CN1043319A - 新的胺类及其用途 - Google Patents

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横山惠一
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Abstract

用下式(1)表示的胺类、其酸的加成盐或季铵盐。
上式(1)表示的胺类或医药上可允许的酸加成盐或季铵盐，可以用于治疗及预防动物的心脏疾病，特别是心律不齐、心肌梗塞、狭心症、心功能不全等。

Description

本发明是关于用式（1）表示的胺类，其酸的加成盐或季铵盐和其用途。更详细地说，是关于用式（1）表示的胺类或医药上可允许的酸加成盐或者季胺盐以及用于治疗和预防动物的心脏疾病，特别是心律不齐、心肌梗塞、狭心病、心功能不全及动物的躁郁循环精神病、忧郁症、分裂症、幻觉、痴呆、不安症等的精神、神经疾病的含有上述这些为有效成分的药剂。
心脏的收缩运动的规律性发生紊乱称为心律不齐。治疗对象的心律不齐使得心脏挤出的血量显著下降时，会引起全身的贫血，并且有向更加严重心律不齐恶化发展的危险以及使得自觉症状增强。心律不齐的治疗是以药物疗法为中心，在此之前，有许多抗心律不齐药应用于临床，过去曾提出过以下的抗心律不齐药。
在特开昭49-42815号公报上曾公开过将下式表示的叔胺
Figure 891067159_IMG12
（其中，R为甲基、R′为甲基或异丙基）与下式表示的化合物
（烷基）X
（其中，烷基和上式的R′，一个是甲基，另一个则是异丙基，X如以下所述）
进行接触，制备具有抗心律不齐活性的下式的化合物的方法
其中，X 是卤化物、硫酸盐、甲基硫酸盐、烷基磺酸盐（但是，烷基部分的碳原子数为1～4）、或者是正、偏或焦磷酸盐的阴离子。
在特公昭61-9952号公报上公开了用下式表示的苯并（b）呋喃衍生物及其盐，该公报上记载了该化合物在镇痛的同时还具有抗心律不齐的作用。
Figure 891067159_IMG15
其中，R1及R2相互独立地表示烷基或者是与它们结合的氮原子一起形成4～8元的饱和杂环，其中也可含有第二个杂原子：氧原子或氮原子。上面的氮原子可以被卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基取代，也可以被苯基取代，n是2或3。
在特公昭62-14538号公报上公开了用下式表示的苯基烷基胺的季铵盐及其作为抗心律不齐剂的用途
其中：n是1或2
R1是H或C1～C2烷基;
R2是H或C1～C3烷基;
R3是C1～C4烷基或苯基C1～C4烷基;
R4是C1～C8烷基;
R5是C1～C10烷基;
R6和R7相互独立地是H、OH、卤素、NO2、C1～C3烷氧基或C1～C3烷基（但是，R6和R7至少一个是H，此外，n是1，而且R6和R7同时是NO2时，R5是C6～C10烷基）。
X是制药上允许的阴离子。
在特开昭62-252783公报上公开了用下式表示的化合物和医药上可允许的酸加成盐，该公报上又记载了该化合物作为抗精神药剂的药效
Figure 891067159_IMG17
式中;Het是从以下的基中选择出来的：
Figure 891067159_IMG18
n是2～5的整数，
Figure 891067159_IMG19
表示单键或双键，
X是C或N，
A是苯基、或低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素或三氟甲基取代的苯基;2-、3-或4-吡啶基、或低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的2-、3-、或4-吡啶基;2-、4-或5-嘧啶基、或低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的2-、4-或5-嘧啶基;2-吡嗪基、或低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的2-吡嗪基;2-或3-噻嗯基、或低级烷基或卤素取代的2-或3-噻嗯基;2-或3-呋喃基，或低级烷基或卤素取代的2-或3-呋喃基;2-或5-噻唑基、低级烷基或卤素取代的2-或5-噻唑基。（但是，要除去式中X是N、Het是 ，而且A是苯基或取代的苯基的化合物）。
抗心律不齐剂，结合心肌细胞膜的各种离子途径，可改变膜的穿透性，根据对膜内外的电位差（膜电位）的不同作用进行分类。一般使用的是由Vaughan        Williams基于抗心律不齐剂的电生理学的特征分类为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ级的各种抗心律不齐剂。
心肌细胞从静止状态接受刺激、兴奋、再回到静止状态的一系列膜电位变化称为活动电位，活动电位发生后又回到静止状态的时间称为活动电位持续时间（action        potential        duration，以下略记为APD）。
活动电位刚刚发生后或不能使发生中心肌再度兴奋的称为不应性。即使用很大的刺激也不能引起兴奋的期间叫做有效不应期（effective        refractory        period、以下略记为ERP）。此不应期与活动电位的持续有着密切的联系。
属于Ⅰ级的抗心律不齐剂是钠途径抑制剂，根据对于其APD和ERP的作用机理可以细分为Ⅰa、Ⅰb及Ⅰc。Ⅰa是使APD和ERP延长的药剂，有奎尼丁、普鲁卡因酰胺、达舒平。Ⅰb是使APD和ERP缩短的药剂，有利多卡因、慢心利等。Ⅰc是使APD和ERP不变的药剂，有哌氟酰胺等。
属于Ⅱ级的抗心律不齐剂是抑制交感神经紧张的药，很多β-阻滞抗体就相当于此药。属于Ⅲ级的抗心律不齐剂是使APD和ERP明显延长的药剂，乙胺碘呋酮、肼苯哒嗪、心得怡等就属于此类，但是在日本尚未市售。属于Ⅳ级的抗心律不齐剂是钙途径抑制剂，异搏停、硫氮
Figure 891067159_IMG21
酮、硝吡胺甲酯等就属于此类药。
心脏的兴奋中，从洞结节到浦肯特纤维的刺激传导系是一个接一个地传递，使得心房和心室收缩。此刺激传导系发生异常时，把兴奋返回传导称为再进入（reentry）。兴奋返回1次终止后，进行连续期外收缩成为频拍、同时，在各处引起再进入时也可成为粗动、颤动。
使APD和ERP显著延长的药物，暗示了它们还可以抑制和预防这样的心室性期处收缩、频拍及心室颤动等作用〔参照Annual        RePorts        in        Medicinal        Chcmistry（H.J.Hess;Ed，Academic        Press        New        York，N.Y.）第18卷、第11章（1983年）J.Thomis等的总论。
Ⅱ级抗心律不齐剂是适合于此类的药，对于其它药无效或治疗及预防严重的心室性心律不齐是有用的，但是与Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ级的抗心律不齐剂，特别是Ⅰ级抗心律不齐剂的研究开发相比，其研究还是迟缓的。
以往的Ⅲ级抗心律不齐剂有Clofilium、及特开昭54-95520、特公昭62-14538、美国专利申请861789（1977）、欧州专利申请2604（1979）中公开的药、melperone、meobentine、pirmenol及前述的乙胺碘呋酮、肼苯哒嗪、心得怡。这些药物中也有对于1级作用很强的药剂。而在实际临床应用中不过是后三者，其理由是这些药物中的大多数毒性强、不易向组织转移，在有效的浓度下，在其他地方出现了心机能的抑制，并且发现了不需要的中枢性等的付作用。此外，从这些化合物的物性上看，不能口服，这也妨碍了临床的应用。上述的临床应用的药剂多多少少都存在着上述的种种问题。
另一方面，对于躁郁循环性精神病，忧郁症、分裂症、幻觉、痴呆、不安症等的精神疾病，广泛地使用适于各种精神药的药物疗法，但是，要想得到更容易使用，即安全性更高，具有持续性的药剂和新的作用机理，广泛的作用谱，新的化学结构的精神药物还在于今后的不断开发。
本发明的目的在于提供了新的胺类，其酸加成盐及其季胺盐。
本发明的其他目的在于提供了含有上述本发明化合物的新的、有效的Ⅲ级抗心律不齐剂。它有着极好的生物活性，即对于狗可以明显地延长APD和ERP，并且在各种心律不齐模型中发现了抗心律不齐作用。
本发明的进一步其他的目的在于提供了含有上述本发明化合物的新的、有效的抗精神病药、抗忧郁症剂、抗不安剂、镇静剂、抗痴呆剂等的中枢神经系统用药等的精神药，该药具有抗多巴胺活性及抗血清素活性。
本发明的进一步的其他目的及优点由以下说明会更加清楚。
按照本发明，为了说明上述的目的及其优点，提供了用下式表示的胺类、其酸的加成盐或季铵盐，
其中;A和B一起是从下式（a）-（q）表示的基中选择出来的基
-CO-CR5R6-O- …（a）
-CO-CR7R8-CR9R10- …（b）
-CR11＝CR12-O- …（c）
-CR13R14-CR15R16-O- …（d）
-CH（OH）-CR17R18-O- …（e）
-CH（OH）-CR19R20-CR21R22- …（f）
-CR23R24-CR25＝CR26-O- …（g）
-O-CO-CR27＝CR28- …（h）
-O-CR32R33-O- …（j）
-（CR34R35）-m…（k）
-CO-CR36R37-CR38R39-O- …（l）
-O-CO-CR40R41-CR42R43- …（m）
-CR44R45-CR46R47-CR48R49-O- …（n）
Figure 891067159_IMG23
-CO-NR50-CO- …（p）
及
-S-CO-O-        …（q）
此外，A可以是从低级链烯基、低级酰基、低级酰乙烯基及α，α-二低级烷基苄基中选出来的基，而B是氢、低级酰氧基、低级烷氧基、或苯酰氧基;
R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、硝基或低级烷基磺酰氨基;
R2是氢、羟基或低级烷氧基;
R3是氢、烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基低级烷氧基低级烷基、低级烷氧羰基低级烷基、低级酰基低级烷基、亚乙二氧基低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、苯基、苄基、
Figure 891067159_IMG24
R4是烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基低级烷基、羟基烷基、环烷基、苄基、苯乙基、环己氧基、2-二环〔2·2·1〕庚基、金刚烷基、取代了的哌啶基或2-四氢呋喃甲基，或
R3和R4与它们连接的氮原子一起形成下式表示的4～8元环;
R5～R10、R13～R17、R29～R32及R34～R49相同或不同，是氢或低级烷基;
R11是氢、羟基、低级烷氧基、低级酰氧基或低级烷基;
R12是氢、低级烷基、低级酰基或苯酰基;
R28及R50相同或不同，是氢、苯基或低级烷基;
R33是氢、低级烷基或低级烷氧基;
R51～R53相同或不同，是低级烷基;
X及Y相同或不同，是低级亚烷基;
Z是亚甲基、亚氨基、氧原子或硫原子;
R05及R06是X、Y或Z上的取代基，而且相互独立地是氢、低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、环己基、羟基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基、低级烷基亚磺酰氨基、二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基酰氨基、取代的芳基、取代的苄基、取代的苯甲酰基或取代的杂环芳基或
R05和R06互相结合，形成羰基（＝0）、低级亚烷基、亚乙二氧基或-CONHCH2N（C6H5）-，或者它们位于相邻的碳原子时，与该碳原子一起形成苯环;
n是1、2、3或4的数;而且
m是3或4（但是，多个的R34和R35可以相同也可不同），但是，
R3和R4与它们连接的氮原子一起形成上述的4～8元环时，A和B一起是上述（a）、（c）、（h）或（p）表示的基、或者
A是低级酰基，而B是低级烷氧基，或，A和B一起是上述（a）表示的基，而R3和R4与它们连接的氮原子一起形成6元环时，将与-（CH2）-n连接的氮原子作为第1位起算时，在第4位上不得是低级烷基亚氨基、苯基亚氨基、2-吡啶基亚氨基、低级烷基亚甲基或亚苄基的6元环。
