DE2712288A1 - 2- eckige klammer auf 5-(cycl.-amino) aethyl-10,11-dihydro-5h-dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu cyclohepten-5-yl eckige klammer zu -5-alkyl- 1,3,4-oxadiazole und analoga sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
2- eckige klammer auf 5-(cycl.-amino) aethyl-10,11-dihydro-5h-dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu cyclohepten-5-yl eckige klammer zu -5-alkyl- 1,3,4-oxadiazole und analoga sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
11. März 1977
RECHTSANWÄLTE ADELONSTRASSE 53
FRANKFURT AM MAIN
Unsere Nr. 20 950 FVbe
G. D. Searle I Co. Skokie, 111., V.St.A.
2-/5-(cycl.-Amino)äthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/^a,d7cyclohepten-5-yl7-5-alkyl-l,3
>4-oxadiazole und Analoga sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
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Vorliegende Erfindung betrifft die in den Ansprüchen wiedergegebenen
Gegenstände.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel
(CH2)n
worin η die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet. Beispiele für die C1- bis Cg-Alkylgruppen, welche der Substituent R bedeuten
kann, sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe sowie die entsprechenden verzweigtkettigen isomeren
Gruppen.
Die Azabicycloalkylgruppen mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen,
welche zumindest 5 Atome in jedem Ring aufweisen, sind Reste cyclischer sekundärer Amine; Beispiele hierfür sind 7-Azabicyclo/J2.2.l7hept-7-yl,
2-Azabicyclo/T . 2 .27oct-2-yl, 2-Azaticyclo/3.2._l7cct-2-yl,
3-Azabicyclo/3. 2 . lJOct-^—jl, 6-Azafcicyclo/_3.2._l7oct-6-yl,
3-Azabicyclo/3· 2 . 2_7non-3-yl, 8-Azabicyclo^".
3.07non-8-yl, 2-Azabicyclo/5.2.?/non-2-yli 2-Azabicyclo/_3.3.i1.7'ncn~2-yl,
2-AzEbICyCIo^. 3.u7non-3-yl, 7-Azabicyclo
/J\. 3.07non-7-yl, c-Asabicyclop. 3._l7dec-8-yl, 2-Azabicyclo
A. H .ü7aec-2-yl, 7-Azabicyclo/> 1T. 2.27dec-7-yl und 3-Azabicyclo AJ.3.lTnon-3-yl.
Den Verbindungen der allgemeinen Forn.eln I und II sind für
erfindungsger.ä^e Zwecke die pharmazeutisch brauchbaren
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Säureanlagerungssalze derselben äquivalent. Derartige Säureanlagerungssalze
können sich von den verschiedensten anorganischen und organischen Säuren ableiten, wie z.B. von
Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfam-, Zitronen-,Milch-, Brenztrauben-, Oxal-,
Malein-, Bernstein-, V/ein-, Zimt-, Benzoe-, Essig-, Salicyl-, Glukon- sowie Ascorbinsäure und verwandte Säuren.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ein Tetrazol der allgemeinen Formel
CH2CH2N^)
(III)
N-N
worin N und N^ die vorgenannnte Bedeutungen besitzen, mit
einem entsprechenden Acylierungsmittel der allgemeinen Formel.
(RCO)2O oder RCOCl
umsetzt, worin R die zuvor genannte Bedeutung besitzt. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem^organischen Lösungsmittel
durchgeführt; ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Pyridin.
Das Ausgangsmaterial der Formel III kann hergestellt werden, indem man ein Nitril der allgemeinen Formel
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S-
(IV)
worin η die zuvor genannte Bedeutung besitzt, mit Natriumhydrid
und Dibromäthan in Berührung bringt, wobei das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
(CH2)n
CH2CH2Br
CsN
(V)
erhalten wird, welches sodann mit einem entsprechenden sekundären cyclischen Amin der Formel Hl£) , worin -Nj) die
zuvor genannte Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, wobei sich die Cycloaminonitrile der allgemeinen Formel
(VI)
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- fr-
bilden, worin η und N j die zuvor genannte Bedeutung besitzen.
