CN1774246A - 用于治疗代谢失调、癌症和其它疾病的取代异色满化合物 - Google Patents

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郭建华
穆罕默德·布杰拉尔
侯赛因·A·阿尔沙玛
安德里亚·凡胡尔·贾基诺
卡里尼·雅库博维奇－雅亚尔登
陈情
詹姆士·W·扎弗
马格纳斯·普法尔
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Abstract

本发明涉及新的杂环化合物，其具有式(I)所示的结构，其中Ar1基是具有取代基的异色满基，Ar2基为芳基或杂芳基；HAr为2，4－噻唑烷二酮基、2－硫代噻唑烷－4－酮基、2，4－咪唑烷二酮基或2－硫代咪唑烷－4－酮基。式(I)化合物可具有有利地调节糖类代谢(包括血清葡萄糖水平)和脂类代谢的生物活性，并且可以用于治疗高脂血症和/或高胆固醇血症，以及2型糖尿病。式(I)化合物还可以用于治疗不受控制的增殖性疾病，包括癌症。

Description

用于治疗代谢失调、癌症和其它疾病的取代异色满化合物
相关申请
本申请要求2003年4月18日提交的美国临时申请号60/464388的优先权，该申请中全部公开内容此处引入作为参考。
背景技术
2型糖尿病，也称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发达国家全部糖尿病患者中有80至90％为此病所困扰。仅在美国，约1500万人患有该病，全世界有多于10000万人患有该病。因为该类失调是晚期发作的疾病并且通常发生在体重超重的人中，人们预期患该疾病的患者数量将进一步增加。患2型糖尿病的患者通常仍然产生胰岛素，但是逐渐地对他们自己的胰岛素和胰岛素疗法产生抵抗性。
近来已经引入新型药物，使患者对他们自己的胰岛素重新变得敏感(胰岛素敏化剂)，从而降低血糖水平，并因此消除或至少减少对于外源性胰岛素的需求。在美国和其它几个国家中批准用于治疗2型糖尿病的这类药物中，曲格列酮(ResulinTM)和罗格列酮(AvandiaTM)是最具代表性的。然而目前批准的这些化合物可能具有副作用，包括罕见但是严重的肝毒性，并且它们可能增加人的体重。这些副作用成为糖尿病患者的严重顾虑，因为他们可能需要治疗十年或更长时间。因此，需要新的并且更好的药物，用于治疗2型糖尿病和相关的失调。特别地，可以控制血糖水平并同时控制高脂血症和/或高胆固醇血症的药物是合乎需要的。胆固醇水平提高导致动脉粥样硬化和心脏病，这是许多2型糖尿病患者的死因。
还需要更有效的药物，以治疗不受控制的细胞增殖性疾病，例如癌症。具有强细胞分化活性的分子可以抑制癌细胞特别是乳腺癌的癌细胞的不受控制的细胞增殖。
可以有效治疗糖尿病和/或糖类代谢失调的小分子公开于美国专利No.6515003中(2003年2月4日公开)，该专利基于2000年8月31日提交的美国专利申请No.09/652810，其要求1999年8月31日提交的美国临时专利申请60/151670的优先权。可以用于治疗某些癌症的小分子公开于PCT专利申请WO01/16122(2001年3月8日公开)，其要求上述相同美国临时专利申请60/151670的优先权。全部上述专利文件的公开内容在此引入作为参考，包括其化学结构公开内容、其给出的那些化合物的生物学活性的教导、生产化合物的方法和其用作药物组合物的方法。
但仍然需要用于治疗癌症特别是乳腺癌，以及用于治疗2型糖尿病和伴随的糖类和/或脂类代谢失调(包括高脂血症和高胆固醇血症)的有效药物。特别地，一直需要可以控制糖尿病患者血糖水平并同时控制高脂血症和高胆固醇血症以缓解或预防动脉粥样硬化的新药。
发明内容
本发明的一些实施方案涉及新的杂环化合物，其具有通式(I)说明的结构：
式(I)化合物包含Ar1基，所述Ar1基为具有取代基的异色满基。Ar2基是芳基或杂芳基，包括″间位″取代苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡唑基；---说明存在或不存在第二个碳-碳双键；R9是氢、羟基或烷基；HAr是2，4-噻唑烷二酮基、2-硫代噻唑烷-4-酮基、2，4-咪唑烷二酮基或2-硫代咪唑烷-4-酮基。本发明还涉及式(I)化合物的药学可接受盐。
已经发现式(I)化合物具有生物活性，可以有益地调节糖类代谢，包括血清葡萄糖水平。还发现式(I)化合物具有作为脂类代谢调节剂的生物学活性，因此可用于治疗高脂血症和/或高胆固醇血症。因此，式(I)化合物可以同时有利地调节糖类和脂类代谢，从而同时降低血清葡萄糖、血清甘油三酸酯和/或血清胆固醇水平。还发现与现有化合物相比，式(I)化合物出人意料地具有优异的药物物理性能，包括出人意料的优异口服生物利用度。由于式(I)化合物同时具有良好的生物活性以及优异的物理性能和生物利用度，因此已发现其可以出人意料优异地用于治疗2型糖尿病，并可同时治疗通常与糖尿病有关的高脂血症、高胆固醇血症和/或动脉粥样硬化。
式(I)化合物还对前脂肪细胞中的某些已知细胞系显示出诱导分化的活性。化合物诱导这些细胞系分化的能力可能与胰岛素敏化和脂类降低或脂类调节活性有关。脂肪细胞分化活性可能还与抗癌活性有关。因此，式(I)化合物具有治疗不受控制的增殖性疾病的效用。式(I)化合物已经出人意料地在乳腺癌的体内大鼠模型中显示出优异的治疗乳腺癌的效果。
将在以下说明书和记载说明中更详细地描述式(I)化合物的其它实施方案和包括一种或多种式(I)化合物的药物组合物。本发明的其它实施方案涉及合成式(I)化合物的方法。
本发明还提供了治疗糖尿病和相关疾病和调节糖类和/或脂类代谢的方法，以及治疗不受控制的细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括对诊断为患有所述疾病或代谢失调之一的哺乳动物施用一种或多种式(I)化合物或其药物组合物，该组合物可以包含对治疗相关疾病具有药学活性的附加成分。式(I)化合物还同时具有高生物活性、生物利用度和物理性能，当经过配制时可以提供出人意料优异的性能，以此可提供改进的药物组合物。
将在随后的说明书部分阐明本发明的另外的优点，而且根据以下说明本发明的另外的优点将部分地变得明显，或可以通过实践本发明而得知。利用特别是附加权利要求中指出的要素和组合，将实现并获得本发明的优点。应该理解上述一般说明以及下列详细说明都仅是示范性和说明性的，不是对本发明的限定。
附图说明
图1展示了体外筛选检测结果，该检测用于测试一些式(I)的异色满化合物诱导3T3-L1前脂肪细胞分化成脂肪细胞的能力。
图2显示与没有接受式(I)的异色满化合物的对照KKAy小鼠相比，某些式(I)异色满化合物在口服给药时，表现出同时降低服药的KKAy小鼠的血清葡萄糖和甘油三酸酯水平的能力。
图3展示了异色满化合物11在体外增加巨噬细胞的胆固醇流出的能力。
图4展示了式(I)异色满化合物在体外下调MCF-7乳腺癌细胞中细胞周期蛋白D1表达的能力。
图5展示了式(I)异色满化合物降低斯普拉格-道利(Sprague Dawley)大鼠中由致癌物诱导的进行性乳房肿瘤的数量以及增加静态和退行性肿瘤的数量的能力。
图6举例说明几个总体合成策略，用于合成式(Ia)化合物和式(Ib)化合物。
图7展示了合成式(Ar1e)和式(Ar1f)异色满基的前体的方法。
图8展示了将式(Ar1e)和式(Ar1f)异色满基的前体进一步功能化的方法。
具体实施方式
参考下列本发明各种实施方案的详细说明和其中包括的实施例以及附图和对附图之前和以后的说明，可以更容易地理解本发明。在公开和描述本发明的化合物、组合物和/或方法之前，应该理解本发明不局限于特定合成方法、特定药物载体或制剂、或施用本发明化合物的特定模式，这些当然可以有所变化。还应当理解此处使用的术语仅是为了描述特定实施方案，并不是用于限定。
本发明涉及化合物，例如式(I)化合物，可用于例如调节脂类和/或糖类代谢，特别是用于治疗糖尿病，例如2型糖尿病，以及其它疾病。此外，已经证明本发明化合物具有出人意料地优异的口服生物利用度，这一点已由在动物中口服给药后的高血药水平而得到展示。口服生物利用度可使药物通过口服方式用于慢性疾病，相比其它给药方式，具有可自我给药并降低花费的优点。此处描述的化合物可以有效地用于预防、减轻或治疗哺乳动物和/或人的2型糖尿病和/或其它疾病，例如动脉粥样硬化和与炎症和/或不受控制的增殖有关的疾病，包括癌症例如乳腺癌。定义
在说明书和此处描述的通式中，特此定义下列术语。
″选择性″或″选择性地″是指随后描述的事件或事项可以存在或可以不存在，而且该描述包括其中所述事件或事项存在的情况和不存在的情况。例如，短语″选择性地具有取代基的低级烷基″是指该低级烷基可以具有取代基或可以不具有取代基，而且该描述包括不具有取代基的低级烷基和其中存在取代基的低级烷基。
必须指出，说明书和附加权利要求中使用的单数词″一个/一种″和″所述/该″包括多个对象，除非上下文清楚地另外规定。因此，例如，所述″一种芳香化合物″包括芳香化合物的混合物。
通常，此处表示的范围为从″约″一个特定值，和/或至″约″另一个特定值。当表达该范围时，另一个实施方案包括从所述的一个特定值和/或至所述的另一个特定值。类似地，当用近似法以前述的″约″来表示数值时，应该理解该特定值形成另一个实施方案。此外应该理解每个范围的端点相对于另一个端点都是有意义的，并且相对于另一个端点是独立的。
″药学可接受″是指在生物学上或其它方面并非为不合需要的材料，即，该材料可以和相关的活性化合物一起施用至个体而不会在临床上产生不能接受的生物学影响或以有害方式与包含它的药物组合物中的其它任何成分互相作用。
此处提供的术语化合物的″有效量″是指该化合物的用量足以提供对所需功能例如基因表达、蛋白质功能或疾病状态的所需调节。如下指出，根据对象的物种、年龄和一般状态、待治疗疾病的严重程度、使用的特定化合物、给药方式等，需要的准确量在各对象之间有所变化。因此，不可能规定准确的″有效量″。然而，本领域普通技术人员可以仅使用常规实验确定适当的有效量。
术语″烷基″代表下述烃基或其残基，所述烃基在结构上类似于从非环式链烷化合物除去一个氢而被改性的非环式链烷化合物和其被非氢基团或残基所取代的产物。烷基包括非环式、饱和、直链或支链的烃残基，其具有1至12个碳、或1至8个碳、或1至6个碳。该烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基等。低级烷基包括非环式、饱和、直链或支链的烃残基，其具有1至4个碳原子。
术语″具有取代基的烷基″代表类似于上述定义的烷基，该烷基进一步被一个、两个或更多另外的有机或无机取代基取代。合适的取代基包括，但是不局限于羟基、环烷基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、酰氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰氨基、具有取代基的烷基甲酰氨基、二烷基甲酰氨基、具有取代基的二烷基甲酰氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、具有取代基的烷氧基、卤代烷氧基、杂芳基、具有取代基的杂芳基、芳基或具有取代基的芳基。当存在一个以上取代基时，它们可以是相同或不同的。有机取代基可以包含1至12个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子。
术语″烯基″代表包含至少一个碳-碳双键的上述定义的烃基。实例包括但是不局限于乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基，5-庚烯基、6-庚烯基等。术语″烯基″包括直链和支链的二烯基和三烯基。
术语″具有取代基的烯基″代表上述定义的烯基，而且其具有一个或更多基团作为取代基，但是优选具有一个、两个或三个基团作为取代基，所述取代基选自卤素、羟基、环烷基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、酰氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰氨基、具有取代基的烷基甲酰氨基、二烷基甲酰氨基、具有取代基的二烷基甲酰氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、具有取代基的烷氧基或卤代烷氧基。当存在一个以上取代基时，它们可以是相同或不同的。所述有机取代基可以包含1至12个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子。
术语″炔基″代表包含至少一个碳-碳双键的上述定义的基团。实例包括但是不限定于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。术语″炔基″包括二炔基和三炔基。
术语″具有取代基的炔基″代表上述定义的炔基，而且其具有一个或更多基团作为取代基，但是优选具有一个或两个基团作为取代基，其取代基选自卤素、羟基、环烷基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、酰氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰氨基、具有取代基的烷基甲酰氨基、二烷基甲酰氨基、具有取代基的二烷基甲酰氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、具有取代基的烷氧基或卤代烷氧基。当存在一个以上取代基时，它们可以是相同或不同的。有机取代基可以包含1至12个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子。
术语″环烷基″代表下述烃基或其残基，所述烃基在其结构上类似于从环烷烃除去一个氢而被改性的环烷烃化合物和其被非氢基团或残基所取代的产物。环烷基或其残基包含3至18个碳，或优选4至12个碳、或5至8个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基、金刚烷基等残基。
术语″具有取代基的环烷基″代表上述定义的环烷基残基，而且其进一步具有一个、两个或更多另外的有机或无机基团作为取代基，其取代基可以包括但是不局限于卤素、烷基、具有取代基的烷基、羟基、烷氧基、具有取代基的烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰氨基、具有取代基的烷基甲酰氨基、二烷基甲酰氨基、具有取代基的二烷基甲酰氨基、氨基、单取代的氨基或双取代的氨基。当用一个以上取代基取代环烷基时，它们可以是相同或不同的。有机取代基可以包含1至12个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子。
术语″环烯基″代表包含至少一个碳-碳双键的上述定义的环烷基。实例包括但是不局限于环丙烯基、1-环丁烯基、2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己基、2-环己基、3-环己基等。
术语″具有取代基的环烯基″代表进一步具有一个或更多基团作为取代基的上述定义的环烷基，其取代基选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、具有取代基的烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰氨基、具有取代基的烷基甲酰氨基、二烷基甲酰氨基、具有取代基的二烷基甲酰氨基、氨基、单取代的氨基或双取代的氨基。当用不止一个取代基取代环烯基时，它们可以是相同或不同的。有机取代基可以包含1至12个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子。
此处使用的术语″烷氧基″代表上述定义的烷基与氧直接连接而形成的醚残基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基等。
术语″具有取代基的烷氧基″代表上述定义的烷氧基，而且其被一个或更多取代基取代，但是优选被一个或两个取代基取代，其取代基包括但是不局限于羟基、环烷基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、酰氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰氨基、具有取代基的烷基甲酰氨基、二烷基甲酰氨基、具有取代基的二烷基甲酰氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、具有取代基的烷氧基或卤代烷氧基。当存在不止一个取代基时，它们可以是相同或不同的。有机取代基可以包含1至12个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子。