对于本发明上式（1）表示的化合物，根据R3及R4的定义，为方便起见，可以分为下式（1）-1及（1）-2表示的2个化合物群。
用下式（1）-1表示的胺类、其酸的加成盐及其季铵盐：
其中;A、B、R1、R2及n的定义与上式（1）相同，而且，
R03是氢、烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基低级烷氧基低级烷基、低级烷氧羰基低级烷基、低级酰基低级烷基、亚乙二氧基低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、苯基、苄基、
Figure 891067159_IMG27
R04是烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基低级烷基、羟基烷基、环烷基、苄基、苯乙基、环己氧基、2-二环〔2·2·1〕庚基、金刚烷基、取代的哌啶基或2-四氢呋喃甲基;而且，
R51和R52及R53的定义与上式（1）相同。
用下式（1）-2表示的胺类，其酸的加成或其季铵盐：
其中，A0及B0相互独立地，为上式（1）中的（a）基、（c）基、（h）基或（p）基的任何一个或，
A0是低级酰基，而B0是低级烷氧基;
R1、R2、n、R05、R06、X、Y及Z的定义与上式（1）相同，
但是，A0和B0一起为（a）基，而且，由N、X、Y及Z形成6元环时，将与-（CH2）-n结合的氮原子作为第1位算起时，在第4位上不得是低级烷基亚氨基、苯基亚氨基、2-吡啶基亚氨基、低级烷基亚甲基或亚苄基的6元环。
上式（1）及（1）-1中，A和B一起，可以是从上述（a）～（q）中表示的基中选出的基。
上述（1）及（1）-1中左侧的部分
Figure 891067159_IMG29
的A和B用（a）～（q）表示时，用下列各式表示该部分。
A和B是（a）基时：
Figure 891067159_IMG30
A和B是（b）基时：
Figure 891067159_IMG31
A和B是（c）基时：
Figure 891067159_IMG32
A和B是（d）基时：
A和B是（e）基时：
Figure 891067159_IMG34
A和B是（f）基时：
Figure 891067159_IMG35
A和B是（g）基时：
A和B是（h）基时：
Figure 891067159_IMG37
A和B是（j）基时：
A和B是（k）基时：
A和B是（l）基时：
Figure 891067159_IMG40
A和B是（m）基时：
A和B是（n）基时：
A和B是（o）基时：
Figure 891067159_IMG43
A和B是（p）基时：
Figure 891067159_IMG44
A和B是（q）基时：
此外，上式（1）及（1）-1的A和B中，当A是由低级链烯基、低级酰基、低级酰乙基及α，α-二低级烷基苄基中选出来的基时，B可以是氢、低级酰氧基或苯甲酰基。
此外，上式（1）及上式（1）-1中右侧部分，例如，式（1）的下述部分中
连结在结合有A、B的苯环上，并且希望与A或B在对位上结合。
例如，A和B结合后，表示上述（a）的基时，例如上式（1）最好表示为
同样，A和B结合表示上述（m）基时，上式（1）最好表示为
上式（1）及（1）-1中，A可以表示碳原子数为2～4个的低级链烯基。低级链烯基的例子可举出乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基等。
作为低级酰基，最好碳原子数为2～4个，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
另外，作为低级酰基乙烯基，低级酰基部分的碳原子数最好为2-4个，例如，乙酰基        乙烯基、丙酰基乙烯基、丁酰基乙烯基等。
进而，作为α，α-二低级烷基苄基的低级烷基部分的碳原子数最好为1～3个，另外二个低级烷基可以相同或不同，α，α′-二低级烷基的例子可以举出α，α-二甲基苄基、α，α-二乙基苄基、α，α-二丙基苄基、α，α-甲基乙基苄基等。
另外，上式（1）及（1）-1中，B是氢、低级酰氧基、低级烷氧基或苯甲酰氧基。
低级酰氧基中的碳原子数最好为2～4个，例如乙酰氧基，丙酰氧基、丁酰氧基。
作为低级烷氧基，可以举出与下式R1例示的相同例子，但最好是甲氧基。
进而，上述式（1）及（1）-1中，R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、硝基或低级烷基氨基磺酰基。低级烷基最好有1～4个碳原子。低级烷基可以是直链的，也可以是支链的。作为低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
低级烷氧基最好有1～4个碳原子。低级烷氧基，即可以是直链的，又可以是支链的。
作为卤原子，较好的可以是氟、氯、溴、碘。
低级烷基氨基磺酰基，最好低级烷基部分有1～4个碳原子。该低级烷基部分即可以是直链的，又可以是支链的。
R2是氢、羟基或低级烷基。其中的低级烷基与上述R1例示的低级烷基相同。
式（1）中的R3及式（1）-1中的R03是氢、烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、低级酰基低级烷基、亚乙二氧基低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、苯基、苄基、
Figure 891067159_IMG49
作为烷基，可以是1～10个碳原子的直链或支链的烷基，例如与上述R1例示的相同的低级烷基，除此以外，还可以列举正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
低级烷氧基低级烷基，烷氧基及烷基部分的碳原子数最好均为1～3个。烷氧基部分的例子，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基。烷基部分可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基。
作为低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，每个烷氧基部分，烷基部分碳原子数最好为1～3个。这些烷氧基部分及烷基部分的例子与上述的例子相同。
作为低级烷氧羰基低级烷基，低级烷氧基及低级烷基部分的碳原子数最好为1～3个。这些基的例子与上述的例子相同。
作为低级酰基低级烷基，低级酰基部分的碳原子数最好为2～4个个，而且低级烷基部分的碳原子数最好为1～3个。这些例子与上述列举的例子相同。
作为亚乙二氧基低级烷基，低级烷基部分的碳原子数最好为2～3个，例如β-（亚乙二氧基）乙基、r-（亚乙二氧基）乙基、r-（亚乙二氧基）丙基等。
作为低级链烯基的例子与A例示的相同。
作为低级链炔基，最好碳原子数为2～4个，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
作为环烷基，最好碳原子数为5～7，例如环戊基、环己基、环庚基等。
此外，在
Figure 891067159_IMG50
基中的R51
Figure 891067159_IMG51
基中的R52
Figure 891067159_IMG52
基中的R53所表示的低级烷基的碳原子数最好为1～3，这些基的例子与上述相同。
式（1）中的R4及式（1）-1中的R04是烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基低级烷基、羟基烷基、环烷基、苄基、苯乙基、环己氧基、2-二环〔2.2.1〕庚基金刚烷基、取代的哌啶基或2-四氢呋喃甲基。
烷基、低级链烯基、低级链炔基、及环烷基，与上述关于R3的例示相同。
作为羟基烷基，最好碳原子数为2～7，例如羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基、羟基己基、羟基庚基等。
此外，作为哌啶基的取代基，如甲基、乙基等。
进而，上述式（1）及（1）-1中的R5～R32及R34～R49可以互相相同或不同，是氢或低级烷基。作为低级烷基与上述R1例示的相同。
R33是氢、低级烷基或低级烷氧基。作为低级烷基及低级烷氧基与上述R1例示的相同。
R50是氢，苯基或低级烷基。作为低级烷基与上述R1例示的相同。
此外，式（1）-2中的R1及R2，与上述式（1）及（1）-1例示的相同。
A0及B0基与上述式（1）的A及B中记载的（a）基、（h）基或（p）基的任何一个相同，或者A0是低级酰基，而B0是低级烷氧基。低级酰基的碳原子数最好为2～4，低级烷氧基的碳原子数最好为1～3。这些基的具体例子与上述的相同。
式（1）及（1）-2中，X及Y是相互独立的低级亚烷基。作为低级亚烷基，最好是碳原子数1～5的亚烷基，例如亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基。
式（1）及（1）-2中，Z是亚甲基、亚氨基、氧原子或硫原子。
此外，式（1）及（1）-2中，R05及R06是X、Y或Z上的取代基。它们相互独立地表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、环己基、羟基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰氨基、二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基酰氨基、取代的芳基、取代的苄基、取代的苯甲酰基或者取代的杂芳基。
低级烷基及低级烷氧基与R1中表示的例子相同。
羟基低级烷基碳原子数最好为1～4，例如羟甲基、羟乙基等。
作为低级烷氧羰基的低级烷氧基部分的碳原子数最好为1～3，例如甲氧羰基、乙氧羰基等。
作为低级烷基磺酰氨基，低级烷基部分的碳原子数最好为1～3，例如甲氧基磺酰氨基，乙氧基磺酰氨基等。
二低级烷基氨基甲酰基，其低级烷基部分的碳原子数最好为1～3。二个低级烷基可相同或不同。作为二低级烷基氨基甲酰基可举出的例子有二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基等。
作为低级烷基酰氨基，其碳原子数最好为1～3。例如甲酰氨基、乙酰氨基、正丙酰氨基等。
作为取代的芳基，最好为例如用低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、羟基、乙酰氨基取代的苯基。
作为取代的苄基，可以举出用卤素、低级烷基、低级烷氧基取代的苄基。
作为取代的苯甲酰基，可以举出用卤素、低级烷基、低级烷氧基取代了的苯甲酰基。
此外，作为取代的杂芳基，可以举出如用低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、咪唑啉基、噻唑啉、恶唑啉基、哌啶基等。
进而，R05和R06相互结合可以形成羰基（＝0）、低级噁烷基、亚乙二氧基或-CONHCH2N（C6H5）-，另外，如果它们在相邻的碳原子上时，可与该碳原子一起形成苯环。
作为低级亚烷基与上述关于X的例子相同。
上式（1）及（1）-2中，可以N、X、Y及Z为环原子形成4-8元环，最好是5-7元环。但是在6元环时，将与-（CH2）-n相结合的氮原子作为第1位算起，在第4位上不得有低级烷基亚氨基、苯基亚氨基、2-吡啶基亚氨基、低级烷基亚甲基或亚苄基的6元环。
此外，式（1）、（1）-1及（1）-2中，n是0、1、2、3或4的数。式（1）及（1）-1中，m是3或4的数。
上述（1）-1〔也包括式（1）〕表示的化合物或其酸加成盐，可以用下式化合物表示。
式（1）-1的化合物用下式
Figure 891067159_IMG53
表示时〔A和B相当于基（a）〕，对于以下列举的化合物，为了方便起见，对于
的部分用E表示。
（102）（100）的盐酸盐
（104）（100）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG56
（108）（106）的对甲苯磺酸盐
（112）（110）的对甲苯磺酸盐
（116）（114）的盐酸盐
（118）E-CH2-CH2-NH-i-C4H9
（120）（118）的盐酸盐
（124）（122）的盐酸盐
