JP2671962B2 - キラルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体の合成における中間体の製造方法 - Google Patents
キラルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体の合成における中間体の製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 下記式Ｉの化合物は、国際特許公開公報第WO 89/086
51号でクラークによって、哺乳動物における有効な血糖
低下薬であることが報告されている。
51号でクラークによって、哺乳動物における有効な血糖
低下薬であることが報告されている。
この化合物の合成における重要な中間体は下記式IIの
化合物であり、この化合物は、最終生成物のチアゾリジ
ニルメチル部分への変換が可能な臭素原子を有してい
る。
化合物であり、この化合物は、最終生成物のチアゾリジ
ニルメチル部分への変換が可能な臭素原子を有してい
る。
この化合物はクラーク（上記参照）が報告しているよ
うに、以下に示す式IIIのケトン先駆体を還元し、その
後、ラセミアルコールをジアステレオマー分割すること
によってすでに製造されている。この分割で高度の光学
純度が一般に得られるが、これは時間のかかる２工程プ
ロセスであり、最良の状況下でも出発ケトンからの希望
の生成物の収率はわずか50％にすぎない。
うに、以下に示す式IIIのケトン先駆体を還元し、その
後、ラセミアルコールをジアステレオマー分割すること
によってすでに製造されている。この分割で高度の光学
純度が一般に得られるが、これは時間のかかる２工程プ
ロセスであり、最良の状況下でも出発ケトンからの希望
の生成物の収率はわずか50％にすぎない。
本発明の方法は、この問題を光学的に純粋な形のアル
コール（II）を生じる条件下でケトンの還元を行うこと
によって解決するものである。本方法はまたそれ自体、
相当する（Ｒ）光学的対掌体の同様に光学的に純粋な形
での製造を提供するものである。
コール（II）を生じる条件下でケトンの還元を行うこと
によって解決するものである。本方法はまたそれ自体、
相当する（Ｒ）光学的対掌体の同様に光学的に純粋な形
での製造を提供するものである。
本発明の立体選択的還元法には、ボラン還元剤および
キラルオキシアザボロリジン（oxazaborolidine）触媒
を使用することが含まれる。コレイ等（Journal of t
he American Chemical Society、1987、109、5551−
３および7925−６）は、キラルオキシアザボロリジンを
用いて限られた数のケトンをボランで還元して光学的対
掌体選択性を引き出すことを一般的に記している。しか
しながら、ジョーンズ等の最近の研究（Joural of Or
ganic Chemistry、1991、56、763−９）では、ボラン
配位部位を有する分子が反応混合物中に存在するとき、
上記の方法はその効果を失うことが証明された。ボラン
配位を含む化合物の例は、ボロン酸、ボロキシン、プロ
リノール、アミン、チアゾールおよびオキサゾールのよ
うな化合物であるが、これらに限定されない。この効果
が失われることは、光学的対掌体選択性が減少すること
で証明される。本発明は、上記ボラン配位部位の悪影響
を解消する方法に関するものである。
キラルオキシアザボロリジン（oxazaborolidine）触媒
を使用することが含まれる。コレイ等（Journal of t
he American Chemical Society、1987、109、5551−
３および7925−６）は、キラルオキシアザボロリジンを
用いて限られた数のケトンをボランで還元して光学的対
掌体選択性を引き出すことを一般的に記している。しか
しながら、ジョーンズ等の最近の研究（Joural of Or
ganic Chemistry、1991、56、763−９）では、ボラン
配位部位を有する分子が反応混合物中に存在するとき、
上記の方法はその効果を失うことが証明された。ボラン
配位を含む化合物の例は、ボロン酸、ボロキシン、プロ
リノール、アミン、チアゾールおよびオキサゾールのよ
うな化合物であるが、これらに限定されない。この効果
が失われることは、光学的対掌体選択性が減少すること
で証明される。本発明は、上記ボラン配位部位の悪影響
を解消する方法に関するものである。
発明の概要 本発明は式IV （式中、Ｘは である） の化合物の立体選択的製造方法に関し、上記化合物はそ
の相当する光学的対掌体を実質的に含まないものであ
る。本方法は式IIIのケトンの立体選択的還元を含むも
のである。上記ケトンは、式Ｖ （式中、3a炭素における立体化学配置はＲまたはＳであ
り；そしてＺは（C1−（Ｃ−４）アルキル、フェニルま
たは（C7−C9）フェニルアルキルである） のキラルオキシアザボロリジン触媒の存在下、約２−３
モル当量のボラン還元剤、例えばボランメチルスルフィ
ド複合体、カテコールボランまたはボランテトラヒドロ
フランで還元される。上記3a炭素における配置がＲであ
るとき、得られる式IVの化合物は、Ｘが であるＳ配置を有する。上記3a炭素における配置がＳで
