MXPA02010453A - Derviados de oxazolidinona con actividad antbiotica. - Google Patents

Derviados de oxazolidinona con actividad antbiotica.

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MXPA02010453A
MXPA02010453A MXPA02010453A MXPA02010453A MXPA02010453A MX PA02010453 A MXPA02010453 A MX PA02010453A MX PA02010453 A MXPA02010453 A MX PA02010453A MX PA02010453 A MXPA02010453 A MX PA02010453A MX PA02010453 A MXPA02010453 A MX PA02010453A
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Michael Barry Gravestock
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Abstract

Se describen compuestos de la formula (1), (ver formula) o una sal farmaceuticamente aceptable o un ester hidrolizable in vivo del mismo, en donde HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros N-enlazado, sustituido opcionalmente en un atomo de C por un grupo oxo o tioxo; y/o por 1 o 2 grupos alquilo de C1-4; y/o en un atomo de nitrogeno disponible por alquilo de C1-4; o HET es un anillo heteroarilo de 6 miembros N-enlazado que contiene hasta tres heteroatomos de nitrogeno en total, sustituido opcionalmente en un atomo de C como arriba; Q se selecciona de, por ejemplo, (Q1); (ver ejemplo) R2 y R3 son independientemente hidrogeno o fluoro; T se selecciona de una gama de grupos, por ejemplo de la formula (TC5) (ver formula) en donde Rc es, por ejemplo, R13CO-, R13SO2- o R13CS-; en donde R13 es, por ejemplo, alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente o R14C(O)Oalquilo de C1-6, en donde R14 es alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente; son utiles como agentes antibacterianos; y procedimientos para su fabricacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE OXAZOLIDINONA CON ACTIVIDAD ANTIBIOTICA Descripción de la invención La presente invención se refiere a compuestos antibióticos y en particular a compuestos antibióticos que contienen un anillo de oxazolidinona sustituido. Esta invención se refiere además a procesos para su preparación, a intermediarios útiles en su preparación, a su uso como agentes terapéuticos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. La comunidad microbiológica internacional continúa expresando serias preocupaciones de que la evolución de la resistencia a antibióticos pudiera dar como resultado cepas contra las cuales no serían efectivos los agentes antibacterianos actualmente disponibles. En general, los patógenos bacterianos pueden clasificarse ya sea como patógenos Gram positivos o Gram negativos. Se considera generalmente que los compuestos antibióticos con actividad efectiva contra patógenos tanto Gram positivos como Gram negativos tienen un amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención se consideran principalmente como efectivos contra patógenos Gram positivos REF. : 142620 debido a su actividad particularmente buena contra estos patógenos, pero también se consideran efectivos contra ciertos patógenos Gram negativos. Los patógenos Gram positivos, por ejemplo estafilococos, enterococos, estreptococos y micobacterias, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son tanto difíciles de tratar como difíciles de erradicar del ambiente hospitalario una vez establecidas. Ejemplos de estas cepas son estafilococo resistente a meticilina (MRSA) , estafilococos negativos a coagulasa resistentes a meticilina (MRCNS) , Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y Enterococcus faecium multi-resistente. El principal antibiótico clínicamente efectivo para el tratamiento de estos patógenos Gram positivos resistentes es vancomicina. La vancomicina es un glucopéptido y está asociado con nefrotoxicidad y ototoxicidad. Además, y muy importante, también está apareciendo la resistencia antibacteriana a vancomicina y otros glucopéptidos. Esta resistencia está aumentando a una velocidad uniforme haciendo a estos agentes cada vez menos efectivos en el tratamiento de patógenos Gram positivos. También hay ahora una resistencia cada vez más alta hacia agentes tales como ß-lactamas, quinolonas y macrólidos usados para el tratamiento de ciertas cepas Gram negativas responsables de infecciones del tracto respiratorio superior. Estas cepas incluyen H. infl uenzae y M. catarrhalis. Se han descrito en la técnica ciertos compuestos antibacterianos que contienen un anillo de oxazolidinona (por ejemplo, Walter A. Gregory et al , en J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 y 1989 32(8), 1673-81; Chung-Ho park et al en J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165) . Estos compuestos de oxazolidinona antibacterianos con una cadena lateral de 5-metilacetamida pueden ser sujetos al metabolismo de peptidasa en mamíferos. Además, la resistencia bacteriana a agentes antibacterianos conocidos puede desarrollarse, por ejemplo, mediante i) la evolución de sitios de unión activos en las bacterias haciendo a un farmacóforo previamente activo menos efectivo o redundante, y/o ii) la evolución de medios para desactivar químicamente cierto farmacóforo. Por lo tanto, permanece una necesidad continua por encontrar nuevos agentes antibacterianos con un perfil farmacológico favorable, en particular de compuestos que contengan nuevos farmacóforos. Los presentes inventores han descubierto una clase de compuestos antibióticos que contienen una nueva clase de anillo de oxazolidinona sustituido que tiene actividad útil contra patógenos Gram positivos incluyendo MRSA y MRCNS y, en particular, contra varias cepas que exhiben resistencia a vancomicina y contra cepas de E. faecium resistentes tanto a aminoglucósidos como a ß-lactamas clínicamente usadas, pero también a cepas Gran negativas fastidiosas tales como H. influenzae y M. catarrhalis. En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, CD en donde HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros N-enlazado, que contiene ya sea i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales o ii) un heteroátomo adicional seleccionado de O y S junto con un heteroátomo de nitrógeno adicional opcional; este anillo es sustituido opcionalmente en un átomo de C por un grupo oxo o tioxo; y/o el anillo es sustituido opcionalmente en un átomo de C por 1 6 2 grupos alquilo de C?-; y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre y cuando el anillo no sea cuaternizado de esta manera) por alquilo de C?-4; o HET es un anillo heteroarilo de 6 miembros N-enlazado que contiene hasta tres heteroátomos de nitrógeno en total (incluyendo el heteroátomo de enlace), este anillo es sustituido en un átomo de C adecuado por oxo o tioxo y es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de C disponible por 1 ó 2 sustituyentes alquilo de C?_; Q se selecciona de Ql a Q9: Ql 02 03 Q Q5 Q* Q7 Q8 Q9 en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; en donde Ai es carbono o nitrógeno; Bi es 0 o S (o, en Q9 únicamente, NH) ; Xq es 0, S o N-R1 (en donde R1 es hidrógeno, alquilo de C?- o hidroxialquilo de C?_4) ; y en donde en Ql cada Ai se selecciona independientemente de carbono o nitrógeno, con un máximo de dos heteroátomos de nitrógeno en el anillo de 6 miembros, y Ql está enlazado a T por medio de cualquiera de los átomos Ai (cuando i es carbono) , y enlazado en el anillo de 5 miembros por medio del átomo de carbono especificado, o por medio de i cuando Ai es carbono; Q8 está enlazado a T ya sea por medio de los átomos de carbono especificados en el anillo de 5 miembros, y enlazado en el anillo benzo por cualquiera de los dos átomos de carbono especificados en cada lado del enlace de unión mostrado; y Q9 está enlazado ya sea por medio de los dos átomos de carbono especificados sobre cada lado del enlace de unión mostrado; en donde T se selecciona de los grupos en (TA) a (TD) abajo (en donde ARl, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 y CY2 se definen abajo en la presente) ; (TA) T se selecciona de los siguientes grupos: (TAa) ARl, ARl-alquilo de C?_4, AR2 (enlazado al carbono) , AR3; (TAb) ARl-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(0H)-; (TA ) AR1-CO-, AR2-C0-, AR3-C0-, AR4-CO-; (TAd) AR1-0-, AR2-0-, AR3-0-; (TAe) AR1-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S (0) q- (q es 0, 1 ó 2); (TAf) un anillo heteroarilo de 5 miembros N-enlazado sustituido opcionalmente (completamente insaturado) que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno; (TAg) una tropol-3-ona o tropol-4-ona enlazada por carbono, sustituida opcionalmente en una posición no adyacente a la posición de enlace; o (TB) T se selecciona de los siguientes grupos: (TBa) halo o alquilo de C?-4 {sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi de C?-4, alcanoilo de Ci-4, ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de C?-4 -NRvRw, alcanoilamino de C?-6, alcoxicarbonilamino de C?-4, N-alquilo de C?_4-N-alcanoilamino de C?-6, alquilo de C?-4S (0) q-(q- es 0, 1 ó 2), CY1, CY2 o ARl}; (TBb) -NRV^w1; (TBc) etenilo, 2-alquiletenilo de C?_4, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C?-) etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquilo de C?-4) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de C?_4) etenilo, 2- (alcoxicarbonilo de C?-4) etenilo, 2- (ARl) etenilo, 2- (AR2) etenilo; (TBd) R10CO-, R10S(O)q- (q es 0, 1 ó 2) o R10CS- en donde R10 se selecciona de los siguientes grupos: (TBda) CY1 o CY2; (TBdb) hidrógeno, alcoxicarbonilo de C?_4, triflurometilo, -NRvRw, etenilo, 2- (alquilo de C?_4) etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C?-4) etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquilo de C?_ ) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de C1-4) etenilo, 2- (alcoxicarbonilo de C?_4) etenilo, 2- (ARl) etenilo o 2- (AR2) etenilo; o (TBdc) alquilo de C?-4 {sustituido opcionalmente como se definió en (TBa) arriba, o por alquilo de C1-4S (O) P-?H o alquilo de C1-4S (O) p- (alquilo de C?_4)?- (p es 1 ó 2)}; en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?-4; Rw es hidrógeno o alquilo de C?-4; Rv1 es hidrógeno, alquilo de C?_4 o cicloalquilo de C3_8; Rw1 es hidrógeno, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-ß, alquilo de C1-4-CO- o alquilo de Ci- 4S(0)q- (q es 1 ó 2) ; o (TC) T se selecciona de los siguientes grupos.
(TCa) un anillo monocíclico de 4 miembros completamente saturado y sustituido opcionalmente que contiene un heteroátomo seleccionado de 0, N y S (oxidado opcionalmente) , y enlazado por medio de un nitrógeno de anillo o átomo de carbono sp3; (TCb) un anillo monocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente que contiene un heteroátomo seleccionado de 0, N y S (oxidado opcionalmente) , y enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo o un átomo de carbono de anillo sp3 o sp2, este anillo monocíclico es completamente saturado de otra manera que no es (cuando sea adecuado) en el átomo de carbono sp2 de enlace; (TCc) un anillo monocíclico de 6 ó 7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 1 6 2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S (oxidado opcionalmente) , y enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo o un átomo de carbono de anillo sp3 o sp2, este anillo monocíclico es completamente saturado de otra manera que no es (cuando sea adecuado) en un átomo de carbono sp2 de enlace; o (TD) T se selecciona de los siguientes grupos: (TDa) un sistema de anillo espiro bicíclico que contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno de anillo como los únicos heteroátomos de anillo, la estructura consiste en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros (enlazado por un átomo de nitrógeno de anillo o un átomo de carbono sp3 o sp2 de anillo) sustituido (pero no adyacente a la posición de enlace) por un anillo enlazado por espirocarbono de 3, 4 ó 5 miembros; este sistema de anillo bicíclico es i) completamente saturado de otra manera (cuando sea adecuado) que en el átomo de carbono sp2 de enlace; ii) contiene un grupo -N(Rc)- en el sistema de anillo (por lo menos dos átomos de carbono lejos de la posición de enlace cuando el enlace sea por medio de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp2) o un grupo -N(Rc)- en un sustituyente opcional (no adyacente a la posición de enlace) y es iii) sustituido opcionalmente además en un átomo de carbono de anillo disponible; o (TDb) un sistema de anillo bicíclico dee 7, 8 ó 9 miembros (enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo o un átomo de carbono sp3 o sp2 de anillo) que contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno (y opcionalmente un heteroátomo de anillo 0 o S adicional) , la estructura contiene un puente de 1, 2 6 3 átomos de carbono; este sistema de anillo bicíclico es i) completamente saturado de otra manera (cuando sea adecuado) que en el átomo de carbono sp2 de enlace; ii) contiene un heteroátomo de O o S, o un grupo -N(Rc)- (por lo menos dos átomos de carbono lejos de la posición de enlace cuando el enlace sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp2) o un grupo -N(Rc)- en un sustituyente opcional (no adyacente a la posición de enlace) y es iii) sustituido además opcionalmente en un átomo de carbono de anillo disponible; en donde Rc se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) : (Rcl) alquilo de C?-6 {sustituido opcionalmente por uno o más grupos alcanoilo de C?- (incluyendo disustitución germinal) y/o monosustituido opcionalmente por ciano, alcoxi de C?-4, triflurometilo, alcoxicarbonilo de C?-4, fenilo (sustituido opcionalmente igual que para AR definido más adelante en la presente), alquilo de C?-4S(0)q- (q es 0, 1 ó 2); o, en cualquiera menos el primer átomo de carbono de la cadena alquilo de C?_6, sustituido opcionalmente por uno o más grupos (incluida la disustitución germinal) cada uno seleccionado independientemente de hidroxi y fluoro, y/o monosustituido opcionalmente por oxo, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?-4; Rw es hidrógeno o alquilo de C?_ 4], alcanolamino de C?_6 alcoxicarbonilamino de C?-4, N-alquilo de C?--N-alcanoilamino de C?_6, alquilo de C?-4S(0)pNH-o alquilo de C?-4S(0)P- (alquilo de C?-4)N- (p es 1 ó 2)}; (Rc2) R13CO-, R13S02- o R^CS-en donde R13 se selecciona de (Rc2a) a (Rc2e) : (Rc2a) ARl, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2; (Rc2b) hidrógeno, alcoxicarbonilo de C?-4/ trifluorometilo, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?_4; Rw es hidrógeno o alquilo de C1-4], etenilo, 2-alquiletenilo de C1-4, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C?_4) etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquilo de Ci- ) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de C?_4) etenilo, 2- (alcoxicarbonilo de C?-4) etenilo, 2- (ARl) etenilo, 2- (AR2) etenilo, 2- (AR2a) etenilo; (Rc2c) alquilo de C1-10 {sustituido opcionalmente por uno o más grupos (incluida la disustitución germinal) cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi de C1-10, alcoxi de C?_4-alcoxi de C1-4, alcoxi de C?-4-alcoxi de C?-4-alcoxi de C?-4, alcanoilo de C1-4, fosforilo [-O-P(O) (OH)2, y derivados de mono- y dialcoxi de C1-4 derivados del mismo], fosfirilo [-0- P(OH)2 y derivados mono- y dialcoxi de C?-4 del mismo] y amino; y/o sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de fosfonato [fosfono, -P(0)(OH)2 y derivados mono- y dialcoxi de C?_4 del mismo], fosfinato [-P(OH)2 y derivados mono- y dialcoxi de C?-4 del mismo] , ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de C1-4, alcoxi de C1-4-alcoxicarbonilo de C1-4, alcoxi de C?-4-alcoxi de C?_4-alcoxicarbonilo de C?_ , alquilamino de C?_, dialquilamino de C1-4, alcanoilamino de C?_6, alcoxicarbonilamino de C1-4, N-alquilo de C?-4-N-alcanoilamino de C?_6, alquilaminocarbonilo de C1-4, dialquilaminocarbonilo de C1-4, alquilo de C?-4S(0)pNH-, alquilo de C?_4S (O) p- (alquilo de C?_4) -, fluoroalquilo de Ci-4S(0)pNH-, fluoroalquilo de C1-4S (O) p (alquilo de C?-4)N-, alquilo de C?_4S(0)q- [el grupo alquilo de C?-4 de alquilo de C?-4S(0)q- siendo sustituido opcionalmente por un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi de C?-4, alcanoilo de C1-4, fosforilo [-O-P(O) (OH)2 y derivados mono- y dialcoxi de C1-4 del mismo], fosfirilo [-0-P(0H)2 y derivados mono- y dialcoxi de C?_4 del mismo], amino, ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de C1-4, alcoxi de C?-4-alcoxicarbonilo de C1-4, alcoxi de C?-4-alcoxi de C?_4-alcoxicarbonilo de C1-4, carboxi, alquilamino de C?_4, dialquilamino de C1-4, alcanoilamino de Ci-6, alcoxicarbonilamino de C?_4, N-alquilo de C?_4-N- alcanoilamino de C?-6, alquilaminocarbonilo de C1-4, dialquilaminocarbonilo de C?_4, alquilo de C?-4S (0)pNH-, alquilo de C1-4S (0)p- (alquilo de C?-4)N-, alquilo de C?-4S(0)q-, AR1-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S(0)q- y también versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR3], CYl, CY2, ARl, AR2, AR3, ARl-O-, AR2-0-, AR3-0-, ARI-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S(0)q-, AR1-NH-, AR3-NH- (p es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2), y también versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de AR2 de grupos que contienen AR2 y AR3}; (Rc2d) R14C (O) Oalquilo de C?-6, en donde R14 es ARl, AR2, alquilamino de C1-4 (el grupo alquilo de C?_4 es sustituido opcionalmente por alcoxicarbonilo de C1-4 o por carboxi) , benciloxialquilo de C?-4 o alquilo de C1-10 {sustituido opcionalmente como se definió para (Rc2c)}; (Rc2e) R150-, en donde R15 es bencilo, alquilo de Ci- 6 {sustiuido opcionalmente como se definió para (Rc2c) }, CYl, CY2 o AR2b; (Rc3) hidrógeno, ciano, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquilo de C1-4) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de Ci-4) etenilo, 2- (alcoxicarbonilo de C1-4) etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquilo de C1-4) etenilo, 2- (ARl) etenilo, 2-(AR2) etenilo, o de la fórmula (Rc3a) (Rc3a) en donde X00 es -OR17, -SR17, NHR17 y -N(R17)2; en donde R17 es hidrógeno (cuando X00 es -NHR17 y - N(R17)2), y R17 es alquilo de C?_4, fenilo o AR2 (cuando X00 es -OR17, -SR17 y NHR17); y R16 es ciano, nitro, alquilsulfonilo de C?-4, cicloalquilsuflonilo de C4-7, fenilsulfonilo, alcanoilo de C?-4 y alcoxicarbonilo de C?-4; (Rc4) tritilo, ARl, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b; (Rc5) RdOC(Re)=CH(C=0)-, RfC (=0) C (=0) -, RgN=C(Rh)C(=0)- o RiNHC (Rj ) =CHC (=0) -, en donde Rd es alquilo de C?-6,* Re es hidrógeno o alquilo de C?-6, o Rd y Re forman juntos una cadena alquileno de C3_4; Rf es hidrógeno, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?_6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?-4; Rw es hidrógneo o alquilo de C?-4], alcoxi de C?-6, alcoxi de C?-6-alcoxi de C?-6, hidroxialcoxi de C2-ß, alquilamino de C?_4-alcoxi de C2_6, dialquilamino de C?-4-alcoxi de C2-ß; Rg es alquilo de C?_6, hidroxi o alcoxi de Ci-e; Rh es hidrógeno o alguilo de C?-6; Ri es hidrógeno, alquilo de C?_6, ARl, AR2, AR2a, AR2b Y Rj es hidrógeno o alquilo de C?_6; en donde ARl es un fenilo sustituido opcionalmente o naftilo sustituido opcionalmente; AR2 es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros completamente saturado (es decir, con el máximo grado de insaturación) sustituido opcionalmente que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (pero que no contiene ningún enlace 0-0, 0-S o S-S) , y enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo, o un átomo de nitrógeno de anillo si el anillo no es cuaternizado de esta manera; AR2a es una. versión parcialmente hidrogenada de AR2 (es decir, los sistemas AR2 que conservan cierto, pero no completo, grado de insaturación) , enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo si el anillo no es cuaternizado de esta manera; AR2b es una versión completamente hidrogenada de AR2 (es decir, los sistemas de AR2 que no tienen insaturación) , enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo; AR3 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8, 9 o 10 miembros, completamente insaturado (es decir, con el máximo grado de insaturación) sustituido opcionalmente que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S (pero que no contienen ningún enlace 0-0, 0-S o S-S) , y enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico; AR3a es una versión parcialmente hidrogenada de AR3 (es decir, los sistemas AR3 conservan cierto, pero no completo, grado de insaturación) , enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo, o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo si el anillo no es cuaternizado de esta manera, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico; AR3b es una versión completamente hidrogenada de AR3 (es decir, los sistemas AR3 que no tienen insaturación) , enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo, o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo, en cada uno de los anillos que comprenden el sistema bicíclico; AR4 es un anillo heteroarilo tricíclico de 13 ó 14 miembros completamente insaturado (es decir, con el máximo grado de insaturación) y sustituido opcionalmente que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S (pero que no contiene enlaces 0-0, 0-S o S-S) , y enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico; AR4a es una versión parcialmente hidrogenada de AR4 (es decir, los sistemas AR4 conservan cierto, pero no completo, grado de insaturación) , enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo, o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo si el anillo no es cuaternizado de esta manera, en cualguiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico; CYl es un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo sustituido opcionalmente; CY2 es un anillo ciclopentilo o ciciohexenilo sustituido opcionalmente. En esta descripción, cuando se indique que un anillo puede ser enlazado por medio de un átomo de carbono sp2, este anillo es completamente saturado "de otra manera que (cuando sea adecuado) en un átomo de carbono sp2 de enlace, debe entenderse que el anillo está enlazado por medio de uno de los átomos de carbono en un doble enlace C=C. En otra modalidad, (Rcl) es como se definió anteriormente de otra manera que no sea por el sustituyente fenilo opcional en el alquilo de C?_6, sustituido opcionalmente al igual que para ARl definido más adelante en la presente; y (Rc2c) es como se definió anteriormente e incluye además carboxi como un sustituyente opcional en R13 como alquilo de C?_?0. (TAf) cuando T es un sistema de anillo heteroarilo de 5 miembros N-enlazado (completamente insaturado) sustituido opcionalmente que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, se selecciona de preferencia de un grupo de la fórmula (TAfl) a (TAf6) abajo (particularmente (TAfl), (TAf2), TAf4) y (TAf5) , y especialmente (TAfl) y/o (TAf2) ) .
Los valores preferidos anteriores de (TAf) se prefieren particularmente cuando están presentes en Ql o Q2, especialmente Ql.
CEA«) (TAS) CT ?) en donde : R6 se selecciona (independientemente cuando sea adecuado) de hidrógeno, alquilo de C?-4, alcoxicarbonilo de Ci-4, alcanoilo de C?-4, carbamoilo y ciano; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, nitro, alcoxi de Ci-4, alquilo de C?_4S(0)q- (q es 0, 1 ó 2) , alcanoilo de C?- , alcoxicarbonilo de C?-4, alcanoiloxi de C2-4-alquilo de C1-4, benzoxialquilo de C?-4, alcanoilamino de C2-4, -CONRvRw, -NRvR2 y alquilo de C1-4 {sustituido opcionalmente por hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, alcoxi de C1-4, alquilo de Ci-4S(0)q- (q es 0, 1 ó 2), alcoxicarbonilo de C1-4, alcanoilamino 04 de C1-4, -CONRvRw, -NRvRw; en donde RvRw es hidrógeno o alquilo de C?-4; Rw es hidrógeno o alquilo de C1-4}; o R4 se selecciona de uno de los grupos en (TAfa) a (TAfc) abajo, o (cuando sea adecuado) uno de R4 y R5 se selecciona de la lista anterior de valores R4 y R5, y el otro se selecciona de uno de los grupos en (TAfa) a (TAfc) abajo: (TAfa) un grupo de la fórmula (TAfal) en donde Z° es hidrógeno o alquilo de C?_4; Xo y Y° se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, halo, ciano, nitro, alquilo de C?-S(0)q- (q es 0, 1 ó 2) , RvRwNS02-trifluorometilo, pentafluoroetilo, alcanoilo de C?_4 y CONRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?-4; Rw es hidrógeno o alquilo de C1-4]; o uno de Xo y Y° se selecciona de la lista anterior de valores Xo y Y°, y el otro se selecciona de fenilo, fenilcarbonilo, -S (O) q-fenilo (q es 0, 1 ó 2) , N- (fenil) carbamoilo, fenilaminosulfonilo, AR2, (AR2)-C0-, (AR2)-S(0)q- (q es O, 1 ó 2), N- (AR2) carbamoilo y (AR2) aminosulfonilo; en donde cualquier grupo fenilo en (TAfa) puede ser sustituido opcionalmente por hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alguilo de C?-4, ciano, trifluorometilo, nitro, halo y alquilsulfonilo de C?-4; (TAfb) un acetileno de la fórmula -=-H o -=-alquilo de C1-4; (TAfc) -X1-Y1-AR2, -X1-Y1-ARW2a, -X1-Y1-AR2b, -X1-YXAR3, -X^Y^ARSa o -X1-Y1AR3b; en donde X1 es un enlace directo o -CH(OH)- y Y1 es -(CH2)m-, -(CH2)n-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -C0NH-(CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m- o -C (=0) O- (CH2) „,-; o en donde X1 es -(CH2)n- o -CH(Me)-(CH2)m- y Y1 es -(CH2)m-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH- (CH2) m-, -C(=S)NH-(CH2)m-, -C(=0)0-(CH2)m- o -S (0) q- (CH2) m-; o en donde X1 es CH20-, -CH2NH- o -CH2N (alquilo de C1-C4)- y Y1 es -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m- o -C (=S)NH- (CH2)m-; y además Y1 es -S02- cuando X1 es -CH2NH- o -CH2N (alquilo de C?-4)-, y Y1 es -(CH2)m- cuando X1 es -CH20- o -CH2N(alquilo de C?_4)-; en donde n es l, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 , Ó 3 y q es 0, 1 ó 2; y cuando Y1 es - (CH2) m-NH- (CH2) m- cada m se selecciona independientemente de 0, 1, 2 ó 3. Debe entenderse que cuando un valor para -X1- sea un enlace de dos átomos y se escriba, por ejemplo, como -CH2NH- es la parte izquierda (-CH2- aquí) la que está unida al grupo de la fórmula (TAfl) a (TAf6) y la parte derecha (-NH-aquí) la que está unida a -Y1- en la definición de (TAfc) . En forma similar, cuando -Y1- es un enlace de dos átomos y se escribe, por ejemplo, como -CONH- es la parte izquierda de - Y1- (-CO- aquí) la que está unida a la parte derecha de -X1-, y la parte derecha de -Y1- (-NH- aquí) la que está unida a la porción AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a o AR3b en la definición de (TAfc) . De preferencia, R6 es hidrógeno o alquilo de C1-4, y R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-4 o uno de R4 y R5 se selecciona de (TAfa) . Otros sustituyentes que se prefieren en el (Tafl) a (Taf26) se ilustran en los ejemplos anexos. Es forma más preferible es (TA/2) con esos sustituyentes preferibles. (TAg) Cuando T es una tropol-3-ona o tropol-4-ona enlazada por carbono, sustituida opcionalmente en una posición no adyacente a la posición de enlace (TAg) , se selecciona de preferencia de un grupo de la fórmula (TAgl), (TAg2) o (TAg3) . Los valores de (TAg) anteriores que se prefieren son particularmente preferidos cuando están presentes en Ql o Q2, especialmente Ql .
(XAgl) <TAg2) <TAg3) en donde R7 se selecciona de (TAga) hidrógeno, alquilo de C?_4 {sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes (excluyendo la disustitución germinal) seleccionado independientemente de fluoro, hidroxi, alcoxi de C?- y -NRvRw]}; o (TAgb) R8-0-, R8-S-, R8-NH- o R8R8-N-; en donde R8 se selecciona (independientemente cuando sea adecuado) de hidrógeno, alquilo de C?-4 o cicloalquilo de C3-8 {ambos sustituidos opcionalmente por uno o dos sustituyentes (excluyendo la disustitución germinal) seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi de C1-4, alcoxicarbonilo de C?_4 y -NRvRw}, alquenilo de C2-4 {sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes NRvRw}, alcanoilo de C1-4 {sustiutido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de -NRvRw e hidroxi}, fenilalquilo de C1-4 o piridilalquilo de C?-4 {los anilTos de fenilo y piridilo (de preferencia piridin-4-ilo) siendo sustituidos opcionalmente por uno o dos sustituyentes -NRvRw}; o {TAgc) morfolino, tiomorfolino, pirrolidino {sustituido independiente y opcionalmente en las posiciones 3 y/o 4 por alquilo de C1-4}, piperidino sustituido en la posición 4 por R9-, R9-0-, R9-S-, R9-NH- o R9R9-N-; en donde R9 se selecciona (independientemente cuando sea adecuado) de hidrógeno, alquilo de C?_4 {sustituido opcionalmente por uno o dos (excluyendo la disustitución germinal) hidroxi, alcoxi de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4 o -NRvRw} y piperazino {sustituido opcionalmente en la posición 4 por alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-8, alcanoilo de C?-4, alcoxicarbonilo de C?-4 o alquilsulfonilo de C?-, y sustituido opcional e independientemente en las posiciones 3 y/o 5 por alquilo de C1-4}; en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?-4; Rw es hidrógeno o alquilo de C1-4.
(TC) Los valores que se prefieren para los sustituyentes y grupos opcionales definidos en (TCa) a (TCc) se definen por las fórmulas (TCl) a (TC4) : CTCl) (TC2) (TC3) (TOO en donde en (TCl): >A3-B3- es >C(Rq) -CH(Rr) - y G es -O-, -S, -SO-, -SOz- o >N(Rc); en donde en (TC2) : ml es 0, 1 ó 2; >A3-B3- es >C=C(Rr)- o >C(Rq)-CH(Rr)- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc) ; en donde en (TC3) : ml es 0, 1 6 2; >A3-B3- es >C (Rq)-CH(Rr) - (que no sea cuando Rq y Rr son ambos hidrógeno juntos) y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC4) : ni es 1 ó 2; ol es 1 ó 2 y ni + ol - 2 ó 3; >A3-B3- es >C=C(Rr)- o >C (Rq) -CH (Rr) - o >N-CH2- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); Rp es hidrógeno, alquilo de C?_ (que no es cuando esta sustitución se define por >A3- B3-) , hidroxi, alcoxi de C1-4 o alcanoiloxi de C1-4, en donde en (TCl), (TC2) y (TC4); ml, ni y ol son como se definió anteriormente en la presente; >A3-B3- es >N-CH2- y G es >C (R11) (R12) , >C=0, >C-alcoxi de C1-4, >C=N-OH, >C=N-alcoxi de C1-4, >C=N-NH-alquilo de C?-4, >C=N-N (alquilo de C?_4)2 (los últimos dos grupos alquilo de C1-4 anteriores en G siendo sustituidos opcionalmente por hidroxi) o >O=N-N-C0-alcoxi de C?_4; en donde > representa dos enlaces individuales; Rq es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo de C1-4 o alcanoiloxi de C?-4; Rr es (independientemente cuando sea adecuado) hidrógeno o alquilo de C1-4, R11 es hidrógeno, alquilo de C1-4, fluoroalquilo de C1-4, alquilo de C?-4-tioalquilo de C?-4 o hidroxialquilo de C1-4 y R12 es ~[C(Rr) (Rr) ]m2-N(Rr) (Re) cuando m2 es 0, 1 ó 2; y, a diferencia de la sustitución de anillo definida por G, >A3B3- y Rp, cada sistema de anillo puede sustituirse opcionalmente además en un átomo de carbono no adyacente al enlace en >A3- por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-4, fluoroalquilo de C1-4 (incluyendo trifluorometilo), alquilo de C?_4-tioalquilo de C?_4, hidroxialquilo de C1-4, amino, aminoalquilo de C1-.4, alcanoilamino de C1-4, alcanoilamino de C?-4-alquilo de C?_4, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-4, AR-oximetilo, AR-tiometilo, oxo (=0) (a diferencia de cuando G es >N-Rc y Rc es el grupo (RC2) definido anteriormente en la presente) o seleccionado independientemente de Rc; y también hidroxi o halo (los dos últimos sustituyentes opcionales sólo cuando G es -O- o -S-) ; en donde AR (o ARp) es como se define para la fórmula (IP) más adelante en la presente; Rc se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) definidos anteriormente en la presente. Para evitar dudas, ( )mi, ( )m y ( )oi indican (-CH2)m?, (CH2-)n? y (-CH2)oi respectivamente (sustituido opcionalmente como se describió arriba) . En la definición anterior de (TC1) a (TC4) y de los sustituyentes opcionales adicionales, AR es de preferencia AR2, y los sustituyentes opcionales y adicionales de preferencia no se seleccionan de los valores listados para Rc. Un valor que se prefiere para G es >N(Rc) o >C(R1X) (R12) . Los valores particularmente preferidos para los sustituyentes y grupos opcionales definidos en (TCa) a (TCc) y (TCl) a (TC4) están contenidos en las siguientes definiciones (TC5) a (TC11) : eres) cree) TC7) (TCß) (TC9) (TCis) (TC11) en donde Rc tiene cualquiera de los valores listados anteriormente en la presente o más adelante en la presente. Se prefieren especialmente (TC5) , (TC6) , (TC7) y (TC9) , muy especialmente (TC5) en el cual Rc tiene cualquiera de los valores listados anteriormente en la presente o más adelante en la presente (especialmente R13CO- con los valores R13 preferibles dados más adelante en la presente) . En (TC5) Rc se selecciona preferiblemente del grupo (Rc2), especialmente R13CO- con los valores R13 preferibles dados más adelante en la presente. En (TC7) Rc se selecciona de preferencia del grupo (Rc3) o (Rc4) .
Los valores preferidos anteriores de (TCa) a (TCc) se prefieren particularmente cuando están presentes en Ql o Q2, especialmente Ql (especialmente cuando HET es isoxazol) . (TDa) Cuando T es un sistema de anillo espiro bicíclico como el definido en (TDa) , se selecciona de preferencia de un grupo de la fórmula (TDal) a (TDa9) . Los valores preferidos anteriores de (TDa) se prefieren particularmente cuando están presentes en Ql o Q2, especialmente Ql .
Kr " (TDa2') V (TDr*3) (TDa4) (TOaS) (T aß) (TDa7) (TD.8) (TD>9) en donde : i) el grupo de enlace 4 es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp3 o sp2 (con el doble enlace, cuando sea adecuado, orientado en cualquier dirección) ; y ii) uno de los átomos de carbono de anillo en las posiciones marcadas * y ** es reemplazado por uno de los siguientes grupos -NRc-, >CH-NHRc, >CH-NRc-alquilo de C1-4, >CH-CH2-NHRc, >CH-CH2-NRc-alquilo de C1-4 [en donde un enlace de cadena -CH2- central es opcionalmente mono o disustituido por alquilo de C1-4]; con las condiciones de que las posiciones mancadas * no sean reemplazadas por -NH- en el anillo que contenga eJ, enlace A4 cuando A4 sea un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp2, y que las posiciones marcadas * no sean reemplazadas por -NH- en el anillo de tres miembros en (TDal), (TDa4) y (TDA5) ; y iii) el sistema de anillo es opcionalmente (además) sustituido en un átomo de carbono de anillo disponible por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-4, fluoroalquilo de C1-4 (incluyendo trifluorometilo), alquilo de C?-4-tioalquilo de C1-4, hidroxialquilo de C?-4/ amino, aminoalquilo de C?-/ alcanoilamino de C1-4, alcanoilamino de C?-4-alquilo de C1-4, carboxi/ alcoxicarbonilo de C1-4, AR2-metilo, AR2-tiometilo, oxo (=0) (a diferencia de cuando el anillo contiene un >N-Rc y Rc es el grupo (Rc2) ) y también hidroxi o halo; en donde Rc tiene cualquiera de los valores listados anteriormente en la presente o más adelante en la presente. TDb) cuando T es un sistema de anillo bicíclico de 1, 8 ó 9 miembros que contiene un puente de 1, 2 ó 3 átomos de carbono como el definido en (TDb), se selecciona de preferencia de un grupo definido por los esqueletos de anillo mostrados en las fórmulas (TDbl) a (TDbl4): esqueletos de anillo de 7 miembros { .1.0J PA« P.1.1J E2A1J (TDb1) (TObZ) (TOfeS) fTDM) esqueletos de anillo de 8 miembros PAPI f*AC] 1? I»A1J PA2J (TDbß) (TDM) ?robr) (TDbß) (TDbß) esqueletos de anillo de 9 Miembros i«.o] PAoa HA1] IW1 PA2) (TOMO) fTOMt) (TDM2) <TDM3) {TDM4) en donde; i) el sistema de anillo contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno de anillo (y opcionalmente un heteroátomo de anillo O o S adicional), y cuando está presente el nitrógeno de anillo, los heteroátomos 0 o S están en cualquier posición que no sea parte del anillo de 3 miembros en (TDbl); ii) el sistema de anillo está enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo o por un átomo de carbono sp3 o sp2 de anillo {con el doble enlace, cuando sea adecuado, orientado en cualquier dirección) de cualquier posición en cada anillo [que no sea de una posición de cabeza de puente o de un átomo de carbono sp2 en el anillo de cuatro miembros en (TDb2), (TDb6) y (TDbll)]; iii) uno de los átontos de carbono de anillo en la posición no adyacente a la posición de enlace, es reemplazado (a diferencia de cuando el anillo contiene un heteroátomo de O y S) por uno de los siguientes grupos -NRc- [no una posición de cabeza de puente], >C (H) -NHRc, >C (H) -NRc-alquilo de C¡-4 >C (H) -CIfe-?HRc, >C (H) -CH2-?Rc-alquilo de CJ-Í [en donde el átomo de hidrógeno mostrado entre corchetes no está presente cuando el reemplazo se hace en una posición de cabeza de puente y en donde un enlace de cadena -CH2- central es opcionalmente mono o disustituido por alquilo de C?-4] con la condición de que cuando el sistema de anillo sea enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo o un átomo de carbono sp2, cualquier reemplazo de un átomo de anillo por -NRc-, 0 o 5 esté por lo menos dos átomos de carbono lejos de la posición de enlace; y iv) el sistema de anillo es opcionalmente (además) sustituido en un átomo de carbono de anillo disponible al igual que para los sistemas de anillo espiro biciclicos descritos en {TDa) ; en donde Rc tiene cualquiera de los valores listados anteriormente en la presente o más adelante en la presente. Se apreciará que los compuestos anti-Bredt inestables no se contemplan en esta definición (es decir, compuestos con las estructuras (TDb3), (TDb4), (TDb7), (TDbß)., (TDb9), (TDbl2), (TDbl3) y (TDbl4) en los cuales un átomo de carbono sp2 esté dirigido hacia una posición de cabera de puente) ^ Los valores de (TDb) que se prefieren particularmente son las siguientes estructuras de la fórmula (TD 4), (TDb8) y/o (TDb9) ; en donde Rc tiene cualquiera de los valores listados anteriormente en la presente o más adelante en la presente. Los valores de (TDb) que se prefieren arriba, se prefieren particularmente cuando están presentes en Ql o Q2, especialmente Ql.
