DE2621082A1

DE2621082A1 - Piperazinderivat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2621082A1
Application number: DE19762621082
Authority: DE
Inventors: Andre Buzas
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1975-05-13
Filing date: 1976-05-12
Publication date: 1976-11-25
Also published as: ES447901A1; FR2310763B1; ES447902A1; US4096259A; GB1528862A; ES447899A1; ES447898A1; DE2621082C2; ES447900A1; FR2310763A1

Description

Patentarr//ä:te

Dipl.-Ing. Dipl.-Chem. Dlpl.-Ing.

E. Prinz - Dr. G. Hauser - G. Leiser

Ernsbergerstrasse

8 München 60 2621082

Andre B u ζ a s 12. Mai 1976

25, route de Versailles Bievres, Essonne / Frankreich

Jean-Marie Melon 158, rue de Courcelles 75017 Paris / Frankreich

Unser Zeichen; B 1520

Piperazinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine

Verwendung als Arzneimittel

Die Erfindung betrifft 1,4-disubstituierte Derivate des Piperazins sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft auch die Anwendung dieser Verbindungen, insbesondere als Arzneimittel für Menschen und Tiere.

Dr.Ha/Ma

609848/1024

Man kennt bereits 1,4-disubstituierte Derivate des Piperazins, in welchen einer der Piperazinstickstoffe durch die Benzhydryl- oder Benhydryloxyäthylgruppe substituiert ist, während der zweite Stickstoff entweder durch eine Alkylgruppe oder eine Äther-oxidgruppe der Formel:

- CH₂ - CH₂ - 0 - R ,

worin R ein Alkylrest ist, oder durch eine Amidgruppe der Formel:

- 00 - HH —

substituiert ist, worin R,, R» und R,- Wasserstoff- _§ Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen bedeuten.

Diese Derivate besitzen bekanntlich antihistaminische, anticholinergische, spasmolytische oder sedative Eigenschaften.

Die Erfindung bezweckt die Schaffung neuer Derivate von 1,4-disubstituiertem Piperazin mit insbesondere einer hohen psychostimulierenden Wirkung.

609848/1024

Die erfindungsgemäßen 1,4-disubstituierten Piperazinderivate entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:

R₂

C-O- (CH₂)_n - N N- (GHg)_n, - A

in welcher:

R = Alkyl, Halogen oder Wasserstoff, R₁ = Phenyl oder Alkyl,

R¹ = Wasserstoff, wenn R^ Alkyl ist, und R, wenn R₁ Phenyl ist,

Rp = Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, η = eine ganze Zahl, nämlich 2, 3 oder 4, n* = eine ganze Zahl, nämlich 1, 2, 3 oder 4.

A in den erfindungsgemäßen Derivaten ist eine Gruppe mit einer dreiwertigen organischen Funktion, und zwar einer Säure-, Ester-, Nitril-. oder Amidfunktion, wobei der Stickstoff des Amids sich in einem Ring befindet.

In einer ersten Gruppe von Derivaten ist R* eine Phenylgruppe. Bestimmte Derivate dieser Gruppe besitzen auch noch eine hohe spasmolytische Aktivität vom Papaverintyp,

In einer zweiten Gruppe von Derivaten ist R* eine Alkylgruppe .

609848/1024

Vorzugsweise wird die dreiwertige organische Funktion der Gruppe A unter den folgenden gewählt:

COOH und das entsprechende Alkalisalz

COOCH₃, COOC₂H₅, COOC₃H₇, COOC₄H₉, COOC₆H₁₃₁ COF 0 (Carboxy-morpholin)

(Carboxy-4-nieth.oxyphenylpiperazin)

(Carboxy- 4-piperonyl- Q/ piperazin)

Vorzugsweise werden als Gruppen ä~t— |] und R' - R.. , wenn R. eine Phenylgruppe ist, eine der folgenden gewählt:

3,4-Methylen-dioxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl,

609848/102 4

Für die Derivate der zweiten Gruppe ist R> vorzugsweise eine n-Propylgruppe.