あるとき、得られる式IVの化合物は、Ｘが であるＲ配置を有する。還元は約−20℃ないし＋40℃
で、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような環状
エーテル溶剤中で行う。
の相当する光学的対掌体を実質的に含まないものであ
る。本方法は式IIIのケトンの立体選択的還元を含むも
のである。上記ケトンは、式Ｖ （式中、3a炭素における立体化学配置はＲまたはＳであ
り；そしてＺは（C1−（Ｃ−４）アルキル、フェニルま
たは（C7−C9）フェニルアルキルである） のキラルオキシアザボロリジン触媒の存在下、約２−３
モル当量のボラン還元剤、例えばボランメチルスルフィ
ド複合体、カテコールボランまたはボランテトラヒドロ
フランで還元される。上記3a炭素における配置がＲであ
るとき、得られる式IVの化合物は、Ｘが であるＳ配置を有する。上記3a炭素における配置がＳで
あるとき、得られる式IVの化合物は、Ｘが であるＲ配置を有する。還元は約−20℃ないし＋40℃
で、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような環状
エーテル溶剤中で行う。
発明の詳細な説明 上記の式IVの化合物の立体選択的製造方法である本発
明は実施が容易である。式IIIのケトン反応体は、論文
の方法（クラーク、上記参照）によって製造される。こ
のケトンをボラン還元剤、例えばボランメチルスルフィ
ド複合体、カテコールボランまたはボランテトラヒドロ
フランと反応させる。最も好ましいのは、ボランメチル
スルフィド複合体である。好ましい結果を得るには、約
２−３当量の上記還元剤が必要である。反応はジオキサ
ンまたはテトラヒドロフランのような環状エーテル中で
行う。テトラヒドロフランがより好ましく、約−20℃な
いし＋40℃の温度範囲で行う。反応は通常、周囲温度で
行い、この「周囲温度」とは、温度が約＋18℃ないし＋
25℃の、反応が行われている部屋の温度であると定義す
る。
明は実施が容易である。式IIIのケトン反応体は、論文
の方法（クラーク、上記参照）によって製造される。こ
のケトンをボラン還元剤、例えばボランメチルスルフィ
ド複合体、カテコールボランまたはボランテトラヒドロ
フランと反応させる。最も好ましいのは、ボランメチル
スルフィド複合体である。好ましい結果を得るには、約
２−３当量の上記還元剤が必要である。反応はジオキサ
ンまたはテトラヒドロフランのような環状エーテル中で
行う。テトラヒドロフランがより好ましく、約−20℃な
いし＋40℃の温度範囲で行う。反応は通常、周囲温度で
行い、この「周囲温度」とは、温度が約＋18℃ないし＋
25℃の、反応が行われている部屋の温度であると定義す
る。
希望の光学的対掌体選択性を引き出すには、3a炭素に
おける立体化学配置がＲまたはＳであり；そしてＺが
（C1−C4）アルキル、フェニルまたは（C7−C9）フェニ
ルアルキルである上記式Ｖのキラルオキシアザボロリジ
ン触媒の存在下で反応を行う。さらに好ましいのは、Ｚ
がメチル、ｎ−ブチルまたはフェニルの場合である。最
も好ましいのは、Ｚがメチルの場合である。式IIにおけ
るように、生成物のヒドロキシ炭素におけるＳ配置が必
要ならば、式Ｖのオキシアザボロリジン触媒の3a原子の
配置はＲでなければならない。従って、式IIの化合物を
製造するのに最も好ましい触媒は（Ｒ）−テトラヒドロ
−１−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ［1,2
−ｃ］［1,3,2］オキシアザボロールである。
おける立体化学配置がＲまたはＳであり；そしてＺが
（C1−C4）アルキル、フェニルまたは（C7−C9）フェニ
ルアルキルである上記式Ｖのキラルオキシアザボロリジ
ン触媒の存在下で反応を行う。さらに好ましいのは、Ｚ
がメチル、ｎ−ブチルまたはフェニルの場合である。最
も好ましいのは、Ｚがメチルの場合である。式IIにおけ
るように、生成物のヒドロキシ炭素におけるＳ配置が必
要ならば、式Ｖのオキシアザボロリジン触媒の3a原子の
配置はＲでなければならない。従って、式IIの化合物を
製造するのに最も好ましい触媒は（Ｒ）−テトラヒドロ
−１−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ［1,2
−ｃ］［1,3,2］オキシアザボロールである。
式IIの化合物の光学的対掌体を得るのに、生成物のヒ
ドロキシ炭素でのＲ配置が必要なとき、式Ｖの触媒の3a
原子の配置はＳでなければならない。従って、式VIのＲ
光学的対掌体を製造するのに、最も好ましい触媒は下記
の（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェニ
ル−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキシアザボ
ロールである。
ドロキシ炭素でのＲ配置が必要なとき、式Ｖの触媒の3a
原子の配置はＳでなければならない。従って、式VIのＲ
光学的対掌体を製造するのに、最も好ましい触媒は下記
の（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェニ
ル−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキシアザボ
ロールである。
式IIの中間体は、クラーク（上記参照）によって報告
された簡単な方法で式Ｉの有効な血糖低下薬に合成され
る。そのような中間体はまた、これらの血糖低下薬の各
種エーテル誘導体の製造に有用である。すなわち、上記
式IIの中間体を水素化ナトリウムおよび式RX［ＸはBr、
ＩまたはC1であり；そしてＲは（C1−C4）アルキルまた
は式（CH2）pO（CH2）mCH3（ｐ＝2,3または４そしてｍ
＝0,1,2または３である）のアルコキシアルキルであ
る］のハライドと反応させる。反応は約０℃−200℃
で、反応に不活性な溶剤中で行う。「反応に不活性な溶
剤」とは、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
エチルエーテルまたはジオキサンのような、反応の正常
な進行を妨げない溶剤に限定することを意味する。最も
好ましいのはテトラヒドロフランである。反応温度は反
応混合物の還流温度であると都合がよい。このように製
造されたエーテルを、シリルエーテルのアルコールへの
脱保護がもはや必要ない以外はクラーク（上記参照）が
教示するようにして、式Ｉのアルコールのエーテル誘導
体を得る。
された簡単な方法で式Ｉの有効な血糖低下薬に合成され
る。そのような中間体はまた、これらの血糖低下薬の各
種エーテル誘導体の製造に有用である。すなわち、上記
式IIの中間体を水素化ナトリウムおよび式RX［ＸはBr、
ＩまたはC1であり；そしてＲは（C1−C4）アルキルまた
は式（CH2）pO（CH2）mCH3（ｐ＝2,3または４そしてｍ
＝0,1,2または３である）のアルコキシアルキルであ
る］のハライドと反応させる。反応は約０℃−200℃
で、反応に不活性な溶剤中で行う。「反応に不活性な溶
剤」とは、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
エチルエーテルまたはジオキサンのような、反応の正常
な進行を妨げない溶剤に限定することを意味する。最も
好ましいのはテトラヒドロフランである。反応温度は反
応混合物の還流温度であると都合がよい。このように製
造されたエーテルを、シリルエーテルのアルコールへの
脱保護がもはや必要ない以外はクラーク（上記参照）が
教示するようにして、式Ｉのアルコールのエーテル誘導
体を得る。
Ｒアルコール（式VI）は同様なプロセスで相当するＲ
エーテルへ変換しうる。
エーテルへ変換しうる。
本発明を以下の実施例でさらに説明する。しかしなが
ら、本発明がこれらの実施例の細部に限定されることは
無論のことである。特に断りがなければ、反応は全て窒
素のような不活性雰囲気下で行う。溶剤は全て予備乾燥
するか、または乾燥した形で購入する。ここで用いる命
名法はリガウディーおよびクレスニーのIUPAC Nomencl
ature of Organic Chemistry、1979出版、パーガモ
ン・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク、1979に基づ
く。
ら、本発明がこれらの実施例の細部に限定されることは
無論のことである。特に断りがなければ、反応は全て窒
素のような不活性雰囲気下で行う。溶剤は全て予備乾燥
するか、または乾燥した形で購入する。ここで用いる命
名法はリガウディーおよびクレスニーのIUPAC Nomencl
ature of Organic Chemistry、1979出版、パーガモ
ン・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク、1979に基づ
く。
実施例１ （Ｓ）−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）−１−ヒドロキシプロピル］ブロモベン
ゼン ４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）プロピオニル］ブロモベンゼン（20g、54mmo
l）を周囲温度のTHF（200ml）に溶解し、4A分子ふるい
（10g、高真空下、150℃で一晩、予備乾燥したもの）で
処理した。一晩放置した後、溶液をふるいからデカント
したところ、0.0092％の水を含むことが分かった（カー
ル・フィッシャー分析による）。（Ｒ）−テトラヒドロ
−１−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ［1,2
−ｃ］［1,2,3］オキシアザボロール（748mg、2.7mmo
l）を周囲温度で加え、そしてこの溶液を、ボランメチ
ルスルフィド複合体（THF中2M、76ml、152mmol）を75分
かけて滴加することによって処理した。反応混合物をさ
らに15分間撹拌し、０℃に冷却し、そしてメタノール
（280ml）を滴加することによって急冷した。急冷した
溶液を18時間、周囲温度で撹拌した。溶剤を真空中で除
去し、残留物を塩化メチル（200ml）に溶解し、そしてp
H4水性ホスフェートバッファー（200ml）、水（200ml）