(TDb4a4b) (TDbß) (TDbB) En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como el defindo por la fórmula (IP) abajo: en donde HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros N-enlazado, que contiene ya sea i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales o ii) un hetexoátamo adicional seleccionado de O y S junte con un heteroátomo de nitrógeno adicional y opcional; este anillo es sustituido opcionalmente en un átomo de C por un grupo oxo o tioxo; y/o el anillo es sustituido opcionalmente en un átomo de C por 1 ó 2 grupos alquilo de C?_; y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre y cuando el anillo no sea cuaternizado de esta manera) por alquilo de C?_4; Q es en donde : R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; R6p es hidrógeno, alquilo de C1-4, hidroxi, alcoxi de C1-4 o alcanoiloxi de C2-4; >A-B- tiene la fórmula >C=C(Ra)- >CHCHRa-, >C(0H)CHRa- o >N-CH2- (> representa dos enlaces individuales) en donde Ra es hidrógeno o alquilo de C?-4; D es 0, S, SO, S02 o NR7 ; R4p y R5p son independientemente oxo (=0) [pero no cuando Rp es el grupo (PC) abajo], alquilo de C?-4, alcanoilamino de C?-4-alquilo de C?_4, hidroxialquilo de C?-4, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-4, ARp-oximetilo, ARp-tiometilo (en donde ARp es como se define abajo en la presente) o independientemente como se define para R7p abajo en la presente con la condición de que R4p y R5p no sean fenilo, bencilo, ARp (como se define abajo en la presente), un sistema de anillo de tetrazol, ciclpentilo o ciciohexilo; y cuando D es 0 o S, Rp y R5 son adicional e independientemente hidroxi o bromo; en donde R7p se selecciona de <PA) a (PE) ; (PA) hidrógeno, ciano, 2- (alcoxicarbonilo de C?_ i) etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- {alquilo de C?_4) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de C?-4) etenilo; (PB> fenilo, bencilo, ARp (como se define más abajo en la presente) o un sistema de anillo tetrazol [opcionalmente mono-sustituido en la posición 1 6 2 del anillo de tetrazol por alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 o alcanoilo de C1-4], en donde el sistema de anillo tetrazol está unido al nitrógeno en NR7p por un átomo de carbono de anillo; (PC) R10pCO-, R10pSO2- o R10pCS- en donde R10p se selecciona de (PCa a (PCf) : (Pea) ARp (como se define a continuación en la presente) ; (PCb) ciclopentilo o ciciohexilo o 1, 3-dixolan-4-ilo, o 1, -dioxan-2-ilo o 1, 3-dioxan-4-ilo [opcionalmente mono o disustituido por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C?-4 (incluyendo disustitución germinal), hidroxi (pero excluyendo 1,3-dioxolan-4-ilo, 1, 4-dioxan-2-ilo y 1, 3-dioxan-4-ilo sustituido pox hidxoxi), alcoxi de C?_, alquiltio de C?-4, acetamido, alcanoilo de C?_4, ciano y txifluoxometilo] ; (PCc) hidrógeno, alcoxicaxbonilo de C?_4, trifluoxometilo, amino, alquilamino de C1-4, dialquilamino de C?-4, 2- (heteroarilo de 5 ó 6 miembros) etenilo, 2- (heteroarilo de 5 ó 6 miembros (parcialmente) hidrogenado) etenilo, 2-feniletenilo [en donde el sustituyente heteroarilo o fenilo es sustituido opcionalmente en un átomo de carbono disponible pox hasta txes =ustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi de C?_4, halo, ciano y (paxa el sustituyente fenilo solamente) alquilsulfonilo de C?_4J ; {PCd) alquilo de C?_?0 [sustituido opcionalmente por uno o más grupos (incluyendo disustitución gexminal) cada uno seleccionado independientemente de hidxoxi y amino, u opcionalmente monosustituido pox ciano, halo, alcoxi de C?-?o, trifluorometilo, alcoxi de C?-4-alcoxi de C1-4, alcoxi de de Ci-4-alcoxi de C?-4-alcoxi de C1-4, alcanoilo de C1-4, alcoxicaxbonilo de C?_, alquilamino de C?-4, dialquilamino de C?_4, alcanoilamino de C?_6, alcoxicarbonilamino de C?_4, N-alquilo de C?-4-N-alcanoilamino de C2_6, alquilo de C?_4S(0)pNH- , alquilo de Cj.-4S (0)p (alquilo de Ca~4)N-, fluoroalquilo de Ci- S(0)pNH-, fluoroalquilo de C1-4S (0)p (alquilo de C?_4)N-, fosfono, alcoxi de C1-4 (hidroxi) fosforilo, dialcoxifosforilo de C1-4, alquilo de C?-4S(0)q-, fenilo, naftilo, fenoxi, naftoxi, fenilamino, naftilamino, feniloS (0)q-, naftiloS (0)q- [en donde los grupos fenilo y naftilo son sustituidos opcionalmente pox hasta txe= sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi de C?_4 halo y ciano] , o CYp (como se define más adelante en la presente), en donde {cuando sea adecuado) p es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2]; (Pee) RUpC(0) Oalquilo de C?-6, en donde RUp es un hetexoaxilo de 5 ó 6 miembxos sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, alquilamino de Cj-4, benciloxialquilo de C?_4 o alquilo de C1-10 sustituido opcionalmente; (PCf) R12pO- en donde R12p es bencilo o alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente; (PD) RdOC(Re)=CH(C=0)-, RfC (=0) C (=0) -, RgN=C(Rh)C(=0)- o RiNHC{Rj)=CHC{=0)- en donde Rd es alquilo de C1-6, Re es hidrógeno o alquilo de C1-6, o Rd y Re forman juntos una cadena alquileno de C3-4, Rf es hidrógeno, alquilo de C1-6, hidxoxialquilo de C1-6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?_6, amino, alquilamino de C?_4, dialquilamino de C?_4, alcoxi de C?-6, alcoxi de C_6-alcoxi de C1-6, hidxoxialcoxi de C2-6, alquilamino de C?_-alcoxi de C2_6, dialquilamino de C?-4-alcoxi de C2-6, R9 es alquilo de C1-6, hidroxi o alcoxi de C?-6, Rh es hidrógeno o alquilo de C?-6, R1 es hidrógeno, alquilo de C?-6, fenilo sustituido opcionalmente o un hetexoaxilo de 5 ó 6 miembxos sustituido opcionalmente {y vexsiones (paxcialmente) hidrogenadas del mismo] y Rj es hidrógeno o alquilo de C?_6; (PE) R14pCH(R13p) (CH2)m- en donde m es 0 ó 1, R13p es fluoro, ciano, alcoxi de C1-4, alquilsulfonilo de C?_4, ¿1coxicarbonilo de C1-4 o hidxoxi {siempxe que cuando m sea 0, R13p no sea fluoro o hidroxi) y R1 p es hidrógeno o alquilo de C?-4; en donde ARp es fenilo sustituido opcionalmente, fenilalquilo de C?_4 sustituido opcionalmente, naftilo sustituido opcionalmente, heteroaxilo de 5 ó 6 miembxos sustituido opcionalmente; en donde ARp también es un sistema de anillo hetexoaxilo bicíclico 5/6 ó 6/6 sustituido opcionalmente, en el cual los sistemas de anillo hetexoaxilo biciclicos pueden sex enlazados pox un átomo en cualquiexa de los anillos que comprenden el sistema bicíclico, y en donde los sistemas de anillo hetexoaxilo tanto mono como bicíclico están enlazados por medio de un átomo de carbono de anillo y pueden ser (parcialmente) hidrogenados; en donde CYp se selecciona de: i) un anillo cicloalquilo de 4, 5 ó 6 miembxos; ii) un anillo cicloalquenilo de 5 ó 6 miembros; iii) heteroaxilo de 5 ó 6 miembxos, hetexoariloxi de 5 ó 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros-S (0)q-, heteroarilamino de 5 ó 6 miembros [y versiones (parcialmente) hidrogenadas del mismo] y iv) heteroarilo bicíclico 5/6 ó 6/6, heteroariloxi bicíclico 5/6 ó 6/6, heteroarilo bicíclico 5/6 ó 6/6-S(0)q-, heteroarilamino bicíclico 5/6 ó 6/6 [y versiones (parcialmente) hidrogenadas del mismo] ; en donde q es 0, 1 ó 2 y cualquiera de los sistemas de anillo mencionados anteriormente en CYp pueden ser sustituido opcionalmente por hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo de C?-4 [incluyendo la disustitución germinal cuando CYp sea un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo] , acilo, oxo y nitroalquilo de C1-4; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En esta modalidad (IP) de la descripción, el término ^alquilo' incluye estructuras de cadena recta y ramificada. Por ejemplo, alquilo de Ci-ß incluye propilo, isopropilo y ter-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena recta únicamente, y las referencias alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo"' son específicas para la versión de cadena ramificada únicamente. Una convención similar aplica a otros radicales, por ejemplo, haloalquilo de C?-4 incluye 1-bromoetilo y 2-bromoetilo. En esta modalidad (IP) de la descripción, un ^heteroarilo de 5 ó 6 miembros' y ?anillo heteroarilo (monocíclico) ' significa un anillo arilo de 5 ó 6 miembros en donde (a menos que se indique lo contrario) 1, 2 ó 3 de los átomos de anillo se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique lo contrario, estos anillos son completamente aromáticos. Ejemplos particulares de sistemas de anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros son furano, pirrol, pixazol, imidazol, txiazol, pirimidina, pixidazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol y tiofeno. En esta modalidad (IP) de la descripción, un sistema de anillo heteroarilo bicíclico 5/6 ó 6/6' y ^anillo heteroarilo (bicíclico) ' significa un sistema de anillo bicíclico aromático que comprende un anillo de 6 miembros fusionado ya sea un anillo de 5 miembxos o a otro anillo de 6 miembros, el sistema de anillo bicíclico contiene uno a cuatxo heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique lo contrario, estos anillos son completamente aromáticos. Ejemplos particulares de sistemas de anillo bicíclico 5/6 y 6/6 son indol, benzofurano, benzoimidazol, benzotiofeno, bencisotiazol, benzoxazol, bencisoxazol, piridoimidazol, pirimidoimidazol, quinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinolina y naftiridina. En esta modalidad (IP) de la descripción, un 'anillo cicloalquilo de 4, 5 ó 6 miembros' significa un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo; y un 'anillo cicloalquenilo de 5 ó 6 miembros' significa un anillo ciclopentenilo o ciciohexenilo. Los sustituyentes opcionales particulares para grupos alquilo, fenilo (y porciones que contengan fenilo) y naftilo y átomos de carbono de anillo en los anillos heteroarilo (mono o bicíclicos) en Rllp, R12, R1 y ARp incluyen halo, alquilo de C?-4, hidroxi, nitro, carbamoilo, alquilcarbamoilo de C1-4, dialquilcarbamoilo de C1-4, ciano, trifluorometilo, txifluoxometoxi, amino, alquilamino de C1-4, dialquilamino de C1-4, alquilo de C?-4S(0)q-, (en donde q es 0, 1 ó 2), caxboxi, alcoxicarbonilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcanoilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alquilo de C1-4S (0)2amino, alcanoilamino de C1-4, benzoilamino, benzoilo, fenilo (sustituido opcionalmente por hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi de C1- o ciano) , furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidroxiiminoalquilo de C?-4, alcoxiimino de C?-4-alquilo de Ci-4, hidroxialquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, nitroalquilo de C?-4, aminoalquilo de C?_, cianoalquilo de C?-, alcansulfonamido de C?_4, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de C?-4 y dialquilaminosulfonilo de C?_4. Los grupos fenilo y naftilo y los anillos hetexoaxilo (mono o bicíclicos) en Rllp, Rx y ARp pueden ser mono o disustituidos en los átomos de carbono de anillo con sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior de sustituyentes opcionales particulares. Para evitar dudas, fosfono es -P(0)OH)2; alcoxi de C?-4 (hidroxi) fosforilo es un derivado monoalcoxi de C1-4 de -O-P(0)(OH)2; y dialcoxifosforilo de C?-4 es un derivado de díalcoxi de C1-4 de -O-P(O) (OH)2.
En esta modalidad de la fórmula (IP), un 'heteroarilo de 5 ó 6 miembros' y 'anillo heteroarilo (monocíclico) ' significa un anillo arilo de 5 ó 6 miembxos en el que (a menos que se indique lo contrario) 1, 2 ó 3 de los átomos de anillo se seleccionan de nitxógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique lo contrario, estos anillos son completamente axomáticos. Ejemplos paxticulaxes de sistemas de anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros son furano, pirrol, pirazol, imidazol, txiazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol y tiofeno. Ejemplos particulares de anillos heteroaxilo de 5 miembros que contienen 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S (con la condición de que no hayan enlaces 0-0, 0-S o S-S; y en una modalidad alternativa, tampoco hayan enlaces N-S) son pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2, 4-triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1,2, 5-oxadiazol, 1, 3, -oxadiazol; y también en una modalidad alternativa, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,2, 4-tiadiazol o 1,2, 3-tiadiazol. En esta modalidad de la fórmula (IP), un 'sistema de anillo heteroarilo bicíclico 5/6 ó 6/6' y 'anillo heteroarilo (bicíclico) ' significa un sistema de anillo bicíclico aromático que comprende un anillo de 6 miembros fusionado ya sea a un anillo de 5 miembros o a otro anillo de 6 miembros, el sistema de anillo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufxe. A menos que se indique lo contrario, estos anillos son completamente aromáticos. Ejemplos particulares de sistemas de anillo bicíclico 5/6 y 6/6 son indol, benzofurano, bencimidazol, benzotiofeno, bencisotiazol, benzoxazol, bencisoxazol, piridoimidazol, pirimidoimidazol, quinolina, quinoxalina, quinazolina, fatalazina, cinolina y naftiridina. Los sustituyentes opcionales y particulares para alquilo, fenilo (y porciones que contengan fenilo) y grupos naftilo y átomos de carbono de anillo en anillos heteroarilo (mono o bicíclicos) en R14p, R15p, Ri y ARp incluyen halo, alquilo de C1-4, hidroxi, nitro, carbamoilo, alquilcarbamoilo de C?-4, dialquilcarbamoilo de C1-4, ciano, trifluorometilo, triflurometoxi, amino, alquilamino de C1-4, dialquilamino de C1-4, alquilo de C?_4S(0)q- (q es 0, 1 6 2), carboxi, alcoxicarbonilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcanoilo de C1-4, alcoxi de C?-4, alquilo de C1-4S (O) 2amino, alcanoilamino de C1-4, benzoilamino, benzoilo, fenilo (sustituido opcionalmente por hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi de C?_4 o ciano) , furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidína, piridazina, piridina, isoxaol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidxoxiiminoalquilo de C?-4, alcoxiimínoalquilo de C?-4-alquilo de C?-4, hidxoxialquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, nitroalquilo de C1-4, aminoalquilo de C?-4, cianoalquilo de Ci-4, alcansulfonamido de C?_4, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de C1-4 y dialquilaminosulfonilo de C?-4. Los gxupos fenilo y naftilo y los anillos hetexoarilo (mono o bicíclicos) en R14p, Ri y ARp pueden ser mono o disustituidos en átomos de carbono de anillo con sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior de sustituyentes opcionales particulares . En esta descripción el término 'alquilo' incluye estructuras de cadena recta y ramificada. Por ejemplo, alquilo de C?-6 incluye propilo, isopropilo y ter-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena recta únicamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada únicamente. Un caso similar aplica a otros radicales, por ejemplo, haloalquilo de C1-4, incluye 1-bromoetilo y 2-bromoetilo. A continuación se muestran valores particulares y adecuados para ciertos sustituyentes y grupos referidos en esta descxipción. Estos valores se pueden usar cuando sea adecuado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas antexioxmente en la presente, o más adelante en la presente. Ejemplos de alquilo de C1-4 y alquilo de C1-5 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo; ejemplos de alquilo de C?-6 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, pentílo y hexilo; ejemplos de alquilo de C?-10 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y nonilo; ejemplos de alcanoilamino de C?-4-alquilo de C1-4 incluyen formamidometilo, acetamidometilo y acetamidoetilo; ejemplos de hidroxialquilo de C1-4 e hidroxi alquilo de C?-6 incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; ejemplos de alcoxicarbonilo de C?-4 incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo; ejemplos de 2- (alcoxicarbonilo de C?-4) etenilo incluyen 2- (metoxicarbonil) etenilo y 2- (etoxicarbonil) etenilo; ejemplos de 2-ciano-2- (alquilo de C1-4) etenilo incluyen 2-ciano-2metilentenilo y 2-ciano-2-etiletenilo; ejemplos de 2-nitro-2- (alquilo de C?-4) etenilo incluyen 2-nitro-2-metiletenilo y 2-nitro-2-etiletenilo; ejemplos de 2- (alquilaminocarbonilo de C1- ) etenilo, incluyen 2- (metilaminocarbonil) etenilo y 2- (etilaminocarbonilo) etenilo; ejemplos de alquenilo de C2-4 incluyen alilo y vinilo; ejemplos de alquinilo de C2-4 incluyen etinilo y 2-pxopinilo; ejemplos de alcanoilo de C1-incluyen formilo, acetilo y propionilo; ejemplos de alcoxi de C1-4 incluyen metoxi etoxi y pxopoxi; ejemplos de alcoxi de Ci-6 y alcoxi de C1-10 incluyen metoxi, etoxi, propoxi y pentoxi; ejemplos de alquiltio de C1-4 incluyen metiltio y etiltio; ejemplos de alquilamino de C1-4 incluyen metilamino, etilamino y propilamino; ejemplos de dialquilamino de C1-4 incluyen dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino y dipropilamino; ejemplos de grupos halo incluyen fluoro, cloro y bromo; ejemplos de alquilsulfonilo de C1-4 incluyen metilulfonilo y etilsulfonilo; ejemplos de alcoxi de C?-4-alcoxi de C1-4 y alcoxi de C?-6-alcoxi de C?_6 incluyen metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi y 3-metoxipropoxi; ejemplos de alcoxi de C?-4-alcoxi de C?_4-alcoxi de C1-4 incluyen 2- (metoximetoxi) etoxi, 2- (2-metoxietoxi) etoxi; 3- (2-metoxietoxi) propoxi y 2- (2-etoxietoxi) etoxi; ejemplos de alquilo de C1-4S (O)2amino incluyen metilsuflonilamino y etilsulfonilamino; ejemplos de alcanoilamino de C1-4 y alcanoilamino de Ci-e incluyen formamido, acetamido y propionilamino; ejemplos de alcoxicarbonilamino de C?_4 incluyen metoxicarbonilamino y etoxicarbonilamino; ejemplos de N-alquilo de C?-4-N-alcanoilamino de C?-6 incluyen N- etilacetamido, N-etilacetamido y N-metilpropionamido; ejemplos de alquilo de C?-4S(0)PNH- en donde p es 1 ó 2 incluyen metilsulfinilamino, metilsulfonilamino, etilsulfinilamino y etilsulfonilamino; ejemplos de alquilo de C?-4S (O) P (alquilo de C?-4)N- en donde p es 1 ó 2 incluyen metilsulfinilmetilamino, metilsulfonilmetilamino, 2- (etilsulfinil) etilamino y 2- (etilsulfonil) etilamino; ejemplos de fluoroalquilo de C?-4S(0)pNH- en donde p es 1 ó 2 incluyen trifluorometilsulfinilamino y trifluorometilsulfonilamino; ejemplos de fluoroalquilo de C1-4S (0)p (alquilo de C?_4)NH- en donde p es 1 ó 2 incluyen trifluorometilsulfinilmetilamino y trifluorometilsulfonilmetilamino; ejemplos de alcoxi de C?_ 4 (hidroxi) fosforilo incluyen metoxi (hidroxi) fosforilo y etoxi (hodroxi) fosforilo; ejemplos de dialcoxifosforilo de C?-4 incluyen dimetoxifosforilo, dietoxifosforilo y etoxi (metoxi) fosforilo; ejemplos de alquilo de C?-4S(0)q- en donde q es 0, 1 ó 2 incluyen metiltio, etiltio, metiisulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo y etilsulfonilo; ejemplos de feniloS(0)q y naftiloS (0)q- en donde q es 0, 1 6 2 son fenitltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y naftiltio, naftilsulfinilo y naftiisulfonilo, respectivamente; ejemplos de benciloxialquilo de C?_ incluyen benciloximetilo y bencíloxietilo; ejemplos de una cadena alquileno de C3-4 son trimetileno o tetrametileno; ejemplos de alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6 incluyen metoximetilo, etoximetilo y 2-metoxietilo; ejemplos de hidroxialcoxi de C2-e incluyen 2-hidroxietoxi y 3-hidroxipropoxi; ejemplos de aíquiíamino de C?-4-alcoxi de C2-ß incluyen 2-metilaminoetoxi y 2-etilaminoetoxi; ejemplos de dialquilamino de C?-4-alcoxi de C2-6 incluyen 2-dimetilaminoetoxi y 2-dietilaminoetoxi; ejemplos de fenilalquilo de C?-4 incluyen bencilo y fenetilo; ejemplos de alquilcarbamoilo de C1-4 incluyen metilcarbamoilo y etilcarbamoilo; ejemplos de di (alquilo de C?-) carbamoilo incluyen di (metil) carbamoilo y di (etil) carbamoilo; ejemplos de hídroxíiminoaiquílo de C1-4 incluyen hídroxíímínometiío, 2- (hidroxiimino) etilo y 1- (hidroxiimino) etilo; ejemplos de alcoxiimino de C?-4-alquilo de C?_4 incluyen metoxiiminometilo, etoxiiminometilo, 1- (metoxiimino) etilo y 2- (metoxíímíno) etilo; ejemplos de haloalquílo de 1-4 incluyen halometilo, 1-haloetilo, 2-haloetilo y 3-halopropilo; ejemplos de nitroalquilo de C?_4 incluyen nitrometilo, 1-nitxoetilo, 2-nitroetilo y 3-nitropropilo; ejemplos de amínoalquílo de C1-4 incluyen amínometílo, i-aminoetílo, 2-aminoetilo y 3-aminopropilo; ejemplos de cianoalquilo de C1-4 incluyen cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo y 3-cíanopropílo; ejemplos de alcansulfonamido de 1-4 incluyen metansulfonamido y etansulfonamido; ejemplos de alquilaminosulfonilo de C?_4 incluyen metilaminosulfonilo y etilaminosulfonilo; y ejemplos de dialquilaminosulfonilo de C1-4 incluyen dimetilamínosulfonílo, dietílaminosulfonilo y N-metil-N-etilaminosulfonilo; ejemplos de alcansulfoniloxi de C1-4 incluyen metiisulfoniloxi, etilsulfoniloxi y propilsulfoniloxi; ejemplos de alcanoiloxi de C1-4 incluyen acetoxi; ejemplos de alquilaminocarbonilo de C?_ incluyen metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo; ejemplos de di (alquilo de C1-4) aminocarbonilo incluyen dimetilaminocaxbonilo y díetilaminocaxbonilo; ejemplos de cicíoalquilo de C3_ß incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; ejemplos de cicloalquilo de C4-7 incluyen ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; ejemplos de di-N- (alquilo de C1-4) aminometilimino incluyen dimetilaminometílimino y dietilaminometilimino. Los valores particulares para AR2 incluyen, por ejemplo, para aquellos AR2 que contengan un heteroátomo, furano, irrol, tiofeno; para aquellos AR2 que contengan uno a cuatro átomos de nitrógeno, pirazol, imidazol, píridina, pirimidina, pirazina, piridazina, 1,2,3- y 1, 2, -triazol y tetxazol; paxa aquellos AR2 que contengan un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, oxazol, isoxazol y oxazina; para aquellos AR2 que contengan un átomo de nitxógeno y un átomo de azufxe, tiazol e isotiazol; para aquellos AR2 que contengan dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufxe, 1,2,4- y 1,3,4-tiadiazol. Ejemplos paxticulaxes de AR2a incluyen, pox ejemplo, dihidropirrol (especialmente 2, 5-dihidropirrol-4-ilo) y tetrahidropiridina (espeicalmente 1,2,5,6-tetrahidropirid-4-ilo) . Ejemplos particulares de AR2b incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, pirrolidina, morfolina (preferiblemente morfolino) , tiomorfolina (de preferencia tíomorfolino) , piperazina (de preferencia piperazino) , imidazolina y piperidina, 1, 3-dioxolan-4-ilo, 1, 3-dioxan-4-ilo, 1, 3-dioxan-5-ilo y 1, 4-dioxan-2-ilo. Los valores particulares para AR3 incluyen, por ejemplo, sistemas benzo-fusionados bicíclicos que contienen un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos específicos de estos sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, indol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzotiazol, bencisotiazol, benzoxazol, bencisoxazol, quínolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina y cinolina. Otros ejemplos particulaxes de AR3 incluyen sistemas de anillo bicíclico 5/5, 5/6 y 6/6 que contienen hetexoátomos en ambos de los anillos. Ejemplos específicos de estos sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, purina y naftiridina. Ejemplos particulares y adicionales de AR3 incluyen sistemas de anillo heteroarilo bicíclico con por lo menos un nitrógeno de cabeza de puente y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, azufxe y nitrógeno. Ejemplos específicos de estos sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, 3H-pirrolo[l,2-a]pírrol, pirrólo [2, i-b} tlazol, ÍH-imidazo [1, 2-a]pirrol, ÍH-imidazo [1, 2-a] imidazol, ÍH, 3H-pirrolo[l, 2-c] oxazol, ÍH-imidazo [1, 5-a]pirxol, pirrólo [1,2-b] isoxazol, imidazo [5, 1-b] tiazol, imidazo [2, 1-b] tiazol, índolízína, imidazo [1, -a]piridína, imidazo [1, 5-a]píridina, pirazolo [1, 5-a]?iridina, pirrólo [1, 2-b] piridazina, pirrólo [1, 2-c]pirimidina, pirrólo [1, 2-a]pirazina, pirrólo [1, 2-a]pirimidina, pirido [2, 1-c] -s-triazol, s-tríazol [i, 5-a]píxídina, imídazo [i, 2-c]pirímidina, imidazo [1, 2-a]pirazina, imidazo [1, 2-a]pirimidina, imidazo [1, 5-a]pirazina, imidazo [1, 5-a] pirimidina, imídazo[l,2-bJpixídazina, s-triazolo[4, 3-a] pirimidina, imidazo [5, 1-b]oxazol e imidazo [2, 1-bJoxazol. Otxos ejemplos específicos de estos sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, [ÍH] -pirrólo [2, 1-c] oxazina, [3H] -oxazolo [3, 4-a]pirídína, [ éH] -pirrólo [2, Í-c]oxazína y pirido[2,Í-c] [1, ]oxazina. Otxos ejemplos específicos de sistemas de anillo bicíclico 5/5 son imidazooxazol o imidazotiazol, en particular imidazo [5, 1-b] tiazol, imidazo [2, 1-bJ tiazol, imidazo [5, 1-b] oxazol o imidazo [2, 1-b] oxazol. Ejemplos paxticulares de AR3a y AR3b incluyen, por ejemplo, indolina, 1,3,4,6,9,9a-hexahidropirido[2, le] [1, 4]oxazin-8-ilo, 1,2,3,5,8,8a-hexahidxoímidazo í1, 5a]piridin-7-ilo, i, 5, d, Sa-tetrahidrooxazolo[3, 4a]piridin-7-ilo, 1,5,6,7,8,8a-hexahidrooxazolo[3, 4a]piridin-7-ilo, (7aS) [3H, 5H]-1, 7a-dihidropirrolo[l, 2c]oxazol-6-ilo, (7aS) [5H] -1,2, 3, 7a-tetrahidropirrolo[i,2c] imidazol-ß-ilo, (7aR) [3H, 5H]-i, 7a-dihidxopirxolo [l,2c]oxazaol-6-ilo, [3H, 5H]-pixxolo[l,2-c] oxazol-6-ilo, [5H] -2, 3-dihidropirrolo [1, 2-c] imidazol-6-ilo, [3H, 5H] -pirrólo [1, 2-c] tiazol-6-ilo, [3H, 5H] -1, 7a-dihidropírrolo [i, 2-c] tiazol-é-ilo, [5H] -pirrólo [1,2-c]imidazol-6-ilo, [lH]-3, 4, 8, 8a-tetrahidropirrolo [2, 1- c]oxazin-7-ilo, [3H]-1, 5, 8, 8a-tetrahidxooxazolo[3, 4-a]pirid-7-ilo, [3H]-5, 8-dihidroxazolo [3,4-a]pixid-7-ilo y 5,8-dihidroximidazo [1, 5-a]pixid-7-ilo. Valores particulares para AR4 incluyen, por ejemplo, pirrólo [a] quinolina, 2, 3-pirxoloisoquinolina, pirrólo [a] ísoquinolina, ÍH-pirrolo{l, 2-a] encimidazol, 9H-imidazo [1, 2-a] indol, 5H-imidazo [2, 1-a] isoindol, 1H-imidazo[3, 4-a] indol, imidazo [1, 2-a] quinolina, imidazo [2,1-a] isoquinolina, imidazo [1, 5-a] quinolina e imidazo [5,1-a] isoquinolina. Valores particulares para AR4a incluyen una versión parcialmente hidrogenada de aguellos valores AR4 listados inmediatamente arriba. La nomenclatura usada es la encontrada en, por ejemplo, "Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen), W.L. Mosby (Interescience Publishers Inc., Nueva York), 1961, partes 1 y 2. Cuando se listen sustituyentes opcionales, esta sustitución es de preferencia una disustitución no germinal, a menos que se indique lo contrario. Si no se indica en cualquier otro lado, los sustituyentes opcionales adecuados para un grupo particular son aquellos como los descritos en la presente para grupos similares.
Los sustituyentes adecuados en ARl, AR2, AR2a, AR2b, ÁR3, AR3a, AR3b, ÁR4, AR4a, C?l y C?2 son (en un átomo de carbono disponible) hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-4 {sustituido opcionalmente por (de prefexencia uno) sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, trifluorometilo, alquilo de Ci-S{0)q- (q es 0, 1 ó 2) (este último sustituyente de preferencia en ARl solamente) , alcoxi de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, ciano, nitro, alcanoilamino de C1-4, -CONRvRw o -NRvRw}, trifluorometilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tiol, alcoxi de C1-4, alcanoiloxi de C1-4, dimetilaminometilenaminocarbonilo, di (N- (alquilo de Ci-4) aminometilimino, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-4, alcanoilo de C1-4, alquilo de C?-4S02amino, alquenilo de C2-4 {sustituido opcionalmente por carboxi o alcoxicarbonilo de C?_4}, alquinilo de C2-4, alcanoilamino de C1-4, oxo (=0) , tioxo (=S) , alcanoilamino de C1-4 {el grupo alcanoilo de C1-4 siendo sustituido opcionalmente por hídroxi}, alquilo de C?-4S(Ó)q-(q es 0, 1 ó 2) {el gxupo alquilo de C1-4 siendo sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados independientemente de ciano, hidroxi y alcoxi de C?_4},-CONRvRw o -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?-4; Rw es hidrógeno o alquilo de C1-4] • Los sustituyentes adecuados adicionales en ARl, AR2, 2a, ÁR2b, ÁR3, ÁR3a, AR3b, AR4, ÁR4a, C?l y C?2 (en un átomo de caxbono disponible) y también en grupos alquilo (a menos que se indique lo contrario) son hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de trifluorometoxí, benzoilamino, benzoilo, fenilo {sustituido opcionalmente por hasta tres sustituyentes seleccionados indpendientemente de halo, alcoxi de C1-4 o ciano}, furano, pirrol, pirazol, imidazol, txiazol, piximidina, pixidazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidroxiiminoalquilo de C1-4, alcoxiimino de C?-4-alquilo de Ci-4, haloalquilo de C?-4, alcansulfonamido de C?-4, -S02NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C1-4; Rw es hidrogeno o alquilo de C1-4] . Los sustituyentes opcionales que se prefieren en Ax2b como i, 3-dioxolan-4-ilo, i, 3-díoxan-4-ilo, 1, 3-dioxan-5-ilo o 1, 4-dioxan-2-ilo son mono o disustitución por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-4 (incluyendo disustitución germinal), alcoxi de C1-4, alquiltio de C1-4, acetamido, alcanoilo de C?-4, ciano, trifluorometilo y fenilo] . Los sustituyentes opcionales preferibles en CYl y CY2 son mono o disustitución por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-4 (incluyendo disustítución germinal), hidroxi, alcoxi de C?_, alquiltio de C1-4, acetamido, alcanoilo de C?_4, ciano y trifluoxometilo. Los sustituyentes adecuados en AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 y AR4a son (en un átomo de nitxógeno disponible, cuando esta sustitución no de cómo reseultado la cuaternización) alquilo de C1-4, alcanoilo de C?-4 {en donde los grupos alquilo de C1-4 y alcanoilo de C1-4 son sustiuidos opcionalmente pox (de preferencia uno) sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de Ci-4S(0)q- (q es 0, 1 ó 2), alcoxi de C1-4, alcoxicarbonilo de C?-4, alcanoilamino de C1-4, CONRvRw o -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?-; Rw es hidrógeno o alquilo de C?_ ]}, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxicarbonilo de C?_ u oxo (para formar un N-óxido) . Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las sales acidas de adición tales como metansulfonato, fumarato, cloxhidrato, citrato, maleato, tartrato y (menos preferiblemente) bromhidrato. También son adecuadas las sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son las sales básicas tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio, una sal de metal alcalinotéxreo, por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica, por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperdina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, tris- (2-hidxoxietil) amina, N-metil-d-glucamina y aminoácidos tales como lisina. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del númexo de funciones caxgadas y de la valencia de los cationes o aniones. Una sal faxmacéuticamente aceptable que se pxefiere es la sal sodio. Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, se pueden pxeferir las sales que sean menos solubles en el solvente elegido, ya sea que sean faxmacéuticamente aceptables o no. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administxar en forma de pxofáxmaco que sea degradado en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I) . Se puede usar un profármaco para altexar o mejoxar el perfil físico y/o farmacocinético del compuesto de origen, y se pueden foxmax cuando el compuesto de origen contenga un grupo o sustituyente adecuado que pueda ser derivado para formar un profármaco. Ejemplos de profármacos incluyen esteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se conocen en la técnica varias formas de pxofármacos, paxa ejemplos véase: a) Design of Pxodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, págs. 309-396, editado por K. Widder, et al . , (Academic Pxess, 1985); b) A Textbook of Dxug Design and Development, editado por Krogsgaard-Laxsen y H. Bundgaard, capitulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, págs. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al . , Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, et al , Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984). Un éster hidrolizable ín vivo de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene un grupo caxboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidxolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol de origen. Los esteres farmacéuticamente aceptables y adecuados para carboxi incluyen esteres alcoximetílicos de C?-6, por ejemplo metoximetilo, esteres alcanoiloximetílieos de C?_6, pox ejemplo éstexxes pivaloiloximetílieos, ftalidílicos, esteres cicloalcoxicarboniloxi de C3-8-alquílicos de C?-6, por ejemplo éstex 1-ciclohexilcarboniloxietílico; esteres 1,3-dioxolan-2-onilmetílicos, por ejemplo esteres 5-metil-l, 3-dioxolan-2-ilmetílico; y esteres alcoxicarboniloxietílicos de C?_6, por ejemplo éster 1-metoxicarboniloxetílico, y se pueden foxmar en cualquiex grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene grupo hidroxi o grupos hidxoxi incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato (incluyendo esteres cíclicos fosforamídicos) y esteres a-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo de la degradación del éster den los gxupos hidroxi de origen. Ejemplos de éteres a-aciloxialquilicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo para hidroxi incluye alcanoilo de C?-?o, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituido, alcoxicarbonilo de C?_?0 (para dar esteres de carbonato de alquilo) , dialquilcarbamoilo de C?_4 y N- (dialquilaminoetilo de C?-4)-N-alquilcarbamoilo de C1-4 (para dar carbamatos) , dialquilaminoacetilo de C1-4 y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes de anillo en fenilacetilo y benzoilo incluyen clorometilo o aminometilo, alquilaminometilo de C1-4 y dialquila inometilo de C?-4, y morfolino o piperazino enlazados de un átomo de nitrógeno de anillo por medio de un grupo de enlace metileno a la posición 3 ó 4 del anillo benzoilo. Ciertos esteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) adecuados se descxiben dentro de las definidiciones listadas en esta descxipción, por ejemplo, los esteres descritos por la definición (Rc2d) y algunos grupos en (Rc2c) . Los esteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) adecuados se describen como sigue. Por ejemplo, se puede ciclizar un 1,2-diol para formar un éster cíclico de la fórmula (PDl) o un pirofosfato de la fórmula (PD2) : (PJW) (PD2) Particularmente intexesante son los profármacos ciclizados en los que el 1,2-diol está en una cadena alquilo de C1- enlazada a un grupo caxbonilo en un sustituyente de la fórmula Rc originado por un átomo de nitrógeno en (TC4) . Los esteres de los compuestos de la fórmula (I) en donde la función HO- en (PDl) y (PD2) está protegida por alguilo de Ci-4, fenilo o bencilo, son intermediarios útiles para la preparación de estos profármacos. Los esteres hidrolizables in vivo adicionales incluyen esteres fosforamídicos, y también compuestos de la fórmula (I) en los cuales cualquier grupo hdroxi libxe foxma independientemente un éstex fosfoxílico (npd es 1) o fosfirílico (npd es 0) de la fórmula (PD3) : (PDS) Los intermediarios útiles para la pxepaxación de estos esteres incluyen los compuestos que contienen un grupo de la fórmula (PDE3) en el cuale cada uno o ambos grupos -OH en (PD3) es protegido independientemente por alquilo de C?-4 (estos compuestos también son compuestos interesantes por su cuenta) , fenilo o fenilaquilo de C1-4 (estos gxupos fenilos son sustituidos opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo de C1-4, nitro, halo y alcoxi de C1-4) . De esta manera, los pxofármacos que contienen grupos tales como (PDEl), (PD2) y (PD3) se pueden preparar mediante la reacción de un comfpuesto de la fórmula (I) que contenga grupos hidroxi adecuados con un agente fosforilante protegido adecuadamente (por ejemplo, que contenga un grupo saliente cloro o dialquilamino) , seguida por la oxidación (si es necesaria) y la desprotección. Cuando un compuesto de la fórmula (I) contenga un número de grupos hidroxi libres, los grupos que no sean convertidos en una funcionalidad de profármaco pueden ser protegidos (por ejemplo, usando un gxupo t-butil-dimetilsililo) , y desprotegerse más adelante. Asimismo, se pueden usar métodos enzimáticos para fosforilar o desfosforilar selectivamente las funcionalidades de alcohol. Otros esteres hidrolizables in vivo interesantes incluyen, por ejemplo, aquellos en los cuales Rc se define por, v.gr., Ri4C (O) Oalquilo de Ci-6-CO- (en donde Ri4 es por ejemplo, benciloxialquilo de C?_4, o fenilo) . Los sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en estos esteres incluyen, por ejemplo, 4-piperazino de C?-4-alquilo de C1-4, piperazino-alquilo de C1-4 y morfolino-alquiio de C1-4. Cuando las sales farmacéuticamente aceptables de un éster hidrolizable in vivo pueden formaxse, esto se logra mediante técnicas convencionales. Así, por ejemplo, los compuestos que contengan un grupo de la fórmula (PDE1), (PD2) y/o (PD3) pueden ionizaxse (parcial o completamente) paxa foxmax sales con un número adecuado de contraiones. De esta forma, a manera de ejemplo, si un profáxmaco de éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) contiene dos grupos (PD3), existen cuatro funcionalidades H0-P- presentes en la molécula general, cada una de las cuales puede formar una sal adecuada (es decir, la molécula general puede formar, por ejemplo, una sal mono-, di-, tri- o tetrasódica) . Los compuestos de la presente invención tienen un centro quiral en la posición C-5 del anillo de oxazolidinona. El enantiómero farmacéuticamente activo tiene la fórmula (IA) : CU) La presente ivnención incluye el enantiómero puxo ilustrado arxiba o mezclas de los enantiómeros 5R y 5S, por ejemplo una mezcla racémica. Si se usa una mezcla de enantiómeros, se requexixá de una cantidad más gxande (dependiendo de la xelación de los enantiómexos) paxa lograr el mismo efecto que el mismo peso del enantiómero farmacéuticamente activo. Para evitax dudas, el enantiómexo ilustrado arriba es generalmente el enantiómero 5 (R) , aunque ciertos compuestos (tales como HET como pirid-2-ona) sean el enantiómero 5(S). Ejemplos de compuestos 5(S) se ilustran en los ejemplos no limitativos anexos. Además, algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener otros centxos quirales. Debe entendexse que la invención abarca todos los isómeros ópticos y diastexeoisómeros, y mezclas recémicas, que posean actividad antibacteriana. Se sabe bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo mediante la resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis quiral, mediante resolución enzimática, mediante biotransformación o mediante separación cormatogxáfica) y cómo detexminax la actividad antibacteriana, como se describe más adelante en la presente.
La invención se xefiexe a todas las foxmas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que posean actividad antibacteriana. Debe entenderse también que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatada, así como no solvatada, tales como, por ejemplo, formas hidratadas.
Debe entendexse que la invención abaxca todas las formas solvatadas que posean actividad antibactexiana. También debe entenderse que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden exhibir polimoxfismo, y que la invención abarca todas las formas que posean actividad antibacteriana. Como se indicó arxiba, los presentes inventores han descubierto una gama de compuestos que tienen una adecuada actividad contra una amplia gama de patógenos Gxam positivos, incluyendo organismos que se sabe son rersistentes a la mayoría de los antibióticos usados comúnmente. Las propiedades físicas y/o farmacocinéticas, por ejemplo estabilidad incrementada al metabolismo de peptidasa en mamíferos y un perfil toxicológico favorable son características importantes. Los siguientes compuestos poseen propiedades físicas y/o farmacocínéticas favorables y se prefieren.
