CN113816944B

CN113816944B - 抗丝状病毒化合物及其应用

Info

Publication number: CN113816944B
Application number: CN202010569502.1A
Authority: CN
Inventors: 柏川; 高银谊
Original assignee: Sun Yat Sen University
Current assignee: Sun Yat Sen University
Priority date: 2020-06-20
Filing date: 2020-06-20
Publication date: 2023-06-27
Anticipated expiration: 2040-06-20
Also published as: CN113816944A

Abstract

本发明提供式I的化合物、其药学上可接受盐、立体异构体或氘代物。本发明还提供式I的化合物在制备抗丝状病毒的药物中的应用

Description

抗丝状病毒化合物及其应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及抗丝状病毒的化合物、药物组合物及其应用。

背景技术

丝状病毒科(Filoviridae)是非分段的单链RNA病毒，其包含马尔堡病毒(Marburgvirus)(MARV)、埃博拉病毒(EBOV)和奎瓦病毒(Ceuvavirus)。迄今已鉴别了5种埃博拉病毒株，并且以其首次出现的地点命名：本迪布焦(BundibugyoMBEBOV)、象牙海岸(EBOV-CdI，也称为Tai森林病毒或TAFV)、雷斯顿Oteston)(EB0V-雷斯顿)、苏丹(SEBOV)和扎伊尔(ZEBOV)；扎伊尔、苏丹和本迪布焦病毒株通常参与人的发病和死亡。埃博拉-雷斯顿是不会在人中引起严重疾病的唯一已知的丝状病毒，但是它在猴子中可能是致命的。迄今已鉴别了几种马尔堡病毒株，其中穆索科(Musoke)病毒株具有最尚的致死率。

丝状病毒是极其毒性的，可容易地在人与人之间传播，并且是极其致命的，从而在人和非人灵长类动物中引起严重出血热。丝状病毒感染在人中具有23％至高达90％范围内的致死率。然而，尽管它们具有传播性和致死性，但是没有批准的疗法或预防性疫苗可供使用。虽然一些疫苗被批准用于当前的丝状病毒疫情治疗，但无论是从地域、经济等方面考虑，还是面对可能的大规模全球性疫情爆发，与疫苗类药物相比，小分子药物具有便宜、产量大、性质稳定、易于储存和运输等优点，能克服疫苗类药物生产周期长、活性不稳定等缺点。

因此，鉴于丝状病毒感染的传播性和致死性，临床仍然需要能够有效的抗丝状病毒的小分子药物。

发明内容

本发明一方面提供，具有式(I)的化合物、其药学上可接受盐、立体异构体或氘代物，

其中，

R₁为-NHR₅或-NR₅R₆，其中R₅和R₆共同形成哌啶基或取代的哌啶基、吡咯基或取代的吡咯基、四氢吡咯基或取代的四氢吡咯基、吗啉基或取代的吗啉基、氮杂环烷基或取代的氮杂环烷基；其中，R₅和R₆独立地选自氢；C₁-C₇烷基醇；芳基；C₁-C₃烷基芳基；单环或稠合的C₁-C₇杂芳基，其中杂原子独立地选自N、O和S；C₁-C₃烷基杂芳基；C₃-C₆环烷基；烷基C₃-C₆环烷基；炔基；烷基炔基；其中R₅或R₆任选地被一个或多个R₈取代；其中R₈选自酰胺基、硝基、羟基、卤素和C₁-C₃烷基；

R₂选自氢、羟基和-OR₇；R₇选自C₁-C₃烷基和苯基，其中R₇可任选地被一个或多个R₁₀取代；R₁₀选自卤素、硝基、氨基、羟基和四元至六元杂环基，其中杂原子独立地选自N、O和S；

R₃选自C₁-C₃烷基、环烷基、苯基；

R₄选自H、苯基、烷基苯基、萘基、烷基萘基和联苯基，其中R₄能够被一个或多个R₉取代；R₉选自C₁-C₅烷基、卤素、氨基、羟基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基氧基、卤代烷基、或羧酸烷基酯基。

在一些实施方式中，其中，R₁为NR₅R₆，其中R₅和R₆共同形成哌啶基或取代的哌啶基；

R₂为羟基；R₃为C₁-C₃烷基；R₄为苯基或烷基苯基，其中R₄能够被一个或多个R₉取代；R₉为C₁-C₃烷基、卤素、-OCF3和-CF3。在一些实施方式中，所述卤素选自F、Cl、Br和I，优选地为F、Cl和Br。

在一些实施方式中，其中R₁选自

在一些实施方式中，其中R₂选自

在一些实施方式中，其中R₃选自

在一些实施方式中，其中R₄选自

在一些实施方式中，所述的化合物其选自：

1-(3-((3-苄基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

3-苄基-7-(2-羟基-3-(丙-2-炔-1-基氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮，

3-苄基-7-(3-(((环丙基甲基)氨基)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮，

3-苄基-7-(2-羟基-3-(苯氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮，

3-苄基-7-(2-羟基-3-((2-羟基-5-硝基苯基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮，

3-苄基-7-(3-(((4-溴苯基)氨基)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮，

3-苄基-7-(3-(苄基氨基)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮，

3-苄基-7-(2-羟基-3-((3-羟丙基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮，

3-苄基-7-(2-羟基-3-((6-羟基己基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H色烯-2-酮，

3-苄基-7-(2-羟基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮，

3-苄基-7-(2-羟基-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮，

3-苄基-7-(2-羟基-3-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮，

3-苄基-7-(2-羟基-3-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮，

3-苄基-7-(2-羟基-3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-苯并吡咯-2-酮，

3-苄基-7-(2-羟基-3-(噻唑-2-基氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮，

7-(3-(((1H-1,2,3-三唑-1-基)氨基)-2-羟基丙氧基)-3-苄基-4-甲基-2H-色烯-2-酮，

7-(3-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基]-2-羟基丙氧基)-3-苄基-4-甲基-2H-色烯-2-酮，

3-苄基-7-(2-羟基-3-((6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮，

1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-(4-(叔丁基)苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-(3-氟苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-(4-氯苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-羧酰胺，

1-(3-((3-(4-溴苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-(4-氟-2-甲基苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-羧酰胺，

1-(3-((3-(2,4-二氟苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-(2-氯-4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-(2-溴-4-甲氧基苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺

1-(2-羟基-3-((4-甲基-3-(3-硝基苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)丙基哌啶-4-甲酰胺，

1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧代-3-(2-(三氟甲基)苄基)-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，

甲基4-((7-(3-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基)苯甲酸甲酯，

1-(2-羟基-3-((4-甲基-3-(萘-1-基甲基)-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)丙基哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-(4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-([[1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基]-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺

1-(3-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基]-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(2-羟基-3-((3-(((2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基]甲基]甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基]-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧代-3-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基]-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-((3'-氟-4'-甲酰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基]-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-(((4'-氰基-3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基]甲基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

(R)-1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，

(S)-1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-苄基-4-甲基-2-氧-2-氧-2H-色烯-7-基)氧基)-2-(2-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-苄基-4-甲基-2-氧-2-氧-2H-色烯-7-基)氧基)-2-(4-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-苄基-4-甲基-2-氧-2-氧-2H-色烯-7-基)氧基)-2-(4-甲氧基苯氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-苄基-4-甲基-2-氧-2-氧-2H-色烯-7-基)氧基)-2-(4-硝基苯氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(2-(4-(2-氨基噻唑-4-基)苯氧基)-3-((3-苄基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，

3-苄基-7-(2-甲氧基-3-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮

3-苄基-4-甲基-7-(3-(噻唑-2-基氨基)丙氧基)-2H-色烯-2-酮，

1-(3-((3-苄基-4-环丙基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((3-苄基-4-苯基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

1-(3-((4-环丙基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，

7-(2-羟基-3-(噻唑-2-基氨基)丙氧基)-4-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-色烯-2-酮，

7-(2-羟基-3-(((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-4-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-色烯-2-酮，

3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-7-(2-羟基-3-(噻唑-2-基氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮，

7-(2-羟基-3-(苯乙基氨基)丙氧基)-4-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-色烯-2-酮，

或其药学上可接受的盐。

本发明另一方面提供上述所述化合物中任一个在制备治疗抗丝状病毒药物中的应用。

在一些实施方式中，其中所述丝状病毒包括：埃博拉病毒或马尔堡病毒。

本发明再一方面提供药物组合物，其包含有效量的上述的化合物中任一个或其药学上可接受载体。

具体实施方式

在整个说明书和所附的权利要求书中，给定的化学式或名称应该涵盖所有的立体异构体和光学异构体及其外消旋体(如果存在这种异构体)。除非另有说明，否则所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式都在本发明的范围内。化合物中也可以存在关于C＝C双键、C＝N双键、环体系等的许多几何异构体，并且预想所有这些稳定的异构体都在本发明中。描述本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体，并且可以分离为异构体的混合物或单独的异构体。本发明的化合物可以光学活性或外消旋的形式进行分离。光学活性形式可以通过拆分外消旋形式或通过由光学活性起始物质合成来制备。用于制备本发明的化合物及本文制备的中间体的所有方法都认为是本发明的一部分。当制备对映体或非对映体产物时，它们可以通过常规方法例如通过色谱法或分步结晶法进行分离。取决于工艺条件，本发明的最终产物可以游离(中性)或盐的形式得到。这些最终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如果需要，可以将化合物的一种形式转化为另一种形式。游离碱或酸可转化为盐；盐可以转化为游离化合物或另一种盐；可以将本发明的异构化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明的化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构形式存在，其中氢原子换位至分子的其它部分，并且分子的原子之间的化学键因此进行重排。应该理解，所有互变异构形式，只要它们可能存在，都包括在本发明之内。

符号“R”和“S”表示一个或多个手性碳原子周围的取代基的构型。异构体描述符“R”和“S”如本文所述用于指示相对于核心分子的一种或多种原子构型，并且意在如文献中所定义地使用(IUPAC Recommendations 1996，Pure and Applied Chemistry，68:2193-2222(1996))。

术语“烷基”是指具有特定范围内的特定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。“C1-6烷基”具有1、2、3、4、5或6个碳原子。烷基基团可以被如本文所述的包括但不限于以下的一个或多个基团取代：任选被取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物基团(halide)、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基或硫醇。当在一个例子中使用“烷基”并且在另个例子中使用诸如“烷基醇”的特定术语时，并不意味着暗示术语“烷基”也不指代诸如“烷基醇”等的特定术语。

“炔基”意在包括具有一个或多个、优选1个至3个可在沿着链的任何稳定点出现的碳碳三键的直链或支链构型的烃链。例如，“C₂至C₆炔基”或“C_2-6炔基”(或亚炔基)意在包括C₂、C₃、C₄、C₅和C₆炔基基团；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。

术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基基团。“C₁至C₆烷氧基”或“C_1-6烷氧基”(或烷基氧基)意在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烷氧基基团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有通过硫桥连接的所示碳原子数的如上定义的烷基基团；例如甲基-S-和乙基-S-。

“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有通过氧桥连接的指定碳原子数的如上定义的卤代烷基基团。例如，“C₁至C₆卤代烷氧基”或“C_1-6卤代烷氧基”意在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆卤代烷氧基基团。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有通过硫桥连接的指定碳原子数的如上定义的卤代烷基基团；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。

“环烷基”是指具有特定范围内的特定碳原子数的环化烷基环。因此，例如，“C_3-6环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基中的每一种。环烷基包括单环、双环或多环环体系。“C₃至C₇环烷基”或“C_3-7环烷基”意在包括C₃、C₄、C₅、C₆和C₇环烷基基团。环烷基基团的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片基。支链环烷基基团例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。当环烷基是式I的化合物中的烷基上的取代基时，环烷基取代基可以键合于烷基中的任何可用碳。

“卤代”或“卤素”是指氯、氟、溴或碘；氯、氟和溴是优选的卤素，特别是氯和氟。“卤代烷基”意在包括具有指定碳原子数、取代有1个或多个卤素的支链和直链饱和脂族烃基这两者。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例也包括“氟烷基”，其意在包括具有指定碳原子数、取代有1个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基这两者。

“芳基”是指(i)苯基；(ii)9或10元双环稠合的碳环体系，其中至少一个环是芳族的；和(iii)11至14元三环稠合的碳环体系，其中至少一个环是芳族的。适合的芳基包括例如取代和未取代的苯基、和取代和未取代的萘基。

术语“苄基”是指其中一个氢原子由苯基替代的甲基，其中所述苯基基团可以任选地取代有1个至5个基团、优选1个至3个基团，OH、OCH₃、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NH₂、N(CH₃)H、N(CH₃)₂、CF₃、OCF₃、C(＝O)CH₃、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、CH3、CH₂CH₃、CO2H和CO₂CH₃。