Nachstehend wird für einige bevorzugte erfindungsgemäße Derivate die Nomenklatur angegeben:

Derivate der Gruppe I:

1-(Carboxyäthyl)-4-(2p-fluorbenzhydryloxyäthyl)-piperazin

1-(methoxycarbonylbutyl)-4-[2-(4,4'-difluorbenzhydryloxy) äthylj-piperazin

1-(Carboxyäthyl)-4-(2,O-methoxybenzhydryloxyäthyl)-piperazin

1-(Hexyloxycarbonyläthyl)-4-{^2-(4,4 *-difluorbenzhydryloxy) äthyl]-piperazin

1-(Äthox27carbonyläthyl)-4-(p-fluorbenzhydryloxypropyl)-piperazin

1-(Propi onitril)-4-(2-benzhydryloxyäthyl)-piperazin

1-(Morpholinocarbonylmethyl)-4-(2-benzhydryloxyäthyl)-piperazin

1-(Peperonylpeperazinocarbonylmethyl)-4-(2-benzhydryloxyäthyl )-piperazin.

Derivate der Gruppe II:

1 - (Äthoxycarbonyläthyl) -4-Q?- (n-butoxy-1 -p-f luorphenyl) äthylj -piperazin.

Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Säuresalze der erfindungsgemäßen Derivate und insbesondere die Chlorhydrate, die Oxalate, die Maleate und die Trimethansulfonate dieser Derivate.

60 9848/1024

2821082

In den folgenden Tabellen I und II sind einige erfindungsgemäße Derivate entsprechend den Gruppen I und II aufgezählt.

Der übergangslose Schmelzpunkt für jedes dieser Derivate ist mit PF angegeben.

Tabelle I
Derivate der Gruppe I der allgemeinen Formel:

-H N- (CH₀) . A , B

R, R¹, n, n¹ und A besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung und B bedeutet die mit dem Derivat verbundene pharmazeutisch annehmbare Säure.

Derivat Nr.	A	R	R¹	η	η¹	B	Schmelz punkt, _
1	COONa	H	H	2	1		234⁰C
2	COOlfa	H	H	2	2		260⁰C
3	COOH	H	H	2	3	HCl	116⁰C
4	COOH	H	pP	2	1	2C₄H₄O₄	148⁰C
5	COOH	H	pP	2	2	2C₄H₄O₄	175⁰C
6	COOH	H	m CF,	2	2	2C₄H₄O₄	178⁰C
7	COOH	H	ο OCH,	2	2	2C₄H₄O₄	175⁰C
8	COOH	H	ρ Cl	2	2	^2C4^H4°4	174⁰C
9	COOH	H	P CH₃	2	2	2C₄H₄O₄	180⁰C
10	COOH	H	3-4-5OCH₃	2	2	2C₄H₄O₄	168°C

609848/1024

"11	• COOH	pP	TpP	pP	2	2	2C₄H₄O₄	18O⁰C
12	COOH	H		pP	2	3	T-TT^- 2C₄H₄O	170⁰C
13	COOH	H	pP	2	4	τ τ- H^- 2C₄H₄O₄	176⁰C
14	COOCH₃	pP	ρ Ρ	2	4	T^-TT 2 HCl	200⁰C
15	COOC₂H₅	pP	ρ Ρ	2	1	2 HCl	16O⁰C
16	COOC₂H₅ '	H	H	2	2	HCl	200⁰G
17	COOC₂H₅	H	ο Cl	2	2	2 HCl	180⁰C
18	COOC₂H	H	ρ Cl	2	2	2C₄H₄O₄	180⁰C
19	COOC IL- 2 5	H	P CH₃	2	2	2C₄H₄O₄	178⁰C
20	COOC₂H₅	H	ρ NO₂	2	2	2 HCl	180⁰C
21	COOC₂H₅	pP .;	P P ;	2	2	2 HCl	190°C
22	COOC₀H₁-	pP	ρ CH₃	2	2	2 HCl	19O⁰C
23	COOG₂H₅	pP	P P	2	3	♦2 HCl
^24	COOC₀H₁-
	2 5	H	ρ Ρ	2	3	2 HCl	—
25	COOC₄H₉	pP	ρ P	2	2	2C₄H₄O₄	18O⁰C
26	C00C,-H,„ ο 1:5	PP	ρ Ρ	CV	2	2C₄H₄O₄	174⁰C
27	C00C_oH_c c- Ό	H	H	3	2	2 HCl	22O⁰C
28	COOC₂H₅	H	ρ Ρ	3	2	2 HCl	200⁰C
29	CIi	H	H	2	2	2 HCl	16O⁰C
30	CONH₂	H	H	2	2	2 HCl	180⁰C
	*Γ~\*
31	CON O	H	H	2	1	2C.H.0. 4 4 4	2050C
	Viiiwiif r CON N-// \ *\—J \-J*
32	V f ) f OCH₃ / "~\ // λ	H	H	2	1	2CH₃SO₃H

