DE1445151B

DE1445151B - 1- eckige Klammer auf 2-(3-Indolyl)äthyl eckige Klammer zu -piperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1445151B
Authority: DE
Inventors: Sydney Delmar N.Y. Archer (V.St.A.)
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc

Description

Die Erfindung betrifft l-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-piperazine der allgemeinen Formel

N-R,

worin R₁ und R₂ Wasserstoffatome oder Methoxygruppen oder zusammen eine Methylendioxygruppe, R₃ und R₄ Wasserstoffatome oder eine Methylgruppe und R₅ eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridyl-(2)-gruppe bedeutet, und ihre Salze.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Indolyl-(/3)-alkyIhalogenid der allgemeinen Formel

CH₂-CH,-Hai

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel

HN

N—

kondensiert oder
b) ein Indol der allgemeinen Formel

R₇

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-CH₇-CH₇-N N—R,

in Gegenwart von Raney-Nickel umsetzt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet, und wenigstens eine Methylengruppe im CH₂ — CH₂-ReSt und/ oder im Piperazinring durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überrührt.

Die Indolyl-äthyl-halogenide der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsverbindungen der obigen Methode a verwendet werden, werden durch Reduktion einer Indolyl-3-essigsäure mit Lithium-aluminium-hydrid und Umwandlung des erhaltenen Alkohols in das entsprechende Halogenid, durch Umsetzung des ersteren, z. B. mit Phosphortrihalogenid oder einem Thionyl-halogenid, hergestellt. Die so gewonnenen (3-Indolyl)-äthyl-halogenide werden mit einem geeigneten 1-substituierten Piperazin bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 15O⁰C in Gegenwart eines Säureakzeptors umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, ίο z. B. in wasserfreiem Äthanol, Benzol oder Xylol, ausgeführt. Der Zweck des Säureakzeptors besteht darin, die im Reaktionsverlauf abgespaltene Halogenwasserstoffsäure aufzunehmen.

Die Reaktionsweise b) wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, das bei den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. Xylol, Cymol oder Di-n-butyläther.

Die bei der Methode b) als Ausgangsverbindungen benutzten Indole der allgemeinen Formel IV können nach bekannten Verfahren, z. B. gemäß der Fischerschen Indolsynthese, unter Verwendung eines geeigneten substituierten Phenylhydrazins und eines Methyl-niedrig-alkylketons oder eines methylmonocarbocyclischen Arylketons hergestellt werden. Die Ausgangsindole können auch wahlweise durch katalytische Reduktion eines /3,2-Dinitrostyrols dargestellt werden.

Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen für die Methode c) können die so entstandenen Indole mit einem Glyoxalylhalogenid bei einer Temperatur zwischen etwa —20 und 25° C in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, umgesetzt werden, z. B. in Äther, Petroläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, wobei die 3-(Indolyl)-glyoxalyl - halogenide entstehen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Äther. Die so entstandenen Glyoxalylhalogenide werden dann mit einem 1-substituierten Piperazin bei einer Temperatur zwischen etwa — 5° C und etwa 65° C in Gegenwart eines Säureakzeptors umgesetzt, wobei die l-[(3-Indolyl)-glyoxalyl]-4-substituierten Piperazine erhalten werden.

Die Ausgangsverbindungen der Methode c) können auch hergestellt werden, indem ein Indol, das keinen Substituenten in 1-Stellung des Indolkerns hat, mit einem niedrig-Alkylmagnesiumhalogenid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Äther oder Tetrahydrofuran, umgesetzt und das entstandene Indolmagnesiumhalogenid mit einem 4-substituierten 1 - Piperazinyl - acetyl - halogenid unter Bildung der 1 - [(3 -1 ndolyl) - 2 - ketoäthyl] - 4 - substituierten Piperazine umgesetzt wird.

Die Ausgangsverbindungen der Methode c) können auch hergestellt werden, indem man ein gemischtes Anhydrid der Indolessigsäure und Kohlensäureniedrig-alkyl-halbester mit einem geeigneten 1-substituierten Piperazin bei einer Temperatur zwischen etwa —20 und etwa +2O⁰C umsetzt, wobei sich die l-[(3-Indolyl)-l- ketoäthyl ] - 4 - substituierten Piperazine bilden.

Die Ausgangsverbindungen der Methode c), bei der eine C = O-Gruppe im Piperazinring enthalten ist, können durch Umsetzung von (3-IndoIyl-äthyl)-N' - benzyl - N' - substituierten - äthylendiaminen mit Halogen-acetyl-halogenid über die quaternären Ammoniumsalze gewonnen werden. Sie können auch durch Umsetzung eines entsprechenden Piperazinons mit einem entsprechenden Indolyl-äthyl-halogenid hersestellt werden.

Die Methode c) wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 65° C in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist wie z. B. in Äther oder Tetrahydrofuran. Es wird bevorzugt, Lithiumaluminiumhydrid in unter Rückfluß siedendem Tetrahydrofuran zu verwenden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als freie Basen oder in Form der Säureadditionssalze verwendbar, und beide Formen liegen im Bereich der Erfindung. Pharmakologisch verträgliche Salze sind Salze, deren Anionen dem tierischen Organismus in pharmacodynamischen Dosen der Salze unschädlich sind, so daß die den freien Basen innewohnenden günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch die den Anionen zuzuschreibenden Nebenwirkungen ungünstig beeinflußt werden. Letztere beeinflussen also die den Kationen innewohnenden pharmakologischen Eigenschaften nicht wesentlich. Geeignete Säureadditionssalze sind von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, ρ - Toluolsulfonsäure, Sulfaminsäure und Chinasäure abgeleitet.

Die Säureadditionssalze werden entweder durch Auflösen der freien Base in einer wäßrigen, die geeignete Säure enthaltenden Lösung und Isolieren des Salzes durch Verdampfen der Lösung oder durch Umsetzung der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich das Salz direkt abtrennt, oder durch Konzentrieren der Lösung erhalten werden kann, hergestellt.