で連続して洗浄し、そして乾燥した（MgSO4）。100mlの
体積となるまで、有機層を大気圧で蒸留した。ヘキサン
を加え、留出物の温度が62℃に達するまで、蒸留を続け
た。熱源を除き、残留物を結晶化し、16時間かけて粒状
化した。真空濾過によって白色固体を集め、高真空下で
乾燥して、表題化合物（17.46g、87％、＞99％光学的対
掌体過剰（enantiomeric excess、以下eeとする）を得
た。
オキサゾリル）−１−ヒドロキシプロピル］ブロモベン
ゼン ４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）プロピオニル］ブロモベンゼン（20g、54mmo
l）を周囲温度のTHF（200ml）に溶解し、4A分子ふるい
（10g、高真空下、150℃で一晩、予備乾燥したもの）で
処理した。一晩放置した後、溶液をふるいからデカント
したところ、0.0092％の水を含むことが分かった（カー
ル・フィッシャー分析による）。（Ｒ）−テトラヒドロ
−１−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ［1,2
−ｃ］［1,2,3］オキシアザボロール（748mg、2.7mmo
l）を周囲温度で加え、そしてこの溶液を、ボランメチ
ルスルフィド複合体（THF中2M、76ml、152mmol）を75分
かけて滴加することによって処理した。反応混合物をさ
らに15分間撹拌し、０℃に冷却し、そしてメタノール
（280ml）を滴加することによって急冷した。急冷した
溶液を18時間、周囲温度で撹拌した。溶剤を真空中で除
去し、残留物を塩化メチル（200ml）に溶解し、そしてp
H4水性ホスフェートバッファー（200ml）、水（200ml）
で連続して洗浄し、そして乾燥した（MgSO4）。100mlの
体積となるまで、有機層を大気圧で蒸留した。ヘキサン
を加え、留出物の温度が62℃に達するまで、蒸留を続け
た。熱源を除き、残留物を結晶化し、16時間かけて粒状
化した。真空濾過によって白色固体を集め、高真空下で
乾燥して、表題化合物（17.46g、87％、＞99％光学的対
掌体過剰（enantiomeric excess、以下eeとする）を得
た。
実施例２ （Ｒ）−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）−３−ヒドロキシプロピル］ブロモベン
ゼン ４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）−３−ヒドロキシプロピル］ブロモベンゼン
（20.0g、54mmol）をTHF（200ml）に溶解し、ボランメ
チルスルフィド複合体（THF中2M、76ml、152mmol）をTH
F（124ml）中で希釈した。これらの２つの溶液を別々に
そして同時に105分かけて、THF（20ml）中の（Ｓ）−テ
トラヒドロ−1,3,3−トリフェニル−1H,3H−ピロロ［1,
2−ｃ］［1,2,3］オキシアザボロール（920mg、2.71mmo
l）に周囲温度で加えた。添加完了後、反応混合物をさ
らに105分間撹拌し、０℃に冷却し、急冷した溶液を16
時間撹拌し、このとき溶剤を真空中で除去し、そして残
留物を塩化メチル（200ml）、水（200ml）に溶解し、そ
して乾燥した（MgSO4）。溶剤を真空中で除去して粘稠
な油（20.39g、100％、84％ee）を得た。
オキサゾリル）−３−ヒドロキシプロピル］ブロモベン
ゼン ４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）−３−ヒドロキシプロピル］ブロモベンゼン
（20.0g、54mmol）をTHF（200ml）に溶解し、ボランメ
チルスルフィド複合体（THF中2M、76ml、152mmol）をTH
F（124ml）中で希釈した。これらの２つの溶液を別々に
そして同時に105分かけて、THF（20ml）中の（Ｓ）−テ
トラヒドロ−1,3,3−トリフェニル−1H,3H−ピロロ［1,
2−ｃ］［1,2,3］オキシアザボロール（920mg、2.71mmo
l）に周囲温度で加えた。添加完了後、反応混合物をさ
らに105分間撹拌し、０℃に冷却し、急冷した溶液を16
時間撹拌し、このとき溶剤を真空中で除去し、そして残
留物を塩化メチル（200ml）、水（200ml）に溶解し、そ
して乾燥した（MgSO4）。溶剤を真空中で除去して粘稠
な油（20.39g、100％、84％ee）を得た。
実施例３ （Ｓ）−５−［４−（３−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）−１−ヒドロキシプロピル］ベン
ジル］チアゾリン2,4−ジオン （Ｓ）−５−［４−（３−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）−１−プロピオニル）ベンジ
ル］チアゾリジン−2.4−ジオンのナトリウム塩（1.19
g、2.69mmol）をTHF（17ml）に溶解し、ｔ−ブチルジメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネート（0.62ml、
2.69mmol）で処理し、反応混合物を30分間周囲温度で撹