33 C	/ Y / \_Λ ,OM N-CH₂-^ /V-Oh	H	2	1	3C₄H₄O₄	19O⁰C
34 C	OM « «τι -I' \
	\ /~^CH2 \ /	ρ Ρ	2	1	3C₄H₄O₄	15O⁰G

609 8487 102

Die Buchstaben ο, ρ und m dieser Tabelle bezeichnen die ortho-, para- bzw. meta-Stellung des Phenylrests,

Tabelle II
Derivate der Gruppe II der allgemeinen Formel:

CH-O

N N- (CH₂J_n, Α,Β

Derivat Nr.	A	R	η	η¹	B	Schmelz- ! punkt I
35 36	COOH COOC₂H₅	H ρ Ρ	CM CM	CM CM	2 HCl	163⁰C 160⁰C

Die erfindungsgemäßen Derivate sind auch durch ihr Infrarotspektrum und ihre paramagnetische Kernresonanz identifizierbar.

Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der genannten Piperazinderivate.

Gemäß einer ersten Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung der Derivate der Gruppe I läßt man in einem am Rückfluß gehaltenen organischen Lösungsmittel in

609848/1024

Anwesenheit eines Akzeptors für eine Wasserstoffsäure ein einfachsubstituiertes Benzhydryloxyalkylpiperazin mit einer Halogenverbindung der Formel X (CHp) η¹, Α reagieren, worin X ein Halogenatom ist und n¹ und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Reaktion entspricht der folgenden Gleichung:

C-O (CH₂)_n -N BH + X (CH₂)_n, A

(Ill)
(Benzhydryloxyalkyl - piperazin)

Das organische Lösungsmittel kann beispielsweise Äthanol und der Wasserstoffsäure-akzeptor kann Natriumbicarbonat sein.

Zur Herstellung der Derivate der Gruppe I, in welchen n¹ 2 ist, kann man vorteilhaft das Halogenderivat X (CH₂)_n, A durch ein Akrylderivat der Formel CH₂ = CH - A

ersetzen.

In diesem Fall kann die vorstehende Reaktion direkt in der Wärme in dem Lösungsmittel ohne Säureakzeptor durchgeführt werden.

609848/1024

Gemäß einer zweiten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Derivate der Gruppe I laß man in einem organischen Lösungsmittel in der Wärme und in Anwesenheit eines Wasserstoffsäureakzeptors Benzhydryloxyd und <ύ -Chloralkyl der Formel:

CH - O(CH₂)_n

(IV)

mit dem einfachsubstituierten Piperazin der Formel:

in welcher R, R¹, n, X, h¹ und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, reagieren.

Das organische Lösungsmittel kann z.B. Toluol sein und der Wasserstoffsäure-akzeptor Triäthylamin.

Die Halogenverbindung der Formel CtV) kann zur Herstellung des einfachsubstituierten Piperazinderivats der Formel (III) verwendet werden, indem man die Verbindung (IV) am Rückfluß mit einem Piperazinuberschuß in einem Lösungsmittel, z.B. Xylol, reagieren läßt.

609848/1024

2621Q82

Gemäß einer dritten Ausführungsforra des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Derivate der Gruppe I läßtman in Anwesenheit von Kalium-tert.-butylat und tert.-Bütylalkohol die Verbindung der Formel:

C - ÖH

(V)

mit dem di-substituierten Piperazin der Formel:

X (CH₂J_n- H N- (CH₂)_n, - A (VI)

reagieren, worin X ein Halogen ist und n, n¹ und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Der Sauerstoff der Verbindung (V) geht mit der Gruppe - CHp)_n - der Verbindung (Vl) eine Bindung ein, während das Halogen X, vorzugsweise Chlor, in Form der Wasserstoff säure HX frei wird.

Zur Herstellung der Derivate der Gruppe II geht man vorzugsweise wie folgt vor:

609848/1024

Man läßt das Phenylketon der Formel

CO-R

mit Äthylenglycol unter Erzielung eines cyclischen
Ketals reagieren und reduziert dieses letztere unter milden Bedingungen in einem basischen Lösungsmittel
zu einem Äther-Alkohol der Formel:

CH - 0-CH₂ - CH₂ OH

(VII)

Diese Verbindung wird mit einem Halogenierungsmittel für Alkohole in ein Halogenid übergeführt und dieses Halogenid läßt man mit dem einfachsubstituierten Piperazin der Formel:

, A

wie bei der zweiten Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung der Derivate der Gruppe I reagieren.