Los compuestos de la invención que se prefieren particularmente compxenden un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (IP), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, en donde los sustituyentes Q, HET, T y otxos sustituyentes mencionados arriba tienen los valores descritos anteriormente en la presente, o cualquiexa de los siguientes valoxes (los cuales pueden usarse cuando sea adecuado en cualquiera de las definiciones y modalidades descritas anteriormente y más adelante en la presente) : De preferencia, Q se selecciona de Ql, Q2, Q4, Q6 y Q9; especialmente Ql, Q2 y Q9; muy particularmente Ql y Q2; y más preferiblemente Q es Ql. De prefexencia, T se selecciona de (TAf), (TDb) o (TC) ; especialmente grupos (TAf2) , (TCb) y (TCc) ; muy particularmente (TC2), TC3) y (TC4) ; y más preferiblemente (TC5), (TC7) o (TC9) y todavía más particularmente (TC9) y (TCS) . Se prefiere especialmente cada uno de estos valores de T cuando están presentes en Ql y Q2, particularmente en Ql. Los valores que se prefieren para otros sustituyentes (los cuales se pueden usar cuando se adecuado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas anteriormente en la presente y más adelante en la presente) son: (aO) en una modalidad HET es un anillo heteroarilo de 6 miembros como el definido en la presente, y en otra modalidad HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros como el definido en la presente. De preferencia, HET es un heteroarilo de 5 miembxos como el definido en la pxesente. En esta descripción se apreciará que cuando HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros, el anillo debe ser aromático, y que cuando HET es un anillo heteroarilo de 6 miembros, el sistema de anillo (el cual contiene el número óptimo de dobles enlaces) necesariamente sólo puede ser pseudoaromático. También se apreciará que cuando HET como un anillo de 5 miembros N-enlazado es sustituido opcionalmente en un átomo de carbono disponible por oxo o tioxo entonces, cuando HET contenga 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales, uno de los heteroátomos de nitrógeno adicionales está presente como NH o como N-alquilo de C?_4. En forma similar, cuando HET como un anillo heteroarilo de 5 miembros N-enlazado es sustituido opcionalmente en un átomo de nitrógeno disponible por alquilo de C1-4, entonces el anillo sustituido en un átomo de carbono disponible por oxo o tioxo. a) Cuando HET es un heteroarilo de 6 miembros como el definido en la presente, HET es de preferencia piridina o piridazína; de preferencia con un sustituyente 2-oxo. b) Cuando HET es un heteroarilo de 5 miembros como el definido en la presnte, HET contiene de preferencia sólo heteroátomos de nitrógeno o es tiadiazol o tiazol. c) Aún más preferiblemente, HET es triazol, tetrazol o imidazol, especialmente triazol o tetrazol, y más especialmente triazol. d) Se prefiere además como HET 1, 2, 3-triazol y 1,2,4-triazol, especialmente 1, 2, 3-triazol, y más especialmente 1,2, 3-triazol-l-ilo. e) Se prefiere más como HET 1,2, 3, 4-tetrazol, especialmente 1,2,3, 4-tetrazol-2-ilo. f) El HET que más se prefiere es 1, 2, 3-triazol-l-ilo. g) HET es de preferencia (cuando es un nillo de 5 miembros) no sustituido. h) De preferencia, R6p es hidrógeno; i) De preferencia, R4p y R5p se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-4, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_4, hidroximetilo, alcoximetilo de C1-4 o carbamoilo; j) En forma muy preferible, R4p y R5p son hidrógeno; k) De preferencia, R2 y R3 son hidrógeno o fluoro; 1) En un aspecto de la invención, muy de preferencia uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro fluoro. En otro aspecto de la invención tanto Rz como R3 son fluoro; m) De preferencia, >A-B- tiene la fórmula >C=CH- ( es decir, Ra es de preferencia hidrógeno) o >N-CH2-; n) De preferencia, D es 0 o NR ; o) De preferencia, R7p es ARp, R10pCO-, R10pSO2-, R10pCS-; p) Muy preferiblemente, R7p es ARp (de preferencia bencilo, pirimidilo, piridinilo, piridazinilo o pirazinilo) o R10pC0-; q) Particularmente, R7p es R10pCO-; ql) Se pefiere especialmente R10pCO- (o R13C0-), en donde R10p (o R13) es alquilo de C?-?o sustituido opcionalmente por hidroxi o alquilo de C?-4S(0)q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , en donde el grupo alquilo de C?-4 es sustituido opcionalmente como se definió en la presente para este sustituyente particular; r) De prefexencia, ARp es hetexoaxilo de 5 ó 6 miembros; muy preferiblemente ARp es heteroarilo de 6 miembros, tal como piridinilo; s) Los sustituyentes que se prefieren para fenilo y átomos de carbono en sistemas de anillo heteroarilo (mono y bicícliclos) en ARp, Rllp y R1 incluyen halo, alquilo de C?-4, hidxoxi, nitxo, amino, ciano, alquilo de C?-4S(0)p- y alcoxi de C1-4; t) De preferencia, los sistemas de anillo sustituidos opcionalmente en ARp, Rllp y R1 son no sustituidos; u) En otra modalidad, en la definición de R10p en (PC) de la modalidad (IP) , se excluyen 1, 3-dioxolan-4-ilo y l,4-dioxan-2-ilo. v) En una aspecto de la invención, de prefexencia R10p es alcoxicaxbonilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, alquilo de C?-4 (sustituido opcionalmente por uno o dos grupos hidroxi o por un grupo alcanoilo de C?_4), alquilamino de C?_4, dimetilamino de C1-4, alcoximetilo de C1-4, alcanoilmetilo de C?_4, alcanoiloxialquilo de C?_4, alcoxi de C?_5 o 2-cianoetilo; w) En un aspecto de la invención, muy preferiblemente R10p es 1, 2-dihidroxietilo, 1, 3-dihdiroxiprop-2-ilo, 1,2, 3-trihidxoxipxop-l-ilo, etoxicaxbonilo, hidroximetilo, metilo, metilamino, dimetilaminómetilo, metoximetilo, acetoximetilo, metoxi, metiltio, naftilo, ter-butoxi o 2-cianoetilo; x) En un aspecto de la invención, particularmente R10p es 1,2-dihidroxietilo, 1, 3-dihidroxiprop-2-ilo o 1,2,3-trihidroxipxop-1-ilo; y) En otxo aspecto de la invención, de epxefexencia R10p es hidrógeno, alquilo de C?-?o [sustituido opcionalmente por uno o más hidroxi] o RllpC (O) Oalquilo de C?-6. z) En otro aspecto de la invención, muy preferiblemente R10p es hidrógeno, hidroximetilo, 1,2-dihidxoxietilo o acetoxiacetilo; y/o Rc2c es alquilo de C?_?0 sustituido opcionalmente por alquilo de C?-4S(0)q- (q es 0-2), sustituido opcionalmente como en la xeivindicación 1. aa) De preferencia, Rll es alquilo de C?-?o,* ab) Los sustituyentes opcionales que se prefieren para alquilo de C?-?o en Rllp son hidroxi, ciano, amino, alquilamino de C1-4, dialquilamino de C1-4, alquilo de C?-4S(0)p (en donde p es 1 ó 2), carboxi, alcoxicarbonilo de C1-4, alcoxi de C?_, piperazino o morfolino; ac) Los sustituyentes opcionales que se prefieren para alquilo de C?-6 en R12p son hidroxi, alcoxi de C1-4, ciano, amino, alquilamino de C?_ , dialquilamino de Cx-2, alquilo de C?-4S(0)p- (en donde p es 1 ó 2), ad) De preferencia, el heteroaxilo de 5 ó 6 miembros en Rll es piridinilo o imidazol-1-ilo; ae) De preferencia, R12p es alquilo de C?_6; muy preferiblemente R12p es ter-butilo o metilo; af) De preferencia, R13p es ciano o fluoro; ag) De preferencia, R14p es hidxógeno; ah) De pxefexencia, CYp es naftoxi, especialmente naft-1-oxi o naft-2-oxi. Cuando se den valores preferibles para los sustituyentes en un compuesto de la fórmula (IP), los sustituyentes corxespondientes en un compuesto de la fórmula (I) tienen los mismos valores preferibles (de esta manera, por ejemplo, Rc y R13 en la fórmula (I) corresponden con R7p y R10p en la fórmula (IP), y similarmente para los grupos D y G) . Los valores de R7p que se prefieren, por ejemplo, definidos con referencia a (IP) también son valores que se prefieren de Rc, y se pueden usar como valores preferidos de Rc en cualquier compuesto de la fórmula (I) . Para los compuestos de la fórmula (I), los valores que se prefieren para Rc son aquellos en el grupo (Rc2) cuando están presentes en cualquiera de las definiciones de la presente que contengan Rc -por ejemplo cuando estén presentes en compuestos en los cuales hay un sistema de anillo (TC5) o (TC9) . Los valores para Ri0p que se prefieren listados arriba para los compuestos de la fórmula (IP) también son valores que se prefieren para R13 en los compuestos de la fórmula (I) . En la definición de (Rc2c) , se excluyen de preferencia las versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR3. Particularmente, HET (cuando es sustituido) se selecciona de los siguientes 7 anillos (HET-Pl a HET-P7) : Las definiciones de HET anteriores son especialmente preferidas en la modalidad (IP) . Los compuestos de la presente invención que se prefieren especialmente tienen la fórmula (IB) : <m en donde HET es triazol o tetrazol, y muy especialmente triazol; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; y Rpl y Rp2 son independientemente hidrógeno, hidroxi, bxomo, alquilo de C?_, caxboxi, alcoxicarbonilo de C1-4, hidroximetilo, alcoximetilo de C1-4 o carbamoilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención que se prefieren especialmente más tienen la fórmula (IB), en donde HET es triazol o tetrazol, y muy especialmente trizaol; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; y Rpl y Rp2 son independientemente hidxógeno, AR-oximetilo o AR-tiometilo (en donde AR es fenilo, fenilalquilo de C1-4, naftilo, fuxano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol o tiofeno) ; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los compuestos especialmente preferidos de la invención de la fórmula (IB) , los compuestos que se prefieren particularmente son aquellos en los que Rpl y Rp2 son hidrógeno . Los compuestos especialmente preferidos y adicionales de la presente invención tienen la fórmula (IB-1) : en donde HET es triazol o tetxazol, y muy especialmente triazol (particularmente 1,2, 3-triazol, y especialmente 1, 2, 3-triazol-l-ilo) ; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro, y p es 1 ó 2. Además, los compuestos de la invención que se prefieren especialmente tienen la fórmula (IC) : QQ en donde HET es triazol o tetrazol, y muy especialmente triazol; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; Rpl y Rp2 son independientemente hidrógeno, AR-oximetilo o AR-tiometilo (en donde AR es fenilo, fenilalquilo de C1-4, naftilo, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol o tiofeno) , alquilo de C1-4, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-4, hidroximetilo, alcoximetilo de C?_4 o carbamoilo, y Rep es ciano, piximidin-2-ilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C?-4) etenilo, o Rep tiene la fórmula R10pCO-, R10SO2- o R10pCS- (en donde R10p es hidrógeno, alquilo de C1-5 [sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados cada uno independientemente de hidxoxi y amino, 0 monosustituido opcionalmente por alcoxi de C?_4, alquilo de C?-4S(0)q- alquilamino de C?_4, alcanoilo de C1-4, naftoxi, alcanoilamino de C2_6 o alquilo de C1-4S (O)pNH-, en donde p es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2], imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxaxol, isotiazol, tiazol, piridoimidazol, pirimidoimidazol, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinolina o naftiridina, o R10 tiene la fórmula RllpC(0) Oalquilo de C?-6f en donde Rllp es alquilo de C?-6, o Rep tiene la fórmula RfC(=0) (=0)- en donde Fr es alcoxi de C?_6; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los compuestos especialmente preferidos de la invención de la fórmula (Cl) anteriores, se prefieren más aquellos en los que HET es triazol o tetrazol, y muy especialmente triazol; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; Rpl y Rp2 son independientemente hidrógeno, AR-oximetilo o AR-tiometilo (en donde AR es fenilo, fenilalquilo de C?_, naftilo, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, piximidina, piridazina, piridina, ísoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol o tiofeno) , alquilo de Ci-4, caxboxi, alcoxicaxbonilo de C1-4, hidroximetilo, alcoximetilo de C?_4 o carbamoilo, y Rep es ciano, pirimidin-2-ilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C1-4) etenilo o Rep tiene la fórmula R10pCO-, R10SO2 o R10CS- (en donde R10p es hidrógeno, alquilo de C1-5 [sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y amino, u opcionalmente monosustituidos por alcoxi de C?-4, alquilo de C?-4S(0)q, alquilamino de C1-4, alcanoilo de C1-4, alcanoilamino de C2-6 o alquilo de C1-4S (O)pNH-, en donde p es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2], piridina, o Ri0p tiene la fórmula RllpC (O) Oalquilo de C?_6, en donde Rllp es alquilo de C?-6, o Rep tiene la fórmula RfC (=0) C (=0) - en donde Rf es alcoxi de C?-6; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los compuestos especialmente preferidos de la invención que tienen la fórmula (IC) anterior, los compuestos particularmente preferidos son aquellos en los que HET es triazol o tetrazol, y muy especialmente triazol; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; Rpl y Rp2 son hidrógeno y Rep es piridin-2-ilo (sustituido opcionalmente con ciano) o Rep tiene la fóxmula R1UpCO- (en donde Rl0p es hidxógeno, l,3-dioxolan-4-ilo (disustituido opcionalmente con alquilo de C?_4 o alquilo de C1-5 [sustituido opcionalmente por uno o más grupos hidroxi] o Rlüp tiene la fórmula RllpC(0) Oalquilo de C?_6, en donde Rllp es alquilo de C?-6) ; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los compuestos especialmente preferidos de la invención que tienen la fórmula (IC), se prefiexen paxticulaxmente los compuestos en los que Rep tiene la fóxmula R1UpC0- (en donde Rlüp es hidxógeno, 1, 3-dioxolan-4-ilo (disustituido opcionalmente con alquilo de C1-4) o alquilo de C1-5 [sustituido por dos grupos hidroxi, por ejemplo, 2,3-dihidroxipropanol o por un grupo hidroxi, por ejemplo, hidroxiacetilo] o sales farmacétuciamente aceptables de los mismos. En otro aspecto de la invención, los compuestos particularmente preferidos de la invención tienen la fórmula (IC) en donde HET es triazol o tetrazol, y muy especialmente triazol; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; Rpl y Rp2 son hidrógeno y Rep es R10CO- (en donde R10 es hidrógeno, alquilo de C1-5 [sustituido opcionalmente por uno o dos grupos hidroxi], o Ri0p tiene la fórmula RxlC (O) Oalquilo de C?-6 (en donde Rllp es alquilo de C?_6) ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto de la invención, todos los compuestos de la fórmula (IB) o (IC) descxitos arriba se prefieren más cuando HET es txaizol. En otro aspecto más, la invención se refiere a todos los compuestos de la fórmula (IB) o (IC) descritos arriba, en donde HET es 1,2, 3-triazol-l-ilo. En otro aspecto de la invención se pxoporcionan compuestos pxeferidos de la fórmula (IP) en donde HET es triazol o tetrazol, y muy especialmente triazol; >A-B- es >N-CH2- y D es NRp (o D es O) en donde Rep es un anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno de anillo como los únicos heteroátomos de anillo, enlazados por medio de un átomo de carbono y sustituidos opcionalmente en un átomo de anillo por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C?-4, halo, trifluorometilo, alquilo de C?_S(0)q- (en donde q es 0, 1 ó 2) , alquilo de C1-4S (0) 2amino, alcanoilamino de C1-4, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino de C1-4, dialquilamino de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C1-4, di (?f-alquilo de C1-4) carbamoilo, alcoxi de C1-4, ciano o nitro; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la invención se refiere a todos los compuestos de la fórmuia (IP) descritos inmediatamente arriba en donde >A-B- es >N-CH2- y D es NR7p, y en donde HET es triazol o tetrazol y muy especialmente triazol. En todos los aspectos anterioxes y en los compuestos pxeferidos de la fóxmula (IB) o (IC), se prefieren los esteres hidxolizables in vivo cuando sea adecuado, especialmente esteres fosfoxílieos (como los definidos por la fórmula (PD3) con npd como 1) . En todas las definiciones anteriores los compuestos preferidos son como los mostrados en la fóxmula (1A), es decir, el enantiómero (5{R)) farmacéuticamente activo. Los compuestos particulares de la presente invención incluyen los compuestos de los ejemplos 34b, 44a, 52, 54, 56, 58, 64 y 74 (en donde "a" se refiere al primer compuesto nombrado y "b" al segundo compuesto nombrado en el título del ejemplo) ; o sales farmacéuteamente aceptables de los mismos. Las sales que se prefieren particularmente son las sales de sodio. También se prefieren los esteres hidrolizables in vivo, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de los ejemplos con grupos hidroxi, especialmente los esteres fosforílieos.
Sección de procedimiento En un aspecto más ía presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fóxmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Se apreciará que duxante ciertos de los siguientes procedimientos algunos sustituyentes pueden requerir la protección para evitax su reacción desagradable. El químico experto apreciará cuándo esta protección se requiera y cómo estos grupos protectores pueden ponerse en su lugar, y removerse después. Para ejemplos de grupos protectores véase uno de los muchos textos generales en la materia, por ejemplo "Protective Groups in Organic Síntesis" por Theodora Green (editor: John Wiley & Sons) . Los grupos proctectores pueden removerse mediante cualquier método convencional como el descxito en la litaxuxa o conocido por el químco experto, según sea adecuado para la remoción del grupo protectox en cuestión, estos métodos siendo seleccionados de tal manera que se lleve a cabo la remoción del grupo protector con una mínima alteración de grupos en cualquier otro lugar de la molécula. De esta manera, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, podría ser deseable proteger el gxupo en algunas de las reacciones mencionadas en ía presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un gxupo alcoxicaxbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonílo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un gxupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección paxa los gxupos protectores anteriores necesariamente varían con la elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo pueden removerse por ejemplo, mediante hidxólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hídxóxido de litio o sodio. Como alternativa, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede ser removido, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido corhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede removerse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladío sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo trifluoroacetato de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejempio, un grupo ftaíoilo que puede removerse mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector adecuado paxa un gxupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección de los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la selección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un gxupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo puede ser removido, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. Como alternativa, un gxupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede removerse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificador, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo que puede ser removido, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede ser removido, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido tri luoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser removido, por ejemplo mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. También pueden usarse resinas como un grupo protector. Los grupos protectoxes pueden removerse en cualquier etapa conveniente de la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido para ser aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Estos procedimientos, cuando se usan para preparar un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo deí mismo, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por medio de los siguientes ejemplos representativos. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse mediante procedimientos estándares de química orgánica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience) , Jerry March) . La preparación de estos materiales de partida se descxibe en los ejemplos no limitativos acompañantes (en los cuales, por ejemplo, los intermediaxios que contienen 3, 5-difluoxofenilo, 3-fluorofenilo y (des-fluoro) fenilo pueden prepararse todos mediante procedimientos análogos; o mediante procedimientos alternativos -por ejemplo, la preparación de intermediarios de (grupo T) - (fluoro) fenilo mediante la reacción de un (fluoro) fenilestanano con, por ejemplo, un compuesto de pirano o (tetrahidro) piridina, también se pueden preparar mediante química de aniones (véase, por ejemplo, WO97/30995) . Como alternativa, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse mediante procedimientos análogos a los ilustrados y que están dentro de la capacidad ordinaria de un químico orgánico. La información acerca de la preparación de los materiales de partida necesarios o de compuestos relacionados (los cuales se pueden adaptar para formar materiales de partida necesarios) también se puede encontrar en las siguientes publicaciones y solicitudes de patente, cuyos contenidos de las secciones de procedimiento relevantes se incorporan en la presente a manera de referencia: WO99/02525; W098/54161; WO97/37980; WO97/30981 (y US5,736,545) ; WO97/21708 (y US5, 719, 154) ; W097/102223; WO97/09328; W096/35691; W096/23788; WO96/15130; WO96/13502; WO95/25106 (y US5, 668, 286) ; W095/14684 (y US5, 652, 238) ; WO95/07271 (y US5, 688, 792) ; W094/13649; WO94/01110; W093/23384 (y US5,547,950 y US5, 700, 799) ; WO93/09103 (y US5,565,751, US5,654,428, US5,654,435, US5,756,732 y US5,801,246); US5,231,188; US5,247,090; US5,523,403; W097/27188; W099/11642; W099/64416; W099&4417 y GB99/03299. Solicitudes de patente europea Nos. 0,359,418 y 0,609,905; 0,693,491 Al (y US5, 698, 574) , 0,694,543 Al (y AU24985/95); 0,694,544 Al (y CA2, 154, 024) ; 0,697,412 Al (y US5, 529,998) ; 0,738,726 Al (y AU 50735/96); 0,785,201 Al (y AU 10123/97); Solicitudes de patente alemana Nos. DE 195 14 313 Al (y US5,529,998) ; DE 196 01 264 Al (y AU 10098/97); DE 196 01 265 Al (y AU 10097/97); DE 196 04 223 Al (y AU 12516/97); DE 196 49095 Al (y AU 12517/97). Las siguientes publicaciones y solicitudes de patente también pueden proporcionar información útil, y los contenidos de las secciones de procedimiento relevantes se incorporan en la presente a manera de referencia: FR 2458547; FR 2500450 (y GB 2094299, GB 2141716 y US 4,476,136); DE 2923295 (y GB 2028306, GB 2054575, US4,287,35, US4,348,393, US4,413,001, US4,435,415 y US4,526,786), DE 3017499 (y GB 2053196, US4,346,102 y US4372,967); US4,750,799; Solicitudes de patente europea Nos. 0,312,000; 0,127,902; 0,184,170; 0,352,781; 0,316,594. El químico orgánico experto será capaz de usar y adaptar la información contenida y mencionada dentro de las referencias anteriores, y los ejemplos acompañantes en la presente y también los ejemplos en la presente, para obtener materiales de partida necesarios, y productos. De esta manera, la presente invención muestra también que los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables y esteres hidrolizables in vivo de los mismos, se pueden preparar mediante un procedimiento a) a d) como el que sigue (en donde las variables son como las definidas arriba a menos que se indique lo contrario) : (cuando las variables son como las definidas arriba a menos que se indique lo contrario) : a) al modificar un sustituyente o introducir un sustituyente en otro compuesto de la fóxmula (I); b) mediante la reacción de un compuesto de la fórmuia (II) : OD en donde Y es un gxupo desplazable (el cual se puede pxefoxmax, tal como cloro o mesilato, o genexaxse in si tu, por ejemplo bajo condiciones de Mitsunobu) con un compuesto de la fórmula (III) : HET (III) en donde HET es una forma de base libre HET-H o un anión HET formado a partir de la foxma de base libre; o c) mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) : Q-Z (IV) en donde Z es un grupo isocianato, amina o uxetano con un epóxido de la fórmula (V) : (V) d) Para los 1,2, 3-triazoles existe la posibilidad adicional mediante la cicloadición por medio de la azida (en donde Y en (II) es azida) ; y posterioxmente si es necesario: i) remover cualquier grupo protector; ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; iii) formar un éster hidrolizable in vivo. Las rutas sintéticas principales se ilustran en el siguiente esquema de reacción (con Q como fenilo, y X, R y A definidos con refexencia a sustituyentes análogos definidos en cualquiera lado en la presente) . Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante química análoga adaptada de este esquema de reacción. El esquema de reacción muestra también la prepaxación de 1,2, 3-triazoles por medio de la azida (preparada a partir del compuesto hidroxi relevante) .
La desprotección, formación de sal o formación de éster hidxolizable in vivo pueden propoxcionarse cada una como una etapa de procesamiento final específica. El heterociclo N-enlazado puede por supuesto preparaxse al inicio de la síntesis genexal, y después otros grupos funcionales cambiarse. Cuando Y sea un grupo desplazable, los valoxes adecuados para Y son pox ejemplo, un gxupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo, un gruipo cloro, bromo, metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. Una guía general acerca de las condiciones de reacción y reactivos puede obtenerse en Advanced Organic Chemistry, 4ta. Edidicón, Jerry March (editor: J. Wiley & Sons), 1992. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse mediante procedimientos estándares de química orgánica, tales como los descritos en esta sección de procedimiento, en la sección de ejemplos o mediante procedimientos análogos dentro de la capacidad ordinaria de un químico orgánico. También se pxopoxcionan ciertas referencias que describen la preparación de ciertos materiales de partida adecuados, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional No. WO 97/37980, cuyos contenidos se incorporan en la presente a manera de referencia. También se pueden usar procedimientos análogos a los descxitos a las xeferencias por el químico orgánico ordinaxio para obtenex los atexiales de paxtida necesaxios. a) Se conocen en la técnica los métodos paxa convextix sustituyentes en otros sustituyentes. Por ejemplo, un grupo alquiltio se puede oxidar a un gxupo alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, un gxupo ciano xeducixse a un grupo amino, un grupo nitro reducirse a un grupo amino, un grupo hidroxi alquilarse a un grupo metoxi, un grupo hidroxi tiometilarse a un gxupo ariltiometilo o heteroariltiometilo (véase, por ejemplo, Tet. Lett., 585, 1972), un grupo carbonilo convertirse en un grupo tiocarbonilo (por ejemplo, usando reactivo de Lawsson) , o un grupo bromo se puede convertir en un grupo alquiltio. También es posible convertir un grupo Rc en otro grupo Rc como una etapa final en la preparación de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, la acilación de un grupo de la fórmula (TC5) en donde Rc es hidrógeno. b) i) La reacción b) i) (en la cual Y es inicialmente hidroxi) se lleva a cabo bajo condiciones de Mitsunobu, por ejemplo, en presencia de tri-n-butilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en un solvente orgánico tal como THF, y a la escala de temperatura de 0°C a 60°C, pero de pxeferencia a temperatura ambiente. Los detalles de las xeacciones de Mitsunobu están contenidos en Tet. Letts., 31, 699 (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 y Pxogxess in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164. Los compuestos de la fórmula (II) en donde Y es hidroxi pueden obtenexse como se describió en las referencias citadas en la presente (particularmente en la sección anteriox a la descripción de gxupos protectores), por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII) : (VI) (VII) en donde R21 es alquilo de C?_6 o bencilo y R22 es alquilo de C?_4 o -S (0)nalquilo de C?_, en donde n es 0, 1 ó 2. De pxeferencia, R22 es alquilo de C?_4.
En particulax, los compuestos de la fóxmula (II), (VI) y (VII) se pueden preparar por el experto, por ejemplo como se describe en las publicaciones de solicitudes de patente internacional Nos. WO95/07271, W097/27188, WO97/30995, WO98/01446 y WO 98/01446, cuyos contenidos se incorporan en la presente a manera de referencia, y mediante pxocedimientos análogos. Si no están disponibles comercialmente, los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar mediante procedimientos que se seleccionen de técnicas químicas estándares, técnicas que sean análogas a las síntesis de compuestos estructuralmente similares y conocidos, o técnicas que sean análogas a los procedimientos descritos en los ejemplos. Por ejemplo, las técnicas químicas estándaxes son como las descritas en Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, E8a, Pt.I (1993), 45-225, B.J.Wakefield. b) ii) Las reacciones b) ii) se llevan a cabo de manera conveniente en .presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato, alcóxido o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio, o, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2, 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo- [5.4.0]undec-7-eno, la xeacción se lleva a cabo también de preferencia en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,A^dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirxolidin-2-ona o sulfóxido de dimetilo a una temperatura en la escala de 25 a 60°C. Cuando Y es cloxo, el compuesto de la fórmula (II) puede foxmaxse al hacer xeaccionax un compuesto de la fóxmula (II) en donde Y es hidroxi (compuesto hidroxi) con un agente de cloración. Por ejemplo, al hacex reaccionar el compuesto hidroxi con cloruro de tionilo, en una escala de temperaturas de la temperatura ambiente a la tempexatura de reflujo, opcionalmente en un solvente clorado tal como diclorometano o al hacer reaccionar el compuesto hidroxi con tetracloruro de carbono/trifenilfosfina en diclorometano, en una escala de temperatura de 0°C a temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es cloro o yodo también se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es mesilato o tosilato, al hacer reaccionar éste último compuesto con cloruro de litio o yoduro de litio y éter corona, en un solvente orgánico adecuado tal como THF, a una escala de temperaturas de la temperatura ambiente a la de reflujo.
Cuando Y es alcansulfoniloxi de C1-4 o tosilato, el compuesto (II) se puede preparar al hacer xeaccionax un compuesto hidxoxi con cloruro de alcansulfonilo de C1-4 o cloruro de tosilo en presencia de una base suave tal como trietilamino o piridina. Cuando Y es un éster fosfoxílico (tal como Ph02-P(O)-O-) o Ph2-P(0)-0-, el compuesto (II) se puede preparax a partir del compuesto hidroxi bajo condiciones estándaxes. c) La reacción c) se lleva a cabo bajo condiciones análogas a las descritas en las siguientes referencias que describen cómo pueden obtenerse materiales de partida adecuados y análogos. La reacción c) es especialmente adecuada para los compuestos en los cuales HET es un heteroarilo deficiente en electrones (tal como, pox ejemplo, tiadiazol o triazina) . Los compuestos de la fórmula Q-Z en donde Z es un isocianato se pueden preparar por el químico experto, por ejemplo, mediante procedimientos análogos a los descritos en Walter A. Gxegoxy et al . , en J. med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 y Chung-Ho Park et al, en J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165. Los compuestos de la fórmula Q-Z en donde Z es un uretano se pueden pxeparax por el químico experto, por ejemplo mediante procedimientos análogos a los descritos en las publicaciones de solicitud de patente internacional Nos. WO 97/30995 y WO 97/37980. Se puede llevar a cabo una xeacción similar a la reacción c) , en la cual Q-Z en donde Z es un grupo de amina se haga reaccionar con el epóxido (opcionalmente en presencia de una base orgánica) y el producto se haga reaccionar con, por ejemplo, fosgeno paxa formar el anillo de oxazolidinona. Estas reacciones y la preparación de materiales de partida están dentro de la capacidad del químico orgánico ordinario con referencia a los documentos citados arriba que describen reacciones y preparaciones análogas. Los epóxidos de la fórmula (V) se pueden preparar a partir del compuesto de la fórmula (VIII) correspondiente: (vm) Cirtos de estos intexmediaxios de epóxido y alqueno son novedosos y se proporcionan como una característica más de la invención. Se puede usar la epoxidación asimétrica para dar el isómero óptico deseado. d) La reacción de cicloadición para formar 1,2,3-triazoles a partix de la azida correspondiente se lleva a cabo bajo condiciones convencionales. Los compuestos de la fóxmula (II) en donde Y es azida se pueden obtenex como se describe en las refexencias citadas en la presente (particularmente en la sección antexior a la descxipción de los gxupos protectores) , por ejemplo a partix de los compuestos coxrespondientes en los cuales Y sea hidroxi o mesilato. La xemoción de cualquier gxupo protector, la foxmación de una sal farmacéuticamente aceptable y/o la formación de un éster hidrolizable in vivo están dentro de la capacidad de un químico orgánico ordinario usando técnicas estándares. Además, los detalles acerca de estas etapas, por ejemplo, la preparación de los profármacos de éster hidrolizable in vivo ha sido proporcionada en la sección anterior acerca de estos esteres, y en ciertos de los siguientes ejemplos no limitativos. Cuando se requiera una forma ópticamente activa de un compuesto de la fórmula (I) , ésta puede obtenerse al llevar a cabo uno de los procedimientos anteriores usando un material de partida ópticamente activo (formado, por ejemplo, mediante la inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada) , o mediante la resolución de una foxma racémica del compuesto o intexmediaxio usando un pxocedimiento estándax, o mediante la separación coxmatográfica de los diastereoisómereos (cuando se produzcan) . También pueden ser útiles técnicas enzimáticas para la preparación de compuestos y/o intexmediaxios ópticamente activos. En foxma similar, cuando se requiera un regioisómexo puro de un compuesto de la fórmula (I), éste se puede obtener al llevar a cabo uno de los procedimientos anterioxes usando un xegioisómero puro como un material de partida, o mediante la resolución de una mezcla de los regioisómeros o intermediarios usando un procedimiento estándar. De acuerdo con una característica más de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal faxmacéuticamente aceptable o un éster hidxolizable in vivo del mismo para usarse en un método de txatamiento del cuexpo humano o animal mediante terapia. De acuerdo con una característica más de la presente invención, se proporciona un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éstex hidxolizable in vivo del mismo. La invención pxoporciona también un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, para usarse como un medicamento; y el uso de un compuesto de la fóxmula (I) de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para usarse en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Para usax un compuesto de la fóxmula (I), un éster hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmcéuticamente de un éster hidrolizable in vivo, (en adelante en esta sección que se refiere a una composición farmacéutica "un compuesto de esta invención") para el tratamiento terapéutico (incluyendo profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, en particular para tratar infecciones, se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición faxmacéutíca.
Pox lo tanto, en otxo aspecto la pxesente invención proporciona una composición faxmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), un éstex hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptalbe del mismo, que incluye una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable ín vivo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administxar de manexa estándar para la" condición de enfermedad que se desee para tratax, pox ejemplo mediante administración oral, rectal o parenteral. Para estos propósitos los compuestos de la invención pueden formularse mediante medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones (lípidas) , polvos dispersables, supositorios, ungüentos, cremas, aerosoles (o aspersiones) , gotas y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas estériles e inyectables. Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener o se puede coadministrar (simultáneamente, secuencialmente o por separado) con uno o más fármacos conocidos seleccionados de otros agentes antibacterianos clínicamente útiles (por ejemplo, ß-lactamas o aminoglucósidos) y/u otros agentes anti-infecciosos (por ejemplo, un triazol o anfotericina antimicótico) . Estos pueden incluir carbapenems, por ejemplo meropenem o imipenem, para ampliax la efectividad terapéutica. Los compuestos de esta invención también pueden contener o se pueden coadministxax con productos proteínicos bactexicidas/incrementadores de permeabilidad (BPI) o inhibidoxes de bombeo de eflujo para mejorar la actividad contra bacterias gram negativas y bacterias resistentes a agentes antimicrobianos. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para la administración oral en forma de dosis unitaria, por ejemplo una tableta o cápsula que contenga entre 1 mg y 1 g de un compuesto de esta invención, de preferencia entre 100 mg y 1 g de un compuesto. Se prefiere especialmente una tableta o cápsula que contiene entre 50 mg y 800 mg de un compuesto de esta invención, particularmente en la escala de 100 mg a 500 mg. En otxo aspecto, una composición farmacéutica de la invención es una composición adecuada para inyección intravenosa, subcutánea o intxamuscular, por ejemplo una inyección que contenga entre 0.1% p/v y 50% p/v (entre 1 mg/ml y 500 mg/ml) de un compuesto de esta invención. Cada paciente puede recibir, pox ejemplo, una dosis diaria intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0.5 mgkg"1 a 20 mgkg"1 de un compuesto de esta invención, la composición se administra de una a cuatro veces al día. En otra modalidad, se administra una dosis diaria de 5 mgkg"1 a 20 mgkg"1 de un compuesto de esta invención. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular se puede administrar por medio de una inyección de bolo. Como alternativa, la dosis intravenosa se puede administrar mediante infusión continua durante un periodo de tiempo. Como alternativa, cada paciente puede recibir una dosis oral diaxia que puede ser aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, la composición administxándose 1 a 4 veces al día. Una composición farmacéutica que será dosificada intravenosamente puede contener de manera adecuada (por ejemplo para incrementar la estabilidad) un agente bactericida, antioxidante o xeductor adecuado, o un agente secuestrante adecuado. En las otras características anteriores de composición faxmacéutica, procedimiento, método, uso y fabxicación de medicamento, también aplican las modalidades altexnativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas en la pxesente.
Actividad antibacteriana Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención son agentes antibacterianos útiles que tienen un buen espectxo de actividad in vi tro contxa organismos Gxam positivos estándares, los cuales se usan para tamizax la actividad contra bactexias patógenas. Notablemente, los compuestos farmacéuticamente aceptables en la presente invención muestran actividad contra enterococos, neumococos y cepas resistentes a meticilina de S. aureus, así como estafilococos negativos a coagulasa, junto con cepas de haemophilus y moraxella. El espectro antibacteriano y la potencia de un compuesto particular se pueden determinax en un sistema de prueba estándar. Las propiedades (antibacterianas) de los compuestos de la invención también pueden demostrarse y determinarse in vivo en pruebas convencionales, por ejemplo, mediante la dosificación oxal y/o intravenosa de un compuesto a un mamífexo de sangxe caliente usando técnicas estándares. Se obtuviexon los siguientes resultados en un sistema de pxueba in vitro estándax. La actividad se describe en términos de la concentración inhibitoria mínima (MIC) determinada por la técnica de dilución en agar con un tamaño de inoculo de 104 CFU/mancha. Típicamente, los compuestos son activos en la escala de 0.01a 256µg/ml. Los estafilococos se probaron sobre agar, usando un inoculo de 104CFU/mancha y una temperatura de incubación de 37 °C durante 24 horas -las condiciones de prueba estándares para la expresión de resistencia a meticilina. Se probaron estreptococos y enterococos sobre agar complementado con 5% de sangre de caballo desfibrada, un inoculo de 104 CFU/mancha y una temperatura de incubación de 37 °C a una atmósfera de 5% de dióxido de carbono durante 48 horas -la sangre se requiere para el crecimiento de algunos de los organismos de prueba. Organismos Gram negativos fastidiosos se probaron en caldo de Mueller-Hinton, complementado con hemina y NAD, se dejaron crecer aeróbicamente durante 24 horas a 37 °C y un con un inoculo de 5xl04 CFU/pocillo. Para el ejemplo, se obtuvieron los siguientes resultados para el compuesto del ejemplo 44a: Organismo MIC (µg/ml) Staphilococcus aureus : Oxford 0.125 Novb. Res 0.25 MRQR 0.25 Estafilococos negativos a coagulasa MS 0.06 MR 0.13 Streptococcus pyogenes C203 0.25 Enterococcus faecalis 0.25 Bacíllus subtilis 0.25 Haemophilus influenzae ARC446 2 Moraxella catarrhalis ARC445 2 Novb. Res = resistente a novobiocina MRQR = resistente a meticilina y quinolona MR = resistente a meticilina MS = sensible a meticilina Ciertos intermediarios y/o ejemplos de referencia descritos a continuación en la presente dentxo del alcance de la invención también pueden proveer actividad útil, y se proporcionan como una caractexística más de la invención. La invención se ilustra ahora pero no está limitada por los siguientes ejemplos, en los cuales a menos que se indique lo contrario: i) las evaporaciones se llevaxon a cabo mediante evapoxación giratoria al vacío y los procedimientos de tratamiento se llevaxon a cabo después de la xemoción de los sólidos residuales mediante filtración; ii) las operaciones se llevaxon a cabo a temperatura ambiente, que es típicamente en la escala de 18-26°C y en aire a menos que se indique lo contraxio, o a menos que la persona expexta pudiera trabajar de otra manera bajo una atmósfera inerte; iii) se usó cromatografía en columna (por medio del procedimiento de vaporización) para puxificax compuestos, y se llevó a cabo en sílice Merck Kieselgel (Axt. 9385) a menos que se indique lo contrario; iv) los xendimientos se dan por motivos de ilustxación únicamente y no necesaxiamente son los máximos obtenibles; v) la estructuxa de los productos finales de la fórmula (I) se confirmó generalmente mediante técnicas de xesonancia magnética nuclear (RMN) y técnicas espectrales de masas [los espectros de resonancia magnética de protones se determinaxon genexalmente en DMSO-dß a menos que se indique lo contraxio usando un espectxómetro Varian Gemini 2000 que funciona a una fuerza de campo de 300 MHz, o un espectxómetro Bruker AM250 que funciona a una fuerza de campo de 250 MHz; los desplazamientos químicos se reportan en partes por millón campo abajo de tetxametilsilano como un parámetro interno (escala d) y las multiplicidades pico se muestran de esta manera: s, singlete; d, doblete; AB o dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete, m, multiplete; br, ancho; los datos espectrales de masa por bombardeo xápido de átomos (FAB) se obtuviexon generalmente usando un espectrómetxo Platform (suministrado pox Micromass) activado en electxoaspersión y, cuando fue adecuado, se recolectaxon datos iónicos positivos o datos iónicos negativos] ; vi) los intermediarios no se caracterizaron completamente en general, y la pureza se determinó genexal ente mediante análisis cromatogxáfico de capa delgada, infrarrojo (IR), espectral de masas (MS) o RMN; y vii) en los cuales pueden usarse las siguientes abreviatuxas: ® es una marca registrada; DMF es N,N-dimetilformamida; DMA es N,N-dimetilacetamida; CCD es cromatografía de capa delgada; CLAR es cromatografía de líquidos de alta presión; MPLC es cromatografía de líquidos de media presión; DMSO es sulfóxido de dimetilo; CDC13 es cloroformo deuterado; MS es espectroscopia de masas; ESP es electroaspexsión; El es impacto de electrones; Cl es ionización química; THF es tetrahidrofurano; TFA es ácido trifluoroacético; NMP es N-metilpirrolidona; HOBT es 1-hidroxi-benzotriazol; EtOAc es acetato de etilo; MeOH es metanol; fosforilo es (H?)2-P(0) -0-; fosfirilo es (HO)2-P-0-; EDC es 1- (3-dimetilaminopxopil) -3-etílcarbodiimida (clorhidrato) ; PTSA es ácido para-toluensulfónico; viii) Las temperaturas se citan en °C.
Ejemplo 1 (5R) -3- (4- (l,4-Dioxa-8-azaspiro[ ,5]dec-8-il) -3-fluorofenil) - 5-(l,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se disolvió (5i?,)-3- (4- (1, 4-dioxa-8-azaspixo- [4,5] decan-8-il) -3-fluorofenil) -5-azidometiloxazolidin-2-ona (2.44 g. 6.5 mM) en dioxano (50 ml), se trató con norbornadieno (2.98 g. 32.3 mM) y se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de la remoción del solvente, el residuo se disolvió en diclorometano (350 ml) se lavó con agua (3 x 200 ml) , y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y evaporación el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® de 20 g de sílice, eluyendo con un gxadiente que incrementaba en polaxidad de 0 a 2.5% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evapoxaron para dax el producto deseado (1.5 g) . MS (ESP) : 404 (MH+) para C?9H22FN5?4 RMN (CDC13) d : 1.79 (t, 4H) ; 3.04 (t, 4H) ; 3.80 (dd, ÍH); 3.92 (s, 4H>; 4.04 (t, ÍH) ; 4.70 (m, 2H) ; 4.96 (m, ÍH) ; 6.85 (m translapante, 2H) ; 7.20 (t, ÍH) ; 7.66 (d, ÍH) ; 7.71 (d, 1H) . Los intermediarios paxa este compuesto se preparan como sigue (véase también WO 95-25106 - Ej . 3). 4- (1, 4-Dioxa-8-azaspiro [4, 5jdec-8-il) -3-fluoronitrobenceno Se disolvió 3, 4-difluoronitxobenceno (15.53 g, 0.098 M) én acetonitrilo (150 ml) , y se trató con N,N-diisopxopiletilamina (31.5 g, 0.244 M) y 1, 4-dioxa-8-aza-spiro[4, 5]decano (15.36 g, 0.107 M) . La mezcla se agitó y se calentó a reflujo duxante 18 horas. Después del enfriamiento, el producto se precipitó como un sólido amarillo y se filtró (16.1 g) ; producto adicional pudo obtenerse al concentrar los residuos (8.43 g) . MS (ESP) : 283 (MH+) para C?3H?5FN204 RMN (CDCI3) .d :1.86 (t, 4H) ; 3.41 (t, 4H) ; 4.00 (s, 4H); 6.91 (t, 1H) ; 7.89 (dd, ÍH) ; 7.96 (dd, 1H) . 5-Amino-2- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5]dec-8-il) fluorobenceno Se disolvió 4- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4, 5]dec-8-il) -3-fluoronitrobenceno (24.48 g, 0.087 M) en acetato de etilo (500 ml) tratado con catalizadox de paladio (10% sobre carbón, 5 g) y se hidrogenó a presión atmosférica hasta la captación teórica de gas. Después de la filtración a través de celite y de la evaporación, el producto requerido se obtuvo como un sólido rosa de calidad suficiente para' usaxse sin purificación (19.3 g) . MS (ESP) : 253 (MH+) para d3H17FN202 RMN (DMSO-dß) d: 1.69 (t, 4H) ; 2.84 (t, 4H) ; 3.86 (s, 4H) ; 4.91 (s, 2H); 4.91 (s, 2H) ; 6.28 (m, 2H) ; 6.75 (t, ÍH) . 5-Etoxicarbonilamino-2- (1, 4-dioxa-8-azaspiro-[4.5]dec-8-il) fluoxobenceno Se disolvió 5-amino-2- (1, 4-dioxa-8-azaspiro-[4, 5] dec-8-il) fluorobenceno (19.26 g, 0.076 M) , en piridina seca (75 ml) y se enfrió bajo nitrógeno con agitación a 0°.
Se añadió por goteo cloroformiato de etilo (9.08, 0.084 M) y la mezcla se agitó 30 minutos a la misma temperatura. Se añadió agua helada (30 ml) y se agitó durante una hora. El precipitado resultante se recogió, se lavó cuidadosamente con agua y se secó, paxa dar el producto deseado de calidad suficiente para usarse sin purificación (20-.5 g) . MS (ESP) : 325 (MH+) para C?6H2?FN204 RMN (DMSO-de) d: 1.21 (t, 3H) ; 1.71 (t, 4H) ; 2.96 (t, 4H) ; 3.88 (s, 4H) ; 4.09 (q, 2H) ; 6.95 (t, ÍH) ; 7.09 (dd, 1H) ; 7.27 (dd, ÍH) ; 7.27 (dd, ÍH) ; 9.54 (s, ÍH) . (5R) -3- (4- (1, 4-Dioxa-8-azaspiro [ .5] dec-8-il) -3-fluoxofenil) -5-hidxoximetiloxazolidin-2-ona Se disolvió 5-etoxicaxbonilamino-2- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4, 5] dec-8-il) fluorobenceno (22.9 g, 0.071 M) 'en tetrahidxofurano seco (250 ml) bajo nitrógeno, se enfxió a -70° y se trató pox goteo durante 30 minutos con una solución de t-butóxido de litio (ÍM en tetxahidxofuxano, 77.6 ml), manteniendo la temperatura debajo de -70°C. Después de agitar durante cinco minutos, se añadió butixato de CJ? - . glicidilo (11.19 g, 0.077 M) , y se continuó agitando a -65° durante una hora, antes de permitir que la temperatuxa se elevara a la temperatura ambiente durante lseis horas. El pxecipitado se recogió y se lavó con tetrahidrofuxano para dar el producto deseado (17.8 g) . MS (ESP) : 353 (MH+) para C?7H2?FN205 RMN (DMSO-de) d: 1.83 (t, 4H) ; 3.09 (t, 4H) ; 3.69 (dd, 1H) ; 3.82 (dd, ÍH) ; 3.88 (dd, ÍH) ; 3.96 (s, 4H) ; 4.07 (t, ÍH) ; 4.72 (m, 1H) ; 4.92 (s, ÍH) ; 7.05 (t, ÍH) ; 7.15 (dd, ÍH) ; 7.46 (dd, ÍH) . (5R)-3- (4- (l,4-Dioxa-8-azaspixo[4.5]dec-8-il) -3-fluoxofenil) -5-metansulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R) -3- (4- (1, 4-dioxa-8-azaspiro- [4, 5] dec-3-fluoxofenil) -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (4.024 g, 11.43 mM) en dicloxometano (200 ml), y se trató con trietilamina "(l.45 g, 14.4 mM) , luego se enfrió bajo nitrógeno a 0°. Se añadió por goteo cloruro de metansulfonilo (1.32 g, 11.5 mM) y la mezcla se agitó 18 horas permitiendo que la temperatura se elevara a la temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua (3 x 75 ml) , se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre una columna Biotage de 90 gramos de sílice, eluyendo con 1% de metanol en diclorometano. Se combinaron las fracciones relevantes y se evaporaron para dar el producto deseado (3.09 g).
