KR20010101890A - 황-함유 시클릭 플루오르화 옥사졸리디논의 제조 방법 - Google Patents
황-함유 시클릭 플루오르화 옥사졸리디논의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 IV의 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 카르바메이트를 사용하는, 황-함유 시클릭 플루오르화 옥사졸리디논 항균제의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Description
예를 들어 국제 공개 제 97/37980호와 같이 제약학적으로 항균성인 옥사졸리디논을 제조하는 많은 방법이 공지되어 있다. 그러나, 옥사졸리디논이 o-할로겐으로 치환된 페닐 고리를 함유하는 경우, 금속화 벤젠의 반응성 벤진으로의 분해는 바람직하지 않은 부반응인 것으로 공지되어 있다 (참고: "Dehydrobenzene and Cycloalkynes" by R. W. Hoffmann, Academic Press, N.Y., 1967). 본 발명의 방법으로 항균 활성의 옥사졸리디논 (XIV), (XIX) 및 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]에탄티오아미드 제조에 유용한 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 옥사졸리디논 중간체 (IV)를 제조한다.
국제 공개 제 97/09328호에는 청구된 발명보다 훨씬 낮은 온도에서 제조된 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 옥사졸리디논이 개시되어 있다.
국제 공개 제 97/30995호에는 본 발명의 방법과 다른 방법으로 제조된 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 옥사졸리디논이 개시되어 있다.
본 발명은 황-함유 시클릭 플루오르화 옥사졸리디논 항균제의 제조 방법에 관한 것이다.
<발명의 요약>
화학식 IV의 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 화합물을 개시한다.
<화학식 IV>
식 중, R에스테르는
(I) C1-C10알킬 ((A) 페닐, (B) 1 내지 3개의 C1-C3알콕시로 임의로 치환됨)
(II) C2-C5알케닐 ((A) 페닐, (B) C3-C7시클로알킬로 임의로 치환됨)
(III) 1 내지 3개의 C1-C3알킬로 임의로 치환된 페닐
(IV) 1 내지 3개의 C1-C3알킬로 임의로 치환된 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 실시예 1, 7 내지 10 및 12 내지 15의 화합물을 개시한다.
또한,
(1) 화학식 II의 4-브로모-3-플루오르화 카르바메이트를 화학식 R-Mg-X (식 중, R은 C1-C4알킬, CH2=CH-, CH2=CH=CH2-, 시클로헥실 또는 페닐이고, X는 -Br, -Cl 또는 -I임)의 그리냐르 (Grignard) 시약과 접촉시키는 단계,
<화학식 II>
(식 중, R에스테르는 상기 정의한 바와 같음)
(2) 단계 (1)의 생성물을 알킬 리튬 염기와 접촉시키는 단계, 및
(3) 단계 (2)의 생성물을 테트라히드로티오피란-4-온 (III)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 카르바메이트 (식 중, R에스테르는 상기 정의한 바와 같음)의 제조 방법을 더 개시한다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명의 방법으로 4-브로모-3-플루오르화 카르바메이트 (II)와 테트라히드로티오피란-4-온 (III)을 반응시켜 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 화합물 (IV)을 제조한다. 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 화합물 (IV)은 테트라히드로티오피란-o-플루오르화기를 함유하는 옥사졸리디논 항균제를 제조하는데 중요한 중간체이다.
반응은 4-브로모-3-플루오르화 카르바메이트 (II)로 시작한다. 실시가능한 R에스테르기는,
(I) C1-C10알킬 ((A) 페닐, (B) 1 내지 3개의 C1-C3알콕시로 임의로 치환됨)
(II) C2-C5알케닐 ((A) 페닐, (B) C3-C7시클로알킬로 임의로 치환됨)
(III) 1 내지 3개의 C1-C3알킬로 임의로 치환된 페닐
(IV) 1 내지 3개의 C1-C3알킬로 임의로 치환된 나프틸을 포함한다.
R에스테르가 C1-C6알킬 또는 -CH2-Ф인 것이 바람직하며, R에스테르가 i-부틸인 것은 더욱 바람직하다.
본 발명의 첫번째 단계에서, 4-브로모-3-플루오르화 카르바메이트 (II)를 화학식 R-Mg-X (식 중, R은 C1-C4알킬, CH2=CH-, CH2=CH=CH2-, 시클로헥실 또는 페닐이고, X는 -Br, -Cl 또는 -I임)의 그리냐르 시약과 반응시켜야 한다. R이 C1-C3알킬 또는 페닐인 것이 바람직하며, R이 에틸인 것은 더욱 바람직하다. X가 -Br인 것이 바람직하다. 이 반응은 당업자에게 잘 공지된 그리냐르 반응을 위한 통상의 방법으로 수행한다.
단계 (2)는 단계 (1)의 혼합물과 알킬 리튬 염기의 반응이다. 알킬 리튬 염기는 메틸리튬, n-부틸리튬, s-부틸리튬 및 t-부틸리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 단계 (2)는 -15 ℃보다 낮은 온도에서 수행해야 하며, 약 -15 ℃ 내지 약 -35 ℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 바람직하고, 약 -20 ℃ 내지 약 -35 ℃의 온도 범위가 더욱 바람직하다. 단계 (1) 및 단계 (2) 모두를 3당량의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
단계 (3)에서, 단계 (2)의 생성물을 테트라히드로티오피란-4-온 (III)과 접촉시켜 목적하는 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 화합물 (IV)을 얻는다.
단계 (2)의 생성물을 테트라히드로푸란-4-온 (III)과 접촉시키기는 단계 (3)을 수행하기 전 화학식 MgQ2(식 중, Q는 -Cl, -Br 또는 -I이고, 두개의 Q는 동일하거나 상이할 수 있음)의 화합물과 접촉시키는 것이 바람직하다. 두개의 Q가 상이하며, -Cl 및 -Br인 것이 바람직하다.
