DE3004348A1

DE3004348A1 - In 4-stellung substituierte 2- iminoimidazolidinverbindungen

Info

Publication number: DE3004348A1
Application number: DE19803004348
Authority: DE
Inventors: Jun Albert Duncan Cale
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1979-02-06
Filing date: 1980-02-06
Publication date: 1980-08-14
Also published as: GB2043060A; FR2448534B1; FR2448534A1; CA1140126A; JPS55113769A; US4247705A; CH645357A5; GB2043060B; DE3004348C2; JPS6410512B2

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von 2-Iminoimidazolidinverbindungen.

Es sind eine ganze Reihe organischer Verbindungen bekannt, die sich vom 2-Iminoimidazolidin

Ό !

H- N^^N^

ableiten, z.B. das 1-fp-(2-Aminoethyl)-phenylsulfonyl|-3-butyl-4-ethyl-2-iminoimidazolidin und l-Cyclohexyl-2-imino-4-methyl-3-(p-tolylsulfonyl)imidazolidine

Eine weitere bekannte Verbindung, die sich vom 2-Iminoimidazolidin ableitet, ist das Enduracididin, eine Aminosäure, die aus dem Enduracidin durch saure Hydrolyse hergestellt wird (J. Antibiot. (Tokyo) , 21...665 (1968) , und die die folgende Strukturformel aufweist:

H-N j ι

η - «A«--¹-"¹= - ? - ^co*^h ,

-19 -

030033/0756

Daneben sind weitere 2-Iminoimidazolidinverbindungen bekannt, die aufgrund evtl. pharmacodynamischer Eigenschaften von Interesse sind, z.B. das 2-Imino-l,3-diphenylimidazolidin und das 1-(p-chlorphenyl)-3-dodecyl-2-iminoimidazolidin.

Weiterhin ist das a-Imino-l-methyl-S-phenylimidazolidinhydrochlorid gemäß der folgenden Strukturformel

CH₃

hinsichtlich hypotensiver und antiarrhythmischer und anderer pharmacodynamischer Wirksamkeiten untersucht wurden. Diese bekannte 2-Iminoimidazolidinverbindung weist eine antiarrhythmische Wirksamkeit auf, ist aber inaktiv hinsichtlich hypoglycämischer und entzündungshemmender Eigenschaften. Außerdem weist die bekannte Verbindung eher eine hypertensive als eine hypotensive Wirksamkeit auf.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine neue Klasse von 2-Iminoimidazolidinderivaten zur Verfügung zu stellen, die eine oder mehrere pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die diese Derivate für die Verwendung in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen für die

- 20 -■O-30O33/O758

Behandlung von kardiovasculärer Hypertension , Cardiac Arrhythmie und/oder Hyperglycämie und ähnliche Zustände geeignet machen.

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind in der folgenden Beschreibung und in den Beispielen enthalten.

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse pharmakologisch · aktiver in 4-Stellung substiuierter 2-Iminoimidazolidinderivate, insbesondere gemäß der folgenden allgemeinen Formel:

R¹-

I R

worin R eine Alkylgruppe ist, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylaryl

und Halogenaryl, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Alkylaryl und Halogenaryl, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino,· Alkylamino, Aralkylamino, Cycloamino und Halogen und η 1 oder 2 ist.

Die Erfindung betrifft weiterhin die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der neuen Klasse der in 4-Stellung substituierten 2-Iminoimidazolidinderivate. Diese Salze weisen eine bessere Löslichkeit auf als die

- 21 -

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- 21 - Q ,ι ο / O / Q

J LJ -j Μ- J 4

freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind 2.B. die Salze der Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und der organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure und Weinsäure. Die bevorzugten Säureadditionssalze sind die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden üblicherweise durch Umsetzung der alkalischen Verbindungen mit der ausgewählten Säure hergestellt, wobei entweder eine der Verbindungen oder beide Verbindungen in Form der Ätherlösungen, alkoholischen Lösung oder Acetonlösungen vorliegen.

Die erfindungsgemäßen in 4-Stellung substituierten 2-Iminoimidazolidinverbindungen, insbesondere die Säureadditionssalze davon weisen eine signifikante pharmakologische Wirksamkeit auf, die sie geeignet machen für die Anwendung zur Bekämpfung verschiedener physiologischer Abnormalitäten beim Menschen. Die erfindungsgemäßen in 4-Stellung substituierten 2-Iminoimidazolidinverbindungen x^irken im unterschiedlichen Ausmaß hypotensiVj nasal-decongestant, antiarrhythmisch, antisekretorisch, hypoglykämisch (Glukosetoleranz) , hypoglykämisch (Zuckerkatarakt) und/oder entzündungshemmend (Pleuraleffusion).

- 22 -

030033/075S

In der obigen Strukturformel steht die Alky!gruppe in den

1 2

Resten R, R , R und X vorzugsweise für eine niedere Alkylgruppe enthaltend 1 bis etwa 4 C-Atome, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutyl-Gruppe.

1 2 Die Arylgruppe in den Resten R , R und X in der obigen Strukturformel bedeutet vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus den Phenyl- und Naphthyl-Resten. Geeignete Alkylarylsubstituenten sind z.B. monosubstituierte und disubstituierte Phenyl- und Naphthylreste, z.B. Tolyl, Methylnaphthyl, Dimethylphenyl, Dimethylnaphthyl, Propylphenyl, Butylnaphthyl usw. Geeignete Aralkylsubstituenten sind z.B. Benzyl, Phenethyl, Phenpropyl, Phenbutyl, Naphthylmethylf Naphthylethyl, Naphthylbutyl usw. Besonders geeignete Halogenarylsubstituenten sind z.B. Fluor-Chlor-, Brom- oder Jod enthaltende Phenyl- und Naphthylreste. Die oben erwähnten aromatischen Reste können zusätzlich zu den genannten Substituenten andere Substituenten enthalten, die nicht reaktiv sind oder auf andere Weise die Herstellung der Verbindung unter den gegebenen Bedingungen stören. Solche Substituenten sind z.B. niedere Alkoxy1-,Trifluormethyl-, Acetyl und ähnliche Gruppen.

Der in der obigen Strukturformel angegebene Alkylaminosubstituent ist vorzugsweise ein Dialkylaminorest, z.B. Dimethylamino oder Dibutylamino. Der Aralkylaminosubstituent in der obigen Strukturformel ist vorzugsweise ein

030033/0756 " ²³ "

Di(aralkyl)aminorest, insbesondere ein Di (pheny!alkyl)aminorest z.B. Dibenzylamino, Di(phenethyl)amino, Di (phenbutyl)-amino usw. "

Der Halogensubstituent, der in der obigen Strukturformel für X steht, kann z.B. ein Fluor-, Chlor-„ Brom- und Jodatom sein. Der Halogensubstituent ist vorzugsweise ein Chloratom.

Der Cycloaminosubstituent,der in der obigen Strukturformel für X steht, ist vorzugsweise ein 5- oder 6-gliedriger cycloaliphatischer Kern, der zusätzlich zu dem Aminostickstoffatom andere Heteroatome enthalten kann. Geeignete Cycloaminreste sind z.B. der Pyrrolidino-, Alkylpyrrolidino-, Arylpyrrolidino-, Imidazolidino-Rest und der substituierte Imidazolidino-, Piperidino-, Alkylpiperidino-Arylpiperidino-, Morpholino-, Alkylmorpholino-, Arylmorpholino-, Piperazino-, Alkylpiperazino-, Arylpiperazino-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino-, 4-(2-Pyridyl)piperazino- und Phthalimido-Rest.

Hinsichtlich der Aryl-, Alkylaryl- und Halogenarylsubstituenten in der obigen Strukturformel sind die bevorzugten Substituenten Kohlenwasserstoffreste enthaltend insgesamt 6 bis etwa 12 C-Atome.

