب الوسيط لما سبق كالتالي: بيس ( ل [تبرت - بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] أوكمسي؟) — 0 co] - [1 = » — (RO) ١ - داي فلورو = YY - هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل] sls - 0 » 4 -- ميثيل) - يل) - ه - ([؛ - فور نميل - اتح د ىت - - باي فينيل - ٠ أ و كسازوليدين - 7و أون. —Y¢\— ترايازول - 1 - يلأ ميثيل) Vo صلا | 5 oN N= : 0 بو.-0. 0ت 0
١16 © = (RO) بشكل أساسي؛ ولكن بالبدء باستخدام )١( وباستخدام نفس إجراء المثال رقم - {= يل] - ١ - (فلورو ميثيل) -- 111 - ١ء 7» © - ترايازول - 4[( - - ؟ - داي أ وكسابورولان » © » ١ - [؟ - فلورو - 4 - (4» 4 5 5 - تتراميثيل ملي ٠,55 جم TIN) أ وكسازوليدين — ؟ - أون - ٠ » ١ = يل) فينيل] - " مول)»؛ تم الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة صفراء فاتحة (0,977 جم). ©
MS (ESP): (MH) for C3eHsoFsNsOsSi, 300 MHz NMR (DMSO-de) 8: 0.04 (s, 6H); 0.05 s, 6H); 0.83 (s, 18H); 3.22 (s, 1H); 3.71 (bs, 3H); 3.93 (s, 2H); 3.96 (m, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.38 (s, 1H); 5.54 (s, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.51-7.64 (m, SH); 8.38 (d, 1H). :)١١( مثال رقم ٠ داي هيدرو To » 4 - (fe (؛ - 1 - [ه - (كلورو -< » (so)]} -< - أيز و كسازول - * - يل] بيريدين -- ©“ - يل = © - فلورو فينيل) = ؟ - أوكسو أ وكسازوليدين - 0 - يل] ميثيل) أسيتاميد. - © » ١ 0 سسب مسب أي . 3-0-0-5 : bg 0 - ٠4 - [ه - (هيدروكسي ميل TU mH mr mS TN م تم تعليق - داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل] بيريدين - © - يل) - © - فلورو فينيل) - ؟ الطلب » 0 dle) أسيتاميد {Jee [hm © - أ وكسازوليدين - 9 ١ - أوكسو
-١١١- ملي مول) »وتراى فينيل فوسفين +, V0 بحم 77١( (WO 2003/022824 الدولي رقم مل من أسيتو نيتريل. وثمت إضافة كربون تتراكلوريد ٠١ ملي مول) في ١١ بحم» YAY) ٠١ مل» 79 ملي مول) وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة 65 مغوية لمدة ٠,ا( للحصول على محلول رائق. وتم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة واخضاعه dads مع تصفية تتابعية باستخدام 704 ميثانول Jor مباشرة لفصل كروماتوجرافي (على سيليكا ٠ في داي كلورو ميثان) للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة بحم). VAD)
MS (electrospray): 447 (M+1) for للبوباك0 يريا 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) :ة 1.83 (s, 3H); 3.41 (m, 3H); 3.63 (dd, 1H); 3.86 (m, 3H); 4.18 (t, 1H); 4.76 (m, 1H); 5.07 (m, 1H); 7.47 (bd, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.72 (d, ١ 1H); 8.00 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.26 (t, 1H); 8.83 (brs, 1H).
VY) مثال رقم مينهيل) hm 4 - [ه - (مورفولين - +3 - 4 gory - © - ([(ه8) - - داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل] بيريدين - ؟ - يل) فينيل - ؟ - 5 » 4 - أسيتاميد. {toe أ وكسازوليدين = 0 = يل] - © » ١ = أوكسو ve ey oe
١١7 داي oct - (Jt [ه - (كلورو mp my mv - ([(ه8) TNA ثمت - هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين - ؟ - يل - ؟ - فلورو فينيل - ؟
Vo) (VY أسيتاميد (مثال رقم {Jon و كسازوليدين — 0 - يل] = © » ١ — أوكسو ومورفولين )7 مل» 32,47 ملي مول)» ويوديد تترابيوتيل (Use بحي 74 ملي وتسخينه عد درحة (Jo ١( SL ملي مول) في 03480 لا oy VE أمونيوم )0 بحي 0 لمدة يوم. وتم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ثم تخفيفه باستخدام ste 46 حرارة أسيتونيتريل )© مل) وداي إيثيل إثير )0 مل). وتم تجميع المادة المترسبة وشطفها باستخدام (V0) داي إيثيل إيثر وتحفيفها في الفراغ للحصول على مركب العنوان
MS (electrospray): 498(M+1) for C,sHagNsOsF "H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) 8: 1.83 (s, 3H); 2.55 (m, 2H); 3.23 (m, 2H); 3.38 - 0 3.60 (m, 8H); 3.78 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.77 (m, 1H); 4.94 (m, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.06 (dd, 1H); 8.26 (t, 1H); 8.82 (brs, 1H).
HVT) المثال المرجعي رقم داي - ٠ t= فلورو - 4 - }= [ه - (هيدر وكسي ميثيل - YT) » - (Ro) - أ وكسيدو بيريدين - © - يل) فينيل) - ه - ١ - هيدرو أيز وكسازول - © - يل] ١٠ - ؟ - أو كسازوليدين - ؟ ١ - يل ميثهيل) > ١ - ترايازول YY OY - HY) أون: 0 0 IOC ps
MN >= بي"
VY - تم دمج me) mY برومو - ١ - أوكسيدو ببريدين - TY يل) - ٠ ct - داي هيدرو أيز و كسازول - [Jomo ميثانول Vo) بحم 55 ملي مول و TRO) 3 - © - فلورو — 4 - (4) 4) 0 © - تترا ميثيل (FN ؟ = داي أ و كسابورولان - - يل) فينيل] - ه - (111 - YY ؟ - ترايازول - ١ - يل مييل - ١ 9 - أو كسازوليدين - ؟ - أون HAY (02 TY) ملي مول)» وكربونات بوتاسيوم Too) بجم» 7,١١7 ملي مول)» وتتراكيس (تراى فينيل فوسفينو) بالاديوم (0) (17 بجي ٠.0 ملي مول) وتعليق ذلك في (J ©) THF وماء v,0) مل) وتم تسخين الخليط عند Vo درجة مثوية لمدة ؟ ساعات؛ ثم تخفيفه باستخدام أسيتات إيثيل وماء. وتم تجميع المادة الصلبة على مرشح وشطفها بأسيتات إيثيل ثم بالماء ثم تحفيفها في الفراغ للحصول على الناتج النقي أ كمادة صلبة سوداء مائلة للصفرة ¢ )© ٠١ =( MS (electrospray): 455 (M+1) for CH ;9FNgOs 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d) 8: 3.39 - 3.66 (m, 4H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (t, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.55 — 7.62 (m, 4.77 2H); 7.68 — 7.83 (m, 3H); 8.18 (s, 1H); 8.53 (s, 1H). Vo وتم تحضير المر كبات الوسيطة للمر كب السابق JU . 8 077 - برومو 7 ١ أ وكسيدوبريدين - ١1 يل 47 )8 - داي هيدر وأيز و كسازول = ه - يل] ميثانول. = لان -Br \ / ا HO
BE Th i gu
تمت إذابة TY] )0 - برومو بيريدين - ؟ - يل) = 4 » 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - ه - يل] ميثانول )4,0 جم» 1,54 ملي مول) في داي كلورو ميثان ٠١( مل) وقمت إضافة حمض TY كلورو بربترويك (رطب 6 707/0 : YY جء 4.05 ملي مول). وتم تسخين الخليط حى درجة حرارة Date 5٠ لمدة ساعة ثم تمت إضافة جزء إضافي من حمض # - كلورو بر بترويك (رطب» 96770 : VY جم 4,05 ملي مول) متبوعاً بالتسجين المستمر عند درجة حرارة 56 مئوية لمدة J ساعات. وتم تركيز المحلول وتنقيته بالكروماتوجراف (على سيليكاجل» مع تصفية تتابعية بامستخدام Yo إلى 7075 أسيتو نيتريل في داي كلورو (Ole للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء؛» 377 بحم. م دانسملاوا MS (electrospray): 274 (M+1) for "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) 8: 3.45 - 3.65 (m, 4H); 4.75 (m, 1H); 5.05 (t, 1H); ١ (m, 2H); 8.70 (s, 1H). 7.65 [؟ - )0 — برومو - بيريدين - ؟ - يل) - 4 » * - داي هيدرو - أيز و كسازول -
٠ - يل] ميثانول.
Nm اح LO)" 0
تمت إضافة ه - برومو - بيريدين - ؟ - كربالهيد أوكسيم )1 جم 0 YAM ملي مول وكحول أليل (54,70 مل) إلى تتراهيدرو فيوران Yo) مل) تم تمت إضافة قاصر للألوان Tov مل). وتم السماح لخليط التفاعل بالتقليب لمدة أربعة ساعات؛ متبوعة بالاستخلاص باستخدام تتراهيدروفيوران ٠٠١ XY) مل). وتم دمج الطبقات العضوية
-١١90-
YAA) وتجفيفها على كبريتات صوديوم وتركيزها في الفراغ للحصول على الناتج المطلوب
MS (electrospray): 274 (M+1) for CoHgBrN,O3 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) 8: 3.45 - 3.65 (m, 4H); 4.75 (m, 1H); 5.05 (t, 1H); 7.65 (m, 2H); 8.70 (s, 1H). ° برومو — بيريدين -- ؟ -- كربالدهيد أوكسيم. — 5
OH
N IN
,لا ب 7
HAW
(> 1٠١ « CAS#31181-90-5) ثمت إضافة 0 — برومو = بيريدين = ؟ -- كربالدهيد مل) متبوعا بإضافة Veo) ملي مول) إلى ميثانول (700 مل) ثم تمت إضافة ماء ©" هيدر وكلوريد هيدر و كسي أمين (/؟ جي 407 ملي مول). وتمت إضافة كربونات ٠ مل) وتم السماح لخليط التفاعل Yo) ملي مول) في ماء ١97.7 صوديوم (70,5 جم ماء وتم ترشضيح المادة المتقرسبة (Jo ov 0) بالتقليب لمدة 20 دقيقة. وتم بعدئذ إضافة . مل) للحصول على الناتج المطلوب ) ب" جم) Yeu XY ) وغسيلها بالماء 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d) :ة 7.75 (d, 1H); 8.09 (t, 2H), 8.72 (s, 1H); 11.84 (s, 1H). ؟ ) ؟ - داي +١ - فلورو -- 4 7 )22 2 مهيل Y] — YY - Ro) Vo يل - ١ - ترايازول mr 9 ١ - 111( mo أ و كسابورولان - ؟ - يل) فينيل] : أ و كسازوليدين - 27 أون - YN — ميثيل)
-١١67- 0
LOCI
1 Ll ANS
F
تم في VO) مل) من DMSO تعليق TY — (RO) (© - فلورو TET يودو فينيل) - TO YY) - HY) - ترايازول -- ١ - يل ميثيل) -- »١ - أو كسازوليدين - ؟ - Of ( جم 5,٠١ ملي مول) (قارن» المثال رقم »)١ وبيس (بيناكولاتو) داي بورون YoY) ٠١7 eo ملي مول) ؛ وأسيتات بوتاسيوم Y,0) جم 75,5 ملي مول) » والمعقد ١ ؛ ١ - [بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم (I) داي كلورو ميثان (/7ر or 57 ملي مول). وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة 80 مغوية لمدة 50 دقيقة للحصول على محلول أسود رائق. وتم بعدئذ إضافة أسيتات ٠٠١( Jit) مل وتم ترشيح الخليط من خلال سليت؛ وغسيله باستخدام NaCl مشبع (Jo ٠٠١ XY) وتجفيفه ٠ على كبريتات وتبخيره. وثمت تنقية البقية بالكروماتوجراف (على سيليكا odor من ٠ 4 إلى 0 أسيتات el يي همكسان وتبع ذلك من 9656-١ أسيتو نيتريل في أسيتات إيثيل) .)209/( جم 1١49 للحصول على الناتج كمادة صلبة صوداء متبلرة مائلة للصفرة» "H-NMR (300 MHz. DMSO-d) 8: 1.28 (s, 12H), 3.91 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 7.27 (dd, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.16 (s, 1H). (VE) مثال رقم ١ Ro) © - (© - فلورو =f - t= [ه - ( - هيدرو كسي - ١ ١ - داي أ وكسيد وتتراهيدرو - © = ثينيل) = 4 =o داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل]
١١ - يل ميثيل) - ١ - ترايازول TTY ١ SHY) Te - بيريدين - © - يل) فينيل) ؟ - أو كسازوليدين = - أون. »١ =X
N == حص IH5-O Ce ب _X NA
LD
Jo
V0) THF جم 70,8 ملي مول) في Y,0Y0) تمت إذابة تتراهيدرو ثيوفين -- © - أون 0 مل) وتبريده Go صفر درجة معوية. وتمت إضافة بروميد فينيل مغنيسيوم (محلول THF بتركيز ١ مولرء» 37,١ مل ؛ 77,١ ملي مول) وتم تقليب المحلول عند صفر درجة مغوية لمدة ساعة ونصف. وتم تخفيف الخليط بأسيتات إيثيل وغسيله cle ثم بمحلول ملح مشبع ثم aiid على كبريتات صوديوم وتبخيره للحصول على ؟ - فينيل تتراهيدرو ثيوفين - ؟ - أول كزيت برتقالي غامق (ETNA) ٠ وتم دمج © - برومو - 1 - هيدر وكسي بيريدين - TY كربو كسيميدويل كلوريد ١,2١( جم 4,47 ملي مول) و ؟ - فينيل تتراهيدروثيوفين = © - أول (0 1,5 جي ٠7 ملي مول) في أسيتات إيثيل YO) مل) وتبريده حي صفر درجة مثوية. وتمت نقطة نقطة إضافة محلول من تراى إيثيل أمين (487,» مل 6 7,056 ملي مول) في أسيتات Jil ١( مل) خلال ٠١ دقائق. وتم تقليب الخليط عند صفر درجة مئوية لمدة ؟ ساعات ثم ١ تحفيفه باستخدام ٠ 5 مل أسيتات إيثيل. وتم ترشيح المعلق.وتم شطف المواد الصلبة باستخدام أسيتات إيثيل وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على الزيت الغليظ الذي تمت تنقيته
١١ في Jil إلى 7050 أسيتات ١٠١ بكروماتوجراف وميضي (على سيليكا جل ومن - تبخير القطفات الملائمة ؟ - [© - (ه - برومو بيريدين - ؟ eel هكسانات). ولقد
Jal = © = يل) = 4 » © - داي هيدرو أيز و كسازول = 0 - يل] تتراهيدروثيوفين وتمت أكسدة هذه المادة في الخطوة التالية بدون وصف (ot EVA) كزيت نقي غليظ م آخر. داي هيدرو Te ct - وثمت إذابة ؟ - [© - )0 برومو بيريدين - ؟ - يل) ملي مول) في TT أيز و كسازول — © - يل] تتراهيدروثيوفين - © - أول (47/8 بجي وبوتاسيوم بروكسو مونوكبريتات (Je) أسيتو نيتريل )9 مل)» وتمت إضافة ماء (أوكسون » 7,06 جم» 4,48 ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعات. وتم تخفيف المحلول بأسيتات إيثيل وغسيله باستخدام ماء وتحفيفه على كبريتات 4 ٠ -٠ Ct - (fm TY - برومو بيريدين - 0) TY] -- صوديوم. ولقد أنتج التبخير ؟ داي أكسيد - ١ » ١ داي هيدرو أيز و كسازول - * - يل] تتراهيدروثيوفين = ؟ - أول كمادة صلبة سوداء ضاربة للصفرة (١٠؟ بجحم). pl 'H-NMR (300 MHz, DMSOQ-D6) ة ppm 2.24 - 2.62 (m, 2 H); 2.69 - 2.94 (m, 2H); 2.99 -3.19 (m, 2 H); 3.35 — 3.56 (m, 2 H); 4.66 — 4.92 (m, 1 H); 5.51 & 5.50 (2 x d, 1H); vo 7.84 (dd, 1 H); 8.12 (dd, 1 H); 8.79 (d, 1 H); 11.95 (bs, 1H) داي هيدرو - ٠ ct - برومو بيريدين - ؟ - يل) 0) TT - وتم تعليق ؟
TY) داي أكسيد = ١ ١ تتراهيدرو ثيوفين - 7 = أول [me - أيز و كسازول تسترا moo tt) Tt فلورو - ©[ - © (Re) و (Use ملي ACA بجي Ye) -ه - بطح [hd داي أو كسابورولان - ؟ يل - 7 cv) - Jie x.
-١١9-
٠ - ترايازول — ١ - يل ميثيل) -- ١ ؟ - أ وكسازوليدين — ؟ = أون (قارن مثال رقم ١,44 2 YI) (OY ملي مول)؛ وكربونات بوتاسيوم 5,٠5 (EVAN) ملي مول)»؛ وتم تعليق تتراكيس (تراى فينيل فوسفينو) بالاديوم (0) (44 بحي 00858 ملي مول) في V) DMF مل) وماء v0 مل). وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة AO مغوية © لمدة ساعتين ونصف»؛ وتخفيفه بالماء واستخلاصه بأسيتات إيثيل ثلاث مرات. وتم hid الطور العضوي على كبريتات صوديوم وتبخيره وتنقيته بكروماتوجراف عمود وميضي (على سيليكاجل» ومن ١# إلى 965 ميثانول في داي كلورو ميثانم مما أدى إلى الحخصول على مادة خام تمت أيضاً تنقيتها بالطور العكسي ل HPLC تحضيري C18) | أسيتونيتريل/ ماء/ 905,١ حمض تراى فلورو أسيتيك). ولقد أدى تبخير القطفات المناسبة للحصول على al CORNY - (© - فلورو - 4 - 41 - [ه - ( - هيدر وكسي - ١ ١ - داي أ وكسيد وتتراهيدرو - 9 - ثينيل) - 4 ٠ - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين -- © - يل) فينيل) = TY ١ - 111( Te ترايازول - ١ - يل مييل) -
»١ © - أ وكسازوليدين — ؟ = أون كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة Yo) بحم). MS (electrospray): 543(M+1) for Co4H3FNgOgS "H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢) &: 2.15 (m, 2H); 3.13 - 3.29 (m, 4 H); 3.43 - 3.57 (m, \o 2H); 3.96 (dd, 1 H); 4.30 (t, 1 H); 4.82 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1 H); 7.42 (dd, 1 H); 7.59 (dd, 1 H); 7.69 (t, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.99 (d, 1H); 8.07 (d, 1 HI); 8.18 (s, 1 H); (s, 1 H). 8.83
١76 مثال رقم :)١٠(
Ul ميثيل - ١ - هيدر و كسي - ١( - [ه =f - 4 - (م - فلورو - +» — (Ro) me ct - داي هيدرو أيز و كسازول - 3 - يل] بيريدين - © - يل) فينيل - =o TY 7 ١ - 111( ترايازول - ١ يل me - أو كسازوليدين - ؟ - ه أون. F 0 > تم دمج 0 T برومو - TN هيدرو كسي بيريدين > TY كرب و كسيميدويل كلوريد Vo) جم 4.77 ملي مول) و ؟ - ميثيل - © - بيوتين - ؟ - أول (ه,؛ ملء PEEVE مول) في أسيتات إيثيل ٠١( مل) وتبريدها Go صفر درجة مثوية. وتمت نقطة نقطة إضافة ٠ محلول من تراى Jd أمين 5,١ (Jo VY) ملي مول) في أسيتات إيثيل (؛ مل) خلال ٠ دقائق. وتم السماح للخليط بالوصول ببطء إلى درجةحرارة الغرفة خلال 4 سلعات ثم تخفيفه إلى ٠ 5 مل باستخدام أسيتات إيثيل. وتم ترشيح المعلق وتم شطف الملواد الصلبة بأسيتات إيثيل وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على الزيت الغليظ الذي تمت bles بالموجات الصوتية مع هكسان ثم ترشيحه وتحفيفه تحت تفريغ للحصول على ؟ - [م - ٠ (* - برومو بيريدين - ؟ يل )-4 » * - داي هيدرو أيز و كسازول - ٠ - =[ بروبان - ؟ - pl Jal كمادة صلبة ١١( idle, جم). وتم استخدام هذه الملادة في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.
AR
وتم تعليق ؟ TY] )0 برومو ببريدين - ؟ - يل) - 4 » * - داي هيدرو أيز و كسازول = 0 - يل] بروبان - ؟ - أول VE Ye) ملي (dsr و (RO) - »- [© - فلورو - 4 4447 65 0 - تسترا ميل - FN ؟ -- داي أ و كسابورولان - ؟ - يل) فينيل] - -١ - dlr ay » ١ - 111( - ٠ يل
YY بجحي Ta) (OF أو كسازوليدين — ؟ - أون (قارن مثال رقم - 9 ١ - ميثيل) ٠
J ملي مول)» وتتراكيس (تراى 5,7 4 (of Ten) ملي مول)» وكربونات بوتاسيوم (d= st) مل) وماء £) DMF ملي مول) في ١.0974 فوسفينو) بالاديوم )0( (5/ بحم وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة Av مغوية لمدة ساعة ونصف ثم تخفيفه باستخدام le وتم تجميع المواد الصلبة على مرشح وإذابتها في ميثانول وامتزازها على سيليكاجل وتنقيتها ٠ بكروماتوجراف وميضي (على سيليكاجل» ومن ١ إلى 201٠١ ميثانول/ داي كلورو ميثلن) للحصول على المادة الصلبة الي تم سحقها باستخدام إثير للحصول على =F = (RO) © - فلورو - 4 - }= [ه - ١( - هيدروكسي - ١ - ميثيل إيثيل) = 4 ه - داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل] بيريدين - 3 - يل) فينيل - ه - FY oN HY) - ترايازول — ١ - يل ميثيل) = ١ ؟ - أو كسازوليدين — ؟ — أون كمادة صلبة بيضاء ١١6( ve بجحم). وكانت نقطة الانصهار عند VAY درجة مكئوية. MS (electrospray): 467 (M+1) for بوواخ ميدن 'H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5: 1.11 (s, 3H); 1.12 ة) 3H); 3.40 (d, 2H); 3.97 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.53 (t, 1H); 4.64 (s, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.81 (s, 1H). Y.
١7- :)١١( مثال رقم داي هيدرو - ٠ 4 - بيس (هيدر و كسي ميثيل) -< 0 cf] TT 6) TY - رمع - ٠ - ؟ - فلورو فينيل) - {Jv - ببريدين [mr أيز و كسازول - = أو كسازوليدين - TO - يل مينهيل) - ١ -- ترايازول TY OY CY - 111( ه أون. ل حر 0
HG N -
HO
T(r بيس ( هيدرو كسي Te cE - بيريديل) TY TT 0) TY تم تقلب
Yl - — ملي مول ير رمع 7١ om + FEN) ؛ © - داي هيد روأيز و كسازول ؟ - داي أ و كسابورولان - ؟ » 7 » ١ -- تترا ميثيل m0 co cf )4( - 4 - فلورو -
CY - ترايازول - ١-يل ميل - ٠ ١ ١ HY me - يلي فينيل] - ٠ جم 5لا,. ملي مول) +, YAY) (OF أ وكسازوليدين — ؟ - أون (قارن مثال رقم داي ميثيل فورماميد (ه TN «NB جم 3,4 ملي مول) + TTY) وكربونات بوتاسيوم ملي ١ مل). وثمت إضافة تتراكيس (تراى فينيل فوسفينو) بالاديوم (0) 0/810 جم #لار مويق Ae مول) متبوع بإضافة ماء )0,0 مل). وتم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة ساعتين. وتمت إضافة ماء إلى الخليط مما أدى إلى وجود المادة المترسبة الي تم ترشيحها. SUSE وتم استخلاص ناتج الترشيح باستخدام أسيتات إيثيل. وتم تحفيف الطبقة العضوية (على كبريتات مغنيسيوم) وترشيحها وتركيزها. وتم تحفيف الزيت الأصفر باستخدام داي ميثيل
١7 - سلف و كسيد )1,0 (Je وتنقيته باستخدام Gilson HPLC . وتم تجميع القطفات المعنية وتحفيفها في حالة بحمدة للحصول على الناتج المطلوب كمادة صلبة صفراء VY) جم). مل تادب MS (ESP): 469 (MH) for MHz NMR (DMSO-dg) 8: 3.74 (s, 3H); 3.3.45-3.58 (hidden by water peak, 2H); 300 (m, 1H); 4.28 (t, 1H); 4.66 (m, 1H); 4.85 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.56 © 3.97 (d, 1H); 7.67 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.95-8.05 (m, 2H); 8.16 (s, 1H); 8.78 (s, 1H). ؟ - )0 برومو - TY بيريديل) > 4 » To بيس (هيدر وكسي ميثيل) - Tot داي هيدر وأيز و كسازول. NC لل م'ن. N OH أ تمت إذابة © - برومو - TN هيدرو كسي بيريدين - TY كربو كسيميدويل كلوريد ) ا جم Y , \'Y ملي مول) قٍِ تتراهيد روفيوران )© (J وتقليبه عند درجة حرارة صفر معوية. وتمت إضافة ١ -- بيوتين - ١ 4 — دايول ٠ VEA) جمء عم ملي (Js متبوعة بإضافة تراى إيثيل أمين YT) + جم » 3,77 ملي مول) نقطة نقطة في تتراهيدرو vo فيوران )0 مل). وتم ترك خليط التفاعل للتدفقة حئ درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم تخفيف الخليط الأصفر باستخدام ماء واستخلاصه باستخدام أسيتات Jit] وتم غسيل الطبقة العضوية بالماء وتجفيفها Jo) كبريتات مغنيسيوم) وترشيحها وتركيزها للحصمول على الناتج المطلوب كمادة صلبة صفراء YE) و جم).
ve
MS (ESP): 288 (MH") for من Hy; BrN,O3 300 MHz NMR (DMSO-dg) 8: 3.57 (t, 2H); 3.79-3.98 (m, 3H); 4.68 (m, 1H); 4.83 ب 1H); 5.03 (t, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.10 (dd, 1H); 8.76 (ds, 1H). (VY) مثال رقم ٠ رمق ا -ن - 1 - ٠ t= (dl Sh - YY) mo] - داي هيدر وأيز و كسازول = © - [Je بيريدين = © - يل = © - فلورو HV) = 0 = (dd - ١ء rer ترايازول - ١ > يل ميثيل) -- mr ١ وكسازوليدين - 3 - أون. F ورججمور 5ت مص N= Ng تم دمج © — برومو - ؟ - YY) mo] - داي ٠ ct = (Jl eS - داي ٠ هيدروأيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين Vy جم » VAY ملي مول و (ف8 - + - [م - فلورو - 4 - ff) 0 © - تترا ميثيل = (Fc ١ 9 - داي أو كسابورولان - ؟ - يلي فينيل] - ه - mH) 3 © - ترايازول - ١ يل ميثيل) - ١ © - أ و كسازوليدين — ؟ — أون (قارن مثال رقم (VF (0 55 جم ١,47 ملي مول) وكربونات بوتاسيوم (7 17 جم £508 ملي مول) وتقليبها TN ONG داي Jor vo فورماميد ٠١( مل). وتمت إضافة تتراكيس (تراى فينيل فوسفينو) بالاديوم (0) CNTY) 7 , ؛ ملي مول) وتبع ذلك إضافة ماء ١( مل). وتم تسخين خليط التفاعل حق درجحة حرارة 80 مكوية لمدة 1 ساعات ثم تخفيفه باستخدام ماء واستخلاصه باستخدام أسيتات إيثيل. وتم تحفيف الطبقة العضوية Jo) كبريتات مغنيسيوم) وترشضيحها وتركيزها. وتم
١0 وماتو جرافي للريت الأصفر باستخدام أسيتات إيثيل وتر كيزه وغسيله بالماء عذدة SH الفصل كبريتات مغنيسيوم) وترشيحها وتركيزها. وتمت le) الطبقة العضوية Cid مرات. وتم تحضيرية TLC إذابة المادة الصلبة الصفراء في داي كلورو ميثان وتنقيتها على لوحات أسيتات إيثيل/ هكسانات. وتم اقتطاع القطفات المعنية وغسيلها بأسيتات JOA باستخدام و١ AO ) هه إيثيل وترشيحها وتر كيزها للحصول على الناتج المطلوب كمادة صلبة بيضاء جرام). MS { ESP ): 525 (MH") for تومن 300 MHz NMR (و01480-0) 5: 0.96-1.22 (m, 6H); 1.78-2.00 (m, 2H); 3.39-3.72 (m, 6H); 3.96 (m, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.65 (t, 1H); 4.70-4.94 (m, 3H); 5.10-5.25 (m, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.90-8.10 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, \- 1H). ؟ - داي )52 كسي) — ¢ © — داي هيدرو (Y)— o] برومو-<-؟- -- 8 أيز و كسازول - © - يل] بيريدين. -- لمن مم 8 ~~]
N بحص ١١ كرب و كسيميدويل كلوريد TY - هيدر وكسي بيريدين TN - برومو To تم تقليب - 3 مل). وتممت إضافة ٠١( جم » 7,70 ملي مول) في تتراهيدرو فيوران vot) ملي مول) متبوعة بإضافة هيبو كلوريست LAY جي ٠ ( بيوينال — داي إيثيل اسيتال
١76 - صوديوم (Jo V0) وتقليبه طوال الليل. وتم استخلاص الطبقة المائية بامستخدام أسيتات إيثيل. وتم غسيل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي وتبحفيفها (على Sls مغنيسيوم)» وترشيحها وتركيزها. وتم الفصل الكروماتوجرافي للزيت الأصفر باستخدام 8 أسيتات [Jeet هكسانات. وتم تجميع القطفات المعنية للحصول على الناتج المطلوب ٠ كزيت أصفر VE) جم). MS (ESP): 344 (MH") for C4H;9BrN,0;3 MHz NMR (DMSO-dg) 5: 1.04-1.20 (m, 6H); 1.86-1.95 (m, 2H); 3.17 (dd, 1H); 300 (m, SH); 4.63 (t, 1H); 4.74-4.82 (m, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.12 (dd, 1H); 8.78 3.35-3.65 (ds, 1H). ٠ مثال رقم (VA) (RO) - ؟ - )7 < فلورو - 4 - Toco] TU} بيس (هيدر وكسي ميثيل) - 4ه - داي هيدر وأيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين - mY يل) فينيل tl} mom - (فلورو ميثيل) - ١ THY 1 * - ترايازول - ١ - يل] ميل - د =v أ و كسازوليدين -Y— أون . 0 3 ل جح حر Ho oN Ng Ye Ve Wen رن“ نا 7 طحم ل لي" Vo تم دمج To) TY برومو - mY بيريدينيل = (HE) mo co أيزو كسازول داي Jute (400 بحم 1,74 ملي مول)؛ و mo Ro) 7[ - (فلورو ميهيل) - 111 - YY »١ ترايازول -- ١ - يل] {Jae -- + - [م - فلورو - 4 - (4) 4) هه -
١ا/ا/-
تتراميثيل — cv oy ؟ - داي أو كسابورولان -؟-يل) فينيل] 1١7 )7- أ و كسازوليدين -- ؟ - أون (قارن مثال رقم VT) (OF بحم » ١17 ملي مول؛ وكربونات بوتاسيوم VIN) بحم» 8,57 ملي مول)» وتتراكيس (تراى فينيل فوسفينو) بالاديوم (0) (0/ بحم ١.١٠ ملي مول) وتعليق ذلك في A) DMF مل) وماء (J ١( 0 وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة 80 معوية لمدة ساعتين ثم صبه في ماء بارد (YD) وتم تجميع المواد الصلبة المتشكلة وشطفها بالماء وغسيلها بداي كلورو ميثان )0 مل)؛ وتمت Unf تنقية المواد الصلبة بكروماتوجراف العمود» مع تصفية تتابعية باستخدام Yoh ميثانول
في داي كلورو ميثان للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء (39775 بجم). وما تايا MS (ESP): 501.15 (M+1) for 'H-NMR(300Mz) (DMSO-d) 8: 3.34 (m, overlap with solvent peak, 2H); 3.51 (d, 4H); ٠١ (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.88 (d, 2H); 5.02 (t, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.50 (d, br, 2H); 3.95 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 8.0 (overlapping m, 2H); 8.41 (s, br, 1H); 7.41 (s, br, 1H)ppm. 8.85
وتم تحضير المركبات الوسيطة للمثال السابق كالتالي : Ye له - برومو -- TY بيريدينيل cco (0114 - 5 و كسازول داي ميثانول. a ل نملا 7 A HO OH
تمت إذابة ؟ - [ه » 0 = بيس (ل [تبرت - بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] (ter {Sol -4 ) 8# - داي هيدرو كسازول - 217 يلأ << © — برومو بيريدين Vou Vl) جم أيق ١
١ صفر درجة مكوية» وثمت pm وتبريده (Je Te) ملي مول) في تتراهيدرو فيوران لا مائي نقطة نقطة إضافة فلوريد تترابيوتيل أمونيوم (4 ,48 مل» 48,4 ملي مول) إلى المحلول . وتم السماح لخليط التفاعل بالتدفقة حي درجة حرارة الغرفة أثناء التقليب لمدة 0 دقيقة. وتمت إلى الخليط» وتم فصل الطبقتين» وتم مرة (Jo 00) مل وماء ٠٠١( إضافة أسيتات إيثيل كيزه J ملحي وجحفيفه على كبريتات مغنيسيوم لا مائي J shoes, غسيل الطور العضوي ° هكسانات Yo تحت تفريغ وتنقيته بكروماتوجراف عمود؛ مع تصفية تتابعية باستخدام في أسيتات إيثيل للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء )£589 جم).
