CN1072222C - 以c－c键连接于4－8元杂环环的苯基噁唑烷酮 - Google Patents

以c－c键连接于4－8元杂环环的苯基噁唑烷酮 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中X是NR1、S(O)g或O；R1是H、选择地被一个或多个OH、CN或卤素取代的C1-6烷基、或R1是-(CH)h-芳基、-COR1-1、-COOR1-2、-CO-(CH)h-COR1-1、C1-6烷基磺酰基、SO2-(CH)h-芳基或-(CO)i-Het；R2是H、C1-6烷基、-(CH)h-芳基或卤素；R3和R4相同或不同，是H或卤素；R5是H、选择地被一个或多个卤素所取代的C1-12烷基、C3-12环烷基或C1-6烷氧基。该化合物可用作抗微生物剂。

Description

以C-C键连接于4-8元杂环环的苯基噁唑烷酮
                     本发明的背景技术
本发明涉及新的和有用的N-苯基噁唑烷酮化合物和它们的制备，更具体地是涉及其苯基噁唑烷酮部分以碳-碳键连接于各种含有氧、氮和硫的饱和、或部分饱和的4-8元杂环的N-苯基噁唑烷酮化合物。
该化合物用作抗微生物剂，可有效地抗多种人和动物的病原体，包括格兰氏阳性需氧菌如多种抗性的葡萄球菌和链球菌，以及厌氧生物体如拟杆菌(bacteroides)和梭菌(clostridia)属，和耐酸生物体如鸟结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)。因为本发明化合物对已知会造成人的AIDS感染的后一种生物体有效，所以特别有用。
公开的技术资料
Delalande的一系列专利申请(德温特摘要61219Y/35,67436R-B,84475A/47)公开了通过氮原子连接于苯基噁唑烷酮部分的饱和氮杂环。
法国专利(FR2500450 A1 820827)公开了连接于苯基噁唑烷酮的3-位的环己酮。
其它参考文献都是公开了连接于苯基噁唑烷酮的芳族杂环，包括欧洲专利公开0352 781 A2,USP 5,130,316,USP 5,254,577,USP 4,948,801和WO 9309103-A1，而在本发明中杂环是饱和或部分饱和的。
                          本发明的综述
本发明提供了新的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：其中X是
NR1,S(O)g，或O；R1是
a)H，
b)C1-6烷基，该烷基选择地被一个或多个OH、CN或卤素所取代，
c)-(CH2)h-芳基，
d)-COR1-1，
e)-COOR1-2，
f)-CO-(CH2)h-COR1-1，
g)SO2-C1-6烷基，
h)SO2-(CH2)h-芳基，
i)-(CO)i-杂环；R1-1是
a)H，
b)C1-6烷基，该烷基选择地被一个或多个OH、CN或卤素所取代，
c)-(CH2)h-芳基，或
d)-(CH2)h-OR1-3；R1-2是
a)C1-6烷基，该烷基选择地被一个或多个OH、CN或卤素所取代，
b)-(CH2)h-芳基，或
c)-(CH2)h-OR1-3；R1-3是
a)H，
b)C1-6烷基，
c)-(CH2)h-芳基，或
d)-CO(C1-6烷基)；R2是
a)H，
b)C1-6烷基，
c)-(CH2)h-芳基，或
d)卤素；R3和R4相同或不同，是
a)H，或
b)卤素；R5是
a)H，
b)C1-12烷基，该烷基选择地被一个或多个卤素所取代，
c)C3-12环烷基，
d)C1-6烷氧基；g是0、1或2；h是1、2、3或4；i是0或1；m是0、1、2、3、4或5；n是0、1、2、3、4或5；以及条件是m和n之和是1、2、3、4或5。
更具体地，本发明提供了式Ⅰ化合物，其中R1是H、氟乙基、氰基甲基、甲基磺酰基、甲酰基、羟基乙酰基、乙酰基、甲氧基乙酰基、苄氧基乙酰基、乙酰氧基乙酰基、二氯乙酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、3-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基、4-氧代戊酰基、2-吲哚羰基、5-异噁唑羰基、5-硝基-2-噻唑基、4-氧代-2-噻唑啉基和5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基。
R2是H、F或CH3；
R3和R4相同或不同，是H或F；和
R5是甲基或由一个或多个F或Cl取代的甲基。
本发明还提供了治疗患者微生物感染的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的式Ⅰ化合物。该化合物可以药物组合物的形式经口服、肠胃外或局部给药。优选的，该化合物可以每天大约0.1至大约100mg/kg体重的量给药。
本发明的详细描述
就本发明而言，术语“C1-6烷基”和术语“C1-12烷基”分别是指具有1-6或1-12个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基等等。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指具有1-6碳原子的直链或支链的烷基基团连接于SO2所形成的基团，例如甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基等。
术语“C3-12环烷基”是指3-12个碳原子形成的环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“C1-4烷氧基”和术语“C1-6烷氧基”分别是指具有1-4或1-6个碳原子的直链或支链的烷基基团连接于氧所形成的基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
术语“芳基”是指苯基、吡啶基或萘基部分，它们可由一个或多个F、Cl、Br、CN、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫烷基选择取代。
术语“杂环”是指含有一个或多个氧、氮和硫的5-10元杂环环所形成的基团，例如吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、2-喹啉基、3-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹噁啉基、1-(2,3-二氮杂萘)基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、4,5-二氢噁唑基、1,2,3-oxathiole、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-吲哚基、3-吲哚基、3-吲唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、苯并异噻唑、苯并异噁唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1,2,3-噁噻唑-1-氧化物、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-氧代-1,3,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3,4-四唑-5-基、5-噁唑基、1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、1-四唑基、1-吲哚基、1-吲唑基、2-异吲哚基、7-氧代-2-异吲哚基、1-嘌呤基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,3,4-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基,或5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1,2,3,4-噻三唑、1,2,4-二噻唑。这些之中每一部分可被适当的取代。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明可以药用的盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、2-羟乙基磺酸盐、富马酸盐等。这些盐可以是水合物形式。
在Ⅰ式的结构表达式中杂环环上的虚线表示该键可以是单键或者是双键。在虚线是双键的情况下就不存在R2基团了。
在本发明优选的N-苯基噁唑烷酮化合物的实施方案中，X基团优选NR1、SO2或氧。
氮原子上的R1取代基可以用本领域熟练技术人员已知的合成方法由可以买到的试剂引入。
优选的R1基团是H、氟乙基、氰基甲基、甲基磺酰基、甲酰基、羟基乙酰基、乙酰基、甲氧基乙酰基、苄氧基乙酰基、乙酰氧基乙酰基、二氯乙酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、3-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基、4-氧代戊酰基、2-吲哚羰基、5-异噁唑羰基、5-硝基-2-噻唑基、4-氧代-2-噻唑啉基或5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基。最优选的R1基团是甲酰基、、甲氧羰基或羟基乙酰基。
当杂环环是饱和衍生物时，优选的R2基团是氢、氟或甲基。
优选的R3和R4取代基各自是氢或氟。
优选的R5取代基是甲基。
在此系列中最优选的化合物可制成在噁唑烷酮环的C5位按照Cahn-Ingold-Prelog符号表示的具有(S)构型的光学纯的对映体。通过各种不对称合成中的一种方法可制备光学纯的物质。例如，在CHART B中用适当的碱处理中间体化合物12，接着加入(R)缩水甘油基丁酸酯，得到相应的光学纯形式的噁唑烷酮与所需要的在噁唑烷酮环5-位上的(S)构型。由于其作为抗菌剂的药物活性，这些化合物中(S)对映体是优选的，但是外消旋的变体也可以如纯(S)对映体一样的方式使用，不同的是要达到相同的抗菌效果需要的二倍的外消旋材料。
CHART A说明了具有含氮杂环的式(Ⅰ)化合物的制备方法。如CHART A所述可用关键的中间体1通过本领域熟练技术人员已知的反应制备该衍生物，例如酰化得到2和3，接着去保护2得到2’，烷基化得到5(取代基包括羟基、硝基、卤素、芳基和磺酰基；结构5还包括具有杂原子核的产物)，磺酰化得到6，以及烷氧酰基化得到4。
制备富含高对映体形式的、具有含氮4元杂环的中间体化合物1的方法在CHART B中说明。第一步是在适当的碱如氢化钠或碳酸钾存在下，于-10℃至100℃温度范围内用氰基乙酸乙酯处理结构7，接着用烷基卤化物或甲苯磺酸盐进行烷基化得到腈衍生物8。然后在适当的催化剂如钯-碳、W-2阮内镍或铂-硫化碳存在下，在适当的溶剂如乙酸乙酯、THF、甲醇或它们的混合物之中进行催化氢化将腈衍生物8还原，得到氨基苯胺9，将其用适当的碱，优选用甲基或乙基的格利雅试剂进行处理得到内酰胺10。用适当的还原剂如LAH或硼烷还原10给出氮杂环丁烷11，使其在-10℃至100℃温度范围内与氯甲酸苄基酯反应得到相应的氨基甲酸苄基酯衍生物12。在适当的溶剂如THF中，于-78℃至-40℃的温度范围内用正丁基锂处理12，接着再滴加可买到的(R)-缩水甘油基丁酸酯，可得到在噁唑烷酮的5-位富含对映体形式的相应的噁唑烷酮13。如CHART B所示，在三乙胺或吡啶存在下将化合物13用烷基或芳基磺酰氯进行处理可转化成烷基或芳基磺酸酯14(其中R’是C1-4烷基或是取代或未取代的苯基)。然后，在质子惰性偶极溶剂如DMF或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，于50℃至90℃温度范围内，用任选的催化剂如18-冠醚-6为催化剂，用碱金属叠氮化物如叠氮化钠或钾处理产物磺酸酯14，得到叠氮衍生物。在钯、铂或镍催化剂存在下，在适当的溶剂如乙酸乙酯、THF或甲醇中，氢化还原叠氮衍生物得到相应的胺15。另外，用氨饱和的适当溶剂如甲醇和/或THF处理14，于封管加热混合物至100℃也可制备胺15，反应进行数小时，如40-70小时。然后，在碱如吡啶或三乙胺存在下，于-40℃至40℃的温度范围内用酰氯或酸酐酰化胺15，得到N-酰基噁唑烷酮16。最后，在贵金属催化剂如钯-碳或氢氧化钯-碳存在下催化氢化16得到氮杂环丁烷17。CHART A说明可以用氮杂环丁烷17制备本发明的衍生化合物。
下面的具有4-元含氮杂环的式(Ⅰ)化合物可直接用例如CHART A和CHART B所述的方法制备：
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄酯基)-(3-甲基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羧基甲基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲氧基乙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；5
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(二氯乙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(3-甲氧基丙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(3-羟基丙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(4-氧代戊酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-乙酰基-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(2-氟乙基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(氰基甲基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(5-硝基-2-噻唑基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲磺酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄氧基乙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羟基乙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
制备富含高对映体形式的，其中R2是H的、具有含氮4元杂环的中间体化合物1的第二种方法在CHART C中说明。第一步包括在适当的碱如仲丁基锂存在下，在适当的溶剂如THF之中，于-40℃至-78℃温度范围内使结构18与保护的苯胺19进行反应，得到化合物20。于0℃至25℃温度范围内使20与氯甲酸苄基酯反应得到21，使其进一步于25℃至100℃温度范围内进行反应，得到化合物22。在适当的溶剂如二氯甲烷之中，于10℃至40℃温度范围内用过量的三乙基甲硅烷和三氟乙酸处理22得到化合物23。其余制备结构17的合成步骤与CHART B所述的方法类似。
下面的具有4-元含氮杂环的式(Ⅰ)化合物可直接用例如CHART A和CHART C所述的方法制备：
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄酯基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羧基甲基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
CHART D说明制备具有5元含氮杂环的中间体化合物1的方法。如CHART D所示，第一步包括使乙烯基三丁基锡(市场购买)和化合物25偶合。化合物25可按照PCT/US92/08267和PCT/US93/09589所述的方法制备。在钯催化剂存在下进行偶合得到化合物26。反应在高温下进行几小时，如回流5-8小时。然后，化合物26用N-苄基-N-(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲胺(由市场购买的原料按文献的方法制备)和三氟乙酸于适当溶剂中的溶液处理得到27，反应进行几小时，如8-17小时。然后在贵金属催化剂如钯-碳或氢氧化钯-碳存在下催化氢化除去27的N-苄基基团得到28。按CHART A所示，化合物28可用于制备本发明的衍生化合物。按照类似的方法并作一些非关键性变化，但是取代有不同乙烯基三丁基锡烷基的结构24的衍生物，一系列其它的杂环衍生物化合物26可如实施例80的说明得到。
CHART E说明制备具有5元含氮杂环的中间体化合物1的另一方法。如CHART E所示，用二甲基丙二酸酯(市场购买)进行7的亲核芳族取代得到加成物29，反应在适当的溶剂如THF之中，于-100℃至60℃温度范围内进行。用本领域熟练技术人员已知的反应很容易使化合物29烷基化得到腈30。在钯、铂或镍催化剂存在下，在适当的溶剂如甲醇中催化还原使硝基和腈都转化成胺，通过伴随的分子内环化得到内酰胺31。然后，内酰胺31脱羧得到32。在适当的溶剂如THF或乙醚中，用适当的还原剂如氢化铝锂或硼烷使其还原得到化合物33。其余制备结构34的合成步骤与CHART B所述的方法类似。
下面具有5-元含氮杂环的式(Ⅰ)化合物可直接用例如CHART A、CHART D和CHART E所述的方法制备：
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羟基乙酰基)-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-3-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-吡咯烷羧酸甲酯。
按照CHART D描述的制备化合物26和制备非关键性变体但取代了结构24的6-(三丁基锡烷基)3,4-二氢-2H-二氢吡喃的一般方法，制备了下述化合物：
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
CHART F说明了以高富含对映体形式制备含硫原子、氧原子、砜基或亚砜基的5-元杂环的式(Ⅰ)化合物的方法，化合物中的R3和R4是卤素。如CHART F所示，在适当的碱如仲丁基锂存在下，在适当的溶剂如THF之中，于-40℃至-78℃的温度范围内使结构35(其中X是O或S)与保护的苯胺19进行反应，得到化合物36。化合物36于0℃至25℃与氯甲酸苄基酯反应得到化合物37。接着进行本领域熟练技术人员已知的消除反应得到区域异构体38和39的混合物。按照CHART B的一般方法可得到化合物40和41的混合物。当X是S时，硫基团可在适当的溶剂如水和丙酮的混合物之中被适当的氧化剂如N-甲基吗啉N-氧化物和四氧化锇或在适当溶剂如水和甲醇混合物中用NaIO4氧化，分别得到相应的砜或亚砜。需要时，可在适当催化剂和适当溶剂存在下用催化氢化法还原杂环上的双键。另外，当X是O、SO或SO2时，40和41的区域异构体混合物可如实施例68和69所述用色谱法分离。
下面的含硫原子、氧原子、砜基或亚砜基的5元杂环的的式(Ⅰ)化合物可用例如CHART F说明的方法直接制备：
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(二氢噻吩-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(2,5-二氢-1-氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(4,5-二氢-1-氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(2,5-二氢-1,1-二氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4,5-二氢-1,1-二氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
CHART G说明了制备含氮原子、硫原子、氧原子、砜基或亚砜基的6-元杂环化合物的方法，化合物中的R3和R4是氢。如CHART G所示，第一步包括使结构42和43(其中X是O、S或N)缩合制备化合物44。在X是氧原子的情况下，氨基应该用适当的保护基团如苄酯基(CBz)保护起来，在合成得到化合物46或47(其中X是NH)之后再选择性除去保护基团，它们可如CHART A所述用于制备本发明的衍生化合物。42和43得到反应在适当的锂碱如正丁基锂存在下，在适当的溶剂如THF之中，于-78℃至-40℃的温度范围内进行。后续的本领域熟练技术人员已知的消除反应可得到化合物45。其余制备化合物46的合成步骤与CHART B所述的方法类似。需要时，可用催化氢化法还原杂环上的双键得到47；和当X是硫原子时，可按照上述CHART F描述的方法将硫原子氧化成为相应的砜和亚砜。
CHART H说明了制备其中R3和R4是卤素的6-元杂环化合物的方法。如CHART H所示，在适当的碱如仲丁基锂存在下，在适当的溶剂如THF之中，于-40℃至-78℃的温度范围内使结构48(其中X是O、S或NR，和R是适当的保护基团)与保护的苯胺19进行反应，接着加入氯化锌和适当的催化剂如四(三苯膦)合钯继续回流反应得到化合物49。在X是氮的情况下，可选择的将结构49于此处还原成为饱和衍生物，或者将结构49通过本领域熟练技术人员已知的反应酰化得到结构50。其余制备化合物51的合成步骤与CHART B所述的方法类似。当X是硫原子时，结构51的硫基团可如上所述氧化成相应的砜或亚砜。此外，当X是O、NR或SO2时，可在适当催化剂和适当溶剂存在下用催化氢化法还原结构51得到饱和的衍生物52。如上所述，当X是氮原子时，在制备反应期间将氨基用适当的保护基团保护起来。在此情况下，优选的保护基团是1,1-二甲基乙基氨基甲酸酯(BOC)。在合成之后，消除保护基团，得到化合物可如CHARTA所述用于制备本发明的衍生化合物。
下面的含氮原子、硫原子、氧原子、砜基或亚砜基的6-元杂环式(Ⅰ)化合物可用例如CHARTA、CHART G和CHART H说明的方法直接制备：
(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯；
(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(苄氧基)乙酰基]-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(苄氧基)乙酰基]-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(苄氧基)乙酰基]-4-哌啶基]-3,5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-4-哌啶基]-3,5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(吲哚-2-羰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(异噁唑-5-羰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸甲酯；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2-二氯乙酰基)氨基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯；
(S)-(-)-2,2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-2,2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(乙酰氧基)乙酰基]-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-2,2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(羟基乙酰基)-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(乙酰氧基)乙酰基]-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[四氢-2H-吡喃-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S,S-二氧化物；
(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S,S-二氧化物；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[四氢-2H-吡喃-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S,S-二氧化物；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S-氧化物；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S-氧化物；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S,S-二氧化物；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-氧代-2-噻唑啉基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
CHART I说明了制备高富含对映体形式的部分饱和6-元含氮杂环中间体1化合物的方法。如CHART I所示，第一步包括使结构53和结构54偶合生成化合物55和56。结构53的三氟磺酸酯基可在双键的任意一侧，两侧都很容易由相应的可在市场买到的酮制备。结构54可按照PCT/US92/08267和PCT/US93/09589所述的方法制备。反应可在适当的催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下进行几天，如1-5天。通过用碘代三甲基甲硅烷处理除去55的氨基保护基可得到相应的化合物57和58。化合物57和58可如CHART A所述用于制备本发明的衍生化合物。
按照上述一般方法并作一些非关键性的变化但是用7-或8元环取代了结构53的6-元环的化合物，可制备高富含对映体形式的、具有7或8元含氮杂环的化合物。它们的制备在实施例75-79中进一步详细说明。
下面的式(Ⅰ)化合物可用例如CHART A和CHART I说明的方法直接制备：
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-氧代-2噻唑啉基)-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸甲酯；
(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸甲酯；
(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-5,6-二氢-2H-吡啶-3-基]-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-5,6-二氢-2H-吡啶3-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-2,3,4,7-四氢-1H-吖庚因-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[-4-[1-(羟基乙酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吖庚因-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-2,3,6,7-四氢-1H-吖庚因-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[-4-[1-(羟基乙酰基)-2,3,6,7-四氢-1H-吖庚因-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(5S)-(-)-N-[[3-[-4-[1-(羟基乙酰基)六氢-1H-吖庚因-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
CHART J说明了制备高富含对映体形式的部分饱和6-元含氮杂环中间体1化合物的第二种方法。如CHART J所示，使结构59和保护的苯胺19反应得到结构60。接着进行酰化反应得到结构61，使其用适当的酸处理得到62和63的混合物。如实施例72和73所述用色谱法可分离区域异构体。然后通过用碘代三甲基甲硅烷处理除去保护基可得到化合物64和57，它们可如CHART A所述用于制备本发明的衍生化合物。使用结构59的4-酮异构体可提供制备结构58的另一途径。另外，在适当的溶剂如二氯甲烷中和使用适当的试剂如二乙氨基硫三氟化物可使结构61或其4-异构体的羟基基团被氟原子取代。在此情况下不进行结构61的消除步骤。此取代反应在实施例74中进一步详细说明。
下面的式(Ⅰ)化合物可用例如CHART A和CHART J说明的方法直接制备。
(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3,4-二氢-2H-吡啶-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；或
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-甲酰基-4-氟-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
