JP2779240B2 - 新規アミン類およびその用途 - Google Patents

新規アミン類およびその用途

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郁夫 冨野
雅春 石黒
巧 北原
恵一 横山
則昭 木原
謙二 神谷
寛治 吉原
正昭 石井
彰 水智
和利 堀込
昭 粟屋
卓雄 中野
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MITSUI SEIYAKU KOGYO KK
Mitsui Chemicals Inc
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MITSUI SEIYAKU KOGYO KK
Mitsui Chemicals Inc
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は一般式（１）で表わされるアミン類、その酸
付加塩又は四級アンモニウム塩とその用途に関する。更
に詳しくは、一般式（１）で表わされるアミン類又はそ
の医薬上許容される酸付加塩もしくは四級アンモニウム
塩及びそれを有効成分として含有する動物の心臓疾患、
特に不整脈、心筋梗塞、狭心症、心不全等および動物の
そう病、うつ病、分裂病、せん妄、痴呆、不安症などの
精神神経疾患の治療及び予防に有用な薬剤に関する。
背景技術 心臓の収縮運動の規則性の乱れを不整脈という。治療
対象となる不整脈は、心拍出量低下が著しく全身の虚血
を惹起せしめるもの、より重篤なる不整脈へ悪化する危
険のあるもの及び自覚症状の強いものがあげられる。不
整脈の治療は薬物療法が中心であり、これまで多くの抗
不整脈剤が臨床応用されてきた。従来、抗不整脈剤に関
し、下記の提案がなされている。
特開昭49−42815号公報には、下記式 ここで、Ｒはメチルであり、Ｒ′はメチル又はイソプ
ロピルである、 で表わされる第三アミンを、下記式 （アルキル）Ｘ ここで、アルキルとＲ′は一方がメチルで他方がイソ
プロピルであるように選らばれ、 Ｘが後述のとおりである、 で表わされる化合物と接触させることによつて、抗不整
脈活性を有する下記式 ここで、Ｘ はハロゲン化物、硫酸塩、メチル硫酸
塩、アルキルスルホン酸塩（但しアルキル部分の炭素数
は１〜４である）、あるいはオルト、メタ又はピロリン
酸塩の陰イオンである、 で表わされる化合物を製造する方法が開示されている。
特公昭61−9952号公報には、下記式 ここで、R1およびR2は、互に独立に、アルキルを表わ
すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に第
２ヘテロ原子である酸素原子又は窒素原子を含有しても
よい４〜８員の飽和複素環を形成し、該窒素原子はハロ
ゲン、トリフルオロメチル、アルキルもしくはアルコキ
シで置換されていてもよいフエニルで置換されていても
よい、ｎは２又は３である、 で表わされるベンゾ（ｂ）フラン誘導体及びその塩が開
示され、同公報には該化合物が鎮痛作用と共に抗不整脈
作用を有することが記載されている。
特公昭62−14538号公報には、下記式 ここで、ｎは１又は２であり、 R1はＨ又はC1〜C2アルキルであり、 R2はＨ又はC1〜C3アルキルであり、 R3はC1〜C4アルキル又はフエニルC1〜C4アルキルであ
り、 R4はC1〜C8アルキルであり、 R5はC1〜C10アルキルであり、 R6とR7は、互に独立に、Ｈ、OH、ハロゲン、NO2、C1
〜C3アルコキシ又はC1〜C3アルキル（但しR6とR7の少く
とも一方はＨであり、またｎが１で且つR6とR7が共にNO
2のときはR5はC6〜C10アルキルである）、 Ｘは製薬的に許容されるアニオンである、 で表わされるフエニルアルキルアミンの４級アンモニウ
ム塩およびその抗不整脈剤としての用途が開示されてい
る。
特開昭62−252783号公報には、 式中、Hetは以下の基 から選択され、 ｎは２〜５の整数であり、 は単結合または二重結合を表わし、 ＸはＣまたはＮでありそして Ａはフエニルであるか、または低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲンもしくはトリ
フルオロメチルで置換されたフエニル;2−、３−または
４−ピリジニルであるか、または低級アルキル、低級ア
ルコキシもしくはハロゲンで置換された２−、３−また
は４−ピリジニル;2−、４−または５−ピリミジニルで
あるか、または低級アルキル、低級アルコキシもしくは
ハロゲンで置換された２−、４−または５−ピリミジニ
ル;2−ピラジニルであるか、または低級アルキル、低級
アルコキシもしくはハロゲンで置換された２−ピラジニ
ル;2−または３−チエニルであるか、または低級アルキ
ルもしくはハロゲンで置換された２−または３−チエニ
ル;2−または３−フラニルであるか、または低級アルキ
ルもしくはハロゲンで置換された２−または３−フラニ
ル;2−または５−チアゾリルであるか、または低級アル
キルもしくはハロゲンで置換された２−または５−チア
ゾリルである）を有する化合物またはその医薬的に許容
しうる酸付加塩（但し、式中ＸがＮであり、Hetが でありそしてＡがフエニルまたは置換フエニルである化
合物を除く） が開示され、同公報には該化合物が抗精神薬剤としての
薬効を有することが記載されている。
抗不整脈剤は、心筋細胞膜の各種イオンチヤネルに結
合し、それらの膜透過性を変えることにより、膜内外の
電位差（膜電位）に及ぼす作用の違いによつて分類され
ている。この、抗不整脈剤の電気生理学的特徴にもとづ
いてクラスＩ、II、III及びIVとして各種抗不整脈剤
が、ボーンウイリアムス（Vaughan Williams）により分
類され、一般的に使用されている。
心筋細胞が静止状態から、刺激を受け、興奮し、再び
静止状態に戻るまでの、一連の膜電位変化を活動電位と
いい、活動電位が発生してから静止状態に回復するまで
の時間を活動電位持続時間（action potential duratio
n、以下APDと略記する）という。
活動電位発生直後あるいは発生中心筋を再興奮させる
ことはできない。これは不応性とよばれる。大きな刺激
によつても興奮を惹起できない期間を有効不応期（effe
ctive refractory period、以下ERPと略記する）とい
う。この不応期と活動電位の持続とには密接な関連があ
る。
クラスＩに属する抗不整脈剤は、ナトリウムチヤネル
抑制剤であり、そのAPDとERPに対する作用機序によりI
a、IbおよびIcに細分類されている。IaはAPDとERPを延
長させる薬剤で、キニジン、プロカインアミド、ジソピ
ラミドなどがある。IbはAPDとERPを短縮させる薬剤で、
リドカイン、メキシレチンなどがある。IcはAPDとERPが
不変の薬剤でフレカイナイドなどがある。
クラスIIに属する抗不整脈剤は、交感神経緊張抑制剤
であり、多くのβ−ブロツカーがこれにあたる。クラス
IIIに属する抗不整脈剤は、APDとERPを著明に延長させ
る薬剤であり、アミオダロン、ブレチリウム、ソタロー
ルなどがこれに属するが、本邦では未だ上市されていな
い。クラスIVに属する抗不整脈剤はカルシウムチヤネル
抑制剤であり、ベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピ
ンなどがこれに属する。
心臓の興奮は洞結節からプルキンエ線維に至るまでの
刺激伝導系を次々と伝わり、心房と心室を収縮させる。
この刺激伝導系が異常をおこし、興奮伝導が旋回するこ
とをリエントリー（reentry）という。興奮旋回が１回
で終れば期外収縮、連続すると頻拍となり、同時にあち
こちでリエントリーがおこれば、粗動、細動ともなる。
APDとERPを著明に延長させる薬剤は、このような心室
性期外収縮、頻拍及び心室細動等を抑制または予防でき
うることが示唆されている［アニユアル・レポーツ・イ
ン・メデイシナル・ケミストリー（Annual Reports in
Medicinal Chemistry,H.J.Hess;Ed.,Academic Press、N
ew York,N.Y.）第18巻、第11章（1983年）のジエイ・ト
ミスら（J.Thomis et al）の総説を参照。］ クラスIII抗不整脈剤はこれに合致する薬剤であり、
他剤無効あるいは重篤な心室性不整脈の治療及び予防に
有用であるが、クラスＩ、II及びIVの抗不整脈剤、特に
クラスＩ抗不整脈剤の研究開発に比べて、その研究は遅
れている。
従来知られているクラスIIIの抗不整脈剤としてはク
ロフイリウム（colfilium、特開昭54−95520、特公昭62
−14538、USP Appl.861789（1977）、Eur.Pat.Appl.260
4（1979））、メルペロン（melperone）、メオベンチン
（meobentine）、ピルメノール（pirmenol）及び前記の
アミオダロン、ブレチリウム、ソタロールがあるが、こ
れら薬剤の中にはクラスＩ作用の強いものもある。また
実際に臨床応用されているものは後三者にすぎない。そ
の理由としてはこれら薬剤の多くは、毒性が強く、組織
への移行が悪いこと、有効濃度で心機能の抑制が他方で
現われること、好ましくない中枢性などの副作用が発現
することなどがあげられよう。またこれら化合物の物性
上の問題から経口投与が可能でないことはその臨床適応
を妨げている。前記の臨床応用されている薬剤も、多か
れ少なかれ上記の種々の問題点を有している。
他方、そう病、うつ病、分裂病、せん妄、痴呆、不安
症などの精神疾患には、各種向精神薬による薬物療法が
広く行われているが、より使用しやすい、即ちより安全
性が高く持続性のある薬剤、また新規な作用メカニズ
ム、広い作用スペクトル、新規な化学構造などを有する
向精神薬の開発が期待されている。
本発明の目的は、新規なアミン類、その酸付加塩およ
びその四級アンモニウム塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、極めて好適な生物活性、即ちイ
ヌにおいてAPDとERPを著明に延長させ、また各種不整脈
モデルで抗不整脈作用を発現する上記本発明の化合物を
含有する新規で有用なクラスIII抗不整脈剤を提供する
ことにある。
本発明のさらに他の目的は、抗ドーパミン活性および
抗セロトニン活性等を有する、上記本発明の化合物を含
有する新規で有用な抗精神病薬、抗うつ剤、抗不安剤、
鎮静剤、抗痴呆剤などの中枢神経系用薬、向精神薬を提
供することにある。
本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から
明らかとなろう。
発明の開示 本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、 下記式（１） ここで、ＡとＢは、一緒になつて、下記式（ａ）〜
（ｑ）で表わされる基より成る群から選ばれる基である
か、 −CO−CR5R6−Ｏ− …（ａ） −CO−CR7R8−CR9R10− …（ｂ） −CR11＝CR12−Ｏ− …（ｃ） −CR13R14−CR15R16−Ｏ− …（ｄ） −CH（OH）−CR17R18−Ｏ− …（ｅ） −CH（OH）−CR19R20−CR21R22− …（ｆ） −CR23R24−CR25＝CR26−Ｏ− …（ｇ） −Ｏ−CO−CR27＝CR28− …（ｈ） −Ｏ−CR32R33−Ｏ− …（ｊ） −（CR34R35 m …（ｋ） −CO−CR36R37−CR38R39−Ｏ− …（ｌ） −Ｏ−CO−CR40R41−CR42R43− …（ｍ） −CR44R45−CR46R47−CR48R49−Ｏ− …（ｎ） −CO−NR50−CO− …（ｐ） および −Ｓ−CO−Ｏ− …（ｑ）； 又はＡは低級アルケニル、低級アシル、低級アシルビ