MS { ESP ): 288 M+1) for CioH; 1BrN;0O3 'H-NMR(300Mz) (DMSO-dq) :ة 3.26 (s, 2H); 3.50 (gq, 4H); 5.03 (m, 2H); 7.83 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.77 (s, 1H). ve ترايازول = - يل] ميثيل) - © oY oF = HY = (فلورو ميثيل) = ¢]} — 0 — (Ro) ؟ - داي 2 ١ - bial i Sooo tt) — 4 < 4, b—¥]—yv— وكسازوليدين - ؟ - أون. =r oy = أ و كسابورولان — ؟ - يل) فينيل] 0 > 89 / NN مال مر أن 4_(7 م ل oa لي “ا اللا 2 -ه - }]¢ — (فلورو ميثهيل) (Jd يودو - ETB TY) TY TRO) تم تعليق ve - كسازوليدين - ؟ mr = يل] ميثيل) - ١ - ترايازول mr oy ١ - 111 - جم» 4,0 ملي مول)» وبيس (بيناكولاتو) داي بورون 4,0( )١ أون (قارن مثال رقم (dsm جم 37,78 ملي TYE) جم 17,78 ملي مول) » وأسيتات بوتاسيوم 1, 0(
١١78- [بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم )11( داي = ١ ١ ومعقد le) مل). وتم تسخين 19) DMSO ملي مول) في +40 com +190) كلورو ميثان عند درجة حرارة 80 مثوية لمدة 0 دقيقة للحصول على محلول أسود رائق. وبعد التبريد مل) وتم ترشيح الخليط من You) إل درجة حرارة الغرفة؛ تم بعدئذ إضافة أسيتات إيثيل على كبريتات diddy (Jo ٠٠١ XY) مشبع NaCl خلال سليت» وغسيله باستخدام 0 (Jr To) صوديوم وتركيزه حى الجحفاف. وتمت إذابة البقية القائمة في داي كلورو ميثان وغسيلها a AU وتم ترشيح المادة المترسبة (Jo ٠٠١( وتبع ذلك إضافة هكسانات ببطء جم تم ToT) باستخدام 708 داي كلورو ميثان في هكسانات وجمعها كمنتج مطلوب استخدامه مباشرة كمادة وسيطة بدون تنقية إضافية. (V4) مثال رقم ٠ بيس (هيدرو كسي ميثيل) < © + ol = - ل [(ه98) - » - (م - فلورو - ؛ —N - داي هيدر وأيز و كسازول - © - يل] بيريدين - ؟ - يل فينيل - ؟ - I 4 - أ و كسازوليدين - * - يل] ميثيل) أسيتاميد. - © » ١ - أوكسو 3 0
HO oN = = 0 هن 0 A أيز و كسازول داي (HE) = 0 co - برومو — ؟ = ببريدينيل) m0) TF .تم دمج - t= فلورو - ©[ YS) TN ملي مول)؛ و ٠.١ 46 بحم» Ye) ميثانول ؟ - داي أو كسابورلان - ؟ - يلم فينيل] - ؟ » * ) ١ = تتراميثيل — 0 co 4 »4(
CVA
OF ميثيل) أسيتاميد (قارن مثال رقم {he = 0 = أ وكسازوليدين - © » ١ = أوكسو - (Jr ملي 4,١8 » بحم OY) ملي مول) » وكربونات بوتاسيوم ١,١5 » بحم 47 4( وتتراكيس (تراى فينيل فوسفينو) بالاديوم (0) )1 بحم» 0,05 ملي مول) وتعليق ذلك في لمدة ساعتين Gate 8 ٠ مل). وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة ١( مل) وماء A) DMF ثم صبه في ماء بارد (0 8 مل). وتم تجميع المواد الصلبة المتشكلة؛ وشطفها بالماء وغسيلها ٠. وتمت أيضاً تنقية المواد الصلبة بكروماتوجراف الوميض؛ مع (Jo بداي كلورو ميثان (ه تصفية تتابعية باستخدام 70/8 ميثانول في داي كلورو ميثان للحصول على مركب العنوان (pF VE) كمادة صلبة بيضاء
MS (ESP): 459.13 (M+1) for بتاتبيتتمت 'H NMR(300Mz) (DMSO-dg) 8: 1.82 (s, 3H); 3.30 (m, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.53 (m, 4H); 0٠ 3.80 (dd, 1H); 4.19 (t, 1H); 4.78 (m, 1H); 5.02 (m, 2H); 7.45 (dd, 1H); 7.70 (m, 2H); 8.0 (overlapping m, 2H); 8.21 (m, 1H); 8.85 (s, 1H) ppm. وتم تحضير المركب الوسيط لما سبق كالتالي: أيز وكسازول داي ميثانول. = (HE) © co = (ه - برومو - ؟ - بيريدينيل) TF من دي سلسم
HO “OH ١ [ه » 0 = بيس (ل [تبرت - بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] أوكسي) ميثيل) = Y تمت إذابة جي VY) داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل] - © - برومو بيريدين me ) 4 —
١1 صفر درجة مثوية؛ Gm مل)؛ وتبريده To) ملي مول) في تترا هيدروفيوران لا مائي ٠ وتمت إضافة فلوريد تترابيوتيل أمونيوم (48,4» 49,4 ملي مول) نقطة نقطة إلى المحلول. وتم السماح لخليط التفاعل بالتدفعة إلى درجة حرارة الغرفة أثناء التقليب لمدة 90 دقيقة. مل) إلى الخليط» وتم فصل الطبقتين» وتم 5 ١( مل) وماء ٠٠١( وتمت إضافة أسيتات إيثيل
Ale على كبريتات مغنيسيوم لا addy مرة ثانيا غسيل الطور العضوي تمحلول ملحي ٠ 205 0 وتركيزه تحت تفريغ وتنقيته بكروماتوجراف عمود؛ مع تصفية تتابعية باستخدام £,89) هكسانات في أسيتات إيثيل للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء جم). MS (ESP): 288 (M+1) for C;oH;1BiN,0; 'H-NMR(300Mz) (DMSO-de) 8: 3.26 (s, 2H); 3.50 (q, 4H); 5.03 (m, 2H); 7.83 (d, 1H); 0٠ 8.10 (d, 1H); 8.77 (s, 1H). — ١ 7 1 - تتراميثيل mo 5 )4 )4( mE — م - [م - فلورو —(So)})—N 0 = ؛ © - أو كسازوليدين ١ = داي أ و كسابورولان -- ؟ - يل) فينيل] - ؟ - أوكسو ميثيل) أسيتاميد. {Je —
Q
TOK gd Ne ئس F vo
CN = فلورو - 4 - يودو فينيل) - ؟ - أوكسو - ©( - © (80) }) TN تم تعليق جم؛ 1,15 ملي مول)» وبيس ٠ ١( ميثيل) أسيتاميد {Je 0 = ؟ - أوكسازوليدين ملي مول)» وأسيتات بوتاسيوم )5% جب LT جم» VTA) داي بورون (SY SSL)
YAY - — YY ,8 ملي مول) » ومعقد ١ »١ - [بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي 3055 بالاديوم (TI) داي كلورو ميثان (4 ٠0184 جم ١7735 ملي مول) في 01450 (d= ٠١( وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة 80 معوية لمدة 0 دقيقة للحصول على محلول أسود رائق. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة أسيتات Vor) Jil مل) وتم ترشيح الخليط من خلال سليت» وغسيله باستخدام محلول ملحي مشيع ٠٠١ XY) مل aiid على كبريتات صوديوم وتركيزه oo الخفاف. وتمت إذابة البقية القاتمة في داي كلورو ميثان )© (Jo وتبع ذلك إضافة هكسانات Yo) مل) ببطء؛ وتم ترشضيح المادة المترسيبة الناتجة غسيلها باستخدام 9765 داي كلورو ميثان في هكسانات وتجميعها كمنتج مطلوب )4,49 جم) تم استخدامه مباشرة كم ركب وسيط بدون تنقية إضافية. ٠ مثال رقم :)٠١( (RO) - 7 - (© - فلورو - 4 - mY) To] of هيدروكسي ٠ 4 - (tl - داي هيدر وأيز و كسازول - 9 - يل] بيوريدين - ؟ - يل فينيل - ٠ - (11 - TTY ١ ترايازول - ١ - يل ميثيل) Ov ؟ - أ وكسازوليدين = =X أون. Q 2 3-0-0-3 يد 5 سرحو ١ باستخدام نفس الإجراء المستخدم في مثال رقم (V1) ولكن بالبدء بالمركب ؟ = =v] (ه برومو بيريدين - ؟ - يل) = 4 » 0 - داي هيدرو أيز و كسازول = [=o إيشانول
YAY - — )700 جمء ٠,٠١ ملي مول)» تم الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة Vo) جم). ممملات MS (ESP): 452 (MH") for C,H; MHz NMR (DMSO-dg) 6: 2.98 (t, 2H); 3.27-3.40 (2H, hidden by water peak); 3.73- 300 (m, 2H); 3.96-3.99 (m, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.93 (t, 1H); 5.18-5.21 (m, © 3.77 1H); 6.86 (s, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.07-8.16 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.88 (s, 1H). وتم تحضير المركب الوسيط للمركب السابق كالتالي: TV] - " )0 برومو بيريدين —v- يل) - 4 » =o داي هيدرو أيز و كسازول = ه ٠ - يل] إيثانول. Fly الح ]+ +- 8 —N ~~" “OH تم تقليب 5 - برومو - TN هيدر وكسي بيريدين - TY كربو كسيميدويل كلوريد ٠0 ( جم ؛ 4,75 ملي مول) في تتراهيدرو فيوران 7١( مل). وتمت إضافة TY بيوتين ١ - - أول VE) ,+ جم ٠١,3 ملي مول) ثم إضافة هيب و كلوريت صوديوم )¥ مل) ae والتقليب طوال الليل. وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إشهل. وتم غسيل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي. وتحفيفها (على كبريتات مغنيسيوم) » وترشيحها وتركيزها. وتم الفصل الكروماتوجرافي للزيت الأصفر بامستخدام -٠١ .908 أسيتات إيثيل/ هكسانات. وتم تركيز القطفات المعنية إلى زيت (op تمت تنقيته باستخدام لوحات
-١5- تحضيرية باستخدام + 705 أسيتات إيثيل/ هكسانات للحصول على الناتج المطلوب TLC جم). TOY) كمادة صلبة صفراء
MS (ESP): 272 (MH) for يتلم BNO, 300 MHz NMR (DMSO-d) 5: 2.96 (t, 2H); 3.26-3.40 (2H, hidden by water peak); 4 (q, 2H); 4.92 (t, 1H); 6.81 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.83 (s, 1H). o (YY) مثال رقم -111(- ؟ - أوكسو - ه mR) - 4 - فلورو - 21 mo) - تيرت - بيوتيل ؟ {do أ و كسازوليدين - © - يل] - © » ١ = يل ميثيل) - ١ - ترايازول - © » 7 »١ داي هيدرو أيز و كسازول = ه - كرب وكسيلات. mo » 4 - يل) - YT بيريدين F 0
IO rs see AUS
Q
2
Sho ct يل) mY - برومو بيريدين TO) - ليتويب - تم تعليق تيرت
TRO) ملي مول) و EY » جم VY) هيدروأيرو كسازول -ه - كربو كسيلات داي - Yr) - tela smoot) mt < فلورو -©[ ٠ b= - --ترايازول YoY mH) - أ و كسابورولان - ؟ - يل) فينيل] - ه ملي مول) (قارن 5,٠ 4 أوكسازوليدين - ؟ - أون )1,4 جم» - © ) ١ - ميثيل) ٠ ملي مول)» وتتراكيس (تراى Yo, tor 7,0) وكربونات بوتاسيوم (VF مثال رقم
Y) وماء (Jo ٠١( DMF ملي مول) في ١778 فينيل فوسفينو) بالاديوم (0) )£80 بحم
“Veo دقيقة)؛ وتخفيفه نما 46 sal مل). وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة 80 مثوية واستخلاصه بأسيتات إيثيل. وتم غسيل الطور العضوي بكلوريد صوديوم مشبع؛ وتحفيفه ٠# على كبريتات صوديوم» وتبخيره وتنقيته بكروماتوجراف وميض (على سيليكا جل و للحصول على المادة الصلبة الي تم سحقها بإثير للحصول على (CHCL [MeOH 265 — - 111( - أوكسو - ه mY mR) - 4 - فلورو - 21 mo) my تبرت - بيوتيل ٠ {ded ؟ - أ وكسازوليدين - © - يل] » ١ = يل ميثيل) - ١ = ترايازول - Fo 7 ١ بيريدين -- ؟ - يل) - 4 » ٠ه - داي هيدرو أيز و كسازول - ه - كرب و كسيلات كملادة . ١18 -١565 جم). وكانت نقطة الإنصهار عند LY) صلبة بيضاء ضاربة للصفرة
MS (electrospray): 509 (M+1) for و وملااطييتالين 'H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) &: 1.44 (s, 9H); 3.59 (dd, 1H); 3.80 (dd, 1H); 3.96 (dd, ٠ 1H); 4.30 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.19 (m, 2H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.83 (s, IH). كالتالي: (V1) وتم تحضير المركب الوسيط للمثال رقم
Vor) كربو كسيميدويل كلوريد TY - هيدرو كسي بيريدين N= برومو TO تم دمج ملي مول) في أسيتات Yoo » مل ©( NST جم 4,17 ملي مول) وتيرت - بيوتيل
SVN) صفر درجة مئوية. وتمت إضافة محلول تراى إيثيل أمين Go مل) وتبريده ٠١( إيشيل lB دقائق. وتم ٠١ نقطة نقطة خلال (Jo V) ملي مول) في أسيتات إيثيل 5,١ مل» دقيقة عند صفر درجة مئوية؛ وتم ترشيح المعلق وتم شطف المواد الصلبة to الخليط لمدة برومو TO) TY بأسيتات إيثيل وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على تيرت - بيوتيل
-١71- بيريدين - 7 يل) صم 0 — داي هيدروأيرو كسازول — مج _ كربو كسيلات ام كزيت أصفر غليظ » 1,797 جم. وتم استخدام هذه المادة بدون تنقية إضافية. (YY) مثال رقم الاح =o = حمض 9 - زه - 11 - فلورو - 4 - [رمع - ؟ - أوكسر {= أ وكسازوليدين - ؟ - يل] - © » ١ = يل ميثيل) - ١ - ترايازول - © 7٠ الكرب و كسيلي. =o = داي هيدرو أيز و كسازول me » 4 - يل) - YT بيريدين 0 NN INP م Dan Sa ha Og =
HO... NE جح _N فض 0 تمت إذابة تيرت - بيوتيل ؟ - (ه - 31 - فلورو - 4 - [(ف8) - ؟ - أوكسو -ه - +3 - أ وكسلزوليدين - © » ١ - يل ميثيل) - ١ - ترايازول - oY Om 111(- — 0 — كسازول gl يل) م ¢ 0 م داي هيدرو —Y - يلأ فينيل) بيوريدين ١ ملي مول) في حمض تراى فلورو أسيتيك FA جم +1) (YY كرب وكسيلات (مثال رقم مل) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. وتم تبخير المحلول للحصول على البقية ©( خليط من ميثانول: داي إيثيل إثير. وتم تجفيف المادة الصلبة 5 : ١ الي تم سحقها باستخدام ٠٠١( الناتجة في الفراغ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة درجة مغوية. ٠١54-19. وكانت نقطة الانصهار عند (= yo
MS (electrospray): 453 (M+1) for C,H;7FN¢Os
— YAY -— 'H-NMR (400 MHz, DMSO-dq) 8: 3.63 (dd, 1H); 3.79 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.24 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.70 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.84 (s, 1H). مثال رقم (YT) م © ره - § - فلورو - ؟ - ١ - GLY - أوكسر -ة SAAMI APE ترايازول — ١ - يل ميثيل) — ؛ ؟ - أ و كسازوليدين — © - يل] فينيل) بيويدين - ؟ - يل) ONT 18 - داي ميثيل - 4 » Te داي هيدرو أيز و كسازول - ٠ - كربو كساميد. 0 2 N=N ل 8 \ / oN Pls {OC لاا i 0 —HY) - ؟ - أوكسو - ه RO) - 4 mY mo) - © تم دمج حمض ٠ {ded أ وكسازوليدين — ؟ - يل] =F » ١ = يل ميثيل) - ١ — ترايازول - Fo Yo)
Jt) داي هيدرو أيز و كسازول = 0 - الكرب وكسيلي =e » 4 - بيريدين — ؟ - يل) ملي td + بحم Ay ملي مول)» وبنتا فلورو فينول ١.74 » بحم NY) (TY رقم مل) DMF ملي مول) و ١.0785 (oF ©( مول)» و 4 — (داي ميثيل أمينو) بيريدين - 3 = (داي ميثيل أمينو) بروبيل] = ©[ - ١ و للحصول على محلول رائق. وتمت إضافة وتم تقليب المحلول عند درجة (Jae ملي ١,47 بجحم» A) هيدر وكلوريد a] إيثيل داي حرارة الغرلة لمدة ساعة ونصف وتخفيفه بأسيتات إيثيل. وتم غسيل الخليط بماء وكلوريد صوديوم مشبع» وتحفيفه على كبريتات صوديوم وتبخيره للحصول على إستر البنتا ففلورو
١/8
Jk) بجم). وتم دمج إستر البنتا فلورو فينيل مع داي ميثيل أمين V0) فينيل كزيت غليظ مل). +10) DMF مل) و ١( ؟ مولر» 75 مل» 7,5 ملي مول)» وداي أوكسان THF لمدة كه ساعات» وتقليبه عند درجة حرارة Bate ١ درجة حرارة pm تسخين الخليط £3 الغرفة لمدة 3 أيام» وتبخيره وإعادة إذابته في ميثانول وإمتزازه على سيليكاجل . وبالتنقية م011:01) تم الحصول [ MeOH 00 - ١,5 سيليكاجل» Jo) بكروماتوجراف وميضي على المادة الصلبة الي تم سحقها باستخدام إثير وتجفيفها في الفراغ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة )00 بحم). درجة مثوية. ٠80 إلى ٠860 وكانت نقطة الانصهار عند
MS (electrospray): 480 (M+1) for بناجلا تاريتاورن 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d) 8: 2.89 (s, 3H); 3.12 (s, 3H); 3.60 (dd, 1H); 3.87 (dd, 0-٠ 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.66 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.70 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.84 (s, 1H). (YE) مثال رقم “TOO TH) ToT ؟ - أوسر mR) - 4 - sm 2 - م © - ره ١ - أ وكسازوليدين - ؟ - يل] فينيل) بيريدين - oy -- يل ميثيل) - ١ -- ترايازول SR - ؟ - أ وكسازوليدين - ؟ - يل] فينيل) بيريدين ؟ ديل » ١ - يل ميثيل) - داى هيدرو أيرو كسازول — ه -- كربو كساميد. - ot — ميثيل
١88 ~N — 0 =N
IOC
0 تم دمج حمض 7 - vp mo) - فلورو - 4 - [رمع) - ؟ - أوكسو - HY) To Fox ١ - ترايازول = ١ - يل ميثيل) - =F » ١ أو كسازوليدين = » - يل] {ded بيريدين -- ١ - يل ميثيل) -- mr » ١ أو كسازوليدين - © - يل] فينيل) بيريدين ؟ - ٠ يل) N= ميثيل - ct * - داى هيدرو أيز و كسازول = ه - الكرب و كسيلي (مثال رقم You) (YY بحي veo ملي مول)»؛ و بنتافلورو فينول Yon) بجم؛ ٠,١5 ملي مول و ؛ — (داي ميثيل أمينو) ببريدين VY) بحم ١.٠١ ملي مول) و Y) DMF مل) للحصول على محلول رائق. وتمت إضافة ١ - [© = (داي ميثيل أمينو) بروبيل] -- © - إيثيل كربو داي إميد هيدر وكلوريد Te) بحم» 4 ٠٠ ملي (ar وتم تقليب المحلول عند درجحة ٠ حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات وتخفيفه بأسيتات إيثيل. وتم غسيل الخليط le وتجفيفه على كبريتات صوديوم وتبخيره للحصول على إستر بنت فلورو فينيل كزيت غليظ القوام. وتم دمج إستر البنتافلورو فينيل مع ميثيل أمين (محلول THF 7 مولرء 7 مل» 6 ملي مول) وداي أوكسان )1 مل). وتم تسخين الخليط حى درجة حرارة 60 مئوية في وعاء محكم الغلق لمدة ساعة ونصف؛ وتبخيره وإعادة إذابته في ميثانول وإمتزازه على سيليكاجل. وبالتنقية vo بكروماتوجراف الوميض (على سيليكاجل» و 0 + — Yoo ميثانول/ داي كلورو ميثان) ثم الحصول على المادة الصلبة الي تم سحقها بإثير وتجفيفها في الفراغ للحصول على م ركب العنوان كمادة صلبة صفراء فاتحة (41 ١ بحم). وكانت نقطة الإنصهار عند ١85 إلى Vao درجة مكوية.
- ١. -
MS (electrospray): 466 (M+1) for بتجلاطلملتطادرنا H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) 3: 2.63 (d, 3H); 3.61 (dd, 1H); 3.73 (dd, 1H); 3.96 (dd. 1H); 4.30 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.15 (dd, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.22 (m, 1H); 8.84 (s, 1H). " :)75( مثال رقم سلفونيل] (Jol ([؟ - هيدر وكسي me) =] - = y=} - + — (Ro) - ميثيل) - 4 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل) بيريدين - ؟ - يل] فينيل) - وكسلزوليدين - ؟ YO - يل ميثيل) ١ Td - © 7 ١ - 111( - م أون. ٠
F 0 “Lp IOC a 1 N= 5 No 0 يل) - 4 * - داي هيدرو TY - برومو ببريدين m0) YH - تم تعليق ؟ ملي مول؛ AA بحي Ye) أيز و كسازو ل- 0 - يل] ميثيل) سلفونيل) إيثانول ؟ - داي rm sel See )4 )4( - 4 - [م - فلورو =v — (Re) و d= =) ترايازول mr 7 ١ - 111( - يل) فينيل] - ه - Ym أوكسابورولان ٠ بجحي لاق TYY) (VF أ و كسازوليدين - ؟ = أون (قارن مثال رقم - © ١ — ميثيل) Jd وتتراكيس (تراى (se ملي مول)؛ وكربونات بوتاسيوم (71 بحجم» 5,191 ملي وماء )50 مل). (Je ©) DMF ملي مول) في ١.000 بجي V2 Y) )0( فوسفينو) بالاديوم
١9١٠ - - وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة gta AO لمدة ساعة؛ وتخقيفه بماء واستخلاصه بأسيتات إيثيل ثلاث مرات. وتم تحفيف الطور العضوي على كبريتات صوديوم» وتبخيره وتنقيته بكروماتوجراف عمود وميض Jo) سيليكاجل» ومن ١,8 إلى 708 ميثانول في داي كلورو ميثان) وتم الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة AE) 0 بجحم): وكانت نقطة الإنصهار: 7٠١ درة Agta
MS (electrospray): 531(M+1) for ما يونا 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 8: 3.34 — 3.49 (m, 3H); 3.56 (dd, 1H); 3.67 — 3.79 (m, 2 H); 3.81 (q, 2H); 3.96 (dd, 1 H); 4.30 (t, 1 H); 4.86 (d, 2H); 5.16 (t, 2H); 5.19 (m, 1 H); 7.42 (dd, 1 H); 7.59 (dd, 1 H); 7.70 (t, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 8.01 (d, 1H); 8.08 (d, 1 H); 8.18 (s, 1 H); 8.84 (s, 1 H). Ve
وتم تحضير المركبات الوسيطة JU رقم )0( كالتالي: تمت إذابة TY] (ه - برومو بيريدين - ؟ - يل) - 4 ه - داي هيدرو أيز و كسازول - ٠ - يل] ميثانول )0 جم» ١4,47 ملي مول) في داي كلورو ميثان ٠٠١( مل). وت إضافة تراى فينيل فوسفين VSN) جم» YAY ملي مول) وتتراكلوريد كربون (Jo AT) ٠ 57,78 ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتمت إضافة أجزاء أخرى من تراى فينيل فوسفين V0) جم» 7ر8 ملي مول) وتتراكلوريد كربون 9٠0 (Jo 7,8( ملي مول) ولقد أستمر التقليب لمدة ساعتين إضافيتين. وتم تركيز امول وتنقيته بكروماتورجاف وميض (على سيليكاجل؛ 7: ؟ هكسان: كلوريد ميثيلين) متبوعا بترسيب من محلول كلوريد ميثيلين باستخدام هكسان للحصول على 0 - برومو - =X mo] ve (كلورو ميثيل) = mo ct داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل] بيريدين كمادة
صلبة بيضاء )0 7,٠ جم). وتم خلط هذه المادة بأكسيد تراى فينيل فوسفين وتم استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. تم دمج mo برومو - me] mY (كلورو ميثيل) = 4 mo داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين VAY eon) ملي مول)» و ؟ - مركابتو VoV) pln بجي ٠,54 0 ملي (se وكربونات بوتاسيوم (07 8 بحي 7,64 ملي مول) و0115 (0 مل) وتسخينه حى ٠ 5 درجة By ste لمدة ساعتين ونصف. وتمت إضافة جزء أخر من =X مركابتو إيثانول YA) بجم» 55 ملي مول) وتم تسخين الخليط عند درجحة حرارة On مغوية لمدة VA ساعة أخرى 5 تقليبه عند ns حرارة الغرفة لمدة VY ساعة. وتم تخفيف الخليط باستخدام أسيتات إيثيل» وغسيله بماء Caddy على كبريتات صوديوم وتبخيره. ولقد ٠ أدت التنقية بكروماتوجراف العمود (على سيليكاجل» ومن ٠١ إلى 701٠٠0 أسيتات dl في هكسانات إلى الحصول على TTI) TY (ه - برومو بيريدين - ؟ -يل) 4ه - داي هيدرو أيز و كسازول = * = يل] ميثيل) ثيو) إيثانول كزيت أصفر غليظ القوام. وتمت إذابة هذه المادة Th) بحم 447 ملي مول) في أسيتو نيتريل )0 slay (br )£ مل)؛ وتمت إضافة بوتاسيوم برأ و كسومونو كبريتات (أوكسون» VOR بحي 1,777 ملي ٠ مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وتم تخقيف المحلول بأسيتات إيئيل وغسيله بماء وتحفيفه على كبريتات صوديوم. ولقد أدى التبخير إلى الحعصول على ؟ - YH - # - برومو بيريدين - ؟ - يل) -4» 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - ه < يل] {die سلفونيل) إيثانول كزيت غليط القوام TR) بحم). (m, 4H); 3.54 (dd, 1H); 3.61 - 3.74 (m, 3.42 — 3.21 :ة 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) 2H); 3.80 (q, 2H); 5.19 (m, 2H); 7.87 (d, 1H); 8.14 (dd, 1H); 8.80 (d, 1H), 1
- ١97 - مثال رقم (7؟): - ميثيل] = 4 ه (Jed) وه - [هيدر و كسي - t= فلورو - ©[ - » -- (Ro) داي هيدرو أيز و كسازول - © - A - بيريدين - ؟ يل فييل] = 0 - زات A= "» © — ترايازول — ١ - يل ميثيل) = »١ © - أ وكسازوليدين = - أون (A sil) ومثال رقم (77): أيزومر B
F 0 ~N كه == — قش مجه
OH
تم تعليق [»- )0 — برومو بيريدين - ؟ - يل) = 4 mo داي هيدرو أيز و كسازول = ه - يل] (Jed) ميثانول» أيزومر م VY) بحي TY ملي مول ررمع - =v] =r فلورو -- NTS Rat 5 - تترا ميثيل -- SFL ١ - داي أ و كسابورولان - ؟ - ٠ يلي فينيل] - mY ١ SHY me ترايازول - ١ -يل ميل - “YO أ و كسازوليدين = ؟ = أون (قارن مثال رقم ATV) (VF بحي FOF ,+ ملي مول وكربونات بوتاسيوم YT) بحم ٠,47 ملي مول)» وتتراكيس (تراى فينيل فوسفين) بالاديوم )0( ١.077 (02 TV) ملي مول) في DMF )© مل) وماء )2,0 مل). وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة 80 مثوية لمدة ساعتين» وتخفيفه باستخدام ماء واستخلاصه ve بأسيتات إيثيل. وتم غسيل الطور العضوي بكلوريد صوديوم مشبع؛ وتحفيفه على كبريتات صوديوم وتبخيره وتنقيته بكروماتوجراف وميض (على سيليكاجل وه.. = Yoo
١4 - - 3 0) للحصول على الأيزومر A لمركب العنوان كمادة صلبة صفراء باهتة AY) بحم وكانت نقطة الإنصهار عند ١660 درجة مثوية.
بنوماا تاجيا MS (electrospray): 515 (M+1) for 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) &: 3.27 (dd, 1 H); 3.48 (dd, 1 H); 3.96 (dd, 1 H;) 4.29 (t, 1 H); 4.74 - 4.98 (m, 4 H); 5.11 - 5.25 (m, 1 H); 5.80 (d, 1 H); 7.20 - 7.49 (m, 6 H); ° (d, 1 H); 7.68 ) 1 H); 7.74 - 7.81 (m, 1 H); 7.97 (d, 1 H); 8.04 (d, 1 H); 8.11 - 8.26 7.58 (m, 1 H); 8.73 - 8.85 (m, 1 H) تم تعليق m0) SY] برومو بيريدين - ؟ - يل) = mo ct داي هيدرو أيز و كسازول - ه - يل] (فينيل) ميثانول» أيزومر 13 TRE VT) ملي مول ورمع ym © - ٠ فلورو - 4 47 4 5» © < تترا ميثيل - SF ٠ - داي أ و كسابورولان - ؟ - يل) فينيل] - ١ ١ mH me ؟ - ترايازول - ١ - يل ميل - “YN أ و كسازوليدين — ؟ - أون (قارن مثال رقم VAY) (VF بحي EY ,+ ملي (mr وكربونات بوتاسيوم (77؟ بحم 4 3,7 ملي مول)» وتتراكيس (تراى فينيل فوسفين) بالاديوم )0( )£0 بحم ١.0745 ملي مول) في DMF )© مل) وماء )150 مل). وتم تسخين ٠ الخليط عند درجة حرارة AO مغوية لمدة ساعة ونصف؛ وتخفيفه باستخدام ماء واستخلاصه بأسيتات إيثيل. وتم غسيل الطور العضوي بكلوريد صوديوم مشبع؛ وتحفيفه على كبريتات صوديوم وتبخيره وتنقيته بكروماتوجراف وميض (على سيليكاجل وه,. - 2705 3 0:©) للحصول على الأيزومر 3 لمركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ضاربة
Agta درجة VAY وكانت نقطة الإنصهار عند (of VT) للصفرة MS (electrospray): 515 (M+1) for Co7Hx;FN6O4 \K
- vdeo - "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) :ة 3.22 (dd, 1 H); 3.33 (dd, 1 H); 3.95 (dd, 1 H); 4.29 (t, 1 H); 4.69 (t, 1 H); 4.86 (d, 2H); 4.92 (m, 1H); 5.18 (m, 1 H); 5.71 (d, 1 H); 7.21 - 7.45 (m, 6 H); 7.58 (d, 1 H); 7.67 (t, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.93 (d, 1 H); 8.03 (d, 1 H); 8.18 (s, 1 H); 8.77 (s, 1 H) وتم تحضير المركبات الوسيطة كالتالي: ٠
تمت إذابة بترالدهيد ١( جم 5,47 ملي مول) في A) THF مل) وتبريده حي صفر درحة مغوية. وتمت إضافة بروميد فينيل مغنيسيوم (محلول ١ THF مولر» AA مل LA ملي مول) وتم تقليب المحلول عند صفر درجة مثوية لمدة ساعة. وتم تخفيف الخليط بإثير وغسيله sls, ثم NaCl مشبع وتحفيفه على كبريتات صوديوم وتبخيره للحصول على Jed - ١ بروب
EAR ين - ١ - أول كزيت أصفر شاحب (1,16 جرام). (m, 2H); 5.24 (dt, 1H); 5.49 (d, 1H); 5.88-5.99 5.05 :ة "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) (m, 1H); 7.19-7.36 (m, SH). وتم دمج TO برومو - TN هيدر و كسي بيريدين - TY كرب و كسيميدويل كلوريد VAY) بحي Yar A ملي مول) و١ - فينيل بروبن - ؟ - ين - ١ - أول (/5ه بجحي ٠5 4,13 ملي مول) في أسيتات ٠١( Jil مل) وتبريده حى درجة حرارة صفر fy Rte إضافة محلول تراى إيثيل أمين v0) مل» 1,79 ملي مول) في أسيتات إيثيل (4 (Jo نقطة نقطة حلال ٠١ دقائق. وتم تقليب الخليط عند صفر درجة ste 4 لمدة ساعة م تخفيفه إل ٠ مل بأسيتات إيثيل. وتم ترشيح المعلق وتم شطف المواد الصلبة بأسيتات إيثيل وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على الزيت غليظ القوام الذي تمت تنقيته بكروماتوجراف الوميض ٠ «(على سيليكاجل وه — 205 أسيتات إيثيل/ هكسانات) لتحلل مزدوجات LAU NF
- ١7 -
إلى خليطين راسميين. ولم يتم تحديد الخواص الكيميائية الفراغية النسبية للمركبات المتحللة وتم تحديد الراسميات Jz أيزومر A معامل احتجاز tle = كب على (Jr Sl ونم ٠١: همكسانات: أسيتات إيثيل) وأيزومر B (معامل احتجاز م06 - 0,75 » على سيليكا جل و ٠١ هكسانات: أسيتات إيثيل). وكان ناتج المر كب TO) 77 Y] برومو بيريدين - ٠ ؟- يلي - ٠ ct - داي هيدرو أيز و كسازول - [=o (فينيل) ميثانول: من الأيزومر
A )119 بحم ومن الأيزومر 8 (4 ١7 بحم). ppm 3.24 (dd, 1 H); 3.41 (dd, 1 H); 4.78 (t, 1 H); ة "H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) (m, 1 H); 5.78 (d, 1 H); 7.23 — 7.43 (m, 5 H); 7.83 )4 1 H); 8.10 (dd, 1 H); 8.76 (d, 4.87 H) 1 Isomer B: "H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) & ppm 3.18 (dd, 1 H); 3.29 (dd, 1 H); 4.67 ٠١ (t, 1 H); 4.92 (m, 1 H); 5.70 (d, 1 H); 7.22 — 7.43 (m, 5 H); 7.79 )4 1 H); 8.08 (dd, 1 H); (d, 1 H) 8.73
مثال رقم (Kv A) (Ro) (م - فلورو - 4 - 41 - [ه - ١( - هيدر وكسي سيكلو بنتيل) - 4؛ IE داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين - SE - ٠ه - ٠ — HY) 7» * -- ترايازول — ١ - يل ميثيل) = ١ - أو كسازوليدين = ؟ = أون. J ع ~N BY Ns 8 للملا نمل ؟ NN > حا HO. v4 N=
- Vay -
تعليق ١ - ]¥ — (©- برومو بيريدين - ؟ - يل) — 4 0 - داي هيدرو أيز و كسازول [mo - سيكلو بنتانول AT) بحم» 175 ملي Ym Royse [© - فلورو cf ct) 4 5 * - تترا ميثيل = YF) - داي أوكسابورولان - ١ -يل) فينيل] — ه - oY HY) © -- ترايازول - ١ - يل ميثيل) = ؟ - أ وكسازوليدين ٠ - ؟ - أون (قارن مثال رقم VA) (VY بحم» ١,704 ملي مول)»؛ وكربونات بوتاسيوم ٠,17 (ot YY) ملي «(Jpn وتتراكيس (تراى فينيل فوسفينو) بالاديوم (0) YY) بجي YA 0 ملي مول) في DMF )© مل) وماء v0) مل). وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة دم POW لمدة ساعة ونصف وتخفيفه بماء واستخلاصه بأسيتات إيثهيل. وتم غسيل الطور العضوي بكلوريد صوديوم مشبع وتحفيفه على كبريتات صوديوم وتبخيره وتنقيته ٠ بكروماتوجراف وميض (على سيليكاجل» وه, (CHCLMEOH 908 - ٠ للحصول على (Re) - »+ - (© - فلورو - 4 - maf [ه - ١( - هيدروكسي سيكلو بنتيل) - 4؛ ٠ - داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل] بيريدين - ؟ - يل) فينيل) = ه - HV) — oY a ترايازول - ١ - يل ميثيل) = =r أو كسازوليدين - ؟ = أون كمادة
صلبة UB) بيج AY) بحم). وكانت نقطة الإنصهار عند YYO درجة مكوية. MHz, DMSO-dg) 8: 1.49-1.78 (m, 8H); 3.37-3.46 (m, 2 H); 3.96 )44,1 0-5 300( اليا H); 4.29 (t, 1 H); 4.53 (s, 1 H); 4.67 (t, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1 H); 7.42 (dd, 1 H); (dd, 1 H); 7.68 (t, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.98 (d, 1 H); 8.05 (d, 1 H); 8.18 (s, 1 H); 7.58 (s, 1 H). 8.81
١8 - - وتم تحضير المركبات الوسيطة كالتالي:
ثحت إذابة سيكلو بنتانون )7,01 مل؛ 78,7 ملي مول) في VO) THE مل) وتبريده حق صفر درجة مغوية. وتمت إضافة بروميد فينيل مغنيسيوم (محلول Igo ١ THF 7,4 مل 84 ملي مول) وتم تقليب المحلول عند صفر درجة مثوية لمدة ساعة. وتم تخفيف ba J ٠ بأسيتات إيثيل وغسيله بماء ثم NaCl مشبع وتحفيفه على كبريتات صوديوم وتبخيره للحصول
على ١ - فينيل سيكلو بنتانول كزيت أصفر باهت TOY) جم). وتم دمج TO برومو - TN هيدرو كسي بيريدين - TY كرب و كسيميدويل كلوريد ١,76( جم LAY ملي مول)» و١ - فينيل سيكلو بنتانول )1,0 جم 13,37 ملي مول) في أسيتات إيثيل )10 مل) وتبريده حى صفر درجة Rpts وتمت إضافة محلول تراى إيثيل أمين V, 88 (Jo ٠,١ 47 ٠ ملي مول) في أسيتات Jil )0 مل) نقطة نقطة خلال ٠١ دقائق. وتم تقليب الخليط عند صفر درجة مثوية لمدة ساعة؛ ثم تخفيفه 4٠ om مل باستخدام أسيتات J وتم ترشيح المعلق وتم شطف المواد الصلبة بأسيتات إيثيل وتم تركيز ناتج ci A للحصول على الزيت غليظ القوام الذي تمت تنقيته بكروماتوجراف وميضي (على سيليكاجل» و١١- ٠ 265 أسيتات إيثيل / هكسانات). ولقد أدى تبخير القطفات المناسبة ve إلى الحصول على ١ - [© - )0 - برومو بيريدين - mo ct (TY داي هيدرو
أ وكسازو ل- [ho سيكلو بنتانول كزيت أحمر AOA) بحم). ppm 1.40-1.75 (m, 6 H); 1.85-2.17 (m, 2 H); 3.29- ة "H-NMR (300 MHz.