Die Reaktion geht wie folgt vor sich:

609848/1024

CO - R₂ + HO - CH₂ - CH₂ - OH O CH,

\²

Reduktion

Verbindung VII

(cyclisches Acetal)

Es folgen einige nicht beschränkende Beispiele für die Herstellung von erfindungsgemäßen Derivaten:

Beispiel 1

Herstellung von 1-(Methoxycarbonylbutyl)-4 [2 (4,4'-difluorbenzhydryloxy) äthylj piperazin-Dichlorhydrat (Derivat Nr. 14 der Tabelle I).

Zu einer Lösung von 0,05 Mol 1-^2 (4,4'-difluorbenzhydryloxy) äthylj piperazin, d.h. zu 16,6 g in 50 ecm Äthanol, das z.B. nach der in Industrie Chimique Beige tjXXII, S. 416, 1957, beschriebenen allgemeinen Methode hergestellt wurde, die darin besteht, daß man in Xylol am Rückfluß ein reaktionsfähiges Halogenderivat mit dem drei- bis vierfachen Überschuß der theoretisch erforderlichen Menge wasserfreiem Piperazin reagieren läßt, gibt man nacheinander 0,05 Mol (4,2 g) Natriumbicarbonat und 0,05 Mol Methyl-ω-bromvalerat (9,8 g). Man hält 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß, filtriert dann die unlöslichen Teile ab, vertreibt den Alkohol, nimmt in .Benzol auf und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität. Das Lösungsmittel wird getrocknet und verdampft.

609848/1024

Man erhält 18 g eines reinen Produkts, das man durch Reaktion mit HCl direkt in das Chlorhydrat überführt und aus Isopropanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produkts beträgt 200⁰C. Die Ausbeute beträgt 80 %.

Beispiel 2

Herstellung des Dimaleats von 1-(Morpholincarbonylmethyl)· 4-(2-benzhydryloxyäthyl)-piperazin (Derivat Nr. 31).

Man geht wie in Beispiel 1 vor, wobei man etwa die stöchiometrische Menge Morpholin-chloracetamid verwendet, und das erhaltene Produkt in das Dimaleat überführt. Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 205°C. Die Ausbeute beträgt 93 %.

Beispiel 3

Herstellung des Trimaleats von 1-(Piperonylpiperazinocarbonylmethyl)-4-(2-benzhydryloxyäthyl)-piperazin (Derivat Nr. 33).

Man verfährt wie in Beispiel 1 unter Verwendung einer stöchiometrisehen Menge an Chloracetamid von Piperonylpiperazin und überführt das Produkt in das Trimaleat. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 190 C. Die Ausbeute beträgt 89 %.

Beispiel 4

Herstellung des Dimaleats von 1-(Carboxyäthyl)-4-(2p-fluorbenzhydryloxyäthyl)-piperazin (Derivat Nr. 5).

609848/1024

Zu einer Lösung von 0,04 Mol 1-(2p-Fluorbenzhydryloxyäthyl)-piperazin (12,6 g) in Benzol gibt man 0,05 Mol Äthylacrylat. Man erhitzt 2 Stunden zum Rückfluß. Dann wird das Lösungsmittel und das überschüssige Acrylat abgedampft. Das verbleibende Öl nimmt man mit 50 ecm Methanol und 12 ecm 4 normaler Natronlauge auf. Man hält dann den Alkohol 2 Stunden am Rückfluß und neutralisiert anschließend mit 12 ecm 4 normaler HCl. Das Methanol wird abgedampft, man nimmt mit 100 ecm Chloroform auf und wäscht zweimal mit 50 ecm Wasser. Man trocknet und verflüchtigt die Lösungsmittel. Man erhält 14,8 g des Produkts in einer Ausbeute von 95 %»- Die so erhaltene Aminosäure wird dann in einer Mindestmenge Methanol in der Wärme gelöst und mit einer warmen Lösung von 9,3 g Maleinsäure (0,8 Mol) in Methanol versetzt. Das Dimaleat fällt aus und wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 17 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 175°C.

Beispiel 5

Herstellung des Dimaleats von 1-(m-Hexyloxycarbonyläthyl)· 4- f2-(4,4·-difluorbenzhydryloxy)äthylJ-piperazin (Derivat Nr. 26).

Man geht wie in Beispiel 4 vor, wobei man jedoch anstelle des Äthylacrylats Hexylacrylat verwendet, ohne Verseifung des Esters. Das erhaltene Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 174°C. Die Ausbeute beträgt 83 %.

609848/ 1024

Beispiel 6

Herstellung des Dichlorhydrats von i-(Propionitril)-4-(2-benzhydryloxyäthyl)-piperazin (Derivat Nr. 29).