术语″单取代的氨基″代表被一个有机取代基取代的氨基，取代基包括但是不局限于烷基、具有取代基的烷基或芳烷基，其中的术语具有与上述相同的定义。单取代的氨基实例包括甲基氨基(-NH-CH3)；乙基氨基(-NHCH2CH3)、羟乙基氨基(-NH-CH2CH2OH)等。
术语″双取代的氨基″代表被两个有机基团取代的氨基，有机基团可以是相同或不同的，其可以选自但是不局限于芳基、具有取代基的芳基、烷基、具有取代基的烷基或芳烷基，其中的术语具有与全文相同的定义。一些实例包括二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基等。
术语″卤代烷基″代表上述定义的烷基基团，而且其被一个或更多卤素、优选氟取代，例如三氟甲基、五氟乙基等。
术语″卤代烷氧基″代表上述定义的卤代烷基与氧直接相连接所形成的三氟甲氧基、三氟乙氧基等。
术语″酰基″代表R-C(O)-残基，其具有包含1至8个碳的R基。实例包括但是不局限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基等，以及天然或非天然的氨基酸。
术语″酰氧基″代表上述定义的酰基与氧直接连接而形成的R-C(O)O-残基。实例包括但是不局限于乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、苯甲酰氧基等。
术语″芳基″代表其中具有至少一个六元芳香″苯″残基的包含6至18个碳、或优选包含6至12个碳的环基。该芳基的实例包括苯基、萘基和异色满基。术语″具有取代基的芳基″代表上述定义的芳环基，而且其被一个或更多个、优选1、2或3个有机或无机取代基取代，其取代基包括但是不局限于卤素、烷基、具有取代基的烷基、羟基、环烷基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、酰氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰氨基、具有取代基的烷基甲酰氨基、二烷基甲酰氨基、具有取代基的二烷基甲酰氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、具有取代基的烷氧基或卤代烷氧基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基、杂环、具有取代基的杂环，其中术语按本文定义。有机取代基可以包含1至12个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子。
术语″杂芳基″代表上述定义的芳环基，而且其中芳基芳香环的至少一个碳、或优选1、2或3个碳已经被杂原子置换，所述杂原子包括但是不局限于氮、氧和硫原子。杂芳基的实例包括吡啶基、联吡啶基、呋喃基和噻吩基。具有取代基的″杂芳基″可以具有一个或更多有机或无机取代基，或优选1、2或3个取代基，就像上述对于芳基的描述一样，所述取代基连接至杂芳环的碳原子。有机取代基可以包含1至12个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子。
术语″卤代″或″卤素″是指氟基、氯基、溴基或碘基。
术语″硫代烷基″代表包含1至8个碳的直链或支链的硫化物基团。实例包括甲硫醚、乙硫醚、异丙基硫醚等。
术语″硫代卤代烷基″代表被一个或更多卤素所取代的硫代烷基。实例包括三氟甲硫基、1，1-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基等。
术语″烷氧羰基″是指羧酸的烷基酯，其中所述烷基具有与上述相同的定义。实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基等。
术语″烷基甲酰氨基″是指与酰胺的胺相连接的单烷基，其中烷基具有与上述相同的定义。实例包括N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-(异丙基)甲酰胺等。术语″具有取代基的烷基甲酰氨基″是指与酰胺的胺相连接的单个的上述定义的″具有取代基的烷基″。
术语″二烷基甲酰氨基″是指与酰胺的胺相连接的两个相同或不同的烷基或芳烷基，其中烷基具有与上述相同的定义。二烷基甲酰氨基的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-乙基甲酰胺等。术语″具有取代基的二烷基甲酰氨基″代表与酰胺的胺相连接的两个烷基，而且其中一个或两个烷基是上述定义的″具有取代基的烷基″。当然这些基团可以是相同或不同的。实例包括N，N-二苄基甲酰胺、N-苯甲基-N-甲基甲酰胺等。
术语″芳烷基″定义为被上述定义的芳基所取代的亚烷基，所述亚烷基例如-CH2-，其中该芳基可以具有取代基或不具有取代基。″芳烷基″的实例包括苄基、苯乙基等。
本说明书和最后的权利要求中使用的化学物质的残基是指结构片段或部分，该结构片段或部分是该化学物质在特定反应方案中或随后的制剂或化学产品中的最终产物，不管该结构片段或部分是否实际上得自该化学物质。因此，聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中一个或更多-OCH2CH2O-重复单元，不管是否使用乙二醇来制备该聚酯。类似地，化合物中2，4-噻唑烷二酮残基是指该化合物的一个或更多2，4-噻唑烷二酮部分，不管获得该残基是否通过反应2，4-噻唑烷二酮以得到该化合物而获得。
术语″有机残基″定义为含碳残基，即包含至少一个碳原子的残基，并包括但是不局限于上述定义的含碳基团、残基或自由基。有机残基可以包含多种杂原子，或通过杂原子与另外的分子键合，杂原子包括氧、氮、硫、磷等。有机残基的实例包括但是不限于烷基或具有取代基的烷基、烷氧基或具有取代基的烷氧基、单或双取代的氨基、酰氨基等。有机残基可以优选包含1至18个碳原子，1至15个碳原子，1至12个碳原子，1至8个碳原子，或1至4个碳原子。
术语″残基″的一个非常接近的同义词是术语″基团″，其用于说明书和最后的权利要求，是指本文描述的分子的片段、基团或亚结构，而不考虑该分子是如何制备的。例如，特定化合物中的2，4-噻唑烷二酮基团具有如下结构：
Figure A20048001038500161
而不考虑噻唑烷二酮是否用于制备该化合物。一些实施方案中，可以通过使一个或更多″取代基″与所述基团(例如烷基)进行键合而将其进一步改性(即具有取代基的烷基)。指定基团的原子数对本发明不是关键的，除非本文另有说明。
本文定义并使用的术语″无机基团″不包含碳原子，因此仅包含碳以外的原子。无机基团包含原子的成键组合，其中原子选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素，所述卤素例如氟、氯、溴和碘，这些原子可以单独存在或以化学稳定组合的形式键合在一起。无机基团具有10个或更少，或优选1至6个或1至4个上述键合在一起的无机原子。无机基团的实例包括但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、硫醇、硫酸酯、磷酸酯和类似的通常已知无机基团。无机基团在其上不键合周期表中的金属元素(例如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，尽管该金属离子有时可以用作阴离子无机基团例如硫酸盐、磷酸盐或类似的阴离子无机基团的药学可接受阳离子。无机基团不包含例如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲等类金属元素，或稀有气体元素，除非在本文中别处明确地指出。
本文定义并使用的术语″有机基团″包含一个或更多个碳原子。有机基团可以具有例如1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子或1-4个碳原子。有机基团通常具有氢，所述氢与该有机基团的至少部分碳原子键合。不包含无机原子的一个有机基团实例是5，6，7，8-四氢-2-萘基。一些实施方案中，有机基团可以包含1-10个与之键合的或键合于其中的无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包括但是不局限于烷基、具有取代基的烷基、环烷基、具有取代基的环烷基、单取代的氨基、双取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰氨基、具有取代基的烷基甲酰氨基、二烷基甲酰氨基、具有取代基的二烷基甲酰氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、具有取代基的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基、杂环或具有取代基的杂环基，其中术语是本文中在别处定义的。包括杂原子的有机基团的一些非限定实例包括烷氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、二甲基氨基等。
本发明的化合物
本发明的一些公开的实施方案涉及一类式(I)化合物。
Figure A20048001038500171
式(I)化合物包含Ar1基，所述Ar1基为具有取代基的异色满基，以下将进一步公开并描述Ar1基。
Ar1是具有取代基的异色满基，其具有如下所示的通式(Ar1e)或(Ar1f)：
(Ar1e)和(Ar1f)基具有五个取代基R1、R2、R3、R4和R5，一些实施方案中，它们可以包含任何有机或无机取代基，这些术语在本文中已有定义。一些实施方案中，(Ar1e)或(Ar1f)基，连同其取代基R1、R2、R3、R4和R5，共包含9至25个碳原子、或10至20个碳原子、或12至18个碳原子、或14至16个碳原子。
具有通式(Ar1e)和(Ar1f)的取代的异色满基包含R1、R2、R3和R4取代基，这些取代基是在饱和吡喃环上″1″或″4″位的独立选择的取代基。一些实施方案中，R1、R2、R3和R4独立选自氢、卤素、氨基和/或包含1至4个碳原子的取代基，所述取代基选自烷基、卤代烷基、氰基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、酰基、烷基甲酰氨基、二烷基甲酰氨基、烷基酰氨基和酰氧基，其中术语是在本文中别处定义的。一些实施方案中，R1、R2、R3和R4独立选自包含1至4个碳原子的烷基。一些实施方案中，R1、R2、R3和R4均是甲基。
R5是(Ar1e)和(Ar1f)基的苯环的取代基，其选自与上述公开的Ar1a基相同的基团。一些实施方案中，R5选自氢、卤素、氨基、巯基或包含1至4个碳原子的基团，所述基团选自烷基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷基或硫代酰基，其中术语是在本文中别处定义的。一些实施方案中，R5选自甲基、卤素(氟、氯、溴或碘)、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
式(I)化合物还包含Ar2芳基或杂芳基，其中术语是在本文中别处定义的。Ar2同时与Ar1和具有R9的碳原子键合，该碳原子与HAr基桥联，并且与Ar1和碳原子的键合可以是在Ar2环上的任何化学稳定的位置，并且相互之间可以为任何化学稳定的几何形态。合适的Ar2基包括但是不局限于单环芳香苯基或杂芳苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，上述单环芳香苯基或杂芳苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基选择性地具有另外的取代基。所述Ar2如下所示。
Figure A20048001038500181
其中x是整数，选自0，1或2。如果x是0，得到具有取代基的苯基。如果x是1，得到具有取代基的吡啶基。如果x是2，得到具有取代基的嘧啶基或吡嗪基。参见下图所示的三个实例。
Figure A20048001038500191
“对位”取代的苯基          “间位”取代的吡啶基             “邻位”取代的吡嗪基
Ar2的R6、R7和R8X取代基独立选自无机取代基和/或包含1至4个碳原子的有机取代基，所述无机取代基包括但是不局限于氢、卤素、氨基、硝基，所述有机取代基包括但是不局限于烷基、卤代烷基、氰基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰氨基、二烷基甲酰氨基、烷基酰氨基、酰氧基、-SH、硫代烷基或硫代酰基，其中术语是在本文中别处定义的。
许多实施方案中，苯、吡啶、嘧啶或吡嗪等Ar2基在Ar1取代基和桥联的碳原子取代基之间具有″间位″几何关系。间位取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基具有如下显示的一般结构：
该间位取代的Ar2X基的实例包括：
尽管不希望受到理论的限制，但选择Ar2基连同取代基R6、R7和R8，使得Ar2基的几何形态、尺寸和极性适于促使本发明化合物与目标生物分子相互作用并基本上填入甚至匹配在目标生物分子的结合区域内，以便有助于该化合物有效地结合所述生物目标分子中的结合部位。因此，一些实施方案中，Ar2基和取代基R6、R7和R8包含4至18个碳原子，或5至16个碳原子，6至14个碳原子，7至12个碳原子。
如上所述，Ar2相对于Ar1和带R9的碳原子具有″间位″取代模式。已经发现与″邻位″或”对位”Ar2基相比，该间位取代模式可以产生出人意料优异的调节脂类和/或糖类代谢和/或用于治疗不受控制的细胞增殖性疾病的生物活性。
此外，另外发现如果Ar2基上，在如下显示的(Ar2a)、(Ar2b)、(Ar2c)和(Ar2d)基团图中图解的几何位置，存在适当尺寸和/或化学特性的非氢R6取代基，可以出人意料地得到优异的生物活性，例如同时并有利地调节糖类和脂类代谢的能力，或抑制癌细胞生长或增殖的能力。
Figure A20048001038500201
或
Figure A20048001038500202
或
Figure A20048001038500203
或
Figure A20048001038500204
(Ar2a)、(Ar2b)、(Ar2c)和(Ar2d)基中，R6选自卤素、氨基或包含1至4个碳原子的有机取代基，该有机取代基选自烷基、卤代烷基、氰基、单取代的氨基、二取代的氨基、烷氧基或卤代烷氧基；R7和R8独立选自氢、卤素、氨基和包含1至4个碳原子的取代基，该取代基选自烷基、卤代烷基、氰基、单取代的氨基、二取代的氨基、烷氧基或卤代烷氧基。
(Ar2a)、(Ar2b)、(Ar2c)和(Ar2d)基的一些实施方案中，R6是卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、氰基、单甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基或三氟甲氧基。
(Ar2a)、(Ar2b)、(Ar2c)和(Ar2d)基的一些实施方案中，R7和R8独立选自氢、氟、氯、溴或碘。
特别合适的(Ar2a)基的特定实施方案包括：
Figure A20048001038500211
或
Figure A20048001038500212
或
Figure A20048001038500213
或
Figure A20048001038500214
或
Figure A20048001038500215
或
式(I)化合物的其它实施方案中，Ar2基可以是五元的杂芳基，其可以包括但是不局限于具有取代基或不具有取代基的噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡唑基，其包括以下通式所示基团：
Figure A20048001038500217
或
Figure A20048001038500218
或 或
Figure A200480010385002110
或
或
Figure A200480010385002112
或
Figure A200480010385002113