DMSO-D6) (m, 2 H); 4.51 (s, 1 H); 4.65 (t, 1 H); 7.82 (d, 1 H); 8.10 (dd, 1 H); 8.76 (d, 1 H) 3.42
Chas - Jl رقم (5؟): =v] -١ ره — ؟ - فلورر - - [رمع - ؟ - أوكسر-ه - رتح ؟ - ترايازول - ١ - يل ميثيل) =r om أو كسازوليدين Fm - يل] فينيل) بيريدين - ؟ mo ct - (hm داي هيدر وأ وكسازول - [hme ؟ - ميثيل بروبيل ١ - ٠ نافثيل أسيتات (أيزومر (A ومثال رقم (Fe) (أيزومر 8). F 0 از oN J Mo
FH HO
A - == تم تعليق TY] - ١ )0 - برومو بيريدين - ؟ - يل) - 4 0 - داي هيدرو أ وكسلزول - ه - يل] - ؟ - ميثيل بروبيل =X نافثيل أسيتات )£01 Yo ملي مول» و mo et) - 4 mv] mv - Rey تترا مينيل - ١ 9 ؟ - داي ٠ أ وكسابورولان - ؟ - يل) فينيل] - * - (111 - mr 7 ١ ترايازول - d= ١ ميثيل) — ١ © - أ وكسازوليدين — ؟ - أون (قارن مثال رقم (VF (417 بجي ٠,١17 ملي (Use وكربونات بوتاسيوم (pF A) 9,79 ملي مول)» وتتراكيس (تراى Jd فوسفينو) بالاديوم (0) ١١7( بحم؛ ١.051 ملي مول) في DME )© مل) وماء so) مل). وتمتسخين Ld عند درجة حرارة AO مغوية لمدة ساعة ونصف» وتخفيفه بماء واستخلاصه ٠ بأسيتات إيثيل. وتم غسيل الطور العضوي بكلوريد صوديوم مشبع؛ وتحفيفه على كبريتات صوديوم وتبخيره وتنقيته بكروماتوجراف وميضي (على سيليكاجل وه - Yoo aS f= ؟ -- RY] - 4 - فلورو - 21 - ©[ - ١ للحصول على (CHCL/MeOH
- .ل.ل - ه - (111 ey Om ؟ - ترايازول - ١ - يل مينيل - ٠ ١ - أ و كسازوليدين ب - يل] {ee بيريدين -- ؟ - يل) - ct 0 - داي هيدرو أيز و كسازول = - يل] - ؟ — ميثيل بروبيل TY نافثيل أسيتات كمادة صلبة صفراء فاتحة ovo) بحم) وتم جزئيا تحلل جزء ٠٠١( بحم) من خليط الناتج المزدوج التجاسم بالطور العكسي ل HPLC تحخيري © (فينومنكس 4 ميكرون سينرجي ماكس - آر بي 012 ٠٠١ XG, مم وتصفية تتابعية أيز و كراتية 40 : 00 أسيتونيتريل: ماء» وحمض تراي فلورو أسيتيك ١ر700 ٠١ مل/ دقيقة) إلى خليط أيزومرات لتصفية تتابعية بالاشتراك» هما A (مصفى من عمود أول) By (مصفى من ثان). وكان خليط الأيزومرات ه: عبارة عن مادة صلبة slay ضاربة للصفرة (0؟ (et عند ٠ نقطة أنصهار ٠١١7 درجة ste MS (electrospray): 649 (M+1) for C36H33FNgOs 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) &: 0.87 (2 x d, 6H); 1.87 (m, 1H); 3.19 (dd, 1H); 3.46 (dd, 1 H); 3.80 (s, 2 H); 3.97 (dd, 1H); 4.31 ) 1 H); 4.87 (d, 1 H); 4.92-5.01 (m, 2H); (m, 1 H); 7.38 (m, 2H); 7.45 (dd, 1 H); 7.58-7.74 (m, 7 H); 7.77 (s, 1 H); 7.85 (d, 1 5.19 H); 8.00 (d, 1 H); 8.19 (s, 1 H); 8.75 (s, 1 H) Vo وكان خليط الأيزومرات 1B عبارة عن مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة YY) بحم) عند نقطة إنصهار Ao درجة مغوية. MS (electrospray): 649 (M+1) for C3¢H33FN¢Os 'H-NMR (300 MHz.
DMSO-ds) &: 0.87 & 0.92 (2 x d, 6H); 2.06 (m, 1H); 3.02 (dd, 1H); 3.51 (dd, 1 H); 3.81 (dd, 2 H); 3.98 (dd, 1H); 4.31 (¢t, 1 H); 4.87 (m, 3 H); 5.00 (m, ٠
1H); 5.19 (m, 1 H); 7.29 (dd, 1H); 7.39 (m, 2H); 7.44 (dd, 1 H); 7.58-7.75 (m, 6 H); 7.77 (s, 1 H); 7.90 (d, 1 H); 8.00 (d, 1 H); 8.19 (s, 1 H); 8.70 (s, 1 H) وتم تحضير المركبات الوسيطة كالتالي: مل) وتبريده حق VE) THE تمت إذابة أيزوبيوتبرالدهيد )0 ,7 جم؛ 77/7 ملي مول) في
0 صفر درجة مثوية. وثمت إضافة بروميد فينيل مغنيسيوم (محلول ١ THF مول (J YAN 14١ ملي مول) وتم تقليب المحلول عند صفر درجة مئوية لمدة Ve دقيقة. وتم تخقفيف الخليط بداي إيثيل إثير وغسيله بماء ثم بمحلول ملحي مشبع وبحفيفه على كبريتات صوديوم > وتبخيره للحصول على 4 - ميثيل بنت - ١ - ين - © - أول كزيت أصفر باهت (5,؟ جم» وخلطه بداي إيثيل إثير. وتم استخدام المادة في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.
٠ وتم دمج © - برومو - 11 -- هيدر وكسي بيريدين - TY كربو كسيميدويل كلوريد ١ 4( جم» 1,94 ملي مول) و4 - ميثيل بنت - ١ - ين - TY أول Vt) جي ملي مول) في أسيتات إيثيل ٠١( مل) وتبريده حي صفر درجة مثوية. وثمت إضافة محلول تراى إيثيل أمين (70 ٠,١ مل» 7,168 ملي مول) في أسيتات إيثيل )0 (Jo نقطة نقطة حلال ٠١ دقائق. وتم تقليب الخليط عند صفر درجة مغوية لمدة ساعة ثم تخفيفه إلى 46 مل
ve بأسيتات إيثيل. وتم ترشيح المعلق وتم شطف المواد الصلبة بأسيتات إيثيل وتم تر كيز ناتج الترشيح للحصول على الزيت البرتقالي الذي تمت تنقيته بكروماتوجراف الوميض (على (Jor Sls وه -١ 70/80 أسيتات إينيل/ هكسانات). ولقد أدى joes القطفات المعنية إلى الحصول على mo) - © - ١ (برومو ميثيل) ببريدين - ؟ = يل] = =o ct داي
Y ٠ Y — — هيدرو أيز و كسازول — 0 {b= — ؟ — ميثيل بروبان — ١ - أول كمادة صلبة بيضاء ٠١ ١( جم). ppm 0.91 (m, 6 H); 1.64-1.85 (m, 1 H); 3.11-3.17 ة 'H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) (ddd, 1 H); 3.21-3.45 (m, 3H); 4.67-4.81 (m, 1 H); 4.82 & 4.98 (2 x d, 1 H); 7.83 (dm, 1 H); 8.11 (ddd, 1 H); 8.76 (t, 1 H) ° وتمت إذابة ١ - © - [ه - (برومو ميهل) ببريدين - ؟ - يل] - 4 ٠ - داي هيدر وأيز و كسازول - {ho = ؟ - ميثيل بروبان - ١ - أول WE) بجحي Yoo ملي مول) وحمض ؟ - JU أسيتيك )1,07 جم؛ 8:71 ملي مول) في ٠١( DMF مل)؛ وداي أيزوبروبيل كربو داي اميد NYA) مل» 8,7١ ملي مول)؛ وتمت إضافة 4 - داي Yo ميثيل أمينو بيريدين ) le] بحم ¢ ye ملي مول) وتم تقليب J sls عند درجة حرارة الغرفة oud 7 دقيقة . وتم تخفيف الخليط جماء واستخلاصه بأسيتات إشيل. وتم غسيل الطصور العضوي بكلوريد صوديوم مشبع وجحفيفه على كبريتات صوديوم وتبخيره وتنقيته بكروماتوجراف وميضى (على سيليكا «J و \ % أسيتات إينيل/ هكسانات) للحصول على me) - [ - ١ برومو بيريدين - ؟ - يل) mo ct داي هيدرو و كسازول - ه re - يل] - ؟ - ميثيل بروبيل ؟ - نافثيل أسيتات كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة AT) بحم). 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d) &: 0.86 (m, 6H); 1.85 & 2.05 (2 x m, 1H); 2.89 & 3.09 x dd, 1 H); 3.39 (m, 1 H); 3.79 (dd, 2 H); 4.80 — 5.01 (m, 2H); 7.28 (d, 1 H); 7.40- 2( (m, 2 H); 7.60-7.77 (m, 5 H); 8.00 (dd, 1 H); 8.60 (dd, 1 H) 7.46
Covey - مثال رقم (YY) رفع - 3 SE - فلورو - 4 - Rh} [ه - ١١ - هيدر وكسي - ؟ - مهيل بروبيل) - ct 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين - © - يل فينيل) - YY HY) - ٠ ترايازول - ١ > يل ميثيل) - »١ ؟ - أ وكسلزوليدين - ؟ - oo أون (أيزومر (A ومثال رقم (VY) (أيزومر HB 0 3 TOOLS 4 + كم ve تمت إذابة =v] - ١ زه -- vf - فلورو - 4 - [رفع) - ؟ - أوكسو = HY) - oe oy 7» © — ترايازول = ١ - يل ميثيل) = =r a أو كسازوليدين - © - يل] =={ بيريدين — ؟ - يل) - 4» 0 — داي هيدر وأيز و كسازول - ه - يل] - ؟ = ميهيل ٠ بروبيل ؟ - نافثيل أسيتات (خليط ناتج مزدوجات التجاسم م و 8) (419 بجي SET ملي مول) في ميثانول ١( 5 مل) وإيثانول Yo) مل). وتثمت إضافة كربونات بوتاسيوم (4 57 جيء TIAA ملي مول) وماء (4 مل) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة VA ساعة. وتم تخفيف المحلول بماء واستخلاصه مرتين بأسيتات إيثيل. وتم تجغيف الطور العضوي على كبريتات صوديوم وتبخيره وتنقيته بكروماتوجراف وميض (على سيليكا (Jor ٠ وه,. - 7086 (CHCLMeOH للحصول على (Re) - ؟ - (© - فلورو t= - )= [ه - ١١ - هيدر وكسي - TY ميثيل بروبيل) - 4 * - داي هيدرو
— Y + ¢ — = YY د =H) - 0 — أيز و كسازول - ؟ - يل بيريدين = - يل فينيل أو كسازوليدين = ؟ - أون كمادة صلبة برتقالية - ١ -- يل ميثيل) - ١ -- ترايازول HPLC بحم). وتم جزئيا تحلل الخليط الناتج لمردوجات التجاسم بالطور العكسي ل Yo 0) مم وتصفية ٠٠١ XE 012 تحضيري (فينومينكس 4 ميكرون سيزجي ماكس - آر بي ٠ 9% ٠و \ تراى فلورو أسيتيك URE 9 cela / أسيتو نيتريل % On إلى va. متدرجة من 2 (مصفى من A دقيقة) إلى خليطي أيرومرات لتصفية تتابعية بالاشتراك» حيث كان الأيزومر عمود أول) والأيزومر 8 (مصفى من ثان) . وكانت خليط الأيزومر هه: عبارة عن مادة صلبة درجة مثوية: YY بحم عند نقطة انصهار ١( بيضاء ضاربة للصفرة
MS (electrospray): 481 (M+1) for C24H25FNgO4 "H-NMR (300 MHz, DMSO-d¢) :ة 0.93 (d, 6H); 1.82 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.46 (m,2 0٠
H); 3.96 (dd, 1 H); 4.29 (t, 1 H); 4.79 (m, 1 H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1 H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1 H); 7.69 (t, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 7.98 (d, 1 H); 8.04 (d, 1 H); 8.18 (s, 1
H); 8.81 (s, 1 H) عند نقطة (of 0A) ضاربة للصفرة slay عبارة عن مادة صلبة BB وكان خليط الأيزومر درجة مكوية: Yoo انصهار Ne
MS (electrospray): 481 (M+1) for بما تبون "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) :ة 0.91 (2 x d, 6H); 1.73 (m, 1H); 3.42 (d, 2 H); 3.96 (dd, 1 H); 4.29 (t, 1 H); 4.72 (ddd, 1 H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1 H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1 H); 7.69 (t, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.98 (d, 1 H); 8.05 (d, 1 H); 8.18 (s, 1 H); 8.82 (s, 1 H). 7
+. - مثال رقم (YY) (tl م حا )1 - بيريدين - ؛ - يل - t= gsr) - م - (Ro) أمينو] ميثيل) - ct 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل) بيريدين - ؟ - يل] فينيل) - ه - (111 - mr 7 ١ ترايازول - ١ - يل يل - 30+ - ٠ أ وكسازوليدين - ؟ - أون.
F Q oN /T = n=N
Patera se تم تعليق TY} )0 - برومو بريدين YT - يل) = 4 0 = داي هيدرو أيز و كسلزول - ٠ - يل] ميثيل) (؟ - بيريدين - 4 - يل (Jal أمين Yo مح 507 ملي مول) yy Boy] - © (Rey - 4 -(4؛ ot 8- تتراميثيل - OF) ؟ - داي ٠ أوكسابورولان - ؟ - يل فينيل] — ه - vy ١ HV) - ترايازول -١-يل ميثيل) -- vo) - أ و كسازوليدين -- ؟ - أون (قارن مثال رقم BY TA) (VF 117 ملي مول) وكربونات بوتاسيوم (4561 بجحم» 4 7,7 ملي مول) وتتراكيس (تراى فينيل فوسفينو) بالاديوم )0( )18 بحم؛ ١057 ملي مول) في DMF )2 مل) وماء v0) مل). وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة AO مئوية لمدة ساعة ونصف» وتخفيفه بماء واستخلاصه ٠ مرتين بأسيتات إيثيل. وتم تحفيف الطور العضوي على كبريتات صوديوم وتبخيره Andy بكروماتوجراف وميض (على سيليكاجل ره - 705 (CHCL/MeOH إلى رمع — ¥ - م - فلورو - 4 — ]= =D} my بيريدين -- 4 - يل إيشيل) أمينو] “Ade
HY) - ه = {dd داي هيدرو أيز و كسازول -- 3 - يل) بيريدين = © - يل] - 5 »4 ؟ - أ و كسازوليدين — ؟ - أون كمادة ١ - يل ميثيل) - ١ - ؟» ؟ - ترايازول oy -
Aggie درجة VAY بحم). وكانت نقطة الإنصهار عند VY) صلبة بيضاء ضاربة للصفرة
MS (electrospray): 543 (M+1) for ويا لجيتليج "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) &: 2.68-2.85 (m, 6 H); 3.27 (dd, 1 H); 3.47 (dd, 1 H); © 3.96 (t, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.82 (m, 1H); 4.86 (d, 2 H); 5.18 (m, 1H); 7.23 (dd, 2 H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.40 (dd, 2 H); 8.81 (s, 1 H) وتم تحضير المركبات الوسيطة كالتالي: - (ه - برومو بيريدين -- ؟ - يل) - 4 ه - داي هيدرو أيز و كسازول YA تمت ٠ مل). وت ٠٠١( ملي مول) في داي كلورو ميثان ١9,47 يل] ميثانول )0 جم» - ٠ مل؛ AT) ملي مول) وتتراكلوريد كربون YAY جم» VL) إضافة تراى فينيل فوسفين ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتمت إضافة AY, YA جم 5,73 ملي مول) وتتراكلوريد كربون ١8( إجزاء إضافية من تراى فينيل فوسفين Yoo) ١ مل» Fo ملي مول) وتم الاستمرار في التقليب لمدة ساعتين أخرتين. وتم تركيز المحلول وتنقيته بكروماتوجراف وميضي (على سيليكاجل؛ و/ا: ٠ هكسان: داي كلورو (Olt وتبع ذلك ترسيب من محلول داي كلورو ميثان مع هكسان للحصول على 0 برومو - ؟ - [ه — (كلورو ميثيل) - cf 0 - داي هيدرو أيز و كسازول vm - يل] بيريدين كمادة صلبة بيضاء )0 7,0 جم). وتم خلط هذه المادة مع أكسيد تراى فينيل فوسفين وتم ٠ استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.
.ل - وتم دمج © - برومو = ؟ = [ه - (كلورو ميثيل) = ct 0 — داي هيد روأ و كسازول P= - يل] بيريدين Te) بحم ٠.04 ملي مول)؛ و3 - بيريدين - 4 - يل إيشان أمين © جم ٠١4 ملي مول)» ويوديد تترا بيوتيل أمونيوم PL) ل 0 بحم (Sit في ١( 0 مل). وتم تسخين الخليط حىئ ٠ 8 درجة مثوية VA SM ساعة وتخغيفه بماء ٠ واستخلاصه بأسيتات إيثيل. وتم تحفيف الطور العضوي على كبريتات صوديوم وتركيزه وتنقيته بكروماتوجراف وميض (على سيليكاجل ره,.- — Y00 011ع0/1م1) للحصول على TV] )0 برومو بيريدين - ؟ - يل) - 4 ٠ - داي هيدرو أيز و كسازول - ٠ - يل] ميثيل) -- Y) - بيريدين - 4 - يل (etl أمين كمادة صلبة زيتية YY) بحم). ppm 2.80-2.90 (m, 6 H); 3.25 (dd, 1 H); 3.53 (dd, 1 ٠ ة "H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) H); 4.97 (m, 1 H); 7.27 (dd, 2 H); 7.85 (d, 1H); 8.12 (dd, 1H); 8.45 (dd, 2 H); 8.78 (d, 1 H) مثال رقم (4 7): (RO) - (© - فلورو - 4 - me] mp هيدروكسي - ١ - مهيل ٠ بيريدين - 4 - يل) - 4 # - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل] ببريدين - ٠١ - يل فينيل) - ه - Yr mH) ترايازول - ١ - يل ميل - ١ 3 - أو كسازوليدين = ؟ - أون.
دام - F 0 7-0-0-5 J AS) \ حدم ب تبي“ ل
تم تعليق 4 m0) TY] -١ برومو بيريدين - TY يل) To tm داي هيدرو أيز و كسازول - ه - يل] - ١ - ميثيل بيريدين - 4 - أول Tey بحي ٠,٠١ ملي مول) (Ro), - © - [© - فلورو - mee tity mt تترا ميل - SYA ٠ داي أو كسابورولان - ؟ - يل) فينيل] - ه - (111 - YO - ترايازول - ١ - يل ميثيل) — ١ ؟ -- أو كسازوليدين Y= - أون (قارن مثال رقم (VF (4797 بجحي ٠,٠١ ملي مول) وكربونات بوتاسيوم (/871 of 5,554 ملي مول)»؛ وتتراكيس (تراى فينيل فوسفينو) بالاديوم (0) )110 بحم ١.086 ملي مول) في DMF )© مسل) وماء )1,0 مل). وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة AO مغوية لمدة ساعتين ونصف وتخفيفه sl ٠ واستخلاصه بأسيتات إيثيل ثلاث مرات. وتم تحفيف الطور العضوي على كبريتات صوديوم وتبخيره وتنقيته بطور عكسي ل HPLC تحضيري (018 | أسيتونيتريل/ ماء/ مض تراى فلورو أسيتيك )00( ولقد oof التبخير للقطفات المعنية إلى الحصول على (RO) -- م - (© - فلورو - 4 - m1] [ه - (4 - هيدر و كسي - ١ - ميثيل بيريدين - 4 - يل) ot - ه- داي هيدرو أيز و كسازول Ym - يل] بيريدين - ؟ - يل) فينيل) = ٠ه - »7 ١ - HY) ٠ — ترايازول -- ١ > يل ميثيل) = =v ١ أو كسازوليدين Y= = أون
كمادة صلبة برتقالية YAY) بحم). وكانت نقطة الأنصهار عند VY درجة مئوية. بن جلاتلييلطلمنا MS (electrospray): 522 (M+1) for
'H-NMR (300 MHz. :ة و01480-4 1.60-1.90 (m, 4H); 2.79 (d, 2 H); 3.10 (m, 2H); 3.33 (d, 2H); 3.48 (d, 2H); 3.96 (dd, 1 H); 4.30 (t, 1 H); 4.59 (t, 1 H); 4.86 (d, 2H); 5.19 (m, 1
H); 7.41 (dd, 1 H); 7.58 (dd, 1 H); 7.68 (t, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 7.99 (d, 1 H); 8.07 (d, 1
H); 8.19 (s, 1 H); 8.82 (s, 1 H); 9.49 (bs, 1H) ٠ وتم تحضير المركبات الوسيطة كالتالي: تمت إذابة ١ - ميثيل = 4 — بيريدون (7,77 (Jo 771,5 ملي مول) في Vo) THF مل) وتبريده Go صفر درجة مثوية. وتمت إضافة بروميد فينيل مغنيسيوم (محلول gt ١ THF YVLA مل» TYLA ملي مول) وتم تقليب المحلول عند صفر درجة مئوية لمدة ساعة ونصف. وتم تخفيف الخليط بأسيتات إيثيل وغسيله بماء ثم باستخدام NaCl مشبيع ثم تجفيفه على ٠ كبريتات صوديوم وتبخيره للحصول على ١ - ميثيل - 4 — فينيل ببريدين - 4 - Jf كزيت أصفر باهت (0 9 جم). وتم دمج © - برومو - TN هيدر و كسي - TY كرب و كسيميدويل كلوريد AY) بجي TOT ملي مول) و١ - ميثيل - ؛ - فينيل ببريدين - 4 - أول Vey جم ٠١6 ملي مول) في أسيتات إيثيل (Jo TV) وتبريده حى صفر درجة معوية. وتمت إضافة محلول تراى ve إيثيل أمين yet) ملي؛ TIAA ملي مول) في أسيتات إيثيل V) مل) نقطة نقطة خلال ٠١ دقائق. وتم تقليب الخليط عند صفر درجة مثوية لمدة ساعة ثم VA ساعة عند درجحة حرارة الغرفة ثم تخفيف باستخدام ٠ 5 مل أسيتات إيثيل. وتم ترشيح المعلق وتم شطف المواد الصلبة بأسيتات إيثيل وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على الزيت غليظ القوام الذي تمت تنقيته بطور عكسي ل HPLC تحضيري (018 | أسيتونيتريل/ feb حمض تراى فلورو haul ٠ 200,1). ولقد أدى التبخير للقطفات المعنية إلى الحصول على ؛ = [© - (ه - برومو
- ١٠ل - بيريدين -- TY يل) - 4 ٠ - داي هيدرو أيز و كسازول - mo يل] - ١ - مهيل ببريدين -- 4 — أول. كمادة صلبة صفراء باهتة (5 ٠١ =( ppm 1.57-1.88 (m, 4 H); 2.78 (d, 2 H); 3.08 (m, 2 ة 'H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) H); 3.33 (s, 3 H); 3.42 (d, 2H); 4.58 (t, 1 H); 5.16 (s, 1H); 7.85 (d, 1 H); 8.13 (dd, 1 H); (d, 1 H); 9.16 (bs, 1H) ° 8.79 مثال رقم (Yo) Ro) — »+ - © - فلورو TY] my - m= ببريدين - 4 يل إنهل) سلفونيل] oct - {Jen - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل) بيريدين = - يل] فينيل) - * - (111 - TY 7 ١ ترايازول - -١ يبل ييل - +3١ - Yo أ و كسازوليدين <١ Y— أون . F 0 مج مص Nay سلا Pa NES N, | الل ا > حي“ 0 NA تم تعليق © — برومو =O] =o) = Y= بيريدين - 4 - يل إيثيل) سلفونيل ] {=e ct - 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل) بيريدين AVY) بجحي RYT ملي مول)» (Ro) — م - [م - فلورو 4 -(4 ct 0 0 - تترا me كن SY ٠ داي أو كسابورولان - ؟ - يل) فينيل] -ه - (111 - =v YN ترايازول -١-يل ميثيل) — ١ © — أو كسازوليدين Y= = أون (قارن مثال رقم VA) (VF بي ETE ملي مول) وكربونات بوتاسيوم (oF YER) 1,57 ملي مول)» وتتراكيس (تراى فينيل
فوسفينو) بالاديوم )0( (49 بحم ١.047 ملي مول) في DMF )© مل) وماء (5, مل). وتم تسخين الخليط عند 85 درجة مئوية لمدة ؟ ساعات وتخفيفة بماء واستخلاصه بأسيتات إيئيل ثلاث مرات. وتم تجفيف الطور العضوي على كبريتات صوديوم وتبخيوه وتنقيته بكروماتوجراف عمود وميض (على سيليكاجل» joy - 708 ميثانول في داي كلورو ٠ ميثانم ما أدى إلى الحصول على mr mY mR) فلورو - 4 - ma] ره - tf ببريدين — 4 - يل إيثيل) سلفونيل] ميثيل) - 4 me داي هيدرو أيز و كسازول = =v يل) بيريدين - © - يل] فينيل) - ه - (111 mY oy om ترايازول - ١ - يل ter ٠ — © — وكسازوليدين --؟ - أون كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة )00 H(t
وكانت نقطة الإنصهار: عند ١85 درجة مئوية. MS (electrospray): 592(M+1) for C3H26FN705S ١ (m, 2H); 3.44 (dd, 1H); 3.52 - 3.64 (m, 3 H); 3.08 :ة "H-NMR (300 MHz, DMSO-d) (m, 2H); 3.96 (dd, 1 H); 4.30 (t, 1 H); 4.86 (d, 2H); 5.21 (m, 2 H); 7.35 (d, 3.85 — 3.69 2H); 7.42 (dd, 1 H); 7.59 (dd, 1 H); 7.70 (t, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 8.02 (d, 1H); 8.09 (d, 1 | H); 8.18 (s, 1 H); 8.50 (d, 2H); 8.84 (s, 1 H).
٠ وتم تحضير المركبات الوسيطة كالتالي:
تمت إذابة [ 3 - 9ه - برومو بيريدين =o 4 - (LT YT داي هيدرو أيزو كسازول = د - يل] ميثانول )0 بحم 14,47 ملي مول) في داي كلورو ميثان ٠٠١( مل). وت إضافة تراى فينيل فوسفين V, TT) جم» 7ر14 ملي مول) وتتراكلوريد كربون )8,7 مل؛ AY, YA ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتمت إضافة ٠ أجزاء إضافية من تراى فينيل فوسفين or ١,5( 77ر5 ملي مول) وتتراكلوريد كربون
1٠١7 - - (*,؟ مل» Ye ملي مول) ولقد أستمر التقليب لمدة ساعتين أخريين. وتم تركيز المحلول وتنقيته بكروماتوجراف وميض (على سيليكاجل؛ ولا: ؟ هكسان: داي كلوروميثان) وتبع ذلك ترسيب من محلول داي كلورو ميثان باستخدام هكسان للحصول على © - برومو - » - [ه - (كلورو ميثيل) — ct 0 - داي هيدر وأيز و كسازول - ؟ - يل] ببريدين © كمادة صلبة بيضاء )0 7.0 جم). وتم Lal هذه المادة مع أكسيد تراى فينيل فوسفين» وتم استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. وتم دمج 0 - برومو = =X [ه - (كلورو ميثيل) = ct 0 — داي هيدر وأ و كسازول - © - يل] بيريدين ١( 50 بحم» VAY ملي مول) و3 - بيريدين - 4 - يل إيثفان Jed Voi) 022( 5,45 ملي مول) وكربونات بوتاسيوم VOX) مجم 5,45 ملي مول) 3 DMF ٠ (10 مل) وتسخينه حى 5٠ درجة مثوية لمدة يوم. وتم تخفيف الخليط بأسيتات Jd وغسيله ole وتجفيفه على كبريتات صوديوم وتبخيره. ولقد أدت التنقية بكروماتوجراف العمود (على سيليكاجل» و١٠ إلى ٠ 905 أسيتات إيثيل في هكسانات) إلى الحصول على ه - برومو - ؟ - TD me) بيريدين - mY يل إيشل) ثيو| ميل - 4 ٠ - داي هيدرو أيز و كسازول -- © - يل) بيريدين كزيت أصفر غليظ القوام. وتمت إذابة هذه المادة You) 0 بحم 0 + ملي مول) في أسيتونيتريل )0 مل) وماء )8 (Jo وتمت إضافة بوتاسيوم برأ و كسو مون وكبريتات (أوكسون» 4 بحي 1959 ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم تخفيف المحلول بأسيتات إيثيل وغسيله بماء وتحفيفه على كبريتات صوديوم. ولقد أدى التبخير إلى الحصول على © - برومو - ؟ - Ol mo) -
- 3 - داي هيدرو أوكسازول me 4؛ - {Jae سلفونيل] (Jl يل - 4 نيديريب (Fo) بيريدين خام كزيت غليظ القوام (Ue 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d) &: 3.08 (m, 2H); 3.38 (dd, 1H); 3.50 — 3.63 (m, 3H); 3.69 (dd, 1H); 3.80 (dd, 1H); 5.21 (m, 1H); 7.38 (dd, 2H); 7.88 (d, 1H); 8.14 (dd, 1H); 8.52 (dd, 2H); 8.80 (d, 1H). ° المثال المرجعي رقم (YH - (هيدر وكسي ميل - ؟ To - داي هيدرو - oct] =] - gf] - » — (Re) أيز و كسازوليل] +21 بيريدينيل] — 3 --فلورو فينيل] —Y YN THY)-0o— ترايازول -- ١ - يل ميثيل) -- =r وكسازوليدين Y= = أون. 0 سر / حدر لاحو = 0 \ 7 5 N N=N \ لي ااا ~~ wo LO
F ١١ تم دمج TY] (ه - برومو - بيريدين - ؟ - يل) - =o ct داي هيدرو أي زو كسازول — ه - يل] - ميثانول oY) 76,/ ملي مول) (قارن مثال رقم «(VY ورمع = - [© - فلورو - 4 - ]1 - co ct cg) 0 — تتراميثيل = FV ؟ = داي أو كسابورولان - ؟ - يل) فينيل] - ه - (111 - mY ١ ترايازول - ١ - يل ميل Om + - ١ أ و كسازوليدين أون (قارن مثال رقم \Y ( ص جم ,5 ملي مول) وكربونات بوتاسيوم (7,؟ جم» ١.97 ملي مول)»؛ وتتراكيس (تراى فينيل فوسفينو) بالاديوم )0( ١,57 (or +7) ملي مول وتعليقها في YO) DMF مل) slog (7.05 مل). وتم تسخين الخليط حئن 80 درجة مثوية Sul ساعتين ثم تخفيفه بماء ٠٠١ oom مل. وتم تجميع المواد
Ye - - الصلبة وشطفها بماء وإعادة تعليقها في (Jo V+) DMSO ساخنة. وتم تخفيف المعلق بداي كلورو ميثان (Jo ٠٠١( وإيثر )00 مل). وتم تجميع المادة الصلبة وشطفها بإثير وميثانول وتجفيفها في الفراغ للحصول على الناتج النقي كمادة صلبة صفراء HAV AE بتماطولطرينا MS (electrospray): 439 (M+1) for '"H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) 5: 3.36 — 3.58 (m, 3H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 478 ٠ (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (t, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.18 (s, 1H). مثال رقم (YY) ؟ - ره - 1 - فلورر - ؛ - [رمع - YY ATH) Te Sim ١ ٠ ترايازول - ١ > يل ميثيل) - ١؛ © -- أ وكسازوليدين - © - يل] فينيل) بيريدين - ؟ - يل) = glo - 0 ct هيدر وأيز و كسازول = 0 - يل] ميثيل NN = داي der جليسينات. ْ 0 N=N حلي _حك_ه ونا 0 F 0 تم تعليق (RO) - © - ( - فلورو - 4 - 41 - [ه - (هيدر و كسي ميثيل) = 8( 0 ٠ — داي هيدر وأيز وكسازول - ؟ - يل] بيريدين Fm - يل فينيل = ه - (رتر- ١ » © - ترايازول = ١ - يل ميثيل) = © - أ وكسازوليدين Y= = أون Yo) بج oY ملي مول) (مثال رقم TN ON (TT داي ميثيل جليسين ١٠١( بحم VET ملي (Use و١ - [© - (داي ميثيل أمينو) بروبيل] -- © = إيثيل كربوداي إتميدهيدر و كلوريد
- Ye -
YY) بحي 0 ملي (Use و4 - داي ميثيل أمينو بيريدين )0 بحم 0.04 ملي مول)
في مل DMF عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب الخليط طوال الليل ثم تركيزه. وتم تنقية
البقية بالكروماتوجراف (على سيليكاجل» مع تصفية تتابعية باستخدام 701٠ = ١ ميشانول
في داي كلورو ميثان) للحصول على مادة شائبة بشكل طفيف. وتمت إذابة العينة في داي 0 كلورو ميثان ومعالجتها HCL J glo كحولي وترسيبها بإيثر. وتم تجميع المادة الصلبة
وشطفها بإثير وتحفيفها في الفراغ للحصول على ملح الهيدر و كلوريد لمركب العنوان كملدة
صلبة استرطابية برتقالية فاتحة Yor) بجحم).
MS (electrospray): 524 (M+1) for C,sHy6FN;05' H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) 6: 2.83
(s, 6H); 3.34 - 3.42 (m, 2H); 3.58 - 3.68 (dd, 1H); 4.22 - 4.46 (m, SH); 4.86 (d, 2H); 5.06 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.99 - 8.09 0٠
(dd, 2H); 8.19 (s, 1H); 8.83 (s, 1H).
مثال رقم (YA)
[؟ - زه - 2 - فلورر - - [رمع - ١ - أوكسرحة - راتتح ل 0 -
ترايازول — ١ - يل ميثيل) = mY وكسازوليدين - ؟ - يل] {de بيريدين - ؟١- ٠ يل) -4؛ © - داي هيدرو أيز و كسازول - ه - يل] ميثيل بنتاديكانوات.
/ م L000
تمت إضافة (Re) © - (© - فلورو - 4 - To] mp (هيدر وكسي ميثيل) - ct 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين - ؟ - يل فينيل) = ه - (111- ١ 7» © - ترايازول - ١ - يل ميثيل) = »١ © - أ وكسازوليدين = ؟ = أون Ja) رقم 77) Vo) بح ١,77 ملي (Jae وحمض بنتاديكانويك Vo) بحم )1,0 ملي 0 مول) و١ - إيثيل -- © - (© - داي ميثيل أمينو بروبيل) كربو داي ميد هيدر و كلوريد ١١( بحجم؛ 15 ملي مول)» و4 = داي ميثيل أمينو بيريدين VE) بحجم» ١.08 ملي مول) إلى DMF )© مل) والسماح بالتقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم بعد ذلك إضافة 2106 ١( © مل) وتم غسيل الطبقات العضوية بماء (eV + XY) وتجفيفها على 1450 وتركيزها في الفراغ للحصول على بقية خام. وتمت تنقية البقية بكروماتوجراف ٠ عمود باسختدام من صفر — MeOH Y00 | داي كلورو ميثان للحصول على الناتج كملدة
صلبة بيضاء ٠٠١( بجم). MS (electrospray): 663.24 (MH) for C3¢H47FNgOs "H-NMR ( Dichloromethane-d,) 6: 0.67 (t, 3H); 1.09 (s, 21H); 1.43 (m, 3H); 2.12 (t, 2H); 3.16 (dd, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.81 (dd, 1H); 4.05 (m, 3H); 4.62 (t, 2H); 4.80 (m, 1H); 4.90 (m, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.34 (m, 2H); 7.54 (s, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); ٠ (d, 1H); 8.59 (s, 1H). 7.88
(Fa) رقم J
- ره - ١ - تاررر - - [رمع - ١ - أوكسرحة - TY THY) ترايازول > ١ - يل ميثيل) = ma أوكسازوليدين - 3 - يل] {ded بيريدين - ؟-
- ١١ - يل) - ct 0 - داي هيدرو أيز وكسازول - ٠ - يل] مييل - 7 3:7 -١١ تترا أ و كساتراى ديك -- ١ - يل كربونات.