Man geht -wie in Beispiel 4 vor, wobei man jedoch anstelle des Äthylacrylats Acrylnitril verwendet. Das erhaltene Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 16O°C. Die Ausbeute beträgt 92 %.

Beispiel 7

Herstellung des Dichlorhydrats von i-(Äthoxycarbonyläthyl)-4— (3p-fluorbenzhydrylöxypropyl)-piperazin (Derivat Nr. 28).

Man geht wie in Beispiel 4 vor, verwendet jedoch das 1-(3p-Fluorbenzhydryloxypropyl)-piperazin ohne Verseifung des Esters. Das erhalten Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 200⁰C. Die Ausbeute beträgt 87 %,

Beispiel 8

Herstellung des Dimaleats von 1-(Carboxyäthyl)-4-(2,0-methoxybenzhydryloxyäthyl)-piperazin (Derivat Nr. 7).

Zu einer Lösung von 0,05 Mol 2-Chloräthyloxyd und O-Methoxybenzhydryl, hergestellt z.B. nach der in Organic Synthesis 33., 11, beschriebenen Methode, in 100 ecm Toluol gibt man 0,05 Mol Triethylamin und 0,05 Mol 1-(Äthoxycarbonyläthyl)*-piperazin. Man erhitzt 8 Stunden zum Rückfluß, worauf man das Toluol verdampft und in 200 ecm Benzol aufnimmt. Die Benzollösung wird zweimal mit 20 ecm einer Lösung von 15 ecm Essigsäure in 250 ecm Wasser gewaschen. Man trocknet und dampft

609848/ 1024

im Vakuum ein. Dabei erhält man 31 g Ester, den man mit Methanol und Maleinsäure wie in Beispiel 4 behandelt. Das erhaltene Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 175⁰C

Beispiel 9

Herstellung des Dimaleats von 1-(Carboxyäthyl)-4-(2,O-methoxybenzhydryioxyäthyl)-piperazin (Derivat Nr. 7).

Zu einer Lösung von 10,7 g (0,05 Mol) O-Methoxybenzhydrylin 150 ecm tert.-Butylalkohol gibt man 5»6 g (0,05 Mol) Kalium-tert.-butylat. Man erhitzt 30 Minuten zum Rückfluß und gibt bei dieser Temperatur 12,4 g (0,05 Mol) 1 - (Athoxycarbonyläthyl)-4-(2-chloräthyl)-piperazin zu. Die Erhitzung wird 30 Minuten fortgesetzt. Man gießt dann in 200 Wasser ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Dabei erhält man 15 g Ester, den man mit Methanol und Maleinsäure wie in Beispiel 4 behandelt. Da erhaltene Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 175⁰C Die Ausbeute beträgt 65 %.

Beispiel 10

Herstellung des Dichlorhydrats von 1-(Athoxycarbonyläthyl) -4- [2-butoxy-1p-fluorphenyl)-äthylj-piperazin (Derivat Nr. 36 der Tabelle II).

Man behandelt p-Fluorbutyrophenon mit Äthylenglykol zur Umwandlung in 2-(n-Butoxy-1-paraphenyl)-äthanol. Dieser Alkohol wird beispielsweise durch Einwirkung von Thionylchlorid in Anwesenheit von Pyridin in 83%iger

609848/1024

Ausbeute in das Chlorderivat übergeführt. Man stellt 1 - [2-n-Butoxy-1 -p-fluorphenyl)-äthylj-piperazin in einer Ausbeute von 70 % her, indem man das 2-(n-Butoxy-1-p-fluorphenol)-1-(chlor)-äthan mit Piperazin in Xylol bei Rückflußtemperatur unter Verwendung eines drei- bis vierfachen Überschusses über die theoretisch erforderliche Menge Piperazin reagieren läßt. Das so erhaltene einfachsubstituierte Derivat des Piperazine läßt man mit Äthylacrylat wie in Beispiel 4 reagieren. Das erhaltene Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 16O⁰C.

Die Erfindung betrifft auch die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze, insbesondere der Chlorhydrate und der Maleate, in der Human- und Veterinärmedizin.

Die erfindungsgemäßen Stoffe besitzen im wesentlichen eine psychostimulierende Wirkung, die bei einigen von ihnen mit einer spasmolytischen Wirkung vom Papaverintyp begleitet ist.

Spitzentoxizität und psychostimulierende und spasmolytische Wirkung.

In der nachstehenden Tabelle III sind die Ergebnisse von mit den Derivaten 1 bis 36 der vorstehenden Tabellen I und II durchgeführten pharmakologisehen Versuchen angegeben.