(Ar2e)～(Ar2k)环基中，R6和R7可以具有任何与上述有关(Ar2a)～(Ar2d)基的R6和R7相同的含义。类似于(Ar2a)～(Ar2d)基，在指定位置存在非氢R6基可以出人意料地提供优异的生物活性。
如上所述，式(I)化合物中，Ar2基与桥接HAr杂环基的碳原子相键合。如下所述，根据HAr杂环是否与选择性的碳-碳双键相键合，桥接碳原子可以是次甲基或亚甲基碳原子。因此，如通式(I)所示，用″--″图解的碳-碳双键可以存在或不存在。
无论如何，桥接的亚甲基和次甲基碳原子可以具有一个或两个R9取代基，该R9取代基可以独立选自氢、羟基或包含1至4个碳原子的烷基。许多实施方案中，存在碳-碳双键，所述碳原子是带单个R9取代基的亚甲基碳原子，其中所述R9取代基是氢。
式(I)化合物还包含五元的杂环HAr基，其选自2，4-噻唑烷二酮基、2-硫代噻唑烷-4-酮基、2，4-咪唑烷二酮基或2-硫代咪唑烷-4-酮基，如下图所示：
Figure A20048001038500221
或 或
2，4-噻唑烷二酮          2-硫代噻唑烷-4-酮
Figure A20048001038500223
或
Figure A20048001038500224
2，4-咪唑烷二酮          2-硫代咪唑烷-4-酮。
许多实施方案中，选择2，4-噻唑烷二酮基或2-硫代噻唑烷-4-酮基用作HAr基。许多实施方案中，特别地选择2，4-噻唑烷二酮用作HAr基。
一些实施方案中，---代表存在键，该化合物是具有式(Ia)苯甲叉基化合物：
Figure A20048001038500225
当存在---时，苯甲叉基碳原子和HAr杂环之间的碳-碳键的E构型和Z构型均在本发明范围内。任一异构体可以占主导地位或以纯态存在，或以混合物形式存在，其具有比例相等或不相等的E和Z异构体。例如，式(200)的2，4-噻唑烷二酮和2-硫代-4-噻唑烷二酮可以分别具有下列结构：
或 或 或
当该说明书或权利要求中仅展示这两个异构体之一时，应该假定其目的是指两种纯异构体以及其混合物，除非上下文清楚地表明仅存在单个异构体。
一些实施方案中---代表该键不存在，并且该化合物是在苄基碳和HAr环之间具有碳-碳单键的苄基化合物，该化合物具有式(Ib)：
其中HAr和与之键合的苄基碳原子具有通式：
或
Figure A20048001038500233
本领域普通技术人员将认识到对于上述图中图解的化合物，苄基碳和与该苄基碳键合的HAr环的碳可以仅以两种可能的绝对构型(R或S)中的单种绝对构型存在，从而具有光学活性，或以任何比例的两种光学异构体组成的混合物的形式存在，包括外消旋混合物。包含在任一位置具有光学活性的任一种纯光学异构体的化合物或表现为外消旋混合物的化合物均在本发明范围之内，如果两个位置均为具有光学活性的形式，则赤式和苏式非对映体形式也都包括在本发明的范围之内。
式(I)的特定化合物作为治疗剂的有效性可能取决于其结合相关生物目标的结合部位的能力，但是还可能取决于该个体化合物的整体生理化学性能的有效程度。这是因为诸如化合物吸收程度和速率和/或生物利用度等药学性能取决于分子量、亲油性、水溶性和多种其它生理化学性能。这些性能可能随较小的结构变化而明显改变，因而具有类似结构的化合物可能具有不同的药学性质。在本发明中，在合成特定化合物之前预测和/或计算出该化合物的生理化学性质(例如cLogP、极性表面积和cLogD)，或在合成个体化合物后测量例如熔点、LogP(即辛醇/水分配系数的log值)、溶解度等，使得选择的化合物能够具有易于结合生物目标结合部位的结构，并具有合乎需要的综合生理化学性质。因此，式(I)化合物，因为在Ar1和Ar2基团上引入某些极性杂原子或烯属基团或杂原子取代基，因而与许多现有技术化合物相比，上述化合物可以出人意料地显示出优异的生理化学性质，而且，与作用于类似的生物目标的现有技术化合物相比，上述化合物出人意料地产生改进的制剂性质和活体内活性。
如上所述，式(I)化合物的HAr环基团选自以下图中显示的四个杂环中的一个：
或 或 或
2，4-噻唑烷二酮  2-硫代噻唑烷-4-酮  2，4-咪唑烷二酮  2-硫代咪唑烷-4-酮。
上述展示的全部四个HAr杂环均包含至少一个与氢原子键合的环氮原子。HAr杂环的连接氮的氢原子已知具有足够的酸性，其酸性足以与通常的实验室碱例如有机胺化合物、氢氧化物盐等反应。这四个HAr杂环的酸性提供了制备本发明化合物的盐的简易方法，即，通过与适当的碱反应，以产生得自式(I)化合物的阴离子和得自用以中和式(I)化合物的碱的阳离子。通过该反应形成的盐可以具有例如以下结构式：
Figure A20048001038500245
各种碱均可以用于制备该盐，所述碱包括单价碱金属氢氧化物、二价碱土金属氢氧化物或包含三价金属盐例如铝的碱。替代地，有机碱例如伯、仲或叔胺可以与本发明化合物的酸性氢反应形成铵盐。选择碱和/或其相应的阳离子，以便在形成所需盐后，为形成的盐提供合乎需要的溶解度、毒性和/或生物利用度特性。当然所述碱和/或得到的阳离子的特性将在一定程度上随以下因素而变化：本发明化合物的特性、所采用的药物组合物的性质和其固体或液体的物理形式、以及所用的任何溶剂和/或载体的性质。
尽管如此，美国食品和药物管理局(FDA)已经公开一系列用于药学可接受盐的药学可接受阳离子，包括铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌阳离子，以及通过酸性化合物与苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、叔丁胺和三(羟甲基)氨基甲烷(″Tris″)反应形成的铵阳离子。该″药学可接受″盐在本发明中是常用的，这仅仅是因为这些药学可接受盐具有预期的增加药学可接受性的性能和/或具有预期的降低FDA对本发明化合物管理审查的水平。实施例12提供了合成本发明化合物之一的一种特别有用的″Tris″盐的实例。
此外，在本文中公开的一种或多种化合物可以包括两性离子盐，其通过使内部含氮的化合物例如胺、苯胺、具有取代基的苯胺、吡啶基等基团与HAr基团的酸性氢反应而形成。替代地，内部包含碱性氮原子的化合物可以与外部酸(external acid)例如HCl、硫酸、羧酸等反应，以形成式(I)化合物的阳离子形式。
此处公开的化合物可以以多种互变异构体形式存在。例如，此处公开的含2，4-噻唑烷二酮的化合物可以以互变体(Ic)、(Id)和(Ie)形式存在：
Figure A20048001038500251
本领域技术人员应当理解，，包含杂环2-硫代噻唑烷-4-酮、2，4-咪唑烷二酮或2-硫代咪唑烷-4-酮的本发明化合物也可以存在互变异构体。为了方便起见，在本文中用单个通式表示全部互变异构体，但是应当理解的是，所有互变异构体都在本发明范围内。
可以比上述范围最广的实施方案更精确地描述经选择的式(I)化合物的实施方案。该范围缩小的说明的两个实例如下，但是各种相关术语和符号具有与上述说明中的术语和符号相同的含义。
式(I)化合物的一个实施方案中，本发明涉及具有如下结构的异色满化合物或其药学可接受盐：
Figure A20048001038500261
其中
a)Ar1具有以下结构：
Figure A20048001038500262
或
Figure A20048001038500263
其中，R1、R2、R3和R4独立选自氢、卤素、氨基和/或包含1至4个碳原子的取代基，所述取代基选自烷基、卤代烷基、氰基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、酰基、烷基甲酰氨基、二烷基甲酰氨基、烷基酰氨基、酰氧基；R5选自氢、卤素、氨基、-SH或包含1至4个碳原子的基团，所述基团选自烷基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷基或硫代酰基；
b)Ar2具有以下结构：
或
Figure A20048001038500265
或
Figure A20048001038500266
或
Figure A20048001038500267
或
Figure A20048001038500268
或
Figure A20048001038500269
或
Figure A200480010385002610
其中X是选自0、1或2的整数，R6、R7和R8独立选自氢、卤素、氨基、硝基和/或包含1至4个碳原子的取代基，所述取代基选自烷基、卤代烷基、氰基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰氨基、二烷基甲酰氨基、烷基酰氨基、酰氧基、巯基、硫代烷基或硫代酰基；
c)R9是氢、羟基或包含1至4个碳原子的烷基；
d)---表示存在或不存在化学键；
e)HAr是具有以下结构的杂环：
式(I)化合物的又一个实施方案中，本发明涉及具有如下结构的异色满化合物或其药学可接受盐：
Figure A20048001038500272
其中
a)Ar1具有以下结构：
Figure A20048001038500273
其中，R1、R2、R3和R4独立选自包含1至4个碳原子的烷基；R5选自甲基、卤素(氟、氯、溴或碘)、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基；
b)Ar2具有以下结构：
Figure A20048001038500274
其中，R6是卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、氰基、单甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基或三氟甲氧基，R7和R8独立选自氢、氟、氯、溴或碘；
d)R9是氢；
e)---表示存在化学键；
f)HAr是具有以下结构的杂环：
本发明还涉及，但是不局限于实施例中提出的特定种类的化合物，或其药学可接受盐。
本发明还包括药物组合物，所述药物组合物包括此处公开的本发明化合物的前药。术语″前药″是指药物前体，其在给药后通过一些化学或生理过程在体内释放药物(例如本发明的化合物)。例如，前药接触生理pH时或通过酶作用转变成所需药物形式。该转变可以通过各种机理发生，例如通过血液中的水解。前药用途的论述由T.Higuchi和W.Stella提供，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″(作为新递药系统的前药)(A.C.S.Symposium Series的第14卷)，以及Bioreversible Camers in Drug Design(Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987)，这两篇论文的内容在此引入作为参考，因为其中提供了有关前药的结构、用途、性质和制备的教导。
例如，如果本发明化合物化合物包含羧酸官能团，前药可以包含用以下基团置换该酸基的氢原子而形成的酯，所述基团例如为(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-2)烷基氨甲酰基(C1-C2)烷基和哌啶基、吡咯烷基或吗啉代(C2-C3)烷基。
类似地，如果本发明化合物包含醇官能团，可以通过用以下的基团置换该醇基的氢原子而形成前药，所述基团例如为(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰氧基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基均独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、--P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(从糖类的半缩醛形式上除去羟基而得到的基团)。
如果本发明化合物包含胺官能团，可以用以下基团置换该胺基中的氢原子而形成前药，所述基团例如为R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立是((C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY，其中(Y是H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY0)Y1，其中Y0是(C1-C4)烷基，Y1是((C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N--或二N，N--(C1-C6)烷基氨基烷基、--C(Y2)Y3，其中Y2是H或甲基，Y3是单N-或二N，N--(C1-C6)烷基氨基、吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
前药包括以下化合物，该化合物中，氨基酸残基、或由两个或更多(例如两个、三个或四个)氨基酸残基通过肽键共价连接的多肽链键合式I化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。所述氨基酸残基包括通常用三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。前药还包括以下化合物，该化合物中，碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯与式I或式II化合物共价键合。前药本身可以为药学可接受盐形式。
制备本发明的化合物
制备在此公开的式(I)化合物时可以采用多种合成方法。图6中展示了代表性的合成路线，该合成路线可以用于将Ar1、Ar2和HAr基团的前体偶合在一起，以形成式(I)化合物。
Ar1的典型前体是通式(100)芳基卤化物(特别是溴化物)或芳基三氟甲磺酸酯。将在下文中进一步详细描述通式(100)化合物的适用合成方法。Ar2的合成前体通常还是通式(102)芳基卤化物或杂芳基卤化物或者芳基三氟甲磺酸酯，其还包含羰基官能团。很多合适的通式(102)芳香前体化合物可以容易地从供应商例如威斯康星州密尔沃基市Aldrich ChemicalCompany商购获得，或可以通过将众所周知的传统有机化学方法应用于本领域普通技术人员已知的芳香化合物进行制备。有机化合物合成领域的普通技术人员的公知常识已概括于许多已知的教科书和论文，其包括例如March，J.，Advanced Organic Chemistry(高级有机化学，第4版，Weiley-Interscience(1992))；或Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转变，官能团制备导论，VCH出版公司(1989))，在此引入两者的全部内容作为参考。
本发明的许多实施方案中，使用了钯催化的芳基硼酸或芳基硼酸酯与芳基卤化物(例如碘化物、溴化物或氯化物)、三氟甲磺酸酯或四氟硼酸重氮盐的″铃木(Suzuki)″偶合来进行所需Ar1基团(101)与所需Ar2基团(102)的偶合，以产生图7所示的目标联芳基羰基化合物(103)；如以下文献所述：Suzuki，Pure & Applied Chem.(纯粹与应用化学)，66：213-222(1994)，Miyaura和Suzuki，Chem.Rev.(化学综述)95：2457-2483(1995)，Watanabe，Miyaura和Suzuki，Synlett.207-210(1992)，Littke和Fu，Angew.Chem.Int.Ed.，37：3387-3388(1998)，Indolese，Tetrahedron Letters，38：3513-3516(1997)，Firooznia等人，TetrahedronLetters 40：213-216(1999)和Darses等人，Bull.Soc.Chim.Fr.133：1095-1102(1996)；在此全部引入作为参考。根据该偶合反应，可以采用前体例如(101)和(102)：