ニルおよびα，α−ジ低級アルキルベンジルより成る群
から選ばれる基でありそしてＢは水素、低級アシルオキ
シ、低級アルコキシ、又はベンゾイルオキシであり； R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、アミノ、ニトロ又は低級アルキルスルフアモイルで
あり； R2は水素、ヒドロキシル又は低級アルキルであり； R3は水素、アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、
低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、低級アル
コキシカルボニル低級アルキル、低級アシル低級アルキ
ル、エチレンジオキシ低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、シクロアルキル、フエニル、ベンジ
ル、 又は であり； R4はアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低
級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシアルキル、シク
ロアルキル、ベンジル、フエネチル、シクロヘキシルオ
キシ、２−ビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、アダマンチ
ル、置換されていてもよいピペリジノ又は２−テトラヒ
ドロフラニルメチルであるか、或いは R3とR4は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
つて、下記式 で表わされる４〜８員環を形成することができ； R5〜R10、R13〜R27、R29〜R32およびR34〜R49は、同
一もしくは異なり、水素又は低級アルキルであり； R11は水素、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシル
オキシ基又は低級アルキルであり； R12は水素、低級アルキル、低級アシル又はベンゾイ
ルであり； R28およびR50は、同一もしくは異なり、水素、フエニ
ル又は低級アルキルであり； R33は水素、低級アルキル又は低級アルコキシであ
り； R51〜R53は、同一もしくは異なり、低級アルキルであ
り； ＸおよびＹは、同一もしくは異なり、低級アルキレン
基であり； Ｚはメチレン、イミノ、酸素原子又は硫黄原子であ
り； R05およびR06は、Ｘ、Ｙ又はＺ上の置換基でありそし
て互に独立に、水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ低
級アルキル、低級アルコキシ、シクロヘキシル、水酸
基、カルボキシル、カルバモイル、低級アルコキシカル
ボニル、低級アルキルスルホンアミド、ジ低級アルキル
カルバモイル、低級アルキルアミド、置換されていても
よいアリール基、置換されていてもよいベンジル基、置
換されていてもよいベンゾイル基、又は置換されていて
もよいヘテロアリール基であるか、又は R05とR06は互に結合してオキソ（＝Ｏ）、低級アルキ
レン、エチレンジオキシもしくは−CONHCH2N(C6H5)−を
形成してもよく、あるいはまたそれらが隣接する炭素原
子上にあるときには該炭素原子と一緒になつてベンゼン
環を形成してもよく； ｎは０、１、２、３又は４の数であり；そして ｍは３又は４である（但し複数のR34とR35は同一でも
異つていてもよい）、 但し R3とR4がそれらが結合している窒素原子と一緒になつ
て上記４〜８員環を形成する場合には、ＡとＢは、一緒
になつて上記（ａ）、（ｃ）、（ｈ）又は（ｐ）で表わ
される基であるか、或は Ａは低級アシルでありそしてＢは低級アルコキシであ
り、また ＡとＢが一緒になつて上記（ａ）で表わされる基であ
りそしてR3とR4がそれらが結合している窒素原子と一緒
になつて６員環を形成する場合には、CH2 nと結合し
ている窒素原子を第１位として起算して第４位が低級ア
ルキルイミノ、フエニルイミノ、２−ピリジニルイミ
ノ、低級アルキルメチレン又はベンジルである６員環で
はないものとする、 で表わされるアミノ類、その酸付加塩又はその四級アン
モニウム塩が提供される。
本発明の上記式（１）で表わされる化合物は、R3およ
びR4の定義に従つて、便宜的に下記式（１）−１および
（１）−２で表わされる２つの化合物群に分けることが
できる。
ここで、Ａ、Ｂ、R1、R2、およびｎの定義は上記式
（１）に同じであり、そして R03は水素、アルキル、低級アルコキシ低級アルキ
ル、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、低級
アルコキシカルボニル低級アルキル、低級アシル低級ア
ルキル、エチレンジオキシ低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、シクロアルキル、フエニル、ベン
ジル、 又は であり； R04はアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシアルキル、シ
クロアルキル、ベンジル、フエネチル、シクロヘキシル
オキシ、２−ビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、アダマン
チル、置換されていてもよいピペリジノ又は２−テトラ
ヒドロフラニルメチルであり；そして R51とR52およびR53の定義は上記式（１）に同じであ
る、 で表わされるアミン類、その酸付加塩又はその四級アン
モニウム塩。
ここで、A0およびB0は互に独立に上記式（１）におけ
る基（ａ）、基（ｃ）、基（ｈ）又は基（ｐ）のいずれ
かであるか、或は、 A0は低級アシルでありそしてB0は低級アルコキシであ
り； R1、R2、ｎ、R05、R06、Ｘ、ＹおよびＺの定義は上記
式（１）に同じである、 但し、A0とB0が一緒になつて基（ａ）を表わし、そし
てＮ、Ｘ、ＹおよびＺで形成される環が６員環を形成す
る場合には、CH2 nと結合している窒素原子を第１位
として起算して第４位が低級アルキルイミノ、フエニル
イミノ、２−ピリジニルイミノ、低級アルキルメチレン
又はベンジルである６員環ではないものとする、 で表わされるアミン類、その酸付加塩又はその四級アン
モニウム塩。
上記式（１）および（１）−１中、ＡとＢは一緒にな
つて上記（ａ）〜（ｑ）で表わされる基よりなる群から
選ばれる基であることができる。
上記（１）および（１）−１中の左側の部分： は、ＡとＢが（ａ）〜（ｑ）で表わされるとき、下記式
で表わされる部分を示す。
ＡとＢが（ａ）の基のとき： ＡとＢが（ｂ）の基のとき： ＡとＢが（Ｃ）の基のとき： また、上記式（１）および（１）−１のＡとＢは、さ
らに、Ａが低級アルケニル、低級アシル、低級アシルビ
ニルおよびα，α−ジ低級アルキルベンジルよりなる群
から選ばれる基でありそしてＢが水素、低級アシルオキ
シ又はベンゾイルオキシであることもできる。
また、上記式（１）および上記（１）−１中の右側の
部分、例えば式（１）における下記部分： は、Ａ、Ｂが結合しているベンゼン環に、Ａ又はＢに対
しｐ−位となる位置に結合するのが望ましい。
例えば、ＡとＢが結合して上記（ａ）の基を表わすと
きには、例えば上記式（１）は、好ましくは、 又は を表わす。同様にＡとＢが結合して上記（ｍ）の基を表
わすときには、上記式（１）は、好ましくは 又は を表わす。
上記式（１）および（１）−１中、Ａが表わすことの
できる低級アルケニルは好ましくは炭素数２〜４を有す
る。低級アルケニルの例としては、例えばビニル、プロ
ペニル、アリル、ブテニル等を挙げることができる。
低級アシルとしては、炭素数２〜４のものが好まし
く、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル等を挙げ
ることができる。
また、低級アシルビニルとしては、低級アシル部分が
炭素数２〜４のものが好ましく、例えばアセチルビニ
ル、プロピオニルビニル、ブチリルビニル等を挙げるこ
とができる。
さらに、α，α−ジ低級アルキルベンジルとしては、
低級アルキル部分の炭素数が１〜３であるものが好まし
い。また、２つの低級アルキル基は同一であつても異な
っていてもよい。α，α−ジ低級アルキルベンジルとし
ては、例えばα，α−ジメチルベンジル、α，α−ジエ
チルベンジル、α，α−ジプロピルベンジル、α，α−
メチルエチルベンジル等を挙げることができる。
また、上記式（１）および（１）−１中、Ｂは水素、
低級アシルオキシ、低級アルコキシ又はベンゾイルオキ
シである。
低級アシルオキシとしては、炭素数２〜４のものが好
ましく、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、
ブチリルオキシを挙げることができる。
低級アルコキシとしては下記R1の例示と同じものを挙
げることができ、好ましくはメトキシである。
さらに、上記式（１）および（１）−１中、R1は水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミ
ノ、ニトロ又は低級アルキルスルフアモイルである。低
級アルキルは好ましくは１〜４の炭素を有する。低級ア
ルキルは直鎖状であつても、分岐鎖状であつてもよい。
低級アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、
iso−ブチル、ｔ−ブチル等を挙げることができる。
低級アルコキシは好ましくは１〜４の炭素数を有す
る。低級アルコキシは直鎖状であつても分岐鎖状であつ
てもよい。
ハロゲン原子としては、例えばフツ素、塩素、臭素お
よび沃素を好ましいものとして挙げることができる。
低級アルキルスルフアモイルは、好ましくは低級アル
キル部分に１〜４の炭素数を有する。該低級アルキル部
分は直鎖状であつても、分岐鎖状であつてもよい。
R2は、水素、ヒドロキシル又は低級アルキルである。
この低級アルキルとしても、上記R1について例示したも
のと同じものを挙げることができる。
式（１）中のR3および式（１）−１中のR03は水素、
アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキ
シ低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル、低級アシル低級アルキル、エチレン
ジオキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、シクロアルキル、フエニル、ベンジル、 又は である。
アルキルとしては、炭素数１〜10の直鎖状または分岐
鎖状のいずれであつてもよく、例えば上記R1について例
示したと同じ低級アルキルの他に、例えばｎ−ペンチ
ル、iso−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デカニル等を挙げること
ができる。
低級アルコキシ低級アルキルとしては、アルコキシお
よびアルキル部分の炭素数がいずれも１〜３であるもの
が好ましい。アルコキシ部分の例としては、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシを挙げることができる。ま