Es werden therapeutisch verträgliche Salze bevorzugt, aber auch Salze mit toxischen Anionen sind verwendbar. Alle Säureadditionssalze sind als Zwischenprodukte bei der Reinigung der freien Basen brauchbar und toxische Säureadditions- und quaternäre Ammoniumsalze sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung therapeutisch verträglicher Salze nach I onenaustauschverfahren verwendbar.

Die pharmakologische Prüfung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigte, daß sie zahlreiche depressive Wirkungen auf das Zentral- und autonome Nervensystem, das Herzgefäß- und das Skelettmuskelsystem haben. Sie erniedrigen den Blutdruck; sie vermindern das Auftreten von durch Apomorphin verursachten Erbrechen; sie erniedrigen die rektale Temperatur; sie potenzieren die durch Äther, Thiopentalnatrium oder Hexobarbitalnatrium verursachte Schlafdauer; und sie erzeugen Beruhigung und Erschlaffung der Skelettmuskeln. Diese Ergebnisse zeigen ihre Verwendbarkeit als Hypotensoren, Mittel gegen Übelkeit, Antipyretica, Sedativa, Tranquilizer und Skelettmuskelrelaxantia. Die Verbindungen können zur Verabreichung unter sterilen Bedingungen in Salzform, in Wasser (oder einer äquivalenten Menge einer nicht toxischen Säure, wenn die freie Base verwendet wird) oder in einem physiologisch verträglichen wäßrigen Medium, wie Salzwasser, aufgelöst und in Ampullen zur intramuskulären Injektion aufbewahrt werden. Man kann sie auch in Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung einbauen. Sie werden auf die gleiche Art, wie bekannte Verbindungen mit ähnlichen Wirkungen, wie z. B. Chlorpromazin, verschrieben und verwendet. Die Toxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung liegt in der gleichen Größenordnung, wie die von Chlorpromazin. Die Struktur der erfindungsgemäß hergestellten Substanzen wurde durch die Syntheseart gefunden und durch die chemische Analyse bestätigt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
1 -[2-(3-Indolyl)-äthyl]-4-phenylpiperazin

Eine Mischung von 5,6 g (0,025 Mol) 3-Indolyläthylbromid, 4,1 g (0,025 Mol) 1-Phenylpiperazin und 2,1 g (0,025 Mol) Natriumbicarbonat in 30 ml absolutem Äthanol wurde unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Hauptmenge an Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, Wasser zusammen mit einer ausreichenden Menge verdünnter Natronlauge zugegeben, um die Mischung alkalisch zu machen und die Mischung mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert, wobei 1,4 g l-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-4-phenylpiperazin vom Schmelzpunkt 131,6 bis 136,0⁰C (korrigiert) gewonnen wurden.

Analyse: C₂₀H₂₃N₃;

Berechnet ... C 78,65, H 7,59, N 13,76;
gefunden .... C 78,74, H 7,74, N 13,59.

Beispiel 2

1 -[2-(3-Indolyl)-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-

piperazin

Eine Lösung von 45,24 g (0,12 Mol) l-[(3-Indolyl)-glyoxalyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazirr in 250 ml Tetrahydrofuran wurde im Laufe von 10 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von 27 g (0,72 Mol) Lithium-aluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt und 6V₂ Stunden gerührt; dann wurde das überschüssige Lithium-aluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe von 140 ml 10%iger Natronlauge zerstört. Die Mischung wurde filtriert, die unlösliche Substanz mit siedendem Chloroform gewaschen, das Filtrat über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende hellorangefarbene öl wurde aus einer Benzol-Hexan-Mischung umkristallisiert, wobei 28,5 g l-[2-(3-Indo-IyI) - äthyl] - 4 - (2 - methoxyphenyl) - piperazin vom Schmelzpunkt 111,4 bis 114,2° C erhalten wurden.

Analyse: C₂₁H₂₅N₃O;

Berechnet ... C 75,19, H 7,51, N_B 8,28;
gefunden .... C 75,20, H 7,45, N_B 8,24.

l-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin kann mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Chinasäure unter Bildung des Hydrochloride, . Hydrobromids, Hydrojodids, Sulfats (oder Bisulfats), Phosphats (oder sauren Phosphats), Acetats, Citrats (oder sauren Citrats), Tartrats (oder Bitartrats) oder chinasauren Salzes umgesetzt werden.

l-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin kann mit Arsensäure unter Bildung des Arsenatsalzes umgesetzt werden, das zur Charakterisierung verwendet werden kann.

1 -[2-(3-Indolyl)-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin kann in Form des Fluorwasserstoffsalzes in das

Hydrochloridsalz umgewandelt werden, indem eine wäßrige Lösung des ersteren über ein Ionenaustauschharz geleitet wird, das mit Chlorionen gesättigt ist, z. B. über R ö h m und Haas, Amberlit IRA-400. Das Ausgangsprodukt l-[(3-Indolyl)-glyoxaIyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin wurde wie folgt hergestellt : Eine kalte Lösung von 86,4 g (0,45 Mol) l-(2-Methoxyphenyl)-piperazin in 500 ml Tetrahydrofuran wurde plötzlich mit 31,2 g (0,15 Mol) (3-Indolyl)-glyoxalylchlorid versetzt. Eine weiße kristalline feste Substanz fiel sofort als voluminöser Niederschlag aus, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, und die zurückbleibende hellbraune gummiartige Masse wurde gerührt und mit etwa 700 ml Wasser, 120 ml Essigsäureäthylester und etwa 25 ml Essigsäure geschüttelt. Die Mischung wurde

auf dem Dampfbad erwärmt und die erhaltene feste Substanz, nach dem Abkühlen in einem Eisbad, gesammelt. So wurden 41,5 g (80%) l-[(3-Indolyl)-gIyoxalyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin als nahezu weiße, feste Substanz erhalten.