이어서, 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 화합물 (IV)를 하기의 제약학적으로 유용한 항균제로 전환시킨다:
실시예 3 내지 6의 방식에 의한, [4(S)-cis-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 (IX),
실시예 7 내지 11의 방식에 의한 [1α,4β(S)]-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프로판아미드 일수화물 (XIV)
실시예 12 내지 16의 방식에 의한 4(S)-N-[[3-[플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리닐]메틸]아세트아미드 (XIX)
이들 3종의 항균 활성 옥사졸리디논은 다양한 세균 감염 및(또는) 질병을 치료하는 제약 제제로서 유용한다. [4(S)-cis]-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 (IX)에 대하여 미국 특허 출원 제 60/100,185호 (1998년 9월 14일 출원), 제60/075,247호 (1998년 2월 19일 출원) 및 제 60/088,283호 (1998년 6월 5일 출원)을 참고한다. [1α,4β(S)]-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프로판아미드 일수화물 (XIV)에 대하여 미국 특허 출원 제 08/696,313호 (1996년 8월 13일 출원)를 참고로 한다. 4(S)-N-[[3-[플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리닐]메틸]아세트아미드 (XIX)에 대하여 미국 특허 출원 제 60/100,185호를 참고로 한다.
정의 및 약정
하기 정의 및 설명은 명세서와 청구범위 모두를 포함하는 전문에 걸쳐 사용되는 용어에 관한 것이다.
I. 변형체의 화학식 및 정의의 약정
다양한 치환체의 탄소 원자 함량은 두가지 방식 중 한가지로 나타난다. 첫번째 방법은 "C1-C4" (여기서, "1" 및 "4"는 변수의 최소 및 최대 탄소 원자수를 나타내는 정수임)와 같은 접두어를 변수의 전체 이름에 사용하는 것이다. 접두어는 변수로부터 띄어써서 분리시킨다. 예를 들어 "C1-C4알킬"은 탄소원자수 1 내지 4개의 알킬을 나타낸다 (반대로 표시하지 않더라도 그의 이성질체형을 포함함). 이러한 단일 접두어가 있으면, 이 접두어는 변수의 전체 탄소 원자수를 가리킨다. 따라서, C2-C4알콕시카르보닐은 n이 0, 1 또는 2인 CH3-(CH2)n-O-CO-기를 설명한다. 두번째 방법에서, 그 정의의 단지 각 일부의 탄소원자수 함량은 괄호에 "Ci-Cj"를포함시키고 한정된 정의 부분 바로 앞 (공간없이)에 위치시킨다. 이러한 임의의 약정에 의해 (C1-C3)알콕시카르보닐은 "C1-C3"이 알콕시기의 탄소함량만을 의미하기 때문에 C2-C4알콕시카르보닐과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, C2-C6알콕시카르보닐 및 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬 모두는 탄소원자수 2 내지 6개를 함유하는 알콕시알킬기를 정의하지만, 전자의 정의에서는 알콕시 또는 알킬 부분만이 탄소원자수가 4 또는 5개일 수 있는 반면 후자의 정의에서는 이들 기 중 어떠한 것도 탄소원자수가 3개로 제한되기 때문에 두 정의는 서로 상이하다.
청구항이 꽤 복잡한 (시클릭) 치환제를 가질 때, 구의 말단에서 특정 기를 괄호안에 기재하여 명명한 것은 특정 치환체의 화학 구조를 또한 이후에서 설명하는 차트 중 하나와 동일한 이름 (명칭)에 상응한다.
II. 정의
모든 온도는 섭씨 온도이다.
TLC는 박막 크로마토그래피를 의미한다.
HPLC는 고압 액상 크로마토그래피를 의미한다.
GC는 기체 크로마토그래피를 의미한다.
식염수는 포화 염화 나트륨의 수성 혼합물을 의미한다.
크로마토그래피 (컬럼 및 플래시 크로마토그래피)는 (지지체, 용출액)으로 표현되는 화합물의 정제/분리를 의미한다. 적합한 분획물을 모아 농축시켜 목적하는 화합물을 얻는 것으로 이해된다.
CMR은 C-13 자기 공명 분광법을 의미하며, 화학적 변이는 TMS로부터 ppm (d) 다운필드로 기록된다.
NMR은 핵 (양성자) 자기 공명 분광법을 의미하며, 화학적 변이는 테트라메틸실란으로부터 ppm (d) 다운필드로 기록된다.
TMS는 트리메틸실릴을 의미한다.
IR은 적외선 분광법을 의미한다.
[a]D25는 25 °에서 나트륨 D선의 (589A) 평면 편광선의 회전각 (특이적 광학 회전)을 의미한다.
MS는 m/e, m/z 또는 질량/전하 단위로 표시되는 질량 분광법을 의미한다. [M+H]+는 모화합물의 양이온에 수소원자를 더한 것을 의미한다. EI는 전자 충격을 의미한다. CI는 화학적 이온화를 의미한다. FAB는 고속 원자 충격을 의미한다.
제약학적으로 허용되는 조성물, 제제, 안정성, 환자 용인 및 생체이용률을 고려하여 약리학적/독물학적 관점에서 환자에게 허용되고, 물리적/화학적 관점에서 조제 약사에게 허용되는 특성 및(또는) 물질을 의미한다.
용매가 쌍으로 사용될 때, 이용되는 용매 비율은 부피/부피이다. 솔카 (Solka) 침전물은 유기 (셀룰로오스) 여과 보조제를 의미한다.
에테르는 디에틸 에테르를 의미한다.
더이상의 노력 없이, 상기 기술을 이용하여 당업자는 본 발명을 가장 넓은범위까지 수행할 수 있다. 하기 설명된 실시예는 본 발명의 다양한 화합물을 제조하고(거나) 본 발명의 다양한 방법을 수행하는 방법을 기술하며, 단지 예시된 것으로서 해석되어야 하고, 상기 개시된 것을 어떠한 방식으로든지 제한하는 것은 아니다. 당업자는 반응물 및 반응 조건 및 기술 모두에서의 방식으로부터 적절한 변형법을 정확하게 인식할 것이다.
제조 1 HPLC 방식:
컬럼: 4.6 x 250 mm Zorbax RX C-8 컬럼
이동상: A= 물 중 0.1% 아세트산/THF (80/20); B = 물 중 0.1% 아세트산; C = 아세토니트릴 중 0.1% 아세트산. 6분간 등용매 50:50:0 A:B:C, 이어서 6분에 걸쳐 50:25:25 A:B:C로 구배, 이어서 6분간 등용매 50:25:25 A:B:C, 이어서 6분에 걸쳐 0:0:100 A:B:C로 구배. 재순환 50:50:0 A:B:C.