MS (ESP) : 431 <MH+) paxa C?8H23FN2?7S RMN (DMSO-de) d: 1.82 (t, 4H) ; 3.03 (s, 3H) ; 3.08 (t, 4H) ; 3.84 (dd, ÍH) ; 3.92 (s, 4H) ; 4.04 (t, 1H) ; 4.33 (dd, ÍH) ; 4.43 (dd, ÍH) ; 4.84 (m, ÍH) ; 6.91 (t, ÍH) ; 7.02 (dd, ÍH); 7.34 (dd, ÍH) . (5R) -3- (4- (1, 4-Dioxa-8-azaspixo [4.5] dec8-il) -3-flurofenil) -5-azidometiloxazolidin-2-ona Se disolvió (5R)-3- (4- (1, 4-dioxa-8-azaspiro-[4, 5]dec-8-il) -3-fluorofenil) -5-metansulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona (3.03 g, 7.04 M) en N, N-dimetilformamida (50 ml), se trató con azida de sodio (732 mg, 11.3 mM) y se calentó con agitación a 50° durante cuatxo hoxas. Después del enfxiamiento la mezcla se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los materiales orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para dar el producto (2.44 g) de calidad suficiente para usarse sin purificación adicional. MS (ESP) : 378 (MH+) para C?7H20F?5O RM? (CDC13) d: 1.73 (t, 4H) ; 3.02 (t, 4H) ; 3.66 (dd, 1H) ; 3.74 ( , 2H) ; 3.91 (s, 4H) ; 4.11 (t, ÍH) ; 4.86 (m, ÍH) ; 7.09 (t, ÍH) ; 7.17 (dd, ÍH) ; 7.48 (dd, ÍH) .
E emplo 2 (5R) -3- (4- (4-Oxpiperidin-l-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2,3- triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R) -3- (4-(l, 4-dioxa-8-azaspiro- [4,5] dec-8-il) -3-fluorofenil) -5- (1, 2, 3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (1.47 g, 3.65 mM) en una mezcla de ácido acético glacial (30 ml) y agua (30 ml) y se calentó a 50° duxante 18 horas. El solvente se evapoxó, el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (50 ml), luego se dividió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml) .
La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 ml), agua (100 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el producto (894 mg) , de calidad suficiente para usaxse sin puxificación adicional. MS (ESP) : 360 (MH+) para C?7H?8FN5?3 RMN (CDC13) d: 2.53 (t, 4H) ; 3.29 (t, 4H) ; 3.84 (dd, ÍH) ; 4.06 (t, ÍH) ; 4.71 (d, 2H) ; 4.97 (m, ÍH) ; 6.90 ( traslapante, 2H) ; 7.24 (dd, ÍH) ; 7.67 (d, ÍH) ; 7.72 (d, ÍH) .
E emplo 3 (5R) -3- (4-(4-Aminopiperidin-l-il) -3- luorofenil) -5-(1 ,2,3- riazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R) -3- (4- (4-oxopipexidin-l-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-txiazol-l-il)metil) oxazolidin-2-ona (838 mg, 2.33 mM) en metanol (25 ml), se txató con acetato de amonio (1.8 g, 23.3 mM) y cianoborohidruro de sodio (1.03 g, 16.3 mM) y se llevó a reflujo a Iseis hoxas. La mezcla se neutralizó con ácido cloxhídrico ÍN, se añadió agua (125 ml) , se extxajo con dicloxometano (5 x 75 ml) y se secó (sulfato de magnesio) . La evapoxación dio el producto deseado (686 mg) . MS (ESP) : 361 (MH+) para C?7H2?FN602 RMN (DMSO-de) d: 1.43 ( , 2H) ; 1.86 (dd, 2H) ; 2.71 (tm, 4H) ; 3.29 ( , ÍH) ; 3.90 (dd, 1H) ; 4.25 (t, ÍH) ; 4.87 (d, 2H) , ; 5.-15 (m, ÍH) ; 7.08 (t, ÍH) ; 7.12 (dd, ÍH) ; 7.42 (dd, ÍH) ; 7.81 (d, 1H) ; 8.21 (d, ÍH) ; NH2 intercambiado, no observado.
E emplo 4 (5R) -3- (4-(4-Me ansul onamidopiperidin-1-il) -3-fluorofenil) - 5- (1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se trató (5R) -3- (4- (4-aminopiperidin-l-il') -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-1-il)metil) oxazolidin-2-ona (175 mg, 0.49 mM) en diclorometano (10 ml) con trietilamina (78mg, 0.78 raM) y cloruro de metansulfonilo (67 mg, 0.58 mM) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se filtró, y la solución se purificó directamente mediante cromatogxafía en una columna Mega Bond Elut® de 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad de 0 a 2.5% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron paxa dar el producto deseado (19 mg) . MS (ESP) : 439 (MH+) para C?8H23F 6?4S RMN (DMSO-d6) d: 1.66 (m, 2H) ; 1.98 (dd, 2H) ; 2.76 (tm, 4H) ; 3.00" (s, 3H) ; 3.89 (dd, 1H) ; 4.12 (dd, 1H) ; 4.25 (t, ÍH) ; 4.87 (d, 2H) ; 5.17 (m, ÍH) ; 7.08 (t, 1H) ; 7.14 (d, 1H); 7.19 (dd, ÍH) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.81 (d, 1H) ; 8.21 (d, ÍH) .
Ejemplo 5 (5R)-3-(4- (4-Metoxicarbonilaminopiperidin-l-il) -3- fluorofenil) -5- (1 ,2,3-triazol-l-ilroetil)oxazolidin-2-ona C5i?;-3- (4- (4-Aminopiperidin-l-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-il)metil)oxazolidin-2-ona (151 mg, 0.42 mM) en diclorometano (20 ml) se enfxió a 0° y se txató con solución de bicaxbonato de sodio al 5% (4 ml) . La suspensión resultante se agitó vigorosamente, se añadió clorofoxmiato de metilo (245 mg, 2.6 mM) y se continuó agitando durante tres horas a temperatura ambiente. El diclorometano se xemovió mediante evaporación, se añadió acetato de etilo (15 ml) y la capa oxgánica se sepaxó, se lavó con fosfato ácido de sodio al 2% (2 x 15 ml), salmuexa (15 ml) y se secó (sulfato de magnesio), paxa dax el pxoducto deseado (170 mg) . MS (ESP) : 419 (MH+) para C?9H23FN6?4 RMN (DMSO-de) d: 1.53 (qm, 2H) ; 1.82 (dd, 2H) ; 2.68 (t, 2H) ; 3.24 (m, 2H) ; 3.29 (m", ÍH) ; 3.52 (s, 3H) ; 3.83 (dd, ÍH) ; 4.18 (t, 1H) ; 4.83 (d, 2H) ; 5.09 (m, ÍH) ; 7.02 (t, ÍH) ; 7.06 (dd, ÍH) ; 7.15 (d, ÍH) ; 7.36 (dd, 1H) ; 7.74 (d, 1H) ; 8.14 (d, ÍH) .
Ejemplo 6 (5R) -3- (4- (4-Metilaminopiperidin-l-il) -3- luorofenil) -5- (l,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se disolvió 5J?;-3- (4- (4-oxopiperidin-l-il) -3-fluorofenil) -5- (1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona (250 mg, 0.70 mM) en una mezcla de tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y dicloxometano (5 ml) bajo nitrógeno. Se añadieron ácido acético (1 gota) , metilamina (solución al 33% en metanol, 31 µL, 0.77 mM) y acetoxiborohidruro de sodio (222 mg, 1.05 mM) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y diclorometano (15 ml) , y el pH se ajustó a 9 mediante la adición de trietilamina. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 15 ml), salmuexa (15 ml) y se secó (sulfato de magnesio) . La evapoxación dio el producto deseado (145 mg) . MS (ESP) : 375 (MH+) para C?8H23FN602 RMN (DMSO-de) d: 1.45 (m, 2H) ; 1.95 (dd, 2H) ; 2.36 (s, 3H) ; 2.48 (dd, 2H) ; 2.71 (t, 2H) ; 3.91 (dd, ÍH) ; 4.25 (t, ÍH) ; 4.87 (d, 2H) ; 5.16 (m, ÍH) ; 7.10 (m traslapante, 2H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 7.81 (d, 1H) ; 8.22 (d, ÍH) ; NH intercambiado, CH-N bajo H20, ninguno se observó.
Ejemplo 7 (5R) -3- (4- (4-lT-Metil-metansulfonamidopiperidin-l-il) -3- luoro enil) -5- (1,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (5R) -3- (4- (4-metilaminopipexidin-l-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-il)metil) -oxazolidin-2-ona (200 mg, 0.53 mM, Ejemplo 6), se trató esencialmente como en el Ejemplo 4 paxa dar el producto del título después de la cromatografía (53 mg) .
RMN (DMSO-de) d: 1.79 (d, 2H) ; 2.00 (ddd, 2H) ; 2.74 (t, 2H) ; 2.84 (s, 3H) ; 2.87 (s, 3H) , 3.44 (d, 2H) ; 3.87 ( , ÍH) ; 3.89 (dd, ÍH) ; 4.12 (t, ÍH) ; 4.77 (d, 2H) ; 5.04 (m, ÍH) ; 6.89 (t, ÍH) ; 6.95 (dd, ÍH) ; 7.28 (dd, ÍH) ; 7.74 (d, ÍH) ; 7.79 (d, 1H) .
Ejemplo 8 (5R)-3-(4- (4-N-Metil-ptetoxisarbonilaminopiperidin-l-il) -3- fouoro nil) -5- (1 ,2,3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona (5R) -3- (4- (4-Metilaminopipexidin-l-il) -3-fluoxofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-il)metil) -oxazolidin-2-ona (200 mg, 0.53 M, Ejemplo 6), se txató esencialmente como en el Ejemplo 4, excepto por la sustitución con cloroformiato de metilo de cloruro de metansulfonilo, para dar el producto del título después de la cromatografía (131 mg) . MS (ESP) : 433 (MH+) para C20H25FN6?4 RMN (DMSO-de) d: 1.62 (d, 2H) ; 1.82 (ddd, 2H) , 2.69 (t, 2H); 2.74 (s, 3H) ; 3.32 (d, 2H) ; 3.59 (s, 3H) ; 3.83 (dd, ÍH) ; 3.92 (m, ÍH) ; 4.18 (t, ÍH) ; 4.81 (d, 2H) ; 5.10 (m, ÍH) ; 7.03 (t, ÍH); 7.08 (dd, 1H) ; 7.37 (dd, 1H) ; 7.73 (d, ÍH) ; 8.13 (d, ÍH) .
Ejemplo 9 (5R) -3- (4- (4-N-Metil- (2-acetoxiacetil)aminopiperidin-l-il) -3- luoro-fenil) -5-(l,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona C5H -3-(4-(4-Metilaminopiperidin-l-il)-3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -oxazolidin-2-ona (350 mg, 0.94 mM, Ejemplo 6), se trató esencialmente como en el Ejemplo 4, excepto por la sustitución de cloruro de acetoxiacetilo por cloruro de metansulfonilo, paxa dar el producto del título después de la cromatografía (207 mg) . MS (ESP) : 475 (MH+) para C22H27EN605 RM? (DMSO-de) d: 1.75 (d, 2H) ; 1.87 (dd, 2H) ; 2.07 (s, 3H) ; 2.70 (t, 2H) ; 2.74 (s, 3H) ; 3.36 (d, 2H) ; 3.62 (m, ÍH); 3.83 (dd, 1H) ; 4.18 (t, ÍH) ; 4.53 (s, 3H) ; 4.82 (d, 2H) ; 5.11 ( , ÍH) ; 7.10 (m traslapante, 2H) ; 7.49 (dd, ÍH) ; 7.76 (d, ÍH); 8.16 (d, ÍH) .
Ejemplo 10 (5R)-3- (4- (4-y-Me il- (2-hidroxiaeetil) aminopiperidin-1-il) -3- luorofenil) -5- (1,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R)-3- (4- (4-2\ netil- (2-acetoxi-acetil) aminopiperidin-1-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (186 mg, 0.39 mM) en metanol (20 ml), se trató con carbonato de potasio (0.3 g, 2.1 mM) y se agitó a tempexatuxa ambiente durante 30 minutos. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® de 5 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaxidad de 0 a 5% de metanol en diclorometano. Se combinaron las fracciones relevantes y se evaporaron para dar el producto deseado (30 mg) . MS (ESP) : 433 (MH+) para C2oH25FN604 RMN (DMSO-de) d: 1.73 (d, 2H) ; 1.93 (ddd, 2H) ; 2.74 (t, 2H) ; 2.79 (s, 3H) ; 3.45 (d, 2H) ; 3.68 (s, ÍH) ; 3.89 (dd, ÍH) ; 4.11 (t, ÍH) ; 4.16 (s, 2H) ; 4.58 (m, ÍH) ; 4.79 (d, 2H) ; 5.04 (m, ÍH); 6.91 (t, 1H) ; 6.95 (dd, ÍH) ; 7.29 (dd, 1H) ; 7.73 (d, ÍH) ; 7.79 (d, ÍH) .
Ejemplo 11 (5R) -3- (4- (4- (2g) -2,3-Dihidroxipropionil)piperazin-l-il) -3- fluorofenil) -5- (1 ,2 ,3-triazol-l-ilmetil)cpcazolidin-2-ona Se disolvió C5i?;-3-(4-(4-( (4S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-carbonil) piperazin-l-il) -3-flurofenil) -5- (1,2, 3-triazol-1-ilmetil) oxazolidin-2-ona (278 mg, 0.59 mM) en tetrahidrofuano (20 ml) , se trató con ácido clorhídrico acuoso ÍM (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 7dos horas. Después de la dilución con tetxahidrofuano (30 ml) , se añadió carbonato de potasio sólido (2 g) , la mezcla se agitó 5 minutos, se filtró y se evapoxó hasta la sequedad. El xesiduo se purificó mediante cromatografía en una columna de Mega Bond Elut® de 5 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad de 5 a 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron, se evaporaron y se trituraron con éter dietílico para dar el producto deseado (89 mg) . MS (ESP) : 435 (MH+) para C?9H23FN6?5 RMN (DMSO-de) d: 2.91 (br , 4H) ; 3.45 (m, ÍH) ; 3.51 ( , ÍH); 3.63 (bx , 4H) ; 3.82 (dd, ÍH) ; 4.18 (t, ÍH) ; 4.34 (dd, ÍH) ; 4.66 (t, ÍH) ; 4.80 (d, 2H) ; 4.91 (d, ÍH) ; 5.11 (m, ÍH) ; 7.04 (t, ÍH); 7.11 (dd, ÍH) ; 7.39 (dd, 1H) ; 7.74 (d, ÍH) ; 8.13 (d, ÍH) . Los intermediaxios de este compuesto se pxepaxaxon como sigue: C5J? -4- (4-t-Butoxicaxbonilpipexazin-l-il) -3-fluoxofenil) -5- (1,2, 3-txiazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona Se disolviexon (5R)-3- (4- (4-t-butoxicarbonil-piperazin-1-il) -3-fluorofenil) -5-azidometil) oxazolidin-2-ona (2.52 g, 6 mM) y norbornadieno (4.2 g, 45.6 mM) en dioxano (50 ml) y se calentaron bajo reflujo durante seis hoxas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante recristalización a partir de isopropanol (50 ml) para dar el producto deseado (2.29 g) . MS (ESP) : 447 (MH+) para C2?H27FN6?4 RMN (DMSO-de) d: 1.40 (s, 9H) ; 2.81 (t, 4H) ; 3.45 (t, 4H); 3.83 (dd, ÍH) ; 4.18 (t, ÍH) ; 4.79 (d, 2H) ; 5.10 (m, ÍH) ; 7.06 8t, 1H) ; 7.11 (dd, ÍH) ; 7.38 (dd, ÍH) ; 7.33 (d, ÍH) ; 8.13 (d, ÍH) .
(El intermediario oxazolidinona se describe en Upjohn, WO 93-23384) (5R) -3- (4- (Piperazin-l-il) -3-fluoxofenil) -5- (1,2, 3-triazol-1-ilmetil) oxazolidin-2-ona (5R) -3- (4- (4-t-Butoxicarbonilpipexazin-l-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona (2.0 g, 4.48 M) , se suspendió en etanol (20 ml) , y se txató con una solución de cloruxo de hidrógeno en etanol (3.8 M, 15 ml) . Después de agitar 18 horas a temperatura ambiente, la solución se evapoxó hasta la sequedad y el residuo se recristalizó de etanol y éter dietílico, con tratamiento con carbón para dar el producto como su sal diclorhidrato (0.72 g). MS (ESP) : 347 (MH+) para Ci6H19FN602 Microanálisis : Encontrado, C 46.2 ; H 5. 1 ; N 18 .8% . C?6H?9FN602. 2HC1 xequiexe C 45. 8 ; H 5. 0; N 20. 0% (5R) -3- (A- (4- ( (4S;-2,2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4-carbonil) piperazin-l-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona La sal litio de ácido (4S)-2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-caxboxílico (342 mg, 2.25 mM) en diclorometano (10 ml) bajo nitrógeno se enfrió con agitación a 0°, se txató con cloruro de tionilo (321 mg, 2.7 mM) , luego se agitó a la misma tempexatura durante txes horas. Después de la filtración, el residuo se evaporó hasta la sequedad y se volvió a disolver en diclorometano (10 ml), luego se añadió a una suspensión agitada de diclorhidrato de (5i?)-3-(4-pipexazin-l-il-3-fluoxofenil) -5- (1,2, 3-txiazol-l-ilmetil) -oxazolidin-2-ona (630 mg, 1.5 mM) en diclorometano (30 ml) que contenía piridina (370 mg, 4.9 mM) y trietilamina (500 mg, 4.9 mM) . La mezcla se agitó durante 18 horas, dejando que la temperatura se elevaxa a la temperatuxa ambiente. Después de la dilución con diclorometano (30 ml) , la capa orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 30 ml), salmuera (50 ml) , y se secó (sulfato de magnesio) . El residuo se purificó después de la evaporación mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® de 10 gramos de sílice, eluyendo con un gradiente que incrementaba en polaridad de 0 a 5% de metanol en dicloxometano. Las fxacciones relevantes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (278 mg) . MS (ESP) : 475 (MH+) para C22H27FN605 RMN (DMSO-de) d: 1 .32 (s, 6H) ; 2. 95 (br m, 4H) ; 3. 63 (m, 4H) ; 3. 86 (dd, 1H) ; 4 . 08 (t, 1H) ; 4 .21 (m, 2H) ; 4 . 83 (d, 2H); 4.89 (t, ÍH) ; 5.12 ( , ÍH) ; 7.07 (t, 1H) ; 7.12 (dd, ÍH) ; 7.42 (dd, 1H); 7.77 (d, ÍH) ; 8.17 (d, ÍH) .
Ejemplos 12-16 (5R) -3- (4- (4- (2-Cloroacetil) piperazin-l-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona (422 mg, 1 mM) y la amina adecuada (3 M) se disolvieron en una mezcla de diclorometano (10 ml) y etanol (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente duxante 18 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® de 10 g de sílice eluyendo con un gradiente cada vez más alto y adecuado de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron para dax los productos deseados.
Notas 1. MS (ESP) : 474 (MH+) para C22H28FN ?4 RMN (DMSO-de) d: 2.40 (br, 4H) ; 2.90 (br, 2H) ; 2.96 (br, 2H); 3.19 (bx, 2H) ; 3.56 (bx, 6H) ; 3.65 (bx, 2H) ; 3.84 (dd, ÍH) ; 4.20 (t, ÍH) ; 4.83 (d, 2H) ; 5.12 (m, ÍH) ; 7.06 (t, ÍH) ; 7.11 (dd, ÍH) ; 7.41 (dd, 1H) ; 7.75 (d, ÍH) ; 8.17 (d, 1H) . 2. La muestra después de la cromatografía se disolvió en el volumen mínimo de etanol, se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en etanol (3.8 M, 1 ml) y luego un exceso de étex dietílico para precipitar la sal clorhidrato. MS (ESP) : 462 (MH+) para C2?H28FN7?4 RMN (DMSO-de) d: 2.87 (d, 3H) ; 2.99 (br m, 4H) ; 3.19 (br m, ÍH); 3.28 (br m, ÍH) ; 3.49 (br, 2H) ; 3.64 (bx, 2H) ; 3.76 (t, 2H) ; 3.85 (dd, ÍH) ; 4.18 (t, ÍH) ; 4.34 (dd, ÍH) ; 4.46 (dd, ÍH); 4.81 (d, 2H) ; 5.11 (m, 1H) ; 7.04 (t, ÍH) ; 7.13 (dd, ÍH) ; 7.40 (dd, ÍH) ; 7.74 (d, ÍH) ; 8.16 (d, ÍH) ; 9.58 (bx, ÍH) ; OH faltando bajo solvente; +1H paxa sal HCl 3. Poca reacción en etanol a temperatuxa ambiente; el solvente fue reemplazado por isopropanol (10 ml) y se llevó a reflujo 18 horas antes del tratamiento anteriror. La muestra después de la cromatografía se disolvió en el volumen mínimo de etanol, se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en etanol (3.8 M, 1 ml) , y luego éter dietílico en exceso para precipitar la sal clorhidrato. MS (ESP) : 489 (MH+) para C22H29FN704 RMN (DMSO-de) d: 1.83 (s, 3H) ; 2.97 (br, 6H) ; 3.33 (br m, 2H) ; 3.51 (br, 2H) ; 3.64 (br, 2H) ; 3.85 (dd, ÍH) ; 4.10 (br t, 2H) ; 4.18 (t, ÍH) ; 4.81 (d, 2H) ; 5.11 ( , ÍH) ; 7.050 (t, 1H); 7.13 (dd, 1H) ; 7.41 (dd, ÍH) ; 7.74 (d, ÍH) ; 8.16 (d, ÍH) ; 8.27 (br t, ÍH) ; 9.07 (br, 2H) ; +1H para sal HCl 4. La muestra después de la cromatografía se disolvió en el volumen mínimo de etanol, se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en etanol (3.8 M, 1 ml), después éter dietílico en exceso paxa precipitar la sal clorhidrato. MS (ESP) : 476 (MH+) para C22H3oFN704 RMN (DMSO-de) d: 2.87 (d, 3H) ; 2.99 (m, 4H) ; 3.28 (s, 3H) ; 3.33 (m, ÍH) ; 3.42 (m traslapado por solvente, ~1H) 3.52 (br, 2H) ; 3.69 (t traslapando br, 4H) ; 3.86 {dd, ÍH) 4.20 (t, ÍH) ; 4.33 (dd, 1H) ; 4.43 (dd, ÍH) ; 4.84 (d, 2H) 5.13 (m, ÍH) ; 7.05 (t, ÍH) ; 7.13 (dd, ÍH) ; 7.42 (dd, ÍH) 7.75 (d, ÍH); 8.18 (d, ÍH) ; 9.78 (bx, ÍH) ; +1H para sal HCl 5. La muestra después de la cromatografía se disolvió en el volumen mínimo de etanol, se trató con una solución de cloxuro de hidrógeno en etanol (3.8 M, 1 ml) , luego éter dietílico en exceso para pxecipitar la sal clorhidrato. MS (ESP) : 462 (MH+) para C2?H28FN7? RMN (DMSO-de) d: 2,72 (t, 2H) ; 2.93 (t, 4H) ; 3.25 (s, 3H) ; 3.39 (t, 2H) ; 3.52 (s, 3H) ; 3.54 (br, 2H) ; 3.63 (br, H) ; 8.84 (dd, ÍH) ; 4.18 (t, 1H) ; 4.80 (d, 2H) ; 5.11 (m, ÍH) ; 7.03 (t, ÍH); 7.12 (dd, 1H) ; 7.41 (dd, ÍH) ; 7.76 (d, ÍH) ; 8.16 (d, ÍH) ; NH faltando bajo solvente El intermediario paxa estos compuestos se preparó como sigue: C5J? -3-(4-(4- (2-Cloroacetil)piperazin-l-il) -3-fluoxofenil)-5- (1, 2, 3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Diclorhidxato de (5R)-3- (4- (pipexazin-1-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona (4.19 g, 10 mM) se suspendió en dicloxometano seco (100 ml) bajo nitrógeno y se trató con trietilamina (3.03 g, 30 mM) para dar una solución. Después de enfriar a 4°, se añadió cloruro de cloroacetilo (1.14 g, 10 mM) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El volumen se redujo a 20 ml, y la solución se cromatografió sobre sílice, eluyendo con diclorometano (30 ml) . Las fxacciones xelevantes se combinaron, se lavaron con agua (50 ml) y se secaron (sulfato de magnesio) . La evapoxación dio el pxoducto deseado (2.86 g) . MS (ESP) : 423 (MH+) paxa C?8H2oCIFN6?3 RM? (DMSO-dß) d : 2 . 93 (br, 2H) , 2 . 98 (bx, 2H) ; 3 . 60 (br, 4H) ; 3 . 84 (dd, ÍH) ; 4 . 18 ( t, ÍH) ; 4 . 41 ( s , 3H) ; 4 . 81 (d, 2H); 5.11 ( , ÍH) ; 7.06 (t, ÍH) ; 7.13 (dd, ÍH) ; 7.42 (dd, ÍH); 7.76 (d, ÍH) ; 8.16 (d, ÍH) Ejemplo 17 (5R) -3- (4- ( (3R) -3- (t-Butoxicarbonil)aminopirrolidin-l-il) -3- luoro-fenil) -5- (1 ,2 ,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona C5J?;-3- (4- ( ( 3R) -3- (t-Butoxicarbonil) a inopirxoli-din-l-il) -3-fluorofenil)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona (695 mg, 1.65 mM) se disolvió en dioxano (30 ml) , se trató con norbornadieno (760 mg, 8.25 mM) y se calentó bajo reflujo durante seis horas. Después de la remoción del solvente, el residuo se disolvió en el mínimo de diclorometano y se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® de 20 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaxidad de 0 a 2.5% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaxon paxa dar el producto deseado (544 mg) . MS (ESP) : 447 (MH+) para C2?H27FN6?4 RMN (CDC13) d: 1.44 (s, 9H) ; 1.86 (m, ÍH) ; 2.24 (m, ÍH) ; 3.22 (d, 1H) ; 3.31 (t, ÍH) ; 3.52 ( , 2H) ; 3.84 (dd, ÍH) ; 4.04 (t, ÍH) ; 4.28 (br, ÍH) ; 4.74 (m, 3H) ; 5.01 (m, ÍH) ; 6.58 (t, 1H); 6.87 (dd, 1H) ; 7.18 (dd, ÍH) ; 7.73 (d, ÍH) ; 7.78 (d, ÍH) . Los intermediarios de este compuesto se prepararon como sigue: 3-Fluoro-4-( (3R) -3- ( -butoxicarbonil) aminopirroli-din-l-il)nitxobenceno Se disolvió 3, 4-difluoronitrobenceno (16.03 g, 0.101 M) en acetonitrilo (300 ml) y se trató con N,N-diisopropiletilamina (32.63 g, 0.253 M) y (3R) -3- ( t-butoxicarbonil) aminopirrolidina (20.65 g, 0.111 M) . La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se trató con acetato de etilo (300 ml) y agua (200 ml) . La capa orgánica se lavó con agua (150 ml), solución de ácido cítrico (al 10% en agua, 2 x 150 ml) y se secó (sulfato de magnesio) . La evaporación dio el producto deseado como un sólido amarillo (32.7 g) , de calidad suficiente paxa usaxse sin puxificación. MS (ESP) : 326 (MH+) para C?5H20FN3?4 RM? (CDC13) d: 1.43 (s, 9H) ; 1.85 ( , 1H) ; 2.25 (m, ÍH) ; 3.44 (dt, ÍH) ; 3.65 (m traslapante, 2H) ; 3.84 (dm, ÍH) ; 4.34 (br m, 1H) ; 4.69 {br, ÍH) ; 6.53 (t, ÍH) ; 7.87 (dd, ÍH) ; 7.92 (dd, ÍH) . 5-Amino-2- ( (3R) -3- (t-butoxicaxbonil) aminopirxoli-din-l-il) fluoxobenceno Se disolvió 3-fluoxo-4- ( (3R)-3- (t-butoxi-carbonil)aminopirrolidin-l-il) nitrobenceno (32.7 g, 0.101 M) en acetato de etilo (500 ml) txatado con catalizador de paladio (10% sobre caxbón, 7.5 g) y se hidrogenó a pxesión atmosféxica hasta la captación teórica de gas. Después de la filtración a través de celite y de la evaporación, el producto requexido se obtuvo como una goma xoja de suficiente calidad para usarse sin puxificación (29.85 g) . MS (ESP) : 296 (MH+) para C?5H22FN302 RMN (CDC13) d: 1 .44 (s, 9H) ; 1 . 82 (m, 1H) ; 2.27 ( , ÍH) ; 3 .11 (m, 2H) ; 3 .37 (m, 2H) ; 3 .37 (m, 2H) ; 3.43 (br, 2H) ; 4 .27 (br m, 1H) ; 4 . 82 (bx, ÍH) ; 6.38 (dd, ÍH) ; 6. 44 (dd, ÍH) ; 6. 57 (t, ÍH) . 5-Etoxicarbonilamino-2- ( (3R) -3- (t-butoxicaxbonil) -aminopixrolidin-1-il) fluoxobenceno Se disolvió 5-amino-2- ( (3R) - ( t-butoxicaxbonil)-amino?irxolidin-1-il) fluorobenceno (27.33 g, 0.093 M) en pixidina seca (150 ml) y se enfrió bajo nitrógeno con agitación a 0°. Se añadió por goteo cloroformiato de etilo (11.01, 0.102 M) y la mezcla se agitó 30 minutos a la misma temperatuxa. Se añadió agua con hielo (250 ml) y la agitación se continuó durante una hora. El precipitado resultante se xecogió, se lavó cuidadosamente con agua y se secó, para dax el producto deseado de calidad suficiente para usarse sin purificación (33.6 g) . MS (ESP) : 368 (MH+) para C?8H26FN304 RMN (DMSO-de) d: 1.21 (t, 3H) ; 1.36 (s, 9H) ; 1.90 (m, 1H); 2.05 ( , 1H) ; 3.04 (m, 1H) ; 3.20 (m, 1H) ; 3.32 (m, ÍH); 3.40 (m, ÍH) ; 4.02 (br, ÍH) ; 4.05 (q, 2H) ; 6.62 (t, ÍH) ; 7.02 (d, 1H) ; 7.08 (d, ÍH) ; 7.22 (d, ÍH) ; 9.38 (br, 1H) . (5R)-3- (3-Fluoro-4- ( (3R) -3- ( t-butoxicarbonil) -aminopixrolidin-1-il) -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona Se disolvió 5-etoxicarbonilamino-2- ( (3R)-3- (t-butoxicarbonil) aminopixxolidin-1-il) fluoxobenceno (33.6 g, 0.092 M) en tetrahidrofurano seco (300 ml) bajo nitrógeno, se enfrió a -70° y se trató por goteo durante 30 minutos con una solución de t-butóxido de litio (ÍM en tetrahidrofurano, 100.7 ml), manteniendo la temperatuxa debajo de -65°. Después de agitar durante cinco minutos, se añadió butirato de CJ? -glicidilo (14.52 g, 0.101 M) y se continuó agitando a -65° durante una hora, antes de dejar que la temperatura se elevara a la temperatura ambiente durante Iseis horas. La mezcla se trató con metanol (50 ml), se agitó a la temperatura ambiente durante una hora y el precipitado se recogió y se lavó bien con tetxahidxofurano paxa dar el producto deseado (21.8 g) . MS (ESP) : 396 (MH+) para CigHzßFNaOs RMN (DMSO-de) d: 1.36 (s, 9H) ; 1.80 ( , ÍH) ; 2.07 (m, 1H); 3.09 ( , ÍH) ; 3.26 (t, ÍH) ; 3.35 ( , ÍH) ; 3.49 (m, 2H) ; 3.62 ( , ÍH) ; 3.73 (dd, ÍH) ; 3.98 (t, ÍH) ; 4.04 (m, ÍH) ; 4.63 (m, ÍH); 5.15 (t, ÍH) ; 6.70 (t, 1H) ; 7.09 (dd traslapando br, 2H) ; 7.39 {dd, 1H) . (5R) -3- (4- ( (3R) - (t-Butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona Se suspendió (5R)-3- (4- ( (3R)-3- ( -butoxicaxbonil) -aminopirrolodin-1-il) -3-fluorofenil) -5-hidroximetiloxazo-lidin-2-ona (3.99 g, 10.1 mM) en diclorometano (50 ml) y se trató con trietilamina (1.53 g, 15.2 mM) , luego se enfrió bajo nitrógeno a 0°. Se añadió por goteo cloruxo de metansulfonilo (1.39 g, 12.12 mM) y la mezcla se agitó 18 horas dejando que la temperatura se elevara a la temperatura ambiente. El clorhidrato precipitado se filtró, el filtrado se lavó con bicarbonato de sodio saturado (75 ml) y agua (3 x 75 ml) , se concentró y se purificó mediante cromatografía en una columna Biotage de 90 g de sílice, eluyendo con dicloxometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evapoxaron para dar el producto deseado (1.25 g) . MS (ESP) : 474 (MH+) para C20H28FN3O7S RMN (CDC13) d: 1.37 (s, 9H) ; 1.82 (m, 1H) ; 2.17 (m, ÍH) ; 3.03 (s, 3H) ; 3.17 (d, ÍH) ; 3.26 (t, 1H) ; 3.48 (m, 2H) ; 3.82 (dd, ÍH); 4.03 (t, ÍH) ; 4.24 (br, ÍH) ; 4.33 (dd, ÍH) ; 4.41 (dd, ÍH) ; 4.72 (br, 1H) ; 4.83 (m, 1H) ; 6.57 (t, ÍH) ; 6.96 (dd, ÍH) ; 7.27 (dd, ÍH) .
C5J?;-3- (4- -3J?;-3- (t-Butoxicaxbonil) a inopirxoli-din-l-il) -3-fluoxofenil) -5-azidometil-oxazolidin-2-ona Se disolvió C5J?;-3- (4- ( (3R) -3- (t-butoxi-carbonil) aminopixrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5-metan-sulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (1.25 g, 2.64 mM) en N,N-dimetilfoxmamida (20 ml) , se trató con azida de sodio (275 mg, 4.23 mM) y se calentó con agitación a 50° durante cinco horas. Después de enfriar la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 75 ml) . Los materiales orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para dar un sólido amarillo, el cual 14:32 se recristalizó de isopropanol para dar el producto requexido (715 mg) .
MS (ESP) : 421 (MH+) para C?9H25FN604 RMN (CDC13) d: 1.37 (s, 9H) ; 1.82 (m, ÍH) ; 2.17 (m, ÍH) ; 3.17 (d, 1H) ; 3.25 (t, ÍH) ; 3.51 (dd traslapaba m, 3H) ; 3.61 (dd, ÍH) ; 3.71 (dd, ÍH) ; 3.95 (t, ÍH) ; 4.25 (br, 1H) , 4.78 ( , 2H) ; 6.57 (t, ÍH) ; 6.98 (dd, 1H) ; 7.28 (dd, 1H) .
Ejemplo 18 C5JR -3- (4- f 3R -3-A?ninopirrolidin-l-il) -3-fluorofenil) -5- (l,2,3-triazol-l-ilme il)oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R)-3- (4- ( (3R)-3- ( t-Butoxocaxbonil)-aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (532 mg, 1.2 mM) en diclorometano (10 ml) y se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en etanol (3.8M, 2 ml) . Después de agitax cuatro horas a temperatura ambiente, el clorhidrato precipitado del producto (230 mg) se filtró, y el filtrado se diluyó con éter dietílico para depositar más producto (218 mg) . MS (ESP) : 347 (MH+) para C?eH?9FNß02 RM? (DMSO-de) d: 2.03 (m, 1H) ; 2.25 (m, ÍH) ; 3.25 (dd, ÍH) ; 3.41 ( , 1H) ; 3.51 ( , 2H) ; 3.82 ( traslapante, 2H) ; 4.17 (t, ÍH) ; 4.81 (d, 2H) ; 5.08 (m, ÍH) ; 6.74 (t traslapado por H20, DIH); 7.05 (dd, ÍH) ; 7.32 (dd, ÍH) ; 7.74 (d, ÍH); 8.15 (d, ÍH) ; 8.43 (br, ~2H) .
Ejemplo 19 (5R)-3- (4- ( (3R)-3-Metoxicarbonilaminopirrolidin-l-il) -3- fluorofenil) -5- (1 ,2 ,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Cloxhidxato de (5R)-3- (4- ( (3R)-3-aminopirrolidin-l-il) -3-fluorofenil) -5- (1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona (200 mg, 0.5 mM) en dicloxometano (20 ml) se enfxió a 0° y se trató con solución de bicarbonato de sodio al 5% (5 ml) . La suspensión resultante se agitó vigorosamente, se añadió cloroformiato de metilo (245 mg, 2.6 mM) y la agitación se continuó durante txes hoxas a temperatuxa ambiente. La capa orgánica se separó, se lavó con fosfato ácido de sodio al 2% (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), y se secó (sulfato de magnesio) para dar el producto deseado (143 mg) . MS (ESP) : 405 (MH+) para C?8H2?6?4 RMN (DMSO-de) d: 1.82 (m, ÍH) ; 2.11 8m, ÍH) ; 3.13 (m, 1H) ; 3.27 (dd, ÍH) ; 3.37 (dd, ÍH) ; 3.53 (s traslapando m, 4H) ; 3.81 (dd, 1H) ; 4.09 ( , ÍH) ; 4.15 (t, ÍH) ; 4.80 (d, 2H) ; 5.08 ( , ÍH); 6.69 (t, ÍH) ; 7.01 (dd, ÍH) ; 7.28 (dd, ÍH) ; 7.42 (br, ÍH) ; 7.75 (d, ÍH) ; 8.13 (d, ÍH) .
Ejemplo 20 C5?-3-(4- ((3R) -3- fí4S;-2,2-Dimetil-l,3-dioxolan-4-ilmetoxi- carbonilamino)pirrolidin-l-il) -3-fluoro enil) -5- (1,2,3- triazol-l-ilm til)oxazolidin-2-ona Se suspendió clorhidrato de (5R) -3- ( 4- ( (3R) -3-aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (400 mg, 1.05 mM) en tetrahidrofurano (10 ml) y se trató con diisopropiletilamina (176 mg, 1.36 mM) y carbonato de (4S)-2, 3-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilmetil-4-nitxofenilo (429 mg, 1.44 M) disuelto en diclorometano (5 ml) . La mezcla se agitó vigoxosamente a temperatura ambiente duxante 18 horas, con la adición de dos porciones adicionales de diisopropiletilamina (137 mg, 1.06 mM) . El solvente se evaporó, el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (20 ml) , se lavó con agua (3 x 20 ml) y se secó (sulfato de magnesio) . Después de la remoción del solvente, el xesiduo se puxificó mediante cxomatogxafía en una columna de Mega Bond Elut® de 10 g de sílice eluyendo con un gradiente cada vez más alto en polaridad de 0 a 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (273 mg) .
MS (ESP) : 505 (MH+) para C23H29FN6Oe RM? (DMSO-de) d: 1.25 (s, 3H) ; 1.31 (s, 3H) ; 1.84 (m, ÍH) ; 2.10 (m, 1H) ; 3.15 ( , 1H) ; 3.38 (dd, ÍH) ; 3.50 (t, ÍH) ; 3.63 (t, ÍH) ; 3.81 (dd, ÍH) ; 3.91 (m, ÍH) ; 3.95-4.25 ( traslapante, 6H) ; 4.79 (d, 2H) , 5.08 (m, 1H) ; 6.69 (t, 1H) ; 7.01 (dd, ÍH); 7.28 (dd, ÍH) ; 7.57 (bx, ÍH) ; 7.75 (d, ÍH) ; 8.14 (d, ÍH) . El reactivo de este compuesto se pxeparó como sigue: Caxbonato de (4S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilmetil-4-nitxofenilo Se disolvió (4S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilmetanol (362 mg, 2.74 mM) en piridina (9 ml), se agitó a temperatura ambiente y se trató en porciones con cloroformiato de 4-nitrofenilo (552 mg, 2.74 mM) . Después de seis horas, el solvente se evaporó, el residuo se redisolvió en acetato de etilo (15 ml) , se lavó con agua (15 ml) , solución de bicarbonato de sodio (15 ml) , salmuera (15 ml) y se secó (sulfato de magnesio) . La remoción del solvente dio el producto como un aceite lo suficientemente puro como para su uso adicional (858 mg) . MS (ESP) : 298 (MH+) para C?3Hi5?07 RMN (DMSO-de) d: 1.28 (s, 3H) ; 1.34 (s, 3H) ; 3.74 (dd, ÍH) ; 4.05 (t, 1H) ; 4.20 (dd, ÍH) ; 4.25 (dd, 2H) ; 7.54 (d, 2H) ; 8.29 (d, 2H) .