Die Spitzentoxizität wurde durch Bestimmung der letalen Dosis DL 50 an der Maus festgestellt, wobei die Derivate per os verabreicht wurden.

609848/1024

Die psychostimulierende Wirkung wurde durch Bestimmung der Dosis festgestellt, welche die Suchreaktion der Maus um 50 % erhöht (DE 50) (Aktimetrie), und die Bestimmung erfolgte nach der von Boissier J.R. und Simon P. (Are. Int. Pharmacolyn, 1965, 212 - 221 - 158) beschriebenen Methode.

Die spasmolytische Wirkung vom Papverintyp wurde "in vitro" durch das folgende Konzentrationsverhältnis bestimmt: aktiver Stoff/Konzentration an Chlorhydrat von Papaverin, ausreichend zur 50%igen Herabsetzung der durch Bariumchlorid verursachten Kontraktionen des Zwölffingerdarms von Ratten, nach der Methode von Pomaret J.C, Sergant - Ody M., Pourrias B. und Huguet G. (Therapie, 1969) 24, 109-143).

	Tabelle III	psychostimulie rende Wirkung DE 50 (mg/kg/per os)	spasmolytische Wirkung (Chlorhydrat von Papaverin = D
Derivat Nr.	DL 50 (mg/kd/per os)	400	0
1	>16OO	80	0
2	2250	80	0
3	1500	60	0
4	1600	22	0
5	800	200	0
6	1200	>400	0
7	1400	30	0
8	1000	100	0
9	1400	>400	0
10	>16OO

609848/1024

11	700	30	0,1
12	1200	35	0,1
13	1400	35	0
14	500	45	3,5
15	1200	40	6,5
16	2000	100	1,5
17	1600	>200	1,5
18	1400	30	1
19	>16ΟΟ	>4οο	1,5
20	> 1600	>400	5,5
21	750	30	8,5
22	>16ΟΟ	35	5,5
23	800	50	13,5
24	700	50	2,5
25	500	40	0,5
26	800	200	1
27	800	50	3,5
28	800	<100	6,5
29	300	40	1
30	1000	80	0,1
31	800	100	0,5
32	1200	100	2
33	600	25	10,5
34	>16ΟΟ	160	1,5
35	>16ΟΟ	60	0
36	1600	>100	5

In der Tabelle IV sind als Beispiel einige pharmakologische Eigenschaften der Derivate 2, 3, 5, 16 und 21 angegeben, welche das kleinste Verhältnis DE 50/DL 50 besitzen und ohne Sekundärvrirkung auf das cardiovas culäre System des Hundes bei intravenöser Verabreichung sind.

609848/ 1024

Diese Verbindungen sind vom pharmakologischen Standpunkt aus nicht-amphetaminische Psychostimulanzien.

Tabelle IV

Derivat Nr.

Pharmakologische Aktivität

16

21

Gruppentoxizität:

DL 50 Maus in einer Gruppe 0,6 DL 50 Maus isoliert

1,25 0,6 0,8 0,4

Sterb.lichkeitspotentiali· sierung gegenüber Pentetrazol bei der Maus DE 50 (mg/kg/per os)

320 >300 160 >400 >100

Anticatalepsie-Wirkung

bei der Ratte; D A (mg/kg/per os)

200 150 150 >200 < 80

Antagonismus der Ptosis gegenüber Reserpin bei der Maus;
D E 50 (mb/kg/per os)

55 160 100 190

Schlafhemmende Wirkung bei der Maus:

Null Null Null Null Null

Für das Derivat Nr. 5 wurden als Beispiel noch zwei andere pharmakologische Eigenschaften festgestellt:

- Abwesenheit einer Anorexie-Wirkung bei der Ratte

- Erhöhung der Aggressivität bei der Maus beim Elektroschocktest, wo die DE 50 6,5 mg/kg per os beträgt.

609848/1024

Das Derivat Nr. 5 besitzt eine geringe chronische Toxizität, denn es wird von der Ratte gut vertragen, wenn es an sechs von sieben Tagen mit einer täglichen Dosis von 80 mg/kg auf oralem Wege verabreicht wird.