FPN ah ; . مل سر ب م Sats تمت إذابة تترا إيثيلين جليكول مونو ميثيل إثير Yo) بحم 7,7١ ملي مول) في داي كلورو ٠ ميثان (3 مل) وتبريده > صفر درجة ly gta إضافة فسجين (0 707 في تولوين: ٠ مل 1,77 ملي مول) وتم السماح للمحلول بالوصول ببطء لدرجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم تركيز المحلول في الفراغ للحصول على مركب الكلورو فومات الوسيط كزيت رائق. وتم تبريد القارورة الي تحتوي على الكلورو فورمات على حمام ثلجي وتم تتابعياً إضافة (ه8) - © - (© - فلورو - 4 - (4 - [ه - .هيدروكسي ميل - mo ct داي هيدر وكسي أيز و كسازول FT - يل] بيريدين - ؟ - يل فينيل) - ه - ١ — HY) 7 * = ترايازول - ١ - يل ميثيل) = “ -- أو كسلزوليدين - ؟ = أون (مثال رقم Yoo) (TT بحم 87 ,+ ملي DME (Use )© مل) وببريدين )27 مل YoY ملي مول). وتم السماح للخليط بالوصول لدرجة حرارة الغرفة حلال (GIN ثم التقليب لمدة 3٠ دقيقة أخرى. وتمت إضافة أسيتات إيثيل وتبع ذلك غسيل باستخدام NaCl مشبع. ١ وتم تجفيف الطبقة العضوية على كبريتات صوديوم وتبخيرها وتنقيتها بالكروماتوجراف (على سيليكاجل» مع تصفية تتابعية باسخدام ١ - 9010 ميثانول في داي كلورو ميشان). وتم تجميع القطفات المحتوية على الناتج وتبخيرها وإذابتها في مقدار JB من داي كلورو Olen
7١8 - - وترسيبها باستخدام إيثر. وتم تجميع المادة الصلبة على مرشح وغسيلها باستخدام ١ :١ إيثر: همكسان . وتم بذلك الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة slay استرطابية» ٠6١ بجم. "H-NMR (300 MHz, 014560-46: مطمللتبيتارين MS (electrospray): 673 (M+1) for (s, 3H); 3.30 - 3.63 (m, 16H); 3.96 (dd, 1H); 4.17 - 4.34 (m, 5H); 4.86 (d, 2H); 5.04 3.21 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.99 — ° (dd, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H). 8.08 مثال رقم (40): © - ره - 1 ؟ - فلورر - - [رمع - ؟ - أوكسرحه - “YOY THY) ترايازول -- ١ - يل ميثيل) -- ra وكسازوليدين - ؟ - يل] فينيل) بيريدين - -١ ٠ يل) 4-7 5 - داي هيدرو أيز و كسازول = ه - يلأ ميشثيل ببريدين - 4 — كربو كسيلات 0 F 0 N= 03 \ لله اس CL Jo = N 2 0 تمت إضافة (Re) © - (© - فلورو Tam 1+ - [ه - (هيدر وكسي ميثيل) = 4 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - 9 - يل] بيريدين - ؟ - يل) (sd = ه - HV) ١ 9 © -- ترايازول - ١ - يل ميثيل) -- »١ © - أ وكسازوليدين — - أون (مثال رقم. ٠) محم ET + ملي مول) وحمض Boe ببريدين = 4 = الكرب و كسيلي ١٠١١7( بحي NE ملي مول)» و١ - TY Jl (© = داي ميثيل أمينو بروبيل) كربو داي إعيد هيدرو كلوريد (5 ١7 بحي فى ملي (J se و. _ داي ميثيل أمينو بيريدين )¢ ١
7١٠9 - - بحم» ١,١١ ملي مول) إلى DMF )0 مل). وتم السماح لخليط التفاعل بالتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وتلي ذلك إضافة ١( EtOAc 5 مل). وتم غسيل الطبقات العضوية باستخدام ماء مقطر (Jo ٠١ XT) والتجفيف على ,108:50 والتركيز في الفراغ للحصسول على البقية الخام. وتمت تنقية البقية بكروماتوجراف العمود؛ باستخدام من صفر إلى 707 MeOH ٠ داي كلورو ميثان للحصول على مسحوق أبيض V0) بحم). وتمت إضافة المسحوق الأبيض ١5١( بحم إلى 7050 TRA / داي كلورو ميثان (Jo ٠١( والسماح بالتقليب لمدة ve دقيقة. وتم تركيز خليط التفاعل في الفراغ للحصول على الناتج كمسحوق أبيض ٠٠١( =( MS (electrospray): 550.24 (MH") for Cp7H2FN;O5 "H-NMR (DMSO-dg) 8: 3.38 (m, 2H); 3.77 (5, 2H); 3.95 (m, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.85(d, + 2H); 5.20 (m, 2H); 7.38 (d, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.66 (t, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.00 (m, 2H); (s, 1H); 8.80 (s, 1H). 8.18 مثال رقم (41): ملح داي أمونيوم ل [© - mo) ( 7 - فلورو - 4 - [(ف8) - ؟ - أوكسو -ه - YY OO - HY) ve ترايازول - ١ - يل ميثيل) = =v ١ وكسازوليدين - ؟ - يل] {Jed بيريدين = ؟- يل) = ct 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - 0 - يل] ميل فوسفات. F 9 —N — + م--2-0-0. .»“ ° ب
ع تمت إضافة داي - تيرت - بيوتيل TX] ره - 1 ؟ - فلورو - ؟ - [رمع - ؟- أوكسو — 0 - (11 - ١ ١ ؟ --ترايازول - ١ -يل ييل - د 3+ - أ و كسازوليدين -- ؟ - يل] {Jd بيريدين - ؟- يل) = 4 =o داي هيدرو أيز و كسازول = 0 - يل] ميثيل فوسفات (75؟ بحم TY . ملي مول) إلى داي أوكسان ٠١( ٠ مل) متبوعاً بإضافة 110 4 عياري في داي أوكسان (© (Jo وتم الماح للخليط بالتقليب لمدة 405 دقيقة. وتم بعد ذلك إضافة إثير (Jeo) وتم تجميع المادة المترسبة بالترشيح. وتمت إضافة المادة المترسبة إلى ماء مقطر )0 (J متبوعاً بإضافة NH,OH )¥ ,+ مل). وتم بعد ذلك ترشيح المحلول من خلال مرشح 45 - ميكرون والتجفيف ب التجميد للحصول على الناتج VA) بجم). MS (electrospray): 519.08 (MH") for C,1H,0FN4O;P ٠١ ب 4.29 (m, 2H); 3.77 (s, 2H); 3.95 (m, 1H); 3.38 :ة MHz, DMSO-d¢) 300( ترا 1H); 4.85 (d, 2H); 5.20 (m, 2H); 7.38 (d, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.66 (t, 1H); 7.75 (s, 1H); (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.80 (s, 1H). 8.00 وتم تحضير المركب الوسيط لما سبق كالتالي: ٠ داي - تبرت - بيوتيل f - (ه - 33 - فلورو - 4 - CO - ؟ - أوكسو - ه - YY ١ - HY) - ترايازول - ١ يل ميثيل) = ؟ - أ وكسازوليدين - =v يل] فينيل ) بيريدين = ؟- يل) = ct 0 = داي هيدرو أيز و كسازول = 0 - يل] Jt فوسفات.
717١ - - 0 3 محجم0 ير ا نبا بد ثمت إذابة TY] (ه - برومو بيريدين - ؟ - يل) - mo ct داي هيدر وأيز و كسازول - 0 - يل] ميثانول (7,5 جم» 7,76 ملي مول) في (Jo ٠٠١( THE وتبريده حي صفر درجة مغوية. وتم بعد ذلك إضافة داي — تيرت - بيوتيل NN داي Jl فوسفور ٠ أميديت (4 4,7 جمء 7ر١ ملي مول) متبوعاً بإضافة تترازول VTE) جم VY ملسي مول). وتم السماح لخليط التفاعل بالتقليب لمدة Te دقيقة ثم التبريد حئق- 50 درجة Agate وتم بعدئذ إضافة حمض © — كلورو برأوكسي بتزويك )0 or 40,4 ملي مول) في داي كلورو ميثان ٠٠١( مل) نقطة نقطة باستخدام قمع إضافة. وتم بعد ذلك وضع خليط التفاعل في حمام ماء بدرجة حرارة gta YO والسماح بالتقليب لمدة 7١ دقيقة. وتم بعدثشذ ٠ تبريد خليط التفاعل إلى صفر درجة معوية وتخميده يمحلول بيكبرتيد صوديوم 500701٠ (Jo واستخلاصه بإثير XT) 00 مل). وتم تجميع الطبقات العضوية وغسيلها باستخدام محلول بيكربونات صوديوم مشبعة (Jo To XY) وتحفيفها على ,18:50 وتركيزها في الفراغ للحصول على البقية الخام. وتمت تنقية البقية بكروماتوجراف عمود و9015 EtOAc OLS / للحصول على [© - )0 - برومو بيريدين - ؟ ٠ 4 = (hm - داي هيدرو ١٠ أيز و كسازول - * - يل] ميثيل داي - تيرت - بيوتيل فوسفات كزيت نقي (1 جم. ونمت إضافة TY] )0 برومو بيريدين -7- يل) = ct 0 = داي هيدرو أيزو كسازول - ه - يل] ميثيل داي -تيرت - بيوتيل فوسفات A) جم 7/5 ملي (Ro) «(dsr م - [م - فلورو - 4- cfg) 5 8 - تسترا ميل - FN ؟ - داي
أ و كسابورولان - ؟ - يلي فينيل] - ه - mr 7 ١ - HY) ترايازول -١-يل ميثيل) = ١ © - أ وكسازوليدين = ؟ = أون )1 جم ٠,54 ملي مول)» وكربونات بوتاسيوم ١,6( جم؛ ٠١١ ملي مول) وتتراكيس (تراى فينيل فوسفين) بلاديوم (0) (7 ٠ جم» oA ملي مول إلى (Jo ٠١( DMF وماء مقطر ١( مل) وتسخينها Ao oom درجة © مؤوية لمدة 45 دقيقة. وتم ترشيح خليط التفاعل من خلال سليت وغسيله باستخدام EtOAc Yo XT) مل). وتم بعدئذ تجميع المواد العضوية وغسيلها cbc مقطر Vo XT) مل) وتجفيفها على 118:50 وتركيزها في الفراغ. وتمت تنقية البقية بكروماتوجراف عمود ومن صفر إلى CHCl / MeOH Y00 للحصول على الناتج كمادة صلبة بيضاء (00 بحم). 18H); 3.35 (d, 1H); 3.57 (m, 1H); 3.76 (m, ,ة) 1.35 :ة 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) 3H); 4.29 (t, 1H); 4.84 (d, 2H); 5.00 (m, 1H); 5.21 (m, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); ~~ (t, 1H); 7.57 (s, 1H); 8.02 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H). 7.70 مثال رقم (EY) - زه - § - فلررو - 4 - [رمع - ١ - أوكسر -ة - ARAKI AD ترايازول - ١ - يل ميثيل) Am © - أو كسازوليدين Fm - يل] فينيل) بيريدين - ؟ - =o ct - (gre داي هيدرو أيز و كسازول - 0 - يل] ميثيل بينالات. F 0 و--0-0-: fo he AAD
تمت إذابة (Ro) - © - (© - فلورو - 4 - To] mp (هيدر وكسي ميثيل) - 4ه - داى هيدر وأيز و كسازول - © - يل] بيريدين - 3 - يل) فينيل) = ه - A HY) » © - ترايازول -- ١ - يل ميثيل) mY A وكسازوليدين = ؟ = أون (مثال رقم )10 بح #5 ملي مول) وحمض تراى ميثيل أسيتيك Vey بحي 17 ملي © مول) و(©2080-13 )4 ٠١4 (02 Y) ملي مول) و4 - داي ميثيل أمينو بيريدين (ه بحي ١,04 ملي مول) في 4 مل من DMF وتقليبها عند درجة حرارة الغرفة لمدة ه ساعات. وتمت إضافة إجزاء أخرى من حمض تراى ميثيل أسيتيك VE) بحم 1,77 ملي مول) YY +) EDAC-HCL بجحم» 5 ٠١ ملي مول) وتم تقليب الخليط لمدة يوم آخر. وتمحت إضافة إجزاء ثالثة من حمض تراى ميثيبل أسيتيك VE بحم ١,7١7 ملي مول) ٠ و EDAC-HCL (١٠؟ بحم» ٠١8 ملي مول) متبوعة ببريدين )0 مل). وتم بعدنذ تسخين الخليط حى ٠ 5 درجة مثوية VS ساعات أظهر بعدها LC اكتمال جزئي. وتمت إضافة أسيتات إيثيل وتم غسيل المحلول ماء ثم بمحلول ملحي مشيع وتجفيفه على كبريتات صوديوم. ولقد أدى التبخير والتنقية بالكروماتوجراف (على سيليكاجل» مع تصفية تتابعية باستخدام ١ إلى 763 ميثانول في داي كلوروميثان) إلى الحصول على المادة الق تم V0 سحقها باستخدام ١ :١ إيثر: هكسان للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة say
متبلرة A) بجم). MS (electrospray): 523 (M+1) for CygHy7FN4Os 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) 8: 3.59 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.14 (dd, 1H); 4.23 - (m, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 4.43 1H); 7.76 (s, 1H); 7.98 — 8.07 (dd, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H). Y. ,1( 7.69
مثال رقم (ET) [(ه5) - ؟ = ره - ١ ؟ - فلورو - ؟ - [رقع - ؟ - أوكسر - ه - رات - oY »١ 7 - ترايازول = ١ - يل ميثيل) = © - أو كسازوليدين = [hr فينيل؟) بيريدين -- ؟ - يل) — ct * - داي هيدرو أيز و كسازول - * - يل] ميل “NN oo داي إيثيل - 8 - الانينات. 0 00د 0 تم دمج (Ro) - »© - (© - فلورو - To (SO) - Uf TE (هيدر وكسي ميثيل) - ct 0 — داي هيدرو أيز و كسازول = 9 = يل] ببريدين - © - يل) (dd = ه = HV) FY = — ترايازول - ١ - يل ميثيل) v= ؟ - أو كسازوليدين = ؟ = أون Juz) 0٠ رقم 7) (15 Ger لاه ملي مول) ول TN داي Rl - 8 = الانين هيدر وكلوريد YE) 4 جم ١,47 ملي مول) و4 = داي ميثيل أمينو بيريدين (7 00 جم؛ ملي مول) و١ - [© - (داي ميثيل Gael بروبيل] = © - إيثيل كربو داي des) | هيدرو كلوريد Y0) ,+ جم» ٠,360 ملي مول) في DMF (4 مل). وتم المسماح للمعلق بالتقليب لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفةى. وتم بعد ذلك تخفيف الخليط بأسيتونيتريل: ٠ إثير )١ :١( وترشيحه. وتمت إذابة المواد الصلبة في أقل مقدار من الميثانول وأخضاعها مباشرة للتنقية عن طريق الكروماتوجراف Jo) سيليكاجل» ومن * إل 7070 ميشانول في (sl كلورو (Ole ولقد أدى تبخير الناتج الذي يحتوي على قطفات Go ly للمادة
Y Yo - - الصلبة الناتحة باستخدام داي إيثيل إثير إلى الحصول على مركب الاختراع كمادة صلبة بيضاء ١١( بجم)» وكانت نقطة الانصهار عند VY درجة gre MS (electrospray): 566 (MH) for CogH3,FN;Os "H-NMR (300 MHz.
DMSO-dg) 5: 1.13 (bt, 6H); 2.82 (bm, 2H); 3.08 (bm, 2H); 3.60 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.15 - 4.35 (m, 4H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); © (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.68 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.18 7.42 (s, 1H); 8.83 (s, 1H). مثال رقم (44): ]¥— (ه - Re) - - =v} - ؟ - أوكسر “YX ATH) mem ٠ ترايازول - ١ - يل ميثيل) a © - أ وكسازوليدين - © - يل] فينيل) بيريدين - ؟ - يل — ٠ of - داي هيدرو أيزو كسازول - ه — [ ميثيل سكسينات. Q 3 0 AO N / ,| > N= ANA 0 ل تمت إذابة (Re) — © - (© - فلورو - 4 - 1+ - [ه - (هيدروكسي ميثيل) = it 0 - داي هيدر وأيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين - © - يل) فينيل = ه - mH) ve © - ترايازول = ١ - يل ميثيل) =v A= وكسازوليدين — ؟ = Of (مثال رقم VY) ) عي اا ملي مول) في ٠١ مل داي ميثيل فورماميد لا مائي وتمت إضافة تراى إيثيل أمين ١ Ay Sa VE) ملي مول). وتم ببطء إضافة ميثيل ؛ -- كلورو - ؛ - أوكسو بيوتانوات ٠٠١( ميكرولتر» 4 5 ملي مول) وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة .46 معوية. وتم تخميد خليط التفاعل يمحلول بيكربونات صوديوم مائي ٠١ مشبع واستخلاصه بداي كلورو ميثان ص (Je Voo X . وتم Wa الطبقات العضوية المندبحة على كبريتات صوديوم وتركيزها حي GU) وتنقيتها باستخدام HPLC تحضيري بتدريج من 5؟ إلى 2070 أسيتو نيتريل في ماء يحتوي على حمض تراى فلورو أسيتيك
مجم (7017) من مركب العنوان المزدوج التجاسم كملح تراى YY للحصول على 90١ فلورو أسيتات.
MS { APCI ): 553 (M+1 ) for CoeHasNgO7F
NMR (300MHZ) (CDCl3) 8: 2.67 (m, 4H); 3.42 (dd, 1H); 3.62 (m, 4H); 4.04 (t, 1H); 4.31 (m, 3H); 4.85 (d, 2H); 5.14 (m, 2H); 7.49 (m, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.99 (d, 1H); 8.16 8 (d, 1H); 8.83 (s, 1H); 1H in the aromatic range not detected, probably underneath solvent peak
NMR (300MHZ) (DMSOQO-dg) 6: 2.57 (m, 4H); 3.32 (dd, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.23 (m, 3H); 4.86 (d, 2H); 5.10 (m, 1H); 5.14 (m, 1H) 7.42 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.70 (t, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.03 (m, 2H); 8.20 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), SH (methyl- and methylene ٠١ protons) in the 3.3 ppm range not detected, probably underneath water peak
PF-NMR (300MHZ) (DMSO-d) 8: -115.98 ppm; -74.00 ppm (trifluoroacetate) (Ee) مثال رقم [رمع - ؟ - أوكسر-ه - رط mt - زه - + ؟ - فلورو - ©[ Ja) - أو كسازوليدين -- © - يل] فينيل4 بيريدين - © am يل ميثيل) - ١ - ترايازول - © ٠ يل) - 4 5 — داي هيدرو أيز و كسازول = 0 - يل] ميثيل سكسينات. Y
F 0 0 5 : = لا = لهسلا N N=N _I-O-O-CII 0 فلورو - 4 - 41 - [ه - (هيدر وكسي ميثيل) - 4 ه - ©( - = (Ro) تمت إذابة ١ - ه -(1تز - (ms داي هيدر وأيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين - ؟ - يل) - أ وكسازوليدين - ؟ - أون (مثال رقم - © A= يل ميثيل) - ١ - ترايازول Ter ٠ مل داي ميثيل فورماميد لا مائي وثمت إضافة ٠١ ملي مول) في TY بجي VY) (TY
YYVY - - تراى إيثيل أمين VE) ميكرولتر» ١ ملي مول). وتم ببطء إضافة Jal - كلورو - 4 - أوكسو EPH PW )© ا ميكرولتر 4 ملي مول) وتم تقليب الخليط al ساعتين عند درجة حرارة 46 مغوية. وتم تخميد خليط التفاعل J sls بيكربونات صوديوم مائي مشبع واستخلاصه بداي كلورو ميثان ٠٠١ XT) مل). وتم تجفيف الطبقات العضوية المندبحة ° على كبريتات صوديوم وتركيزها حي الجفاف وتنقيتها باستخدام HPLC تحضيري بتدريسج من Yo إلى 70760 أسيتو نيتريل في ماء يحتوي على حمض تراى فلورو أسيتيك 760,١ للحصول على YY بحم (2015) من مركب العنوان المزدوج التجاسم يحتوي على 765 مول ملح كملح تراى فلورو اسيتات . 1170٠ ا MS (APCI): 567 (M+1) for (t, 3H); 2.53 (m, 4H); 3.31 (dd, 1H); 3.61 (dd, Ve 1.14 :ة NMR (300MHZ) (DMSO-d) 1H); 4.00 (m, 3H); 4.13 (dd, 1H); 4.25 (dd, 2H), 4.86 (d, 2H); 4.99 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.57 (m, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.05 (d, 1H): (s, 1H); 8.82 (s, 1H) 8.18 PF-NMR (300MHZ) (DMSO-dg) 8: -116.00 ; -73.37 (trifluoroacetate) ٠ مثال رقم (47): )59( ¥ - )0 - 31 - فلورو - 4 - mR) ؟ - أوكسر “HY Tom rey »١ - ترايازول = ١ - يل ميثيل) a= © - أ وكسازوليدين - ؟ - يل] فينيل؟) بيريدين -- ؟ - يل) — mo it داي هيدرو أيز و كسازول - 0 - يل] ميثيل نيكوتينات. 0 2 مسال و ا aver Na لي N Pp 0 — N ~N ب" بحب 0 T
YYA - - تم تعليق (RO) -- © - (© - فلورو - 4 - 3+ - [ه - (هيدر وكسي ميثيل) = 4 ه - داي هيدر وأيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين - ؟ - يل ينيل = ه - YO HY) VY بحم» 77ر١ ملي مول) في ١ مل من داي ميثيل فورماميد وثمت إضافة تراى Jl ٠ أمين Vy ميكرولتر» VY ملي مول). وتمت إضافة نيكوتينويل كلوريد هيدر و كلوريد ) 09 بحم ١ ملي (Js وتم ببطء تسخين الخليط > doy حرارة مغوية. وخلال ٠ دقائق» تحول المحلول إلى اللون الغامق Ey ملاحظة استهلاك المادة inal بكروماتوجراف طبقة رقيقة. وتمت إزالة المذيب في الفراغ وعزل الناتج باسستخدام HPLC تحضيري بالتدريج من * إلى 7095 من أسيتونيتريل في ماء يحتوي على تراى فلورو أسيتات .700.,١ ٠ وتم تركيز قطفات ال HPLC المندبحة ومعالجتها يمحلول مائي لبيكربونات صوديوم مشبع» واستخلاصها بأسيتات إيثيل وتركيزها حى OU للحصول على ٠١١ بحم )701١( من مادة صلبة بيضاء. MS (APCI): 544 (M+1) for Cy7HoN;0sF NMR (300MHZ) (DMSO-dq) 8: 3.45 (dd, 1H); 3.66 (dd, 1H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.46 (dd, 1H); 4.55 (dd, 1H); 4.85 (d, 2H), 5.17 (m, 2H); 7.42 (dd, 1H); 7.57 (m, Yo 2H); 7.70 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.02 (t, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.23 (dd, 1H); (d, 1H); 8.83 (s, 1H); 9.01 (s, 1H) 8.78 YF-NMR (300MHZ) (DMSO-d¢) 8: -115.98 ppm; no trifluoroacetate peak observed مثال رقم (EV) Sl Ref HINA 1؟ - فلورر A IRE RP Ea ١ - CO) - - 0 0 7 - ترايازول -- ١ - يل ميثيل) r= أو كسازوليدين - ؟ - يل] فينيل) بيريدين - ؟ - يل) = ct 0 — داي هيدرو أيز و كسازول = 0 - يل| ميثوكسي 4 ميثيل بيفالات.
مضا IOI مسم”طهد
تمت إذابة (Re) - © - (© - فلورو - 4 - 1+ - [ه - (هيدر و كسي ميثيل) = 4 ه - داي هيدر وأيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين - ؟ - يل) (Jd = ه - رات - ١ "» © - ترايازول -- ١ - يل ميثيل) YO - أ وكسازوليدين = ¥ = أون (مثال رقم VY) (The بحم بكر ملي مول) AG مل داي ميثيل فورماميد لا cf Sh إضافة هيدريد صوديوم TE 2 VF, T) ملي (Je بالاعتماد على نقاء 000( في ؟ مل داي ميثيل فورماميد لا مائي عند - ٠١0 درجة pte وتم ببطء إضافة كلورو ميثيل بيفالات (44 ميكرولتر» ١,7٠ ملي مول) والسماح للخليط بالوصول إلى درجة حرارة الغرفة ثم تسخينه حى درجة حرارة 40 مغوية لمدة ساعة. وتم بعدئذ تخميد الخليط باستخدام ١ مل ٠ من محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع وإزالة المذيب في الفراغ وتنقيته باستخدام HPLC تحضيري وبالتدريج من 00 إلى 707/5 أسيتونيتريل في ماء يحتوي على حمض تراى فكلورو أسيتيك 97060,١ للحصول على YY بحم (7070) من مركب العنوان كملح أصفر بنسبة :١
١ مع تراى فلورو أسيتات. MS (APCI): 553 (M+1) for Ca7HasNsO6F NMR (300MHZ) (DMSO-dg) 5: 1.17 (s, 9H); 3.29 (dd, 1H); 3.54 (dd, 1H); 3.77 (m, Yo 2H); 3.98 (m, 2H); 4.31 (t, 2H); 4.87 (m, 2H), 5.29 (m, 2H); 7.43 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.68 (t, 1H); 7.71 (s, 1H); 8.04 (dd, 2H); 8.20 (s, 1H); 8.83 (s, 1H) F-NMR (300MHZ) (DMSO-d) 8: -116.00 ppm; -72.55 ppm (trifluoroacetate)
- .سل مثال رقم (/4): [؟ - ره - 1 - فلررر - ؛ - ١ Re) - أوكسر mem راتت SYA ترايازول -- ١ - يل ميثيل) a= ؟ - أ و كسازوليدين - ؟ - يل] فينيل) بيريدين - ؟ - يل) - ct 0 - داي هيدرو أيز و كسازول = *# - يل] ميث وكسي) ميثيل 4 - نيترو ٠ ببزوات. F o , + 6 ١ مبلىهم - oO AO تم تعليق (Re) - © - (© - فلورو - 4 - 3+ - [ه - (هيدر وكسي ميثيل) - 4 ه - داي هيدر وأيز و كسازول - ؟ - يلأ بيريدين -- ؟ — { فينيل — ه - ررق oY ترايازول - ١ - يل ميثيل) = =v أ وكسازوليدين = ؟ - أون (مثال رقم +3) ED BEE مج A ملي مول) مع ١ مل من داي ميثيل فورماميد لا مائي. وثمت إضافة تراى إيثيل أمين (80/ ميكرولتر» ١,58 ملي مول). وثمت إضافة كلوريد 4 - نيترو بترويل AY) بحم 4 0 ملي مول) وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة Aste ©٠ وتم تخميد خليط التفاعل ١( dls مل) وإزالة المذيب في الفراغ وعزل الناتج بكروماتوجراف تحضيري بطبقة رقيقة يستخدم 701١ (حجم/ حجم) من الميشانول في داي ١٠ كلورو ميثان كتصفية تتابعية للحصول على ٠ 4 بحم (7070) من مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة.
MS (APCD): 588 (M+1) for CagHyN;0F
NMR (300MHZ) (DMSO-dg) 3: 3.48 (dd, 1H); 3.70 (dd, 1H); 3.97 (dd, 1H); 4.31 6 1H); 4.49 (dd, 1H), 4.55 (dd, 1H); 4.88 (d, 2H); 5.20 (m, 2H); 7.45 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.71 (t, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.03 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.19 (d, 2H); 8.31 (d, 2H); 8.85 (s, 1H) ° : )49( مثال رقم حمض 4 - ([ - وه - 31 - فلورو - 4 - CO - ؟ - أوكسر - ه - BLA vey »١ - ترايازول - ١ - يل ميثيل) a= ؟ - أو كسازوليدين - ؟ - يل] فينيل؟) بيريدين - ؟ - يل) - 4 * - داي هيدرو أيز و كسازول - {Sse [ho ؛ - ٠ أوكسو بيوتانويك. F 0
IO
HO O~ N= NF م تعليق (Re) = © - (م - فلورو ol - 11 - t= - (هيدر و كسي ميثيل) To fT داي هيدر وأيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين - {mY فيل - ه - YN THY) - ترايازول - ١ - يل ميثيل) =F A= و كسازوليدين = ¥ = أون (مثال رقم 71( ٠ (7١؟ بحم 0,48 ملي (se في © مل من داي ميثيل فورماميد لا مائي. ونمت إضافة بيريدين لا مائي Ve) ميكرولتر» AY ملي مول)» و4 - داي ten أمينو بيريدين Yo) (DMAP) ملي جرام» Yo ,+ ملي مول) وانميدريد سكسينيك VY) بحم ٠,7٠ ملي مول وتم تقليب المحلول لمدة ١1 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخميد خليط التفاعل
vy - - بميثانول ١( مل) وتمت إزالة المذييات في الفراغٌ وتنقية الناتج بكروماتوجراف على سيليكاجل مع استخدام تدريج من صفر إلى 707٠0 ميثانول في داي كلورو ميثان متبوعا بغسيل مائي Cindy بالتجميد لإزالة داي ميثيل فورماميد متبقي للحصول على ٠١7١ بحم Yo on ) من مركب العنوان كملح أبيض ضارب للصفرة . MS (APCI): 539 (M+1) for CpsH23NO7F ° (d, 2H); 3.30 (dd, 2H); 3.57 (t, 1H); 3.96 (dd, 1H) 2.42 :ة NMR (300MHZ) (DMSO-de) (m, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.00 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 2 7.69 methylene protons overlap with solvent peak, 2 methylene protons enhanced by residual HOD peak. ye "F-NMR (300MHZ) (DMSO-d¢) 5: -115.94 مثال رقم (50): )80( - 3 = 43 - ]0 © - بيس (هيدر و كسي يهل ٠ (f= = داي هيدر وأيز و كسازول - © - يل] - Yor - داي فلورو باي فينيل - 4 - يل - ه - me oY ء١([ ve ثياديازول - © - يل أمينو) ميثيل] - ٠ ١ - أ و كسازوليدين -؟ - أون. ل F LOCI ب ل“ ٠ ا Ho T Ss 2 ب HO =n تمت إذابة تيرت — بيوتيل ROY] — + - 41 - ]0 0 — بيس (هيدر و كسي ميثيل) - 4» © - داي هيدر وأيز و كسازول Ym - يل] - YY داي فلورو باي فينيل - 4 -
-Yry - يل - ؟ - أوكسو - ١ © - أ وكسازوليدين - ٠ ديل ) ميل] 0٠ 7ه - تياديازول = =v كربامات (0 ,500 مجم» AY ملي مول) في داي كلورو ميثان ٠١( مل) وتبريدها oo صفر درجة مئوية. وثمت إضافة حمض تراى فلورو أسيتيك (4 مل) وتم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة dpe لمدة ؟ ساعات. وتم تركيز خليط التفاعل في ٠ ً الفراغ. وتم تقسيم البقية بين أسيتات إيثيل ٠٠١( مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع ٠٠١( مل). وتم تحفيف الطبقة العضوية على كبريتات مغنيسيوم وترشيحها وتركيزها بعد ذلك 3 الفراغ. fy إذابة الريت الناتج 3 داي كلورو ميثان ) مل) وإخحضاعه لفصل كروماتوجراقي (على 7١ جم 5:0 بأعمدة تصفية متصلة» ومن صفر إلى 90٠١ ميثانول/ داي كلورو ميثان) للحصول على You بحم (P00) من [زلء =o oY ثياديازول - + - ٠ يل أمينو) ميثيل] = 0٠ © = وكسازوليدين = ¥ = أون كمادة صلبة slay 5 تاو MS (ESP+):; (M+H)" 518.12 for NMR (DMSO-dg) 8: 3.28 (s, 2H), 3.53 (d, 4H), 3.72 (m, 2H), 3.91 (q, 1H), 4.26 (t, 1H); (m, 1H), 5.06 (t, 2H); 7.47 to 7.68 (m, 6H); 7.80 (t, 1H), 8.08 (s, IH). 4.98 0 ثمت إذابة mo بيوتبل ROY] ؟ - 41 - ]0 ه - بيس (هيدر و كسي (tr - ؛» © - داي هيدر وأيز وكسازول - © - يل] - Yr - داي فلورو باي فينيل - — يل - ١ أو كسو <-7 )١ 2-17 أو كسازوليدين — 0 أ يل 4 ميثيا | اء 7 —o تياديازول -- ؟ - يل bl ST F 1 he ~N Ox-0 - به NM, = الت Ts : HO =|
- - تمت إذابة تبرت - بيوتيل ROY © - (© - فلورو - 4 - يودو فينيل - ١ - أوكسو — »١ © - أوكسازوليدين - * - يل] ميثيل) mo ov ٠ ثياديازول - © - يل كربامات (47 دبحم» 4 ٠.١ ملي مول) (قارن مثال رقم © vhs (Gd [© - فلورو - 4 - (تراى ميثيل ستانيل) فينيل] - ct 0 - داي هيدر وأيزو كسازول 0m 0 - داي ٠ يل) داي ميثانول (4805 بحي ١,75 ملي مول) ويوديد نحاس (() AY) بحم EY ملي مول) في ١ - ميثيل -- ؟ - بيروليدينون جاف (Jo ٠١( ووضع خليط التفاعل تحت جو من الأرجون. وتمت إضافة تتراكيس (تراى فينيل فوسفين) بالاديوم (0) AY) عي ٠.١ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل لمدة $A ساعة عند درجة حرارة A مثوية. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وصبه بعد ذلك في ماء ٠٠١( مل). وتم استخلاص ٠ الناتج في أسيتات ٠٠١( Jal مل). وتم فصل طبقة أسيتات الإيثيل وتحفيفها على كبريتلت مغنيسيوم وترشيحها ثم تركيزها في الفراغ. وتمت بعد ذلك إذابة الناتج الخام في داي كلورو ميثان Y) مل) وإخضاعه لكروماتوجراف ١( 5 جم SiO; بأعمدة تصفية متصلة» ومن ٠0 إل 70٠٠ أسيتات إيثيل/ هكسان) للحصول على 5٠7 بحم (oA) من الم ركب المطلوب كزيت أصفر. MS (ESP+): (M+H)" 618.21 for Ca3H20F2NsO7S Vo » - [© - فلورو - 4 - (تراى fe ستانيل) فينيل] - 4 =o هيدرو أيز و كسازول = 5؛ 0 - داي {J داي ميثانول.
© 9 F بم HO تم تقليب ؟ - ميثيلين -- ١ © - بروبان دايول YY) جم 15,٠ ملي مول) في داي كلورو ميثان Yr) مل) وتبريدها حي صفر درجة مئوية. وتمت إضافة محلول ١ عياري من داي إيثيل زنك في هكسانات (0 2,4 com 77,5 ملي مول) متبوعاً جمحلول من ؛ - ف برومو - © - فلورو - TN هيدر وكسي بتزين كرب وكسيميدويل كلوريد LY) جي Yo ملي مول) في داي كلورو ميثان )£0 مل). وتم السماح لخليط التفاعل بالتدففة إل درجة حرارة الغرفة وكان تاماً بعد ؛ ساعات. وتم تخفيف المحلول بكلوريد أمونيوم واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان. وتم تحفيف الطبقة العضوية (عل ىكبريتات مغنيسيوم) وترشيحها وتركيزها للحصول على الناتج المطلوب كمادة صلبة صفراء YY) ٠ جم).
MS (ESP); 305 (MH+) for C,H; م810 300 MHz NMR (DMSO-dq) 8: 3.29 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 3.57 (s, 2H); 5.10 (t, 2H); 7.52 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.86 ) 1H). مثال رقم (581): مد Re) - - ل - ره - زردي - ه <- ١ - RD] ؟ - داي هيدر وكسي [Jt - 4 5 - داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل بيريدين - ؟ - يل) - ؟ - فلورو
٠ ضف فينيل] - ه - (111 - ١ 7 3 - ترايازول - -١ يل ييل - =O أ و كسازوليدين = ؟ - أون. F 0 ن-" oN Mo =N
OHO oe مت إذابة =v — (Ro) ل - ره - زرمق = ه - ١ 7 - RO] - داي يهل - ١ ٠ © - داي أ وكسولان - 4 - يل] - ct * - داي هيدرو أيز وكسازول - » - fd بيريدين -- * - يل) — © - فلورو فينيل] = ه - (111 - TY 7 ١ ترايلزول - ١ - يل ميثيل) = ١ © = أوكسازوليدين = ؟ = أون YY) جم 44 ملي مول) في تتراهيدرو فيوران ١ HCL (Jo ٠١( عياري ٠١( مل ٠١ ملي مول) وتسخينها > درجة حرارة ٠ © مئوية في حمام زيت لمدة ٠ دقيقة. وتم تبريد خليط التفاعل إلى op ٠ حرارة الغرفة وتركيزه في الفراغ مع إضافة أسيتونيتريل بشكل متكرر كمذيب مشترك لتقليل مقدار الماء الموجود وترك المادة الصلبة الصفراء. وتمت إذابة الناتج الخام في خليط من ميثانول )70 (Jo وداي كلورو ميثان ٠١( مل) وتم بعدئذ إضافة راتنج TMP كربونات ١5( جم 4,7 ملي مول). وتم وضع الخليط في حمام تلج وتقليبه عند درجة حرارة صفر مثوية لمدة ساعة. وتم ترشيح راتنج ال TMP كربونات وتم تر كيز ناتج الترضيح في ve الفراغ. وتم إمتزاز المنتج الخام الناتج على سيليكاجل )1,0 جم) وتنقيته بكروماتوجراف عمود باستخدام عمود سيليكاجل Isolute © جرام على نظام الفلاش ماستر dl بامستخدام تدريج من صفر 76 إلى 708 ميثانول في داي كلورو ميثان مع معدل تدفق للمذيب مقداره
ب« ضف» ٠ مل/ دقيقة للحصول على ناتج العنوان ٠, YY) جم» 4,8 707 ناتج) كمادة صلبة بيضاء. FNOs يتاي MS (APCI): 469.2 (MH") for MS (ESP): 469.09 (MH") for C3;H,FNgOs م '"H-NMR(500Mz)(DMSO-dg) 8: 3.40 (m, 4H); 3.65 (m, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); (t, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.09 (d, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 4.68 (dd, 1H); 7.69 (¢, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.04 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.81 (5, 1H). 19F-NMR(500Mz)(DMSO-dg) 5: -115.96 (s, 1F) ٠ مثال رقم (eV) رمع -؟ - ل - =H (رمع - ١ - RYH] mo ؟ - داي هيدر وكسي =[ ct - 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل) بيريدين - ؟ - يل) - ؟ - فلسورو - فينيل] — ه - (11 - ١ ١ ؟ -- ترايازول - mV ميل - YN أو كسازوليدين - ؟ = أون. F 9 اركسم ~N ممم ١ vo - تمت إضافة © - برومر - (ROY TY ه - RY] - 7 ؟ - داي مينيل - ١ 3 - داي أ و كسولان - 4 - يل] - 4 mo داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل بيريدين راي 4 ٠١ ملي sede رمع حمل -فلوروح؛ حجوى يق مه -
© اف تترا ميثيل = (FV ؟ = داي أو كسابورولان - ؟ يل [dd -ه - YN —HV) » - ترايازول -- ١ - يل ميثيل) - »٠ © - أ و كسازوليدين - ؟ = أون TI) بجحي 4 ؛ ملي (Jpn وو16:00 (of YA) 0,710 ملي مول)» وتتراكيس (تراى فينيل فوسفين) بالاديوم (0) (4 ٠١ بحم 0.044 ملي مول إلى 0147 (8/ مل) وماء مقطر yA) 0 مل). وتم تسخين خليط التفاعل po درجة حرارة AO مثوية "٠ sll دقيقة ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وتم بعدئذ إضافة أسيتات إيثيل YO) مل) وتم ترشيح الخليط من خلال مرشح 46 - ميكرون. وتم تركيز ناتج الترشيح في الفراغ للحصول على بقية خام. وت تنقية البقية بكروماتوجراف عمود؛ باستخدام من صفر إلى 704 0112010146011 للحصول على مسحوق أبيض VAL) بجم). وتمت إضافة السحرق الأبيض زاجم إلى 111 YO) ٠ مل) متبوعاً بإضافة ١ HCL عياري )0 مل) وتم السماح لخليط التفاعل بالتقليب لمدة 4 ساعات. وتم بعد ذلك إضافة حمض تراى فلورو أسيتيك (؟ مل) وتم السماح bd التفاعل بالتقليب لمدة EE إضافية. وثم بعد ذلك تركيز خليط التفاعل في الفراغ للحصول على بقية خام. وتم بعدئذ تنقية البقية بكروماتوجراف عمود؛ باستخدام من صفر إلى 707 0112010046011 للحصول على الناتج كمادة صلبة بيضاء )© بحم). Vo متتل MS (ESP): 469.11 (MH) for 'H-NMR(500MHZz)(DMSO-de) 5: 3.38 (dd, 1H); 3.48 (m, 4H); 3.95 (m, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.69 (t, 1H); 4.79 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.98 (d, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (d, 1H); (d, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.81 (5, 7.58 IH). .وتم تحضير المركبات الوسيطة للمثالين رقم )0( ورقم )01( كالتالي:
7و - م - برومو - ؟ - وه - Ym RY] ؟ - داي ميثيل - mr أوكسولان - 4 - يل] - ct * - داي هيد روأيز و كسازول - {hr = - فلورو بيريدين. F F لا ~N N== N= اي og 17 تم دمج (84) -- YY - داي ميثيل - 4 - فينيل = )0 =F داي أو كسولان (R.J.Crawford, S.B.Lutener, R.D.Cockcroft, Can.