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Der bevorzugte Aralkylaminosubstituent ist ein Di(aralkyl)-aminorest, in dem jede Aralkylgruppe 7 bis etwa 10 C-Atome enthält. Der bevorzugte Cycloaminorest ist ein 1-Cycloaminorest enthaltend 4 bis etwa 12 C-Atome. Die bevorzugten erfindungsgemäßen in 4-Stellung substituierten 2-Iminoimidazolidinverbindungen sind:

4-(2-chloroethyl) -l-ethyl^-imino-^-phenylimidazolidin ■; l-ethyl-2-imino-4-(2-dimethylaminoethyl)-3-phenylimidazolidin :; l-ethyl-2-imino-4-[2-(l-morpholino)ethyl]-3-phenylimidazolidin« ; 4-(2-chloroethyl)-3-(p-chlorophenyl)-l-ethyl-2-iminoimidazolidin ; 3-(p-chlorophenyl)-l-ethyl-2-imino-4-(2-dimethylaminoethyl)imidazolidin ; 4-(2-chloroethyl)-1-ethyl-2-imino-J-(2,6-dimethylphenyl)imidazolidin ; 4-(2-chloroethyl)-3-(3-chloro-4-methylphenyl-l-ethyl-2-iminoimidazolidin ; l-ethyl-2-imino-3-phenyl-¹l-[2-( 1-piperidino)ethyl]imidazolidin ; 4-(2-dibenzylaminoethyl)-lethyl-2-imino-3-phenylimidazolidin ; 4-(2-aminoethyl)-lethyl-2-imino-3-plienylimidazolidin ·; l-ethyl-^-[2-(3-ene-4-phenyl-l-piperidino)ethyl]-2-imino-3-phenylimidazolidin ; 4-chloromethy1-2-imino-l-isopropyl-3-phenylimidazolidin ; l-ethyl-2-imino-^-[2-(^-methyl-l-piperazino)ethyl]-3-phenylimidazolidin ; ⁱl-(2-chloroethyl)-l-methyl-2-(methylamino-3-phenyl imidazo lid in ; ⁱl-(2-chloroethyl)-l_J3-dimethyl-2-(phenylamino)imidazolidin ; 4-(2-chloroethyl)-l-methyl-3-phenyl-2-( phenyl imino) imidazolidin ; lJ-(2-chloroethyl)-2-(2,6-dichlorophenylimino)-l,3-dimethylimidazolidin. ; 4-(2-chloroethyl)-2-imino-l-methyl-J-phenylimidazolidin ; 2-imino-l,3-diniethyl-4-(2-dimethylaminoethyl) imidazolidin ;

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^-(2-Chloroethyl)-l-methyl-2-(2,6-dimethylphenylimino)-3-phenylimidazolidin ; 2— Imino—1—methyl—*) — (2— dimethylaminoethyl)-j5-phenylimidazolidin ; 4-(2-Chloroethyl)-2-isopropyl imino)-1,3-dimethylimidazolidin ; l-Ethyl-4-[2-(ⁱl-hydroxy- ^-phenyl-1-piperidino)ethyl^-imino-J-phenylimidazolidin ; 5-(3-Chloro-4-methylphenyl)-l-ethyl-2-imino-¹l-(2-dimethylaminoethyl)imidazolidin J und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

Die erfindungsgemäßen 2-Iminoimidazolidinverbindungen können leicht hergestellt werden durch Umwandlung der geeigneten 2-Imidazolidinonzwischenverbindungen, z.B. gemäß der folgenden Gleichung:

(CH^-Halogen tf> __N ._ (CH₂ )_n-Halogen

1. POCl₃^ Ri.N

>__u

^ RN

2. R¹NH₂ I

1 2

worin R, R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und Halogen vorzugsweise für ein Chloratom steht.

Eine weitere Umwandlung des 2-Iminoimidazolidinderivats gemäß der obigen Gleichung ist gegeben durch die Wechselwirkung des Derivats mit Ammoniak oder einer ausgewählten organischen Aminverbindung gemäß der folgenden Gleichung:

- 26 -

030033/0756

r2 __n r- (CH₂) „-halogen r2 _ψ

y X¹H ·· R¹-^

I R

1 2

worin R, R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und X einer der Amino-, Alkylamino-, Aralkylamino- oder Cycloarainoreste ist.

Die Herstellung eines 2-Imidazolidonausgangsmaterials wird gezeigt anhand der folgenden Gleichung am Beispiel der Herstellung des 4-(Chlorethyl)-lphenylimidazolidins (I):

_N ι N

I ^Cl I

CH₃ CH₃

0 _ ν J-C₂ H4CI

CH₃

Die Herstellung der 2-Imidazolidonderivate gemäß der obigen Gleichung ist in der US-PS 3 337 580 beschrieben.

Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung betrifft diese eine pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung kardiovasculärer Hypertensionen, wobei das Mittel ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial und eine die

030033/0756

Hypertension inhibierende Menge einer 2-Iminoimidazolidinverbindung gemäß der folgenden Formel:

R² - N—T^(CHii)n-^X

R- N

I
R

enthält, worin R eine Alkylgruppe ist, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl,

2
Alkylphenyl, und Chlorphenyl, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Phenyl, Alkylphenyl und Chlorphenyl, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino, Dialkylamino, Di(phenylalkyl)amino, 1-Piperidino, 1-Piperazino, 1-Morpholino und Chlor und η 1 oder 2 ist.

Geeignete erfindungsgemäße 2-Iminoimidazolidinverbindungen, die als Hypertension inhibierende Mittel in pharmazeutischen Zubereitungen geeignet sind, sind z.B. die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze von l-Ethyl-2-imino-4-(2-dimethylaminoethyl)-3-phenylimidazolidin, 3- (4-Chlorphenyl) -1-ethy 1-2-1111^0-4- (2-dimethylaminoethyl) imidazolidin, l-Ethyl-2-imino-3-phenyl-4- [2- (1-piperidino) ethyl]-imidazolidin, 4-[2-(Dibenzylamino)ethylj-l-ethyl-2-imino-3-phenylimidazolidin, 4-(2-Aminoethyl)-l-ethyl-2-imino-3-phenylimidazolidin, 4—£2—(3-en-4-Phenyl-l-piperidino) ethyl-l-ethyl-2-imino-3-phenylimidazolidin, l-Ethyl-2-imino-4-^2-(4-methyl-l-piperazin) -ethylj-3-phenylimidazolidin, 4-Chlormethyl-^-imino-l-isopropyl-S-phenylimida-

0a0033/0756 " ²⁸ "

zolidin und 4-(2-Chlorethyl)-l-methyl-2-methylimino-3-phenylimidazolidin.

Gemäß einer weiteren Ausgestaltung betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen für die Behandlung von Hyperglykämie, wobei die Zubereitung ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial und eine die Hyperglykämie inhibierende Menge einer 2-Iminoimidazolidinverbindung der folgenden allgemeinen Formel:

R² - N
R³^-N

Alkylphenyl und Chlorphenyl, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Phenyl, Alkylphenyl und Chlorphenyl, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino, Dialkylamino, Di(phenylalkyl)amino, 1-Piperidino, 1-Piperazino, 1-Morpholino und Chlor und η 1 oder 2 ist.

Geeignete erfindungsgemäße 2-Iminoimidazolidinverbindungen, die als Hyperglykämie inhibierende Mittel in pharmazeutischen Zubereitungen geeignet sind, sind z.B. di pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze von 4-(2-Chlorethyl)-l-ethyl-2-imino-3-(2,6-dimethy!phenyl)imidazolidin,

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0300337075$

4- (2-Chlorethyl) -l-methyl-^-methylimino-S-phenylimidazolidin und 4-(2-Chlorethyl)-l-methyl-2-phenylimino-3-phenylimidazolidin.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung von Cardiac Arrhythmie, wobei die Zubereitung ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial und eine die Cardiac Arrhythmie inhibierende Menge einer erfindungsgemäßen 2-Iminoimidazolidin verbindung gemäß der folgenden Formel

R^-N Γ" ^ν " η

R¹ - 1

Alkylphenyl und Chlorphenyl, R ausgewählt ist aus Alkyl, Phenyl, Alkylphenyl und Chlorphenyl, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino, Dialkylamino, Di(phenylalkyl)amino, 1-Piperidino, 1-Piperazino, 1-Morpholino und Chlor und -n 1 oder 2 ist.