유속 : 2.5 ㎖/분
파장: 254 nm
체류 시간: RtPNU-181497 = 4.0 분, RtPNU-180138 = 4.1
시료 제조 : 이동상 1 ㎖ 중 반응 혼합물 1 방울을 용해시킴.
주사 여과를 통한 여과. 주입.
실시예 1 2-메틸프로필(4-브로모-3-플루오로페닐)카르바메이트 (II)
20 내지 25 ℃에서, 염화 메틸렌 (116 ㎖) 중 3-플루오로아닐린 (I, 29.058 g, 261.5 mmol)의 혼합물에 물 (116 ㎖) 중 탄산 칼륨 (27.26 g, 197.3 mmol, 0.75당량)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 32 ℃로 가온하고, 이소부틸 클로로포르메이트 (38.5 g, 282 mmol, 1.08 당량)를 온화하게 냉각시키면서 30 내지 35 ℃를 유지하며 13분간 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완결될 때까지 30 내지 35 ℃에서 2.5시간동안 교반하여 GC [GC 방법 A, < 0.1 면적% 3-플루오로아닐린; 실온 (3-플루오로아닐린) = 3.97 분, 실온 = 14.2분]로 측정한 것으로서 2-메틸프로필-(3-플루오로페닐)카르바메이트를 얻었다. 수성 암모니아 (29.3 중량%, 4.20 ㎖, 65.0 mmol, 0.25 당량)를 첨가하고, 혼합물을 30 내지 35 ℃에서 15분간 교반하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각하고, 염산 (37 중량%, 6.36 g, 64.5 mmol, 0.25 당량)으로 pH를 8.7 내지 1.9로 조정하였다. 상을 분리하고, 수용액을 염화 메틸렌 (58 ㎖)으로 세척하였다. 합쳐진 유기상을 물 (118 ㎖)로 세척하고, 물을 염화 메틸렌 (58 ㎖)으로 다시 세척하였다. [선행 실험에서, -30 ℃에서 헵탄으로부터 결정화하여 분석 순도 98.1% 수율의 2-메틸프로필-(3-플루오로페닐)카르바메이트를 얻었다]. 디브로만틴 (57.37 g, 200.6 mmol, 0.767 당량) 및 물 (174 ㎖)을 합쳐진 유기상에 첨가하고, 혼합물을 HPLC (<0.1 2-메틸프로필-(3-플루오로페닐)카르바메이트)로 측정하여 반응이 완결될 때까지 40 ℃에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각하고, "C" 소결유리가루 상에서 진공 여과시켜 정화하였다. 상을 분리하고, 유기 (더 낮은) 상을 물 (220 ㎖) 중 아황산 나트륨 (33.06 g, 262.3 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 잘 교반하면서 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 (150 ㎖)로 세척하였다. 정화 고체 및 모든 수용액을 염화 메틸렌 (150 ㎖)으로 한번에 연속 역추출하였다. 첨가된 헵탄 (520 ㎖)을 합쳐진 유기상에 첨가하고, 감압하에 농축시켰다. 헵탄 (240 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 -30 ℃로 냉각시키고, 침전물을 진공 여과로 수집하고, 냉 헵탄 (150 ㎖)으로 세척하고, 질소 스트림으로 건조시켜 표제의 화합물을 얻었다; 융점 = 79 내지 82 ℃; TLC Rf= 0.41 (에틸 아세테이트/헥산, 5/95);
실시예 2 2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라히드로-4-히드록시-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트 (IV)
22 ℃에서 테트라히드로푸란 (145 ㎖) 중 에틸 마그네슘 브로마이드 (18.17 중량%, 255.36 g, 348.1 mmol, 1.19 당량)의 용액에 트리메틸클로로실란 (35.4 g, 325.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48 ℃로 가온하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각시켜 슬러리를 얻고, 테트라히드로푸란 (152 ㎖)을 첨가하였다. 분리 플라스크에서, 테트라히드로푸란 (1.15 ℓ) 및 N,N-테트라메틸에틸렌디아민 (103.8 g, 893 mmol, 3.05 당량) 중 2-메틸프로필(4-브로모-3-플루오로페닐)카르바메이트 (II, 실시예 1, 85.00 g, 293.0 mmol)와 1,10-페난트롤린 일수화물 (0.5803 g, 2.927 mmol, 0.010 당량)의 혼합물에 -5 내지 -10 ℃를 유지하면서 테트라히드로푸란 중 에틸 마그네슘 브로마이드 (18.17 중량%, 243.2 g, 331.5 mmol, 1.13 당량)를 통상의 페난트롤린 색 변화가 수득될 때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 -23 내지 -27 ℃로 냉각시키고, -23 내지 -27 ℃를 유지하면서 헥산 중 n-부틸 리튬(162.6 g, 23.24 중량%, 590.1 mmol, 2.01 당량)을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 테트라히드로푸란 (40 ㎖)으로 세척하였고, 이 지점에서, HPLC는 완전 금속-할로겐 교환 (0.2% 잔류 2-메틸프로필(4-브로모-3-플루오로페닐)카르바메이트 (II))을 나타내었다. 혼합물을 -28 ℃로 냉각시키고, 상기 무수 마그네슘 브로마이드 클로라이드 슬러리를 -28 내지 -19 ℃를 유지하면서 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란 (56 ㎖) 으로 세척하였다. 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 테트라히드로티오피란-4-온 (44.39 g, 382.1 mmol, 1.30 당량)의 혼합물을 -23 ℃미만의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 -23 내지 -27 ℃에서 45분간 교반하고, 이어서, 켄칭 혼합물 중에 0 내지 10 ℃를 유지하면서 물 (570 ㎖) 중 아세트산 (115 g, 1.915 mol, 6.54 당량)의 혼합물에 캐뉼라를 삽입하고, 테트라히드로푸란 (112 ㎖)으로 헹구었다. 상을 분리하고, 유기상을 30% 수성 암모니아 (43 g) 중 염화 암모늄 (43 g) 및 물 (570 ㎖) 용액으로, 이어서 물 (570 ㎖)로 세척하였다. 3개의 수성상을 메틸-t-부틸 에테르 (568 ㎖) 및 분지쇄 옥탄 (220 ㎖)으로 연속 역추출하였다. 합쳐진 유기상을 감압하에 농축시켰다. 분지쇄 옥탄 (3400 ㎖)을 농축액에 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시키고, -3 ℃로 냉각하고, 침전물을 진공 여과로 수집하고, 3 ℃의 분지쇄 옥탄 (570 ㎖)으로 세척하고, 질소 스트림으로 건조시켜 융점이 148 내지 151 ℃인 표제의 화합물을 얻었다; TLC Rf= 0.35 (에틸 아세테이트/헥산, 25/75);
실시예 3 2-메틸프로필[4-(3,6-디히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]카르바메이트 (V)
