DE2811031A1

DE2811031A1 - Piperazin-3-indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung

Info

Publication number: DE2811031A1
Application number: DE19782811031
Authority: DE
Inventors: Andre Prof Buzas; Andre Dr Champagnac; Gilbert Lavielle; Jean-Marie Melon
Original assignee: Sauba S A Lab
Current assignee: Sauba S A Lab
Priority date: 1977-03-17
Filing date: 1978-03-14
Publication date: 1978-09-21
Also published as: GB1570374A; ES467954A1; DE2811031C2; FR2421900A1; FR2421900B1

Description

Dipl.-lng.

E. Prinz

Patentanwälte

Dipl.-Chem.

Dr. G. Hauser

Ernsbergerstrasse 19

8 München 60

G.Leiser2811031

LAB0RAT0IRES SAUBA S.A.

260 rue de Rosny

93104 MONTREUIL / Frankreich

14. März 1978

Unser Zeichen: L IO6O

Piperazin-3-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung

Die Erfindung betrifft Piperazin-3-indole, ihr Herstellungsverfahren sowie ihre therapeutischen Anwendungen.

Man kennt bereits Indolderivate mit pharmakologischen Eigenschaften und unter diesen insbesondere die Indolamine der folgenden allgemeinen Formel:

Dr.Ha/Ma

808838/8888

worin:

R^ einen niederen Alkylrest, einen unsubstituierten Phenylrest, einen durch ein Halogen oder eine Nitro-, Amino- oder niedere Alkoxygruppe substituierten Phenylrest, eine Pyridylgruppe, eine niedere Alkoxybenzylgruppe, eine Halogenbenzylgruppe oder schließlich ein Wasserstoffatom, wenn FU, eine Phenylgruppe ist, bedeutet;

R₂ bedeutet H, eine Methyl- oder eine Phenylgruppe;

R, und R. bezeichnen jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe oder auch

N bedeutet den Rest eines cyclischen Amins mit

5 oder 6 Ringatomen und gegebenenfalls einem anderen Heteroatom, insbesondere einenPyrrolidinrest, Piperidinrest, Morpholinrest oder N-Methylpiperazinrest; und

R₅ bedeutet H, F, Cl oder OCH,.

In diesen Derivaten ist das Stickstoffatom des Amins nicht direkt an den Indolkern gebunden» Diese Derivate besitzen in erster Linie analgetische, d.h„ schmerzstillende Eigenschaften.

Die vorliegende.Erfindung schafft neue Indolderivate mit anderen therapeutischen Eigenschaften als sie die vorstehend genannten bekannten Derivate besitzen.

Die erfindungsgemäßen Derivate sind Piperazin-3-indole der folgenden allgemeinen Formel:

s N N —-F?2

in welcher:

A ein Wasserstoffatom, ein carbocyclischer Säurerest oder eine Alkyl- Alkylaminoalkyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe, substituiert oder nicht-substituiert, bedeutet,

R^ ein Wasserstoff oder Chlor oder eine niedere Alkyl-, eine Methoxy- oder Hydroxygruppe ist,

Rp eine Alkyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe oder eine cyclische oder heterocyclische, substituierte oder nicht-substituierte Gruppe ist.

Die erfindungsgemäßen Piperazin-3-indole sind vorzugsweise 3-Piperonylpiperazin-indole, in welchen Rp ein Piperonylrest:

-CH₂

ist, oder ein 3-Alkylpiperazin-indol, ein 3-Benzylpiperazin-indol, ein 3-Phenylpiperazin-indol oder ein 3-Cyclohexylpiperazin-indol. Der Rest A kann unter zahlreichen Substituenten ausgewählt werden, z.B. Acetyl, Benzyl, Phenyl, Methyl, Äthyl oder Diäthylaminoäthyl. Der Phenylrest kann ein substituiertes Derivat, z.B. eine Methoxyphenylgruppe oder eine Trifluormethylphenylgruppe sein.