Beispiele für erfindungsgemäße 2-Iminoimidazolidinverbindungen, die als Cardiac Arrhythmie inhibierende Mittel in pharmazeutischen Zubereitungen geeignet sind, sind z.B. die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze

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von 4- (2-Chlorethyl) -l-ethyl^-imino-S-phenylimidazolidin, 4-(2-Chlorethyl)-3-(4-chlorphenyl)-l-ethyl-2-iminoimidazolidin, 4-(2-Chlorethyl)-l-ethyl-^-imino-S-(2,6-dimethylphenyl)-imidazolidin, 4-(2-Chlorethyl)-3-(3-chlor-4-inethylphenyl)-l-ethyl-2-iminoimidazolidin und 4-(2-Chlorethyl) -1,3-diIttethyl-2-phenyliminoimidazolidin.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung von Zuckerkatarakten, wobei das Mittel ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial und eine die Zuckerkataraktbildung inhibierende Menge einer 2-Iminoimidazolidinverbindung gemäß der folgenden Formel

R₂ - N

I
R

2
Alkylphenyl und Chlorphenyl, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Phenyl, Alkylphenyl und Chlorphenyl, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino, Dialkylamino, Di(phenylalkyl)amino, 1-Piperidino, 1-Piperazino, 1-Morpholino und Chlor und η 1 oder 2 ist.

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Beispiele für die erfindungsgemäßen 2-Iminoimidazolidinverbindungen , die als Mittel in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden können, die eine inhibierende Wirkung gegen die Bildung von hyperglycämischen Zuckerkatarakten besitzen sind z.B. die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze von 4-(2-Chlorethyl)-1-ethyl-2-imino-3-(2,6-dimethylphenyl)-imidazolidin, 4- (2-Chlorethyl) -l-methyl^-methylimino-S-phenylimidazolidin, 4-(2-Chlorethyl-l,3-dimethyl-2-phenyliminoimidazolidin, 4-(2-Chlorethyl)-l-methyl-3-phenyl-2-phenyliminoimidazolidin, 4-(2-Chlorethyl)-2-(2,6-dichlorphenyl)imino-1,3-dimethylimidazolidin und 4-(2-Chlorethyl) -2-iInino-l-methyl-3-phenylimidazolidin.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden in einer Form zubereitet, die für die Verabreichung an Lebewesen geeignet ist. Die pharmazeutischen Zubereitungen für die orale Verabreichung sind Vorzugsweise Feststoffe und liegen üblicherweise in Form von Kapseln, Tabletten oder beschichteten Tabletten vor, die Trägermaterialien enthalten, die üblicherweise für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden. Geeignete Hilfsstoffe für die Herstellung der Tabletten sind z. B. Lactose, Kartoffel- und Maisstärken, Talkum, Gelatine, Stearinsäure, Kieselsäure, Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidon .

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Geeignete Trägermaterialien bzw. Hilfsstoffe für die parenterale Verabreichung sind sterile parenteral verträgliche Flüssigkeiten, z.B. Wasser oder parenteral verträgliche öle z.B. Arachis-Öl, abgefüllt in Ampullen.

In den Mitteln für die rektale Verabreichung kann das Trägermaterial ein Zäpfchenmaterial enthalten, z.B-. Kakaobutter oder ein Glyzerid.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden vorzugsweise in Einheitsdosen formuliert, wobei jede Einheit so aufgebaut ist, daß sie eine bestimmte Dosis der Wirkstoffe enthält. Bevorzugte Formen solcher Einheitsdosen sind Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln , Ampullen und Zäpfchen. Jede Dosis, die für die orale Verabreichung geeignet ist, enthält üblicherweise 10 bis 40 mg des Wirkstoffs, jede Dosis, die für die intracardial oder intravenöse Verabreichung geeignet ist, enthält üblicherweise 1 bis 2 mg des Wirkstoffs pro ml und jede Dosis, die für die intramuskuläre Verabreichung vorgesehen ist, enthält üblicherweise 5 bis 10 mg des Wirkstoffs pro ml.

Beispiel für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind wie folgt zusammengestellt:

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BAD ORIGINAL

Kapseln

Bestandteile pro Kapsel

1. Wirkstoff 10,00 mg

2. Lactose 146,00 mg

3. Magnesiumstearat 4,00 mg

Die Kapseln werden hergestellt, indem man die Bestandteile 1, 2 und 3 miteinander mischt, die Mischung vermahlt und das Gemisch erneut vermischt und anschließend wird das gemahlene Gemisch in harte Gelatinekapseln Nr. gefüllt.

Tabletten

Bestandteile mg/Tablette

1. Wirkstoff 10,0 mg

2. Getreidestärke 20,0 mg

3. Kelacid 20,0 mg

4. KeItose , 20,0 mg

5. Magnesiumstearat 1,3 mg

Die Bestandteile 1, 2, 3 und 4 werden miteinander vermischt, dann wird portionsweise Wasser hinzugefügt und das Gemisch vorsichtig verrührt bis die Masse eine Konsistenz erreicht hat, die die Bildung eines feuchten Granulats ermöglicht. Dann wird aus der feuchten Masse ein Granulat gebildet, indem man die Masse durch ein Schwingsieb mit einer Maschenweite von 2,35 mm preßt. Das feuchte Granulat wird dann in einem Ofen bei 60°C getrocknet und dann durch ein Schwingsieb mit einer Maschenweite von 1,65 mm gegeben.

030033/0756 _ ₃₄ _

Das trockene Granulat wird mit 0,5 % Magnesiumstearat vermischt und dann in einer geeigneten Tablettenpresse zu Tabletten verpreßt.

Intravenöse Tnjektionslösung Bestandteile pro ml

1. Wirkstoff 1,0 mg

2. pH 4,0 Pufferlösung ad 1. 1,0 mg

Der Wirkstoff wird in der Pufferlösung gelöst und die Lösung aseptisch gefiltert. Die sterile Lösung wird dann aseptisch in sterile Ampullen gefüllt und die Ampullen werden unter aseptischen Bedingungen verschlossen.

Intramuskuläre Injektionslösung Bestandteile pro ml

1. Wirkstoff 5,0 mg

2. isotonische Pufferlösung

pH 4,0 ad 1. 1,0 ml

Der Wirkstoff wird in der Pufferlösung gelöst und aseptisch filtriert. Die sterile Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen abgefüllt und die Ampullen werden dann unter aseptischen Bedingungen verschlossen.

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Zäpfchen

Bestandteile

1. Wirkstoff

2. Polyethylenglycol 1000

3. Polyethylenglycol 4000

pro Zäpfchen

10,0 mg

1.350,0 mg

450,0 mg

Die Bestandteile 2 und 3 werden miteinander verschmolzen und so lange verrührt, bis sich eine gleichförmige Schmelze gebildet hat. Dann wird der Bestandteil 1 in der geschmolzenen Masse gelöst und verrührt, bis sich eine gleichförmige Masse gebildet hat. Dann wird die geschmolzene Masse in Zäpfchenformen gegossen und abgekühlt. Die abgekühlten Zäpfchen werden aus den Formen herausgenommen und verpackt .

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

HERSTELLUNG A

Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von 3-Anilino-1-methy!pyrrolidin als Ausgangsmaterial:

NH.

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3ÜQ4348

Eine Suspension aus 1 Liter trockenem Toluol und 2 Mol Sodamid- wurden in einen 3 Liter 3-Halskolben , der mit einem Rührer, Rückflußkühler,¹ Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, gegeben. Während die Dispersion auf eine Temperatur von 15 bis 40 C gehalten wird, werden tropfenweise 2 Mole 2-Methyl-3-pyrrolidinol hinzugegeben. Während die Zugabe des Byrrolidinols beendet wurde, wurde die Reaktionsmischung für 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf 10°C herabgesetzt wurde. Dann wurde eine Lösung aus 1 Liter trockenem Toluol und 2 Molen p-Toluolsulfonylchlorid tropfenweise hinzugefügt, während die Temperatur unterhalb von 20 C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei 20 bis 30 C gerührt und dann mit 2 χ 500 ml kaltem Wasser gewaschen. Der Toluolextrakt wurde über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Trockenmittels wird das Toluol im Vakuum abgezogen und das konzentrierte Tosylat mit 4,4 Molen Anilin (10 % Überschuß) umgesetzt. Das r(l-Methyl-3-pyrrolidyl)-p-toluolsulfonatJ wurde bei 150 C für 2 Stunden mit dem Anilin umgesetzt und dann wurde die Temperatur auf Rückflußtemperatur erhöht, und das Gemisch für weitere 3 Stunden erwärmt. Das überschüssige Anilin wurde im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) abgezogen und der verbleibende Rückstand mit einer ausreichende Menge gekühlter, verdünnter Chlorwasserstoffsäure umgesetzt, um den Rückstand zu lösen. Die saure Lösung wurde mehrmals mit Ethylather extrahiert, gekühlt und mit 50 %iger wSssri-

030033/0756 " ³⁷ "

ger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die freie Base wurde durch Extraktion mit Äther entfernt. Die restlichen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt und der Äther im Vakuum abgezogen. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum destilliert (Siedepunkt 124 - 126°C bei 4 mm Hg).