22 ℃에서 염화 메틸렌 (194 ㎖) 중 2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라히드로-4-히드록시-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트 (IV, 실시예 2, 64.63 g, 197.4 mmol, 90.1 중량%)의 슬러리에 트리플루오로아세트산 (28.0 ㎖, 363.5 mmol, 1.84 당량)을 첨가하여 17 ℃에서 혼합물을 얻고, 가온하여 35 내지 37℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 15 ℃로 냉각하고, 온도를 15 내지 20 ℃로 유지하면서, 물 (174 ㎖) 중 탄산 칼륨 (40.3 g, 292 mmol, 1.48 당량)의 혼합물을 5 내지 10분에 걸쳐 첨가하여 발포를 조절하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물 (100 ㎖)로 세척하였다. 수성상 모두를 염화 메틸렌 (100 ㎖)으로 연속 역추출하였다. 메탄올 (500 ㎖)을 합쳐진 유기상에 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하여 슬러리를 얻었다. 메탄올 (970 ㎖)을 첨가하였다. 물 (490 ㎖) 중 과옥소산 나트륨 (49.90 g, 233.3 mmol, 1.18 당량)의 혼합물을 23 ℃를 유지하면서 39분에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 23 ℃에서 17시간동안 교반하고, 이어서 1시간동안 50 ℃로 가온하고, 50 ℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 슬러리를 23 ℃로 냉각하고, 물 (733 ㎖)을 첨가하였다. 슬러리를 -1 ℃로 냉각하고, 생성물을 진공 여과로 수집하고, 물 (720 ㎖)로 세척하고, 건조시켜 융점이 212 내지 214 ℃인 표제의 화합물을 얻었다; TLC Rf= 0.43 (메탄올/염화 메틸렌, 5/95);
실시예 4 cis-2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트 (IV) 및 [4(R)-cis]-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-(히드록시메틸)-2-옥사졸리디논 (VII)
N,N-디메틸포름아미드 (538 ㎖) 중 2-메틸프로필[4-(3,6-디히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]카르바메이트 (V, 실시예 3, 53.78 g, 165.3 mmol, 90.8 중량%) 및 탄소 상 5% 백금 (67.03% 수분, 107.61, 0.055 당량)의 슬러리를 파르 쉐이커 (Parr Shaker) 상에서 3.5 atm (51 psig)로 23시간동안 22 내지 29 ℃에서 수소화시켰다. 수소를 배출시키고, 질소로 교환하고, 혼합물을 63 ℃로 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 이어서 3.5 atm (51 psig)에서 20시간동안 수소화시켰고, 이 시점에서 HPLC한 결과 융점이 178 내지 180 ℃인 cis-2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트 (IV)로의 전환율이 97.5%인 것으로 나타났다; TLC Rf= 0.43 (메탄올/염화 메틸렌, 5/95);
혼합물을 74 ℃ 미만으로 유지하면서 감압하에 농축시키고, 이어서 14 ℃로 냉각시켰다. 리튬 t-아밀레이트 (47.47 g, 504.6 mmol, 3.05 당량)을 첨가하여 26 ℃로 자유 발열시키고, N,N-디메틸포름아미드 (19 ㎖)로 헹구었다. 온도를 30 내지 32 ℃로 유지하면서 (S)-1,2-클로로프로판디올 (16.7 ㎖, 201 mmol, 1.22 당량)을 이어서 45분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 28 내지 32 ℃에서 1.5시간동안 교반하고, 이어서 2 ℃로 냉각시키고, 온도를 23 ℃ 미만으로 유지하면서 아세트산 (37.5 ㎖, 655 mmol, 3.96 당량)을 첨가하였다. 물 (255 ㎖)을 첨가하고, pH를 수성 암모니아 (29.6 중량%, 24.36 g, 426 mmol, 2.58 당량)로 5.9 내지 8.8로 조정하고, 20 내지 25 ℃를 유지하면서 물 (27 ㎖)로 헹구었다. 솔카 침전물 (53.74 g)을 첨가하고, 혼합물을 75 ℃로 가온하였다. 고체를 감압 제거하고, 64 ℃의 테트라히드로푸란 (805 ㎖), 64 ℃의 메탄올 (625 ㎖), 64 ℃의 테트라히드로푸란 (450 ㎖)과 아세트산 (3.0 ㎖)의 혼합물 및 65 ℃의 테트라히드로푸란 (175 ㎖)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 염화 메틸렌 (3 x 450 ㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 감압하에 농축시키고, 이소파 (isopar)-H (360 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 이어서 농축하고, 톨루엔 (610 ㎖)을 생성된 슬러리에 첨가하였다. 슬러리를 -10 ℃로 냉각시키고, 생성물을 진공 여과로 수집하고, 헵탄 (360 ㎖)으로 세척하고, 질소 스트림으로 건조시켜 융점 194 내지 197 ℃의 표제의 화합물 [4(R)-cis]-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-(히드록시메틸)-2-옥사졸리디논 (VII)을 얻었다; TLC Rf= 0.27 (메탄올/염화 메틸렌, 5/95); HPLC (방법 B) 실온 = 4.12 분;
실시예 5 [4(R)-cis]-[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 2,5-디클로로벤젠술포네이트 (VIII)
0 내지 2 ℃의 온도를 유지하면서, 염화 메틸렌 (417 ㎖) 및 트리에틸아민 (40.0 ㎖, 287 mmol, 1.94 당량) 중 [4(R)-cis]-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-(히드록시메틸)-2-옥사졸리디논 (VII, 실시예 4, 48.48 g, 148.1 mmol, 84.5 중량%)의 슬러리에 2,5-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 (44.23 g, 180.2 mmol, 1.22 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 2℃에서 5시간동안, 이어서 6 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 3 ℃로 냉각시키고, 메탄올 (3.76 ㎖, 92.9 mmol, 0.63 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 6 ℃에서 15분간 교반하고, 이어서, 물 (239 ㎖) 중 탄산 칼륨 (12.33 g, 89.20 mmol, 0.60 당량)을 첨가하고, 이어서 염화 메틸렌 (600 ㎖) 및 물 (400 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃로 가온하고, 상을 분리하였다. 수성상을 염화 메틸렌 (200 ㎖ 이어서 100 ㎖)으로 세척하고, 합쳐진 유기상을 물 (400 ㎖) 중 시트르산 일수화물 (62.25 g, 296.2 mmol, 2.00 당량)의 혼합물로 세척하였다. 세척한 시트르산 상을 염화 메틸렌 (200 ㎖)으로 역추출하였다. 합쳐진 유기상을 황산 마그네슘 (21.35 g)상에서 건조시키고, 농축시켰다. 메탄올 (500 ㎖)을 농축액에 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 메탄올 (500 ㎖)을 농축액에 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, -10 ℃로 냉각시키고, 침전물을 진공 여과로 수집하고, 0 ℃의 메탄올 (200 ㎖)로 세척하고, 질소 스트림으로 건조시켜 융점이 91 내지 93 ℃ (분해)인 표제의 화합물을 얻었다; TLC Rf= 0.57 (메탄올/염화 메틸렌, 5/95);