Beispiele 3 bis 26

Nach der im obigen Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise wurden die in der folgenden Tabelle I angegebenen entsprechenden l-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-4-substituierten-piperazine hergestellt, wobei an Stelle des im Beispiel 2 verwendeten l-[(3-Indolyl)-glyoxalyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazins die entsprechenden l-[(3-Indolyl)-glyoxalyl]-4-substituierten-piperazine verwendet wurden. Alle Schmelzpunkte sind korrigiert, wenn nichts anderes angegeben ist.

Tabelle I

	Ri, R?	H, H	R₃	Salz	F. ⁰C	Analyse	berechnet	gefunden
Beispiel	R₅	4-CH₃OQH₄	K	_	129,8 bis 131,6	C 75,19	C 75,34
3		H			H 7,51	H 7,80
	6-CH₃O, H	H			N 12,53	N 12,51
	QH₅		—	137,4 bis 139,6	C 75,19	C 74,93
4		H			H 7,51	H 7,42
	6-CH₃O, H	H			N 12,53	N 12,61
	2-CH₃OQH₄		—	98,2 bis 100,2	N₇.11,50	N₇-11,31
5	6-CH₃O, H	H			N_B 7,67	N_B 7,43
	4-CH₃OQH₄	H	—	185,6 bis 188,6	N₇.11,50	N₇.11,09
6	5,6-OCH₂O	H			N_B 7,67	N_B 7,53
	QH₅	H	—	141,0 bis 143,2	C 72,18	C 72,54
7		H			H 6,63	H 6,89
	5,6-OCH₂O	H			N 12,03	N 11,77
	2-CH₃OQH₄		—	158,0 bis 159,4	N₇.11,08	N₇.10,90
8	5,6-di-CH₃O	H			Nb 7,39	N₈ 7,13
	QH₅	H	—	128,4 bis 130,0	N₇.11,50	N₇-11,35
9	5,6-di-CH₃O	H			Nb 7,67	N_B 7,47
	3-CH₃OQH₄	H	—	123,0 bis 124,0	N₇.10,63	N₇.10,54
10	5,6-di-CH₃O	H			N_B 7,09	N₈ 6,96
	4-CH₃OQH₄	H	—	158,8 bis 164,0	N₇.10,63	N₇-10,37
11	H, H	H			Nb 7,09	N_B 6,94
	QH₅	H	—	154,2 bis 155,6	C 78,96	C 78,78
12		CH₃			H 7,89	H 7,69
	5,6-di-CH₃O	H			N 13,15	N 13,08
	QH₅		HCl	249,0 bis 255,4	Cl 8,52	Cl 8,75
13	5,6-OCH₂O	CH₃			N 10,10	N 9,97
	4-CH₃OQH₄	H	—	160,8 bis 162,8	N₇-10,68	N₇.10,42
14	H, H	CH₃			N_B 7,12	Ν« 7,08
	-2-C₅H₄N	H	HCl	232,2 bis 234,4	N₇.16,34	N₇.16,59
15	H, 5-CH₃O	H			Cl 10,34	Cl 10,44
	QH₅	H	—	147,4 bis 150,0	N₇.12,53	N₇.12,18 ·
16	6-CH₃O, H	H			Ν« 8,35	Nb 8£7
	QH₅	H	HCl	253,2 bis 256,2	N 10,89	N 10,77
17	CH₃			Cl 9,19	Cl 9,20
	H

Fortsetzung

¹	R, R,	R₁	Salz	F. °C	Analyse	berechnet	gefunden
Beispiel	R₅	* j R*		142,0 bis 144,6	C 72,30	C 72,16
18	6-CH₃O, H	H			H 7,45	H 7,39
	3-CH₃OQH₄	H			N 11,50	N 11,00
			HCl	210,2 bis 211,8	N 13,91	N 13,84
19	5,6-di-CH₃O	H			Cl 8,80	Cl 8,95
	2-C₅H₄N-	H	2HCl	217,4 bis 220,8	C 59,75	C 59,87
20	5,6-di-CH₃O	CH₃			Cl 14,70	Cl 14,44
	2-CH₃OQH₄	H	2HCl	182,6 bis 184,2	N₇- 8,71	N₇- 8,76
21	5,6-di-CH₃O	CH₃			Cl 14,70	Cl 14,65
	3-CH₃OQH₄	H	—	137,0 bis 143,0	N₇.10,68	N₇-10,76
22	5,6-OCH₂O	CH₃			N_B 7,12	N_B 7,02
	2-CH₃OQH₄	H	—	182,4 bis 184,6	N₇.11,08	N₇-11,04
23	5,6-OCH₂O	H			Nb 7,38	N_B 7,28
	4-CH₃OC₆H₄	H	—	139,6 bis 140,4	C 72,79	C 72,93
24	5,6-di-CH₃O	CH₃			H 7,70	H 7,59
	QH₅	H			N 11,07	N 11,25
			—	107,2 bis 108,2	C 71,40	C 71,24
25	6-CH₃O, H	H			H 7,19	H 6,85
	2-C₅H₄N	H			N 16,66	N 16,61
			2HCl	200 bis 224	N 13,24	N 13,01
26	5,6-OCH₂O	H			Cl 16,75	Cl 16,59
	2-C₅H₄N	H

