DE60001807T2

DE60001807T2 - VERFAHREN ZU HERSTELLUNG VON o-FLUORIERTEN TETRAHYDROTHIOPYRAN CARBAMATEN

Info

Publication number: DE60001807T2
Application number: DE60001807T
Authority: DE
Inventors: R. Gage
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1999-02-01
Filing date: 2000-01-31
Publication date: 2003-11-06
Anticipated expiration: 2020-02-01
Also published as: PT1149089E; BR0007918A; DE60019630T2; HUP0200003A3; ATE235486T1; WO2000044741A2; HK1042697B; ZA200105844B; WO2000044741A3; HK1042697A1; DK1149089T3; US6239283B1; EP1149089B1; CN1495181A; ATE293616T1; KR20010101890A; DE60001807D1; CN1335842A; IL144669A0; HUP0200003A2

Description

Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung antibakterieller Mittel von fluorhaltigem Oxazolidinon mit Ringschwefel.
Viele Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer antibakterieller Oxazolidinone sind bekannt, siehe beispielsweise die internationale Veröffentlichung WO97/37980. Wenn jedoch das Oxazolidinon einen o-halogensubstituierten Phenylring enthält, ist die Zersetzung des metallierten Benzols zu einem reaktiven Benzin eine bekannt unerwünschte Nebenreaktion, siehe "Dehydrobenzene and Cycloalkynes" von R. W. Hoffmann, Academic Press, N. Y., 1967. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung produziert ein Zwischenprodukt aus Tetrahydrothiopyran-o-fluorierten-Oxazolidinonen (IV), das bei der Herstellung der antibakteriell aktiven Oxazolidinone (XIV), (XIX) und von N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid verwendbar ist.
Die internationale Veröffentlichung WO97/09328 offenbart Tetrahydrothiopyran-o-fluorierte-Oxazolidinone, die durch ein Verfahren, das viele kältere Temperaturen als die beanspruchte Erfindung erfordert, hergestellt werden.
Die internationale Veröffentlichung WO97/30995 offenbart Tetrahydrothiopyran-o-fluorierte-Oxazolidinone, die durch ein gegenüber dem Verfahren der vorliegenden Erfindung unterschiedliches Verfahren hergestellt werden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Offenbart werden Tetrahydrothiopyran-o-fluorierte- Verbindungen der Formel (IV)
worin Rester ausgewählt ist aus der Gruppe von:
(I) C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, das optional substituiert ist mit:
(A) Phenyl,
(B) 1 bis 3 C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy;
(II) C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, das optional substituiert ist mit:
(A) Phenyl,
(B) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl;
(III) Phenyl, das optional substituiert ist mit 1 bis 3 C&sub1;-C&sub3;-Alkyl;
(IV) Naphthyl, das optional substituiert ist mit 1 bis 3 C&sub1;-C&sub3;-Alkyl.
Ebenfalls umfasst werden die Verbindungen der Beispiele 1, 7 bis 10 und 12 bis 15.
Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydrothiopyran-o-fluorierten-Carbamats der Formel (IV), worin Rester wie im vorhergehenden definiert ist, offenbart, wobei das Verfahren
(1) Kontaktieren eines 4-Brom-3-fluorierten-Carbamats der Formel (II)
worin Rester wie in oben definiert ist, mit einem Grignard-Reagens der Formel R-Mg-X, worin R C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, CH&sub2;=CH-, CH&sub2;=CH-CH&sub2;-, Cyclohexyl oder Phenyl ist und X Br, Cl oder I ist;
(2) Kontaktieren des Produkts von Stufe (I) mit einer Alkyllithiumbase und
(3) Kontaktieren des Produkts von Stufe (2) mit Tetrahydrothiopyran-4-on (III)
umfasst.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist die Reaktion des 4-Brom-3-fluorierten-Carbamats (II) mit Tetrahydrothiopyran-4-on (III) zur Herstellung einer Tetrahydrothiopyran-o-fluorierten-Verbindung (IV). Die Tetrahydrothiopyran-o-fluorierten-Verbindung (IV) ist ein Schlüsselzwischenprodukt zur Herstellung von Oxazolidinonantibakteriellen-Mitteln, die die Tetrahydrothiopyran-o- fluorierte-Gruppe enthalten.
Das Verfahren beginnt mit einem 4-Brom-3-fluorierten- Carbamat (II). Die bearbeitbare Rester-Gruppe umfasst:
(I) C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, das optional substituiert ist mit:
(A) Phenyl,
(B) 1 bis 3 C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy;
(II) C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, das optional substituiert ist mit:
(A) Phenyl,
(B) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl;
(III) Phenyl, das optional substituiert ist mit 1 bis 3 C&sub1;-C&sub3;-Alkyl;
(IV) Naphthyl, das optional substituiert ist mit 1 bis 3 C&sub1;-C&sub3;-Alkyl.
Rester ist zweckmäßigerweise C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder -CH&sub2;-φ, vorzugsweise Isobutyl.
Die erste Stufe des Verfahrens erfordert die Reaktion des 4-Brom-3-fluorierten-Carbamats (II) mit einem Grignard- Reagens der Formel R-Mg-X, worin R C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, CH&sub2;=CH-, CH&sub2;=CH-CH&sub2;-, Cyclohexyl oder Phenyl ist und worin X -Br, -Cl oder -I ist. Zweckmäßigerweise ist R C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder Phenyl, vorzugsweise Ethyl. Vorzugsweise ist X -Br. Diese Reaktion wird auf die für Grignard-Reaktionen übliche Weise, die einem Fachmann bekannt ist, durchgeführt.
Die Stufe (2) ist die Reaktion des Gemischs aus Stufe (1) mit einer Alkyllithiumbase. Vorzugsweise ist die Alkyllithiumbase aus der Gruppe von Methyllithium, n-Butyllithium, sek.-Butyllithium und tert.-Butyllithium ausgewählt. Die Stufe (2) sollte bei einer Temperatur von weniger als etwa -15ºC durchgeführt werden. Zweckmäßigerweise wird die Stufe (2) bei einer Temperatur im Bereich von etwa -15 bis etwa -35 ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa -20 bis etwa -35ºC durchgeführt. Vorzugsweise werden sowohl die Stufe (1) als auch die Stufe (2) in Gegenwart von 3 Äquivalenten N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin durchgeführt.
Die Stufe (3) des Verfahrens ist das Kontaktieren des Produkts der Stufe (2) mit dem Tetrahydrothiopyran-4-on (III) zur Herstellung der gewünschten Tetrahydrothiopyran- o-fluorierten-Verbindung (IV).
Vorzugsweise ist im Falle des Kontaktierens des Produkts der Stufe (2) mit einer Verbindung der Formel MgQ&sub2; vor dem Kontaktieren mit dem Tetrahydrothiopyran-4-on (III) Q gleich -Cl, -Br oder -Iod, oder die zwei Reste Q können gleich oder unterschiedlich vor der Durchführung der Stufe (3) sein. Vorzugsweise sind die zwei Reste Q unterschiedlich und gleich -Cl und -Br.
Die Tetrahydrothiopyran-o-fluorierte-Verbindung (IV) wird dann in die folgenden pharmazeutisch verwendbaren antibakteriellen Mittel umgewandelt:
[4(S)-cis]-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (IX) durch das Verfahren der Beispiele 3 bis 6,
[1α,4β(S)-eis]-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H- thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]¬ propanamidmonohydrat (XIV) durch das Verfahren der Beispiele 7 bis 11 und
[4(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (XIX) durch das Verfahren der Beispiele 12 bis 16.
Diese drei antibakteriell aktiven Oxazolidinone sind als pharmazeutische Mittel zur Behandlung verschiedener bakterieller Infektionen und/oder Erkrankungen verwendbar. Bezüglich [4(S)-eis]-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido- 2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]¬ acetamid (IX), siehe die US-Patentanmeldungen 60/100 185 (eingereicht 14.9.98), 60/075 247 (eingereicht 19.2.98) und 60/088.283 (eingereicht 5.6.98). Bezüglich [1a,4β(S)-]-N- [[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)¬ phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanamidmonohydrat (XIV) siehe die US-Patentanmeldung 08/696 313 (eingereicht 13.8.96). Bezüglich [4(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1- dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]¬ methyl]acetamid (XIX) siehe die US-Patentanmeldung 60/100 185.

