JPS59106491A

JPS59106491A - ベンゾキサジン化合物

Info

Publication number: JPS59106491A
Application number: JP58218806A
Authority: JP
Inventors: ルイジ・ベルナルデイ; エツト−レ・ラザ−リ; マリア・ルイ−ザ・マルナ−テイ; ジユセツペ・マツツイ−ニ; ロレンツオ・ペグラツシ; アレツサンドロ・ロツシ
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1982-11-24
Filing date: 1983-11-22
Publication date: 1984-06-20
Also published as: BE898278A; US4558049A; IT8323808A0; IT1210489B; DE3342164A1; DE3342164C2; JPH0222758B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は中枢神経系に価値ある薬理学的活性を有ししか
も精神病、特に精神分裂病症候群の治療に有用である一
群のベンゾキサジン類（ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｅｓ）に
関する。

文献的には本発明の化付物と頌似の構造を有するがしか
し異なる作用をもつ他の化合物が記載さｎている。たと
えば欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第００６５８６４号およ
び同第００７０１７１号各明細書には抗高血圧作用を有
するスピロ−ピペリジン誘導体が開示さ九ている。

本発明は式（１１（式中、Ｒはハロゲン原子またはシアン基、アミノ基ま
たはニトロ基金表わす）の１′−（３−ベンゾイルプロ
ピル）スピロ−（６，１−ペンツキサジン−４（２Ｈ）
４’−ピペリジン）−２−オン類およびそ汎らの薬学的
組成物しつる塩類全提供する。こｎらの化合物は抗精神
病作用ヲ有する。

「薬学的に許容しうる塩類」とは生物学的有効性および
遊離塩基の性質を有し、しかも生物学的またはその他の
一面において望ましくないところのない塩である。こル
ら塩類の製造のために適当な酸の例としてはたとえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、ク
エン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などがおばらｎる。

Ｒが表わすことのできる好ましいハロゲンの例としては
クロロ、ブロモおよびフルオロがあげらｎる。

本発明による特に好ましい化合物には１　’　−Ｃ５−
（４−フルオロベンゾイル）フロビルシスピロ−（６，
１−ベンゾキサジン−６−ブロモ−４（２Ｈ）　４　／
−ピペリジン）−２−オン、１’−（３−（４−フルオ
ロベンゾイル）フロビルシスピロ−（３，１−ベンゾキ
サジン−６−二トロー４（２Ｈ）４’−ピはリジン）−
２−オン、１’−［：　３−　（４−フルオロ（ンゾイ
ル）フロビルシスピロ−（６−−ベンゾキサジンー６−
フルオロー４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オンお
よび１’−［３−（４−フルオロベンゾイノＬ）−／”
ロビル〕スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−シア
ノ−４（２Ｈ）４／−ピペリジン）−２−オンがある。

式（Ｉｌの化合物は本発明にしたがって式（Ｉｌ）（式
中、Ｒは前述の定義を有する）のスピロ−（６，１−ベ
ンゾキサジン−４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オ
ン金式聞）または（Ｍｌ（１ｖ）　　　　　　　　　　　（Ｖｌの化合物でアル
キル化することによジ製造さｎる。

この反応は一般には約５０６〜約１６０℃の温度におい
てたとえば６個までの炭素原子を有するアルコール、ト
ルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミドおよびテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で
たとえばトリエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸水
素ナトＩＪウムのような有機または無機の塩基および沃
化カリウムの存在下で実施さｎる。アルキル化は溶媒と
してジメチルホルムアミドを使用しそして沃化カリウム
および無水炭酸カリウムの存在下に１００℃において武
器の化合物をアルキル化試薬としての保護さｆ′Ｌ′ｆ
′ｃ、化合物（Ｖ）と反応させることによシ実施するの
が好ましい。この反応混合物をメタノール中塩酸で処理
して式％式％ベンゾキサジン−４（２Ｈ）４’−ビはリジン）−２−
オン類を得る。主な中間体である式（２）の化合物は以
下のスキームＡに示さｆるように製造さ几る。

スキームＡ龜Ｈ３ ■　　　　　　　　　　　　　■ ■　０Ｈ３ＩＫ　　　　　　　　　　Ｘ　　　　　　　　　　ＸＩ
■ ■ ２−ブロモニトロベンゼン（ＶＩＩ　ｋ　ｎ−ＢｕＬｉ
でのハロゲン−金属交換によシ約−１ｏｏ℃で金属化し
ついで１−メチル−４−ビはリドン（イ）と反応させて
ニトロカルビノール（■）を得る。ついでこのニトロ基
金接触還元してアミノカルビノール（２）にしそしてこ
ｆＬヲホスゲンまｆｃはカルボニルジイミダゾールと反
応させることにより環化して化合物（Ｘｌにする。