（128）（126）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG61
（132）（130）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG62
（136）（134）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG63
（140）（138）的盐酸盐
（142）E-CH2-CH2-N-（n-C4H9）2
（144）（142）的对甲苯磺酸盐
（152）（150）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG65
（156）（154）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG66
（160）（158）的盐酸盐
（162）E-CH2-CH2-N-（C6H11）2
（164）（162）的盐酸盐
（168）（166）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG68
（172）（170）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG69
（176）（174）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG70
（180）（178）的盐酸盐
（184）（182）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG72
（188）（186）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG73
（192）（190）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG74
（196）（194）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG75
（200）（198）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG76
（204）（202）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG77
（208）（206）的对甲苯磺酸盐
（212）（210）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG79
（216）（214）的对甲苯磺酸盐
（220）（218）的对甲苯磺酸盐
（224）（222）的盐酸盐
（228）（226）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG83
（232）（230）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG84
（236）（234）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG85
（240）（238）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG86
（244）（242）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG87
（248）（246）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG88
（252）（250）的对甲苯磺酸盐
（253）′（253）的盐酸盐
（254）E-CH2CH2-NH-t-C4Hs
（254）′（254）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG90
（256）′（256）的盐酸盐
（257）′（257）的盐酸盐
（258）′（258）的对甲苯磺酸盐
（259）E-CH2CH2NH-isoC3H7、
（259）′（259）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG93
（260）′（260）的盐酸盐
（261）′（261）的盐酸盐
（262）′（262）的盐酸盐
（263）E-CH2-NH-iso-C3H7
（263）′（263）的盐酸盐
（264）′（264）的盐酸盐
（265）′（265）的对甲苯磺酸盐
（266）′（266）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG99
（268）′（267）的氢溴酸盐
（268）′（268）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG101
（269）′（269）的盐酸盐
（270）′（270）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG103
（271）′（271）的盐酸盐
（272）′（272）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG105
（273）′（273）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG106
（274）′（274）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG107
（275）′（275）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG108
（276）′（276）的盐酸盐
（277）′（277）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG110
（278）′（278）的对甲苯磺酸盐
（279）′（279）的对甲苯磺酸盐
（280）′（280）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG113
（281）′（281）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG114
（282）′（282）的对甲苯磺酸盐
（283）′（283）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG116
（284）′（284）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG117
（285）′（285）的对甲苯磺酸盐
式（1）-1〔包括（1）〕中，A和B为（b）基时的化合物：
（302）（300）的盐酸盐。
式（1）-1〔包括（1）〕中，A和B为（c）基时的化合物：
（352）（350）的对甲苯磺酸盐
（356）（354）的盐酸盐
（360）（358）的盐酸盐
式（1）-1〔包括（1）〕中，A和B为（d）基时的化合物：
（402）（400）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG123
式（1）-1〔包括（1）〕中，A和B为（e）基时的化合物：
Figure 891067159_IMG124
式（1）-1〔包括（1）〕中，A和B为（f）基时的化合物：
Figure 891067159_IMG125
式（1）-1〔包括（1）〕中，A和B为（g）基时的化合物：
Figure 891067159_IMG126
式（1）-1〔包括（1）〕中，A和B为（h）基时的化合物：
（602）（600）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG128
（606）（604）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG129
（610）（608）的盐酸盐
（614）（612）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG132
（622）（620）的盐酸盐
式（1）-1〔包括（1）〕中，A和B为（j）基时的化合物：
Figure 891067159_IMG133
（702）（700）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG134
式（1）-1〔包括（1）〕中，A和B为（k）基时的化合物：
Figure 891067159_IMG135
（752）（750）的盐酸盐
式（1）-1〔包括（1）〕中，A和B为（l）基时的化合物：
（802）（800）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG137
（806）（804）的盐酸盐
式（1）-1〔包括（1）〕中，A和B为（m）基时的化合物：
Figure 891067159_IMG138
（852）（850）的盐酸盐
式（1）-1〔包括（1）〕中，A和B为（n）基时的化合物：
Figure 891067159_IMG139
（902）（900）的盐酸盐
式（1）-1〔包括（1）〕中，A和B为（o）基时的化合物：
（932）（930）的盐酸盐
式（1）-1〔包括（1）〕中，A和B为（p）基时的化合物：
Figure 891067159_IMG141
（941）（940）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG142
（943）（942）的盐酸盐
式（1）-1〔包括（1）〕中，A和B为（q）基时的化合物：
Figure 891067159_IMG143
（952）（950）的盐酸盐
此外，在式（1）-1[包括（1）]中，A和B没有直接结合时的化合物，可以举出如下的化合物：
Figure 891067159_IMG144
Figure 891067159_IMG145
（978）（976）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG146
（982）（980）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG147
（986）（984）的对甲苯磺酸盐。
进而，作为上述式（1）-1〔含式（1）〕的化合物的季铵盐最好是由下式（1）′-1表示
Figure 891067159_IMG148
其中;A、B、R1、R2、R03、R04及n的定义与式（1）-1中的相同
R54是烷基，而且
X
Figure 891067159_IMG149
是制药学上允许的1当量的阴离子。
作为R54的具体例子与R03列举的例子相同。
作为X
Figure 891067159_IMG150
，可以列举氯离子、溴离子、碘离子等。
作为季铵盐，可以列举下述的化合物：
Figure 891067159_IMG151
Figure 891067159_IMG153
Figure 891067159_IMG154
Figure 891067159_IMG155
上式（1）-2〔含式（1）〕表示的化合物，其酸的加成盐及季铵盐的例子可用下面列示的化合物表示。下面化合物中，化合物编号（1104）以后的，对于下面部分的结构用G表示。
Figure 891067159_IMG157
（1102）（1100）的对甲苯磺酸盐
（1106）（1104）的盐酸盐
（1110）（1108）的盐酸盐
（1114）（1112）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG161
（1118）（1116）的盐酸盐
（1119）（1118）的溴乙烷加成的季铵盐
（1126）（1124）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG163
（1130）（1128）的盐酸盐
（1131）（1129）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG164