拌した。（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジ
フェニル−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキシ
アザボロール（0.074g、0.267mmol）を加え、次にボラ
ンメチルスルフィド複合体（THF中の2M、4.97ml、9.94m
mol）を2.5時間かけて滴加した。反応混合物を周囲温度
でさらに２時間撹拌し、０℃に冷却し、そしメタノール
（30ml）を滴加することによって急冷した。急冷した溶
液を16時間撹拌し、このとき真空中で溶剤を除去し、そ
して残留物を塩化メチレンに溶解し、pH4水性ホスフェ
ートバッファー（40ml）、水（40ml）に洗浄し、乾燥し
た（MgSO4）。溶剤を真空中で除去し、残留物をシリカ
ゲル上で精製して（ヘキサン／酢酸エチル（1/1）で溶
離）、実施例３の表題化合物を白色フォーム（0.907g、
80％、75％ee）として得た。
−４−オキサゾリル）−１−ヒドロキシプロピル］ベン
ジル］チアゾリン2,4−ジオン （Ｓ）−５−［４−（３−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）−１−プロピオニル）ベンジ
ル］チアゾリジン−2.4−ジオンのナトリウム塩（1.19
g、2.69mmol）をTHF（17ml）に溶解し、ｔ−ブチルジメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネート（0.62ml、
2.69mmol）で処理し、反応混合物を30分間周囲温度で撹
拌した。（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジ
フェニル−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキシ
アザボロール（0.074g、0.267mmol）を加え、次にボラ
ンメチルスルフィド複合体（THF中の2M、4.97ml、9.94m
mol）を2.5時間かけて滴加した。反応混合物を周囲温度
でさらに２時間撹拌し、０℃に冷却し、そしメタノール
（30ml）を滴加することによって急冷した。急冷した溶
液を16時間撹拌し、このとき真空中で溶剤を除去し、そ
して残留物を塩化メチレンに溶解し、pH4水性ホスフェ
ートバッファー（40ml）、水（40ml）に洗浄し、乾燥し
た（MgSO4）。溶剤を真空中で除去し、残留物をシリカ
ゲル上で精製して（ヘキサン／酢酸エチル（1/1）で溶
離）、実施例３の表題化合物を白色フォーム（0.907g、
80％、75％ee）として得た。
実施例４ （Ｓ）−４−［１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３−（５−メチル−２−フェニル）−４−オキサ
ゾリル）プロピル］ブロモベンゼン 実施例１の表題化合物（769mg、2.0mmol）、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（377mg、2.5mmol）およびイ
ミダゾール（340mg、5.0ミリモル）をDMF（10ml）中で
混合し、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水（100m
l）で希釈し、酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。有
機層を合わせ、水（100ml）、水性飽和炭酸水素ナトリ
ウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、そして乾
燥した（MgSO4）。溶剤を真空中で除去して表題化合物
をガム（860mg、85％）として得た。1HNMR（60MHz,CDCl
3）：δ0.5（d,6H）,1.0（s,9H）,2.0−2.7（m,4H）,2.
3（s,3H）,4.8（t,J＝5Hz,1H）,7.1−7.6（m,7H）,7.9
−8.1（m,2H）。
シ）−３−（５−メチル−２−フェニル）−４−オキサ
ゾリル）プロピル］ブロモベンゼン 実施例１の表題化合物（769mg、2.0mmol）、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（377mg、2.5mmol）およびイ
ミダゾール（340mg、5.0ミリモル）をDMF（10ml）中で
混合し、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水（100m
l）で希釈し、酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。有
機層を合わせ、水（100ml）、水性飽和炭酸水素ナトリ
ウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、そして乾
燥した（MgSO4）。溶剤を真空中で除去して表題化合物
をガム（860mg、85％）として得た。1HNMR（60MHz,CDCl
3）：δ0.5（d,6H）,1.0（s,9H）,2.0−2.7（m,4H）,2.