J Chem.; 54,3364 (1976)) ° XA) جم» ١6,7 ملي مول). مع To برومو - TN هيدرو كسي TY Tha كرب و كسيميدويل كلوريد )1,00 جم» ٠١8 ملي مول) تحت جو من النيتروجين. وتمت إضافة تتراهيدرو فيوران لا مائئي V0) مل) وخلطها لمدة Vo دقيقة؛ وتبع ذلك إضافة ببطء محلول داي أيزو بروبيل إيثيل أمين TOA) مل» 71,76 ملي مول) في تتراهيدرو فيوران لا 0٠ مائي V0) مل) عن طريق قمع تنقيط عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات ثم تخفيفه بأسيتات إيثيل Yo) مل) وغسيله مماء ٠٠١ XY) مل) ثم محلول ملحي 5*٠ XV) مل) وتجفيفه على كبريتات مغنيسيوم لا مائي. وتمت إزالة المذبيات في الفراغ» مما أدى لإنتاج خليط المنتج الخام الذي تمت إذابته في داي كلورو ميثان (Jo ٠١( واستخدامه بعمود سيليكاجل 1801018 V+ = جرام مرطبة مسبقا ١ وتصفيته بتدريج من ello ton ALA ٠ إيثيل: هكسانات. وتم استخلاص الناتج النقي كخليط لمزدوجات جاسم (بنسبة Lo YO IVO بتحليلات ال 'H NMR والعمود الكيرالي» مع الناتج الرئيسي الذي يكون عبارة عن مزدوج التجاسم - (+). وتم
- لهب - فصل مزدوجي التجاسم على سيليكاجل باستخدام تدريج بطي جدا من 4٠:٠١ إلى AL oY أسيتات إيثيل: هكسانات (معامل الاحتجاز في 800:70 أسيتات Jl هكسانات: الرئيسي - ٠,44 والثانوي SE 0,77 ). وتم تحليل مزدوجات التجاسم باستخدام 1110478 والدوران الضوئي. وتم عمل التحديدات الكيميائية الفراغية باستخدام ه معلومات من المصادر التالية:
Gravestock, M. B., Paton, R. M., Todd, C.J., Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 11, pages 2723-2730; and the PhD Thesis of Christine J. Todd, University of Edinburgh, 1995, “Application of Nitrile Oxide-Isoxazoline Chemistry for the Synthesis of 2-
Ulosonic Acid Analogues داي - © ١ - داي ميثيل mY Ym RY] - ه mS) mY - تحليل ه - برومو ٠ أ وكسولان - 4 - يل] - =o ct داي هيدر وأيز و كسازول - ؟ - يل بيريدين: MS (APCD): 327.0, 329.0 (MH") for Cy3H;5BrN,0; MS (ESP): 327.20, 329.20 (MH") for C3H;5BrN,0s Optical Rotation: (589 nm, 20°C) [a] = +113.6 (¢=0.25 in methanol) م 3.91 "H-NMR (500Mz)(CDCls) 8: 1.34 (s, 3H); 1.42 (s, 3H); 3.50 (s, 1 H); 3.52 (d, 1H); (m, 1H); 4.14 (m, 2H); 4.73 (m, 1H); 7.83 (dd, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.65 (d, 1H). تحليل © - برومو - Ym RY] - ه٠ - (RO) TY 3 - داي ميثيل - 0١ © - داي أوكسولان - 4 - يل] - oct - داي هيدر وأيز و كسازول - © - يل بيريدين: مبممسقيتاين MS (APCI): 327.0, 329.0 (MH") for MS (ESP): 327.20, 329.20 (MH") for C;3H;sBrN,0; Y.
TYE) 7
Optical Rotation: (589 nm, 20°C) [a] = -146.4 0.25حه) in methanol) 'H-NMR(500Mz)(CDCls) 8: 1.35 (s, 3H); 1.44 (s, 3H); 3.33 (dd, 1 H); 3.51 (dd, 1H); 3.86 (dd, 1H); 4.09 (dd, 1H); 4.30 (m, 1H); 4.83 (m, 1H); 7.84 (dd, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.64 (d, 1H). ؟ - داي 7 ١ - تتراميثيل - * ot 49-4 - 4, b—Y]—¥—(Re) م ترايازول —\-— يل —Y ١ ٠-7 11١( - © -- أو كسابورولان - 1 يل) فينيل] . ؟- أو كسازوليدين _ أون ٠ ميثيا 1 0 OE ~~ يأرلا متسيس
F
.)١( أنظر مثال رقم - +٠3 داي ييل - د -- ١ YR] -< رفع حا - ل - رد - رمق -ه ٠ - داي أو كسولان —¢— يلأ — ¢( 0 — داي هيدرو أيرو كسازول - 17 يل بيويدين (tr يل - ١ - ترايازول - oy ١ - 111( - ه - [Jed يل) - © - فلورو - » أو كسازوليدين = ؟ - أون. - yr oy — z Q oN /N_/ Mo N= 3 الا ا يم
QC + م Sed
767 7 تمت إضافة 0 برومو - ؟ - TY 7 RE] (SO) داي ميثيل = - داي أ وكسولان - 4 - يل] - 4؛ * - داي هيدرو أيز و كسازول - » - يل) - © - فلورو ببريدين +L ETA) جم 47 ملي مول وزه8) v= - [© - فلورو 4 = (tet) 0( 0 — تتراميثيل = Yor oy - داي أو كسابورولان - ؟ - يل) فينيل] - ٠ - (111-
Of - ؟ - أ و كسازوليدين - ؟ ١ - يل ميثيل) - ١ - ترايازول - YY ١ مل). ٠١( داي ميثيل فورماميد لا مائي - 18 N ملي مول) في ٠,70 جم 80 5( ملل ثم ١( ملي مول) متبوعة بماء 1,8 ٠ وثمت إضافة كربونات بوتاسيوم (0 0,8 جم ملي مول). وتم تسخين ١١7 تتراكيس (تراى فينيل فوسفين) بالاديوم )0( )4510 جم مئوية لمدة 60 دقيقة. وتم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل No خليط التفاعل إلى درجة حرارة مل) ثم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة V0) إلى درجة حرارة الغرفة ثم تخفيفه بأسيتات إيثيل ٠ وتم تركيز ناتج الترشيح في الفراغ لإزالة at دقائق وتم ترشيح المادة المترسبة ٠١ لمدة PR WA IER EW 18 - داي ميثيل فورماميد. وتمت إذابة الزيت الأسود غليط القوام الناتج في داي كلورو ميثان V0) مل) وتنقيته بكروماتوجراف عمود؛ باستخدام عمود سيليكاجل 1901016 +0 = جرام (مرطب مسبقاً بداي كلورو ميثان)» مع تصفية تتابعية و باستخدام من صفر إلى 904 ميثانول في داي كلورو ميثان. وتم استخلاص ناتج العنوان (wx +, Y0) 06 ناتج) كمادة صلبة بيضاء. MS (APCI): 509.2 (MH") for CsHasFNgOs
MS (ESP): 509.09 (MH") for CsHysFN¢Os 'H-NMR(500Mz)CDCly) 8: 1.35 (s, 3H); 1.43 (s, 3H); 3.56 (s, 1H); 3.58 (d, 1H); 3.92 (dd, 1H); 4.00 (dd, 1H); 4.17 (m, 3H); 4.75 (m, 1H); 4.82 (d, 2H); 5.11 (m, 1H); 7.22 6
© 7 (dd, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.77 (dd, 2H); 7.86 (m, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.74 (s, 1H). F-NMR(300Mz)(CDCl3) 5: -114.23 (s, 1F) TO برومو - TN هيدرو كسي بيريدين -- TY كربو كسيميدويل كلوريد. ~N = HO \ Ci N تمت إذابة © — برومو بيريدين — ؟ - كربالدهيد أوكسيم )£9,0 جي YET ملي مول) في V0 +) DMF مل) متبوعا بإضافة 18 — كلورو سكسينميد )¥4,0 جحي Y42,0 ملي مول). وتم بعدئذ خروج فقاقيع غاز HOI في المحلول لمدة ٠ ١ ثانية لبدء التفاعل» الذي تم السماح له بعدئذ بالتقليب لمدة ساعة. وتم صب خليط التفاعل في ماء مقطر (ASV) وتم ١ تجميع المادة المترسبة بالترشيح 3 الفراغ. وتم غسيل عجينة rs A بماء مقطر XY) .. (Jo ثم تجفيفها طوال الليل في فرن خوائي عند درجة حرارة 60 مثوية (- Yo بوصة زثبق) للحصول على الناتج كمسحوق = )© ][ جم . (d, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 12.74 (s, 1H). 7.73 :ة '"H-NMR(300Mz)(CDCL3) NOTE: Lachrymator. Ve ملاحظة: مسيّل للدموع. مثال رقم (oY) رمع — 7 - ل - mH) رمي A - ي١([ mem ؟ - داي هيدر و كسي إيثيل] - 4 © — داي هيدر وأيز و كسازول - © - يل) بيريدين - * - يلم = © - فلورو فينيل]
TYEE” ؟ -- أو كسازوليدين - ؟ »١ = يل ميثيل) - ١ - ترايازول YY ١ - HY) - oo أون. - 2 Q
Mo oN 4 We N=N
OH TAAL
H
0 — ؟ = مييل 7 = (SH) -< ه —(So)} - لد - t] =v — إذابة رمع ws {lm - داي هيدر وأيز وكسازول - ؟ - * ct - داي أو كسالان - 4 - يل] - © 0١ ٠ بيريدين -- #9 - يلم = - فلورو فينيل] - ه - THY) 7 * - ترايلزول - ١ - يل ميثيل) = ١ 9 - أوكسازوليدين - ؟ - أون TY) جم» TY ملي مول) في تتراهيدروفيوران (7 مل) ١ HCL عياري )1 مل» 6 ملي مول) وتسخينها حق درحة حرارة ٠ © موية لمدة ؟ ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل po درجة حرارة الغرفة وتركيزه ٠ في الفراغ باستخدام أسيتونيتريل مضاف بشكل متكرر كمذيب مشترك لتقليل مقدار الماء الموجود» ولترك المادة الصلبة الصفراء. وتمت إذابة الناتج الخام في خليط من ميثشانول ٠١(
TY ee YY) كربونات MP مل) وثمت إضافة راتنج ٠١( وداي كلورو ميثان (Jo ملي مول). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. وتم ترشيح راتنج الل MP - كربونات وتمت إزالة المذييات في الفراغ. وتم استخلاص الناتج النقي VE) ,+ جي vo ناتج (JAE, ٠ كمادة صلبة صفراء فاتحة. MS (APCI): 469.2 111(( for CoH, FNsOs
MS (ESP): 469.13 (MH") for تاو FNOs
ا 'H-NMR(500Mz)(DMSO-dg) &: 3.38 (m, 1H); 3.49 (m, 4H); 3.96 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); (t, 1H); 4.80 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.98 (d, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 4.69 (dd, 1H); 7.68 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.04 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.81 (s, 1H). F-NMR(300Mz)}(DMSO-dg) 8: -115.96 (s, 1F) ° مثال رقم (4 5): رمع - ؟ - [ - رد - (رمع - ١ =H] me ؟ - داي هيدر و كسي إشثيل] - 4 0 — داي هيد روأيز و كسازول - ؟ - يل بيريدين - mY يل) - ؟ - فلورو فينيل] - * - ry — HY) ترايازول - -١ يل ييل - و 3+- Ve أ و كسازوليدين —Y— أون . F 0 nN=N ) — ا لاسن H he; Dads —N oo) ب LA N= \ / AUN H © تمت إضافة 0 — برومر - ؟ — (RO) — ه <- Y (Y= (SH] - داي مئيل - —F داي أوكسولان - 4 - يل] - ct ه - داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل) بيريدين )£1¢ بحم كا ملي ١) —Y— (Ro) «(J se - فلورو — t t)y—¢ 5 5- ae تتراميثيل = ٠ 7» 3 - داي أو كسابورولان - ؟ - يل [fd ه - راتت VV ؟ -- ترايازول - ١ يل ميثيل) - ١ ؟- أو كسازوليدين - 17 أون Orv) بج 4 ملي مول)» وو,0يء1 (oY CTV) ,را ملي مول)؛ وتتراكيس (تراى فينيل
T الت فوسفين) بالاديوم (0) ١449( بحم» VTA ,+ ملي مول) إلى (Jo A) DMF وماء مقطر +A) مل). وتم تسخين خليط التفاعل Ao oo درجة مئوية لمدة 3١ دقيقة ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وتم بعد ذلك إضافة أسيتات إيثيل (Jo Yo) وتم ترشيح الخليط من خلال مرشح 45 - ميكرون. وتم تركيز ناتج الترشيح في الفراغ للحصول على بقية خام. ه وتمت تنقية البقية بكروماتوجراف عمود» باستخدام من صفر إلى 704 11:01:/116011© للحصول على مسحوق أبيض (vf TTY) وتمت إضافة المسحوق الأبيض TTY) بحم إلى (Jo 7١( THF متبوعا بإضافة ١ HCL عياري 7١( مل) تم التسخين عند ٠ 5 درجة مثوية لمدة ساعة. وتم بعد ذلك تركيز خليط التفاعل في الفراغ للحصول على البقية الخام. وتم Wik تنقية البقية بكروماتوجراف عمود؛ باستخدام من صفر إلى 707 CHyC/MeOH ٠ للحصول على الناتج كمادة صلبة بيضاء (ه,41 بجم). بمملاتط نا MS (ESP): 469.15 (MH") for ب 4.68 '"H-NMR(500Mz)(DMSO-dg) 8: 3.41 (m, 5H); 3.96 (m, 1H); 4.29 (dd, 1H); 1H); 4.77 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.10 (d, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.82 (s, 1H). 7.69 vo وتم تحضير المركبات الوسيطة للمثالين رقم (°F) ورقم )08( Ju : رمع - - ل - رد - رمق -ه - ١ Xs] -داي ييل - “YO داي أو كسولان - 4 - يل] - 4 mo داي هيدر وأيز و كسازول - © - يل) بيويدين - - يل - »© - فلورو mH) - eo - [Jed 7» © = ترايازول - ١ - يل مينهل) = © -- أو كسازوليدين = = أون.
47 ا لط ~N — OO 777 تمت إذابة 0 - برومو - ؟ mY 7 - SH] Te (Re) fT داي مينيل - ١ 3 - داي أ وكسولان - 4 - يل] - ot ه - داي هيدرو أيز و كسازول Y= - يل بيريدين (07 عي 78 ملي مزلي yy Bor] =v - (RO) جح حص مه - تتراميثيل — oF ١ ؟ - داي أو كسابورولان - ؟ =( فينيل] -ه - =H) كت » - ترايازول — ١ - يل ميثيل) = =v) أو كسازوليدين - ؟ - أون NG 17 - داي ميثيل فورماميد لا مائي ٠١( مل). وتمت إضافة كربونات بوتاسيوم (oor GAY) 7 ملي (Jr متبوعة بإضافة تتراكيس (تراى فينيل فوسفين) بالاديوم )0( )£0 )5+ جي ٠" ملي مول) ثم ماء ١( مل). وتم تسخين خليط التفاعل حئ AO درجة مثوية لمدة 50 ٠ دقيقة. وتم بعد ذلك تبريد خليط التفاعلال درجة حرارة الغرفة وتخفيفه بأسيتات إيثيل Yo) مل) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة Vo دقيقة وتم ترشيح المادة المترسبة Fai ZU تخفيف ناتج الترشيح بأسيتات إيثيل (Jo Yor) وغسيله بماء ٠٠١( مل) ثم بمحلول ملحي VO) مل) وتركيزه في الفراغ. وتم إمتزاز المنتج الخام الناتج على سيليكاجل )0 جم) وتنقية بكروماتوجراف عمود» باستخدام عمود سيليكاجل solute 5 — جرام (مرطب مسبقاً بداي كلورو ميثان) مع تصفية باستخدام من صفر إلى 701 ميثانول في داي كلورو ميثان. وتم استخلاص ناتج العنوان TE) ,+ جم 7097,1 ناتج) كمادة صلبة صفراء ALU ولقد وجد أن الناتج يحتوي على 1 — 964 مول من الناتج الثائري رمع = - [ - )= }0 — [(54) - 7 ؟ - داي ميثيل = ١ ؟ - داي أوكسسولان - ؛ - يل]
7م76 - أيزو كسازول {JY بيريدين - © - يل) = © - فلورو [dd - ه - A mH) © - ترايازول - -١ يل ميثيل) = © - أوكسازوليدين - ؟ - أون مؤوكسد كمادة شوائب.
MS (APCI): 509.2 (MH") for C,5sHasFNOs
MS (ESP): 509.12 (MH") for C,5H2sFNgOs ° رمع — - ل - ره - رمع - ه - gh mY SH] هيل - +٠3 - داي أ وكسولان - 4 - يل] - 4» © - داي هيدر وأيز و كسازول - ؟ - يل) بيريدين - (er يل - ١ - ترايازول - FY ١ - 111( - - يلم -- © - فلورو فينيل] - » )١ - © - أ و كسازوليدين = - أون. F Q
HOC l
AS
Act . تم تحضيره من 0 برومو - ؟ - زرمع) - Y Y= (SH) mo داي ميثيل - ١ © — داي أوكسولان - 4 - ي] - 4 ٠ - داي هيدرو وأيز و كسازول - ؟-يل) بيريدين بعملية ممائلة لتلك المذكورة بالنسبة للأيزومر (85). ٠ - برومو - ؟ - (SO) - ه - ١ Ba C15) - داي ميئيل - ١ 3 - داي ١ أوكسولان - 4 - ي] - ٠ ct - داي هيدرو وأيز و كسازول - © - يل) بيريدين وه
- برومو - ؟ - CLO} - ه - [(54) - 7 ؟ - داي ميل - ١ ؟ - داي أ و كسولان - 4 - ي] - ٠ ct - داي أيز و كسازول Y= - يل بيريدين. N== 2 N= pS H Acs H تمت إضافة 5 -- برومو TNT هيدرو كسي بيريدين -- TX كرب و كسيميدويل كلوريد )0 م جمء 7٠,7 ملي مول) و(84) mY YT داي ميثيل -- 4 - فينيل - ١ ؟ - داي أ وكسولان )0,0 جم 47,55 ملي مول) إلى TH) THE مل) ثم تبريدها إلى صفر درحة مئوية. وتم بعد ذلك إضافة تراى إيثيل أمين )7,7 (Jo في (Jo YO) THE نقطة نقطة باستخدام قمع إضافة خلال ٠١ دقيقة. وتم السماح لخليط التفاعل بالتقليب لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة صفر مئوية. وتم بعد ذلك إضافة EtOAc (50 مل) وتم ترشضيح ٠ المادة المترسيبة. وتم تركيز ناتج الترشيح قٍِ الفراغ للحصول على مادة صلبة خام LV) جم). وتمت تنقية المادة الصلبة الخام بكروماتوجراف عمود» باستخدام من صف إلى 701٠١ 0:06 / هكسان للحصول على الأيزومر Y,0) RS جم) والأيزومر SS )1 جم) كمواد صلبة بيضاء. وتم عمل التحديدات الكيميائية الفراغية بامستخدام معلومات من المصادر التالية: Gravestock, M.
B., Paton, R.
M., Todd, C.
J., Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 11, Vo pages 2723-2730; and the PhD Thesis of Christine J.
Todd, University of Edinburgh, “Application of Nitrile Oxide-Isoxazoline Chemistry for the Synthesis of 2- ,1995 Ulosonic Acid Analogues”.
“ve. - (5R): 'H-NMR(500Mz)(CDCl3) &: 1.37 (s, 3H); 1.45 (s, 3H); 3.53 (d, 2H); 3.93 (m, 1H); 4.17 (m, 2H); 4.76 (mn, 1H); 7.83 (m, 2H); 8.67 (s, 1H).
Optical Rotation: (589 nm, 20°C) [a] =-118.4 (c = 2.5 mg/ml in methanol) (5S): '"H-NMR(500Mz)(CDCl3) 6: 1.35 (s, 3H); 1.44 (s, 3H); 3.32 (dd, 1 H); 3.50 (dd, 1H); 3.86 (dd, 1H); 4.09 (dd, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.83 (m, 1H); 7.83 (dd, 1H); 7.90 (d, ° 1H); 8.64 (d, 1H).
Optical Rotation: (589 nm, 20°C) [a] = +145.6 (c = 2.5 mg/ml in methanol) 200) مثال رقم رمق — HH — vr زجح زه ؛ TO بيس (هيدرو كسي مهل = 4 To داي ٠ هيدروايزو كسازول - 3 - يل] بيريدين -- ٠ يل — ؟ - فلورو فينيل) — © - HY) — ١ء TY ترايازول -- ١ - يل ميثيل) = =r OV أو كسازوليدين - ؟ - أون.
F 0 ب أ 7 - ٠00-57
N= = 2 0س 0
H
تمت إذابة co] - +1 mv - Re) * - بيس ml) - بيوتيل (داي (Js سيليل] أوكسي) ميثيل) - 4 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل] بيريدين - + و١ — 1١ - {J فلورو فينيل) —Y ١ ١ —HY)—0o— ترايازول - -1١1 يل ميثيل) _ »١ 3 - أ وكسازوليدين — ؟ — أون om +, YY) 70+ ملي مول) في تتراهيدرو فيوران لا ماي ٠١( مل) تحت جو من النيتروجين. وتمت إضافة فلوريد تترابيوتيل أمونيوم SYN)
“yoy - مل» 0,7١ ملي مول) نقطة نقطة وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠ دقيقة. وتمت إضافة أسيتات Jol )£0 مل) وماء ٠١( مل)» متبوعاً بإضافة محلول ملحي (JY) وتم فصل الطورين. وتم غسيل طبقة أسيتات الإيئهيل بمحلول ملحي iid على كبريتات مغنيسيوم لا مائية وتركيزها في الفراغ. ولقد وجد أن الناتج الخام ٠ يحتوي على أملاح تترابيوتيل أمونيوم وتمت إذابتها في خليط أو ميثانول وكلوريد Orden وإمتزازها على سيليكاجل (١جم) وتنقيتها بكروماتوجراف وميض؛ باستخدام عمود سيليكاجل ١ Isolute -- جرام على نظام الماستر فلاش 17 باستخدام متدرج من Yaw إل 0 ميثانول في داي كلورو ميان مع معدل تدفق Coded مقداره aids [Jo Vo وتم إعادة تبلور الناتج المستخلص +X) )+ جم) من تتراهيدروفيوران للحصول على ناتج (OXY, جيء وبناتج 0.0 YY) )7098 العنوان (بنقاء يزيد عن ٠
MS (APCI): 469.2 (MH") for طملات متتو
MS (ESP): 469.16 (MH") for CoH, FNgOs 'H-NMR(300Mz)}(DMSO-dg) 8: 3.31 (2H, hidden under water peak); 3.51 (broad s, 4H); 3.96 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (broad s, 2H); 5.19 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.96 (d, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.18 (s, Vo 1H); 8.81 (s, 1H).
YF-NMR(300Mz)}DMSO-de) &: -115.96 (s, 1F) وتم تحضير المركبات الوسيطة للمثال رقم )00( كالتالي: Ro) - ؟ < =H }= [ه؛ * - بيس ( ل ow] - بيوتيل (داي (te سيليل] ٠ أوكسي) ميثيل) - 4 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل] بيريدين - ؟ - {de
“yoy -
— م — فلورو فينيل) — ه — =r oY ١ —HY) ترايازول — - يل مينغيل - د ٠
- أو كسازوليدين - ؟ - أون.
F 0 SOO A - SY ب لا ا ابل د
تمت إذابة ؟ - [ه» 0 - بيس ( ل [تيرت - بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] أوكسي) (Jer 4-٠ ه - داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل] = * > برومو بيريدين YA) جيم 4 ملي مول) و(ه8) - ه - [© - فلورو - 4 ٠ - Jil smoot tym ؟ — داي أو كسابورولان - ؟ - يل) فينيل] - ه - (11ز- ١ 7 ؟ -- ترايلزول - ١ يل ميثيل) — © - أو كسازوليدين -- ؟ - أون TY) جم HAY ملي مول) في NN — داي ميثيل فورماميد لا مائي (Jo ٠١( وتمت إضافة كربونات بوتاسيوم Je) ١ ٠ عياري) VT) مل» 1,77 ملي مول)» متبوعاً بإضافة ماء ١( مل) ثم تتراكيس (تراى فينيل فوسفين) بالاديوم (0) (4 0.04 جمء ١١8 ملي مول). وتم تسخين خليط التفاعل حى AO درجة ste لمدة .9 دقيقة. وتم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل حئ درجة حرارة الغرفة وتخفيفه بأسيتات إيثيل )0 VY مل) وغسيله بماء on XY) مل) ثم محلول ملحي ١( (Jo 0 وتجفيفه على كبريتات مغنيسيوم لا مائية وتركيزه في الفراغ» مما أدى إلى ترك eo محلول ل 14 - داي ميثيل فورماميد (حوالي ؟ مل). وتم بعد ذلك تخفيف محلول الناتج الخام بداء كلورو ميثان )© مل) وتنقيته بكروماتوجراف as باستخدام عمود سيليكاجل
yoy - - ١ Isolute - جرام (مرطب مسبقا بداي كلورو (Ola مع تصفية باستخدام من صفر إل %v ميثانول في داي كلورو ميثان. وتم استخلاص ناتج العنوان (0706 جيم بناتج (Yon ',0 كمادة صلبة بيضاء. MS (APCI): 697.2 (MH") for C34H4FNOsSi, MS { ESP ): 697.08 (MH") for C34H40FNgOsSi12 ° 'H-NMR(300Mz)(DMSO-dq) 5: 0.03 (s, 6H); 0.05 (s, 6H); 0.83 (s, 18 H); 3.28 (s, 2H); (m, 4H); 3.96 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 3.73 1H). ة (m, 2H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (d, 1H); 8.04 (dt, 1H); 8.18 (d, 1H); 8.81 (broad 7.58 19F.NMR(300Mz)(DMSO-dg) &: -115.97 (s, 1F) m0 co] -7 0٠ بيس wml) - بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] أوكسي ) ميثيل) - 4 =o داي هيدرو أيز و كسازول -- © - يل] Ral برومو بيريدين. - 5 مل مر A N= - ~ 0 . \ al 1 T 3 دمج SC كى كت كت قت ١ ١٠ل[ أ و كتاميثيل — 4 — ميثيلين — 4 م8 = داي أوكسا - 2 4 - داي سيلانديكان (زمغتى جي V,48 ملي مول) مع © T برومو - TN ١٠ هيدرو كسي بيريدين -- ؟ -- كربو كسيميدويل كلوريد (0 0,7 جم؛ ١,7 ملي مول) تحت جو من النيتروجين. وتمت إضافة تتراهيدروفيوران لا مائى (Je A) متبوعا بإضافة
ا داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ببطء )80 ١, مل» 1,76 ملي مول) عن طريق محقنة عند درجحة حرارة الغرفة. وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ثم تخفيفه بأسيتات إيثيل (Jo Yo) وغسيله بماء (Jo ٠٠١ * ١( ثم محلول ملحي (Vo x ١( وتجفيفه على كبريتات مغنيسيوم لا مائية. وتمت إزالة المذيات في الفراغ؛ مما أنتج Lo Jd ٠ الخام الناتج. وتمت إذابة الناتج في داي كلورو ميثان ٠١( مل)؛ واستخدام عمود سيليكاجل ٠ Isolute 0— جرام مرطب مسبقاً مع تصفية باستخدام ٠ ؟ أسيتات إيثيل: هكسانات. of تصفية الناتج في قطفتين» ولقد أشتملت أولهما على كت تت Ae ed AY -٠ أوكتا ميثيل — 4 — ميثيلين — 4 A - داي أوكسا — 7 4 - داي سيلاديكان زائد والقطفة الثانية الي وجدت نقية YA) ,+ جيء بناتج 7047,7). Ve منكمميالريتاءن MS (APCI): 515.2, 517.1 (MH") for 'H-NMR(300Mz)(CDCl;) 8: 0.04 (s, 6H); 0.06 (s, 6H); 0.85 (s, 18 H); 3.32 (s, 2H); (q, 4H); 7.81 (m, 1H); 7.87 (m, 1H); 8.64 (m, 1H). 3.73 he) 4 4 7 7 oY oY = وكتاميثيل -- + = ميثيلين = A ct - داي أوكسا — oY 9 — داي سيلانديكان. ,أ مب 0 1 2 A / Vo تمت إذابة ؟- ميثيلين -- »١ ؟ - بروبان دايول ٠١( جمء ١١,7 ملي مول) TN NG داي ميثيل فورماميد لا (V0) Sle تحت جو من النيتروجين. وتمت إضافة #يدازول
- وو - YALE er YLT) ملي مول) وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقائق» وتبع ذلك إضافة تيرت بيوتيل داي ميثيل سيليل كلوريد VV) جم» 15,0 ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل طوال J عند درجة حرارة الغرفة ثم تخفيفه بأسيتات إيثيل You) مل) وغسيله بماء ٠٠١ xT) مل) ثم تمحلول ملحي ٠٠١ XN) مل) ثم ٠ تحفيفه على كبريتات مغنيسيوم لا مائية. وتم نقل الناتج بدون تنقية إضافية إلى التفاعل التالي: '"H-NMR(300Mz)(CDCL3) &: 0.05 (s, 12H); 0.89 (s, 18H); 4.14 ) 4H); 5.06 (m, 2H). مثال رقم )07( رع - 7 - mv =H] 1 - فلورو - 4 - [رمفع) - ١ - أوكسو - ٠ه - Tr Yo SHY) ترايازول Vm > يل ميثيل) mr am وكسازوليدين - ؟ - يل] {Ud ٠ بيريدين - ؟ - يل) - mo ct داي هيدر وأيز و كسازول - ٠ - يل] - —Y هيدرو كسي إيثيل TY ميثو كسي بروبانوات. F 0 0 Ao Ned N va Mo N=N Vy ا ¥ قت إذابة رمع محل ره - رمق - ه - [ردي - ١ ؟ - داي هيدر و كسي إيثيل] — ct 0 - داي هيدر وأيز و كسازول - © - يل بيريدين - ؟ - يل) و١ - » - فلورو فينيل] YO - 111( - om ؟ - ترايازول - ١ - يل ٠ ١ (ete - أوكسازوليدين — ؟ = أون (مثال رقم 51 7ر٠ جم 47» ملي مول) في Y)DMF مل) وتمت إضافة بيريدين (7,» مل» 4 ,/ا ملي مول). وتم تبريد ا محلول حئ صفر درجة
“en -
gia وتمت إضافة 3 — ميثوكسي بروبانويك أهيدريد VY) جم SUF ملي مول) مذابة في داي كلورو ميثان v0) مل). وتم السماح للمحلول بالتقليب والوصول إلى درجة حرارة الغرفة ببطء لمدة VA ساعة»؛ تم بعدها تبريد الخليط مرة أخرى om صفر درجة مثوية. وتمت إضافة قطفة ثانية من ؟ = ميثوكسي بروبانويك أهيدريد Yo) جم ١27
0 ملي مول) وتم السماح للمحلول بالتبريد ببطء حئ درجة حرارة الغرفة لمدة ؟" ساعات. وتم بعدئذ تخفيف الخليط بأسيتات إيثيل وغسيله بالماء وتجفيفه على كبريتات مغنيسيوم. Coby
تنقية البقية الي تم الحصول عليها عند الترشيح والتبخير عن طريق فصل كروماتوجرافي (على سيليكاجل» ومن ٠١ إلى 207٠ أسيتونيتريل في أسيتات (Jed وتم فصل الناتج الذي تم إدخال مجموعة أسيل أحادية عليه عن المادة الأقل قطبية المدحل عليها مجموعة أسيل ثنائية ٠ وال تم إنتاجها بمقدار ضئيل. ولقد أدى تبخير الناتج الذي يحتوي على قطفات وسحق للمادة الصلبة الناتجة بداء إيثيل إثير إلى الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة slay
(por +, VA) وكانت نقطة الانصهار عند VY درجة مئوية.
MS (ESP): 555 (MH") for بطملاتابيتامن
'"H-NMR(500 MHz, CDCl3) 8: 2.64 (t, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.56 (dd, 1H); 3.65 - 3.70 (m, 3H); 3.99 — 4.07 (m, 2H); 4.19 - 4.27 (m, 2H); 4.39 (dd, 1H); 4.78 - 4.82 (m, 3H); 5.11 مد (m, 1H); 7.23 (dd, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.90 (bd, 1H); 8.06 (bd, 1H); 8.76 (s, 1H).
0 RY) - ؟ - (SN) - 1 ؟ - فلورو - - [(م8) - ؟ - أوكسر - هه - ١ 7 HY) - ترايازول ١ - يل ميثيل) vam - أ وكسازوليدين - =r يل] فينيل) بيريدين - ؟ - يل) - 4 mo داي هيدر وأيز و كسازول - ٠ - يل] - =v هيدرو كسي إيثيل نيكوتينات. مةحض حي iC o تمت إذابة رمع حا - ل -ر - رمق - ه <- [ررق - ١ ؟ - داي هيدر وكسي إيثيل] - 4 0 - داي هيدر وأيز و كسازول - ٠ - يل) بيريدين - ؟ - يل) - م - فلورو فينيل] - ه - (111 - SA ١ - ترايازول - ١ -يل ١ - SCV ؟ - أ وكسازوليدين = ؟ - أون (مثال رقم 51 ١.7 جم EY ملي مول) وحمض ٠ نيكوتينك am) + جم ١.5١ ملي مول) في خليط من DMF (3 مل) وبيريدين SY) X00 ملي مول). وتم تبريد المحلول oo صفر درجة مثوية وتمت إضافة داي أيزوبروبيل كربو داي اميد YY) مل» ١77 ملي مول). وتم السماح للمحلول بالتقليب لمدة م ساعات عند صفر درجة مئوية ثم تخفيفه بأسيتات إيثيل وغسيله بالماء. وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام THF أسيتات إيثيل (بنسبة )١ :١ وتم تحفيف الطبقات العضوية المتجمعة 1 على كبريتات مغنيسيوم. وثمت تنقية البقية الي تم الحصول عليها عند الترشيح والتبخير عن طريق كروماتوجراف Jo) سيليكاجل» ومن ١ إلى 705 ميثانول في داي كلورو ميثان) وتم فصل الناتج الذي تم Jl) مجموعة أسيل أحادية عليه من المادة الأقل قطبية المدخل عليها
- ارو بجموعة أسيل ثنائية وال تم إنتاجها أيضاً بمقدار ضئيل. ولقد أدى تبخير الناتج الذي يحتري على قطفات وسحق للمادة الصلبة الناتجة باستخدام داي إيثيل إيثر إلى الحصول على مركب ١٠١ العنوان كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة )020 ,+ جم)» عند نقطة انصهار مقدارها درجة مفوية.