DEFINITIONEN UND ÜBEREINKÜNFTE

Die folgenden Definitionen und Übereinkünfte werden durchgängig durch das gesamte Dokument einschließlich sowohl der Beschreibung als auch der Ansprüche verwendet.

1. ÜBEREINKÜNFTE FÜR FORMELN UND DEFINITIONEN VON VARIABLEN

Der Kohlenstoffatomgehalt variabler Substituenten wird auf eine von zwei Weisen angegeben. Das erste Verfahren verwendet ein Präfix vor dem gesamten Namen der Variablen, wie "C&sub1;-C&sub4;", wobei sowohl "1" als auch "4" ganze Zahlen sind, die die minimale und maximale Zahl der Kohlenstoffatome in der Variablen darstellen. Das Präfix ist von der Variablen durch ein Leerzeichen (in der deutschen Übersetzung einen Bindestrich) getrennt. Beispielsweise bedeutet "C&sub1;-C&sub4;-Alkyl" Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen (einschließlich der isomeren Formen derselben, falls nicht ausdrücklich anders angegeben). Wenn dieses einzige Präfix angegeben ist, gibt das Präfix den Gesamtkohlenstoffatomgehalt der definierten Variable an. Daher beschreibt C&sub2;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl eine Gruppe CH&sub3;(CH&sub2;)n-O-CO-, worin n null, eins oder zwei ist. Durch das zweite Verfahren wird der Kohlenstoffatomgehalt von nur jedem Teil der Definition getrennt angegeben, indem die "Ci-Cj"-Bezeichnung in Klammern gesetzt und unmittelbar (ohne Leerzeichen) vor den definierten Teil der Definition gesetzt wird. Durch diese optionale Übereinkunft besitzt (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxycarbonyl die gleiche Bedeutung wie C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, da sich das "C&sub1;-C&sub3;" nur auf den Kohlenstoffatomgehalt der Alkoxygruppe bezieht. In ähnlicher Weise definieren zwar sowohl C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl als auch (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub3;)alkyl Alkoxyalkylgruppen, die 2-6 Kohlenstoffatome enthalten, doch unterscheiden sich die zwei Definitionen, da die erste Definition es gestattet, dass entweder der Alkoxy- oder der Alkylteil allein 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthält, während die letztere Defintion jeder dieser zwei Gruppen auf 3 Kohlenstoffatome beschränkt.
Wenn der Anspruch einen ziemlich komplexen (cyclischen) Substituenten enthält, ist am Ende des Ausdrucks, der den speziellen Substituenten benennt/bezeichnet, eine Angabe (in Klammern), die der gleichen Benennung/Bezeichnung in einem der Reaktionsschemata entspricht, die ebenfalls die chemische Strukturformel des speziellen Substituenten angeben.

II. DEFINITIONEN

Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
DC bezeichnet Dünnschichtchromatographie.
HPLC bezeichnet Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
GC bezeichnet Gaschromatographie.
Kochsalzlösung bezeichnet ein wässriges gesättigtes Natriumchloridgemisch.
Chromatographie (Säulen- und Flashchromatographie) bezeichnet die Reinigung/Trennung von Verbindungen unter Angabe von (Träger, Elutionsmittel). Selbstverständlich werden die ensprechenden Fraktionen gepoolt und eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung bzw. die gewünschten Verbindungen erhalten werden.
CMR bzeichnet C-13-Kernresonanzspektroskopie, wobei die chemischen Verschiebungen in ppm (d) von TMS zu niedrigem Feld angegeben sind.
NMR bezeichnet Kern(protonen)resonanzspektroskopie, wobei die chemischen Verschiebungen in ppm (d) von Tetramethylsilan zu niedrigem Feld angegeben sind.
TMS bezeichnet Trimethylsilyl.
IR bezeichnet Infrarotspektroskopie.
[α]D²&sup5; bezeichnet den Drehwinkel von linear polarisiertem Licht (spezifische optische Drehung) bei 25º mit der Natrium-D-Linie (589 Å).
MS bezeichnet Massenspektrometrie mit der Angabe m/e, m/z oder Masse/Ladungseinheit. [M + H]&spplus; bezeichnet das positive Ion von Stammverbindung plus Wasserstoffatom. EI bezeichnet Elektronenstoß. CI bezeichnet die chemische Ionisierung. FAB bezeichnet Beschuss mit schnellen Atomen.
Pharmazeutisch akzeptabel bezeichnet diejenigen Eigenschaften und/oder Substanzen, die für den Patienten aus pharmakologischer/toxikologischer Sicht und für den herstellenden pharmazeutischen Chemiker aus physikalischer/chemischer Sicht im Hinblick auf Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Patientenakzeptanz und biologischer Verfügbarkeit akzeptabel sind.
Wenn Lösemittelpaare verwendet werden, sind die verwendeten Lösemittelverhältnisse auf das Volumen bezogen.
Solkaflocken bezeichnen einen organischen (Cellulose)filterhilfsstoff.
Ether bezeichnet Diethylether.

BEISPIELE

Ein Fachmann sollte ohne weiteren Arbeitsaufwand unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in vollem Umfang durchführen können. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der verschiedenen Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedenen Verfahren der Erfindung und sie sollen lediglich zur Erläuterung und nicht zur Beschränkung der vorhergehenden Offenbarung in irgendeiner Weise dienen. Ein Fachmann erkennt sofort passende Variationen der Verfahren sowohl hinsichtlich der Reaktionsteilnehmer als auch der Reaktionsbedingungen und -techniken.

Herstellungsbeispiel 1

HPLC-Verfahren:
Säule: Zorbax RX C-8-Säule von 4,6 · 250 mm
Mobile Phase:
A = 0,1% Essigsäue in Wasser/THF (80/20);
B = 0,1% Essigsäure in Wasser;
C = 0,1% Essigsäure in Acetonitril.
Isokratisch 50 : 50 : 0 A : B : C während 6 min. dann Gradient zu 50 : 25 : 25 A : B : C über 6 min, dann isokratisch 50 : 25 : 25 A : B : C während 6 min, dann Gradient zu 0 : 0 : 100 A : B : C über 6 min.
Rückführung zu 50 : 50 : 0 A : B : C.
Strömungsrate: 2,5 ml/min
Wellenlänge: 254 nm
Retentionszeiten: Rt PNU-181497 = 4,0 min, Rt PNU-180138 = 4,1.
Probenvorbereitung: Auflösen von 1 Tropfen des Reaktionsgemischs in 1 ml der mobilen Phase. Filtration durch ein Pipettenfilter. Injektion.