た、アルキル部分としては、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、iso−プロピルを挙げることができる。
低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキルとして
は、いずれのアルコキシ部分もアルキル部分も炭素数が
１〜３であるものが好ましい。これらのアルコキシ部分
およびアルキル部分の例としては、上記と同様の基を例
示することができる。
低級アルコキシカルボニル低級アルキルとしては、低
級アルコキシおよび低級アルキル部分の炭素数が１〜３
であるものが好ましい。これらの例としては、上記に例
示したものと同じものが例示できる。
低級アシル低級アルキルとしては、低級アシル部分の
炭素数が２〜４でありそして低級アルキル部分の炭素数
が１〜３であるものが好ましい。これらの例としては、
上記に例示したものと同じものを例示できる。
エチレンジオキシ低級アルキルとしては、低級アルキ
ル部分の炭素数が２〜３であるものが好ましく、例えば
β−（エチレンジオキシ）エチル、γ−（エチレンジオ
キシ）エチル、γ−（エチレンジオキシ）プロピルを挙
げることができる。
低級アルケニルとしては、Ａについて例示したものと
同じものを挙げることができる。
低級アルキニルとしては、炭素数２〜４のものが好ま
しく、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル等を挙
げることができる。
シクロアルキルとしては、炭素数５〜７のものが好ま
しく、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル等を挙げることができる。
また、 のR52および のR53が表わす低級アルキルとしては、炭素数１〜３の
ものが好ましく、それらの例示は上記したものと同じで
ある。
式（１）中のR4および式（１）−１中のR04はアルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、
ベンジル、フエネチル、シクロヘキシルオキシ、２−ビ
シクロ［2.2.1］ヘプタニル、アダマンチル、置換され
ていてもよいピペリジノ又は２−テトラヒドロフラニル
メチルである。
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびシ
クロアルキルとしては、R3について上記例示したものと
同じものを挙げることができる。
ヒドロキシアルキルとしては、炭素数２〜７のものが
好ましく、例えばヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
ル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキ
シヘキシル、ヒドロキシヘプチル等を挙げることができ
る。
また、ピペリジノ基の置換基としては、例えばメチ
ル、エチル等を挙げることができる。
さらに、上記式（１）および（１）−１中R5〜R32お
よびR34〜R49は互に同一もしくは異なり、水素又は低級
アルキルである。低級アルキルとしては、R1について上
記例示したものと同じものを例示することができる。
R33は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであ
る。低級アルキルおよび低級アルコキシとしては、R1に
ついて上記したものと同じ基を例示できる。
R50は水素、フエニル又は低級アルキルである。低級
アルキルとしてはR1について上記したものと同じものを
例示することができる。
また、式（１）−２中のR1およびR2としては、式
（１）および（１）−１について上記したものと同じも
のを例示できる。
基A0およびB0は上記式（１）のＡおよびＢについて記
載した基（ａ）、基（ｈ）又は基（ｐ）のいずれかであ
るか、或は、A0は低級アシルでありそしてB0は低級アル
コキシである。低級アシル基としては炭素数２〜４のも
のが好ましく、低級アルコキシとしては炭素数１〜３の
ものが好ましい。これらの例は上記したものと同じであ
る。
式（１）および（１）−２において、ＸおよびＹは、
互に独立に、低級アルキレンである。低級アルキレンと
しては、炭素数１〜５のアルキレン、例えばメチレン、
ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメ
チレンが好ましい。
式（１）および（１）−２において、Ｚはメチレン、
アミノ、酸素原子又は硫黄原子である。
また、式（１）および（１）−２において、R05およ
びR06はＸ、Ｙ又はＺ上の置換基である。これらは、互
に独立に、水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ低級ア
ルキル、低級アルコキシ、シクロヘキシル、水酸基、カ
ルボキシル、カルバモイル、低級アルコキシカルボニ
ル、低級アルキルスルホンアミド、ジ低級アルキルカル
バモイル、低級アルキルアミド、置換されていてもよい
アリール、置換されていてもよいベンジル、置換されて
いてもよいベンゾイル又は置換されていてもよいヘテロ
アリールである。
低級アルキルおよび低級アルコキシとしては、R1につ
いて記述したと同じものを例示できる。
ヒドロキシ低級アルキルとしては炭素数１〜４を有す
るものが好ましく、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキ
シエチル等を好ましいものとして例示できる。
低級アルコキシカルボニルとしては低級アルコキシ部
分の炭素数が１〜３のものが好ましく、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル等を例示できる。
低級アルキルスルホンアミドとしては、低級アルキル
部分の炭素数が１〜３のものが好ましく、例えばメチル
スルホンアミド、エチルスルホンアミド等を例示でき
る。
ジ低級アルキルカルバモイルとしては、低級アルキル
部分の炭素数が１〜３のものが好ましい。２つの低級ア
ルキル基は同一でも異なってもよい。ジ低級アルキルカ
ルバモイルとしては、例えばジメチルカルバモイル、ジ
エチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル等を挙
げることができる。
低級アルキルアミドとしては炭素数１〜３のものが好
ましく、例えばメチルアミド、エチルアミド、ｎ−プロ
ピルアミド等を挙げることができる。
置換されていてもよいアリールとしては、例えば低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、ヒドロキシ、アセトアミドで置換されていてもよい
フエニルを好ましいものとして挙げることができる。
置換されていてもよいベンジルとしては、例えばハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシで置換されていて
もよいベンジルを挙げることができる。
置換されていてもよいベンゾイルとしては、例えばハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシで置換されてい
てもよいベンゾイルを挙げることができる。
また、置換されていてもよいヘテロアリールとして
は、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで
置換されていてもよいフリル、ピロール、チオフエン、
ビリジル、ピリミジル、イミダゾイル、チアゾリン、オ
キサゾリン、ピペリジノ等を挙げることができる。
更に、R05とR06は互に結合してオキソ（＝Ｏ）、低級
アルキレン、エチレンジオキシもしくは−CONHCH2N(C6H
5)−を形成してもよく、またそれらが隣接する炭素原子
上にあるときには該炭素原子と一緒にベンゼン環を形成
することもできる。
低級アルキレンとしてはＸについて上記したと同じも
のを例示することができる。
上記式（１）および（１）−２において、Ｎ、Ｘ、Ｙ
およびＺを環員として形成される環は４〜８員環であ
り、好ましくは５〜７員環である。但し、６員環の場合
には、CH2 nと結合している窒素原子を第１位として
起算して第４位が低級アルキルイミノ、フエニルイミ
ノ、２−ピリジニルイミノ、低級アルキルメチレン又は
ベンジルである６員環ではあり得ない。
また、式（１）、（１）−１および（１）−２におい
て、ｎは０、１、２、３又は４の数である。式（１）お
よび（１）−１において、ｍは３又は４の数である。
上記（１）−１（式（１）も含む）で表わされる化合
物又はその酸付加塩としては、例えば、下記の化合物を
例示することができる。
式（１）−１の化合物が下記式 で表わされる場合（ＡとＢが基（ａ）を表わす場合に相
当する）：以下の例示化合物では、便宜のため、 の部分を、Ｅで表わすこととする。
式（１）−１（式（１）も含む）において、ＡとＢが
基（ｂ）を表わす場合の化合物： 式（１）−１（式（１）も含む）において、ＡとＢが
基（ｃ）を表わす場合の化合物： 式（１）−１（式（１）も含む）において、ＡとＢが
基（ｄ）を表わす場合の化合物： 式（１）−１（式（１）も含む）において、ＡとＢが
基（ｅ）を表わす場合の化合物： 式（１）−１（式（１）も含む）において、ＡとＢが
基（ｆ）を表わす場合の化合物： 式（１）−１（式（１）も含む）において、ＡとＢが
基（ｇ）を表わす場合の化合物： 式（１）−１（式（１）も含む）において、ＡとＢが
基（ｈ）を表わす場合の化合物： 式（１）−１（式（１）も含む）において、ＡとＢが
基（ｊ）を表わす場合の化合物： 式（１）−１（式（１）も含む）において、ＡとＢが
基（ｋ）を表わす場合の化合物： 式（１）−１（式（１）も含む）において、ＡとＢが
基（ｌ）を表わす場合の化合物： 式（１）−１（式（１）も含む）において、ＡとＢが
基（ｍ）の場合の化合物： 式（１）−１（式（１）も含む）において、ＡとＢが
基（ｎ）の場合の化合物： 式（１）−１（式（１）も含む）において、ＡとＢが
基（ｏ）の場合の化合物： 式（１）−１（式（１）も含む）において、ＡとＢが
基（ｐ）の場合の化合物： 式（１）−１（式（１）も含む）において、ＡとＢが
基（ｑ）の場合の化合物： また、式（１）−１（式（１）も含む）において、Ａ
とＢが直接結合していない場合の化合物としては下記の
化合物を挙げることができる。
（986）（984）のｐ−トルエンスルホン酸塩。
さらに上記式（１）−１（式（１）を含む）の化合物
の４級アンモニウム塩としては、下記式（１）′−１ ここで、Ａ、Ｂ、R1、R2、R03、R04およびｎの定義は
式（１）−１に同じであり、 R54はアルキル基であり、そして Ｘ は製薬学的に許容される一当量のアニオンであ
る、 で表わされる化合物が好ましい。
R54としては、R03について例示したものと同じものを
具体例として挙げることができる。
Ｘ としては、例えば塩素イオン、臭素イオン、沃素
イオン等を挙げることができる。
４級アンモニウム塩としては下記の化合物を例示する
ことができる。
上記式（１）−２（式（１）を含む）で表わされる化
合物、その酸付加塩およびその四級アンモニウム塩とし
ては、例えば、下記化合物を例示することができる。下
記化合物において、化合物番号（1104）以降では、下記
部分構造： をＧで表示した。
上記式（１）の化合物はそれ自体公知の方法に従って
製造することができる。
例えば、式（１）において、ＡとＢが基（ａ）を表わ
す場合の化合物は、下記製法Ｉ、製法II又は製法IIIに
よって製造することができる。
製法Ｉにおいて、化合物（２）と（３）の反応は、J.