Diese neuen Nitrilzwischenprodukte mit der mit einem cyclischen Amin substituierten Äthylgruppe der Formel VI besitzen
eine eigene Wirksamkeit als Antidiarrhoemittel, wobei
sie nur eine geringe oder gar keine analgetische Wirkung bei den Testdosierungen aufweisen. Eine repräsentative
Verbindung, 5-Cyan-5-/2-(2-azabicyclo/^2 . 2.27oct-2-yl)-äthyl7-10,
ll-dihydro-SH-dibenzo^iijdZcyclohepten-hydrochlorid; erwies
sich in dem weiter unten beschriebenen Aktivkohlenmehltest wirksam; sie zeigt bei einer Dosis von 100 mg/kg bei
oraler Verabreichung lediglich eine geringe analgetische Wirkung.
Das Nitrilzwischenprodukt der Formel VI wird sodann mit einem Azidion nach Verfahren umgesetzt, welche ähnlich denjenigen
sind, die in J. Med. Chem., Bd. 10, S. 149 (1967)
beschrieben wurden, wobei das Tetrazol III erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften brauchbar. Sie sind
z.B. wirksame Antidiarrhöemittel, was sich auch in ihrer,
aus nachfolgenden Tests hervorgehenden Fähigkeit, die gastrointestinale Motilität zu hemmen, äußert.
Die zu diesen: Test herangezogene Methode ist eine Modifikation
der zuvor von Macht und 3arba-Gose in J. Amer. Pharn.
Ass., Bd. 20, Seite 558 (1931) und von Janssen und Jageneau
in J. Pharm. Pharmacol., Bd. 9, S. 381 (1957) beschriebenen
Verfahren. Einzelheiten waren folgende:
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Eine Gruppe von 6 Charles-River-Mäusen mit einem Gewicht von 20 - 25 g, welche zuvor 2H Stunden nüchtern gehalten
wurden, wurden mit den oral als eine Lösung in- Wasser· oder
Suspension in 0, 5 % Methylcellulose verabreichten zu testenden
Verbindungen vorbehandelt. Es wurde ein konstantes Volumen von 10 ml/kg angewandt. 30 Minuten nach Verabreichung
der zu testenden Verbindungen wurde den Tieren eine orale Einzeldosis von Aktivkohle verabreicht; die Dosis bestand
aus 0,2 ml pro Maus einer 10 $-igen Aktivkohlesuspension in 1,0 % Methylcellulose. 3,5 Stunden nach der Verabreichung
der Aktivkohle wurden die Tiere:.· getötet ,und das Zckum wurde hinsichtlich der An- oder Abwesenheit von Aktivkohle auf
einer "ailes-oder-nichts-Basis" geprüft.
Die mittlere Wirkungsdosis (ED^7O wurde sodann für jede Verbindung
unter Anwendung der logistischen Methode nach Berkson (1953) berechnet.
Männliche ausgewachsene Charles-River-Ratten wurden in
Gemeinschaftskäfigen 24 Stunden vor dem Test nüchtern gehalten,
wobei sie freien Zugang zu Wasser hatten. Die zu testende Verbindung wurde sodann intragastrisch verabreicht
(als Suspension in 0,5 % Methylcellulose), und zwar 1 Stunde vor der intragastrischen Verabreichung einer Dosis von 1,0 ml
Rizinusöl pro Ratte. Die Ratten wurden sodann hinsichtlich der An- oder Abwesenheit von Diarrhöe in stündlichen Intervallen
bis zu 8 Stunden nach Verabreichung des Rizinusöls beobachtet. Unter Anwendung der Methode von Berkson (1953)
wurden die mittlerenWirkungsdosen (ED^q) bei jedem stündlichen
Intervall für die getestete Verbindung berechnet.