“杂芳基”是指(i)含有1至4个独立地选自N、O和S中的杂原子的5或6元杂芳环，其中每个N任选为氧化物形式；和(ii)9或10元双环稠合环体系，其中，(ii)的稠环体系含有1至6个独立地选自N、O和S中的杂原子，其中稠合环体系中的每个环含有0个、1个或多于1个杂原子，至少一个环是芳族的，每个N任选为氧化物形式，并且非芳族环中的每个S任选为S(O)或S(O)2。杂芳基的一类包括未取代或取代的：(1)噻吩基、呋喃基、噻唑基和噁唑基；和(2)包含碳原子和1或2个N杂原子的6元杂芳基、例如嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。

本申请使用的术语“杂环”或“杂环基”意在表示稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或双环或7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环杂环，其为饱和、部分不饱和或完全不饱和的，并且包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子；并且包括其中上述杂环的任一个稠合至苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可以任选地氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可以是取代或未取代的(即，N或NR，其中R是H或另一个取代基，如果定义)。杂环可以在任何杂原子或碳原子上连接至其侧基，从而得到稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环可在碳或氮原子上是取代的。杂环中的氮可以任选地季铵化。当使用术语“杂环”时，其意在包括杂芳基。

杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁烷基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、亚吲哚基(indolenyl)、吲哚满基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚基、异吲哚满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啉基咟啶基(oxazolidinylperimidinyl)、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2,3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidonyl)、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基(2-pyrrolidonyl)、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。也包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。

5元至10元杂环的实例包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啉基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。

5元至6元杂环的实例包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啉基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。也包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。

如本文所指，术语“取代的”是指至少一个氢原子由非氢基团替代，条件是维持正常化合价并且该替代得到稳定的化合物。当取代基为酮基(即，＝O)时，则替代原子上的2个氢。酮基取代基不存在于芳族部分上。当据说环体系(例如，碳环或杂环)由羰基或双键取代时，意在羰基或双键是环的一部分(即，在环内)。本申请使用的环双键是在两个相邻的环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。

术语“药学可接受的盐”是指在生物学或其他方面不是不合需要的盐(例如，对其接受者不是有毒或有害的)。由于式I的化合物根据定义含有至少一个碱性基团，因此本公开包括对应的药学可接受的盐。当式I的化合物含有一个或多个酸性基团时，本公开还包括对应的药学可接受的盐。因此，根据本发明，可以使用例如但不限于碱金属盐、碱土金属盐或铵盐形式的含有酸性基团(例如-COOH)的式I的化合物。这样的盐的实例包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、或者与氨或有机胺、例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸形成的盐。含有一个或多个碱性基团、即可以质子化的基团的式I的化合物根据本发明可以以其与无机酸或有机酸的酸加成盐的形式使用，例如但不限于与演算、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸等形成的盐。如果式I的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则本公开除了所提及的盐形式外，还包括内盐或甜菜碱类(两性离子)。盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法、例如通过在溶剂或分散剂中与有机或无机的酸或碱组合、或通过从其他盐的阴离子交换或阳离子交换，从而从式I的化合物获得。本发明还包括由于低生理相容性而不直接适合用于药物、但可以用作例如化学反应或用于制备药学可接受的盐的中间体的式I的化合物的所有盐。

另外，式I化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂的任何化合物(即，式I化合物)是本发明范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中是众所周知的。

本发明意在包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般示例而非限制性的，氢的同位素包括氘和氚。氘的原子核中有一个质子和一个中子，其质量是普通氢的两倍。氘可以用符号“²H”或“D”表示。本文中本身或用于修饰化合物或基团的术语“氘代”，是指用氘原子替代与一个或多个碳连接的一个或多个氢原子。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。

同位素标记的本发明的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替其它方面采用的非标记试剂来制备。这种化合物具有多种潜在用途，例如，用作确定潜在药物化合物与靶蛋白或受体结合的能力的标准物和试剂，或用于在体内或体外对与生物受体结合的本发明化合物进行成像。

药物组合物、制剂和组合

本发明的化合物可以以片剂、胶囊剂(其中包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂等口服剂型给药。它们也可以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下、或肌肉内形式给药，所有使用剂型都为药学领域技术人员所熟知。它们可以单独给药，但其通常将与根据所选的给药途径和标准药物实践选择的药物载体一起给药。

术语“药物组合物”是指包含本发明化合物与至少一种另外药学上可接受的载体的组合的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域普遍接受的用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质，其包括，即，佐剂、赋形剂或媒介物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流量调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，其具体取决于给药方式的性质和剂型。药学上可接受的载体是根据许多因素在本领域普通技术人员的能力范围内配制的。这些包括但不限于：配制的活性剂的类型和性质；含有试剂的组合物待给药的患者；组合物的预期给药途径；和靶向治疗指征。药学上可接受的载体包括含水和非含水液体介质以及各种固体和半固体剂型。这种载体除活性剂外还可以包括许多不同的成分和添加剂，这种另外成分包括在制剂中是由于本领域技术人员熟知的多种原因，例如使活性剂、粘合剂稳定化，等等。对适宜的药学上可接受的载体和它们的选择涉及的因素因子的描述可得自各种容易获得的来源，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，18th Edition(1990)。

当然，本发明化合物的剂量方案将根据已知因素而变化，所述因素例如特定试剂的药效特性及其给药方式和给药途径；接受者的种类、年龄、性别、健康状况、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同期治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能以及所需效果。医生或兽医可以确定并且开出预防、抵抗、阻止疾病进展所需的有效量的药物。

作为一般指导，各活性成分的每日口服剂量当用于所示效果时，将为每天约0.001至约1000mg/kg体重、优选约0.01至约100mg/kg体重，最优选约0.1至约20mg/kg/天。在恒定速率输注期间，静脉内最优选的剂量范围将为约0.001至约10mg/kg/分钟。本发明的化合物可以单个每日剂量给药，或总的每日剂量可以分为每天两次、三次或四次的剂量给药。

本发明的化合物也可以通过肠胃外给药(例如，静脉内、动脉内、肌内或皮下)来给药。当静脉内或动脉内给药时，剂量可以连续或间断地给予。此外，可以开发用于肌内和皮下递送的制剂，以确保活性药物成分的逐渐释放。

本发明化合物可以通过局部使用合适的鼻内赋形剂以鼻内形式给药，或通过透皮途径使用透皮皮肤贴剂给药。当以透皮递送系统的形式给药时，在整个剂量方案中，剂量给药当然将是连续的而不是间断的。

化合物通常以与适宜的药物稀释剂、赋形剂或载体(本文中统称为药物载体)的混合物形式给药，所述适宜的药物稀释剂、赋形剂或载体根据预期的给药形式例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂进行适宜选择，并且与常规药物实践相一致。

例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药，可以将活性药物成分与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合，所述惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等；对于液体形式的口服给药，可以将口服药物组分与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等组合。此外，当需要或必要时，也可以将适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂并入混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

本发明的化合物可以单独给药或与一种或多种另外治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合治疗”是指将本发明的化合物和一种或多种另外治疗剂同时给药于正在治疗的哺乳动物。当组合给药时，各组分可以同时给药或在不同时间点以任何次序顺序给药。因此，各组分可以单独但在时间上足够紧密地给药，以提供所需的治疗效果。

本发明的化合物也可用作标准或参比合物，例如作为质量标准或对照，用于涉及丝状病毒抑制的测试或测定中。这种化合物可以提供于商业试剂盒中，例如用于涉及丝状病毒的药物研究。例如，本发明的化合物可以在测定中用作参比以将其已知活性与未知活性的化合物进行比较。这将确保实验人员能够正确进行测定并且为比较提供依据，特别是如果试验化合物是参比合物的衍生物时。在开发新的测定法或方案时，可以使用根据本发明的化合物测试其有效性。

本发明也包括制造制品。本申请使用的制造制品意在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制造制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中组合物包含：第一治疗剂，包含：本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)包装说明书，说明该药物组合物可用于治疗丝状病毒感染或其引起疾病(如前所定义)。在另一种实施方式中，包装说明书说明该药物组合物可以与第二种治疗剂组合使用(如前所定义)，以治疗丝状病毒感染或其引起疾病。制造制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内并且组分(c)位于第二容器内或第二容器外。位于第一和第二容器内意指相应容器将物品保持在其边界内。

第一容器是用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制造、储存、运输和/或单个/批量销售。第一容器意在覆盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造、容纳、储存或分配药品的任何其它容器。

第二容器是用于容纳第一容器以及任选的包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如，纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋(例如，纸袋或塑料袋)、小袋和麻袋。包装说明书可以通过胶带、胶水、订书钉或另一种附接方法物理地附接到第一容器的外部，或者它可以放置在第二容器内部而无需任何物理方式附接到第一容器。或者，包装说明书位于第二容器的外部。当位于第二容器的外部时，包装说明书优选通过胶带、胶水、订书钉或另一种附接方法进行物理地附接。或者，它可以邻近或接触第二容器的外部而无需物理地附接。

包装说明书是陈述与位于第一容器内的药物组合物有关的信息的标签、标记、标识等。陈述的信息通常由管理制造产品销售地区的监管机构(例如，中国食品药品监督管理局)确定。优选地，包装说明书特别陈述已经批准药物组合物的适应症。包装说明书可以由任何人可以在其中或在其上读取信息的材料制成。优选地，包装说明书是其上已经形成(例如，印刷或施加)所需信息的可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、背胶纸或塑料等)。

化合物1(CP19)：

1-(3-((3-苄基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-benzyl-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

合成路线图

试剂及反应条件:(a)乙酰乙酸乙酯,溴化苄,甲醇钠甲醇,RT→68℃,0.5h；(b)间二苯酚,PPA,65℃,4h,67％；(c)环氧氯丙烷,K₂CO₃,TBAB,80℃,回流2.3h,81％；(d)哌啶-4-甲酰胺与其他有机胺类,AcNMe₂,50℃,24h,85％.

合成方法：

a:取甲醇钠(270mg，5mmol，1eq)加入到50mL反应瓶中，加入2mL无水甲醇使之混悬充分后，逐滴加入乙酰乙酸乙酯(650mg，5mmol)，先于常温下搅拌反应10分钟后，后对反应混合物进行加热回流，待在反应液微沸回流时，于10分钟内滴加苄溴(940mg，5.5mmol，1.1eq)的1mL无水甲醇溶液，再加热回流至反应物几乎为中性。冷却至室温，过滤取滤液，减压旋蒸，真空抽干得到中间体1，无需进一步提纯，直接进行下一步反应。

b:取200mL茄型反应瓶，加入上一步得到的1，间二苯酚(551mg,5mmol，1eq)和多聚磷酸(PPA，2.5g)，65℃搅拌4小时后静置过夜。往反应瓶中加入20mL水,于常温下继续搅拌30分钟，析出大量固体，抽滤，滤饼依次用石油醚、水洗涤数次，再用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，合并有机相后用无水硫酸钠除水，减压浓缩得到粗品，硅胶柱提纯，16％乙酸乙酯-环己烷洗脱得到中间体2(892mg，67.23％)。

c:将上述中间体2(192mg，0.725mmol),碳酸钾(200mg，1.450mmol，2eq)，TBAB(30mg，0.093mmol，0.13eq)和环氧氯丙烷(0.8mL)加入到100mL茄型反应瓶中，80℃搅拌回流2.3小时后停止，放凉至室温，将反应混合物先用水洗再用饱和食盐水洗涤，合并有机相后用无水硫酸钠除水，减压旋蒸得到粗品，硅胶提纯，14％乙酸乙酯-环己烷洗脱得到中间体3(187mg，80.26％)。

d:取25mL茄型反应瓶，加入上述中间体3(90mg,0.279mmol)和哌啶-4-甲酰胺(179mg,1.395mmol,5eq)，1mL无水N,N-二甲基乙酰胺做溶剂使反应混合物全溶后于50℃加热搅拌24小时后放凉至室温，真空抽干溶剂后用无水甲醇溶液复溶，加入硅胶粉，4％甲醇-二氯甲烷洗脱得到最终产物CP19(108mg，85.80％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.71(d,J＝9.5Hz,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,3H),7.17(dd,J＝17.2,8.6Hz,4H),6.99–6.90(m,2H),4.11–4.01(m,1H),3.97–3.94(m,2H),3.93(s,2H),2.90(d,J＝11.2Hz,1H),2.84(d,J＝11.2Hz,1H),2.40(d,J＝6.6Hz,3H),2.33(dd,J＝12.6,5.8Hz,1H),2.08–1.86(m,4H),1.61(d,J＝2.4Hz,2H),1.57–1.46(m,2H).ESI-MS m/z:451.07[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ178.42(s),163.11(s),155.18(s),150.19(s),141.16(s),130.25(s),129.86(s),128.42(s),127.89(s),122.82(s),115.34(s),114.31(s),111.37(s),102.89(s),73.61(s),68.27(s),62.97(s),55.50(d,J＝9.7Hz),43.47(s),33.97(s),30.45(s),17.02(s).