这些化合物用于治疗人和其它温血动物的微生物感染，可经肠胃外和口服给药。
本发明的药物组合物可用标准的和常规的技术将本发明的式(Ⅰ)化合物与固体或液体的药学上可接受的载体结合而制备，并且其中还可选择地结合有药学上可接受的助剂和赋形剂。固体形式的组合外包括粉剂、片剂、粉分散的颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。固体载体是至少具有下述一种功能的物质：稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、片剂的崩解剂和胶囊罐装剂。惰性固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、、滑石、糖、乳糖、果胶、葡聚糖、淀粉、明胶、纤维材料、、低熔点石蜡、可可脂等等。液体形式的组合物包括溶液、悬浮液和乳液。例如本发明化合物溶于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇系列溶剂可提供的溶液，其中可选择地含有适当的常规着色剂、香味剂、稳定剂和增稠剂。
优选的，用常规技术可提供单位剂量形式的药物组合物，其中含有有效量或适量的活性组分，即本发明的式(Ⅰ)化合物。
药物组合物和其单位剂量形式中活性组分，即本发明的式(Ⅰ)化合物的量可根据特定的施用方式、具体化合物的效力和所需浓度进行大范围的变化和调整。一般来说，活性成分的量可在组合外重量的0.5％至90％范围内变化。
在治疗，或抗温血动物细菌感染的治疗应用中，本发明化合物或其药物组合物以一定剂量经口服和/或肠胃外给药，该剂量是在治疗中使动物体内所达到和保持的活性成分浓度，即量或血液水平能够达到抗菌效果。一般来说，活性成分的这个抗菌剂有效剂量在大约0.1至大约100，更优选在大约3.0至大约50mg/kg体重/天的范围内。可以理解的是此剂量可根据患者的需要，需治疗的细菌感染的程度，和所施用的特定化合物而变化。可以理解的还有，为了快速达到所要求的血液水平，给药的起始剂量可以超过上述较高的剂量，或者起始剂量也可以小于最小值，然后在治疗过程中根据具体情况逐步增加日剂量。如果需要，日剂量可分成多次剂量给药，例如每天2-4次。
按照本发明的式(Ⅰ)化合物可经肠胃外给药，即是注射，例如静脉注射或其他肠胃外给药的途径。肠胃外给药的药物组合物通常含有药用量的本发明的式(Ⅰ)化合物或溶于药用液体载体的可溶性盐(酸加成盐或碱盐)，液体载体例如注射用水和能够提供适当等渗缓冲溶液的缓冲液，例如pH值大约为3.5-6的缓冲液。适当的缓冲剂包括例如正磷酸三钠盐、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸，和一些有代表性的缓冲剂。按照本发明的式(Ⅰ)化合物通常以足够的量溶解在载体中以提供药用注射浓度的溶液，其浓度在大约1mg/ml至大约400mg/ml。将得到的液体药物组合物又药后达到上述抗菌有效剂量。按照本发明的式(Ⅰ)化合物以和固体和液体剂量形式口服给药更为有利。
用Murine Assay方法进行抗菌活性的体内试验。给数组雄性小鼠(每组6只18-20g的小鼠)经腹膜内注射细菌，该细菌是在使用前解冻并悬浮于于4％啤酒酵母(金黄色葡萄球菌)一起溶解于脑心浸液，或悬浮于脑心浸液(链球菌属)。在传染后1小时和5小时时每种药物以6种剂量浓度经插管口服或皮下注射途径给药进行抗菌处理。每天观察存活率共观察6天。以死亡率为基础用概率分析法计算ED50值。将本发明化合物与作为对照的已知抗菌剂万古霉素和U-100592进行比较。参见the 35th InterscienceConference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy中展示的“Uplohn Oxazolidnone Antibacterial Agent”。数据列于表1和表2。                                           表1
实施例编号No.     ED50(mg/kg)     万古霉素ED50(mg/kg)
    3     5.00     3.00
    4     ＞20.00     3.10
    5     3.60     1.30
    6     ＞20.00     5.00
    10     20.00     2.00
    11     ＞20.00     2.90
    12     20.00     2.00
    13     ＞10.00     1.50
    16     17.00     3.60
    19     6.80     1.80
    21     ＞20.00     1.80
    22     2.30     2.40
    23     ＞20.00     1.60
    24     ＞20.00     1.90
    28     15.30     1.90
    29     5.00     1.90
    33     10.60     1.60
    34     6.30     1.60
    37     8.70     1.80
    39     3.00     1.80
    40     1.00     1.80
    44     5.00     0.90
    47     7.10     1.90
                                               表2
实施例编号No.     ED50(mg/kg) U-100 592 ED50(mg/kg)
    45     2.80     2.10
    46     7.90     2.30
    48     17.50     2.10
    49     2.40     2.10
    50     2.20     2.90
    51     2.80     5.20
    52     4.00     2.30
    53     ＞20.00     2.30
    54     6.60     2.90
    55     2.30     2.50
    56     4.40     2.70
    57     6.20     2.70
    59     4.2     4.40
    60     3.1     4.40
    61     6.10     2.70
    62     12.0     2.40
    63     4.90     4.60
64 4.60 2.90
    67     13.3     6.0
    68(a)     3.50     3.50
    69(a)     10.0     7.80
    71     13.4     4.40
    74     10.3     4.40
    76     ＞20     3.50
    78     6.0     3.20
    83     7.50     4.10
    84     6.50     4.10
为了更充分地说明本发明的限制和实施方式，列举下面的实验实施例。
                     实施例1(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄酯基)-(3-甲基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-
              氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步骤1：1-氰基-1-(4-硝基-2-氟苯基)丙酸乙酯
在装备有磁力搅拌棒和加液漏斗的经火焰干燥的1升三颈圆底烧瓶中加入6.40g氢化钠(0.160mol,60％油悬浮液)，接着用戊烷(3×40ml)洗涤和在house真空下干燥。把氢化物悬浮于100ml四氢呋喃，冷却至0℃，用氰基乙酸乙酯(8.6ml,0.080mol)的150ml THF溶液处理15分钟，同时放出气体。将得到的烯醇酯奶状溶液搅拌5分钟，然后用3,4-二氟硝基苯(Ⅰ)(8.8ml,0.080mol)的150ml THF溶液处理，立即变成橙色。除去冷却浴，将反应混合物于50℃温热18小时。把红色的悬浮液冷却至室温和依次用100g碘甲烷(0.72mol)、3.3g碳酸钾(0.24mol)和100ml丙酮处理。将直观看来是未变化的溶液再于60℃温热16小时。把褐色悬浮液冷却至室温，用CELITE塞过滤，真空浓缩滤液。得到的残余物用500ml水稀释，并用乙酸乙酯(500ml)萃取二次。合并的有机相用盐水(300ml)洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到21.39g棕色油。此粗制产物用LC在850g(230-400)硅胶上纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到18.14g(100％)标题化合物，为可自发结晶的黄色油。mp 56.0-57.0℃；Rf 0.34(20％乙酸乙酯/己烷)；IR(纯)1752,1534,1423,1355,1248,1239,1213,1099,811,741cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(m,1H，芳族),8.03(dd,1H,J=2.3Hz,J=10.4Hz，芳族),7.80(dd,1H,J=7.6Hz,J=8.6Hz，芳族),4.33(m,2H,O-CH2),2.04(s,3H,CH3),1.28(t,3H,J=7.2Hz,O-CH2-CH3).HRMS C12H11N2O4F1+H1计算值：267.0781.测定值：267.0799.步骤2：1-氨基甲基-1-(4-氨基-2-氟苯基)丙酸乙酯
将1-氰基-1-(4-硝基-2-氟苯基)丙酸乙酯(17.9g,67.3mmol)的无水乙醇(500ml)溶液用阮内镍(30.9g,50％水中的浆液)处理，并在帕尔仪中氢化17小时(30psi H2，室温)。然后，反应混合物用Celite过滤(乙醇重复洗涤)和真空浓缩(热喷雾器，高真空)。得到标题化合物，为金色浆液(15.6g,97％)。此物质采用色谱法在硅胶上纯化，用15％甲醇/乙酸乙酯洗脱，一般可不经纯化直接用于下一步骤：Rf0.32(15％,MeOH/EtOAc)；1H NMR(CDCl3)δ7.00(t,J=8.5,1H，芳族),6.45(dd,J=8.2,2.3,1H，芳族),6.36(dd,J=13.1,2.4，芳族),4.18(q,J=7.0,3H,-CH2CH3),3.76(br s,2H,NH2),3.06(dd,J=18.2,13.8,2H,CH2N),1.52(s,3H,CCH3),1.21(t,J=7.1,2H,-CH2CH3)；IR(液体)1722,1634,1513,1445,1305,1283,1243,1172,1132,845cm-1；HRMS:(C12H17F1N2O2)计算值：240.1274；测定值：240.1293.步骤3：3-甲基-3-(4-氨基-2-氟苯基)-氮杂环丁酮
用注射器把1-氨基乙基-1-(4-氨基-2-氟苯基)丙酸乙酯(2.1g,8.7mmol)的THF(50ml)溶液缓慢加入冷却的(0℃)甲基溴化镁溶液(15ml 3M乙醚溶液，45mmol，用100ml THF稀释)溶液中。加入完成时，将注射器用另外的THF(2×12ml)洗涤。除去冷却浴，将米色溶液在室温下搅拌3小时，然后将其倾入饱和氯化铵溶液(aq.，大约500ml)中，真空除去挥发物。得到的水相用叔丁基甲基醚萃取三次，合并的有机相用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤，和浓缩，得到1.4g黄色浆液。用乙酸乙酯萃取水相得到另外的190mg粗制产物。合并如此得到的粗制产物，采用色谱法在硅胶上纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(1.0g,60％)，为浅黄色固体。
mp 125-127℃:Rf 0.21(50％EtOAc/己烷)；1H NMR(CDCl3)δ7.46(t,J=8.3,1H，芳族),6.43-6.35(m,2H，芳族),5.77(br s,1H,NH),3.75(br s,2H,NH2),3.54(dd,J=5.5,2.4,1H,CH2),3.45(d,J=5.5,1H,CH2),1.64(s,3H,CH3)；IR(mull)3439,3342,3236,1738,1635,1516,1441,1210,1146,631cm-1；元素分析C10H11F1N2O2；计算值：C,61.84,H,5.71,N,14.43.测定值：C,62.13,H,5.81,N,14.36.步骤4：3-(4-氨基-2-氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷
在装备有机械搅拌器、回流冷凝管和加液漏斗的经火焰干燥的2升三颈圆底烧瓶中加入300ml四氢呋喃和350ml 1M氢化铝锂(0.35mol)，接着冷却至0℃。此溶液用9.85g 3-甲基-3-(4-氨基-2-氟苯基)-2-氮杂环丁酮(0.051mol)的210ml THF溶液处理，同时放出气体。除去冷却浴，回流加热进行反应快速形成白色沉淀，20分钟后，将直观看来是未变化的溶液冷却至室温，依次加入13ml水、12ml 5M氢氧化钠和47ml水使反应停止。得到的粘稠胶状悬浮液用1升乙酸乙酯稀释，用CELITE塞过滤，浓缩和高真空干燥，得到9.82g标题化合物，为浅橙色浆液。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.78(t,1H,J=8.5Hz，芳族),6.37(m,2H，芳族),4.06(d,2H,J=8.2 Hz,N-CH2as),3.81(bs,3H,NHs),3.58(d,2H,J=8.2Hz,N-CH2bs),1.65(s,3H,CH3)。步骤5：N-苄酯基-(3-N-苄酯基-3-氟苯胺-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷
在装备有磁力搅拌棒和加液漏斗的500ml圆底烧瓶中加入85ml水、38.4g碳酸氢钠(0.46mol)和9.82g 3-(4-氨基-2-氟苯基)-3-甲基-氮杂环丁烷(理论值0.051mol)的165ml丙酮溶液处理，将得到的橙色悬浮液冷却至0℃，并用43ml氯甲酸苄基酯(0.30mol)处理，放出气体并反应成为浅黄色。除去冷却浴，反应混合物于室温搅拌65小时。TLC说明反应没有完全消耗掉原料苯胺，再加入12.8g碳酸氢钠(0.15mol)和14ml氯甲酸苄基酯(0.10mol)，又放出气体。2小时后，反应混合物用350ml饱和碳酸氢钠溶液稀释和用乙酸乙酯(300ml)萃取三次。合并的有机相用水(200ml)洗涤一次，用盐水(200ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤，和浓缩，得到29.86g浅黄色油。此粗制产物用LC在850g(230-400)硅胶上纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到11.67g(51％)标题化合物，为浅黄色固体。Rf 0.18(25％乙酸乙酯/己烷)；IR(纯)1735,1707,1693,1600,1534,1455,1424,1414,1221,1081cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(m,11H，芳族),6.96(m,3H，芳族&NH),5.19(s,2H,Ph-CH2),5.09(s,2H,Ph-CH2),4.30(d,2H,J=8.2Hz,N-CH2as),4.00(d,2H,J=8.4Hz,N-CH2bs),1.59(s,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)160.4(d,JCF=245Hz),156.6,153.0,138.1(d,JCF=11Hz),136.5,135.7,128.6,128.4,128.2,127.9,127.8,127.5,127.0,126.9,113.9,106.6(d,JCF=27Hz),67.1,66.6,60.8,60.2,36.1,28.2；元素分析C26H25N2O4F1：计算值：C,69.63；H,5.62；N,6.25.测定值：C,69.37；H,5.69；N,5.87。步骤6(R)(-)-N-苄酯基-3-甲基-3-[2-氟-4-[5-羟甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮杂环丁烷
在装备有磁力搅拌棒的500ml圆底烧瓶中含有11.48g N-苄酯基-(3-N-苄酯基-3-氟苯胺-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷(25.6mmol)，加入100ml四氢呋喃(新蒸馏的)，冷却至-78℃。将此浅黄色均相溶液用16.6ml正丁基锂(26.6mmol)处理，颜色稍变深。将此氨基甲酸盐离子搅拌30分钟，降低温度后接着用3.8ml R-缩水甘油丁酸酯(26.6mmol)，没有可观察到的变化。除去冷却浴，将反应混合物于室温温热16小时。橙色不透明的溶液用200ml饱和氯化铵溶液稀释和用乙酸乙酯(250ml)萃取二次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤一次，用盐水(300ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤，和浓缩，得到15.72g标题化合物，为橙色油。此粗制产物用LC在530g(230-400)硅胶上纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6.79g(64％)浅黄色无定形固体。Rf 0.28(80％乙酸乙酯/己烷)；[α]D-35°(c 0.8967,me甲醇)；IR(纯)1754,1708,1516,1454,1429,1415,1358,1228,1194,1076cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(dd,1H,J=2.2Hz,J=13.0Hz，芳族),7.33(m,5H，芳族),7.19(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.5Hz，芳族),7.03(t,1H,J=8.7Hz，芳族),5.09(s,2H,Ph-CH2),4.73(m,1H，次甲基),4.30(d,2H,J=8.2Hz,Ph-C-CH2as),3.97(m,5H,Ph-C-CH2bs,Ph-N-CH2s,HO-CH2a),3.73(m,1H,HO-CH2b),2.80(t,1H,J=6.3Hz,HO),1.60(s,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)160.2(d,JCF=246Hz),156.5,154.2,138.0(d,JCF=11Hz),136.3,128.2,128.1,127.8,127.7,126.9(d,JCF=7Hz),113.1(d,JCF=3Hz),106.2(JCF=27Hz),72.6,66.5,62.4,60.1,46.0,35.9,28.0；Melt solvate=3.8％乙酸乙酯；元素分析：C22H23N2O5F1加3.8％乙酸乙酯计算值：C,63.41；H,5.73；N,6.50.测定值：C,63.15；H,5.52；N,6.58.HRMS计算值：C22H23N2O5F1：415.1169.测定值：415.1674.步骤7(R)(-)-N-苄酯基-3-甲基-3-[2-氟-4-[5-羟甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮杂环丁烷methone sulfuride酯
在装备有磁力搅拌棒的500ml圆底烧瓶中含有6.55g(R)(-)-N-苄酯基-3-甲基-3-[2-氟-4-[5-羟甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮杂环丁烷(15.3mmol)，加入150ml二氯甲烷，冷却至0℃。将此浅黄色均相溶液依次用3.2ml正丁基锂(23.0mmol)和1.4ml甲磺酰氯(18.4mmol)进行处理，没有可观察到的变化。除去冷却浴，将反应混合物于室温温热1小时。将直观看来是未变化的溶液用100ml 0.5N盐酸稀释，震荡，分离各层，酸层用二氯甲烷(100ml)萃取一次。合并的有机相用盐水(75ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤，和浓缩，得到7.68g(100％)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
Rf 0.40(80％乙酸乙酯/己烷)；IR(mull)1758,1703,1516,1418,1358,1337,1230,1176,1075,965cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(dd,1H,J=2.2Hz,J=12.8Hz，芳族),7.33(m,5H，芳族),7.17(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.5Hz，芳族),7.06(t,1H,J=8.5Hz，芳族),5.10(s,2H,Ph-CH2),4.92(m,1H，次甲基),4.50(dd,1H,J=3.6Hz,J=11.7Hz,MsO-CH2a),4.42(dd,1H,J=4.1Hz,J=11.7Hz,MsO-CH2b),4.31(d,2H,J=8.1Hz,Ph-C-CH2as),4.13(t,1H,J=9.2Hz,Ph-N-CH2a),4.00(d,1H,J=8.5Hz,Ph-C-CH2bs),3.94(dd,1H,J=6.2Hz,J=9.2 Hz,Ph-N-CH2b),3.10(s,3H,S-CH3),1.62(s,3H,C-CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)160.3(d,JCF=247Hz),156.5,153.3,137.6(d,JCF=11Hz),136.4,129.0,128.8,128.3,127.9,127.8,127.3,127.2(d,JCF=6Hz),113.3(d,JCF=3Hz),106.5(d,JCF=28Hz),69.4,67.8,66.6,60.4,46.2,37.7,36.1,28.1；元素分析C23H5N2O7F1S1：计算值：C,56.09；H,5.12；N,5.69.测定值：C,55.76；H,5.17；N,5.61.步骤8(R)(-)-N-苄酯基-3-甲基-3-[2-氟-4-[5-氨基乙基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮杂环丁烷
在装备有磁力搅拌棒的两支经烘箱干燥的100ml封管相等地装入7.50g(R)(-)-N-苄酯基-3-甲基-3-[2-氟-4-[5-羟甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮杂环丁烷methone sulfuride酯(15.2mmol)的75ml甲醇和75ml四氢呋喃(新蒸馏的)溶液，将此浅黄色均相溶液用氨气饱和10分钟，差不多变成无色，用聚四氟乙烯螺丝帽封口，于100℃加热64小时。合并和浓缩反应混合物，得到粗制黄色泡末状标题化合物。步骤9(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄酯基)-(3-甲基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按如下方法制备标题化合物：将(R)(-)-N-苄酯基-3-甲基-3-[2-氟-4-[5-氨基甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮杂环丁烷用220ml二氯甲烷稀释，冷却至0℃，依次用3.7ml吡啶(46mmol)和1.8ml乙酸酐(19mmol)进行处理，没有可观察到的变化。除去冷却浴，将反应混合物于室温温热16小时。将直观看来是未变化的溶液浓缩成黄色泡末，再用50ml二氯甲烷稀释，和过滤除去不溶解的沉淀。滤液用LC在340g(230-400)硅胶上纯化，用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到5.85g(84％)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄酯基)-(3-甲基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，为无色玻璃状固体。Rf0.24(2.5％甲醇/乙酸乙酯)；
[α]D-19°(c 0.9971,Ⅱ甲醇)；IR(mull)1754,1706,1676,1516,1430,1415,1357,1227,1194,1075cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(dd,1H,J=2.1Hz,J=12.9Hz，芳族c),7.33(m,5H，芳族),7.13(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.5Hz，芳族),7.04(t,1H,J=8.5Hz，芳族),6.56(bt,1H,J=6.2Hz,NH),5.10(s,2H,Ph-CH2),4.79(m,1H，次甲基),4.30(d,2H,J=8.2 Hz,Ph-C-CH2as),4.01(m,3H,Ph-C-CH2bs,Ph-N-CH2a),3.78(dd,1H,J=6.7Hz,J=9.1Hz,Ph-N-CH2b),3.64(m,2H,NH-CH2s),2.02(s,3H,O=C-CH3),1.60,(s,3H,Ph-C-CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)171.2,160.3(d,JCF=246Hz),156.6,154.2,137.9(d,JCF=11Hz),136.5,128.9(d,JCF=14Hz),128.4,127.9,127.2(d,JCF=7Hz),113.2(d,JCF=2Hz),106.4(d,JCF=28Hz),72.0,66.6,60.7,60.3,47.3,41.7,36.1,28.1,22.9；元素分析C24H26N3O5F1：计算值：C,63.29；H,5.75；N,9.23.测定值：C,62.98；H,5.96；N,8.98.
                               实施例2(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在500ml帕尔烧瓶中加入5.83g(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄酯基)-(3-甲基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(12.8mmol)的100ml甲醇溶液和1.17g 10％钯-碳。将黑色的悬浮液放置于40psi氢的条件下震荡4小时，使压力维持在28psi的常量。由氢化器上取下帕尔烧瓶，通过CILITE过滤反应混合物，浓缩后得到4.05g(99％)灰白色无定形固体。取1.00g一份此产物用LC在100g(230-400)硅胶上纯化，用2∶17∶83的NH4OH/甲醇/二氯甲烷洗脱，得到776mg标题化合物，为无色玻璃状固体。Rf0.26(2∶17∶83 NH4OH/甲醇/二氯甲烷)；[α]D-23°(c0.9015，甲醇)；IR(mull)1752,1662,1630,1554,1515,1483,1435,1412,1227,1194cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(dd,1H,J=2.2Hz,J=12.8Hz，芳族),7.12(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.5Hz，芳族),6.99(t,1H,J=8.6Hz，芳族),6.33(bt,1H,J=6Hz,O=C-NH),4.78(m,1H，次甲基),4.04(m,3H,Ph-C-CH2as,Ph-N-CH2a),3.78(dd,1H,J=6.8Hz,J=9.1Hz,Ph-N-CH2b),3.66(m,2H,NH-CH2s),3.56(d,2H,J=7.8Hz,Ph-C-CH2bs),2.40(bs,1H,NH),2.02(s,3H,O=C-CH3),1.67(s,3H,Ph-C-CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)171.2,160.0(d,JCF=246 Hz),154.2,137.3(d,JCF=11Hz),130.8(d,JCF=15Hz),126.9(d,JCF=7Hz),113.2,106.3(d,JCF=27Hz),71.9,58.0,47.3,41.7,40.5,27.3,22.9；K.F.Water=0.89％；元素分析C16H20N3O3F1含0.89％水计算值：C,59.27；H,6.32；N,12.96.测定值：C,59.07；H,6.45；N,12.89.HRMS计算值：C16H20N3O3+H1：计算值：322.1567.测定值：322.1569.