3（s,3H）,4.8（t,J＝5Hz,1H）,7.1−7.6（m,7H）,7.9
−8.1（m,2H）。
実施例５ （Ｓ）−４−［１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３−（５−メチル−２−フェニル）−４−オキサ
ゾリル）プロピル］ベンズアルデヒド ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6M,1.3ml）を10
分かけて、THF（60ml）中の実施例４の表題化合物（780
mg、1.6mmol）の冷却（−78℃）溶液に加えた。反応混
合物を−78℃でさらに50分間撹拌し、乾燥DMF（152mg、
2.0mmol）を加えた。反応混合物をさらに−78℃で、1.5
時間、次いで室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢
酸エチル（200ml）で希釈し、水（50ml）、10％水性飽
和炭酸水素ナトリウム（50ml）、水（50ml）、10％水性
飽和炭酸水素ナトリウム（50ml）、水（50ml）、ブライ
ン（50ml）で洗浄し、そして乾燥した（MgSO4）。溶剤
を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上で精製して
（ヘキサン／ジエチルエーテル（4/1）で溶離）表題ア
ルデヒド（650mg、93％）を得た。1HNMR（60MHz,CDC
l3）：δ0.5（d,6H）,1.0（s,9H）,2.0−2.7（m,4H）,
2.3（s,3H）,4.9（d,d,J＝6Hz,12Hz,1H）,7.2−8.0（m,
9H）,10.1（s,1H）。
シ）−３−（５−メチル−２−フェニル）−４−オキサ
ゾリル）プロピル］ベンズアルデヒド ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6M,1.3ml）を10
分かけて、THF（60ml）中の実施例４の表題化合物（780
mg、1.6mmol）の冷却（−78℃）溶液に加えた。反応混
合物を−78℃でさらに50分間撹拌し、乾燥DMF（152mg、
2.0mmol）を加えた。反応混合物をさらに−78℃で、1.5
時間、次いで室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢
酸エチル（200ml）で希釈し、水（50ml）、10％水性飽
和炭酸水素ナトリウム（50ml）、水（50ml）、10％水性
飽和炭酸水素ナトリウム（50ml）、水（50ml）、ブライ
ン（50ml）で洗浄し、そして乾燥した（MgSO4）。溶剤
を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上で精製して
（ヘキサン／ジエチルエーテル（4/1）で溶離）表題ア
ルデヒド（650mg、93％）を得た。1HNMR（60MHz,CDC
l3）：δ0.5（d,6H）,1.0（s,9H）,2.0−2.7（m,4H）,
2.3（s,3H）,4.9（d,d,J＝6Hz,12Hz,1H）,7.2−8.0（m,
9H）,10.1（s,1H）。
実施例６ （Ｓ）−５−［４−（１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）プロピル）フェニルメチルン］チアゾリジン
−2,4−ジオン 実施例５の表題化合物（341mg、0.78mmol）、2,4−チ
アゾリジンジオン（183mg、1.56mmol）およびピペリジ
ン（14mg、0.15mmol）をエタノール（10ml）中で混合
し、18時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空
中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製して（ヘキ
サン／酢酸エチル／酢酸（16/4/1）で溶離）固体を得、
これをヘキサン中で粉砕して、表題化合物を白色固体
（163mg、39％）として得た。融点158−160℃。1HNMR
（300MHz,CDCl3）：δ0.5（d,6H）,1.0（s,9H）,2.0−
2.7（m,4H）,2.3（s,3H）,4.9（m,1H）,7.6−7.7（m,7
H）,7.8（s,1H）,8.0（m,2H）。
オキシ）−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）プロピル）フェニルメチルン］チアゾリジン
−2,4−ジオン 実施例５の表題化合物（341mg、0.78mmol）、2,4−チ
アゾリジンジオン（183mg、1.56mmol）およびピペリジ
ン（14mg、0.15mmol）をエタノール（10ml）中で混合
し、18時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空
中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製して（ヘキ
サン／酢酸エチル／酢酸（16/4/1）で溶離）固体を得、