化合物2-18：

合成方法同化合物1，用相应的有机胺代替步骤d中的哌啶-4-甲酰胺。

化合物2：

3-苄基-7-(2-羟基-3-(丙-2-炔-1-基氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮

(3-benzyl-7-(2-hydroxy-3-(prop-2-yn-1-ylamino)propoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one)

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.27–7.22(m,2H),7.20(d,J＝7.0Hz,2H),7.16(d,J＝7.1Hz,1H),6.98–6.92(m,2H),4.07(dd,J＝10.0,4.1Hz,1H),3.98–3.93(m,2H),3.93(s,2H),3.75(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.08(s,1H),3.04(t,J＝2.4Hz,1H),2.93(s,1H),2.77(s,1H),2.67–2.64(m,2H),2.62(s,1H),2.41(s,3H),1.97(s,1H),1.94(s,1H).ESI-MS m/z:377.16[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.02(s),155.17(s),150.22(s),141.15(s),130.26(s),129.85(s),128.43(s),127.90(s),122.84(s),115.36(s),114.36(s),102.86(s),84.66(s),75.63(s),74.85(s),73.20(s),70.17(s),69.75(s),67.05(s),52.74(s),48.37(s),39.46(s),33.96(s),31.62(s),17.02(s).

化合物3：

3-苄基-7-(3-(((环丙基甲基)-氨基)-2-羟基丙氧基)--4-甲基-2H-色烯-2-酮；

3-benzyl-7-(3-((cyclopropylmethyl)amino)-2-hydroxypropoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.28–7.14(m,6H),6.95(dd,J＝6.0,2.4Hz,2H),4.07(dd,J＝10.0,4.3Hz,1H),3.97(dd,J＝10.0,6.1Hz,1H),3.93(s,2H),3.90(d,J＝4.6Hz,1H),2.70(d,J＝4.9Hz,1H),2.65(d,J＝6.9Hz,1H),2.44(s,1H),2.41(s,3H),2.33(d,J＝12.6Hz,1H),0.39(ddd,J＝8.0,5.6,4.0Hz,2H),0.09(dt,J＝15.4,7.6Hz,2H).ESI-MS m/z:394.23[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.02(s),155.18(s),150.19(s),141.16(s),130.25(s),129.86(s),128.43(s),127.89(s),122.85(s),115.36(s),114.35(s),102.86(s),73.22(s),69.60(s),55.88(s),53.65(s),33.97(s),17.02(s),12.64(s),5.08(s).

化合物4：

3-苄基-7-(2-羟基-3-(苯氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮；

3-benzyl-7-(2-hydroxy-3-(phenylamino)propoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74–7.68(m,1H),7.26–7.14(m,5H),7.04(dd,J＝8.4,7.4Hz,2H),6.97(dd,J＝6.9,2.4Hz,2H),6.60(d,J＝7.7Hz,2H),6.50(t,J＝7.2Hz,1H),4.12(dd,J＝9.8,3.8Hz,1H),4.06–3.97(m,2H),3.93(s,2H),3.24–3.18(m,1H),3.13–3.04(m,1H),2.41(s,3H),1.40–1.18(m,2H).ESI-MS m/z:415.97[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.04(d,J＝8.2Hz),155.17(s),150.60(s),150.19(s),141.15(s),130.72(s),130.26(s),129.86(s),128.44(s),127.90(s),122.87(s),117.57(s),115.39(s),114.36(s),113.96(s),102.87(s),72.88(s),69.22(s),47.91(s),33.97(s),17.03(s).

化合物5：

3-苄基-7-(2-羟基-3-((2-羟基-5-硝基苯基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮；

3-benzyl-7-(2-hydroxy-3-((2-hydroxy-5-nitrophenyl)amino)propoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.71(d,J＝9.3Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.31(d,J＝2.7Hz,1H),7.27–7.22(m,2H),7.20(d,J＝7.1Hz,2H),7.16(t,J＝7.1Hz,1H),7.01–6.96(m,2H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),4.14–4.10(m,1H),4.09–4.05(m,2H),3.93(s,2H),3.15(d,J＝5.0Hz,3H),2.93(s,1H),2.77(s,1H),2.41(s,3H).ESI-MS m/z:475.64[M+H]^-.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.35–163.11(m),162.96(d,J＝20.6Hz),155.16(s),152.85(s),150.17(s),142.34(s),141.14(s),139.70(s),130.25(s),129.85(s),128.43(s),127.89(s),122.90(s),115.26(d,J＝38.6Hz),114.16(d,J＝31.8Hz),113.99–113.71(m),105.03(s),102.88(s),72.82(s),68.96(s),47.64(s),33.97(s),17.01(s).

化合物6：

3-苄基-7-(3-(((4-溴苯基)氨基)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮；

3-benzyl-7-(3-((4-bromophenyl)amino)-2-hydroxypropoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.73–7.69(m,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,2H),7.20(d,J＝7.1Hz,2H),7.18–7.15(m,3H),6.97(dd,J＝5.7,2.4Hz,2H),6.57(d,J＝8.9Hz,2H),4.09(dd,J＝10.0,4.1Hz,1H),4.03(dd,J＝10.0,5.9Hz,1H),3.97(dd,J＝10.3,5.2Hz,1H),3.93(s,2H),3.20(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H),3.07(dd,J＝12.5,6.4Hz,1H),2.41(s,3H).ESI-MS m/z:494.20[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.01(d,J＝12.6Hz),155.17(s),150.19(s),149.93(s),141.15(s),133.18(s),130.26(s),129.86(s),128.44(s),127.90(s),122.89(s),115.86(s),115.42(s),114.35(s),108.03(s),102.89(s),72.74(s),69.12(s),47.83(s),33.97(s),17.03(s).

化合物7：

3-苄基-7-(3-(苄基氨基)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮；

3-benzyl-7-(3-(benzylamino)-2-hydroxypropoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.34–7.17(m,10H),6.94(dd,J＝7.2,2.4Hz,2H),4.09(dd,J＝9.9,4.1Hz,1H),3.97(dd,J＝9.9,6.2Hz,2H),3.93(s,2H),3.71(s,2H),2.61(ddd,J＝18.3,11.9,5.8Hz,2H),2.41(s,3H),2.32(d,J＝14.1Hz,1H).ESI-MS m/z:430.24[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.06(s),155.18(s),150.20(s),142.62(s),141.17(s),130.25(s),130.08–129.47(m),127.89(s),122.83(s),115.33(s),114.37(s),102.84(s),73.24(s),69.89(s),54.89(s),53.40(s),33.97(s),17.02(s).

化合物8：

/>

3-苄基-7-(2-羟基-3-((3-羟丙基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮；

3-benzyl-7-(2-hydroxy-3-((3-hydroxypropyl)amino)propoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.71(s,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,3H),7.21(s,3H),7.17(d,J＝7.1Hz,2H),6.95(d,J＝2.5Hz,1H),4.07(dd,J＝9.6,3.8Hz,2H),4.00–3.96(m,2H),3.93(s,3H),3.45(t,J＝6.2Hz,4H),2.93(s,1H),2.81–2.77(m,1H),2.77(s,1H),2.69(dd,J＝9.2,4.7Hz,4H),2.40(s,3H),1.94(s,1H),1.60(d,J＝6.7Hz,2H),1.22(s,2H).ESI-MSm/z:397.90[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ162.99(d,J＝16.5Hz),155.16(s),150.19(s),141.15(s),130.26(s),129.86(s),128.44(s),127.90(s),122.89(s),115.41(s),114.34(s),102.88(s),72.99(s),68.88(s),60.91(s),53.38(s),48.27(s),33.97(s),33.30(s),17.03(s).

化合物9：

3-苄基-7-(2-羟基-3-((6-羟基己基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H色烯-2-酮；

3-benzyl-7-(2-hydroxy-3-((6-hydroxyhexyl)amino)propoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,2H),7.20(d,J＝7.0Hz,2H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),6.95(dd,J＝6.1,2.5Hz,2H),4.06(dd,J＝10.0,4.2Hz,1H),3.95(dd,J＝10.1,6.3Hz,1H),3.93(s,2H),3.88–3.82(m,1H),3.37(d,J＝6.5Hz,2H),2.64(d,J＝5.2Hz,1H),2.62(d,J＝5.0Hz,1H),2.57(s,1H),2.56(s,1H),2.40(d,J＝9.0Hz,3H),2.22(s,1H),1.39–1.36(m,5H),1.26–1.24(m,4H).ESI-MS m/z:439.98[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.07(s),155.18(s),150.20(s),141.16(s),130.25(s),129.85(s),128.41(s),127.89(s),122.82(s),115.32(s),114.34(s),102.84(s),73.28(s),69.80(s),62.49(d,J＝6.9Hz),54.12(s),51.30(s),34.68–33.89(m),31.47(s),28.58(s),27.34(s),27.10(s),17.02(s).

化合物10：

3-苄基-7-(2-羟基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮；

3-benzyl-7-(2-hydroxy-3-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)propoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.31–7.11(m,5H),6.96(d,J＝7.9Hz,2H),4.07(dd,J＝10.0,4.2Hz,1H),3.97(dd,J＝10.1,6.1Hz,2H),3.93(s,2H),3.85(d,J＝4.9Hz,1H),3.81–3.74(m,2H),3.27–3.17(m,2H),2.70(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),2.64–2.54(m,2H),2.40(d,J＝7.9Hz,3H),1.73(dd,J＝8.5,4.5Hz,2H),1.38(s,1H),1.21(dd,J＝18.3,11.5Hz,2H).ESI-MS m/z:424.21[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.05(s),155.18(s),150.18(s),141.16(s),130.25(s),129.85(s),128.41(s),127.89(s),122.83(s),115.33(s),114.36(s),102.84(s),73.24(s),70.08(s),67.64(s),55.23(s),50.58(s),35.06(s),33.97(s),17.02(s).

化合物11：

3-苄基-7-(2-羟基-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮；

3-benzyl-7-(2-hydroxy-3-((2-(pyridin-2-yl)ethyl)amino)propoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.71(t,J＝7.1Hz,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,2H),7.20(d,J＝7.0Hz,3H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,2H),4.09(dd,J＝10.0,4.2Hz,1H),3.98(dd,J＝9.9,6.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.81(d,J＝2.2Hz,2H),2.68(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),2.61(dd,J＝11.9,6.5Hz,1H),2.41(s,3H),1.38(s,1H).ESI-MS m/z:430.92[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.07(d,J＝5.4Hz),162.02(s),155.18(s),150.60(s),150.20(s),141.16(s),138.28(s),130.26(s),129.86(s),128.42(s),127.89(s),123.67(d,J＝7.3Hz),122.83(s),115.34(s),114.37(s),102.85(s),73.17(s),69.93(s),56.52(s),53.64(s),33.97(s),17.02(s).

化合物12：

3-苄基-7-(2-羟基-3-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮；

3-benzyl-7-(2-hydroxy-3-((2-(pyridin-3-yl)ethyl)amino)propoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.43(d,J＝1.8Hz,1H),8.37(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.73–7.68(m,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.28–7.26(m,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,2H),7.21(d,J＝7.0Hz,2H),7.16(t,J＝7.1Hz,1H),6.94(dd,J＝5.8,2.4Hz,2H),4.04(dd,J＝10.0,4.3Hz,1H),3.95(d,J＝6.2Hz,1H),3.93(s,2H),3.86(d,J＝5.2Hz,1H),2.76(d,J＝6.2Hz,1H),2.70(dd,J＝12.0,5.7Hz,3H),2.66(s,1H),2.63–2.57(m,1H),2.41(s,3H).ESI-MS m/z:444.83[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.06(d,J＝5.7Hz),155.18(s),151.70(s),150.19(s),148.96(s),141.17(s),137.86(d,J＝16.7Hz),130.26(s),129.86(s),128.41(s),127.89(s),125.13(s),122.84(s),115.34(s),114.33(s),102.84(s),73.22(s),69.86(s),53.86(s),52.49(s),34.76(s),33.97(s),17.02(s).

化合物13：

3-苄基-7-(2-羟基-3-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮；

3-benzyl-7-(2-hydroxy-3-((2-(pyridin-4-yl)ethyl)amino)propoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one(13)

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.45(d,J＝5.9Hz,1H),8.40(d,J＝5.9Hz,2H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),7.23(s,2H),7.22(d,J＝4.9Hz,3H),7.20(s,1H),7.16(t,J＝7.1Hz,1H),6.95(s,2H),6.93(d,J＝2.5Hz,1H),5.01(d,J＝4.9Hz,1H),4.05(d,J＝4.3Hz,1H),4.03(d,J＝4.3Hz,1H),3.95(d,J＝6.1Hz,1H),3.93(d,J＝4.6Hz,2H),3.86(d,J＝5.3Hz,1H),3.15(d,J＝5.2Hz,1H),2.78(d,J＝6.6Hz,2H),2.72(d,J＝6.9Hz,2H),2.69(s,1H),2.66(s,1H),2.60(dd,J＝11.9,6.6Hz,1H),2.41(s,3H).ESI-MS m/z:444.99[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ161.68(d,J＝7.9Hz),153.80(s),150.50–150.07(m),149.87(d,J＝21.1Hz),148.83(s),139.79(s),128.88(s),128.48(s),127.05(s),126.52(s),124.70(s),121.47(s),113.97(s),112.97(s),101.47(s),71.82(s),68.47(s),52.44(s),50.33(s),35.54(s),32.60(s),15.66(s).