In der nachstehenden Tabelle V sind als Beispiel für die Derivate Nr. 21, 23 und 33, deren spasmolytische Wirkung auf den isolierten Zwölffingerdarm der Ratte am größten ist, die weiteren pharmakologischen Wirkungen, nämlich die antiserotonische Wirkung, die adrenolytische Wirkung und die atropinische Wirkung angegeben. Bei der Verbindung 21, die eine ausgezeichnete spasmolytische Aktivität vom Papaverintyp bei allen Tests ergab, hat eine als Beispiel durchgeführte Untersuchung der chronischen Toxizität gezeigt, daß die an sechs von sieben Tagen während sechs Monaten verabfolgte Dosis von 40 mg/kg per os von der Ratte ausgezeichnet vertragen wird.

Tabelle V

Verbindung Nr. 21 23 33

Pharmakologische Aktivität

Spasmolytische Wirkung
in vitro auf die Aorta

des Kaninchens:

(Chlorhydrat von Papaverin
= 1)

Spasmolytische Wirkung

in vitro auf das isolierte

Ohr des Kaninchens: 1,5 0,3 0,5

(Chlorhydrat von Papaverin
= 1)

609848/1024

Spasmolytische Wirkung

in vitro auf die Gefäße der Hundepfote:

(Chlorhydrat von Papaverin D

Anti-serotonische Wirkung

in vitro auf den Uterus der Ratte in der Brunstzeit: 0,07 0,015 0,015 (Methysergid = 1)

Andrenolytische Wirkung

in vitro auf die Samenblase

von Meerschweinchen: 4 3

(Chlorhydrat von Yohimbin

■ D '

Atropinische Wirkung in vitro auf den Darm von Meerschweinchen: <£0,01 «£0,01 <0,01 (Atropinsulfat = 1)

Therapeutische Wirkung:

Mit den Derivaten Nr. 5 und 21 wurden klinische Versuche durchgeführt.

Das Derivat Nr. 5 wurde in einer Dosis von 3 mg täglich auf drei Mal in einer Menge von jeweils 10 g sechs Erwachsenen verabreicht, die gegen neurotische Depressionen, Psychastenie und Schulstreß behandelt wurden. Die folgenden Ergebnisse wurden nach einmonatiger Behandlung erzielt:

60 98 A 8 / 1024

Ergebnisse Neurotische Psychastenie Schulstreß

Depression

ausgezeichnet 1 2

gut 1 1

Null 1

Anzahl der Fälle 2 13

In fünf von sechs Fällen konnte somit eine psychostimulierende Wirkung nachgewiesen werden.

Das Derivat Nr. 21 wurde in einer Bosis von 15 mg/Tag in drei oralen Anteilen von jeweils 5 mg Erwachsenen verabreicht, die an einer Entzündung der unteren Extremitäten, an einer cerebralen Gefäßsklerose, an einer HaIbseitenlähmung, jeweils mit einer dadurch bedingten Depression litten, als Folge ihres schlechten physischen Zustands.

Die nach einmonatiger Behandlung erzielten Ergebnisse sind die folgen:

- Entzündung der unteren Extremitäten

Verbesserung des Ganges

Verbesserung des psychischen Zustands

- Cerebrale Gefäßsklerose

Verbesserung der geistigen Aktivität Verbesserung des psychischen Zustands

- Halbseitige Lähmung

Verbesserung der motorischen Störungen Verbesserung des psychischen Zustands

609848/1024

8	Fälle
6	Mal
4	Mal
4	Fälle
1	Mal
2	mal
2	Fälle
O
1	Mal

Therapeutische Indikationen:

Die Ergebnisse der pharmakologischen und klinischen Versuche der erfindungsgemäßen Derivate ermöglichen insbesondere die folgenden therapeutischen Indikationen:

- reaktioneile neurotische Depressionen, Psychastenien, Berufs- oder Schulstreß, psychosomatische Ermüdung und die an periphere oder zentrale Gefäßleiden gebundenen Störungen (Entzündung der unteren Extremitäten, Alterungserscheinungen).

Posologie

Die die erfindungsgemäßen Derivate als Wirkstoff enthaltenden Medikamente können in Form von Kapseln, Tabletten, trinkbaren oder einspritzbaren Ampullen oder Suppositorien in einer Dosierung für den Medizinalgebrauch mit einem Gewicht an aktiver Substanz zwischen 5 und 25 mg verabreicht werden. Die bevorzugte Posologie ist:

- für Erwachsene zwischen 10 und 20 mg aktive Substanz pro Tag

- für Kinder zwischen 5 und 15 mg pro Tag.