실시예 6 [4(S)-cis]-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 (IX)
20 내지 25 ℃에서, 아세토니트릴 (363 ㎖), 메탄올 (122 ㎖) 및 수성 암모니아 (29.6 중량%, 680 ㎖, 10.64 mol, 84.3 당량) 중 [4(R)-cis]-[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 2,5-디클로로벤젠술포네이트 (VIII, 실시예 5, 67.69 g, 126.19 mmol, 85.1 중량%)의 슬러리를 응축기를 냉각시키는 드라이 아이스하에 34 ℃에서 가열환류하였다.반응물을 밀봉하고 40 ℃에서 19시간동안 교반하였다. TLC 결과 [4(R)-cis]-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥사졸리디논으로 완전하게 전환되었음을 나타내었다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, "M" 프릿 흡인 여과기를 통과시키고, 물 (3 x 75 ㎖)로 헹구었다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 아세토니트릴 (340 ㎖) 및 염화 메틸렌 (440 ㎖)을 첨가하여 농축시키고, 물 (29 ㎖) 중 시트르산 일수화물 (15.80 g, 75.2 mmol, 0.596 당량)의 혼합물로 pH를 8.54 내지 5.07로 조정하였다. 상을 35 ℃로 분리하고, 수성상을 염화 메틸렌/아세토니트릴 (1/1, 2 x 680 ㎖)의 혼합물로 세척하였다. 염화 메틸렌 (440 ㎖)을 수성상에 첨가하고, 22 ℃에서 수산화 나트륨 수성 혼합물 (50 중량%, 16.57 g, 207.1 mmol, 1.64 당량)로 pH를 9.0으로 조정하였다. 아세트산 무수물 (23.3 ㎖, 246.9 mmol, 1.96 당량)을 첨가하고, 혼합물을 22 내지 26 ℃로 발열시켰다. 혼합물을 24 내지 26 ℃로 1시간동안 교반하고, 이어서 수성 탄산 칼륨 (47 중량%, 162.36 g, 552 mmol, 4.38 당량)으로 pH를 4.34 내지 8.72로 조정하였다. 생성된 고체를 진공 여과로 제거하고, 여액의 상을 분리하였다. 고체 및 수성상을 염화 메틸렌 (3 x 500 ㎖)으로 연속 세척하였다. 합쳐진 유기상을 황산 마그네슘 (22.01 g) 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (500 ㎖)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (500 ㎖)를 첨가하고, 슬러리를 감압하에 농축시켰다. 농축액을 -30 ℃로 냉각시키고, 생성물을 진공 여과로 수집하고, -30 ℃의 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 세척하고, 40 ℃에서 진공 오븐에서 건조시켜, 융점이 201 내지 203 ℃인 표제의 화합물을 얻었다; TLCRf= 0.42 (92.3:6.8:0.9 염화 메틸렌:메탄올:29.6 중량%의 수성 암모니아);
실시예 7 2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트 (X)
약 15 내지 약 20 ℃의 온도를 유지하면서, 톨루엔 (150 ㎖) 중 2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라히드로-4-히드록시-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트 (IV, 실시예 2, 25.06 g, 76.54 mmol), 헥사메틸디실록산 (48 ㎖, 225.84 mmol, 2.95 당량) 및 폴리메틸히드로실록산 (27.0 ㎖, 452 mmol, 5.90 당량)을 55 ℃의 톨루엔 (100 ㎖) 중 무수 p-톨루엔술폰산 (114.3 g, 664 mmol, 8.68 당량)의 혼합물을 첨가하였다. HPLC 결과 2-메틸프로필[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]카르바메이트로의 완전한 전환을 나타내었다. 55 ℃에서 톨루엔 (50 ㎖)를 헹굼액으로서 사용하고, 혼합물을 72 ℃로 가온하고, 5.5 시간동안 교반하였다. 온도를 35 ℃ 미만으로 유지하면서, 생성된 슬러리를 물 (250 ㎖) 중 탄산 칼륨 (67.60 g, 489 mmol, 6.39 당량)의 15 ℃ 혼합물에 부었다. 생성된 액상을 40 ℃에서 분리하고, 물 (150 ㎖)을 수성상에 첨가하였다. 수성상을 톨루엔 (250 ㎖ 이어서 150 ㎖)으로 세척하고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 염화 메틸렌 (200 ㎖)을 첨가하고, 이어서 헵탄 (700 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 헵탄 (250 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 생성된 슬러리를 -2 ℃로 냉각시키고, 생성물을 진공 여과로 수집하고, 냉 헵탄으로 세척하고, 질소 스트림으로 건조시켜 표제의 화합물을 얻었다; TLC Rf= 0.34 (에틸 아세테이트/헥산, 10/90);
실시예 8 trans-2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트 (XI)
염화 메틸렌 (115 ㎖) 중 디이소프로필 L-타르트레이트 (27.46 g, 117.23 mmol, 1.01 당량)의 혼합물에 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (16.47 g, 57.95 mmol, 0.497 당량)를 첨가하여 23 ℃로부터 30 ℃로 발열시켰다. 혼합물을 28 ℃로 냉각시키고, 물 (1.051 g, 58.32 mmol, 0.501 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 25 내지 28 ℃에서 교반하고, 염화 메틸렌 (141 ㎖) 중 2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트 (X, 실시예 7, 36.28 g, 116.50 mmol, 98.9 중량%)의 혼합물을 첨가하고, 염화 메틸렌 (2 x 36 ㎖)으로 헹구었다. 혼합물을 -21 ℃로 냉각하고, 이소옥탄 (2.77 M, 49.0 ㎖, 136 mmol, 1.17 당량) 중 t-부틸히드로퍼옥시드를 첨가하였다. 혼합물을 -20 내지 -24 ℃에서 2.5 시간동안 교반하고, 이어서 -20 내지 -18 ℃의 온도를 유지하면서 물 (17.9 ㎖) 중 중아황산 나트륨 (6.07 g, 58.9 mmol, 0.506 당량)의 혼합물을 첨가하였다.