Der Rest R₁ kann ein Methoxyrest oder ein Chloratom sein.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Piperazin-3-indole sind die folgenden:

1-Acetyl-3-piperonylpiperazinindol, 1-Acetyl-3-piperonylpiperazin~2-3-dihydroindol, 1-Benzyl-3-piperonylpiperazinindol, 1-Acetyl-^-chlor-^-piperonylplperazinindol, 1 -Acetyl-S-methoxyO-piperonylpiperazinindol, 5-Methyl-3-piperonylpiperazin-indol, 1-Äthyl-3-piperonylpiperazin-indol, 1-Acetyl-3-benzylpiperazin-indol, 1 -Acetyl-S-o-methoxyphenylpiperazin-indol, 1 -Acetyl-3-m -trif luormethylphenylpiperazin-indol,

1-N-Diäthylaminoäthyl-3-m-trifluormethylphenylpiperazin-indol,

5-Chlor-3-πlethylpiperazin-indol, 5-Chlor-3-cyclohexylpiperazin-indol, 1-Phenyl~5-chlor-3~methylpiperazin-indol und 1-Phenyl-5-chlor-3-cyclohexylpiperazin-indol.

Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Säuresalze der erfindungsgemäßen Piperazin-3-indole, insbesondere die Chlorhydrate, Jodmethylate und Maleate, wobei die Chlorhydrate in der Regel bevorzugt sind.

In der beigefügten Tabelle I sind die Strukturformeln und die Nomenklatur einiger erfindungsgemäßer Derivate angegeben.

Die Tabelle II enthält Angaben über einige physicochemische Eigenschaften (Ausbeute bei der Herstellung (R ), Schmelzpunkt: F, Hauptabsorptionsbande im Infrarot (IR in KBr), sowie die Elementaranalyse) für einige erfindungsgemäße Derivate.

Die Erfindung umfaßt auch das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Piperazin-3-indole.

Gemäß einer Ausführungsform dieses Verfahrens läßt man ein gegebenenfalls substituiertes Indolinon-3 mit einem Piperazinderivat in einem inerten Lösungsmittel reagieren.

Die Herstellung der als Zwischenprodukte für die Synthese dienenden Indolinone ist an sich bekannt. Die Herstellung der N-Acetylindolinone ist von CD. Nenitzescu und D. Raileanu Chem. Ber. 1141, 1958, und diejenige der N-Phenylindolinone von P. Friedlander und K. Kuntz, Chem. Ber. 1597, 1922, beschrieben.

Es folgen einige nicht begrenzende Beispiele für die Herstellung von erfindungsgemäßen Derivaten.

809838/0860

Beispiel 1

1-Acetyl-3-m-trifluormethylphenylpiperazin-indol (Verbindung Nr. V der Tabelle I) '

Eine Lösung von 35 g (0,2 Mol) N-Acetylindolinon-3 in 200 ecm trockenem Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt man mit 50,6 g (0,22 Mol) meta-Tri fluorine thylphenylpiperazin. Das Reaktionsgemisch wird in Anwesenheit von para-Toluolsulfonsäure (0,500 g) 24 Stunden unter Abtrennung des während der Reaktion gebildeten Wassers am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck verdampft und der kristalline Rückstand wird in 250 ecm siedendem Äthanol aufgenommen. Man erhält so 54,7 g des gesuchten Produkts.

P - 148° (Methanol) R^dt = 70 % IR (KBr) : 2860, 1690, 1620 cm"¹ C₂₁H₂₀N₃OF₃ = 387,4

berechnet;	C	ϊ 65,10	H :	5,	20	N :	10	,84
gefunden:	C	: 64,95	H !	5,	10	N ;	10	,88
Chlorhydrat	des	vorstehenden	Derivats	β •

Zu einer Suspension von 8 g des in Beispiel 1 erhaltenen Derivats in 80 ecm Äthanol gibt man die zur Erzielung einer vollständigen Lösung erforderliche Menge an in Äthanol gelöster gasförmiger Chlorwasserstoffsäure zu» Nach ein- oder zweistündigem Rühren kristallisiert das Chlorhydrat aus und ergibt 7,4 g trockenes Produkt. R = 87 %°

309838/0.88-

Beispiel 2 i-Acetvl-3-piperonylpiperazin-indol (Verbindung Nr. Ill)

Man löst 35 g (0,2 Mol) N-Acetylindolinon-3 in 200 ecm Toluol und versetzt mit 53 g (0,22 Mol) Piperonylpiperazin. Unter Abtrennung des gebildeten Wassers hält man 24 Stunden in Anwesenheit von para-Toluolsulfonsäure (0,5 g) am Rückfluß. Dann geht man unter Austreibung des Lösungsmittels wie in Beispiel 1 vor.

Den Rückstand nimmt man in mit Chlorwasserstoffsäure versetztem A'thanol auf und läßt das Monochlorhydrat auskristallisieren.