Beispiel 27
l-[2-(l-Methyl-3-indolyl)-äthyl]-4-phenylpiperazin

Zu einer Lösung von 0,84 g (0,036 Grammäquivalent) Natrium in 300 ml flüssigem Ammoniak unter Stickstoff wurden unter Rühren 10,0 g (0,033 Mol) l-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-4-phenylpiperazin, das nach dem obigen Beispiel 1 hergestellt wurde, zugegeben. Die Mischung wurde etwa 1 Stunde gerührt, wobei sich die Indolverbindung vollständig auflöste. Die > Lösung wurde dann mit einer Lösung von 5,23 g J. (0,036 Mol) Methyljodid in 100 ml Äther und weiteren 500 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt und dann 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Weitere 300 ml Äther wurden zugegeben und das nicht umgesetzte Natriumamid durch Zugabe von 50 ml Wasser zerstört. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, die ausgefallene feste Substanz aus der getrockneten Lösung abgetrennt, gesammelt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde verdampft und die zurückbleibende feste Substanz aus Methanol umkristallisiert, wobei 4,7 g l-[2-(l-Methyl-3-indolyl)-äthyl]-4-phenylpiperazin vom Schmelzpunkt 93,8 bis 95,6° C (korrigiert) erhalten wurden.

Analyse: C₂JH₂₅N₃;

Berechnet ... N₇.13,16, N_B8,78;
gefunden .... N₇.12,91, N_B 8,89.

Beispiel 28

l-[2-(l,2-Dimethyl-5,6-methylendioxy-3-indolyl)-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin wurde aus 8,0 g (0,020 Mol) l-[2-(2-Methyl-5,6-methylendioxy-3-indolyl)-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin, das gemaß dem obigen Beispiel 22 hergestellt wurde, 0,5 g (0,022 Grammatom) Natrium in 400 ml flüssigem Ammoniak und 3,5 g (0,024 Mol) Methyljodid nach der im obigen Beispiel 27 beschriebenen Verfahrensweise gewonnen. So wurden 7,8 g l-[2-(l,2-Dimethyl-5,6 - methylendioxy - 3 - indolyl) - äthyl] - 4 - (2 - methoxyphenyl)-piperazin vom Schmelzpunkt 118,2 bis 119,6° C (korrigiert) erhalten.

Analyse: C₂₄H₂₉N₃O₃;

Berechnet ... C 70,73, H 7,17, N_B 6,77;
gefunden .... C 70,93, H 7,50, N_B 6,77.

Beispiel 29

1 - [2 - (1 - Methyl - 3 - mdolyl) - äthyl] - 4 - (2 - methoxyphenyl)-piperazin wurde aus 3,5 g (0,01 Mol) 1 -[2-(3-Indolyl) - äthyl] - 4 - (2 - methoxyphenyl) - piperazin, 0,27 g (0,01 Grammatom) Natrium und 1,8 g (0,01 Mol) Methyljodid in 250 ecm flüssigem Ammoniak nach der im obigen Beispiel 27 beschriebenen Arbeitsweise gewonnen. Die Verbindung wurde als freie Base isoliert und aus einer Mischung von Äther und Pentan umkristallisiert, wobei 1,2 g l-[2-(l-Methyl-3-indolyl)-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin vom Schmelzpunkt 74,6 bis 76,4° C (korrigiert) erhalten wurden.

Analyse: C₂₂H₂₇N₃O;

Berechnet ... C 75,61, H 7,79, N 12,02;
gefunden .... C 75,51, H 7,38, N 11,71.

Beispiel 30

l-[2-(5,6-Methylendioxy-l-methyl-3-indolyl)-äthyl]-4 - (2 - methoxyphenyl) - piperazin wurde aus 5,2 g (0,014 Mol) 1 - [2 - (5,6 - Methylendioxy - 3 - indolyl)-

009 5467426

äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin, 0,35 g (0,015 Grammatom) Natrium und 2,5 g (0,017 Mol) Methyljodid in 270 ml flüssigem Ammoniak nach der im obigen Beispiel 27 beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Die Verbindung wurde in Form der freien Base isoliert und aus Methanol umkristallisiert, wobei 3,5 g l-[2-(5,6-Methylendioxy-l-methyl-3-indolyl)-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin vom Schmelzpunkt 155,4 bis 156,4° C (korrigiert) gewonnen wurden.

Analyse: C₂₃H₂₇N₃O₃;

Berechnet ... C 70,20, H 6,92, N 10,68;
gefunden .... C 70,39, H 6,76, N 10,56.

Beispiel 31
l-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-4-phenyl-piperazin

Durch Umsetzung von l-[2-(3-Indolyl)-l -ketoäthyl]-4-phenyl-piperazins mit Lithiumaluminiumhydrid nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise wurde obige Verbindung erhalten.

Das als Ausgangsprodukt verwendete l-[2-(3-Indolyl)-l-ketoäthyl]-4-phenylpiperazin wurde wie folgt hergestellt: Zu einer kalten Lösung von 22,5 g (0,132 Mol) Indol-3-essigsäure und 13,3 g (0,132 Mol) Triäthylamin in 800 ml Aceton wurden unter Rühren 18,1 g (0,132 Mol) Chlorameisensäureisobutylester gegeben und die Lösung 20 Minuten bei —10°C gerührt. Eine Lösung von 21,4 g (0,132 Mol) 1-Phenylpiperazin in etwas Aceton wurde zugegeben und die Lösung 1 Stunde und 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylendichlorid wieder aufgelöst und mit Wasser und verdünnter Natronlauge gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5,4 g l-[2-(3-Indolyl)-l-ketoäthyl]-4-phenyl-piperazin vom Schmelzpunkt 179,4 bis 181,6° C (korrigiert) erhalten wurden.

Analyse: C₂₀H₂₁N₃O;

Berechnet ... N₇- 13,16, N₈ 4,39;
gefunden .... N_T 12,91, N_ß 4,39.