これをヘキサン中で粉砕して、表題化合物を白色固体
（163mg、39％）として得た。融点158−160℃。1HNMR
（300MHz,CDCl3）：δ0.5（d,6H）,1.0（s,9H）,2.0−
2.7（m,4H）,2.3（s,3H）,4.9（m,1H）,7.6−7.7（m,7
H）,7.8（s,1H）,8.0（m,2H）。
実施例７ （Ｓ）−５−［４−（１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）プロピル）ベンジル］チアゾリジン−2,4−
ジオン 実施例６の表題化合物（160mg、0.3mmol）および10％
パラジウム担持炭素（160mg）をTHF中で混合し、そして
50PSIおよび室温で22時間、パルシェイカーで水素添加
した。懸濁液を珪藻土に通して濾過し、溶剤を真空中で
除去して、表題化合物をガム（180mg、％）として得
た。1HNMR（300MHz,CDCl3）：δ0.5（d,6H）,1.0（s,9
H）,2.0−2.2（m,2H）,2.3（s,3H）,2.4−2.6（m,2H）,
3.4（dd,1H）,4.3（dd,1H）,4.7（dd,1H）,7.0−7.3
（m,7H）,7.8（（m,2H）。
オキシ）−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）プロピル）ベンジル］チアゾリジン−2,4−
ジオン 実施例６の表題化合物（160mg、0.3mmol）および10％
パラジウム担持炭素（160mg）をTHF中で混合し、そして
50PSIおよび室温で22時間、パルシェイカーで水素添加
した。懸濁液を珪藻土に通して濾過し、溶剤を真空中で
除去して、表題化合物をガム（180mg、％）として得
た。1HNMR（300MHz,CDCl3）：δ0.5（d,6H）,1.0（s,9
H）,2.0−2.2（m,2H）,2.3（s,3H）,2.4−2.6（m,2H）,
3.4（dd,1H）,4.3（dd,1H）,4.7（dd,1H）,7.0−7.3
（m,7H）,7.8（（m,2H）。
実施例８ （Ｓ）−５−［４−（３−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）−１−ヒドロキシプロピル）ベン
ジル］チアゾリン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例７の表題化合物（160mg、0.3mmol）をTFH（6m
l）に溶解し、3.5％水性過塩素酸（3ml）で処理した。
反応混合物を室温で12時間撹拌し、酢酸エチル（25ml）
で希釈し、水（25ml）、ブライン（25ml）で洗浄し、そ
して乾燥した（MgSO4）。溶剤を真空中で起去し、残留
物をシリカゲル上で精製して（ヘキサン／酢酸エチル／
酢酸（66/33/1）で溶離）115mgの遊離塩基をガムとして
得た。ガムをメタノール（10ml）に溶解し、ナトリウム
メトキシド（15mg、0.3mmol）で処理し、室温で2.5時間
撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をジエチルエ
ーテル中で粉砕して、表題化合物を固体して得た（79m
g、60％）。融点235−240℃。1HNMR（300MHz,DMCO−
d6）：δ1.9（m,2H）,2.3（s,3H）,2.5（m,2H）,2.7（d
d,1H）,3.4（dd,1H）,4.1（dd,1H）,4.5（m,1H）,5.2
（d,1H,ヒドロキシルプロトン）,7.1（d,2H）,7.5（m,3
H）,7.9（m,2H）。
−４−オキサゾリル）−１−ヒドロキシプロピル）ベン
ジル］チアゾリン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例７の表題化合物（160mg、0.3mmol）をTFH（6m
l）に溶解し、3.5％水性過塩素酸（3ml）で処理した。
反応混合物を室温で12時間撹拌し、酢酸エチル（25ml）
で希釈し、水（25ml）、ブライン（25ml）で洗浄し、そ
して乾燥した（MgSO4）。溶剤を真空中で起去し、残留
物をシリカゲル上で精製して（ヘキサン／酢酸エチル／
酢酸（66/33/1）で溶離）115mgの遊離塩基をガムとして
得た。ガムをメタノール（10ml）に溶解し、ナトリウム
メトキシド（15mg、0.3mmol）で処理し、室温で2.5時間
撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をジエチルエ
ーテル中で粉砕して、表題化合物を固体して得た（79m
g、60％）。融点235−240℃。1HNMR（300MHz,DMCO−
d6）：δ1.9（m,2H）,2.3（s,3H）,2.5（m,2H）,2.7（d
d,1H）,3.4（dd,1H）,4.1（dd,1H）,4.5（m,1H）,5.2
（d,1H,ヒドロキシルプロトン）,7.1（d,2H）,7.5（m,3
H）,7.9（m,2H）。
実施例９ （Ｓ）−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）−１−エトキシプロピル］ブロモベンゼ