（1134）（1132）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG165
（1146）（1144）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG167
（1150）（1148）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG168
（1154）（1152）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG169
（1158）（1156）的盐酸盐
（1162）（1160）的盐酸盐
（1166）（1164）的对甲苯磺酸盐
（1170）（1168）的对甲苯磺酸盐
（1171）（1168）的溴乙烷加成的季铵盐
Figure 891067159_IMG173
（1174）（1172）的甲苯磺酸盐
（1175）（1172）的溴乙烷加成的季铵盐
Figure 891067159_IMG174
（1182）（1180）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG175
（1186）（1184）的盐酸盐
（1190）（1188）的对甲苯磺酸盐
（1194）（1192）的盐酸盐
（1198）（1196）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG179
（1206）化合物（1204）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG180
（1210）化合物（1208）的盐酸盐
（1214）化合物（1212）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG183
（1220）化合物（1218）的盐酸盐
（1224）化合物（1222）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG185
（1228）化合物（1226）的二盐酸盐
Figure 891067159_IMG186
（1232）化合物（1230）的盐酸盐
（1236）化合物（1234）的盐酸盐
（1240）化合物号（1238）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG189
（1248）化合物号（1246）的盐酸盐
（1274）（1272）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG191
（1278）（1276）的盐酸盐
（1282）（1280）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG193
（1286）（1284）的盐酸盐
（1290）（1288）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG195
（1294）（1292）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG196
（1298）（1296）的对甲苯磺酸盐
（1302）（1300）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG198
（1310）（1308）的盐酸盐
（1314）（1312）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG200
（1318）（1316）的对甲苯磺酸盐
Figure 891067159_IMG201
（1322）（1320）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG202
（1326）（1324）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG203
（1330）（1328）的盐酸盐
（1334）（1332）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG205
（1338）（1336）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG206
（1342）（1340）的盐酸盐
Figure 891067159_IMG207
上式（1）的化合物，可按其自身公知的方法制备。例如，式（1）中，A和B表示（a）基时的化合物，可按以下制法Ⅰ、制法Ⅱ或制法Ⅲ制备。
Figure 891067159_IMG209
制法Ⅰ中，化合物（2）和（3）的反应可按照J.Am.Chem.SOC.70 3619（1948）的方法制备。例如，将化合物（2）和（3），在醚中在Zncl2的存在下，向其中吹入HCl气体，并且加热到30℃以下。然后，在乙醇中加热到回流温度，即可生成化合物（4）。
化合物（5）和（6）的反应，是在如K2CO3或Na2CO3那样的酸捕集剂存在下，如在苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈或醋酸乙酯的反应溶剂中，在40～120℃（最好60～100℃）下，进行1～20小时（最好4～10小时），可生成化合物（7）。化合物（5）、（6）及酸捕集剂的使用比例，最好摩尔比约为1∶1∶1。
在化合物（4）和（7）的反应中，例如对于1摩尔的化合物（7），使用化合物（4）及酸捕集剂均为1～2当量（最好1～1.2当量），在如苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺或水的这些反应介质中，在室温至130℃（最好为40～110℃）进行实验，可生成化合物（1）-3。
制法Ⅱ中，化合物（4）和（8）的反应是在K2CO3的酸捕集剂的存在下，在如二甲基甲酰胺、甲苯或乙腈的反应介质中，在40～100℃（最好为60～80℃）下，进行1～10小时（最好为2～4小时），可生成化合物（9）。
化合物（9）和化合物（6）的反应是在如二甲基甲酰胺、乙腈或甲苯这样的反应介质中，在40～100℃（最好为60～80℃）下，加热4～60小时（最好为6～12小时）。生成化合物（1）-3。
制法（Ⅲ）中，可以制备式（1）中R2是羟基的化合物。
化合物（4）和（10）的反应，是在如乙腈、二甲基甲酰胺类的反应介质中，在40～100℃（最好为60～80℃）下，进行1-8小时（最好为2-4小时），即可生成化合物（11）。
化合物（11）和化合物（6）的反应，可在乙腈、二甲基甲酰胺的反应介质中，在30～100℃（最好为40～80℃）下进行4～24小时（最好为6～15小时），即可生成化合物（1）-4。
式（1）中，A和B是其他基时，可通过使用上述类似的反应制备。这些反应记载在如下的公知文献中：
J.Am.Chem.Soc.，94、9166（1972）;J.Org.Chem.Soc.，26、240（1961）;Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，21、225（1982）;西德公开公报第2550965号公报。
进而，本发明的季铵盐，也可以用其自身公知的反应制备。
Figure 891067159_IMG212
化合物（12）和（13）的反应是在乙腈、甲苯、醋酸乙酯、二甲基甲酰胺类的反应介质中，室温～150℃（最好为50～100℃）下进行，即可生成化合物（1）-3。
如上所述，本发明的式（1）化合物具有明显延长APD和ERP的作用。作为Ⅲ级型的抗心律不齐剂是很有价值的化合物，并且在各种心律不齐的模型中，发现了抗心律不齐的作用。此外，式（1）中的某些化合物，并且兼有Ⅰ级型的抗心律不齐的抑制心肌活动电位的最大升起速度（Vmax）的作用，而其他的化合物是不具有这种Vmax的抑制作用，是纯粹的Ⅲ级抗心律不齐剂。因此。式（1）的化合物具有很有价值的抗心律不齐作用，可以用于治疗和预防心律不齐或引起缺血性心疾病、心肌梗塞、狭心症、心肌症、瓣膜症、高血压性疾病、心功能不全等。
此外，本发明的某些化合物具有降压作用、β-受阻滞作用、强心作用、缓脉作用，并且期待着可适应高血压症、心机能不全等症。
另外，本发明中的一些化合物具有抗多巴胺作用、抗血清素作用，作为抗精神病药有抗忧郁剂、抗不安剂、镇静剂、抗痴呆剂等中枢神经药，因此，可用于治疗及预防躁郁循环精神病、忧郁症、分裂症、幻想、痴呆、不安等的精神、神经上的疾病。
式（1）的化合物，通常是以药物组合物的形式使用，经口、皮下、肌肉内、静脉内、十二指肠内、鼻内、眼膜、舌下、皮肤渗透及直肠等种种途径向动物给药。
本发明包括了含有制药上允许的载体和活性成分的式（1）化合物或药学上允许的盐的制药组合物。药学上允许的盐中包括了酸的加成盐。
作为式（1）的药学上允许的盐类，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、醋酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、安息香酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、环己氨基磺酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐等药学上允许的含有阴离子非毒性酸加成盐及其水合物。
另外，作为季铵盐，可以列举烷基卤化物和式（1）化合物的盐。
本发明的组合物可以制成下面的制剂形式，如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒、糖片剂、舌下片、扁囊片、酏剂、乳浊液、溶液、糖浆、悬浊液、空气溶胶、轻膏、点眼液、无菌注射液、成形湿布剂、胶带、软质及硬质的明胶胶囊、坐药及无菌包装粉末等。制药上允许的载体的例子有;乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、玉米淀粉、结晶纤维素、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、硅酸钙、硫酸钙、微结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、龙须胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羧基甲基纤维素、苯甲酸钠、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸钙、不活性聚合物类、水或矿物油，允许注射用的花生油及甘油酯类的坐剂基剂等。
无论是固体或液体组合物都可以含有上述的填加剂、结合剂、润滑剂、湿润剂、崩散剂、乳浊及悬浊剂、储存剂、甜味剂或芳香剂等。本组合物还可以作成向患者给药后，使活性组成急速地、连续地或缓慢地放出的制剂。
经口给药时，式（1）化合物与载体及稀释剂混合作成片剂、囊剂等形式。非经口给药时，活性成分溶解在10℃葡萄糖水溶液、等渗透压盐水，无菌水或类似液体中，密闭在用于静脉内点滴或注射，或者肌肉内注射给药方式的小玻璃瓶或安瓶中。在需要时，也可将溶解辅助剂、局部麻醉剂、贮存剂及缓冲剂含在溶剂中。为了增加其稳定性，将本组合物注入小玻璃瓶或安瓶中后，也可以冻结干燥。非经口给药时，可以制成软膏剂、湿布剂形式经皮下给入。此种情况作成成型的湿布剂和胶带剂更为有利。
本组合物对于每单位给药量中，含有1μg至1g，更一般的是10μg至500mg的活性成分。
式（1）化合物在很大的给药量范围内是有效的。例如，每日的给药量普通可在0.1μg/kg至100mg/kg的范围内。实际上给入的化合物的量，要根据给入的化合物或每个患者的年令、体重、反应、患者的症状（例如心律不齐时，心律不齐的种类及强度等，另外，对于中枢神经疾病时，其症状，既往病史等）的程度、给入的途径等，由医生及兽医决定。因此，上述的给药量范围并不限制本发明的范围。一日给药的次数为1～6次，通常1～4次为适宜。
式（1）化合物，其自身是有效的抗心律不齐剂，又是缺血性心疾病、心肌梗塞、狭心症、心功能不全等的治疗剂和予防剂，在必要时也可以与1种或数种其它的相同药效的药配合给药。这些付加的药剂有，如潘生丁、硝酸异山梨糖醇、吗斯酮胺、唑嘧胺、nicolangile、硝基甘油、四硝酸季戊醇、盐酸乙胺苯丙酮、盐酸麻黄苯丙酮、盐酸三甲氧苄嗪、盐酸克冠二氮 、乙胺香豆素等的血管扩张剂;盐酸硫氮