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Bei den getesteten Dosen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen
zusätzlich zu ihrer Antidiarrhöe-Wirkung eine geringe
oder gar keine analgetische Wirkung. Die analgetische Wirkung wurde anhand folgenden Testes ermittelt:
Eine spezielle Klammer wurde an der Schwanzbasis einer ausgewachsenen
männlichen Maus mit einem Gewicht nit 18 - 25 g angebracht, und die Zeit bis zum Herumdrehen des Tieres, um die
Klammer anzunagenjwurde gemessen. Die Empfindlichkeit jeder
Maus wurde eine halbe Stunde vor der Verabreichung des Wirkstoff 3 ermittelt, und nur diejenigen Mäuse, welche versuchten,
die Klammer anzunagen, wurden beim Versuch verwendet. Die zu testende Verbindung wurde sodann entweder intragastrisch oder
intraperitoneal verabreicht, und die Reaktion auf das Anbringen der Klammer wurde 30, 60, 90 und IZO !'!nuten nach
der Behandlung ermittelt. Eine Reaktion v.'urde als positiv
erachtet, wenn das Tier mehr als das Zweifache der Zeit vor der Arzneimittelverabreichung brauchte, um an der Klammer zu
einem dieser Zeitabstände zu nagen. Eine Testverbindung wurde als aktiv erachtet, wenn 50 % oder mehr der Testtiere eine
positive Reaktion zeigten.
Eine repräsentative erfindungsgemäße Verbindung, welche sich
bei dem zuvor beschriebenen Aktivkohlemehltest; auf eine Antidiarrhöe-'.iirkunö
besonders aktiv erwies, ^ist 2-/_p- (2-Azaticyclo^?.2.2_7oct-2-yl)-lC,ll-cihydro-5H-dibenzc7_ä,d7cyclo-
hepten-5-yl7-5-methyl-l,3>^-oxyaiazol. ^iese "erbinduns zeigt
nur geringe analgetische V.*irkunoen in dem zuvor genannten
Test bei einer Dosis von 100 r.g/kg, welche oral verabreicht wurde.
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Die Verbindungen I können mit verschiedenen pharmazeutischen Trägern zur Bereitstellung von Zubereitungen kombiniert
werden, welche zur Behandlung von Diarrhöe geeignet sind. Die Dosierung dieser Verbindungen hängt von verschiedenen
Faktoren ab, so.z.B. von der benutzten speziellen Verbindung und dem individuellen Ansprechen des Patienten. Typische
Dosierungen zur Verwendung als Wirkstoff gegen Diarrhöe schwanken von 0,1 bis 25 rag/kg pro Tag bei oraler Verabreichung.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
In den Beispielen sind, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, die Temperaturangaben in °C, während die
relativen Mengen in Gewichtsteilen angegeben sind,
5,0 Teile einer 57 £-igen Suspension von Natriumhydrid in
Mineralöl, das dreimal mit Portionen von n-Pentan unter einer Stickstoffatmosphäre gewaschen worden war, wurden mit 360
Teilen trockenem Tetrahydrofuran und sodann mit 21,9 Teilen S-Cyan-lOjll-dihydro-SH-dibenzo/äjdZcyclohepten versetzt. Sodann
wurde eine Lösung von 20,0 Teilen 1,2-Dibromäthan in 18 Teilen Tetrahydrofuran zugegeben, und das Reaktionsgemisch
wurde unter Rückfluß erwärmt. Es wurden weitere 4 Teile einer 57 ?-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 10
Teile 1,2-Dibromäthan zugegeben, wonach weitere 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt wurde. Nach dem Abkühlen wurden 100
Volumenteile einer gesättigten Natriumacetatlösung zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die Lösungsmittel
wurden im Vakuum aus der organischen Schicht entfernt, und der Rückstand wurde in Äther aufgelöst. Die Ätherlösung
wurde dreimal mit verdünnter Natriumchloridlösung gewaschen,
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über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert,und
die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen. Das erhaltene öl wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines
Gemisches von Methylenchlorid und η-Hexan im Verhältnis von
50 : 50 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 5-Cyan-5-(2-bromäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/ä,d7cyclohepten
erhalten wurde.