Beispiel 32
l-[2-(3-Indolyl)-äthyI]-4-(3-methoxyphenyl)-piperazin

Nach der im Beispiel 31 beschriebenen Arbeitsweise, wobei an Stelle des dabei verwendeten l-[2-(3-Indolyl)-l-ketoäthyl]-4-phenyl-piperazins das l-[2-(3-Indo-IyI)-1 -ketoäthyl]-4-(3-methoxyphenyl)-piperazin verwendet wurde, wurde die obige Verbindung erhalten (F: 146,4 bis 147,6° C).

Analyse: C₂₁H₂₅N₃O;

Berechnet ... N_T 12,53, N_B 8,36;
gefunden .... N₇-12,34, N_B 8,26. · - y

Pharmakologische Prüfung

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erzeugten bei oraler Verabreichung an Mäuse, denen 40 mg/kg Hexobarbital verabreicht worden war, Potenzierung der durch Hexobarbital verursachten Schlafzeit. Sie erzeugten bei oraler Verabreichung Beruhigung von Mäusen, wie sich durch deren Reaktion bei leichter Berührung an den Haaren im Naseneingang zeigte (Kopfzurückziehungsreflex). Bei oraler Verabreichung an Mäuse zeigten sie adrenolytische Wirksamkeit, wie sich durch den Antagonismus zur blutdrucksteigernden Wirkung von Epinephrin erwies. Weitere Beweise für die beruhigende und zentraldepressive Wirkung der Verbindungen wurden durch die Studien des Verhaltens von Affen (oral) in der Öffentlichkeit geliefert, wobei die Substanzen zähmende, sedative, skelettmuskelentspannende, hypothermische und kataleptische Wirkung hatten.

Die Prüfung der oralen Toxizität bei Mäusen zeigte, daß der LD₅₀-Wert der Verbindungen im Bereich von etwa 110 bis etwa 4000 mg/kg liegt, wobei der LD₅₀-Wert die für 50% der Tiere bei der speziellen Dosierung tödliche Menge ist.

Im folgenden Versuchsbericht werden die überlegenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Hydroxyzin-dihydrochlorid gezeigt.

Versuchsbericht

Hydroxyzin-dihydrochlorid{l-(4-Chlorbenzhydryl)-4-[2-(2-hydroxyäthoxy)-äthyl]-piperazin} wurde mit den gemäß vorliegender Erfindung hergestellten Verbindungen bezüglich der Eigenschaften als Tranquilizer (Nasenzurückziehungstest [N.W.T. = Nosewithdrawal Test]), Sedativa (Hexobarbitalpotenzierungstest [H. P. T.]) und auf adrenolytische Mittel (Adrenalin-Umkehreffekt [A.S.T. = Adrenolytic Screening Test]) verglichen. Die ED₅₀ beim Nasenzurückziehungs- und Hexobarbital-Potenzierungstest wurde entweder oral

(ρ. ο.) oder intraperitoneal (1. p.) bei Mäusen festgestellt und in j'/kg ausgedrückt. Die ED₃₀ beim Adrenalin-Umkehreffekt wurde intravenös bei Ratten bestimmt und in -//kg ausgedrückt. Die ED₅₀ wird für Hydroxyzin-dihydrochlorid beim Hexobarbital-Potenzierungstest sowohl 30 Minuten als auch 90 Minuten nach der Medikation angegeben. Die entsprechenden Werte wurden für die gemäß vorliegender Erfindung hergestellten Verbindungen sämtliche nach 90 Minuten bestimmt. Die Ziffern der Verbindungen beziehen sich auf die Nummern der Beispiele in der Beschreibung.

Verfahren zur Testung der sedativen Aktivität durch den Hexobarbital-Potenzierungstest (H.P.T.)

Die Verbindungen in Form ihrer Hydrochloride wurden in destilliertem Wasser drei Gruppen von zehn weißen Schweizer Mäusen zu je drei verschiedenen Dosen verabreicht, die in geometrischer Progression in mehrfachem von zwei graduiert waren. 40 Minuten nach der Verabreichung wurden den Tieren eine subhypnotische Dosis von 40 mg/kg Hexobarbital intraperitoneal verabreicht. Die Tiere jeder Gruppe wurden dann nach je 5 Minuten innerhalb einer Periode von 15 Minuten auf den Verlust des Geraderichtungsreflexes untersucht. Die Anzahl der Tiere in jeder Gruppe, die einen Verlust des Geraderichtungsreflexes für wenigstens 1 Minute aufwiesen, wurde notiert, und die Dosis, welche den Verlust des Geraderichtungsreflexes bei 50% der Tiere ergab, wurde mittlere effektive Dosis (ED₅₀) genannt.

Verfahren zur Testung der Tranquilizeraktivität durch den Nasenrückziehungstest (N.W.T.)

Die Verbindungen in Form ihrer Hydrochloride wurden in destilliertem Wasser drei Gruppen von zehn weißen Schweizer Mäusen in je drei verschiedenen Dosen verabreicht, die in geometrischer Progression in mehrfachem von zwei graduiert waren. Eine vierte Gruppe von 10 Mäusen wurde mit einer Salzlösung

als Kontrolle behandelt. In halbstündigen Intervallen wurde die Tranquillizierung fur eine Periode von 1V₂ Stunden durch Notierung des Verlustes des Nasenrückziehungsreflexes bestimmt, wenn die Nasenhaare jeden Tieres leicht mit den Fingern berührt wurden. Die Zahl von Tieren in jeder Gruppe, die einen Verlust des Nasenrückziehungsreflexes aufwiesen, "wurde notiert und die Dosis, welche einen Verlust des Nasenrückziehungsreflexes bei 50% der Tiere 1V₂ Stunden nach Verabreichung verursachte, wurde mittlere effektive Dosis (ED₅₀) benannt. "

Verfahren zur Testung ... der adrenolytischen Aktivität (A.S.T.) .