Gewicht: 52 g R^dt : 55 % F⁰ = 25O⁰C IR (KBr) : 3100, 2400, 1685, 1610 cm"¹ C₂₂H₂₃N₃O₃, HCl = 413,9

berechnet: C : 63,84 H : 5,86 N : 10,15 gefunden: C : 63,95 H : 5,93 N : 10,13

Beispiel 3

1-Acetyl-3-piperonylpiperazin-2-3-dihydroindol (Verbindung Nr. XII der Tabelle I)

Eine Suspension von 1 g (0,0024 Mol) des in Beispiel 2 erhaltenen Chlorhydrats in 10 ecm Methanol wird 12 Stunden in Anwesenheit von Platinoxid (50 mg) hydriert.

Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der aus 5 ecm Äthylacetat auskristallisierte Rückstand ergibt 0,68 g des Produkts.

809830/088»

R^dt = 68 % F = 244° (Äthanol) IR (KBr) : 2500, 1660, 1600 cm"¹

^C22^H16^N3°3^C1 ~ ^¹5,9 hygroskopisch

berechnet: C : 63,64 H : 6,30 N : 10,10 gefunden: C : 63,20 H : 7,04 N : 10,27

Beispiel 4

3-Piperonylpiperazin-indol (Verbindung Nr. XIII der Tabelle I)

Eine Lösung von 25 g (0,06 Mol) des in Beispiel 2 erhaltenen Chlorhydrats in 150 ecm Äthanol versetzt man mit 25 g Natriumhydroxid in 50 ecm Wasser. Das Ganze wird während 90 Minuten am Sieden gehalten. Man kühlt die Lösung und schüttet sie auf Eiswasser. Nach dem Trocknen erhält man 13,5 g 3-Piperonylpiperazin-indol.

R^dt = 66 % F= 155° (Äthyl-äthanolacetat) IR (KBr) : 3300, 3400, 2810, 1620 cm"¹ C₂₀H₂₁N₃O₂ = 335,4

berechnet:	C :	71,62 H : 6,	,31	■p _	154° (Äthanol)	cm	N : 12	,53
gefunden:	C :	71,53 H : 6,	,21	3400,	3260, 2840, 1610		N : 12	,39
		Beispiel 5		-- 345,3
3-m-Trifluormethvlphenvlpiperazin-indol		(Verbindung	Nr. XIV)
R^dt = 89 %
IR (KBr) :	-1
^C19^H18^N3^F3 ⁼

berechnet:	C	: 66,07	H	: 5,	25	N :	12,	16
gefunden:	C	: 66,05	H	: 5,	19	N :	12,	12
Dichlorhydrat	der	Verbindung	Nr.	XIV:

IR (KBr) : 3400, 2500, 2400, 1620 cm~¹ Bestimmung durch Anhydrotitrimetrie C₂₅H₃₁N₄F₃, 2HCl, H₂O = 535

Beispiel 6

i-Benzyl-3-piperonylpiperazin-indol (Verbindung Nr. XV der Tabelle I)

Eine Suspension von 3»35 g (0,01 Mol) des in Beispiel 4 erhaltenen Produkts und 1,24 g (0,011 Mol) Kalium-tert.-butylat in 20 ecm destilliertem, auf O⁰C abgekühltem HMPT wird 90 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Auf diese immer noch auf 0⁰C gehaltene Lösung gießt man tropfenweise eine Lösung von 1,26 g BenzylChlorid, gelöst in 5 ecm HMPT.

Man rührt 60 Minuten bei dieser Temperatur und gießt auf 100 ecm Eiswasser. Der mit einigen ecm Äther aufgenommene Niederschlag wird getrocknet und ergibt 4 g des Produkts.

R^dt = 94 % F= 124° (Äthanol)

IR (KBr) : 2830, 2790, I610 cm"¹ C₂₇H₂₇N₃O₁ = 425,5

berechnet:	C	: 76,	21	H	: 6	,40	N :	9	,88
gefunden:	C	: 76,	20	H	: 6	»39	N :	10	,21

809838/086$

Beispiel 7

i-N-Diäthylaminoäthyl^^-trifluormethylphenyl-piperazinindol (Verbindung Nr. XVI in Tabelle I)

Man verfährt mit Diäthylaminoäthylchlorid und der Verbindung XII wie in Beispiel 6.

R^dt = 60 % kristallines Produkt F < 50° (Reinigung durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule).