Ein Gemisch aus 6,5 Teilen 5-Cyan-5-(2-bromäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/ii,d7cyclohepten,
4,0 Teile 2-Azabicyclo-/2.2.27octan-hydrochlorid und 4,0 Teilen Kaliumcarbonat in
88 Teilen Dimethylsulfoxid und 20 Teilen Wasser wurde etwa 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das
Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, was zu der Bildung eines Öles führte. Die Wasserschicht wurde abdekandiert, und das
öl wurde in Äthyläther gelöst. Die Ätherlösung wurde zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, wobei ein
öl erhalten wurde, das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt wurde. Die Zugabe von Äthyläther
führte zu einem Niederschlag, der abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet wurde, wobei man 5-Cyan-5-/2~-(2-Azabicyclo/2".2.27oct-2-yl-äthyl7-10,ll-dihydro-5H-dibenzo£a,d7-cyclohepten-hydrochlorid
erhielt.
Ein Gemisch aus 2,0 Teilen 5-Cyan-5-/J-(2-azabicyclo/2.2.27-oet-2-yl)-äthy17-10,ll-dihydro-SH-dibenzo/a.d/cycloheptenhydrochlorid,
0,5 Teilen Natriuraazid, 0,40 Teilen Ammonium-
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Chlorid und 0,02 Teilen Lithiumchlorid wurde in 7 Teilen N,N-Dimethylformamid aufgelöst. Sodann wurden 0,5 Teile
Triäthylamin zugegeben, und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß
erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Niederschlag aufgefangen, nacheinander mit dem kalten N,N-Dimethyl
formamid und Wasser gewaschen sowie an der Luft getrocknet, wobei 5-{5-£l-(2-AzabicycWl.2.2_7oct-2-yl)-athyl7-lO,ll-dihydro-SH-dibenzo/äjdTcyclohepten-S-yl}
-lH-tetrazol erhalten wurde.
Ein Gemisch aus 0,75 Teilen 5-{5-//?-(2-Azabicyclo/2.2.27-oct-2-yl)-äthy]:7-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/_ä,d7cyclohepten-5-ylJ-lH-tetrazol,
8 Teilen Pyridin und 4 Teilen Essigsäureanhydrid wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem
Abkühlen wurden 3 Teile Wasser zugegeben, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen, wobei ein halbfester Rückstand
anfiel. Dieser Rückstand wurde in Äther aufgelöst und mit Wasser extrahiert. Der Wasserextrakt wurde agetrennt, zur
Trockne eingedampft, mit 115 Teilen Benzol vereinigt und unter einem Dean-Stark-Wasserabscheider unter Rückfluß erwärmt.
Die Benzollösung wurde sodann filtriert, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen, wobei als Rückstand
ein öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Benzol im Verhältnis
von 10 : 90 als Elutionsmittel über Aluminiumoxid chromatographiert, wobei ein farbloses öl erhalten wurde,
das in einem Gemisch aus Aceton und Petroläther gelöst und stehengelassen wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert,
mit kaltem Petroläther gewaschen und an der Luft ge-
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AZ
trocknet, wobei 2- {5-J/'?-(2-Azabicyclo/2.2.27oct-2-yl)-äthyl7-
oxadiazol erhalten wurde, das einen Schmelzpunkt von 157 158°C aufwies.
Bei Verwendung von 3,1 Teilen Acetylchlorid anstelle des weiter, oben verwendeten Essigsäureanhydridsund Wiederholung
des anfänglichen Verfahrens wurde ein halbfester Rückstand erhalten, der in Wasser gelöst und mit Äther gewaschen wurde.
Es wurde verdünnte Natronlauge zugegeben, und die basische wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und mit Wasser sowie
mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei
als Rückstand ein öl erhalten wurde, das beim Chromatographieren über Aluminiumoxid und einer Behandlung, welche
der zuvor beschriebenen im wesentlichen gleich war, zum gleichen Produkt führte, nämlich zu 2-{5-/2-(2-Azabicyclo-/2".2.27oct-2-yl)-äthyl7-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/ä,d7cyclohepten-5-yl}-5-niethyl-l,3
> 1J-Ox diazol.