Die Testtiere waren männliche Albinoratten des Sprague-Dawley-Stamms, die Nahrung zu sich genommen hatten, mit einem Gewicht im Bereich von 80 bis 120 g. Die Ratte wurde in.einem zylindrischen Metallbehälter.gehalten. Die Injektionen wurden in eine der Schwanzvenen nach Erwärmung des Schwanzes durch Eintauchen innerhalb 5 bis 10 Sekunden in Wasser von etwa 50° C gemacht. Das injizierte Volumen betrug immer 0,2 ml/100 g Gewicht. Die Gesamtdosis wurde in 2 oder 3 Sekunden unter Verwendung' einer 0,25 ml Tuberkulinspritze und einer scharfen 27er, 3,8 cm langen Nadel injiziert.

Epinephrin-Bitartrat und die Testsubstanz wurden in der gleichen Lösung injiziert. Die Dosis an Epinephrin (in Maßeinheiten der Base) betrug 200 Microgramm (meg.) pro Kilogramm. Die Dosis war 2,7mal größer als die intravenöse LD₅₀-Dosis der Epinephrinbase, welche durch Injizierung von vier Dosen, die in 0,2 logarithmischen Intervallen graduiert waren, bestimmt wurde. Die prozentuale Sterblichkeit, umgewandelt pro Bits, wurde gegen den log der Konzentration aufgetragen. Der Standardfehler wurde grafisch nach einer leicht modifizierten Miller und Tainter-Methode geschätzt. [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 57, 261 (1944)]. Der auf diese Weise erhaltene Standardfehler (S.E.) differierte leicht von dem Wert, der nach der Miller- und Tainter-Methode für Standardfehler unter 15% des Mittels geschätzt wurde. Die Stammlösung von Epinephrin wurde mit einer Lösung von Ascorbinsäure in destilliertem Wasser (1:10000) gemacht. Die Testverbindung wurde auch" in 1 :10000 Ascorbinsäure gelöst. Der pH-Wert der Lösung betrug 5,5 bis 6,5.0,1 n-HCl oder 0,1 n-NaOH wurde, wenn nötig, zugegeben.

Alle Verdünnungen wurden mit der Ascorbinsäurelösung vorgenommen. Die Endlösung wurde durch Zumischen von Epinephrihlösüng und der Lösung

ίο der Testverbindung in einem solchen Verhältnis hergestellt, daß jeder Milliliter der Mischung 100 Microgramm Epinephrinbase (V₂ der Dosis pro Kilogramm) und V₂ der pro kg-Dosis der Testverbindung enthielt (Vs eines Milliliters wurde für ¹J₁₀ kg Körpergewicht injiziert). ; ■-"■■ ,·.-.·■■·■■ ■ ··.: vX^-.ä^··^·^--··^· -·-:·< ■ Nach der Injizierung wurden die Ratten zusammen

mit anderen injizierten Ratten untergebracht. Die Kontrollratten, die mit 200 Microgramm Epinephrin (Base) pro Kilogramm injiziert waren und die meisten der ungeschützten Ratten, die mit der Mischung injiziert waren, starben innerhalb weniger Minuten. Der Tod trat anscheinend infolge eines Lungenödems ein. (In den Ratten, welche autopsiert wurden, ergoß sich ein rötlichschaumiges Material aus den geschnittenen Lungen). In nur einem kleinen Prozentsatz der Ratten war der Tod einige Stunden verschoben. 3 bis 5 Dosen der Testdroge, graduiert in 0,3 logarithmischen Intervallen, wurden verabreicht. Zehn oder mehr Ratten (üblicherweise 15 oder 20) wurden mit jeder Dosis injiziert. Die prozentuale Sterblichkeit (bis zu 24 Stunden), umgewandelt pro Bits, wurde gegen die Dosis auf pro bit/log-Papier aufgetragen. Die effektive Dosis_s0 (ED₅₀) wurde aus der linearen Regressionslinie berechnet. Der Standardfehler wurde wie oben beschrieben geschätzt.

Die Toxizität (ALD) der zu untersuchenden Proben wurde in mg/kg Körpergewicht der Versuchstiere bei intravenöser Verabreichung in Ratten bestimmt. Die Ergebnisse der Vergleichsversuche zwischen Hydroxyzin-dihydrochlorid und erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind in der Tabelle wiedergegeben.

	Tranquilizer-Aktivität	Tabelle Π	Adrenolytische Aktivität	*
	·:·; (N.W.T.)	Sedative Aktivität	(A.S.T.)	. Toxizität (i.V.) .
	.λ· ED₅₀(VAg)	(H.P.T.)	ED_M(_y/kg) -	-■-;-.- (ALD)
. ' ■ ■ ' -	44,0 ± 7,4(Lp.)	ED₃₀ (j./kg)	inaktiv	(mg/kg) ';-
Hydroxyzin-dihydro-		14,5 ± 4 :v —V-	-.'.". " ·■-.· -r.:z.-:~--·=;.	^:-^:^ 31 + 3 '
chlorid	·-·... r ■■:.■. ·	(30 Minuten, L p.)
		70,0 ±23,6		··■.-·.. ■ ■■ r' ■:.'/■./'■: ■
		(90 Minuten, l p.)
	■■"-- ■.-■■ ■. " ■	*>		,, . ......_ .
Verbindung ]'-'■
gemäß Beispiel	35 ± 6,2(Lp.)		103 ± 25,9
• Γ .	48 ±10,8 (p.o.)	14,0 ± 2,1 (Lp.)		': 32 .
	6,5 ± 1,2 (p.o.)	34 ±14,0 (p.o.)	11,8 ±5,3
.. ' :8 ■'■		2,25 ± 0,31 (L p.)		31 ± 2
	6,5 ± 2,1 (p. 0.)	6,8 ± 1,6 (p.o.)	' 97 ±15,6
13	21 ± 4,8 (p. 0.)	3,7 ± 0,57(P-O.)	86 ± 9,3	82 ±6
19	69 ±13,9 (p.o.)	9,6 ± 2,6 (p-o.)		8,0
' 25	13,6 ± 2,8 (P-O.)	>100

*) Öestimmung von ED₅₀ bei oraler Verabreichung wegen zu großer Streuung der experimentellen Werte nicht möglich.