化合物14：

3-苄基-7-(2-羟基-3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-苯并吡咯-2-酮；

3-benzyl-7-(2-hydroxy-3-((thiophen-2-ylmethyl)amino)propoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.29(s,1H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),7.22(s,1H),7.20(s,1H),7.17(s,1H),7.15(s,1H),6.96(d,J＝3.4Hz,2H),6.94(s,2H),4.09(dd,J＝9.8,3.9Hz,1H),3.98(t,J＝4.9Hz,2H),3.94(s,2H),3.92(s,2H),2.73–2.62(m,2H),2.42(s,3H).ESI-MS m/z:435.94[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.06(s),162.86(s),155.16(s),152.86(s),150.17(s),142.34(s),141.14(s),139.70(s),130.25(s),129.85(s),128.43(s),127.89(s),122.90(s),115.45(s),115.06(s),114.32(s),114.00(s),105.03(s),102.88(s),72.82(s),68.96(s),50.43(s),47.64(s),33.97(s),17.01(s).

化合物15：

3-苄基-7-(2-羟基-3-(噻唑-2-基氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮；

3-benzyl-7-(2-hydroxy-3-(thiazol-2-ylamino)propoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.72(d,J＝9.5Hz,1H),7.20(qd,J＝14.6,7.4Hz,6H),6.98–6.92(m,2H),6.73(d,J＝4.9Hz,1H),4.18–4.11(m,1H),3.99(dt,J＝14.3,5.1Hz,2H),3.93(s,2H),3.89(d,J＝4.2Hz,1H),3.86(s,1H),3.74(dd,J＝14.0,7.1Hz,1H),2.93(s,1H),2.77(s,1H),2.41(s,3H).ESI-MS m/z:423.13732[M+H]⁺,delta(ppm)<0.04.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ161.67(s),161.35(s),153.76(s),148.81(s),139.76(s),130.34(s),128.88(s),128.48(s),127.12(s),126.53(s),121.62(s),114.18(s),112.95(s),101.52(s),71.00(s),67.23(s),49.85(s),32.61(s),15.68(s).

化合物16：

7-(3-(((1H-1,2,3-三唑-1-基)氨基)-2-羟基丙氧基)-3-苄基-4-甲基-2H-色烯-2-酮；

7-(3-((1H-1,2,3-triazol-1-yl)amino)-2-hydroxypropoxy)-3-benzyl-4-methyl-2H-chromen-2-one

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.89(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,2H),7.20(d,J＝7.0Hz,2H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),6.99(t,J＝2.8Hz,2H),6.97(s,1H),5.92(s,2H),5.65(d,J＝4.4Hz,1H),4.08(s,1H),4.05(d,J＝4.2Hz,1H),4.02(d,J＝4.1Hz,1H),3.98(dd,J＝6.3,3.6Hz,1H),3.96–3.95(m,1H),3.93(s,2H),3.85(dd,J＝14.5,7.9Hz,1H),2.90(dd,J＝14.5,7.2Hz,1H),2.42(s,3H).ESI-MS m/z:407.12[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.05(s),162.66(s),155.14(s),150.18(s),142.56(s),141.12(s),130.26(s),129.85(s),128.49(s),127.90(s),123.02(s),115.60(s),114.35(s),102.92(s),72.11(s),68.88(s),50.42(s),47.46(s),33.97(s),17.02(s).

化合物17：

7-(3-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基]-2-羟基丙氧基)-3-苄基-4-甲基-2H-色烯-2-酮；

7-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)amino)-2-hydroxypropoxy)-3-benzyl-4-methyl-2H-chromen-2-one(17)

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝9.5Hz,1H),7.28–7.23(m,2H),7.21(d,J＝7.1Hz,2H),7.16(dd,J＝7.3,3.6Hz,2H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.90(t,J＝7.1Hz,1H),6.82(t,J＝7.2Hz,1H),6.23(s,2H),5.60(d,J＝5.3Hz,1H),4.17(d,J＝8.2Hz,1H),4.12(d,J＝4.2Hz,1H),4.08(dd,J＝10.0,3.9Hz,1H),4.06–4.00(m,2H),3.93(s,2H),2.42(s,3H).ESI-MS m/z:455.93[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.06(s),162.73(s),157.14(s),155.14(s),150.19(s),144.48(s),141.14(s),136.71(s),130.26(s),129.87(s),128.50(s),127.90(s),122.98(s),122.11(s),119.90(s),116.59(s),115.53(s),114.33(s),109.72(s),102.89(s),72.11(s),69.54(s),46.74(s),33.98(s),17.04(s).

化合物18：

3-苄基-7-(2-羟基-3-((6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮；

3-benzyl-7-(2-hydroxy-3-((6-methylbenzo[d]thiazol-2-yl)amino)propoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,2H),7.21–7.13(m,4H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.97–6.91(m,2H),6.90(d,J＝2.3Hz,1H),4.26–4.21(m,1H),4.07(dd,J＝10.5,3.9Hz,2H),4.02–3.99(m,1H),3.92(s,2H),2.40(s,3H),2.21(s,3H).ESI-MS m/z:487.15[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.05(s),162.79(s),161.76(s),155.11(s),150.19(s),141.14(s),140.52(s),132.16(s),130.25(s),129.85(s),128.40(d,J＝8.3Hz),127.90(s),123.97(s),123.62(s),122.92(s),115.45(s),114.29(s),111.69(s),111.36(s),102.81(s),72.59(s),68.49(s),47.82(s),33.97(s),22.21(s),17.03(s).

化合物19-34：合成方法同化合物1，用相应的取代苄溴衍生物代替步骤a中的苄溴。

化合物19：

1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(2-hydroxy-3-((4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)propyl)piperidine-4-carboxamide(19)

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.69(s,1H),6.20(d,J＝1.1Hz,1H),4.08(t,J＝6.4Hz,1H),4.02–3.93(m,2H),2.92(d,J＝11.1Hz,1H),2.86(d,J＝11.1Hz,1H),2.45–2.41(m,1H),2.40(d,J＝0.9Hz,3H),2.35(dd,J＝12.7,5.9Hz,1H),2.06–1.88(m,3H),1.68–1.59(m,2H),1.54(qd,J＝11.8,3.0Hz,2H).ESI-MS m/z:361.24[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.05(s),162.38(s),160.63(s),155.18(s),153.88(s),126.90(s),113.52(s),112.88(s),111.55(s),101.76(s),72.26(s),66.88(s),61.58(s),54.12(d,J＝14.4Hz),42.09(s),29.07(s),18.59(s).

化合物20:

1-(3-((3-(4-(叔丁基)苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-(4-(tert-butyl)benzyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carbox amide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.68(s,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,3H),7.23(t,J＝7.3Hz,3H),7.19(t,J＝6.9Hz,4H),7.14(t,J＝7.3Hz,3H),7.00(s,1H),6.69(s,1H),4.82(s,2H),4.08(s,1H),4.02(t,J＝3.7Hz,1H),4.00(d,J＝4.1Hz,1H),3.98(s,1H),3.96(d,J＝4.9Hz,3H),3.89(s,3H),2.85(d,J＝11.3Hz,1H),2.74(d,J＝11.0Hz,1H),2.44(s,1H),2.42(s,3H),2.39–2.34(m,1H),2.28(dd,J＝12.6,6.3Hz,1H),2.12(s,1H),2.05–1.96(m,2H),1.91(dt,J＝11.5,8.7Hz,3H),1.60(t,J＝11.9Hz,3H),1.51(dq,J＝11.8,8.1Hz,3H),1.24(s,12H),1.23(s,8H),1.21(s,2H),1.15(s,1H).ESI-MS m/z:653.43[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.10(s),161.80(s),159.40(s),152.61(s),149.30–148.43(m),148.43–148.17(m),138.08(s),136.70(s),128.59(s),128.15(d,J＝7.2Hz),126.97(d,J＝9.0Hz),125.60(s),125.30(s),121.55(s),113.36(s),99.81(s),71.81(s),66.89(s),61.45(s),54.07(d,J＝13.5Hz),42.13(s),35.17(s),34.48(d,J＝4.2Hz),32.08(s),31.61(s),29.05(s),15.66(s).

化合物21：

1-(3-((3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-(4-fluorobenzyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.71(d,J＝9.5Hz,1H),7.24(dd,J＝8.5,5.7Hz,2H),7.17(s,1H),7.07(t,J＝8.9Hz,2H),6.98–6.91(m,2H),6.67(s,1H),4.87(s,1H),4.06(t,J＝6.3Hz,1H),3.97–3.92(m,2H),3.90(s,2H),2.90(d,J＝11.2Hz,1H),2.84(d,J＝11.1Hz,1H),2.41(s,3H),2.39(d,J＝5.5Hz,1H),2.34(d,J＝5.7Hz,1H),2.31(d,J＝5.3Hz,1H),2.05–1.91(m,3H),1.61(d,J＝2.3Hz,2H),1.52(dd,J＝23.2,11.5Hz,2H).ESI-MS m/z:469.15[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.05(s),161.72(d,J＝11.7Hz),153.81(s),148.90(s),135.90(s),130.28(d,J＝7.9Hz),127.09(s),121.37(s),115.62(s),115.45(s),113.93(s),112.96(s),101.50(s),72.23(s),66.88(s),61.57(s),54.11(d,J＝12.2Hz),42.07(s),31.81(s),29.05(s),15.62(s).

化合物22：

1-(3-((3-(3-氟苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-(3-fluorobenzyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.75–7.67(m,1H),7.30(dd,J＝14.3,7.9Hz,1H),7.17(s,1H),7.07–6.93(m,5H),6.68(s,1H),4.08(q,J＝6.2Hz,1H),4.01(q,J＝7.1Hz,1H),3.98–3.93(m,4H),2.88(dd,J＝29.9,11.2Hz,2H),2.44–2.38(m,4H),2.36–2.31(m,1H),2.04–1.93(m,4H),1.89(s,1H),1.67–1.58(m,2H),1.53(dd,J＝23.3,11.6Hz,2H),1.38(s,1H),1.16(t,J＝7.1Hz,1H).ESI-MS m/z:469.06[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.06(s),163.66(s),162.19–161.59(m),153.86(s),149.27(s),142.76(d,J＝7.2Hz),130.72(d,J＝8.3Hz),127.14(s),124.56(s),120.80(s),115.15(s),113.92(s),113.35(d,J＝20.9Hz),113.26–113.25(m),112.96(s),101.51(s),72.24(s),66.88(s),61.57(s),54.11(d,J＝12.0Hz),42.08(s),32.36(s),29.06(s),26.80(s),15.65(s).

化合物23：

1-(3-((3-(4-氯苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-羧酰胺；

1-(3-((3-(4-chlorobenzyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide(23)

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.31(s,1H),7.29(s,1H),7.27–7.25(m,1H),7.24(s,1H),7.22(s,1H),7.20(s,1H),6.99(s,1H),6.97(s,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.70(s,1H),6.18(s,1H),4.07(d,J＝6.6Hz,1H),3.96(d,J＝7.4Hz,2H),3.91(s,2H),3.15(s,1H),2.91(dd,J＝22.3,6.0Hz,2H),2.40(s,3H),2.37(s,1H),2.05(d,J＝15.4Hz,3H),1.62(s,2H),1.59–1.48(m,2H),1.21(s,1H),0.89–0.79(m,1H).ESI-MS m/z:485.40[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ176.96(s),161.73(d,J＝14.0Hz),153.84(s),149.13(s),138.86(s),131.13(s),130.39(s),128.79(s),127.14(s),121.05(s),113.94(s),112.99(s),101.53(s),72.17(s),66.70(s),61.40(s),53.99(s),49.06(s),41.86(s),31.99(s),28.85(s),15.66(s).

化合物24：

1-(3-((3-(4-溴苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-(4-bromobenzyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.71(d,J＝9.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.17(d,J＝7.7Hz,3H),6.96(d,J＝6.4Hz,2H),6.68(s,1H),4.07(d,J＝6.3Hz,1H),3.95(d,J＝6.3Hz,2H),3.89(s,2H),2.91(d,J＝8.8Hz,1H),2.85(d,J＝8.1Hz,1H),2.40(s,3H),2.35(s,1H),2.00(d,J＝11.4Hz,2H),1.61(s,2H),1.53(d,J＝11.8Hz,2H),1.21(s,1H).ESI-MSm/z:530.94[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ176.77(s),161.67(d,J＝8.0Hz),153.82(s),149.13(s),139.27(s),131.70(s),130.77(s),127.13(s),121.00(s),119.55(s),113.96(s),112.99(s),101.53(s),72.05(s),66.40(s),61.08(s),53.80(s),41.52(s),32.05(s),29.48(s),28.49(s),15.65(s).