MS ( ESP ): 574 (MH) for Co8H24FN70¢ ° 'H-NMR(500 MHz, DMSO-dg) 8: 3.53 — 3.55 (m, 2H); 3.94 — 3.99 (m, 2H); 4.28 - 4.32 (m, 2H); 4.42 (dd, 1H); 4.85 — 4.90 (m, 3H); 5.18 (m, 1H); 5.68 (d, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.56 — 7.60 (m, 2H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.05 (bd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.33 (bd, 1H); 8.82 (m, 2H); 9.14 (bs, 1H). (OA) مثال رقم ٠ يلإ th أ و كسازوليدين بس —Y \— يل ميثيل) ١ ترايازول —Y 7 بات - يل] - ؟ - ٠ - داي هيدر وأيز و كسازول mo 4 - فينيل { بيريدين -- ؟ - يل) هيدرو كسي ١ J - ميئو كسي إشل كربونات. F 0 0 DOO حسم N= = NZ 3 6 H Veo Ht] -r—Reyi__ o£ رمي -- ه - ١ - SH ؟ - داي هيدر و كسي إيثيل] — 4 0 - داي هيد روأيز و كسازول - ٠ - يل) بيريدين - ؟ - يل) - م - فلورو فينيل] - ه - (11ز - YY ١ -- ترايازول - ١ - يل ميل - د ؟
ved - - أو كسازوليدين — ؟ = أون (مثال رقم 5١ ,+ جي 87 ,+ ملي مول) في YYDMF مل) وبيريدين (5,» مل» LY ملي مول). وتم تبريد المحلول oo صفر درجة Cy ste إضافة ؟ - ميثوكسي إيثيل كلوريد فورمات nV) مل» ١,7 ملي مول). وتم gl للمحلول بالتقليب لمدة ساعة عند صفر درجة مئوية ثم تمت إضافة قطفة ثانية من ميثو كسي ٠ إيثيل كلوريد فورمات ١,7 de se) ملي مول). وتم السماح لخليط التفاعل بالمتابعة ض لمدة 405 دقيقة إضافية عند صفر درجة Edge تخميده بإضافة ١ مل ميثانول. وبعد التقليب لمدة دقائق؛ ثم صب الخليط في slo واستخلاصه بأسيتات إيثيل. وتم غسيل الطبقة العضوية J los ملحي وبتحفيفها على كبريتات مغنيسيوم. وتمت تنقية البقية الي تم الحصول عليها عند الترشيح والتبخير عن طريق كروماتوجراف (على سيليكاجل» ومن ١ إلى 70٠١ ٠ ميثانول في داي كلورو ميثان) وتم فصل الناتج الذي تم إدخال مجموعة أسيل أحادي عليه عن المادة الأقل قطبية المدحل عليها بجموعة أسيل ثنائية lly تم إنتاجها Lal تمقدار ضئيل. ولقد أدى تبخير الناتج الذي يحتوي على قطفات وسحق للمادة الصلبة النائحة بامستخدام داي إيثيل )2 إلى الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة
Age درجة ١7 © وكانت نقطة الإنصهار عند (pr +, 00)
MS (ESP): 571 (MH") for «ملتتبيتام Vo '"H-NMR(500 MHz, DMSO-d) 8: 3.25 (s, 3H); 3.46 — 3.53 (m, 4H); 3.82 (m, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.07 (dd, 1H); 4.17 — 4.21 (m, 3H); 4.30 (t, 1H); 4.70 — 4.75 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.61 (d, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.06 (bd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.83 (s, 1H).
Ae مثال رقم )129 ملح تتراكيس أمونيوم» إستر مونو -(لة) - TT TY TRO] زرفي - [؟ - فلورو - 4 - (3 - أوكسو - * <- ١[ 7 ؟] ترايازول - ١ يل ميئهل - أ وكسازوليدين - © - يل) - [Jed - بيريدين - ؟ - يل) - ct * - داي هيدرو - ٠ أيز و كسازول - ٠ه (hm - ؟ - فوسفون و كسي - إيثيل] لحمض فوسفوريك.
Wer من N F 1
NH+ O EOE 2 HH 0 ws ws تم رفع إستر داي -- تيرت - بيوتيل - إستر TY TRY) - fl (داي - تيرت - بيوتوكسي - فوسفوريل أوكسي) = Re) - ؟ = (© - })30( - [؟ - فلورو - ؛ - (؟ - أوكسو = [ror a] me ترايازول - ١ - يل ميثيل - أو كسازوليدين - + ٠ - يل) - فينيل] بيريدين - ؟ - يل) - mot داي هيدرو - أيز و كسازول - ه - يل) لحمض فوسفوريك VTY) + جم) في ميثانول VY) مل). وتم إلى ذلك إضافة Jz من HCL 4 عياري في داي أوكسان V) مل) وتم السماح للمحلول الناتج ذى اللون الأصفر بالتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. وتمت إزالة oll في الفراغ للححصول على الرغوة الصفراء الي تم سحقها في ميثانول داي إيثيل إثير وترشيحها للحصول على مادة ١ صلبة صفراء» حمض داي فوسفوريك TT) ,+ جم) كم ركب وسيط. وتم بعد ذلك إذابة
- 11٠ ©
Cig مركز (؛ مل) Sb مل) ومحلول هيدرو كسيد أمونيوم A) الوسيط في ماء STA جم). وتم بعدئذ سحق المادة الصلبة في +, TTY) بالتجميد للحصول على مادة صلبة صفراء جم). +, Y19) ميثانول وترشيحها للحصول على مسحوق اصفر فاتح
Mp: 175-180 °C (decomp.)
MS (APCI): 629.12 (MH") for C2,HpFN¢O1,P, ° 'H-NMR (D,0) 6: 3.59 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 4.06 (m, 3H); 4.31 (m, 2H); 4.90 (m, 1H); 4.93 (m, 1H); 5.11 (m 1H); 5.22 (m, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.06 (m, 2H); 8.68 (s, 1H). تيرت - بيوتوكسي TEN) TY TRY) - إستر داي -- تيرت - بيوتيل -- إستر إيثيل [؟ - فلورو -؟- - (so) mV) - ؟ (RO) - فوسفوريل أوكسي) - ٠ - يل ميثيل = وكسازوليدين - ؟ - يل) - ١ - ترايازول [ry a] me - أوكسو يل) لحمض - ٠ - داي هيدرو - أيز و كسازول me 4 = {hm فينيل] بيريدين -- ؟ فوسفوريك. بلا F 0 . JO “OL — - “Pe. ~-N pS a مدن بت 0 oad pa A NZ 2 JH لم Sa,
“yay - تم رفع رمعم - A] =r رمي - ١ - RVD] =o ؟ - داي هيدر وكسي [Jad - 4) ه - داي هيدر وأيز و كسازول - © - يل بيريدين - mT يل) = - فلورو فينيل] — ه - (111- mY YO ترايازول - mV ميل - +3١ - أ و كسازوليدين - ؟ - أو (مثال رقم )0 187 جم 10 ملي مول) في 3,5 مل ٠ ل 1 - داي ميثيل فورماميد وبعد التبريد om صفر درجة مثوية (حمام خارجي في ماء مثلج)»؛ تمت إضافة داي — تيرت - بيوتيل داي إيثيل أميدو فوسفيت ede ١,١( 3,7 ملي مول) عن طريق محقنة؛ متبوعاً بإضافة ١١ مل من محلول 963 بالوزن من 11 - تترازول في أسيتونيتريل TLV) ملي مول). وبعد التقليب عند صفر درجة مئوية AS دقائق» ثمت إزالة حمام الماء المثلج وتم السماح لخليط التفاعل بالتقليب لمدة ساعتين. وتم بعد ذلك تبريد خليط ٠ التفاعل حىئ — VA درجة مئوية (حمام خحارجي لاسيتون في تلج جاف) قبل إضافة -ممحض «- كلورو Elgin )20 جم 3,7 ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل عند - VA درجة Aste لمدة £0 دقيقة قبل التخميد يمحلول يو كبريتات صوديوم مائي. وت إزالة حمام الأسيتون في الثلج OU وتم السمح لخليط التفاعل بالتدفقة om درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف خليط التفاعل بأسيتات إيثيل وماء وتم فصل الطبقات. وتم استخلاص ١ الطور الماثي مرتين بأسيتات إينيل وتم غسيل الطبقات العضوية المندبحة مرتين باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ومرة باستخدام محلول ملحي. وتم تجغيف الطبقات العضوية على كبريتات مغنيسيوم وترشيحها وتركيزها في الفراغ للحصول على زيت أصفر فاتح Y) 20 ,+ جم). وتمت تنقية الناتج الخام بكروماتوجراف وميض على سيليكا جل باستخدام تدريج من 705 ميثانول في داي كلورو ميثان إلل 701,5 ميثانول في داي كلورو x ميثان للحصول على ناتج العنوان (7 7/7 جم),
17 7
MS (APCI): 853.3 (MH") for C33HssFNsO1,P; "H-NMR (DMSO-dg) 8: 1.23 ) 9H); 1.25 (s, 9H); 1.29 (s, 18H); 3.44 (d, 1H); 3.48 (s, 1H); 3.62 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.16 (m, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.72 (d, 2H); 4.82 (m, 1H); 5.04 (m, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.56 (t, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.86 (d, 1H); 7.94 (m, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.69 (s, 1H). ° مثال رقم (60): (Ro) - ؟ - © - فلورو - 4 - ]= ((ه8) - ه - =D] هيدروكسي (sl ثيو | ميثيل) — ct 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل) بيوريدين - ؟ - يل] فينيل) - # - (111- FA ١ - ترايازول ١ - يل ميثيل) A ar - أ وكسازوليدين 0٠ حال - أون. F 'Q HOO I) - م oS إذابة Re) © - (» - فلورو - 4 - =f [(ه8) = =o (هيدر وكسي ميثيل) ct - 5 - داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل] بيريدين - © - يل) فيل - ٠ - ١ SHY) 7 © - ترايازول ١ - يل ميثيل) YO = أوكسازوليدين = ؟ = أون ١18 (or 4,7) ve ملي مول) في DMF )© مل) مع التسخين؛ ثم السماح بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. وثمت إضافة تراي فينيل فوسفين ٠١7 TY) ملي مول) وتتراكلوريد كربون 1,7١ oe TH) ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة go دقيقة. وتم تخفيف المحلول بأسيتات إيثيل وغسيله مرتين بماء ثم بكلوريد صوديوم مشبع
وتحفيفه على كبريتات صوديوم وتبخيره. ولقد أدت التنقية بكروماتوجراف عمود (على سيليكاجل» ومن ١ إلى 70٠١ ميثانول في داي كلورو ميثان إلى الحصول على (RO) - (؛ - 41 - [(ه9) - me (كلورو ميثيل) - 4 ٠ - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين - » - {bh -- © - فلورو YoY -111( =o — (Jed - ترايازول kV ميثيل) = - أوكسازوليدين = ؟ = أون TV) ,+ جم وتم خلط هذه المادة
من مع أكسيد تراى فينيل فوسفين وتم استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. وتم دمج mo mS] - +1 - ( - © - (RO) (كلورو ٠ ct = (Ji - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين - ؟ - يل) = - فلورو فينيل - ه - TTY SHY) ترايازول VT - يل ميثيل) YO = أوكسازوليدين - ؟ = Of Ye ٠ بحي TTS ملي مول)» Ya - مركابتو إيثانول ١,43 Jo) ملي (Jar وكربونات بوتاسيوم YT oF YAY) ملي (dar ويوديد تترا بيوتيل أمونيوم ١( - ؟ بجم مقدار تحفيزي) Y) DMF مل) وتسخينها حى ٠ © درجة مئوية لمدة ١7 ساعة. وتمت إضافة جزء إضافي من ؟ = م ركابتو إيثانول ٠,١( مل» ١.47 ملي مول) وتم تسخين الخليط عند . 5 درجة dy pte لمدة YE ساعة أخرى. وتم تخفيف a Jd بأسيتونيتريل 5 ١ ترشيحه وتبخيره. ولقد أدت التنقية بكروماتوجراف عمود (على سيليكاجل» ومن ؟ إل ٠ أسيتو نيتريل في أسيتات إيشثيل) إلى الحصول على المادة الصلبة الي عت معالجتها Ol Sl الصوتية وسحقها باستخدام ؟ مل ١ :١ أسيتات إيثيل: إثير. وتم بتلك الطريقة الحصول على Re) - - زم - فلور tm [- - ررمق حه - زز؟ - هيدر وكسي إيثيل) ثيو] ميثيل) — oct - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل) بيريدين
-715 © - 3 يل مييسل -د - ١- ترايازول - 3 7 ١ -111( - يل] فينيل) - ه - » - بحم): وكانت نقطة Vet) ضاربة للصفرة slay أ وكسازوليدين — ؟ — أون كمادة صلبة درجة مئوية. ١167 الإنصهار عند
MS (electrospray): 499 (M+1) for C23H23FNsO4S 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d) 8: 2.66 (t, 2H); 2.79 — 2.89 (m, 2H); 3.31 (m, 3H); > 3.55 (bt, 2H); 3.58 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1 H); 4.30 (t, 1 H); 4.79 (bt, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.96 (m, 1H); 5.19 (m, 1 H); 7.42 (dd, 1 H); 7.59 (dd, 1 H); 7.69 (t, 1 H); 7.77 ) 1 H); 7.99 (d, 1H); 8.06 (d, 1 H); 8.18 (s, 1 H); 8.82 (s, 1 H). وتم تحضير المركبات الوسيطة لهذا المثال كالتالي: —r— Re) 0٠ فلورو - ء - (SO N= — 0 — (هيدر و كسي ميثيل) = 4 ه - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين - ؟ - يل) فينيل) - =o (11ت- ١ YoY ترايازول ١ - يل ميثيل) =F A أو كسازوليدين - ؟ - أون. F 0 — الذي pm © - اي AN كم > تم دمج وتعليق )80( TY )0 - برومو بيريدين - ؟ - يل) - 4 mo داي هيدرو Pl - جم 1.08 ملي مول ورمع -؟ TV) أيز وكسازول = 5 - يل] ميثانول ١ - داي أ و كسلبورولان - ؟ - ¥ (FV تترا ميثيل - © 0 4 cg) - 4 - فلورو - - ٠ ١ = يل مييل - ١- ؟ - ترايازول 1 ١ SHY) mo - يل) فينيل] ملي مول)»؛ وكربونات ١,4 جم TO OY مثال رقم ail) أ وكسازوليدين = ؟ - أون
بوتاسيوم +N) جم» 4,5 ملي مول)» وتتراكيس (تراى فينيل فوسفينو) بالاديوم (0) (١ر؛ جم ١.04 ملي مول) في V) DMF مل) وماء ١( مل). وتم تسخين الخليط عند Vo درجة مثوية لمدة ساعتين ثم صبه في ماء بارد Yo) مل). وتم تجميع المواد الصلبة المتتشضكلة وشطفها sli وغسيلها بداي كلورو ميثان XY) ١٠مل) وتم بعدئذ إذابة المواد الصلبة في ٠ تراي فلورو إيثانول دافئ (Jo Y) وتنقيته بعد ذلك بكروماتوجراف عمود» مع تصفية باستخدام 70/8 ميثانول في داي كلورو ميثان للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة
VAY) slay 5+ جم). MS (ESP): 439.22 (M-+1) for C3 1H9FN¢O4 NMR (300Mz)(DMSO-dg) 8: 3.36 — 3.58 (m, 4H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.78 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (t, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 0٠ (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.78 (s, 1H). 7.77 )89( = 3 - )0 - برومو بيريدين - ؟ - يل) = et 0 - داي هيدرو أيز و كسازول
= - يل] ميثانول.
حيار o-N JOA) 0 ١ تمت إذابة [(ه8) - 3 - (ه - برومو بيريدين - ؟ - يل) al داي هيدرو أيز و كسازول = 0 [Je ميثيل بيوتيرات (المركب الروسيط VLAN )٠١( جي ٠.01
مول) في ميثانول ١١١( مل). وتمت إضافة هيدر وكسيد صوديوم مائي + 705 )1 ,¥ مل 04 مول). وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة Vo دقيقة. وتمت إضافة ١ HCL مولر (Je YO) متبوعاً بالتركيز في الفراغ om حجم إجمالي مقداره ٠٠١ مل
- 1١7 © تقريباً. وتمت إضافة ماء )00 مل (Lo وتم تجميع المادة المترسبة البيضاء وشطفها sl وتم استخلاص ناتج الترشيح مرتين بأسيتات إيثيل وتم تجميع الطبقات العضوية وتحفيفها على كبريتات صوديوم وتبخيرها. وتم تجميع بقية المادة الصلبة وشضطفها باستخدام ١:٠١ هكسان: أسيتات إيثيل؛ ثم دبحها مع المادة المترسبة الأولية قبل التجفيف في الفراغ للحصيل على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء متبلورة» ١7,7 جم (7091). ولقد أظهر JE 0 كيرالي وجود أقل من 700,6 من الأيزومر (0). AYR + = [ap وح د جم/ مل في ميثانول). TT (89) (ه - برومو بيريدين - ؟ - يل) - 4 mo داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل] ميثيل بيوتيرات. o-N N=
N 0 [== داك +“ 0 Ve تم تحديد الأيزومر )+( ك (80) بالاعتماد على مقارنة مع .chem.lett. 1993 p.1847 تمت إذابة [© — (ه -- برومو بيريدين -- ؟ - يل) - ct 0 - داي هيدرو أيز و كسازول ض - ه - يل] ميثيل بيوتيرات راسيمي (80 جم YEE مول) في أسيتون )8 مل)» Fy إضافة محلول فوسفات بوتاسيوم منظم ١,١ مولر (بأس هيدروجيني (VA (4 لتر) مع vo تقليب شديد للحصول على محلول أصفر رائق. وتمت إضافة Jd - PS )1,80 جي كتالوج سيجما رقم 1-9156) وتم برفق تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 47 ساعة. وتم تقسيم المحلول إلى ؟ أحجام متساوية مقدارها حوالي 1,76 لتر وتم امستخلاص
ض أ ا كل منها بداي كلورو ميثان ١ XY) لتر) وتم تجفيف الأطوار العضوية المتجمعة على كبريتات صوديوم وتبخيرها. وتم عزل TO) TY (SO) برومو بيريدين - ؟ - يل - ct © - داي هيدرو أيز و كسازول = *# - يل] ميثيل بيوتيرات غير المتفاعل عن طريق كروماتوجراف عمود وميض (9: ١ هكسان: أسيتات إيثيل) كزيت أصفر رائق Yt I) جم )° , $0 Yo . [؟ - )0 — برومو بيريدين -- ؟ - يل) = 4؛ mo داي هيدرو أيز و كسازول - ٠ - يل] ميثيل بيوتيرات. == - “a, 0 PY N / - 6" 0 تمت إضافة © - برومو - 17 - هيدر و كسي بيريدين -- TY كرب و كسيميدويل كلوريد ١98,7 cor £7) ٠ ملي مول) إلى م8:08 (Jo ٠٠١( متبوعا بإضافة أليل بيوتيرات )£0 ١ مل» ٠١٠,4 ملي مول) وتم تبريد المحلول حى صفر درجة مثوية. وتم بعد ذلك إضافة تراى إيثيل أمين Yo) مل» 715,8 ملي (pr في ٠٠١( BOA مل) نقطة نقطة خلال ساعة. وتم بعدئذ السماح لخليط التفاعل بالتقليب لمدة ساعة عند صفر درجة مكوية ثم إضافة ١( EtOAc لتر) بعد ذلك. وثمت إزالة المادة المترسبة بالترشيح في الفراغ وتم تركيز ناتج Vo الترشيح 3 الفراغ للحصول على الناتج )10 (p= 'H-NMR(DMSO-dg) &: 0.81 (t, 3H); 1.43 (m, 2H); 2.24 (t, 2H); 3.21 (dd, 1H); 3.54 (dd, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 5.01 (m, 1H); 7.85 (dd, 1H); 8.12 (dd, 1H); 8.81 (d, 1H).
47ح - 0 برومو - 17 - هيدر و كسي بيريدين - TY كرب و كسيميدويل كلوريد. = حو عر — سعد Cl تمت إذابة 0 - برومو بيريدين -- ؟ - كربالدهيد أوكسيم )£9,0 جم YET ملي مول) في Vo) DMF مل) متبوعاً بإضافة N - كلورو سكسينميد )¥4,0 Y40,0 (or 0 ملي مول). وتم بعد ذلك خحروج فقاقيع غاز HCL في المحلول لمدة 3١ ثانية لبدء التفاعل الذي تم السماح له بعد ذلك بالتقليب لمدة ساعة. وتم غسيل عجينة المرشح يماء مقطر XY) مل) ثم Wadd طوال الليل في فرن خوائي عند درجة حرارة 6١ مغوية (- Yo بوصة )39( للحصول على الناتج كمسحوق أبيض ) 00 جم) . 'H-NMR(300Mz)(CDCl3) 8: 7.73 (d, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 12.74 (s, 1H). NOTE: Lachrymator. \ ملاحظة: مسيل للدموع. مثال رقم (CNY) Re) - 7 - [م - فلورو - 4 - [(ه8) - =o [(تراى فلورو ميثوكسي) ميثيل] - 4» © - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يسل) = ؟ = ببريدينيل] فينيل] = =o TF OY oY HY) ٠ ترايازول ١ - يل ميثيل) OV ؟ - أو كسازوليدين - ؟ - أون.
“yy. - F 0 I-CD ANS كن yo F تمت إذابة / تعليق m0 برومو - TY ((ه8) - m0 [تراى فلورو ميثوكسي) ميثيل] - 4» 5 - داي هيدرو أيز و كسازول TT - يل بيريدين (70* بحم ١,1 ملي مول؛ و (Ro) — 1 < |[ <- فلورو - 4 = ct ct) 0 5 - تتراميثيل FN ؟ - داي ٠ أو كسابورولان - ؟ - يل) فينيل] = [(111- =F 7 ٠ ترايازول ١- - يل مينيسل) ١ - © - أو كسازوليدين — ؟ - أون IY) بحي ١,6 ملي مول) وكربونات صوديوم TVA) بح 4 ,+ ملي مول) في ON 18 - داي ميثيل فورماميد / ماء ٠١( مل .)١ :٠١ وتم نزع الغاز والتنظيف بنتروجين وتمت إضافة تتراليس (تراى فينيل فوسفين) بالاديوم )0( ( 8 بحم ١13 ملي مول). وتم التسخين عند ١١ درجة مثوية لمدة 0 ساعات ثم التبريد ٠ إلى درجة حرارة الغرفة وتم تبخير المذيب. ولقد أدى الكروماتوجراف على سيليكاجل مع داي كلورو ميثان / DMF (بنسبة من ١ Ye إلى )١ :٠١ إلى الحصول على ناتج مقداره 8 بحم )04 (Y0 كمادة صلبة Asie اللون» وكانت نقطة الإنصهار عند 186 درجحة مكوية. sF4NsO4 لامي MS (ESP): 507.44 (MH) for "H-NMR (DMSO-dg) : 3.26-3.37 (m, 1H); 3.63 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.216 vo (m, 3H); 4.86 (d, 2H); 5.07 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); (dd, 1H); 7.76 (brs, 1H); 8.02 (dd, 1H); 8.07 (m, 1H); 8.18 (brs, 1H); 8.83 (s, 7.69 1H).
١ © - وتم تحضير المركبات الوسيطة للمثال رقم )1( كالتالي: 0 برومو mo - (So) — Y= [تراى فلورو ميو كسي) ٠ ct = [to - داي هيدر وأيز و كسازول - © ={ بيريدين. عر )هل 7 F كن مرت متم تعليق ١ 7 — داي برومو = 0 0 — داي ميثيل هيداتوين )1,10 VY (por ,0 ملي مول) في داي كلورو ميثان جاف )1 مل) وتبريده إلى = YA درجة مثوية. fy إضافة م1 )0 — 26770 4 (Uo متبوعاً بإضافة لول من ٠ - [[(ه - =r ره - برومو بيريدين -- ؟ ct - (b= 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - * - يل] ميثيل) 5- ميثيل داي يو كربونات نقطة نقطة VE) بحي خام؛ حوالي ١,54 ملي (se مثلماتم ٠ الحصول عليه فيما بعد) في داي كلورو ميثان )1 مل). وتم تدفئته حي صفر درجة Aste وتقليبه لمدة 45 دقيقة. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام داي كلورو Ota وغسله بمحلول منظم يتكون من NaHCO 0,+ مولر وو80دة18 Yo + مولر (محلول منظم بأس هيدروجيي مضبط ٠١ om مع (KOH وتجفيفه على كبريتات صوديوم. ولقد أدى الكروماتوجراف على سيليكا جل مع هكسانات/ أسيتات إيثيل بنسبة 7: ١ إلى الحصول ve على الناتج كمادة صلبة Asie اللون» 07١ بحم (20/87). (dd, 1H); 3.58 (dd, 1H); 4.21 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 3.25 :ة "H-NMR (DMSO-dg) (m, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.13 (dd, 1H); 8.78 (d, 1H). 5.05
- إلا - ٠ - [[(ه8) - © - (ه - برومو بيريدين - TY يل) - 4 0 - داي هيدرو أيز و كسازول = 0 =[ {Jae 5- ميثيل داي ثيو كربونات Br ل جه 7 Sp On N 7 _S تمت إذابة © - برومو - ؟ - (SO) = 0 - هيدر وكسي ميثيل 8( 0 - داي هيدرو 0 أيز و كسازول - © - يل] بيريدين (0 50 بجي 1,34 ملي مول) ر,1150ين2ه (1 بجي ٠ مول) في نظام JU الطور يتكون من ثنائي كبرتيد كربون (4 مل) وهيدرو كسيد صوديوم مائي ٠ 9058 (4 مل). وتمت إضافة يوديد ميثيل (4 ١ ميكرولتر» 3,٠4 ملي مول) وتم تقليبه بشدة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠ ؟ دقيقة. وتم تخفيفه بداي كلورو ميثان وماء» وتم غسيل الطور العضوي يماء وتحفيفه على كبريتات صوديوم. وتم الحصول ٠ على ميثيل داي ثيو كربونات خام مع محفز إنتقال الطور (47 (of كم) وتم استخدامه بدون تنقية إضافية للخطوة التالية. 310:5 تار MS (ESP): 347.25/ 349.25 (MH) for "H-NMR (DMSO-dg) 8: 2.46 (s, 3H); 3.35 (dd, 1H); 3.61 (dd, 1H); 4.67 (dd, 1H); (dd, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.13 (dd, 1H); 8.78 )4 1H). 4.78 ve - برومو Ym - [(ه8) = 0 - هيدر وكسي ميثيل - 4 glo ههمدرو أيز و كسازول - ؟ - يل] بيريدين
© 17 - هل Br 8 ا للب أنظر تحضير المركب الوسيط )١١( من المركبات الوسيطة (A) و(3) و(١٠) في المثال رقم obs! an مثال رقم (17): ٠ (معم - » - [» - فلورو - 4 - [(ه8) - ه - am ؟ - تراى فلورو إيثوكسي) ميثيل] -- ct 0 — داي هيدرو أيز و كسازول - ¥ - يل) - ¥ - بيريدينيل] [ded = 0 ١ — HY) - 7 © = ترايازول = - يل ميثيل) أ و كسازوليدين = ؟ - أون. F 0
F لاحن ST Po N=N an 2 ل شل كك" مل تم تفاعل 5 - برومو - ؟ - ((ه8) - YH] =o ؟ - تراى فلورو إشوكسي) ٠ ميثيل] - 4 ه - داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل) بيريدين SD | بحي 18 ملي YT Jeli Tmo 0 4 cg) mt - a, b=] =v - (Ro) (Jp داي أو كسابورولان - ؟ - يل) فينيل] = [(111- voy ٠ - ترايازول d= = Vm ميثيل) -- ١ © - أوكسازوليدين - ؟ - أون YAY) بجي TA ملي مول وكربونات صوديوم YAY) بحم 1,١ ملي مول) وتتراكيس (تراى فينيل فوسفين) بللاديوم د (0) YA) عي 4 ملي مولم مثلما تم وصف ذلك في المثال رقم (1). ولقد أدى
TYVE © الكروماتوجراف على سيليكاجل مع داي كلوروميثان/ DMF (بنسبة +17 )١ إلى dyad) على ناتج VAL بحم (7051) كمادة صلبة Ace اللون» وكانت نقطة الانصهار عند ١99 dor yd مثوية. بم مامتلا MS (ESP): 521.47 (MH") for "H-NMR (DMSO-dg) 8: 3.26-3.37 (m, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.70-3.84 (m, 2H); 3.96 6 (dd, 1H); 4.15 (dd, 2H); 4.29 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.95 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (dd, 1H); 7.76 (brs, IH); 8.01 (dd, IH); 8.05 (m, 7.42 1H); 8.18 (brs, 1H); 8.82 (brs, 1H). وتم تحضير المركبات الوسيطة للمثال رقم (17) كالتالي: ٠ © < برومو - ؟ - ((ه8) - YY mo - تراى فلورو إيش وكسي) ميثيل] ct - 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل بيريدين. عر THA 1 Ao JO
تمت إذابة 5 - برومو --؟ - (SO)] - 0 - هيدر وكسي ميثيل - 4 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل] بيريدين (ot 50 ١( 1,934 ملي مول) ١ Vy - (أزو داي ١ كربونيل) داي ببريدين oF AN) 7,84 ملي مول) في بتزين ٠١( مل)؛ وثمت إضافة تريس « - بيوتيل فوسفين (9760 ميكرولتر» 4,088 ملي مول) وتم التقليب لمدة ٠١ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة 7» 7» ؟ - تراى فلورو إيثانول (47 ١, مل ١,4 ملي مول). وتم التقليب لمدة ٠١ دقائق ثم التخفيف ٠١( pd مل) والتقليب طوال الليل.
- ولا - وتم تبخير المذيب تحت التفريغ وتم رفع البقية في تولوين (حوالي 5٠0 مل). وتم ترشيحها وتم وضع ناتج الترشيح على عمود سيليكاجل» مع تصفية باستخدام هكسانات/ أسيتون بنسبة 0 . وتم إعادة الفصل الكروماتوجرافي للناتج الخام على سيليكاجل مع هكسانات/ أسيتات إيثيل بنسبة ١ to للحصول على الناتج كمادة صلبة عديمة اللون عند التجفيف ٠ تحت تفريغ YY Je بجي 7075. (dd, 1H); 3.49 (dd, 1H); 3.70-3.81 (m, 2H); 4.12 (dd, 3.20 :ة 'H-NMR (DMSO-dq) 2H); 4.94 (m, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.12 (dd, 1H); 8.78 (d, 1H). 0 — برومو هه [(ه 0 — مج هيدرو كسي ميثيسل — م 0 - داي [ميدرو أيز و كسازول - 9 - يل] بيريدين ~N == 0 Br \ ٠١ أنظر تحضير المركب الوسيط )١١( من المركبات الوسيطة (80/) و(8) و(١٠) في مثال رقم )17( أدناه. Je رقم (17): =v - Re) [© - فلورو - 4 - [(ه8) - =D} mo ميشوكسي إيشوكسي] ميثيل) ct =o 5 - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل = 3 - بيريدينيل] HY) - 0 = [dad FY ١ - -- ترايازول -- ١ - يل ميثيل) أو كسازوليدين Y= = أون.
- ١ oo
F 0 مسال سر لاسن n=N
No OO \—7 Ais تمت إذابة / تعليق (Ro) — © - [ - فلورو — 4 - [((ه8) — ه - هيدر وكسي ميثيل - 4 5 - داي هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يل) - ؟ = بوريدينيل] فينييل] = ه - ) ال - ل YY — ترايازول ١ يل ميثيل) أ وكسازوليدين — —Y أون ) Yo. بحمء +,0V ملي مول) في DMF جاف )0 مل). وتمت إضافة داي أيزو بروبيل إيثيل أمين YT) ميكرولتر» TY ملي مول)» متبوعا بإضافة كلوريد ميث ركسي إيشوركسي ميثيل VA »"2084©1( ميكرولتر» TA ,+ ملي مول) وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم تبخير المذيب تحت تفريغ. ولقد أدى الكروماتو جراف على سيليكا جل مع أسيتون/ هكسانات بنسبة 7: ١ والترسيب من داي كلورو ميثان/ هكسانات إلى Jad) .70/87 على الناتج كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة» 7,61 مج ٠ داي - ٠ 4 - فلورو - 4 - [((ه8) - 5 - هيدر وكسي ميثيل - ©[ - © - Re) - هيدرو أيز و كسازول - ؟ - يسل) - ؟ - بيوريدينيل] فينييل] - ه
F 0
IHL
HO ١ N 7 شل ٠١ ثم دمج وتعليق TY - ROY] )0 برومو بيريدين - ؟ - يل) - 4 5 - داي هيدرو أيز و كسازول = 0 - يل] ميثانول (المركب الوسيط 1١ 797/7 جمء ٠١8 ملي مول)؛
© 97 - (Re) - © - [© - فلورو - 4 - (4) ot © - تترا ميثهيل GY rT أ و كسابورولان - ؟ - يل) فينيل] - ه - ١ - HY) 7 ؟ - ترايازول - JV ميثيل) — ١ ١ - أوكسازوليدين -- ؟ - أون (المركب الوسيط لا 78ر0 جم 4+ ملي (ds وكربونات بوتاسيوم YY) جم» 4,5 ملي مول)» وتتراكيس (تراى فينيل ف فوسفينو) بالاديوم (0) )1+ جم ١.04 ملي مول) في VIDMF مل) وماء ١( مل). وتم تسخين الخليط عند ١/5 درجة مثوية لمدة ساعتين ثم صبه في ماء بارد (JY) وتم تجميع المواد الصلبة المتشكلة وشطفها UL وغسيلها بداي كلورو ميثان ٠١ XY) مل) وتم بعد ذلك إذابة المواد الصلبة في تراى فلورو إيثانول دافئ )¥ (Jo والتنقية أيضاً بكروملتوجراف عمود» مع تصفية باستخدام YO ميثانول في داي كلورو ميثان للحصول على مركب ٠ العنوان كمادة صلبة بيضاء VAT) جم). MS (ESP): 439.22 (M+1) for Cy1HoFNeOs
NMR(300Mz)(DMSO-de) 6: 3.36 — 3.58 (m, 4H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 ) 1H); 4.78 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (t, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.78 (s, 1H). = ؟ - أوكسو - (Jd - فلورو - ©( - © - (RO) المركب الوسيط (1): إستر ١ أ و كسازوليدين = 0 - يل ميثيل لحمض أسيتيك. F 0
O)- $0 - مامح
© 18 - تم بالتقليب تعليق (RO) ؟ - BT) فينيل) ToT هيدرو كسي ميثيل أ وكسازوليدين = ؟ - أون )£0 جم 184 مول» أنظر الطلب الدولي رقم -94 WO 9 الخاص ب (Upjohn في داي كلورو ميثان (400 مل) تحت نيتروجين. وتمت إضافة تراى إيثيل أمين TY) جم YA ,+ مول) و4 - داي ميثيل أمينو بيريدين )7+ cor 4,9 ٠ ملي مول) وتبع ذلك إضافة النميدريد أسيتيك نقطة نقطة )1 ١198 cor Yo, مول) خلال ©٠ دقيقة وأستمر التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة VA ساعة. co fy إضافة بيكربونات صوديوم مائي مشبع (Jo You) وفصل الطور العضوي وغسيله باستخدام 7 ثنائي فوسفات صوديوم وتحفيفه (على كبريتات مغنيسيوم) وترشيحه وتبخيره للحصول على الناتج المطلوب (49,7 جم) كزيت. MS (ESP): 254 (MH") for C,H ,FNO, vs NMR(300MHz) (CDCl3) 8: 2.02 (s, 3H); 3.84 (dd, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.25 (dd, 1H); (dd, 1H); 4.95 (m, 1H); 6.95 (td, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.51 (d, IH). 4.32 المركب الوسيط (7): إستر TY TRO) (© - فلورو - 4 - يودو - فينيل) - TY أوكسو - أ وكسازوليدين = 0 = يل ميثيل لحمض أسيتيك. F 0 yo محال 0 AN N00
© - نمت إذابة إستر TY (RO) (© - فلورو - فينيل) = =X أوكسو = أ وكسازوليدين - ٠ - يل ميثيل لحمض أسيتيك (المركب الوسيط ١6,7 »)١( جم» ٠0 ملي مول) في خليط من كلوروفورم ٠٠١( مل) وأسيتونيتريل ٠٠١( مل) تحت نيتروجين» وتمت إضافة تراى فلورو أسيتات فضة )1,47 جم الا ملي مول). وتمت إضافة يود 18,010 جيء VY ٠ ملي مول) على أجزاء خلال 3٠ دقيقة لتقليب المحلول بشدة وأستمر التقليب عند درجحة الحرارة المحيطة لمدة YA ساعة. وحيث لم يتم إكتمال التفاعل» فقد تم إضافة جزء آخر من تراى فلورو أسيتات فضة YE) جم VY ملي مول) وأستمر التقليب لمدة VA ساعة. وبعد الترشيح» تمت إضافة الخليط إلى محلول ثي وكبريتات صوديوم ٠00 OF) مل) وداي كلورو ميثان 7٠0( مل) وفصل الطور العضوي وغسيله باستخدام تيو كبريتات صوديوم (JY) ٠ ثم بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ٠٠١( مل) ثم محلول ملحي ٠٠١( مل). وتحفيفه (على كبريتات مغنيسيوم) وترشيحه وتبخيره. وتم تعليق الناتج الخام في أيزوهكسان (Jo ٠٠١( وإضافة داي إيثيل إثير كاف لإذابة الشوائب البنية أثناء التقليب لمدة ساعة. ولقد أعطى الترشيح الناتج المطلوب (4,3 ؟ جم) كمادة صلبة صفراء شاحبة. «مالاط تاد MS (ESP): 380 (MH") for NMR(300MHz) (DMSO-dg) 8: 2.03 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.24 (dd, Vo IH); 4.30 (dd, 1H); 4.94 (m, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H) ; 7.84 (t, 1H). ST الوسيط TET BT) TY Re) I(T) يودو فينيل) ToT هيدر و كسي ميثيل أ و كسازوليدين - ؟ - أون .