Ejemplo 21 (5R)-3-(4-C (3R)-3- ( (2S)-2,3-Dihidroxipropiloxi- carbonilamino)pirrolidin-1-il) -3-fluorofenil)-5-(l,2,3- triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona C5J?;-3- (4- ( (3R) -3- ( ( 4S) -2, 3-Dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilmetoxicarbonilamino)pirrolidin-l-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-txiazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (240 mg, 0.48 mM) en tetxahidrofurano (5 ml) se trató con ácido cloxhídrico (2M, 2 ml) y se agitó a tempexatura ambiente duxante 18 horas. Se añadió carbonato de potasio sólido para neutralizax, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® de 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad de 0 a 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (170 mg) . MS (ESP) : 465 (MH+) para C20H25FN6?6 RMN (DMSO-de) d: 1.83 (hexteto, ÍH) ; 2.10 (hexteto, ÍH); 3.15 (s, 1H) ; 3.17 (s, 1H) ; 3.33 (t, 2H) ; 3.50 (t, ÍH) ; 3.60 (dd, ÍH) ; 3.80 (dd, ÍH) ; 3.84 (dd, ÍH) ; 3.97 (dd, ÍH) ; 4.05 (dd, 1H) ; 4.09 (d, 1H) ; 4.15 (t, ÍH) ; 4.54 (t, ÍH) , 4.73 (d, ÍH), 4.80 (d, 2H); 5.08 (m, ÍH) ; 6.69 (t, 1H) ; 7.00 (dd, ÍH) ; 7.27 (dd, ÍH) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.74 (d, 1H) ; 8.13 (d, ÍH) .
Ejemplo 22 (5R) -3- (4- ( (3R) -3- (2-Metoxietoxicarbonilamino)pirrolidin-l- il) -3- luorofenil) -5- (1,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2- ona Se suspendió clorhidrato de ( 5R) -3- (4- ( (3J?)-3-aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona (200 mg, 0.52 mM) mediante agitación en diclorometano (10 ml) a 0°C y se añadió solución de bicarbonato de sodio (5 ml) . Se añadió cloroformiato de 2-metoxietilo (340 mg, 2.46 mM) y la mezcla se agitó cuatro horas, dejando que la temperatura se elevara a la temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, se lavó con fosfato diácido de sodio (2%, 2 x 15 ml) , agua (15 ml) y se secó (sulfato de magnesio) . La filtración y la evaporación dieron el producto deseado (183 mg) .
MS (ESP) : 449 (MH+) paxa CzoH^FNeOs RMN (DMSO-de) d : 1 . 82 (hexteto, ÍH) ; 2 . 10 (hexteto, ÍH) ; 3 .13 (m, ÍH) ; 3 .24 (s, 3H) ; 3.36 (t, ÍH) ; 3 . 48 (m, 4H) ; 3.79 (dd, ÍH) ; 4 . 05 (m, 3H) ; 4. 16 (t, ÍH) ; 4 . 79 (d, 2H) ; 5. 08 (m, ÍH) ; 6. 69 (t, 1H) ; 7. 01 (dd, 1H) ; 7.28 (dd, ÍH) ; 7 .51 (d, ÍH) ; 7.74 (d, ÍH) ; 8 . 13 (d, ÍH) .
Ejemplo 23 <5R) -3- (4- ( (3R) -3- (2-Hidroxietoxicarbonilamino)pirrolidin-l- il) -3- luorofenil) -5- (1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2- ona La resina que portaba el compuesto del título unido por medio de su grupo hidxoxi texminal (200 mg, 0.118 mM nominales) se hinchó en diclorometano (2 ml) durante 30 minutos. Se drenó el exceso de solvente y se añadió una solución de ácido trifluoroacético (al 1% en diclorometano, 1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La resina se lavó repetidamente con diclorometano (5 x 5 ml) y los lavados combinados se concentraxon. La goma obtenida de esta manera se sometió a destilación azeotxópica con isohexano/diclorometano (20 ml) para dar el producto deseado (40 mg) .
MS (ESP) : 435 (MH+) paxa CigH^FNgOs RMN (DMSO-dß) d: 1.85 (hexteto, 1H) ; 2.10 (hexteto, ÍH) ; 3.17 (m, ÍH) ; 3.28 (dd, 1H) ; 3.41 (dd, 1H) ; 3.51 (m, 2H), 3.82 (dd, ÍH) ; 3.97 (t, ÍH) ; 4.12 (m, ÍH) ; 4.17 (t, ÍH) ; 4.29 (m, 1H); 4.55 (m, ÍH) ; 4.81 (d, 2H) ; 5.10 (m, ÍH) ; 6.69 It, ÍH); 7.01 (dd, ÍH) ; 7.27 (dd, ÍH) ; 7.46 (d, ÍH) ; 7.75 (d, ÍH) ; 8.15 (d, 1H) ; 1 x OH intexcambiado, no observado. Los intexmediaxios de este compuesto se pxepararon como sigue: Una resina de poliestireno derivada con funcionalidad de 2-hidroxietoxi-2' -clorotritilo (Novabiochem, 0.59 mM/g, 250 mg, 0.148 M) se hinchó en diclorometano lavado con base (3 ml) durante 30 minutos, y después se drenó el exceso de dicloxometano. Se añadió una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (149 mg, 0.738 mM) y piridina (175 mg, 2.22 mM) en diclorometano lavado con base, y la mezcla se agitó suavemente durante 18 horas a tempexatura ambiente. Después se dxenó el solvente, y la resina se lavó con varias porciones de diclorometano, después éter dietílico y se secaron en un desecador. IR: 1768; 1596; 1264 cm"1.
La resina anteriox (200 mg, nominalmente 0.118 mM) se hinchó en N,N-dimetilacetamida (3 ml) durante 30 minutos, el solvente se drenó y se añadió una solución premezclada de (5R) -3- (4- ( ( 3R) -3-aminopirrolidin-l-il) -3-fluoxofenil) -5- (1,2, 3-txiazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (226 mg, 0.59 mM) y diisopropiletilamina (228 mg, 1.77 mM) en N,N-di etilacetamida (3 ml) . La mezcla se agitó suavemente durante cuatro horas a temperatura ambiente. Después se drenó el solvente, y la resina se lavó con N,N-dimetilacetamida (3 x 4 ml), luego diclorometano (3 x 4 ml) y se secó en un desecadox. IR: 3409; 1758; 1725 compuesto"1.
Ejemplo 24 (5R) -3- (4- ( (3S) -3- (t-Butoxicarbonil)aminopirrolidin-l-il) -3- fluoro-fenil)-5-(l,2,3-triazol-l-ilmetxl)oxazolidin-2-ona (5J?)-3- (4- ( (3S) -3- (t-Butoxicaxbonil) aminopixxoli-din-l-il) -3-fluorofenil) -5-azidometil-oxazolidin-2-ona (3.2 g, 7.61 mM) se hizo xeaccionar esencialmente por medio de la técnica del Ejemplo 17, y se purificó mediante cromatografía en una columna Biotage de 60 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad de 0 a 7% de metanol en dicloxometano. Las fxacciones relevantes se combinaron y se evapoxaron para dar el pxoducto deseado (1.66 g) . MS (ESP) : 447 (MH+) para C2?H27FN6?4 RMN (DMSO-de) d: 1.39 (s, 9H) ; 1.84 (m, 1H) ; 2.10 (m, ÍH); 3.12 (m, 1H) ; 3.27 (t, ÍH) ; 3.38 (m, ÍH) ; 3.50 (t, ÍH); 3.83 (dd, ÍH) ; 4.06 ( , ÍH) ; 4.18 (t, ÍH) ; 4.82 (d, 2H) ; 5.11 (m, 1H); 6.71 (t, 1H) ; 7.03 (dd, 1H) ; 7.13 (br, ÍH) ; 7.30 (dd, ÍH); 7.77 (d, ÍH) ; 8.16 (d, ÍH) . Los intermediarios de este compuesto se pxepaxaxon como sigue: 3-F1UOXO-4- ( (3S) -3- ( -butoxicarbonil) aminopirroli-din-l-il) nitrobenceno Usando esencialmente la técnica del intermediario equivalente en el Ejemplo 17, pero iniciando a partir de (3S) -3- (t-butoxicaxbonil) aminopixxolidina (20 g, 0.108 M) , se obtuvo el producto deseado como un sólido amarillo (33.5 g) , de calidad suficiente para usaxse sin puxificación. MS (ESP) : 326 (MH+) para C?5H20FN3O4 RMN (DMSO-de) d: 1.36 (s, 9H) ; 1.87 (m, ÍH) ; 2.08 (m, ÍH) ; 3.36 ( , 1H) ; 3.54 (m, ÍH) ; 3.62 (tm, 1H) ; 3.73 ( , ÍH) ; 4.09 (m, ÍH) ; 6.72 (t, 1H) ; 7.19 (d, ÍH) ; 7.88 (m traslapante, 2H) . 5-Amino-2- ( (3S) -3- (t-butoxicarbonil) aminopirroli-din-l-il) fluorobenceno Usando esencialmente la técnica para el intexmediaxio equivalente del Ejemplo 17, pero iniciando a partix de 3-fluoxo-4- ( (3S) -3- (t-butoxicarbonil) aminopixxoli-din-l-il) nitrobenceno (33.5 g, 0.103 M) , se obtuvo el pxoducto deseado como un aceite de calidad suficiente paxa usarse sin purificación (~30 g) . MS (ESP) : 296 (MH+) para C?5H22FN302 RMN (DMSO-de) d: 1.35 (s, 9H) ; 1.71 ( , 1H) ; 2.06 (m, ÍH); 2.87 (dd, ÍH) ; 3.05 (m, ÍH) ; 3.11 (m, ÍH) ; 3.25 ( m traslapante H20, (DIH); 3.97 (m, 1H) ; 4.68 (s, 2H) ; 6.25 (dd, ÍH) ; 6.31 (dd, ÍH) ; 6.51 (t, 1H) ; 7.03 (d, 1H) . 5-Etoxicarbonilamino-2- ( (35) -3- (t-butoxicarbonil) -aminopirrolidin-1-il) fluorobenceno Usando esencialmente la técnica para el intexmediario equivalente del Ejemplo 17, pexo iniciando a partir de 5-amino-2- ( ( 3S) -3- (t-butoxicarbonil) aminopirroli-din-l-il) fluorobenceno (30.4 g, 0.103 M) , se obtuvo el producto crudo después de la precipitación. Este se purificó al disolver en tolueno (500 ml) , someter a destilación azeotrópica hasta que el producto comenzara a precipitarse, y después enfriando y añadiendo isohexano (500 ml) para completax la pxecipitación. La filtxación dio el pxoducto deseado (35.3 g) . MS (ESP) : 368 (MH+) paxa C?8H26FN3?4 RMN (DMSO-d6) d: 1.21 (t, 3H) ; 1.37 (s, 9H) ; 1.77 (m, ÍH) ; 2.06 (m, ÍH) ; 3.04 ( , 1H) ; 3.20 (dd, ÍH) ; 3.30 (m traslapante, H20, ÍH) ; 3.42 (tm, ÍH) ; 4.02 (br, ÍH) ; 4.08 (q, 2H); 6.63 (t, ÍH) ; 7.02 (d, ÍH) ; 7.08 (br, 1H) ; 7.22 (d, ÍH) ; 9.38 (s, ÍH) . (5R) -3- (3-Fluoro-4- ( ( 3S) -3- ( t-butoxicaxbonil) -aminopirrolidin-1-il) -5-hidxoximetil-oxazolidin-2-ona Se disolvió 5-etoxicarbonilamino-2- ( ( 3S) -3- ( t-butoxicarbonil) aminopirrolidin-l-ii) fluorobenceno (35.2 g, 0.096 M) en tetrahidrofurano seco (400 ml) bajo nitrógeno, se enfrió a -70° y se trató por goteo durante 20 minutos con una solución de t-butóxido de litio, pxeparada a partir de t-butanol (9.3 g, 123 mM) en tetrahidrofurano seco (70 ml) y n-butil-litio (66 ml, 1.6 M en hexano). Después de agitar durante 20 minutos, se añadió butirato de (J?) -glicidilo (15.2 g, 0.102 M) en tetrahidrofuxano (20 ml) durante 10 minutos, y la temperatura se dejó elevar a la temperatura ambiente durante Iseis horas. La mezcla se trató con metanol (10 ml) , se agitó a temperatuxa ambiente duxante 10 hoxas y luego se txató con una mezcla de bicaxbonato de sodio acuoso al 5% (250 ml) y acetato de etilo (500 ml) . El precipitado se recogió y se lavó bien con acetato de etilo y agua para dar el producto deseado (19.5 g) . El filtrado se sepaxó en una capa orgánica, la cual se secó (sulfato de magnesio) y se evapoxó. El residuo se llevó a xeflujo brevemente con acetato de etilo (100 ml) , se enfrió y se filtró para dar producto adicional (16.6 g) . MS (ESP) : 396 (MH+) para C?9H2eFN305 RMN (DMSO-dß) d: 1.37 (s, 9H) ; 1.79 (m, ÍH) ; 2.07 (m, 1H) ; 3.08 (m, 1H) ; 3.24 (m traslapante, H20, DIH); 3.36 (m, ÍH) ; 3.48 (tm, ÍH) ; 3.53 (d, ÍH) ; 3.63 (d, ÍH) ; 3.74 (dd, 1H) ; 3.99 (t, 1H) ; 4.04 (m, ÍH) ; 4.63 (m, ÍH) ; 5.15 (s, 1H) ; 6.71 (t, ÍH) ; 7.08 (dd traslapante br, 2H) ; 7.39 (dd, ÍH) . ( 5R) -3- (4- ( ( 3S) -3- (t-Butoxicarbonil) aminopirxoli-din-l-il) -3-fluorofenil) -5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona Se suspendió (5R) -3- (4- ( (3S) -3- (t-butoxicaxbonil) -aminopixrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5-hidroxi-metiloxazolidin-2-ona (3.04 g, 7.7 mM) en una mezcla de diclorometano (25 ml) y piridina (20 ml) , se enfrió bajo nitrógeno a 0o y se trató con txietilamina (1.15 g, 11.4 mM) . Se añadió por goteo cloruro de metansulfonilo (1.04 g, 9.1 mM) en dicloxometano (5 ml), y la mezcla se agitó 45 minutos a la misma tempexatura. La mezcla se concentró hasta la sequedad, y el xesiduo se disolvió en acetato de etilo (70 ml), después se lavó con bicarbonato de sodio al 5% (70 ml), agua (2 x 70 ml), salmuexa (70 ml) y se secó (sulfato de magnesio) . Después de la evapoxación y la destilación azeotrópica con tolueno (20 ml) , se obtuvo un producto de calidad suficiente para usaxse sin purificación adicional (3.64 g) . MS (ESP) : 474 (MH+) paxa C2oH28FN307S RMN (DMSO-de) d: 1.37 (s, 9H) ; 1.81 (m, ÍH) ; 2.08 ( , ÍH); 3.11 (m, 1H) ; 3.26 (s, 3H) ; 3.28 (M; ÍH) ; 3.38 ( , ÍH); 3.49 (tm, ÍH) ; 3.76 (dd, ÍH) ; 4.05 (m, ÍH) ; 4.11 (t, ÍH) ; 4.43 (dd, ÍH) ; 4.50 (dd, 1H) ; 4.96 (m, 1H) ; 6.72 (t, ÍH); 7.10 (dd, ÍH) ; 7.16 (d, ÍH) ; 7.49 <dd, ÍH) . (5R) -3- (4- ( (3S) -3- (t-Butoxicarbonil) aminopirxoli-din-l-il) -3-fluorofenil) -5-azidometil-oxazolidin-2-ona Se disolvió (5J?)-3- (4- ( (3S) -3- ( t-butoxicarbonil) -aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5-metansulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona (3.6 g, 7.61 mM) en N,N-dimetilformamida (40 ml) , se txató con azida de sodio (0.99 g, 15.2 mM) y se calentó con agitación a 80° duxante 3.5 horas. Después de enfriax, la mezcla se diluyó con agua (400 ml) y se extxajo en acetato de etilo (400 ml) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 400 ml) y salmuexa (200 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para dax el producto xequexido (3.2 g) . MS (ESP) : 421 (MH+) para C?9H25FN604 Ejemplo 25 (5R) -3- (4- ( (3S) -3-Aminopirrolidin-l-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2,3-triazol-l-ilme il)oxazolidin-2-ona Se disolvió ( 5R) -3- (4- ( (3S) -3- ( t-butoxicaxbonil)-aminopixxolidin-1-il) -3-fluoxofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (1.55 g, 3.47 mM) en diclorometano (8 ml), y se txató con una solución de cloruro de hidrógeno en etanol (3.8M, 40 ml) . Después de agitax dos hoxas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó hasta la sequedad paxa dax el pxoducto como un clorhidxato de calidad suficiente como paxa no requerir purificación (1.64 g) . MS (ESP) : 347 (MH+) para CÍ6H?9FN602 RMN (DMSO-de) d: 2.00 (m, ÍH) ; 2.25 (m, ÍH) ; 3.24 (dd, 1H) ; 3.41 (m, 1H) ; 3.52 (m, 2H) ; 3.82 (m traslapante, 2H) ; 4.17 (t, ÍH) ; 4.81 (d, 2H) ; 5.10 (m, ÍH) ; 6.78 (t, ÍH) ; 7.06 (dd, 1H); 7.33 (dd, 1H) ; 7.76 (d, ÍH) ; 8.17 (d, 1H) ; 8.36 (br, ~2H) .
Ejemplo 26 (5R) -3- (4- ( (3S) -3-Acetamidopirrolidin-l-il) -3- luorofenil) -5- (l,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Usando esencialmente la técnica del ejemplo 19, pero iniciando a partir de clorhidrato de (5R) -3- (4- ( (3S) -3-aminopixxolidin-1-il) -3-fluoxofenil) -5- (1,2, 3-txiazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (250 mg, 0.65 mM) , y reemplazando el cloroformiato de metilo con anhídrido acético se obtuvo el producto deseado (150 mg) . MS (ESP) : 405 (MH+) para C?8H2?FN603 RMN (DMSO-de) d: 1.87 (s traslapando m, 4H) ; 2.16 (m, 1H) ; 3.18 (m, 1H) ; 3.33 (dd, 1H) ; 3.46 (t, 1H) ; 3.56 (tm, ÍH); 3.88 (dd, ÍH) ; 4.24 (t, ÍH) ; 4.35 (m, ÍH) ; 4.88 (d, 2H) ; 5.15 (m, 1H) ; 6.89 (t, 1H) ; 7.08 (dd, 1H) ; 7.37 (dd, ÍH) ; 7.84 (d, ÍH) ; 8.19 (d, 1H) ; 8.23 (d, ÍH) .
Ejemplo 27 (5R) -3- (4- ( (3S)-3-Metoxicarbonilaminopirrolidin-l-il) -3- luorofenil) -5-(1,2,3-triazo -l-i metil)oxazolidin-2-ona Usando esencialmente la técnica del ejemplo 19, pero iniciando a partir de clorhidrato de (5J?)-3- (4- ( (35) -3-aminopirrolidin-1-il) -3-fluoxofenil) -5- (1,2, 3-txiazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (250 mg, 0.65 mM) se obtuvo el producto deseado (192 mg) . MS (ESP) : 405 (MH+) para C?8H2?FN604 RMN (DMSO-de) d: 1.82 (m, 1H) ; 2.11 (m, ÍH) ; 3.13 ( , ÍH) ; 3.31 ( m txaslapando H20, D2H) ; 3.51 (s traslapando , 4H) ; 3.81 (dd, ÍH) ; 4.07 (m, ÍH) ; 4.17 (t, ÍH) ; 4.80 (d, ÍH); 5.08 (m, ÍH) ; 6.71 (t, ÍH) ; 7.02 (dd, ÍH) ; 7.27 (dd, ÍH) ; 7.47 (d, ÍH) ; 7.76 (d, ÍH) ; 8.15 (d, ÍH) .
E emplo 28 (5R) -3- (4- ( (3S) -3-Metansulfonamidopirrolidin-l-il) -3- luorofenil)-5-(l,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Cloxhidrato de (5J?) -3- (4- ( (35) -3-aminopirrolidin-l-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona (250 mg, 0.65 mM) en diclorometano (20 ml) se enfrió a 0o y se txató con solución de bicaxbonato de sodio al 5% (10 ml) . La suspensión resultante se agitó vigorosamente, se añadió cloxuro de metansulfonilo (290 mg, 2.5 mM) y se continuó agitando durante 18 hoxas a temperatura ambiente. Se añadió dicloxometano (10 ml) y la capa oxgánica se separó y se diluyó con isohexano (30 ml) . El precipitado se filtró, se trituxó con fosfato diácido de sodio al 2% y se puxificó mediante cromatogxafía en una columna Mega Bond Elut® de 2 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaxidad de 0 a 8% de metanol en dicloxometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (28 mg) . MS (ESP) : 425 (MH+) para C?H2?FN604S RMN (DMSO-dß) d: 1.84 (m, ÍH) ; 2.18 (m, 1H) ; 2.93 (s, 3H) ; 3.18 (m, ÍH) ; 3.34 (m txaslapante, H20, ~2H) ; 3.54 (t, ÍH) ; 3.80 (dd, ÍH) ; 3.96 (dd, ÍH) ; 4.15 (t, ÍH) ; 4.49 (d, 2H); 5.08 (m, ÍH) ; 6.71 (t, ÍH) ; 7.01 (dd, ÍH) ; 7.28 (dd, ÍH); 7.34 (d, ÍH) ; 7.74 (d, 1H) ; 8.13 (d, 1H) .
Ejemplo 29 (5R) -3- (4-Imidazol-l-il-3-fuorofenil) -5- (1,2,3-triazol-l- ilmetil) -oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R) -3- (4-imidazol-l-il-3-fluorofenil) - 5-azidometiloxazolidin-2-ona (755 mg, 1.35 mM) en dioxano (40 ml) , se txató con norbornadieno (1.15 g, 12.5 mM) y se calentó bajo xeflujo duxante Iseis hoxas. Después de la remoción del solvente, el residuo se disolvió en el mínimo de dicloxometano y se puxificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond. Elut® de 20 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad de 0 al 10% de metanol en dicloxometano. Las fxacciones relevantes se combinaxon y se evaporaxon para dar el producto deseado (660 mg) . MS (ESP) : 329 (MH+) para C?5H?3FN602 RMN (DMSO-dß) d: 3.95 (dd, ÍH) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.85 (d, 2H) ; 5.16 (m, ÍH) ; 7.11 (d, ÍH) ; 7.39 (dd, ÍH) ; 7.54 (m traslapante, 2H) ; 7.66 (d, 1H) ; 7.77 (d, ÍH) ; 7.98 (m, ÍH) ; 8.18 (d, ÍH) . (Intermediaxio oxazolidinona descrito en Upjohn, WO 96-23788) Ejemplo 30 (5R) -3-(4-Imidazol-l-il-3-fluorofenil) -5- (1- pirazolil)metil) oxazolidin-2-ona Hidxuxo de sodio (60% en aceite, 32 mg, 0.8 mM) se agitó bajo nitrógeno en N,N-dimetilfoxmamida (2 ml), se añadió pixazol (68 mg, 1 mM) , y se continuó agitando duxante 10 minutos. Se disolvió (5R) -3- (4-imidazol-l-il-3-fluorofenil) -5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (142 mg, 0.4 mM) en N/.N-dimetilformamida (1 ml), añadida a lo anterior, y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Después de diluir con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (30 ml), la mezcla se extxajo con acetato de etilo (50 ml), el extxacto se lavó con agua (2 x 30 ml), salmuexa (25 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evapoxó. El residuo se disolvió en el mínimo de diclorometano y se purificó mediante cxomatogxafía en una columna Mega Bond Elut® de 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad de 0 a 15% de isopxopanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron, después se disolviexon en diclorometano (5 ml) y se agitaron durante 18 horas con xesina PS-Isocianato (Axgonaut Technologies, 500 mg) paxa remover las impurezas de anillo abierto. La filtración y la evapoxación dieron el producto deseado (34 mg) . MS (ESP) : 328 (MH+) paxa C16H?4FN502 RMN (DMSO-dß) d: 3.89 (dd, 1H) ; 4.17 (t, ÍH) ; 4.46 (d, 2H) ; 5.04 (m, ÍH) ; 6.21 (t, 1H) ; 7.08 ( , ÍH) ; 7.32 (dd, ÍH) ; 7.39 (d, ÍH) ; 7.50 ( , ÍH) ; 7.58 (t, ÍH) ; 7.60 (dd, ÍH) ; 7.72 (d, ÍH) ; 8.00 (m, 1H) . (Intermediario descrito en WO 96-23788) Ejemplo 31 (5R) -3- (4-Imidazol-1-i -3- luoro enil) -5-tetrazol-l- ilmetiloxazolidin-2-ona y (5R)-3-(4-imidazol-l-il-3- luorof nil) -5-tetrazol-2-ilmetiloxazolidin-2-ona Se disolvió (5R) -3- (4-imidazol-l-il-3-fluorofenil) - 5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (249 mg, 0.7 M) en NyN-dimetilfox amida (2 ml), se trató con lH-tetrazol (123 mg, 1.75 mM) y caxbonato de potasio (241 mg, 1.75 mM) y se calentó a 95° durante tres horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con agua (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml) , el extracto se lavó con agua (2x 30 ml), salmuexa (25 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evapoxó. El xesiduo se disolvió en el mínimo de diclorometano y se puxificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® de 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaxidad de 0 a 10% de isopropanol en diclorometano, después 0 a 20% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaxon y se evaporaron, el primer producto eluido siendo el isómero 2 (80 mg) . MS (ESP) : 330 (MH+) paxa Ci4H?2FN702 RMN (DMSO-dß) d: 3.96 (dd, ÍH) ; 4.34 (t, ÍH) ; 5.26 (m txaslapante, 3H) ) ; 7.12 ( , ÍH) ; 7.40 (dd, ÍH) ; 7.55 (d, ÍH) ; 7.66 (t txaslapante dd, 2H) ; 8.00 (m, ÍH) ; 9.05 (s, ÍH) . El segundo producto que eluyó fue el isómero 1 (51 mg) . MS (ESP) : 330 (MH+) para Ci4H?2FN02 RMN (DMSO-de) d: 3.98 (dd, ÍH) ; 4.31 (t, ÍH) ; 4.95 ( , 2H); 5.21 ( , ÍH) ; 7.12 ( , ÍH) ; 7.43 (dd, 1H) , 7.55 (d, ÍH) ; 7.67 (t traslapante dd, 2H) ; 8.01 (m, ÍH) ; 9.49 (s, ÍH) . Intermediario descrito en WO 96-23788.
Ejemplo 32 (5R) -3-(4- (4-Hidroximetilimidazol-l-il) -3- luorof nil) -5- tetrazol-l-ilmetiloxazolidin-2-ona y (5R)-3-(4-(4- hidroximetilimidazol-1-il) -3-fluorofenil) -5-tetrazol-2- ilmetiloxazolidin-2-ona ( 5R) -3- (4- (4-t-butildimetilsiloximetilimidazol-l-il) -3-fluorofenil) -5-hidroxi-metiloxizolidin-2-ona (421 mg, 1 mM) , lH-tetrazol (105 mg, 1.5 mM) , y trifenil-fosfina (393 mg, 1.5 mM) se disolviexon mediante agitación en tetxahidxofuxano seco (5 ml) bajo nitxógeno en un baño de hielo. Se añadió por goteo azodicarboxilato de diisopropilo (303 mg, 1.5 mM) y la mezcla se agitó dos horas, dejando que la temperatura se elevara a la tempexatura ambiente. La mezcla se enfxió a 0°, se txató con ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó 30 minutos a tempexatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se extxajo con ácido clorhídrico acuoso (ÍM, 100 ml) . El extracto orgánico se lavó con acetato de etilo (100 ml) , después se hizo básico con amoniaco acuoso concentrado y se volvió a extraer con diclorometano. Después de secax (sulfato de magnesio), el residuo se puxificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® de 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad de 0 a 10% de metanol en diclorometano. Las fxacciones xelevantes se combinaron para dar el isómero tetrazol-2-ilo menos polar (105 mg) . MS (ESP) : 360 (MH+) paxa C?5H?4FN03 RMN (DMSO-d6) d: 3.96 (dd, ÍH) ; 4.32 (t, ÍH) ; 4.39 (d, 2H), 4.96 (t, ÍH) ; 5.16 (dd, 1H) ; 5.25 (dd, 1H) ; 5.31 (m, ÍH); 7.32 (d, ÍH) ; 7.38 (dd, ÍH) ; 7.63 (t, ÍH) ; 7.66 (dd, ÍH) ; 7.90 (d, 1H) ; 9.02 (s, 1H) . Los líquidos de amoniaco acuoso se enfriaron a 4° durante la noche, para precipitar cristales de más isómero polar de tetrazol-1-ilo (6 mg) . MS (ESP) : 360 (MH+) para C1 H12FN7O2 El intermediario oxazolidinona se describe en WO 97-31917.
Ejemplo 33 (5R) -3- (4- (2-Metilimidazol-l-il) 3- luorofenil) -5-tetrazol-1- il-metiloxazolidin-2-ona y (5R)-3-(4-(2-metilimidazol-l-il)- 3-fluorofenil) -5-tetrazol-2-ilmetiloxiazolidin-2-ona Se usó esencialmente la técnica del Ejemplo 17, pero iniciando a partir de (5R) -3- (4- (2-metilimidazol-l-il) -3-fluoxofenil) -5-hidxoximetiloxazolidin-2-ona (582 mg, 2 mM) .
El material crudo del extracto de ácido se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® de 20 g sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad de 0 a 20% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes del primer producto eluyente se combinaron para dar el isómero tetrazol-2-ilo menos polar (246 mg) . MS (ESP) : 344 (MH+) para Ci5H14FN7?2 RMN (DMSO-ds) d: 2.14 (s, 3H) ; 3.97 (dd, ÍH) ; 4.34 (t, ÍH) ; 5.16 (dd, ÍH) ; 5.26 (dd, 1H) ; 5.32 (m, ÍH) ; 6.91 (d, ÍH) ; 7.20 (d, ÍH) ; 7.40 (dd, ÍH) ; 7.54 (t, ÍH) ; 7.66 (dd, ÍH) ; 9.02 (s, ÍH) . El segundo producto eluyente fue el isómero 1 (210 mg) . MS (ESP) : 344 (MH+) para C?5H?4FN702 RMN (DMSO-de) d: 2.13 (s, 3H) ; 3.97 (dd, ÍH) ; 4.31 (t, ÍH) ; 4.94 (d, 2H) ; 5.21 (m, ÍH) ; 6.91 (d, ÍH) ; 7.20 (d, ÍH) ; 7.42 (dd, ÍH) ; 7.55 (t, ÍH) ; 7.67 (dd, ÍH) ; 9.47 (s, ÍH) . Los intermediarios de estos compuestos se prepararon como sigue: 3-Fluoro-4- (2-metilimidazol-l-il) nitxobenceno Se disolviexon 2-metilimidazol (9.02 g, 0.11 M) y N,N-diisopropiletilamina (32.2 g, 0.25 M) en acetonitrilo (160 ml) y se añadió 3, 4-difluoronitrobenceno (15.9 g, 0.1 M) . La mezcla se agitó y se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (150 ml), salmuexa (150 ml) y se secó (sulfato de magnesio). El residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo (25 ml) y ciciohexano (150 ml) con la adición de carbón para dar el compuesto del título (11.5 g) , p.f. 106-107°. MS (ESP) : 222 (MH+) paxa C?oH8FN302 RM? (DMSO-dß) d: 2.25 (s, 3H) ; 7.00 (d, ÍH) ; 7.35 (t, ÍH) ; 7.87 (t, ÍH) ; 8.23 (dd, ÍH) ; 8.43 (dd, ÍH) . 5-Amino-2- (2-metilimidazol-l-il) fluorobenceno Se disolvió 3-fluoxo-4- (2-metilimidazol-l-il) nitrobenceno (40 g, 0.181 M) en una mezcla de metanol (200 ml) y tetrahidrofurano (800 ml) , se enfrió a 0° bajo nitrógeno, se trató con formiato de amonio (57 g, 0.905 M) seguido por paladio sobre carbón (10%, 2g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtró a través de celite, el celite se lavó con metanol (100 ml) y el filtrado se evapoxó hasta la sequedad. El xesiduo se dividió entxe acetato de etilo (800 ml) y bicarbonato de sodio acuoso al 10% (250 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (250 ml) , se secó (sulfato de magnesio) y se evapoxó para dax el compuesto del título (34.6 g) . MS (ESP) : 192 (MH+) para C?0H?0FN3 RMN (DMSO-de) d: 2.08 (s, 3H) ; 5.68 (s, 2H) ; 6.45 ( traslapando 2H) ; 6.84 (d, ÍH) ; 7.03 (m traslapando, 2H) . 5-Benciloxicarbonilamino-2- (2-metilimidazol-1-il) fluorobenceno Se disolvió 5-amino-2- (2-metilimidazol-l-il) fluorobenceno (34.25 g, 0.179 M) en diclorometano seco (600 ml) bajo nitxógeno y se enfrió a -5°. Se añadió piridina (17.7 g, 0.224 M) , seguida por cloroformiato de etilo (33.7 g, 0.197 M) durante 20 minutos. La mezcla se agitó a la temperatura y se dejó elevar a la temperatura ambiente durante lseis horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso (5%, 250 ml) , la capa orgánica se separó, la capa acuosa se volvió a extraer con dicloxometano (2 x 300 ml) y los extxactos combinados se secaron (sulfato de magnesio) . Después de la filtración y la evaporación, el residuo se recristalizó de tolueno (400 ml) paxa dax el pxoducto del título (54.5 g) . MS (ESP) : 326 (MH+) paxa C?8H?6FN3?2 RMN (DMSO-de) d: 2.13 (s, 3H) ; 5.18 (s, 2H) ; 6.89 (s, ÍH) ; 7.17 (s, ÍH) ; 7.41 (m traslapante, 7H) ; 7.73 (dd, ÍH) ; 10.21 (br, ÍH) . (5R) -3- (3-F1UOXO-4- (2-metilimidazol-l-il) fenil) -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona Se disolvió 5-benciloxicarbonilamino-2- (2-metilimidazol-1-il) fluoxobenceno (54 g, 0.166 M) en una mezcla de tetxahidxofurano seco (600 ml) y 1,3-dimetil-tetrahidropirimídin-2-ona (100 ml) bajo nitrógeno, se enfrió a -70° y se trató con una solución de n-butil-litio (1.6M en isohexano, 114 ml) , durante 30 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a -70°, se añadió una solución de butirato de (R) -glicidilo (26.35 g, 0.183 M) en tetrahidrofurano seco (50 ml) durante 15 minutos. Se continuó agitando durante lseis horas dejando que la temperatuxa se elevara a la temperatura ambiente. La mezcla se trató con bicarbonato de sodio acuoso (5%, 500 ml) y acetato de etilo (800 ml), la I capa orgánica se sepaxó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (3 x 70 ml) . Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evapoxaron, y el aceite resultante se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se xecxistalizó de isopxopanol para dar el compuesto del título (21.5 g) . MS (ESP) : 292 (MH+) para C14H14FN3O3 RMN (DMSO-de) d: 2.16 (s, 3H) ; 3.56 (dt, ÍH) ; 3.69 (dt, ÍH) ; 3.88 (dd, 1H) ; 4.15 (t, 1H) ; 4.74 (m, ÍH) ; 5.24 (t, ÍH) ; 6.92 (s, ÍH) ; 7.20 (s, ÍH) ; 7.48 (dd, ÍH) ; 7.53 (t, ÍH) ; 7.74 (dd, 1H) .
Ejemplo 34 (5R) -3- (4- (4-Metilimidazol-l-il) -3-fluorofenil) -5-tetrazol-l- il-metiloxazolidin-2-ona y (5R) -3-(4-(4-metilimidazol-l-il)- 3-fluorofenil)-5-tetrazol-2-ilmetiloxazolidin-2-ona Se agitó hidxuxo de sodio (50? en aceite, 108 mg, 2.25 mM) en N, N-dimetilformamida (3 ml) bajo nitrógeno, y se añadió lH-tetrazol (158 mg, 2.25 mM) , disuelto en N,N-dimetilfoxmamida (4 ml) . Después de agitar durante 10 minutos, se añadió (5R) -3- (4-metilimidazol-l-il-3-fluorofenil) -5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (553 mg, 1.5 mM) y la mezcla se calentó a 80° durante cuatro horas. La mezcla se diluyó con carbonato de sodio acuoso (30 ml) , se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y el extxacto se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml) . Desúes del secado (sulfato de magnesio) y de la evapoxación, el residuo se purificó mediante cxomatogxafía en una columna Mega Bond Elut® de 20 g de sílice, eluyendo con un gxadiente que aumentaba en polaxidad de 0 a 20% de metanol en dicloxometano. Las fxacciones relevantes del pxi er producto eluyente se combinaron paxa dax el isómero tetxazol-2-ilo menos polar (269 mg) . MS (ESP) : 344 (MH+) para C15H14FN7O2 RM? (DMSO-de) d: 2.15 (s, 3H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.34 (t, 1H) ; 5.17 (dd, ÍH) ; 5.27 (dd, ÍH) ; 5.33 ( , ÍH) ; 7.21 (d, ÍH); 7.37 (dd, ÍH) ; 7.63 (t, ÍH) ; 7.66 (dd, ÍH) ; 7.87 (d, ÍH); 9.04 (s, ÍH) . El segundo producto eluyente fue el isómero 1 (166 mg) . MS (ESP) : 344 (MH+) para C?5H?4F?702 RM? (DMSO-de) d: 2.16 (s, 3H) ; 3.97 (dd, ÍH) ; 4.31 (t, ÍH) ; 4.96 (d, 2H) ; 5.21 (m, ÍH) ; 7.21 (d, ÍH) ; 7.39 (dd, ÍH); 7.62 (t, 1H) ; 7.66 (dd, ÍH) ; 7.87 (dd, ÍH) ; 9.48 (s, ÍH) . Los intermediarios de estos compuestos se preparaxon como sigue: 3-Fluoro-4- (4-metilimidazol-l-il) nitrobenceno 4-Metilimidazol (45.1 g, 0.55 M) y N,N-diisopropiletilamina (161 g, 1.25 M) se disolvieron en acetonitrilo (800 ml), y se añadió 3, 4-difluoronitrobenceno (79.5 g, 0.5 M) . La mezcla se agitó y se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (800 ml), se lavó con agua (400 ml), salmuera (200 ml) y se secó (sulfato de magnesio) . El residuo se disolvió en tolueno (250 ml) , se txató con caxbón, se filtró y se diluyó con ciciohexano caliente (75 ml) para cristalizar 3-fluoro-4- (4-metilimidazol-1-il) nitrobenceno (64.7 g) . MS (ESP) : 222 (MH+) para C?oH8FN3?2 RM? (DMSO-d6) d: 2.18 (s, 3H) ; 7.29 (s, ÍH) ; 7.92 (t, ÍH); 8.07 (s, ÍH) ; 8.18 (dd, ÍH) ; 8.38 (dd, 1H) . 5-Amino-2- (4-metilimidazol-l-il) fluorobenceno Se disolvió 3-fluoro-4- (4-metilimidazol-l-il) nitrobenceno (64.7 g, 0.293 M) en una mezcla de metanol (200 ml) y tetrahidrofruano (800 ml) , se enfrió a 0° bajo nitrógeno y se trató con formiato de amonio (99.3 g, 1.46 M) seguido por paladio sobre carbón (10%, 2.5 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se filtró a través de celite, el celite se lavó con metanol (200 ml) y el filtrado se evaporó hasta la sequedad. El residuo se dividió entre acetato de etilo (800 ml) y bicarbonato de sodio acuoso al 10% (250 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (250 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el compuesto del título (50.6 g) . MS (ESP) : 192 (MH+) para C?0H10FN3 RMN (DMSO-ds) d: 2.12 (s, 3H) ; 5.60 (br s, 2H) ; 6.42 (dd, ÍH) ; 6.47 (dd, ÍH) ; 6.98 (s, ÍH) ; 7.11 (t, ÍH) ; 7.60 (s, ÍH) . 5-Benciloxicarbonilamino-2- (4-metilimidazol-l-il) fluorobenceno Se disolvió 5-amino-2- (4-metilimidazol-l-il) fluorobenceno (50.6 g, 0.265 M) en diclorometano seco (800 ml) bajo nitrógeno y se enfrió a -5°. Se añadió piridina (26.1 g, 0.33 M) , seguida por cloformiato de bencilo (49.9 g, 0.292 M) durante 30 minutos. La mezcla se agitó y la temperatura se dejó elevar a la temperatura ambiente durante lseis horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso (5%, 350 ml) , la capa orgánica se separó y la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (2 x 200 ml) y los orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) . Después de la filtración y la evaporación, el xesiduo se recxistalizó de tolueno (300 ml) para dar el pxoducto del título (80 g) . MS (ESP) : 326 (MH+) para CißHieFNsO? RMN (DMSO-de) d: 2.15 (s, 3H) ; 5.16 (s, 2H) ; 7.13 (s, 1H) ; 7.31 (dd, 1H) ; 7.41 (m, 5H) ; 7.48 (t, ÍH) ; 7.57 (dd, ÍH) ; 7.78 (s, ÍH) ; 10.15 (br s, ÍH) . ( 5R) -3- (3-Fluoro-4- (4-metilimidazol-l-il) fenil) -5-hidroximetiIoxazolidin-2-ona Se disolvió 5-benciloxicarbonilamino-2- (4-metilimidazol-1-il) fluorobenceno (54 g, 0.166 M) en una mezcla de tetrahidrofurano seco (600 ml) y 1,3-dimetil-tetrahidropirimidi-2-ona (100 ml) bajo nitrógeno, se enfrió a -70° y se trató con una solución de n-butil-litio (1.6M en isohexano, '114 ml) , durante 30 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a -70°, se añadió una solución de butirato de (R) -glicidilo (26.35 g, 0.183 M) en tetrahidrofurano seco (50 ml) durante 15 minutos. Se continuó agitando durante lseis horas dejando que la temperatura se elevara a la temperatura ambiente. La mezcla se trató con bicaxbonato de sodio acuoso (5%, 500 ml) y acetato de etilo (800 ml) y el sólido no disuelto se removió y se lavó bien con éter dietílico paxa dax el producto del título (16.3 g) .