式■）の化合物は後記実施例に記載のようにそ扛ぞｎた
とえば芳香族のハロゲン原子ニトロ化、ニトロ化および
還元、ジアゾ化およびジアゾ置換のそｎ自体既知の反応
によシＲがハロゲン原子またはニトロ基、アミン基また
はシアノ基を表わす式（ＸＤの化合物に変換さ扛る。

式（ｆｕｌｌの中間体化合物はブラウン反応によるジア
ルキル化を用いて式（至）の化合物から得らｎる。

不発明の化合物および塩は中枢神経系に興味ある薬理学
的作用を示す。さらに詳しく云えば、そｎらは精神病、
特に精神分裂病症候群の治療に広く使用さｎる薬剤であ
るノ・ロベリドールｔＵｔと比較して非常に低い毒性を
有しそして副作用の起る可能性の少ない抗精神病剤とし
て有意の作用全示す。

本発明の化合物および塩類はＰ、Ｐｒ０ｔａｊ、ｓ氏等
による「ＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＪ第５
０吃°第１頁（１９７６）の技術に従えば、マウスにお
けるアポモルフインで誘発さｎた登翠行動に対する拮抗
剤すなわち中枢ドーパミン系拮抗剤として非常に活性で
あることが判明した。

古典的な神経弛緩剤は前記実１験モデルに丸・いてよｐ
活性であジうるカニ、シかじ行動作為ｋｉ「絶するにあ
たって非常に活性である。逆に、本発明の化合物お↓び
塩類は、ロータロ少ド（ｒｏｔａｒｏａ）試験によるラ
ットの神経筋肉の協調に対する望ましからぬ副作用ＣＪ
、Ａｍ、Ｐｈａｒｍ−Ａｓｓ、Ｊ第４６巻第２０８頁（
ｉ９５７　）参照〕、ラットにおける条件回避反応の妨
害［ｌＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ−１ｏｇｉａＪ第
１４巻纂９５頁（１９６９）参照〕、ラットにおけるカ
タレプシーのポテンシャル感応〔カタレプシーは一般に
は動物がそ扛自身を長時間保持さ几る異常な体位に置か
ｎるままにさせておく状態として定義さｎ、たとえばＲ
，Ｈ。

Ｒｅｃｈ氏等著「−Ａｎ工ｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔ
ｏ　Ｐｓｙｃｈｏｐｎａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙＪ　（１
９７１年版）および［Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、Ｊ第１４巻
第４６１頁（ｉ９６７）参照］からなる一連の試験にお
いてより少ない活性を有するかまたは不活性である結果
を与えた。

また、本発明の化合物および塩類はＳ　、　■ｒｗｉｎ
氏の方法（１”Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃ’ｏｌｏｇ
ｙＪ　’ｔＦｒ　１５巻第６２２頁（１９６８）参照〕
に従って試験さｎそして自生の活性および体温に弱く干
渉ししかも非常に低い毒性を！するＺことが示さｎた。

本発明の化合物および塩類対ノ・ロベリドールの主な桑
理学的特徴の要約は以下の表１に報告さｎている。

表　Ｉｐ−ｏ・）Ｄ−タロラド試験　　　　　　　＞５０　　　　５０　
　　０．５０、Ａ、Ｒ，試験　　　　　　　２５　　　
２０　　０．５回転行動　　　　　　　＞２０　　　＞
１５　　０．５カタＶプシー感応　　　　　　＞２００
　　　２００　　　０．５この薬理学的側面が示すよう
に本発明の化合物はハロヘリドールよりも選択的な抗精
神病剤である。そｔらは実際に行動作為における破壊作
用の起シうる可能性がはるかに低くそして非常に低い毒
性を有する強力な中枢ドーノ々ミン柄抗剤である。

精神病状態にドーノξミンが関与していることはかかる
効果のない構造的に類似した化合物でさえ治療活性を示
さないのに対してすべての既知の神経弛緩剤がドーパミ
ン受答体全遮ｌ！；ｌＦするという事実のみならず、ド
ーパミン拮抗質剤またはドーパミン放出剤が活性精神分
裂病を有する患者の予め存在する精神病をさらに悪化し
うるという発見に基づくいくつかの臨床観察によって強
く示唆さｎている。ドーパミン受容体系の遮断は多少特
異的でありうるが、生体の種々の場所で起９うる。ドー
パミン受容体の広く行きわたった遮断は通常典型的ない
わゆる神経弛緩剤での治療下で起るように大きな行動障
害をもたらす。現在入手しうる神経弛緩剤のほぼすべて
は実際には実験動物および患者の両方に積極の神経障害
をもたらす。本発明の化合物および塩類は表１のデータ
によシ示さｎるように筋肉緊張力、神経筋肉協調、行動
作為および動脈圧に非常に弱い影響をもたらすかまたは
全く影響をもたらさない非常に強力な中枢ドーパミン拮
抗剤であって、よシ選択的な抗精神病の側面２示し、し
たがって精神病の治療に使用するのが有利であると期待
さｎる。