化合物25：

1-(3-((3-(4-氟-2-甲基苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-羧酰胺；

1-(3-((3-(4-fluoro-2-methylbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.75(d,J＝9.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.16(dd,J＝15.1,6.9Hz,1H),7.06(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),6.99(dd,J＝6.9,2.4Hz,2H),6.84(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.81–6.77(m,1H),6.73(s,1H),6.54–6.49(m,1H),4.93(s,1H),4.10(d,J＝6.5Hz,1H),3.97(dd,J＝12.2,5.5Hz,2H),3.81(s,2H),2.94(d,J＝10.7Hz,1H),2.87(d,J＝10.7Hz,1H),2.45(d,J＝5.7Hz,1H),2.42(d,J＝4.6Hz,1H),2.38(s,3H),2.34(s,3H),2.31(d,J＝4.8Hz,1H),2.08–1.93(m,3H),1.63(s,2H),1.55(dd,J＝23.3,11.6Hz,2H),1.23(s,1H).ESI-MS m/z:483.63[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ176.94(s),163.83(s),161.37(s),153.89(s),146.67(s),131.30(d,J＝6.1Hz),127.17(s),122.48(d,J＝12.5Hz),118.64(s),113.89(s),113.00(s),111.85(s),111.75(d,J＝21.0Hz),104.10(s),101.53(s),72.20(s),66.76(s),61.45(s),54.02(s),41.95(s),29.47(s),28.93(s),25.64(s),15.53(s).

化合物26：

1-(3-((3-(2,4-二氟苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-(2,4-difluorobenzyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝9.5Hz,1H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.18(s,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(s,2H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.68(s,1H),4.07(d,J＝6.5Hz,1H),3.96(d,J＝6.2Hz,2H),3.89(s,2H),2.89(d,J＝23.7Hz,2H),2.40(s,3H),2.35(s,1H),2.01(d,J＝9.4Hz,2H),1.62(s,2H),1.53(d,J＝11.0Hz,2H),1.22(s,2H).ESI-MS m/z:487.02[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ176.97(s),161.83(s),161.37(s),153.89(s),149.60(s),131.30(d,J＝6.1Hz),127.17(s),122.48(d,J＝12.5Hz),119.65(s),113.89(s),113.00(s),111.85(s),111.75(d,J＝21.0Hz),104.10(s),101.53(s),72.20(s),66.76(s),61.45(s),54.02(s),41.95(s),29.47(s),28.93(s),25.54(s),15.51(s).

化合物27：

1-(3-((3-(2-氯-4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.76–7.71(m,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.07–7.03(m,2H),7.00–6.96(m,2H),6.70(s,1H),4.08(d,J＝6.8Hz,1H),3.96(d,J＝7.7Hz,2H),3.93(s,2H),3.15(s,2H),2.87(dd,J＝31.6,11.1Hz,2H),2.43–2.37(m,1H),2.33(s,3H),2.06–1.89(m,4H),1.61(s,2H),1.52(dt,J＝11.9,8.9Hz,2H).ESI-MS m/z:503.55[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.09(s),161.71(d,J＝62.2Hz),159.94(s),154.04(s),150.36(s),133.98(d,J＝10.4Hz),133.00(s),130.46(s),127.20(s),119.37(s),116.84(s),114.90(s),113.87(s),113.04(s),101.56(s),72.27(s),66.88(s),61.59(s),54.14(d,J＝17.1Hz),49.06(s),42.09(s),29.91(s),29.08(s),15.66(s).

化合物28：

1-(3-((3-(2-溴-4-甲氧基苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-(2-bromo-4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝9.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(s,1H),6.99(s,1H),6.98–6.94(m,1H),6.80–6.73(m,1H),6.70(s,1H),6.51–6.47(m,1H),6.43(d,J＝2.9Hz,1H),4.91(s,1H),4.08(d,J＝6.6Hz,1H),3.96(d,J＝6.8Hz,2H),3.89(s,2H),3.68(s,1H),3.61(s,3H),3.15(d,J＝4.8Hz,1H),2.91(d,J＝10.8Hz,1H),2.85(d,J＝10.9Hz,1H),2.41(d,J＝10.1Hz,2H),2.34(d,J＝2.2Hz,1H),2.31(s,3H),2.06–1.91(m,4H),1.61(s,2H),1.53(t,J＝12.0Hz,2H),1.23(dd,J＝15.0,10.3Hz,1H),0.89–0.77(m,1H).ESI-MS m/z:561.38[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.08(s),161.95(s),161.54(s),159.30(s),154.05(s),150.40(s),139.35(s),133.67(s),127.20(s),119.48(s),115.44(s),114.72(s),113.84(s),113.37(s),113.02(s),101.59(s),72.26(s),66.87(s),61.59(s),55.72(s),54.13(d,J＝14.1Hz),42.09(s),33.36(s),29.06(s),15.72(s).

化合物29：

1-(2-羟基-3-((4-甲基-3-(3-硝基苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)丙基哌啶-4-甲酰胺；

1-(2-hydroxy-3-((4-methyl-3-(3-nitrobenzyl)-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)propyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.06(dd,J＝18.6,9.0Hz,2H),7.74(t,J＝9.9Hz,1H),7.69(dd,J＝17.5,8.4Hz,1H),7.60–7.51(m,1H),7.20(s,1H),7.02–6.93(m,2H),6.71(s,1H),4.14–4.02(m,3H),3.97(s,2H),2.91(d,J＝27.7Hz,2H),2.47(s,3H),2.39(d,J＝9.4Hz,1H),2.02(s,3H),1.63(s,2H),1.55(s,2H),1.20(d,J＝9.6Hz,1H).ESI-MS m/z:596.20[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ176.96(s),161.90(s),161.68(s),153.90(s),149.68(s),148.30(s),142.19(s),135.35(s),130.37(s),127.25(s),123.13(s),121.69(s),120.40(s),113.86(s),113.05(s),101.55(s),72.20(s),66.74(s),61.43(s),54.01(s),41.92(s),32.29(s),28.91(s),15.72(s).

化合物30：

1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(2-hydroxy-3-((4-methyl-2-oxo-3-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-2H-chromen-7-yl)oxy)propyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.78–7.69(m,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(s,1H),6.98(s,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),4.07(d,J＝6.6Hz,1H),4.03(s,2H),3.99–3.92(m,2H),2.91(d,J＝11.0Hz,1H),2.85(d,J＝10.9Hz,1H),2.42(s,3H),2.40–2.37(m,1H),2.37–2.29(m,1H),2.06–1.92(m,3H),1.61(d,J＝2.4Hz,2H),1.52(dd,J＝23.6,11.7Hz,2H).ESI-MS m/z:519.10[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.03(s),161.90(s),161.76(d,J＝29.5Hz),153.89(s),149.47(s),144.81(s),129.30(s),127.44(s),127.18(s),125.71(d,J＝3.2Hz),123.75(s),120.58(s),113.87(s),113.01(s),101.53(s),72.26(s),66.89(s),61.58(s),54.13(d,J＝13.8Hz),42.09(s),32.54(s),29.07(s),15.70(s).

化合物31：

1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧代-3-(2-(三氟甲基)苄基)-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(2-hydroxy-3-((4-methyl-2-oxo-3-(2-(trifluoromethyl)benzyl)-2H-chromen-7-yl)oxy)propyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.76(t,J＝7.4Hz,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(dd,J＝4.7,2.4Hz,1H),7.00(d,J＝2.5Hz,1H),6.73(s,1H),4.93(s,1H),4.12(s,1H),4.10(s,2H),4.02–3.94(m,2H),3.35(s,2H),2.93(d,J＝11.0Hz,1H),2.87(d,J＝11.1Hz,1H),2.44(d,J＝6.1Hz,1H),2.42(d,J＝5.5Hz,1H),2.37(d,J＝5.8Hz,1H),2.32(s,3H),2.04(ddd,J＝15.5,7.6,3.8Hz,1H),2.01–1.94(m,2H),1.63(d,J＝2.3Hz,2H),1.60–1.49(m,2H).ESI-MS m/z:519.43[M+H]⁺.

化合物32：

1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(2-hydroxy-3-((4-methyl-2-oxo-3-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)-2H-chromen-7-yl)oxy)propyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.72(d,J＝9.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.17(s,1H),6.97(d,J＝2.5Hz,1H),6.95(s,1H),6.67(s,1H),4.06(t,J＝6.4Hz,1H),3.97(s,1H),3.95(s,2H),3.94(s,1H),2.90(d,J＝11.3Hz,1H),2.84(d,J＝11.1Hz,1H),2.42(s,3H),2.39(d,J＝5.3Hz,1H),2.34(d,J＝5.8Hz,1H),2.31(d,J＝5.5Hz,1H),2.06–1.87(m,3H),1.66–1.58(m,2H),1.53(t,J＝11.7Hz,2H).ESI-MS m/z:535.2052[M+H]⁺,Delta<0.5ppm.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.05(s),162.11–161.90(m),161.73(d,J＝22.5Hz),153.85(s),149.19(s),147.13(s),139.33(s),130.28(s),127.15(s),121.48(s),120.97(s),113.90(s),112.98(s),101.51(s),72.24(s),66.89(s),61.58(s),54.12(d,J＝13.3Hz),42.09(s),40.48(t,J＝10.5Hz),31.99(s),29.07(s),15.66(s).

化合物33：

甲基4-((7-(3-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基)苯甲酸甲酯；

Methyl-4-((7-(3-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-2-hydroxypropoxy)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)methyl)benzoate

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(s,1H),7.01–6.96(m,2H),4.10(d,J＝6.7Hz,1H),4.03(s,2H),4.00–3.93(m,2H),3.83(s,3H),2.89(dd,J＝22.7,11.2Hz,2H),2.43(s,3H),2.40(s,1H),2.37(d,J＝5.8Hz,1H),2.33(s,1H),2.07–1.95(m,3H),1.64(d,J＝12.9Hz,2H),1.59–1.48(m,2H).ESI-MS m/z:509.30[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.06(s),162.38(s),160.62(s),155.18(s),153.87(s),126.90(s),113.52(s),112.88(s),111.55(s),101.76(s),72.26(s),66.89(s),61.58(s),54.12(d,J＝14.5Hz),42.10(s),29.07(s),18.59(s).

化合物34：

1-(2-羟基-3-((4-甲基-3-(萘-1-基甲基)-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)丙基哌啶-4-甲酰胺；

1-(2-hydroxy-3-((4-methyl-3-(naphthalen-1-ylmethyl)-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)propyl)piperidine-4-carboxamide(34)

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(d,J＝4.9Hz,1H),8.21(s,1H),7.95(t,J＝7.3Hz,1H),7.93–7.92(m,1H),7.82–7.77(m,2H),7.76(s,1H),7.70–7.67(m,1H),7.65–7.61(m,1H),7.61–7.59(m,1H),7.59(t,J＝2.2Hz,1H),7.58–7.56(m,1H),7.55–7.53(m,1H),7.52(s,1H),7.44–7.39(m,1H),7.38–7.34(m,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(s,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(dd,J＝5.9,2.4Hz,1H),7.01(d,J＝2.3Hz,1H),6.99(d,J＝3.7Hz,1H),6.98(d,J＝2.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.71(s,1H),6.55–6.49(m,1H),5.54(dd,J＝10.9,5.0Hz,1H),4.93(s,1H),4.83(s,1H),4.39(s,2H),4.12(t,J＝6.7Hz,1H),4.02(dd,J＝11.7,5.7Hz,3H),2.92(dd,J＝29.2,10.2Hz,3H),2.35(s,3H),2.18(s,1H),2.04(dd,J＝11.5,4.0Hz,4H),1.65(s,2H),1.59–1.53(m,3H).ESI-MS m/z:501.30[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.03(s),162.24–161.99(m),161.79(d,J＝20.7Hz),154.05(s),150.25(s),134.88(s),133.87(s),132.05(s),129.04(s),127.07(s),126.67(s),126.19(d,J＝23.1Hz),123.87(d,J＝8.9Hz),120.26(s),114.04(s),113.01(s),101.71(d,J＝19.2Hz),72.27(s),66.88(s),61.55(s),54.08(s),42.05(s),29.54(s),29.03(s),15.66(s).