Beispiel 8

1-Phenyl-5-chlor-3~methylpiperazin-indol (Verbindung Nr. XIX der Tabelle I)

Die sich abspielende Reaktion ist analog derjenigen der sekundären Amine mit den N-Acetylindolinen und sie besteht darin, daß man 1~Phenyl-5-chlorindolinon-3 mit Methyl= piperazin nach der folgenden Gleichung umsetzt;

In einen unter Stickstoff gesetzten und mit einem Rührer und einem Kühler versehenen 250 ecm Dreihalskolben gibt man:

«09838/088«

3 g 5-Chlor-N-phenylindolinon 2,7 g N-Methylpiperazin 50 ecm destilliertes Toluol

APTS (mehrmals während der Dauer des Rückflusses zugesetzt) .

Man kühlt und engt zur Trockne ein.

Dann läßt man durch eine neutrale Aluminiumoxidsäule (180 g) laufen, eluiert mit Benzol und dann mit einem Gemisch aus Benzol und Methylenchlorid. Man erhält 1 g reines Produkt.

F = 171⁰C R^dt = 23 % IR : 2810 cm"¹ N-CH,

16OO cm" aromatisch kein C=O

kein N=H

Mit 950 mg macht man das Chlorhydrat in Äthylalkohol unter Verwendung eines Gemischs aus Äthylalkohol und Chlorwasserstoff säure. Man erhält 750 mg leicht rosafarbenes Chlorhydrat. F > 250⁰C.

Beispiel 9

1-Phenyl-5-chlor-3-cyclohexylpiperazin-indol (Verbindung Nr. XX)

In einen 100 ecm Dreihalskolben gießt man unter Stickstoff und unter Rühren:

809838/0888

1 g 5-Chlor-3-cyclohexylpiperazin-indol (Verbindung Nr. XVIII), 20 ecm Brombenzol, 1,4 g Jodbenzol, 3,2 g wasserfreies K₂CO,, 1,75 g Kupferpulver. Man erhitzt 24 Stunden zum Rückfluß. Dann trocknet man in der Kälte, konzentriert und läßt durch eine neutrale Aluminiumoxidsäule laufen (50 g). Man eluiert mit Methylenchlorid. Dabei erhält man 300 mg Base.

F = 165⁰C	R^dt = 24	S	2820,	1600 cm"¹	N :	10	,68
IR (KBr) :	2940, 2860,	von NH		N :	10	,52
	Abwesenheit	M =	393,5
Analyse:	C₂₄H₂₈ClN₃	H :	7,12
berechnet:	C : 73,20	H :	7,28
gefunden:	C : 72,84

Die Erfindung betrifft auch die Anwendung der erfindungsgemäßen Piperazin-3-indole in der Human- und Tiermedizin sowie die Anwendung von den pharmazeutisch annehmbaren Salzen, insbesondere den Chlorhydraten.

Es folgen einige Ergebnisse von mit den erfindungsgemäßen Derivaten durchgeführten pharmakologischen Versuchen.

1) Toxizität

Die erfindungsgemäßen Derivate sind deshalb interessant, weil sie alle, mit -Ausnahme des Derivats Nr. XII, eine sehr geringe Toxizität zeigen: DLcq über 600 mg/kg per os bei der Maus, somit unmöglich zu bestimmen.

Für die pharmakologische Untersuchung wurden die folgenden Tests angewendet:

809838/0888

Spitzentoxizität bei der Maus:

Sie wird aufgrund der während 48 Stunden an jeweils

4 Tieren für jede verabreichte Dosis beobachtete!Sterblichkeit berechnet.

Die verabreichten Dosen bilden eine geometrische Reihe mit dem Faktor 2 zwischen 100 und 1600 mg/kg.

2) Sedative Wirkung Actimetrie bei der Maus:

Dieser Test wurde nach der Methode von BOISSIER (J.R.) und SIMON (P.) "Action de la cafeine sur la motilite spontanee de la souris" (Arch. Int. Pharmacodyn., 1965, 158, 212-221) durchgeführt.

20 Minuten nach Verabreichung des untersuchten Produkts an Gruppen von 12 Tieren pro Dosis kommen die Mäuse in Actimeter mit einzelnen Photozellen. Man zählt die während.

5 Minuten durchquerten Strahlen.

Die Wirksamkeit des Produkts bei jeder Dosis wird ausgedrückt als die prozentuale Erhöhung oder Abnahme der Explorationsreaktion, berechnet nach der folgenden Formel:

Mittelwert der von den behandelten Tieren 1 durchquerten Strahlen χ mn

Mittelwert der von den Testtieren durchquerten Strahlen

Die DE₁-Q wird graphisch aus diesen Resultaten ermittelt.