Beispiel 1

2-Methylpropyl(4-brom-3-fluorphenyl)carbamat (II)

Zu einem Gemisch von 3-Fluoranilin (I, 29,058 g, 261,5 mmol) in Methylenchlorid (116 ml) wird ein Gemisch von Kaliumcarbonat (27,26 g, 197,3 mmol, 0,75 Äqu.) in Wasser (116 ml) bei 20-25º gegeben. Das Gemisch wird auf 32º erwärmt und Isobutylchlorformiat (38,5 g, 282 mmol, 1,08 Äqu.) wird während 13 min unter Beibehalten von 30-35º mit leichter Kühlung zugegeben. Das Gemisch wird 2,5 h bei 30-35º gerührt, bis die Reaktion beendet ist, wobei 2- Methylpropyl-(3-fluorphenyl)carbamat gemäß der Bestimmung durch GC [GC-Verfahren A. < 0,1 Flächen-% 3-Fluoranilin; RT (3-Fluoranilin) = 3,97 min. RT = 14,2 min) erhalten wird. Wässriges Ammoniak (29,3 Gew.-%, 4,20 ml, 65,0 mmol, 0,25 Äqu.) wird zugegeben und das Gemisch wird 15 min lang bei 30-35º gerührt. Das Gemisch wird auf 20-25º gekühlt und der pH-Wert wird mit Salzsäure (37 Gew.-%, 6,36 g, 64,5 mmol, 0,25 Äqu.) von 8,7 auf 1,9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (58 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (118 ml) gewaschen und das Waschwasser wird mit Methylenchlorid (58 ml) rückextrahiert. [In einem früheren Experiment ergab eine Kristallisation an diesem Punkt aus Heptan bei -30º analytisch reines 2-Methylpropyl-(3-fluorphenyl)carbamat in einer Ausbeute von 98,1%]. Dibromantin (57,37 g, 200,6 mmol, 0,767 Äqu.) und Wasser (174 ml) werden zu den vereinigten organischen Phasen gegeben und das Gemisch wird 12 h lang bei 40º gerührt, bis es gemäß der Messung durch HPLC fertig ist (< 0,1 2-Methylpropyl-(3-fluorphenyl)carbamat). Das Gemisch wird auf 20-25º gekühlt und auf einer "C"-Fritte durch Vakuumfiltration geklärt. Die Phasen werden getrennt und die organische (untere) Phase wird zu einem Gemisch von Natriumsulfit (33,06 g, 262,3 mmol, 1,00 Äqu.) in Wasser (220 ml) unter gutem Rühren gegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser (150 ml) gewaschen. Die geklärten Feststoffe und alle wässrigen Phasen werden mit einer einzigen Portion Methylenchlorid (150 ml) nacheinander rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Heptan (520 ml) versetzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach der Zugabe von Heptan (240 ml) wird das Gemisch auf -30º gekühlt. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit kaltem Heptan (150 ml) gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Fp = 79-82º;
DC Rf = 0,41 (Ethylacetat/Hexan, 5/95);
HPLC (Methode A) Rt = 6,75 min.
NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): d 7,41, 6,96, 6,87, 3,96, 1,97 und 0,96;
CMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) d 159,2, 153,4, 139,0, 133,3, 115,1, 107,1, 102,0, 71,8, 27,9 und 19,0.
MS (CI, NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 310 (9,3), 309 (100), 308 (6,1), 307 (100), 292 (11), 291 (18), 290 (7,5) und 289 (19).

Beispiel 2

2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-4-hydroxy-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (IV)

Zu einer Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (18,17 Gew.-%, 255,36 g, 348,1 mmol, 1,19 Äqu.) in Tetrahydrofuran (145 ml) wird bei 22º Trimethylchlorsilan (35,4 g, 325,9 mmol) gegeben, während das Gemisch sich auf 48º erwärmen gelassen wird. Das Gemisch wird auf 20- 25º sich abkühlen gelassen, wobei eine Aufschlämmung erhalten wird, und mit Tetrahydrofuran (152 ml) versetzt. In einem getrennten Kolben wird zu einem Gemisch von 2-Methylpropyl-(4-brom-3-fluorphenyl)carbamat (II, Beispiel 1, 85,00 g, 293,0 mmol) und 1,10-Phenanthrolinmonohydrat (0,5803 g, 2,927 mmol, 0,010 Äqu.) in Tetrahydrofuran (1,15 l) und N,N-Tetramethylethylendiamin (103,8 g, 893 mmol, 3,05 Äqu.) unter Beibehalten einer Temperatur von -5 bis -10º Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (18,17 Gew.-%, 243,2 g, 331,5 mmol, 1,13 Äqu.) gegeben, bis die übliche Phenanthrolinfarbveränderung erhalten wird. Das Gemisch wird dann auf -23 bis -27º gekühlt und n-Butyllithium in Hexanen (126,6 g, 23,24 Gew.-%, 590,1 mmol, 2,01 Äqu.) wird während 1 h unter Beibehalten einer Temperatur von -23 bis -27º zugegeben und mit Tetrahydrofuran (40 ml) hereingespült, wobei HPLC an diesem Punkt einen vollständigen Metall-Halogen-Austausch (0,2% verbliebenes 2-Methylpropyl- (4-brom-3-fluorphenyl)carbamat (II)) zeigte. Das Gemisch wird auf -28º gekühlt und die obige wasserfreie Magnesiumbromidchloridaufschlämmung wird unter Beibehalten einer Temperatur von -28 bis -19º zugegeben und dann mit Tetrahydrofuran (56 ml) hereingespült. Ein Gemisch von Tetrahdrothiopyran-4-on (44,39 g, 382,1 mmol, 1,30 Äqu.) in Tetrahydrofuran (100 ml) wird unter Beibehalten einer Temperatur von weniger als -23º zugegeben. Das Gemisch wird 45 min lang bei -23 bis -27º gerührt, dann über eine Kanüle in ein Gemisch von Essigsäure (115 g, 1,915 mol, 6,54 Äqu.) in Wasser (570 ml) unter Beibehalten einer Temperatur von 0-10º in dem Quenchgemisch gegeben und mit Tetrahydrofuran (112 ml) hereingespült. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit einer Lösung von Ammoniumchlorid (43 g) in 30-%igem wässrigem Ammoniak (43 g) und Wasser (570 ml) und dann Wasser (570 ml) gewaschen. Die drei wässrigen Phasen werden einer Reihenrückextraktion mit einem Gemisch von Methyl-tert.-butylether (568 ml) und verzweigten Getanen (220 ml) unterzogen. Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingeengt. Verzweigte Getane (3400 ml) werden zu dem Konzentrat gegeben und das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, auf -3º gekühlt, der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit verzweigten Getanen (570 ml) von 3º gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Fp = 148-151º;
DC Rf = 0,35 (Ethylacetat/Hexane, 215/75);
HPLC (Methode A) Rt = = 4,97;
NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): 7,38, 7,32, 7,00, 6,74, 3,96, 3,23, 2,44, 2,37, 2,05, 1,96 und 0,96 δ;
CMR (CDCl&sub3;, 100 MHz) 160,3, 153,5, 138,7, 129,9, 126,7, 113,9, 107,0, 71,7, 71,2, 37,7, 37,6, 28,0, 23,9 und 19,0 δ;
MS (CI, NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 327 (7,0), 3,12 (6,4), 311 (17) und 310 (100).