ال - F Q Devs تمت معالحة إستر (RO) - © - (م - فلورو - 4 - يودو - فينيل) - ١ - أوكسو - أ و كسازوليدين سات بس يل ميثيل لحمض أسيتيك (المر كب الوسيط ) 3 Y,v. جر va ملي مول) باستخدام كربونات بوتاسيوم Yeo) مل) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة Yo ٠ دقيقة ثم معادلته في الحال بإضافة حمض أسيتيك ٠١( مل) وماء (0 ٠ * مل). وتم ترشضيح المادة المترسبة وغسيلها sli وإذابتها في داي كلورو ميثان ١7( لستر)» وغسيل Js) باستخدام بيكربونات صوديوم مشبعة وجحفيفه Je) كبريتات مغنيسيوم) . ولقد أدى الترشيح والتبخير إلى الحصول على الناتج المطلوب YF) جم). ممالاطمتتم MS (ESP): 338 (MH") for NMR (300MHz)(DMSO-dg) 5: 3.53 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.82 (dd, 1H); 4.07 (, ve 1H); 4.70 (m, 1H); 5.20 (t, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.81 (t, 1H). المركب الوسيط (4): [(ه8) -- 3 - TET TT) يودو فينيل) - TY أوكسو - —Y أ و كسازوليدين — 0 — يلأ ميثيل ميثان سلفونات . F 0 ممت Ao. / ا a
TYAY ©
تم تقليب TET ETT) TY (Ro) يودو فينيل) ToT (هيدرو كسي ميثيل) -
١ - أو كسازوليدين - ؟ - أون (المركب الوسيط (7)» 15,0 VEY er ملي
| مول) في داي كلورو ميثان You) مل) عند صفر درجة مثوية. وتمت إضافة تراى Jl أمين )0 V+, جم» ٠١4 ملي مول) متبوعاً بكلوريد ميثان سلفونيل VV, جي 84.0
ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل وتدفئته ببطء حي درجة حرارة ASA وتم تخفيف المحلول الأصفر باستخدام بيكربونات صوديوم وتم استخلاص المركب باستخدام داي كلورو ميثان YOu XT) مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية (على كبريتات مغنيسيرم) وترشيحها وتركيزها للحصول على الناتج lal) كمادة صلبة صفراء فاتحة (0 ,70 جم). 105 تار MS (ESP): 416 (MH) for
'H-NMR(300MHz) (DMSO-d): 3.24 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H); 4.17 ) 1H); 4.43-4.52 (m, ٠ 2H); 4.99-5.03 (m, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H).
المركب الوسيط )10 ROY] - 0 (أزيدو (ie © - (© - فلورو mT يودو
فينيل) = ؟ - أ وكسازوليدين - ؟ - أون. F 8 2 Devs AN,
- 7 ١ - يودو فينيل) - ؟ - أوكسر - 4 - a) - ؟ - Re) تمت إذابة ve أ وكسازوليدين - 0 - يل] ميثيل ميثان سلفونات (المركب الوسيط (4)) 4٠ر1 جم مل). وتمت إضافة أيزيد صوديوم 5 ١( داي ميثيل فورماميد = NN ملي مول) في ١,
© أ ا (57, جم YR, ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة VY مكوية طوال الليل. وتم صب الخليط الأصفر في بيكربونات صوديوم نصف مشبعة واستخلاصه باستخدام أسيتات إيثيل. وتم غسيل الطبقة العضوية ثلاثة مرات بالماء وتجفيفها (على كبريتات مغنيسيوم) وترشيحها وتركيزها للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة صفراء YY) ٠ جم). MS (ESP): 363 (MH") for CoHsFIN,O; '"H-NMR(300MHz) (DMSO-de): 3.72-3.82 (m, 3H); 4.14 (t, 1H); 4.89-4.94 (m, 1H); (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H). 7.22 ST الوسيط TY -- (RO) I(T) (© -- فلورو - 4- يودو فينيل) = A HV) To mY ترايازول - ١ - يل vO (ee وكسازوليدين - ؟ - أون. لحر N=N 0 = في N NE N و تم تقليب [(مع) - ه - (أزيدو ميثيل) — =F (© - فلورو -- 4- يودو فينيل) = Yo) - أو كسازوليدين Y= - أون (المركب الوسيط )0( oor ToT 7,9 ملي مول) في )0 4 - داي أوكسان. وتمت إضافة باي سيكلو [7» ]١ oY هيبتان — 7 0 - دايين 0 (7ر40 EVV Ge ملي مول) وتسخين خليط التفاعل عند ٠٠١ درجة مثوية طوال الليل. وتم ترشيح الخليط الب الناتج وتم الحصول على الناتج المطلوب كمادة صلبة بنية فاتحة VE) جم).
TYAY ©
MS (ESP): 389 (MH") for C1,H;oFIN,O, 'H-NMR(300Mz) (DMSO-ds: 3.90 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.84 (d, 2H); 5.11-5.18 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.82 (t, 1H); 8.17 (s, 1H).
N= فلورو - 4- (4) 4 0 © - تتراميئيل - ©[ - © = (Ro) :)7( المركب الوسيط - ترايازول - 7 ١ mH) - ؟ - داي أو كسابورولان — - يل) فينيل] - ه © ٠ ١ -- يل ميثيل) = “ - أ وكسازوليدين - ؟ - أون. 0 Lr oO Em “ANS
F
تم تعليق mt Tp BT) - 7 TRO) يودو فينيل) TY HY) ToT ترايازول — ١ - يل ميثيل) = »١ 3 - أوكسازوليدين - 3 - أون (الم ركب الوسيط ٠ (1)» ؟ Ger 0000 ملي مول)»؛ وبيس (بيناكولاتو) داي بورون» 7,17 جم VT) ملي مول)»؛ وأسيتات بوتاسيوم» 7,5 جم )¥0,0 ملي مول)» ومعقد 0 ١ - [بيس )$13 فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم (11) داي كلورو TA Olt جم )0,0 ملي مول) في ٠١ (DMSO مل. وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة 8٠ مثوية لمدة 4٠0 دقيقة للحصول على محلول أسود رائق. وتم بعد ذلك إضافة أسيتات إثيل Vou ve مل) وتم ترشيح الخليط من خلال سليت وغسيله باستخدام NaCl مشيع ٠٠١ XY) مل) وتحفيفه على كبريتات صوديوم وتبخيره. وتمت تنقية البقية الغامقة بالكروماتوجراف (على سيليكاجل»ومن ٠ © إل 701٠٠: أسيتات إيثيل في هكسان؛ وتبع ذلك من ١ إلى Yoo
أسيتونيتريل في أسيتات إيثيل) للحصول على الناتج كمادة صلبة سوداء مصفرة متبلرة؛
١8 جم (/709). (ملاحظة — أدت تصفية الشوائب الملونة بشكل كبير في بداية النطاق
الناتج إلى التصفية الممتدة المطلوبة للحصول على الناتج).
NMR(300Mz) (DMSO-ds) 5: 1.28 (s, 12H), 3.91 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.83 (d, 2H);
5.14 (m, 1H); 7.27 (dd, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.16 (s, 1H). :
وبشكل بديل:
ثمت إذابة (RO) -- ؟ — =F) فلورو - 4- يرد نينيل HY) Tom د د —Y
ترايازول -- ١ - يل ميثيل) = »١ ؟ - أ وكسازوليدين = ؟ = أون (الم ركب الوسيط
(7» 5 جم ١7,5 ملي مول)» وبيناكول بوران» 7,8 مل ٠١( ملي مول)»؛ وتراى Jl ٠ أمينء 5,4 مل YA) ملي مول)» وترنس = داي كلورو بيس (تراى فينيل فوسفين) بالاديوم
AY (ID) ,+ جم VT) ملي مول) في داي Ve OLS مل. وتم تسخين الخليط عند
درجة حرارة ٠٠١ مئوية لمدة 80 دقيقة للحصول على محلول أسود» تم تركيزه وإذابته في
أسيتات إيثيل وغسيله ممحلول ملحي وبحفيفه على كبريتات صوديوم وتبخيره. وتمت تنقية
البقية بالكروماتوجراف (على سيليكاجل» ومن صفر إلى 765 ميثانول في داي كلورو ميثان مع 901 تراى إيثيل أمين) للحصول على الناتج كمادة صلبة بنية فاتحة 30.١ جم.
CST الوسيط (8/): 0 -- برومو TNT هيدرو كسي بيريدين -- ؟ -- كرب و كسيميدويل
كلوريد.
yp0 - - الح ~—N HO ا ملا Nd زد Cl تمت إذابة © — برومو بيريدين -- ؟ - كربالدهيد أ وكسيم )£9,0 جم 47,7 7 ملي مول) في (Jo ٠٠١( DMF متبوعة بإضافة 14 — كلورو سكسينميد )74,0 جم؛ 195,8 ملي مول). وتم بعد ذلك خروج فقاقيع غاز HCL في المحلول لمدة ٠ ٠ ثانية لبدء التفاعل والذي تم هه السماح له بعدئذ بالتقليب لمدة ساعة. وتم صب خليط التفاعل 3 ماء مقطر ) ١ لتر) وتم تجميع المادة المترسيبة بترشيح تفريغي . وتم غسيل Lone المرشضح cle مقطر ) Orv X Y مل) ثم تجفيفها طوال الليل في فرن خوائي عند درجة حرارة + مثوية (- 3١ بوصة زثبق) للحصول على الناتج كمسحوق أبيض )00 جم). 'H-NMR(300Mz)(CDCl3) &: 7.73 (d, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 12.74 (s, 1H). NOTE: Lachrymator.
IE ملاحظة: مسيل للدموع. المركب الوسيط (3): [ - (ه — برومو بيريدين - ؟ - يل = ct ٠ه - داي هيدر وأيز و كسازول = 0 = يل] ميثيل بيوتيرات. ~N pi 0 SM) Br . بم ae ~
© - تمت إضافة هك - برومو - TN هيدرو كسي بيريدين - TY كرب و كسيميدويل كلوريد (المر كب الوسيط ١85,7 oor £7 (A) ملي مول) إلى (Je ٠٠١( EtOAc متبوعا بإضافة أليل بيوتيرات ١ EO) مل» ٠١7٠١4 ملي مول) وتم تبريد ا محلول Gm صفر درجة Aste وتم بعد ذلك إضافة تراى إيثيل أمين 7١5,8 Jo Yo) ملي مول) في ٠٠١( EtOAc مل) © نقطة نقطة خلال ساعة. وتم بعدثذ السماح لخليط التفاعل بالتقليب لمدة ساعة عند صفر درجة مثوية ثم تمت إضافة 20/86 ١( لتر). وتمت إزالة المادة المترسبة بترشيح تفريغي وتم تركيز ناتج الترشيح في الفراغ للحصول على الناتج V0) جم). (t, 3H); 1.43 (m, 2H); 2.24 (t, 2H); 3.21 (dd, 1H); 3.54 0.81 :ة 'H-NMR(DMSO-de) (dd, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 5.01 (m, 1H); 7.85 (dd, 1H); 8.12 (dd, 1H); 8.81 (d, 1H). 0 STN الوسيط TO) TY -- )59( :)٠١( برومو TY Thm يل) = ct 0= داي هيدر وأيز و كسازول = 0 - يل] ميثيل بيوتيرات. N= حو or اح د نح 0 تم تحديد الأيزومر )+( ك (S0) بالاعتماد على مقارنة قي Chem.
Lett. 1993 p.1847 ١ تمت إذابة [3 - (ه - برومو بيريدين - ؟ - يل) = 4؛ 0 - داي هيدرو أيز و كسازول - ه <- يل] ميثيل بيوتيرات راسيمي (المركب الوسيط )3( 80 جي YEE مول) في أسيتون (4 (J وتمت إضافة محلول فوسفات بوتاسيوم منظم ١ر١ مولر (بأس هيدروجيي
TYAV ©
حوالي 7) (4 3( مع تقليب شديد للحصول على محلول أصفر رائق. وتمت إضافة PS -
ليباز )£0 ١, جم» كتالوج سيجما رقم 1-9156) وتم برفق تقليب الخليط عند درجة الحرارة
لمحيطة لمدة 47 ساعة. وتم تقسيم المحلول إلى 7 أحجام متساوية مقدارها حوالي 7,76 لتر
وتم استخلاص كل منها بداي كلورو ميثان ١ XY) لتر) وتم (add الأطوار العضوية ٠ المتجمعة على كبريتات صوديوم وتبخيرها. وتم عزل )80( = TO) TY برومو بيريدين —
" - يل) - ٠ ct - داي هيدرو أيز و كسازول = 0 - يل] ميثيل بيوتيرات غير Jeli)
عن طريق كروماتوجراف عمود وميض (4: ١ هكسان: أسيتات إيثيل) كزيت أصفر رائق»
4 جم (27045,0).
المركب الوسيط :)١١( [(ه5) - TT (ه - برومو بيريدين - ؟ - يل) t= ه - داي ٠ هيدر وأيز و كسازول = - يل] ميثانول.
0-1 No 0 LO)
تمت إذابة )80( © - (ه - برومو بيريدين - TY يل) - 4 5 - داي هيدرو
أيز و كسازول — *ه - يل] ميثيل بيوتيرات (المركب الرسيط (١٠)ى ٠.81 em VLAN
مول) في ميثانول ١١( مل). وتمت إضافة هيدر وكسيد صوديوم مائي ٠ 905 (3,7 مل ve 018 مول). وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة Vo sul دقيقة. وتمت إضافة
١ HCL مولر (Ja VO) متبوعاً بالتركيز في الفراغ i ححم إجمالي مقداره ٠٠١ مل
تقريباً. وثمت إضافة ماء )00 مل (LB وتم تجميع المادة المترسبة البيضاء وشطفها ele وتم
استخلاص ناتج الترشيح مرتين بأسيتات إينيل وتم تجميع الطبقات العضوية وتحفيفها على
لما - كبريتات صوديوم وتبخيرها. وتم تجميع بقية المادة الصلبة وشطفها باستخدام ١ :٠١ هكسان: أسيتات إيثيل, ثم دبحها مع المادة المترسبة الأولية قبل التجفيف في الفراغ للحصيل على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء متبلورة» ١7,7 جم (2097). ولقد أظهر تحليل JIS HPLC وجرد أقل من 6ر900 من الأيزومر (). [aly = + و ح ب ٠ جم/ مل في ميثانول). مثال رقم (14): (RO) - » - »© - فلورو - 4 - Tf [(ه8) Sa) mom ميثيل) - 4 ٠ه - داي هيدرو أيزو كسازول Ym - يل] بيريدين - ؟ - يل فينيل) = ه - ١ = HY) 7 ؟ - ترايازول -- ١ - يل ميفيل) = ٠ - أ وكسازوليدين = - أون. F 0 TOO ل PN N= 8 تمت إذابة (Ro) © - (© - فلورو = 4 - =f [(ه8) = 0 = (هيدر و كسي ميثيل) - 4 5 - داي هيدرو أيز و كسازول - © - يل] بيريدين - ؟ - يل) فينيل - ٠ - TY) - HY) ترايازول -- ١ - يل ميثيل) = =v) أو كسازوليدين - ؟ - Of (أنظر مثال رقم (IF) 70 جم 47 ملي مول) في TV) DMF مل) مع asad ١ التبريد om درجة حرارة صفر مئوية. وتمت إضافة يوديد ميثيل )0,1 مل» 4,8 ملي مول) ثم هيدريد صوديوم (بتشتت 7070 في زيت معدني» 40 بحم ٠.١ ملي مول) وتم تقلبيب المعلق والسماح له بالتدفة eda حي درجة حرارة الغرفة خلال ساعتين, ثم التقليب لمدة 0
“YAR ©
ساعات أخرى. وتم بعناية تخفيف الخليط بماء واستخلاصه بأسيتات إيشيل. وتم غسيل الطبقة العضوية بكلوريد صوديوم مشبع» وتحفيفها على كبريتات صوديوم وتبخيرها وتنقيتها عن طريق كروماتوجراف Jo) سيليكاجل» ومن jo إلى 708 ميثانول في داي كلورو ميثان). ولقد أدى تبخير الناتج الذي يحتوي على قطفات وسحق للمادة الصلبة EU بداي إيئهيل
٠ إيثر: داي كلورو ميثان: ميثانول (بنسبة بحوالي 10 10 )١ إلى الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيج (of ٠٠١( بناتج 7047) وكانت نقطة الإنصهار عند 16١ درجة مئوية. ملت متامدي MS (electrospray): 453 (MH") for
"H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) 8: 3.25 (dd, 1H); 3.30 (s, 3H); 3.50 (m, 3H); 3.96 (dd,
1H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.91 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd,
1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.81 (s, 1H). ١
تحضير بديل للمثال رقم (14):
تمت إذابة TO) TT - (SO) برومو بيريدين - TY يل) = 4 ٠ - داي
هيدر وأيز و كسازول = 0 = [Je ميثانول (المركب الوسيط )١١( للمثال رقم )0( Yo) جم؛ AVY ملي مول) في YO) THE مل) ثم التبريد حي صفر درجة مئوية. وتمت إضافة ve يوديد ميثيل (5 مل» YE ملي مول) ثم هيدريد صوديوم (مشتت 9010 في زيت معدن6 07 جي VE ملي مول) وتم تقليب المعلق والسماح له ABUL ببطء p> درجة حرارة الغرفة خلال VA ساعة. وتم بعناية تخفيف الخليط بماء و[110 ١ مولر وامستخلاصه بداي كلورو ميثان. وتم غسيل الطبقة العضوية بكلوريد صوديوم مشبع؛ وتحفيفها على كبريتات صوديوم وتبخيرها وتنقيتها عن طريق كروماتوجراف (على سيليكاجل» ومن ١ » إلى 9070 أسيتات إيثيل في هكسانات). ولقد أدى تبخير الناتج الذي يحتوي على قطفات
الو والتجفيف في الفراغ إلى الحصول على )89( - TY (ه - برومو بيريدين - ؟ - يل) ct - 0 — داي هيدر وأيز و كسازول = 0 - يل] ميثانول كمادة صلبة بيضاء شمعية (p> VAT)
"H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) :ة 3.18 (dd, 1H); 3.28 (s, 3H); 3.42 — 3.52 (m, 3H);
4.89 (m, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.11 (dd, 1H); 8.77 (d, 1H). 5 داي - ٠ 4 — برومو بوريدين - ؟ - يل — 0) - T= (SO) وتم دمج
هيد روأيز و كسازول = [ho ميثانول VLA) جم» 4,64 ملي مول ورمع - 3 -
[© -- فلورو - 4 - (4) B= © 0 cf ميثيل = (FO) ؟ = داي أ و كسابورولان -
ض " - يلي فينيل] - ar A - 111( - ٠ © - ترايازول - ١ -يل ميل - YO ٠ أوكسازوليدين — ؟ - أون ( المركب الوسيط () للمثال رقم )1( VV جي TAY ملي (dpe وكربونات بوتاسيوم (9,؟ جم؛ 7١ ملي مول)» وتتراكيس (تراى فينيل فوسفين) بالاديوم (0) )2,0 جم ١,47 ملي مول) في YO) DMF مل) وماء مقطر (؟
مل) 5 التسخين حىئ درجة حرارة ٠ 8 مئوية لمدة ساعة. وتم صب خليط التفاعل في ماء
وتم جمع المادة المترسبة وشطفها el ثم pl) وكانت نسبة الإثير إلى الميثانول = Ni) وتمت
١ إذابة المعجون الناتج في أقل مقدار من 7» YOY - تراى فلورو إيثانول وترشيحه من خلال حشوة سيليكاجل (0 5 جم)؛ مع الشطف باستخدام 268 ميثانول في داي كلورو Olen وتم تبخير المحلول وتنقيته أيضا بكروماتوجراف عمود»؛ مع 1,0 = 709 ميشانول/داي كلورو ميثان للحصول على البقية الخام الي ثمت إذابتها في داي كلورو ميثان V0) مل) ثم ترسيبها بأسيتات إيثيل ٠٠١( مل). وتمت تدفئة المعلق ومعالجته بالموجات الصوتية ثم جمجع x. المادة الصلبة الناتجة وشطفها بأسيتات إيثيل وداي إيثيل إثير وتجفيفها في الفراغ عند درجحة
- 4١ 7 المادة الصلبة الناتجة وشطفها بأسيتات إيثيل وداي إيثيل إثير وتجفيفها في الفراغ عند درجحة 4 - يل) TY - (ه - برومو بيريدين TY - مثوية للحصول على [(ه8) ١0 حرارة جم - داي هيدروأيرو كسازول — 0 __ يلأ ميثانول كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة درجة مغوية. ١١77 وكانت نقطة الإنصهار عند
MS (electrospray): 453 (MH") for C,H, بمملات ° "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) 8: 3.25 (dd, 1H); 3.30 (s, 3H); 3.50 (m, 3H); 3.96 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.91 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.81 (s, 1H).
Claims (1)
17 7 عناصر الحماية بالماء في الكائن الحى؛ Y (R,a)m ~~ C ); B
>. 7 Rb 0) 0-0" حيث © في الصيغة )1( تكون مجموعة باي أريل $ GRC Se Neer © يكونان كل على حدة حلقات أريل أو أريل غير متجانس بحيث Oy © حيث . إل 0 أدناه: D يتم تمثيل المجموعة © بأي واحدة من المجموعات من y Ra, R,a Rp Aa R.a Rb Ae R,a Rb a SU Gl SNS Gl ا 5 نج 7 \ 8س A Ra Raa Rgb Reb Rab’ D E F Ra Ra Rp Ra RARb Ra, RaRp 37 سد 5 B الو J A 08 08 5 N= \ 7 =N Rega’ Reb Ra’ Rb G H 1 Ra Ra Rp Ra’ R.a Rb" Ra Ra Rb سيت a = = \ TE 30-3 N= JN N N FN Ra’ Rb Rea’ Rb" Ra Ra Rgb J K L Ra R,a Rb 88 نامة '8ر8 Ra’ R,a Rab TN / 0 / ٠١ Hh Hn تبت Ra Rea Rea’ Ra’ M N 0 AY] حيث يتم توصيل المجموعات من 0 إلى 0 مع الحلقات م و38 في الاتجاه ١"
yar - - "0 ©) و(ه"عم] المبين: NV 8 حيث يتم اختيار A و3 كل على حدة من: it} }1 yo 0 PN IN, Ing 0 م“ NT and —/ ما yy حيث يتم ربط م مثلما هو مبين في الصيغة ([) عن طريق الموضع ٠7 مع yy الحلقة © للمجموعة © ويوجد بها استبدال بشكل مستقل في الموضعين ؛ وه yy, مثلما هو مبين في الصيغة )1( بواسطة واحدة أو أكثر من المستبدلات ~Riam yg + وحيث يتم ربط 8 مثلما هو مبين في (Deal عن طريق Vee مع الحلقة "© للمجموعة © ويوجد بها استبدال بشكل مستقل في الموضع - © مثلما yy هو مبين في الصيغة (I) بواسطة المستبدل CCHRib Rebs Rob YY يتم اختيار ما كل على حدة من Cly Fy H و0146 ¢CF;y Ety Mes yy تيع Rey يتم اختيارهما كل على حدة من H و0148 (CF Ets Mes Reay Roa Ys يتم اختيارهما كل على حدة من SMey OMey Cly Fy Bry H ‘CFys Ets Mes Yo Read's Roa’ vq يتم اختيارهما كل على حدة من ¢CF3 Ety Mey SMe OMey H Riay Ria yy يتم اختيارهما كل على حدة من (Crs H ألكيل CLy Fy Bry (CLs 011/7 va الك وكسي (CL) - SOs الكيل (حيث =n صفر أو ١ أو ؟) vq وأمينو (Cras أالكيل كربونيل أمينو ونيترو وسيانو CHO - و60 = (Cra)
.م الكيل 3 (C14) ~CONHy —CONH, الكيل؛ Ria v1 واويع[ يتم اختيارهما كل على حدة من (Cros H ألكيل OHy vy ((م©) الك وكسي JS (Clay ثبو وأمينو (Cray الكيل كربونيل أمينو vv ونيترو وسيانو (C14) = CO» = CHO ألكيل 3 (Ci4) ~CONH 3 ~CONHa rg الكيل؛
vo حيث يتم أحل واحدة من Ria أو Rsa أو Ria’ أو لدي مع المستبدل Ria عند 1 الموضع = 4 Adil ويمكن للحلقتين A و© تشكيل حلقة من ه إلى ” ١ أعضاء؛ YA حيث يمكن وجود استبدال اختياري في أي مجموعة (Cla) ألكيل بواسطة 2 OH 4 و(مر) الك وكسي و,(8)0 = (Cla) الكيل (حيث =n صفر أو ١ أو ؟) 6 أو lw ١ حيث أنه عندما تكون الحلقة © عبارة عن حلقة بيريدين (أي» عندما Oy SS 8 المجموعة © عبارة عن بجموعة 11 أو 1 أو 1 أو عا أو SIN 0(« فإنه يمكن أن يتم Y 8 بشكل اختياري أكسدة نيتروجين الحلقة إلى 13 -- أكسيد؛ 4 عن يتم اختيارها على حدة من Rial إلى Ria أدناه: go 1ر: AR25 AR1 Oy SG رمتظه AR3bs AR3as AR3s AR2bs AR4as AR4y £1 ربل ‘CY24 EV 8:82: تكون سيانو وكربوكسي و( ©) الكوكسي كربويل EA و سبع( - [حيث W تكون © أو 8 Rwy Ry وتكون كل على 29 حدة 11 أو (مر©) الكيل وحيث يمكن ل Rwy Ry اللذين يتم أخذهما مع 0 الأميد أو ثيو أميد نيتروجين اللذين يتم إرتباطهما Lot تشكيل حلقة من # إلى )0 ل أعضاء مع ذرة غير متجانسة إضافية يتم إنتقاءها بشكل اختياري من AN oY © أو SO), بدلا من ذرة الكربون للحلقة المتشكلة بتلك cam all وحيث أنه . عندما تكون الحلقة الملذدكورة عبارة عن حلقة ببرازين» فإنه يمكن أن يوجد في 4 الحلقة استبدال اختياري على النيتروجين الإضافي بمجموعة يتم اختيارها من JS (Cla) 00 و (Co) سيكلو الكيل (Cra) الكانويل رو000- (Cra) on ألكيل (Cra) SO) ألكيل (حيث —COOARILs (Y of ١ =n ري - (Crs) ov الكيل (JS (Cia) - C(=S)03 [حيث يمكن لأي مستبدل (Cia) الكعيل 0A و(من©) ألكانويل (Cag) s سيكلو ألكيل ذاته أن يوجد فيه استبدال بواسطة 0d سيانو أو هيدر وكسي أو هالو» بشرط ألا يكون ذلك المستبدل على ذرة قريمية
- Yao 7
ا لذرة نيتروجين حلقة الببرازين] وإثنيل (Cray - Yo ألكيل JS و9 = سيانو ١ إثنيل و3 - سيانو - ؟ (Ca) الكيل) Vo JS - يترر Cr) - ١ + الكيل) إتنيل و3 = Crap) ألكيل sel كربونيل) إنيل (Cra) = ١ الكوكسي كربونيل) إثنيل و7 - (ARI) إلثيل و7 = Ys Jl (AR2) -
(AR22) 64 إثيل؛ 58 | قديع: تكون (Crip) ألكيل بها استبدال اختياري بممجموعة واحدة أو أأكثر (تشتمل على استبدال ثنائي مضاعف) يتم اختيارها كل على حدة من 7+ هيدرو كسي ر(ون) ألك و كسي 3 (Cra) ألك و كسي - (Cra) ألك و كسي 3 TA (م©) الكوكسي = (Cr) الكوكسي = (Cra) الكوكسي FSI (Crs 14 كربونيل وفوسفوريل -O-P(O)OH)] ومشتقات (Cra) الكوكسي أحادية ve وثنائية [Lge وفوسفيريل [:(0-7)011- ومشتقات (Cra) الك وكسي أحادية ١ وثائية منها] وأمينو و/أو بما استبدال اختياري بمجموعة واحدة يتم اختيارها من VY كربوكسي وفوسفونات [فوسفونو :(2)0()011- ومشتقات (Cra) الكوكسي vy أحادية وثنائية منها] وفوسفينات -POH)] ومشتقات (Cry) الكوكسي ve أحادية وثنائية منها] وسيانو وهالو وتراى فلورو ميثيل (Craps الكوكسي Vo كربونيل (Crys الكوكسي - (Cra) الكوكسي كربرويل رمن) vn الكوكسي - (Ca) الكوكسي - (Cry الكوكسي كربونيل ر.) vy الكانويل أوكسي (Cla) الك وكسي وكرب وكسي (Cra) الكوكسي؛ وهالر (Cla) VA ألكوكسي»وداي هالو (Clg) ألك و كسي؛ وتراى (Cra) Ar 4 | الكوكسي؛ ومورفولينو - إيشوكسي» TN) ميثيل) ببرازينو = إيشوكسي؛ و7 A --او ” - أو 4 - بيريديل (Clg) الكوكسي» NG ميثيل (إميدازو - ؟ أو © A - يل) «SSH (Cla) وإعيدازو = ١ - يل (Cre) الكو كسي (Cra) AY الكيل أمينو وداي (Cray) ألكيل) أمينو و( ©) الكانويل أمينو = (Crs AY الكوكسي كربوثيل أمينو - (Cr) - N= JS (Cr) - Ny الكانويل 4 | أمينو - ~CEWNRVRWy [حيث W تكون © أو 8 ونا Rwy وتكون كل
Ao على حدة عبارة عن 11 أو (Cr) الكيل وحيث يمكن ل Rwy Rv اللذين يتم AR أخذهما مع الأميد أو ثيوأميد نيتروجين اللذين يتم إرتباطهما (lek تشكيل dil AY من 0 إلى ١ أعضاء مع ذرة غير متجانسة إضافية يتم اختيارها بشكل اختياري IN Ge AA © أو ,(©)8 بدلا من ذرة الكربون للحلقة المتشكلة بتلك الطريفة؛ AQ وحيث أنه عندما تكون الحلقة المذكورة عبارة عن حلقة ببرازين» فإنه يمكن أن A يوجد في الحلقة استبدال اختياري على النيتروجين الإضاي بمجموعة يتم ١ اختيارها من (Cra) ألكيل و(ميع) سيكلو الكيل (Cray الكانويل 7 (00- مرع) أالكيل =S(0)ns مع) الكيل (حث ١ =n أر COOARI (Y ar و8 <- (م©) JIT و8(0ح©- مع) ألكيل] 3 (=NORv) حيث Rv تكون 4 > مثلما سبق تحديدها في هذا الطلب من قبل؛ (Cra) sy ألكيل — S(0),NH 3 (من6) ألكيل م80- (Cl) ألكيل 38 = وفلورو (Cra) الكيل - S(O)NH an وفلورو (Cra) ألكيل )80 (زمنع) الكيل = (Crys N الكيل - ,50 CY2y CYly AV ولد رتعد رتعد AR3-O-5 AR2-O-5 AR1-O3 راعذ AR3-NH-5 AR2-NH-j ARI-NH-j AR3-S(0)y AR2-S(0)gs S(O); 3A
as «(م تكون ١ أو ؟ وه تكون صفر أو ١ أو (Y وأيضا dh المعدلة وعم AR3by AR3ay AR2by ٠ من AR3 5 AR2 الى تحتوي على legs حيث ٠١١ يكن أن يوجد استبدال في أي (Cray الكيل (Cray الكانويل (Crys الكانويل ٠" ول(موع) سيكلو الكيل موجودة في أي مستبدل على Riad ذاتها بواسطة بجموعة ٠" أو بجموعتين يتم اختيارها من سيانو وهيدر وكسي وهالو وأمينو FSI (Cras ٠4 أمينو وداي (Cra) ألكيل أمينو» بشرط ألا يكون ذلك المستبدل على كربون ٠ بجاور للذرة غير المتجانسة إذا (odor
٠ 4دن8: تكون JSUT (Clg) RMC0)0 [حيث لعج تكون اعم أو عه أر ٠١7 فته أو 26م أو JSUT (Cra) أمينو أوبزيل أوكسي - (م) الكيل أر ٠ نافثيل ميثيل أو (Cu) الك وكسي = (Cry SSI (Cr) الك وكسي - (Cl) ٠ ألكوكسي - (Cla) ألك و كسي = (Cray ألك و كسي = (Cra) الكو كسي
© - ٠ - (ن) الك وكسي - (Cra) الكروكسي - (Cra) الكوكسي رمن ١١١١ الكوكسي = (Cra) الك وكسي - (Cra) الك وكسي = (Cra) الك وكسي 3 (Cl) ١ الكوكسي - (Cra) الكوكسي = (Cra) الكوكسي, Cr) ١" الكوكسي = (Clg) الك وكسي JSUT (Crip) (به استبدال اختياري مثلماتم 4 تحديد ذلك بالنسبة ل {(Riad) وإعيدازو = ١ - يل (Cre) الكوكسي (Cra) و٠ ألكيل ومورفولينو - إيشوكسي (Cr) الكيل TNs ميثيل) برازينو إيثوكسي 7 (من©) الكيل و ؟ - i - أو 4 - بيريديل (Cre) الكيل أركسي ١١ (من©) ألكيل و - أو ؟ - أو 4 - بيوريديل (م©) الكيل eal JSC) VIA و - أو - أو 4 - ببريديل (Cre) الكيل Jost (Cl) 64 أو 28 = ميثيل (إعيدازو Y= أو EST Cr) (=F أوكسي (Cra) (JSST ٠٠ ١7١ 5در8: تكون 7 CLy وهيدر و كسي وم ركابتو و(مر) =P) SO) - JIN ١" صفر أو ١ أو (Crug) 08023 (Y الكيل ربندر18<- و0- (Cra) الكانويل ¢—ORja3s YY 4 « تكون صفر أو ١ أو ؟؛ ١١٠ حيث يمكن للمستبدلين Ria عند كل من الموضع - 3 أو الموضع — © للحلقة cA VY واللذين يتم أخذهما معا أن يشكلان حلقة سبيرو من 0 إلى ١ أعضاء؛ ١١١ حيث يمكن للمستبدلين Ria عند كل من الموضعين 4 وه للحلقة A واللذين يتم أخذهما معا أن يشكلان حلقة مندبحة من 0 إلى ١ أعضاء؛ 4 بشرط أنه إذا كانت (Ria) عبارة عن مجموعة استبدال Ria أحادية عند الموضع ٠ --ه للحلقة (A فعندئذ Rja لا تكون 011:6- حيث يتم اختيار X من Rib ٠7١ NYY 9ر8 يتم اختيارها Jiu مستقل من هيدر وكسي أو :08- (تراى (Cr) ATF ألكيل) (حيث يتم اختيار المجموعات الثلاثة ل (Crp) الكيل كل على AYE احدذدة من كل مجموعات (Cr) الكيل المتاحة
حرو - -NRs-C(=W)R; s ٠5 أر —OC(=O)R; ' 85
fan) © Xa م a) , b) and ¢) A Rs TV حيث 177 تكون 0 أو 5؛ NYA بشرط أنه إذا كانت المجموعة © عبارة عن بجموعة 11 أو مبجموعة 1 وإذا كان 4 أحد المستبدلين Reby Rob عبارة عن 11 والآخر عبارة عن F وإذا كانت كل ٠ المستبدلات Roa وديا Ra's Roa'y وديا Rsas واديعا ووم عبارة عن 11 عند ١4١ كل تواجدء فإن بارج عندئذ لا تكون 0(146-)1110-؛ VEY بع يتم اختيارها من هيدروجين أو أمينو أو (Crs) ألكيل أو (Ca) الكيل (به VET استبدال بمجموعات استبدال ١ أو ١ أو 9 يتم اختيارها بشكل مستقل من VEE مثيل وكلورو وبرومو وفلورو وميثوكسي وميثيل ثيو وأزيدو وسيانو) وميثيل VEO (به استبدال ممجموعات استبدال ١ أو ؟ أو ؟ يتم اختيارها بشكل مستقل مئن VET ميثيل وكلورو وبرومو وفلورو وميث و كسي وميثيل يو وهيدرو كسي وبؤيل VEY أوكسي وإيشيل و(مر©) ألكوكسي كربونيل وأزيدر وسيانق أر SUNHRp of -NR)Riz) 54 ونب08- أو SRip أو (Cag) الكنيل أو BSI (Cra) أريل أر 4 أحادي Jy وثلاثي وبر - هالر (Crp) ألكيل أر AK (Cag) (CH ٠ الكيل (Cr) (CHs سيكلو الكنيل» حيث P تكون صفر أو ١ أو RE ١5١ يتم اختيارها من هيدروجين و(03-6) سيكلو JS وفينيل أوكسي كربونيل ٠" وتيرت بيوتوكسي كربونيل وفلوروينيل أوكسي كربونيل وبؤيل أوكسي ٠" كربونيل و(01-6) ألكيل (به استبدال اختياري بسيانو أو (01-4) ألكوكسي 84 كربونيل) ومت0 ومتار0ح- 3 P(O)(ORg)(OR 10) sC(=S)Rs 3 ~C(=0)SRs <=SORpy YOO حيث Rpg Rigs Ros Ry تكون مثلما يتم تحديدها في هذا الطلب ١ فيما بعد؛ ١١ 1181-1 يتم اختيارها من HET-1B 3 HET-1A حيث:
Tyas © ٠8 1187-18 تكون حلقة أريل غير متجانسة من 0 أعضاء متصلة بذرة (C تححوي 4 على من ؟ إلى 4 ذرات غير متجانسة يتم اختيارها بشكل مستقل من 1ر0 Sy ٠ ويوجد في هذه الحلقة استبدال اختياري على ذرة © ممجموعة أوكسو أو VT ثيوكسو» و/أو يوجد في هذه الحلقة استبدال اختياري على أي ذرة © ile 7 بواسطة بجموعة أو مبجموعتين استبدال يتم اختيارها من RT مثلما يتم تحديدما 7 في هذا الطلب فيما بعد و/أو على ذرة نيتروجين متاحة (بشرط ألا تصبح الحلقة 4 بذلك رباعية) بواسطة (SIT (Cra) ٠5 1181-18 تكون حلقة أريل غير متجانسة من 6 أعضاء متصلة بذرة 6 تححوي 14 على ؟ أو ؟ ذرات نيتروجين غير متجانسة»؛ ويوجد في هذه الحلقة استبدال VY اختياري على ذرة © بمجموعة أوكسو أو يوكسو؛ و/أو يوجد في هذه الحلقة VIA استبدال اختياري على أي ذرة © متاحة بواسطة واحدة أو اثنتتين أو ثلاث 4 بجموعات استبدال يتم اختيارها من RT مثلما يتم تحديدها في هذا الطلب فيما 7 بعد و/أو على ذرة نيتروجين متاحة (بشرط ألا تصبح الحلقة بذلك رباعية) AVY بواسطة (Cra) الكيل؛ "7 1187-2 يتم اختيارها من HET-2A و 1131-28 حيث: ١١7" 1187-28 تكون حلقة من 0 أعضاء غير مشبعة كليا أو جزئيا ومتصلة بذرة (N 4 تحتوي إما )١( على من ١ إلى © ذرات نيتروجين غير متجانسة أخرى أو () VVO على ذرة غير متجانسة أخرى يتم اختيارها من 0 و8 مع ذرة يتروجين أخرى 4 اختيارية» ويوجد استبدال اختياري 3 هذه الحلقة على ذرة 0» بخلاف ذرة C AVY الججاورة لذرة Wa JIN بواسطة مجموعة أوكسو أو يوكسو» و/أو يوجد ١8 استبدال اختياري في هذه الحلقة على أي ذرة © متاحة»؛ بخلاف ذرة © المجاورة ala) ING, 148 بواسطة de gest استبدال يتم اختيارها من RT مثلما يتم ٠ تحديدها في هذا الطلب فيما بعد و/أو على ذرة نيتروجين متاحة؛ بخلاف ذرة N VAN المجحاورة لذرة 13 الرابطة (بشرط ألا تصبح الحلقة بذلك رباعية) بواسطة (Cra) SSI ١