13	26 27 ■.■■'-. ■'■ 29	1	445 151 Fortsetzung ♦	14	Toxizität (i.v.) (ALD) ·-"-.■'' (mg/kg)
	Tranquilizer-Aktivitäl (N. W. T.) ED₃₀ (;./kg)	Sedative Aktivität (H. P.T.) . ■ ED₅₀ (_r/kg) ' ,	Adrenolytische Aktivität . . (A. S JJ.... . • _;γ,..JSPsrlvfcp ...*	75 31 30 .
100 ±39,9 (p. o.)	24 ± 8,7. (p.p.) 11 ± 2,0 (p.o.)	,323±^;6,7^: 62 ±13,1 11.8

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können angewendet werden, indem man sie unter sterilen Bedingungen in Salzform in Wasser (oder einer äquivalenten Menge einer nicht toxischen Säure, wenn die freie Base verwendet wird) oder, einem physiologisch verträglichen wäßrigen Medium, wie z. B. Salzlösung, auflöst und in Ampullen für die intramuskuläre Injektion aufbewahrt. Man kann sie auch als Einheitsdosis in Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabrei- chung allein oder zusammen mit geeigneten Beimischungen wie Calciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat oder Gummiarabicum einbauen. Die Verbindungen können auch zur oralen Verabreichung in wäßrigem Alkohol, Glykol oder öllösungen oder Öl-Wasser-Emulsionen, auf gleiche Art wie übliche medizinisch verwendete Substanzen gelöst werden. Bei Verwendung als blutdrucksenkende Mittel werden sie in gleicher Weise wie übliche blutdrucksenkende Mittel, wie z. B. Reserpinpräparate, verschrieben und können vorteilhaft zusammen mit solchen blutdrucksenkenden Mitteln verwendet werden.

Patentansprüche:

1. l-[2-(3-Indolyl)-äthy!]-piperazine der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-N

N-R₅

worin R₁ und R₂ Wasserstoffatome oder Methoxygruppen oder zusammen eine Methylendioxygruppe, R₃ und R₄ Wasserstoffatome oder eine Methylgruppe und R₅ eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridyl-{2)-gruppe bedeutet, und ihre .'.'· Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von l-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-piperazinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein IndolyI-(/?)-aIkylhaIogenid der allgemeinen. Formel

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel

HN

N-R₅

kondensiert oder
b) ein Indol der allgemeinen Formel

R,

III

IV

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-CH₂-CH₂-N

N-R₅

in Gegenwart von Raney-Nickel umsetzt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet, und wenigstens eine Methylengruppe im

-CH₂-CH₂-ReSt "

und/oder im Piperazinring durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.

als Kontrolle behandelt. In halbstündigen Intervallen wurde die Tranquillizierung für eine Periode von X¹I₂ Stunden durch Notierung des Verlustes des Nasenrückziehungsreflexes bestimmt, wenn die Nasenhaare jeden Tieres leicht mit den Fingern berührt wurden. Die Zahl von Tieren in jeder Gruppe, die einen Verlust des Nasenrückziehungsreflexes aufwiesen, wurde notiert und die Dosis, welche einen Verlust des Nasenrückziehungsreflexes bei 50% der Tiere 1V₂ Stunden nach Verabreichung verursachte, wurde mittlere effektive Dosis (ED₅₀) benannt. ^:

Verfahren zur Testung . .
der adrenolytischen Aktivität (A.S.T.)

Die Testtiere waren männliche Albinoratten des Sprague-Dawley-Stamms, die Nahrung zu sich genommen hatten, mit einem Gewicht im Bereich von 80 bis 120 g. Die Ratte wurde in einem zylindrischen Metallbehälter.gehalten. Die Injektionen wurden in eine der Schwanzvenen nach Erwärmung des Schwanzes durch Eintauchen innerhalb 5 bis 10 Sekunden in Wasser von etwa 50⁰C gemacht. Das injizierte Volumen betrug immer 0,2 ml/100 g Gewicht. Die Gesamtdosis wurde in 2 oder 3 Sekunden unter Verwendung einer 0,25 ml Tuberkulinspritze und einer scharfen 27er, 3,8 cm langen Nadel injiziert.

Epinephrin-Bitartrat und die Testsubstanz wurden in der gleichen Lösung injiziert. Die Dosis an Epinephrin (in Maßeinheiten der Base) betrug 200 Microgramm (meg.) pro Kilogramm. Die Dosis war 2,7mal größer als die intravenöse LD₅₀-Dosis der Epinephrinbase, welche durch Injizierung von vier Dosen, die in 0,2 logarithmischen Intervallen graduiert waren, bestimmt wurde. Die prozentuale Sterblichkeit, umgewandelt pro Bits, wurde gegen den log der Konzentration aufgetragen. Der Standardfehler wurde grafisch nach einer leicht modifizierten Miller und Tainter-Methode geschätzt. [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 57, 261 (1944)]. Der auf diese Weise erhaltene Standardfehler (S.E.) differierte leicht von dem Wert, der nach der Miller- und Tainter-Methode für Standardfehler unter 15% des Mittels geschätzt wurde.

Die Stammlösung von Epinephrin wurde mit einer Lösung von Ascorbinsäure in destilliertem Wasser (1:10000) gemacht. Die Testverbindung wurde auch' in 1 :10000 Ascorbinsäure gelöst. Der pH-Wert der Lösung betrug 5,5 bis 6,5.0,1 n-HCl oder 0,1 n-NaOH wurde, wenn nötig, zugegeben.