Beispiel 3

2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)- 3-fluorphenyl]carbamat (V)

Zu einer Aufschlämmung von 2-Methylpropyl-[3-fluor-4- (tetrahydro-4-hydroxy-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (IV, Beispiel 2, 64,63 g, 197,4 mmol, 90,1 Gew.-%) in Methylenchlorid (194 ml) mit 22º wird Trifluoressigsäure (28,0 ml, 363,5 mmol, 1,84 Äqu.) gegeben, wobei ein Gemisch mit 17º erhalten wird, das erwärmt und 1 h lang bei 35- 37º gerührt wird. Das Gemisch wird auf 15º gekühlt und ein Gemisch von Kaliumcarbonat (40,3 g, 292 mmol, 1,48 Äqu.) in Wasser (174 ml) wird während 5-10 min unter Beibehalten einer Temperatur von 15-20º zur Bekämpfung einer Schaumbildung zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser (100 ml) gewaschen. Beide wässrigen Phasen werden einer Reihenrückextraktion mit Methylenchlorid (100 ml) unterzogen. Methanol (500 ml) wird zu den vereinigten organischen Phasen gegeben und das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei eine Aufschlämmung erhalten wird. 970 ml Methanol werden zugegeben. Ein Gemisch von Natriumperiodad (49,90 g, 233,3 mmol, 1,18 Äqu.) in 490 ml Wasser wird dann während 39 min unter Beibehalten von 23º zugegeben. Die Aufschlämmung wird bei 23º 17 h lang gerührt, dann 1 h auf 50º erwärmt und 1,5 h lang bei 50º gerührt. Die Aufschlämmung wird auf 23º gekühlt und mit 733 ml Wasser versetzt. Die Aufschlämmung wird auf -1º gekühlt und das Produkt wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit 720 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Fp = 212-214º;
DC Rf = 0,43 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
HPLC (Methode A) Rt = 3,58 min.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) d 9,88, 7,39, 7,29-7,21, 5,78, 3,89, 3,65, 3,39-2,51, 1,93 und 0,94;
CMR (DMSO-d&sub6;, 100 MHz) d 159,0, 153,4, 140,1, 133,0, 129,3, 122,7, 117,7, 113,8, 105,1, 70,3, 46,2, 42,7, 27,4, 20,7 und 18,8.
MS (CI, NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 345 (2,9), 343 (51), 328 (13), 327 (53) und 326 (100).

Beispiel 4

cis-2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H- thioparan-4-yl)-phenyl]carbamat (VI) und [4(R)-cis]-3-[3- Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5- (hydroxymethyl)-2-oxazolidinon (VII)

Eine Aufschlämmung von 2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro- 1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]carbamat (V, Beispiel 3, 53,78 g, 165,3 mmol, 90,8 Gew.-%) und 5% Platin- auf-Kohle (67,03% wasserfeucht, 107,61, 0,055 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (538 ml) wird mit 51 psig auf einem Parr-Schüttler 23 h lang bei 22-29º hydriert. Der Wasserstoff wird abgelassen bzw. belüftet und durch Stickstoff ausgetauscht und das Gemisch wird 2 h lang auf 63º erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und dann 20 h lang mit 51 psig hydriert, wonach dann HPLC eine 97,5-%ige Umwandlung in cis-2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H- thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (VI) zeigt.
Fp = 178-180º;
DC Rf = 0,43 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
HPLC (Methode A) Rt = 3,46 min.
NMR (DMSO-d&sub6;, 500 MHz) d 9,76, 7,35, 7,26-7,20, 3,88, 3,31, 3,02-2,89, 2,81, 2,51, 2,33, 1,92, 1,66 und 0,93;
¹³C NMR (DMSO-d&sub6;, 125 MHz) d 159,5, 153,5, 139,0, 127,7, 125,8, 114,1, 105,0, 70,2, 44,9, 34,2, 27,4, 21,3 und 18,8;
MS (CI, NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 330 (5,2), 329 (16), 328 (79), 327 (23), 312 (20), 311 (32), 310 (39), 255 (19) und 254 (100).
Das Gemisch wird unter vermindertem Druck unter Beibehalten einer Temperatur von weniger als 74º eingeengt und dann auf 14º gekühlt. Lithium-tert.-amylat (47,47 g, 504,6 mmol, 3,05 Äqu.) wird unter einer freien exothermen Reaktion bis 26º zugegeben und mit N,N-Dimethylformamid (19 ml) hereingespült. (S)-1,2-Chlorpropandiol (16,7, ml, 201 mmol, 1,22 Äqu.) wird dann während 45 min unter Beibehalten einer Temperatur von 30-32º zugegeben. Das Gemisch wird 1,5 h lang bei 28-32º gerührt, dann auf 2º gekühlt und mit Essigsäure (37,5 ml, 655 mmol, 3,96 Äqu.) unter Beibehalten einer Temperatur von weniger als 23º versetzt. Wasser (225 ml) wird zugegeben und der pH-Wert wird mit wässrigem Ammoniak (29,6 Gew.-%, 24,36 g, 426 mmol, 2,58 Äqu.) von 5,9 auf 8, 8 eingestellt, wobei mit Wasser (27 ml) unter Beibehalten von 20-25º gespült wird. Solkaflocken (63,74 g) werden zugegeben und das Gemisch wird auf 75º erwärmt. Die Feststoffe werden unter vermindertem Druck entfernt und mit Tetrahydrofuran von 64º (805 ml), Methanol von 64º (625 ml), einem Gemisch von Tetrahydrofuran (450 ml) und Essigsäure (3,0 ml) von 64º und mit Tetrahydrofuran (175 ml) von 65º gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit Methylenchlorid (3 · 450 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden unter vermindertem Druck eingeengt und Isopar-H (360 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird dann eingeengt und Toluol (610 ml) wird zur entstandenen Aufschlämmung gegeben. Die Aufschlämmung wird auf -10º gekühlt und das Produkt wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit Heptan (360 ml) gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung, [4(R)- cis]-3-[3-Fluor-4-tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)¬ phenyl]-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinon (VII) erhalten wird.
Fp 194-197º;
DC Rf = 0,27 (Methanol/Methylenchslorid, 5/95);
HPLC (Methode B) Rt = 4,12 min.
NMR (DMSO-d&sub6;, 500 MHz) d 7,51, 7,36, 7,30, 5,21, 4,71, 4,08, 3,83, 3,69-3,66, 3,59-3,56, 3,05, 2,95, 2,82, 2,51, 2,35 und 1,68;
CMR (DMSO-d&sub6;, 125 MHz) d 159,5, 154,3, 138,2, 127,9, 126,9, 113,6, 104,9, 73,2, 61,6, 45,9, 44,9, 34,2, 21,3 und 21,3.
MS (CI, NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 345 (98), 329 (27) und 328 (100);
[α]²&sup5;D = -40 (C = 0,91, DMSO).

Beispiel 5

[4(R)-cis]-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4- yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-2,5- dichlorbenzolsulfoant (VIII)

Zu einer Aufschlämmung von [4(R)-cis]-3-[3-Fluor-4- (tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinon (VII, Beispiel 4, 48,48 g, 148,1 mmol, 84,5 Gew.-%) in Methylenchlorid (417 ml) und Triethylamin (40,0 ml, 287 mmol, 1,94 Äqu.) wird 2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (44,23 g, 180,2 mmol, 1,22 Äqu.) unter Beibehalten einer Temperatur von 0-2º gegeben. Das Gemisch wird 5 h lang bei 2º, dann 1 h lang bei 6º gerührt. Das Gemisch wird auf 3º gekühlt und mit Methanol (3,76 ml, 92,9 mmol, 0,63 Äqu.) versetzt. Das Gemisch wird 15 min bei 6º gerührt, und danach werden ein Gemisch von Kaliumcarbonat (12,33 g, 89,20 mmol, 0,60 Äqu.) in Wasser (239 ml) und anschließend Methylenchlorid (600 ml) und Wasser (400 ml) zugegeben. Das Gemisch wird auf 30º erwärmt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (200, dann 100 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen werden mit einem Gemisch von Citronensäuremonohydrat (62,25 g, 296,2 mmol, 2,00 Äqu.) in Wasser (400 ml) gewaschen. Die Citronensäurephasenwaschflüssigkeit wird mit Methylenchlorid (200 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat (21,35 g) getrocknet und eingeengt. Methanol (500 ml) wird zu dem Konzentrat gegeben und das Gemisch wird erneut eingeengt. Methanol (500 ml) wird zu dem Konzentrat gegeben und das Gemisch wird eingeengt, auf -10º gekühlt und der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit Methanol (200 ml) von 0º gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Fp = 91-93º (Zers.);
DC Rf = 0,57 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
HPLC (Methode A) Rt = 3,93 min.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) d 8,03, 7,88, 7,79, 7,44, 7,37, 7, 4,99-4,96, 4,56-4,49, 4,16, 3,77, 3,06, 2,96, 2,83, 2,51, 2,36 und 1,69.
CMR (DMSO-d&sub6;, 100 MHz) d 159,0, 153,4, 137,7, 135,6, 134,1, 134,0, 132,5, 130,8, 130,3, 128,0, 127,3, 113,8, 105,1, 71,6, 69,7, 45,6, 44,9, 34,2 und 21,3;
MS (CI, NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 539 (2,6), 538 (1,6), 537 (4,7), 536 (1,5) und 535 (2,0);
[α]²&sup5;D = -36 (c = 0,851, DMSO)
(korrigiert für eine Reinheit von 85,1 Gew.-%).