Am.Chem.Soc.,70 3619（1948）の方法に準じて製造する
ことができる。例えば、化合物（２）と（３）を、エー
テル中、ZnCl2の存在下に、HClgasを吹込み温度約30℃
以下に加熱し、次いでエタノール中、還流温度で加熱す
ることにより、化合物（４）を生成する。
化合物（５）と（６）の反応は、例えば、K2CO3ある
いはNa2CO3の如き酸捕捉剤を存在させ、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセ
トニトリルあるいは酢酸エチルの如き反応媒体中、40〜
120℃（より好ましくは60〜100℃）で１〜20時間（より
好ましくは４〜10時間）実施することによって、化合物
（７）を生成する。化合物（５），（６）および酸捕捉
剤の使用割合はモル比でほぼ1:1:1とするのが好まし
い。
化合物（４）と（７）の反応は、例えば化合物（７）
１モルに対し化合物（４）および酸捕捉剤をいずれも１
〜２当量（より好ましくは１〜1.2当量）使用し、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミドあるいは水の如き反応媒体中、室温ないし
130℃（より好ましくは40〜110℃）で実施することによ
り、化合物（１）−３を生成する。
製法IIにおいて、化合物（４）と（８）の反応は、例
えば、K2CO3の如き酸捕捉剤の存在下、ジメチルホルム
アミド、トルエンあるいはアセトニトリルの如き反応媒
体中、40〜100℃（より好ましくは60〜80℃）で、１〜1
0時間（より好ましくは２〜４時間）実施することによ
つて、化合物（９）を生成する。
化合物（９）と化合物（６）の反応は、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリルあるいはトルエンの如き反応
媒体中、40〜100℃（より好ましくは60〜80℃）で、４
〜60時間（より好ましくは６〜12時間）加熱することに
よって実施され、化合物（１）−３を生成する。
製法（III）は、式（１）においてR2がヒドロキシル
である化合物の製造法である。
化合物（４）と（10）との反応は、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドの如き反応媒体中、40〜100℃
（より好ましくは60〜80℃）で、１〜８時間（より好ま
しくは２〜４時間）実施することにより化合物（11）を
生成する。
化合物（11）と化合物（６）の反応は、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミドの如き反応媒体中、30〜100
℃（より好ましくは40〜80℃）で、４〜24時間（より好
ましくは６〜15時間）実施することによって、化合物
（１）−４を生成する。
式（１）において、ＡとＢがその他の基の場合にも、
上記反応と類似の公知反応を使用することによって製造
することができる。それらの反応は例えば下記公知文献
に記載されている： J.Am.Chem.Soc.,94、9166（1972）、J.Org.Chem.So
c.,26、240（1961）、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,21、22
5（1982）、西ドイツ国公開公報第2550965号公報。
さらに、本発明における４級アンモニウム塩も、それ
自体公知の反応によって製造することができる。
例えば、 化合物（12）と（13）との反応は、アセトニトリル、
トルエン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドの如き反
応媒体中、室温〜150℃（より好ましくは50〜100℃）で
実施することによって化合物（１）−３を生成する。
前記のように本発明の一般式（１）の化合物は著名な
APDとERPの延長作用を有するクラスIIIタイプの抗不整
脈剤として価値ある化合物であり、各種不整脈モデルで
抗不整脈作用を発現する。また一般式（１）の化合物の
あるものは、クラスＩタイプの抗不整脈が有する心筋活
動電位の最大立ち上がり速度（max）の抑制作用も併
わせ持つが、他の化合物はこのmaxの抑制作用を持た
ない純粋なクラスIII抗不整脈剤である。このように一
般式（１）の化合物は価値ある抗不整脈作用を有し、不
整脈を惹起するかあるいは惹起しうる虚血性心疾患、心
筋梗塞、狭心症、心筋症、弁膜症、高血圧性心疾患、心
不全などの治療及び予防に用いられる。
また本発明化合物のあるものには、降圧作用、β−ブ
ロツキング作用、強心作用、徐脈作用があり高血圧症、
心不全などに適応が期待される。
また本発明化合物のあるものは、抗ドーパミン作用、
抗セロトニン作用を有し、抗精神病薬、抗うつ剤、抗不
安剤、鎮静剤、抗痴呆剤等中枢神経用薬、向精神薬とし
て、そう病、うつ病、分裂病、せん妄、痴呆、不安症な
どの精神神経疾患の治療及び予防に用いられる。
一般式（１）の化合物は、通常医薬組成物の形で用い
られ、経口、皮下、筋肉内、静脈内、十二指腸内、鼻
内、眼膜、舌下、皮膚透過および直腸経路といった種々
の経路により動物に投薬される。
本発明は製薬的に許容される担体と活性成分としての
一般式（１）の化合物若しくはその薬学的に許容される
塩を含有する製薬調合物を包含する。薬学的に許容され
る塩には、例えば酸付加塩が包含される。
一般式（１）の薬学的に許容しうる塩類としては、例
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン
酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸
塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、シクロヘキシ
ルスルフアミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩などの薬学的
に許容しうるアニオンを含む非毒性酸付加塩を形成する
酸から形成される塩類もしくはそれらの水和物を含む。
また四級アンモニウム塩としてはアルキルハライドと
一般式（１）の化合物の塩を例示することができる。
本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆
粒、トローチ、舌下錠、カシエー、エリキシル、乳濁
液、溶液、シロツプ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、点眼
液、無菌注射器、成形パツプ、テープ、軟質および硬質
ゼラチンカプセル、坐薬および無菌包装粉末などの形に
することができる。製薬的に許容される担体の例は、乳
糖、ぶどう糖、蔗糖、ソルビトール、アンニトール、と
うもろこし澱粉、結晶セルロース、アラビアゴム、リン
酸カルシウム、アルジネート、ケイ酸カルシウム、硫酸
カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリド
ン、トラガカントゴム、ゼラチン、シロツプ、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、安息香酸ナト
リウム、メチルヒドロキシ安息香酸エステル、プロピル
ヒドロキシ安息香酸エステル、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、不活性なポリマー類、水または鉱油、注射
用に許容できるピーナツツオイル、さらにグリセライド
のような坐薬基剤などである。
固体または液体組成物のいずれも、上記のような充填
剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁
剤、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含み得る。本
組成物は、また患者に投薬の後、活性成分が急速に、持
続的にまたは遅延的に放出されるように処方することが
できる。
経口投与の場合、一般式（１）の化合物は、担体およ
び希釈剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形にされ
る。非経口投与の場合、活性成分は10％ブドウ糖水溶
液、等張食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解さ
れ、静脈内に点滴または注射により、あるいは筋肉内注
射により投与されるべくバイアルまたはアンプルに密閉
される。有利には溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤およ
び緩衝剤も媒体中に含めることができる。安定性を増す
ためには、本組成物をバイアルやアンプルに注入した後
に、凍結乾燥することも可能である。非経口投与の他の
場合としては軟膏剤、パツプ剤として経皮的に投与され
る製剤がある。この場合成型パツプやテープ剤が有利で
ある。
本組成物は単位投薬量形状あたり１μｇないし1g、よ
り一般的には10μｇないし500mgの活性成分を含有す
る。
一般式（１）の化合物は広い投薬量範囲にわたって有
効である。たとえば、一日あたりの投薬量は普通0.1μg
/kgないし100mg/kgの範囲に入る。実際に投与される化
合物の量は、投与される化合物によりまた個々の患者の
年令、体重、反応、患者の症状（たとえば不整脈の場
合、不整脈の種類及び強さなど、また中枢神経疾患の場
合、その症状、既往症など）の程度、投与経路等によ
り、医師及び獣医により決定される。従って上記の投薬
量範囲は本発明の範囲を限定するものではない。一日の
投薬回数は１〜６回、通常１〜４回が適当である。
一般式（１）の化合物は、それ自体で有効な抗不整脈
剤であり、また虚血性心疾患、心筋梗塞、狭心症、心不
全などの治療剤・予防剤であるが、必要により１種また
は数種の他の同効薬との組合せによっても投薬できる。
そのような付加的な薬剤として、例えばジピリダモー
ル、硝酸イソソルビド、モルシドミン、トラピジル、ニ
コランジル、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリスリ
トール、塩酸エタフエノン、塩酸オキシフエドリン、塩
酸トリメタジジン、塩酸ジラゼプ、カルボクロメンなど
の血管拡張剤；塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニ
フエジピン、ニカルジピンなどのカルシウム拮抗剤；ジ
ギトキシン、ジゴキシン、ラナトシド、アムリノン、ミ
ルリノンなどの強心剤；トリクロルメチアジド、ヒドロ
クロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、メフルシ
ド、トリアムテレン。クロフエナミド、スピロノラクト
ンなどのような利尿剤；塩酸ヒドララジン、ラウオルフ
イアルカロイド、レシナミンレセルピン、メシル酸ジヒ
ドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、塩酸クロニジ
ン、塩酸グアンフアシン、インダパミド、ラベタロー
ル、カプトプリル、酢酸グアナベンズ、トリパミド、メ
チクラン、メチルドパ、硫酸グアネチジン、硫酸ベタニ
ジンなどのような降圧剤；塩酸プロプラノロール、ピン
ドロール、酒石酸メトプロロールなどのようなβ−ブロ
ツカー；塩酸エフエドリンなどのような交感神経興奮
剤、また前記のような各種抗不整脈剤などがあげられ
る。
一般式（１）の化合物はまた、それ自体で有効な抗精
神病薬、抗うつ剤、抗不安剤、鎮静剤、抗痴呆剤であ
り、そう病、うつ病、分裂病、せん妄、痴呆、不安症な
どの精神神経疾患の治療剤・予防剤であるが、必要によ
り１種または数種の他の同効薬との組合せによつても投
薬できる。そのような付加的な薬剤として、例えばハロ
ペリドール、ブチロフエノン、チオチキセン、スルピリ
ド、スルトプリド、ゾテピン、塩酸チオリダジン、炭酸
リチウム、クロルプロマジン、塩酸フルフエナジン、オ
キシペルチン、クロチアピン、スピペロン、クロルプロ
チキセン、チミペロン、塩酸ヒドロキシジン、ピモジ
ド、ブロムペリドール、ペルフエナジン、マレイン酸カ
ルピプラミン、塩酸カルピプラミン、塩酸クロカプラミ
ン、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、
ノルトリプチリン、アモキサピン、ドキセピン、マプロ
チリン、ミアンセリン、ノミフエンシン、ビロキサジ
ン、Ｌ−５−HTP、ピパンペロン、エチゾラム、ロフエ
プラミン、トリミプラミン、ジアゼパム、メダゼパム、
ロラゼパム、フルタゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼ
パム、メキサゾラム、クロルジアゼポキシド、クロキサ
ゾラム、オキサゾラム、アルプラゾラム、ホパテン酸カ
ルシウム、リスリド、ピラセタム、アニラセタム、γ−
アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、チミウム、イデベノン、
チアプリド、ビフエメランなどの向精神薬などがあげら
れる。
本発明に用いる化合物一般式（１）の製剤例及び生物
学的活性につき、以下に実施例および実験例により詳細
に説明するが、本発明はこれらに限定されない。以下に
示す組成物の実施例は活性成分として本文中に記載の化
合物の一つあるいは一般式（１）に含まれる他の医薬化
合物の一つを用いている。
実施例および参考例 参考例１ レゾルシン150g（1.36モル）、乾燥エーテル800ml、
クロロアセトニトリル100g（1.32モル）、塩化亜鉛100g
（0.73モル）の混合物に、塩化水素ガスを約２時間吹き
込み、析出した結晶をデカンテーションで得た。得られ
た結晶をエーテルで洗浄後、水1500mlを加えて１時間還
流した。冷却後結晶を濾取し、濾取した結晶に酢酸カリ
ウム130g（1.33モル）、エタノール850mlを加えて、30
分間還流を行った。冷却後水1500mlを加えて結晶を濾取
し、目的物107gを得た（収率54％）。
融点240〜241℃1 H−NMRスペクトル（DMSO−d6−CDCl3溶液、δppm） 4.60（2H,S）、6.50（1H,d,J＝2Hz）、6.63（1H,dd,J＝
２及び9Hz）、7.44（1H,d,J＝9Hz）。
参考例２〜７ 参考例１において、同様にしてレゾルシンのかわりに
４−メチルレゾルシン、５−メチルレゾルシン、２−メ
トキシレゾルシン、２−メチルレゾルシン、４−クロロ
レゾルシンを用いて、またクロロアセトニトリルのかわ
りに２−クロロプロピオニトリルを用いて表１の化合物
を得た。
参考例８ ヘプチルアセトアミド（CH3(CH2)5NHCOCH3）の製造： ピリジン46.6g（0.59モル）、無水酢酸43.4g（0.43モ
ル）にヘプチルアミン39g（0.34モル）を30分で滴下し
更に２時間攪拌を続けた。反応終了後濃縮し水、エーテ
ルを加えて抽出した。エーテル層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム、飽和食塩水で順次洗浄した。エーテル層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し濃縮すると目的物51gを得た
（収率96％）。1 H−NHRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 0.90（3H,t,J＝7Hz）、1.30（10H,m）、1.98（3H,s）、
3.24（2H,m）。
同様にして、ヘプチルアミンをテトラヒドロフルフリ
ルアミンにかえてテトラヒドロフルフリルアセトアミド
（収率52％）を得た。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 1.92（3H,m）、2.0（3H,s）、3.18（1H,m）、3.52〜4.1
（5H,m）。
参考例９ ２−メトキシエチルアミン15g（0.2モル）と臭化プロ
ピル12.3g（0.1モル）の溶液を室温で２時間攪拌した。
その後エーテルを添加し混合した。エーテル層を除き、
水−塩化メチレンで抽出後、塩化メチレン層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し濃縮すると目的物2.6g（収率22
％）を得た。1 H−NHRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 0.93（3H,t,J＝7Hz）、1.54（2H,m）、2.72（4H,m）、
3.39（3H,s）、3.48（2H,m）。
参考例10 エチルヘプチルアミン（CH3CH2NH(CH2)5CH3）の製造： 乾燥エーテル500ml、水素化リチウムアルミニウム12.