其中R14是烷基或氢，R15是卤化物(例如碘代、溴代或氯代)、三氟甲磺酸酯或四氟硼酸重氮盐。如图6所示，芳基硼酸酯(101)可以通过以下方法制备：将前体芳基卤化物(例如碘化物、溴化物)(100)锂化，随后用硼酸三酯对其进行处理；或用钯催化的前体芳基卤化物(例如碘化物、溴化物或氯化物)或芳基三氟甲磺酸酯(100)与频哪醇甲硼烷的交叉偶合反应来制备。用于产生联芳基例如(103)的偶合反应可以通过使用芳基硼酸或芳基硼酸酯(包括环状酯)来进行，其中两个R14基团连接来自频哪醇硼酸酯的硼原子(频哪醇甲硼烷酯的形成：Ishiyama，T.等人，J.Org.Chem.1995，60，7508-7510；Ishiyama，T.等人，Tetrahedron Letters 1997，38，3447-3450；偶合频哪醇甲硼烷酯：Firooznia，F.等人，Tetrahedron Letters1999，40，213-216，Manickam，G.等人，Synthesis 2000，442-446；其中在此引入全部四篇引用文献的全文作为参考)。此外，R15还可以是I、Cl或三氟甲磺酸酯(得自苯酚)。
替代地，还可以采用如图6所示的″反向″铃木偶合策略，其中硼酸酯和卤化物/三氟甲磺酸酯官能团的作用被转换，如下所示，仍获得相同的最终的偶合产物(103)。
Figure A20048001038500311
其中R14和R15具有与上述相同的含义。根据适当原料是否易得和/或结构和反应性，可以类似地采用″正常″和″反向″偶合，总有一种是有利的。
图6中所示的制备式(103)化合物的替代性方法中，硼酸(101)可以偶合不包含羰基的芳基溴(104)，以得到联芳(105)，其可以随后用本领域已知的技术乙酰化或甲酰化，本领域已知的技术为例如弗瑞德-克莱福特(Friedel-Craft)酰化或维路斯梅尔(Vilsmeier)反应或维路斯梅尔-哈克(Vilsmeier-Haack)反应、加特曼反应、达夫(Duff)反应、赖默-梯曼(Reimer-Tiemann)反应等反应。还可以例如通过弗瑞德-克莱福特酰化反应等将联芳(105)甲酰化或酰化，以单步制得化合物(103)。替代地，在二步法中，先将联芳(105)卤化，以得到联芳基卤化物(106)(例如溴化)，随后使用烷基锂进行卤素-金属交换反应，再使芳基锂中间体与二甲基甲酰胺(或本领域已知的等同物)反应，以得到式(103)化合物。从图7和化合物(108)、(109)和(110)可以看出，类似的反应序列可以与″反向″铃木偶合反应一起使用。在任何情况下，本领域普通技术人员将理解这些多种替代方法，以及其它已知的有机化学方法可用于生产具有许多合乎需要的取代模式的式(103)化合物。
如图6所示，生产式(I)化合物的许多实施方案中，″克莱文盖尔(Knoevenagle)″反应中使联芳(103)的羰基与具有活性亚甲基部分的HAr基团(111)的杂环前体缩合，以得到具有通式(Ia)的所需最终产物苯甲叉基化合物，其中HAr基团(111)的杂环前体例如为2，4-噻唑烷二酮、2-硫代-4-噻唑烷二酮、异噁唑烷二酮、2，4-咪唑烷二酮或2-硫代-4-咪唑烷二酮。
可以使用本领域已知的方法完成联芳基羰基衍生物(103)与合适的活性亚甲基化合物(例如2，4-噻唑烷二酮)的缩合。类似的反应已经描述于Tietze和Beifuss的“Comprehensive Organic Synthesis(综合有机合成)(Pergamon出版社)，2：341-394，(1991)”，在此引入作为参考。用于所述缩合的有效催化剂可以选自作为游离碱的氨水、伯胺、仲胺和叔胺，或它们与有机酸例如乙酸形成的胺盐。催化剂的实例包括吡咯烷、哌啶、吡啶、二乙胺及其乙酸盐。无机催化剂也可以用于所述缩合。无机催化剂包括，但是不局限于四氯化钛和叔碱，例如吡啶；和惰性溶剂体系中的氧化镁或氧化锌。这类缩合可能是强溶剂依赖性的，应当理解的是，可能需要常规实验来鉴别特定催化剂的最佳溶剂，优选的溶剂包括乙醇、四氢呋喃、二噁烷或甲苯；或其混合物。
本领域熟练技术人员应当理解，在联芳基羰基衍生物(103)和活性亚甲基化合物缩合期间，可以形成键合有羟基的中间体，如下所示。
Figure A20048001038500322
缩合反应期间，中间体(113)的羟基通常被(作为水)消除，以形成所需苯甲叉基化合物(Ia)。然而，可以更改反应条件，以隔离或进一步使用包含羟基的中间体，该实施方案在本发明范围内。
在选择性的附加步骤中，可以用各种已知的用于还原双键的方法中的任意方法还原/氢化式(Ia)苯甲叉基化合物的碳-碳双键，以得到具有连接HAr杂环的单独碳-碳单键的式(Ib)苄基化合物。
图6中所示的另一替代方法中，采用例如氢化硼钠还原联芳(103)的羰基，以得到苯甲醇(112，R20＝OH)，然后用HBr或其它的本领域已知方法例如PPh3/CBr4将其转化，以得到溴化苄(112，R20＝Br)。溴化苄(112)与HAr前体之一例如2，4-噻唑烷二酮的阴离子反应，可得到式(Ib)的还原产物苄基化合物。
现在将在图7～8中描述和/或图解用于合成Ar基团的适用合成前体的多种方法。
图7展示了合成式(Ar1e)和式(Ar1f)异色满基团的前体的代表性合成路线。合适的起始原料是甲氧苯基乙腈(300)和(320)，或具有结构(301)或(321)的甲氧苯基乙酸，这些原料均可从供应商例如威斯康星州密尔沃基市的Aldrich Chemical Company购得。甲氧苯基乙腈(300)或甲氧苯基乙酸(301)可以与合适的醇例如MeOH、EtOH等反应(如图7所示)，以提供甲氧苯基乙酸酯(302)，其在苄基位置具有活性氢，其可以通过多种方法精心设计以引入化合物(305)的R1和R2取代基。例如，可以用强碱例如氢化钠(NaH)或二异丙基酰胺锂(LDA)容易地除去(302)的两个苄基氢，以得到亲核阴离子，该阴离子可以与烷基化剂例如卤代烃或烷基硫酸酯反应，从而引入化合物(303)的R1基团，或如果用第二烷基化剂重复该反应次序，可引入化合物(305)的R2基团。替代地，可以用自由基卤化剂如四氯化碳中的N-溴代丁二酰亚胺，在苄基碳原子处卤化该单烷基化的化合物(303)，以得到卤代化合物例如(304)。
可以用各种亲核试剂置换化合物(304)的溴化物，以得到具有不同R1和R2基团的式(305)化合物，所述亲核试剂例如为醇盐、胺、硫醇盐、羧酸盐等。可以除去化合物(305)的甲氧基，并用氢化锂铝还原羧酸酯，以制得双取代的2-羟基乙基苯酚(307)，随后双取代的2-羟基乙基苯酚(307)可以与酮缩合以形成环，引入R3和R4取代基，并形成所需前体异色醇化合物(308)。酚类异色醇化合物(308)是Ar1的直接前体，它可以容易地被甲苯磺酸酯化，以形成适用于与Ar2基铃木偶合的甲苯磺酸酯，如下所述。
此外如图7底部所示，简单地重复上述的反应次序，从化合物(320)或(321)的适当的异构体开始，可以制备酚类异色满(322)，其是式(I)化合物的(Ar1f)异色满基的有效前体。
将特定的合乎需要的R5取代基引入到异色满环的前体芳香环上的方法显示于图8，其中异色满环具有结构(Ar1e)和(Ar1f)。异色满(308)和(322)或四氢化异喹啉(312)或(333)可以进行传统的芳香亲电子取代反应，以引入各种卤素、硝基或酰基取代基″Y″，从而产生式(401)化合物，其可以三氟甲磺酸酯化而形成三氟甲磺酸酯例如(402)，该三氟甲磺酸酯可以在很多情况下直接与Ar2的硼酸酯前体发生″反向″铃木偶合，或可以将三氟甲磺酸酯(402)转变成具有式(403)的硼酸酯，其适用于″正常″铃木偶合。
异色满(308)和(322)可以与甲醛和二乙胺反应，然后，以类似于在“Organic Preparations and Procedures Int.25(2)223-228(1993)”中公开的方法在氢氧化钯上氢化，从而生产式(406)甲基化化合物。可以将化合物(406)的酚羟基三氟甲磺酸酯化，以直接形成式(Ar1c)或(Ar1e)化合物的合适的合成三氟甲磺酸酯前体(407)。三氟甲磺酸酯(407)可以在很多情况下直接与Ar2的硼酸酯前体发生“反向”铃木偶合。替代地，三氟甲磺酸酯(407)可以用Cacchi S.等人的方法还原[钯催化下以三乙胺甲酸盐还原芳基三氟甲磺酸酯.将酚类脱氧的选择性方法，Tetrahedron Letters，27(45)，5541-5544页，(1986)]，以提供化合物(408)，其可以被溴化而制得化合物(409)。该化合物(409)可以转变成适用于″正常″铃木偶合的具有通式(403)的硼酸酯，或可以直接用于″反向″铃木偶合。
合成本发明化合物的方法的其他实施方案中，异色满(308)和(322)的酚羟基可以被甲苯磺酸酯化，然后用亲核试剂例如烷基(类似于“Tetrahedron Letters 41(2000)6237-6240”中描述的方法)或二烷基胺(类似于在“J.Org.Chem.1997，62，1268-1273”中的方法)将其置换，以提供化合物(411)，可以对化合物(411)进行溴化以提供化合物(412)，可以将化合物(412)转变成适用于″正常″铃木偶合的具有通式(403)的硼酸酯，或直接用于″反向″铃木偶合。
考虑到上述教导和公开内容，本发明涉及以下制备式(Ia)化合物的方法，其中该方法包括
a)偶合
i)具有以下结构的Ar1前体化合物
Figure A20048001038500351
ii)和具有以下结构的Ar2前体化合物
Figure A20048001038500352
iii)以形成具有以下结构的含羰基前体化合物
Figure A20048001038500353
b)进一步反应含羰基前体化合物，以连接至含羰基HAr杂环前体的羰基，从而形成式(Ia)化合物。
生产本发明化合物的方法进一步包括以下步骤，其中，所述进一步反应包括将所述含羰基前体化合物与具有以下结构的化合物缩合：
Figure A20048001038500354
或
Figure A20048001038500355
或 或
上述生产本发明化合物的方法的另外的实施方案中，将式(Ia)化合物还原成式(Ib)化合物。
合成有机化学领域中的普通技术人员应当理解，可以用很多不同于上述内容的策略、反应或方法实施此处所用的各种合成策略、有机反应和/或官能团转换。许多这样的合成方法已经用于合成类视黄醇系化合物，如由Dawson等人详细地描述于(″The Synthetic Chemistry of Retinoids(类视黄醇的合成化学)″Biology，Chemistry，and Medicine，第二版，RavenPress，Ltd.，New York(1994))的合成方法，其中全部内容在此引入作为参考，其提供了对于合成与此处描述有关的化合物的教导，和合成该化合物的前体的教导。
可以用于产生此处公开的化合物的合成步骤的其它通常合成方法的参考文献可以见于例如“March，J.，Advanced Organic Chemistry(有机化学进展)，第4版，Weiley-Interscience(1992)”；或“Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，A Guide to Functional GroupPreparations(综合有机转变，官能团制备指导)，VCH出版公司(1989)”，在此引入作为参考。
本发明的一些1位取代的吡唑化合物的替代合成方法如以下反应流程所示。
以及
Figure A20048001038500362
药物组合物
尽管此处描述的式(I)化合物可以作为纯化学物进行施用，但优选以药物组合物形式施用式(I)化合物。因此本发明另一个实施方案涉及一种药物组合物，该组合物包含一种或多种式(I)化合物，和/或其药学可接受盐，以及一种或多种药学可接受载体，并选择性地包含其它治疗和/或预防成分。
药物组合物可以包含其它治疗和/或预防成分，所述其它治疗和/或预防成分包括目前所应用的药物。例如，当包含式(I)化合物的药物组合物用作抗糖尿病药剂时，一些实施方案中，组合物可以包含其它合适的抗糖尿病药剂(例如罗格列酮(Avendia)、吡格列酮(Actos)、二甲双胍)。
类似地，当包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物用作抗癌药剂时，一些实施方案中它可以有利地包含其它已知和/或目前所应用的抗癌药剂。例如，如实施例47和图6中所示，当化合物1结合抗乳腺癌药剂他莫昔芬(Tamoxifen)一起给药时，观察到针对乳腺癌肿瘤的退化的出人意料的改善和/或协同效应。其它有效的抗乳腺癌药剂包括紫杉醇(Taxol)和紫杉醇衍生物或典型的化学治疗剂，例如多柔比星和顺氯氨铂，也可以适用于结合此处描述用于治疗乳腺癌和其它癌症的分子一起使用。
所述药学可接受载体(一种或多种)是“可接受的”，其意义在于，它是与组合物的其它成分在物理和化学上相容的，并对其对接受者没有过度的有害影响。
药物组合物包括适用于口服的、经肠道给药的、非肠道给药的(包括肌内、皮下和静脉内)、局部给药的、经鼻给药的、经阴道给药的、经眼(ophthalinical)给药的、舌下给药的或通过吸入给药的组合物。如果合适，组合物可以方便地以离散单位剂型存在，并可以用药剂学领域中任何已知的方法制备。该方法包括下述步骤：将活性化合物结合液体载体、固体基质、半固体载体、细分散固体载体或其组合，然后在必要的情况下，使产物成型为所需的递药体系。
适用于口服的药物组合物可以以离散单元剂型存在，例如硬明胶或软明胶胶囊、扁囊剂或片剂，其各自包含预定量的活性成分；可以作为粉末或颗粒存在；或作为溶液、悬浮液或乳液存在。所述活性成分也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂存在。口服用片剂和胶囊剂可以包含常规赋形剂，例如粘合剂、填料、滑润剂、崩解剂或润湿剂。可以根据本领域已知的方法例如使用肠溶衣来包覆片剂。
口服液体制剂可以是例如水性或油性的悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形式，或可以作为在使用前与水或其它的合适载体结合的干燥产品存在。该液体制剂可以包含常规添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水性载体(其可以包括可食用的油剂)、或一种或多种防腐剂。
也可以将化合物配制为用于非肠道给药(例如，通过注射，如弹丸注射或连续注射)的形式，并可以以单位剂型形式装入安瓿、预填充注射器、小量推注的输注容器而存在，或与所添加的防腐剂一起装入多剂量容器而存在。该组合物可以呈例如油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液形式，并可以包含配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。替代地，该活性成分可以为粉末形式，其通过从溶液无菌分离出无菌固体而得到，或从溶液冷冻干燥得到，该粉末可在使用前与合适的载体如消毒的无热原水结合。
为了向表皮作局部施用，可以将化合物配成软膏剂、乳膏剂或洗液，或作为经皮贴片的活性成分。合适的经皮递药体系由例如Fisher等人(美国专利(No.4788603，此处引入作为参考)或Bawas等人(美国专利No.4931279、4668504和4713224；此处全部引入作为参考)所公开。例如可以用水性或油性基质与外加的合适的增稠剂和/或胶凝剂一起配制软膏剂和乳膏剂。可以用水性或油性基质来配制洗液，该洗液通常也包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。也可以通过离子电渗疗法来递送活性成分，所述离子电渗疗法例如公开于美国专利No.4140122、4383529或4051842；此处引入作为参考。
适用于在口腔中局部给药的组合物包括例如锭剂等单位剂型，其包含混于增味基质中的活性成分，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；包含混于惰性基质中的活性成分的软锭剂，所述基质例如为明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；粘膜粘附(mucoadherent)凝胶剂，和包含混于合适的液体载体中的活性成分的漱口药。
在需要时，上述组合物可以用于提供所用活性成分的可控释放，例如，通过将其与特定的亲水性聚合物基质结合来提供所述可控释放，所述基质例如包含天然凝胶、合成聚合物凝胶或其混合物。本发明的药物组合物还可以包含其它助剂，例如香料、着色剂、抗微生物剂或防腐剂。
因此，一些实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，该组合物包含一种或多种药学可接受载体和一种或多种本发明化合物或其药学可接受盐，所述化合物或其盐的量可用于有效地治疗糖尿病、癌症或动脉粥样硬化，或调节哺乳动物中脂类代谢、糖类代谢、脂类和糖类代谢或脂肪细胞分化。
本发明化合物生物活性测试
已经发现式(I)化合物和/或其药学可接受盐在很多生物检测(包括体外和体内)中是有效的化合物，所述生物检测涉及或表示人类疾病。