2,5 Teile einer 57 ϊ-igen Suspension von Natriumhydrid in
Mineralöl wurden dreimal unter einer Stickstoffatmosphäre mit n-Pentan gewaschen. Zu diesem trockenen Natriumhydrid
wurden sodann 88 Teile wasserfreies Tetrahydrofuran, sodann 4,4 Teile S-Cyan-Sjö,?, 12-tetrahydrodibenzo/ä,d7cycloocten
und 4,5 Teile 1,2-Dibromäthan zugegeben. Nach Erwärmen
während eines kurzen Zeitraums wurden weitere 4 Teile 1,2-Dibromäthan zugegeben, und das Erwärmen wurde weitere l8
Stunden fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurden 25 Volumenteile einer gesättigten Natriumacetatlösung zugegeben. Die organische
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Ak
Schicht wurde abgetrennt, die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in 80 Teilen Benzol
gelöst. Diese Benzollösung wurde dreimal mit verdünnter Natriumacetatlösung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum von den Lösungsmitteln
befreit. Der Rückstand wurde in heißem Isopropanol gelöst, filtriert, und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 25 ml eingeengt.
Beim Abkühlen wurde ein Niederschlag erhalten, der abgetrennt und mit kaltem Isopropanol gewaschen wurde; er
bestand aus 12-Cyan-12~(2-bronäthyl)-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo/ä,d7cycloocten.
3,1 Teile 12-Cyan-12-(2-bromäthyl)~5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-Aä,d7cycloocten,
1,8 Teile 2-Azabicyclo/2".2.27octan-hydrochlorid,
1,8 Teile Kaliumcarbonat, 44 Teile Dimethylsulfoxid und 10 Teile Wasser wurden vereint, auf 100 C etwa 4 Stunden
erwärmt und sodann in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen. Der erhaltene gummiartige Niederschlag wurde in einem Gemisch
von Äthyläther und Methylenchlorid aufgelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und die Lösungsmittel wurden abgezogen, wobei als Rückstand ein öl anfiel. Dieses
öl wurde in einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol aufgelöst und mit Äthyläther ausgefällt, wobei 12-Cyan-12-
_/I-(2-azabicyclo£"2".2.£7oct-2-yl)-äthyl.7-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo/ä,d7cycloocten-hydrochlorid
erhalten wurde.
Ein Gemisch von 1,3 Teilen 12-Cyan-12-/l2-(2-azabicyclo^2~.2.27-oct-2-yl)-äthyl7-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo/äJd7cyclooctenhydrochlorid,
0,35 Teilen Natriumazid, 0,28 Teilen Ammonium-
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Chlorid und 0,015 Teilen Lithiumchlorid wurde mit 5,5 Teilen
N,N-Dimethylformamid und sodann mit 0,33 Teilen Triäthylamin
versetzt. Das Gemisch wurde sodann 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag aufgefangen,
mit kaltem Ν,Ν-Dimethylformamid gewaschen und, um
einen filtrierbaren Feststoff zu ergeben, mit Wasser vermischt. Der Feststoff wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit
verdünnter Salzsäure verrieben, abermals filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 5- {l2-A2-(2-Azabicyclo/T.2.27oct-2-yl)-äthyl7-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo/_a,d7cycloocten-12-ylJ-lH-tetrazol
erhalten wurde.
Ein Gemisch von 1,1 Teilen 5-(l2-^2'-(2-Azabicyclo/2.2.27-oct-2-yl)-äthyl7-5»6»7,12-tetrahydrodibenzo£ä,d7cycloocten-12-yl}-lH-tetrazol,
10 Teilen Pyridin und 5 Teilen Essigsäureanhydrid wurde 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Das
Reaktionsgemisch wurde sodann mit Wasser versetzt,und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen. Der Rückstand
wurde an Aluminiumoxid unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Benzol im Verhältnis von 10 : 90 als
Elutionsmittel chromatographiert. Das erhaltene öl wurde
in einem Gemisch von Aceton und Petroläther aufgelöst und stehengelassen,was zu einem kristallinen Niederschlag führte.
Dieser wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 2-{ΐ2-λ2~-(2-Azabicy
clo/2". 2.27oct-2-yl )-äthy 17-5»6,7,12-tetrahydrodibenzo-/a,d7cycloocten-12-yl|-5-methyl-l,3»1*-oxadiazol
mit einem Schmelzpunkt von 176 - 179°C erhalten wurde.