8g（0.34モル）の混合物にヘプチルアセトアミド50g
（0.32モル）を穏やかに還流するように滴下した。滴下
終了後更に10時間還流を続けた。冷却後水25ml、6N水酸
化カリウム25mlを滴下し、濾別後濃縮した。濃縮物を単
蒸留することにより目的物30.5g（収率68％）を得た。
沸点41〜42℃/2mmHg1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 0.87（3H,t,J＝7Hz）、1.09（3H,t,J＝7Hz）、1.28（10
H,m）、2.64（4H,m）。
参考例11 テトラヒドロフルフリルエチルアミンの製造： 参考例10と同様にしてヘプチルアセトアミドのかわり
にテトラヒドロフルフリルアセトアミドを用いて、テト
ラヒドロフルフリルエチルアミン（収率86％）を得た。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 1.12（3H,t,J＝7Hz）、1.88（6H,m）、2.68（3H,m）、
3.78（4H,m） 参考例12 １−ブロモ−３−クロロプロパン30g（0.19モル）、
エチルヘプチルアミン25g（0.17モル）、炭酸カリウム2
8g（0.20モル）、トルエン250mlの混合物を８時間還流
した。冷却後固体を濾別し濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製するこ
とにより目的物17g（収率44％）を得た。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 0.90（3H,t,J＝7Hz）、1.02（3H,t,J＝7Hz）、1.30（10
H,m）、1.90（2H,m）、2.50（6H,m）、3.60（2H,t,J＝7
Hz）。
参考例13〜18 参考例12と同様にして相当する原料化合物から、第２
表のアミンを製造した。
実施例１ ６−｛３−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチルアミノ）プロピ
オキシ｝クラマン−３−オン（化合物番号100）の製
造： ６−ヒドロキシクラマン−３−オン4.4g（31.9ミリモ
ル）、３−クロロプロピルエチルヘプチルアミン6g（2
7.3ミリモル）、炭酸カリウム4.8g（34.8ミリモル）、
トルエン120mlの混合物を30時間還流した。冷却後固体
を濾別し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（CH2Cl2/MeOH、＝95/5）で精製すると目的物
3.4g（収率37％）を油状物として得た。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 0.80（3H,t,J＝7Hz）、1.02（3H,t,J＝7Hz）、1.98（2
H,m）、2.54（4H,m）、4.10（2H,t,J＝7Hz）、4.63（2
H,s）、6.58（1H,d,J＝2Hz）、6.64（1H,dd,J＝２及び9
Hz）、7.56（1H,d,J＝9Hz）。
実施例２〜29 実施例１と同様にして相当する原料化合物から表３の
化合物を得た。
実施例30 ６−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチルアミノ）プロピ
ルオキシ）クマラン−３−オンの塩酸塩（化合物番号10
2）の製造： ６−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチルアミノ）プロピ
ルオキシ）クマラン−３−オン3.4g（10.2モル）をアセ
トニトリル30mlに溶解し、濃塩酸1.0g（10.2ミリモル）
を加えて0.5時間攪拌を続けた。その後減圧下で溶媒を
留去し、残渣を酢酸エチル／エーテルから結晶化すると
目的物3.5g（収率95％）を得た。
融点92〜93℃1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 0.90（3H,t,J＝5Hz）、1.34（11H,m）、1.88（2H,m）、
2.48（2H,m）、3.20（6H,m）、4.20（2H,t,J＝5Hz）、
4.64（2H,s）、6.58（1H,d,J＝2Hz）、6.62（1H,dd,J＝
２及び9Hz）、7.58（1H,d,J＝9Hz）。
実施例31〜56 実施例30と同様にして相当する原料化合物から、表４
の化合物を得た。
実施例30−１ ６−（３−Ｎ−メチルアミノ）プロピルオキシクマラン
−３−オンの臭化水素酸塩（化合物番号267′）の製
造： 実施例30と同様に濃塩酸のかわりに臭化水素酸を加え
化合物番号267′の化合物（収率97％）を得た。
融点202−204℃1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 7.45（d,1H,J＝9Hz）、6.6−6.9（m,2H）、4.69（s,2
H）、4.20（t,2H,J＝7Hz）、3.12（t,2H,J＝7Hz）、2.2
4（dt,2H,J＝7,7Hz）、2.64（s,3H）。
参考例19 ６−ヒドロキシクマラン−３−オン2g（13.3ミリモ
ル）、１−ブロム−３−クロロプロパン2.1g（13.3ミリ
モル）、炭酸カリウム1.85g（13.3ミリモル）、ジメチ
ルホルムアミド40mlの混合物を80℃で2.5時間攪拌を続
けた。その後溶媒を減圧下留去し残渣に水、酢酸エチル
を加え抽出を行った。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
し硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮することにより目的物
2.6gを得た（収率87％）。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 2.32（2H,m）、3.77（2H,t,J＝7.2Hz）、4.22（2H,t,J
＝7.2Hz）、4.64（2H,s）、6.60（1H,d,J＝2Hz）、6.65
（1H,dd,J＝２および9Hz）、7.58（1H,d,J＝9Hz）。
参考例20〜22 参考例19と同様にして、１−ブロム−３−クロロプロ
パンのかわりに、１−ブロム−２−クロロエタン、１−
ブロム−４−クロロブタン、１−ブロム−３−クロロ−
２−メチルプロパンを用いて表５の化合物を得た。
実施例57 ６−（３−（Ｎ−エチル,N−ペンチルアミ
ノ）プロピルオキシ）クマラン−３−オン（化合物番号
106）の製造： ６−（３−クロロプロピルオキシ）クマラン−３−オ
ン2g（8.8ミリモル）、エチルペンチルアミン1.5g（13.
2ミリモル）、炭酸カリウム1.82g（13.2ミリモル）、ジ
メチルホルムアミド30mlの混合物を70℃で10時間攪拌し
た。その後溶媒を減圧留去し残渣に水、エーテルを加え
抽出を行った。エーテル層を水洗し硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（CH3OH／CHCl3＝1/30）で精製することにより目的
物0.9gを得た（収率33％）。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 0.89（3H,t,J＝4Hz）、1.04（3H,t,J＝4Hz）、1.30（6
H,m）、2.0（2H,q,J＝7Hz）、2.52（6H,m）、4.10（2H,
t,J＝4Hz）、4.62（2H,s）、6.59（1H,d,J＝2Hz）、6.6
4（1H,dd,J＝２および9Hz）、7.56（1H,d,J＝9Hz）。
実施例58〜65 実施例57と同様にして相当する原料化合物から表６の
化合物を得た。
実施例66 ６−（３−（Ｎ−エチル,N−ペンチルアミ
ノ）プロピルオキシ）クマラン−３−オン,p−トルエン
スルホン酸塩（化合物番号108）の製造： ３−（Ｎ−エチル,N−ペンチルアミノ）プロピオキシ
クマラン−３−オン0.7g（2.5ミリモル）を酢酸エチル5
mlに溶解する。別にｐ−トルエンスルホン酸１水和物0.
49g（2.5ミリモル）をトルエン10mlで加熱還流し水抜き
を行った後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル5ml
を加えて溶解する。この溶液を、先に調整した酢酸エチ
ル溶液に室温で徐々に加え、ロ過して乾燥することによ
り目的物1.1gを得た。（収率89％） 融点133−135℃1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 0.89（3H,t,J＝4Hz）、1.35（6H,m）、1.80（3H,br.
s）、2.37（3H,s）、2.40（2H,m）、3.1（6H,m）、4.15
（2H,t,J＝4Hz）、4.62（2H,s）、6.54（1H,br.s）、6.
58（1H,dd,J＝２および9Hz）、7.16（2H,d,J＝9Hz）、
7.58（1H,d,J＝9Hz）、7.79（2H,d,J＝9Hz）、10.8（1
H,m）。
実施例67〜75 実施例66と同様にして相当する原料化合物から表７の
化合物を得た。
参考例23 ６−ヒドロキシクマラン−３−オン6.0g（40ミリモ
ル）、無水炭酸カリウム6.0g（43ミリモル）、エピクロ
ルヒドリン22.2g（240ミリモル）、DMF70mlの混合物を7
0℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、固型物を
別し、液からDMFを減圧で留去した。残渣に酢酸エ
チルと水酸化ナトリウム水溶液を加えて抽出を行った。
有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮して、7.4gの褐色の粘
稠油状物を得た。この油状物に酢酸エチルとエーテル
（1:40）を加えて還流し、溶液部と褐色固型物に分離し
た。固型物に上記混合溶媒を加えて、同様の操作を３度
繰返した。溶液部を合わせて減圧濃縮することによっ
て、表記化合物の黄色粗結晶を5.9g（収率61％）得た。
粗結晶は酢酸エチルから再結晶精製することによって純
品を得ることができた。
融点107〜109℃1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 2.76（1H,dd,J＝３および5Hz）、2.94（1H,t,J＝5H
z）、3.38（1H,m）、4.00（1H,dd,J＝７および10Hz）、
4.32（1H,dd,J＝10および3Hz）、4.63（2H,s）、6.58
（1H,d,J＝2Hz）、6.68（1H,dd,J＝２および9Hz）、7.5
8（1H,d,J＝9Hz）。
実施例76 ６−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）クマラン−３−
オン（化合物番号214）の製造： ６−（2,3−エポキシプロピルオキシ）クマラン−３
−オン2.24g（9.23ミリモル）、エチルヘプチルアミン
1.36g（9.49ミリモル）、無水炭酸カリウム1.31g（9.48
ミリモル）、アセトニトリル20mlを混合し、77℃で12時
間攪拌した。放冷後、過によって固形物を除き、液
に酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層に2N−塩酸
水溶液を加えて抽出を行い、油水の中間層の暗褐色の粘
稠物と水層を分離した。このものに酢酸エチルと6N−水
酸化ナトリウム水溶液を加えて抽出を行い、有機層を乾
燥し、濃縮した。得られた赤褐色油状物を必要最小限の
エーテルに溶かし、エーテルの２〜３倍量のヘキサンを
徐々に加えた。この時暗赤褐色の沈殿物が生成し、ガラ
ス壁に付着した。沈殿物を再度エーテルに溶かして、ヘ
キサンを加える操作を２〜３回繰返した。溶液部を合わ
せて濃縮し、黄褐色油状物1.66gを得た。このもののシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（エーテルで展開）
で原点物質を除くことによって、淡黄色油状の表記化合
物を1.11g（収率34％）得た。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 0.88（3H,t,J＝7Hz）、1.03（3H,t,J＝7Hz）、1.0〜1.6
（10H,m）、2.60（6H,m）、3.95（1H,brs）、4.02（3H,
m）、4.62（2H,s）、6.58（1H,d,J＝2Hz）、6.67（1H,d
d,J＝２および9Hz）、7.53（1H,d,J＝9Hz）。
実施例76と同様にして相当する原料化合物から表７′
の化合物を得た。
実施例77 ６−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）クマラン−３−
オンのｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物番号216）の
製造： ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物0.60g（3.2ミリモ
ル）のトルエン溶液の共沸脱水によって得た無水ｐ−ト
ルエンスルホン酸の10mlの酢酸エチルに溶かし、得られ
た溶液を６−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）クマラン−３−
オン1.11g（3.2ミリモル）の酢酸エチル溶液に加えた。
室温で攪拌中に結晶が析出したので、結晶を取して減
圧乾燥して表記化合物を淡黄色結晶として得た。収量1.