                                 实施例3(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羧基甲基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-
                    氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在装备有磁力搅拌棒的经烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中装入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)、8ml二氯甲烷并冷却至0℃。将无色，但是不太透明的溶液用0.16ml三乙胺(1.1mmol)和70μl氯甲酸甲酯(0.90mmol)进行处理，反应混合物变成澄清溶液。除去冷却浴，将反应混合物于室温温热2小时。将直观看来是未变化的溶液用30ml二氯甲烷稀释，用水(20ml)洗涤一次，用盐水(15ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到267mg白色泡末。此粗制产物用LC在18g(230-400)硅胶上纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到219mg(77％)标题化合物白色泡未。Rf0.30(5％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-21°(c1.0194，甲醇)；IR(mull)1755,1706,1676,1631,1517,1394,1227,1208,1195,1076cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(dd,1H,J=2.2Hz,J=12.9Hz，芳族),7.14(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.5Hz，芳族),7.05(t,1H,J=8.6Hz，芳族),6.35(bt,1H,J=6Hz,NH),4.80(m,1H，次甲基),4.28(d,2H,J=8.2Hz,CO2-N-CH2as),4.04(t,1H,J=9.0Hz,Ph-N-CH2a),3.97(d,2H,J=8.4Hz,CO2-N-CH2bs),3.77(dd,1H,J=6.7Hz,J=9.1Hz,Ph-N-CH2b),3.68(m,5H,NH-CH2s,OCH3),2.03(s,3H,O=C-CH3),1.61(s,3H,Ph-C-CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)170.9,160.2(d,JCF=246Hz),157.1,154.0,137.8(d,JCF=11Hz),128.5(d,JCF=15Hz),127.0(d,JCF=7Hz),113.1(d,JCF=3Hz),106.3(d,JCF=27Hz),71.8,60.4,52.1,47.2,41.7,35.9,28.0,22.9；K.F.Water=1.19％；元素分析C18H22N3O5F1加1.19％水计算值：C,56.31:H,5.91；N,10.94.测定值：C,56.27；H,5.93；N,10.93.
                     实施例4(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲氧基乙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-
          苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在装备有磁力搅拌棒的经烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中装入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[-3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)、8ml二氯甲烷并冷却至0℃。将无色，但是不太透明的溶液用0.16ml三乙胺(1.1mmol)和85μl甲氧基乙酰氯(0.90mmol)进行处理，有烟雾散开。除去冷却浴，将反应混合物于室温温热2小时。将澄清的无色溶液用25ml二氯甲烷稀释，用水(15ml)洗涤一次，盐水(15ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到294mg白色泡末。此粗制产物用LC在27g(230-400)硅胶上纯化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到240mg(81％)标题化合物，为无定形固体。Rf 0.23(7％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-20°(c 0.9736,
甲醇)；IR(mull)1754,1662,1654,1632,1517,1437,1412,1226,1194,1122 cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(dd,1H,J=2.1Hz,J=13.0Hz，芳族),7.15(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.5Hz，芳族),7.07(t,1H,J=8.5Hz，芳族),6.47(bt,1H,J=6Hz,NH),4.80(m,1H，次甲基),4.51(d,1H,J=9.0Hz,Ph-C-CH2a),4.35(d,1H,J=9.7Hz,Ph-C-CH2b),4.25(d,1H,J=9.2Hz,Ph-C-CH2a),4.05(m,4H,O=C-CH2s,Ph-C-CH2b,Ph-N-CH2a),3.66(m,1H,Ph-N-CH2b),3.66(m,2H,NH-CH2s),2.03(s,3H,O=C-CH3),1.63(s,3H,Ph-C-CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)171.2,169.7,160.4(d,JCF=246Hz),154.2,138.2(d,JCF=11Hz),128.4(d,JCF=14Hz),127.3(d,JCF=6Hz),113.4,106.6(d,JCF=28Hz),72.1,71.5,62.4,59.5,59.2,47.5,41.9,36.9,28.3,23.1；KF.Water=2.03％；元素分析：C19H24N3O5F1.加2.03％水计算值：C,56.83；H,6.25:N,10.47.Found:C,56.99；H,6.34；N,10.49.HRMS Calcd forC19H24N3O5F1：计算值：394.1778.测定值：394.1784.
                    实施例5(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-
               氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在装备有磁力搅拌棒的经烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中装入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)、8ml二氯甲烷并冷却至0℃。将无色，但是不太透明的溶液用0.16ml三乙胺(1.1mmol)和73μl甲酸乙酯(0.90mmol)进行处理，没有可观察到的变化。除去冷却浴，将反应混合物于室温温热16小时。TLC分析澄清的溶液说明(S)-N-[[3-[3-氟甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺没有完全消耗掉。将反应混合物再用0.14ml甲酸乙酯(1.8mmol)和8.0ml 1N氢氧化钠在剧烈搅拌下处理5分钟。反应物用10ml水稀释和用二氯甲烷(25ml)萃取二次，合并的有机相用水(20ml)洗涤一次，盐水(20ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到253mg白色泡末。此粗制产物用LC在18g(230-400)硅胶上纯化，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到145mg(55％)标题化合物，为白色无定形固体。Rf 0.25(7％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-20°(c 0.9949，甲醇)；IR(mull)1754,1666,1631,1548,1516,1478,1433,1414,1227,1195cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H,CHO),7.47(dd,1H,J=2.0Hz,J=13.0Hz，芳族),7.16(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.5Hz，芳族),7.07(t,1H,J=8.6Hz，芳族),6.33(bt,1H,J=6Hz,NH),4.80(m,1H，次甲基),4.42(d,1H,J=8.2Hz,Ph-C-CH2a),4.30(d,1H,J=9.9Hz,Ph-C-CH2b),4.15(d,1H,J=8.3Hz,Ph-C-CH2a),4.05(m,2H,Ph-C-CH2b,Ph-N-CH2a),3.79(dd,1H,J=6.8Hz,J=9.1Hz,Ph-N-CH2b),3.67(m,2H,NH-CH2s),2.03(s,3H,O=C-CH3),1.64(s,3H,Ph-C-CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)171.1,162.3,160.3(d,JCF=246Hz),154.1,138.2(d,JCF=11Hz),127.9(d,JCF=14Hz),127.1(d,JCF=6Hz),113.3,106.4(d,JCF=27Hz),71.9,59.6,58.2,47.3,41.7,37.6,28.0,23.0；HRMS Calcdfor C17H20N3O4F1：计算值：349.1438.测定值：349.1444.
                                实施例6(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(二氯乙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-
                  氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在装备有磁力搅拌棒的经烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中装入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)、8ml二氯甲烷并冷却至0℃。将无色，但是不太透明的溶液用0.16ml三乙胺(1.1mmol)和87μl二氯乙酰氯(0.90mmol)进行处理，有烟雾散开。除去冷却浴，将反应混合物于室温温热3小时。将澄清的无色溶液用15ml水稀释和用二氯甲烷(25ml)萃取二次，合并的有机相用盐水(15ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到353mg棕色泡末。此粗制产物用LC在25g(230-400)硅胶上纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到243mg(75％)标题化合物，为灰白色无定形固体。Rf0.26(5％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-18°(c 0.9862,1甲醇)；IR(mull)1752,1666,1631,1545,1517,1440,1412,1288,1227,1193 cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(dd,1H,J=2.1Hz,J=13.0Hz，芳族c),7.18(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.5Hz，芳族),7.08(t,1H,J=8.6Hz，芳族),6.52(bt,1H,J=6.1Hz,NH),4.81(m,1H，次甲基),4.70(d,1H,J=8.9Hz,Ph-C-CH2a),4.48(d,1H,J=9.1Hz,Ph-C-CH2b),4.41(d,1H,J=10.1Hz,Ph-C-CH2a),4.13(d,1H,J=10.0Hz,Ph-C-CH2b),4.06(t,1H,J=9.0Hz,Ph-N-CH2a),3.79(dd,1H,J 6.7Hz,J=9.1Hz,Ph-N-CH2b),3.67(m,2H,NH-CH2s),2.03(s,3H,O=C-CH3),1.67(s,3H,Ph-C-CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)171.3,163.1,160.3(d,JCF=246Hz),154.2,138.4(d,JCF=11Hz),127.6(d,JCF=15Hz),127.1(d,JCF=6Hz),113.4,106.6(d,JCF=27Hz),72.1,64.6,63.1,60.3,47.4,41.8,36.9,28.2,23.0；K.F.Water=1.3％元素分析C18H20N3O4F1Cl2加1.3％水计算值：C,49.36；H,4.75；N,9.60.测定值：C,48.97；H,4.80；N.5.53.HRMSC18H20N3O4F1Cl2：计算值：432.0893.测定值：432.0900.
                                    实施例7(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(3-甲氧基丙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-
                    苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在装备有磁力搅拌棒的经烘箱干燥的10ml圆底烧瓶中装入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)、4ml二氯甲烷、81μl3-甲氧基丙酸(0.83mmol)、0.13ml新蒸馏的氰基膦酸二乙酯(0.83mmol)并冷却至0℃。将无色溶液用0.11ml三乙胺(0.78mmol)进行处理，变成带粉红色的。除去冷却浴，将反应混合物于室温温热66小时。将棕红色溶液用20ml二氯甲烷稀释和用水(15ml)洗涤一次，盐水(15ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到297mg红色泡末。此粗制产物用LC在18g(230-400)硅胶上纯化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到216mg灰白色无定形固体。1H NMR表明此产品被10％的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺所污染，在含有10滴浓盐酸的30ml四氢呋喃中通过用22mg 10％钯-碳进行催化氢化可将其除去。得到的粗制产物用13g(230-400)硅胶再色谱纯化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到135mg(总产率44％)标题化合物，为灰白色无定形固体。Rf0.23(7％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-19°(c0.8324,甲醇mol)；IR(mull)1755,1644,1630,1548,1516,1440,1410,1226,1192,1115cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(dd,1H,J=2.0Hz,J=12.9Hz，芳族),7.15(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.5Hz，芳族),7.07(t,1H,J=8.5Hz，芳族),6.29(bt,1H,J=6Hz,NH),4.80(m,1H，次甲基),4.42(d,1H,J=8.0,Ph-C-CH2a),4.30(d,1H,J=9.6Hz,Ph-C-CH2b),4.15(d,1H,J=8.2Hz,Ph-C-CH2a),4.04(m,2H,Ph-C-CH2b,Ph-N-CH2a),3.79(dd,1H,J=6.7Hz,J=9.1Hz,Ph-N-CH2b),3.67(m,4H,NH-CH2s,O-CH2s),3.34(s,3H,OCH3),2.36(qrt,2H,J=6.2Hz,O-(CH2)-CH2s),2.03(s,3H,O=C-CH3),1.61(s,3H,Ph-C-CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)171.5,171.1,162.5(d,JCF=246 Hz),154.2,138.1(d,JCF=11Hz),128.5(d,JCF=15Hz),127.3(d,JCF=6Hz),113.4,106.5(d,JCF=28Hz),72.0,68.4,61.6,58.9,47.5,41.9,35.6,32.2,28.6,23.1；HRMS C20H26N3O5F1：计算值：407.1856.测定值：407.1855.
                        实施例8(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(3-羟基丙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-
           苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基l-乙酰胺
在装备有磁力搅拌器的10ml回收烧瓶中装入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)和1.5ml水并冷却至0℃。将无色,但是不太透明的溶液用52μl β-丙内酯(0.75mmol)进行处理，没有可观察到的变化。除去冷却浴，将反应混合物于室温温热2小时。将直观看来无变化的反应混合物用10ml盐水稀释和用二氯甲烷(20ml)萃取二次，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到232mg灰白色泡末。此粗制产物用LC在17g(230-400)硅胶上纯化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到178mg(60％)标题化合物，为白色无定形固体。Rf0.30(10％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-19°(c 0.9248，甲醇)；IR(mull)3288,1754,1630,1554,1517,1436,1412,1289,1227,1193cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(dd,1H,J=2.1Hz,J=13.0Hz，芳族),7.14(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.5Hz，芳族),7.07(t,1H,J=8.6Hz，芳族),6.55(bt,1H,J=6Hz,NH),4.81(m,1H，次甲基),4.41(d,1H,J=8.3,Ph-C-CH2a),4.32(d,1H,J=9.6Hz,Ph-C-CH2b),4.12(d,1H,J=8.4Hz,Ph-C-CH2a),4.05(m,2H,Ph-C-CH2b,Ph-N-CH2a),3.88(bs,2H,HO-CH2s),3.80(dd,1H,J=6.8Hz,J=9.1Hz,Ph-N-CH2b),3.67(m,2H,NH-CH2s),3.46(bs,1H,HO),2.37(qrt,2H,J=5.6Hz,HO-(CH2)-CH2s),2.03(s,3H,O=C-CH3),1.63(s,3H,Ph-C-CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)172.8,171.2,160.3(d,JCF=246Hz),154.1,138.1(d,JCF=11Hz),128.0(d,JCF=14Hz),127.1(d,JCF=6Hz),113.3,106.5(d,JCF=27Hz),72.0,61.4,58.8,58.3,47.3,41.8,35.7,32.9,28.2,23.0；HRMSC19H24N3O5F1：计算值：394.1778.测定值：394.1788.
                           实施例9(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(4-氧代戊酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-
                苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在装备有磁力搅拌棒的经烘箱干燥的10ml圆底烧瓶中装入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)、4ml二氯甲烷、100μl 4-氧代戊酸(0.98mmol)、216mg EDC·HCl(1.13mmol)和18mg二甲氨基吡啶(0.15mmol)并冷却至0℃。将无色溶液用0.31ml三乙胺(2.25mmol)处理，变成淡黄色。除去冷却浴，将反应混合物于室温温热16小时。将直观看来无变化的溶液用用20ml盐水稀释和用二氯甲烷(25ml)萃取二次，合并的有机相用饱和碳酸氢钠(20ml)洗涤一次，盐水(15ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到332mg浅黄色浆液。此粗制产物用LC在20g(230-400)硅胶上纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到256mg灰白色无定形固体。1H NMR表明此产品被8％的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺所污染，在含有10滴浓盐酸的30ml四氢呋喃中用26mg 10％钯-碳进行催化氢化可将其除去。得到的粗制产物用15g(230-400)硅胶再色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到116mg(总产率37％)标题化合物，为白色无定形固体。Rf 0.16(5％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-19°(c 0.9205，
甲醇)；m(mull)1754,1716,1631,1548,1517,1440,1411,1227,1193,1166cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(dd,1H,J=2.1Hz,J=13.0Hz，芳族),7.15(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.5Hz，芳族),7.07(t,1H,J=8.5Hz，芳族),6.32(bt,1H,J=6Hz,NH),4.80(m,1H，次甲基),4.46(d,1H,J=8.1,Ph-C-CH2a),4.27(d,1H,J=9.4Hz,Ph-C-CH2b),4.19(d,1H,J=8.3Hz,Ph-C-CH2a),4.01(m,2H,Ph-C-CH2b,Ph-N-CH2a),3.79(dd,1H,J=6.8Hz,J=9.1Hz,Ph-N-CH2b),3.68(m,2H,NH-CH2s),2.80(t,2H,J=6.5Hz,CH3CO-CH2s),2.35(m,2H,N-CO-CH2),2.19(s,3H,(CH2)-CO-CH3),2.03(s,3H,NCO-CH3),1.63(s,3H,Ph-C-CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)207.3,172.0,170.9,160.5(d,JCF=246Hz),153.9,137.8(d,JCF=11Hz),128.2(d,JCF=14Hz),127.0(d,JCF=6 Hz),113.1,106.2(d,JCF=28Hz),71.7,61.3,58.6,47.1,41.6,37.6,35.5,29.7,28.0,24.6,22.8；K.F.Water=1.67％.元素分析C21H26N3O5F1加1.67％水计算值：C,59.13；H,6.33；N,9.85.测定值：C,59.04；H,6.38；N,9.80.HRMS计算值：C21H26N3O5F1：计算值：419.1856.测定值：419.1854.
                              实施例10(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-乙酰基-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代
                     -5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在装备有磁力搅拌棒和经烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中装入75mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.23mmol)和5ml二氯甲烷并冷却至0℃。将无色，但是不太透明的溶液用49μl三乙胺(0.35mmol)和20μl乙酰氯(0.28mmol)，溶液变成淡黄色。除去冷却浴，将反应混合物于室温温热3小时。将澄清的黄色溶液用10ml水稀释和用二氯甲烷(20ml)萃取二次，合并的有机相用盐水(15ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到96mg灰白色泡末。将此粗制产物与28900-RLH-017合并，并用LC在10g(230-400)硅胶上纯化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到143mg标题化合物，为白色无定形固体。Rf0.24(7％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-21°(c 0.9238,甲醇)；IR(mull)1754,1646,1631,1552,1517,1435,1413,1288,1227,1193cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(dd,1H,J=2.1Hz,J=13.1Hz，芳族),7.14(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.6Hz，芳族),7.07(t,1H,J=8.5Hz，芳族),6.40(bt,1H,J=6Hz,NH),4.80(m,1H，次甲基),4.39(d,1H,J=7.9Hz,Ph-C-CH2a),4.30(d,1H,J=9.5Hz,Ph-C-CH2b),4.11(d,1H,J=8.2 Hz,Ph-C-CH2a),4.02(m,2H,Ph-C-CH2b,Ph-N-CH2a),3.79(dd,1H,J=6.8Hz,J=9.1Hz,Ph-N-CH2b),3.66(m,2H,NH-CH2s),2.03(s,3H,HNCO-CH3),1.90(s,3H,NCO-CH3),1.62(s,3H,Ph-C-CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)171.0,170.8,160.3(d,JCF=246Hz),154.0,138.0(d,JCF=11Hz),128.2(d,JCF=14Hz),127.1(d,JCF=6Hz),113.2,106.3(d,JCF=27Hz),71.8,61.7,58.7,47.3,41.7,35.2,28.1,22.9,18.6；K.F.
水=1.83％.元素分析C18H22N3O4F1J3O4F1加1.83％水计算值：C,58.41；H,6.20；N,11.35.测定值：C,58.43；H,6.45；N,11.27.HRMS C18H22N3O4F1：计算值：363.1594.测定值：363.1585.
                              实施例11(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(2-氟乙基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-
氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在装备有磁力搅拌棒和回流冷凝管并经烘箱干燥的10ml回收烧瓶中装入262mg 2-氟-1-甲苯磺酰基乙醇(1.2mmol)、321mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(1.0mmol)、7.0ml乙腈和415mg粉末状的碳酸钾(3.0mmol)。将得到的白色悬浮液加热回流16小时。将直观看来无变化的反应混合物冷却至室温，真空除去挥发物，得到的残余物用20ml水稀释和用二氯甲烷(20ml)萃取二次，合并的有机相用盐水(20ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到394mg浅褐色浆液。将此粗制产物用LC在19g(230-400)硅胶上纯化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到250mg(71％)标题化合物，为淡桃红色无定形固体。Rf0.30(7％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-21°(c0.95445，甲醇)；m(mull)1753,1660,1630,1550,1515,1481,1435,1411,1225,1195cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(dd,1H,J=2.2Hz,J=12.7Hz，芳族),7.11(dd,1H,J=2.3Hz,J=8.5Hz，芳族),6.98(t,1H,J=8.6Hz，芳族),6.23(bt,1H,J=6Hz,NH),4.79(m,1H，亚甲基),4.47(dt,2H,J=4.8Hz,JHF=47.4Hz,F-CH2),4.04(t,1H,J=9.0Hz,Ph-N-CH2a),3.77(dd,1H,J=6.8Hz,J=9.2Hz,Ph-N-CH2b),3.66(m,4H,HN-CH2s,N-CH2as),3.34(d,2H,J=7.2Hz,N-CH2bs),2.75(dt,2H,J=4.9Hz,JHF=28.2Hz,F-CH2-CH2),2.03(s,3H,O=C-CH3),1.64(s,3H,Ph-C-CH3)；13C NMR(75 MHz,CDCl3)170.8,159.9(d,JCF=245Hz),153.9,137.0(d,JCF=11Hz),131.1(d,JCF=16Hz),127.0(d,JCF=7Hz),113.2(d,JCF=3Hz),106.2(d,JCF=28Hz),82.6(d,JCF=166Hz),71.7,66.0,58.5(d,JCF=19Hz),47.2,41.6,36.8.27.1,22.8；K.F.Water=1.05％；Anal.元素分析C18H3N3O3F2加1.66％水计算值：C,57.87；H,6.39；N,11.25.测定值：C,57.67；H,6.43；N,11.18.HRMS C18H3N3O3F2：计算值：368.1786.测定值：368.1789.