La capa acuosa se extrajo más con acetato de etilo (2 x 750 mi), los extxactos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaxon, y el xesiduo se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se recristalizó de etanol para dar más pxoducto (10.9 g) . MS (ESP) : 292 (MH+) paxa Ci4H14FN303 RMN (DMSO-dß) d: 2 . 13 (s, 3H) ; 3. 56 (dd, ÍH) ; 3 . 68 (dd, ÍH) ; 3. 86 (dd, 1H) ; 4 .11 (t, ÍH) ; 4 .73 (m, 1H) ; 5.21 (bx, ÍH) ; 7. 18 (s, ÍH) ; 7 .45 (dd, ÍH) ; 7 . 60 (t, ÍH) ; 7 .73 (dd, 1H) ; 7 . 83 (s, 1H) . ( 5R) -3- (3-Fluoro-4- (4-metilimidazol-l-il) fenil) -5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona Se agitó ( 5R) -3- (3-fluoro-4- (4-metilimidázol-l-il) fenil) -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (11.8 g, 40.5 mM) en una mezcla de piridina (200 ml) y trietilamina (4.86 g, 48.2 mM) en un baño de hielo. Se añadió cloruro de metansulfonilo (5.16 g, 45 mM) por goteo y la mezcla se agitó durante dos horas, dejando que la temperatura se elevara a la temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el xesiduo se agitó vigorosamente con una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso (5%, 200 ml) e isohexano (200 ml) . el precipitado se filtró, se lavó con agua y después isohexano y se secó. El residuo se recxistalizó de acetona caliente (200 ml) mediante dilución con isohexano (300 ml) para dar el pxoducto del título (11.7 g) p.f. 151-153°. MS (El) : 369 (M+) para C?5H?6FN305S RMN (DMSO-dß) d: 2.16 (s, 3H) ; 3.27 (s, 3H) ; 3.88 (dd, 1H) ; 4.24 (t, 1H) ; 4.47 (dd, ÍH) ; 4.54 (dd, ÍH) ; 5.04 (m, ÍH); 7.20 (d, ÍH) ; 7.45 (dd, ÍH) ; 7.63 (t, ÍH) ; 7.73 (dd, ÍH) ; 7.85 (t, 1H) .
Ejepplo 35 (5R)-3-(4-(l-Bencil-l,2,3,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5- difluorofenil) -5- (2-oxo-3H-l , 3, 4-oxadioazol-3- ilmetil) oxazolidin-2-ona Se txataron (5R) -3- (4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5-hidroxi-metiloxazolidin-2-ona (4.67 g, 11.6 mM) , 3JÍ-1, 3, 4-oxadiazol-2-ona (1. g, 11.6 mM, J. Het Chem. 1995, 32, 123) y trifenilfosfina (4.58 g, 17.5 mM) con tolueno (50 ml) y se evaporaron hasta la sequedad a 50° para remover los restos de agua. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano seco (100 ml) mediante agitación bajo nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió pox goteo azodicaxboxilato de diisopxopilo (2.53 g, 17.5 mM) y la mezcla se agitó dos hoxas, dejando que la tempexatura se elevaxa a la tempexatura ambiente. El solvente se evapoxó y el xesiduo se purificó mediante cromatografía en una columna Biotage de sílice de 90 gramos, eluyendo con un gradiente que incrementaba en polaxidad de 0 a 100% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron paxa dax el pxoducto impuxo (6.2 g) , contaminado con óxido de trifenilfosfina. Una porción (2 g) de este material se aplicó en diclorometano a una columna SCX de ácido fuerte Isolute de 10 g, y se eluyeron con un gradiente que incrementaba en polaridad de 0 a 50% de metanol en diclorometano para remover impurezas neutras y finalmente con una mezcla de diclorometano:metanol: amoniaco acuoso concentrado, 80:16:4. El solvente se evaporó de las fracciones adecuadas el residuo se recogió en ácido fosfórico acuoso al 10% y se volvió a precipitar con amoniaco para dar el producto del título (275 mg) . MS (ESP) : 469 (MH+) para C24H22F2N4? RMN (DMSO-d6) d: 2.29 (br, 2H)*; 2.62 (t, 2H) ; 3.03 (m, 2H); 3.57 (s, 2H) ; 3.86 (dd, ÍH) ; 4.01 (dd, ÍH) ; 4.11 (dd, ÍH) ; 4.18 (t, ÍH) ; 5.00 (m, ÍH) ; 5.78 (s, ÍH) ; 7.27 (d, 2H) ; 7.33 ( , 5H) ; 8.45 (s, 1H) .
Ejemplo 36 (51Q -3- (4- (1-Bencil-l , 2 ,5 , 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5- di luoro enil) -5- (2-oxo-3H-l ,3,4-tiadiazol-3- ilmetil)oxazolidin-2-ona Se usó esencialmente el procedimiento del ejemplo 35, pero iniciando con (5R) -3- (4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5-hidroxmetiloxazolidin-2-ona (800 mg, 2 mM) y 3JZ-1,3,4-tiadiazol-2-ona (214 mg, 2.2 M, Helv. Chim. Acta, 1982, 65, 2606), y agitando con la reacción duxante 18 horas. Después de la elución de la columna SCX, la goma después de la evaporación se trituró con éter dietílico para dar el producto deseado (291 mg) . MS (ESP) : 485 (MH+) para C24H22F2N403S RMN (DMS0-d6) d: 2.29 (br, 2H) ; 2.60 (t, 2H) ; 3.03 (m, 2H); 3.57' (s, 2H) ; 3.85 (dd, ÍH) ; 4.18 (m traslapando 2H) ; 4.29 (dd, ÍH) ; 5.03 (m, ÍH) ; 5.76 (s, ÍH) ; 7.26 (d, 2H) ; 7.32 (m, 5H) ; 8.56 (s, ÍH) .
Ejemplo 37 15S) -3- (4- (3, 6-Dihidro-2H-piran-4-il) -3- luorofenil) -5- (3- metil-2-oxo-2,3-dihidroimidazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona Una solución de l-metilimidazolidin-2-ona (80 mg, 0.82 mM, Heterocicles, 1987, 26, 3153) en sulfóxido de dimetilo (1 ml) se trató con hidxuro de sodio (55% en aceite, 40 mg, 0.92 mM) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se añadieron (5i?)-3-(4- (3,6-dihidro-2H-pixan-4-il)-3-fluorofenil)-5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (300 mg, 0.81 mM; WO 97-09328) en sulfóxido de dimetilo (1.5 ml) y se continuó agitando duxante 1.5 hoxas . La temperatura se elevó después pxogresivamente a 85° y se calentó a esta temperatura durante 24 horas. Después de enfriar y de la dilución con agua (50 ml) , la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y los extractos oxgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml) . Después del secado (sulfato de magnesio) y la evapoxación, el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® de 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad de 0 a 6% de metanol en diclorometano. Las fxacciones relevantes se combinaron para dar el producto del título (60 mg) .
MS (ESP) : 374 (MH+ ) paxa C19H20FN3O4 RMN (DMSO-dß) d: 2.41 (s, 2H) ; 3 . 08 (s, 3H) ; 3. 76-3. 95 (m txaslapando 5H) ; 4 . 15 (t, ÍH) ; 4 .20 (m, 2H) ; 4 . 92 (m, ÍH) ; 6. 08 ( s, ÍH) ; 6. 50 ( , 2H) ; 7 .25 (d, ÍH) ; 7 . 40 (m, 2H) .
E emplo 38 (5R) -3- (4- (3, 6-Dihidro-2H-piran-4-il) -3-fluorofenil) -5- (3- meti1-2-tioxo-2,3-dihidroimidazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se usó esencialmente el procedimiento del Ejemplo 37, pero iniciando con (5R) -3- (4- (3, 6-dihidro-2Jí-piran-4-il) -3-fluorofenil) -5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (300 mg, 0.81 mM) y l-metilimidazolidin-2-tiona (100 mg, 0.88 mM) y calentando la reacción a 60° durante 1.5 horas. La cxomatografía en dos columnas dio el producto deseado (29 mg) . MS (ESP) : 390 (MH+) para C?9H20FN3O3S RMN (DMSO-de) d: 2.42 (br s, 2H) ; 3.46 (s, 3H) ; 3.80 (t, 2H) ; 4.02 (dd, ÍH) ; 4.20 (m traslapando 3H) ; 4.27-4.47 (m, 2H) ; 5.09 (m, ÍH) ; 6.09 (br s, ÍH) ; 7.17 (m, 2H) ; 7.29 (dd, ÍH) ; 7.38 (d, 1H) ; 7.45 (dd, 1H) .
Ejemplo 39 (5R) -3- (4-Metiltiofenil) -5- (1 ,2 ,3-triazol-l- ilm til)oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R) -3- (4-metiltiofenil) -5- (1, 2, 3-txiazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona en dioxano (30 ml), se trató con norboxnadieno (2.98 g, 31.5 mM) y se calentó bajo xeflujo duxante seis hoxas. Después de la remoción del solvente el residuo se disolvió en el minimo de acetato de etilo caliente, se filtró, se enfrió, después se diluyó con isohexano para precipitar el producto deseado (600 mg) . MS (Cl) : 291 (MH+) para C?3Hi4N402S RMN (270 MHz, CDC13) d: 2.46 (s, 3H) ; 3.92 (dd, ÍH) ; 4.15 (t, ÍH) ; 4.79 (m, 2H) ; 5.04 (m, ÍH) ; 7.23 (d, 2H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.74 (d, ÍH) ; 7.80 (d, ÍH) . El material de partida se describe por WA Gregory et al . , J. Med. Chem., 1989, 32, 1673.
Ejemplo 40 (5R) -3- (4-Metilsulfonilfenil) -5- (1,2,3-triazol-l- ilmetil) oxazolidin-2-ona Se disolvió ( 5R) -3- (4-metiltiofenil) -5- (1,2, 3-triazol-1-ilmetil) oxazolidin-2-ona (500 mg, 1.72 mM) en diclorometano (15 ml), se trató con ácido 3-cloxopexoxibenzoico (50%, 1.24 g, 3.59 mM) y se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Después de la remoción del solvente, el residuo se trituró con éter dietílico y se filtró, para dar el producto deseado (350 mg) . MS (Cl) : 323 (MH+) para C?3Hi4N404S RMN (270 MHz, CDCl3+DMSQ-d6) d: 2.57 (s, 3H) ; 3.52 (dd, ÍH); 3.78 (t, ÍH) ; 4.36 (m, 2H) ; 4.67 (m, ÍH) ; 7.18 (d, 2H) ; 7.26 (d, ÍH) ; 7.38 (d, 2H) ; 7.47 (d, ÍH) .
Ejemplo 41 ( 5R) -3- (4-t-Butilfenil) -5- (1,2,3-triazol-1- ilme i1)oxazolidin-2-ona Se disolvió ( 5R) -3- (4-t-butilfenil) -5-azidometil-oxazolidin-2-ona (400 mg, 1.46 mM) en dioxano (8 ml) , se trató con norboxnadieno (1.3 g, 14.1 mM) y se calentó bajo reflujo duxante seis hoxas. Después de la remoción del solvente, el xesiduo se disolvió en acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre sílice, eluyendo con el mismo solvente. Las fracciones relevantes se combinaron para dar el pxoducto deseado (260 mg, p.f. 140-142°) . MS (El) : 300 (M+) paxa C16H20N4O2 RMN (270 MHz, CDC13) d: 1.26 (s, 9H) ; 3.90 (dd, ÍH) ; 4.15 (t, 1H) ; 4.77 ( , 2H) ; 5.03 ( , 1H) ; 7.30 (d, 2H) ; 7.36 (d, 2H) ; 7.72 (d, lh) ; 7.79 (d, ÍH) . La ( 5R) -3- (4-t-butilfenil) -5-azidometiloxazolidin-2-ona se puede pxeparar mediante las rutas descritas en WA Gregory et al . , J. Med. Chem., 1990, 33, 2569.
Ejemplo 42 (5S) -3- (4-Metilsulfonilfenil) -5- (imidazol-1- ilmetil)oxazolidin-2-ona Se disolvió (5S) -3- (4-metiltiofenil) -5- (imidazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (100 mg, 0.35 mM) en diclorometano (5 ml), se trató con ácido 3-cloroperoxibenozoico (50%, 262 mg, 0.76 M) y se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla se lavó con solución acuosa diluida de bicarbonato de sodio (10 ml) y se secó (sulfato de magnesio) . Después de la remoción del solvente el residuo se trituró con éter dietílico mas acetato de etilo y se filtró, para dar el producto deseado (82 mg) . MS (Cl) : 322 (MH+) para Ci4H?5N304S RMN (270 MHz, CDCl3+DMSO-d6) d: 3.10 (s, 3H) ; 3.87 (dd, ÍH) ; 4.25 (t, ÍH) ; 4.44 ( , 2H) ; 5.05 ( , ÍH) ; 6.98 (br s, ÍH) ; 7.17 (br s, ÍH) ; 7.67 (br s, ÍH) ; 7.73 (d, 2H) ; 7.90 (d, 2H) . El intermediario de este compuesto se preparó como sigue: ( 5S) -3- (4-Metiltiofenil) -5- (imidazol-1-ilmetil) oxazolidin-2-ona Hidxuxo de sodio (80% en aceite, 23 mg, 0.77 M) se agitó bajo nitrógeno en N, N-dimetilformamida (5 ml) , se añadió imidazol (52 mg, 0.77 mM) , y la agitación se continuó duxante 10 minutos. Se disolvió ( 5R) -3- (4-metiltiofenil) -5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (200 mg, 0.63 mM) en N, N-dimetilfoxmamida (5 ml) , añadida a lo anterior, y la mezcla se agitó duxante 18 horas a temperatura ambiente. Después de diluir con agua (30 ml) , la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml), el extracto se lavó con salmuera (25 ml) , se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el producto deseado (129 mg, p.f. 129-131°). MS (Cl) : 290 (MH+) para C?4H?5N302S RMN (270 MHz, CDC13) d: 2.48 (s, 3H) ; 3.66 (dd, ÍH) ; 4.11 (t, ÍH); 4.28 (dd, ÍH) ; 4.37 (dd, ÍH) ; 4.91 (m, ÍH) ; 7.11 (br s, 2H) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.35 (d, 2H) ; 7.58 (br s, ÍH) . <5J?) -3- (4-metiltiofenil) -5-metansufloniloximetiloxazolidin-2-ona se puede preparar a partir del compuesto 5-hidroximetilo correspondiente (descrito por WA Gregory et al . , J. Med. Chem., 1989, 32, 1673) mediante una ruta análoga a la usada para el intermediaxio metansulfonilo del Ejemplo 1.
Ejemplo 43 (5R) -3- (4-Metiltiofenil) -5- (pirazol-1-ilmetil) oxazolidin-2- ona Hidxuro de sodio (80% en aceite, 63 mg, 2.1 mM) se agitó bajo nitxógeno en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se añadió ( 5R) -3- (4-metiltiofenil) -5-metansulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona (630 mg, 2 mM) disuelto en N,N-dimetilformamida (10 ml), seguido por pirazol (140 mg, 2 mM) disuelto en NAN-dimetilformamida (2 ml) . La agitación se continuó duxante 1.5 horas a temperatura ambiente . Después de diluir con agua (30 ml) y de agitar duxante una hora, el precipitado se filtxó para dar el producto deseado (190 mg, p.f. 72-73°) .
RM? (270 MHz, CDC13) d: 2.47 (s, 3H) ; 3.96-4.10 (m, 2H); 4.50 (d, 2H) ; 4.99 (m, ÍH) ; 6.29 ( , 1H) ; 7.26 (d, 2H) ; 7.36 (d, 2H) ; 7.53 (m, 2H) .
Ejemplo 44 (5JR) -3- (3,5-Difluoro-4- (3,6-dihidro-l ,l-dioxo-2H-tiopiran-4-il)fenil)-5-(l,2,3-triazol-l-ilroetil)oxazolidin-2-ona y (5R)- 3- (3,5-difluoro-4- (3, 6-dihidro-l, 1—dioxo-2H-tiopiran-4- il) enil) -5- (1 ,2 ,3-triazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona Hidxuxo de sodio (50% en aceite 72 mg, 1.5 mM) se agitó bajo nitrógeno en N, N-dimetilformamida (3 ml), se añadió una solución de 1,2, 3-triazol (104 mg, 1.5 mM) en N,N-dimetilformamida (4 ml) , y se continuó agitando durante 10 minutos. Se añadió (5R) -3- (3, 5-difluoro-4- (2, 6-dihidro-l, 1-dioxo-2Jí-tiopiran-4-il) fenil) -5-metansulfonil-oximetiloxazolidin-2-ona (437 mg, 1 mM) como un sólido, y la xeacción se calentó a 75° duxante 1.5 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (25 ml), se extrajo en acetato de etilo (2 x 20 ml), se lavó con agua y salmuera (20 ml de cada uno) , se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cxomatografía en una columna Mega Bond Elut® de 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad de Oa 100% de acetato de etilo en dicloxometano. Las fracciones relevantes se combinaron para dar el 2-triazol como el producto menos polar (250 mg) y el 1-triazol como el pxoducto más polax (100 mg) . 2-Triazol: MS (ESP) : 411 (MH+) paxa C17H16F?N4?4S RMN (DMSO-dß) d: 2.82 (m, 2H) ; 3.32 (m txaslapado pox H20, ~2H) ; 3.90 (dd txaslapado pox , 3H) ; 4.23 (t, 1H) ; 4.86 (m, 2H); 5.22 (m, ÍH) ; 5.74 (t, ÍH) ; 7.28 (d, 2H) ; 7.83 (g, 2H) . 1-Triazol: MS (ESP) : 411 (MH+) para C17H16F?N4?4S RMN (DMSO-de) d: 2.82 (m, 2H) ; 3.32 (m txaslapado por H20, ~2H); 3.90 (dd traslapado por , 3H) ; 4.21 (t, 1H) ; 4.82 (m, 2H) ; 5.16 (m, ÍH) ; 5.75 (t, ÍH) ; 7.30 (d, 2H) ; 7.87 (d, 1H) ; 8.18 (d, ÍH) .
Los intermediarios de este compuesto se prepararon como sigue: 4- (4-Amino-2, 6-difluoro-fenil) -tetxahidro-tiopiran-4-ol 3, 5-Difluoxoanilina (12.9 g, 0.1 M) en tetrahidrofurano seco (400 ml) se agitó y se enfrió bajo nitxógeno a -78°. Se añadió n-butillitio (1.6M en hexanos, 131 ml, 0.21 M) lentamente durante 15 minutos, manteniendo la tempexatura debajo de -65°. Se continuó agitando a la misma temperatura durante 30 minutos, y después se añadió cloruro de trimetilsililo (22.8 g, 0.21 M) en tetrahidrofurano (100 ml) por goteo durante 15 minutos. La temperatura se dejó después elevar a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. Después de volver a enfriar a -78°, se añadió n-butillitio (1.6M en hexanos, 68.8 ml, 0.11 M) adicional por goteo debajo de -70° y se continuó agitando durante cinco horas para formar el anillo. Una solución de tetrahidrotiopiran-4-ona (12.5 g, 0.107 M) en tetrahidrofurano (80 ml) se añadió por goteo, manteniendo la temperatura debajo de -70°, y la temperatura se dejó calentar a la temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se hizo acida a pH <1 mediante la adición lenta de ácido clorhídrico (ÍM, ~500 ml) . Después de agitar 15 minutos se añadió éter dietílico (1 L) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico (ÍM, 200' ml) y las capas acuosas combinadas se hicieron básicas con solución concentrada de amoniaco, y luego se extrajeron con éter dietílico (600 ml) . El extracto se lavó con agua (100 ml) , salmuera (100 ml) , se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. Después de disolver el residuo en diclorometano, el producto deseado se precipitó mediante la adición de isohexano (17.4 g) . MS (ES negativa) : 244 (M-H") para CuHi3F2N0S RMN (CDC13) d: 2.27 (d, 2H) ; 2.40 (t, 4H) ; 2.65 (t, ÍH) ; 3.27 (t, 2H) ; 3.82 (br s, 2H) ; 6.17 (d, 2H) . 4- (4-Amino-2, 6-difluorofenil) -5, 6-dihidro-2Jf-tiopirano Se suspendió 4- (4-Amino-2, 6-difluoro-fenil) -tetrahidro-tiopiran-4-ilo (16.7 g, 68 mM) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (200 ml) , agua (50 ml) y ácido acético (200 ml) , se añadió BHT (50 mg) y todo se agitó bajo nitrógeno a 80° durante 18 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se hizo básica mediante la adición cuidadosa de amoniaco concentrado y agua con hielo. La mezcla se extrajo después con éter dietílico (2 x 300 ml), los extractos se lavaron con agua (100 ml) , salmuera (200 ml) y se secaron (sulfato de magnesio) . La evaporación dio el producto deseado como un sólido color crema (15.2 g) . MS (ESP) : 244 (MH+) para CnHnF2NS RMN (CDC13) d: 2.48 (m, 2H) ; 2.82 (t, 2H) ; 3.30 (m, 2H) ; 3.80 (br s, 2H) ; 5.87 (s, ÍH) ; 6.17 (d, 2H) . 4- (4-Benciloxicarbonilamino-2, 6-difluorofenil) -5, 6-dihidro-2J:-tiopirano Se disolvió 4- (4-amino-2, 6-difluorofenil) -5, 6-dihidro-2fí-tiopirano (15.0 g, 66 mM) en diclorometano seco (250 ml) , se añadió piridina (9.45 g, 113 mM) , y luego se agitó bajo nitrógeno a -20°. Se añadió por goteo cloroformiato de bencilo (17.1 g, 100 M) en diclorometano seco (25 ml) y la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico (ÍM, 2 x 200 ml), después salmuera (200 ml) y se secó (sulfato de magnesio) . La evaporación hasta un volumen pequeño y la dilución con isohexano dieron el producto deseado como un sólido blanco (22.5 g) . MS (ESP) : 362 (MH+) para C? gH?7F2N02S RMN (DMSO-dß) d: 2.38 (m, 2H) ; 2.78 (t, 2H) ; 3.24 (m, 2H) ; 5.15 (s, 2H) ; 5.89 (s, ÍH) ; 7.17 (d, 2H) ; 7.38 (m, 5H) ; 10.18 (s, ÍH) . (5R) -3- (3, 5-Difluoro-4- (2, 6-dihidxo-2H-tiopiran-4-il) fenil) -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona Se disolvió 4- (4-benciloxicarbonilamino-2, 6-difluorofenil) -5, 6-dihidro-2H-tiopirano (22 g, 61 mM) en tetrahidrofurano seco (235 ml) , se agitó bajo nitrógeno y se enfrió -78°. Se añadió lentamente n-butillitio (1.6 M en hexanos 38.2 ml, 0.61 mM) durante 20 minutos, manteniendo la temperatura debajo de -65°. La agitación se continuó a la misma temperatura durante 10 minutos, después se añadió butirato de (R) -glicidilo (8.8 g, 61 M) en tetrahidrofurano (15 ml) por goteo durante 10 minutos, manteniendo la temperatura debajo de -60°. La temperatura se dejó después elevar a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió metanol (25 ml) y la extracción se continuó durante 10 minutos, antes de la adición de bicarbonato de sodio acuoso (5%, 200 ml) y la extracción con acetato de etilo (400 ml) . Después de lavar con bicarbonato de sodio (5%, 100 ml), luego salmuera (100 ml) y el secado (sulfato de magnesio) , la solución se evaporó, el residuo se volvió a disolver en diclorometano y el producto se precipitó con isohexano. La recristalización de isopropanol dio el producto deseado (16.2 g) . MS (ESP) : 328 (MH+) para C?5H?5F2N?3S RMN (DMSO-de) d: 2.39 (m, 2H) ; 2.80 (t, 2H) ; 3.27 ( , 2H) ; 3.53 (m, ÍH) ; 3.66 (m, ÍH) ; 3.81 (dd, ÍH) ; 4.07 (t, ÍH) ; 4.69 ( , ÍH) ; 5.21 (t, ÍH) ; 5.93 (s, ÍH) ; 7.33 (d, 2H) . (5R) -3- (3, 5-difluoro-4- (2, 6-dihidro-l, l-dioxo-2Jf-tiopiran-4-il) fenil) -5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona Se disolvió ( 5R) -3- (3, 5-difluoro-4- (2, 6-dihidro-2JÍ-tiopiran-4-il) fenil) -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (6.54 g, 20 mM) en diclorometano (250 ml), y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió por goteo ácido 3-cloroperoxibenzoico (80%, 10 g, 46 mM) disuelto en diclorometano (90 ml) y la agitación se continuó durante una hora. Se añadió el exceso de metabisulfito de sodio y se continuó agitando durante 10 minutos. Se añadió un exceso de diclorometano (~1.5 L) para disolver todos los materiales orgánicos y la fase orgánica se separó. Después del lavado con bicarbonato de sodio acuoso (200 ml) y del secado (sulfato de magnesio), el filtrado se evaporó en un volumen pequeño y el producto deseado se filtró (6.5 g) .
MS (ESP) : 360 (MH+) para Ci5H?5F2 05S RMN (DMSO-de) d: 2.82 (m, 2H) ; 3.34 ( traslapante para H20, 2H) ; 3.52 (m, ÍH) ; 3.67 ( , ÍH) ; 3.83 (dd, ÍH) ; 3.91 (m, ÍH); 4.08 (t, ÍH) ; 4.82 (m, ÍH) ; 5.22 (t, 1); 5.83 (t, ÍH) ; 7.38 (d, 2H) . (5R) -3- (3, 5-Difluoro-4- (2, 6-dihidro-l, l-dioxo-2ff-tiopiran-4-il) fenil) -5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona Se disolvió ( 5R) -3- (3, 5-difluoro-4- (2, 6-dihidxo-1, l-dioxo-2ff-tiopiran-4-il) fenil) -5-metansulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona en tetrahidrofuxano seco (400 ml) y se agitó bajo nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (2.4 g, 23.7 mM) , seguida por la adición por goteo de cloxuxo de metansulfonilo (2.33 g, 20.3 mM) . Después de agitar durante dos horas a 0°, la mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso (400 ml) y se evaporó tetrahidrofurano de la mezcla. El residuo se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml) , el extracto se secó (sulfato de magnesio) . Después de la evaporación del filtrado hasta un volumen pequeño, se diluyó con isohexano para precipitar el producto deseado filtrado deseado (8.0 g) . MS (ESP) : 438 (MH+) para C?6H?7F2N07S2 RMN (DMSO-de) d: 2.82 ( , 2H) ; 3.25 (s, 3H) ; 3.33 (m traslapado por H20, ~2H) ; 3.84 (dd, ÍH); 3.93 (m, 2H) ; 4.19 (t, 1H) ; 4.48 (m, 2H) ; 5.03 (m, ÍH) ; 5.85 (s, ÍH) ; 7.38 (d, 2H) .
E emplo 45 (5R)-3-(4-(l-Bencil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3- fluoro enil) -5- (1,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se disolvieron ( 5R) -3- (4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5-azidometil-oxazolidin-2-ona (4.55 g, 11.2 mM) y norbornadieno (5.15 g, 56 mM) en dioxano (50 ml) y se calentaron bajo reflujo durante cuatro horas. La mezcla de reacción se evapoxó y el pxoducto se aisló mediante MPLC sobre sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado como una goma que se cristalizó después de la trituración con éter dietílico (2.9 g) . MS (ESP) : 434 (MH+) para C24H24F502 RMN (DMSO-de) d: 2.43 (s, 2H) ; 2.63 (t, 2H) ; 3.04 (d, 2H) ; 3.69 (s, 2H) ; 3.89 (dd, ÍH) ; 4.24 (t, ÍH) ; 4.84 (d, 2H) ; 5.14 (m, ÍH) ; 5.98 (s, ÍH) ; 7.32 ( , 8H) ; 7.75 (s, ÍH) ; 8.15 (s, ÍH) . Los intexmediaxios de este compuesto se prepararon como sigue: ( 5R) -3- (4- (1-Bencil-l, 2, 5-6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona Se hizo xeaccionar (5R) -3- (4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidxopiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5-hidxoximetil-oxazolidin-2-ona (4.97 g, 13 mM; WO 97-30995) esencialmente mediante la técnica del intermediario relacionado del Ejemplo 1, para dar el producto deseado sin cromatografía después de la trituración con éter dietílico (5.78 g) . MS (ESP) : 461 (MH+) para C23H25FN257S RMN (DMSO-de) d: 2.43 (s, 2H) ; 2.62 (t, 2H) ; 3.03 (d, 2H) ; 3.25 (s, 3H) ; 3.58 (s, 2H) ; 3.84 (dd, 1H) ; 4.18 (t, ÍH) ; 4.47 (m, 2H) ; 5.02 (m, ÍH) ; 5.98 (s, ÍH) ; 7.32 (m, 8H) . (5R) -3- (4- (l-Bencil-1,2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5-azidometiloxazolidin-2-ona Se hizo reaccionar ( 5R) -3- (4- (1-bencill, 2, 5, 6-tetrahidropixidin-4-il) -3-fluoxofenil) -5-metansulfonil-oximetiloxazolidin-2-ona (5.61 g, 12.2 mM) esencialmente mediante la técnica del intermediario xelacionado del Ejemplo 1, excepto que se usó sulfóxido de dimetilo como el solvente, para dar el producto deseado (4.66 g) . MS (ESP) : 408 (MH+) paxa C22H22FN502 RMN (DMSO-dß) d: 2.45 (s, 2H) ; 2.62 (t, 2H) ; 3.05 (d, 2H) ; 3.56 (s, 2H) ; 3.71 (m, 3H) ; 4.15 (t, 1H) ; 4.88 (m, ÍH) ; 5.95 (s, ÍH) ; 7.31 (m, 8H) .
Ejemplo 46 (5R) -3- (4- (1 ,2 ,5, 6-Tetrahidropiridin-4-il) -3- luorof nil) -5- (l,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (5R) -3- (4- (l-Bencil-1,2, 5, 6-tetxahidropixidin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (2.75 g, , 6.35 mM) y N,N-diisopropiletilamina (165 mg, 1.27 mM) en diclorometano (30 ml) a 0-4° bajo nitrógeno se trataron por goteo con cloroformiato de 1-cloroetilo (1.09 g, 7.62 mM) . La solución se agitó durante 30 minutos y después se evaporó. El residuo se purificó mediante MPLC sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-20% de acetonitrilo en acetato de etilo, para dar el carbamato intermediario como un sólido cristalino. Este se calentó bajo reflujo en metanol (50 ml) durante 20 minutos. La evaporación del solvente y la trituración con acetato de etilo diexon el pxoducto deseado como su sal cloxhidrato (1.94 g) . MS (ESP) : 344 (MH+) para C?7H?8FN502 RM? (DMSO-d6) d: 2.63 (s, 2H) ; 3.24 (2d, 2H) ; 3.24 (2d, 2H) ; 3.72 (d, 2H) ; 3.92 (m, ÍH) ; 4.23 (t, 1H) ; 4.83 (d, 2H) ; 5.15 (m, ÍH) ; 6.03 (s, ÍH) ; 7.29 (dd, ÍH) ; 7.42 (m, 2H) ; 7.76 (s, 1H); 8.17 (s, ÍH) ; 9.24 (s, 2H) ; +1H para sal HCl.
Ejemplo 47 (5R)-3-(4-(l-Formil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3- fluorofenil) -5- (1 ,2 ,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Clorhidxato de ( 5R) -3- (4- (1,2, 5, 6-tetxahidro-piridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -oxazolidin-2-ona (450 mg, 1.19 mM) y txietilamina (156 mg, 1.56 mM) se calentaron bajo reflujo durante 48 horas en formiato de etilo (20 ml) . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con salmuera y agua. El secado (sulfato de sodio) y la evaporación dieron una goma que se cristalizó después de la trituración con éter dietílico para dar el producto deseado (358 mg) . MS (ESP) : 372 (MH+) para C?8H?8F?503 RMN (DMSO-dß) d: 2.38 (br, 2H) ; 3.59 ( , 2H) ; 3.91 (dd, ÍH); 4.06 (dd, 2H) ; 4.22 (t, ÍH) ; 4.83 (d, 2H) ; 5.13 (m, ÍH) ; 6.00 (2 x s, ÍH) ; 7.23 (dd, ÍH) ; 7.38 (m, 2H) ; 7.75 (s, ÍH) ; 8.14 (2 x s, ÍH) ; 8.17 (s, ÍH) .
Ejemplo 48 (5R) -3- (4- (1-Bencil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il) -3,5- difluorofenil) -5- (l,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona ( 5R) -3- (4- (1-Bencil-l, 2, 5, 6-tetxahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5-azodometiloxazolidin-2-ona (850 mg, 2 mM) se hizo reaccionax esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 45, paxa dar el producto deseado (550 mg) . MS (ESP) : 452 (MH+) para C24H23F2N5?2 RMN (DMSO-dß) d: 2.29 (s, 2H) ; 2.61 (t, 2H) ; 3.05 (s, 2H) ; 3.59 (s, 2H) ; 3.88 (dd, ÍH) ; 4.21 (t, ÍH) ; 4.80 (d, 2H) ; 5.15 (m, ÍH) ; 5.78 (s, ÍH) ; 7.29 (m, 7H) ; 7.75 (s, ÍH) ; 8.15 (s, ÍH) . Los intermediarios de este compuesto se prepararon como sigue: ( 5R) -3- (4- (1-Bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona ( 5R) -3- (4- (l-Bencil-1,2,5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (WO 99-64417; 8.4 g, 21 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del intermediario relacionado del Ejemplo 1, para dar el producto deseado sin cromatografía después de la trituración con éter dietílico (9.38 g) . RMN (DMSO-de) d: 2.30 (s, 2H) ; 2.62 (t, 2H) ; 3.05 (d, 2H) ; 3.24 (s, 3H) ; 3.58 (s, 2H) ; 3.82 (dd, ÍH) ; 4.17 (t, ÍH) ; 4.46 (m, 2H) ; 5.02 (br s, ÍH) ; 5.78 (s, ÍH) ; 7.30 (m, 7H) . ( 5R) -3- ( A- (1-Bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5-azodimetiloxazolidin-2-ona ( 5R) -3- ( A- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (4.06 g, 8.5 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del intermediario relacionado del Ejemplo 1, excepto que se usó sulfóxido de dimetilo como solvente. Después del tratamiento, el residuo se purificó mediante MPLC sobre sílice, eluyendo con 50% de isohexano en acetato de etilo, para dar el producto deseado como una goma que se cristalizó después de la trituración con acetato de etilo e isohexano (2.84 g) . MS (ESP) : 408 (MH+) para C22H2?F2N502 RMN (DMSO-dß) d: 2.31 (s, 2H) ; 2.62 (t, 2H) ; 3.05 (d, 2H); 3.60 (s, 2H) ; 3.75 (M, 3H) ; 4.12 (t, ÍH) ; 4.90 (m, ÍH) ; 5.88 (s, ÍH) ; 7.30 (m, 7H) .
Ejemplo 49 ( 5R) -3- (4- (1,2,5,6-Tetrahidropiridin-4-il) -3,5- difluorofenil) -5- (1 ,2,3-triazol-l-ilme il)oxazolidin-2-ona Se hizo reaccionar ( 5R) -3- (4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluoxofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (1.13 g, 2.5 mM) esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 46, para dar el producto deseado como su sal clorhidrato (665 mg) . MS (ESP) : 362 (MH+) para C?7H?7F2N502 RMN (DMSO-dß) d: 2.55 (DMSO traslapante, ~2H) ; 3.79 (d, 2H) ; 3.90 (dd, ÍH) ; 4.23 (t, ÍH) ; 4.82 (d, 2H) ; 5.19 ( , ÍH) ; 5.90 (s, ÍH) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.786 (s, ÍH) ; 8.18 (s, ÍH) ; 9.25 (s, 2H) ; +1H para sal HCl.
Ejemplo 50 (5R) -3- (4- (1-Formil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5- di luoro enil)-5-(l,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se hizo reaccionax cloxhidxato de (5J?)-3-(4- (1,2,5, 6-tetrahidropixidin-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5- (1,2,3-txiazol-l-ilmetil)-oxazolidin-2-ona (450 mg, 1.13 mM) esencialmente mediante la técnica del ejemplo 47, paxa dar el producto deseado (387 mg) . MS (ESP) : 390 (MH+) para C?8H?7F2N503 RMN (DMS0-d6) d: 2.33 (2 x s, 2H) ; 3.60 (m, 2H) ; 3.90 (dd, ÍH) ; 4.05 (2 x d, 2H) ; 4.23 (t, ÍH) ; 4.82 (d, 2H) ; 5.18 ( , ÍH) ; 5.90 (2 x s, ÍH) ; 7.28 (d, 2H) ; 7.75 (s, ÍH) ; 8.13 (2 x s, ÍH) ; 8.16 (2 x s, ÍH) .
Ejemplo 51 (5R) -3- (4- (1- (2-Acetoxiacetil) -1,2,5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3,5-difluoro enil) -5- (l,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin- 2-ona Una solución de clorhidrato de ( 5R) -3- (4- (1, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (650 mg, 1.64 mM) en acetona (20 ml) y agua (10 ml) , se trató con bicarbonato de sodio (448 mg, 3.28 M) y la mezcla se enfrió a 0-4°. Se añadió por goteo cloruxo de acetoxiacetilo (448 mg, 3.28 mM) y la mezcla de reacción se agitó a 0-4° durante 20 minutos antes de dejaxla calentar a la tempexatuxa ambiente. Después de la dilución con agua la mezcla se extrajo bien con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio) , el solvente se evaporó y el residuo se trituró con éter dietílico para dax el pxoducto deseado (702 mg) . MS (ESP) : 462 (MH+) para C2?H2?F2N505 RMN (DMSO-dß) d: 2.09 (s, 3H) ; 2.36 (2 x s, 2H) ; 3.60 (m, 2H) ; 3.89 (dd, ÍH) ; 4.09 (br, 2H) ; 4.23 (t, ÍH) ; 4.83 (m, 4H) ; 5.18 ( , ÍH) ; 5.89 (s, ÍH) ; 7.29 (d, 2H) ; 7.78 (s, ÍH); 8.20 (s, ÍH) .
Ejemplo 52 ( (5JR) -3- (4- (1- (2-Hidroxiacetil) -1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il) -3,5-di luorofenil) -5- (1,2,3-triazol-1-ilmetil)oxazolidin- 2-ona Se agitó ( 5R) -3- (4- (1- (2-acetoxiacetil) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il)-3, 5-difluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-ona (430 mg 0.93 mM) a temperatura ambiente con amoniaco metanólico saturado (10 ml) durante 18 hoxas. La suspensión inicial dio una solución de la cual se cristalizó el producto. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y el producto se filtró y se lavó con éter dietílico (337 mg) . MS (ESP) : 420 (MH1) para C?9H?9F2N504 RMN (DMSO-de) d: 2.32 (2 x s, 2H) ; 3.54 (br, ÍH) ; 3.68 (br, ÍH) ; 3.99 (dd, ÍH) ; 4.10 (m, 4H) ; 4.24 (t, 1H) ; 4.58 (m, ÍH) ; 4.82 (d, 2H) ; 5.18 (m, ÍH) ; 5.88 (br, ÍH) ; 7.28 (d, 2H) ; 7.77 (s, ÍH) ; 8.17 (s, ÍH) .
Ejep lo 53 (5R) -3- (4- (1-( (4S) -2,2-Dimetil-l ,3-dioxolan-4-carbonil) - 1,2,5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3,5-di luoro enil) -5- (1,2,3- triazol-l-ilm til)oxazolidin-2-ona Una solución de clorhidrato de (5R) -3- (4- (1,2, 5, -tetxahidropiridin-4-il) -3, 5-difluoxofenil) -5- (1, 2, 3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (650 mg, 1.64 mM) en diclorometano seco (20 ml) a 0-4°, se trató con piridina (648 mg, 8.2 mM) seguida por la adición por goteo de cloruro de ( 4S) -2 , 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-carbonilo (430 mg, 2.64 mM) . La solución se dejó calentar a la temperatura ambiente y agitar durante una hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para dar una goma que se cristalizó fácilmente después de la trituración con éter dietilico paxa dar el compuesto del título (788 mg) . MS (ESP) : 490 (MH+) paxa C23H25F2N5?5 RMN (DMSO-dß) d: 1.32 (d, 6H) ; 2.34 (2 x s, 2H) ; 3.87 (dd, ÍH); 4.09 (t, 1H) ; 4.20 (t, 2H) ; 3.00-4.30 ( , 4H) ; 4.80 (d, 2H) ; 4.90 (m, ÍH) ; 5.15 ( , ÍH) ; 5.89 (s, ÍH) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.75 (s, ÍH) ; 8.17 (s, ÍH) .
Ejepplo 54 (5R) -3- (4-(1- ( (2S) -2 ,3-Dihidroxipropionil) -1,2,5,6- tetrahidropiridin-4-il) -3,5-difluorofenil) -5- (1 ,2 ,3-triazol- 1-i metil)oxazolidin-2-ona A una solución agitada de (5R) -3- (4- (1- ( ( 4S) -2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-carbonil) -1,2,5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona (700 mg, 1.43 mM) en tetrahidrofurano (25 ml), se le añadió ácido clorhídrico acuoso (ÍM, 15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. El solvente se evaporó y el xesiduo se trató con agua (10 ml) . Se añadió acetato de sodio acuoso (al 10%, 10 ml) y el precipitado se filtró y se lavó con etanol y éter dietílico para dar el compuesto del título (514 mg) . MS (ESP) : 450 (MH+) para C2oH2?F2N505 RMN (DMSO-de) d: 2.33 (m, 2H) ; 3.51 ( , 3H) ; 3.71 (br, 2H) ; 3.90 (dd, ÍH) ; 4.00-4.40 (complejo, 3H) ; 4.67 (m, ÍH) ; 4.82 (d, 2H) ; 4.92 (m, ÍH) ; 5.15 (m, ÍH) ; 5.87 (s, ÍH) ; 7.27 (d, 2H) ; 7.76 (s, ÍH) ; 8.17 (s, ÍH) .