15g（収率70％）。
融点120.9〜121.0℃。
参考例24 ６−ヒドロキシクマラン−３−オン3.0g（20ミリモ
ル）、1,3−ジヨードプロパン23.7g（80ミリモル）、炭
酸カリウム5.52g（40ミリモル）にDMF20mlを加え室温で
一夜攪拌した。沈殿をロ別し、DMFを減圧下で留去した
後シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液、ヘキ
サン：酢エチ＝7:3）で精製し、表記化合物の黄色結晶
4.22gを得た。収率66％1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 2.32（2H,quintet,J＝6.3Hz）、3.38（2H,t,J＝6.3H
z）、4.14（2H,t,J＝6Hz）、4.64（2H,s）、6.5〜6.8
（2H,m）、7.58（1H,d,J＝9Hz）。
実施例78 ６−（３−（２−エキソ−ノルボルニル）ア
ミノプロピルオキシ）クマラン−３−オン（化合物番号
166）の製造： ６−（３−ヨードプロピルオキシ）クマラン−３−オ
ン0.954g（３ミリモル）、２−exo−アミノノルボルナ
ン0.366g（3.3ミリモル）、炭酸カリウム0.690g（５ミ
リモル）にアセトニトリル10mlを加え室温で４時間攪拌
した。減圧下にアセトニトリルを留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液ジクロロメタ
ン：メタノール＝10:1）で精製した。さらに、ヘキサン
に溶解し、不溶物をロ別し、ヘキサンを減圧下に留去し
て、標記化合物0.36gを得た。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 0.85〜1.75（10H,m）、1.75〜2.3（4H,m）、2.45〜2.9
（3H,m）、4.11（2H,t,J＝6Hz）、4.61（2H,s）、6.49
〜6.75（2H,m）、7.51（1H,d,J＝9Hz）。
実施例79 ６−（３−（２−エキソ−ノルボルニル）ア
ミノプロピルオキシ）クマラン−３−オン・ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（化合物番号168）の製造： ６−（３−（２−エキソ−ノルボルニル）アミノプロ
ピルオキシ）クマラン−３−オン（0.6ミリモル）をエ
タノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物
0.075g（0.6ミリモル）のエタノール溶液を加えた。エ
タノールを減圧下留去し、標記化合物の黄色結晶0.24g
を得た。収率定量的。
融点118〜124℃ 実施例80 ６−（３−（Ｎ−エチル,N−ヘプチルアミ
ノ）プロピルオキシ）−３−ヒドロキシクマラン（化合
物番号450）の製造： ６−（３−（Ｎ−エチルＮ−ヘプチルアミノ）プロピ
ルオキシ）クマラン−３−オン0.5g（1.5ミリモル）、
水素化ホウ素ナトリウム0.15g（3.6ミリモル）、エタノ
ール10mlを室温で３時間攪拌する。その後、溶媒を減圧
留去し残渣に水とジクロロメタンを加え抽出する。ジク
ロロメタン層を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮する
ことにより目的物0.41g（オイル）を得た。（収率80
％）1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 0.88（3H,m）、1.01（3H,t,J＝7.2Hz）、1.30（6H,
m）、1.82（4H,m）、2.50（6H,m）、3.99（2H,t,J＝5H
z）、4.50（2H,m）、5.30（1H,m）、6.45（1H,s）、6.5
0（1H,dd,J＝２および9Hz）、7.29（1H,d,J＝9Hz）。
実施例81 ５−（３−（Ｎ−エチルヘプチルアミノ）プ
ロピルオキシ）−１−ヒドロキシインダン（化合物番号
500）の製造： ６−（３−（Ｎ−エチルヘプチルアミノ）プロピルオ
キシ）クマラン−３−オンのかわりに、５−（３−（Ｎ
−エチルヘプチルアミノ）プロピルオキシ）インダノン
を用いて同様にして５−（３−（Ｎ−エチルヘプチルア
ミノ）プロピルオキシ）−１−ヒドロキシインダンを油
状物として得た。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 0.89（3H,t,J＝7Hz）、1.03（3H,t,J＝7Hz）、1.2〜2.2
（12H,m）、2.3〜3.1（8H,m）、3.72（2H,q,J＝7Hz）、
4.00（2H,t,J＝7Hz）、5.18（1H,m）、6.80（2H,m）、
7.30（1H,d,J＝9Hz）。
実施例82 （３−オキソ−６−クマラノキシプロピル）
ジエチルヘプチルアンモニウム・ブロミド（化合物番号
286）の製造： ３−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチルアミノ）プロピオキ
シクマラン−３−オン2.7g（8.1ミリモル）、臭化エチ
ル12g、アセトニトリル40mlの溶液を８時間還流した。
その後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（CH2Cl/CH3OH＝95〜90/5〜10）で
精製することにより目的物2.8g（収率78％）を得た。
融点106〜108℃1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 0.90（3H,t,J＝5Hz）、1.2〜1.8（16H,m）、2.45（2H,
m）、3.3〜3.8（8H,m）、4.30（2H,t,J＝5Hz）、4.63
（2H,s）、6.58（1H,d,J＝2Hz）、6.63（1H,dd,J＝2.9H
z）、7.56（1H,d,J＝9Hz）。
実施例83〜102 実施例82と同様にして相当する原料化合物から表８の
化合物を得た。
参考例25 ３−ヒドロキシフタルイミドの製造： ３−ヒドロキシフタル酸3.64g（0.02ミリモル）と25
％アンモニア水5.61g（0.04モル）を50ml sus314製オー
トクレーブに仕込み、攪拌下190℃にて、６時間反応を
行った。室温に徐冷後、反応液を濃塩酸にてpH2に調製
し析出した結晶を吸引濾過し真空乾燥することにより、
目的化合物1.45g（収率45％）を得た。1 H−NMRスペクトル（CDCl3，δppm） 6.9−7.5（m,3H）、3.6−4.2（br,2H）。
参考例26 ３−（３−ヨードプロピルオキシ）フタルイミドの製
造： ３−ヒドロキシフタルイミド1.30g（0.0080モル）と
1,3−ジヨードプロパン9.57g（0.0319モル）、炭酸カリ
ウム1.65g（0.0120モル）及びジメチルホルムアミド30m
lを100mlパイレツクス製丸底フラスコ内に仕込み、常
圧、室温、窒素下において５時間攪拌しながら反応を行
った。反応混合液はロータリー式エバポレーターにて溶
媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝5/1（v/v））にて分離精製
を行い、目的化合物1.24g（収率49％）を得た。1 H−NMRスペクトル（CDCl3，δppm） 7.0−7.8（m,3H）、5.7（br,1H）、4.40（t,2H,J＝7H
z）、3.28（t,2H,J＝7Hz）、2.30（tt,2H,J＝2,7Hz）。
実施例103 ３−（３−（N,N−ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルオ
キシ）フタルイミド（化合物番号940）の製造： ３−（３−ヨードプロピルオキシ）フタルイミド0.72
g（0.0022モル）とジ−ｎ−ブチルアミン0.36g（0.0028
モル）と炭酸カリウム0.45g（0.0032モル）及びアセト
ニトリル15mlを100mlパイレツクス製丸底フラスコ内に
仕込み、常圧、窒素下にて、還流下４時間攪拌しながら
反応を行った。反応混合液を室温まで徐冷後ロータリー
式エバポレーターにて濃縮しシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝
10/1（v/v））にて、目的化合物３〜0.52g（収率73％）
を得た。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液，δppm） 7.0−7.6（m,3H）、4.36（t,2H,J＝7Hz）、2.4−3.0
（m,6H）、1.8−2.2（m,2H）、1.1−1.8（m,8H）、0.92
（t,6H,J＝6Hz）。
実施例104 実施例103と同様にして化合物番号942の化合物を収率
43％で得た。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液，δppm） 7.84（d,1H,J＝7Hz）、7.3−7.6（m,5H）、7.24（dd,2
H,J＝2,7Hz）、4.17（t,2H,J＝7Hz）、2.2−2.7（m,6
H）、1.93（m,2H）、1.1−1.7（ml,8H）、0.89（t,6H,J
＝5Hz）。
実施例105 化合物（1196）の製造： ６−ヒドロキシクマラン−３−オン4.4g（31.9ミリモ
ル）、参考例13で製造して得た化合物5.5g（27.3ミリモ
ル）、炭酸カリウム4.8g（34.8ミリモル）、トルエン12
0mlの混合物を30時間還流した。冷却後固体を濾別し濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（CH2Cl2/MeOH、＝95/5）で精製すると目的物が収率42
％で油状物として得られた。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 1.70（12H,m）、2.56（6H,m）、4.15（2H,t,J＝7Hz）、
4.64（2H,s）、6.58（1H,d,J＝2Hz）、6.65（1H,dd,J＝
２および9Hz）、7.57（1H,d,J＝9Hz）。
実施例106〜129 実施例105と同様にして相当する原料化合物から表９
の化合物を得た。
実施例130 化合物（1198）の製造： 化合物（1196）2g（10ミリモル）をアセトニトリル30
mlに溶解し、濃塩酸1.0g（10.2ミリモル）を加えて0.5
時間攪拌を続けた。その後減圧下で溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチル／エーテルから結晶化すると目的物を収率
29％で得た。融点258〜260℃1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm） 1.8〜3.8（18H,m）、4.17（2H,t,J＝5Hz）、4.64（2H,
s）、6.60（1H,d,J＝2Hz）、6.64（1H,dd,J＝２および9
Hz）、7.52（1H,d,J＝9Hz）。
実施例131〜149 実施例130と同様にして相当する原料化合物から表10
の化合物を得た。
実施例150 化合物（1140）の製造： 実施例130と同様に濃塩酸のかわりにリン酸を用いて
反応を行い、目的物を収率80％で得た。
融点、146〜155℃1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液，δppm） 化合物1139と同じ。
実施例151 化合物（1142）の製造： 実施例130と同様に濃塩酸のかわりに硫酸を用いて反
応を行い、目的物を収率92％で得た。
融点107〜110℃1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液，δppm） 化合物1139と同じ。
実施例152 化合物（1171）の製造： 化合物（1168）0.35g（1.1ミリモル）、臭化エチル2m
l（26.8ミリモル）、アセトニトリル12mlの混合物を10
時間還流した。冷却後、濃縮し、残渣をエーテルで洗浄
し、目的物を収率40％で得た。
融点205〜209℃1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液，δppm） 1.23（6H,d,J＝7Hz）、1.32（3H,t,J＝7Hz）、2.28（2
H,m）、2.94（2H,m）、3.54（6H,m）、4.16（4H,m）、
4.58（2H,s）、6.55（1H,s）、6.60（1H,dd,J＝２およ
び8Hz）、7.30（1H,d,J＝8Hz）。