                              实施例12(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(氰基甲基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-
                   氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在装备有磁力搅拌棒和回流冷凝管并经烘箱干燥的10ml回收烧瓶中装入321mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(1.0mmol)、7.0ml乙腈、76μl氯乙腈(1.2mmol)和415mg粉末状的碳酸钾(3.0mmol)。将得到的白色悬浮液加热回流，很快变暗成为棕色。20分钟后TLC指出(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺差不多已经被完全消耗，反应于室温搅拌16小时。将直观看来无变化的反应混合物冷却至室温，真空除去挥发物，得到的残余物用20ml水稀释和用二氯甲烷(20ml)萃取二次，合并的有机相用盐水(20ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到340mg黄色泡沫。将此粗制产物用LC在24g(230-400)硅胶上纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到271mg(75％)标题化合物，为白色无定形固体。Rf 0.30(5％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-22°(c0.9252，甲醇)；IR(mull)1752,1661,1631,1546,1516,1480,1434,1412,1227,1195cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(dd,1H,J=2.3Hz,J=12.8Hz，芳族),7.13(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.5Hz，芳族),6.99(t,1H,J=8.6Hz，芳族),6.30(bt,1H,J=6Hz,NH),4.79(m,1H,methine),4.03(t,1H,J=9.0Hz,Ph-N-CH2a),3.77(dd,1H,J=6.8Hz,J=9.1Hz,Ph-N-CH2b),3.66(m,2H,HN-CH2s),3.55(s,4H,N-CH2s),3.49(s,2H,NC-CH2),2.02(s,3H,O=C-CH3),1.64(s,3H,Ph-C-CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)；171.1,159.9(d,JCF=246Hz),154.1,137.4(d,JCF=11Hz),129.7(d,JCF=15Hz),126.9(d,JCF=7Hz),114.8,113.3,106.2(d,JCF=28Hz),71.8,63.3,47.2,43.9,41.6,36.5,26.9,22.8；K.F.Water=1.42％；Anal.元素分析C18H21N4O3F1加1.42％水计算值：C,59.14；H,5.95；N,15.33.测定值：C,58.96；H,5.88；N,15.33.HRMS C18H21N4O3F1：计算值：360.1598.测定值：360.1610.
                            实施例13(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(5-硝基-2-噻唑基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-
               苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在装备有磁力搅拌棒和经烘箱干燥的10ml圆底烧瓶中装入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)、4ml二甲亚砜和188mg 2-溴-5-硝基噻唑。将此均相溶液用207mg粉末状的碳酸钾(1.5mmol)处理，并于室温搅拌16小时。将暗褐色悬浮液用40ml二氯甲烷稀释和用水(3×15ml)洗涤，再用盐水(15ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到282mg橙色泡末。此粗制产物用LC在18g(230-400)硅胶上纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到191mg(56％)标题化合物黄色固体。该物料用乙酸乙酯/己烷重结晶得88mg黄色固体，mp 182-185℃；Rf 0.29(5％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-20°(c 0.4062,DMSO)；IR(mull)1747,1771,1572,1517,1498,1475,1439,1282,1228,1199,cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(dd,1H,J=2.1Hz,J=13.1Hz，芳族),7.20(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.5Hz，芳族),7.12(t,1H,J=8.5Hz，芳族),4.79(m,1H，次甲基),4.51(d,2H,J=8.9,Ph-C-CH2s),4.24(d,2H,J=9.4Hz,Ph-C-CH2s),4.07(t,1H,J=9.0Hz,Ph-N-CH2a),3.79(dd,1H,J=7.0Hz,J=9.5Hz,Ph-N-CH2b),3.62(m,2H,NH-CH2s),2.01(s,3H,O=C-CH3),1.75(s,3H,Ph-C-CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)201.0,171.9,171.8,160.1(d,JCF=247Hz),154.6,145.5,138.4(d,JCF=11Hz),127.1,126.9(d,JCF=6Hz),113.5,106.5(d,JCF=27Hz),72.2,64.0,47.4,41.7,38.1,28.0,22.4；K.F.Water=0.59％.元素分析dcdfor C19H20N5O5F1S1加0.59％水计算值：C,50.48；H,4.53；N,15.49.测定值：C,50.26；H,4.69；N,15.29.
                          实施例14(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲磺酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-
            氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在装备有磁力搅拌棒和经烘箱干燥的15ml圆底烧瓶中装入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)和8ml二氯甲烷，冷却至0℃。将无色，但是不太透明的溶液用0.16ml三乙胺(1.1mmol)和70μl甲磺酰氯(0.90mmol)进行处理，没有可观察到的变化。除去冷却浴，将反应混合物于室温温热3小时。将澄清溶液浓缩为无色浆液。粗制产物用LC在18g(230-400)硅胶上纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到234mg(78％)标题化合物白色泡末。Rf 0.30(5％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-9°(c 0.9701，甲醇；IR(mull)1753,1664,1631,1517,1436,1412,1333,1228,1194,1151cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(dd,1H,J=2.2Hz,J=13.0Hz，芳族),7.16(m,1H,ar芳族),7.00(t,1H,J=8.6Hz，芳族),6.30(bt,1H,J=6Hz,NH),4.80(m,1H，次甲基),4.24(d,2H,J=7.4Hz,Ms-N-CH2as),4.05(t,1H,J=9.0Hz,Ph-N-CH2a),3.88(d,2H,J=7.6Hz,Ms-N-CH2bs),3.79(m,1H,Ph-N-CH2b),3.66(m,2H,NH-CH2s),2.87(s,3H,S-CH3),2.03(s,3H,O=C-CH3),1.68(s,3H,Ph-C-CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)171.2,160.2(d,JCF=246Hz),154.2,138.3(d,JCF=11Hz),128.2(d,JCF=15Hz),126.9(d,JCF=6Hz),113.5(d,JCF=3Hz),106.5(d,JCF=28Hz),72.0,60.8,47.4,41.8,36.2,35.0,27.4,23.1；熔融溶剂化物=0.3％乙酸乙酯；K.F.水计算值=1.05％；Anal.-Calcdfor C17H22N3O5F1S1加0.3％乙酸乙酯和1.05％水计算值：C,50.59；H,5.62；N,10.38.测定值：C,50.50；H,5.81；N,10.29.HRMS Calcd forC17H22N3O5F1S1：计算值：400.1342.测定值：400.1352.
                       实施例15(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄氧基乙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-
              苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在装备有磁力搅拌棒和经烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中装入313mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.97mmol)和10ml二氯甲烷，冷却至0℃。将无色，但是不太透明的溶液用0.27ml三乙胺(2.0mmol)和0.23ml苄氧基乙酰氯(1.5mmol)进行处理，反应混合物变得澄清和成为浅黄色。除去冷却浴，将反应混合物于室温温热16小时。将直观看来无变化的反应混合物用15ml饱和碳酸氢钠溶液稀释和用二氯甲烷(20ml)萃取二次，合并的有机相用15ml盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到521mg浅黄色泡沫。将此粗制产物用LC在27g(230-400)硅胶上纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到370mg(81％)标题化合物，为白色泡沫。Rf0.29(10％甲醇/二氯甲烷)；
[α]D-17°(c 0.9516，甲醇)；IR(mull)1754,1654,1631,1548,1516,1438,1411,1226,1193,1122cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(dd,1H,J=2.2Hz,J=13.0Hz，芳旋),7.33(m,5H，芳族),7.15(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.5Hz，芳族),7.04(t,1H,J=8.6Hz，芳族),6.42(bt,1H,J=6Hz,NH),4.79(m,1H，次甲基),4.57(s,2H,Ph-CH2),4.50(d,1H,J=9.0Hz,Ph-C-CH2a),4.33(d,1H,J=9.7Hz,Ph-C-CH2b),4.23(d,1H,J=9.2Hz,Ph-C-CH2b),4.04(m,4H,Ph-C-CH2a,O-CH2,Ph-N-CH2a),3.79(dd,1H,J=6.8Hz,J=9.0Hz,Ph-N-CH2b),3.66(m,2H,NH-CH2),2.02(s,3H,O=C-CH3),1.61(s,3H,Ph-C-CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)171.1,169.6,160.3(d,JCF=246Hz),154.1,138.1(d,JCF=11Hz),137.0,128.4,128.2,128.0,127.9,127.2(d,JCF=6Hz),113.3,106.5(d,JCF=26Hz),73.3,71.9,69.0,62.4,59.4,47.4,41.8,36.7,28.2,23.0；HRMS C25H28N3O5F1：计算值：470.2091.测定值：470.2101.
                                实施例16(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羟基乙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-
                      氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在250ml帕尔烧瓶中加入310mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄酯基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.66mmol)的30ml甲醇溶液和31mg 10％钯-碳。将黑色的悬浮液放置于40psi氢的条件下震荡16小时，使压力维持常量。用TLC分析控制反应，再加入几次另外等份的10％钯-碳(总量300mg)并延长反应时间(5天)直到将(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄酯基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺完全消耗掉。反应混合物通过Celite塞过滤，浓缩后得到221mg(88％)标题化合物，为灰白色无定形固体。
Rf0.21(15％甲醇/乙酸乙酯)；[α]D-20°(c0.9432，甲醇)；IR(mull)1754,1655,1632,1552,1517,1481,1435,1412,1227,1192cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,1H,J=2.1Hz,J=13.0Hz，芳族),7.15(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.5Hz，芳族),7.07(t,1H,J=8.6Hz，芳族),6.37(bt,1H,J=6Hz,NH),4.80(m,1H，次甲基),4.38(m,2H,Ph-C-CH2a&b),4.01(m,5H,Ph-C-CH2a&b,HO-CH2,Ph-N-CH2a),3.79(dd,1H,J=6.8Hz,J=9.1Hz,Ph-N-CH2b),3.68(m,2H,HN-CH2s),2.03(s,3H,O=C-CH3),1.65(s,3H,Ph-C-CH)171.3,170.9,160.1(d,JCF=246Hz),153.9,138.1(d,JCF=11Hz),127.6(d,JCF=14Hz),126.9(d,JCF=6Hz),113.1,106.3(d,JCF=28Hz),71.8,60.1,59.3,58.5,47.1,41.6, 37.0,28.0,22.8；HRMS Galcd-forC18H22N3O5F1：计算值：379.1543.测定值：379.1542.
                          实施例17(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步骤1：4-羟基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯
于-78℃，氮气中，在N-(苄氧羰基)-4-溴苯胺(5.00g)的无水四氢呋喃(80ml)溶液中历时5分钟滴加正丁基锂(21.4ml,1.6M，己烷中)，得到的黄色溶液于-78℃搅拌30分钟，然后用N-(苄氧羰基)-4-哌啶酮(3.99g)的无水四氢呋喃(17ml)溶液处理，搅拌反应混合物3小时，在此期间使反应温度升至0℃，用饱和氯化铵水溶液(30ml)使反应停止。混合物用水(100ml)稀释，分层，水相用乙醚萃取，合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，和减压浓缩。残余物在硅胶(230-400目，350g)上色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(25/75)洗脱，沉积TLC分析Rf=0.38(乙酸乙酯/己烷，50/50)的馏分并使其在减压下浓缩，得到标题化合物，mp156℃-158℃。步骤2：3,6-二氢-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯
将4-羟基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯(实施例17，步骤1，2.50g)的无水二氯甲烷溶液于氮气中用三氟乙酸(0.8ml)处理，在室温搅拌3小时，用饱和碳酸钾水溶液(25ml)稀释以中和过量的三氟乙酸，分层。有机相用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，和减压浓缩。残余物在硅胶(230-400目，300g)上色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(20/80-50/50)洗脱，收集TLC分析Rf=0.69(乙酸乙酯/己烷，50/50)的馏分，减压除去溶剂得到标题化合物，mp146℃-148℃。步骤3：(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-(羟基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯
于-78℃，氮气中，用5分钟时间在3,6-二羟基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(实施例17，步骤2，0.500g)的无水四氢呋喃(5.7ml)溶液中滴加正丁基锂(0.73ml,1.6M,己烷中)进行处理，得到的混合物于-78℃搅拌45分钟，然后滴加(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯进行处理，在大约45分钟的时间内使得到的溶液的温度升至室温，再搅拌20小时，在此之后，用饱和氯化铵水溶液(10ml)使反应停止，用水(20ml)稀释，和用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，和减压浓缩，得到粗制产物。将其在硅胶(230-400目，40g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1/99)洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.37(甲醇/氯仿，5/95)的馏分得到标题化合物，mp131.5℃-133.5℃。步骤4：(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯
0℃下，在(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-(羟基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(实施例17，步骤3,970mg)和三乙胺(0.50ml)的无水二氯甲烷(9.5ml)溶液中于氮气中滴加甲磺酰氯(0.2ml)进行处理，得到的混合物于0℃搅拌1小时，用二氯甲烷(40ml)稀释，用水(10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，和减压浓缩，得到标题化合物，mp166℃-168℃。步骤5：(S)(-)-4-[4-[5-[(乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯
在封管装入(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(实施例17，步骤4,935mg)和浓的氢氧化铵(4ml)于异丙醇(4ml)和四氢呋喃(4ml)中的混合物，浸入油浴，在95℃维持18小时。然后混合物用二氯甲烷(40ml)稀释，盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，和减压浓缩，得到5-氨基甲基-2-噁唑烷酮中间体(TLC分析的Rf=0.34，甲醇/氯仿，10/90)。此中间体(783mg)和吡啶(1.55ml)的二氯甲烷(19ml)溶液于0℃和氮气中用乙酸酐(0.90ml)处理，使得到的溶液温热至室温，同时搅拌1.5小时。然后混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，和减压浓缩，得到粗制产物，该产物在硅胶(230-400目，75g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1/99-2/98)梯度洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.26(甲醇/氯仿，5/95)的馏分得到标题化合物，mp166℃-169℃。步骤6：(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
(S)(-)-4-[4-[5-[(乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(实施例17，步骤5，625mg)和10％钯-碳(300mg)于甲醇(100ml)中的混合物在帕尔仪中，于40psi的氢气氛中震荡1小时，于20psi的氢气氛中震荡16小时，通过Celite过滤除去催化剂，减压浓缩滤液得到标题化合物，mp169℃-171℃.
                     实施例18(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(苄氧基)乙酰基]-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷
                 基]甲基]-乙酰胺
0℃下，将(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例17,300mg)和三乙胺(0.20ml)的无水二氯甲烷(19ml)溶液于氮气中用苄氧基乙酰氯(0.18ml)进行处理，得到的混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌1小时。然后反应混合物用水(2×10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，和减压浓缩，得到粗制产物，该产物在硅胶(230-400目，45g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1/99-2/98)梯度洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.28(甲醇/氯仿，5/95)的馏分，得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)7.45,7.35,7.18,6.26,4.75,4.63,4.22,4.04,3.78,3.70,3.60,3.09,2.70,2.02,1.85,1.60δ.
                    实施例19(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]
                  甲基]-乙酰胺
将(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(苄氧基)乙酰基]-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例18,207mg)和10％钯-碳(100mg)于甲醇(9ml)中的混合物在帕尔仪中，于40psi的氢气氛中震荡20小时，通过Celite过滤除去催化剂，减压浓缩滤液得到粗制产物，该产物在硅胶(230-400目，20g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(5/95-10/90)梯度洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.28(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，用二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp155℃-157℃。
                     实施例20(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步骤1：1-(3-氟苯基)-2,2,5,5-四甲基-1-氮杂-2,5-二硅杂环戊烷
于-78℃，氮气中，用15分钟时间在新蒸馏的二异丙胺(22.9ml)的无水四氢呋喃(175ml)溶液中滴加正丁基锂(1.6M，己烷中，109ml)进行处理，得到的混合物于-78℃搅拌45分钟，然后于-78℃，氮气中，在10分钟内用套管向其中加入3-氟苯胺(8.00ml)的无水四氢呋喃(166ml)溶液。所得反应混合物在-78℃下搅拌50分钟之后用1,1,4,4-四甲基-1,4-二氯二硅乙烯(disilethylene)(18.3g)的无水四氢呋喃(85ml)溶液处理。在4小时内使混合物缓慢温热至室温，然后用水(2×200ml)和盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，和减压浓缩，得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)7.12,6.65,6.58,0.86,0.24δ。步骤2：3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
于-78℃，氮气中，用10分钟时间在新蒸馏的二异丙胺(8.70ml)的无水四氢呋喃(133ml)溶液中滴加正丁基锂(1.6M，己烷中，41.5ml)进行处理，得到的混合物于-78℃搅拌1小时，然后用10分钟时间滴加1-(1,1-二甲基乙氧羰基)-4-哌啶酮(1.20g)的无水四氢呋喃(120ml)溶液进行处理。得到的混合物于-78℃搅拌40分钟，然后左5分钟内加入N-苯基三氟甲磺酰胺(22.0g)的无水四氢呋喃(62ml)溶液进行处理。反应混合物于-78℃搅拌10分钟，于0℃搅拌4小时，之后用水(200ml)使反应停止。分层，水相用乙醚(100ml)萃取，合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，和减压浓缩，得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)5.77,4.05,3.64,2.45,1.48δ。步骤3：3.6-二氢-4-[4-氨基-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
于-78℃，氮气中，用10分钟时间在1-(3-氟苯基)-2,2,5,5-四甲基-1-氮杂-2,5-二硅杂环戊烷(实施例20，步骤1,19.1g)的无水四氢呋喃(150ml)溶液中滴加仲丁基锂(1.3M，环己烷中，60.3ml)进行处理，得到的混合物于-78℃搅拌2.25小时。然后用15分钟时间加入氯化锌(0.5M，四氢呋喃中，150ml)，在1小时内使混合物的温度温热至室温，同时进行搅拌。然后向其中加入3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例20，步骤2,20.8g)的无水四氢呋喃(63ml)溶液和四(三苯膦)合钯(0)(1.45g)，使混合物脱气，加热至回流，回流5分钟，冷却至室温并搅拌12小时。然后混合物用水(150ml)稀释，分层，水相用乙醚(2×100ml)萃取，合并的有机相用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥和减压浓缩。然后将残余物溶于甲醇(630ml)和用无水碳酸钾(17.3g)进行处理，混合物在室温下搅拌40分钟，减压浓缩，用水(100ml)稀释，用乙醚(2×150ml)萃取，合并的有机相用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥和减压浓缩，得到粗制产物，将该产物在硅胶(230-400目，1kg)上色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(15/85-50/50)梯度洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.17(乙酸乙酯/己烷，25/75)的馏分得到标题化合物，mp123℃-125℃。步骤4：4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
将3,6-二氢-4-[4-氨基-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例20，步骤3,11.44g)和10％钯-碳(4g)于甲醇(400ml)中的混合物放入4个帕尔烧瓶中，在帕尔仪上于40psi的氢气氛中震荡2小时，通过Celite过滤除去催化剂，减压浓缩滤液得到4-[4-氨基-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯中间体。将此中间体(11.17g)和碳酸氢钠(6.57g)的无水四氢呋喃(390ml)溶液用氯甲酸苄基酯(5.85ml)处理，得到的混合物于室温搅拌15小时，用水(200ml)洗涤。水相用二氯甲烷(150ml)萃取，合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥和减压浓缩，得到粗制产物，将该产物在硅胶(70-230目，800g)上色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(15/85-25/75)梯度洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.38(乙酸乙酯/己烷，25/75)的馏分得到标题化合物，mp96℃-98℃。步骤5：(R)(-)-4-[4-[5-(羟基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
于-78℃，氮气中，用5分钟时间在4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例20，步骤4,0.500g)的无水四氢呋喃(5.7ml)溶液中滴加正丁基锂(0.73ml,1.6M，己烷中)进行处理，得到的混合物于-78℃搅拌45分钟，然后滴加(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯进行处理，在大约45分钟的时间内使得到的溶液的温度升至室温，再搅拌20小时，在此之后，用饱和氯化铵水溶液(10ml)使反应停止，用水(20ml)稀释，和用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，和减压浓缩，得到粗制产物。将其在硅胶(230-400目，40g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1/99)洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.37(甲醇/氯仿，5/95)的馏分得到标题化合物，mp120℃-122℃。步骤6：(R)(-)-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
0℃下，将(R)(-)-4-[4-[5-(羟基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例20，步骤5,970mg)和三乙胺(0.50ml)的无水二氯甲烷(9.5ml)溶液于氮气中滴加甲磺酰氯(0.20ml)进行处理。得到的混合物于0℃搅拌1小时，用二氯甲烷(40ml)稀释，用水(10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，和减压浓缩，得到标题化合物，mp163℃-165℃。步骤7：(R)(-)-4-[4-[5-(叠氮基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
氮气中，将(R)(-)-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例20，步骤6，13.83g)和叠氮化钠(7.62g)的无水二甲基甲酰胺(117ml)溶液于60℃搅拌5小时，于室温搅拌16小时。然后混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(8×100ml)和盐水(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，和减压浓缩，得到标题化合物，mp109℃-110℃。步骤8：(S)(-)-4-[4-[5-(氨基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基[-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
氮气中，将(R)(-)-4-[4-[5-(叠氮基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例20，步骤7,12.05g)的无水四氢呋喃(96ml)溶液用三苯膦(829g)处理5分钟，得到的混合物于室温搅拌2小时。然后混合物用水(3.1ml)处理，加热至40℃，在40℃搅拌5小时，于室温搅拌12小时，减压浓缩得到粘稠的油，将其在硅胶(70-230目，500g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(2.5/97.5-15/85-)梯度洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.26(甲醇/氯仿，10/90)的馏分得到标题化合物，mp136℃-137℃。步骤9：(S)(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
氮气中，将(S)(-)-4-[4-[5-(氨基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例20，步骤8,9.45g)的无水二氯甲烷(96ml)溶液用吡啶(5.82ml)和乙酸酐(3.40ml)处理，得到的混合物于室温搅拌4小时。用二氯甲烷(25ml)稀释，用水(25ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，和减压浓缩，得到粗制产物，该产物在硅胶(230-400目，350g)上色谱纯化，用甲醇/氯仿(2.5/97.5-7.5/92.5-)梯度洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.51(甲醇/氯仿，10/90)的馏分得到标题化合物，mp144℃-146℃。步骤10：(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
氮气中，将(S)(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例20，步骤9,10.44g)的无水二氯甲烷(100ml)溶液用三氟乙酸(24.0ml)于0℃处理1分钟，得到的混合物于0℃搅拌1.75小时。减压浓缩，用水(100ml)稀释，冰浴冷却，用饱和碳酸钾水溶液调节pH值至11，用甲醇/二氯甲烷(5/95，6×100ml)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥和减压浓缩，得到标题化合物，mp163℃-164℃。
                     实施例21(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(苄氧基)乙酰基]-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-
             噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例18的一般方法和进行一些非关键性的变化，只是用(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例20)代替(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，以及用氯仿/乙醚进行研磨和过滤纯化粗制产物，得到标题化合物，mp147℃-149℃。
                        实施例22(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑
                  烷基]甲基]-乙酰胺
将(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(苄氧基)乙酰基]-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例21,5.00g)和20％氢氧化钯-碳(2.80g)于甲醇(500ml)中的混合物于氢气氛中(球形瓶)搅拌4小时，通过Celite过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，用二氯甲烷/乙醚研磨和过滤，得到标题化合物，mp182℃-183℃。
                        实施例23(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(吲哚-2-羰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑
                  烷基]甲基]-乙酰胺；
将吲哚-2-羧酸(79mg)和1,1’-羰基二咪唑(80mg)的无水四氢呋喃溶液(2.0ml)于室温搅拌1小时，向其中加入(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例20,150mg)的无水四氢呋喃溶液(6.0ml)。混合物于室温再搅拌19小时，减压浓缩，用二氯甲烷(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩，得到粗制产物，该产物在硅胶(70-230目，10g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(7.5/92.5)洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.67(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，用氯仿/乙醚重结晶得到标题化合物，mp223-225℃。
                        实施例24(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(异噁唑-5-羰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁
                    唑烷基]甲基]-乙酰胺
将异噁唑-5-羧酸(79mg)和1,1’-羰基二咪唑(80mg)的无水四氢呋喃(2.0ml)溶液于室温搅拌1小时，向其中加入(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例20，150mg)的无水四氢呋喃溶液(6.0ml)。混合物于室温再搅拌19小时，减压浓缩，用二氯甲烷(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩，得到粗制产物，该产物在硅胶(70-230目，10g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(7.5/92.5)洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.67(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，用氯仿/乙醚重结晶得到标题化合物，mp290-292℃。
                        实施例25(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑
                    烷基]甲基]-乙酰胺
将(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例20,125mg)和吡啶(60μl)的无水二氯甲烷(1.9ml)溶液用甲磺酰氯(32μl)处理，得到的混合物于0℃搅拌1小时，于室温再搅拌16小时。然后反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩，残余物用二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp240-242℃。
                      实施例26(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌
                     啶羧酸甲酯
0℃，氮气中，将(S)-(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例20,150mg)和碳酸氢钠(75mg)于无水四氢呋喃(6ml)中的混合物用氯甲酸甲酯(38μl)处理，得到的混合物于0℃搅拌1小时。然后反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸镁干燥和减压浓缩，残余物用二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp165-166℃。
                      实施例27(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷
                   基]甲基]-乙酰胺
将(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例20,150mg)、氯乙腈(31μl)和无水碳酸钾(124mg)于无水乙腈(4ml)中的混合物在氮气中，室温下搅拌20小时。然后反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩，残余物用二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp165-167℃。
                       实施例28(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷
                     基]甲基]-乙酰胺
按照实施例27的-般方法和进行一些非关键性的变化，只是用4-甲苯磺酸2-氟乙基酯代替氯乙腈，和硅胶(70-230目，30g)上色谱纯化粗制产物，用甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，mp155℃-157℃。
                          实施例29(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]
                    甲基]-乙酰胺
将(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例20,150mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(171mg)和甲酸(34μl)于无水四氢呋喃(6ml)中的混合物于室温下搅拌1小时。然后用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩，残余物用二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp186-187℃。
                      实施例30(S)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2-二氯乙酰基)氨基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-
            氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
0℃下，将(S)(-)-4-[4-[5-(氨基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例20，步骤8,400mg)的无水二氯甲烷(4.1ml)溶液于氮气中用三乙胺(0.21ml)和二氯乙酰氯(0.11ml)处理，得到的混合物于0℃搅拌3小时，用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩，得到粗制产物，该产物在硅胶(70-230目，50g)上色谱纯化，用甲醇/氯仿(5/95)洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.53(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，用二氯甲烷/乙醚研磨和过滤得到标题化合物，mp168-170℃。
                     实施例31(S)-(-)-2,2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]
                  甲基]-乙酰胺
按照实施例20，步骤10的一般方法，并做一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2-二氯乙酰基)氨基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例30)代替(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯，得到标题化合物。
NMR(CDCl3,400MHz)7.37,7.22,7.10,5.99,5.29,4.83,4.07,3.78,3.71,3.30,2.98,2.83,2.09,1.81δ.