809838/0860

3) Schmerzstillende Wirkung Phenylbenzochinontest von Siegmund bei der Maus;

Dieser Test wird nach der in SIEGMUND E., CADMUS R, und LU G. "A method for evaluating both non narcotic and narcotic analgesics" (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1957 ₉ 95, 729-731) beschriebenen Methode durchgeführt.

30 Minuten nach Verabreichung des untersuchten Produkts an Gruppen von 12 Tieren pro Dosis wird das Phenylbenzochinon als 0,Ö2%ige Lösung in 5 % Äthylalkohol enthaltendem Wasser intraperitoneal in einer Menge von 0,25 ecm pro 20 g Mausgewicht injiziert.

Man zählt die von jedem Tier zwischen der fünften und zehnten Minute nach der Injektion des Phenylbenzochinons gezeigten Verzerrungen.

Die Wirkung des Produkts für jede Dosis wird ausgedrückt als nach der folgenden Formel berechneter prozentualer Schutz:

Mittelwert der Verzerrungen bei den behan-1 - delten Tieren χ 100

Mittelwert der Verzerrungen bei den Testtieren

Die DE(-q wird graphisch aus diesen Ergebnissen berechnet,

4) Entzündungshemmende Wirkung

Carrageninödem bei der Ratte, bestimmt nach der von WINTER CA., RISLEY E.A., NUSS G.W. "Carragenin induced oedema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 111, 544-547) beschriebenen Methode.

1 Stunde nach Verabreichung des untersuchten Produkts an Gruppen von 6 Tieren pro Dosis wird das Ödem durch Injektion von 0,05 ecm einer ledigen Carrageninsuspension in physiologischem Serum in die Sehnenhaut der linken Fußsohle hervorgerufen.

Das Volumen der Pfote wird in einem Plethysmograph vor Hervorrufen des Ödems (V_n) und dann 3 Stunden danach (V,) gemessen.

Die Wirksamkeit des Produkts wird für jede Dosis als prozentualer Schutz, berechnet nach der folgenden Formel, ausgedrückt:

V, - V_n bei den behandelten Ratten

a _ . -> „^u , . χ 100

^V3 " ^V0 ^{bei den Testratten}

Die relative Wirksamkeit des Produkts im Verhältnis zu Phenylbutazon bei 60 mg/kg wird in %, berechnet nach der folgenden Formel, ausgedrückt:

V, - V_n für das Produkt -^- χ 100

, - Vq für Phenylbutazon bO mg/kg

809838/0880

Wechselwirkung in vitro mit Serotonin auf den Uterus der in der Brunst befindlichen Ratte. Dieser Test wurde nach der in GADDUM J.M. und HAMEED K.A. "Drugs which antagonize 5-Hydroxytryptamine" (Brit. J. Pharmacol., 1954, 9, 240-248) beschriebenen Methode durchgeführt.

Man bestimmt die Konzentration des untersuchten Produkts, welche bei präventiver Zugabe in das Bad die durch das Gegenmittel erzeugte Konzentration um 50 % herabsetzt.

Fiebersenkende Wirkung beim Kaninchen

Hyperthermie wird beim Kaninchen durch intravenöse Injektion von 0,6 ecm von Stock-Vaccinbrühe von Professor Pierre Delbet hervorgerufen.

Das untersuchte Produkt wird 2 Stunden danach oral an Gruppen von zwei Kaninchen verabreicht.

Die Temperatur wird rektal 30 Minuten, dann 1 Stunde, dann 2 Stunden, 3 Stunden und 4 Stunden nach dieser Verabreichung gemessen.

Die Entwicklungskurve der rektal gemessenen Temperatur wird mit derjenigen von Testtieren verglichen.

Die Ergebnisse dieser pharmakologisehen Versuche sind in der beigefügten Tabelle III zusammengefaßt. Die Ergebnisse sind in mg/kg Lebendgewicht für die DL₁-Q, den aktimetrisehen Test und die durch den Pheny!benzochinontest gemessene schmerzlindernde Wirkung ausgedrückt. Die Ergebnisse sind als Vergleich zu Phenylbutazon für die

Messung der entzündungshemmenden Wirkung, im Vergleich zu Harmin für die Antiserotoninvrirkung und für Aspirin für die fiebersenkende Wirkung ausgedrückt.

Die Ergebnisse der vorstehenden pharmakologischen Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Piperazin-3-indole bemerkenswerte entzündungshemmende und schmerzstillende Eigenschaften besitzen.