Beispiel 6

[4(S)-cis]-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (IX)

Eine Aufschlämmung von [4(R)-eis]-3-[3-Fluor-4- (tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl-2,5-dichlorbenzolsulfonat (VIII, Beispiel 5, 67,69 g, 126,19 mmol, 85,1 Gew.-%) in Acetonitril (363 ml), Methanol (122 ml) und wässrigem Ammoniak (29,6 Gew.-%, 680 ml, 10,64 mol, 84,3 Äqu.) von 20-25º wird unter Rückflußkühlung auf 34º unter einem mit Trockeneis gekühlten Kühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird verschlossen und 18 h lang bei 40º gerührt. DC zeigt eine vollständige Umwandlung in [4(R)-eis]-5-(Aminomethyl)-3-[3- fluor-4-tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2- oxazolidinon. Das Gemisch wird auf 25º gekühlt und das Gemisch wird über einen Büchner-Trichter mit "M"-Fritte unter Spülen mit Wasser (3 · 75 ml) geschickt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Acetonitril (340 ml) und Methylenchlorid (440 ml) werden zu dem Konzentrat gegeben und der pH-Wert wird mit einem Gemisch von Citronensäuremonohydrat (15,80 g, 75,2 mmol, 0,596 Äqu.) in Wasser (29 ml) von 8,54 auf 5,07 eingestellt. Die Phasen werden bei 35º getrennt und die wässrige Phase wird mit einem Gemisch von Methylenchlorid/Acetonitril (1/1, 2 · 680 ml) gewaschen. Methylenchlorid (440 ml) wird zu der wässrigen Phase gegeben und der pH-Wert wird mit einem wässrigen Natriumhydroxidgemisch (50 Gew.-%, 16,57 g, 207,1 mmol, 1,64 Äqu.) bei 22º auf 9,0 eingestellt. Essigsäureanhydrid (23,3 ml, 246,9 mmol, 1,96 Äqu.) wird zugegeben und das Gemisch wird von 22 bis 26º exotherm reagieren gelassen. Das Gemisch wird 1 h lang bei 24-26º gerührt und danach wird der pH- Wert mit einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung (47 Gew.-%, 162,36 g, 552 mmol, 4,38 Äqu.) von 4,34 auf 8,72 eingestellt. Die entstandenen Feststoffe werden durch Vakuumfiltration entfernt und die Phasen des Filtrats werden getrennt. Die Feststoffe und wässrigen Phasen werden einer Reihenwäsche mit Methylenchlorid (3 · 500 ml) unterzogen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat (22,01 g) getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ethylacetat (500 ml) wird zugegeben und die entstandene Aufschlämmung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Ethylacetat (500 ml) wird zugegeben und die Aufschlämmung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird auf -30º gekühlt und das Produkt wird durch Vakuumfiltration gewonnen und mit Ethylacetat von -30º (150 ml) gewaschen und bei 40º in einem Vakuumofen getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Fp = 201-203º;
DC Rf = 0,42 (92,3 : 6,8 : 0,9 Methylenchlorid : Methanol : 29,6 Gew.-% wässriges Ammoniak);
HPLC (Methode B) Rt = 4,15 min.
NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) d 7,45, 7,29, 7,15-7,11, 4,83-4,78, 4,06, 3,82, 3,66, 3,14, 3,04, 2,62, 2,55, 2,03 und 1,83- 1,80;
CMR (CDCl&sub3;, 100 MHz) d 171,5, 160,1, 154,4, 137,8, 127,8, 127,6, 113,7, 106,0, 72,1, 47,5, 46,0, 41,9, 34,8, 23,0, 21,5 und 21,5.
MS (CI, NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 387 (8,6), 386 (59), 370 (26) und 369 (100).

Beispiel 7

2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)- phenyl]carbamat (X)

Zu einer Aufschlämmung von 2-Methylpropyl-[3-fluor-4- (tetrahydro-4-hydroxy-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (IV, Beispiel 2, 25,06 g, 76,54 mmol) in Toluol (150 ml), Hexamethyldisiloxan (48 ml, 225,84 mmol, 2,95 Äqu.) und Polymethylhydroxysiloxan (27,0 ml, 452 mmol, 5,90 Äqu.) wird ein Gemisch von 55º von kristallwasserfreier p-Toluolsulfonsäure (114,3 g, 664 mmol, 8,68 Äqu.) in Toluol (100 ml) unter Beibehaltung einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 20º gegeben. HPLC zeigt die vollständige Umwandlung in 2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]carbamat. Toluol (50 ml) von 55º wird als Spülmittel verwendet und das Gemisch wird auf 72º erwärmt und 5,5 h lang gerührt. Die entstandene Aufschlämmung wird in ein Gemisch von 15º von Kaliumcarbonat (67,60 g, 489 mmol, 6,39 Äqu.) in Wasser (250 ml) unter Beibehalten einer Temperatur von weniger als 35º gegeben. Die entstandenen flüssigen Phasen werden bei 40º getrennt und Wasser (150 ml) wird zur wässrigen Phase gegeben. Die wässrige Phase wird mit Toluol (250, dann 150 ml) gewaschen und die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Methylenchlorid (200 ml) und anschließend Heptan (700 ml) werden zugegeben und das Gemisch wird eingeengt. Heptan (250 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird erneut eingeengt. Die entstandene Aufschlämmung wird auf -2º gekühlt und das Produkt wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit kaltem Heptan gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
DC Rf = 0,34 (Ethylacetat/Hexane, 10/90);
HPLC (Methode C) Rt = 7,58 min.
NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) d 7,28, 7,10, 7,00, 6,78, 3,95, 2,88, 2,68, 2,09, 1,96 und 0,96;
CMR (CDCl&sub3;, 125 MHz) d 160,3, 153,6, 137,5, 128,1, 127,8, 114,2, 106,3, 71,5, 36,4, 33,9, 29,3, 28,0 und 19,0.
MS (CI, NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 312 (22), 311 (100), 255 (38), 238 (25) und 237 (85).