슬러리를 20 내지 25 ℃로 가온하고, 메탄올 (165 ㎖)을 첨가하였다. 슬러리를 이어서 39 ℃로 가온하고, 반응 혼합물을 셀라이트 (36.08 g)의 염화 메틸렌 습윤 패드를 통해 정화시켰다. 셀라이트를 38 ℃의 염화 메틸렌/메탄올 (2/1,2 x 165 ㎖)로 세척하고, 합쳐진 여액을 감압하에 농축시켰다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 슬러리를 -33 ℃로 냉각하고, 생성물을 진공 여과로 수집하고, -25 ℃의 메탄올로 세척하고, 질소 스트림에서 건조하여 표제의 조 화합물을 얻었다. 셀라이트/티타늄 디옥시드 케이크를 38 ℃의 염화 메틸렌/메탄올 (2/1)에 재현탁시키고, 추가의 셀라이트 (16.3 g)의 염화 메틸렌 습윤 패드를 통해 정화시키고, 38 ℃의 염화 메틸렌/메탄올 (2/1, 165 ㎖)를 통해 헹구었다. 여액을 감압하에 농축시키고, 메탄올 (34.0 g)을 첨가하였다. 슬러리를 농축시키고, -30 ℃로 냉각하고, 추가의 생성물을 진공 여과로 수집하고, -30 ℃의 메탄올로 세척하고, 질소 스트림에서 건조시켜 표제의 화합물을 얻었다; TLC Rf= 0.38 (메탄올/염화 메틸렌, 5/95);
실시예 9 [4(R)-trans]-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-(히드로메틸)-2-옥사졸리디논 (XII)
실시예 4의 일반적 방식에 따르고, 중요하지 않은 변형을 주되, trans-2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트 (XI, 실시예 8, 28.30 g, 86.43 mmol, 91.1 면적% 순도)로 출발하여 표제의 화합물을 얻었다; TLC Rf= 0.15 (메탄올/염화 메틸렌, 2/98); HPLC (방법 B) 실온 = 6.72 분;
실시예 10 [4(R)-trans]-[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (XIII)
실시예 5의 일반적 방식에 따르고, 중요하지 않은 변형을 주되, [4(R)-trans]-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-(히드로메틸)-2-옥사졸리디논 (XII, 실시예 9, 23.33 g, 71.26 mmol, 90.4 면적% 순도)으로 출발하고 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (16.55 g, 74.70 mmol, 1.05 당량)를 이용하여 표제의 화합물을 얻었다; TLC Rf= 0.31 (메탄올/염화 메틸렌, 2/98);
실시예 11 [1α,4β(S)]-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프로판아미드 일수화물 (XIV)
실시예 6의 일반적 방식에 따르고, 중요하지 않은 변형을 주되, [4(R)-trans]-[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]3-니트로벤젠술포네이트 (XIII, 실시예 10)로 출발하고 프로피온산 무수물을 이용하여 표제의 화합물을 얻었다; TLC Rf= 0.52 (475:35:4.8 염화 메틸렌:메탄올:30% 수성 암모니아);
실시예 12 2-메틸프로필[4-(3,6-디히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]카르바메이트 (XV)
2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라히드로-4-히드록시-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트 (IV, 실시예 2, 50 g, 152.7 mmol)를 염화 메틸렌 150 ㎖에 슬러리화하였다. 트리플루오로아세트산 (21.1 ㎖, 274.9 mmol, 1.8 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응물을 47% 수성 탄산 칼륨 75 ㎖로 켄칭하고, 어떠한 염이든지 용해시키기 위해 25 ℃에서 2시간 교반하였다. 물 (75 ㎖)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기층을 수집하고, 식염수 75 ㎖와 이어서 물 75 ㎖로 세척하였다. 유기상을 이어서 농축하고, 감압하에 밤새 건조시켜 2-메틸프로필[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]카르바메이트를얻었다. TLC Rf= 0.85 (메탄올/염화 메틸렌, 5/95); 융점 = 99 내지 100 ℃;
메탄올 (250 ㎖) 중 2-메틸프로필[4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]카르바메이트를 물 (250 ㎖)의 슬러리 중 옥손 (140.8 g, 229.1 mmol, 1.5 당량)의 슬러리에 첨가하였다. 아세톤 (375 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였더니, 30 ℃가 53 ℃가 되는 발열이 일어났다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반시키는동안 반응물을 서서히 25 ℃로 냉각시켰다. 슬러리를 수성 중아황산 나트륨 (10%, 250 ㎖)으로 켄칭하고 1시간 교반하였다. 슬러리를 여과하여 염을 제거하고, 케이크를 염화 메틸렌 (250 ㎖)에 이어서 물 (250 ㎖)로 세척하였다. 여액을 2개의 상으로 분리하고, 더 낮은 유기상을 수집하였다. 수성상을 염화 메틸렌 (2 x 250 ㎖)으로 세척하였다. 합쳐진 유기상을 식염수 (250 ㎖)로 세척하고, 이어서 농축시켰다. 농축액을 감압하에 밤새 건조하여 표제의 화합물을 얻었다; TLC Rf= 0.73 (메탄올/염화 메틸렌, 5/95); 융점 = 147 내지 149 ℃;
실시예 13 2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트 (XVI)
실시예 4의 일반적 방식에 따르고 (불포화 시클릭 이중 결합을 수소로 환원시키는 것에 관한 당업자의 지식을 이용하여), 중요하지 않은 변형을 주되, 2-메틸프로필[4-(3,6-디히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]카르바메이트 (XV, 실시예 12)로 출발하여 표제의 화합물을 얻었다; TLC Rf= 0.73 (메탄올/염화 메틸렌, 5/95); 융점 = 181 내지 182 ℃;
실시예 14 4(R)-3-[3-플루오로-4-테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-(히드록시메틸)-2-옥사졸리디논 (XVII)
리튬 t-아밀레이트에 관한 실시예 4 및 9의 일반적 방식에 따르고, 중요하지 않은 변형을 주되, 2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트 (XVI, 실시예 13, 38 g)로 출발하여 표제의 화합물을 수득하였다; TLC Rf= 0.44 (메탄올/염화 메틸렌, 5/95); 융점 = 190 내지 193 ℃;
실시예 15 4(R)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (XVIII)