さらに、後記実施例１の化合物である本発明の代表的化
合物を欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第００６５８６４号の
実施例５で製造さｎた化合物（下表■において２０８５
５としてコードさｎている）と対比して試験した。化合
物２０８５５は１−　［４−（４−フルオロフェニル）
−４−オキンーｎ−ブチル〕−スピロ〔ビはリジン−４
，４′−２’−オキソ−６７、１／−ベンゾキサジン〕
であシ、欧州特許出Ｍ（ＫＰ−Ａ）第００６５８６４号
おｊび同１００７０１７１号に記載の化合物のうちで本
発明の化合物に最も類似している。以下の表■は明らか
に従来技術の化合物が抗精神病作用？：有していないこ
とを示している。

表　　■ マウスにおけるアポモルフイン拮抗ｆ「用（ＫＤ５０　、ｍｇ／Ｌｒｇｐ、ｏ、）　　
　　　１・７　　　　〉２゜本発明はさらに薬学的に許
容しうる担体または希釈剤と一緒に活性成分としての式
（１）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有
する薬学的組成物を提供する。式（ＩＪの化合物および
その薬学的に許容しうる塩は精神病を治療するのに有用
である。式（Ｉｌの化合物およびその塩は非経口的また
は経口的、好ましくは経口的に投与さｎることができそ
して治療上有効な量で患者に投与さ几る。

投与経路により組成物はたとえば錠剤、丸薬、カプセル
・粉末、液体、懸濁液などのような固体状、半固体状ま
たは液体状の投与剤の形態であることができる。組成物
は従来からの薬学的担体または希釈剤および式（１１の
活性化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有し、
しかも外に他の治療剤、製剤、担体、補助剤などを含有
しうる。

本則の投与量は投与の経路または目的によるのみならず
、患者の性別、年令、状態または医学的記録によって変
化する。一般に、こｎらの剤はたとえば１日当シ体重１
ｋｙにつき約０．０１〜２０■、好ましくは約０．０３
〜１１ｍ９の有効成分全提供するように単一投与として
かまたは分割投与として投与されうる。

本発明の化合物を含有する薬学的組成物は通常の成分を
用いて常套手段にしたがって調製さｎうる。すなわち経
口投与用では本発明の化合物を含有する薬学的組成物は
たとえばラクトース、テキストロース、スクロース、マ
ンニトール、ソルビトール、セルロースのような希釈剤
、たとえばシリカ、メルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／
またはポリエチレングリコール類のような潤滑剤と一絡
に活性物質を含有する′錠剤、丸薬またはカプセルが好
ましい。あるいはまたそルらはたとえば殿粉、ゼラチン
、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポ
リビニルピロリドンのような結合剤、たとえば殿粉、ア
ルギン酸、アルギネート類のような膨潤剤、発泡性混合
物、染料、甘味剤、たとえばレシチン、ポリソルベート
類、ラウリルスルフェート類のような湿潤剤および製剤
に使用さ几る一般には無毒性で薬理学的に不活性な物質
をも含有しうる。こ几らの製剤はたとえば混合法、顆粒
法、錠剤法、糖コーティング法またはフィルムコーティ
ング法によシ既知方法で製造さｎうる。また本発明の化
合物を含有する他の製剤は既知方法によυ調製できそし
てそ扛らはたとえば経口用のシロップまたはドロップ、
注射用の滅菌溶液、または生薬であることができる。

以下に本発明全実施例により説明する。温度は℃で示さ
ｎている。

実施例　１１′−（３−（４−フルオロベンゾイル）フロビル〕ス
ピロ−（６，１−ベンゾキサジン−６−ブロモ−４（２
Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン第１工程：中間体１
−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキ
シピペリジン一１ｏｏ℃に冷却した４８０−の無水テトラヒドロフラ
ン中における１９６１の２−ブロモニトロベンゼンの溶
液にヘキサン中におけるｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ浴液７
９ゴを窒素下で滴加する。