Ausbeute: 52 %. Das entsprechende Fumaratsalz wurde aus der trockenen Isopropanollösung erhalten (Schmelzpunkt 143 - 144°C).

Analyse: ^C ₁₅ ^H2O^N2°4 ^{berechnet: c} 61*63%, H 6,90%, N 9,58%

gefunden: C 61,58%, H 7,07%, N 9,47%.

HERSTELLUNG B

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 4-(2-Chlorethyl) l-methyl-2-oxo~3-phenylimidazolidin als Ausgangsmaterial:

C₂H₄Cl

Eine Lösung aus 0,88 Molen Phosgen in 500 ml Chloroform wurde in einen 2 Liter 3-Halskolben, der mit einem Rührer, einem Rückflußkühler, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgerüstet war, gegeben und auf 0°C abgekühlt.

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Die Lösung wurde gerührt und bei einer Temperatur von IO bis 15 C gehalten, und dabei wurden tropfenweise 0,44 Mol 3-Anilino-l-methy!pyrrolidin hinzugefügt. Während der vollständigen Zugabe des Pyrrolidins wurde die Lösung für 2 Stunden gerührt, während die Temperatur auf 25 bis 30 C anstieg. Dann wurde die Temperatur der Reaktionsmischung für 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhöht. Danach wurde die Reaktionsmischung auf 0,5 C abgekühlt und mit 200 ml 6 N Salzsäure gewaschen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und dann mehrere Male mit Wasser gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann wurde das Chloroform in einem Rotationsverdampfer unter verringertem Druck abgezogen. Der so gewonnene Rückstand wurde durch Vakuumdestillation gereinigt. Das 2-Imidazolidonderivat siedete im Bereich von 186 bis 190 c bei 0,1 mm Hg (Umkristallisation aus Isopropyläther, Schmelzpunkt 51 52°C).

Ausbeute: 86 % bezogen auf das Pyrrolidin-Ausgangsmaterial.

Analyse: CJ ClN O: berechnet: C 60,37%, H 6,33%, N 11,74%, ¹^ ^1D ^Z Cl 14,85 %

gefunden: C 60,40%, H 6,44%, N 11,71%, Cl 14,76 %.

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030033/0756

■ ³⁹ " 300Λ3Α8

HERSTELLUNG C

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 3-(2,6-Dimethylanilino-1-ethyl-pyrrolidin als Ausgangsmaterial:

,CH₃

.NH. CH₃

"π

C₂H₅

125 ml 2,6-Dimethylanilin wurden zu 60 g (O,34 Mole) 3-Brom-1-ethylpyrrolidin gegeben und dann wurde die erhaltene Lösung für 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde dann in eine Chloroformlösung und eine verdünnte Natriumhydroxidlösung getrennt. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert.

Ausbeute: 22 g (29 %) des gewünschten Produkts mit einem Siedepunkt von 120 - 130°C bei 0,22 mm Hg.

HERSTELLUNG D

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 4-(2-Chlorethyl) l-ethyl-3-(2,6-dimethylphenyl)-2-oxo-imidazolidin als Ausgangsmaterial.

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030033/0756

CH

—Γ—Γ^2Η*^α1

C₂H

Eine Lösung aus 10,9 g (0,11 Mole) Phosgen in 100 ml Chloroform wurde in einem Eisbad gekühlt und dann wurden 21 g (0,096 Mole) 3-(2,6-Dimethylanilino)-1-ethylpyrrolidin tropfenweise hinzugefügt, während die Lösung gerührt wurde. Die erhaltene Lösung wurde dann für 2,5 h unter Rückfluß erhalten, dann abgekühlt und in ein Eisbad gegeben. Zu der Lösung wurden dann 10 g (0,1 Mole) Triethylamin gegeben und dann wurde die Mischung für 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Chloroformschicht wurde mit verdünnter Salzsäure und dann mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert.

Ausbeute: 19,2 g (72 %) des gewünschten Produkts mit einem Siedepunkt von 175 bis 18O°C bei 0,1 mm Hg.

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030035/0756

BEISPIEL 1

Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)-l-ethyl-2-imino-3-phenylimidazolidin-hydrochlorid

.C₂H₄Cl

H-N-N- '^HC1
C₂H₅

95,6 g (0,378 Mole) 4-(2-Chlorethyl-l-ethyl-2-oxo-3-phenyl-imidazolidin wurden zu 250 ml Phosphoroxychlorid gegeben und die Mischung wurde für 3,5 h bei 70 - 100°C gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt, bis ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde zu etwa 500 ml flüssigem Ammoniak gegeben und das Gemisch wurde gerührt, während man den Ammoniak verdampfen ließ. Der Rückstand wurde in eine Chloroformphase und in eine verdünnte Natronlaugeschicht getrennt. Die Chloroformschicht wurde eingeengt und derRückstand wurde in Isopropyläther gelöst. Der Isopropyläther wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Dann wurde der Äther mit einer Salzsäure-Ätherlösung angesäuert und der erhaltene Niederschlag wurde durch Abdekantieren des Äthers gesammelt. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol und Isopropyläther umkristallisiert.

Ausbeute: 61 g (56 %, Schmelzpunkt 175 - 177°C. Eine analytische Probe wurde aus Isopropylalkohol und Isopropyläther umkristallisiert (Schmelzpunkt 176 - 177,5°C).

D30033/0756 ~⁴²"

Analyse: C₁₃H₉N₃Cl₂I berechnet: C 54,17%, H 6,64%, N 14,57%

gefunden: C 54,34%, H 6,72%, N 14,52%.

" BEISPIEL 2

Herstellung von 1-Ethyl-2-amino-4- (2-dimethyl-aminoethyl) 3-phenylimidazolidin-dihydrochlorid

.CH₃

H-N ^N^ -2HCl

I
C₂H₅

20 g (0,0695 Mole) 4- (2-Chlorethyl) -lphenylimidazolidin-hydrochlorid wurden zu 9,4 g (0,21 Mole) Dimethylanilin in 200 ml Ethanol gegeben und dann wurde die Lösung in einer Stahlbombe für 18 Stunden auf 100 C erwärmt. Der Inhalt des Reaktionsbehälters wurde im Rotationsverdampfer eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde in eine Chloroformschicht und eine verdünnte Natronlaugeschicht getrennt. Die Chloroformlösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Isobutyl-methylketon, das mit einer Salzsäure-ätherlösung angesäuert war, gelöst. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropanolisobutyl-methylketon umkristallisiert. Ausbeute: 7,8 g '(37,8 %) , Schmelzpunkt 252 - 254°C.

- 43 -

030O33/0756

Analyse: C_1CH..N.Cl₀: berechnet: C 54,o5%, H 7,86%, N 16,81%

gefunden: C 54,o4%, H 7,93%, N 16,76%.

BEISPIEL 3

Herstellung von 4- (2-Chlorethyl)-3-(p-chlorphenyl)-1-ethyl-2-iminoimidazolidin-hydrochlorid

H-N

C₂H₅

Eine Lösung von 15,0 g (0,09 Mole) 4-(2-Chlorethyl)-3-(p-chlorphenyl)-l-ethyl-2-oxo-imidazolidin in 50 ml Phosphoroxychlorid wurde für 3,5 h am Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde tropfenweise zu 100 ml flüssigem Ammoniak gegeben, während der Ammoniak gerührt wurde. Dann ließ man den Ammoniak über Nach abdampfen. Der Rückstand wurde in 150 ml Ethylacetat und 150 ml einer 10 %igen Natriumhydroxidlösung aufgenommen und getrennt. Die Acetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Dann wurde eine Salzsäure- . . Ätherlösung zu der Lösung hinzugegeben, bis das Salz ausfiel und die Acidität mit Litmuspapier überprüft. Das Salz wurde aus Ethylacetat mit wenigen Tropfen Isopropanol umkristallisiert. Es wurde der gewünschte Feststoff in einer

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D3Q033/0756

Ausbeute von 11,5 g (40 %) beim Schmelzpunkt von 169 17O°C erhalten.