Durch Wiederholung des Verfahrens des Beispiels 2 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge von Piperidinhydrochlorid
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Ve
anstelle des 2-Azabicyclo^2.2.j?7octan-hydrochloridSdas 5-Cyan-5-(2-piperidinoäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/^ä",d7cyclohepten-hydrochlorid
erhalten.
Durch Verwendung einer äquivalenten Menge von 5-Cyan-5-(2-piperidinoäthyD-lOjll-dihydro-SH-dibenzo/äjdycycloheptenhydrochlorid
anstelle des 5-Cyan-5-/2-(2-Azabicyclo/2~. 2.27-oct-2-yl)äthy]:7-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/ä,d7cycloheptenhydrochloridsdes
Beispiels 3 und im wesentlichen Wiederholung des dort beschriebenen Verfahrens wurde 5-/ß-(2-Piperidinoäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/ä,ci7cyclohepten-5-yl.7-lH-tetrazol
erhalten.
Unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 5-/5-(2-PiperidinoäthyD-lOjll-dihydro-SH-dibenzo/^äj^cyclohepten-5-yl7-lH-tetrazol
und von Propionsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid wurde nach dem Verfahren des Beispiels
2-0- (2-PiperidinoäthyI)-IO, ll-dihydro-5H-dibenzo/^ä,d7cy clo-
erhalten.
Die Wiederholung des Verfahrens des Beispiels 2 unter Verwendung einer äquivalenten Menge von Pyrrolidinhydrochlorid
anstelle des 2-Azabicyclo/2.2.£7octan-hydrochloridsführte
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zum 5-Cyan-5-(2-pyrrilidinoäthyI)-IO,ll-dihydro-5H-dibenzo-/äjdTcyclohepten-hydrochlorid.
Das Verfahren des Beispiels 3 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch anstelle von 5-Cyan-5-/.2~-(2-azabicyclo-
£2".2.^7oct-2-yl)äthyl7-10,ll-dihydro-5H-dibenzo:/ä,d7cyclohepten-hydrochlorid
5-Cyan-5-(2-pyrrolidinoäthyl)-10,lldihydro-SH-dibenzo/äjdTOyclohepten-hydrochlorid
verwendet wurde; hierbei wurde 5-/5-(2-Pyrrolidinoäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/ä,d7cyclohepten-5-yl7-lH-tetrazol
erhalten.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1J wurde eine äquivalente
Menge von 5-/5-(2-Pyrrolidinoäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-/ä,d7
cyclohepten-S-ylT-lH-tetrazol das 2-/5~(2-PyrrolidinoäthyD-lOjll-dihydro-SH-dibenzo/^äjd/cyclohepten-S-y
l7-5-methyl-l,3> 1J-oxadiazol
erhalten.
Bei Wiederholung des Verfahrens des Beispiels 6 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 7-Azabicyclo^2.2.;l7-heptan-hydrochlorid
anstelle des 2-Azabicyclo/2.2.27octanhydrochlorids 12-Cyan—12-/2!- (T-azabicyclo/J. 2. _i7hept-7-yl )-athylZ-Sjo^j^-tetrahydrodibenzo/ajd/cycloocten-hydrochlorid
erhalten.
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Unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 12-Cyan-12-/2-(7-azabicyclo/2.2.l7hept-2-yl)-äthyl-5,6,7,12-tetrahydroriibenzo/ä,d7cycloocten-hydrochlorid
anstelle des 12-Cyan-12-/2-(2-azabicyclo/^2.2.^7oct-2-yl)-äthyl7-5,6,7,12-tetrahydro-
dibenzo/ä,d7cycloocten-hydrochlorids des Beispiels 7, wobei das Verfahren des Beispiels 7 im wesentlichen wiederholt wurde,
wurde 5-{12-/2-(7-Azabicyclo/2.2.1.7hept-7-yl)-äthyl.7-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo£ä,d7cycloocten-12-ylj
-lH-tetrazol erhalten.