２時間後、１０．９　ｒの１−メチル−４−ピペリドン
を加えそして生成する混合物に一１００℃で８時間攪拌
する。ついで０℃で１Ｎ塩酸を加えてｐＨ２の酸性にし
ついでその溶液をヘキサンで抽出する。その水性相’ｋ
ｐＨ１ｏにしそしてエチルエーテルで抽出する。抽出物
を蒸発させて８、９５　ｒの１−メチル−４−（２−ニ
トロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（融点１６
６゜〜１６７″）を得る。

第２工程：中間体１−メチル−４−（２−アミノフェニ
ル）−４−ヒドロキシピペリジン１０００ｄのエタノール中における第１工程で製造さｎ
た２５′？の化合物および２１の１ｏ％Ｐａ１０の混合
物ヲ２０°および大気圧において水素化する。ついで反
応混合物全戸遇しそして蒸発乾固させて２０．５　ｆの
１−メチル−４−（２−アミノフェニル）−４−ヒドロ
キシピペリジンヲ得る。ジイソプロピルエーテルから再
結晶して融点１６５〜１６６°を得る。

第６エ程：中間体１′−メチルスピロ−（３，１−ベン
ゾキサジン−４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン４０ローの無水テトラヒドロフラン中における１３ｙの
１−メチル−４−（２−アミノフェニル）−４−ヒドロ
キシピペリジンの充分に攪拌した溶液に１２０−のテト
ラヒドロフラン中における１２．７１’のカルボニルジ
イミダゾールの溶液を加える。２０時間攪拌した後１（
この溶液を濃縮して小容量にしそして２００　ｒｎｌの
クロロホルムを加える。この浴液を４回水洗し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させそして蒸発させて酢酸エチルから
の再結晶後の融点が１５６°〜１５７゜である１４．５
２Ｆの１′−メチルスピロ−（３，１−ベンゾキサジン
−４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オンを得る。

第４工程：中間体１′−メチルスピロ−（３，１−ベン
ゾキサジン−６−ブロモ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン
）−２−オン１５°において７５−の酢酸中における２２．６２の臭
素の浴液に２８０ｍＡの酢酸中における１　６、２　Ｆ
の１７−メチルスピロ−（６，１−ベンゾキサジン−４
（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オンおよび６，６１
の無水酢酸ナトリウムの溶液中に滴加する。この混合物
を室温で一夜攪拌しついで濾過する。その赤色がかった
固体をメチレンクロライド中に溶解しそして１５％亜硫
酸水素ナトリ良ム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させそして蒸発させて１６．４５１の
１７−メチルスピロ−（６，１−ベンゾキサジン−６−
ブロモ−４（２Ｈ）４’−ビズリジン）−２−オン（融
点２１０″〜２１２°）を得る。

第５工程：中間体１′−シアノスピロ−（３，１−ベン
ゾキサジン−６−ブロモ−４（２Ｈ）４’−ビズリジン
）−２−オン窒素下で１６０−のクロロホルム中におけるＺ９１１の
臭化シアンの攪拌さｎ５た煮沸浴液に１５０１ｎ１．の
クロロホルム中における１、５．５ｆの１′−メチルス
ピロ−（６，１−ベンゾキサジン−６−ブロモ−４（２
Ｈ）４／−ピペリジン）−２−オンの溶液を徐々に加え
そして生成する浴液全１０時間還流する。未反応出発物
質を０．５Ｎ塩酸で抽出する。ついでそのクロロホルム
浴液全水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させついで蒸発
させて１２．７５ｆの１′−シアノスピロ−（３，１−
ベンゾキサジン−６−ブロモ−４，（２Ｈ）４’−ピは
リジン）−２−オンを得る。アセトニトリルがら再結晶
。融点２７５°〜２７６°。

第６エ程：中間体スピロ−（６，１−ベンゾキサジン−
６−ブロモ−４，（２Ｈ）４　’−ピペリジン）−２−
オン１８０ｍ１のジメチルホルムアミド、８０ｄの水および
１２０７の３７％塩酸中における１２？の１７−ジアツ
スビロー（６，１−ベンゾキサジン−６−ブロモ−４（
２Ｈ）４　’−ピペリジン）−２−オンの浴液を５時間
還流する。この混合物を冷却し、５００ｍ１の水で希釈
しそしてこｆＬヲ水酸化ナトリウムの濃浴液で塩基性に
しついでｎ−ブタノールで抽出する。ブタノールを真空
濃縮することによジアセトニトリルがらの再結晶後の融
点が２５３〜２５５°である’Ｉ　Ｏ，８１ｉ’のスピ
ロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−ブロモ−４（２Ｈ
）４’−ビはリジン）−２−オンが得ら几る。

