CH646696A5 - Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung. - Google Patents

Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung. Download PDF

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CH646696A5 CH882980A CH882980A CH646696A5 CH 646696 A5 CH646696 A5 CH 646696A5 CH 882980 A CH882980 A CH 882980A CH 882980 A CH882980 A CH 882980A CH 646696 A5 CH646696 A5 CH 646696A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
50
II
55
60
worin R/, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, und Y für einen Säurerest steht, reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ia gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
worin Rj für. Wasserstoff, Cyano (C^-alkyl, C^-Alkyl, C2_5-Hydroxyalkyl oder dessen physiologisch hydrolisierba-65 re Ester, C7_9-Phenylalkyl, C3_6-Cycloalkyl oder C4_7-Cyclo-alkylalkyl steht, und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C^-Alkyl, C^-Alkoxy oder C,_4-Alkylthio bedeuten,
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ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio enthalten vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Hydroxyal-kyl besitzt vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Die Hydroxylgruppe in freier oder veresterter Form steht vorzugsweise nicht an dem an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom. Cycloalkyl oder der Cycloalkylteil von Cyclo-alkylalkyl bedeutet zweckmässigerweise Cyclopentyl und insbesondere Cyclopropyl. Der Alkylteil von Cycloalkylal-kyl besitzt zweckmässigerweise 1 Kohlenstoffatom. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Halogen steht zweckmässigerweise für Fluor, Chlor oder Brom.
Physiologisch hydrolisierbare Ester sind solche Ester, die unter physiologischen Bedingungen zu entsprechenden Derivaten mit einer Hydroxyalkylpiperazinylgruppe verseift werden. Solche Ester leiten sich insbesondere von C2_18-Alkan-carbonsäuren, C3_7-Cycloalkancarbonsäuren, Benzoesäure oder Phenyl (C2_7)alkancarbonsäuren, worin der Phenylring gegebenenfalls durch Cw-Alkyl monosubstituiert ist oder durch Halogen mono- oder gleich oder verschieden disubsti-tuiert oder durch Ci_4-Alkoxy mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiert ist, ab.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel 1, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
R,
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, und R/ die Bedeutung von Rj mit Ausnahme von Wasserstoff hat, Verbindungen der Formel II,
10
R„
Ib
R.
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, in Verbindun-15 gen der Formel Ib',
20
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R„
Ib1
30
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, und R/' für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, die Gruppe Rj" abspaltet,
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ia oder Ib 35 gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. Das Verfahren a) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Reduktion kann beispielsweise
I a mit Natriumborhydrid in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, 40 beispielsweise einem Äther wie Diäthylenglykol-dimethyl-äther («Diglyme») oder Äthylenglykol-dimethyläther, durchgeführt werden. Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei pH 6-7 durchgeführt. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 20 und 65° C, vorzugsweise zwischen 35 und 45 45° C. Der Säurerest Y steht z.B. für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder für ein Arylsulfonat, z.B. p-Toluolsulfonat.
Das Verfahren b) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Abspaltung der Alkylgruppe kann so beispielsweise mit Halogenameisensäureestern, wie Chlorameisensäureester, beispielsweise Äthyl-, Vinyl-, Phenyl-oder Benzylester, erfolgen. Die Abspaltung der Benzylgrup-pe kann hydrogenolytisch erfolgen.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt wer-55 den, indem man Verbindungen der Formel III,
II
R.
60
65
worin R/, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, und Y für einen Säurerest steht, reduziert, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
R„
III
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worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV,
R/-Y IV
worin Ri' und Y obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, Isopropanol oder Di-methylformamid. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 20° C und Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 20 und 40° C. Falls R/ Hydroxyalkyl bedeutet, sollte die Hydroxylgruppe zweckmässigerweise mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt sein.
Zu den Verbindungen der Formel III kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel V,
H
R.
2
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VI,
X
worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 130 und 210° C, vorzugsweise zwischen 160 und 190° C.
Zu den Verbindungen der Formel V kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VII,
R
2
worin R2 und R3 obige Bedeutungen besitzen, reduziert. Die Reduktion kann mit komplexen Hydriden, wie Diboran, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumacetoxyborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels liegen.
Die Verbindungen der Formel VII sind aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise zugänglich.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakologische Aktivitäten aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem. Insbesondere besitzen sie eine neuroleptische Wirkung. Diese Wirkung zeigt sich beispielsweise in einem Test, worin die Hemmung der Laufaktivität bei Mäusen nach p.o. Verabreichung von 1 bis 50 mg/kg p.o. Wirksubstanz gemäss Caviezel und Baillod [Pharm. Acta Helv. 22,469-484 (1958)] gemessen wird. Die Verbindungen der Formel I hemmen ferner die durch 4, a-Dimethyl-m-tyr-amin induzierte Hypermotilität bei Mäusen nach Verabreichung des Wirkstoffes in Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg i.p. {Methode nach C. Rüdeberg, Psyehopharmacology 59, 247—254 (1978)]. Die Verbindungen der Formel I sind daher als Neuroleptika verwendbar.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,2 bis 100 mg pro kg Tierkörpergewicht. Diese Menge kann auch in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu verabreichende Menge von ca. 25 bis ca. 100 mg betragen. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca. 6 bis ca. 50 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ferner eine antidepressive Wirkung. Diese Wirkung zeigt sich in Standard-Tests, beispielsweise durch Hemmung einer Tetrabenazin-induzierten Katalepsie und Ptosis bei Ratten nach i.p. Verabreichung des Wirkstoffes von 5 bis 15 mg/kg Tierkörpergewicht unter Verwendung der Methode von G. Stille (Arzneimittelforschung 1964,14,534). Die Verbindungen der Formel I sind daher als Antidepressiva verwendbar.