Cen - \AY 1181-2585 تكون حلقة داي — هيدرو - أريل غير متجانس مكونة من ١ 4 أعضاء ومتصلة Nod تحتوي على حوالي ثلاثة ذرات نيتروجين غير متجانسة ١5 في الإجمالي (تشتمل على الذرة غير المتجانسة الرابطة)؛ ويوجد في هذه الحلقة 75 استبدال على ذرة © مناسبة بخلاف ذرة © الجاورة لذرة 17 الرابطة» بواسطة VAY أوكسو أو يوكسو و/أو يوجد في هذه الحلقة استبدال اختياري على أي ذرة © 8 متاحة بخلاف ذرة © da) J No do all بواسطة مجموعة استبدال واحدة VAS أو مجموعتين يتم اختيارها بشكل مستقل من RT مثلما يتم تحديدما في هذا 0 الطلب فيما بعد و/أو على ذرة نيتروجين متاحة؛ بخلاف ذرة 17 الجاورة لذرة 1 7 الرابطة (بشرط ألا تصبح الحلقة بذلك رباعية) بواسطة (Cra) الكيل؛ اد RT يتم اختيارها من مستبدل من المجموعة: (RTAL) ٠ هيدروجين وهالوجين (Cra) الك وكسي و(م:©) JS أو كسي ٠54 وز(ه:) الكنيل 5 (Co) الكينيل (Cag) سيكلو الكيل (Cae) سيكلو JS ٠5 و(مر©) ألكيل ثبو وأمينو وأزيدو وسيانو ونيترو وإضافيا (Cry) الك وكسي كربونيل؛ أو (Clg) (RTE2) ١ ألكيل أمينو وداي (Crag) ألكيل أمينو و(مدح) الكنيل أمينو؛ أو RT) 4A يتم اختيارها من المجموعة: 4 (8701 مجموعة JSUT (Crag) الي يوجد بها استبدال اختياري بمستبدل واحد Yo يتم اختياره من هيدر (Crys (oS الك وكسي JST (Crys هو وسيانو 70١ وأزيدو؛ أو ٠٠ (8702 بجموعة SIT (Cy) الي يوجد بها استبدال اختياري يمستبدل واحد 07 يتم اختياره من (Cat) الكنيل أوكسي 5 (C10) سيكلو الكيل ر(ميع) سكار ٠4 ألكنيل؛ أو RT يتم اختيارها من المجموعة: RT) Yeo حلقة أحادية من 4 - أعضاء مشبعة بالكامل» تحتوي على ذرة أو ذرتين VT غير متجانستين يتم اختيارها شكل مستقل من 0 و31 و8 (مؤوكسدة بشكل 0 اختياري) ومتصلة عن طريق نيتروجين الحلقة أو ذرة كربون؛ وحيث أنه عد
Cry - YA كل تواجد لمستبدل RT يحتوي على شق ألكيل أو JST أو الكينيل أو سيكلر JST 5 أو سيكلر ألكنتيل 3 (RTal) أر بقمتع of بنطتع (RTb2) of أر (RTC) YY» فإنه يوجد استبدال اختياري في كل شق على ذرة الكربون المتاحة ١١ بمجموعة استبدال واحدة أو بجموعتين أو ثلاث أو أكثر يتم اختيارها بفضكل ١٠ مستقل من Bry CLy F رتآه ¢«CNy Rg 7١" تكون ماياب ~CONHRj, sf ~COORj; sl =CORy;; of أو —CONRp)Riz) ٠١ أو 6و0 - أو —SO,NHR, أو (دركل)(2 )5011 - أو NO, 9 حيث Riz ووب يكونان مثلما تم تحديدهم في هذا الطلب Loh بعد Ry 7 تكون هيدروجين أو (Cro) of ol ألكيل أب برقت أر ا ماسقا —ORj; sf أب (Cas) 31 =SRyz الكنيل أو (Crs) الكيل أريل YVA أو مونو وداي وتراى وفوق - هالو (Cig) الكيل أر (Cs) (CH) سوكلر 4 ألكيل أو م(2©) (Cag) سيكلو (JSUT حيث © تكون صفر أو ١ أو ؟؛ Ry YY تكون هيدروجين أو (Ca) سيكلو ألكيل أو فينيل أو بؤيل أر (Crs) 7١ ألكانويل أو (Cre) ألكيل (به استبدال اختياري ممجموعات استبدال يتم A اختيارها من (ي©) ألكوكسي كربونيل أو هيدر وكسي أو سيانو أو بحوالي ؟ YYY ذرات هالوجين ~NRysRy6 (حيث Rigs Ris يتم اختيارهما بشكل مستقل من 4 هيدروجين وفينيل (به استبدال اختياري Ze gems استبدال واحدة أو أكثر يم 8 اختيارها من هالوجين (Craps الكيل JSUT (Cras به استبدال بذرة هالوجين YY واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو أكثر) و(مر©) ألكيل (به استبدال اختياري بذرة ل هالوجين واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو (ST وبأي بجموعة SLs (RiRIN YYA بشكل Sle! أخذ Rigs Ris مع ذرة النيتروجين الي يتم ارتباطهما بها لتشكيل 4 حلقة ببروليدينيل أو Jovem أو مورفولينيل)؛ YY وق وديا يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين (Cra) y الكيل؛ YT ريا تكون (Cle) ألكيل أو فينيل؛ TTY دنا ودب يتم اختيارهما بشكل مستقل من هيدروجين وفينيل (به استبدال
0 7 اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من هالوجين (Cra)y 4 ألكيل JSUT (Crys به استبدال بذرة هالوجين واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو Yo أكثر) و(مر) ألكيل (به استبدال اختياري بذرة هالوجين واحدة أو اثنتتين أو yen ثلاثة أو أكثر) أو بأي بجموعة (د:0008:2()8» ويمكن إضافيا أخذ دبع Ris مع 77 ذرة التيتروجين الى يتم ارتباطهما Us لتشكيل حلقة بيروليدينيل أو ببريدينيل أو YA مورفولينيل» وممكن أن يوجد بتلك الحلقة استبدال اختياري ممجموعة مختارة من (Crys JS (Cr) YT سيكلو ألكيل (Cray y الكانويل و00©- (Cre) الكيل (Cra) S(O) ٠ الكيل (C14) —CSy —COOARTy (Y رأ١ =n Eur) الكيل (Crug) —C(=8)05 "١ الكيل؛ ART Y£Y تكون فينيل به استبدال اختياري أو نافثيل به استبدال اخحتياري؛ AR2 74 تكون حلقة أريل غير متجانس أحادية تخحوي على ٠ - أو + - 4 أعضاء وغير مشبعة بالكامل asl) بأقصى درجة عدم تشبع) وما استبدال اختياري» تحتوي على حوالي 4 ذرات غير متجانسة يتم اختيارها بشكل مستقل YET من © ول و8 (ولكنها لا تحتوي على أي روابط 0-0 أو 0-5 أو 8-8( وتسم 74 ربطها عن طريق ذرة كربون موجودة في الحلقة أو ذرة نيتروجين موجودة في YA الخحلقة إذا 0 يتم بذلك جعل الحلقة رباعية؛ AR22 4 تكون نسخة مهدرجة جزئيا من (sl) AR2 تحتجز نظم AR2 بعض Yoo من درجة عدم التشبع وليس كل درجة عدم التشبع) متصلة عن طريق ذرة Yo كربون موجودة في الحلقة أو متصلة عن طريق ذرة نيتروجين موجودة في الحلقة Yo إذا لم يتم بذلك جعل الحلقة رباعية؛ AR2D ©" تكون نسخة مهدرجة بالكامل من (sl) AR2 لا يكون لنظم AR2 عدم Yo تشبع) متصلة عن طريق ذرة كربون موجودة في الحلقة أو متصلة عن طريق ذرة YOO نيتروجين موجودة في الحلقة؛ AR3 Yer تكون حلقة أريل غير متجانس WU تحتوي على 8- أو 9 - أو -٠١ 05 أعضاء بها استبدال اختياري وغير مشبعة بالكامل (sl) بأقصى درجة من عدم
Cy - You التشبع) تحتوي على حوالي أربعة ذرات غير متجانسة يتم اختيارما بشكل 4 مستقل من © و30 و8 (ولكنها لا تحتوي على أي روابط 0-0 أو 0-8 أر 8-8(« ٠ ومتصلة عن طريق ذرة كربون موجودة في الحلقة في أي من الحلقات الي تحتوي YY على النظام ثنائي الحلقة؛ AR3a 77 تكون نسخة مهدرجة جزئيا من (sf) ARS تحتجز نظم 83م بها بعض YAY | درجة عدم التشبع وليس كل درجة عدم (edd) متصلة عن طريق ذرة كربون 4 موجودة في الحلقة أو متصلة عن طريق ذرة نيتروجين موجودة في الحلقة إذا لم YO يتم بذلك جعل الحلقة رباعية في أي من الحلقات الي تحتوي على النظام ثنائي YY الحلقة؛ YY 2836م تكون نسخة مهدرجة بالكامل من (sf) ARS لا يكون لنظم AR3 عدم TIA تشبع»؛ متصلة عن طريق ذرة كربون موجودة في الحلقة أو متصلة عن طريق 4 ذرة نيتروجين موجودة في الحلقة؛ في أي من الحلقات الي تحتوي على النظام A ثنائي الحلقة؛ YY 4عم تكون حلقة أريل غير متجانس AW تحوي على SY أو ؛ — YVY عضوء بها استبدال اختياري وغير مشبعة بالكامل (أي» بأقصى درجة من عدم 17 التشبع» تحتوي على حوالي أربعة ذرات غير متجانسة بها استبدال اختياري من 4 © ول و8 (ولكنها لا تحتوي على أي روابط 0-0 أو 0-8 أو «(S-S ومتصلة عن طريق ذرة كربون موجودة في الحلقة في أي من الحلقات الي تحتوي على Ya النظم ثلاثية الحلقة؛ 7/9 4ع تكون نسخة مهدرجة جزئيا من ARM (أي» تحتجز نظم WARY بعض YVA درجة عدم التشبع وليس كل درجة عدم (ead) متصلة عن طريق ذرة كربون 4 موجودة في الحلقة أو متصلة عن طريق ذرة نيتروجين موجودة في الحلقة إذا لم YAS يتم بذلك جعل الحلقة رباعية؛ في أي من الحلقات الي تحتوي على النظام ثلاني YA) الحلقة؛ CYT YAY تكون حلقة سيكلوبيوتيل أو سيكلو بنتيل أو سيكلوهكسيل بها استبدال
دياس -
YAY اختياري؛
CY2 4 تكون حلقة سيكلوبنتينيل أو سيكلو هكسينيل بها استبدال اختياري؛ YAO حيث تكون بجموعات الاستبدال الاختيارية على اعم رعذ AR2bs AR2a3 YAY وقظه AR4ay AR4s AR3by AR3as و0721 و0772 (على ذرة كربون متاحة) YAY = ثلاثة مستبدلات بشكل مستقل يتم اختيارها من (Cra) ألكيل إبه استبدال TAA اختياري بمستبدلات مختارة بشكل مستقل من هيدر وكسي وتراى فلورو ميثيل JS (Crys YAS و(86 q) تكون صفر أو ١ أو oY و(مر©) الك ركسي و(ب) 0٠ الكوكسي كربونيل وسيانو ونيترو (Cra) الكانويل أمينو و«001188- أر {-NRVRw 75١ وتراى فلورو ميثيل وهيدر وكسي وهالو ونيترو وسيانو وثيول (Clays YAY الكوكسي و(مى©) الكانويل أوكسي وداي ميثيل أمينو ميثيلين أمينو YAY كربونيل وداي (10 - (USI (Cra) أمينو ميثيل إيمينو وكربوكسي (Cra) 4 الكوكسي كربونيل و(مر6) الكانويل JS (Cray ,80 أمينو (Coa) الكنيل 85 [به استبدال اختياري بكرب وكسي أو (Cra) ألكوكسي كربرويل؟ ررين) ألكينيل Jol SI (Cra) أمينو وأوكسو )0 =( 53 nS )8 =( (Cys YAY الكانويل أمينو (يوجد في مجموعة (Cra) ألكانويل استبدال اختياري 4 _ بميدروكسي) JS (Craps )50- ( 9 تكون صفر أو ١ أو )١ (يوجد في 4 بجموعة JSUT (Cra) استبدال اختياري ممجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارما To من سيانو وهيدروكسي (Clays الكوكسي) ~CONRVRw أر ممعي 30١ [حيث Ry تكون هيدروجين أو (Cua) الكيل» Rwy تكون هيدروجين أو ٠" (مر©) [JST وتكون بجموعات الاستبدال الاختيارية الأخرى على ARI 7 وقعلم AR3as AR3s AR2bs AR2ay وناتم رطم CYls AR4ay و72 Tot (على ذرة كربون متاحة) وأيضاً على مجموعات ألكيل (ما لم يتم بيان ذلك © بطريقة أخرى) حى BW مستبدلات يتم اختيارها بشكل مستقل من تراى © فلورو ميثوكسي وبزويل أمينو وببزويل وفينيل [به استبدال اختياري بحوالي © ثلاثة مستبدلات يتم اختيارها بشكل مستقل من هالو أو (Cr) ألك و كسي أر
Cre - TA سيانوةٌ وفيوران وبيرول وبيرازول وإميدازول وترايازول وبيريميدين وبيريدازين 4 وبريدين وأيز و كسازول وأ و كسازول وأيزوثيازول وثيازول وثيوفين ٠ وهيدروكسي إمينو (Cra) ألكيل (Crys الك وكسي JS (Cra) ssl وهللر (Clg) TY أالكيل و(مر©) ألكان سلفون أميدو 5 —SONRVRW [حيث Rv تكون TAY هيدروجين (SI (Cra) of Rw TAY تكون هيدروجين of منع) ألكيل]؛ و rye تكون المستبدلات الاختيارية على AR2 رده AR2bjs رتم ردتقم ١ وطقاظم ARdag AR4s (على ذرة نيتروجين متاحة» حيث لا يؤدي هذا © الاستبدال إلى بجموعة من أربعة) (Cra) JST (Cra) lo pot الكانويل TAY [حيث يوجد استبدال اختياري في بجموعات ال (Cl) ألكيل (Cras ٠ الكانويل بمستبدلات (مستبدل واحد بشكل مفضل) يتم اختيارها بشكل مستقل 8 من سيانو وهيدر وكسي ونيترو وتراى فلورو ميثيل (Crus ألكيل و(80- TY (و تكون صفر أو ١ أو (Cys )١ الكوكسي (Crys الك وكسي كربونيل و (Cry) YY) الكانويل أمينو و«0011878- أو -NRVRw [حيث «8 تكون 7 هيدروجين Rwy (JS (Cr) of تكون هيدروجين أر مم ألكيل|) 3 (Co) 7" الكنيل (Con) y الكينيل (Cra) ألك و كسي كربونيل أو أوكسو (لتشكيل (STN 4 ١ " - مركب له الصيغة (1) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل Y بالماء في الكائن الحي طبقا لعنصر الحماية رقم (1)» حيث يتم تمثيل المجمورعة © 1 بأي بجموعة من المجموعات D و5 Is Hy ١ © - مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل Y بالماء في الكائن الحي Lab لعنصر الحماية رقم )١( أو رقم (Y) 1 حيث يتم اختيار Ribs Ria بشكل مستقل من (C1) NHCO الكيل
لاس - 3 و111©0-(».:©) سيكلو الكيل 3 (C14)-NHCS الكيل و N(Rs)-HET-1 و118612. ١ ؛ - مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل Y بالماء في الكائن A طبقا لعنصر الحماية رقم )١( أو رقم (Y) 1 أو رقم o(Y) حيث يتم HET2A Jbl من الصيغ البنائية من 4 (28) إلى 20 أدناه. N — NS RT Ny (RTIU N™ SN NTN ات “٠| \=( or 0 ~(RT)v RT (Za) (2b) (Zc) AN Sl RT ~~ 1 ل م NT ON “NTN حا ال بأ RT RT (Ze) 2) )20 7 حيث تكون و كل على حدة صفر أو .١ \ 0 - م ركب له الصيغة (0 أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر Ln قابل للتحلل v بالماء في الكائن الحي» طبقا لعنصر الحماية رقم )8( حيث يتم اختيار RT 1 من: 3 (أ) هيدروجين؛ ° (ب) هالوجين؛ 1 (ج) سيانو؛ 7 (د) SSC) A (ه) (Cra) الكيل بما استبدال أحادي؛ (Cra) (0) 9 الكيل بها استبدال ثنائي» (Cray g الكيل بها استبدال ثلائي.
دام - \ 1 - مر كب له الصيغة (0 أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل sly " الكائن الحي» طبقاً لأي عنصر من عناصر الحماية السابقة حيث تكون 1 واحدة على الأقل من م By عبارة عن أو كسازوليدينون. ١ 7 - مركب له الصيغة () أو ملح مقبول صيدلانياً أو إستر منه قابل للتحلل 3 تكون أيزو كسازولين By تكون أو كسازوليدينون. " بلماء في الكائن الحي» Ub لأي عنصر من عناصر الحماية السابقة حيث يتم \ تمثيل المجموعة © بمجموعة H ١ + - مركب له الصيغة (Ta) أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بلماء في الكائن الحى؛ Gb لأي عنصر من عناصر الحماية السابقة.
R,a 03020} Rb (1a)
٠ ١ - عقار Lf لمركب طبقاً لأي عنصر من عناصر الحماية السابقة. ١١ ١ - مركب للاختراع طبقا لأي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى رقم )٠١١ 0" أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي؛ 7 للاستخدام كدواء.
لاس - ١7 0 ١ - استخدام لمركب الاختراع طبقا لأي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى Y رقم )٠١( أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن 0 الحي» وذلك في تصنيع دواء للاستخدام في إنتاج تأثير مضاد للبكتريا في 3 الحيوانات ذات الدم الحار. VY ١ - تركيبة صيدلانية تتضمن مركب الاختراع طبقا لأي من عناصر الحماية Y من رقم © إل رقم ) .6 أو ملح مقبول صيدلانيا أو إستر منه قابل للتحلل 1 بالماء في الكائن الحي ومخفف أو حامل مقبول صيدلانيا. ١ 4 - تركيبة صيدلانية طبقا لعنصر الحماية رقم (VY) حيث تشتمل التركيبة المذكورة على فيتامين. ٠ ١ - تركيبة صيدلانية طبقا لعنصر الحماية رقم (V8) حيث يكون الفيتامين Y المذكور عبارة عن فيتامين 3 . ١ 1 - تركيبة صيدلانية ih لعنصر الحماية رقم (V0) حيث تتضمن التركيبة Y المذكورة توليفة من مركب له الصيغة )1( وعامل مضاد للبكتريا فال ضد v البكتريا الموجبة تحاه صبغة جرام. ١١7 ١ - تركيبة صيدلانية طبقا لعنصر الحماية رقم (V1) حيث تتضمن التركيبة \ الملذدكورة توليفة من مركب له الصيبغة )1( وعامل مضاد للبكتريا فال ضد v البكتريا السالبة تجاه صبغة جرام.
Crea أو )١( طبقا لعنصر الحماية رقم (I) عملية لتحضير مركب له الصيغة - 8 ١ أملاح مقبول صيدلانيا أو إسترات قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي» وتتضمن \ هذه العملية واحدة من العمليات من (أ) إلى (ط)؛ وما بعدها إذا لزم الأمر: 0 حماية؛ ole past إزالة أي ) ١ ¢ تشكيل عقار أولي (مثل إستر قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي)؛ و/أو (Ye ؟ ) تشكيل ملح مقبول صيدلانيا؛ 1 حيث تكون العمليات من (أ) إلى (ط) المذكورة: تعديل لمستبدل أو إدخال لمستبدل إلى مركب آخر للاختراع باستخدام (FA الخواص الكيميائية القياسية؛ 9 (lib) مع جزئيات لمركب له الصيغة (lla) اب ) تفاعل لجرئ مركب له الصيغة ٠ و10 بجموعات تاركة مفيدة في إقتران البالاديوم ويتم اختيارما X حيث تكون ١١ بحيث تحل رابطة أريل = أريل أو أريل غير متجانس - أريل أو أريل غير ١ = متجانس - أريل غير متجانس محل روابط الأريل - 36 (أو أريل غير متجانس AY (X= وأريل - © (و أريل غير متجانس (XV \o (Ia) (Ib) مع مركب له الصيغة (ط111): (Ila) 7ج ) تفاعل لمركب له الصيغة wom محل AHH ١ Rb (Ia) (IIb) 7 حيث تكون * و30 مستبدلات قابلة للاحلال وحيث يتم اختيار المستبدلات مناسبة LAT و بحيث تكون أزواج مكملة لمستبدلات معروفة في الفن على 0 4 كركائز مكملة لتفاعلات الاقتران المحفزة معادن تحول؛ +,
اوس 7١ د ) تفاعل لكربامات مشتق باي أريل (ه111) أو (lb) (غير متجانس) مع Yy أو كسيران به استبدا J بشكل مناسب (حيث صفشر أو ١ أو "ل Ria’ - "7 - "لور تكون مستبدلات مثلما تم تحديدها بالنسبة لل Ria والباقي يكون YE هيدروجين) لتكوين حلقة أ و كسازوليدينون عند موضع الأريل غير المطور؛ 0 0 ب م تجقع Ra Ra ل R Ze2020} Yo هد a OnO)] Rb X Rb {IHa) 0 ANGE 8 “TSR b ١ 9 رج نس مسر( د wan 0 (1b) بتغييرات على هذه العملية الي يتم فيها إحلال أيزوسيانات أو أمسين عل YA الكربامات الي — فيها إبدال للأ و كسيران بالكاشضف المكافئ C(Ria)R;a"C(R a") 7 q )> بشكل اختياري لبا (Cia) (O أو X-CH,CH © (محمي بشكل اختياري ب 0( CHRD حيث X تكون مجموعة ALG للإزاحة؛ 1 هم تفاعل لمشتق باي أريل (IVa) أو (IVD) (غير متجانس) لتكوين حلقة ry أيز و كسازولين عند موضع الأريل غير المطور؛ يحوي ١ حاو رف+” OQ H ا R,b ~R,b {IVa} (IVa) Aa" NBS/Base R, Toh a’ .1 R,a™ 2 C الس Aa" O~y 0208 .2 ve R,a" Rt 0 مخ * Ra™
- AR H,N—OH N—OH wma ممر)-( re wam—(a =o H {vb} {IVb NBS/B Ye 1, pase Rb errr (R, ا
2. AAP أو بالتغييرات على هذه العملية الي يتم فيها الحصول على المر كب الوسيط 0 1 أو (va) بخلاف أكسدة الأ وكسيم vb أو IVa" المتفاعل (أكسيد نيتريل YY لا TA 0 A) ® oma =o) CEN-O~ Ya i Rb (Va") (IVb) ؟ — ترايازول بها استبدال اختياري؛ 7 )١ كم ركبات HET و ) بالنسبة ل 5 عبارة (ID) بإضافة حلقية عن طريق الأزيد (حيث 7 تكون على سبيل المثال في 4١ إلى أسيتيلينات أو إلى مكاففات أسيتيلين أو أسيتيلينات بما امستبدال (uf عن £Y اختياري حاملة لمستبدلات قابلة للإزالة؛ 7 ترايازول بها استبدال في الموضع - 9 7 ١ كمركبات HET ز ) بالنسبة ل Et مركبات أمينو ميثيل أ وكسازوليدينون مع مركبلت Jolin )(( ولا الصيغة 4 - gO داي هالو كيتون سلفونيل هيدرازون؛ - ١ ١ £1 ؟ — ترايازول بها استبدال في الموضع 7 »١ كمركبات HET ح ) بالنسبة ل EY ب جم وها الصيغة (0 بتفاعل م ركبات أزيدو ميثيل أ و كسازوليدينون مع الكينات ؟ -- ترايازول 7 »١ للحصول على مركبات CU © طرفية بالتحفيز باستخدام ¢q ما استبدال في الموضع - 4؛ _ ترايازول مهلجنة 3 اللموضع —Y 7 كم ر كبات HET بالنسبة ل b 5١
١١ © - ot oY لها الصيغة )1( بتفاعل مركبات أزيدو ميثيل أو كسازوليدينون مع كلوريدات oY هالو فينيل سلفونيل عند درجة حرارة بين صفر مكوية و١٠٠ مئوية إما نقية أو ot في مخفف خامل.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0227702A GB0227702D0 (en) | 2002-11-28 | 2002-11-28 | Chemical compounds |
| GB0304725A GB0304725D0 (en) | 2003-03-01 | 2003-03-01 | Chemical compounds |
| GB0318608A GB0318608D0 (en) | 2003-08-08 | 2003-08-08 | Chemical compounds |
| PCT/GB2003/005087 WO2004048392A1 (en) | 2002-11-28 | 2003-11-24 | Oxazolidinone and / or isoxazoline derivatives as antibacterial agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04250088A true SA04250088A (ar) | 2005-12-03 |
Family
ID=32397650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA04250088A SA04250088A (ar) | 2002-11-28 | 2004-04-25 | مركبات كيميائية |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060116400A1 (ar) |
| EP (1) | EP1567532A1 (ar) |
| JP (1) | JP2006508192A (ar) |
| KR (1) | KR20050085193A (ar) |
| AU (1) | AU2003302404B2 (ar) |
| BR (1) | BR0316688A (ar) |
| CA (1) | CA2507468A1 (ar) |
| HK (1) | HK1079794A1 (ar) |
| IL (1) | IL168747A0 (ar) |
| MX (1) | MXPA05005651A (ar) |
| NO (1) | NO20052534L (ar) |
| NZ (1) | NZ540147A (ar) |
| SA (1) | SA04250088A (ar) |
| TW (1) | TW200533666A (ar) |
| WO (1) | WO2004048392A1 (ar) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1427711B1 (en) * | 2001-09-11 | 2005-07-13 | AstraZeneca AB | Oxazolidinone and/or isoxazoline derivatives as antibacterial agents |
| US7473699B2 (en) | 2002-02-28 | 2009-01-06 | Astrazeneca Ab | 3-cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring)methyl-oxazolidinone derivatives and their use as antibacterial agents |
| EP1480975A2 (en) | 2002-02-28 | 2004-12-01 | Astrazeneca AB | Chemical compounds |
| US7498350B2 (en) | 2002-11-28 | 2009-03-03 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinones as antibacterial agents |
| GB0227701D0 (en) * | 2002-11-28 | 2003-01-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TW200500360A (en) * | 2003-03-01 | 2005-01-01 | Astrazeneca Ab | Hydroxymethyl compounds |
| US8324398B2 (en) | 2003-06-03 | 2012-12-04 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones |
| EP2492264A3 (en) | 2003-06-03 | 2012-12-19 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Biaryl Heterocyclic Compounds And Methods Of Making And Using The Same |
| JP4777246B2 (ja) * | 2003-07-29 | 2011-09-21 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | ビアリールオキサゾリジノンの合成方法 |
| EP1660465B1 (en) * | 2003-07-29 | 2014-12-17 | Melinta Therapeutics, Inc. | Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones |
| TW200526649A (en) | 2003-12-17 | 2005-08-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
| KR100854211B1 (ko) | 2003-12-18 | 2008-08-26 | 동아제약주식회사 | 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물 |
| JP5383037B2 (ja) | 2004-02-27 | 2014-01-08 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法 |
| EP1753753A1 (en) * | 2004-05-25 | 2007-02-21 | AstraZeneca AB | 3-(4-(2-dihydroisoxazol-3-ylpyrdin-5-yl)phenyl)-5-triazol-1-ylmethyloxazolidin-2-one derivatives as mao inhibitors for the treatment of bacterial infections |
| US20080064689A1 (en) * | 2004-05-25 | 2008-03-13 | Astrazeneca Ab | 3-[4-(6-Pyridin-3-Yl)-3-Phenyl] -5-(1H-1,2,3-Triazol-1-Ylmethyl)-1,3-Oxazolidin-2-Ones as Antibacterial Agents |
| JP5534497B2 (ja) | 2005-06-08 | 2014-07-02 | メリンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド | トリアゾール類の合成方法 |
| CN106220621B (zh) * | 2008-10-10 | 2019-06-11 | 默沙东公司 | 制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物 |
| SG10201500207QA (en) | 2009-02-03 | 2015-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate |
| US8580767B2 (en) * | 2009-05-28 | 2013-11-12 | Trius Therapeutics, Inc. | Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use |
| CN104080792A (zh) * | 2011-12-19 | 2014-10-01 | 沙特基础工业公司 | 用于制备茂金属络合物的方法 |
| WO2013091836A1 (en) * | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Saudi Basic Industries Corporation (Sabic) | Process for the preparation of metallocene complexes |
| CN113149924B (zh) * | 2021-03-29 | 2023-11-03 | 苏州大学 | 一种异噁唑啉的简单制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| DE4425613A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone |
| CA2411859A1 (en) * | 2000-06-05 | 2001-12-13 | Jae-Gul Lee | Novel oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof |
| EP1427711B1 (en) * | 2001-09-11 | 2005-07-13 | AstraZeneca AB | Oxazolidinone and/or isoxazoline derivatives as antibacterial agents |
| GB0227701D0 (en) * | 2002-11-28 | 2003-01-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
-
2003
- 2003-11-24 BR BR0316688-0A patent/BR0316688A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-24 EP EP03811807A patent/EP1567532A1/en not_active Withdrawn
- 2003-11-24 US US10/536,686 patent/US20060116400A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-24 KR KR1020057009644A patent/KR20050085193A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-11-24 WO PCT/GB2003/005087 patent/WO2004048392A1/en active Application Filing
- 2003-11-24 AU AU2003302404A patent/AU2003302404B2/en not_active Ceased
- 2003-11-24 JP JP2005510253A patent/JP2006508192A/ja active Pending
- 2003-11-24 CA CA002507468A patent/CA2507468A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-24 MX MXPA05005651A patent/MXPA05005651A/es unknown
- 2003-11-24 NZ NZ540147A patent/NZ540147A/en unknown
-
2004
- 2004-04-01 TW TW093109096A patent/TW200533666A/zh unknown
- 2004-04-25 SA SA04250088A patent/SA04250088A/ar unknown
-
2005
- 2005-05-23 IL IL168747A patent/IL168747A0/en unknown
- 2005-05-26 NO NO20052534A patent/NO20052534L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-12-29 HK HK05112116.9A patent/HK1079794A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW200533666A (en) | 2005-10-16 |
| NO20052534D0 (no) | 2005-05-26 |
| HK1079794A1 (zh) | 2006-04-13 |
| IL168747A0 (en) | 2009-02-11 |
| MXPA05005651A (es) | 2005-07-27 |
| NO20052534L (no) | 2005-08-22 |
| AU2003302404B2 (en) | 2008-06-19 |
| AU2003302404A1 (en) | 2004-06-18 |
| NZ540147A (en) | 2008-03-28 |
| JP2006508192A (ja) | 2006-03-09 |
| CA2507468A1 (en) | 2004-06-10 |
| KR20050085193A (ko) | 2005-08-29 |
| WO2004048392A1 (en) | 2004-06-10 |
| US20060116400A1 (en) | 2006-06-01 |
| EP1567532A1 (en) | 2005-08-31 |
| BR0316688A (pt) | 2005-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA04250088A (ar) | مركبات كيميائية | |
| KR102701379B1 (ko) | 아시네토박터 바우만니이에 대항하는 펩티드 거대고리 | |
| SA518391033B1 (ar) | مركبات أمينو ترايازول به استبدال مفيدة باعتبارها مثبطات إنزيم كيتيناز بشري | |
| SA04250095A (ar) | مركبات كيميائية | |
| SK91795A3 (en) | Six-member nitrogen-containing heteroaryl oxazolidinones their use and medicaments containing these matters | |
| KR20170040300A (ko) | 2-(모르폴린-4-일)-l,7-나프티리딘 | |
| MXPA02010453A (es) | Derviados de oxazolidinona con actividad antbiotica. | |
| AU2006272876A1 (en) | Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors | |
| JP2020536082A (ja) | 細菌感染症を治療するためのクロマンモノバクタム化合物 | |
| AU2016210778A1 (en) | Nitrogen-containing compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of atrial fibrillation | |
| US8283361B2 (en) | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof | |
| ES2268011T3 (es) | Oxazolidinonas que contienen un grupo sulfonimida como antibioticos. | |
| TW200304821A (en) | Chemical compounds | |
| KR20100046165A (ko) | 3-스피로피리미딘트리온-퀴놀린 유도체 및 항박테리아제로서의 이들의 용도 | |
| EP3609904B1 (en) | Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof | |
| KR20080027896A (ko) | 벤제노이드 안사마이신 유도체 | |
| TW200403241A (en) | Chemical compounds | |
| CA2967546A1 (en) | Heterocyclyl linked imidazopyridazine derivatives as pi3k.beta. inhibitors | |
| ZA200504309B (en) | Oxazolidinones as antibacterial agents. | |
| TW202126638A (zh) | Bet分解劑 | |
| AU2002327182B2 (en) | Novel heterocyclic antibacterial compounds | |
| AU2002327182A1 (en) | Novel heterocyclic antibacterial compounds | |
| WO2020115547A2 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-one antimicrobial compounds |