ン 実施例１の表題化合物（1.0g、2.7mmol）および水素
化ナトリウム（324mg、6.7mmol）を０℃のTHF（30ml）
に溶解した。反応混合物をヨウ化エチル（1.0g、6.7mmo
l）で処理し、そして内容物を18時間還流した。反応混
合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、水（25ml）に溶
解し、そして酢酸エチル（50ml）で２回抽出した。有機
抽出物を合わせ、水（25ml）、ブライン（25ml）で洗浄
し、そして乾燥した（MgSO4）。溶剤を真空中で除去
し、残留物をシリカゲル上で精製して（ヘキサン／酢酸
エチル（3/1）で溶離）、表題化合物をガムとして得た
（1.1g、90％）。1HNMR（300MHz,CDCl3）：δ1.15（t,3
H）,2.0（m,2H）,2.3（s,3H）,2.5（t,2H）,3.2−3.4
（m,2H）,4.2（dd,1H）,7.2（d,2H）,7.4（m,5H）,7.9
（d,2H）。
オキサゾリル）−１−エトキシプロピル］ブロモベンゼ
ン 実施例１の表題化合物（1.0g、2.7mmol）および水素
化ナトリウム（324mg、6.7mmol）を０℃のTHF（30ml）
に溶解した。反応混合物をヨウ化エチル（1.0g、6.7mmo
l）で処理し、そして内容物を18時間還流した。反応混
合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、水（25ml）に溶
解し、そして酢酸エチル（50ml）で２回抽出した。有機
抽出物を合わせ、水（25ml）、ブライン（25ml）で洗浄
し、そして乾燥した（MgSO4）。溶剤を真空中で除去
し、残留物をシリカゲル上で精製して（ヘキサン／酢酸
エチル（3/1）で溶離）、表題化合物をガムとして得た
（1.1g、90％）。1HNMR（300MHz,CDCl3）：δ1.15（t,3
H）,2.0（m,2H）,2.3（s,3H）,2.5（t,2H）,3.2−3.4
（m,2H）,4.2（dd,1H）,7.2（d,2H）,7.4（m,5H）,7.9
（d,2H）。
実施例10 下記の光学的に純粋なエーテル誘導体を、実施例９と
実質的に同じ手順を用いて、適当なアルキルハライド
（RX）と、表示の立体化学配置の必要な光学的に純粋な
アルコールとの反応によって製造した。
実質的に同じ手順を用いて、適当なアルキルハライド
（RX）と、表示の立体化学配置の必要な光学的に純粋な
アルコールとの反応によって製造した。
Claims (14)
- 【請求項１】光学的対掌体を実質的に含まない、式 （式中、Ｘは である） の化合物の立体選択的製造方法であって、式III のケトンを２−３モル当量のボラン還元剤で処理し、該
処理をキラルオキシアザボロリジン触媒の存在下、環状
エーテル溶剤中、−20℃ないし＋40℃の温度で行う、上
記の方法。 - 【請求項２】Ｘが であり、そしてキラルオキシアザボロリジン触媒が式VI
I （式中、Ｚは（C1−C4）アルキル、フェニルまたは（C7
−C9）フェニルアルキルである） の化合物である、上記式IVの化合物を製造する請求項１
の方法。 - 【請求項３】該環状エーテル溶剤がテトラヒドロフラン
である、請求項２の方法。 - 【請求項４】Ｚがメチル、ｎ−ブチルまたはフェニルで
ある、請求項３の方法。 - 【請求項５】ボラン還元剤がボランメチルスルフィド複
合体、カテコールボランまたはボランテトラヒドロフラ
ンである、請求項４の方法。 - 【請求項６】ボラン還元剤がボランメチルスルフィド複
合体である、請求項５の方法。 - 【請求項７】Ｚがメチルである、請求項６の方法。
- 【請求項８】Ｘが であり、そしてキラルオキシアザボロリジン触媒が式VI
II （式中、Ｚは（C1−C4）アルキル、フェニルまたは（C7
−C9）フェニルアルキルである） の化合物である、上記式IVの化合物を製造する請求項１
の方法。 - 【請求項９】該環状エーテル溶剤がテトラヒドロフラン
である、請求項８の方法。 - 【請求項１０】Ｚがメチル、ｎ−ブチルまたはフェニル
である、請求項９の方法。 - 【請求項１１】ボラン還元剤がボランメチルスルフィド
複合体、カテコールボランまたはボランテトラヒドロフ
ランである、請求項10の方法。 - 【請求項１２】ボラン還元剤がボランメチルスルフィド
複合体である、請求項11の方法。 - 【請求項１３】Ｚがメチルである、請求項12の方法。
- 【請求項１４】Ｚがフェニルである、請求項12の方法。
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| Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，１９８７［１０９］ｐ．５５５１−５５５３ |
| Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，１９８７［１０９］ｐ．７９２５−７９２６ |
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