AUe Verdünnungen wurden mit der Ascorbinsäurelösung vorgenommen. Die Endlösung wurde durch Zumischen von Epinephrinlösung und der Lösung

ίο der Testverbindung in einem solchen Verhältnis hergestellt, daß jeder Milliliter der Mischung 100 Micro-, gramm Epinephrinbase (V₂ der Dosis pro Kilogramm) und V₂ der pro kg-Dosis der Testverbindung enthielt (V₅ eines Milliliters wurde für Vio kg Körpergewicht

injiziert). ,-:'-:

Nach der Injizierung wurden die Ratten zusammen mit anderen injizierten Ratten untergebracht. Die Kontrollratten, die mit 200 Microgramm Epinephrin (Base) pro Kilogramm injiziert waren und die meisten der ungeschützten Ratten, die mit der Mischung injiziert waren, starben innerhalb weniger Minuten. Der Tod trat anscheinend infolge eines Lungenödems ein. (In den Ratten, welche autopsiert wurden, ergoß sich ein rötlichschaumiges Material aus den geschnittenen Lungen). In nur einem kleinen Prozentsatz der Ratten war der Tod einige Stunden verschoben. 3 bis 5 Dosen der Testdroge, graduiert in 0,3 logarithmischen Intervallen, wurden verabreicht. Zehn oder mehr Ratten (üblicherweise 15 oder 20) wurden mit jeder Dosis injiziert. Die prozentuale Sterblichkeit (bis zu 24 Stunden), umgewandelt pro Bits, wurde gegen die Dosis auf pro bit/log-Papier aufgetragen. Die effektive Dosis₅₀ (ED₅₀) wurde aus der linearen Regressionslinie berechnet. Der Standardfehler wurde wie oben beschrieben geschätzt.

	Tranquilizer-Aktivität	Tabelle II	Adrcnolytische Aktivität	■' ·
	·::·; (N. W. T.)	Sedative Aktivität	(A.S.T.)	Toxizität (i. v.)
	■■;£· ED₃₀(J-Ag)	(H. RT.)	ED₃₀Wk₈) ;	;■■- (ALD)
	44,0 ± 7,4 (i. p.)	ED₅₀OAg)	inaktiv	(mg/kg)
Hydroxyzin-dihydro		14,5 ± 4		: 31+3 -.'.
chlorid	■ -■ .. .- ' . ■	(30 Minuten, L p.)
		70,0 ± 23,6
	:.-■■ ·)■■■:,	(90 Minuten, L p.)
		*>
Verbindung
gemäß Beispiel	35 ± 6,2 (i.p.)		103 ± 25,9
■ Γ	48 ±10,8 (p. 0.)	14,0 ± 2,1 (L p.)		32
	6,5 ± 1,2.(p.o.)	34 ±14,0 (P.O.)	11,8 ±5,3
8		2,25 ± 0,31 (L p.)		31 ± 2
	6,5 ± 2,1 (p. 0.)	6,8 ± 1,6 (p.o.)	' 97 ±15,6
13	21 ± 4,8 (p. 0.)	3,7 ± 0,57 (p.o.)	86 ± 9,3	82 ± 6
19	69 ±13,9 (p.o.)	9,6 ± 2,6 (p.o.)		8,0
' 25	13,6 ± 2,8 (p.o.)	>100

*) bestimmung von ED₅₀ bei oraler Verabreichung wegen zu großer Streuung der experimentellen Werte nicht möglich.

13	26 27 29	1	445 151 Fortsetzung *	14	Toxizitäl (i.v.) (ALD) -"-.?' (mg/kg)
	Tranquilizer-Aktivilül (N. W. T.) ED₅₀ (,./kg)	Sedative Aktivität (H. RT.) ED₅₀ (;./kg) ■' ,	Adrenolytische Aktivität (A-S-J-).., .■"'■'	■■■.·' 75 . . 31 30 . . ■ ■
100 ±39,9 (ρ. ο.)	24 ± 8,7. (p.p.) 11 ± 2,0 (p.o.)	,323 ±^; 6,7 62 ±13,1 11,8

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können angewendet werden, indem man sie unter sterilen Bedingungen in Salzform in Wasser (oder einer äquivalenten Menge einer nicht toxischen Säure, wenn die freie Base verwendet wird) oder einem physiologisch verträglichen wäßrigen Medium, wie z. B. Salzlösung, auflöst und in Ampullen für die intramuskuläre Injektion aufbewahrt. Man kann sie auch als Einheitsdosis in Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabrei- chung allein oder zusammen mit geeigneten Beimischungen wie Calciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat oder Gummiarabicum einbauen. Die Verbindungen können auch zur oralen Verabreichung in wäßrigem Alkohol, Glykol oder ÖHösungen oder Öl-Wasser-Emulsionen, auf gleiche Art wie übliche medizinisch verwendete Substanzen gelöst werden. Bei Verwendung als blutdrucksenkende Mittel werden sie in gleicher Weise wie übliche blutdrucksenkende Mittel, wie z. B. Reserpinpräparate, verschrieben und können vorteilhaft zusammen mit solchen blutdrucksenkenden Mitteln verwendet werden.

Claims

Patentansprüche:

1. l-[2-(3-IndolyI)-äthyl]-piperazine der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-N

worin R, und R₂ Wasserstoffatome oder Methoxygruppen oder zusammen eine Methylendioxygruppe, R₃ und R₄ Wasserstoffatome oder eine Methylgruppe und R₅ eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridyl-(2)-gruppe bedeutet, und ihre Salze.

a) ein IndolyI-(/?)-alkylhalogenid der allgemeinen. Formel

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit s einem Piperazin der allgemeinen Formel ν

HN

Ν—

kondensiert oder
b) ein Indol der allgemeinen Formel

R,

III

IV

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-CH₂-CH₂-N

N-R₅ V

— CH₂ — CH₂-ReSt

und/oder im Piperazinring durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überfuhrt.