第７エ程二表題化合物６　ｍｌのジメチルホルムアミド中における０、６１の
前記スピロ−（６，１−ベンゾキサジン−６−ブロモ−
４（２Ｈ）４／−ピペリジン）−２−オン、０、３６　
ｒの沃化カリウム、０．ｓｒの無水炭酸カリウムおよび
０５５１の２−（３−クロロプロピル）−２−（４−フ
ルオロフェニル）　−５，５−ジメチル−１，３−ジオ
キサンの混合物全１００゜で加熱する。４時間後無機塩
をＰ去しそして溶媒全真空中で除去する。

ついでこうして得らｎた粗アセタールヲ１５葱のメタノ
ールおよび７．５ｍｌの２．５Ｎ塩酸中で室温において
２時間攪拌することにより加水分解する。この溶液を濃
縮し、２０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしそし
てクロロホルムで抽出する。こｎら抽出物を蒸発させて
、酢酸エチルから再結晶後の融点が２０６〜２０８°で
ある０、　５７　ｒの１’−（３−（４−フルオロベン
ゾイル）プロピルシスピロ−（６，１−ベンゾキサジン
−６−ブロモ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オ
ンを得る。

実施例　２１’−Ｃ３−（４−フルオロベンゾイル）プロピルシス
ピロ−（６，１−ベンゾキサジン−６−クロロ−４（２
Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン第１工程：中間体１
′−メチルスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−ク
ロロ−４（２Ｈ）４／−ビベリジン）−２−オン０℃において８０−のジクロロメタン中における８ｆの
１７−メチルスピロ−（６，１−ベンゾキサジン−４（
２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン（実施例１）の溶
液に５５ｄのジクロロメタン中における５、６−のスル
フリルクロライドの浴液を滴加する。生成する混合物ヲ
呈温で２日間攪拌した後に炉去して９．８９の１′−メ
チルスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−クロロ−
４（２Ｈ）４／−ピペリジン）−２−オン、塩酸塩を得
る。遊離塩基は融点２０９°〜２１２°を有する。

第２工程：中間体１′−シアノスピロ−（３，１−ベン
ゾキサジン−６−クロロ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン
）−２−オン６１の前記で製造さｆ１７’ｃ６−クロロ誘導体および
６．９ｆの臭化シアンから出発して、前記操作（実施例
１の第５工程参照）にしたがい４．７２の１′−シアノ
スピロ−（６，１−ベンゾキサジン−６−クロロ−４（
２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン（融点２５０°）
が得らｎる。

第６エ程：中間体スピロ−（６，１−ベンゾキサジン−
６−クロロ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン前記の４．５ｆの１７−シアノスピロ誘導体全通常の操
作にしたがって加水分解して融点が２３００〜２３２°
である６、６ｖのスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−
６−クロロ−４′−ビハリシン）−２−オンを得る。

第４工程二表題化合物６０ゴのジメチルホルムアミド中における２、６１のス
ピロ−（６，１−ベンゾキサジン−６−クロロ−４（２
Ｈ）４’−ピはリジン）−２−オン、１．８２の沃化カ
リウム、３．１５’の無水炭酸カリウムおよび２．４２
の２−（６−クロロプロピル）−２−（４−フルオロフ
ェニル）　−５，５−ジメチル−１，６−ジオキサンか
ら出発し、前記操作にしたがって融点が１８６１１〜１
８８°である２、６ｔのｉ’−（３−（４−フルオロベ
ンゾイル）フロビル〕スピロ−（６，１−ベンゾキサジ
ン−６−クロロ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−
オンが得らｎる。

実施例　６１′−Ｃ３−（４−フルオロベンゾイル）プロピルシス
ピロ−（３，１−＜ンゾキサジンー６−ニトロ−４（２
Ｈ）４／−ピペリジン）−２−オン第１工程：中間体１
′−メチルスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−ニ
トロ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン１９２１の１′−メチルスピロ−（６，１−ベンゾキサ
ジン−４（２Ｈ）４’−ピはリジン）−２−オン（実施
例１）’に８０ｍ７！の濃硫酸に溶解しそして一１５℃
において６．２−の６５％硝酸ヲ加える。

１時間攪拌後、生成する混合物に５００ｆの氷水中に注
ぎついで枦去して１′−メチルスピロ−（６，１−ベン
ゾキサジン−６−ニトロ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン
）−２−オンの硫酸塩を得、こｎから塩基処理後に２１
．２　Ｆの遊離塩基（融点２５８〜２６１°）が得らｎ
る。