Das kaum giftige Derivat IV mit stark schmerzstillender und entzündungshemmender Wirkung gleich derjenigen des Phenylbutazons ist hauptsächlich für die Behandlung von schmerzhaften rheumatischen Erkrankungen angezeigt.

Das Derivat X, dessen schmerzstillende Wirkung die gleiche ist, das jedoch etwas schwächer entzündungshemmend wirkt, findet seine Anwendung bevorzugt als Analgetikum. Es ist auch für bestimmte Arten der Migräne wegen seiner Antiserotoninwirkung angezeigt.

Das kaum giftige Derivat XI mit einer bemerkenswerten schmerzstillenden und entzündungshemmenden, sowie einer interessanten fiebersenkenden Wirkung ist für die gleichen Indikationen wie Acetylsalicylsäure angezeigt.

Das stark analgetische Derivat XIII mit leicht sedativer Wirkung findet seine Anwendung vorzugsweise in der Therapie schlafstörender oder bei Bewegung auftretender Schmerzen.

Für die vorstehend genannten bevorzugten Verbindungen gelten bevorzugt die folgenden Dosierungen:

Deri vat Nr.	orale Verabreichung	rektale Verabrei chung	intramuskuläre Ve r ab r e i chung
IV	100-200 mg pro Einnahme 300-1000 mg pro 24 Std.	250 mg pro Einheit 3 Suppos. pro Tag	400 mg pro Ampulle 1-2 pro Tag i i
X	100 mg pro Einnahme 200 mg pro Tag	200 mg pro Einheit 3 Suppos. pro Std.
XI	200 mg pro Einnahme 600 mg pro Tag	300 mg pro Einheit 3 Suppos. pro 24 Std.
XIII	100 mg pro Einnahme 4 Einnahmen pro Tag	300 mg pro Einheit 2-3 Einnahmen pro 24 Stdο	300 mg pro Ampulle 1-2 pro Tag

All diese Derivate können bei Verwendung geeigneter Mengen als Tabletten, Kapseln, Suppositorien und, im Falle der löslichsten Verbindungen, wie der Derivate IV und XIII₉ in Form injizierbarer Ampullen angeboten werden»

Es folgen einige Beispiele für pharmazeutische Formen des erfindungsgemäßen Medikaments?

9838/Π8δ 8

1) Tabletten:

Derivat Nr.

IV"

XI

XII

Polyvinylpyrrolidin

Getreidestärke Talcum

Stearat

100 mg 100 mg 200 mg 100 mg

ausrei- ausrei- ausrei- ausreichende chende chende chende
Menge für Menge für Menge für Menge für 1 Tabl. 1 Tabl. 1 Tabl. 1 Tabl.

150 mg 150 mg 150 mg 150 mg

2) Kapseln:

Derivat Nr.

IV

XI

XII

Polyvinylpyrrolidon

Getreidestärke Aerosil

100 mg 100 mg 200 mg 100 mg

ausrei- ausrei- ausrei- ausreichende chende chende chende
Menge für Menge für Menge für Menge für 1 Kapsel 1 Kapsel 1 Kapsel 1 Kapsel

3) Suppositorien (Zäpfchen):

Derivat Nr.

IV

XI

XII

ausreichend Wasser zum Lösen von 250 mg

halbsynthetische Glyceride "

ausreichend für 1 Zäpfchen von etwa 2 g

mg 300 mg 300 mg

9B38/Ü8S8

4) Inji2ierte Lösung: Derivat Nr.

IV

XIII

destilliertes Wasser

ausreichend für 1 Ampulle von 5 mg 400 mg 300 mg

809838/9859

TABELLE I

Verbindung Nr.

Durch Rp substituiertes Plperazin

Strukturformel

Nomenklatur

CO-CH₃ Acetyl

OCH₃

Methoxyphenyl piperazin

CQ

CH₃

OCH₃

i-Acetyl-3-0-methoxyphenyl- piperazinindol

II 1-Acetyl-3p-fluor-

phenylpiperazinindol

III 1-Acetyl-3-piperonyl· piperazinindol

IV

¹LT

N-C 1-Acetyl-3-benzylpiperazinindol

CF₃ 1-Acetyl-3m-trifluormethylphenyl- piperazinindol

TABELLE I (Fortsetzung)

Verbin

dung Nb

VI

CO-CH₃ Acetyl

vii:

VIII

IX

Cl

Durch Rp substituiertes Piperazin

Piperonylpiperazin

Strukturformel

ce.