Beispiel 8

trans-2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H- thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (XI)

Zu einem Gemisch von Diisopropyl-L-tartrat (27,46 g, 117,23 mmol, 1,01 Äqu.) in Methylenchlorid (115 ml) wird Titan(IV)-isopropoxid (16,47 g, 57,95 mmol, 0,497 Äqu.) mit einer exothermen Reaktion von 23 auf 30º gegeben. Das Gemisch wird auf 28º gekühlt und mit Wasser (1,051 g, 58,32 mmol, 0,501 Äqu.) versetzt. Das Gemisch wird 10 min lang bei 25-28º gerührt und ein Gemisch von 2-Methylpropyl-[3- fluor-4-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (X, Beispiel 7, 36,28 g, 116,50 mmol, 98,9 Gew.-%) in Methylenchlorid (141 ml) wird mit einem Spülen mit Methylenchlorid (2 · 36 ml) zugegeben. Das Gemisch wird auf -21º gekühlt und mit tert.-Butylhydroperoxid in Isooctan (2,77 M, 49,0 ml, 136 mmol, 1,17 Äqu.) versetzt. Das Gemisch wird bei -20 bis -24º 2,5 h lang gerührt und dann mit einem Gemisch von Natriumbisulfit (6,07 g, 58,9 mmol, 0,506 Äqu.) in Wasser (17,9 ml) unter Beibehalten einer Temperatur von -20 bis -18º versetzt. Die Aufschlämmung wird auf 20-25º erwärmt und mit Methanol (165 ml) versetzt. Die Aufschlämmung wird dann auf 39º erwärmt und das Reaktionsgemisch wird über einen mit Methylenchlorid angefeuchteten Celitepfropfen (36,08 g) geklärt. Das Celite wird mit Methylenchlorid/¬ Methanol von 38º (2/1, 2 · 165 ml) gewaschen und das vereinigte Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Methanol wird zugegeben und das Gemisch wird eingeengt. Die Aufschlämmung wird auf -33º gekühlt und das Produkt wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit Methanol von -25º gewaschen und in einem Stickstoffstrom zur rohen Titelverbindung getrocknet. Der Celite/Titandioxid-Kuchen wird in Methylenchlorid/Methanol (2/1) von 38º resuspendiert und über einen mit Methylenchlorid angefeuchteten Pfropfen von weiterem Celite (16,3 g) geklärt und mit Methylenchlorid/Methanol (2/1, 165 ml) von 38º durchgespült. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit Methanol (34,0 g) versetzt. Die Aufschlämmung wird eingeengt, auf -30º gekühlt und weiteres Produkt wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit Methanol von -30º gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
DC Rf = 0,38 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
HPLC (Methode C) Rt = 26,15 min.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) d 9,88, 7,44, 7,38-7,27, 3,98, 3,49- 3,41, 3,14-3,08, 2,90, 2,62, 2,10-1,91 und 1,04;
CMR (DMSO-d&sub6;, 100 MHz) d 160,1, 153,9, 143,5, 128,4, 124,8, 114,4, 105,4, 70,6, 51,5, 34,6, 29,1, 27,9 und 19,2;
MS (CI, NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 328 (100).

Beispiel 9

[4(R)-trans]-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran- 4-yl)-phenyl]-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinon (XII)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 und unter Durchführung unkritischer Änderungen, jedoch ausgehend von trans-2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H- thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (XI, Beispiel 8, 28,30 g, 86,43 mmol, Reinheit von 91,1 Flächen-%) wird die Titelverbindung erhalten.
DC Rf = 0,15 (Methanol/Methylenchlorid, 2/98);
HPLC (Methode B) Rt = 6,72 min.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) d 7,69, 7,54, 7,47, 5,40, 4,26, 4,01, 3,89-3,85, 3,78-3,74, 3,59-3,56, 3,54, 3,25-3,22, 3,01, 2,71, 2,20 und 2,08;
CMR (DMSO-d&sub6;, 100 MHz) d 160,1, 154,7, 138,7, 128,6, 125,9, 113,9, 105,3, 73,6, 62,0, 51,5, 46,3, 34,6 und 29,0;
MS (CI, NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 328 (100);
[α]²&sup5;D = -38 (c = 0,90, DMSO).

Beispiel 10

[4(R)-trans]-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran- 4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-3-nitrobenzolsulfonat (XIII)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von [4(R)-trans]-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H- thiopyran-4-yl)-phenyl]-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinon (XII, Beispiel 9, 23,33 g, 71,26 mmol, Reinheit von 90,4 Flächen-%) und unter Verwendung von 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (0,16,55 g, 74,70 mmol, 1,05 Äqu.) wird die Titelverbindung erhalten.
DC Rf = 0,31 (Methanol/Methylenchlorid, 2/98);
HPLC (Methode A) Rt = 3,42 min.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) d 8,82, 8,75, 8,57, 8,19, 7,61, 7,53, 7,38-7,32, 4,76-4,68, 4,31, 3,91, 3,58, 3,55, 3,25, 3,01, 2,71, 2,21 und 2,08;
CMR (DMSO-d&sub6;, 100 MHz) d 160,0, 153,7, 148,4, 138,1, 136,6, 134,0, 132,3, 129,4, 126,3, 123,0, 114,1, 105,5, 71,8, 70,1, 51,5, 46,0, 34,6 und 29,0;
MS (ESI) m/z (relative Intensität) 513,5 (100);
[α]²&sup5;D = -73 (c = 0,87, CH&sub2;Cl&sub2;).

Beispiel 11

[1α,4β(S)]-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanamidmonohydrat (XIV)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6 und unter Durchführung unkritischer Änderungen, jedoch ausgehend von [4(R)-trans]-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-3-nitrobenzolsulfonat (XIII, Beispiel 10) und unter Verwendung von Propionsäureanhydrid wird die Titelverbindung erhalten.
DC Rf = 0,52 (4,75 : 35 : 4,8 Methylenchlorid : Methanol : 30% wässriges Ammoniak);
HPLC (Methode B) Rt = 10,88 min;
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) d 8,15, 7,45, 7,35, 7,24, 4,10, 3,74, 3,43-3,34, 3,32, 3,08-3,02, 2,81, 2,51, 2,10, 2,00, 1,88 und 0,96;
CMR (DMSO-d&sub6;, 100 MHz) d 173,7, 159,6, 153,9, 138,2, 128,2, 125,7, 113,7, 105,1, 71,6, 51,0, 47,1, 41,3, 34,2, 28,6, 28,3 und 9,8;
MS (CI, NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 383 (100), 365 (47);
IR (Drift) 2920, 1744, 1672, 1627, 1533, 1513, 1483, 1423, 1330, 1232, 1205, 1187, 1135, 1030 und 756 cm&supmin;¹;
UV (Σmax) = 239 (22200, 95% Ethanol);
[α]²&sup5;D = -21 (C = 0,87, DMSO).

Beispiel 24

2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4- yl)-3-fluorphenyl]carbamat (XV)