Figure 891067159_IMG214
酮、盐酸异搏停、硝基吡啶、硝比胺甲酯等的钙结抗剂;洋地黄毒甙、地高辛、毛花甙、胺苯呋酮、millinone等的强心剂;三氯噻嗪、双氢尿噻嗪、呋喃苯胺酸、丁苯氧酸、倍可降、三氨苯喋啶、氯苯二磺酰胺、安体舒通等类的利尿剂;盐酸肼、萝芙木生物硷、利血胺、利血平、甲磺酰酸二氢麦角毒硷、盐酸哌唑嗪、盐酸可乐宁、盐酸哌嗪、茚磺苯酰胺、柳胺心定、巯甲丙脯酸、醋酸氯压胍、tolipamide、氨磺硫色满、甲基多巴、硫酸胍乙啶、硫酸苄胍等类的降压剂;盐酸心得安、吲哚心安、酒石酸甲氧乙心安等类的β-受阻滞剂;盐酸麻黄素等类的交感神经兴奋剂、还有上述各种的抗心律不齐剂。
式（1）化合物，其自身是有效的抗精神病药、抗忧郁剂、抗不安剂、镇静剂、抗痴呆剂，因此可以是躁郁循环精神病、忧郁症、分裂症、幻想、痴呆、不安等的精神、精神疾病的治疗剂和预防剂。必要时可与1种或数种其他相同药效的药配合给药。这些附加的药剂可举出，例如氟哌啶醇、丁酰苯、安砜噻吨、舒必利、舒比利、二甲基二硫氨基甲酸、盐酸甲硫哒嗪、碳酸锂、氯丙嗪、盐酸氟奋乃静、奥泼定、氯噻平、螺环哌啶酮、泰尔登、硫咪哌酮、盐酸羟嗪安泰乐、哌迷清、溴百里多、奋乃静、马来酸卡吡咪嗪、盐酸卡比咪嗪、盐酸氯卡比咪嗪、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、去甲阿米替林、氯哌氧
Figure 891067159_IMG215
、多虑平、麦普替林、抗组胺药、抗抑郁药、乙氧苯氧甲基吗啉、L-5-HTP、酰胺哌丁苯、乙噻二氮
Figure 891067159_IMG216
、氨苯咪嗪、三甲丙咪嗪、安定、去氧安定、氯羟安定、酞磺二氮
Figure 891067159_IMG217
、氯硫安定、溴安定溴吡二氮 、甲氮二氮
Figure 891067159_IMG219
、利眠宁、氯恶安定、甲恶安定、三唑安定、高泛酸钙、麦角乙脲、吡咯烷醋胺、柳苯胺醋胺、γ-胺-β-羟基酪酸、硫咪、idebenoe、胺甲磺茴胺、biphemelane等的适于精神病的药。
对于本发明中使用式（1）化合物的制剂例及生物学活性，由以下的实施例及实验例可更详细地说明，但本发明不受此限定。以下表示的组合物的实施例中的活性成分可以使用本文记载的化合物之一或者包括在式（1）的其他医药化合物之一。
实施例及参考例
参考例1
6-羟基苯并二氢吡喃-3-酮
Figure 891067159_IMG220
向150g（1.36摩尔）间苯二酚、800ml无水乙醚、100g（1.32摩尔）氯乙腈、100g（0.73摩尔）氯化锌的混合物中吹入约2小时的氯化氢气体，用倾析法得到析出的结晶。得到的结晶用乙醚洗净后，加入1500ml水，回流1小时。冷却后过滤结晶，向得到的结晶中加入130g（1.33摩尔）的醋酸钾、850ml乙醇，回流30分钟。冷却后，加入1500ml水，过滤出结晶，即得到107g目的产物（收率54%）。
熔点：240～241℃
1H-NMR 谱（DMSO-d6-CDCl3溶液、δ ppm）4.60（2H，S）、6.50（1H，d，J＝2HZ）、6.63（1H，dd，J＝2及9HZ）、7.44（1H，d，J＝9HZ）。
参考例        2～7
用4-甲基间苯二酚、5-甲基间苯二酚、2-甲氧基间苯二酚、2-甲基间苯二酚、4-氯间苯二酚代替间苯二酚。此外，用2-氯丙腈代替氯乙腈进行参考例1中的同样操作，得到表1的化合物。
Figure 891067159_IMG221
＊ DMSO-d6溶液
＊＊ CDCl3溶液
参考例        8
庚基乙酰胺（CH3（CH2）5NHCOCH3）的制备：
向46.6g（0.59摩尔）吡啶、43.4g（0.43摩尔）酸酐中，在30分钟内滴入39g（0.34摩尔）庚胺，进而搅拌2小时。反应终了后浓缩，加入水、乙醚进行萃取。用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水顺次洗涤醚层。醚层用无水硫酸镁干燥、浓缩、即可得到51g目的产物（收率96%）。
1H-NHR谱（CDCl3溶液、δ ppm）
0.90（3H，t，J＝7Hz）、1.30（10H，m）、1.98（3H，S）、3.24（2H，m）。
同样，用四氢呋喃胺代替庚胺得到四氢呋喃基乙酰胺（收率52%）。
1H-NMR谱（CDCl3溶液、δ ppm）
1.92（3H，m）、2.0（3H，s）、3.18（1H，m）、3.52-4.1（5H，m）。
参考例        9
2-甲氧乙基丙胺（ ）的制备：
将15g（0.2摩尔）2-甲氧乙胺和12.3g（0.1摩尔）的溴丙烷的溶液在室温下搅拌2小时，其后加入乙醚进行混合。除去醚层，用水-二氯甲烷萃取后，用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层，浓缩后，即可得到2.6g目的产物（收率22%）。
1H-NHR 谱（CDCl3溶液、δ ppm）
0.93（3H，t，J＝7Hz）、1.54（2H，m）、2.72（4H，m）、3.39（3H，s）、3.48（2H，m）。
参考例        10
乙基庚基胺（CH3CH2NH（CH2）5CH3）的制备：
向500ml无水乙醚、12.8g（0.34摩尔）氢氧化锂铝的混合物中，在稳定回流下滴入50g（0.32摩尔）的庚基乙酰胺。滴完后，进一步继续回流10小时。冷却后滴入25ml水、25ml6N氢氧化钾，过滤后浓缩。对于浓缩物进行简单蒸馏，即可得到30.5g目的产物（收率68%）。
沸点：41～42℃/2mmHg
1H-NMR谱（CDCl3溶液、δppm）
0.87（3H，t，J＝7Hz）、1.09（3H，t，J＝7Hz）、1.28（10H，m）、2.64（4H，m）。
参考例        11
四氢呋喃基乙胺的制备：
与参考例10相同，只是使用四氢呋喃基乙酰胺代替庚基乙酰胺，得到四氢呋喃基乙胺（收率86%）。
1H-NMR谱（CDCl3溶液、δ ppm）
1.12（3H，t，J＝7Hz）、1.88（6H，m）、2.68（3H，m）、3.78（4H，m）。
参考例        12
3-氯丙基乙基庚胺
（
Figure 891067159_IMG223
）的制备：
将30g（0.19摩尔）1-溴-3-氯丙烷、25g（0.17摩尔）乙基庚胺、28g（0.20摩尔）碳酸钾、250ml甲苯的混合物回流8小时。冷却后过滤出固体、浓缩。残余物用硅胶柱色层（醋酸乙酯）精制，可得到17g目的产物（收率44%）。
1H-NMR谱（CDCl3溶液、δ ppm）
0.90（3H，t，J＝7Hz）、1.02（3H，t，J＝7Hz）、1.30（10H，m）、1.90（2H，m）2.50（6H，m）、3.60（2H，t，J＝7Hz）
参考例        13～18
与参考例12相同，从相应的原料化合物，制备表2的胺。
Figure 891067159_IMG224
实施例        1
6-｛3-（N-乙基-N-庚胺）丙氧基｝苯并二氢吡喃-3-酮（100号化合物）的制备：
将4.4g（31.9mmol）6-羟基苯并二氢吡喃-3-酮、6g（27.3mmol）3-氯丙基乙基庚胺、4.8g（34.8mmol）碳酸钾、120ml甲苯的混合物回流30小时。冷却后，滤出固体、浓缩，残余物用硅胶柱色层法（CH2Cl2/MeOH＝95/5）精制，即可得到3。4g油状物目的产物（收率为37%）。
1H-NMR谱（CDCl3溶液、δ ppm）
0.80（3H，t，J＝7Hz）、1.02（3H，t，J＝7Hz）、1.98（2H，m）、2.54（4H，m）、4.10（2H，t，J＝7Hz）、4.63（2H，s）、6.58（1H，d，J＝2Hz）、6.64（1H，dd，J＝2及9Hz）、7.56（1H，d，J＝9Hz）。
实施例        2～29
与实施例1相同，从相应的原料化合物得到表3的化合物。
Figure 891067159_IMG226
Figure 891067159_IMG227
实施例        30
6-〔3-（N-乙基-N-庚氨基）丙氧基〕苯并二氢吡喃-3-酮的盐酸盐（102号化合物）的制备：
将3.4g（10.2mol）6-〔3-（N-乙基-N-庚氨基）丙氧基〕苯并二氢吡喃-3-酮溶解在30ml乙腈中，加入1.0g（10.2mmol）浓盐酸后，继续搅拌0.5小时。而后，在减压下蒸出溶剂，残余物用醋酸乙酯/乙醚结晶，即可得到3.5g目的产物（收率95%）。
熔点：92～93℃
1H-NMR 谱（CDCl3溶液、δ ppm）
0.90（3H，t，J＝5Hz）、1.34（11H，m）、1.88（2H，m）、2.48（2H，m）、3.20（6H，m）、4.20（2H，t，J＝5Hz）、4.64（2H，s）、6.58（1H，d，J＝2Hz）、6.62（1H，dd，J＝2及9Hz）、7.58（1H，d，J＝9Hz）。
实施例        31～56
与实施例30同样操作，从相应的原料化合物得到表4的化合物。
Figure 891067159_IMG229
Figure 891067159_IMG232
Figure 891067159_IMG233
实施例        30-1
6-（3-N-甲氨基）丙氧基苯并二氢吡喃-3-酮的氢溴酸盐（267′号化合物）的制备：
与实施例30同样操作，但是加入氢溴酸代替浓盐酸，得到267′号化合物（收率97%）。
熔点：202～204℃
1H-NMR 谱（CDCl3溶液，δ ppm）
7.45（d，1H，J＝9Hz）、6.6-6.9（m，2H）、4.69（s，2H）、4.20（t，2H，J＝7Hz）、3.12（t，2H，J＝7Hz）、2.24（dt，2H，J＝7，7Hz）、2.64（s，3H）。
参考例        19
6-（3-氯丙氧基）苯并二氢吡喃-3-酮
Figure 891067159_IMG236
将2g（13.3mmol）6-羟基苯并二氢吡喃-3-酮、2.1g（13.3mmol）1-溴-3-氯丙烷、1.85g（13.3mmol）碳酸钾、40ml二甲酰胺的混合物在80℃下，连续搅拌2.5小时。而后，在减压下蒸出溶剂，向残余物中加入水、醋酸乙酯，进行萃取。用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层，用硫酸镁进行干燥，浓缩后即可得到2.6g目的产物（收率87%）。
1H-NMR 谱（CDCl3溶液、δ ppm）
2.32（2H，m）、3.77（2H，t，J＝7.2Hz）4.22（2H，t，J＝7.2Hz）、4.64（2H，s）、6.60（1H，d，J＝2Hz）、6.65（1H，dd，J＝2及9Hz）、7.58（1H，d，J＝9Hz）。
参考例        20-22
与参考例19同样操作，但是使用1-溴-2-氯乙烷、1-溴-4-氯丁烷、1-溴-3-氯-2-甲基丙烷代替1-溴-3-氯丙烷，得到表5的化合物。
Figure 891067159_IMG237
实施例        57
6-〔3-（N-乙基，N-戊氨基）丙氧基〕苯并二氢吡喃-3-酮（106号化合物）的制备：
将2g（8.8mmol）6-（3-氯丙氧基）苯并二氢吡喃-3-酮、1.5g（13.2mmol）乙基戊胺、1.82g（13.2mmol）碳酸钾、30ml二甲基甲酰胺的混合物在70℃下，搅拌10小时。而后减压蒸出溶剂，向残余物中加入水、乙醚进行萃取。水洗醚层，用硫酸镁干燥后，浓缩物用硅胶柱色层（CH3OH/CHCl3＝1/30）精制，得到0.9g目的产物（收效33%）。
1H-NMR 谱（CDCl3溶液、δ ppm）
0.89（3H，t，J＝4Hz）、1.04（3H，t，J＝4Hz）、1.30（6H，m）、2.0（2H，q，J＝7Hz）、2.52（6H，m）、4.10（2H，t，J＝4Hz）、4.62（2H，s）、6.59（1H，d，J＝2Hz）、6.64（1H，dd，J＝2及9Hz）、7.56（1H，d，J＝9Hz）。
实施例        58～65
与实施例57同样操作，从相应的原料化合物得到表6的化合物。
Figure 891067159_IMG238
Figure 891067159_IMG240
Figure 891067159_IMG241
Figure 891067159_IMG242