Analyse: C₁₃H QCl₃N₃: berechnet: C 48,39%, H 5,62%, N 13,02%,

gefunden: C 48,19%, H 5,72%, N 12,83 %.

• BEISPIEL 4

Herstellung von 3- (4-Chlorphenyl) -l-ethyl^-imino^- (2-dimethyliminoethyl)-imidazolidin-dioxalat

CH₃ CH₂CH₂N

^H-^N ■ COOH

C₂H₅

COOH

Eine Lösung aus 23,0 g (0,08 Mole) 4-(2-Chlorethyl)-3-(4-chlorphenyl)-l-ethyl-2-iminoimidazolidin-hydrochlorid in 200 ml Ethanol und 10,8 g (0,24 Mole) Dimethylamin wurde in einer Stahlbombe bei 100°C für 18 h erwärmt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde getrennt mittels einer 10 %igen Natriumhydroxidlösung und Chloroform. Die Chloroformschicht wurde über-Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und dann wurden 7,2 g (0,08 Mole) Oxalsäure hinzugefügt. Das erhaltene Dioxalatsalz wurde aus siedendem Ethanol mit einigen Tropfen Wasser umkristallisiert.

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03OÜ3a/0756

Der gewünschte Feststoff wurde in einer Menge von 19,Og (81 %) mit einem Schmelzpunkt von 168 - 171°C erhalten.

Analyse: C -H₂₇ClN₄O-: berechnet: C 48,06%, H 5,73%, N 11,80%

gefunden: C 48,26%, H 5,90%, N 11,63%.

BEISPIEL 5

Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)-1-ethyl-3-(2,6-dimethy1-phenyl)-2-imidazolidin-hydrochlorid

CH₃

.CH₂CH₂Cl -HCl

Eine Lösung aus 28 g (0,1 Mole) 4-(2-Chlorethyl)-1-ethyl-3-(2,6-dimethylphenyl)-2-imidazolidinon in 150 ml Phosphoroxychlorid wurde für 18 h am Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum auf dem Wasserbad eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst und dann wurden tropfenweise •200 ml siedender Ammoniak hinzugegeben. Man ließ den Ammoniak abdampfen und der Rückstand wurde in eine Chloroformschicht und eine wässrigen Kaliumcarbonatschicht getrennt. Die Chloroformlösung wurde eingeengt und der Rückstand in Isobutylmethylketon gelöst. Die Lösung wurde mit einer Äther-Salzsäurelösung angesäuert und das erhaltene öl wurde gerührt, bis es kristallisierte.Die Kristalle

030033/075S

wurden umkristallisiert, indem man sie zweimal in einer Lösung aus 90 % Isobutylmethylketon und 10 % Isopropylalkohol löste und das Gemisch erwärmte, bis die Lösung flockig wurde. Ggf. kann weiteres Isobutylmethylketon zugegeben werden. Dann ließ man die Lösung abkühlen.

Ausbeute: 7,5 g (27 %) Schmelzpunkt 210 - 2l2°C.

Analyse: ^c ₁5^H ₂3^N3^Cl2^{: berechnet: c} 56,96%, H 7,33%, N 13,29%

gefunden: C 57,28%, H 7,50%, N 13,25%

BEISPIEL 6

Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)-3-(3-chlor-4-methylphenyl) l-ethyl-2-iminoimidazolidin-hydrochlorid

Cl

CH₂CH₂Cl •HCl

C₂H₅

Eine Lösung aus 30,0 g (0,10 Mole) 4-(2-Chlorethyl)-3-(3-chlor-4-methylphenyl)-l-ethyl-2-oxoimidazolidin in 175 ml Phosphoroxychlorid wurde 56 h erwärmt am Rückfluß. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde dann tropfenweise unter Rühren zu flüssigem Ammoniak gegeben. Dann ließ man den Ammoniak abdampfen. Der Rückstand wurde in 150 ml 10 %iger Sälzsäurelösung und in 150 ml Chloroform aufgenommen und getrennt. Die

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030033/0756

3U04348

saure Lösung wurde mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung gegen Litmuspapier alkalisch gemacht und dann mit einer gleichen Menge Chloroform extrahiert. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und dann wurde ein Hydrochloridsalz hergestellt durch die Zugabe einer HCl-Ätherlösung,bis die Mischung gegenüber Latmuspapier sauer reagierte. Das Salz wurde aus Ethylacetat umkristallisiert. Es wurde ein schmutzig weißer Feststoff in einer Menge von 7,0 g (21 %) mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226°C erhalten.

Analyse: C₁₄H, Cl₃N₃: ^{berechnet: c} 49,94%, H 5,99%, N 12,48%

gefunden: C 49,77%, H 5,90, N 12,31%.

BEISPIEL 7

Herstellung von l-Ethyl-2-imino-3-phenyl-4-[2-(1-piperidino) ethyl]-imidazolidin-dihydrochlorid

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030033/0756

Es wurde eine Lösung von 20,0 g (0,069 Mole) 4-(2-Chlorethyl) -l-ethyl^-imino-S-phenyl-imidazolidin-hydrochlorid in Piperidin als Lösungsmittel für 2 h am Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in eine Chloroformschicht und eine Kaliumcarbonatlösung-Schicht getrennt. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylisobutylketon gelöst und dann wurde eine Äther-HCl-Lösung hinzugegeben um ein Salz zu bilden. Das Salz wurde zweimal aus Ethanol abkristallisiert und dabei wurden 13,5 g (58 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 27O°C (Zersetzung) erhalten.

Analyse: C₁₈H₃₀Cl₃N₄: berechnet: C 57,91%, H 8,10%, N 15,01%

gefunden: C 57,45%, H 8,08%, N 14,88%.

BEISPIEL 8

Herstellung von 4-(2-Dibenzylaminoethyl)-l-ethyl-2-imino-3-phenylimidazolidin-hydrochlorid-monohydrat

•2HC1 -H₂O

C₂H₅

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030033/0756

Eine Lösung von 28,7 g (0,10 Mol) 4-(2-Chlorethyl)-1-ethyl-2-imino-3-phenylimidazolidin-hydrochlorid in Dibenzylamin als Lösungsmittel wurde für 2 h am Rückfluß erwärmt und im Vakuum eingeengt. Nach der Trennung in eine verdünnte Kaliumcarbonatlosung und Chloroformlösung wurde die Chloroformschicht über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einer 50 %igen Mischung von Methylisobutylketon und Isooctan gelöst und dann wurde durch Zugabe eina:Äthersalzsäure-Lösung ein Salz gebildet. Das Salz wurde zweimal aus einer 50 %igen Lösung von Ethylacetat und Isopropanol umkristallisiert, wobei 4,18 g (30 %)des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 207 - 2O8°C erhalten wurden.

Analyse: C₃₇H Cl₃N 0: berechnet: C 64,41%, H 7,21%, N 11,13%

gefunden: C 64,72%, H 7,04%, N 11,03%.

BEISPIEL 9

Herstellung von 4- (2-Aminoethyl) -l-ethyl^-imino-S-phenylimidazolidin-dihydrochlorid

CHs CH₂ NH₂

*^2hc1

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030033/0756

Eine Lösung aus 10,0 g (0,023 Mole) 4-(2-Dibenzylaminoethyl)-l-ethyl-2-imino-3-phenylimidazolidin-dihydrochloridhydrat in 175 ml Ethanol wurde für 7 h in einer Parr-Vorrichtung bei 7O C mit einem Palladiumkatalysator bei einem

2 Wasserstoffdruck von 3,15 kg/cm geschüttelt. Nach der Filtration und dem Einengen des Filtrats im Vakuum wurde der erhaltene Feststoff aus einer 80/20 % Mischung Isopropanol-Ethanol umkristallisiert. Es wurde das gewünschte Salz in einer Menge von 4,55 g (Ausbeute: 70 %) mit einem Schmelzpunkt von 223 - 224°C erhalten.