Ejemplo 55 (51?) -3- (4- (1- (2-Acetoxiacetil) -1,2,5, 6-tetrahidropiridin-4- il) -3- luorofenil) -5- (1 ,2 ,3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2- ona Clorhidrato de ( 5R) -3- ( A- (1, 2, 5, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -oxazolidin-2-ona (803 mg, 2.11 M) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 51, para dar el producto deseado (767 mg) . MS (ESP) : 444 (MH+) para C21H22FN5O5 RMN (DMSO-de) d: 2.00 (s, 3H) ; 2.41 (s, 2H) ; 3.59 (m, 2H) ; 3.90 (dd, ÍH) ; 4.09 (s, 2H) ; 4.25 (t, ÍH) ; 4.83 ( , 4H) ; 5.15 ( , ÍH) ; 5.98 (s, ÍH) ; 7.25 (dd, ÍH) ; 7.40 (m, 2H) ; 7.76 (s, ÍH) ; 8.17 (s, ÍH) .
E epplo 56 (5R) -3- (4- (1- (2-Hidroxiacetil) -1,2,5, 6-tetrahidropiridin-4- il) -3- luorofenil) -5- (1,2,3-triazol-l-ilmeti )oxazolidin-2- ona Se hizo reaccionar (5R) -3- (4- (1- (2-acetoxiacetil) -1,2,5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1, 2, 3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (443 mg, 1 mM) esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 51, para dar el producto deseado (370 mg) . MS (ESP) : 402 (MH+) para C?9H20FN5O4 RMN (DMSO-dß) d: 2.45 (s, 2H) ; 3.60 (m, 2H) ; 3.89 (dd, ÍH); 4.12 (m, 4H) ; 4.25 (t, ÍH) ; 4.55 (m, ÍH) ; 4.82 (d, 2H) ; 5.15 (m, 1H);'6.00 (d, ÍH) ; 7.25 (dd, ÍH) ; 7.40 (m, 2H) ; 7.75 (s, ÍH); 8.16 (s, ÍH) .
Ejemplo 57 (5R)-3- (4- (1- ( (4S) -2 ,2-Dimetil-l ,3-dioxolan-4-carbonil) - 1,2,5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1 ,2 ,3- triazol-l-ilm til)oxazolidin-2-ona Se hizo reaccionax cloxhidrato de (5J?)-3-(4- (1,2,5, 6-tetxahidropixidin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1, 2, 3-triazol-1-ilmetil) -oxazolidin-2-ona (651 mg, 1.71 M) esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 53, para dar el producto deseado (697 mg) . MS (ESP) : 472 (MH+) para C23H26FN505 RMN (DMSO-de) d: 1.31 (m, 6H) ; 2.40 (s, 2H) ; 3.60-4.30 (complejo, 8H) ; 4.83 (d, 2H) ; 4.90 (m, ÍH) ; 5.15 (m, ÍH) ; 6.00 (s, ÍH) ; 7.15 (dd, ÍH) ; 7.40 (m, 2H) ; 7.73 (s, ÍH) ; 8.15 (s, ÍH) .
Ejepplo 58 (5R) -3- (4- (1- ( (2S) -2,3-Dihidroxipropionil) -1,2,5,6- tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2,3-triazol-1- ilmetil)oxazolidin-2-ona Se hizo reaccionar (5R) -3- (4- (1- ( (45) -2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-carbonil) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3- fluorofenil) -5- (1,2, 3-txiazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (600 mg, 1.27 raM) esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 54, para dax el pxoducto deseado (443 mg) . MS (ESP) : 432 (MH+) para C2oH22FN5?5 RMN (DMSO-dß) d: 2.40 (br, 2H) ; 3.35-3.85 (complejo, 4H); 3.90 (dd, ÍH) ; 4.10 (s, ÍH) ; 4.25 (t, 2H) ; 4.35 ( , ÍH) ; 4.65 (m, ÍH) ; 4.82 (d, 2H) ; 4.93 (m, ÍH) ; 5.13 ( , ÍH) ; 6.00 (s, 1H) ; 7.22 (dd, 1H) ; 7.38 ( , 2H) ; 7.73 (s, ÍH) ; 8.15 (s, ÍH) .
Ejepplo 59 (5JR) -3- (4- (1-Bensil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il) -3,5- difluorofenil) -5-(l,2,3-triazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R) -3- (4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (2.39 g, 5.0 mM) en N, N-dimetilformamida (25 ml) y se trató con 1, 2, 3-triazol (690 mg, 10 mM) y carbonato de potasio anhidro (1.38 g, 10 mM) , después se agitó a 80° durante tres horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó hasta una goma, la cual se purificó mediante MPLC sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 10 a 100% de acetato de etilo en isohexano. La combinación de las fracciones adecuadas dio dos productos como gomas que se cristalizaron después de la trituración con éter dietílico. El pxoducto menos polar se identificó como el producto deseado (1.45 g) . MS (ESP) : 452 (MH+) para C24H23F2N502 RMN (DMSO-d6) d: 2.31 (s, 2H) ; 2.62 (t, 2H) ; 3.05 (d, 2H) ; 3.59 (s, 2H) ; 3.89 (dd, ÍH) ; 4.21 (t, ÍH) ; 4.83 (m, 2H) ; 5.21 (m, ÍH) ; 5.78 (s, 1H) ; 7.27 (m, ÍH) ; 7.82 (s, 2H) . El producto más polar (760 mg) se identificó como el isómero triazol 1-sustituido del ejemplo 48.
Ejemplo 60 (5R)-3(4-(l-Bencil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5- difluorofenil) -5-(l,2,4-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se disolvió ( 5R) -3- ( A- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (956 mg, 2.0 mM) en N,N-dimetilformamida (12 ml) , se trató con 1,2, 4-txiazol (173 mg, 2.5 mM) y carbonato de potasio anhidro (690 mg, 5.0 mM) y se agitó a 80° durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extxajo con acetato de etilo. La fase oxgánica se lavó con agua, salmuexa, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó hasta dar una goma que se purificó mediante MPLC sobre sílice eluyendo con un gxadiente de 0 a 20% de acetonitxilo en acetato de etilo. La evaporación de las fracciones adecuadas dio el compuesto del título (719 mg) después de la txituxación con étex dietílico. MS (ESP) : 452 (MH+) para C24H23F2N502 RMN (DMSO-dß) d: 2.30 (s, 2H) ; 2.61 (s, 2H) ; 3.05 (d, 2H) ; 3.69 (s, 2H) ; 3.80 (dd, 1H) ; 4.20 (t, ÍH) ; 4.60 (m, 2H); 5.09 (m, ÍH) ; 5.80 (s, ÍH) ; 7.30 (m, /H) ; 6.99 (s, ÍH) ; 8.56 (s, ÍH) .
Ejepplo 61 (5R)-3-(4-(l,2,5,6-Tetrahidropiridin-4-il)-3,5- difluorofenil)-5-(l,2,4-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (5J?)-3- (4- (l-Bencil-1,2,5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5- (1,2, 4-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona (631 mg, 1.4 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del ejemplo 46, para dar el producto deseado como su sal clorhidrato (401 mg) . MS (ESP) : 362 (MH+) para C17H17F2N502 RMN (DMSO-de) d: 2.55 (DMSO traslapante, ~2H) ; 3.25 (DMSO txaslapante, H20, ~2H) ; 3.73 (s, 2H) 3.9 (dd, ÍH) ; 4.17 (t, ÍH) ; 4.60 (t, 2H) ; 5.109 (m, ÍH) ; 5.87 (s, ÍH) ; 7.27 (d, 2H) ; 7.98 (s, 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 9.23 (s, 2H) ; +1H para sal HCl.
Ejarpio 62 (5R) -3- (4- (1- ( (4S) -2,2-Dimetil-l ,3-dioxolan-4-carbonil) - 1 ,2 ,5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3,5-di luorofenil) -5- (1,2,4- triazol-1-ilme il)oxazolidin-2-ona Se hizo xeaccionar clorhidrato de (5J?)-3-(4- (1,2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5- (1,2,4-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 53, excepto que se requirió la purificación mediante MPLC sobxe sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, para dar el producto deseado (288 mg) . MS (ESP) : 490 (MH+) para C23H25F2N505 RMN (DMSO-dß) d: 1.32 (d, 2H) ; 2.35 (m, 2H) ; 3.70 (m, 2H) ; 3.90 (dd, ÍH) ; 3.95-4.40. (complejo, 5H) ; 4.60 (m, 2H) ; 4.88 (m, ÍH) ; 5.10 (m, ÍH) ; 5.85 (s, ÍH) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.98 (s, 1H) ; 8.55 (s, 1H) .
Ejepplo 63 (5R) -3- (4- (1- ( (2g) -2 ,3-Dihidroxipropionil) -1,2,5,6- tetrahidropiridin-4-il) -3,5-difluorof ni ) -5- (1,2,4-triazol- 1-ilmetil)oxazolidin-2-ona (5R) -3- (4- (1- ( ( 4S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-carbonil) -1, 2, 5, 6-tetxahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5- (1,2, 4-txiazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (269 mg, 0.55 mM) se hizo reaccionar esencialmente mediante la técnica del Ejemplo 54, para dar el producto deseado (130 mg) . MS (ESP) : 450 (MH+) para C22o4H2?F2N505 RMN (DMSO-de) d: 2.35 (m, 2H) ; 3.52 (M, 2H) ; 3.72 (bx, 2H) ; 3.92 (dd, ÍH) ; 4.00-4.45 (complejo, 4H) ; 4.65 (m, 3H) ; 4.98 (m, 1H) ; 5.15 (m, ÍH) ; 5.90 (s, ÍH) ; 7.30 (d, 2H) ; 8.00 (s, ÍH) ; 8.55 (s, ÍH) .
Ejepplo 64 (5R) -3- (4- (1- ( (¿R) -2-Hidroxi-3-metiltiopropionil) -1,2,5,6- tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorof nil) -5- (1,2,3-triazol-l- ilmetil)oxazolidin-2-ona Cloxhidrato de ( 5R) -3- (4- (1,2,5, 6-tetrahidro-piridin-4-il-3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) - oxazolidin-2-ona (400 mg, 1.05 mM) , ácido (2R) -2-hidroxi-3-metiltiopropiónico (143 mg, 1.05 mM; WO 92-00276), 1-hidroxibenzotxiazol (184 mg, 1.37 mM) y N,N-diisopxopiletilamina (177 mg, 1.37 mM) se disolviexon en diclorometano (10 ml) , se añadió en porciones clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (263 mg, 1.37 M) y la mezcla se agitó durante la noche. El solvente se removió y el producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre sílice eluyendo con 2% de metanol en diclorometano, paxa dax el compuesto del título como un aceite transparente que se cxistalizó fácilmente (480 mg) . MS (ESP) : 462 (MH+) para C2?H24F?504S RM? (DMSO-de) d: 2.10 (s, 3H) ; 2.43 (m, 2H) ; 2.61 (m, ÍH) ; 2.78 (m, ÍH) ; 3.65 (m, 2H) ; 3.90 (m, ÍH) ; 4.17 (m, 2H); 4.24 (t, 1H) ; 4.50 (m, ÍH) ; 4.84 (d, 2H) ; 5.15 (m, ÍH) ; 5.44 (dd, ÍH); 6.03 (s, ÍH) ; 7.20-7.45 ( , 3H) ; 7.77 (s, ÍH) ; 8.17 (s, ÍH) .
E epplo 65 (5R) -3- (4- (1- ( {2R) -2-Hidroxi-3-metansulfonilpropionil) - 1,2,5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3- luorofenil) -5- (1,2,3- triazol-1-ilmetil)oxazolidin-2-ona ( 5R) -3- (4- (1- ( (2R) -2-hidroxi-3-metiltiopropionil) -1,2,5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona (430 mg, 0.93 mM) se agitó en diclorometano (15 ml) a 0°, y se añadió por porciones ácido 3-cloxoperoxibenzoico (70%, 456 mg, 1.87 mM) . La solución se agitó a 0° durante una hora. Se añadió diclorometano (50 ml) y la mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) , se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El producto exudo se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre sílice eluyendo con 4% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (349 mg) . MS (ESP) : 494 (MH+) para C2?H24FN506 RM? (DMSO-dß) d: 2.18-4.23 (m, 8H) ; 3.03 (s, 3H) ; 3.92 ( , ÍH) ; 4.23 (t, ÍH) ; 4.78 (m, 1H) ; 4.83 (d, 2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 6.02 (dd, ÍH) ; 6.04 (s, ÍH) ; 7.20-7.46 (m, 3H) ; 7.75 (s, ÍH) ; 8.17 (s, ÍH) .
Ejepplo 66 (5S) -3- (4- (1-Bencil-l ,2,5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3- fluorofenil)-5-(2-oxo-3H-l ,3-oxazol-3-ilmetil)oxazolidin-2- ona ( 5R) -3- (4- (1-Bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropixidin-4-il) -3-fluoxofenil) -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (2.92 g, 7.3 mM; WO 97-30995) se agitó en tetrahidxofuxano (60 ml), y se añadieron 3H-oxazol-2-ona (0.69 g, 8.12 mM) y tributilfosfina (1.77 g, 8.75 mM) . La mezcla se agitó a 0° bajo nitrógeno y se añadió en porciones 1,1'-azodicaxbonildipiperidina (2.06 g, 8.18 M) . La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El precipitado se filtró y el solvente se removió. El aceite resultante se disolvió en diclorometano (30 ml), se agitó a 0° durante 30 minutos y el preñcipitado adicional se removió. El filtrado se purificó mediante MPLC sobre sílice eluyendo con un gradiente de 60 a 80% de acetato de etilo en isohexano, para dar una mezcla de matexial de partida y pxoducto, la cual se volvió a cxomatografiar eluyendo con 3% de MeOH en diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg) . MS (ESP) : 468 (MH+) para C25H23F2N3?4 RMN (DMSO-de) d: 2.28 (m, 2H) ; 2.62 (t, 2H) ; 3.04 (m, 2H); 3.57 (s, 2H) ; 3.78-3.95 (m, 3H) ; 4.17 (t, 1H) ; 4.96 ( , ÍH) ; 5.78 (s, ÍH) ; 7.07 (d, ÍH) ; 7.19 (d, ÍH) ; 7.21-7.35 (m, 7H) .
Ejepplo 67 (5S) -3- (4- (3,6-Dihidro-2H-piran-4-il) -3- luorofenil) -5-(2- oxo-lH-piridin-l-ilm il)oxazolidin-2-ona Se añadió 2-hidroxipiridina (108 mg, 1.14 mM) a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 48 mg, 1.2 mM) en N,N-dimetilformamida (5 ml) . La reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió en una porción ( 5R) -3- (4- (3, 6-dihidro-2J?-piran-4-il) -3-fluorofenil)-5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (400 mg, 1.08 mM; WO 97-09328). La mezcla se agitó y se calentó a 60° durante cinco horas antes de enfriar rápidamente en agua (20 ml) y de extraer con acetato de etilo. El extracto se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera saturada, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó hasta dar un aceite anaranjado, el cual se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre sílice, eluyendo con 2.5% de metanol en diclorometano paxa dax el compuesto del título (115 mg) como un sólido incoloro. MS (ESP) : 371 (MH+) paxa C20H?9FN204 RMN (CDC13) d: 2.50 (m, 2H) ; 3.90 (m, 3H) ; 4.15 (t, 1H); 4.22 (dd, 1H) ; 4.31 (m, 2H) ; 4.46 (dd, ÍH) ; 5.17 (m, ÍH); 6.06 <m, ÍH) ; 6.25 (t, ÍH) ; 6.60 (d, ÍH) ; 7.14 (dd, ÍH) ; 7.26 (t, ÍH) ; 7.30-7.45 ( , 3H) .
Ejemplo 68 (5R) -3- (4- (3, 6-Dihidro-2H-piran-4-il) -3-fluorofenil) -5- (2- oxo-2H-piridaz-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se añadió azodicaxboxilato de diisopropilo (248 mg, 1.2 mM) a temperatuxa ambiente a ( 5R) -3- (4- (3, 6-dihidxo-2H-piran-4-il) -3-fluorofenil) -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (300 mg, 1.02 mM) , 2JÍ-piridazin-3-ona (118 mg, 1.22 mM) y trifenilfosfina (340 mg, 1.30 mM) en tetrahidrofurano (8 ml) . La reacción se agitó durante 30 minutos y después el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de metanol en acetato de etilo, para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (219 mg) . MS (ESP) : 372 (MH+) para C?9H18FN304 RMN (CDCI3) d: 2.50 (m, 2H) ; 3.90 (t, 2H) ; 3.96 (d, ÍH) ; 4.12 (t, 1H) ; 4.32 (m, 2H) ; 4.50 (dd, 1H) ; 4.58 (dd, ÍH) ; 5.14 (m, ÍH) ; 6.05 (m, ÍH) ; 6.96 (dd, ÍH) ; 7.17-7.28 (m, 3H); 7.38 (dd, ÍH) ; 7.81 ( , ÍH) .
E epplo 69 (5R) -3- (4- (1-Benci -l ,2 ,5,6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (tetrazol-1-ilm il)oxazolidin-2-ona y (5R) -3- (4-(l-bencil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) - 5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se añadió azodicarboxilato de dietilo (2.28 g, 13.1 mM) , bajo una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de (5J?)-3- (4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (5.0 g, 13.1 mM; WO 97-30995), lJT-tetrazol (0.91 g, 13.0 mM) y trifenilfosfina (3.43 g, 13.1 mM) en tetrahidxofurano (150 ml) pre-enfriada en hielo/agua. La xeacción se dejó calentar después a la tempexatura ambiente y se agitó 18 horas. El solvente se evaporó y el aceite café resultante se disolvió en diclorometano (80 ml) y se enfrió en hielo/agua antes del filtrado. La solución filtrada se purificó mediante MPLC sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar los compuestos del título; el isómero 2-tetrazol es el menos polax y eluye pximero. Cada uno se purificó después individualmente mediante cromatogxafía de intercambio iónico de cationes fuerte (10 g Bond Elut®) , eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de metanol en diclorometano, seguido pox 3% de amoniaco 880 en una mezcla 9:1 de diclorometano en metanol, para dax los isómeros 2-tetrazol (2.61 g) y 1-tetrazol (0.44 g) como sólidos incoloxos. 2-Te razol: MS (ESP) : 435 (MH+) para C23H23FN6?2 RMN (DMSO-dß) d: 2.42 ( , 2H) ; 2.60 (t, 2H) ; 3.05 (d, 2H) ; 3.58 (s, 2H) ; 3.91 (dd, ÍH) ; 4.30 (t, 1H) ; 5.11-5.31 ( , 3H) ; 5.97 (m, ÍH) ; 7.19-7.44 ( , 8H) ; 9.01 (s, ÍH) . 1 -Tetrazol: MS (ESP) : 435 (MH+) para C23H23FN602 RMN (DMSO-de) d: 2.43 (m, 2H) ; 2.60 (t, 2H) ; 3.04 (d, 2H) ; 3.58 (s, 2H) ; 3.92 (dd, ÍH) 4.25 (t, ÍH) ; 4.93 (d, 2H) ; 5.17 (m, ÍH) ; 5.97 ( , ÍH) ; 7.19-7.44 (m, (H) ; 9.48 (s, ÍH) .
Ejemplo 70 (5R) -3- (4- (1 ,2 ,5 ,6-Tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se añadió pox goteo clorofoxmiato de 1-cloroetilo (1.18 g, 8.3 mM) bajo una atmósfexa de nitrógeno a una solución agitada de ( 5R) -3- (4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5-tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona (2.56 g, 5.90 mM) y N,N-diisopropiletilamína (0.230 mg, 1.77 mM) en dicloxometano (50 ml) con enfxiamiento en hielo/agua. La reacción se agitó duxante 30 minutos a la temperatuxa del hielo y la solución café se puxificó mediante MPLC sobre sílice, eluyendo con 75% de acetato de etilo en isohexano. El intermediario carbamato resultante se disolvió en metanol (60 ml) y se calentó a 60° durante 30 minutos. La evaporación del solvente y la trituración con éter dietílico dieron el compuesto del título (1.76 g) como su sal clorhidrato. MS (ESP) : 345 (MH+) para C?6H?7F?602 RM? (DMSO-dß) d: 2.65 (s, 2H) ; 3.28 (t, 2H) ; 3.72 (d, 2H) ; 3.92 (dd, 1H) ; 4.30 (t, ÍH) ; 5.11-5.32 (m, 3H) ; 6.03 (m, ÍH) ; 7.28 (m, ÍH) ; 7.38-7.50 (m, 2H) ; 9.05 (s, ÍH) ; 9.30 (br s; 2H) .
Ejemplo 71 (5R) -3- (4-(1-( {4S) -2 ,2-Dimetil-l ,3-dioxolan-4-carbonil) - 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (tetrazol-2- ilmetil)oxazolidin-2-ona Se añadió pox goteo cloxuxo de (45)-2,2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-carbonilo (350 mg, 2.10 mM) a una suspensión agitada de cloxhidxato de (5R) -3- (4- (1,2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil9-5- (tetrazol-2-ilmetil) oxazolidin-2-ona (500 mg, 1.31 mM) y piridina (0.52 g, 6.57 mM) en diclorometano (20 ml) con hielo/agua de enfriamiento. La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó una hora. La solución resultante se lavó con agua y salmuexa saturada, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó hasta un volumen pequeño. La adición de éter dietílico dio el compuesto del título (600 mg) como un sólido amarillo.
RMN (DMSO-dß) d: 1.30-1.38 (m, 6H) ; 2.43 (parcialmente oscurecido por DMSO, 2H) ; 3.61-3.80 (m, 2H) ; 3.94 (dd, ÍH) ; 4.06-4.33 ( , 5H) ; 4.90 (m, ÍH) ; 5.10-5.31 (m, 3H) ; 6.01 (m, ÍH) ; 7.24 (m, 1H) ; 7.35-7.48 (m, 2H) ; 9.04 (s, ÍH) .
Ejepplo 72 (5R) -3- (4- (1- (2-Acetoxiac?til) -1,2,5,6—tetrahidropiridin-4- il) -3-fluoro-fenil) -5- (tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se añadió pox goteo cloruro de acetoxiacetilo (0.356 mg, 2.63 mM) a una solución agitada de cloxhidrato de (5J?9-3- (4- (1,2, 5, 6-tetrahidxopiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5-(tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona (500 mg, 1.31 mM) y carbonato ácido de sodio (1.10 g, 13.1 mM) en una mezcla de agua (10 ml) y acetona (20 ml) con enfriamiento de hielo/agua. La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó seis horas, después se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con acetato' de etilo (3 x 80 ml) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron hasta dar un aceite amaxillo. La trituración con éter dietílico dio el compuesto del título como un sólido amaxillo (390 mg) . MS (ESP) : 445 (MH+) para C2oH2?FN605 RM? (DMSO-de) d: 2.10 (s, 2H) ; 2.42 (parcialmente oscurecido por DMSO, 2H) ; 3.51-3.68 (m, 2H) ; 3.94 (dd, ÍH) ; 4.09 (m, 2H) ; 4.29 (t, ÍH) ; 4.82 (m, 2H) ; 5.10-5.30 (m, 3H) ; 6.00 (m, ÍH) ; 7.24 (m, ÍH) ; 7.35-7.49 (m, 2H) ; 9.02 (s, ÍH) .
Ejepplo 73 (5R) -3- (4- (1- ( (2S) -2,3-Dihidroxipropionil) -1,2,5,6- tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (tetrazol-2- ilmetil)oxazolidin-2-ona (5R) -3- (4- (1- ( ( 4S) -2, 2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4-carbonil) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (tetxazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona (550 mg, 1.17 mM) en una mezcla de tetrahidrofurano (25 ml) y ácido clorhídrico acuoso (1M, 10 mlj se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y después se concentró mediante la evaporación hasta un sólido. El sólido se filtxó, se lavó con agua, seguido por un volumen pequeño de etanol, después se trituxó con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (450 mg) . MS (ESP) : 433 (MH+) para C?9H2?FN605 RMN (DMSO-de) d: 2.41 (parcialmente oscurecido por DMSO, 2H); 3.41-4.42 (m, 11H); 5.11-5.32 (m, 3H) ; 6.01 (m, ÍH) ; 7.25 (m, ÍH) ; 7.35-7.48 (m, 2H) ; 9.04 (s, ÍH) .
Ejemplo 74 (5R) -3- (4- (1- (2-Hidroxiacetil) -1,2,5,6-tetrahidropiridin-4- il) -3-fluorofenil) -5- (tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona (5R) -3- (4- (1- (2-Acetoxiacetil) -1, 2, 5, 6-tetxahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (tetrazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona (365 g, 0.82 mM) se trató con una solución saturada de amoniaco en metanol (40 ml), se calentó ligexamente para disolvexla completamente y luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se evaporó paxa dar un aceite anaranjado que se filtxó con éter dietílico para dax el compuesto del título como un sólido amaxillo claxo (211 mg) . MS (ESP) : 403 (MH+) para C?8H?9FN6?4 RMN (DMSO-dß) d: 2.45 (parcialmente oscuxecido por DMSO, 2H); 3.50-3.70 ( , 2H) ; 3.92 (dd, ÍH) ; 4.03-4.19 (m, 4H); 4.30 (t, ÍH) ; 4.55-4.65 ( , ÍH) ; 5.10-5.31 (m, 3H) ; 5.95-6.04 ( , 1H) ; 7.23 (m, ÍH) ; 7.34-7.48 (m, 2H) ; 9.04 (s, ÍH) .
Ejemplo 75 (5R) -3-(3,5-Difluoro-4-(3,6-dihidro-l,l-dioxo-2H-tiopiran-4- il) fenil) -5- (tetrazol-1-ilmetil) oxazolidin-2-ona y (51?) -3- (3 , 5-difluoro-4- (3 , 6-dihidro-l , 1-dioxo-2 H-tiopiran- - il) fenil) -5- (tetrazol-2-ilmetil) oxazolidin-2-ona ( 5R) -3- ( 3 , 5-Difluoro-4- (2, 6-dihidro-l, l-dioxo-2JÍ-tiopiran-4-il) fenil) -5-metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (437 mg, lmM) se trató con lH-tetrazol (105 mg, 1.5 M) esencialmente como en el Ejemplo 34, excepto que la mezcla se calentó a 75° durante dos horas. El producto crudo después de la extracción con acetato de etilo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® de 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad de 0 a 100% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones relevantes del primero producto eluyente se combinaron para dar el isómero tetrazol-2-ilo menos polar (206 mg) . MS (ESP) : 412 (MH+) para C?6H15F2N5?4S RMN (DMSO-de) d: 2,82 (m, 2H) ; 3.32 (m traslapado or H20, ~2H) ; 3.93 (m traslapante, 3H) ; 4.28 (t, ÍH) ; 5.15 (d, ÍH) ; 5.24 (d, ÍH) ; 5.30 (m, ÍH) ; 5.75 (br s, ÍH) ; 7.31 (d, 2H) ; 9.03 (s, ÍH) .
El segundo producto eluyente fue el isómero 1 (105 mg) . MS (ESP) : 412 (MH+) para C16H15F2N5OS RMN (DMSO-de) d: 2,81 (m, 2H) ; 3.33 (m traslapado por H20, ~2H); 3.92 (m traslapante, 3H) ; 4.26 (t, 1H) ; 4.93 (d, 2H) ; 5.18 (m, ÍH) ; 5.74 (s, ÍH) ; 7.31 (d, 2H) ; 9.48 (s, ÍH) .
Ejepplo 76 (5R) -3- (4- (1-Isopropilsulfonil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-4- il) -3-fluorofenil) -5- (1 ,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2- ona Se disolvió clorhidrato de ( 5R) -3- (4- (1, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -oxazolidin-2-ona (380 mg, 1 mM) en agua (5 ml), el cual se diluyó después con acetona (10 ml) y se añadió bicarbonato de sodio sólido (0.84 g, 10 mM) . La mezcla se agitó y se enfrió a 0°C, y se añadió por goteo cloruro de isopropilsulfonilo (285 mg, 2 mM) . Después de agitar durante cinco horas, se añadió una porción igual de cloruro de sulfonilo y se continuó agitando durante 18 horas. Se removió la mayoría de la acetona mediante evaporación, el residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) . Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron (sulfato de magnesio) . El aceite residual después de la evaporación se purificó mediante cromatografía sobre una columna Mega Bond Elut® de 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad de 0 1 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (205 mg) . MS (ESP) : 450 (MH+) para C2oH24FN504S RMN (CDC13) d: 1.37 (d, 6H) ; 2.53 (br, 2H) ; 3.22 (heptet, ÍH) ; 3.56 (td, 2H) ; 3.94 (dd, ÍH) ; 4.03 (m, 2H) ; 4.16 (t, ÍH) ; 4.78 (d, 2H) ; 5.06 (m, ÍH) ; 5.92 (m, ÍH) ; 7.07 (dd, ÍH) ; 7.19 (td, ÍH) ; 7.29 (dd, ÍH) ; 7.74 (d, ÍH) ; 7.78 (d, ÍH) .
Ejemplo 77 (5R) -3-(4-(l-Metilsulfonil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il) -3- fluoro-fenil) -5- (1 ,2 ,3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona Se suspendió clorhidrato de ( 5R) -3- (4- (1, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona (380 mg, 1 mM) en diclorometano (15 ml), se añadió 4-dimetilaminopiridina (305 mg, 2.5 mM) y la mezcla se agitó vigoxosamente durante 15 minutos. Después de enfriar a 0°C bajo nitrógeno, se añadió por goteo cloruxo de metansulfonilo (229 mg, 2 mM) y la mezcla se agitó 18 hoxas a tempexatura ambiente. El sólido precipitado se removió y la solución orgánica se concentró y luego se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® de 10 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad de 0 a 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaxon y se evapoxaxon para dar el producto deseado (30 mg) . MS (ESP) : 422 (MH+) para C?8H20 N5?4S RMN (DMSO-dß) d: 2.52 (br, 2H) ; 2.92 (s, 3H) ; 3.34 (t, 2H); 3.84 (m, 2H) ; 3.89 (dd, ÍH) ; 4.23 (t, ÍH) ; 4.82 (d, 2H); 6.01 (br, 1H) ; 7.23 (dd, ÍH) ; 7.36 (t, ÍH) ; 7.40 (dd, 1H) ; 7.74 (d, 2H) ; 8.14 (d, 1H) .
Ejepplo 78 (5R)-3-(4-(l-Etilsulfonil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-3- fluorofenil) -5- (l,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Clorhidrato de ( 5R) -3- (4- (1, 2, 5, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l- ilmetil)oxazolidin-2-ona (380 mg, 1 mM) se trató con cloruro de etansulfonilo esencialmente como en el ejemplo 77 para dar el producto deseado (21 mg) después de la cxomatogxafía. MS (ESP) : 436 (MH+) para C?9H22FN5?4S RMN (CDC13) d: 1.39 (t, 3H) ; 2.55 (br, 2H) ; 3.02 (q, 2H); 3.53 (t, 2H); 3.94 (dd, ÍH) ; 3.99 (m, 2H) ; 4.16 (t, ÍH) ; 4.78 (d, 2H) ; 5.06 (m, ÍH) ; 5.92 (br, ÍH) ; 7.06 8dd, ÍH) ; 7.19 (t, ÍH); 7.29 (dd, 1H) ; 7.74 (d, ÍH) ; 7.78 (d, 1H) .
Ejemplo 79 (5R) -3- (4- (1-Trifluorometilsulfonil-1 ,2,5,6- tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1 ,2 ,3-triazol-l- ilme il)oxazolidin-2-ona Se trató cloxhidxato de (5R) -3- (4- (1,2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -oxazolidin-2-ona (380 mg, 1 mM) con cloruro de trifluorometansulfonilo esencialmente como en el Ejemplo 76. El material crudo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut® de 5 g de sílice, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad de 0 a 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (444 mg) .
MS (ESP) : 476 (MH+) para C?8H?7F4N504S RMN (DMSO-d6) d: 2.55 (br, 2H) ; 3.71 (t, 2H) ; 3.88 (dd, 1H) ; 4.16 (m, 2H) ; 4.23 (t, 1H) ; 4.81 (d, 2H) ; 5.13 (m, ÍH) ; 6.02 (br, ÍH) ; 7.24 (dd, ÍH) ; 7.38 (t, ÍH) ; 7.42 (dd, 1H); 7.74 (d, 1H) ; 8.14 (d, ÍH) .
Ejepplo 80 (51?) -3- (4- (l-(3-Cloropropil) sulfonil-1,2,5,6- tetrahidropiridin-4-il)-3-fluorofenil)-5-(l,2,3-triazol-l- ilmetil)oxazolidin-2-ona Clorhidrato de (5R) -3- (4- (1, 2, 5, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -oxazolidin-2-ona (380 mg, 1 mM) se trató con cloruro de 3-cloropropilsulfonilo esencialmente como en el ejemplo 76. Después de la reacción, el precipitado se filtró, se lavó con agua (10 ml), éter dietílico (2 x 10 ml) y se secó para dar el producto deseado (245 mg) . MS (ESP) : 484 (MH+) para C20H23CIFN5.O4S RMN (DMSO-dß) d: 2.12 (quinteto, 2H) ; 2.49 (br oscurecido pox DMSO, ~2H) ; 3.21 (t, 2H) ; 3.42 (t, 2H) ; 3.73 (t, 2H) ; 3.89 (m traslapante, 3H) ; 4.23 (t, ÍH) ; 4.82 (d, 2H) ; 5.13 (m, ÍH) ; 6.01 (br, 1H) ; 7.23 (dd, ÍH) ; 7.35 (t, ÍH) ; 7.41 (dd, ÍH) ; 7.74 (d, ÍH) ; 8.14 (d, ÍH) .
Ejepplo 81 (5R) -3- (4- (1- (2-Metoxietil) sulfonil-1 ,2 ,5, 6- tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5-(l,2,3-triazol-l- ilmetil)oxazolidin-2-ona Clorhidrato de (5J?) -3- (4- (1, 2, 5, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-metil) -oxazolidin-2-ona (380 mg, 1 mM) se trató con cloruro de 2-metoxietilsulfonilo esencialmente como en el Ejemplo 79. La cromatografía dio el producto deseado (65 mg) . MS (ESP) : 466 (MH+) para CzoH^FNsOsS RMN (CDC13) d: 2.55 {br, 2H) ; 3.25 (t, 2H) ; 3.37 (s, 3H) ; 3.50 (t, 2H) ; 3.77 (t, 2H) ; 3.92 (m, ÍH) ; 3.97 ( , 2H) ; 4.16 (t, ÍH) ; 4.78 (d, 2H) ; 5.06 ( , ÍH) ; 5.91 (br, ÍH) ; 7.06 (dd, 1H); 7.18 (t, ÍH) ; 7.29 (dd, ÍH) ; 7.74 (d, 1H) ; 7.78 (d, ÍH) .
Ejemplo 82 (5R) -3-[3-Fluoro-4-(l -R S -oxo-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4- il) fenil] -5- (1 ,2 ,3-triazol-1-ilmetil) oxazolidi_n-2-ona (5J?;-3-[4-(3, 6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil] -5- (1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona (Ejemplo 83; 1.25 g, 3.5 mmoles) se agitó en una mezcla de metanol y acetato de etilo (1:1, 50 ml) a temperatura ambiente. Se añadió por goteo periodato de sodio (0.93 g, 4.3 mmoles) en agua (10 ml) y se agitó durante 18 horas. Las sales precipitadas se removieron mediante filtración y los solventes se removieron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, lavando con 25% de acetona en diclorometano, y después eluyendo con 5 a 7% de metanol en diclorometano para dar el producto del título (1.152 g) . MS (ESP) : 377 (MH+) para C17H?7FN403S ^-RMN (DMSO-d6) d: 2.57 ( , ÍH) ; 2.91 (m, ÍH) ; 2.97 (m, ÍH) ; 3.13 (m, ÍH) ; 3.39 (m, ÍH) ; 3.67 (m, ÍH) ; 3.92 (dd, ÍH) ; 4.27 (dd, ÍH) ; 4.86 (m, 2H) ; 5.17 ( , ÍH) ; 5.84 (m, ÍH) ; 7.28 (dd, ÍH); 7.39 (dd, ÍH) ; 7.45 (dd, ÍH) ; 7.79 (d, ÍH) ; 8.20 (d, ÍH) .
Ejepplo 83 (5R) -3- [4- (3, 6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- (l 2 3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona Se disolvió ( 5R) -3- [4- (3, 6-dihidro-2/í-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5-azidometiloxazolidin-2-ona (2g, 5.7 mmoles) en dioxano (10 ml) . Se añadió biciclo [2.2.1]hepta-2,5-dieno (3.1 ml, 28.7 mmoles) y se llevó a reflujo bajo nitrógeno durante 18 horas. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 25% de acetato de etilo en diclorometano para dar el compuesto del título (1.51 g) . MS (ESP) : 361 (MH+) para C?7H?7FN402S ^-RMN (DMSO-de) d: 2.56 (m, 2H) ; 2.83 (dd, 2H) ; 3.31 ( , 2H) ; 3.91 (dd, ÍH) ; 4.26 (dd, ÍH) ; 4.86 (m, 2H) ; 5.17 (ro, ÍH); 6.06 (m, ÍH) ; 7.25 (dd, 1H) ; 7.33 (dd, ÍH) ; 7.42 (dd, ÍH) ; 7.78 (d, ÍH) ; 8.19 (d, ÍH) . Los ejemplos 82 y 83 anteriores se prepararon a partir de los siguientes intermediaxios: (5R) -3- [4- (3, 6-Dihidro-2J?-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil]-5-azidometiloxazolidin-2-ona Estex (5J?) -3- [4- (3, 6-dihidro-2tf-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico de ácido metansulfónico (8 g, 19.7 mmoles) y azida de sodio (4 g, 61.5 inmoles) se calentaron en N,N-dimetilformamida (75 ml) a 80°C duxante dos horas. Se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con reguldox de pH de fosfato de potasio (pH 7) y con agua, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente el producto del título se obtuvo como un aceite café (~7 g, crudo) . ^-RMN (DMSO-dß) d: 2.56 ( , 2H) ; 2.83 (dd, 2H) ; 3.31 (m, 2H); 3.71 (dd, ÍH) ; 3.80 (dd, ÍH) ; 3.81 (dd, 1H) ; 4.17 (dd, ÍH) ; 4.92 (m, ÍH) ; 6.06 (m, ÍH) ; 7.34 (m, 2H) ; 7.50 ( , ÍH) .
Ester (5J?)-3-[4-(3, 6-dihidro-2Jf-tiopiran-4-il) -3-fluoxofenil] -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilico de ácido metansulfónico (5R) -3- [4- (3, 6-dihidro-2JÍ-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil]-5-hidxoximetiloxazolidin-2-ona (14 g, 45.3 mmoles) se disolvió en diclorometano (300 ml) y se añadió trietilamina (8.8 ml, 63.3 mmoles). Se enfrió a -50°C y se añadió por goteo cloruro de metansulfonilo (4.22 ml, 54.4 mmoles) disuelto en diclorometano (50 ml) . La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se extinguió con regulador de pH de fosfato de potasio (pH 7) . El diclorometano se removió al vacío y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El compuesto del título (16.9 g) se precipitó de diclorometano mediante la adición de hexano. ^-RMN (DMSO-dß) d: 2.56 (m, 2H) ; 2.83 (dd, 2H) ; 3.28 (s, 3H) ; 3.32 (m, 2H) ; 3.85 (dd, ÍH) ; 4.21 (dd, 1H) ; 4.48 (dd, ÍH) ; 4.53 (dd, 1H) ; 5.04 (m, ÍH) ; 6.07 (m, ÍH) ; 7.33 (dd, ÍH); 7.36 (dd, ÍH) ; 7.50 (dd, ÍH) . ( 5R) -3- [4- (3, 6-Dihidro-2ff-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona 4- (2-Fluoro-4-benciloxicaxbonilaminofenil) -3, 6-dihidro-2Jí-tiopirano (15.3 g, 44.6 mM) se disolvió en tetrahidxofurano seco (175 ml) y se agitó bajo nitxógeno a -70°C. Se añadió n-butil-litio (1.6M en hexanos, 30 ml, 175 mM) durante 20 minutos, manteniendo la temperatura debajo de -60° y la mezcla se agitó después durante 10 minutos más a -70°C. Se añadió por goteo una solución de butirato de (J?)-glicidilo (6.42 g, 44.62 mM) disuelta en tetrahidxofurano seco (10 ml) durante 10 minutos manteniendo la temperatura debajo de -60°, y la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió metanol (29 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos únicamente. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (400 ml) . El extracto se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml), salmuera (100 ml) , se secó (sulfato de magnesio). Se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó sobre una columna de concreción de sílice de 300 g, eluyendo con un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo en dicloxometano. Las fracciones xelevantes se combinaxon, se redujexon a un volumen pequeño y se diluyeron con un exceso de isohexano para pxecipitax el pxoducto deseado (11.3 g) . MS (ESP) : 310 (MH+) paxa C15H16FNO3S RMN (DMSO-dß) d: 2.52 ( traslapado por DMSO, ~2H) ; 2.78 (t, 2H) ; 3.27 (m, 2H) ; 3.52 (m, 1H) ; 3.65 (m, 1H) ; 3.80 (dd, ÍH) ; 4.06 (dd, ÍH) ; 4.65 (m, ÍH) ; 5.19 (t, ÍH) ; 6.01 (s, ÍH) ; 7.28 (m, 2H) ; 7.47 (dd, 1H) . 4- (2-Fluoro-4-benciloxicaxbonilaminofenil) -3, 6-dihidro-2Jf-tiopirano 4- (2-Fluoro-4-aminofenil) -3, 6-dihidro-2J?-tiopirano (9.8 g, 46.8 mM) se disolvió en diclorometano seco (196 ml), se añadió piridina (6.23 g, 79.1 mM) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a -20°. Una solución de cloroformiato de bencilo (9.54 g, 53.9 mM) disuelta en diclorometano seco (25 ml) se añadió por goteo y la mezcla se dejó calentar a la tempexatura ambiente duxante 18 hoxas. La mezcla se lavó con ácido cloxhídrico ÍM (200 ml) , después salmuexa (100 ml) , se secó (sulfato de magnesio) , se filtxó y se evaporó hasta un volumen pequeño. La adición de ísohexano (300 ml) se precipitó del producto deseado (15.5 g) . MS (ESP Negativo) : 342 (M-H") para C?9H?8FN02S RMN (DMSO-d6) d: 2.50 (s, 2H) ; 2.79 (t, 2H) ; 3.26 (m, 2H) ; 5.15 (s, 2H) ; 5.99 (s, ÍH) ; 7.18 (m, 2H) ; 7.38 (m, 6H) ; 10.01 (s, ÍH) . 4- (2-Fluoro-4-aminofenil) -3, 6-dihidro-2J-f-tiopirano 4-Hidroxi-4- (2-fluoro-4-aminofenil) tetrahidrotiopirano (11.35 g, 50 mM) e hidroxitolueno butilado (50 mg) como antioxidante se suspendieron en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (37%, 200 ml) y agua (50 ml) , y se agitaron a 80° bajo nitrógeno durante 18 horas. Se añadió ácido acético glacial (150 ml) y la reacción continuó a 80° durante cinco horas adicionales. Después del enfriamiento, la reacción se hizo básica mediante la adición cuidadosa de amoniaco concentrado y hielo. La mezcla se extrajo con éter dietílico (400 ml), el extracto se lavó con agua (100 ml) , salmuera (100 ml), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó hasta dar el producto del título (10 g) como un aceite café oscuxo. RMN (CDCI3) d: 2.59 (m, 2H) ; 2.72 (t, 2H) ; 3.30 (m, 2H); 3.80 (br, 2H) ; 5.93 (m, ÍH) ; 6.35 (dd, 1H) ; 6.39 (dd, ÍH) ; 6.97 (t, 1H) .