Nachstehend sind Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelzusammensetzungen angegeben:

609848/1024

Beispj

Kapseln

Diraaleat von 1-(Carboxyäthyl)-4-(2,p-fluorbenzhydryloxyäthyl)-piperazin (Derivat Nr. 5) 10 mg

Füllstoff zur Granulierung

oder Dichlorhydrat von 1-(Äthoxycarbonyläthyl)-4-2(4,4'-difluorbenzhydryloxy)-äthyl -piperazin (Derivat Nr. 21)

Füllstoff zur Granulierung

ausreichende Menge

5 mg

ausreichende Menge

Beispiel II

Tabletten

Derivat Nr. 5

Füllstoff für die Komprimierung (Tale, Stärke, Stearat)

oder Derivat Nr. 21

Füllstoff für die Komprimierung

10 mg

ausreichende Menge 5 mg

ausreichende Menge

Beispiel III Trinkampullen

Derivat Nr. 5

aromatischer Füllstoff Q.S.

15 mg 10 mg

609848/1024

Beispiel IV In.iektionsampullen

Derivat Nr. 21 10 mg

physiologisches Serum Q.S.P. 10 ml

Beispiel V Suppositorien

Derivat Nr. 5 15 mg semi-synthetische Glyceride Q.S.P. 2,10 g

oder Derivat Nr. 21 10 mg semi-synthetische Q.S.P. 2,10 g

609848/1024

Claims

Patentansprüche

1,4-disubstituierte Derivate von Piperazin der allgemeinen Formel:

R'-

b - O - (CH₂J_n- NN- (0H₂)_n, - A

worin:

R = eine Alkylgruppe, Halogen oder ein Wasserstoff atom,

R^ = eine Phenyl- oder Alkylgruppe,

R¹ = ein Wasserstoff atom, wenn R-, eine Alkylgruppe ist, und R, wenn R^ eine Phenylgruppe ist,

R₂ = ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ,

η = eine ganze Zahl, nämlich 2, 3 oder 4, n¹ = eine ganze Zahl, nämlich 1, 2, 3 oder 4,

dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe mit einer dreiwertigen organischen Funktion, und zwar einer Säure-, Ester-, Nitril- oder Amidfunktion, ist, wobei der Stickstoff des Amids in einem Ring enthalten ist.

Z) Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R.J eine Alkylgruppe und R¹ ein Wasserstoff atom ist.

609848/1024

3) Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe A eine der folgenden ist:

COOH und die entsprechenden Alkalisalze,

CN,

COOCH₃, COOC₂H₅, COOC₃H₇, COOC₄H₉, COOC₆H₁₃,

- CO - N - CO-Ii

,CO-N N-CH,

OCH,

4) Derivatenach einem der Ansprüche 1 Ms 3, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Amin-,Amid-, Alkoxy-, Nitrogruppe, Schwefel, eine Trifluormethylgruppe oder eine Sulfidgruppe ist.

5) Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen

und R¹ - R₁ - , wenn R₁ eine Phenylgruppe ist, den folgenden entsprechen:

609848/1024

3ι4-Methylen-dioxy-phenyl,
3,4,5-Trimethoxyphenyl,
2,4-Dimethoxyphenyl,
2-Methoxy-4-amino-5-chlorphenyl.

6) Derivat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R> eine n-Propylgruppe ist.

7) Verfahren zur Herstellung der Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem organischen Lösungsmittel und in der Wärme ein einfachsubstituiertes Benzhydryloxyalkylpiperazin mit einer Akrylverbindung der Formel; CH₂ =>= CH - A reagieren läßt, wobei A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

8) Verfahren zur Herstellung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem organischen Lösungsmittel und in der Wärme sowie in Anwesenheit eines Akzeptors für Wasserstoffsäuren das Oxyd von Benzhydryl und (*s -Chloralkyl der Formel:

CH - O(CHp) - X (X = Cl oder Br)

609848/1024

mit einem substituierten Piperazin der Formel:

reagieren läßt, in welcher R, R¹, n, X, n¹ und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

9) Verfahren zur Herstellung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

CO-R

mit Äthylenglykol unter Erzielung eines cyclischen Ketals reagieren läßt und dieses letztere in einem basischen Lösungsmittel zu einem Ätheralkohol der Formel:

H - OCH₂ - CH₂OH, 1

60984 87 1024

reduziert, diese Verbindung mittels eines Halogenierungsmittels für Alkohole in Halogenid überführt und das erhaltene Halogenid mit einem einfachsubstituierten Piperazin der Formel:

N- (CH₂J_n, A

reagieren läßt.

10) Psychostimulierendes Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktive Substanz ein Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz eines dieser Derivate mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure enthält.

11) Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Substanz das Dimaleat von 1-(Carboxyäthyl)-4-(2-p-fluorbenzhydryloxyäthyl)-piperazin enthält,

848/1024