실시예 5 및 10의 일반적 방식에 따르고, 중요하지 않은 변형을 주되, 4(R)-3-[3-플루오로-4-테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-(히드록시메틸)-2-옥사졸리디논 (XVII, 실시예 14, 110.65 g)으로 출발하고, m-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 표제의 화합물을 수득하였다; TLC Rf= 0.57 (메탄올/염화 메틸렌, 5/95); 융점 = 185 내지 188 ℃;
실시예 16 4(S)-N-[[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리닐]메틸]아세트아미드 (XIX)
4(R)-[3-[3-플루오로-4-테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (XVIII, 실시예 15, 10 g, 18.92 mmol)를 아세토니트릴 (50 ㎖), 메탄올 (20 ㎖) 및 암모늄히드록시드 (100 ㎖) 중에 슬러리화하였다. 혼합물을 밀봉된 파르병에서 60 ℃에서 3시간동안 가열하였다. 생성된 혼합물에 수산화 칼륨 (1.2 g, 21.4 mmol, 1.13 당량)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1시간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 잔류수를 제거하기 위해 메탄올을 이용하면서 농축하여 건조시켰다. 일단 반응 혼합물을 농축하여 건조시키면, 고체를 염화 메틸렌 (100 ㎖) 중에 슬러리화시켰다. 아세트산 무수물 (4.46 ㎖, 47.3 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 슬러리를 25 ℃에서 30분간 교반하였다. TLC는 반응이 완결됨을 나타내고, 혼합물을 메탄올 (100 ㎖) 중에 켄칭하였다. 염을 진공 여과로 제거하고, 여액을 약 50 ㎖로 농축하였다. 메탄올 (50 ㎖)을 다시 첨가하고, 슬러리를 50 ㎖로 농축시켰다. 슬러리를 -20 ℃로 밤새 냉각시키고, 생성물을 진공 여과로 수집하였다. 케이크를 메탄올로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제의 화합물을 얻었다; TLC Rf= 0.32 (메탄올/염화 메틸렌, 5/95); 융점 = 198 내지 199 ℃;
실시예 17 벤질-[3-플루오로-4-(테트라히드로-4-히드록시-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트 (IV)
-78 ℃에서 질소하에 무수 테트라히드로푸란 (230 ㎖) 중 1-(3-플루오로페닐)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실아시클로펜탄 (14.56 g, 57.4 mmol)의 혼합물에 5분에 걸쳐 sec-부틸리튬 (시클로헥산 중 1.3 M, 48.6 ㎖, 63.1 mmol)을 적가하고, 생성되는 혼합물을 -78 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 무수 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 중 테트라히드로티오피란-4-온 (7.00 g, 60.3 mmol)의 용액을 10분간 처리하고, 반응 온도가 0 ℃로 되게하면서 3.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄 (100 ㎖)으로 켄칭하고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 에테르 (100 ㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 식염수 (100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에농축하였다. 이어서, 잔류물을 메탄올 (230 ㎖)에 용해시키고, 무수 탄산 칼륨 (15.9 g, 115 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 1시간동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 에테르 (150 ㎖) 및 물 (150 ㎖)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 에테르 (150 ㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 물 (50 ㎖)과 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 3-플루오로-4-[4-(히드록시)테트라히드로티오피란-4-일]벤젠아민 중간체 (TLC 결과 Rf= 0.09, 에틸 아세테이트/헥산 (25/75))를 얻었다. 테트라히드로푸란 (230 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 중 이러한 중간체와 중아황산 나트륨 (9.64 g, 115 mmol)의 혼합물을 격렬히 교반하면서 벤질 클로로포르메이트 (8.2 ㎖, 57.4 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (2 x 50 ㎖)과 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올/염화 메틸렌 (0.5/99.5)으로 용출시키면서 실리카 겔 (230 내지 400 메쉬, 350 g) 상에서 크로마토그래피하고, TLC (에틸 아세테이트/헥산, 25/75)에 의해 Rf가 0.15인 분획을 모아, 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 융점이 133 내지 134 ℃인 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 18 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]에탄티오아미드
바이알에 20 내지 25 ℃에서 [4(R)-trans]-[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]-메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (XIII, 실시예 10, 0.5015 g, 0.979 mmol), 아세토니트릴 (3.30 ㎖), 메탄올 (1.10 ㎖) 및 수성 암모니아 (29.8 중량%, 6.2 ㎖, 97.1 mmol, 99.2 당량)를 연속으로 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 60 ℃에서 4.5시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 순 중량 2.9 g으로 농축시키고, 메틸 t-부틸 에테르 (5.0 ㎖)를 첨가하였다. 유기상을 분리하여 버리고, 수성 수산화 나트륨 (50% (w/v), 4적)으로 수성상의 pH를 8.1 내지 12.1로 조정하였다. 염화 나트륨 (498.8 mg)을 첨가하고, 수성상을 염화 메틸렌 (4 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출액을 감압하에 농축하였다. 농축물 (0.302 g)을 THF (3.5 ㎖) 및 트리에틸아민 (0.345 ㎖, 2.475 mmol, 2.53 당량)에 용해시켰다. 에틸 디티오아세테이트 (0.135 ㎖, 1.18 mmol, 1.20 당량)를 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 6.5시간동안 교반하여 슬러리를 얻었다. 메틸-t-부틸 에테르 (5.0 ㎖)를 첨가하고, 생성물을 진공 여과로 수집하고, 메틸-t-부틸 에테르 (10.0 ㎖)로 세척하고, 질소 스트림에서 건조시켜 표제의 화합물을 얻었다; TLC Rf= 0.42 (475:35:4.8 CH2Cl2:MeOH:30% NH3(수용액));