Analyse: C₁JB Cl N.: berechnet: C 51,15%, H 7,27%, N 18,35%

'13 22" 2 4

gefunden: C 50,99%, H 7,22%, N 18,02 %

BEISPIEL 10

Herstellungvon 4-[2-(3-En .-4-phenyl-l-piperidino) -ethyl]· l-ethyl^-imino-S-phenyliinidazolidin-dihydrochloridmonohydrat

CH₂CH₂N

H-N

C₂H₅

•2HC1 -H₂O

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030033/0758

Durch Auftrennung in eine Chloroformschicht und eine
Schicht einer verdünnten Natriumhydroxidlösung wurden
16,Og (0,10 Mole) 1,2,5,6-Tetrahydro-4-phenylpyridinhydrochlorid in die freie Base umgewandelt und dann in 125 ml trockenem Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 14,3 g (0,05 Mole) 4-(2-Chlorethyl)-l-ethyl-2-imino-3-phenylimidazolidin-hydrochlorid hinzugegeben und dann
wurde die Lösung für 2 h am Rückfluß erwärmt und im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde getrennt in eine Schicht einer verdünnten Salzsäurelösung und eine Ethylacetatlösungsschicht. Die saure Schicht wurde mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurde eine Äther-Salzsäurelösung hinzugegeben, bis das Salz gebildet worden war, das dann aus einer 50 %igen Lösung von Isopropylalkohol und Ethylacetat umkristallisiert wurde. Es wurde das gewünschte Produkt in einer Menge von 5,4 g (Ausbeute: 24 %) mit einem Schmelzpunkt von 236 - 239°C (Zersetzung) erhalten.

Analyse: C₃₄H Cl N 0: berechnet: C 62,93%, H 7,36%, N 12,04%

gefunden: C 62,90%, H 7,09%, N 12,02 %.

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030033/0756

BEISPIEL 11

? Π Π /+ 3 L δ

Herstellung von 1-Ethyl-2-imino-4- 1*2- (4-methyl-1-piperazino)ethyl]-S-phenylimidazolidin-trihydrochlorid-monohydrat

CH₂CH₂N NCH₃ '

\ / -H₂O

14,5 g (0,05 Mole) 4-(2-Chlorethyl-l-ethyl-2-imino-3-phenylimidazolidin-hydrochlorid wurden in Methylpiperazin für 2 h am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in eine Chloroformschicht und eine Schicht einer verdünnten Kaliumcarbonatlösung aufgetrennt. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer Äther-Salzsäurelösung behandelt , bis sie sauer reagierte und ein Salz ausfiel. Das Salz wurde zweimal aus einer Mischung von Ethylacetat und Isopropanol umkristallisiert, wobei 4,0 g (Ausbeute: 20 %) des gewünschten Produkt mit einem Schmelzpunkt von 260 - 262 C erhalten wurden.

Analyse: C₁₈H₃₄Cl₃N₅O: berechnet: C 48,82%, H 7,74%, N 15,81%

gefunden: C 49,07%, H 7,53%, N 15,46%.

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030033/0756
BAD ORIGINAL

BEISPIEL 12

Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)-l-methyl-2-(methylimino)-3-phenylimidazolidin-furaarat

_N CH₂CH₂Cl

fumarate

H j

CH₃

50 ml POCl wurden zu 15 g (0,062 Mole) 4-(2-Chlorethyl)-l-methyl-2-oxo-3-phenylimidazolidin gegeben und dann wurde die Lösung für 18 h am Rückfluß erwärmt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml CH Cl gelöst uni dann wurden tropfenweise unter Rühren und unter Trockeneiskühlung (etwa -20 C) 50 ml Methylamin hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für etwa 2 h gerührt, während das überschüssige Methylamin abdampfte. Der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumhydrocarbonatlösung extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wurde bei etwa l80°C/ 0,01 mm Hg destilliert. Das Destillat wurde mit Fumarsäure in Isopropanol behandelt, wobei das gewünschte Salz mit einem Schmelzpunkt von 133 135°C anfiel.

Analyse: C _H ClN 0.: berechnet: C 55,51%, H 6,03%, N 11,42%

gefunden: C 55,91%, H 6,13%, N 11,42%

030033/0756

BAD ORSGSNAL

BEISPIEL 13

Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)-1,3-dimethy1-2-phenyliminoimidazolidin-fumarat

CH₃-N-

•fumarate j

CH₃

Es wurden 50 ml Phosphoroxychlorid zu 8,0 g (0,045 Mole) 4-(2-Chlorethyl)~1,3-dimethy1-2-oxo-imidazolidin gegeben und dann wurde die Lösung für 18 h am Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 25 ml Ethylenchlorid gelöst und dann wurden tropfenweise 4,2 g (O,O45 Mole) Anilin unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 2 h gerührt und dann wurde die Lösung mit Chloroform verdünnt und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Isopropylalkohol gelöst und mit 5,2 g (O,O45 Mole) Fumarsäure behandelt. Das erhaltene Fumarat wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 9,Og (Ausbeute: 50 %) des gewünschten Salzes mit einem Schmelzpunkt von 109 - 112°C erhalten wurden.

(Analyse: C₁₇H₃₂ClN₃O₄: berechnet: C 55,51%, H 6p3%, N 11,42%

gefunden: C 55,42%, H 6,01%, N 11,36%

030033/0756

BAD ORIGINAL

BEISPIEL 14

Herstellung von A-(2-Chlorethyl)-l-methyl-3-phenyl~2-phenyliminoimidazolidin-fumarat

CH₂CH₂Cl fumarate

150 ml Phosphoroxychlorid wurden zu 23,0 g (0,1 Mole) 4-(2-Chlorethyl) -l-methyl^-oxo-S-phenylimidazolidin gegeben und dann wurde die Lösung für 18 h am Rückfluß erwärmt und danach im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und dann wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung aus 9,0 g (O,1O Mole) Anilin in Methylenchlorid hinzugefügt. Die Lösung wurde für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer verdünnten 10 %igen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und mit 11,6 g Fumarsäure behandelt. Das erhaltene Salz wurde zweimal aus Ethanol umkristallisiert, wobei 12,0 g (Ausbeute: 28 %) des gewünschten Salzes mit einem Schmelzpunkt von 136 - 137 C erhalten wurden.

Analyse: C₂₃H₂₄N₃O₄: berechnet: C 61,47%, H 5,63%, N 9,77%

gefunden: C 61,17%, H 5,62%, N 9,66%.

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030033/0756

BAD ORIGINAL

" ⁵⁶ " 30G4348

BEISPIEL 15

Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)-2-(2,6-dichlorphenylimino)-1,3-dimethylimidazolidin-sesquifumarat

^CH₃-N pCHaCHsCl

•1.5 fumarate

CH₃

125 ml Phosphoroxychlorid wurden zu 26,0 (0,148 Mole) 4-(2-Chlorethyl)-1,3-dimethyl-2-oxoimidazolidin gegeben und dann wurde die Lösung über Nacht am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und dann wurden 15,0 g Triethylamin hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu 24,0 g (0,148 Mole) 2,5-Dichloranilin unter Rühren bei Raumtemperatur zugefügt. Danach wurde die Reaktionslösung für 2 weitere Stunden gerührt und dann mit verdünnter Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 % Isopropyläther - 50 % Isopropylalkohol gelöst und dann wurde Salzsäure hinzugefügt um das Hydrochlorid des überschüssigen Dichloranilins zu bilden. Das Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in eine verdünnte Salzsäurelösungsschicht und in eine Ethylacetatschicht aufgetrennt.

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030033/0756
BAD ORIGINAL

3 O π U 3 4

Die saure Schicht wurde mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine Florisilsäule gegeben, wobei eine 20 - 30 %ige Methanollösung in Benzol als Eluat verwendet wurde. Die vereinigten Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Isopropanol gelöst und mit Fumarsäure (1,5 g) behandelt. Das erhaltene Salz wurde umkristallisiert. Es wurde das gewünschte Salz in einer Ausbeute von 2,0 g (3 %) mit einem Schmelzpunkt von 162 - 164°C erhalten.

Analyse:C _gH Cl NO: berechnet: C 46,13%, H 4,48%, N 8,49%

gefunden: C 46,05%, H 4,55%, N 8,32%.

BEISPIEL 16

Herstellung von 4- (2-Chlorethyl) ^-imino-l-methyl-S-phenylimidazolidin-hydrochlorid

H-N

125 ml PhosphoroxyChlorid wurden zu 23,8 g (0,10 Mole) 4-(2-Chlorethyl)-l-methyl-2-oxo-3-phenylimidazolidin gegeben und dann wurde die Lösung über Nacht am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand

- 58 030033/0758

BAD

in Methylenchlorid gelöst und dann wurden tropfenweise 150 ml flüssiges Ammoniak unter Rühren hinzugefügt. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde aufgetrennt in eine eisgekühlte Kaliumhydrogencarbonatlösung und eine Chloroformschxcht. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit einer Salzsäurelösung in Äther behandelt. Das erhaltene Salz wurde aus Ethylacetat-Ethanol (3:1) umkristallisiert, wobei das gewünschte Salz in einer Menge von 9,34 g (Ausbeute: 34 %) mit einem Schmelzpunkt von 220 - 222°c erhalten wurde.