Figure 891067159_IMG243
实施例        66
6-〔3-（N-乙基，N-戊氨基）丙氧基〕苯并二氢吡喃-3-酮的对甲苯磺酸盐（108号化合物）的制备：
将0.78g（2.5mmol）3-（N-乙基，N-戊氨基）丙氧基苯并二氢吡喃-3-酮溶解在5ml醋酸乙酯中。另外，0.49g（2.5mmol）对甲苯磺酸1水合物在10ml甲苯中加热回流。除去水后、减压蒸去溶剂，在残余物中加入5ml醋酸乙酯，进行溶解。将此溶液在室温下慢慢地加入到上述配制的醋酸乙酯溶液中，过滤后进行干燥，得到1.1g目的产物（收率89%），
熔点：133-135℃
1H-NMR 谱（CDCl3溶液、δ ppm）
0.89（3H，t，J＝4Hz）、1.35（6H，m）、1.80（3H，br.s）、2.37（3H，s）、2.40（2H，m）、3.1（6H，m）、4.15（2H，t，J＝4Hz）、4.62（2H，s）、6.54（1H，br.s）、6.58（1H，dd，J＝2及9Hz）、7.16（2H，d，J＝9Hz）、7.58（1H，d，J＝9Hz）、7.79（2H，d，J＝9Hz）、10.8（1H，m）。
实施例        67-75
与实施例66相同操作，从相应的原料化合物得到表7的化合物。
Figure 891067159_IMG244
Figure 891067159_IMG245
Figure 891067159_IMG246
Figure 891067159_IMG247
Figure 891067159_IMG250
Figure 891067159_IMG251
参考例        23
6-（2，3-环丙氧基）苯并二氢吡喃-3-酮
将6.0g（40mmol）6-羟基苯并二氢吡喃-3-酮、6.0g（43mmol）无水碳酸钾、22.2g（240mmol）表氯醇、70ml        DMF的混合物，在70℃下搅拌3小时。冷却反应混合物，滤出固体物，用减压蒸馏除去滤液中DMF。向残余物中加入醋酸乙酯和氢氧化钠水溶液后进行萃取，水洗有机层、干燥后，减压浓缩，得到7.4g褐色的粘稠油状物。向此油状物中加入醋酸乙酯和醚（1∶40）后，回流、分离成溶液部分和褐色固体部分。在固体物上加入上述混合溶剂，同样的操作反复3次。合并溶液部分，通过减压浓缩可得到5.9g的标题化合物的黄色粗结晶（收率61%）。粗结晶通过从醋酸乙酯中再结晶精制，可以得到纯产品。
熔点：107～109℃
1H-NMR 谱（CDCl3溶液、δ ppm）
2.76（1H，dd，J＝3及5Hz）、2.94（1H，t，J＝5Hz）、3.38（1H，m）、4.00（1H，dd，J＝7及10Hz）、4.32（1H、dd，J＝10及3HZ）、4.63（2H，S）、6.58（1H，d，J＝2HZ）、6.68（1H，dd，J＝2及9HZ）、7.58（1H，d，J＝9HZ）
实施例76
6-（3-（N-乙基-N-庚氨基）-2-羟基丙氧基）苯并二氢吡喃-3-酮（214号化合物）的制备：
2.24g（9.23mmol）6-（2，3-环氧丙基）苯并二氢吡喃-3-酮、1.36g（9.49mmol）乙基庚胺、1.31g（9.48mmol）无水碳酸钾、20ml乙腈的混合物在77℃下，搅拌12小时。放冷后，用过滤除去固体物，向滤液中加入醋酸乙酯和水后进行萃取。在有机层中加入2N盐酸水溶液进行萃取，分离油水中间层的暗褐色的粘稠物和水层。向其中加入醋酸乙酯和6N氢氧化钠水溶液，进行萃取、干燥有机层、浓缩。将得到的红褐色油状物溶解在必要的最小限度的乙醚中，慢慢地加入乙醚的2～3倍量的乙烷。此时，生成暗红褐色的沉淀物，付着在玻璃壁上。再将沉淀物溶解在乙醚中，重复2～3次加入己烷的操作。合并溶液部分后，浓缩，得到1.66g黄褐色油状物。再用硅胶柱色层（用乙醚展开），除去起始物质，即可得到1.11g淡黄色油状的标题化合物（收率34%）。
1H-NMR 谱 （CDCl3溶液、δ ppm）
0.88（3H，t，J＝7Hz）、1.03（3H，t，J＝7Hz）、1.0～1.6（10H，m）、2.60（6H，m）、3.95（1H，brs）、4.02（3H，m）、4.62（2H，s）、6.58（1H，d，J＝2Hz）、6.67（1H，dd，J＝2及9Hz）、7.53（1H，d，J＝9Hz）。
与实施例76进行同样操作，从相应的原料化合物可得到表7′的化合物。
Figure 891067159_IMG253
实施例        77
6-〔3-（N-乙基-N-庚氨基）-2-羟氧丙氧基〕苯并二氢吡喃-3-酮的对甲苯磺酸盐（216号化合物）的制备：
将0.60g（3.2mmol）的对甲苯磺酸1水合物的甲苯溶液通过共沸脱水得到的无水对甲苯磺酸溶解在10ml醋酸乙酯中，把得到的溶液加入到1.11g（3.2mmol）的6-（3-（N-乙基-N-庚氨基）-2-羟基丙氧基）苯并二氢吡喃-3-酮的醋酸乙酯溶液中。在室温、搅拌下析出结晶，过滤结晶，减压干燥后，即可得到淡黄色结晶的标题化合物。得量为1.15g（收率70%）。
熔点        120.9～121.0℃
参考例        24
6-（3-碘丙氧基）苯并二氢吡喃-3-酮
Figure 891067159_IMG254
向3.0g（20mmol）6-羟基苯并二氢吡喃-3-酮、23.7g（80mmol）1，3-二碘丙烷、5.52g（40mmol）碳酸钾的混合物中加入20mlDMF，室温下搅拌一夜。滤出沉淀，在减压下蒸出DMF后，用硅胶柱色层分离（洗脱液、己烷∶醋酸乙酯＝7∶3）精制、即可得到4.22g标题化合物的黄色结晶。收率为66%。
1H-NMR 谱 （CDCl3溶液、δppm）
2.32（2H，quintet，J＝6.3Hz）、3.38（2H，t，J＝6.3Hz）、4.14（2H，t，J＝6Hz）、4.64（2H，s）、6.5～6.8（2H，m）、7.58（1H，d，J＝9Hz）。
实施例        78
6-〔3-（2-exo-降冰片基）氨基丙氧基〕苯并二氢吡喃-3-酮（166号化合物）的制备：
向0.954g（3mmol）6-（3-碘丙氧基）苯并二氢吡喃-3-酮、0.366g（3.3mmol）2-exo-氨基降冰片烯、0.690g（5mmol）碳酸钾中加入10ml乙腈，在室温下搅拌4小时。在减压下蒸出乙腈、残余物用硅胶柱色层分离精制（洗脱液二氯甲烷∶甲醇＝10∶1），进而溶解在己烷中，滤出不溶物，在减压下蒸出己烷，得到0.36g标题化合物。
1H-NMR谱（CDCl3溶液、δppm）
0.85～1.75（10H，m）、1.75～2.3（4H，m）、2.45～2.9（3H，m）、4.11（2H，t，J＝6HZ）、4.61（2H，S）、6.49～6.75（2H，m）、7.51（1H，d，J＝9HZ）。
实施例79
6-（3-（2-exo-降冰片基）氨基丙氧基）苯并二氢吡喃-3-酮的对甲苯磺酸盐（168号化合物）的制备：
将6-（3-（2-exo-降冰片基）氨基丙氧基）苯并二氢吡喃-3-酮（0.6mmol）溶解在乙醇中，再加入0.075g（0.6mmol）对甲苯磺酸·1水合物的乙醇溶液，在减压下蒸出乙醇，得到0.24g黄色结晶的标题化合物。收率为定量的。熔点        118～124℃
实施例        80
6-〔3-（N-乙基，N-庚氨基）丙氧基〕-3-羟基苯并二氢吡喃（450号化合物的制备：
将0.5g（1.5mmol）6-〔3-（N-乙基N-庚胺）丙氧基〕苯并二氢吡喃-3-酮、0.15g（3.6mmol）硼氢化钠、10ml乙醇，在室温下搅拌3小时。而后，减压蒸出溶剂，向残余物中加入水和二氯甲烷萃取。水洗二氯甲烷层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到0.41g（油状）目的产物。（收率为80%）。
1H-NMR 谱（CDCl3溶液、δ ppm）
0.88（3H，m）、1.01（3H，t，J＝7.2Hz）、1.30（6H，m）、1.82（4H，m）、2.50（6H，m）、3.99（2H，t，J＝5Hz）、4.50（2H，m）、5.30（1H，m）、6.45（1H，s）、6.50（1H，dd，J＝2及9Hz）、7.29（1H，d，J＝9Hz）。
实施例        81
5-〔3-（N-乙基庚氨基）〕丙氧基〕-1-羟基茚满（500号化合物）的制备：
使用5-〔3-（N-乙基庚氨基）丙氧基〕茚满酮代替6-〔3-（N-乙基庚氨基）丙氧基〕苯并二氢吡喃-3-酮，进行与上述同样的操作，得到油状物的5-〔3-（N-乙基庚氨基）丙氧基〕-1-羟基茚满。
1H-NMR 谱 （CDCl3溶液、δ ppm）
0.89（3H，t，J＝7Hz）、1.03（3H，t，J＝7Hz）、1.2～2.2（12H，m）、2.3～3.1（8H，m）、3.72（2H，q，J＝7Hz）、4.00（2H，t，J＝7Hz）、5.18（1H，m）、6.80（2H，m）、7.30（1H，d，J＝9Hz）。
实施例        82
（3-氧代-6-苯并二氢吡喃丙基）二乙基庚铵·溴化物（286号化合物）的制备：
将2.7g（8.1mmol）3-（N-乙基-N-庚氨基）丙氧基苯并二氢吡喃-3-酮、12g溴乙烷、40ml乙腈的溶液回流8小时。而后，在减压下蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色层（CH2Cl2/CH3OH＝95～90/5～10）分离精制，得到2.8g目的产物（收率78%）。
熔点：106～108℃
1H-NMR 谱（CDCl3溶液、δ ppm）
0.90（3H，t，J＝5Hz）、1.2～1.8（16H，m）、2.45（2H，m）、3.3～3.8（8H，m）、4.30（2H，t，J＝5Hz）、4.63（2H，s）、6.58（1H，d，J＝2Hz）、6.63（1H，dd，J＝2.9Hz）、7.56（1H，d，J＝9Hz）。
实施例        83～102
进行与实施例82同样的操作，由相应的原料化合物得到表8的化合物。
Figure 891067159_IMG256
Figure 891067159_IMG257
Figure 891067159_IMG258
参考例        25
3-羟基邻苯二酰亚胺的制备：
将3.64g（0.02mol）3-羟基邻苯二酸和5.61g（0.04mol）25%的氨水，加入到50mlSUS314制的反应釜中，在搅拌、190℃下进行6小时反应。慢慢冷却到室温后，用浓盐酸将反应液的pH值调到2，抽滤析出的结晶，通过真空干燥，得到1.45g目的化合物（收率为45%）。
1H-NMR 谱 （CDCl3，δ ppm）
6.9-7.5（m，3H）、3.6-4.2（br，2H）。
参考例        26
3-（3-碘丙氧基）邻苯二酰亚胺的制备：
将1.30g（0.0080mol）3-羟基邻苯二酰亚胺和9.57g（0.0319mol）1，3-二碘丙烷、1.65g（0.0120mol）碳酸钾及30ml二甲基甲酰胺加入到100ml的派列克斯制园底烧瓶内，在常压、室温、氮气下，一边搅拌，一边进行反应5小时。反应混合液用回转式蒸发器除去溶剂后，用硅胶柱色层（展开溶剂∶己烷/醋酸乙酯＝5/1（v/v）分离精制，得到1.24g目的化合物（收率为49%）。
1H-NMR 谱 CDCl3，δ ppm）
7.0-7.8（m，3H）、5.7（br，1H）、4.40（t，2H，J＝7Hz）、3.28（t，2H，J＝7Hz）、2.30（tt，2H，J＝2.7Hz）。
实施例        103
3-〔3-（N，N-二正丁氨基）丙氧基〕邻苯二酰亚胺（940号化合物）的制备：
将0.72g（0.0022mol）3-（3-碘丙氧基）邻苯二酰亚胺和0.36g（0.0028mol）二正丁胺和0.45g（0.0032mol）碳酸钾及15ml乙腈装入100ml派利克斯制的园底烧瓶中，在常压、氮气下，回流下搅拌4小时，同时也进行反应。反应混合液慢慢冷却到室温后，用回转式蒸发器浓缩，用硅胶柱色层（展开溶剂∶二氯甲烷/乙醇＝10/1（v/v）分离，得到3～0.52g目的化合物（收率73%）。
1H-NMR 谱 （CDCl3溶液，δ ppm）
7.0-7.6（m，3H）、4.36（t，2H，J＝7Hz）、2.4-3.0（m，6H）、1.8-2.2（m，2H）、1.1-1.8（m，8H）、0.92（t，6H，J＝6Hz）。
实施例        104
进行与实施例103同样操作，得到942号化合物，收率为43%。