차트 A
차트 B
차트 C
차트 D
Claims (25)
- 화학식 IV의 황-함유 시클릭 플루오르화 화합물.<화학식 IV>식 중, R에스테르는(I) C1-C10알킬 ((A) 페닐, (B) 1 내지 3개의 C1-C3알콕시로 임의로 치환됨)(II) C2-C5알케닐 ((A) 페닐, (B) C3-C7시클로알킬로 임의로 치환됨)(III) 1 내지 3개의 C1-C3알킬로 임의로 치환된 페닐(IV) 1 내지 3개의 C1-C3알킬로 임의로 치환된 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제1항에 있어서, R에스테르가 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 헥실, 옥틸, 2-에틸헥실, 4-부테닐, 5-펜테닐, 알릴, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 나프틸, p-톨릴, 벤질 및 메톡시에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 IV의 황-함유 시클릭 플루오르화 화합물.
- 제1항에 있어서, R에스테르가 i-부틸 또는 벤질인 화학식 IV의 황-함유 시클릭 플루오르화 화합물.
- 제1항에 있어서, 2-메틸프로필-[3-플루오로-4-(테트라히드로-4-히드록시-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트인 화학식 IV의 황-함유 시클릭 플루오르화 화합물.
- 제1항에 있어서, 벤질-[3-플루오로-4-(테트라히드로-4-히드록시-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트인 화학식 IV의 황-함유 시클릭 플루오르화 화합물.
- 2-메틸프로필(4-브로모-3-플루오로페닐)카르바메이트.
- 2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트.
- trans-2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트.
- [4(R)-trans]-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-(히드록시메틸)-2-옥사졸리디논.
- [4(R)-trans]-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 3-니트로벤젠술포네이트.
- 2-메틸프로필[4-(3,6-디히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)-3-플루오로페닐]카르바메이트.
- [1α,4β(S)]-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프로판아미드 일수화물.
- 4(R)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-(히드록시메틸)-2-옥사졸리디논.
- 4(R)-[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 3-니트로벤젠술포네이트.
- (1) 화학식 II의 4-브로모-3-플루오르화 카르바메이트를 화학식 R-Mg-X (식중, R은 C1-C4알킬, CH2=CH-, CH2=CH=CH2-, 시클로헥실 또는 페닐이고, X은 -Br, -Cl 또는 -I임)의 그리냐르 (Grignard) 시약과 접촉시키는 단계,<화학식 II>(식 중, R에스테르는 상기 정의한 바와 같음)(2) 단계 (1)의 생성물을 알킬 리튬 염기와 접촉시키는 단계, 및(3) 단계 (2)의 생성물을 테트라히드로티오피란-4-온 (III)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 카르바메이트의 제조 방법.<화학식 IV>식 중, R에스테르는(I) C1-C10알킬 ((A) 페닐, (B) 1 내지 3개의 C1-C3알콕시로 임의로 치환됨)(II) C2-C5알케닐 ((A) 페닐, (B) C3-C7시클로알킬로 임의로 치환됨)(III) 1 내지 3개의 C1-C3알킬로 임의로 치환된 페닐(IV) 1 내지 3개의 C1-C3알킬로 임의로 치환된 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제15항에 있어서, R에스테르가 C1-C6알킬 또는 -CH2-φ인 화학식 IV의 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 카르바메이트의 제조 방법.
- 제16항에 있어서, R에스테르가 i-부틸인 화학식 IV의 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 카르바메이트의 제조 방법.
- 제15항에 있어서, R이 C1-C3알킬 또는 페닐인 화학식 IV의 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 카르바메이트의 제조 방법.
- 제18항에 있어서, R이 C2알킬인 화학식 IV의 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 카르바메이트의 제조 방법.
- 제14항에 있어서, X가 -Br인 화학식 IV의 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 카르바메이트의 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 알킬 리튬 염기가 메틸리튬, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 및 2-에틸헥실리튬으로 구성되는 군으로부터 선택된 것인 화학식 IV의 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 카르바메이트의 제조 방법.
- 제21항에 있어서, 알킬 리튬 염기가 n-부틸리튬 또는 t-부틸리튬인 화학식 IV의 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 카르바메이트의 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 약 -35 ℃에서 약 -15 ℃의 온도 범위에서 수행하는 화학식 IV의 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 카르바메이트의 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 단계 2의 생성물을 MgQ2(Q는 -Cl, -Br 또는 -I이고, 두개의 Q는 동일하거나 상이할 수 있음)와 접촉시키는, 화학식 IV의 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 카르바메이트의 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 카르바메이트 (IV)가 2-메틸프로필[3-플루오로-4-(테트라히드로-4-히드록시-2H-티오피란-4-일)페닐]카르바메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 IV의 테트라히드로티오피란-o-플루오르화 카르바메이트의 제조 방법.
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