例如，许多式(I)化合物可以诱导前脂肪细胞分化成为脂肪细胞。已经观察到在人体中具有抗糖尿病效果的某些化合物(Teboul等人，J.Biol.Chem.270：28183-28187(1995))具有这种生物活性(Harris和Kletzien，Mol.Pharmacol.，45：439-445(1994)；Wilson等人，J.Med.Chem.39：665-668(1996))，并且本领域的许多技术人员已经通过这种活性来筛选具有抗糖尿病活性的新化合物。化合物诱导脂肪细胞系细胞分化的能力还与该化合物治疗或预防其它疾病的能力相关，其中其它疾病包括增殖性疾病例如乳腺癌、前列腺癌和其它癌症。
在体外脂肪细胞分化试验中已经筛选出很多式(I)化合物，如实施例18中所述。用化合物以小于或等于10-6M的浓度对小鼠前脂肪细胞3T3-L1处理7天。逐渐分化成为脂肪细胞的前脂肪细胞开始积累脂类，因此可以显示出脂类含量增加。图1中显示了从该测试得到的结果，其中用本发明化合物处理后的细胞的脂类含量显示为化合物身份及其施用浓度的函数。在图1中以细胞的相对脂类含量相对于施用对比化合物17而得到的结果绘图，由此证明该对比化合物17是有效的脂肪细胞分化诱导剂，此外该化合物可用于治疗糖尿病。
从图1和/或实施例18可以看出，一些化合物(其制备过程记载在实施例中)在低至1×10-1摩尔的浓度范围可诱导前脂肪细胞的分化，因此其生物活性指标显示为阳性。
为了证明本发明多种化合物具有对脂肪细胞分化的有效性和/或活性，可将化合物以约1×10-6M的浓度施用至小鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞，施用时间约7天，并测量该细胞的脂类含量的增加。与对照培养物(将5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-三氟甲氧基-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮以约1×10-7M的浓度施用于小鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞)所诱导的脂类积聚量相比，如果本发明的化合物诱导的脂类积聚量至少为该积聚量的约20％，或至少约40％，可以认为该化合物具有促进脂肪细胞分化的活性。
化合物作为抗糖尿病药剂发挥作用的能力可通过某些已知的2型糖尿病的动物模型[Coleman，D.L，Diabetes，vol.31，suppl 1，pp 1-6，(1982)；Chang A.Y.等人，Diabetes(糖尿病)，466-470页，(1986)]得到证明，所述已知的动物模型尤其包括db/db小鼠、ob/ob小鼠和KKAy小鼠。
在KKAy小鼠中的糖尿病和脂类代谢功效测试
(参见图2和实施例19的结果)
三个小鼠模型中，KKAy小鼠显示出最严重的2型糖尿病症状，包括高血糖、高甘油三酸酯血症和高胆固醇血症，因此通常最难于治疗。从图2可以容易地看出，本发明的化合物有效并同时有利地降低了KKAy小鼠中的血清葡萄糖和血清甘油三酸酯。
诱导巨噬泡沫细胞的胆固醇流出的活性
(参见图3和实施例20的结果)
胆固醇水平的升高会导致动脉粥样硬化和心脏病，其已成为许多2型糖尿病患者的死因。动脉粥样硬化的损伤包括装载胆固醇的巨噬泡沫细胞[Gown等人(1986)Am.J.Phathol.125，191-207]。在体外，在细胞培养中，装载胆固醇的巨噬细胞可以在一些环境下被诱导而卸除过量的胆固醇，这一点可以通过″胆固醇流出试验″测得(参见实施例20)。从巨噬泡沫细胞释放的胆固醇可以通过肝脏进行代谢，并排出体外。因此，动脉粥样硬化损伤中，增加巨噬细胞的胆固醇流出物的新治疗剂，可以改善患有冠状动脉病的患者例如肥胖和糖尿病患者的疗效。
从图3可以容易地看出，化合物11有效诱导了巨噬泡沫细胞的胆固醇流出，这说明其具有控制和/或治疗动脉粥样硬化的效用。
对饮食诱导的高胆固醇血症斯普拉格-道利大鼠中HDL和LDL胆固醇水平的调节活性
(参见图4和实施例21的结果)
可以在动物模型中测量化合物还原特定脂类例如胆固醇的能力或改变有益胆固醇对有害胆固醇的比例(即HDL对LDL)的能力。一种通常用于该测试的动物模型是饮食诱导的高胆固醇血症野生型斯普拉格-道利大鼠(参见实施例21)。
从图4可以容易地看出，两种化合物11和13对饮食诱导的高胆固醇血症斯普拉格-道利大鼠中HDL和LDL胆固醇的水平具有有利的调节活性，因此说明其对控制和/或治疗人糖尿病患者中的动脉粥样硬化具有显著潜力，特别是与许多现有化合物相比，式(I)化合物出人意料地具有优异的生物利用度。
抗癌活性
式(I)化合物的生物活性可以通过测试该化合物或其药物组合物杀死一组不同人类肿瘤细胞系或抑制其生长的能力来进行检测。可以用于该测试的肿瘤细胞系包括但是不局限于已知的细胞系例如：
用于白血病：CCRF-CEM、HL-60(TB)、K-562、MOLT-4、RPMI-8226和SR。
肺癌：A549/ATCC、EKVX、HOP-62、HOP-92、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H322M、NCI-H460和NCI-H522。
结肠癌：COLO 205、HCC-2998、HCT-116、HCT-15、HT-29、KM-12和SW-620。
CNS(中枢神经系统)癌：SF-268、SF-295、SF-539、SNB-19、SNB-75和U-251。
黑素瘤：LOX-IMVI、MALME-3M、M-14、SK-MEL-2、SK-MEL-28、SK-MEL-5、UACC-257和UACC-62。
卵巢癌：IGR-OVI、OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8和SK-OV-3。
肾癌：786-0、A-498、ACHN、CAKI-1、RXF-393、RXF-631、SN12C、TK-10和U0-31。
前列腺癌：PC-3和DU-145。
乳腺癌：MCF 7、MCF7/ADR-RES、MDA-MB-231/ATCC、HS578T、MDA-MB-435、MDA-N、BT-549和T-47D。
这些抗癌活性筛选检测提供了有关个体化合物的普通细胞毒性的数据。特别地，如本发明的实施例所述，可以通过以下方式鉴别活性抗癌化合物：以约10μM的浓度将一种或多种化合物施用于一种或多种人肿瘤细胞系培养物，例如白血病、肺癌、结肠癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌或胰腺癌，以抑制肿瘤细胞的细胞生长。在一些实施方案中，如果该式(I)化合物满足以下条件，则被认为具有治疗癌症的活性：当将该式(I)化合物以约10μM的浓度对上述癌细胞系之一的培养物施用至少约5天时，与不包含本发明化合物的对照物相比，该式(I)化合物可抑制癌细胞的生长，或杀死癌细胞至约50％或大于50％的程度。
所选择的化合物在MCF-7乳腺癌细胞中对细胞周期蛋白D1的下调的影响
(参见图5和实施例22的结果)
超过50％人类乳腺癌过表达细胞周期蛋白D1，核细胞-循环机制的265个氨基酸蛋白质成分以及几个细胞系的证据说明，该过表达可能在癌症形成中具有诱导作用(Xiong Y，Connolly T，Futcher B和Beach D，Cell1991，65：691-9)。如图5所示，很多式(I)化合物可下调MCF-7乳腺癌细胞中的细胞周期蛋白D1的表达，因此
对野生型斯普拉格-道利大鼠中由致癌物诱导的乳房肿瘤的乳腺癌肿瘤发展的影响
(参见图6和实施例23的结果)
在由致癌物诱导的野生型斯普拉格-道利大鼠的乳房肿瘤中，可以证明式(I)化合物具有在活体内具有作为抗乳腺癌药剂的能力[Thompson H.J等人，Carcinogenesis，13(9)，1535-1539(1992)]。
从图6可以容易地看出，化合物在减慢斯普拉格-道利大鼠中乳腺癌肿瘤生长或导致其退化方面出人意料地优异，因此说明其具有控制和/或治疗人的乳腺癌的效用。
治疗疾病的方法
本发明公开的式(I)化合物、和相关的前药、以及包含这些化合物的药物组合物或其药学可接受盐可用于例如调节新陈代谢(例如，脂类代谢和糖类代谢)或脂肪细胞分化。糖类代谢中的变化还可以直接或间接地导致脂类代谢的变化，类似地，脂类代谢中的变化可导致糖类代谢的变化。一个实例是2型糖尿病，其中患者体内的游离脂肪酸增加导致葡萄糖的细胞吸收量和新陈代谢减少。
糖类代谢可以向上调节或向下调节，以接近对照物中的糖类代谢水平或偏离对照物中的糖类代谢水平。例如，当将本发明的化合物以约0.3mg/kg至10mg/kg或15mg/kg的浓度对小鼠口服施用7天时，与没有接受该化合物的对照小鼠相比，本发明的化合物可以有效地将维持在高脂肪饮食水平的KKAy或db/db小鼠的血清葡萄糖水平降低至少约5％，或降低至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％或50％，并具有其它出乎意料地有益的性质。
本发明的化合物由于具有调节糖类代谢的活性，因此可以有效用于治疗2型糖尿病。因此，在一些实施方案中，本发明涉及以下治疗2型糖尿病的方法，该方法包括对经诊断需要该治疗的哺乳动物(包括人类)施用有效量的一种或多种本发明的化合物或其药学可接受盐以治疗2型糖尿病。在一些实施方案中，施用有效量的一种或多种所述化合物或其盐，以便将该哺乳动物的血糖水平降低至少约5％，或降低至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％或50％。
脂类代谢的调节，例如，可以包括增加细胞内或细胞外的脂类含量。调节，例如，可以包括增加脂类代谢，使得脂类代谢大于对照组的脂类代谢。调节还包括例如脂类代谢增加，使得脂类代谢接近对照组的脂类代谢。例如，本发明的化合物和其药学可接受盐可以用于诱导巨噬泡沫细胞的胆固醇流出(如实施例20所述)，以治疗或预防动脉粥样硬化。
脂类代谢的调节还可以包括降低细胞内或细胞外的脂类含量。可以直接进行代谢调节，例如：使本发明的化合物与其同源受体相结合，通过对参与脂类代谢的基因进行向上调节或向下调节，直接影响脂类含量的增减。还可以间接地进行代谢调节，例如：使本发明的化合物与其同源受体相结合，对产生脂类的细胞的分化或生长进行向上调节或向下调节，从而间接地调节脂类代谢。如实施例21所示，当将本发明的化合物以约0.3mg/kg至10mg/kg或15mg/kg的浓度对小鼠口服施用7天时，与没有接受该化合物的对照小鼠相比，本发明的化合物可以有效地将维持在高脂肪饮食水平的KKAy或db/db小鼠的血清甘油三酸酯水平降低至少约5％，或降低至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％或50％，并具有其它出乎意料地有益的性质。
因此，在一些实施方案中，本发明涉及以下治疗血脂异常(dyslipidemia)的方法，该方法包括对经诊断需要该治疗的哺乳动物(包括人类)施用有效量的一种或多种本发明的化合物或其药学可接受盐，以降低该动物的甘油三酸酯水平。在一些实施方案中，本发明涉及以下的方法，其中以有效量施用所述的一种或多种化合物或其盐，以便将甘油三酸酯水平降低至少约5％，或降低至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％或50％。
胆固醇不仅是与许多生物化学功能紧密相关的脂类，而且是与疾病例如动脉粥样硬化紧密相关的脂类。如实施例20和21中所述，本发明化合物可以有益地调节胆固醇(包括表现为HDL和LDL形式的胆固醇)的水平。因此，在一些实施方案中，本发明涉及以下治疗高胆固醇血症的方法，该方法包括对经诊断需要该治疗的哺乳动物施用一种或多种本发明的化合物或其药学可接受盐。在一些实施方案中，该方法施用有效量的所述一种或多种化合物或其盐，以便将血清胆固醇水平降低至少约5％，或降低至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％或50％；或使HDL胆固醇的浓度增加至少约5％，或增加至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％或50％，或使LDL胆固醇的浓度降低至少约5％，或降低至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％或50％，或将HDL/LDL比例增加至少约5％，或增加至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％或50％。
应当理解的是，可以对各种脂类分子进行调节。本发明公开的化合物可以调节单一类型的脂类分子，例如甘油三酸酯，或本发明公开的化合物可以调节多种类型的脂类分子。本发明公开的化合物还可以调节单种或多种糖类分子。本发明的化合物可以同时有利地调节糖类代谢和脂类代谢，从而可以同时将血清葡萄糖、血清甘油三酸酯和血清胆固醇降低至优异的水平。由于药物具有如此出人意料地优异的有益性质的组合，所以该药物对于同时治疗2型糖尿病和/或其相关的疾病例如动脉粥样硬化等具有很高的价值。
本发明的化合物还可用于诱导脂肪细胞分化，从而可以产生对脂类(包括甘油三酸酯和胆固醇)代谢的调节。如实施例18所示，当以约1uM浓度施用约7天时，本发明的化合物可以有效诱导小鼠前脂肪细胞3T3-L1的分化，从使其脂类含量增加至少约20％，或至少约40％，或至少约50％。本领域技术人员已知该脂肪细胞分化活性与治疗糖尿病、癌症和/或炎症性疾病的活性有关。已知巨噬泡沫细胞参与了动脉粥样硬化病变的形成。本发明的化合物可以用于缓解该动脉粥样硬化病变反应，和/或诱导巨噬细胞以增加其胆固醇释放，从而减少血管壁中的胆固醇积聚。因此，本发明的化合物出人意料地可用于治疗糖尿病并同时治疗经常在糖尿病患者中发作的动脉粥样硬化。
本发明的化合物还可用于治疗不受控制的细胞增殖性疾病。可以用于治疗多囊肾疾病和肿瘤，例如癌瘤、淋巴瘤、白血病和肉瘤。癌症的代表性但非限定的列举为：淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin’s Disease)、骨髓性白血病、膀胱癌、脑癌、头颈癌、肾癌、肺癌例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、骨髓瘤、成神经细胞瘤/恶性胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肝癌、黑素瘤、结肠癌、宫颈癌、乳腺癌和上皮癌。
因此，在一些实施方案中，本发明涉及以下治疗癌症的方法，该方法包括对经诊断需要该治疗的哺乳动物施用有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学可接受盐，以治疗癌症。在一些实施方案中，所治疗的癌症为乳腺癌。
本发明的化合物作为药物具有合乎需要的低分子量，和良好的生理稳定性。如实施例19、21和23，以及图2和图6中所示，本发明的化合物还具有优异的口服生物利用度，因此，该化合物是一类如下所述的药物：其可以出人意料地具有优异的药理和物理性能，这种性能可以容易地用于预防、减轻和/或治疗脂类和糖类代谢失调，例如肥胖症、血脂异常、2型糖尿病和其它与2型糖尿病有关的疾病，以及不受控制的细胞增殖性疾病，例如癌症。
本发明优选的实施方案涉及本发明公开的化合物的用途。本发明公开的化合物可以单独或组合使用，并以药物组合物的形式用于治疗哺乳动物疾病，特别与人有关的疾病。可以通过多种方法施用此处公开的化合物和其组合物，所述方法包括例如口服、经肠道、非肠道、局部、经鼻、经阴道、经眼、经舌下进行施用或通过吸入来施用，以治疗涉及脂类代谢、糖类代谢、脂类和糖类代谢的疾病，例如多囊卵巢综合征、综合征X、2型糖尿病，所述2型糖尿病包括与2型糖尿病有关的失调，例如糖尿病视网膜病、神经病、大脉管疾病或脂肪细胞的分化。本领域已知的给药途径和剂型可以参见Comprehensive Medicinal Chemistry(综合药物化学)，第5卷，Hansch，C.Pergamon Press，1990；此处引入作为参考。
还需要理解的是，用于治疗所需的化合物或其活性盐或衍生物的量将不仅随所选择的特定盐而变化，而且会随给药途径、所治疗的病症的属性以及患者的年龄和状况而变化，并最终由值班医师或临床医生判断。