化合物35

1-(3-((3-(4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-(4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)benzyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide(35)

合成方法如下：

a)取50mL反应瓶，加入化合物24(110mg,0.208mmol)与3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯(70mg,0.312mmol)，随后加入1,4-二氧六环4mL和饱和的碳酸氢钠溶液0.7mL。用氩气或氮气排除掉溶液中的氧气后加入Pd(PPh₃)₄(12mg,0.0104mmol)。95℃搅拌加热17小时后停止，放凉至室温，过滤，取滤液，水洗后用饱和食盐水洗，合并有机相，无水硫酸钠除水后浓缩得粗品，硅胶提纯，5％甲醇-二氯甲烷洗脱得到最终产物化合物35(82mg，72.56％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.76–7.67(m,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(dd,J＝20.6,8.2Hz,3H),7.17(d,J＝8.2Hz,4H),6.98–6.94(m,3H),4.07(d,J＝6.4Hz,2H),3.99–3.93(m,5H),3.89(s,2H),2.90(d,J＝11.1Hz,2H),2.84(d,J＝11.2Hz,2H),2.40(s,4H),2.35(s,3H),2.31(d,J＝5.6Hz,1H),2.18(s,2H),1.99(ddd,J＝28.7,15.9,8.2Hz,5H),1.61(s,3H),1.53(t,J＝11.7Hz,3H).ESI-MS m/z:546.10[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.05(s),165.35(s),161.81(s),158.57(s),153.82(s),149.66–149.19(m),149.04(d,J＝20.9Hz),139.56–139.33(m),139.17(d,J＝27.9Hz),131.69(s),130.77(s),129.35(s),128.97(s),128.09(s),127.10(s),121.26(s),121.09(d,J＝34.8Hz),119.55(s),116.12(s),113.92(d,J＝5.8Hz),112.97(s),101.51(s),72.24(s),66.90(s),61.60(s),54.13(d,J＝13.3Hz),42.10(s),32.21(d,J＝39.3Hz),32.01–31.59(m),29.08(s),15.64(s),11.77(s),10.95(s).

化合物36-43:合成方法同化合物35，用相应的取代苯硼酸或苯硼酸酯代替上述步骤中的3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯。

化合物36：

1-(3-((3-([[1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.74–7.70(m,1H),7.59(d,J＝7.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(t,J＝7.7Hz,2H),7.31(dd,J＝12.0,7.8Hz,3H),7.17(s,1H),6.97(dd,J＝4.6,2.3Hz,2H),4.07(t,J＝6.2Hz,1H),3.97(s,2H),3.96(d,J＝6.9Hz,2H),2.88(dd,J＝29.8,10.3Hz,2H),2.45(s,3H),2.41(s,1H),2.35(s,1H),2.06–1.92(m,3H),1.61(s,2H),1.54(t,J＝12.0Hz,2H).ESI-MS m/z:527.37[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.02(s),161.74(s),153.82(s),148.89(s),140.43(s),139.08(s),138.51(s),129.37(s),129.21(d,J＝33.1Hz),127.68(s),127.42–126.77(m),121.38(s),113.98(s),112.96(s),101.52(s),72.22(s),66.84(s),61.53(s),54.08(d,J＝8.7Hz),42.03(s),32.27(s),29.01(s),15.70(s).

化合物37：

1-(3-((3-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-((4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.74–7.70(m,1H),7.66–7.61(m,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(t,J＝8.9Hz,2H),7.17(s,1H),6.97(td,J＝4.8,2.5Hz,2H),4.07(q,J＝6.0Hz,1H),3.96(d,J＝7.9Hz,4H),2.88(dd,J＝29.8,10.1Hz,2H),2.44(s,3H),2.39(d,J＝14.0Hz,1H),2.35(s,1H),2.01(dd,J＝13.5,9.9Hz,3H),1.61(s,2H),1.53(dd,J＝24.0,12.0Hz,2H).ESI-MS m/z:545.10[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.02(s),163.16(s),161.74(s),161.22(s),153.82(s),148.90(s),139.07(s),137.47(s),136.91(s),129.10(s),128.90(d,J＝8.0Hz),127.17(s),121.35(s),116.23(s),116.11(d,J＝21.3Hz),113.97(s),112.96(s),101.52(s),72.21(s),66.83(s),61.53(s),54.08(d,J＝9.0Hz),42.02(s),32.25(s),29.00(s),15.69(s).

化合物38：

1-(3-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-((4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.76–7.70(m,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(s,1H),6.98(dd,J＝5.8,2.4Hz,2H),6.70(s,1H),4.09(d,J＝6.4Hz,1H),3.98(s,3H),3.97(s,1H),2.93(d,J＝11.2Hz,1H),2.87(d,J＝11.1Hz,1H),2.46(s,3H),2.43(d,J＝5.0Hz,1H),2.37(d,J＝5.6Hz,1H),2.35(d,J＝5.6Hz,1H),2.09–1.94(m,3H),1.64(d,J＝12.8Hz,2H),1.55(td,J＝12.0,2.9Hz,2H),1.23(s,1H).ESI-MS m/z:561.10[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.02(s),161.74(d,J＝4.6Hz),153.82(s),148.94(s),139.53(s),139.22(s),137.13(s),132.55(s),129.23(d,J＝15.4Hz),128.70(s),127.13(d,J＝9.5Hz),121.29(s),113.96(s),112.96(s),101.52(s),72.22(s),66.84(s),61.54(s),54.09(d,J＝9.9Hz),42.04(s),32.28(s),29.02(s),15.70(s).

化合物39：

1-(2-羟基-3-((3-(((2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基]甲基]甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(2-hydroxy-3-((3-((2'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)propyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.76–7.69(m,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.28(d,J＝1.7Hz,1H),7.25–7.20(m,3H),7.17(s,1H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.98(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(d,J＝2.3Hz,2H),4.07(t,J＝6.3Hz,1H),3.96(t,J＝6.3Hz,4H),3.72(s,3H),2.91(d,J＝11.2Hz,1H),2.85(d,J＝10.9Hz,1H),2.46(s,3H),2.40(s,1H),2.34(s,1H),1.99(ddd,J＝22.5,15.5,8.5Hz,3H),1.61(s,2H),1.53(dd,J＝23.7,11.8Hz,2H).ESI-MS m/z:557.10[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.04(s),161.73(s),156.53(s),153.81(s),148.82(s),138.30(s),136.43(s),130.71(s),129.76(s),129.15(s),128.12(s),127.10(s),121.18(s),112.11(s),101.52(s),72.23(s),66.87(s),61.57(s),55.85(s),54.11(d,J＝10.3Hz),42.07(s),32.35(s),29.05(s),15.73(s).

化合物40：

1-(3-((3-((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-((2'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(d,J＝1.2Hz,1H),7.76–7.72(m,2H),7.59–7.52(m,3H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(s,1H),6.98(dd,J＝5.7,2.4Hz,2H),6.68(s,1H),4.87(s,1H),4.08(d,J＝6.6Hz,1H),4.02(s,2H),3.96(d,J＝7.0Hz,2H),2.91(d,J＝11.0Hz,1H),2.85(d,J＝10.4Hz,1H),2.47(s,3H),2.39(d,J＝6.2Hz,1H),2.34(d,J＝1.7Hz,1H),2.03–1.93(m,4H),1.61(s,2H),1.53(d,J＝11.9Hz,2H).ESI-MS m/z:552.26[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.04(s),161.75(d,J＝10.3Hz),153.86(s),149.12(s),144.78(s),140.53(s),136.10(s),134.31(s),133.98(s),130.51(s),129.24(s),128.86(s),128.51(s),127.15(s),121.09(s),119.09(s),113.96(s),112.98(s),110.48(s),101.53(s),72.25(s),66.87(s),61.58(s),54.11(d,J＝11.0Hz),42.08(s),32.41(s),29.05(s),15.76(s).

化合物41：

1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧代-3-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(2-hydroxy-3-((4-methyl-2-oxo-3-((4'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-2H-chromen-7-yl)oxy)propyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.74–7.70(m,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(s,1H),6.97(dd,J＝4.6,2.3Hz,2H),4.07(d,J＝6.3Hz,1H),3.99(s,2H),3.96(d,J＝6.4Hz,2H),2.89(d,J＝20.6Hz,2H),2.45(s,3H),2.35(d,J＝1.8Hz,1H),2.09–1.85(m,3H),1.62(s,2H),1.53(d,J＝12.0Hz,2H).ESI-MS m/z:557.10[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ176.99(s),161.75(s),153.83(s),149.03(s),144.41(s),140.29(s),136.89(s),129.27(s),127.65(d,J＝16.7Hz),127.12(s),126.21(s),121.22(s),113.97(s),112.98(s),101.53(s),72.18(s),66.76(s),61.44(s),54.02(s),32.32(s),28.91(s),15.72(s).

化合物42：

1-(3-((3-((3'-氟-4'-甲酰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-((3'-fluoro-4'-formyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.23(s,1H),7.89(t,J＝7.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝6.7Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(s,1H),7.01–6.95(m,2H),6.71(s,1H),4.12–4.06(m,1H),4.01(s,2H),3.98(d,J＝6.3Hz,2H),2.96(d,J＝10.7Hz,1H),2.90(d,J＝10.7Hz,1H),2.46(s,3H),2.42(d,J＝8.2Hz,1H),2.11–2.00(m,3H),1.91(s,1H),1.64(s,2H),1.61–1.51(m,2H),1.34(s,1H),1.23(s,1H),0.85(t,J＝6.7Hz,1H),0.07(s,1H),0.03–-0.14(m,1H).ESI-MS m/z:573.10[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ187.89(s),176.95(s),165.25(s),163.21(s),161.72(s),153.83(s),149.10(s),141.24(s),135.77(s),130.41(s),129.33(s),127.75(s),127.13(s),123.37(s),122.75(s),121.12(s),114.68(d,J＝21.4Hz),114.59–114.40(m),113.96(s),112.99(s),101.53(s),72.17(s),66.71(s),61.39(s),53.99(s),41.86(s),32.37(s),28.85(s),15.72(s).

化合物43：

1-(3-((3-(((4'-氰基-3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基]甲基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-((4'-cyano-3'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.00–7.94(m,1H),7.84(dd,J＝11.1,1.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.73(s,1H),7.72–7.69(m,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(s,1H),7.01–6.95(m,2H),6.72(s,1H),4.09(d,J＝6.6Hz,1H),4.01(s,2H),4.00–3.92(m,2H),2.96(s,1H),2.90(s,1H),2.46(s,3H),2.42(d,J＝3.1Hz,1H),2.39(d,J＝19.7Hz,1H),2.06(s,3H),1.91(s,1H),1.65(s,2H),1.57(d,J＝11.5Hz,2H),1.22(s,1H).ESI-MS m/z:570.10[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ176.93(s),164.40(s),162.37(s),161.73(d,J＝6.4Hz),153.83(s),149.11(s),148.03(s),141.45(s),135.33(s),134.70(s),129.35(s),127.81(s),127.13(s),123.82(s),121.08(s),114.64(s),113.96(s),112.99(s),101.53(s),98.82(d,J＝15.3Hz),72.15(s),66.66(s),61.38(s),53.97(s),41.82(s),32.37(s),28.81(s),15.72(s).

手性化合物化合物44-45:合成方法同化合物1，化合物44：在步骤a中用4-三氟甲氧基溴苄代替苄溴，在步骤c中用左旋环氧氯丙烷代替环氧氯丙烷。化合物45：在步骤a中用4-三氟甲氧基溴苄代替苄溴，在步骤c中用右旋环氧氯丙烷代替环氧氯丙烷。

试剂及反应条件:(a)乙酰乙酸乙酯,4-(三氟甲氧基)苄基溴,甲醇钠,甲醇,RT→68℃,0.5h；(b)间苯二酚,PPA,65℃,4h,67％；(c)(R)-(-)-表氯醇或(S)-(+)-表氯醇,K₂CO₃,TBAB,80℃,回流2.3h,53％；(d)Hexahydroisonicotinamide,AcNMe₂,50℃,24h,89％.

化合物44：

(R)-1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；

(R)-1-(2-hydroxy-3-((4-methyl-2-oxo-3-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)-2H-chromen-7-yl)oxy)propyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.71(d,J＝9.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.25(s,1H),7.17(s,1H),6.99–6.92(m,2H),6.68(s,1H),4.87(s,1H),4.07(d,J＝6.6Hz,1H),3.96(d,J＝8.3Hz,4H),2.90(d,J＝11.1Hz,1H),2.84(d,J＝11.2Hz,1H),2.42(s,3H),2.39(d,J＝5.4Hz,1H),2.34(d,J＝5.8Hz,1H),2.32(d,J＝5.6Hz,1H),2.23(t,J＝6.7Hz,1H),2.05–1.92(m,3H),1.77–1.71(m,1H),1.62(dd,J＝6.9,3.8Hz,2H),1.52(dd,J＝23.3,11.6Hz,2H).ESI-MS m/z:535.20[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.04(s),161.84(s),161.65(s),153.87(s),149.19(s),147.14(s),139.35(s),130.29(s),127.16(s),121.49(s),120.98(s),113.91(s),112.99(s),101.52(s),72.26(s),66.90(s),61.59(s),54.13(d,J＝13.4Hz),42.10(s),41.79(s),32.00(s),29.08(s),26.91(s),15.67(s).

化合物45：

(S)-1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；

(S)-1-(2-hydroxy-3-((4-methyl-2-oxo-3-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)-2H-chromen-7-yl)oxy)propyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.71(d,J＝9.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),7.17(s,1H),7.02–6.91(m,2H),6.68(s,1H),4.87(s,1H),4.06(t,J＝6.4Hz,1H),3.95(s,4H),2.90(d,J＝11.1Hz,1H),2.84(d,J＝11.1Hz,1H),2.42(s,3H),2.39(d,J＝5.3Hz,1H),2.34(d,J＝5.7Hz,1H),2.32(d,J＝5.6Hz,1H),2.23(t,J＝6.7Hz,1H),2.05–1.92(m,3H),1.74(dt,J＝12.6,6.2Hz,1H),1.66–1.58(m,2H),1.52(dd,J＝23.3,11.6Hz,2H).ESI-MS m/z:535.20[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.04(s),161.84(s),161.65(s),153.87(s),149.19(s),147.14(s),139.35(s),130.30(s),127.16(s),121.49(s),120.98(s),113.92(s),112.99(s),101.53(s),72.26(s),66.89(s),61.59(s),54.13(d,J＝13.3Hz),42.10(s),41.79(s),32.00(s),29.08(s),15.67(s).