COCH3

Nomenklatur

1-Acetyl-3-phenylpiperazinindol

1-Acetyl-3-pyridinpiperazinindol

1-Acetyl-3-pyrimidto piperazinindol

1-Ac
phenylpiperazinindol

1-Acetyl-5-chlor-3-piperonylpipera- zinindol

arsj OO

TABELLE I (Portsetzung)

Verbindung Nr

XI

XII

XIII

XIV

XV

CO-CH₃ kcetyl

Benzyl

CH,

Durch Rp substituiertes Piperazin

Piperonylpiperazin

^CF3

Piperonylpiperazin

Strukturformel

CH₃O.

COCHa

C=O

Nomenklatur

1-Acetyl-5-methoxypiperonylpiperazinindol

1 -Acetyl-3-piperonyl" piperazin-2,3-dihydroindol

3-Piperonylpiperazinindol

3m-Trifluormethylphenylpiperazin- indol

1-Benzyl-3-piperonyl piperazinindol

TABELLE I (Schluß)

l/erb inlung Nr.

Durch R₂ substituiertes Piperazin

Strukturformel

Nomenklatur

ithyliminoithyl

ΓΚΟ)

CF₃

CF₃ 1-N-Diäthylaminoäthyl-3m-trifluormethyl- phenylpiperazinindol

Cl

N-CH₃

Methylpiperazin

5-Chlor-3-methylpiperazinindol

XVIII

Cyclohexylpiperazin

5-Chlor-3-cyclohexylpiperazinindol

Phenyl

el

Methylpiperazin

H N-CH₃

1-Phenyl-5-chlor-3-methyl-piperazin- indol

1-Phenyl-5-chlor-3-cyclohexyl- piperazinindol

Cyclohexylpiperazii

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TABELLE-II (Fortsetzung)

Deriva Nr.	_Rdt	F(⁰C)	IR (KBr)	Analyse
VII	55«	Jt₁₇₄O	*2840,1680,1600 cm"¹	^C₁₉H₂₀N₄O - 320,4 C ber. 71,22 gef. 71,33 H 6,29 5,89 N 17,49 17,56
VIII	S85S	*169°	*2820,1715,1590 cm"¹	³⁶C₁₈H₁₉N₅O = 321,4 " C ber. 67,27 gef. 66,95 H 5,96 5,97 N 21,79 21,49
IX	58%	*158°	*3120,2840,1680,1600 cm"¹	*C₂₀H₂₀N₃0Cl = 353,8 C ber. 67,89 gef. 66,90 H 5,70 5,79 . N 11,87 11,77
X	40%	XX₂₅₂O	**1700 cm"¹	^C₂₂H₂₃N₃O₃Cl₂ = 438 C ber. 59,00 gef. 57,75 H 5,13 4,99 N . 9,38 9,91
XI	45%	**232°	**1690 cm"¹	^C₂₃H₂₇N₃O₄Cl₂ (Dichlorhydrat) = 480 C ber. 57,5 gef. 59,84 H 5,63 6,18 N 8,75 9,49

TABELLE II (Schluß)

a» α ω QD

S3 ίο

Deri vat Nr.	_Rdt	F(⁰C)	IR (KBr)	Analyse
XVII	55%	250**	**3250 cm'¹	**C₁₃H₁₆N₃C1,HCl β 286 Cher. 54,55 gef. 54,28 H 5,44 5,77 N 14,68 15,12
XVIII	47%	132 XXX₁₉₀*	*3150 cm"¹	***C₁₈H₂₄N₃C1,C₄H₄O₄ =433,5 C her. 60,50 gef. 60,80 H 6,46 6,58 N 9,68 9,61
XIX XXXX	25%	X_1n	*2810,1600 cm"¹	³⁶C₁₉H₂₀N₃Cl = 325,5 C her. 70,05 gef. 70,45 H 6,11 6,24 N 12,90 13,12

XX XXX

XXXX

Base

Chlorhydrat

Monomaleat

hergestellt nach der Methode von Beispiel IX.