実施例153 化合物（1166）の製造： 化合物（1164）0.69g（2.5ミリモル）を酢酸エチル5m
lに溶解する。別にｐ−トルエンスルホン酸１水和物0.4
9g（2.5ミリモル）をトルエン10mlで加熱還流し水抜き
を行った後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル5ml
を加えて溶解する。この溶液を、先に調整した酢酸エチ
ル溶液に室温で徐々に加え、過して乾燥することによ
り目的物を収率85％で得た。
融点162−164℃1 H−NMRスペクトル（CDCl3，δppm）： 2.36（3H,s）、2.4〜3.4（6H,m）、3.60（2H,m）、4.03
（6H,m）、4.62（2H,s）、6.47（1H,d,J＝2Hz）、6.54
（1H,dd,J＝２および9Hz）、7.16（2H,d,J＝9Hz）、7.5
3（1H,d,J＝9Hz）、7.76（2H,d,J＝9Hz）、11.2（1H,br
s）。
実施例154〜191 実施例153と同様にして相当する出発原料から下記表1
1の化合物を得た。
実施例1B 活性成分10mgを含有する錠剤は以下のようにして製造
される。
錠剤当り 活性成分 10mg トウモロコシデンプン 55mg 結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン（10％水溶液として） 5mg カルボキシメチルセルロース・カルシウム 10mg ステアリン酸マグネシウム 4mgタルク 1mg 合計120mg 活性成分、殿粉および結晶セルロースを80メツシユふ
るいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビニ
ルピロリドン溶液を混合し造粒した後、18メツシユのふ
るいを通す。このようにして製造した顆粒を50〜60℃で
乾燥し、再度18メツシユのふるいにより整粒する。前も
って80メツシユのふるいにかけておいてカルボキシメチ
ルセルロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウ
ムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、製錠機によ
り各々120mgの重量の錠剤を製造する。
実施例2B 活性成分100mgを含有する錠剤は以下のようにして製
造される。
錠剤当り 活性成分 100mg トウモロコシデンプン 50mg 結晶セルロース 42mg 軽質無水ケイ酸 7mgステアリン酸マグネシウム 1mg 合計200mg 上記成分を80メツシユふるいを通し、完全に混合す
る。得られた粉末を圧縮成形し、重量200mgの錠剤を製
造する。
実施例3B 活性成分50mgを含有するカプセル剤は以下のようにし
て製造される。
カプセル当り 活性成分 50mg トウモロコシデンプン 40mg 乳糖 5mgステアリン酸マグネシウム 5mg 合計100mg 上記成分を混ぜ合せ、80メツシユふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を100mgずつカプセルに充填
する。
実施例4B 活性成分5mgを含有するバイアル入り用時溶解注射剤
は以下のようにして製造される。
バイアル当り 活性成分 5mg マンニトール 50mg 用時、注射用蒸留水1mlを用いて溶解し、使用する。
実施例5B 活性成分20mgを含有するアンプル入り注射剤は以下の
ようにして製造される。
アンプル当り 活性成分 20mg 塩化ナトリウム 18mg注射用蒸留水 適量 合計2ml 実施例6B 活性成分17.5mgを含有する粘着性貼付製剤は以下のよ
うにして製造される。
ポリアクリル酸アンモニウム10部を水60部に溶解す
る。一方グリセリンジグリシジルエーテル２部を水10部
に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でポリエチレング
リコール（グレード400）10部、水10部、活性成分１部
を攪拌溶解する。ついでポリアクリル酸アンモニウムの
水溶液を攪拌しつつグリセリンジグリシジルエーテルの
水溶液及びポリエチレングリコールの活性成分含有水溶
液を添加混合した薬物含有含水ゲル用溶液を、柔軟性の
あるプラスチツクフイルムに活性成分が平方センチメー
トル当り0.5mgとなるように塗布し、表面を剥離紙で覆
い35平方センチメートルに切断し、製剤とした。
実施例7B 活性成分10mgを含有する粘着性貼付剤は以下のように
して製造される。
ポリアクリル酸ナトリウム100部、グリセリン100部、
水150部、トリエポキシプロピルイソシアヌレート0.2
部、エタノール100部、ミリスチン酸イソプロピル25
部、プロピレングリコール25部及び活性成分15部の混合
水溶ゾル液を調製した。次にこのゾル液をレーヨン不織
布とポリエチレンフイルムとからなる複合フイルムの不
織布面に100μｍ厚に塗布して薬剤含有の粘着剤層を形
成した。この層中に含まれる放出補助物質（ミリスチン
酸イソプロピルとプロピレングリコール）の含量は約20
重量％であった。その後25℃で24時間架橋し、上記粘着
剤界面に剥離フイルムを貼り合せ、更にこれを35平方セ
ンチメートルに切断し製剤とした。
本発明の一般式（１）の化合物の心臓への薬理効果を
検討した。雑種成犬の心臓を用いてin vitro、in vivo
で一般式（１）の化合物の作用を試験した。麻酔犬の心
臓を摘出し、37℃の恒温槽内に固定し、心臓標本を潅流
する栄養液中に薬剤を加え、心筋活動電位持続時間（AP
D）および心筋活動電位の最大立ち上がり速度の抑制の
有無を測定した。また麻酔犬を開胸し右心室に電極を縫
いつけ電気刺激を行い、その後ペースメーカー活性を消
滅させ、心室ペーシング下に心室筋不応期（ERP）を薬
剤の投与前後で測定した。
更に麻酔犬を開胸し、右心房に双極電極を縫着し、頚
部両側迷走神経に刺激電極を装着し、心房細動をGoldbe
rgerらの方法（A.L.Goldbergeret al;International Jo
urnal of Cardiology,13,47（1986））で発生させ、薬
剤の細動消失効果を調べた。また麻酔犬を開胸し左前下
行枝を結紮し、90分後に血流を再開通させ頻拍を誘発し
やすい心筋梗塞巣を作成した。同時に双極電極を結紮部
位近傍の心室中隔に刺入して固定した。術後数日して、
心室ペーシング下に早発刺激を加えて頻拍を誘発し、薬
剤の頻拍消失効果を調べた。
これらの試験から、一般式（１）の化合物は著明なAP
DとERPの延長作用を有するクラスIIIタイプの抗不整脈
剤として価値ある化合物であり、不整脈モデルで抗不整
脈作用を発現することが示された。また一般式（１）の
化合物のあるものは、クラスＩタイプの抗不整脈剤が有
する心筋活動電位の最大立ち上がり速度（max）の抑
制作用も併わせ持つが、わせ持つが、他の化合物はこの
Vmaxの抑制作用を持たない純粋なクラスIIIの抗不整脈
剤としての特徴が確認された。また一般式（１）の化合
物は、対照のクロフイリウムあるいはソタロールと比較
して、同等以上のAPDとERPの延長作用を持つことがわか
った。更に本発明の一般式（１）の化合物の中枢神経系
への薬理効果をin vitro,in vivoで検討した。ラツト脳
から線条体膜分画を調製し、ドーパミン２受容体に対す
る本発明の化合物の親和活性を、［3H］スピペロンの膜
分画からの置換能力を指標として測定した。またラツト
脳から前頭皮質膜分画を調製し、セロトニン２受容体に
対する本発明の試験薬剤の親和活性を、［3H］ケタンセ
リンの膜分画からの置換能力を指標として測定した。本
発明の一般式（１）の化合物は著名な抗ドーパミン作用
および抗セロトニン作用を有することが示された。
更にマウスのアポモルフイン誘導クライミング行動に
及ぼす本発明の一般式（１）の化合物の効力、即ち抗ド
ーパミン活性、またマウスのキパジン誘導ヘツドトウイ
ツチに及ぼす本発明の試験薬剤の効果、即ち抗セロトニ
ン活性を調べた。本発明の一般式（１）の化合物は、in
vivoにおいても、in vitroと同様著明な抗ドーパミン
作用および抗セロトニン作用を有することが明らかにさ
れ、抗精神病薬、抗うつ剤、抗不安剤、鎮静剤としてま
た抗痴呆剤としてポテンシヤルある化合物であることが
わかつた。更に一般式（１）の化合物の毒性試験を行っ
たところ、その毒性は相対的に弱く、安全域の広い、医
薬として用いうることがわかった。
実験例1D（ADPに対する作用） 雑種成犬をペントバルビタール30mg/kg静脈内投与し
て麻酔後、心臓を摘出し、タイロード液中で右室自由壁
を切り出した。この右室自由壁を37℃の恒温層内に固定
し、1Hzのフイールド刺激を行った。活動電位はガラス
微小電極（10〜20MΩ）をプルキンエ線維に刺入し、増
幅器を介して、オシロブラウン管上に描記させ、コンピ
ユーターを用いて波形解析を行った。APDは活動電位発
生時から、75％再分極時までの時間（APD75）を指標と
した。薬剤は標本を潅流する栄養液（20ml）中に加え、
20分間のインキユベーシヨン後のAPDの変化を薬剤投与
前値を100％として、％表示で薬剤の効果を示した。結
果を表4D、表9Dおよび表10Dに示す。
実験例2D（ERPに対する作用） 雑種成犬を麻酔後、右側開胸し右心室に銀−塩化銀電
極を縫いつけ、400msecの刺激間隔、4msecの持続時間、
閾値の２倍の電流で、電気刺激を行った。その後、洞動
脈よりアルコールを少量動注してペースメーカー活性を
消滅させ、心室ペーシング下にERPを測定した。即ち刺
激10回を１トレインとし、トレインの最初の刺激の反応
が消失した時のトレインとトレインの間隔をERPとし
た。これら電気刺激には心臓刺激装置（ダイヤメデイカ
ル社製、DHM−226−３）を用い、プログラム刺激を行っ
た。薬剤投与（静脈内i.v.あるいは十二指腸内i.d.）前
のERPを100％として、薬剤による不応期延長作用を％で
表した。結果を表表5D、第11Dおよび表12Dに示す。
実験例3D（心房細動モデル） 雑種成犬を麻酔後、右側開胸し右心房に刺激と記録の
ための双極電極（銀および銀−塩化銀電極）をそれぞれ
縫着した。次に頚部の両側迷走神経を剥離後、切断し末
梢端に刺激電極を装着した。心房細動は前記のGoldberg
erらの方法で、両側迷走神経を刺激して心停止後、右心
房に高頻度刺激を加えることにより発生させた。化合物
（102）、（144）、（1126）、（1118）、（1139）、
（1146）等は0.3〜3mg/kgあるいは１〜10mg/kgのi.v.投
与で連続しておこる細動を消失させることができた。
実験例4D（急性毒性） 雄性ddY系５週令マウスを１群３〜４匹用い、一般式
（１）の化合物を生理食塩水に溶解するか又はメチルセ
ルロースにけん濁して、経口（p.o.）あるいは腹腔内
（i.p.）投与し、投与24時間後に毒性を判定した。結果
を表6Dおよび表13Dに示す。
実験例５（ドーパミン２受容体との親和性） ［3H］スピペロン結合活性 本発明の化合物のドーパミン２受容体に対する親和活
性は、Wistar系雄ラツトの脳から調製した線条体膜分画
から［3H］スピペロンを置換しうる能力に基いて評価し
た。
ラツトを断頭し、脳を摘出後、線条体を取り出した。
この線条体を40容の50mMトリス塩酸緩衝液（pH7.6）中
で均質化し、ついで遠心分離した。ペレツトを同一の緩
衝液50容中で再び均質化し結合試験に使用した。結合試
験は以下の方法により行った。即ち線条体の原湿組織重
量20mg/ml、100μｌ、の試験薬剤および0.5nMの［3H］
スピペロンを、50mMトリス・塩酸緩衝液（pH7.6）中に
おいて37℃で10分間インベキユベートした。終了後、反
応液をガラス繊維フイルター（ワツトマンGF/B）を通し
て吸引濾過し、緩衝液で３回洗浄した。
フイルターをシンチレーシヨンカクテル（ACSII、ア
マーシヤム社）中に入れ、混和後一晩放置し、フイルタ
ー上に保持された放射能を、液体シンチレーシヨンカウ
ンターにて計測した。非特異的結合は１μＭの（＋）ブ
タクラモール存在下で測定し特異的結合を50％阻害する
薬剤濃度をグラフより求めIC50とし、Kiは次式により求
めた。
試験薬剤のKiを表14に示す。
実験例６（セロトニン２受容体との親和性） ［3H］ケタンセリン結合活性 本発明の化合物のセロトニン２受容体に対する親和活
性は、Wistar系雄ラツトの脳から調製した前頭皮質膜分
画から［3H］ケタンセリンを置換しうる能力に基いて評
価した。
ラツトを断頭し、脳を摘出後、前頭皮質を取り出し
た。この前頭皮質を40容の50mMトリス塩酸緩衝液（pH7.