2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-4-hydroxy-2H- thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (IV, Beispiel 2, 50 g, 152,7 mmol) wird in 150 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Trifluoressigsäure (21,1 ml, 274,9 mmol, 1,8 Äqu.) wird zugegeben und das entstandene Gemisch wird 3 h lang bei 25º gerührt. Die Reaktion wird mit 75 ml von 47-%igem wässrigem Kaliumcarbonat gequericht und bei 25º 2 h lang zum Auflösen etwaiger Salze gerührt. Wasser (75 ml) wird zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die organische Schicht wird gewonnen, mit 75 ml Kochsalzlösung und anschließend 75 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird dann eingeengt und unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, wobei 2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3- fluorphenyl]carbamat erhalten wird.
DC Rf = 0,85 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
Fp = 99-100º;
NMR (CDCl&sub3;) d 7,28, 7,12, 6,99, 6,74, 5,99, 3,95, 3,33-3, 2,84, 2,63, 2,02-1,91 und 0,96;
CMR (CDCl&sub3;) d 159,5, 153,4, 138,4, 134,5, 129,6, 126,8, 124,0, 113,8, 106,2, 71,5, 29,3, 27,9, 25,8, 25,1 und 18,9;
MS (CI, NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 327 (80), 310 (100), 309 (87), 281 (23), 264 (38), 235 (30), 224 (33), 189 (20), 165 (25) und 161 (23).
2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3- fluorphenyl]carbamat in Methanol (250 ml) wird zu einer Aufschlämmung von Oxon (140,8 g, 229,1 mmol, 1,5 Äqu.) in einer Aufschlämmung von Wasser (250 ml) gegeben. Aceton (375 ml) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und es wird eine exotherme Reaktion von 30º auf 53º festgestellt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h lang gerührt, währenddessen das Reaktionsgemisch allmählich auf 25º abkühlte. Die Aufschlämmung wird mit wässriger Natriumbisulfitlösung (10%, 250 ml) gequericht und 1 h lang gerührt. Die Aufschlämmung wird zur Entfernung von Salzen filtriert und der Kuchen wird mit Methylenchlorid (250 ml) und anschließend Wasser (250 ml) gewaschen. Das Filtrat wird in zwei Phasen getrennt und die untere organische Phase wird gewonnen. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (2 · 250 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen und dann eingeengt. Das Konzentrat wird unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
DC Rf = 0,73 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
Fp = 147-149º;
NMR (CDCl&sub3;) d 7,36, 7,13, 7,03, 6,92, 5,75, 3,96, 3,80, 3,22, 3,10, 2,02-1,93 und 0,96;
CMR (CDCl&sub3;) d 159,5, 153,4, 139,5, 134,1, 129,5, 123,0, 119,1, 113,9, 106,2, 71,6, 50,7, 47,8, 29,2, 27,9 und 18,9.
MS (CI, NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 359 (100), 341 (5), 295 (18), 285 (20), 277 (23) und 178 (18).

Beispiel 13

2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (XVI)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 (und unter Verwendung von einem Fachmann geläufigen Kenntnissen hinsichtlich der Reduktion ungesättigter cyclischer Doppelbindungen mit Wasserstoff) und unter Durchführung unkritischer Änderungen, jedoch ausgehend von 2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]carbamat (XV, Beispiel 12) wird die Titelverbindung erhalten.
DC Rf = 0,73 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
Fp = 181-182º;
NMR (CDCl&sub3;) δ 7,36, 7,13, 7,01, 6,87, 3,95, 3,33-3,05, 2,42-2,33, 2,18, 2,01-1,94 und 0,96;
CMR (CDCl&sub3;) δ 159,5, 153,5, 138,4, 127,3, 124,3, 114,2, 106,2, 71,5, 51,6, 34,4, 30,1, 27,9 und 18,9;
MS (CI, NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 361 (100), 343 (30), 344 (10), 251 (10), 243 (7) und 151 (22).

Beispiel 14

[4(R)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4- yl)-phenyl]-5-hydroxymethyl)-2-oxazolidinon (XVII)

Gemäß den allgemeinen Verfahren der Beispiele 4 und 9 im Hinblick auf Lithium-tert.-amylat und unter Durchführung unkritischer Änderungen und ausgehend von 2-Methylpropyl- [3-fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)- phenyl]carbamat (XVI, Beispiel 13, 38 g) wird die Titelverbindung erhalten.
DC Rf = 0,44 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
Fp = 190-193º;
NMR (DMSO-d&sub6;) d 7,50, 7,36, 7,29, 5,20, 4,70, 4,07, 3,82, 3,66, 3,56, 3,38-3,08, 2,15 und 2,09;
CMR (DMSO-d&sub6;) d 159,5, 154,3, 138,4, 128,0, 125,1, 113,5, 104,9, 73,2, 61,5, 50,4, 45,9, 33,4 und 29,9;
MS (Elektrospray) m/z (relative Intensität) 344 (100), 333 (5), 281 (5), 253 (5), 180 (5) und 151 (5).

Beispiel 15

[4(R)-[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4- yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-3- nitrobenzolsulfonat (XVIII)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 5 und 10 und unter Durchführung unkritischer Änderungen, jedoch ausgehend von [4(R)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H- thiopyran-4-yl)-phenyl]-5-hydroxymethyl)-2-oxazolidinon (XVII, Beispiel 14, 110,65 mmol) und unter Verwendung von m-Nitrobenzolsulfonylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.
DC Rf = 0,57 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
Fp = 185-188º;
NMR (DMSO-d&sub6;) d 8,61, 8,54, 8,36, 7,96, 7,42-7,30, 7,18, 4,94, 4,50, 4,11, 3,70, 3,45-3,08, 2,15 und 2,05;
CMR (DMSO-d&sub6;) 159,5, 153,3, 147,9, 137,8, 136,1, 133,5, 131,9, 129,0, 128,1, 125,5, 122,5, 113,7, 105,1, 71,3, 69,7, 50,4, 45,6, 33,4 und 29,8;
MS (Elektrospray) m/z (relative Intensität) 529 (100), 353 (5), 312 (15), 304 (15), 179 (5) und 154 (5).

Beispiel 16

[4(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-dioxido-2H-thiopyran- 4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (XIX)

[4(R)-[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-3-nitrobenzolsulfonat (XVIII, Beispiel 15, 10 g, 18,92 mmol) wird in Acetonitril (50 ml), Methanol (20 ml) und Ammoniumhydroxid (100 ml) aufgeschlämmt. Das Gemisch wird in einer verschlossenen Parr-Flasche 3 h lang auf 60º erhitzt. Zu dem entstandenen Gemisch wird Kaliumydroxid (1,2 g, 21,4 mmol, 1,13 Äqu.) gegeben und das Gemisch wird 1 h lang bei 25º gerührt. Das Gemisch wird dann unter Verwendung von Methanol zum Abtrennen von verbliebenem Wasser zur Trockene eingeengt. Sobald das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt ist, werden die Feststoffe in Methylenchlorid (100 ml) aufgeschlämmt. Essigsäureanhydrid (4,46 ml, 47,3 mmol, 2,5 Äqu.) wird zugegeben und die Aufschlämmung wird 30 min bei 25º gerührt. DC zeigt, dass die Reaktion beendet ist, und das Gemisch wird mit Methanol (100 ml) gequericht. Die Salze werden durch Vakuumfiltration entfernt und das Filtrat wird auf etwa 50 ml eingeengt. Methanol (50 ml) wird erneut zugegeben und die Aufschlämmung wird auf 50 ml eingeengt. Die Aufschlämmung wird über Nacht auf -20º gekühlt und das Produkt wird durch Vakuumfiltration gewonnen. Der Kuchen wird mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
DC Rf = 0,32 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
Fp = 198-199º;
NMR (CDCl&sub3;) δ 8,22, 7,47, 7,37, 7,26, 4,72, 4,11, 3,73, 3,42-3,08, 2,15, 2,04 und 1,83;
CMR (CDCl&sub3;) δ 169,9, 159,5, 153,9, 138,3, 128,1, 125,3, 113,8, 105,2, 71,6, 50,4, 47,1, 41,3, 33,4, 29,9 und 22,3;
MS (Elektrospray) m/z (relative Intensität) 402 (100), 385 (20), 322 (5), 256 (5) und 212 (5).