O ι

OO

TABELLE III

Deri vat Nr.	^bL50	I.V.	Actime- trie	Test nach SIEGMUND	CARRANGENIN - Ödem	ANTISEROTO- NIN HARMINE : 1	Fiebersenkend AAS : 1 (Aspirin)
I	P.O.	-	stim. 120	100	55	1/10	Inaktiv 100
II	1400	-	Inaktiv 400	400	45	1/5	Inaktiv 100
III	1600	-	Sed. 30	30	15	1	0,5
IV	1400	100	sed.+20 Min. 80 stim.+2Std. 100	18 + 1 Std.	100	2	Inaktiv 100
V	1000	-	Inaktiv 400	400	55	1/10	Inaktiv 100
VI	1600	-	Inaktiv 200	70 + 2 Std.	35	1/10	Inaktiv 100
VII	1600	-	Inaktiv 200	40	40	1/2	Inaktiv 100
VIII	800	-	Inaktiv 100	140	20	1/2	Inaktiv 100
IX	1600	- .	Inaktiv 400	120	15	2	Inaktiv 100
1600

TABELLE III (Fortsetzung)

Deri vat Nr.	^DL50	I.V.	Actime- trie	Test nach SIEGMUND	CARRANGENIN - ödem	ANTISERO- TONIN	[Fiebersenkend AAS : 1
X	P.O.	-	Sedativ 120	18 + IStd.	30	HARMINE : 1	(Aspirin)
XI	1000		Sedativ 80	45	75	2	Inaktiv 100
XII	1600	-	Sedativ 50	Inaktiv 50	15	1	2
XIII	150	75	Sedativ ία	9 + 1 Std.	30	1/10	2
XIV	800	-	Inaktiv 400	250	30	1	Inaktiv 100
XV	1600	-	Inaktiv 160	70	0	2	2
XVI	1200	75	Sedativ 400	150	55	4	Inaktiv 100
1000	2	Inaktiv 100

Claims

Dipl.-ing.

E. Prinz

Patentanwälte

Dipl.-Chem.

Dr. G. Hauser

Ernsbergerstrasse

8 München 60

Dipl.-Ing

G. Leiser 28 11031

LABORATOIRES SAUBA S.A.

260 rue de Rosny

93104 MONTREUIL / Frankreich

. März 1978

Unser Zeichen; L 1060

Patentansprüche

Λ _y- Piperazin-3-indole, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:

N —R2

worin:

ein Wasserstoffatom, ein Carbonsäurerest oder eine Alkyl-, Alkylaminoalkyl-₉ Benzyl- oder Phenylgruppe, substituiert oder nicht»substituiert,

ein Wasserstoffatom oder Chlor oder eine niedere Alkyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen und

Dr.Ha/Ma

, R₂ eine Alkyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe oder eine cyclische oder heterocyclische, substituierte oder nicht-substituierte Gruppe bedeutet.
2. Piperazin-3-indol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein 3-Piperonylpiperazinindol ist.
3. Piperazin-3-indol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein 3-Alkylpiperazinindol, ein 3-Benzylpiperazinindol, ein 3-Phenylpiperazinindol oder 3-Cyclohexylpiperazinindol ist.
4. Piperazin-3-indole nach Anspruch 2, nämlich:

1-Acetyl~3-piperonylpiperazin-indol, 1 -Acetyl^-piperonylpiperazin^^-dihydroindol, 1-Benzyl-3-piperonylpiperazin-indol, 1 -Acetyl-i-chlor^-piperonylpiperazin-indol, Λ -Acetyl^-methoxy^-piperonylpiperazin-indol, 5-Methyl-3-piperonylpiperazin-indol und 1-Äthyl-3-piperonylpiperazin-indol.
5. Piperazin-3-indole nach Anspruch 3, nämlich:

1-Acetyl-3-benzylpiperazin-indol, 1-Acetyl-3-o-methoxyphenylpiperazin-indol,

1-Acetyl-3-m-trifluormethylphenylpiperazin-indol,

1-N-Diäthylaminoäthyl-3-m -trifluormethylphenylpiperazinindol,

S-Chlor^-methylpiperazin-indol, 5-Chlor-3-cyclohexylpiperazin-indol, 1 -Phenyl-5-chlor-3-πlethylpiperazin-indol und 1 -Phenyl-S-chlor^-cyclohexylpiperazin-indol.
6. Verfahren zur Herstellung der Piperazin-3-indole nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indolidon-3 mit einem substituierten Piperazin in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion bringt.
7. Entzündungshemmendes, schmerzlinderndes und fiebersenkendes Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Piperazin-3-indol nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch verträgliches Säuresalz einer dieser Verbindungen enthält.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff das Chlorhydrat von 1-Acetyl-5-chlor-3-piperonylpiperazin-indol enthält.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff die 1-Acetyl~3-benzylpiperazinindolbase enthält.
10. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff das Dichlorhydrat von 1-Acetyl-5-methoxypiperonylpiperazin-indol enthält.
11. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff das Chlorhydrat von 3-Piperonylpiperazin-indol enthält.