通常，本领域技术人员理解如何将通过模型生物体例如KKAy或db/db小鼠所得到的活体内数据外推至其它哺乳动物，例如人类。这些推断不是简单地基于两种生物体的体重而作出，而是结合了新陈代谢的差异、药理学递送和给药路径等差异而作出。基于这类考虑，在可供选择的一个实施方案中，合适的剂量通常为约0.5mg/kg/天至约100mg/kg/天，约1mg/kg体重每天至约75mg/kg体重每天，约3mg每千克接受者体重每天至约50mg每千克接受者体重每天。
该化合物可以方便地以单位剂型给药；例如，在可供选择的一个实施方案中，每单位剂型包含0.5mg至1000mg、5mg至750mg，或者最方便地为10mg至500mg活性成分。
本领域熟练技术人员将认识到可以测试这些典型范围以外的剂量和剂型，并将其中合适的用于本发明的方法。
在个别的实施方案中，可以施用所述活性成分，以获得该活性化合物的约0.5μM至约75μM、约1μM至50μM、或约2μM至约30μM的最高血药浓度。这可以通过例如以下方式获得：通过静脉注射含0.05％至5％的活性成分的溶液(选择性地为盐水溶液)，或口服包含约0.5mg～500mg活性成分的大丸剂。通过连续输注，以提供约0.01mg/kg/小时～5.0mg/kg/小时，或通过间歇输注包含约0.4mg活性成分/kg体重～15mg活性成分/kg体重的注射液，可以保持合乎需要的血药水平。
所需剂量可以方便地以单剂量存在，或按合适的间隔以分剂量形式给药，例如，每天给药两个、三个、四个或更多亚剂量。亚剂量本身可以进一步分为，例如很多不连续的宽松间隔的给药；例如从吹药器多次吸入，或通过将多滴施用于眼睛。
虽然已经结合其具体实施方案描述本发明，但应当理解的是，本发明可具有更多的改进物，并且本申请旨在覆盖大致遵循本发明原理的本发明的任何变型、用途或改型，并包括除了本发明公开内容以外的本发明所属领域内已知的或常规的实践，以及可以应用于以上提出的基本特征的那些内容，这些内容落入所附的权利要求范围之内。
下列实施例用于说明本发明，但本发明决不限于此。
实施例
下列实施例没有连续编号，并从实施例11开始。
实施例11：5-[2，5-二氟-4-甲氧基-3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮，其可以称为“化合物11”。
Figure A20048001038500481
使用2，5-二氟-4-甲氧基-3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-苯甲醛以与实施例1相似的方式制备。熔点142℃。1H NMR(300MHz；DMSO)：1.18(s，6H)，1.49(s，6H)，2.03(s，3H)，3.52(s，2H)，3.77(d，J＝2.05Hz，3H)，7.15(s，1H)，7.17(s，1H)，7.43(dd，J1＝6.9Hz，J2＝12Hz，1H)，7.70(s，1H)，12.76(s，1H)。
按如下方法制备中间体2，5-二氟-4-甲氧基-3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-苯甲醛：
a)2，5-二氟-4-甲氧基-3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)苯甲醛：
使用1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-硼酸和3-溴代-2，5-二氟甲氧基苯甲醛(实施例3c)以与实施例1a相似的方式制备。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.25(s，6H)，1.58(s，6H)，2.12(s，3H)，3.61(s，2H)，3.85(d，J＝3.0Hz，3H)，6.99(s，1H)，7.06(s，1H)，7.61(dd，J1＝6.6Hz，J2＝11.4Hz，1H)，10.26(d，J＝0.6Hz，1H)。
b)1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-硼酸：
使用6-溴代-1，1，4，4，7-五甲基-异色满以与实施例1b相似的方式制备。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.31(s，6H)，1.57(s，6H)，2.81(s，3H)，3.63(s，2H)，6.98(s，1H)，8.24(s，1H)。
c)6-溴代-1，1，4，4，7-五甲基-异色满。
在氩气下，将AlCl3(1.2g，8.94mmol)加入冷却到0℃的1，1，4，4，7-五甲基-异色满(9.13g，44.69mmol)的硝基甲烷(30mL)溶液，接着缓慢加入Br2(2.4mL，46.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将溶液在硅藻土上过滤，然后蒸发得到12.15g 6-溴代-1，1，4，4，7-五甲基-异色满(96％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.24(s，6H)，1.50(s，6H)，2.34(s，3H)，3.55(s，2H)，6.91(s，1H)，7.42(s，1H)。
d)1，1，4，4，7-五甲基-异色满。
在氩气下，将Pd(OAc)2(420mg，1.87mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(1.04g，1.87mmol)、Et3N(19.6mL，140.50mmol)和甲酸(3.6mL，93.66mmol)加入三氟甲磺酸-1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基酯(16.5g，46.83mmol)的无水DMF(90mL)溶液。将反应混合物在60℃加热4小时，然后冷却至室温。缓慢加入冷水(60mL)，然后使用乙醚萃取该溶液。使用水和盐水进一步洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。用硅胶色谱分离残余物(5至10％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到9.14g 1，1，4，4，7-五甲基-异色满(96％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.25(s，6H)，1.52(s，6H)，2.31(s，3H)，3.57(s，2H)，6.87(s，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)。
e)三氟甲磺酸-1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基酯。
在氩气下，将吡啶(5mL，61.55mmol)缓慢加入1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-醇(11.3g，51.29mmol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液。将溶液冷却至0℃，然后滴加三氟甲磺酸酐(10.4mL，61.55mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，并在室温下搅拌过夜。使用水、1N HCl、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水连续洗涤该溶液，在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发，以得到17.6g三氟甲磺酸-1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基酯(97％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.25(s，6H)，1.52(s，6H)，2.32(s，3H)，3.57(s，2H)，6.96(s，1H)，7.10(s，1H)。
f)1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-醇
在氩气下，将硫酸二甲酯(13.2mL，139.18mmol)缓慢加入7-二乙基氨基甲基-1，1，4，4，7-四甲基-异色满-6-醇(20.28g，69.59mmol)的无水乙醚溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。收集该固体(24.76g)，并溶于甲醇(55mL)和水(1mL)。加入氢化钯(碳载20重量％Pd，8.4g，0.1eq)，并将该反应物氢化48小时(60Psi)。将溶液在硅藻土上过滤并蒸发。将该残余物溶于乙酸乙酯，并进一步使用水、2N HCl、水、饱和NaHCO3、水和盐水连续洗涤，以得到11.3g 1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-醇(86.5％)。1HNMR(300MHz；CDCl3)：1.22(s，6H)，1.50(s，6H)，2.21(s，3H)，3.57(s，2H)，4.77(s，1H)，6.70(s，1H)，6.80(s，1H)。
g)7-二乙基氨基甲基-1，1，4，4，7-四甲基-异色满-6-醇。
将甲醛(7.6mL，102.15mmol)和二乙胺(10.6mL，102.15mmol)加入1，1，4，4-四甲基-异色满-6-醇(15g，68.10mmol)的乙醇(25mL)溶液中，然后加入水(6.25mL)。将反应混合物回流4小时。在减压下除去乙醇，并使用乙酸乙酯萃取该溶液。使用水和盐水进一步洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发，以得到20.3g 7-二乙基氨基乙基-1，1，4，4，7-四甲基-异色满-6-醇(97.6％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.09(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23(s，6H)，1.47(s，6H)，2.62(q，J＝7.5Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.71(s，2H)，6.62(s，1H)，6.70(s，1H)。
h)1，1，4，4-四甲基-异色满-6-醇
将3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯酚(30g，0.18mol)丙酮(93mL)溶液冷却至0℃，并滴加浓盐酸(25mL)。将反应混合物缓慢温热至室温，并搅拌过夜，然后倒入冰/水(150mL)中，使用乙醚萃取。使用水和盐水洗涤该有机层，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发，以得到34.06g 1，1，4，4四甲基-异色满-6-醇(92％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.24(s，6H)，1.51(s，6H)，3.58(s，2H)，5.51(br s，1H)，6.64(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，6.77(d，J＝3Hz)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)。
i)3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯酚
在氩气下，将2-(3-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(42.7g，0.205mol)的无水THF(100mL)溶液滴入冷却到0℃的氢化铝锂(1M的THF溶液，258mL，0.258mol)中。在滴加完成后，将反应混合物缓慢温热至室温，并搅拌3小时。将溶液冷却至0℃，非常缓慢地加入冰/水以淬灭过量的试剂，然后加入2N HCl至pH＝6。使用乙酸乙酯萃取该溶液，然后使用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发，以得到37.9g 3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯酚。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.30(s，6H)，3.59(s，2H)，5.40(br s，1H)，6.77(dd，J1＝2.7Hz，J2＝8.1Hz，1H)，6.85(t，J＝2.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)。
j)2-(3-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯
在氩气下，将2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(59.2g，0.266mol)d的无水二氯甲烷(250mL)溶液冷却至-78℃，然后缓慢滴加三溴化硼(27.7mL，0.293mmol)。然后将反应混合物缓慢温热至室温，并搅拌过夜。在0℃使用饱和NaHCO3水溶液处理该溶液使得pH＝7～8，并使用二氯甲烷萃取。使用水和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，以得到42.7g 2-(3-羟基-苯基)2-甲基-丙酸乙酯(77％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.18(t，J＝6.9Hz，3H)，1.55(s，6H)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H)，6.72(dd，J1＝2.1Hz，J2＝7.8Hz，1H)，6.83(t，J＝2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(t，J＝8.1Hz，1H)。
k)2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯
在氩气下，将2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(60g，0.288mol)的无水THF(300mL)溶液加入二异丙基胺化锂(2M的THF/正庚烷溶液，288mL，0.576mol)冷却(-78℃)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后滴加碘代甲烷(40mL，0.634mol)，并将得到的反应混合物缓慢温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒入冰-水中，并加入2N HCl至pH＝7。分离各层，使用乙醚萃取该水相，将有机相合并，进一步使用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤以及蒸发。蒸馏(90℃，高度真空)得到59.2g 2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(92％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，1.56(s，6H)，3.80(s，1H)，4.12(q，J＝7.2Hz，1H)，6.77(dd，J1＝2.7Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.89(t，J＝2.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)。
l)2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯
使用3-甲氧基-苯基-乙酸乙酯，以与实施例11k所述的相似方式制备。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.21(t，3H)，1.49(d，3H)，3.66(m，1H)，3.80(s，1H)，4.12(q，2H)，6.94(m，2H)，7.23(m，2H)。