第２工程：中間体１′−シアノスピロ−（３，１−ベン
ゾキサジン−６−ニトロ−４（２Ｂ）４　’−ピペリジ
ン）−２−オン８０−のジメチルホルムアミドおよび１２０ゴのクロロ
ホルム中における１０Ｆの前記で製造さ′ｎ、た６−ニ
トロ誘導体の溶液”ｋｌＯ［］−のクロロホルム中にお
けるａ６１の臭化シアンの沸騰溶液に加え、そしてその
混合物を８時間還流する。２００Ｊｎ１．のクロロホル
ムを加えそしてその浴ｇ２ｉｏ％酒石酸水溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄する。クロロホルムを蒸発させてＺ１２の１′−シ
アノスピロ−（６，１−ベンゾキサジン−６−ニトロ−
４（２’Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン〔融点２７
０°（分解）〕を得る。

第６エ程：中間体スピロ−（６，１−ベンゾキサジン−
６−二トロー４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン１２５ゴのジメチルホルムアミド、５Ｂ−の水および８
１．５−の濃塩酸中におけるｚ０５２ノ１７−シアノス
ピロー（６，１−ベンゾキサジン−６−ニトロ−４（２
Ｂ）４’−ピペリジン）−２−オンの溶液を１時間還流
する。この混合物を冷却しついでＰ去して水から再結晶
後の融点が３００゜”１１）る５、５ｆのスピロ−（５
，１−ベンツ゛キサジン−６−ニトロ−４（２Ｈ）４’
−ピペリジン）−２−オンを塩酸塩として得る。

第４工程二表題化合物６０ｒｎ１．のジメチルホルムアミド中における４、　
３２　Ｆのスピロ−（６，１−ベンツ゛キサジン−６−
ニトロ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン塩酸
塩、２．６−のトリエチルアミン、２．７８　ｒの沃化
カリウム、４．５Ｙの無水炭酸カリウム、３．７５ｆの
２−（６−クロロプロピル）−２−（４−フルオロフェ
ニル）−ｓ、ｓ−ジメチル−１，６−ジオキサンの混合
物から出発して前記操作（実施例１の第７エ程参照）に
したがって融点が２１５°〜２１６°である２、　５８
　Ｆの１”　（５−（４−フルオロベンゾイル）フロビ
ル〕スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−二トロー
４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オンが得らｎる。

実施例　４１’−（５−（４−フルオロベンゾイル）フロビル〕ス
ピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−フルオロ−４（
２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン第１工程：中間体
１′−メチルスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−
アミノ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン２５０ｎＴ１．の無水エタノール中における９５２の１
′−ノチルスビロー（６，１−ベンゾキサジン−６−ニ
トロ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン（実施
例６参照）の溶液’ｅ　３．８　ｒの１０％ＰＶＣ上で
水素化する。もはや水素が吸収さｎなくなったらその反
応混合物を炉去しそして蒸発乾固させてエタノールから
の融点が２４７°〜２４９゜である７、７５Ｖ（ｒ）１
’−１ｆｋスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−ア
ミノ−４（２Ｈ）４′−ヒヘリジン）−２−オンを得る
。

第２工程：中間体１′−メチルスピロ−（３，１−ベン
ゾキサジン−６−フルオロ− ４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン２５、５−の
水中における１２．２Ｆの前記で製造さ几た６−アミノ
誘導体および６２−の４０％フルオ硼酸水溶液の攪拌混
合物に一５°において６０分かかつて４．９−の水中に
おける６、９１の亜硝酸ナトリウムの溶液全滴加する。

１時間後−ジアゾニウムフルオロボレート沈殿ｅＦ去し
、真空下で乾燥させついで窒素下で１９００において２
時間加熱する。生成する粘稠性残留物を水中に溶解しそ
してその塩基性化された水浴液から酢酸エチルで抽出さ
せる。有機相を蒸発させることにより融点が２２１’〜
２２６゜であるＺ５８１の１′−メチルスピロ−（３，
１−ベンゾキサジン−６−フルオロ−４（２Ｈ）４’−
ピペリジン）−２−オンが得らｎる。

第５工程：中間体１′−シアノスピロ−（３，１−ベン
ゾキサジン−６−フルオロ− ４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン前記操作にし
たがって前記で製造さ几た化合物Ｚ５１から出発して５
．６２の臭化シアンで処理することにより融点が２２７
°〜２２９６である７、６７の１′−シアノスピロ−（
！１．１−ベンゾキサジン−６−フルオロ−４（２Ｈ）
４’−ピペリジン）−２−オンが倚らｎる。