6）中で均質化し、ついで遠心分離した。ペレツト同一
の緩衝液100容中で再び均質化し結合試験に使用した。
結合試験は以下の方法により行った。即ち前頭皮質の原
湿組織重量1mg/ml、100μｌの試験薬剤および1nMの
［3H］ケタンセリンを、50mMトリス・塩酸緩衝液（pH7.
6）中において37℃で10分間インキユベートした。終了
後、反応液をガラス繊維フイルター（ワツトマンGF/B）
を通して吸引濾過し、緩衝液で３回洗浄した。
フイルターをシンチレーシヨンカクテル（ACSII、ア
マーシヤム社）中に入れ、混和後一晩放置し、フイルタ
ー上に保持された放射能を、液体シンチレーシヨンカウ
ンターにて計測した。非特異的結合は１μＭのメチセル
ジヤイド存在下で測定し特異的結合を50％阻害する薬剤
濃度をグラフより求めIC50とした。Kiは次式により求め
た。
試験薬剤のKiを表14に示す。
実験例７（抗精神病作用） ５週令のddY系雄性マウスを１群10匹以上使用し、抗
ドーパミン作用（以下抗DA）および抗セロトニン作用
（以下抗５−HT）を以下の方法で調べた。試験薬剤の投
与量はすべて1mg/mlとし、投与容量が0.1ml/10gとなる
ように0.5％カルボキシメチルセルロース（CMC）／生理
食塩水で懸濁し、腹腔内投与した。
1.アポモルフインのクライミング行動におよぼす影響
（抗DA作用）：試験薬剤の腹腔内投与30分後アポモルフ
イン（3mg/kg）を皮下投与し、その20分後各マウスのク
ライミング（climbing）行動時間を測定した。
2.キパジンのヘツドトウイツチ（head twitch）におよ
ぼす影響（抗５−HT作用）：試験薬剤の腹腔内投与30分
後キパジン（3mg/kg）を腹腔内投与し、その10分、20分
および30分後の各時間２分間ずつ各マウスのヘツドトウ
イツチ（head twitch）の回数を測定した。
結果を表15および表16に示す。化合物1236はマウスの
アポモルフイン誘導クライミング行動およびキパジン誘
導ヘツドトウイツチを有意に抑制し、強い抗DA作用およ
び抗５−HT作用を有することがわかつた。化合物1256も
強い抗５−HT作用を有することが示された。
これらの結果は、表14に示した実験例５および６のin
vitroでの結果と対応していることがわかる。
本発明の一般式（１）の化合物は、実施例1Dないし2
D、表4D、5D、表9D〜12Dに示すように、対照のクロフイ
リウム、などと同等以上の心臓の電気生理学的活性、抗
不整脈活性を持つことが明らかにされた。また本発明の
一般式（１）の化合物は実験例５〜７、表14〜16に示す
ように、抗ドーパミン作用、抗セロトニン作用等を持つ
ことが明らかにされた。また本発明の一般式（１）の化
合物の、毒性も実験例３および表13に示すように一般に
弱い。本発明の一般式（１）の化合物はこのように一般
に活性が高くまた毒性が弱い、有用で安全性の高い薬剤
と考えられる。
従つて本発明の一般式（１）の化合物は、抗不整脈、
虚血性心疾患、心筋梗塞、狭心症、心不全などの治療剤
・予防剤として有用である。特に従来のクラスＩ〜クラ
スIVに属する抗不整脈治療剤では、治療の困難であつた
不整脈に、本発明の一般指揮（１）の化合物は好適に使
用されうる。突然死を伴なう心室性頻拍あるいは心室細
動を含む心室性不整脈の患者、そのおそれのある患者な
どへの適応が可能であり、その有効性が期待される。
また本発明の一般式（１）の化合物は、そう病、うつ
病、分裂病、せん妄、痴呆、不安症などの治療剤・予防
剤としてもその有用性が期待される。
フロントページの続き (72)発明者 木原 則昭 山口県岩国市錦見８丁目27番74号 (72)発明者 神谷 謙二 千葉県茂原市東郷2141番地 (72)発明者 吉原 寛治 千葉県茂原市町保90番地―１ (72)発明者 石井 正昭 千葉県茂原市東郷2142番地 (72)発明者 水智 彰 千葉県茂原市東部台３丁目11番６号 (72)発明者 堀込 和利 千葉県茂原市萩原町１丁目103番地 (72)発明者 粟屋 昭 神奈川県横浜市戸塚区矢部町1541番地 (72)発明者 中野 卓雄 神奈川県横浜市栄区上郷町2231番地―20 (56)参考文献 特開 昭60−209551（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−43184（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−144278（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−125334（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−51254（ＪＰ，Ａ) 特開 昭47−9972（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 217/00 - 219/34 C07D 209/00 - 209/96 C07D 307/00 - 307/94 C07D 311/00 - 311/96 C07D 317/00 - 317/72 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（１） ここで、ＡとＢは、一緒になって、下記式（ａ）および
    （ｅ） −CO−CR5R6−Ｏ− ……（ａ） および −CH（OH）−CR17R18−Ｏ− ……（ｅ） で表わされる基より成る群から選ばれる基であり； R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
    アミノ、ニトロ又は低級アルキルスルファモイルであ
    り； R2は水素、ヒドロキシル又は低級アルキルであり； R3は水素、アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低
    級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコ
    キシカルボニル低級アルキル、低級アシル低級アルキ
    ル、エチレンジオキシ低級アルキル、低級アルケニル、
    低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジ
    ル、 又は であり； R4はアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級
    アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロ
    アルキル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルオキ
    シ、２−ビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、アダマンチ
    ル、メチル若しくはエチルで置換されていてもよいピペ
    リジノ又は２−テトラヒドロフラニルメチルであるか、
    或いは R3とR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
    て、下記式 で表わされる４〜８員環を形成することができ； R5〜R6およびR17〜R18は、同一もしくは異なり、水素又
    は低級アルキルであり； R51〜R53は、同一もしくは異なり、低級アルキルであ
    り； ＸおよびＹは、同一もしくは異なり、低級アルキレン基
    であり； Ｚはメチレン，イミノ，酸素原子又は硫黄原子であり； R05およびR06は、Ｘ、Ｙ又はＺ上の置換基でありそして
    互に独立に、水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ低級
    アルキル、低級アルコキシ、シクロヘキシル、水酸基、
    カルボキシル、カルバモイル、低級アルコキシカルボニ
    ル、低級アルキルスルホンアミド、ジ低級アルキルカル
    バモイル、低級アルキルアミド、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ若し
    くはアセトアミドで置換されていてもよいアリール基、
    ハロゲン、低級アルキル若しくは低級アルコキシで置換
    されていてもよいベンジル基、ハロゲン、低級アルキル
    若しくは低級アルコキシで置換されていてもよいベンゾ
    イル基又は低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロ
    ゲンで置換されていてもよい、フリル、ピロール、チオ
    フェン、ピリジル、ピリミジル、イミダゾチアゾリン、
    オキサゾリル若しくはピペリジノであるか、或いは、 R05とR06は互に結合してオキソ（＝Ｏ）、低級アルキレ
    ン、エチレンジオキシもしくは−CONHCH2N(C6H5)−を形
    成してもよく、又はまたそれらが隣接する炭素原子上に
    あるときには該炭素原子と一緒になってベンゼン環を形
    成してもよく；そして ｎは０、１、２、３又は４の数である； 但し R3とR4がそれらが結合している窒素原子と一緒になって
    上記４〜８員環を形成する場合には、ＡとＢは、一緒に
    なって上記（ａ）で表わされる基であるか、或いは ＡとＢが一緒になって上記（ａ）で表わされる基であり
    そしてR3とR4がそれらが結合している窒素原子と一緒に
    なって６員環を形成する場合には、CH2 nと結合して
    いる窒素原子を第１位として起算して第４位が低級アル
    キルイミノ、フェニルイミノ、２−ピリジニルイミノ、
    低級アルキルメチレン又はフェニルメチレンである６員
    環ではないものとする、 で表わされるアミン類、その酸付加塩又はその四級アン
    モニウム塩。
  2. 【請求項２】 ここで、Ａ、Ｂ、R1、R2、およびｎの定義は上記式
    （１）に同じであり、そして R03は水素、アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、
    低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、低級アル
    コキシカルボニル低級アルキル、低級アシル低級アルキ
    ル、エチレンジオキシ低級アルキル、低級アルケニル、
    低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジ
    ル、 又は であり； R04はアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低
    級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシアルキル、シク
    ロアルキル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルオ
    キシ、２−ビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、アダマンチ
    ル、メチル若しくはエチルで置換されていてもよいピペ
    リジノ又は２−テトラヒドロフラニルメチルであり；そ
    して R51とR52およびR53の定義は上記式（１）に同じであ
    る、 で表わされるアミン類、その酸付加塩又はその四級アン
    モニウム塩。
  3. 【請求項３】 ここで、A0およびB0は、一緒になって、上記式（１）に
    おける基（ａ）を表わし、 R1、R2、ｎ、R05、R06、Ｘ、ＹおよびＺの定義は上記式
    （１）に同じである、 但し、A0とB0が一緒になって基（ａ）を表わし、そして
    Ｎ、Ｘ、ＹおよびＺで形成される環が６員環を形成する
    場合には、CH2 nと結合している窒素原子を第１位と
    して起算して第４位が低級アルキルイミノ、フェニルイ
    ミノ、２−ピリジニルイミノ、低級アルキルメチレン又
    はベンジルである６員環ではないものとする、 で表わされるアミン類、その酸付加塩又はその四級アン
    モニウム塩。
  4. 【請求項４】請求の範囲第１項記載の化合物を有効成分
    として含有する抗不整脈剤。
  5. 【請求項５】請求の範囲第２項記載の化合物を有効成分
    として含有する抗不整脈剤。
  6. 【請求項６】請求の範囲第３項記載の化合物を有効成分
    として含有する抗不整脈剤。
  7. 【請求項７】請求の範囲第１項記載の化合物を有効成分
    として含有する向精神薬剤。
  8. 【請求項８】請求の範囲第３項記載の化合物を有効成分
    として含有する向精神薬剤。
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