1H-NMR 谱 （CDCl3溶液，δ ppm）
7.84（d，1H，J＝7Hz）、7.3-7.6（m，5H）、7.24（dd，2H，J＝2.7Hz）、4.17（t，2H，J＝7Hz）、2.2-2.7（m，6H）、1.93（m，2H）、1.1-1.7（ml，8H）、0.89（t，6H，J＝5Hz）。
实施例        105
化合物（1196）的制备：
4.4g（31.9mmol）6-羟基苯并二氢吡喃-3-酮、5.5g（27.3mmol）用参考例13制备的化合物、4.8g（34.8mmol）碳酸钾、120ml甲苯的混合物回流30小时。冷却后，滤出固体、浓缩，残余物用硅胶柱色层（CH2Cl2/MeoH＝95/5）分离精制，得到油状目的产物，收率为42%。
1H-NMR 谱 （CDCl3溶液、δ ppm）
1.70（12H，m）、2.56（6H，m）、4.15（2H，t，J＝7Hz）、4.64（2H，s）、6.58（1H，d，J＝2Hz）、6.65（1H，dd，J＝2及9Hz）、7.57（1H，d，J＝9Hz）。
实施例        106～129
进行与实施例105同样的操作，从相应的原料化合物得到表9的化合物。
Figure 891067159_IMG260
Figure 891067159_IMG263
Figure 891067159_IMG264
实施例        130
化合物（1198）的制备：
将2g（10mmol）1196号化合物溶解在30ml乙腈中，加入1.0g（10.2mmol）浓盐酸后，继续搅拌0.5小时。而后，在减压下蒸出溶剂，残余物从醋酸乙酯/醚中结晶后，即可得到目的产物，收率为29%。熔点为258～260℃。
1H-NMR 谱 （CDCl3溶液、δ ppm）
1.8～3.8（18H，m）、4.17（2H，t，J＝5Hz）、4.64（2H，s）、6.60（1H，d，J＝2Hz）6.64（1H，dd，J＝2及9Hz）、7.52（1H，d，J＝9Hz）。
实施例        131～149
与实施例130相同的操作，从相应的原料化合物得到表10的化合物。
Figure 891067159_IMG265
Figure 891067159_IMG266
Figure 891067159_IMG268
实施例        150
化合物（1140）的制备：
进行与实施例130同样的操作，但是用磷酸代替浓盐酸进行反应，得到目的产物，收率80%。
熔点：146～155℃。
1H-NMR 谱 （CDCl3溶液，δ ppm）
与1139号化合物相同。
实施例        151
化合物（1142）的制备：
进行与实施例130同样的操作，但是用硫酸代替浓盐酸进行反应，得到目的产物，收率为92%。
熔点：107～110℃
1H-NMR 谱 （CDCl3溶液，δ ppm）比1139号化合物相同。
实施例        152
化合物（1171）的制备：
将0.35g（1.1mmol）化合物（1168）、2ml（26.8mmol）溴乙烷、12ml乙腈的混合物回流10小时。冷却后、浓缩，用醚洗涤残余物，可以得到目的产物，收率为40%。
熔点：205～209℃
1H-NMR 谱 （CDCl3溶液，δ ppm）
1.23（6H，d，J＝7Hz）、1.32（3H，t，J＝7Hz）、2.28（2H，m）、2.94（2H，m）、3.54（6H，m）、4.16（4H，m）、4.58（2H，s）、6.55（1H，s）、6.60（1H，dd，J＝2及8Hz）、7.30（1H，d，J＝8Hz）。
实施例        153
化合物（1166）的制备：
0.69g（2.5mmol）化合物（1164）溶解在5ml的醋酸乙酯中。另外，0.49g（2.5mmol）的对甲苯磺酸1水合物用10ml甲苯加热回流，除去水后，减压蒸出溶剂，向残余物中加入5ml醋酸乙酯，溶解。将此溶液，在室温下慢慢地加入到前面配制好的醋酸乙酯溶液中，通过过滤、干燥即可得到目的产物，收率为85%。
熔点：162-164℃
1H-NMR 谱 （CDCl3，δ ppm）
2.36（3H，s）、2.4～3.4（6H，m）、3.60（2H，m）、4.03（6H，m）、4.62（2H，s）、6.47（1H，d，J＝2Hz）、6.54（1H，dd，J＝2及9Hz）、7.16（2H，d，J＝9Hz）、7.53（1H，d，J＝9Hz）、7.76（2H，d，J＝9Hz）、11.2（1H，brs）。
实施例        154～191
进行与实施例153相同的操作，从相应的起始原料得到下表11的化合物。
Figure 891067159_IMG269
Figure 891067159_IMG272
实施例        1B
含有10mg活性成分的片剂按以下方法制备：
每片
活性成分        10mg
玉米淀粉        55mg
结晶纤维素        35mg
聚乙烯吡咯烷酮（以10%水溶液）        5mg
羧基甲基纤维素·钙        10mg
硬脂酸镁        4mg
滑石        1mg
合计120mg
将活性成分、淀粉及结晶纤维素通过80目筛网完全混合。得到的粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，进行造粒后，再通过18目筛网。在50～60℃下干燥这样得到的颗粒，再次放在18目筛网上调整颗粒。再将予先经过80目筛网筛选过的羧基甲基纤维素钙及硬脂酸镁及滑石加入到颗粒中，混合后，用制片机制造出每片为120mg的片剂。
实施例        2B
含有100mg活性成分的片剂按以下方法制备：
每片
活性成分        100mg
玉米淀粉        50mg
结晶纤维素        42mg
轻质无水硅酸        7mg
硬脂酸镁        1mg
合计200mg
将上述成分通过80目筛网，完全混合。得到的粉末压缩成形，制造出重量为200mg的片剂。
实施例        3B
含有50mg活性成分的胶囊剂用以下方法制备：
每个胶囊
活性成分        50mg
玉米淀粉        40mg
乳糖        5mg
硬脂酸镁        5mg
合计100mg
混合上述成分后，通过80目筛网，完全混合。将得到的粉末充填在胶囊中，每个胶囊为100mg。
实施例        4B
含有5mg活性成分的装入小玻璃瓶内、用时溶解的注射剂用以下方法制备：
每个小玻璃瓶
活性成分        5mg
甘露糖醇        50mg
用时，用1ml注射用蒸馏水溶解后使用。
实施例        5B
含有20mg活性成分的装入安瓶内的注射剂用以下方法制备：
每个安瓶
活性成分        20mg
氯化钠        18mg
注射用蒸馏水        适量
合计        2ml
实施例        6B
含有17.5mg活性成分的粘着性贴付剂，用以下方法制备：
将聚丙烯酸铵10份溶解在60份水中。另一方面将2份丙三醇缩水甘油醚加热溶解在10份水中。进而，另一方面将10份聚乙二醇（400级）、10份水、1份活性成分搅拌溶解。然后，一边搅拌聚丙烯酸铵水溶液，一边添加丙三醇缩水甘油醚的水溶液及含有聚乙二醇活性成分的水溶液，并且混合，使之成为含有药物的水凝胶用溶液。将此溶液涂敷在柔软的塑料膜上，使得活性成分为0.5mg/cm2，再用剥离纸盖在表面上，切成35平方厘米大小的块，即得到上述的贴付剂。
实施例        7B
含有10mg活性成分的粘着性贴付剂，用以下方法制备：
调制100份聚丙烯酸钠、100份甘油、150份水、0.2份三环氧丙基异氰脲酸酯、100份乙醇、25份十四酸异丙酯、25份丙二醇及15份活性成分的混合水溶溶胶液，然后将此溶胶液涂敷在人造纤维的非织布和聚乙烯膜构成的复合膜的非织布面上，厚度为100μm，形成含有药剂的粘着剂层。含在此层中可释放的辅助物质（十四烷酸异丙酯和丙二醇）的含量约为20（重量）%。以后，在25℃下，经过24小时的交联，在上述粘着剂的界面上贴上剥离膜，进而再将其切成35平方厘米大小的块，即成为需要的贴付剂。
研究一下本发明中的式（1）化合物对于心脏的药理效果。使用杂种成犬的心脏，以体外、体内方式试验式（1）化合物的作用。摘出麻醉犬的心脏，固定在37℃的恒温槽内，在灌流心脏标本的营养液中加入药剂，测定心肌活动电位持续时间（APD）及对心肌活动电位的最大升起的速度有无抑制作用。另外，将麻醉犬开胸，在右心室上缝上电极，进行电刺激，然后消灭起搏活性、在心室起搏下，测定给药前后心室肌的不应期（ERP）。
进而，开胸麻醉犬，在右心房缝上双极电极，在颈部两侧迷走神经上装上刺激电极，用Goldberger等方法（A.L.Goldbergeret        al;International        Journal        of        Cardiology，13，47（1986）使心房颤动，检查药剂对颤动消失效果。此外，开胸麻醉犬结扎左前下行枝。90分钟后，使血流再开通，作成易于诱发频拍的心肌梗塞巢。同时将双极电极刺入结扎部位附近的心室中部隔膜，固定。手术后数日，在心室起搏下，加以早发刺激诱发频拍，检查药剂对频拍消失效果。
由这些试验可以看出式（1）化合物作为具有可明显延长APD和ERP作用的Ⅲ级型抗心律不齐剂是一种有价值的化合物，在心律不齐模型中发现了抗心律不齐作用。此外，式（1）中的一些化合物兼有可抑制Ⅰ级型的抗心律不齐剂中的心肌活动电位的最大升起速度（Vmax）作用，而其他化合物不具有此种Vmax的抑制作用，是一种纯粹Ⅲ级的抗心律不齐剂。另外，式（1）化合物与对照的氯苯庚胺或心得怡（β阻滞剂）相比，具有同等以上的延长APD和ERP的作用。进而，研究了本发明式（1）化合物在体外和体内对于中枢神经系统的药理效果。由大白鼠脑调制线条体膜分区，以从〔3H〕螺环哌啶酮膜分区的置换能力测定本发明的化合物对于多巴胺二受体的亲和活性。另外，由大白鼠脑调制前头皮质膜分区，以从〔3H〕ketanseline膜分区的置换能力为指标测定对于血清素二受体，本发明试验药剂的亲和活性。本发明的式（1）化合物表示了明显的抗多巴胺作用及抗心得怡（β-阻滞剂）作用。
进而，研究了本发明的式（1）化合物对于老鼠的阿朴吗啉诱导攀登行动的效力，即抗多巴胺活性，或本发明的试验药剂对于老鼠的喹哌嗪药诱导的头转动（head        twitch）的试验效果即抗血清素活性。本发明式（1）的化合物无论在体内、在体外，都明显地显示出了抗多巴胺作用及抗血清素作用，作为抗精神病药、抗忧郁剂、抗不安剂、镇静剂或抗痴呆剂是一种潜在的化合物。进而，对于式（1）的化合物进行了毒性试验，发现了其毒性相对地很弱，安全范围很宽，可以用于医药上。
实验例1D（对于APD的作用）
对于杂种成犬由静脉注射30mg/kg的戊巴比妥麻醉后，摘出心脏，在台洛德氏溶液中，切出右心室自由壁。将此右心室自由壁固定在37℃的恒温槽内，用1Hz的电场进行刺激。活动电位是用刺入浦肯野氏纤维的玻璃微小电极（10～20MΩ），通过放大器描记在示波管上，而后，使用计算机进行波形解析。从APD活动电位发生时，到75%再分极时的时间（APD75）作为指标。药剂加入到灌流标本的营养液（20ml）中，以投药前的值为100%来表示恒温培育20分钟后的APD变化，用%表示药剂的效果。其结果列于表4D、表9D及表10D中。
Figure 891067159_IMG275
Figure 891067159_IMG276
实验例        2D（对于ERP的作用）
杂种成犬麻醉后，右侧开胸，在右心室上缝上银-氯化银电极、用400msec的刺激间隔、4msec的持续时间、阈值的2倍的电流进行电刺激。而后，从洞动脉注入少量的乙醇用以消灭起搏活性，测定心室起搏下的ERP。即刺激10次作为1个序列，序列最初刺激激的反应消失后的序列和序列的间隔作为ERP。对于这种电刺激使用心脏刺激装置（Daiyamedikal社制DHM-226-3），进行程序刺激。将投药前（静脉内i.v.或十二指肠内i.d）的ERP作为100%，用%表示由于药剂引起的不应期延长作用。结果表示在表5D、表11D及表12D中。
Figure 891067159_IMG277
Figure 891067159_IMG278
平均值是三只的平均。
-：不实施
Figure 891067159_IMG279
实验例        3D（心房颤动模型）