化合物46

1-(3-((3-苄基-4-甲基-2-氧-2-氧-2H-色烯-7-基)氧基)-2-(2-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-benzyl-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-(2-fluorophenoxy)propyl)piperidine-4-carboxamide(46)

合成方法：

b)在100mL茄型反应瓶中加入化合物1(120mg,0.267mmol)，2-氟苯酚(60mg,0.533mmol)和三苯基膦(84mg,0.321mmol)，将反应混合物抽真空30min后用氩气保护，于0℃下加入2mL四氢呋喃和0.5mL DMF，使反应混合物全溶后在氩气的保护下于5min内逐滴加入DIAD(0.06mL，0.321mmol)。TCL全程监测反应，待反应进行完全后旋干溶剂得到粗品，甲醇复溶后加入硅胶粉，硅胶柱提纯，3.6％甲醇-二氯甲烷洗脱得到最终产物化合物46(125mg，87.41％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(d,J＝1.2Hz,2H),7.61(d,J＝1.2Hz,4H),7.60(s,3H),7.58(s,2H),7.55(d,J＝3.1Hz,3H),7.54(d,J＝2.9Hz,3H),7.52(s,1H),4.25(ddd,J＝18.5,12.2,5.6Hz,3H),3.93(s,2H),2.87(s,3H),2.71(s,3H),2.41(s,3H),1.16(d,J＝6.2Hz,11H).ESI-MS m/z:545.00[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ178.40(s),164.14(s),163.06(s),158.00(s),150.17(s),141.14(s),135.08(s),133.97(d,J＝18.1Hz),133.32(d,J＝9.7Hz),130.59(d,J＝11.8Hz),130.25(s),129.85(s),128.47(s),127.90(s),126.63(s),122.95(s),117.15(s),114.42(s),103.00(s),69.66(s),63.53(s),37.61(s),33.98(s),32.61(s),31.08(s),23.75(s),17.03(s).

化合物47-50：合成方法同化合物46，用相应的取代苯酚代替上述的2-氟苯酚。

化合物47：

1-(3-((3-苄基-4-甲基-2-氧-2-氧-2H-色烯-7-基)氧基)-2-(4-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-benzyl-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-(4-fluorophenoxy)propyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,2H),7.20(d,J＝7.1Hz,2H),7.16(t,J＝7.1Hz,2H),7.08(t,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.99–6.93(m,2H),6.66(s,1H),4.26(dd,J＝18.9,5.9Hz,1H),4.13(dd,J＝19.2,5.7Hz,1H),4.01(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.93(s,2H),2.40(s,3H),1.97(s,1H),1.38(s,4H),1.18–1.12(m,5H).ESI-MS m/z:545.33[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ178.39(s),163.05(s),162.69(s),156.57(s),155.18(s),150.16(s),141.14(s),130.25(s),129.85(s),128.17(d,J＝55.6Hz),127.85–127.17(m),122.94(s),117.75(s),117.52(s),114.99(d,J＝105.3Hz),102.98(s),68.30(s),63.58(s),61.59(s),51.48(s),43.82(s),33.97(s),31.07(s),28.18(s),23.63(s),17.03(s).

化合物48：

1-(3-((3-苄基-4-甲基-2-氧-2-氧-2H-色烯-7-基)氧基)-2-(4-甲氧基苯氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-benzyl-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-(4-methoxyphenoxy)propyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.52(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.3Hz,2H),8.01(d,J＝7.2Hz,3H),7.97(d,J＝7.3Hz,2H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.80–7.73(m,2H),7.69(d,J＝9.1Hz,2H),7.64(s,2H),5.10(d,J＝10.0Hz,1H),4.92(d,J＝5.5Hz,1H),4.82(dd,J＝14.3,7.2Hz,2H),4.74(s,2H),4.48(s,3H),3.22(s,4H),2.78(s,2H),2.70(s,1H),2.45(d,J＝11.8Hz,2H),2.29(d,J＝10.9Hz,2H),1.97(t,J＝7.1Hz,5H).ESI-MS m/z:557.17[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ178.40(s),163.06(s),155.18(s),154.23(s),150.18(s),141.15(s),130.25(s),129.85(s),128.45(s),127.90(s),122.92(s),117.40(s),116.42(s),114.98(d,J＝104.0Hz),114.38–114.16(m),102.98(s),63.65(s),57.18(s),51.38(s),43.83(s),33.97(s),31.07(s),23.67(s),17.03(s).

化合物49：

1-(3-((3-苄基-4-甲基-2-氧-2-氧-2H-色烯-7-基)氧基)-2-(4-硝基苯氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-benzyl-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-(4-nitrophenoxy)propyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.18(dd,J＝9.2,4.8Hz,2H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,3H),7.20(s,1H),7.18(s,2H),7.16(d,J＝4.7Hz,2H),7.02(s,1H),6.97(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.67(s,1H),4.31(ddd,J＝23.7,14.3,4.9Hz,4H),4.01(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.92(s,2H),2.97(d,J＝11.0Hz,2H),2.40(s,3H),2.37(s,1H),2.02(d,J＝11.9Hz,1H),1.97(s,1H),1.89(s,1H),1.64(d,J＝11.0Hz,3H),1.48(d,J＝11.6Hz,2H),1.38(s,1H),1.16(t,J＝7.1Hz,1H).ESI-MS m/z:572.27[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ178.36(s),165.55(s),163.04(s),162.61(s),155.16(s),150.15(s),142.73(s),141.13(s),130.25(s),129.85(s),128.44(s),127.79(d,J＝20.8Hz),122.96(s),117.90(s),117.02(s),115.54(s),114.47(s),111.36(s),103.01(s),68.67(s),68.28(s),63.37(s),51.38(d,J＝20.8Hz),51.11–50.90(m),43.78(s),33.97(s),31.35–31.15(m),30.74(d,J＝63.4Hz),28.17(s),19.96(s),17.03(s).

化合物50：

1-(2-(4-(2-氨基噻唑-4-基)苯氧基)-3-((3-苄基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(2-(4-(2-aminothiazol-4-yl)phenoxy)-3-((3-benzyl-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)propyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.72(dd,J＝8.8,4.8Hz,3H),7.28–7.25(m,2H),7.21(d,J＝7.1Hz,3H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.01(d,J＝2.3Hz,1H),6.99(d,J＝2.5Hz,1H),6.98(s,2H),6.96(s,1H),4.47(s,3H),4.35(d,J＝16.5Hz,2H),4.25(d,J＝16.1Hz,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(s,2H),2.42(s,3H),1.98(s,2H),1.91(s,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,2H).ESI-MS m/z:625.30[M+H]⁺.

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ169.91(s),163.04(s),155.16(s),151.40(s),150.17(s),141.13(s),130.26(s),129.85(s),128.58(d,J＝16.9Hz),127.91(s),123.04(s),116.41(s),114.48(s),103.09(s),101.35(s),64.63(s),63.78(s),51.60(s),33.98(s),30.59(s),17.04(s).

化合物51：

3-苄基-7-(2-甲氧基-3-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮；

3-benzyl-7-(2-methoxy-3-((2-(pyridin-4-yl)ethyl)amino)propoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one

c)将化合物13(50mg,0.112mmol)加入到25mL茄型反应瓶中，加入2mL四氢呋喃使之溶解后，将碘甲烷(7uL,0.112mmol)和氧化银(42mg,0.180mmol)加入到反应体系中。于常温下搅拌12小时后停止反应，过滤，取滤液，水洗后用饱和食盐水洗，合并有机相，无水硫酸钠除水后浓缩得粗品，硅胶提纯，2％甲醇-二氯甲烷洗脱得到最终产物化合物51(9mg，17.65％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.39(dd,J＝4.4,1.5Hz,2H),7.75–7.71(m,1H),7.68(dd,J＝5.9,3.2Hz,1H),7.30–7.26(m,2H),7.25–7.21(m,4H),7.18(t,J＝7.1Hz,1H),6.94(d,J＝2.5Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),4.89(s,1H),4.45(s,1H),4.14(t,J＝5.3Hz,1H),3.99(t,J＝6.4Hz,1H),3.95(d,J＝10.0Hz,2H),3.93–3.85(m,2H),3.45–3.38(m,2H),2.72(t,J＝8.3Hz,2H),2.70–2.62(m,2H),2.57(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.29(s,2H),1.63(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),1.40–1.33(m,1H),1.30(d,J＝8.5Hz,3H),0.93–0.82(m,3H).ESI-MS m/z:459.10[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ161.71(s),153.80(s),150.02(s),149.70(s),148.84(s),139.79(s),132.06(s),129.12(s),128.89(s),128.48(s),127.04(s),126.52(s),124.70(s),121.45(s),113.95(s),112.92(s),101.42(s),71.94(s),67.88(s),67.31(s),63.26(s),60.16(s),58.60(s),43.11(s),38.55(s),32.53(d,J＝18.4Hz),30.27(s),28.83(s),23.72(s),22.86(s),15.67(s),14.36(s),11.27(s).

化合物52

3-苄基-4-甲基-7-(3-(噻唑-2-基氨基)丙氧基)-2H-色烯-2-酮；

3-benzyl-4-methyl-7-(3-(thiazol-2-ylamino)propoxy)-2H-chromen-2-one

合成方法：

N-(3-溴丙基)噻唑-2-胺(N-(3-bromopropyl)thiazol-2-amine)(上图中间体化合物1)的合成：

d)在100mL茄型反应瓶中加入2-氨基噻唑(1g,10mmol)，用2mLDMF使之全溶后于15min内分批缓慢逐滴加入1,3-二溴丙烷的2mLDMF溶液(6.1g，30mmol)于60℃下搅拌反应。TCL全程监测反应，待反应进行完全后加水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，合并有机相后用无水硫酸钠除水，减压浓缩得到粗品，硅胶柱提纯，13％乙酸乙酯-环己烷洗脱得到淡黄色液体中间体1N-(3-bromopropyl)thiazol-2-amine(225mg，11.53％)。

e)上图中间体2的合成同化合物1的步骤a,b。

f)在100mL茄型反应瓶中加入中间体2(90mg,0.338mmol)，碳酸铯(220mg,0.676mmol)和TBAI(274mg,0.744mmol),用2mLDMF使之全溶后分批缓慢逐滴加入的中间体N-(3-bromopropyl)thiazol-2-amine的1mLDMF溶液(149mg，0.676mmol)于100℃下搅拌反应。TCL全程监测反应，待反应进行完全后加水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，合并有机相后用无水硫酸钠除水，减压浓缩得到粗品，硅胶柱提纯，15％乙酸乙酯-环己烷洗脱得到化合物52(28mg，20.44％)。

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.27(d,J＝7.5,Hz,2H),7.23(d,J＝7.4Hz,2H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),7.01(d,J＝3.6Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(d,J＝3.6Hz,1H),4.16(t,J＝6.2Hz,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,1H),3.95(d,J＝10.0Hz,2H),3.93–3.85(m,2H),3.45–3.38(m,2H),2.72(t,J＝8.3Hz,2H),2.70–2.62(m,2H),2.57(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.29(s,2H),1.63(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),1.40–1.33(m,1H),1.30(d,J＝8.5Hz,3H),0.93–0.82(m,3H).ESI-MS m/z:407.00[M+H]⁺.

¹³C NMR(151MHz,DMSO)δ169.65(s),161.71(s),161.49(s),153.84(s),148.84(s),139.79(s),139.23(s),128.89(s),128.49(s),127.08(s),126.53(s),121.49(s),114.01(s),112.97(s),106.45(s),101.43(s),66.42(s),41.69(s),32.60(s),28.67(s),15.66(s).

化合物53-55：合成方法同化合物1，用相应的取代乙酰乙酸乙酯衍生物代替步骤a中的乙酰乙酸乙酯。

化合物53：

1-(3-((3-苄基-4-环丙基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-benzyl-4-cyclopropyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.29–7.19(m,4H),7.14(s,2H),6.99(s,1H),6.76(s,1H),6.64(s,1H),5.88(d,J＝6.4Hz,1H),5.84(s,1H),4.15–3.88(m,5H),3.65(d,J＝13.0Hz,1H),3.04–2.96(m,1H),2.83(s,1H),2.76(s,1H),2.67–2.57(m,1H),2.32(dd,J＝7.4,2.9Hz,1H),2.29–2.23(m,1H),2.14(d,J＝7.3Hz,1H),1.96(s,1H),1.91(s,1H),1.87(s,1H),1.72(t,J＝15.3Hz,1H),1.60(s,2H),1.55–1.46(m,2H),1.41(d,J＝4.5Hz,1H),1.38(d,J＝4.7Hz,1H),1.34(s,1H),1.31(d,J＝5.8Hz,1H),1.28(d,J＝3.5Hz,1H),1.22(s,2H),1.07(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),0.90–0.80(m,2H).ESI-MS m/z:477.10[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.06(s),176.19(s),161.16(s),160.04(s),141.03(s),129.00(s),128.83(s),128.65(s),126.30(s),105.63(s),66.87(s),61.54(s),54.11(s),44.92(s),42.09(s),38.86(s),29.28(d,J＝56.3Hz),28.24(s),14.42(s),11.84(s),9.56(s),9.07(s).