                        实施例32(S)-(-)-2,2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(乙酰氧基)乙酰基]-4-哌啶基]
               苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例18的一般方法，并做一些非关键性的改变，只是用(S)-(-)-2,2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例31)代替(S)-(-)-3-N-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮，和用乙酰氧基乙酰氯代替苄氧基乙酰氯，得到标题化合物。NMR(CDCl3,400MHz)7.42,7.15,6.24,4.77,4.04,3.77,3.68,3.20,3.07,2.71,2.20,2.02,1.88,1.68δ.
                       实施例33(S)-(-)-2,2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(羟基乙酰基)-4-哌啶基]苯
                 基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
氮气中，将(S)-(-)-2,2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(乙酰氧基)乙酰基]-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例32,110mg)和无水碳酸钾(60mg)于甲醇(8.8ml)中的混合物于室温搅拌1小时，然后减压浓缩和在硅胶(70-230目，10g)上色谱纯化，用甲醇/氯仿(10/90)洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.41(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，用径向色谱法(2000μ硅胶板)再纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，和用氯仿/乙醚研磨得到标题化合物。NMR(CDCl3,400MHz)7.46,7.39,7.15,5.99,4.84,4.74,4.22,4.09,3.77,3.61,3.10,2.79,1.89,1.65δ.
                            实施例34(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-4-哌啶基]苯基]-
                       5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例18的一般方法，并做一些非关键性的改变，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例20)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，和用乙酰氧基乙酰氯代替苄氧基乙酰氯，得到标题化合物。NMR(CDCl3,400MHz)7.42,7.15,6.24,4.77,4.04,3.77,3.68,3.20,3.07,2.71,2.20,2.02,1.88,1.68δ.
                        实施例35(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[(4-哌啶基)-3,5-二氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-
                           乙酰胺步骤1：1-(3,5-二氟苯基)-2,2,5,5-四甲基-1-氮杂-2,5-二硅杂环戊烷
按照实施例20中步骤1的一般方法，并做一些非关键性的改变，用3,5-二氟苯胺代替3-氟苯胺，得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)6.38,6.31,0.87,0.17δ。步骤2：3,6-二氢-4-[4-氨基-2,6-二氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
按照实施例20中步骤4的一般方法，并做一些非关键性的改变，用1-(3,5-二氟苯基)-2,2,5,5-四甲基-1-氮杂-2,5-二硅杂环戊烷(实施例35，步骤1)代替1-(3-氟苯基)-2,2,5,5-四甲基-1-氮杂-2,5-二硅杂环戊烷，得到标题化合物，mp134℃-135℃。步骤3：4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基-2,6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
按照实施例20中步骤3的一般方法，并做一些非关键性的改变，用3,6-二氢-4-[4-氨基-2,6-二氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例35，步骤2)代替3,6-二氢-4-[4-氨基-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙基酯，与乙酸乙酯/己烷研磨和过滤以纯化粗制产物，得到标题化合物，mp 153-155℃。步骤4：(R)-(-)-4-[4-[5-(羟基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2,6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
按照实施例17中步骤3的一般方法，并做一些非关键性的改变，用4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基-2,6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例35，步骤3)代替3,6-二氢-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基苯基]-1(2H)-哌啶羧酸苯甲酯，得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)7.11,4.75,4.22,3.96,3.75,3.06,2.76,2.50,1.98,1.65,1.48δ。步骤5：(R)-(-)-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2,6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
按照实施例17中步骤4的一般方法,并做一些非关键性的改变，用(R)-(-)-4-[4-[5-(羟基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2,6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例35，步骤4)代替(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-(羟基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-哌啶羧酸苯甲酯，得到标题化合物，mp125℃-126℃。步骤6：(R)-(-)-4-[4-[5-(叠氮基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2,6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
按照实施例20中步骤7的一般方法，并做一些非关键性的改变，用(R)-(-)-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2,6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例35，步骤5)代替(R)-(-)-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯，得到标题化合物，mp125℃-127℃。步骤7：(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2,6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
将(R)-(-)-4-[4-[5-(叠氮基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2,6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例35，步骤6,1.51g)和10％钯-碳(367mg)于甲醇(35ml)中的混合物于氢气氛中(球形瓶)搅拌18小时，通过Cellte过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到5-氨基-2-噁唑烷酮中间体(TLC分析Rf=0.10，甲醇/氯仿，5/95)。0℃，氮气中，将此中间体(1.28g)和吡啶(2.51ml)的二氯甲烷(31ml)溶液用乙酸酐(1.47ml)处理，把得到的溶液温热至室温，并搅拌1.5小时。混合物用二氯甲烷(15ml)稀释，用水(10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，和减压浓缩，得到粗制产物，该产物在硅胶(70-230目，150g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1/99-4/96)梯度洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.31(甲醇/氯仿，5/95)的馏分，用乙醚研磨和过滤后得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)7.06,6.56,4.78,4.22,4.00,3.65,3.05,2.75,2.02,1.96,1.64,1.47δ。步骤8：(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[(4-哌啶基)-3,5-二氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
氮气中,将(S)-(-)-4-[4-[5-(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2,6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例35，步骤7，847mg)和三氟乙酸(12ml)的混合物于0℃搅拌2小时，然后减压浓缩除去过量的三氟乙酸。残余物用饱和碳酸钾水溶液(70ml)和二氯甲烷(50ml)稀释，分层，水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙醚研磨和用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)7.08,6.10,4.78,4.00,3.74,3.64,3.19,3.07.2.72,2.03,1.99,1.68δ。
                        实施例36(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(苄氧基)乙酰基[-4-哌啶基]-3,5-二氟苯基]-2-氧代
                 -5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例18的一般方法，并做一些非关键性的改变，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[(4-哌啶基)-3,5-二氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例35)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，得到标题化合物，mp169℃-171℃。
                         实施例37(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-4-哌啶基]-3,5-二氟苯基]-2-氧代-5-
                  噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
将(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(苄氧基)乙酰基]-4-哌啶基]-3,5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例36,207mg)和10％钯-碳(100mg)于甲醇(9ml)中的混合物在帕尔仪中，于40psi的氢气压力下震荡20小时。用celite过滤除去催化剂，减压浓缩滤液得到粗制产物，该产物在硅胶(70-230目，20g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(5/95-10/90)梯度洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.26(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，用二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)7.07,6.80,4.78,4.69,4.18,3.99,3.74,3.63,3.60,3.16,3.06,2.90,2.72,2.00,1.97,1.75δ。
                     实施例38(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]
                    甲基]-乙酰胺步骤1：(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
将(S)-(-)-N-[[3-[4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(690mg)、3,6-二氢--4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例20，步骤2,500mg)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(14mg)和三苯基胂(37mg)于N-甲基-2-吡咯烷酮(7.5ml)中的混合物在室温和氮气中脱气、搅拌4.5天，用乙酸乙酯稀释，用水(3×40ml)和盐水(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，和减压浓缩。残余物在硅胶(230-400目，120g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1/99-2/98)梯度洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf-=0.27(甲醇/氯仿，2×5/95)的馏分得到标题化合物，1H NMR(CDCl3,400MHz)7.39,7.22,7.13,7.01,5.92,4.82,4.06,3.80,3.67,3.61,2.47,2.03,1.49δ。步骤2：(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
于0℃，氮气中，将(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例38，步骤1,1.00g)的无水二氯甲烷(9.2ml)溶液用三氟乙酸(2.3ml)处理1分钟，得到的混合物于0℃搅拌3小时，缓慢加入饱和碳酸钾水溶液(30ml)以中和过量的三氟乙酸。过滤得到的浆液，沉淀物在硅胶(70-230目，60g)上色谱纯化，用氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷(0.25/19.75/80)洗脱，收集并减压浓缩TLC分析Rf=0.08(甲醇/氯仿，20/80)的馏分得到标题化合物，和减压浓缩，得到标题化合物，1H NMRCDCl3,400Mhz)7.47,7.33,7.25,6.02,4.80,4.15,3.83,3.58,3.47,3.04,2.46,1.98δ。
                         实施例39(S·)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-
             基]氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例18的一般方法和进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例38)代替(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，以及用乙酰氧基乙酰氯代替苄氧基乙酰氯，得到标题化合物，mp188℃-191℃。
                        实施例40(S)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-
               氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
将(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基l苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例39,475mg)和无水碳酸钾(303mg)的甲醇(44ml)溶液在氮气中搅拌1.5小时，然后用盐酸水溶液(1M)调节pH至7并减压浓缩。残余物在硅胶(230-400目，40g)上色谱纯化，用甲醇/氯仿(5/95-10/90)梯度洗脱，收集并减压浓缩TLC分析Rf=0.21(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，然后把得到的泡沫用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤出沉淀得到标题化合物，元素分析C19H22N3O5F计算值：C,58.31；H,5.67；N,10.74；测定值：C,58.15；H,5.64；N,10.72。
                          实施例41(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-[(苯甲基)-3-吡咯烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]
                          甲基]-乙酰胺步骤1：(S)-(-)-N-[[3-[4-乙烯基-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
将(S)-(-)-N-[[3-[4-碘-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(5.45g)、乙烯基三丁基锡(5.48g)和双(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)(303mg)于1,4-二噁烷(72ml)中的混合物在氮气中脱气，加热回流，回流7小时，冷却至室温，并再搅拌12小时。然后混合物用乙酸乙酯(40ml)和水(50ml)稀释，分层。水相用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并的有机相用盐水(40ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，和用乙醚进行研磨，过滤出得到的沉淀得到标题化合物，mp165℃-166℃。步骤2：(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-[(苯甲基)-3-吡咯烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在氮气中，用4.5小时的时间在(S)-(-)-N-[[3-[4-乙烯基-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例41，步骤1,3.50g)和三氟乙酸(0.23ml)于无水二氯甲烷中的混合物之中滴加N-(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲胺(6.10g)的无水二氯甲烷(50ml)溶液进行处理，把得到的溶液于室温搅拌17小时。然后反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩，得到的残余物在硅胶(230-400目，350g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1/99-10/90)梯度洗脱，收集并浓缩TLC分析Rf=0.19(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，并用甲醇/乙醚研磨得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)7.35,7.25,7.13,6.08,4.78,4.03,3.76,3.69,3.62,2.97,2.78,2.56,2.33,2.02,1.85δ。
                           实施例42(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-吡咯烷基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
将(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-[(苯甲基)-3-吡咯烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例41,1.09g)和20％氢氧化钯-碳(545mg)于甲醇(30ml)中的混合物于帕尔仪上于40psi的氢气氛震荡1.5小时，于10psi的氢气氛震荡18小时，然后通过Celite过滤除去催化剂，减压浓缩滤液得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)7.39,7.24,7.11,6.35,4.78,4.04,3.77,3.67,3.44,3.37,3.18,3.11,2.88,2.21,2.02,1.86δ。
                           实施例43(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-[(苄氧基)乙酰基]-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-
                     噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例18的一般方法和进行一些非关键性的变化，只是用(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-吡咯烷基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例42)代替(S)-(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到标题化合物，HRMS:C25H28N3O5F的计算值:470.2091；测定值：470.2106。
                         实施例44(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羟基乙酰基)-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑
                      烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例22的一般方法和进行一些非关键性的变化，只是用(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-[(苄氧基)乙酰基]-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例43)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(苄氧基)乙酰基]-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到标题化合物，FAB-HRMS:C18H22N3O5F的计算值：380.1622；测定值：380.1625。
                           实施例45(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲
                           基]-乙酰胺
按照实施例29的一般方法和进行一些非关键性的变化，只是用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-吡咯烷基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例44)代替(S)-(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到标题化合物，HRMS:C17H20FN3O4的计算值：349.1438；测定值：349.1444。
                                实施例46(5S)-3-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-吡咯
                            烷羧酸甲酯
按照实施例26的一般方法和进行一些非关键性的变化，只是用(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例44)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到标题化合物，HRMS:C18H22FN3O5的计算值：379.1543；测定值：379.1546。
                      实施例47(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]
                    甲基]-乙酰胺步骤1：3,6-二氢-2H-吡喃-4-基三氟甲磺酸酯
按照实施例20，步骤2的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用四氢吡喃-4-酮代替1-(1,1-二甲基乙氧羰基)-4-哌啶酮，得到标题化合物，1H NMR(CDCl3,400MHz)5.82,4.27,3.90,2.47δ。步骤2：3-氟-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯胺
按照实施例20，步骤3的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用3,6-二氢-2H-吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(实施例47，步骤1)代替3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙基酯，得到标题化合物，mp.86-88℃。步骤3：3-氟-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯胺羧酸笨甲酯
将3-氟-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯胺(实施例47，步骤2,2.28g)和碳酸氢钠(1.98g)于四氢呋喃(59ml)中的混合物用氯甲酸苄基酯(1.85ml)处理，得到的浆液在室温搅拌6小时。然后混合物用水(50ml)洗涤，水相用二氯甲烷(50ml)萃取，合并的有机相用盐水(25ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩。残余物在硅胶(70-230目，80g)上色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(15/85)洗脱，收集并减压浓缩TLC分析Rf=0.45(乙酸乙酯/己烷，25/75)的馏分得到标题化合物，mp75-76℃。步骤4：(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-羟基甲基-2-噁唑烷酮
按照实施例17，步骤3的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用3-氟-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯胺羧酸苯甲酯(实施例47，步骤3)代替3,6-二氢-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到标题化合物，mp.127-130℃。步骤5：(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮
按照实施例17，步骤4的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-羟基甲基-2-噁唑烷酮(实施例47，步骤4)代替(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-(羟基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到标题化合物，mp.166-169℃(分解)。步骤6：(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
按照实施例17，步骤5的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮(实施例47，步骤5)代替(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到标题化合物，mp.148-151℃
                         实施例48(S)-(-)-N-[[3-[4-[四氢-2H-吡喃-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-
                           乙酰胺
将(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例47,1.00g)和10％钯-碳(637mg)于甲醇(60ml)中的混合物于帕尔仪上在40psi的氢气氛中震荡3小时，通过Celite过滤除去催化剂，减压浓缩滤液得到标题化合物，mp.191-192℃。
                              实施例49(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷
                         基]甲基]-乙酰胺步骤1：3,6-二氢-2H-噻喃-4-基三氟甲磺酸酯
按照实施例20，步骤2的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用四氢噻喃-4-酮代替1-(1,1-二甲基乙氧羰基)-4-哌啶酮，得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)6.01,3.30,2.86,2.62δ。步骤2：3-氟-4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯胺
按照实施例20，步骤3的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用3,6-二氢-2H-噻喃-4-基三氟甲磺酸酯(实施例49，步骤1)代替3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙基酯，得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)6.98,6.40,6.35,5.94,3.73,3.31,2.84.2.62δ。步骤3：3-氟-4-(3,6-.二氢-2H-噻喃-4-基)苯胺羧酸苯甲酯
按照实施例47，步骤3的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用3-氟-4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯胺(实施例49，步骤2)代替3-氟-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯胺，得到标题化合物，mp99-101℃。步骤4：(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-羟基甲基-2-噁唑烷酮
按照实施例17，步骤3的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用3-氟-4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯胺羧酸苯甲酯(实施例49，步骤3)代替3,6-二氢-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到标题化合物，mp.119-122℃。步骤5：(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮
按照实施例17，步骤4的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-羟基甲基-2-噁唑烷酮(实施例49，步骤4)代替(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-(羟基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到标题化合物，mp.138-141℃。步骤6：(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例17，步骤5的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮(实施例49，步骤5)代替(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到标题化合物，mp.187-189℃
                         实施例50(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷
             基]甲基]乙酰胺S,S-二氧化物
将(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例49,300mg)的水/丙酮(25％,17ml)溶液用N-甲基吗啉N-氧化物(301mg)处理，接着用四氧化锇(2.5wt％，叔丁醇中，0.54ml)处理，得到的混合物于室温搅拌过夜。然后混合物用饱和亚硫酸氢钠水溶液(10ml)停止反应，并用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩得到粗制产物，该产物在硅胶(70-230目，30g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(3/97-5/95)梯度洗脱，收集TLC分析Rf=0.49(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，并用二氯甲烷/乙醚研磨得到标题化合物，mp.181-182℃。
                          实施例51(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]
                  甲基]-乙酰胺S,S-二氧化物
按照实施例48的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S,S-二氧化物(实施例50)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，和产物用二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp.199-200℃
                          实施例52(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]
                         甲基]-乙酰胺步骤1：4-[4-(羟基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯胺羧酸苯甲酯
按照实施例17，步骤1的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用四氢吡喃-4-酮代替N-(苄酯基)-4-哌啶酮，得到标题化合物，mp 143-145℃。步骤2：4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯胺羧酸苯甲酯
按照实施例17，步骤2的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用4-[4-(羟基)四氢-2H-吡喃-4-基]苯胺羧酸苯甲酯(实施例52，步骤1)代替4-羟基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯，和用乙酸乙酯/己烷重结晶粗制产物，得到标题化合物，mp 145-148℃。步骤3：(R)-(-)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-羟基甲基-2-噁唑烷酮
按照实施例17，步骤3的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯胺羧酸苯甲酯(实施例52，步骤2)代替3,6-二氢-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-(2H)吡啶羧酸苯甲基酯，和产物用乙酸乙酯/己烷(50/50)研磨，得到标题化合物，元素分析C15H17NO4计算值：C,65.44；H,6.22；N,5.09；测定值：C,65.05；H,6.04；N,4.91。步骤4：(R)-(-)-3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮
按照实施例17，步骤4的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(R)-(-)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-羟基甲基-2-噁唑烷酮(实施例52，步骤3)代替(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-(羟基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到标题化合物，mp.182-184℃。步骤5：(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例17，步骤5的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(R)-(-)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮(实施例52，步骤4)代替(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)7.45,7.36,6.63,6.09,4.77,4.31,4.05,3.92,3.80,3.65,2.48,2.01δ。
                            实施例53(S)-(-)-N-[[3-[4-[四氢-2H-吡喃-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙
                            酰胺
按照实施例48的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例52)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，和产物用二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp.185-187℃
                        实施例54(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]
                      甲基]-乙酰胺步骤1：4-[4-(羟基)四氢-2H-噻喃-4-基]苯胺羧酸苯甲酯
按照实施例17，步骤1的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用四氢噻喃-4-酮代替N-(苄酯基)-4-哌啶酮，和产物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物，mp 152-154℃。步骤2：4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯胺羧酸苯甲酯
按照实施例17，步骤2的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用4-[4-(羟基)四氢噻喃-4-基]苯胺羧酸苯甲酯(实施例54，步骤1)代替4-羟基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯，和粗制产物用乙醚研磨或用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物，mp150-152℃。步骤3：(R)-(-)-3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-羟基甲基-2-噁唑烷酮
按照实施例17，步骤3的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯胺羧酸苯甲酯(实施例54，步骤2)代替3,6-二氢-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-(2H)吡啶羧酸苯甲基酯，和粗制产物用甲醇/二氯甲烷研磨，得到标题化合物，mp 182-184℃(分解)。步骤4：(R)-(-)-3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮
按照实施例17，步骤4的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(R)-(-)-3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-羟基甲基-2-噁唑烷酮(实施例54，步骤3)代替(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-(羟基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，和粗制产物用二氯甲烷/乙醚(25/75)研磨，得到标题化合物，mp.171-174℃(分解)。步骤5：(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例17，步骤5的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(R)-(-)-3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮(实施例54，步骤4)代替(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，和用乙腈代替异丙醇，得到标题化合物，mp.169-173℃(分解)。
                          实施例55(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]
                   甲基]-乙酰胺S,S-二氧化物
按照实施例50的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例54)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，和产物用乙酸乙酯/二氯甲烷研磨，得到标题化合物，mp.185-187℃。
                            实施例56(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧
                   代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例29的一般方法和进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例38)代替(S)-(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到标题化合物，mp.185-187℃。
                              实施例57(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3,6-
                       二氢-1(2H)-吡啶羧酸甲酯
按照实施例26的一般方法和进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例38)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)7.35,7.18,7.10,6.85,5.89,4.78,4.08,4.02,3.78,3.71,3.64,2.45,2.00δ。
                         实施例58(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯基]-5-噁唑烷基]
                         甲基]-乙酰胺步骤1：(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
按照实施例38,步骤1的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[4-(三甲基甲锡烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(三甲基甲锡烷基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)7.45,7.35,6.55,6.00,4.77,4.05,3.80,3.63,2.49,2.01,1.48δ。步骤2：(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
将(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(实施例58，步骤1,0.92g)的无水二氯甲烷(8.8ml)溶液在氮气中用三氟乙酸(2.2ml)处理1分钟，得到的混合物在0℃搅拌4小时，在0℃下缓慢加入饱和碳酸氢钾水溶液(30ml)以除去过量的三氟乙酸。然后混合物用水(50ml)和盐水(50ml)稀释，用甲醇/二氯甲烷(3×150ml,25/75)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥和减压浓缩，得到标题化合物，mp.164-166℃(分解)。
                          实施例59(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-
                 基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例18的一般方法和进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例58)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，和用乙酰氧基乙酰基氯代替苄氧基乙酰基氯，得到标题化合物，HRMS C21H25N3O5计算值：415.1743，测定值：415.1752。
                          实施例60(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-2-氧代
                   -5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例40的一般万法和进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例59)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到标题化合物，HRMS(FAB)C19H23N3O5+H计算值：374.1716，测定值：374.1713。
                            实施例61(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-2-氧代-5-
                         噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例29的一般方法和进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例58)代替(S)-(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到标题化合物，mp.149-152℃。
                              实施例62(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3,6-二氢-
                          1(2H)-吡啶羧酸甲酯
按照实施例26的一般方法和进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例58)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到标题化合物，mp.142-145℃。
                      实施例63(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷
                 基]甲基]-乙酰胺S-氧化物
0℃下将高碘酸钠(192mg)的水溶液用(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例49,300mg)于甲醇(10ml)中的浆液处理，在大约1小时内使得到的混合物温热至室温并搅拌过夜。然后浓缩混合物以除去甲醇，用水(20ml)稀释，用甲醇/氯仿(3×30ml,5/95)萃取，合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩，得到粗制产物，该产物在硅胶(70-230目，30g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(5/95)洗脱，收集和浓缩TLC分析Rf=0.39(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，并用二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp.150-151℃。
                        实施例64(S)-(-)-N-[[3-[4-(3.6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]
                  甲基]-乙酰胺S-氧化物按照实施例26的一般方法和进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例58)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到标题化合物，mp.158-162℃(分解)。
                           实施例65(S)-(-)-N-[[3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-
                   乙酰胺S,S-二氧化物
将(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S,S-二氧化物(实施例55,75mg)和10％钯-碳(44mg)于四氢呋喃(20ml)中的混合物于氢气氛(球形瓶)中搅拌1小时，通过Celite过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，残余物用二氯甲烷/乙醚重结晶，得到标题化合物，mp.190-192℃(分解)。
                    实施例66
               3-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷步骤1：2-(2-氟-4-硝基苯基)-二甲基丙二酸酯
在配备有搅拌棒和加料漏斗和经火焰干燥的500ml圆底烧瓶中加入氢化钠(4.0g,0.01mol)，此油悬浮液用戊烷(30ml)洗涤三次，用家用真空装置干燥，以50ml新蒸馏的四氢呋喃稀释并冷却至0℃。将灰色的悬浮液用二甲基丙二酸酯(5.7ml,50mmol)的100ml THF溶液逐滴进行处理，有大量的气体放出。得到的粘稠悬浮液用3,4-二氟硝基苯的100mlTHF溶液处理，很快转化为金色，将其温热至50℃16小时。此时将深红色的均相溶液冷却至室温，用300ml 1M盐酸使反应停止，真空除去挥发物。得到的含水酸性残余物用乙酸乙酯(200ml)萃取三次，得到的有机相用盐水(200ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到13.58g棕色固体。此固体用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷的混合物研磨得到7.60g标题化合物，为浅黄色固体。把滤液浓缩和用Prep 500 HPLC，在一简单的硅胶柱上色谱纯化，以25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到另外的3.95g标题化合物。总产率10.60g(78％),mp 108-109℃；Rf=0.38(25％乙酸乙酯/己烷)；IR(mull)1744,1736,1532,1438,1357,1345,1273,1243,1232,812cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(dt,1H,J=2.2&J=7.8Hz，芳族),7.99(ddd,1H,J=2.3&9.4Hz，芳族),7.74(dd,1H,J=7.1&J=8.6Hz,芳族),5.08(s,1H,次甲基),3.81(s,6H,甲基)；元素分析C11H10N1O6F1计算值C,48.74；H,3.72；N,5.17,测定值：C,48.74；H,3.84；N,5.14.步骤2：2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(氰基甲基)-二甲基丙二酸酯
在配备有搅拌棒和回流冷凝管和经烘箱干燥的100ml圆底烧瓶中加入2-(2-氟-4-硝基苯基)-二甲基丙二酸酯(实施例66，步骤1，3.25g,12.0mmol)和60ml丙酮。一次加入粉末状的碳酸钾(4.98g,36mmol)处理此黄色的均相溶液，立即变成红色。将此悬浮液加入溴乙腈(1.3ml，18mmol)并加热回流16小时。此时将棕色的悬浮液冷却至室温，用100ml1M盐酸稀释，用乙酸乙酯(150ml)萃取二次，合并的有机相用盐水(100ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到4.10g棕色泡沫的粗制产物。此产品用Prep 500 HPLC，在一简单的硅胶柱上色谱纯化，以30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到另外的3.60g灰白色固体，将此固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到3.14g(84％)标题化合物。为白色针状固体。mp 137-138℃；Rf=0.26(30％乙酸乙酯/己烷)；IR(mull)1749,1730,1527,1355,1290,1276,1262,1234,812,739cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)8.12(ddd,1H,JHF=0.8,J=2.2,J=8.6Hz，芳族),8.01(dd,1H,J=2.3&10.8Hz,ar芳族),7.48(dd,1H,J=7.5&J=8.7Hz，芳族),3.92(s,6H,methyls),3.34(s,2H，次甲基)；13C NMR(75MHz,CDCl3)166.5,159.5(JCF=253Hz),148.7,130.2(JCF=3Hz),129.9(JCF=13Hz),119.4(JCF=3Hz),11.9(JCF=28 Hz),58.0,54.1,24.2；元素分析C13H11N2O6F1：计算值：C,50.33；H,3.57；N,9.03.测定值：C,50.23；H,3.73；N,9.06.步骤3：2-(4-氨基-2-氟苯基)-2-甲酯基吡咯烷酮
在500ml帕尔烧瓶中加入2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(氰基甲基)-二甲基丙二酸酯(实施例66，步骤2,1.236g,4.0mmol)的100ml乙醇溶液和1.17g 10％钯-碳。将黑色的悬浮液置于40psi中震荡64小时，将帕尔仪由氢化器中移出，反应混合物通过一Celite塞过滤以除去催化剂，浓缩后得到1.02g白色泡沫。该产物在70g(70-230)硅胶上色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到824mg(82％)标题化合物。为白色无定形固体。Rf=0.20(75％乙酸乙酯/己烷)；IR(mull)3359,3233,1738,1695,1694,1634,1515,1254,1276,1128,cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15(t,1H,J=9.0Hz，芳族),6.58(bs,1H,O=C-NH),6.41(m,2H，芳族),3.80(bs,2H,NH2),3.77(s,3H,CH3),3.49(m,1H,N-CH2a),3.25(m,2H,C-CH2s),2.28(m,1H,N-CH2b)；13C NMR(75MHz,CDCl3)173.6,170.9,161.4(JCF=245Hz),147.7(JCF=11Hz),128.9(JCF=5Hz),115.7(JCF=14Hz),110.2,102.5,(JCF=25Hz),56.9,53.2,39.4,34.3；K.F.Water=0.87％；元素分析C12H13N2O3F1含0.87％水计算值：C,56.64；H,5.25；N,11.01.测定值：C, 56.78；H,5.34；N,11.01.HRMS C12H13N2O3F1：计算值：252.0910.测定值：252.0902.步骤4：2-(4-氨基-2-氟苯基)-2-甲酯基吡咯烷酮
在含有2-(4-氨基-2-氟苯基)-2-甲酯基吡咯烷酮(实施例66，步骤3，930mg,11.1mmol)的100ml回收瓶中加入26ml DMSO和氰化钠(542mg,11.1mmol)，将此玫瑰色的悬浮液在150℃加热30分钟，变成红棕色，同时有一些气体放出此时将此反应液冷却至室温，减压除去DMSO(大约在60℃,0.1mmHg)，得到的残余物用30ml盐水稀释和用二氯甲烷(30ml)萃取三次。合并的有机相用盐水(15ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到521mg红棕色油。TLC说明在盐水层中残留有产品，将它们合并和用乙酸乙酯(30ml)萃取三次。合并的有机相用盐水(15ml)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到另外的230mg红棕色油。此粗制萃取物用LC，在49g(230-400)硅胶上色谱纯化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到628mg(88％)标题化合物，为浅黄色固体。mp 157-160℃；Rf=0.24(乙酸乙酯)；IR(mull)3465,3363,1680,1630,1614,1515,1447,1285,830,828cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(bs,1H,O=C-NH),6.85(t,1H,J=8.4 Hz，芳族),6.31(m,2H，芳族),5.28(bs,2H,NH2),3.48(t,1H,J=9.4Hz,Ph-CH),3.24(m,2H,C-CH23),2.35(m,1H,N-CH2a),1.95(m,1H,N-CH2b)；13C NMR(75MHz,CDCl3)178.8,161.9(JCF=244HZ),147.5(JCF=11Hz),130.4(JCF=6Hz),115.7(JCF=15Hz),111.1(JCF=2Hz),102.3(JCF=25Hz),41.5,40.5,30.1；HRMs C10H11N2O1F1+H：计算值：195.0134.测定值：195.0937.步骤5：3-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷酮
在配备有搅拌棒和回流冷凝管和经烘箱干燥的100ml圆底烧瓶中加入2-(4-氨基-2-氟苯基)-2-甲酯基吡咯烷酮(实施例66，步骤4,430mg，2.2mmol)和22ml新蒸馏的THF，然后冷却至0℃。将此浅黄色的均相溶液用1M氢化铝锂(11ml,11mmol)处理，立即变成不透明的浅玫瑰色，同时有大量气体放出。将反应物温热至室温，然后加热回流，形成胶状沉淀。20小时后，绿/黄色粘稠悬浮液依次加入0.42ml水、0.38ml0.5N氢氧化钠和1.5ml水使反应停止。得到的粘稠胶状悬浮液用乙酸乙酯稀释，通过Celite塞过滤和浓缩得到392mg黄色油。此物料用LC，在25g(230-400)硅胶上色谱纯化，用2∶17∶81的饱和氢氧化铵∶甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到295mg(74％)标题化合物的黄色油。将此产物溶于甲醇/乙酸乙酯的混合物，并用气体HCl处理，没有可观察到的变化。浓缩此溶液得到桃红色泡沫，将其用多种不同溶剂结合进行重结晶均没有成功。Rf=0.20(2∶17∶81的饱和氢氧化铵∶甲醇∶二氯甲烷)；IR(mull)3139,3042,3016,2766,2562,1514,1485,1444,1266,1108cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.99(t,1H,J=8.2Hz，
芳族),6.39(m,2H，芳族),3.70(bs,2H,Ph-NH2s),3.27(m,2H，次甲基，N-CH2a-CH),3.11(m,2H,N-CH2s-CH2),2.80(dd,1H,J=6.2&8.9Hz,N-CH2b-CH),2.30(bs,1H,NH),2.14(m,1H,N-CH2-CH2a),1.81(m,1H,N-CH2-CH2b)；13C NMR(75 MHz,CDCl3)161.4(JCF=243 Hz),146.0(JCF=11 Hz),128.4(JCF=7 HZ),119.9(JCF=152HZ),110.5(JCF=2HZ),102.1(JCF=26HZ),53.6,47.0,38.1,32.9；元素分析C10H13N2F1：计算值：C,47.45；H,5.93；N,11.07.测定值：C,47.10；H0,6.10；N,10.74.HRMS C10H13N2F1：计算值：180.1063.测定值：180.1060.