Analyse: ^c ₁2^Hi7^C12^N3^{: berechnet:} C 52,57%, H 6,25%, N 15,33%

gefunden: C 52,34%, H 6,29%, N 15,23%

BEISPIEL 17

Herstellung von 2-Imino-l,3-dimethyl-4-(2-dimethylaminoethy1)-imidazolidin-dihydrochlorid-hydrat (4:1)

CH₃-N

I J H-N*\N^

^CH2CHe<_CH

I -2HCl

- 59 -

030033/0758

BAD ORIGINAL

3304348

6,8 g (0,15 Mole) Dimethylamin in 175 ml Methanol wurden zu 10,ο g (0,047 Mole) 4-(2-Chlorethyl)-2-imino-l,3-dimethylimidazolidin-hydrochlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einer Stahlbombe bei 100 C für 15 h
erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aufgetrennt in eine verdünnte Natriumcarbonatlösung und eine Chloroformschicht. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit einer Salzsäurelösung in Äther behandelt. Das erhaltene Hydrochlorid wurde aus Ethanol zweimal umkristallisiert, wobei 3,2 g des gewünschten Salzes (Ausbeute: 26 %) mit einem Schmelzpunkt von 210 - 212 C erhalten wurden.

Analyse: C-^H_n Cl₀N_1c0: berechnet: C 41,31%, H 8,67%, N 21,41% j b y ο ο ι ο

gefunden: C 41,49%, H 8,80%, N 21,51%. BEISPIEL 18

Herstellung von 4-Chlormethyl-2-imino-l-isopropyl-3■
phenylimidazolidin-fumarat

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030033/0756
BAD ORIGINAL

A.

100,0 g (0,35 Mole) l-Isopropyl-3-azetidinylmethansulfonatoxalat wurden langsam unter Rühren zu 92,4 g (1,10 Mole) Natriumhydrogencarbonat in 25O ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit 250 ml Anilin vermischt und dann wurde die Lösung für 3 h am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Ethylacetat extrahiert und die Acetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde bei 100 - 110°C / 0,1 mm Hg destilliert, wobei 38,8 g (Ausbeute: 58 %) erhalten wurden. 5 g des erhaltenen Destillats wurden in Isopropylalkohol gelöst und mit einer Salzsäurelösung in Äther behandelt. Das erhaltene Salz wurde aus Ethanol umkristallisiert. Es wurden 6 g 3-Anilino-l-isopropyl-azetidin-hydrochlorid-hemihydrat erhalten.

B.

Zu einer gerührten, gekühlten Lösung von 17,2 g (0,176 Mole) Phosgen in 250 ml Chloroform wurden tropfenweise 30,0 g (0,16 Mole) 3-Anilino-l-isopropylazetidin hinzugegeben. Die Lösung wurde für 2 h am Rückfluß erwärmt und dann wurden 19,4 g (0,19 Mole) Triethylamin bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Lösung wurde für eine weitere Stunde gerührt und dann wurde die Chloroformschicht mit verdünnter Salzsäure und dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat

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030033/0758
BAD ORIGINAL

OUU

getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde bei 172 - 175°C / 0,1 mm Hg destilliert, wobei das gewünschte Produkt in 39,0 g (Ausbeute 97 %) erhalten wurde. Beim Stehenlassen bildeten sich Kristalle, die aus Isopropylather umkristallisiert wurden. Es wurden 1,5 g (Ausbeute 53 %) 4-Chlormethyl-l-isopropyl-2-on-3-phenylimidazolidin mit einem Schmelzpunkt von 61 - 6 3°C erhalten.

C.

Es wurde eine Lösung aus 16,0 g (0,063 Mole) 4-Chlormethyll-isopropyl-2-oxo-3-phenylimidazolidin in 200 ml Phosphoroxychlorid für 3 h am Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde dann tropfenweise unter Rühren zu flüssigem Ammoniak gegeben. Dann ließ man den überschüssigen Ammoniak abdampfen. Der Rückstand wurde aufgetrennt in eine verdünnte Salzsäureschicht und eine Isopropy lätherschicht. Die saure Schicht wurde mit verdünnter Natriumcarbonatlosung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand von 7,0 g wurde mit einer äquivalenten Menge Fumarsäure in Isopropylalkohol behandelt. Das erhaltene Salz wurde aus Ethanol umkristallisiert. Es wurden 8,0 g (Ausbeute: 31 %) -i-Chlormethyl^-imino-l-isopropyl-

-62 -

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BAD ORIGINAL

3-phenylimidazolidin-fumarat mit einem Schmelzpunkt von 170 - 171°C erhalten.

Analyse: ^C ₁7^H22^C1N3°4^{: berechnet: c} 55,51%, H 6,03%, N 11,42%

gefunden: C 55,50%, H 6,07%, N 11,41%.

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BAD ORIGINAL

Claims

DR. BERG DIFL -ING. SVAPF DIPL.-ING. SCHWABE OR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE g ^g

Postfach 860245 · 8000 München 86

Anwaltsakte 30 675

A. H. ROBINS COMPANYjINC. Richmond, Virginia 23220 USA

In 4-Stellung substituierte 2-Iminoimidazolidinver-

bindungen

P atent an s prü ehe

2-Iminoiraidazolidinverbindung der allgemeinen Formel

R¹- N"

mm O M.

f (019)911272 Tetramine: Binkkonlen: Hypo-Btnk Manchen 4410122850

9SI273 BEROSTAPFPATENT Manchen (BLZ 70020011) Swin Code: HYPO DE MM

911274 TELEX: Biyet V«reJnib»nk München 453100(BLZ 70020270)

913310 0524560 iERO d «*fl «e/fttt f A Poftscheck Manchen 65343-M8 (BLZ 70010080)

worin R eine Alkylgruppe ist, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylaryl

und Halogenaryl, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Alkylaryl und Halogenaryl, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino, Alkylamino, Aralkylamino, CycJoamino und Halogen und η 1 oder 2 1st.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Additionssalz mit einer pharmazeutisch vertraglxchen Säure vorliegt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 C-Atomen ist.
4. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Methylgruppe ist.
5. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Ethylgruppe ist.
6. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.

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7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R ein Alkylrest mit 1 bis etwa 4 C-Atomen ist.
8. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und/oder 7,
dadurch gekennzeichnet, daß R
eine Methylgruppe ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R Aryl, Alkylaryl oder Halogenaryl ist, mit einem Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 6 bis etwa 12 C-Atome.
ΙΟ. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R Phenyl ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R Dimethylphenyl ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R Dichlorphenyl ist.
13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch g e -

2 "
kennzeichnet , daß R eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 C-Atomen ist.

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14. Verbindung nach Anspruch 13_f dadurch g e -

kennzeichnet , daß R Methyl ist.
15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch g e -

2
kennzeichnet , daß R Aryl, Alkylaryl oder

Halogenaryl ist, enthaltende bis etwa 12 C-Atome.
16. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 15, dadurch

gekennzeichnet , daß R Phenyl ist.
17. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 15, dadurch

gekennzeichnet , daß R Dimethy!phenyl ist.
18. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 15, dadurch

gekennzeichnet , daß R Chlorphenyl ist.
19. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 15, dadurch

2 gekennzeichnet , daß R Chlor-methylphenyl
20. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Dialkylaminorest ist, wobei jede Alkylgruppe 1 bis etwa 4 C-Atome enthält.

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21. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 20, dadurch gekennzeichnet , daß X Dimethy!amino ist.
22. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 20, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Di-(aralkyl)amino-Rest ist, wobei jede Aralkylgruppe 7 bis etwa 10 C-Atome enthält.
23. Verbindung nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet , daß X Dibenzylamino ist.
24. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X ein 1-Cycloaminorest mit 4 bis etwa 12 C-Atomen ist.
25. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X 1-Piperidino ist.
26. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X 1-Morpholino ist.
27. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X 1-(4-Methyl)piperazino ist.