第４工程：中間体スピロ−（６，１−ベンゾキサジン−
６−フルオロ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オ
ン前記操作（実施例１の第６エ程参照）にしたがって前記
１′−シアノスピロ誘導体６．２５　？　７５”ら出発
して融点が２４５°〜２４７６である５、５１のスピロ
−（６，１−ベンゾキサジン−６−ノルレオロー４（２
Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン〃＝得ら扛る。

第５工程二表題化合物前記操作（実施例１の第７エ程参照）にしたがって５５
−のジノチルホルムアミドる４．８２のスピロ−（６，１−ベンツ゛キサジン−６
−フルオロ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン
％　３−　４　６　’の沃化カリウム、５．８Ｆの無水
炭酸カリウム、５２の２−（６−クロロプロピル）−２
−（４−フルオロフェニル）　−　５．５−ジメチル−
１，５−ジオキサンから出発して酢酸エチルからの融点
が１７０°〜１７２°である４．８２の１′−［：３−
（４−フルオロベンゾイル）フロビル〕スピロ−（６．
１−ベンゾキサジン−６−フルオロ−４（２Ｂ）４’−
ピペリジン）−２−オンが得らｎる。

実施例　５１′−（：　３　−　（　４−フルオロベンゾイル）プ
ロピ゛，，ル〕スピロ−（５，１−ベンゾキサジン−６
−シアノ−４（２Ｈ’）４’−ピペリジン）−２−オン
第１工程：中間体１′−メチルスピロ−（　３．１　−
ベンゾキサジン−６−シアノ−４（２Ｈ）４’−ピペリ
ジン）−２−オン０°において９．７ｄの水および９，７コの６塩酸中に
おける８．６１の１′−メチルスピロ−（６，１−ベン
ゾキサジン−６−アミノ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン
）−２−オンの混合物に５Ｆｎｌの水中における２ｖの
亜硝酸すｌ−　１，１ウムの溶液を滴加する。

１時間後ジアゾニウム塩を含有するこの冷浴液を７０°
に加温さｎ−ｆｃＩＤ＊の水中における６．６１のシア
ン化銅および４１のシアン化ナトリウムの溶液に加える
。この温度で１時間そして１００°で２０分間攪拌した
後、この混合物を冷却し、塩基性にしついでｎ−ブタノ
ールで抽出する。真空下で蒸発させることにより融点が
２４７°〜２４９°である６ｖの１′−メチルスピロ−
（６，１−ベンゾキサジン−６−シアノ−４（２Ｈ）４
’−ビはリジン）−２−オンが得らｎる。

第２工程：中間体１′−シアノスピロ−（　３．１　−
ペンゾキザジン−６−シアノー４（２Ｈ）４’ービペリ
ジン）−２−オン前記操作にしたがって１．６１の前記で製造さｎた化合
物および１．５７の臭化シアンから出発して融点が２８
４°〜２８６°である１．６ｆの１′−シアノスピロ−
（６．１−ペンゾキサジン−６−シアノ−４（２Ｈ）４
’−ピペリジン）−２−オンが得ら几る。

第６エ程：中間体スピロ−（６，１−ベンゾキサジン−
６−シアノ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オン２５０ｄの９５％酢酸水浴液中における２、７７の前記
で製造さｎた化合物、１４？の亜鉛粉末の混合物を２時
間８０９で加熱する。溶媒全蒸発させそして残留物をク
ロロホルムおよび２Ｎ水酸化アンモニウム溶液の混合物
と一緒にする。

有機層を蒸発させてアセトニトリルからの融点が２６８
°〜２７０°である１、６？のスピロ−（６，１−ベン
ゾキサジン−６−シアノ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン
）−２−オンを得る。

第４工程二表題化合物前記操作（実施例１の第７エ程参照）にしたがって１５
＋ｎｌのジメチルホルムアミド中における１ｖのスピロ
−（６，１−ベンゾキサジン−６−シアノ−４（２Ｉ（
）４’−ピペリジン）−２−オン、０、７５　ｒの沃化
カリウム、１．２りグの無水炭酸カリウムおよび０．９
９　Ｆの２−（６−クロロプロピル）−２−（４−フル
オロフェニル）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキサ
ンから出発して酢酸エチルから再結晶した融点が１９４
６〜１９５’である０、６？の１′−（３−（４−フル
オロベンゾイル）−フロビル〕スピロ−（６，１−ベン
ゾキサジン−６−シアノ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン
）−２−オンが得らｎる。