                       实施例67(S)-N-[[3-[3-氟-4-(二氢噻吩-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙
                         酰胺步骤1：3-氟-4-[3-(羟基)四氢噻吩-3-基]苯胺羧酸苯甲酯
于-78℃，氮气中，用2分钟时间在1-(3-氟苯基)-2,2,5,5-四甲基-1-氮杂-2,5-二硅杂环戊烷(实施例20，步骤1,1.00g)的无水四氢呋喃(16ml)溶液中滴加仲丁基锂(1.3M，环己烷中，3.30ml)进行处理，得到的混合物于-78℃搅拌2小时。然后用2分钟时间在混合物中滴加四氢噻吩-3-酮(423mg)的无水四氢呋喃(4.1ml)溶液进行处理，同时于-78℃搅拌，4小时后除去冷却浴。在混合物中加入饱和氯化铵(25ml)使反应停止，分层。合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩。将残余物溶于甲醇(16ml)，用无水碳酸钾(1.09g)处理，混合物于室温搅拌30分钟，减压浓缩，用水(20ml)稀释和用乙醚(2×20ml)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，无水硫酸镁干燥和减压浓缩得到粗制的3-氟-4-[3-(羟基)四氢噻吩-3-基]苯胺中间体(TLC分析Rf=0.37，乙酸乙酯/己烷，50/50)。此中间体于四氢呋喃(16ml)和水(8ml)中的溶液用碳酸氢钠(662mg)和氯甲酸苄基酯(0.56ml)进行处理，得到的混合物于室温搅拌4小时，用水(8ml)稀释，分层，有机相用盐水(10ml)洗涤，无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物在硅胶(230-400目，150g)上色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(25/75)洗脱，收集和浓缩TLC分析Rf=0.19(乙酸乙酯/己烷，25/75)的馏分，得到标题化合物，mp 134-135℃。步骤2：3-氟-4(二氢噻吩-3-基)苯胺羧酸苯甲酯
按照实施例17，步骤2的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用3-氟-4-[3-(羟基)四氢噻吩-3-基]苯胺羧酸苯甲酯(实施例67，步骤1)代替4-羟基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯，得到的标题化合物是2,5-和4,5-二氢的位置异构体的混合物。NMR(CDCl3,400MHz)7.40,7.21,7.14,7.02,6.73,6.69,6.31,5.21,4.10,3.94,3.33和3.15δ。步骤3：(R)-(-)-3-[3-氟-4(二氢噻吩-3-基)苯基]-5-羟基甲基-2-噁唑烷酮
按照实施例17，步骤3的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用3-氟-4(二氢噻吩-3-基)苯胺羧酸苯甲酯(实施例67，步骤2,2,5-和4,5-二氢位置异构体的混合物)代替3,6-二氢-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-(2H)吡啶羧酸苯甲基酯，得到的标题化合物是2,5-和4,5-二氢的位置异构体的混合物。HRMS C14H14NFO3S计算值：295-0678，测定值：295-0676。步骤4：(R)-(-)-3-[3-氟-4(二氢噻吩-3-基)苯基]-5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮
按照实施例17，步骤4的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(R)-(-)-3-[3-氟-4(二氢噻吩-3-基)苯基]-5-羟基甲基-2-噁唑烷酮(实施例67，步骤3,2,5-和4,5-二氢位置异构体的混合物)代替(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-(羟基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到的标题化合物是2,5-和4,5-二氢的位置异构体的混合物。HRMSC15H16NFO5S2计算值：373.0454，测定值：373.0440。步骤5：(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4(二氢噻吩-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例17，步骤5的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(R)-(-)-3-[3-氟-4-(二氢噻吩-3-基)苯基]-5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮(实施例67，步骤4,2,5-和4,5-二氢位置异构体的混合物)代替(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到的标题化合物是2,5-和4,5-二氢的位置异构体的混合物。元素分析C16H17FN2O3S计算值：C,57.13；H,5.09；N,8.53；测定值：C,56.89；H,5.18；N,8.24。
                            实施例68(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(2,5-二氢-1-氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(68a)和(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(4,5-二氢-1-氧-3-噻吩基)
               苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(68b)
按照实施例63的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4(二氢噻吩-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例67，步骤5,2,5-和4,5-二氢的位置异构体的混合物)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，和用硅胶色谱分离(230-400目，洗脱液为甲醇/二氯甲烷(4/96))位置异构体，得到标题化合物。mp(68a)208-210℃(分解)；NMR(68b)(CDCl3,400MHz)7.55,7.46,7.27,7.13,6.11,4.82,4.07,3.82-3.62,3.43,3.23,3.10和2.03δ。
                     实施例69(S)-N-[[3-[3-氟-4-(2,5-二氢-1,1-二氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(69a)和(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4,5-二氢-1,3-二氧-3-
        噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(69b)
按照实施例50的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(二氢噻吩-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例67，步骤5,2,5-和4,5-二氢的位置异构体的混合物)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，和用HPLC(Chiralpak AD,10％异丙醇/甲醇(0.05％二乙胺)，0.5ml/min)分离位置异构体，得到标题化合物。mp(69a)183-185℃(分解)；mp(69b)238-239℃(分解)。
                      实施例70(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-5,6-二氢-2H-吡啶-3-
              基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步骤1：5,6-二氢-3-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
按照实施例17，步骤2的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用1-(1,1-二甲基乙氧羰基)-3-哌啶酮代替1-(1,1-二甲基乙氧羰基)-4-哌啶酮，用硅胶色谱(70-230目，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(10/90))分离所需要的位置异构体，得到标题化合物。NMR(CDCl3,400MHz)5.92,4.04,3.49,2.30和1.47δ。步骤2：(S)-3-[4-[5-[(乙酰氧基)甲基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-2-氟苯基]-5,6-二氢-1(2H)-吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯
按照实施例38，步骤1的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用5,6-二氢-3-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(实施例70，步骤1)代替3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯，得到的标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)7.41,7.25,7.17,6.06,4.79,4.19,4.06,3.78,3.75-3.59,3.57,2.32,2.03和1.49δ。步骤3：(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-5,6-二氢-2H-吡啶-3-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
氮气中，在(S)-3-[4-[5-[(乙酰氧基)甲基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-2-氟苯基]-5,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(实施例70，步骤2，158mg)的无水乙腈溶液中滴加碘代三甲基甲硅烷(62μl)进行处理，得到的溶液于室温搅拌50分钟，在此期间，再加入碘代三甲基甲硅烷(25μl)。然后反应物用甲醇(59μl)处理，搅拌5分钟和减压浓缩得到脱保护的中间体。此中间体和三乙胺(0.122ml)在无水二氯甲烷(3.6ml)中的混合物在0℃，氮气中用乙酰氧基乙酰氯(47μl)处理，得到的混合物在0℃搅拌2小时，于室温搅拌2小时，然后用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩。残余物在硅胶(70-230目，15g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(5/95)洗脱，收集和浓缩TLC分析Rf=0.5(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，得到标题化合物，HRMSC21H24N3FO6+H计算值：434.1727，测定值：434.1741。
                          实施例71(S)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-5,6-二氢-2H-吡啶-3-基]-3-氟苯基]-2-
                   氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
氮气中，将(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-5,6-二氢-2H-吡啶-3-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例70，步骤3，105mg)和无水碳酸钾(67mg)于甲醇(4.8ml)中的混合物在室温搅拌2小时，然后用盐酸(1M)中和，用水(10ml)和二氯甲烷(40ml)稀释，分层。有机相用盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩，得到粗制产物。该产物在硅胶(70-230目，15g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(5/95)洗脱，收集和浓缩TLC分析Rf=0.30(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，得到标题化合物，mp.188-190℃。
                          实施例72(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3,4-二氢-2H-吡啶-5-
                  基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步骤1：3-羟基-3-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯
按照实施例67，步骤1的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用N-(苄酯基)-3-哌啶酮代替四氢噻吩-3-酮，得到的标题化合物，mp.137-139℃。步骤2：3,4-二氢-5-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基[-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯
按照实施例17，步骤2的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用3-羟基-3-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯(实施例72，步骤1)代替4-羟基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯，得到标题化合物，mp.138-139℃。步骤3：(R)-3,4-二氢-5-[4-[5-(羟基甲基)-2-氧代-5-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯
按照实施例17，步骤3的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用3,4-二氢-5-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(实施例72，步骤2)代替3,6-二氢-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-(2H)吡啶羧酸苯甲基酯，得到标题化合物，HRMSC23H23N2FO5计算值：426.1591，测定值：426.1594。步骤4：(R)-3,4-二氢-5-[4-[5-(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯
按照实施例17，步骤4的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(R)-3,4-二氢-5-[4-[5-(羟基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(实施例72，步骤3)代替(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-(羟基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)7.39,7.27,7.18,5.23,4.93,4.47,4.15,3.95,3.71,3.11,2.44和1.97δ。步骤5：(S)-(-)-5-[4-[5-(乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3,4-二氢-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯
按照实施例17，步骤5的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(R)-3,4-二氢-5-[4-[5-(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(实施例72，步骤4)代替(R)-(-)-3,6-二氢-4-[4-[5-(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到标题化合物，HRMS C25H26FN3O5计算值：467.1856，测定值：467.1862。步骤6：(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3,4-二氢-2H-吡啶-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例70，步骤3的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-5-[4-[5-(乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]3,4-二氢-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(实施例72，步骤5)代替(S)-(-)-5-[4-[5-(乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯，得到标题化合物，mp.146-148℃。
                      实施例73(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-
           2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
氮气中，将(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3,4-二氢-2H-吡啶-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例72，步骤6，638mg)和无水碳酸钾(151mg)于甲醇(27ml)中的混合物在室温搅拌2小时，然后用盐酸(1M)中和，减压浓缩。残余物用二氯甲烷(100ml)和盐水(50ml)稀释，过滤出得到的不溶物，减压干燥。滤液分层，有机相用无水硫酸钠干燥和减压浓缩，得到另一批标题化合物，mp.171-173℃。
                        实施例74(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-4-氟-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]
                     甲基]-乙酰胺步骤1：4-羟基-4-[2-氟-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯
于-78℃，氮气中，用3分钟时间在1-(3-氟苯基)-2,2,5,5-四甲基-1-氮杂-2,5-二硅杂环戊烷(实施例20，步骤1,1.00g)的无水四氢呋喃(9.8ml)溶液中滴加仲丁基锂(1.3M，环己烷中，3.64ml)进行处理，得到的混合物于-78℃搅拌2小时。然后用2分钟时间在混合物中滴加N-(苄酯基)-4-哌啶酮(919mg)的无水四氢呋喃(3.9ml)溶液进行处理，于-78℃搅拌2小时。然后用1小时时间将混合物温热至-20℃，在混合物中加入饱和氯化铵(5ml)使反应停止，用水(20ml)稀释，分层，水相用乙醚(20ml)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩。把残余物溶于甲醇(15ml)，用无水碳酸钾(544mg,3.94mmol)处理，混合物于室温搅拌30分钟，减压浓缩，用乙醚(30ml)稀释，用水(20ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩得到粗制的4-(羟基)哌啶基苯胺中间体(TLC分析Rf=0.25，乙酸乙酯/己烷，50/50)。将此中间体和N,N-二甲基苯胺(1.00ml)于四氢呋喃(20ml)中的混合物冷却至-20℃，用氯甲酸苄基酯(0.59ml)进行处理，得到的混合物于-20℃搅拌1小时。然后混合物用饱和碳酸钾水溶液(5ml)、水(25ml)和乙醚(25m1)稀释，分层，有机相用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩。残余物在硅胶(230-400目，150g)上色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(25/75-50/50)梯度洗脱，收集TLC分析Rf=0.47(乙酸乙酯/己烷，50/50)的馏分和浓缩，得到标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)7.35,7.00,6.92,5.20,5.16,4.10,3.32,2.15和1.79δ；元素分析C27H27FN2O5计算值：C,67.77；H,5.69；N,5.85；测定值：C,67.44；H,5.83；N,5.65。步骤2：4-氟-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯
于-78℃，氮气中，用2分钟时间在二乙氨基三氟化硫(DAST,0.65ml)的无水二氯甲烷(49ml)溶液中加入4-羟基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯(实施例74，步骤1,2.25g)的无水二氯甲烷(47ml)溶液。得到的混合物于-78℃搅拌1小时，在室温搅拌30分钟，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)调节pH至8，用水(50ml)稀释，分层，有机相用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩。残余物在硅胶(230-400目，150g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(0.5/95.5)洗脱，收集TLC分析Rf=0.27(乙酸乙酯/己烷，25/75)的馏分和浓缩，得到标题化合物(被大约15％弃去的副产物污染)。用径相色谱制备分析样品(1000μl硅胶转子，乙酸乙酯/己烷20/80为洗脱液)，mp 116-118℃。步骤3：(R)-4-氟-4-[4-[5-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯
于-78℃，氮气中，用5分钟时间在4-氟-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯(实施例74，步骤2,2.03g，被弃去的副产物污染)的无水四氢呋喃(21ml)溶液中滴加正丁基锂(2.80ml,1.6M，环己烷中)进行处理，得到的混合物于-78℃搅拌2.5小时。然后滴加(R)-丁酸缩水甘油酯(0.63ml)进行处理，得到的溶液于-78℃搅拌1小时，温热至室温后再搅拌20小时，然后在溶液中加入饱和氯化铵(10ml)使反应停止，用水(10ml)稀释，分层，有机相用盐水(10ml)洗涤，无水硫酸镁干燥和减压浓缩，得到粗制产物，该产物在硅胶(230-400目，250g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(3/97)洗脱，收集和浓缩TLC分析Rf=0.51(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，并在硅胶色谱再纯化(230-400目，100g，甲醇/二氯甲烷(4/96)为洗脱液)，得到标题化合物(被原料中弃去的副产物污染)。用径相色谱制备分析样品(1000μl硅胶转子，乙酸乙酯/己烷60/40为洗脱液)。NMR(CDCl3,400MHz)7.45,7.34,7.18,5.16,4.74,4.17,3.97,3.72,3.22,2.25和1.90δ；HRMS C23H24F2N2O5计算值：446.1653，测定值：446.1660。步骤4：(R)-4-氟-4-[4-[5-(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯
于0℃，氮气中，在(R)-4-氟-4-[4-[5-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯(实施例74，步骤3，0.17g)和三乙胺(0.080ml)的无水二氯甲烷(2ml)溶液中滴加甲磺酰基氯(0.031ml)进行处理，得到的混合物于0℃搅拌12小时，于室温搅拌1.5小时，用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(5ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩，得到标题化合物，HRMSC24H26F2N2O7S+H计算值：525.1507，测定值：525.1522。步骤5：(S)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-氟-4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
将(R)-4-氟-4-[4-[5-(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯(实施例74，步骤4,0.190g)和浓氢氧化铵水溶液(2ml)于异丙醇(1ml)和乙腈(2ml)中的混合物置于封管中，并浸入油浴，于95℃保持18小时。然后混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩，给出粗制的5-氨基甲基-2-噁唑烷酮中间体(TLC分析Rf=0.13，甲醇/氯仿，5/95)。此中间体和吡啶(0.080ml)于无水二氯甲烷(3.6ml)中的溶液在氮气中用乙酸酐(0.051ml)进行处理，得到的溶液于室温搅拌18小时。然后混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(5ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩，得到粗制乙酰胺中间体，在和前述反应制得的大约1.5g粗制产物混合后，将其在硅胶(230-400目，150g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1/99-2/98)梯度洗脱，收集和浓缩TLC分析Rf=0.18(甲醇/氯仿，5/95)的馏分，得到无定形的0.80g(大约有70％甲磺酸酯)的产物(被弃去的副产物污染)，白色固体可不经进一步纯化用于下面的反应。此中间体(0.75g)和20％氢氧化钯-碳(200mg)于甲醇(30ml)中的混合物于帕尔仪中在40psi的氢气氛中震荡1小时，通过Celite过滤出催化剂，减压浓缩滤液。残余物在硅胶(230-400目，45g)上色谱纯化，用三乙胺/甲醇/二氯甲烷(1/9/99-1/4/95)梯度洗脱，收集TLC分析Rf=0.19(三乙胺/甲醇/二氯甲烷，1/9/99)的馏分和浓缩，得到标题化合物，mp.163-165℃。步骤6：(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-甲酰基-4-氟-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
将(S)-3-N-[[2-氧代-3-[4-(4-氟-4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例74，步骤5,205mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(145mg)和甲酸(28μl)于无水四氢呋喃(11.6ml)中的混合物用水稀释以溶解所有的反应物，在室温搅拌6小时。然后反应物用二氯甲烷(30ml)稀释，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩，残余物在硅胶(230-400目，40g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(3/97-5/95)梯度洗脱，收集TLC分析Rf=0.40(甲醇/氯仿，10/90)的馏分和浓缩，残余物用氯仿/乙醚重结晶得到标题化合物，mp.180-181℃(分解)。
                          实施例75(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-2,3,4,7-四氢-1H-吖庚
               因-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺步骤1：2,3,4,7-四氢-5-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(a)和2,3,6,7-四氢-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(b)
按照实施例20，步骤2的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用1-(1,1-二甲基乙氧羰基)-1,2,3,5,6,7-六氢吖庚因-4-酮代替1-(1,1-二甲基乙氧羰基)-4-哌啶酮，用硅胶色谱(230-400目，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(5/95))分离位置异构体，得到标题化合物(a)NMR(CDCl3,400MHz)5.87,3.95,3.55,2.57,1.95和1.46δ和(b)NMR(CDCl3,400MHz)3.54,2.35和1.47δ。步骤2：(S)-5-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-2,3,4,7-四氢-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙酯
按照实施例38，步骤1的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用2,3,4,7-四氢-5-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(实施例75，步骤1(A))代替3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯，得到的标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz)7.31,7.12-6.95,5.84,4.76,4.00,3.98,3.76,3.61,3.58,2.51,1.97,1.85和1.42δ。步骤3：(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-2,3,4,7-四氢-1H-吖庚因-5-基]苯基]-5-噁唑烷基[甲基]-乙酰胺
按照实施例70，步骤3的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(S)-5-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-2,3,4,7-四氢-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(实施例75，步骤2)代替(S)-3-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-5,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯，得到的标题化合物，HRMS C22H26FN3O6计算值：448.1884，测定值：448.1888。
                              实施例76(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吖庚因-5-基]-3-氟苯
                 基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例71的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-2,3,4,7-四氢-1H-吖庚因-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例75，步骤3)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-5,6-二氢-2H-吡啶-3-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到的标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz,旋转异构体的混合物)7.41,7.09-7.18,6.07,6.00,5.87,4.78,4.25,4.21,4.05,3.92,3.87,3.78,3.67,3.51,2.63,2.03和1.97δ；HRMS C20H24FN3O5计算值：405.1700，测定值：405.1694。
                         实施例77(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-2,3,6,7-四氢-1H-吖庚
                 因-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步骤1：(S)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-2,3,6,7-四氢-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙酯
按照实施例38，步骤1的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用2,3,6,7-四氢-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(1H)-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(实施例75，步骤1(B))代替3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯，得到标题化合物，mp.164-165℃。步骤2：(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-2,3,6,7-四氢-1H-吖庚因-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例70，步骤3的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(S)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-2,3,6,7-四氢-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(实施例77，步骤1)代替(S)-3-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-5,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯，得到的标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz,旋转异构体的混合物)7.39,7.15,6.22,5.90,4.79,4.04,3.80-3.50,2.70,2.50,2.19和2.02δ；元素分析C20H26FN3O6计算值：C,59.05；H,5.86；N,9.39；测定值：C,58.70；H,5.80；N,9.43。
                                实施例78(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(羟基乙酰基)-2,3,6,7-四氢-1H-吖庚因-4-基]-3-氟苯
                   基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例71的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-2,3,6,7-四氢-1H-吖庚因-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例77，步骤2)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-5,6-二氢-2H-吡啶-3-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到的标题化合物，NMR(CDCl3,400MHz，旋转异构体的混合物)7.41,7.13,6.08,5.90,4.78,4.22,4.04,3.85-3.59,3.51-3.41,2.70,2.52和2.02δ；元素分析C20H24FN3O5计算值：C,59.25；H,5.97；N,10.36；测定值：C,58.91；H,6.04；N,10.19。
                            实施例79(5S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(羟基乙酰基)六氢-1H-吖庚因-4-基]-3-氟苯基]-2-氧
               代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(为非对映异构体混合物)
按照实施例48的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吖庚因-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例76，步骤3)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，产物用硅胶(70-230目，甲醇/二氯甲烷7.5/92.5为洗脱液)色谱纯化，得到标题化合物，HRMS C20H26FN3O5+H计算值：408.1935，测定值：408.1928。
                            实施例80(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]
                          甲基]-乙酰胺步骤1：6-(三丁基甲锡烷基)-3,4-二氢-2H-二氢吡喃
将3,4-二氢-2H-二氢吡喃(2.000g,23.8mmol)和N,N,N’,N’-四甲基亚乙基二胺(0.5ml,3.09mmol)的溶液在氮气中冷却至0℃，并用正丁基锂(19.30ml,1.6M，己烷中,30.94mmol)处理。然后将混合物温热至室温过夜。把得到的混合物冷却至-78℃，加入无水四氢呋喃(20ml)，然后加入三丁基锡氯化物(6.40ml,23.8mmol)，混合物于-78℃搅拌1小时，温热到室温并保持2小时。反应混合物用乙醚(50ml)稀释，转移至分液漏斗中和用5％氢氧化铵水溶液和盐水洗涤，干燥、过滤和浓缩有机层得到粗制产物。减压蒸馏残余物得到1.80g(47％)标题化合物，纯度55％。步骤2：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
将(S)-N-[[3-[3-氟-4-碘苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.200g,0.53mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)溶液在氮气氛中用Pd2dba3(0.018g,0.02mmol)和三(2-呋喃基)膦(0.009g,0.04mmol)进行处理。在室温下搅拌10分钟后，混合物用6-(三丁基甲锡烷基)-3,4-二氢-2H-二氢吡喃(0.538g,55％纯度，0.80mmol).抽气后再充氮气，并重复三次，混合物于90℃加热24小时。此是将反应混合物冷却至室温并倾入乙酸乙酯中。通过Celite过滤混合物中的沉淀，将滤液转移至分液漏斗中，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶色谱纯化，用己烷，20％丙酮/己烷，最后用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并和真空浓缩适当的馏分，得到0.196g含有少量1-甲基-2-吡咯烷酮的产物，重结晶后得到0.128g(68％)标题化合物，mp.161-163℃；MS(EI):m/z 334。
                          实施例81(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄酯基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑
                      烷基]甲基]-乙酰胺步骤1：3-(4-氨基-2-氟苯基)-3-羟基-1-(1,1-二苯甲基)氮杂环丁烷
于-78℃，氮气中，在搅拌着的1-(3-氟苯基)-2,2,5,5-四甲基-1-氮杂-2,5-二硅杂环戊烷(实施例20，步骤1)(6.0g,23.7mmol)的无水THF(75ml)溶液中滴加仲丁基锂(22.5ml,1.3M，环己烷中，29.5mmol)。2小时后，向其中滴加(1,1-二苯甲基)氮杂环丁烷-3-酮(5.6g,23.6mmol)的无水THF(60ml)溶液，于-78℃继续搅拌2小时，除去冷却浴。达到室温后，向其中加入饱和氯化铵溶液(75ml)，接着加水(200ml)。混合物用乙醚(500ml)萃取，用盐水(100ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。将残余物溶于甲醇(150ml)，加入无水碳酸钾(6.0g,43.5mmol)并搅拌过夜。过滤悬浮液，蒸发滤液。残余物在乙醚(500ml)和水(200ml)之间分配，水相再用乙醚(200ml)萃取，合并的乙醚萃取液用盐水(100ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发后得到橘黄色泡沫。硅胶(150g,40-60μm)色谱纯化，用25％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物，为淡黄色泡沫。1H NMRδ(CDCl3)2.62,3.53,3.78,4.41,6.36,6.41,7.03,7.14-7.30,7.39-7.47。步骤2：3-(N-苄酯基-3-氟苯胺-4-基)-3-羟基-1-(1,1-二苯甲基)氮杂环丁烷
在3-(4-氨基-2-氟苯基)-3-羟基-1-(1,1-二苯甲基)氮杂环丁烷(实施例81，步骤1,5.10g,14.7mmol)的丙酮(75ml)溶液中加入碳酸氢钠(2.52g,30.0mmol)的水(40ml)溶液给出奶油状悬浮液。向其中加入氯甲酸苄基酯(2.57g,15.1mmol)并继续搅拌过夜，过滤悬浮液，蒸发丙酮。残余物在乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)之间分配，有机相用盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发后得到琥珀色泡沫。硅胶(150g,40-60μm)色谱纯化，用1-2％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为奶油色泡沫。HRMS：测定值483.2087，理论值483.2084。步骤3：N-苄酯基-3-(N-苄酯基-3-氟苯胺-4-基)-3-羟基氮杂环丁烷
在3-(N-苄酯基-3-氟苯胺-4-基)-3-羟基-1-(1,1-二苯甲基)氮杂环丁烷(实施例81，步骤2,1.60g,3.32mmol)的苯(30ml)溶液中加入氯甲酸苄基酯(3.8ml,26.6mmol)，在氮气中加热回流2小时。蒸发除去苯，残余物用硅胶(150g,40-60μm)色谱纯化，用20-60％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫。1H NMRδ(CDCl3)3.32,4.19,4.42,5.08,5.17,6.98,7.11,7.19,7.24-7.43。步骤4：N-苄酯基-3-(N-苄酯基-3-氟苯胺-4-基)氮杂环丁烷
在N-苄酯基-3-(N-苄酯基-3-氟苯胺-4-基)-3-羟基氮杂环丁烷(实施例81，步骤3,3.43g,9.55mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三乙基甲硅烷(30ml)和三氟乙酸(20ml)，并搅拌2天。在45℃/0.75mm的条件下除去溶剂，得到琥珀色油。用硅胶(150g,40-60μm)色谱纯化，用1-3％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到标题化合物固体。mp 95℃。步骤5：(R)-(-)-N-苄酯基-3-[2-氟-4-[5-羟甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮杂环丁烷
于-78℃，氮气中，在搅拌着的N-苄酯基-3-(N-苄酯基-3-氟苯胺-4-基)氮杂环丁烷(实施例81，步骤4,3.63g,8.36mmol)的无水THF(30ml)溶液中滴加正丁基锂(52.5ml,1.6M，己烷中，8.40mmol)，然后搅拌2小时。向其中加入R-丁酸缩水甘油酯(1.21g,8.40mmol)的无水THF(3.0ml)溶液，15分钟后除去冷却浴。18小时后，除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(150ml)和饱和氯化铵水溶液(50ml)之间分配，有机相用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发后得到琥珀色油。硅胶(150g,40-60μm)色谱纯化，用2-5％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为粘稠泡沫。FAB-HRMS：理论值401.1513(M+1)；测定值401.1521。步骤6：(R)-(-)-N-苄酯基-3-[2-氟-4-[5-[[(3-硝基苯磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮杂环丁烷
在冰冷却的(R)-(-)-N-苄酯基-3-[2-氟-4-[5-羟甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮杂环丁烷(实施例81，步骤5,2.79g,6.97mmol)和三乙胺(1.41g,14.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(1.70g,7.67mmol)。16小时后，加入水(50ml)和二氯甲烷(100ml)，有机相用盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物用硅胶(150g,40-60μm)色谱纯化，用25-100％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物，为粘稠泡沫。FAB-HRMS：理论值586.1290(M+1)；测定值586.1295。步骤7：(S)-(-)-N-苄酯基-3-[2-氟-4-[5-叠氮基甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮杂环丁烷