030033/07SS
28. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Chloratom ist.
29. 4- (2-Chlorethyl) -l-ethyl^-imino-S-phenyl-imidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
30. 1-Ethyl-2-amino-4-(2-dimethylaminoethyl)-3-phenylimidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
31. l-Ethyl-2-imino-4- [2-(1-morpholino)ethyl] -3-phenylimidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
32. 4-(2-Chlorethyl)-3-(4-chlorphenyl)-l-ethyl-2-iminoimidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
33. 3-(4-Chlorphenyl)-l-ethyl-2-imino-4-(2-dimethylaminoethyl) imidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

030033/0758
34. 4-(2-Chlorethyl)-l-ethyl-2-imino-3-(2,6-dimethylphenyl)imidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
35. 4-(2-Chlorethyl)-3-(3-chlor-4-methylphenyl)-l-ethyl-2-iminoimidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
36. l-Ethyl-2-imino-3-phenyl-4-[2- (1-piperidino) ethyl] imidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
37. 4- (2-Dibenzylaminoethyl) -l-ethyl^-imino-S-phenylimidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
38. 4- (2-Aminoethyl) -l-ethyl^-imino-S-phenylimidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
39. 4-[2-(3-en-4-Phenyl-l-piperidino)-ethyl-2-imino-3-phenylethyljimidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

030033/0758
40. ^Chlomethyl-^-imino-l-isopropyl-S-phenylimidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
41. 1-Ethy 1-2-1110^0-4- [2- (4-methyl-l-piperazino)ethyl] 3-phenylimidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
42. 4-(2-Chlorethyl)-l-methyl-2-(methylimino)-3-phenylimidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
43. 4- (2-Chlorethyl) -1 ,S-dimethyl^-phenylimino-imidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
44. 4- ^-Chlorethyl-l-methyl-S-phenyl^-phenyliminoimidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
45. 4-(2-Chlorethyl)-2-(2,6-dichlorphenylimino)-1,3-dimethylimidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

030Ö33/0756
46. 4- (2-Chlorethyl) -l-methyl^-imino-S-phenyl-imidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Saureadditionssalze davon.
47. 2-Imino-l,3-dimethyl-4-(2-dimethylaminoethyl)-imidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
48. 4-(2-Chlorethyl)-l-methyl-2-(2,6-dimethylphenylimino)-3-phenylimidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
49. 2-Imino-1-methy1-4-(2-dimethylaminoethyl)-3-phenylimidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
50. 4-(2-Chlorethyl)-2-isopropylimino-1,3-dimethylimidazolidin und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
51. Pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung von kardiovasculärer Hypertension, dadurch gekennzeichnet , daß sie ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial und eine die Hypertension inhibierende Menge einer. 2-Iminoimidazolidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel nach Anspruch

030033/0756 --ίο-

R² - N j· (CH₂) _n^}

enthält, worin R eine Alkylgruppe ist, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl,

Alkylphenyl und Chlorphenyl, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Phenyl, Alkylphenyl und Chlorphenyl, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino, Dialkylamino, Di(phenylalkyl)amino, 1-Piperidino, 1-Piperazino, 1-Morpholino und Chlor und η 1 oder 2 ist.
52. Zubereitung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimida-

Z. ~~ zolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 1-Ethylimino-4-(2-dimethylaminoethyl) -3-phenyl-imidazolidins enthält.
53. Zubereitung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 3-(p-Chlorphenyl)-l-ethyl-2-imino-4-(2-dimethylaminoethyl)imidazolidins enthält.

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54. Zubereitung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des l-Ethyl-2-imino-3-phenyl-4-[2-(1-piperidino)ethyl] -imidazolidins enthält.
55. Zubereitung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4-£2-(Dibenzylamino)-ethyl! -l-ethyl^-imino-S-phenyl-imidazolidins enthält.
56. Zubereitung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4- (2-Aminoethyl) l-ethyl^-imino-S-phenylimidazolidins enthält.
57. Zubereitung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4- Ϊ2- (3-en-4-Phenyl-1-piperidino) ethylj -l-ethyl^-imino-S-phenylimidazolidins enthält.
58. Zubereitung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des l-Ethyl-2-imino-4-[2-(4-methyl-l-piperazino)ethylJ-3-pheny!imidazolidine enthält.

030O33/O7&6
59. Zubereitung nach Anspruch 51/ dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4-Chlormethyl-2-imino-l-isopropyi-3phenylimidazolidins enthält.
60. Zubereitung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4-(2-Chlorethyl)-l-methyl-2-methylimino-3-phenylimidazolidins enthält.
61. Pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung von Hyperglycämie, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial und eine die Hyperglycämie inhibierende Menge einer 2-Iminoimidazolidinverbindung der allgemeinen Formel nach Anspruch 1

R²-N

enthält, worin R eine Alkylgruppe ist, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl,

Alkylphenyl und Chlorphenyl, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Phenyl, Alkylphenyl und Chlor phenyl, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

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₇, Di (phenylalkyl) amino, 1-Piperidino, 1-Piperazino, 1-Morpholino und Chlor und η 1 oder 2 ist.
62. Zubereitung nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4-(2-Chlorethyl)-l-ethyl-2-imino-3-(2,6-dimethylphenyl)-imidazolidine enthält.
63. Zubereitung nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4-(2-Chlorethyl)-1-methyl-2-methylimino-3-jJienylimidazolidins enthält.
64. Zubereitung nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4-(2-Chlorethyl)-l-methyl-3-phenyl-2-phenyliminoimidazolidins enthält.
65. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Cardiac Arrhythmie, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial und ein die Cardiac Arrhythmie inhibierende Menge einer 2-Iminoimidazolidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel nach Anspruch 1

R²-N

030033/0756 " ¹⁴ "

enthält, worin R eine Alkylgruppe ist, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl,

Alkylphenyl und Chlorphenyl, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Phenyl, Alkylphenyl und Chlorphenyl, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino, Dialkylamino, Di(phenylalkyl)amino, 1-Piperidino, 1-Piperazino, 1-Morpholino und Chlor und η 1 oder 2 ist.
66. Zubereitung nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4-(2-Chlorethyl)-l-ethyl-2-imino-3-phenylimidazolidins enthält.
67. Zubereitung nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4-(2-Chlorethyl)-3-(p-chlorphenyl)-l-ethyl-2-iminoimidazolidins enthält.
68. Zubereitung nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4-(2-Chlorethyl)-l-ethyl-2-imino-3-(2,6-dimethylphenyl)-imidazolidins enthält.

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69. Zubereitung nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4- (2-Chlorethyl)-3-(3-chlor-4-methylphenyl)-1-ethyl-2-iminoimidazolidins enthält.
70. Zubereitung nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4-(2-Chlorethyl)-1,3-dimethyl-2-phenyliminoimidazolidins enthält.
71. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Zuckerkatarakten, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial und eine die Zuckerkataraktbildung inhibierende Menge einer 2-Iminoimidazolidinverbindung der allgemeinen Formel nach Anspruch 1

R- N

enthält, worin R eine Alkylgruppe ist, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl,

Alkylphenyl und Chlorphenyl, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Phenyl, Alkylphenyl und Chlor phenyl, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

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Amino, Dialkylamino, Di(phenylalkyl)amino, 1-Piperidino, 1-Piperazino, 1-Morpholino und Chlor und η 1 oder 2 ist.
72. Zubereitung nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4- (2-Chlorethyl)-l-ethyl-2-imino-3-(2,6-dimethylphenyl)imidazolidins enthält.
73. Zubereitung nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4-(2-Chlorethyl)-l-methyl-2-methylimino-3-phenylimidazolidins enthält.
74. Zubereitung nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4-(2-Chlorethyl)-1,3-dimethyl-2-phenyliminoimidazolidins enthält.
75. Zubereitung nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4- (2-Chlorethyl)-l-methyl-3-pheny1-2-phenyliminoimidazolidins enthält.

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Ü3Ö03370756
76. Zubereitung nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4-(2-Chlorethyl)-2-(2,6-dichlorphenylimino)-1,3-dimethylimidazolidins enthält.
77. Zubereitung nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet , daß sie als 2-Iminoimidazolidinverbindung ein Säureadditionssalz des 4-(2-Chlorethyl)-2-imino-l-methyl-3-phenylimidazolidins enthält.

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