Bei der Behandlung einer äquivalenten Menge von 5~{l2-/2-(7-Azabicyclo_/'2.2.l7hept-7-yl)-äthy].7-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo/ä,d7cycloocten-12-yl|>-lH-tetrazol
nach dem Verfahren des Beispiels 8 wurde 5-{12-/2-(7-Azabicyclo/2.2.l7hept-7-yl)-äthyl7-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo/ä,d7cycloocten-12-yl}-2-methyl-l,3,1l-oxadiazol
erhalten.
Auf folgende Weise wurden pharmazeutische Zubereitungen hergestellt,
wobei solche Mengen verwendet wurden, die für 1.000 Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder parenteral^ Zubereitungen
ausreichten.
Tabletten
500 g 2-{5-/2-i^-Azabicyclo/?.2.£7oct-2-yl)-äthy17-10,11-dihydro-5H-dibenzo/ä,d7cyclohepten-5-yl}-5-inethyl-l,3,1loxadiazol,
eine repräsentative erfindungsgemäße Verbindung, wurden in Isopropylalkohol gelöst und auf 260 g Lactose verteilt.
Das Gemisch wurde an der Luft getrocknet und durch ein
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Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,^2 mm getrieben.
Zu dem Gemisch aus Wirkstoff und Lactose wurden 200 g Maisstärke und 30 g Polyvinylpyrrolidon gegeben, wonach sorgfältig
vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,M2 mm getrieben wurde. Das Geraisch wurde sodann
mit Isopropylalkohol granuliert, auf Schalen ausgebreitet und 16 Stunden bei 49°C getrocknet. Die getrockneten Granalien
wurden sodann gesiebt. Die Granalien wurden sorgfältig mit 10 g Magnesiumstearat vermischt, und das Gemisch wurde in
Tabletten geeigneter Größe verdichtet. Auf diese Weise wurden 1.000 Tabletten mit einer Konzentration an Wirkstoff von
500 mg pro Tablette erhalten.
Kapseln
500 g 2-{5-^(2-Azabicyclo^2~.2.27oct-2-yl)-äthyl7-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/ä,d7cyclohepten-5-yl}-5-methyl-l,3,4-oxadiazol
wurden sorgfältig mit 235 g Maisstärke und 235 g Lactose vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von
0,42 mm getrieben und abermals vermischt. Es wurden 30 g Talkum zugegeben, und das Gemisch wurde sorgfältig vermischt
und in Hartgelatinekapseln der Nr. 0 manuell oder maschinell abgefüllt, wobei pro Kapsel 1.000 mg Füllung verwendet
wurden; auf diese Weise wurde ein Endprodukt mit einem Gehalt an 500 mg Wirkstoff pro Kapsel· erhalten.
Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln aus den erfindungsgemäßen
Verbindungen können die verschiedensten Excipientien verwendet werden. Beispiele hierfür sind folgende:
Zucker, wie z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Stärken, wie z.B. Maisstärke, Tapiokastärke oder
Kartoffelstärke; Cellulosederivate, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose oder Äthy!cellulose; Gelatine, Calcium-
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phosphate, wie z.B. Dicalcium- oder Tricalciumphosphat;
Natriumsulfat, Calciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate, wie z.B.
Magnesiumstearat; Stearinsäure, Pflanzenöle, wie z.B. Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl oder Maisöl; oberflächenaktive
Stoffe (nichtionische, kationische, anionische); Äthylenglycolpolymere; ß-Cyclodextrin; Fettalkohole;
hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel
(disintegrants) sowie Gleitmittel, die gewöhnlich für pharmazeutische Formulierungen verwendet werden.
500 g Kakaobutter wurden auf einem Wasser- oder Wasserdampfbad zur Vermeidung örtlicher überhitzung geschmolzen, wonach
500 g 2-{5-£2-(2-Azabicyclo/?.2.27oct-2-yl)-äthyl7-10,ll-dihydro-SH-dibenzo^itjCiZcyclohepten-S-yl/
-5-methyl-l, 3» ^-oxadiazol
entweder in der Schmelze emulgiert oder suspendiert wurden. Schließlich wurde die Masse in gekühlte Metallformen gegossen,
welche chromplattiert waren, und die Suppositorien verfestigten sich leicht. Auf diese Weise wurden 1.000 Suppositorien mit
einer Wirkstoffkonzentration von 500 mg pro Suppositorium erhalten.