实施例12：5-[2，5-二氟-4-甲氧基-3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮的Tris盐，其可以称为“化合物12”。
将化合物11(6.87g，14.51mmol)溶于无水THF(50mL)，并在室温下滴加三(羟甲基)氨基甲烷(“Tris”，1.76g，14.51mmol)的无水甲醇(50mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌48小时，过滤并蒸发。将残余物溶于乙醇，蒸发并在高度真空下干燥，以得到8.6g 5-[2，5-二氟-4-甲氧基-3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮TRIS盐。1H-NMR(300MHz；DMSO-d-6)：1.19(s，6H)，1.50(s，6H)，2.03(s，3H)，3.47(s，6H)，3.52(s，2H)，3.71(d，J＝2.1Hz，3H)，5.17(s，3H)，7.14(s，1H)，7.17(s，1H)，7.34(s，1H)，7.42(dd，J1＝7.5Hz，J2＝12.6Hz，1H)，7.58(br s，2H)。
实施例13：5-[3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮，其可以称为“化合物13”。
使用3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛，以与实施例1相似的方式制备。熔点255℃。1H NMR(300MHz；DMSO)：1.17(s，6H)，1.49(s，6H)，2.06(s，3H)，3.51(s，2H)，7.11(s，1H)，7.15(s，1H)，7.62-7.73(m，3H)，7.85(s，1H)，12.8(s，1H)。
按如下方法制备中间体3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛：
a)3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛。
使用1，1，4，4，7-五甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧代环戊硼烷-2-基)-异色满和3-溴代-4-三氟甲氧基苯甲醛(实施例1j)，以与实施例1a相似的方式制备。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.25(s，6H)，1.57(s，6H)，2.08(s，3H)，3.61(s，2H)，6.96(s，1H)，7.07(s，1H)，7.49(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.95(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz，1H)，10.04(s，1H)。
b)1，1，4，4，7-五甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧代环戊硼烷-2-基)-异色满。
在氩气下，将三氟甲磺酸-1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基酯(实施例11e)(620mg，1.76mmol)、双戊酰二硼(492mg，1.94mmol)、PdCl2(dppf)(43mg，0.053mmol，dppf：1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)、dppf(30mg，0.053mmol)、KOAc(518mg，5.28mmol)的二噁烷(10mL)溶液在80℃加热4小时。加入水，并使用乙酸乙酯萃取该溶液。使用水和盐水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。将残余物用硅胶色谱(20％乙酸乙酯的己烷溶液)提纯，以得到560mg 1，1，4，4，7-五甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧代环戊硼烷-2-基)-异色满(96％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.28(s，6H)，1.32(s，12H)，1.57(s，6H)，2.49(s，2H)，3.56(s，2H)，6.86(s，1H)，7.70(s，1H)。
实施例14：5-[4-二甲基氨基-3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮，其可以称为“化合物14”。
Figure A20048001038500531
使用4-二甲基氨基-3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-苯甲醛以与实施例1相似的方式制备。熔点269℃。1H NMR(300MHz；DMSO)：1.16(s，3H)，1.18(s，3H)，1.46(s，6H)，2.04(s，3H)，2.53(s，6H)，3.49(d，J＝2.34Hz，2H)，7.05(d，J＝8.50Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.13(s，1H)，7.21(d，J＝2.05Hz，1H)，7.45(dd，1H，J1＝8.50Hz，J2＝2.05Hz)，7.71(s，1H)。
使用三氟甲磺酸-1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基酯(实施例11e)和6-二甲基氨基-3-甲酰基-1-苯基硼酸以与实施例1a相似的方法制备中间体4-二甲基氨基-3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-苯甲醛。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.23(s，3H)，1.27(s，3H)，1.55(s，3H)，1.56(s，3H)，2.08(s，3H)，2.65(s，6H)，3.60(d，J＝4.5Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.57(s，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，9.81(s，1H)。
a)6-二甲基氨基-3-甲酰基-1-苯基硼酸。
在氩气氛下，将正丁基锂(19.4mL，2.5M，48.50mmol)滴加到冷却至-78℃的2-(3-溴代-4-二甲基氨基-1-苯基)-1，3-二氧戊环(8.8g，32.34mmol)与THF(80mL)的混合物。将得到的悬浮液搅拌5分钟，并经注射器滴加三异丙基硼酸酯(22.4mL，97.0mmol)。将混合物在-50℃搅拌2小时，然后升温至室温，并在室温下搅拌过夜。将1.0N HCl(50mL)缓慢加入反应混合物。4小时后，将10％碳酸钾水溶液加入反应混合物直至pH＝6～7。使用乙酸乙酯洗涤该溶液，并使各层分离。进一步使用水、盐水洗涤有机层，并干燥(MgSO4)。将混合物过滤，并蒸发以得到6.4g粗6-二甲基氨基-3-甲酰基-1-苯基硼酸，无需进一步纯化即可用于铃木偶合。
b)2-(3-溴代-4-二甲基氨基-1-苯基)-1，3-二氧戊环
将乙二醇(48.9mL，877mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.5g，2.63mmol)加至3-溴代-4-二甲基氨基-苯甲醛(实施例2a)(10g，43.84mmol)的甲苯(80mL)溶液。将反应混合物在回流下加热过夜，并使用Dean Stark装置除去水。将该溶液冷却至室温，并加入碳酸钾水溶液(10％)，使用乙酸乙酯萃取该溶液。使用水、盐水洗涤有机层，并干燥(MgSO4)。将残余物在硅胶(洗脱液：10％乙酸乙酯的己烷溶液)上提纯以得到10.84g 2-(3-溴代-4-二甲基氨基-1-苯基)-1，3-二氧戊环(90％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：82.81(s，6H)，4.02(m，2H)，4.13(m，2H)，5.74(s，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.1Hz和8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝1.5Hz，1H)。
实施例15：5-[3-(7-氯-1，1，4，4-四甲基-异色满-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮，其可以称为“化合物15”。
使用3-(7-氯-1，1，4，4-四甲基-异色满-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛以与实施例1相似的方式制备。熔点255℃。1H NMR(300MHz；DMSO)：1.20(s，6H)，1.51(s，6H)，3.54(s，2H)，7.38(s，1H)，7.48(s，1H)，7.66(m，1H)，7.70(d，J＝2.3Hz，1H)，7.77(dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.5Hz，1H)，7.87(s，1H)，12.72(bs，1H).。
使用三氟甲磺酸-7-氯-1，1，4，4-四甲基-异色满-6-酯和3-甲酰基-6-三氟甲氧基-1-苯基硼酸(实施例5e)以与实施例1a相似的方式制备中间体3-(7-氯-1，1，4，4-四甲基-异色满-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.26(s，6H)，1.57(s，6H)，3.61(s，2H)，7.20(d，J＝3.6Hz，1H)，7.51(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(m，1H)，10.04(s，1H)。
a)三氟甲磺酸7-氯-1，1，4，4-四甲基-异色满
使用7-氯-1，1，4，4-四甲基-异色满-6-醇，以与实施例11e相似的方式制备。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.26(s，6H)，1.53(s，6H)，3.58(s，2H)，7.19(s，1H)，7.26(s，1H)。
b)7-氯-1，1，4，4-四甲基-异色满-6-醇。
在氩气下，在0℃将亚硫酰氯(1M的二氯甲烷溶液，22.3mL，1.1eq)加入1，1，4，4-四甲基-异色满-6-醇(实施例11h)(4.18g，20.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌4小时，然后加入水，并分离各层。使用水和盐水进一步洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。将残余物用硅胶色谱(15％乙酸乙酯的己烷溶液)提纯，以得到3.27g 7-氯-1，1，4，4-四甲基-异色满-6-醇(62％)。
对比例17：5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-4-三氟甲氧基-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮，其可以称为“化合物41”。
Figure A20048001038500551
化合物17的合成公开于美国专利No.6515003(发布于2003年2月4日)，其在此全部引入作为参考。
实施例18：体外测定中的3T3-L1前脂肪细胞的分化
(参见图1结果)。
采用下述方案测定本发明化合物的脂肪细胞分化活性：
最初使得自ATCC(美国组织培养库，马里兰州)的小鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞在DME(Dulbecco改良伊格尔培养基)中以及37℃和10％CO2条件下生长，该Dulbecco改良伊格尔培养基包含4500mg/L葡萄糖；4mML-谷酰胺；10U/ml青霉素G；10mcg/ml链霉素和10％小牛血清(CS)。将细胞以约3000个细胞/孔的密度种植到96孔板中，并在相同的培养基中生长至汇合(当细胞使用该孔上100％的可用空间时)。汇合2天后，在分化培养基(DM)中进行分化实验，所述分化培养基由DME Dulbecco改良伊格尔培养基组成，该培养基包含4500mg/L葡萄糖；4mM L-谷酰胺；10U/ml青霉素G；10mcg/ml链霉素和10％胎牛血清(FCS)和1μg/mL胰岛素。然后用测试化合物以10-10～10-6M的浓度处理细胞，或以对照物例如地塞米松/胰岛素(分别为2.5μM；10μg/ml)处理以得到完全分化的脂肪细胞。每2-3天替换包含化合物但没有进一步加入胰岛素的分化培养基，总共7天。使用化合物17作为分化活性的标准物，并采用其为0.1μM时分化3T3-L1细胞的能力作为100％分化的参考物。当实验结束时，用PBS(磷酸缓冲盐溶液，Irvine Scientific，Irvine，加利福尼亚州)洗涤所述的经处理细胞，洗涤1次后，用50μL 10％Hecameg(清洁剂，Calbiochem，圣迭戈市)原位裂解。使用来自Sigma的甘油三酸酯-GPO Trinder试剂分析细胞裂解物中的脂类含量。
如图1所示，许多本发明化合物可诱导3T3-L1细胞分化。
实施例19：口服施用选定的化合物以治疗KKAy小鼠的2型糖尿病(图2)。
体内测定抗糖尿病活性的方法已由Iwatsuka等人详细描述(1970General Survey of Diabetic Features of Yellow KK Mice(黄色KK小鼠的糖尿病特征的一般检验)Endocrinol.Japon.17：23-35，此处引入其全部内容作为参考)。
试验方法：把六～八周龄的雄性KKAy小鼠(得自Jackson Labs，巴港，缅因州)饲养在固定12-12小时人工照明-黑暗循环的环境下，并维持随意提供的啮齿类动物标准饮食。在开始研究之前，用两天使动物适应该实验环境。
在用本发明化合物开始治疗之前，从尾部静脉采集该动物的血(100-200μL全血)，并平行测量血清中葡萄糖和甘油三酸酯的水平(Trinderkits；Sigma，圣路易斯市，密苏里州)。基于这些初始测量，将动物分成平均血清葡萄糖水平大约相同的各组。分类后，每笼放养一只动物，并随意提供啮齿类动物饮食。除非另有陈述，在芝麻油中悬浮化合物，每日一次以3ml/kg/剂的量通过经口管饲的方式施用于动物。
试验组D(n＝5/小组)：(参见图2的结果)
1)KKAy赋形剂对照物(10％HPβCD)
2)化合物12(0.3mg/kg)
3)化合物12(1mg/kg)
4)化合物12(3mg/kg)
5)化合物12(10mg/kg)
在10％羟基丙基β环糊精(HPβCD)溶液中溶解化合物12，并以10ml/kg/剂的量施用于动物。(n＝5/组)：(参见图2的结果)
为了检测测试化合物的效果，在治疗期的第3、7、10或14天黑暗循环结束时采集动物血液。平行测量血清葡萄糖和血清甘油三酸酯水平。在室温下静置血液以使其凝聚，随后分离出血清并测定其中的葡萄糖和甘油三酸酯水平。如图2所示，当每日施用一次时，全部测试的化合物(其中的一些以低至3mg/kg的剂量)均可降低血清葡萄糖和血清甘油三酸酯水平。
实施例20：对化合物11诱导的巨噬泡沫细胞的胆固醇流出的测定。(参见图3的结果)。
对巨噬泡沫细胞的胆固醇流出的测定已由Sparrow等人描述于“J.Biol.Chem.，2002，277，10021-10027”，此处引入其全部内容作为参考。在RPMI培养基(Sigma，圣路易斯，密苏里州)中培养得自ATCC(马纳萨斯，弗吉尼亚州)的THP-1细胞，该培养基包含10％胎牛血清(Sigma，圣路易斯，密苏里州)、0.05μM 2-巯基乙醇、1mM丙酮酸钠、2mM L-谷酰胺、100单位/ml盘尼西林、0.1μg/ml链霉素和0.25μg/ml得自Sigma(圣路易斯，密苏里州)的两性霉素B。将THP-1细胞在24孔组织培养皿中以500000个细胞/孔的密度用相同的培养基(加入100nM十四酰佛波醇乙酸酯(Sigma，圣路易斯，密苏里州))培育3天，则该细胞分化为巨噬细胞。