実施例　６１′−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル〕ス
ピロ−〔６，１−ベンゾキサジン−６−ブロモ−４（２
Ｈ）４’−ピペリジンクー２−オン塩酸塩１０艷のエタ
ノール中における実施例１で製造さｎた０、５１の化合
物の浴液にエタノール中における過剰の５％塩塩化水素
金兄る。完全に沈殿するまでジエチルエーテル音訓える
。

生成さｎる固体ｆＰ遇し、エーテルで洗浄しそしてイソ
プロピルアルコールから再結晶させる。融点が２４８°
〜２４９°である０、　４８　ｒの表題化合物が得らｎ
る。

実施例　７そ几ぞｆ′Ｌ１００ＩＩＩｇの活性成分全含有する重量
５００　ｍＷの錠剤を次のようにして調製する。

−２−オンマンニトール　　　　　　　　　　５［］００ｆスク０
−ス６　ｘ　　　　　　　　　　　５００ｒコーンヌタ
ーチ　　　　　　　　　　３００Ｆメルク　　　　　　
　　　　　　　　　１２５１ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　７５２コーンスターチ、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびメルク以外のすべての成分を混合レース
ラッグにしついで２回２０メツシユ篩にかける。

こうして得らｎた混合物をツインーシエルブレンダーに
移しそしてコーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム
およびメルクの添加後に１０分間混合しついで圧縮して
１．２７　ｍ　（Ｖ２インチ）フラット−フェイスベベ
ルエツジ穴あけ器を使用して一定の重量にする。

特許出願人　　７アーミタリア・カル口・エルバ・ソシ
エタ・ベル・アツイオーニイタリア国ミラノ・ヴイアモンテビデ第５＠Ｒ明　者　ロレンツオ・ペグラ・ソシイタリア国ミラ
ノ・ヴイアロレンテジー第１５７０発　明　者　アレツサンドロ・ロッジイタリア国ミラ
ノ・ヴイアルイジバルツイー二７

Claims

【特許請求の範囲】１）式（式中、Ｒはハロゲン原子またはシアノ基、アミン基お
よびニトロ基を表わす）の１’−（３−ベンゾイルプロ
ピル）スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−４（２Ｈ）
４’−ピペリジン）−２−オンおよびその薬学的に許容
しうる塩。２）式中Ｒがクロロ、ブロモマタはフルオロである前記
特許請求の範囲第１項の記載による化合物。６）　　１’−Ｃ５−（４−フルオロベンゾイル）プロ
ピル〕スピロ−（３，ｉ−ベンゾキサジン−６−ブロモ
−４（２Ｈ）　４　’−ピはリジン）−２−オンまたは
それの塩酸塩である前記特許請求の範囲第１項の記載に
よる化合物。４）　　１’−［３−（４−フルオロベンゾイル）プロ
ピル〕スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−クロｌ
：Ｉ　−４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オンであ
る前記特許請求の範囲第１項の記載による化合物。５）　　１’−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロ
ピル〕スピロ−（３，１’−ベンゾキサジン−６−ニト
ロ−４（２ｆｆ）４’−ピペリジン）−２−オンである
前記特許請求の範囲第１項の記載による化合物。６）　　１’−（３−（４−フルオロベンゾイル）プμ
ピル〕スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−フルオ
ロ−４（２Ｅ）４’−ピペリジン）−２−オンである前
記特許請求の範囲第１項の記載による化合物。７）　　１’−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロ
ピル〕スピロ−（！ｌ、ｉ−ベンゾキサジン−６−シア
ノ−４（２Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オンである前
記特許請求の範囲第１項の記載による化合物。８）式■ （式中、Ｒは前記特許請求の範囲第１項に記載の定義全
有する）のスピロ−（６，１−ベンゾキサジン−４（２
Ｈ）４’−ピペリジン）−２−オンを式（ＩＶ）または
（Ｖ）（ＩＶＪ　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＶＪの
化合物でアルキル化し、その際弐■）の化合物を用いて
反応がなさｎた場合にはその生成する化合物からケター
ル保護基金除去しそして所望によシ生成する式（１１の
化合物をそｎの薬学的に許容しうる塩に変換することか
らなる前記特許請求の範囲第１項に定義さ扛た式（１）
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製法。９）活性成分としての前記特許請求の範囲第１項に定義
さｎた式（１）の化合物またはその薬学的に許容しうる
塩を薬学的に許容しうる担体または賦形剤と共に含有す
る薬学的組成物。１０）人の精神病治療に使用するための前記特許請求の
範囲第１項に定義さｎた式（１）の化合物またはその薬
学的に許容しうる塩。