Die für diese Anwendung zu verabreichende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Zufriedenstellende Resultate erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis von ca. 0,1 bis ca. 15 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge zwischen ca. 10 und ca. 500 mg/kg angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll ca. 2 bis ca. 250 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I wirken ferner einschlaffördernd und schlafvermehrend, wie mit Hilfe entsprechender Testmethoden nachgewiesen werden kann. Beispielsweise verlängern die Verbindungen der Formel I die Schlafphase II und reduzieren die Wachphase bei Ratten nach Verabreichung in Dosen von 2 bis 80 mg/kg p.o. [Methode nach H. Kleinlogel, European J. Pharmacol. 33, 159-163 (1975)]. Die Verbindungen der Formel I sind daher als Schlafmittel geeignet.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,1 mg bis ca. 20 mg pro kg Tierkörpergewicht, zweckmässigerweise verabreicht in einer Einzeldosis kurz vor der Schlafenszeit. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu verabreichende Menge von ca. 10 bis ca. 100 mg
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betragen. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca. 2 bis ca. 50 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, beispielsweise als Hydrochlorid oder als Malei-nat oder Fumarat, verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw. von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
In dem nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
Beispiel 1:
8-Chlor-5, 6-dihydro-5- (l-methyl-4-piperidinyl)-1 lH-dibenz[b,e]azepin
Zu einer Suspension von 1,25 g Natriumborhydrid in 10 ml Diäthylenglykoldimethyläther tropft man bei 35° die Lösung von 3,0 g 4-(8-Chlor-5,6-dihydro-l lH-diebenz [b,e]-azepin-5-yl)-l-methyl-pyridinium-jodid in 33 ml Diäthylen-glykoldimethylätherwasser 10:1. Nach beendeter Zugabe rührt man noch während 3 Stunden bei 35°. Danach wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Ein-dampfrückstand wird in Äthanol gelöst und mit der äquimo-laren Menge Maleinsäure behandelt, wobei nach Zugabe von Äther das Maleinat der Titelverbindung auskristallisiert, Smp. 182 bis 185°.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-(8-Chlor-5,6-dihydro-11 H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)-1 -methylpyridinium-jodid kann wie folgt beschrieben hergestellt werden:
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a) 8-Chlor-5,6-dihydro-11 H-dibenz[b,e]azepin
Zu der Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Eiskühlung zuerst 1,05 ml Chloroform und dann in Portionen 3,0 g 8-Chlor-5,6-dihydro-l 1H -dibenz[b,e]azepin-6-on. Anschliessend lässt man 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach tropft man unter Eiskühlung 9,0. ml gesättigte Kaliumcarbo-natlösung zi, nutscht den ausgefallenen kristallinen anorganischen Niederschlag ab und wäscht mit Äther nach. Das Filtrat wird eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Methylenchlorid/Äther/Petroläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 132 bis 135° erhält.
b) 4-(8-Chlor-5,6-dihydro-l lH-dibenz[b,e]azepin-
5-yl)-1 -methyl-pyrinium-jodid
Ein Gemisch von 1,5 g 8-Chlor-5,6-dihydro-l lH-dibenz [b,e]azepin und 5,1 g 4-Brom-pyridin-Hydrochlorid wird während 4 Stunden auf 185° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 2N Salzsäure und Äther verteilt, die salzsauren Phasen mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Ein-dampfrückstand wird an der 15-fachen Gewichtsmenge Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 9:1:0,1 als Eluationsmittel chromatographiert. Der Eindampfrückstand der Fraktionen mit dem Hauptprodukt (1,0 g) wird in 12 ml Acetonitril gelöst und mit 1,0 ml Me-thyljodid bei 40° versetzt. Nach der Zugabe des Alkylie-rungsmittels wird noch während 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach dampft man im Vakuum ein, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl erhält.
Beispiel 2:
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsverbindungen gelangt man zum 5,6-Dihydro-5-(l-methyl-4-piperidinyl)-llH-dibenz [b,e]azepin; Smp. des Maleinats 147 bis 151°.
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Claims (3)

  1. 646 696
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel I,
    io R,
    Ib
    R-
    worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel Ib',
    worin Rj für Wasserstoff, Cyano (C^-alkyl, C^-Alkyl, C2_5-Hydroxyalkyl oder dessen physiologisch hydrolisierba-re Ester, C7_9-Phenylalkyl, C^-Cycloalkyl oder C4_7-Cyclo-alkylalkyl steht, und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C^-Alkyl, CH-Alkoxy oder C^-Alkylthio bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
    R„
    20
    25
    30
    Ib'
    worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, und R/' für Al-kyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, die Grup-Ia pe Rj" abspaltet,
    35 und die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ib gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  3. 4. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    40
    worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, und R/ die Bedeutung von Rj mit Ausnahme von Wasserstoff hat, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
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