Ejepplo 84 (5R) -3- [4- (1 , l-Dioxo-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3- fluorofenil} -5- (1,2,3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona Se disolvió ( 5R) -3- [4- (3, 6-dihidxo-2J?-tiopiran-4-il) -3-fluorofenil] -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona (250 mg, 0.7 mmoles) en dicloxometano (10 ml) . Se añadió por goteo ácido metacloroperbenzoico (D2.2 mmoles), disuelto en diclorometano (5 ml) bajo enfxiamiento con hielo. Se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. La mezcla de xeacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de tiosulfato de sodio al 5%, solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y con agua. Se secó sobxe sulfato de sodio y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se cxomatogxafió sobre gel de sílice, eluyendo con 3% de metanol en diclorometano para dar el producto del título (197n mg) . MS (ESP) : 393 (MH+) para C?7H?7FN??4 ^-RMN (DMSO-d6) d: 2.97 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 3.93 (m, 3H) ; 4.27 (dd, 1H) ; 4.86 (m, 2H) ; 5.18 (m, ÍH) ; 5.83 (m, ÍH) ; 7.29 (dd, ÍH) ; 7.40 (dd, ÍH) ; 7.47 (dd, ÍH) ; 7.78 (s, ÍH) ; 8.19 (s, ÍH) .
Ejepplo 85 (5JR) -3- [3,5-Difluoro-4- (1 (R, S)-oxo-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4- il) -f nil] -5- (1,2,3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona ( 5R) -3- [4- (3, 6-dihidro-2#-tiopiran-4-il) -3, 5-difluorofenil] -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona (ejemplo 86; 0.86 g, 2.3 mmoles) se agitó en una mezcla de metanol y acetato de etilo (1:1 20 ml) a temperatura ambiente. Se añadió por goteo periodato de sodio (0.50 g, 2.4 mmoles) en agua (10 ml), y la mezcla se agitó durante tres horas. Las sales precipitadas se removieron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta la sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar el producto del título (0.69 g) . MS (ESP) : 395 (MH+) para C?7H16F2N403S ^-RMN (DMSO-ds) d: 2.41 (brs, ÍH) ; 2.80 (m, ÍH) ; 2.97 (brs, ÍH) ; 3.15 (m, ÍH) ; 3.39 (m, ÍH) ; 3.67 (brs, ÍH) ; 3.94 (m, ÍH) ; 4.25 (dd, ÍH) ; 4.85 (brs, 2H) ; 5.19 (m, ÍH) ; 5.75 (brs, ÍH) ; 7.33 (d, 2H) ; 7.79 (brs, ÍH) ; 8.20 (brs, 1H) .
Ejemplo 86 (5J?) -3- [4- (3, 6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3, 5-difluorofenil ] - 5- (1 ,2 ,3-triazol-1-ilmetil) oxazolidin-2-ona Ester ( 5R) -3- [4- (3, 6-dihidro-2#-tiopiran-4-il) -3, 5-difluorofenil] -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico de ácido metansulfónico (1.1 g, 5.7 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) seca, y se añadió azida de sodio (0.35 g, 5.45 mmoles). Se calentó a 60°C durante 18 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió al vacío para dar un aceite. El intexmediaxio crudo no fue caractexizado. Se recogió en 1,4-dioxano (20 ml), se añadió biciclo[2.2.1]hepta-2, 5-dieno (1.0 g, 10.9 mmoles) y se llevó a reflujo duxante 12 horas. El solvente se removió al vacío y el xesiduo se cromatogxafió sobxe gel de sílice con 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (0.62 g) . MS (ESP) : 379 (MH+) para C?7H?6F2N402S RMN (DMSO-dß). d: 2.43 (bxs, 2H) ; 2.83 (dd, 2H) ; 3.31 (bxs, 2H) ; 3.92 (m, 1H) ; 4.25 (dd, ÍH) ; 4.84 (d, 2H) ; 5.18 (m, ÍH); 5.98 (bxs, 1H) ; 7.28 (d, 2H) ; 7.79 (brs, ÍH) ; 8.19 (brs, ÍH) . Los ejemplos 85 y 86 antexiores se prepararon a partir de los intermediarios preparados análogamente a los usados en los ejemplos 82 y 83.
Ejemplo 87 (5R) -3- [3,5-Difluoro-4-(1- (R,S)-oxo-3f6-dihidro-2H-tiopiran- 4-il)-fenil3-5-(l,2,3-triazol-2-ilm til)oxazolidin-2-ona Se agitó (5R) -3- [4- (3, 6-dihidro-2Jí-tiopixan-4-il) -3, 5-difluorofenil]-5- (1,2, 3-txiazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona (ejemplo 88; 0.48 g, 1.3 mmoles) en una mezcla de metanol y acetato de etilo (1:1, 20 ml) a tempexatura ambiente. Se añadió por goteo periodato de sodio (0.28 g, 1.4 mmoles) en agua (10 ml) y la mezcla se agitó durante tres horas. Las sales precipitadas se removieron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta la sequedad. La cristalización a partir de diclorometano dio el compuesto del título (0.38 g) . MS (ESP) : 395 (MH+) para C?7Hi6F2N403S XH-RMN (DMSO-dß) d: 2.41 (brs, ÍH) ; 2.83 (m, 1H) ; 2.97 (m, ÍH) ; 3.11 (m, 1H) ; 3.41 (m, lh) ; 3.67 (brs, 1H) ; 3.93 (m, ÍH) ; 4.26 (dd, ÍH) ; 4.88 (m, 2H) ; 5.24 (m, ÍH) ; 5.76 (brd, ÍH) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.86 (s, 2H) .
Ejemplo 88 (5R) -3- [4- (3, 6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il) -3,5-difluorofenil3 - 5- (1,2,3-triazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona Hidruro de sodio (al 60% en aceite, 148 mg, 3.7 mmoles) se suspendió en N, N-dimetilformamida seca (5 ml) y se añadió 1,2, 3-triazol (0.26 g, 3.7 mmoles) bajo nitrógeno. Se agitó durante cinco minutos a temperatura ambiente y se añadió éster ( 5R) -3- [4- (3, 6-dihidxo-2J?-tiopixan-4-il) -3, 5-difluorofenil] -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico de ácido metansulfónico (véase ejemplo 86; 1.0 g, 2.47 mmoles). Se calentó a 75°C durante 3.5 horas, después se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con solución acuosa de carbonato ácido de sodio (5%, 100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) . La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) , salmuera (100 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó al vacío. La cromatografía sobxe gel de sílice con un gxadiente de 10-50% de acetato de etilo en hexanos dio el compuesto del título (0.65 g) . MS (ESP) : 379 (MH+) para C?H?6F2N402S RMN (CDC13) d: 2.53 (m, 2H) ; 2.89 (dd, 2H) ; 3.35 (m, 2H) ; 3.95 (m, ÍH) ; 4.25 (dd, 1H) ; 4.83 (m, 2H) ; 5.09 (m, ÍH) ; 5.96 (brs, ÍH) ; 7.05 (d, 2H) ; 7.79 (d, 2H) .
Ejarplo 89 5 (R) - (3-Oxo-isoxazol-2-ilmetil) -3- (4- (1,2,5, 6- tetrahidropirid-4-il) -3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona La publicación de PCT No. GB99/01753 (publicación No. WO 99/64417) describe la preparación de 5(R)-hidroximetil-3- (4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) - 3, 5-difluorofenil) oxazolidin-2-ona (Ejemplo de referencia 4 de GB99/01753) , el cual se hace reaccionar bajo condiciones de Mitsunobu con 3-hidroxiisoxazol para dar 5 (R) -isoxazol-3-iloximetil-3- (4- (1-bencil-l, 2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) oxazolidín-2-ona (Ejemplo de referencia 5 de GB99/01753) . La purificación (mediante cromatografía en columna) y la reacción subsecuente con cloroformiato de 1-cloxoetilo y el tratamiento dan 5 (R) -isoxazol-3-iloximetil-3- (4- (1,2,5, 6-tetrahidxopixid-4-il)-3, 5-difluorofenil-oxazolidin-2-ona (Ejemplo de referencia 6 de GB99/01753) . Durante la xeacción de Mitsunobu, el de nucleófilo ambidente 3-hdiroxiisoxazol reacciona con 5 (R) -hidroximetil-3- (4- (1-bencil-1, 2, 5, 6-tetrahidxopirid-4-il) -3, 5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona para dar una cantidad de 5(R)- (3-oxo-isoxazol-2-ilmetil) -3- (4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) oxazolidin-2-ona. La falla en purificar (por ejemplo, mediante cxomatografía en columna adecuada) el producto de la reacción de Mitsunobu descrito en GB99/01753 antes de la reacción subsecuente con cloroformiato de 1-cloroetilo y el tratamiento usando ácido clorhídrico da una cantidad de 5 (R) - (3-oxo-isoxazol-2-ilmetil) -3- (4- (1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona como la sal clorhidrato, la cual se identifica en la mezcla mediante la correlación TOCSY NMR (Espectroscopia de Correlación Total) - el carbono de metileno unido al nitrógeno del anillo de isoxazolona tiene un desplazamiento de 48 ppm (característico de este enlace) y por LC-MS (MH+378 - menos cloruro) usando una columna C-18 Hichrom RPB, 5mm, 25cm, x 0.46 mm d.i.; eluyente - 650 ml de agua, 350 ml de acetonitrilo, 1 ml de TFA (Biograde) ; flujo - 1.5 ml/min; tiempos de retención piperideno N-enlazado - Rt 2.0 min, piperideno O-enlazado-Rt = 3.25 min.
Ejemplo 90 5 (R) - (3-Oxo-isoxazol-2-ilmetil) -3- (4- (1- (3-tert-butoxi-2 (S) hidroxipropanoil) -1 ,2 , 5 , 6-tetrahidropirid- -il) -3, 5- difluorofenil9oxazolidin-2-ona A ácido 3-tert-butoxi-2 (S) -hidroxipropanoico (343 mmoles) en dimetilformamida (DMF) a 20-25°C, se le añadió sal clorhidrato de (4- (1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) oxazolidin-2-ona (264 mmoles; Ejemplo de referencia 6 de GB99/01753, preparada como se describe en el ejemplo 89 sin purificación después de la reacción de Mitsunobu de 3-hidroxiisoxazol reacciona con 5 (R) -hidxoximetil-3- (4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) - 3, 5-difluoxofenil) oxazolidin-2-ona) . A la mezcla se le añadió 1-hidxoxibenzotriazol hidratado (HOBt; 0.4 eq.) y DMF adicional (hasta 6 vol.). La solución se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió a 16-18°C y se añadió Et3N (1.5 eq.). Se añadió por goteo cloxhidxato de l-[3- (dimetilamino)propil] -3-etilcarbodiimida (EDCl; 1.4 eq.) disuelto en agua (1.5 vol.) manteniendo la temperatura debajo de 25°C. Después de aproximadamente una hora la reacción se completó y se añadió éter ter-butilmetílico (MTBE; 1 vol.) seguido por agua (12 vol.). Después de la agitación vigorosa durante una hora el sólido resultante se filtxó, se lavó con agua y MTBE, se secó al vació a 35-40°C. El producto resultante (3.71 kg) se disolvió en DCM (8.5 litros) y se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/iso-hexano (80:20) recogiendo las fracciones adecuadas y removiendo el solvente bajo presión reducida para dar 5 (R) -isoxazol-3-iloximetil-3- (4-difluorofenil) oxazolidin-2-ona como una espuma blanca (3.03 kg, 82% rendimiento) . La columna se eluyó más con metanol (50.5 litros) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar una goma café (100 g) . La trituración de la goma con EtOAc (500 ml) dio el compuesto del título como un sólido amarillo oscuro (100 g) . IR (disco de KBx) (cm"1) 1737 (C=0, oxazolidinona), 1638 (C=0, amida); MS (MH+) 522; *H RMN (500 MHz) asignada mediante TOCSY y HMQC (espectxos de Cohexencia de Quantum Múltiple Heteronuclear -correlación A 1H/13C) -el carbono de metileno unido al nitxógeno del anillo de isoxazolona como un desplazamiento de 49 ppm (característico de este enlace) .
Ejepplo 91 5(R)- (3-Oxo-isoxazol-2-ilmetil) -3- (4- (1- (2- (S) -3- dihidroxipropanoil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -3,5- difluorofenil)oxazolidin-2-ona El ejemplo 90 (5.0 g) se hizo suspensión en HCl 4M en dioxano (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La goma que se formó se lavó con dioxano (20 ml) y se txituró con isobutanol (50 ml) . El sólido que resultó se lavó con isobutanol (2 x 10 ml) y se secó bajo presión reducida paxa dax el compuesto del título como un sólido amarillo (3.4 g) . XH RMN (500 MHz) asignada mediante TOCSY y espectros de correlación de HMQC. El caxbono de metileno unido al nitxógeno del anillo de isoxazolona tiene un desplazamiento de 47 ppm (caxacterístico de este enlace vs 0-enlace) ; EM (MH+) 466.
Ejemplo 92 A continuación se ilustran formas de dosis farmacéutica representativas que contienen un compuesto de la fóxmula (I), y un éster hidrolizable in vivo o una sal faxmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo la sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in vivo (en adelante compuesto X) , para uso terapéutico o profiláctico en humanos: a) Tableta I mg/tableta Compuesto X 500 Lactosa (Farmacopea Europea) 430 Croscarmelosa de sodio 40 Polivinilpirrolidona 20 Esteaxato de magnesio 10 b) Tableta II mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa (Farmacopea Europea) 179 Croscaxmelosa de sodio 12 Polivinilpirxolidona 6 Esteaxato de magnesio 3 c) Tableta III mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa (Farmacopea Europea) 229 Croscaxmelosa de sodio 12 Polivinilpixrolidona 6 Estearato de magnesio 3 d) Tableta IV mg/tableta Compuesto X 1 Lactosa (Farmacopea Europea) 92 Croscarmelosa de sodio 4 Polivinilpirrolidona 2 Estearato de magnesio 1 e) Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 Lactosa (Farmacopea Europea) 389 Cxoscamelosa de sodio 100 Estearato de magnesio 1 f) Inyección I Compuesto X 50% p/v Solución acuosa isotónica hasta 100% ) Inyección II (por ejepplo, bolo) Compuesto X 10% p/v Solución acuosa isotónica hasta 100% h) Inyección III Compuesto X 5% p/v Solución acuosa isotónica hasta 100% i) Inyección IV (por ejepplo, infusión Compuesto X 1% p/v Solución acuosa isotónica hasta 100% Los reguladores, agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables, aceites o cosolventes tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol o etanol, deslizantes (tales como dióxido de silicio) o agentes de formación de complejo tales como una ciclodextrina (por ejemplo, ß-ciclodextrina de hidroxipropilo o ß-ciclodextrina de éter sulfobutílco) se pueden usar para ayudar a la formulación. Asimismo, las mejoras en solubilidad acuosa, si se desea, pueden lograrse, por ejemplo, mediante la conjugación de un compuesto de la fórmula (I) con un fosfolípido (tal como un derivado de fosfocolina) para formar una emulsión micelar. Nota: Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante pxocedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo como los descritos en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy" vols. I y II (Ed. A. R. Gennaro (Chairman) et ai; Editor: Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania; 19a. edición - 1995) y "Phar aceutics - The Science of Dosage Form Design" (Ed. M. E. Aulton; Editox: Chuxchill Livingstone; publicado primexo en 1988. Las tabletas a)-d) pueden ser recubiertas (con polímeros) mediante medios convencionales, por ejemplo paxa proporcionar un recubrimiento entérico de ftalato de acetato de celulosa. Se hace constar que con xelación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fóxmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, 0) en donde HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros N-enlazado, que contiene ya sea i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales o ii) un heteroátomo adicional seleccionado de 0 y S junto con un heteroátomo de nitrógeno adicional opcional; este anillo es sustituido opcionalmente en un átomo de C por un grupo oxo o tioxo; y/o el anillo es sustituido opcionalmente en un átomo de C por 1 ó 2 grupos alquilo de C?_4; y/o en un átomo de nitrógeno disponible (siempre y cuando el anillo no sea cuaternizado de esta manera) pox alquilo de C?_4; o HET es un anillo hetexoaxilo de 6 miembros N-enlazado que contiene hasta tres heteroátomos de nitxógeno en total (incluyendo el heteroátomo de enlace), este anillo es sustituido en un átomo de C adecuado por oxo o tioxo y es sustituido opcionalmente en cualquiex átomo de C disponible pox 1 ó 2 sustituyentes alquilo de C?-; Q se selecciona de Ql a Q9: Ql Q2 <# Q+ Q5 Q6 '&? - P Xq*&^B? Q7 Q8 Q en donde R2 y R3 son independientemente hidxógeno o fluoro; en donde Ai es carbono o nitrógeno; Bi es 0 o S (o, en Q9 únicamente, NH) ; Xq es O, S o N-R1 (en donde R1 es hidrógeno, alquilo de C?-4 o hidroxialquilo de C?_) ; y en donde en Q7 cada Ai se selecciona independientemente de carbono o nitrógeno, con un máximo de dos heteroátomos de nitrógeno en el anillo de 6 miembros, y Q7 está enlazado a T por medio de cualquiera de los átomos i (cuando Ai es carbono) , y enlazado en el anillo de 5 miembxos por medio del átomo de carbono especificado, o por medio de Ai cuando i es carbono; Q8 está enlazado a T ya sea por medio de los átomos de carbono especificados en el anillo de 5 miembros, y enlazado en el anillo benzo por cualquiera de los dos átomos de carbono especificados en cada lado del enlace de unión mostrado; y Q9 está enlazado ya sea por medio de los dos átomos de carbono especificados sobre cada lado del enlace de unión mostrado; en donde T se selecciona de los grupos en (TA) a (TD) abajo (en donde ARl, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CYl y CY2 se definen abajo en la pxesente) ; (TA) T se selecciona de los siguientes grupos: (TAa) ARl, ARl-alquilo de C1-4, AR2 (enlazado al carbono) , AR3; (TAb) ARl-CH(OH), AR2-CH(0H)-, AR3-CH(0H)-; (TAc) AR1-C0-, AR2-C0-, AR3-C0-, AR4-C0-; (TAd) ARl-O-, AR2-0-, AR3-0-; (TAe) AR1-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S (O) q- (q es 0, 1 ó 2); (TAf) un anillo heteroarilo de 5 miembxos N-enlazado sustituido opcionalmente (completamente insaturado) que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno; (TAg) una txopol-3-ona o tropol-4-ona enlazada por carbono, sustituida opcionalmente en una posición no adyacente a la posición de enlace; o (TB) T se selecciona de los siguientes grupos: (TBa) halo o alquilo de C?-4 {sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi de C?_4, alcanoilo de Ci- 4, ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de C?_4, - NRvRw, alcanoilamino de C?_6, alcoxicarbonilamino de C?-, N-alquilo de C?_4-N-alcanoilamino de C?_6, alquilo de C?-4S(0)q- (q- es 0, 1 ó 2), CYl, CY2 o ARl}; (TBb) -NRV^w1; (TBc) etenilo, 2-alquiletenilo de C1-4, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C1-4) etenilo, 2-nitxoetenilo, 2-nitro-2- (alquilo de C?_4) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de C1-4) etenilo, 2- (alcoxicarbonilo de C?_4) etenilo, 2- (ARl) etenilo, 2- (AR2) etenilo; (TBd) Ri0CO-, R10S(O)q- (q es fl, 1 ó 2) o R10CS- en donde R10 se selecciona de los siguientes grupos: (TBda) CYl o CY2; (TBdb) hidrógeno, alcoxicaxbonilo de C1-4, trifluxometilo, -NRvRw, etenilo, 2- (alquilo de C1-4) etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C?_4) etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquilo de C1-4) etenilo, 2- (alquilaminocaxbonilo de C1-4) etenilo, 2- (alcoxicaxbonilo de C1-4) etenilo, 2- (ARl) etenilo o 2- (AR2) etenilo; o (TBdc) alquilo de C1-4 {sustituido opcionalmente como se definió en (TBa) arriba, o por alquilo de C?-4S(0)P-NH o alquilo de C1-4S (O) p- (alquilo de C?-4)N- (p es 1 ó 2)}; en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?_4; Rw es hidrógeno o alquilo de C?_4; Rv1 es hidrógeno, alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3-8; Rw1 es hidxógeno, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3_8, alquilo de C1-4-CO- o alquilo de C?_ 4S (0)q- (q es 1 ó 2) ; o (TC) T se selecciona de los siguientes grupos. (TCa) un anillo monocíclico de 4 miembros completamente saturado y sustituido opcionalmente que contiene un heteroátomo seleccionado de 0, N y S (oxidado opcionalmente) , y enlazado por medio de un nitrógeno de anillo o átomo de caxbono sp3; (TCb) un anillo monocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente que contiene un heteroátomo seleccionado de 0, N y S (oxidado opcionalmente) , y enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo o un átomo de carbono de anillo sp3 o sp2, este anillo monocíclico es completamente saturado de otra manera que no es (cuando sea adecuado) en el átomo de carbono sp2 de enlace; (TCc) un anillo monocíclico de 6 ó 7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S (oxidado opcionalmente) , y enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo o un átomo de carbono de anillo sp3 o sp2, este anillo monocíclico es completamente saturado de otra manera que no es (cuando sea adecuado) en un átomo de carbono sp2 de enlace; o (TD) T se selecciona de los siguientes grupos: (TDa) un sistema de anillo espiro bicíclico que contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno de anillo como los únicos hetexoátomos de anillo, la estxuctura consiste en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros (enlazado por un átomo de nitxógeno de anillo o un átomo de carbono sp3 o sp2 de anillo) sustituido (pero no adyacente a la posición de enlace) por un anillo enlazado por espixocaxbono de 3, 4 ó 5 miembros; este sistema de anillo bicíclico es i) completamente saturado de otra manera (cuando sea adecuado) que en el átomo de carbono sp2 de enlace; ii) contiene un grupo -N(Rc)- en el sistema de anillo (por lo menos dos átomos de caxbono lejos de la posición de enlace cuando el enlace sea por medio de un átomo de nitrógeno o un átomo de caxbono sp2) o un grupo -N(Rc)- en un sustituyente opcional (no adyacente a la posición de enlace) y es iii) sustituido opcionalmente además en un átomo de carbono de anillo disponible; o (TDb) un sistema de anillo bicíclico dee 7, 8 ó 9 miembxos (enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo o un átomo de carbono sp3 o sp2 de anillo) que contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno (y opcionalmente un heteroátomo de anillo O o S adicional) , la estructura contiene un puente de 1, 2 ó 3 átomos de carbono; este sistema de anillo bicíclico es i) completamente saturado de otra manera (cuando sea adecuado) que en el átomo de carbono sp2 de enlace; ii) contiene un heteroátomo de O o S, o un grupo -N(Rc)- (pox lo menos dos átomos de caxbono lejos de la posición de enlace cuando el enlace sea a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp2) o un grupo -N(Rc)- en un sustituyente opcional (no adyacente a la posición de enlace) y es iii) sustituido además opcionalmente en un átomo de carbono de anillo disponible; en donde Rc se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) : (Rcl) alquilo de C?-6 {sustituido opcionalmente por uno o más grupos alcanoilo de C?-4 (incluyendo disustitución germinal) y/o monosustituido opcionalmente por ciano, alcoxi de C?-4, triflurometilo, alcoxicarbonilo de C?-4, fenilo (sustituido opcionalmente igual que para AR definido más adelante en la presente), alquilo de C?-4S(0)q- (q es 0, 1 ó 2) ; o, en cualquiera menos el pximer átomo de carbono de la cadena alquilo de Ci-ß, sustituido opcionalmente por uno o más grupos (incluida la disustitución germinal) cada uno seleccionado independientemente de hidroxi y fluoro, y/o monosustituido opcionalmente por oxo, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?-4; Rw es hidxógeno o alquilo de C?_ 4 ] , alcanolamino de Ci-ß, alcoxicaxbonilamino de C1-4, N-alquilo de C?-4-N-alcanoilamino de Ci-ß, alquilo de C?-4S(0)pNH-o alquilo de C1-4S (O) p- (alquilo de C?_)N- (p es 1 ó 2)}; (Rc2) R13CO-, R13S02- o R13CS-en donde R13 se selecciona de (Rc2a) a (Rc2e) : (Rc2a) ARl, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CYl, CY2; (Rc2 ) hidrógeno, alcoxicarbonilo de C1-4, trifluorometilo, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C1-4; Rw es hidxógeno o alquilo de C1-4], etenilo, 2-alquiletenilo de C?_, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C1-4) etenilo, 2-nitxoetenilo, -2-nitxo-2- (alquilo de Ci- ) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de C1-4) etenilo, 2- (alcoxicaxbonilo de C1-4) etenilo, 2- (ARl) etenilo, 2- (AR2) etenilo, 2- (AR2a) etenilo; (Rc2c) alquilo de C1-10 {sustituido opcionalmente por uno o más grupos (incluida la disustitución germinal) cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi de C1-10, alcoxi de C1-4-alcoxi de C1-4, alcoxi de C?-4-alcoxi de C?-4-alcoxi de C1-4, alcanoilo de C1-4, fosforilo [-O-P(O) (OH) 2, y derivados de mono- y dialcoxi de C1-4 derivados del mismo] , fosfirilo [-0- P(OH)2 y derivados mono- y dialcoxi de C?-4 del mismo] y amino; y/o sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de fosfonato [fosfono, -P(0) (0H)2 y derivados mono- y dialcoxi de C?_4 del mismo], fosfinato [-P(OH)2 y derivados mono- y dialcoxi de C?_4 del mismo] , ciano, halo, txifluorometilo, alcoxicarbonilo de C1-4, alcoxi de C1-4-alcoxicarbonilo de C1-4, alcoxi de C?-4-alcoxi de C?_4-alcoxicarbonilo de C1-4, alquilamino de C1-4, dialquilamino de C1-4, alcanoilamino de C?_ß, alcoxicarbonilamino de C1-4, N-alquilo de O.-4-N-alcanoilamino de C?_6, alquilaminocarbonilo de C1-4, dialquilaminocarbonilo de C1-4, alquilo de C?-4S(0)pNH-, alquilo de C?-4S (O) p- (alquilo de C?-4)N-, fluoroalquilo de C?_ 4S (0) pNH-, fluoroalquilo de C1-4S (0)p (alquilo de C?-4)N-, alquilo de C?-4S(0)q- [el grupo alquilo de C1-4 de alquilo de C?-4S(0)q- siendo sustituido opcionalmente por un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi de C1-4, alcanoilo de C1-4, fosforilo [-0-P (O) (OH)2 y derivados mono- y dialcoxi de C1-4 del mismo], fosfirilo [-0-P(0H)2 y derivados mono- y dialcoxi de C1-4 del mismo] , amino, ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de C1-4, alcoxi de C?-4-alcoxicarbonilo de C1-4, alcoxi de C?-4-alcoxi de C?_4-alcoxicarbonilo de C1-4, carboxi, alquilamino de C1-4, dialquilamino de C1-4, alcanoilamino de C?_ ß, alcoxicarbonilamino de C1-4, N-alquilo de C1-4-N- alcanoilamino de C?_6, alquilaminocarbonilo de C1-4, dialquilaminocarbonilo de C1-4, alquilo de C?-4S(0)PNH-, alquilo de C?_4S (0)p- (alquilo de C?-4)N-, alquilo de Ci-4S(0)q-, AR1-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S(0)q- y también vexsíones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de gxupos que contienen AR2 y AR3], CYl, CY2, ARl, AR2, AR3, AR1-0-, AR2-0-, AR3-0-, ARI-S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S(0)q-, AR1-NH-, AR3-NH- (p es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2), y también vexsiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de AR2 de grupos que contienen AR2 y AR3}; (Rc2d) R1C(0) Oalquilo de C?-6, en donde R14 es ARl, AR2, alquilamino de C?_4 (el grupo alquilo de C?-4 es sustituido opcionalmente por alcoxicarbonilo de C1-4 o por carboxi) , benciloxialquilo de C?-4 o alquilo de C1-10 {sustituido opcionalmente como se definió para (Rc2c)}; (Rc2e) R150-, en donde R15 es bencilo, alquilo de Ci- 6 {sustiuido opcionalmente como se definió para (Rc2c)}, CYl, CY2 o AR2b; (Rc3) hidrógeno, ciano, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquilo de C1-4) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de Ci-4) etenilo, 2- (alcoxicarbonilo de C1-4) etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquilo de C1-4) etenilo, 2- (ARl) etenilo, 2- (AR2) etenilo, o de la fórmula (Rc3a) (Rc3a) en donde X00 es -OR17 , -SR17 , NHR17 y -N (R17 ) 2 ; en donde R17 es hidrógeno (cuando Xo0 es -NHR17 y - N(R17)2), y R17 es alquilo de C?-4, fenilo o AR2 (cuando X00 es -OR17, -SR17 y NHR17) ; y R16 es ciano, nitro, alquilsulfonilo de C?-, cicloalquilsulfonilo de C4-, fenilsulfonilo, alcanoilo de C?-4 y alcoxicarbonilo de C?-4; (Rc4) tritilo, ARl, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b; (Rc5) RdOC(Re)=CH(C=0)-, RfC (=0) C (=0) -, RgN=C(Rh)C(=0)- o RiNHC (Rj ) =CHC (=0) -, en donde Rd es alquilo de C?-6,' Re es hidrógeno o alquilo de C?-6, o Rd y Re forman juntos una cadena alquileno de C3-4; Rf es hidrógeno, alquilo de Ci-ß, hidroxialquilo de Ci-ß, alcoxi de Ci-ß-alquilo de C?_6, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?-4; Rw es hidrógneo o alquilo de C?-4], alcoxi de Ci-ß, alcoxi de C?_6-alcoxi de Ci-ß, hidroxialcoxi de C2-d, alquilamino de C1-4-alcoxi de C2-ß, dialquilamino de C?-4-alcoxi de C2-6; Rg es alquilo de Ci-ß, hidroxi o alcoxi de Ci-ß,' Rh es hidrógeno o alquilo de C?_ß,* Ri es hidrógeno, alquilo de C?_e, ARl, AR2, AR2a, AR2b Y Rj es hidrógeno o alquilo de Ci-ß; en donde ARl es un fenilo sustituido opcionalmente o naftilo sustituido opcionalmente; AR2 es un anillo hetexoarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros completamente saturado (es decir, con el máximo grado de insaturación) sustituido opcionalmente que contiene hasta cuatro hetexoátomos seleccionados independientemente de O, N y S (pero que no contiene ningún enlace O-O, O-S o S-S), y enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo, o un átomo de nitrógeno de anillo si el anillo no es cuatexnizado de esta manera; AR2a es una vexsión paxcialmente hidxogenada de AR2 (es decir, los sistemas AR2 que conservan cierto, pero no completo, grado de insatuxación) , enlazado pox medio de un átomo de carbono de anillo o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo si el anillo no es cuaternizado de esta manera; AR2b es una versión completamente hidrogenada de AR2 (es decir, los sistemas de AR2 que no tienen insaturación) , enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo; AR3 es un anillo hetexoarilo bicíclico de 8, 9 o 10 miembxos, completamente insaturado (es decix, con el máximo grado de insaturación) sustituido opcionalmente que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S (pexo que no contienen ningún enlace 0-0, 0-S o S-S) , y enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico; AR3a es una versión paxcialmente hidxogenada de AR3 (es decir, los sistemas AR3 conservan cierto, pero no completo, grado de insaturación) , enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo, o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo si el anillo no es cuaternizado de esta manera, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico; AR3b es una versión completamente hidrogenada de AR3 (es decir, los sistemas AR3 que no tienen insaturación) , enlazado pox medio de un átomo de carbono de anillo, o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo, en cada uno de los anillos que comprenden el sistema bicíclico; AR4 es un anillo heteroarilo tricíclico de 13 ó 14 miembros completamente insaturado (es decir, con el máximo grado de insatuxación) y sustituido opcionalmente que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S (pexo que no contiene enlaces 0-0, 0-S o S-S) , y enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico; AR4a es una versión parcialmente hidxogenada de AR4 (es decix, los sistemas AR4 conservan cierto, pero no completo, grado de insaturación) , enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo, o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de anillo si el anillo no es cuaternizado de esta manera, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema txicíclico; CYl es un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo sustituido opcionalmente; CY2 es un anillo ciclopentilo o ciciohexenilo sustituido opcionalmente.
2. El compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es Ql, en donde R2 y R3 son independientemente hidxógeno o fluoro; y los gxupos definidos en (TCa) a (TCc) se definen pox las fórmulas (TCl) a (TC4) : (TCl) (TC2) (K3) (TOO en donde en (TCl): >A3-B3- es >C(Rq) -CH(Rr) - y G es -O-, -S, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC2) : ml es 0, 1 ó 2; >A3-B3- es >C=C(Rr)- o >C(Rq)-CH(Rr)- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc) ; en donde en (TC3) : ml es 0, 1 6 2; >A3-B3- es >C (Rq) -CH(Rr) - (que no sea cuando Rq y Rr son ambos hidrógeno juntos) y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC4) : ni es 1 ó 2; ol es 1 ó 2 y ni + Ol = 2 ó 3; >A3-B3- es >C=C(Rx)- o >C (Rq) -CH (Rx) - o >N-CH2- y G es -0-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); Rp es hidrógeno, alquilo de C1-4 (que no es cuando esta sustitución se define por >A3- B3-) , hidroxi, alcoxi de C1-4 o alcanoiloxi de C1-4, en donde en (TCl), (TC2) y (TC4) ; ml, ni y ol son como se definió anteriormente en la presente; >A3-B3- es >N-CH2- y G es >C (R11) (R12) , >C=0, >C-alcoxi de C?_4, >C=N-OH, >C=N-alcoxi de C?-4, >C=N-NH-alquilo de C1-4, >C=N-N (alquilo de C?- )2 (los últimos dos grupos alquilo de C1- anteriores en G siendo sustituidos opcionalmente por hidroxi) o >C=N-N-CO-alcoxi de C?_ ; en donde > representa dos enlaces individuales; Rq es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo de C1-4 o alcanoiloxi de C?-4; Rr es (independientemente cuando sea adecuado) hidrógeno o alquilo de C1-4, R11 es hidrógeno, alquilo de C1-4, fluoroalquilo de C1-4, alquilo de C?_~tioalquilo de C1-4 o hidroxialquilo de C1-4 y R12 es -[C(Rr) (Rx) ]m2-N(Rx) (Rc) cuando m2 es 0, 1 ó 2; y, a diferencia de la sustitución de anillo definida por G, >A3B3- y Rp, cada sistema de anillo puede sustituirse opcionalmente además en un átomo de carbono no adyacente al enlace en >A3- por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-4, fluoroalquilo de C1-4 (incluyendo trifluorometilo), alquilo de C?-4-tioalquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, amino, aminoalquilo de C1-4, alcanoilamino de C1-4, alcanoilamino de C?-4-alquilo de C1-4, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_4, AR-oximetilo, AR-tiometilo, oxo (=0) (a diferencia de cuando G es >N-Rc y Rc es el gxupo (RC2) definido anteriormente en la pxesente) o seleccionado independientemente de Rc; y también hidroxi o halo (los dos últimos sustituyentes opcionales sólo cuando G es -O- o -S-) ; en donde AR es fenilo sustituido opcionalmente, fenilalquilo de C?_4 sustituido opcionalmente, naftilo sustituido opcionalmente, heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente; un sistema de anillo heteroarilo bicíclico 5/6 ó 6/6 sustituido opcionalmente, en el cual los sistemas de anillo heteroarilo bicíclicos pueden ser enlazados por medio de un átomo en cada uno de los anillos que comprenden al sistema bicíclico, y en donde tanto los sistemas de anillo heteroarilo mono- y bicíclicos están enlazados por medio de un átomo de carbono y pueden ser (paxcialmente) hidrogenados; y Rc se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) definidos en la reivindicación 1.
3. El compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque los sustituyentes opcionales en AR se seleccionan independientemente de halo, alquilo de C?-C, hidroxi, nitro, carbamoilo, alquilcaxbamoilo de C?_, dialquilcarba oilo de C1-4, ciano, trifluorometilo, txifluoxometoxi, amino, alquilamino de C1-4, dialquilamino de C1-4, alquilo de C?_S(0)q-, (q es 0, 1 ó 2) , caxboxi, alcoxicaxbonilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de O2-4, alcanoilo de C?-4, alcoxi de C?_4, alquilo de C1-4S (O) 2amino, alcanoilamino de C?~4, benzoilamino, benzoilo, fenilo (sustituido opcionalmente pox hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi de C1-4 o ciano) , furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidroxiiminoalquilo de C1-4, alcoxiimino de C?-4-alquilo de Ci-4, hidxoxialquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, nitroalquilo de C?-4, aminoalquilo de C1-4, cianoalquilo de C?_4, alcansulfonamido de C?_4, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de C1- y dialquilaminosulfonilo de C1-4.
4. El compuesto de la fórmula (I), o una sal faxmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los grupos definidos en (TCa) a (TCc) y (TCl) a (TC4) son definidos por las fóxmulas (TC5) a (TC11) : cíe») (rc?) (icio) (rai) Rc es como se definió en la reivindicación 1.
5. El compuesto de la fóxmula (IC) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éstex hidrolizable in vivo del mismo, de confoxmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque HET se describe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; Rpl y Rp2 son independientemente hidrógeno, AR-oximetilo o AR-tiometilo [en donde AR es fenilo, fenilalquilo de C?_4, naftilo, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol o tiofeno], alquilo de C1-4, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-4, hidroximetilo, alcoximetilo de C1-4 o carbamoilo, y Rep es ciano, pirimidin-2-ilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C1-4) etenilo, o Rep tiene la fórmula R10pCO-, R10pS02- o R10pCS-{en donde R10p es hidrógeno, alquilo de C1-5 [sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y amino, o monosustituido opcionalmente por alcoxi de C1-4, alquilo de d-S(0)q-alquilamino de C1-4, alcanoilo de C1-4, naftoxi, alcanoilamino de C2-6 o alquilo de C?_4S (O) pNH-, en donde p es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2], imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxaxol, isotiazol, tiazol, piridoimidazol, pirimidoimidazol, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinolina o naftiridina, o R10p tiene la fórmula RllpC (O) Oalquilo de C?_6, en donde Rllp es alquilo de C?-6}, o Rep tiene la fórmula RfC(=0) (=0)- en donde Fr es alcoxi de Ci
6. El compuesto de la fórmula (IC), o una sal faxmacéuticamente aceptable, o un éstex hidrolizable in vivo del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque HET es triazol o tetrazol.
7. El compuesto de confoxmidad con cualquiera de las xeivindicaciones 1 a 6, caxactexizado porque es: ( ( 5R) -3- (4- (1- (2-hidroxiacetil) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3, 5-difluorofenil)-5- (1,2, 3-triazol-1-ilmetil) oxazolidin-2-ona; (5J?) -3- (4- (1- ( (25) -dihidroxipropionil) -1, 2, 5, 6-tetxahidropixidin-4-il) -3, 5-difluoxofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona; (5J?) -3- (4- (1- (2-hidroxiacetil) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluoxofenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil) oxazolidin-2-ona; (5J?) -3- (4- (1- ( (25) -2, 3-dihidroxipropionil) -1,2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3-fluorofenil) -5- (1, 2, 3-triazol-l- ilmetil) oxazolidin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado poxque es: (5J?) -3- (3, 5-difluoro-4- (3, 6-dihidro-l, l-dioxo-2H-tiopixan-4-il) fenil) -5- (1,2, 3-triazol-l-ilmetil)oxazolidin-2-ona.
9. Un procdimiento paxa la pxepaxación del compuesto de la fóxmula (I), de confoxmidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo del mismo, caracterizado porque comprende las etapas de a) a d) : a) la modificación de un sustituyente o introducix un sustituyente en otxo compuesto de la fóxmula (I); b) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) : en donde Y es un gxupo desplazable (el cual se puede preformar, tal como cloro o mesilato, o generarse in si tu, por ejemplo bajo condiciones de Mitsunobu) con un compuesto de la fórmula (III) : HET (III) en donde HET es una forma de base libre HET-H o un anión HET formado a partir de la forma de base libre; o c) mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) : Q-Z (IV) en donde Z es un grupo isocianato, amina o uxetano con un epóxido de la fóxmula (V) : 00 d) paxa HET como 1,2, 3-triazole mediante la cicloadición por medio de la azida (en donde Y en (II) es azida) ; y posteriormente si es necesario: i) remover cualquier grupo protector; ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; iii) formar un éster hidrolizable in vi vo .
10. El compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque es para usarse como un medicamento.
11. El uso del compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo en la fabricación de un medicamento para usarse en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente.
12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de la fórmula (I) 0) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros N-enlazado, sustituido opcionalmente en un átomo de C por un grupo oxo o tioxo; y/o por 1 ó 2 grupos alquilo de C?- ," y/o en un átomo de nitrógeno disponible por alquilo de C?-; o HET es un anillo heteroarilo de 6 miembros N-enlazado que contiene hasta tres heteroátomos de nitrógeno en total, sustituido opcionalmente en un átomo de C como arriba; Q se selecciona de, por ejemplo, (Ql) (Ql) R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; T se selecciona de una gama de grupos, por ejemplo de la fórmula (TC5) en donde Rc es, por ejemplo, R13CO-, R13S02- o R13CS-; en donde R13 es, por ejemplo, alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente o R1C(0) Oalquilo de C?_6, en donde R14 es alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente; son útiles como agentes antibacterianos; y procedimientos para su fabricación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
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