将叠氮化钠(1.44g,22.1mmol)和(R)-(-)-N-苄酯基-3-[2-氟-4-[5-[[(3-硝基苯磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮杂环丁烷(实施例81，步骤6,2.60g,4.44mmol)于DMF(30ml)中的混合物搅拌16小时，然后过滤。在38℃/0.75mm的条件下除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(100ml)萃取，用水(3×50ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥后过滤和蒸发得到黄色油。硅胶(150g,40-60μm)色谱纯化，用1-3％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为淡黄色泡沫。FAB-HRMS：理论值426.1577(M+1)；测定值426.1580。步骤8：(S)-(-)-N-苄酯基-3-[2-氟-4-[5-氨基甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮杂环丁烷
在搅拌着的(S)-(-)-N-苄酯基-3-[2-氟-4-[5-叠氮基甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮杂环丁烷(实施例81，步骤7,1.63g,3.84mmol)的无水THF(20ml)溶液中加入三苯膦(1.11g,4.23mmol)。3小时后加入水(0.69ml,38.4mmol)，搅拌反应2天，蒸发溶剂。残余物用硅胶(150g,40-60μm)色谱纯化，用5-10％甲醇-二氯甲烷洗脱，分离得到标题化合物，为无色粘稠的油。FAB-HRMS：理论值400.1672(M+1)；测定值400.1676。步骤9：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄酯基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
在搅拌着的(S)-(-)-N-苄酯基-3-[2-氟-4-[5-氨基甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮杂环丁烷(实施例81，步骤8,1.42g,3.56mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入吡啶(1.0ml)、乙酸酐(1.0ml)和少量的4-二甲氨基吡啶的晶体，然后搅拌1小时。在38℃/0.75mm的条件下除去溶剂，残余物用硅胶(150g,40-60μm)色谱纯化，用1-2％甲醇-二氯甲烷洗脱，分离得到标题化合物，为白色泡沫。FAB-HRMS：理论值442.1778(M+1)；测定值442.1777。
                        实施例82(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙
                          酰胺
在(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄酯基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例81，步骤9,1.44g,3.26mmol)的乙酸乙酯(25ml)溶液中加入10％钯碳(1.0g)，在30 psi氢化7小时。过滤和蒸发得到标题化合物，为白色玻璃状固体。FAB-HRMS：理论值308.1410(M+1)；测定值308.1408。
                         实施例83(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羧基甲基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁
                    唑烷基]甲基]-乙酰胺
在(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例82,153mg,0.50mmol)的氯仿(5ml)悬浮液中加入三乙胺(150μl,1.08mmol)和氯甲酸甲酯(65μl,0.84mmol)，搅拌过夜。再加入氯仿(25ml)，溶液用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发得到泡沫。硅胶(50g,40-60μm)色谱纯化，用1-3％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体。FAB-HRMS：理论值366.1465(M+1)；测定值366.1468。
                        实施例84(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑
                   烷基]甲基]-乙酰胺
在搅拌着的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例82,153mg,0.50mmol)的THF(5ml)悬浮液中加入N-甲酰基苯并三唑(115mg,0.78mmol)，搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用硅胶(50g,40-60μm)色谱纯化，用2-5％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫。FAB-HRMS：理论值336.1356(M+1)；测定值336.1357。
                         实施例85(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-氧代-2噻唑啉基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代
               -5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
氮气中，将(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例20,310mg)、氰硫基乙酸甲酯(121mg，Bull.Chem.Soc.Jpn.,1972,45(5),1507)和冰乙酸(55mg)于无水乙醇(5ml)中的混合物回流4小时，冷却至室温，用二氯甲烷(45ml)稀释，用水(2×15ml)和盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩，残余物在硅胶(230-400目，45g)上色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(4/96)洗脱，收集和浓缩TLC分析Rf=0.46(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，得到标题化合物，mp.222-224℃(分解)。
                      实施例86(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-氧代-2噻唑啉基)-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基]-3-
            氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例85的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-(3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例38)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到的标题化合物，mp.209-211℃(分解)。
                              实施例87(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-
               2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步骤1：2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑
于-10℃，用45分钟在含有痕量铜粉的氢溴酸水溶液(48％,40ml)中分批加入2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(2.88g)和亚硝酸钠(7.76g)，同时剧烈搅拌。得到的混合物在-10℃搅拌1.5小时，在室温再搅拌1.5小时，然后在冰浴中冷却，用氢氧化钠水溶液(50％)中和，用饱和亚硫酸氢钠水溶液稀释，直到不再使碘化钾-淀粉试纸变兰，过滤除去不溶物，(用热水洗涤)。滤液用二氯甲烷(4×100ml)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥和减压浓缩得到粗制产物。该产物在硅胶(70-230目，75g)上色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50/50)洗脱，收集和浓缩TLC分析Rf=0.78(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，得到标题化合物，mp.107-108℃。步骤2：( S)-(-)-N-[[3-[4-[1-( 5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3.6-二氢-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
于100℃，将(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例20,550mg)、2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(实施例87，步骤1,323mg)和磷酸氢钾(571mg)在二甲亚砜(16ml)中的混合物在氮气中搅拌2小时，冷却至室温，用水(20ml)稀释，和用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并的有机相用水(20ml)和盐水(10ml)洗涤，元水硫酸钠干燥和浓缩得到粗制产物。该产物在硅胶(230-400目，45g)上色谱纯化，用甲醇/氯仿(2/98-3/97)梯度洗脱，收集和浓缩TLC分析Rf=0.44(甲醇/氯仿，10/90)的馏分，得到标题化合物，mp.193-195℃。
                        实施例88(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5一甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-
            基[-3-氟苯基]-2-氧代-5一噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
按照实施例87，步骤2的一般方法并进行一些非关键性的变化，只是用(S)-(-)-N-l[2-氧代-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(实施例38)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到的标题化合物，mp.229-231℃(分解)。                          CHARTA
Figure C9619715501041
R1=-C(=O×CH2)h-OR1-3                   2R1=-C(=O×CH2)hOH                        2R1=-C(=O)R1-1,or-C(=O)i-Het               3R1=-C(=O)OR1-2                             4R1=选择地有一个或多个取代基的C1-6烷基      5R1=-SO2(CH2)h-aryl                      6                        CHARTB
Figure C9619715501051
                           CHARTB(续)
Figure C9619715501061
                           CHARTC                            CHARTD
Figure C9619715501081
                           CHARTE
Figure C9619715501091
                           CHARTF                            CHARTG
Figure C9619715501111
                               CHARTH
Figure C9619715501121
                              CHARTI
Figure C9619715501131
                           CHARTJ
Figure C9619715501141

Claims (12)

1．式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：其中X是
a)NR1，
b)S(O)g，或
c)O；R1是
a)H，
b)C1-6烷基，该烷基选择地被一个或多个OH、CN或卤素所取代，
c)-(CH2)h-芳基，
d)-COR1-1，
e)-COOR1-2，
f)-CO-(CH2)h-COR1-1，
g)SO2-C1-6烷基，
h)SO2-(CH)h-芳基，
i)-(CO)i-杂环；R1-1是
a)H，
b)C1-6烷基，该烷基选择地被一个或多个OH、CN或卤素所取代，
c)-(CH2)h-芳基，或
d)-(CH2)h-OR1-3；R1-2是
a)C1-6烷基，该烷基选择地被一个或多个OH、CN或卤素所取代，
b)-(CH2)h-芳基，或
c)-(CH2)h-OR1-3；R1-3是
a)H，
b)C1-6烷基，
c)-(CH2)h-芳基，或
d)-CO(C1-6烷基)；R2是
a)H，
b)C1-6烷基，
c)-(CH2)h-芳基，或
d)卤素；R3和R4相同或不同，是
a)H，或
b)卤素；R5是
a)H，
b)C1-12烷基，该烷基选择地被一个或多个卤素所取代，
c)C3-12环烷基，
d)C1-6烷氧基；g是0、1或2；h是1、2、3或4；i是0或1；m是0、1、2、3、4或5；n是0、1、2、3、4或5；和条件是m和n之和是1、2、3、4或5。
2．权利要求1的化合物，其中R1选自基团H、氟乙基、氰基甲基、甲基磺酰基、甲酰基、羟基乙酰基、乙酰基、甲氧基乙酰基、苄氧基乙酰基、乙酰氧基乙酰基、二氯乙酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、3-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基、4-氧代戊酰基、2-吲哚羰基、5-异噁唑羰基、5-硝基-2-噻唑基、4-氧代-2-噻唑啉基和5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基。
3．权利要求1的化合物，其中R1是H、F或CH3。
4．权利要求1的化合物，其中R3和R4相同或不同，是H或F。
5．权利要求1的化合物，其中R5是甲基或由一个或多个F或Cl取代的甲基。
6．权利要求1的化合物，其中m是1和n是0。
7．权利要求1的化合物，其中m和n之和是2。
8．权利要求1的化合物，其中m和n之和是3。
9．权利要求1的化合物，其中m和n之和是4。
10．权利要求1的化合物，它是在噁唑烷酮的C5位具有S构型的光学纯的对映体。
11．权利要求1的化合物，它是：
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄酯基)-(3-甲基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羧基甲基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲氧基乙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；5
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(二氯乙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(3-甲氧基丙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(3-羟基丙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(4-氧代戊酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-乙酰基-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(2-氟乙基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(氰基甲基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(5-硝基-2-噻唑基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲磺酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄氧基乙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羟基乙酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(苄酯基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-氮杂环丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羧基甲基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羟基乙酰基)-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(5S)-3-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-吡咯烷羧酸甲酯；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(二氢噻吩-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(5S)-N-]]3-]3-氟-4-(2,5-二氢-1-氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4,5-二氢-1-氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(2,5-二氢-1,1-二氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4,5-二氢-1,1-二氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3,6-二氢-1(2H)吡啶羧酸苯甲基酯；
(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(苄氧基)乙酰基]-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(苄氧基)乙酰基]-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(苄氧基)乙酰基]-4-哌啶基]-3,5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-4-哌啶基]-3,5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(吲哚-2-羰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(异噁唑-5-羰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸甲酯；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2-二氯乙酰基)氨基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯；
(S)-(-)-2,2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-2,2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(乙酰氧基)乙酰基]-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-2,2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(羟基乙酰基)-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(乙酰氧基)乙酰基]-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[四氢-2H-吡喃-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S,S-二氧化物；
(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S,S-二氧化物；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[四氢-2H-吡喃-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S,S-二氧化物；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S-氧化物；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S-氧化物；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S,S-二氧化物；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-氧代-2-噻唑啉基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-氧代-2-噻唑啉基)-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸甲酯；
(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸甲酯；
(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-5,6-二氢-2H-吡啶-3-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-5,6-二氢-2H-吡啶-3-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-2,3,4,7-四氢-1H-吖庚因-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[-4-[1-(羟基乙酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吖庚因-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-2,3,6,7-四氢-1H-吖庚因-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[-4-[1-(羟基乙酰基)-2,3,6,7-四氢-1H-吖庚因-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(5S)-(-)-N-[[3-[-4-[1-(羟基乙酰基)六氢-1H-吖庚因-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3,4-二氢-2H-吡啶-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；或
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-甲酰基-4-氟-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
12．权利要求11的化合物，它是：
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羧基甲基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-(3-甲基)-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羟基乙酰基)-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(5S)-3-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-吡咯烷羧酸甲酯；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-2,2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(羟基乙酰基)-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羟基乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S,S-二氧化物；
(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S,S-二氧化物；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S,S-二氧化物；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[四氢-2H-吡喃-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S-氧化物；
(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(2,5-二氢-1-氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4,5-二氢-1,1-二氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[-4-[1-(羟基乙酰基)-2,3,6,7-四氢-1H-吖庚因-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-氧代-2噻唑啉基)-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；或
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-氮杂环丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；
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Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100463772B1 (ko) * 1995-09-01 2005-11-09 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 4내지8원헤테로사이클릭환에탄소-탄소결합을갖는페닐옥사졸리디논
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ502253A (en) * 1997-07-11 2001-06-29 Upjohn Co Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone derivatives which are antibacterial agents
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
WO1999037630A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
CN1311787A (zh) 1998-06-05 2001-09-05 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
GB9812019D0 (en) * 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
SI1149089T1 (en) * 1999-02-01 2003-10-31 Pharmacia & Upjohn Company PROCESS TO PREPARE TETRAHYDROTHIOPYRAN-o-FLUORINATED CARBAMATES
DE60001807T2 (de) * 1999-02-01 2003-11-06 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo VERFAHREN ZU HERSTELLUNG VON o-FLUORIERTEN TETRAHYDROTHIOPYRAN CARBAMATEN
MY120189A (en) 1999-11-04 2005-09-30 Upjohn Co Sultam and sultone derived oxazolidinones
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1221548C (zh) * 1999-12-21 2005-10-05 法玛西雅厄普约翰美国公司 含有砜亚氨基官能团的噁唑烷酮
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
MY127336A (en) * 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PE20020044A1 (es) 2000-06-16 2002-01-30 Upjohn Co Tiazina oxazolidinona
PT1301207E (pt) 2000-06-30 2005-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Composicoes para o tratamento de infeccoes bacterianas que contem um composto de oxazolidinona, sulbactam e ampicilina
DE60212959T2 (de) * 2001-04-07 2007-02-15 Astrazeneca Ab Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika
GB0108764D0 (en) * 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2440600A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare oxazolidinones
MXPA03009643A (es) 2001-04-20 2004-05-21 Upjohn Co Un metodo para la preparacion de oxazolidinonas.
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
EP1451164A2 (en) * 2001-07-12 2004-09-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Amide derivatives having improved solubility
US7125568B2 (en) 2001-08-23 2006-10-24 Sung Michael T Lipophilic drug compositions
WO2003062231A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial dihydrothiazine and dihydrothiopyran oxazolidinones
TW200302095A (en) * 2002-01-25 2003-08-01 Upjohn Co Oxazolidinone cotherapy
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) * 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
RU2354372C2 (ru) * 2002-03-29 2009-05-10 Фармация Энд Апджон Компани Ллс Парентеральное, внутривенное и пероральное введение оксазолидинонов для лечения инфекционных поражений стопы при диабете
WO2003097640A1 (en) * 2002-05-22 2003-11-27 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
TW200404069A (en) * 2002-06-28 2004-03-16 Upjohn Co Difluorothioacetamides of oxazolidinones with a glycoloylpiperazine substituent
TW200403240A (en) * 2002-06-28 2004-03-01 Upjohn Co Difluorothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents
US7094900B2 (en) * 2002-08-12 2006-08-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc N-Aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
EP1565186B1 (en) 2002-11-21 2006-11-02 Pharmacia & Upjohn Company LLC N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinone-5-carboxamide derivates and related compounds as antibacterial agents
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
MXPA05007724A (es) * 2003-02-07 2005-09-30 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos.
JP2006516989A (ja) * 2003-02-07 2006-07-13 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 抗菌剤として使用するための二環式環によりｎ−置換されたオキサゾリジノン誘導体
US20040204463A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Harris Christina Renee N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
WO2004099199A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-18 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2004113329A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Oxazole derivatives as antibacterial agents
US7304050B2 (en) * 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
US7265140B2 (en) 2003-09-23 2007-09-04 Pfizer Inc Acyloxymethylcarbamate prodrugs of oxazolidinones
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
KR100854211B1 (ko) * 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
WO2005082892A2 (en) * 2004-02-17 2005-09-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Triazole compounds as antibacterial agents and pharmaceutical compositions containing them
BRPI0514020A (pt) * 2004-08-06 2008-05-27 Pharmacia & Upjohn Co Llc oxindóis oxazolidinonas como agentes antibacterianos
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
CA2823159C (en) 2005-10-04 2014-10-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Polymorphic form of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
WO2007114326A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Research Foundation Itsuu Laboratory ヘテロ環を有する新規化合物
US7875958B2 (en) * 2006-09-27 2011-01-25 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Quantum tunneling devices and circuits with lattice-mismatched semiconductor structures
WO2008143649A2 (en) * 2006-12-04 2008-11-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel oxazolidinone compounds as antiinfective agents
US8155011B2 (en) * 2007-01-11 2012-04-10 Foundry Networks, Llc Techniques for using dual memory structures for processing failure detection protocol packets
CL2008001003A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
EP2208729A4 (en) 2007-10-02 2011-04-27 Res Found Itsuu Lab OXAZOLIDINONE DERIVATIVE WITH 7-CHAIN HETEROCYCLE
KR101023174B1 (ko) * 2008-09-24 2011-03-18 주식회사 레고켐 바이오사이언스 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
KR20110092309A (ko) 2008-11-20 2011-08-17 파나세아 바이오테크 리미티드 신규 항균제
CA2810478A1 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 4-{4-[5(s)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}morpholin-3-one
AR093396A1 (es) * 2012-11-09 2015-06-03 Syngenta Participations Ag Derivados de dihidrotiofeno como compuestos insecticidas
EP3914587A4 (en) * 2019-01-18 2022-11-23 Merck Sharp & Dohme LLC OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF AS ANTIBACTERIAL AGENTS
BR112023023420A2 (pt) 2021-06-16 2024-01-30 Celgene Corp Compostos de azetidinila compreendendo um grupo ácido carboxílico para o tratamento de doenças neurodegenerativas
CN115724823B (zh) * 2021-08-27 2023-11-24 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备二氢噻吩衍生物的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0352781A2 (en) * 1988-07-29 1990-01-31 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1250538A (zh) * 1969-03-18 1971-10-20
FR2356422A1 (fr) * 1976-03-01 1978-01-27 Delalande Sa Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2380780A2 (fr) * 1977-02-22 1978-09-15 Delalande Sa Application en therapeutique des hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2, notamment comme antidepresseurs
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS59118721A (ja) * 1982-12-25 1984-07-09 Nippon Zeon Co Ltd カルボキシル化合物の製造方法
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
DE3544601A1 (de) * 1984-12-18 1986-06-19 C.S. Kaseihin Co. Inc., Tokio/Tokyo Verfahren zur herstellung von siliciumhaltigen isocyanatverbindungen
US5130316A (en) * 1988-07-29 1992-07-14 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazlidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5668286A (en) * 1994-03-15 1997-09-16 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
KR100463772B1 (ko) * 1995-09-01 2005-11-09 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 4내지8원헤테로사이클릭환에탄소-탄소결합을갖는페닐옥사졸리디논
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002501530A (ja) * 1997-05-30 2002-01-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗菌剤
GB9717807D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE60001807T2 (de) * 1999-02-01 2003-11-06 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo VERFAHREN ZU HERSTELLUNG VON o-FLUORIERTEN TETRAHYDROTHIOPYRAN CARBAMATEN
TW200403240A (en) * 2002-06-28 2004-03-01 Upjohn Co Difluorothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0352781A2 (en) * 1988-07-29 1990-01-31 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
US6313307B1 (en) 2001-11-06
US6051716A (en) 2000-04-18
DE69616366T2 (de) 2002-07-04
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KR100463772B1 (ko) 2005-11-09
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US6166056A (en) 2000-12-26
NZ315469A (en) 2000-01-28
NO980855L (no) 1998-04-30
US5968962A (en) 1999-10-19
EP0856002A1 (en) 1998-08-05
ES2165516T3 (es) 2002-03-16
BR9610474A (pt) 1999-03-02
CZ49398A3 (cs) 1998-08-12
ATE207487T1 (de) 2001-11-15
PL186524B1 (pl) 2004-01-30
CA2228647A1 (en) 1997-03-13
US6358942B1 (en) 2002-03-19
CN1197457A (zh) 1998-10-28
US6043266A (en) 2000-03-28
SK19598A3 (en) 1998-11-04
DE69616366D1 (de) 2001-11-29
NO311520B1 (no) 2001-12-03
JPH11512386A (ja) 1999-10-26
SK283487B6 (sk) 2003-08-05
WO1997009328A1 (en) 1997-03-13
ZA966935B (en) 1998-02-16
TW419468B (en) 2001-01-21
KR19990044238A (ko) 1999-06-25
AU6718196A (en) 1997-03-27
US20050054683A1 (en) 2005-03-10
FI980452A0 (fi) 1998-02-27
UA52620C2 (uk) 2003-01-15
AU716493B2 (en) 2000-02-24
NO980855D0 (no) 1998-02-27
RU2175324C2 (ru) 2001-10-27
DK0856002T3 (da) 2002-02-11
MX9801578A (es) 1998-08-30

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