Bei der Herstellung von Suppositorien aus erfindungsgemäßen Verbindungen können die verschiedensten Vehikel, und Grundlagen
verwendet werden. Beispiele hierfür sind folgende: Triglyceride von öl-, Palmitin- und Stearinsäure (Kakaobutter),
partiell hydriertes Baumwollsamenöl, gesättigte verzweigtkettige Fettalkohole, wie z.B. die Suppositoriengrundlage
G, hydrierte Kokosnußöl-triglyceride von C12- bis CLg-Fettsäuren,
in Wasser dispergierbare Vehikel, z.B. die
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Polyäthylenglycole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-40-stearate
und Polyäthylen-^-sorbitanraonostearate sowie Materialien,
welche den Schmelzpunkt der Suppositoriengrundlage erhöhen können, wie z.B. Bienenwachs und Walrat.
50 g 2-[5-/2-(2-Azabicyclo/2.2.27oct-2-yl)-äthyl7-10,ll-dihy
dro-5H-dibenzo/ä,d7cyclohept en-5-yl}~5-met hy I-1,3,1^-OXadiazol
wurden in 1.000 ml Äthylalkohol gelöst, wonach Sesamöl zugegeben wurde, um ein Gesamtvolumen von 5.000 ml zu erhalten.
Das Gemisch wurde filtriert und in Ampullen abgefüllt, welche abgeschmolzen wurden. Die Ampullen wurden sodann durch
ein geeignetes Verfahren sterilisiert. Auf diese Weise wurden 1.000 Ampullen mit einer Wirkstoffkonzentration von 50 mg pro
5 ml der Ampulle erhalten.
Zur Herstellung von parenteralen Zubereitungen aus den erfindungsgemäßen
Verbindungen können die verschiedensten Vehikel und Löslichmacher verwendet werden. Beispiele hierfür
sind folgende: Pflanzenöle, wie z.B. Erdnuß-, Mais-, Baumwollsamen- und Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer,
Wasser, Äthylenglycolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid,
Triton, Dioxolane, Äthylcarbonat, Äthyllactat, Glycerinformal, Isopropylmyristat, oberflächenaktive Stoffe
(nicht-ionische, kationische und anionische), Polyalkohole sowie Äthanol.
Für: G. D. Searle & Co.
Skokie, ILL»/» V.St.A.
Dr. H. Jf. Wolff Rechtsanwalt
709840/0817
Claims (6)
- Patentansprüche, 1/. 2-/5- (cycl. -Amino)äthy 1-10, ll-dihydro-5H-dibenzo/jä,d7cyclohepten-5-yl7~5-alkyl-l,3»^-oxadiazole der allgemeinen FormelCH2CH2(CH2)(Dworin R eine C^- bis Cg-Alkylgruppe; η die ganze Zahl 2 oder 3 j und -N~) eine Azabicycloalkylgruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen und zumindest 5 Atomen in jedem Ring, die Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bedeuten.
- 2. 2-{5-/2-(2-Azabicyclo^"2.2.27oct-2-yl)-äthy].7-10,ll-dihydro-
- 3. 2-{12-/5-(2-Azabicyclo/2.2.£7oct-2-yl)-äthyl7-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo/i,^7cycloocten-12-yl|-5-methyl-l,3,1loxadiazol.
- 4. 5-Cyan-5-/2-(2-azabicyclo£2.2.2^7oct-2-y 1 )-äthyÖ-10,11-dihydro-SH-dibenzo/ijd/cyclohepten-hydroChlorid.
- 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetrazol der allgemeinen Formel709840/0817worin η und -Nj die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel(RCO)2O oder RCOClumsetzt, worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt.
- 6. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 4 als Wirkstoff und an einem pharmazeutisch brauchbaren Träger.709840/0817
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