Beispiel 17

Benzyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-4-hydroxy-2H-thiopyran-4-yl)- phenyl]carbamat (IV)

Ein Gemisch von 1-(3-Fluorphenyl)-2,2,5,5-tetramethyl- 1-aza-2,5-disilacylopentan (14,56 g, 57,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (230 ml) wird bei -78º unter Stickstoff mit sek.-Butyllithium (1,3 M in Cyclohexan, 48,6 ml, 63,1 mmol) tropfenweise über 5 min behandelt und das entstandene Gemisch wird 2 h lang bei -78º gerührt. Das Gemisch wird dann mit einer Lösung von Tetrahydrothiopyran-4-on (7,00 g, 60,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) tropfenweise über 10 min behandelt und 3,5 h lang gerührt, wobei die Reaktionstemperatur währenddessen auf 0º steigen gelassen wird. Das Gemisch wird mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (100 ml) gequericht, mit Wasser (100 ml) verdünnt, die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ether (100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann in Methanol (230 ml) gelöst und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (15,9 g, 115 mmol) behandelt und das Gemisch wird 1 h lang bei 20-25º gerührt, unter vermindertem Druck eingeengt, mit Ether (150 ml) und Wasser (150 ml) verdünnt, die Schichten werden getrennt, die wässrige Phase wird mit Ether (100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das rohe 3-Fluor- 4-[4-(hydroxy)tetrahydrothiopyran-4-yl]benzolaminzwischenprodukt (Rf = 0,09 nach DC, Ethylacetat/Hexan (25/75)) erhalten wird. Ein Gemisch aus diesem Zwischenprodukt und Natriumbicarbonat (9,64 g, 115 mmol) in Tetrahydrofuran (230 ml) und Wasser (100 ml) wird mit Benzylchlorformiat (8,2 ml, 57,4 mmol) unter kräftigem Rühren behandelt und das entstandene Gemisch wird 2 h lang bei 20-25º gerührt. Das Gemisch wird dann mit Wasser (2 · 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird dann auf Silicagel (230-400 mesh, 350 g) unter Elution mit Methanol/Methylenchlorid (0,5/99,5) chromatographiert und die Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,15 nach DC (Ethylacetat/Hexan, 25/75) werden gepoolt, eingeengt und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Fp = 133-134º;
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) 7,37, 7,00, 6,70, 5,21, 3,23, 2,45, 2,38, 2,05 und 1,92 δ;
CMR (100 MHz, CDCl&sub3;) 160,5, 153,5, 138,8, 136,1, 130,5, 129,0, 128,9, 128,7, 127,0, 114,3, 107,4, 71,6, 67,7, 37,9 und 24,2;
IR (Verreibung) 3467, 3317, 1708, 1605, 1538, 1412, 1313, 1251, 1241, 1233, 1223, 1066, 855, 742, 695 cm&supmin;¹;
MS (EI) m/z (relative Intensität) 361 (M+, 11), 334 (4), 333 (19), 301 (5), 300 (29), 256 (4), 228 (3), 92 (8), 91 (99), 65 (6);
HRMS (EI) berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;FNO&sub3;S = 361,1148, gefunden = 361,1153.

Beispiel 18

N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4- yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid

In eine Ampulle werden nacheinander bei 20-25º [4(R)-trans]-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran- 4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-3-nitrobenzolsulfonat (XIII, Beispiel 10, 0,5015 g, 0,979 mmol), Acetonitril (3,30 ml), Methanol (1,10 ml) und wässriges Ammoniak (29,8 Gew.-%, 6,2 ml, 97,1 mmol, 99,2 Äqu.) gegeben und die Ampulle wird verschlossen und das Gemisch wird 4,5 h lang bei 60º gerührt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck auf ein Nettogewicht von 2,9 g eingeengt und mit Methyl-tert.-butylether (5,0 ml) versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und verworfen und der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit wässrigem Natriumhydroxid (50% (Gew/V), 4 Tropfen) von 8,1 auf 12,1 eingestellt. Natriumchlorid (498,8 mg) wird zugegeben und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (4 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (0,302 g) wird in THF (3,5 ml) und Triethylamin (0,345 ml, 2,475 mmol, 2,53 Äqu.) gelöst. Ethyldithioacetat (0,135 ml, 1,18 mmol, 1,20 Äqu.) wird zugegeben und das Gemisch wird 6,5 h lang bei 20-25º unter Bildung einer Aufschlämmung gerührt. Methyl-tert.- butylether (5,0 ml) wird zugegeben und das Produkt wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit Methyl-tert.-butylether (10,0 ml) gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
DC Rf = 0,42 (475 : 35 : 4,8 CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH : 30% NH&sub3;(aq));
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ 10,34, 7,46, 7,34, 7,24, 4,15, 3,96-3,79, 3,39-3,30, 3,08-3,03, 2,81, 2,45 und 2,02-1,84;
CMR (DMSO-d&sub6;, 100 MHz) δ 201,79, 160,04, 154,16, 138,52, 128,55, 126,17, 114,14, 105,62, 70,69, 51,48, 48,36, 47,58, 34,67, 33,13 und 29,02;
MS (CI, NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 385 (0,6), 341 (100);
[α]²&sup5;D = 0 (c 0,93, DMSO). REAKTIONSSCHEMA A REAKTIONSSCHEMA B REAKTIONSSCHEMA C REAKTIONSSCHEMA D

Claims

1. Verbindung der Formel (IV)

worin Rester ausgewählt ist aus:

(I) C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, das optional mit Phenyl oder 1 bis 3 C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppen substituiert ist;

(II) C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, das optional mit Phenyl oder C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl substituiert ist;

(III) Phenyl, das optional mit 1 bis 3 C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen substituiert ist; oder

(IV) Naphthyl, das optional mit 1 bis 3 C&sub1;-C&sub3;- Alkylgruppen substituiert ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rester ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, Hexyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, 4-Butenyl, 5-Pentenyl, Allyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, p- Tolyl, Benzyl und Methoxyethyl.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rester Isobutyl oder Benzyl ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Methylpropyl-[3- fluor-4-(tetrahydro-4-hydroxy-2H-thiopyran-4- yl)phenyl]carbamat.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Benzyl-[3-fluor-4- (tetrahydro-4-hydroxy-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]carbamat.

6. Methylpropyl-(4-brom-3-fluorphenyl)carbamat.

7. 2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-2H-thiopyran-4- yl)phenyl]carbamat.

8. trans-2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-1-oxido- 2H-thiopyran-4-yl)phenyl]carbamat.

9. 2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro-1,1-dioxido-2H- thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]carbamat.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das umfasst:

(1) Kontaktieren eines Carbamats der Formel (II)

worin Rester wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Grignard-Reagens der Formel R-Mg-X, worin R C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, CH&sub2;=CH-, CH&sub2;=CH-CH&sub2;-, Cyclohexyl oder Phenyl ist und X Br, Cl oder I ist;

(2) Kontaktieren des Produkts von Stufe (1) mit einer Alkyllithiumbase und

(3) Kontaktieren des Produkts von Stufe (2) mit Tetrahydrothiopyran-4-on.

11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei Rester C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Benzyl ist.

12. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Verbindung wie in Anspruch 4 definiert ist.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei R C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder Phenyl ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei R Ethyl ist.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei X Br ist.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei die Alkyllithiumbase ausgewählt ist aus Methyllithium, n-Butyllithium, sek.-Butyllithium, tert.-Butyllithium und 2-Ethylhexyllithium.

17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Alkyllithiumbase n-Butyllithium oder tert.-Butyllithium ist.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 17, das bei -35 bis -15ºC durchgeführt wird.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 18, wobei das Produkt von Stufe (2) mit MgQ&sub2;, worin Q Cl, Br oder I ist und die beiden Reste Q gleich oder verschieden sind, kontaktiert wird.

20. N-Magneso-4-magnesio-2-methylpropyl-3-fluorphenyl)¬ carbamatsalz.

21. N-Magneso-4-lithio-2-methylpropyl-3-fluorphenyl)¬ carbamatsalz.