杂种成犬麻醉后，右侧开胸，为了刺激和记录在心房上分别缝入双极电极（银及银-氯化银电极）。而后，在颈部剥离两侧迷走神经后，切断、在末梢装上刺激电极。用前述的Goldberger等的方法，刺激两侧迷走神经，心停止后，通过在右心房上加以高频度刺激，使心房发生颤动。化合物（102）、（144）、（1126）、（1118）、（1139）、（1146）等以0.3～3mg/kg或1～10mg/kg的i.v连续投药后，可以消失引起的颤动。
实验例        4D（急性毒性）
使用雄性ddY系5周令鼠，每群3～4只，将式（1）的化合物溶解在生理盐水中或悬浊在甲基纤维素中，经口（P.O.）或腹腔内（i.p.）给药，给药24小时后，判断毒性。结果表示在表6D及表13D中。
实验例5（与多巴胺2受体的亲和性）
〔3H〕螺环哌啶酮的结合活性
本发明的化合物对于多巴胺2受体的亲和活性，可以从Wistar系雄性大白鼠脑调制的线条体膜分区，置换〔3H〕螺环哌啶酮的能力加以评价。
大白鼠断头，摘出脑后，取出线条体，该线条体在40倍容量的50mM tris盐酸缓冲液中（PH 7.6）均质化，接着，离心分离。在50倍容量的相同的缓冲液再次均质化颗粒，用于结合试验。结合试验用以下方法进行。即将20mg/ml线条体的原湿组织重量、100μl的试验药剂及0.5nM的〔3H〕螺环哌啶酮，在50mM tris·盐酸缓冲液（PH7.6）中，37℃下进行10分钟的恒温培育。终了后，反应液通过玻璃纤维过滤器（Whatman GF/B）抽滤，用缓冲液洗涤3次，将过滤液放入闪烁混合器中（ACSⅡ、amarsham社制）混合后，放置过夜，用液体闪烁计数器测定保持在过滤器上的放射能。非特异结合时，在1μm的（+）丁克吗存在下测定。从图中可以求出阻碍特异结合的50%药剂浓度。作为IC50。Ki由下式求出。
Figure 891067159_IMG283
试验药剂的Ki表示在表14中。
实验例        6（与血清素2受体的亲和性）
〔3H〕Ketanseline结合活性
本发明的化合物对于血清素2受体的亲和性，可根据从Wistar系雄性大白鼠脑配制的前头皮质分区置换Ketanseline的能力来加以评价。
大白鼠断头、摘出脑后，取出前头皮质。该前头皮质在40倍容量的50mM tris盐酸缓冲液（PH 7.6）中均质化，而后离心分离。颗粒在相同的100倍容量的缓冲液中再次均质化，用于结合试验上。结合试验用以下方法进行。即将前头皮质的原湿组织重量1mg/ml、100μl的试验药剂及1nm的〔3H〕Ketanseline，在50mM tris盐酸缓冲液（PH 7.6）中，在37℃下进行10分钟的恒温培育。终了后，反应液通过玻璃纤维过滤器（Whatman GF/B）抽滤，用缓冲液洗3次。
过滤器放入闪烁混合机中（ACSⅡ、AMARSHAM社制），混合后放置一夜，用液体闪烁器测量保持在过滤器上的放射能。非特异结合是在1μM的甲基麦角酸胺存在下进行测定，由图表求出阻碍50%特异结合的药剂浓度。由下式求出Ki。
试验药剂的Ki表示在表14中。
实验例        7（抗精神病作用）
使用5周令的ddy系雄性鼠，一群10只以上，用以下方法检查抗多巴胺作用（以下称抗DA）及抗血清素作用（以下称抗5-HT）。试验药剂的投入量均为1mg/ml，悬浮在0.5%的羧基甲基纤维素（CMC）/生理盐水中，使得投入容量为0.1ml/10g，从腹腔给入。
1.阿林吗啡对于攀登行动影响（抗DA作用）：
试验药剂向腹腔内投入30分钟后，由皮下给入阿林吗啡（3mg/kg），20分钟后，测定每个鼠的攀登行动时间。
2.喹哌嗪药对于head        twitch影响（抗5-HT作用）：
试验药剂向腹腔内投入30分钟后，向腹腔内给入喹哌嗪药（3mg/kg），在10分钟、20分钟及30分钟后的每个时间，每2分钟测定每个鼠的head        twitch的次数。
结果表示在表15及表16中。可以看出化合物1236有意示地抑制了鼠由于阿林吗啡诱导的攀登行动及由于喹哌嗪药诱导的head        twich行动，具有强的抗DA作用及抗5-HT作用。化合物1256也显示了具有很强的抗5-HT作用。
这些结果是与表14表示的实验例5及6的体外的结果相对应的。
表        15
老鼠由于阿朴吗啡诱导的攀登行动
药剂        投药量        老鼠        阿朴吗啡诱导的攀登行动        阻碍率
（mg/kg        i·P·）        只数        平均值±S·E（秒/2        （%）
分钟）
对照        -        20        72.9±8.5        -
1236 1 20 32.0±8.6＊＊56
对照：0.5%CMC/生食
＊＊：P＜0.01
表        16
老鼠由于喹哌嗪药诱导的head        twitch（头转动）
药剂        投药量        老鼠        喹哌嗪诱导的        阻碍率
（mg/kg        i·p·）        只数        head        tnitch        （%）
次数/2分钟
对照        -        10        6.7±0.8        -
1256 1 10 3.8±0.9＊43
1236 1 10 0.1±0.1＊＊＊99
对照：0.5%CMC/生食
＊＊：P＜0.05及＊＊＊：P＜0.001
本发明式（1）的化合物如实施例1D至2D、表4D、5D、表9D～12D所示，明显看出与对照的氯苯庚胺等相比具有同等以上的心脏电生理学活性、抗心律不齐活性。另外，本发明式（1）的化合物，如实验例5～7、表14～16所示明显地具有抗多巴胺作用、抗血清素作用等。另外，本发明式（1）的化合物的毒性如实验例3及表13所示，一般很弱。本发明式（1）的化合物活性一般很高、毒性又小，所以可以认为是有用的安全性高的药剂。
因此，本发明式（1）的化合物可以用于抗心律不齐、缺血性心疾病、心肌梗塞、狭心症、心功能不全等的治疗剂及予防剂。特别是过去属于Ⅰ级～Ⅳ级的抗心律不齐剂中，难于治疗的心律不齐，而本发明式（1）的化合物可以奏效。对于包括随着猝死的心室频拍或心室颤动的心室性心律不齐患者及有可能导致此病的患者是可以适用的，并且期待着它的效果。
此外，本发明式（1）的化合物也可期待着作为躁郁精神循环症、忧郁症、分裂症、幻想、痴呆、不安等的治疗剂、予防剂的效果。

Claims (8)

1、用下式(1)表示的胺类、其酸加成盐或季铵盐，
Figure 891067159_IMG2
其中，A和B一起是从下式(a～q)表示的基群中选出来的基，
-CO-CR5R6-O- ···(a)
-CO-CR7R8-CR9R10- ···(b)
-CR11=CR12-O- ···(c)
-CR13R14-CR15R16-O- ···(d)
-CH(OH)-CR17R18-O- ···(e)
-CH(OH)-CR19R20-CR21R22- ···(f)
-CR23R24-CR25=CR26-O- ···(g)
-O-CO-CR27=CR28- ···(h)
-O-CR32R33-O- ···(j)
···(k)
-CO-CR36R37-CR38R39-O- ···(l)
-O-CO-CR40R41-CR42R43- ···(m)
-CR44R45-CR46R47-CR48R49-O- ···(n)
···(o)
-CO-NR50-CO- ···(p)
及
-S-CO-O-                                                                ···(q)；
此外，A可以是低级链烯基、低级酰基、低级酰乙氧基及从a，a′-二低级烷基苄基群中选出来的基，而B是氢、低级酰氧基、低级烷氧基、或苯酰氧基；
R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、硝基或低级磺酰氨基；
R2是氢、羟基或低级烷基；
R3是氢、烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基低级烷氧基低级烷基、低级烷氧羰基低级烷基、低级酰基低级烷基、亚乙二氧基低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、苯基、苄基、
Figure 891067159_IMG5
R4是烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基低级烷基、羟基烷基、环烷基、苄基、苯乙基、环己氧基、2-二环[2.2.1]庚基金刚烷基、取代了的哌啶基或2-四氢呋喃甲基、或
R3和R4与它们结合的氮原子一起形成下式表示的4～8元环；
R5～R10、R13～R17、R20～R32及R34～R49相同或不同、是氢或低级烷基；
R11是氢、羟基、低级烷氧基、低级酰氧基或低级烷基；
R12是氢、低级烷基、低级酰基或苯酰基；
R28及R50相同或不同，是氢、苯基或低级烷基；
R33是氢、低级烷基或低级烷氧基；
R51～R53相同或不同，是低级烷基；
X及Y相同或不同，是低级亚烷基；
Z是亚甲基、亚氨基、氧原子或硫原子；
R05及R06是X、Y或Z上的取代基，而且相互独立地是氢、低级烷基、痉基低级烷基、低级烷氧基、环已基、羟基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基、低级烷基基亚磺酰氨基、二低纸烷基氨基甲酰基、低级烷基酸氨基、取代的芳基、取代的苯基、取代的苯甲酰基或取代的杂环芳基或
R05和R06到相结合，形成羰基(=O)、低级亚烷基、亚乙二氧基或-CONHCH2N(C6H5)-或者它们位于相邻的碳原子时，与该碳原子一起形成苯环；
n是1、2、3或4的数；而且
m是3或4(但量，复数的R34和35可以相同也可不同)
但是，
R3和R4它们与连接的碳原子一起形成上述的4～8元环时，A和B一起是上述(a)、(c)、(h)或(P)表示的基、或者
A是低级酰基，而B是低级烷氧基，或，A和B一起是上述(a)表示的基，而R3和R4它们与连接在氮原子一起形成的6元环时，将与-(CH3)n一连续的氮原子作为第1位起算时，在第4位上不得是低级烷基亚氨基、苯基亚氨基、2-吡啶基亚氨基、低级烷基亚甲基或苄基的6元环。
2、用下式（1）-1表示的胺类、其酸的加成盐及其季胺盐，
Figure 891067159_IMG7
其中，A、B、R1、R2及n的定义与上式（1）相同，而且，
R03是氢、烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基低级烷氧基低级烷基、低级烷氧羰基低级烷基、低级酰基低级烷基、亚乙二氧基低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、苯基、苄基、
Figure 891067159_IMG8
R04是烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基低级烷基、羟基烷基、环烷基、苄基、苯乙基、环己氧基、2-二环〔2·2·1〕庚基、金刚烷基、取代的哌啶基或2-四氢呋喃甲基;而且，
R51和R52及R53的定义与上式（1）相同。
3、用下式（1）-2表示的胺类，其酸的加成盐或其季铵盐，
Figure 891067159_IMG9
其中，A0及B0相互独立地，为上式（1）中的（a）基、（c）基、（h）基或（p）基的任何一个或，
A0是低级酰基，而B0是低级烷氧基;
R1、R2、n、R05、R06、X、Y及Z的定义与上式（1）相同，
但是，A0和B0一起为（a）基，而且，由N、X、Y及Z形成6元环时，将与
Figure 891067159_IMG10
CH2 n结合的氮原子作为第1位算起时，在第4位上不得是低级烷基亚氨基、苯基亚氨基、2-吡啶基亚氨基、低级烷基亚甲基或苄基的6元环。
4、含有权利要求1记载的化合物作为有效成分的抗心律不齐剂。
5、含有权利要求2记载的化合物作为有效成分的抗心律不齐剂。
6、含有权利要求3记载的化合物作为有效成分的抗心律不齐剂。
7、含有权利要求1记载的化合物作为有效成分的用于精神病的药剂。
8、含有权利要求3记载的化合物作为有效成分的用于精神病的药剂。
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