化合物54：

1-(3-((3-苄基-4-苯基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((3-benzyl-4-phenyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.56(d,J＝6.4Hz,1H),7.53(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.50(d,J＝6.7Hz,1H),7.33–7.29(m,1H),7.26(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.21–7.16(m,4H),7.15–7.09(m,2H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(s,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,2H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.82(s,1H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),4.89(d,J＝27.9Hz,1H),4.14(d,J＝5.2Hz,1H),4.08(d,J＝6.4Hz,1H),4.04–4.00(m,1H),3.96(d,J＝6.5Hz,1H),3.83(d,J＝5.4Hz,1H),3.61(d,J＝4.8Hz,2H),3.17(d,J＝4.9Hz,1H),2.91(d,J＝11.0Hz,1H),2.84(t,J＝11.1Hz,1H),2.74(d,J＝11.1Hz,1H),2.42(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),2.38–2.31(m,1H),2.31–2.24(m,1H),2.07–1.97(m,2H),1.91(dd,J＝21.2,10.3Hz,1H),1.61(s,2H),1.58–1.46(m,2H).ESI-MS m/z:513.10[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.11(s),161.92(s),161.51(s),159.64(s),154.32(s),153.24(s),152.30(s),140.52(s),139.54(d,J＝8.9Hz),134.70(d,J＝9.2Hz),129.25(d,J＝11.2Hz),128.93–128.85(m),128.69(t,J＝13.4Hz),128.37(s),126.85(s),126.35(d,J＝22.3Hz),121.41(s),114.06(s),113.38(s),113.22(s),101.66(s),100.07(s),72.27(s),72.08(s),66.85(s),61.51(s),54.09(d,J＝11.9Hz),49.07(s),42.06(s),35.42(s),33.75(s),29.02(s).

化合物55：

1-(3-((4-环丙基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺；

1-(3-((4-cyclopropyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.29–7.19(m,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,2H),7.03–6.92(m,1H),6.66(s,1H),6.51(dd,J＝8.2,2.6Hz,2H),4.05–3.86(m,5H),3.85–3.78(m,1H),3.73(dd,J＝11.1,4.6Hz,1H),3.67–3.61(m,1H),2.86(s,1H),2.07(s,2H),1.97(s,2H),1.68–1.47(m,3H),1.22(s,1H),1.16(t,J＝7.1Hz,2H),1.08(d,J＝7.9Hz,1H),0.89–0.81(m,1H).ESI-MS m/z:387.00[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ177.05(s),160.43(s),160.04(s),130.44(s),129.80–129.04(m),128.83(d,J＝42.9Hz),107.61(s),107.14(s),101.76(s),71.57(s),69.42(s),69.06(s),66.92(s),61.70(s),60.22(s),54.05(s),47.18(s),42.04(s),31.16(s),29.00(s),21.23(s),14.55(s),11.84(s),9.56(s),9.22(s).

化合物56-59：合成方法同化合物1，在步骤a中用相应的取代溴苄衍生物代替苄溴，在步骤d中用相应的有机胺代替哌啶-4-甲酰胺。

化合物56：

7-(2-羟基-3-(噻唑-2-基氨基)丙氧基)-4-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-色烯-2-酮；

7-(2-hydroxy-3-(thiazol-2-ylamino)propoxy)-4-methyl-3-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)-2H-chromen-2-one

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝9.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),7.01–6.94(m,2H),6.84(d,J＝4.5Hz,1H),6.15(s,1H),4.16(d,J＝6.9Hz,1H),4.01(ddd,J＝16.1,10.4,5.2Hz,3H),3.96(s,2H),3.92(d,J＝3.9Hz,1H),3.81(dd,J＝13.9,7.3Hz,1H),2.43(s,3H),1.21(d,J＝4.8Hz,4H),0.84(t,J＝6.8Hz,1H).ESI-MS m/z:507.11981[M+H]⁺,delta<0.5ppm.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ161.61(s),161.44(s),153.80(s),149.18(s),147.14(s),139.31(s),130.29(s),127.22(s),121.49(s),121.13(s),114.11(s),113.00(s),101.52(s),71.02(s),67.25(s),49.75(s),32.00(s),29.47(s),15.69(s).

化合物57：

7-(2-羟基-3-(((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-4-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-色烯-2-酮；

7-(2-hydroxy-3-((2-(pyridin-4-yl)ethyl)amino)propoxy)-4-methyl-3-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)-2H-chromen-2-one

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.44(dd,J＝15.6,4.5Hz,6H),7.73(d,J＝9.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,3H),7.29(d,J＝6.6Hz,2H),7.28–7.20(m,8H),6.96(s,2H),5.75(s,1H),5.43(s,1H),5.02(d,J＝34.1Hz,1H),4.06(dd,J＝9.8,4.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.95–3.92(m,2H),3.89(d,J＝6.9Hz,1H),3.83(s,1H),3.61(dd,J＝10.9,4.4Hz,2H),3.53(dd,J＝11.0,5.3Hz,2H),3.25(d,J＝6.3Hz,2H),2.81(s,2H),2.76–2.71(m,5H),2.69(d,J＝4.7Hz,1H),2.64(d,J＝6.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.07(d,J＝10.3Hz,1H),1.98(d,J＝10.5Hz,1H),1.76(d,J＝16.2Hz,1H),1.19(dd,J＝21.0,13.9Hz,1H),1.07(d,J＝30.0Hz,1H).ESI-MS m/z:529.40[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ161.69(d,J＝9.6Hz),156.43(s),153.84(s),149.82(d,J＝11.4Hz),148.69(s),147.14(s),139.33(s),130.28(s),127.15(s),124.70(s),121.48(s),120.99(s),113.91(s),113.01(s),101.47(s),71.82(s),68.84(s),68.43(s),65.29(s),52.40(s),50.29(s),47.08(s),41.08(s),35.48(s),34.91(s),31.99(s),15.67(s).

化合物58：

3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-7-(2-羟基-3-(噻唑-2-基氨基)丙氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮；

3-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-7-(2-hydroxy-3-(thiazol-2-ylamino)propoxy)-4-methyl-2H-chromen-2-one

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.61–7.55(m,7H),7.54(s,1H),7.51(dd,J＝8.1,3.2Hz,4H),7.44–7.38(m,6H),7.34–7.27(m,7H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.10–7.06(m,1H),7.03–6.90(m,4H),4.12(s,4H),4.03–3.96(m,10H),3.93(dd,J＝5.6,4.1Hz,4H),3.88(dd,J＝15.0,5.7Hz,9H),3.76–3.71(m,3H),3.64(ddd,J＝11.2,7.0,4.9Hz,3H),2.45(s,2H),1.97(s,3H),1.89(s,2H),1.21(d,J＝3.7Hz,5H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H),1.12(s,1H).ESI-MS m/z:499.29[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ172.51(s),161.69(s),160.05(s),140.58(s),140.42(s),131.16(s),130.67(d,J＝39.0Hz),130.27–129.98(m),129.98–129.27(m),129.09(s),127.58(s),127.21(s),126.93(s),121.57(s),112.98(s),107.54(s),102.71–101.92(m),101.68(d,J＝34.5Hz),100.22(s),70.90(s),70.29(s),69.44(s),69.05(s),67.27(s),67.09(s),60.22(s),50.47(s),49.06(s),47.16(s),34.96(s),32.28(s),29.47(s),21.56(s),21.23(s),14.55(s).

化合物59：

7-(2-羟基-3-(苯乙基氨基)丙氧基)-4-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-色烯-2-酮；

7-(2-hydroxy-3-(phenethylamino)propoxy)-4-methyl-3-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)-2H-chromen-2-one

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.0Hz,3H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.25(d,J＝4.4Hz,2H),7.24–7.19(m,3H),6.99(s,1H),6.97(d,J＝2.5Hz,1H),4.15–4.09(m,1H),4.09–4.02(m,2H),3.96(s,2H),3.11–3.01(m,3H),2.98–2.85(m,3H),2.44(s,3H),2.24(t,J＝6.7Hz,1H),1.90(s,1H),1.77–1.70(m,1H),1.67–1.59(m,1H),0.88–0.81(m,1H).ESI-MS m/z:528.00[M+H]⁺.

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ161.62(s),161.37(s),153.84(s),149.18(s),147.17(s),139.32(s),138.59(s),130.31(s),129.05(d,J＝11.5Hz),127.12(d,J＝34.2Hz),121.51(s),121.20(s),114.16(s),113.05(s),101.58(s),71.14(s),66.11(s),50.53(s),49.47(s),41.80(s),33.15(s),32.01(s),26.91(s),15.70(s).

生物学活性测试

制备化合物的实验方法

g)化合物1-59根据上文所述方法进行制备。化学合成的原料均购自安耐吉、百灵威、迈瑞尔、Sigma-Aldrich、韶远、毕得医药。无水无氧的反应均使用购买的超干溶剂，并用氩气或氮气做保护。

验证化合物的实验方法：

h)¹H NMR与¹³C NMR(Bruker 500or 400MHz，溶剂为氘代甲醇，氘代氯仿或氘代DMSO)；质谱(ESI，Thermofisher LCQ or QE)；HPLC(Agilent Prostar 218or 1200)

测试化合物的实验方法:

3.1.细胞培养

i)实验所用的细胞为人肾上皮细胞(239T,ATCC#CRL-1573)和人肺上皮细胞(A549,ATCC#CCL185)。细胞培养基采用高糖DMEM培养液(Cellgro,Manassas,VA,USA)，内含10％的胎牛血清(FBS,Sigma,St.Louis,MO,USA)及100μg/mL的链霉素和100units的青霉素(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)，上述细胞于5％CO₂、37℃培养箱中孵育。

3.2.假病毒粒子感染试验和细胞活力试验

j)根据PEI(polyethylenimine，聚乙烯亚胺)转染试剂说明书分别将编码埃博拉病毒GP或马尔堡病毒GP的质粒与复制缺陷型的HIV载体(pNL4-3.Luc.R-E-)质粒共转染至293T细胞中。转染6小时后，去除旧的培养基，PBS洗涤细胞一次，每孔再加入20mL新鲜的培养基进行换液。培养24小时后收集上清病毒液，经0.45μm滤膜(Nalgene,Rochester,NY,USA)过滤，去除细胞碎片，即获得HIV/EBOV和HIV/MARV假病毒粒子，于4℃条件下保存。

k)感染前24小时，在96孔板中接种低传代的A549细胞(1x10⁵/孔)。将合成的化合物连续稀释3倍后与HIV/MARV或HIV/EBOV伪病毒液或与新鲜培养基混合，每孔接入100uL上述混合液共孵育。细胞培养48小时后，用NeoLite萤火虫荧光素酶报告基因(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)测定细胞荧光素酶活性，用CellTiter-Glo试剂盒(Promega,Madison,WI,USA)检测细胞活力。将上述病毒液与细胞共培养或者培养液与细胞共培养作为阴性对照，它们的细胞信号用作数据归一化。用GraphPad逻辑回归法拟合剂量-反应曲线来确定化合物的IC₅₀和CC₅₀值，结果见表1。如表1所示，本发明的发化合物具有良好抗丝状病毒活性和优秀的治疗指数。

表1

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Claims

1.化合物，其选自：

1-(3-((3-(2-溴-4-甲氧基苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺1-(2-羟基-3-((4-甲基-3-(3-硝基苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)丙基哌啶-4-甲酰胺，

1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧代-3-(2-(三氟甲基)苄基)-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，1-(2-羟基-3-((4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，甲基4-((7-(3-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基)苯甲酸甲酯，

1-(3-((3-([[1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺，1-(3-((3-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基]-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)-2-羟丙基)哌啶-4-甲酰胺

1-(3-((3-苄基-4-甲基-2-氧-2-氧-2H-色烯-7-基)氧基)-2-(4-甲氧基苯氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，1-(3-((3-苄基-4-甲基-2-氧-2-氧-2H-色烯-7-基)氧基)-2-(4-硝基苯氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，1-(2-(4-(2-氨基噻唑-4-基)苯氧基)-3-((3-苄基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺，

或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1所述化合物在制备抗丝状病毒药物中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其中所述丝状病毒为埃博拉病毒或马尔堡病毒。

4.一种药物组合物，其包含药学上有效量的权利要求1所述的化合物和其药学上可接受载体。