分化为巨噬细胞后，测试该细胞由本发明化合物11诱导的胆固醇流出。通过将细胞在新鲜的生长培养基中培育24小时进行标记，该生长培养基包含[3H]-胆固醇(10μCi/mL)(PerkinElmer，波士顿市，马萨诸塞州)、50μg/ml乙酰化-LDL(弗雷德里克市，马里兰州)和1％胎牛血清(Sigma，圣路易斯，密苏里州)。用[3H]-胆固醇标记后，洗涤细胞，并在不含血清的培养基中进一步培育24小时，以使[3H]-胆固醇和细胞内的胆固醇平衡，该培养基包含1mg/ml牛血清白蛋白(Sigma，圣路易斯，密苏里州)。在不含血清的培养基中使用或者不使用化合物2(1μM最终浓度)，通过加入10μg/ml ApoA-I(CalBiochem，拉霍亚，加利福尼亚州)引发胆固醇流出。将化合物11加入来自母液的培养细胞，对照细胞接受等量的赋形剂。24小时后，收集培养基，并将细胞溶解在1mM HEPES中，该HEPES的pH为7.5，包含0.5％清洁剂Triton X-100(Sigma，圣路易斯，密苏里州)。对该培养基进行简短的离心以除去非粘附性细胞，然后用液体闪烁光谱法测定上清液和溶解细胞的放射性。
将胆固醇流出表示为百分比，以下式计算：
(培养基中的[3H]胆固醇)/(培养基中的[3H]胆固醇+细胞中的[3H]胆固醇)×100
如图3所示，与未处理细胞相比，化合物11增加了THP-1细胞的胆固醇流出。
实施例21：口服选定的化合物以治疗野生型斯普拉格-道利大鼠的饮食诱导的高胆固醇血症(参见图4的结果)。
试验方法：把六周龄的雄性斯普拉格-道利大鼠(得自Harlan，圣迭戈，加利福尼亚州)饲养在固定12-12小时人工照明-黑暗循环的环境下，并维持在随意提供高胆固醇的致动脉粥样化的饮食(Paigen’s Diet，得自Research Diet Inc.，New Brounswick，新泽西州)的条件下。在开始研究之前，使动物在该实验环境下适应六天。
在用本发明化合物开始治疗之前，从尾部静脉采集该动物的血液(100～200μL全血)，并平行测量血清中胆固醇的水平(Cholesterol Infinitykits；Sigma，圣路易斯，密苏里州)。基于这些初始测量，将动物分为平均总胆固醇水平大致相同的各组。分组后，以每笼三只的方式圈养动物，并随意提供Paigen饮食维持这些动物。将所有的待测化合物分别悬浮在芝麻油中，并以3ml/kg的最终量进行给药。在人工照明循环开始时，将药物用经口管饲法每日施用一次。为了得到用于脂类测量的基线，还将对照组维持在标准啮齿类动物饮食的条件下(瘦型对照)。
试验组B(n＝6/组)：(参见图4的结果)
1)瘦型对照(芝麻油)
2)对照物
3)化合物11(3mg/kg)
为了监测测试化合物的效果，在治疗期的第0天(用于分组)和第5天的黑暗循环结束时，从尾部静脉采集动物的血液。平行测量饲喂后的血清胆固醇水平。将血液在室温下静置以使其凝聚，随后分离出血清并测定其中的总胆固醇(Infinity试剂，Sigma)、HDL胆固醇(使用HDL沉淀剂和Infinity试剂，Sigma)和LDL胆固醇(EzLDL试剂盒，Sigma)。如图4所示，与高脂肪饲喂的对照动物相比，测试的化合物显著地降低了总胆固醇水平和LDL胆固醇水平，并显著增加了HDL胆固醇水平。
实施例22：选定化合物对细胞周期蛋白D1的向下调节(参见图5结果)
细胞周期蛋白D1蛋白质的蛋白质印迹测定(Western Blot)，试验方法：在100mm培养皿中用DMEM(Sigma，圣路易斯，密苏里州)中培养得自ATCC(马纳萨斯，弗吉尼亚州)的MCF-7乳腺癌细胞，该DMEM包含10％胎牛血清(FBS)(Sigma，圣路易斯，密苏里州)、0.05μM 2-巯基乙醇、2mML-谷酰胺、100单位/ml盘尼西林、0.1μg/ml链霉素和0.25μg/ml得自Sigma(圣路易斯，密苏里州)的两性霉素B。在37℃，使细胞在具有5％CO2的湿润培育器中生长。当它们达到70％汇合时，除去培养基并用新鲜的包含5％FBS和指定浓度的化合物的DMEM培养基替换。24小时培养后，用pH7.0的磷酸缓冲盐溶液(PBS)(Gibco，罗克维尔市，马里兰州)收集细胞，刮下细胞，通过在4℃以500×g离心5分钟使细胞沉淀。用150μL的萃取缓冲液将细胞匀浆，所述萃取缓冲液含有10mM Tris(pH 7.4)、300mMNaCl、1mM EDTA、10mM MgCl2、2mM DTT、5mM苯甲基磺酰氟、10μg/ml抑肽酶、10μg/ml亮肽素和0.5％NP40，全部试剂均来自Sigma，圣路易斯，密苏里州；或Calbiochem，圣迭戈，加利福尼亚州。以14000×g的速度将该匀浆离心15分钟，收集上清液，并使用市售的Bio-Rad测试仪(Biorad，Herculis，加利福尼亚州)测量蛋白质浓度。对50μg全细胞抽提物蛋白质进行10％SDS-PAGE(Invitrogen，卡尔斯巴德市，加利福尼亚州)，转移至聚偏二氟乙烯(PVDF)硝酸纤维素薄膜(Biorad，Herculis，加利福尼亚州)，并用抗细胞周期蛋白D1的抗体(NeoMarkers，弗里蒙特市，加利福尼亚州)进行检测。通过增强化学荧光检测(Amersham，皮斯卡塔市，新泽西州)和X-胶片目视观察具有免疫活性的蛋白质。
如图5所示，当用许多测试化合物处理该细胞时，与对照物相比(未处理的细胞)，细胞周期蛋白D1的表达降低。
实施例23：口服施用选定的化合物对斯普拉格-道利大鼠中乳房肿瘤发展的延缓(参见图6的结果)。
方法：把五周龄的雌性斯普拉格-道利大鼠(Harlan)饲养在固定12-12小时人工照明-黑暗循环的环境中，并维持在随意提供标准啮齿类动物饮食的条件下。在开始研究之前，使动物在该实验环境下适应两天。
为了诱发乳房肿瘤，将致癌物N-亚硝基-N-甲脲注射至雌性小鼠的腹膜内，注射量为单剂量50mg/kg，溶于酸化生理盐水(pH4w/乙酸)中，最终体积为10mg/ml(5ml/kg)。八周后，检测乳房肿瘤，并将具有肿瘤的雌性小鼠分入治疗组。分组后，每笼圈养四只动物，并随意提供啮齿类动物饮食。对所有动物分别用测试化合物或赋形剂处理四周，期间监测肿瘤尺寸变化。肿瘤分为退化、静止或发展。
试验组(n＝8/组)：
1)对照物(芝麻油)
2)他莫昔芬(800μg/kg)
3)化合物11(20mg/kg)
4)化合物11(20mg/kg)+他莫昔芬(800μg/kg)
5)化合物11(50mg/kg)
将本发明的全部化合物悬浮在芝麻油中，并通过经口管饲法以3ml/kg/剂的量施用于动物，将他莫昔芬溶解在芝麻油中，并以100μL的量通过皮下注射的方式每周给药五天。
为了监测测试化合物的效果，对动物的乳房肿瘤每周检查一次。将肿瘤分为三类：发展、静止或退化。如图6所示，与经赋形剂处理的对照组相比，所有的测试化合物均减慢了乳房肿瘤的发展。此外，如组合治疗时的改进功效曲线所示，与仅用他莫昔芬治疗相比，一些化合物显示出与他莫昔芬的某些协同/叠加效应。
对于本领域熟练技术人员显而易见的是：在不脱离本发明范围或精神的情况下可以对本发明进行各种改进和改变。考虑到本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方案对于本领域熟练技术人员也是显而易见的。说明书和实施例仅是示范性的，本发明真实的范围和精神如下列权利要求所示。

Claims (26)

1.一种异色满化合物或其药学可接受盐，所述化合物具有以下结构：
Figure A2004800103850002C1
其中
a)Ar1具有以下结构：
Figure A2004800103850002C2
或
Figure A2004800103850002C3
其中，R1、R2、R3和R4独立选自氢、卤素、氨基和/或包含1至4个碳原子的取代基，所述取代基选自烷基、卤代烷基、氰基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、酰基、烷基甲酰氨基、二烷基甲酰氨基、烷基酰氨基、酰氧基；R5选自氢、卤素、氨基、-SH或包含1至4个碳原子的基团，所述基团选自烷基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷基或硫代酰基；
b)Ar2具有以下结构：
或
Figure A2004800103850002C5
或
Figure A2004800103850002C6
或
Figure A2004800103850002C7
或 或
Figure A2004800103850002C9
或
Figure A2004800103850002C10
其中X是选自0、1或2的整数，R6、R7和R8独立选自氢、卤素、氨基、硝基和/或包含1至4个碳原子的取代基，所述取代基选自烷基、卤代烷基、氰基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰氨基、二烷基甲酰氨基、烷基酰氨基、酰氧基、-SH、硫代烷基或硫代酰基；
c)R9是氢、羟基或包含1至4个碳原子的烷基；
d)---表示存在或不存在化学键；
e)HAr具有以下结构：
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4独立选自氢和包含1至4个碳原子的烷基；R5选自氢、氟、氨基、-SH、甲基、乙基、单甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、三氟甲氧基或硫代甲基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4是甲基；R5选自氢、氟、氨基、-SH、甲基、乙基、单甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、三氟甲氧基或硫代甲基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，Ar2具有以下结构：
Figure A2004800103850003C2
或
Figure A2004800103850003C3
或
Figure A2004800103850003C4
或
Figure A2004800103850003C5
5.如权利要求1所述的化合物，其中，Ar2具有以下结构：
或
Figure A2004800103850003C7
其中，R6是卤素、甲基、乙基、异丙基、羟甲基、羟乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基或三氟甲氧基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，Ar2具有以下结构：
或
Figure A2004800103850003C9
或
7.如权利要求1所述的化合物，其中，Ar2具有以下结构：
其中，R6是卤素、甲基、乙基、异丙基、羟甲基、羟乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基或三氟甲氧基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中，R9是氢。
9.如权利要求1所述的化合物，其中---表示存在化学键。
10.如权利要求1所述的化合物，其中，HAr具有以下结构：
Figure A2004800103850004C2
或
11.如权利要求1所述的化合物，该化合物的化学式为5-[2，5-二氟-4-甲氧基-3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮；5-[3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-二甲基氨基-3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮；5-[3-(7-氯-1，1，4，4-四甲基-异色满-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮；5-[2，5-二氟-4-甲氧基-3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮；5-[3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-二甲基氨基-3-(1，1，4，4，7-五甲基-异色满-6-基)-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮；和5-[3-(7-氯-1，1，4，4-四甲基-异色满-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲叉基]-噻唑烷-2，4-二酮。
12.一种药物组合物，该组合物包含：一种或多种权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐或其前药，以及一种或多种药学可接受载体。
13.一种治疗不受控制的细胞增殖性疾病的方法，该方法包括对经诊断患有不受控制的细胞增殖性疾病的哺乳动物施用有效量的一种或多种权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐或其前药，或其药物组合物，以治疗所述的不受控制的细胞增殖性疾病。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述不受控制的增殖性疾病是癌瘤、淋巴瘤、白血病或肉瘤。
15.如权利要求13所述的方法，其中，所述不受控制的增殖性疾病是癌症。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述癌症是淋巴瘤、霍奇金氏病、骨髓性白血病、膀胱癌、脑癌、头颈癌、肾癌、肺癌例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、骨髓瘤、成神经细胞瘤/恶性胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肝癌、黑素瘤、结肠癌、宫颈癌、乳腺癌或上皮癌。
17.如权利要求15所述的方法，该方法还包括施用一种或多种另外的有效用于治疗所述癌症的治疗剂。
18.一种调节脂类代谢、糖类代谢或脂类和糖类代谢的方法，该方法包括对经诊断需要该调节的哺乳动物施用有效量的一种或多种权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐或其前药以诱导所述调节。
19.一种治疗高胆固醇血症的方法，该方法包括对经诊断需要该治疗的哺乳动物施用有效量的一种或多种权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐或其前药以治疗所述高胆固醇血症。
20.如权利要求19所述的方法，其中，以将血清胆固醇水平降低至少约5％的有效量应用所述的一种或多种化合物。
21.一种治疗血脂异常的方法，该方法包括对经诊断需要该治疗的哺乳动物施用有效量的一种或多种权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐或其前药，以降低血清甘油三酸酯水平。
22.如权利要求21所述的方法，其中，以将血清甘油三酸酯水平降低至少约5％的有效量应用所述的一种或多种化合物。
23.一种治疗2型糖尿病的方法，该方法包括对经诊断需要该治疗的哺乳动物施用有效量的一种或多种权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐或其前药，以治疗所述的2型糖尿病。
24.如权利要求23所述的方法，其中，以将该哺乳动物中的血清葡萄糖水平降低至少约5％的有效量施用所述的化合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中，所述的施用还有效地将该哺乳动物中的血清甘油三酸酯水平降低至少约5％。
26.如权利要求23所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
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