CH645357A5

CH645357A5 - Imino-2-imidazolidines 4-substituees utiles en therapie et des medicaments les contenant.

Info

Publication number: CH645357A5
Application number: CH92680A
Authority: CH
Inventors: Albert Duncan Jun Cale
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1979-02-06
Filing date: 1980-02-05
Publication date: 1984-09-28
Also published as: DE3004348A1; FR2448534B1; DE3004348C2; GB2043060B; JPS55113769A; CA1140126A; FR2448534A1; JPS6410512B2; US4247705A; GB2043060A

Description

La présente invention concerne des imino-2-imidazolidines 4-substituées utiles en thérapie et des médicaments thérapeutiques les contenant.

On connaît dans la littérature chimique de nombreux composés organiques contenant un noyau imino-2-imidazolidine de formule:

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10

15

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45

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3

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h-n n-

Parmi les composés connus figurent la [p-(amino-2-éthyl)phényl-sulfonyl]-l-butyl-3-éthyl-4-imino-2-imidazolidine et la cyclohexyl-1-imino-2-méthyl-4-p-tolylsulfonyl)-3-imidazolidine.

Un autre composé connu de type imino-2-imidazolidine est l'en-duracididine qui est un aminoacide dérivant de l'enduracidine par hydrolyse acide [«J. Antibiot.» (Tokyo), 21, 665 (1968)] et qui répond à la formule développée suivante:

h-n h-n h

ch2-c-c02h

D'autres imino-2-imidazolidines de la littérature chimique sont intéressantes en raison de leurs propriétés pharmacodynamiques qui sont susceptibles de les rendre utiles. Parmi ces composés figurent l'imino-2-diphényl-l,3-imidazolidine et la (p-chlorophényl)-l-dodéc-yl-2-imino-2-imidazolidine.

Le chlorhydrate d'imino-2-méthyl-l-phényl-3-imidazolidine correspond à la formule suivante:

On a étudié les activités hypotensives, antiarythmiques et autres de ce composé. Cette imino-2-imidazolidine a une activité antiarythmique mais n'a pas de propriétés hypoglycémiantes et antiinflammatoires. De plus, ce composé est hypertenseur plutôt qu'hypotenseur.

L'invention a pour objet une nouvelle catégorie d'imino-2-imid-azolidines, caractérisées par une ou plusieurs propriétés pharmaco-logiques susceptibles de les rendre utiles comme ingrédients actifs dans diverses préparations pharmaceutiques pour le traitement de l'hypertension cardio-vasculaire, de l'arythmie cardiaque et/ou de l'hyperglycémie et d'états apparentés sensibles aux agents actifs de type imino-2-imidazolidine.

L'invention concerne des imino-2-imidazolidines 4-substituées répondant à la formule:

(CH2)n-X

où R représente un radical alkyle; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle; R2 représente un radical alkyle ou aryle; X représente un radical amino, alkylamino, aralkylamino alicyclique contenant un N ou halogéno, et n est égal à 1 ou 2.

L'invention concerne également les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie de la nouvelle catégorie d'imino-2-imidazol-idines 4-substituées. Ces sels ont une meilleure solubilité dans l'eau que les bases libres. De façon typique, les sels d'addition d'acides dérivent d'acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, brom-hydrique, sulfurique et phosphorique, et d'acides organiques tels que les acides acétique, citrique, lactique, maléique, oxalique, fumarique et tartrique. Les sels d'addition d'acides que l'on préfère sont les chlorhydrates. On prépare de façon pratique les sels d'addition d'acides par réaction des composés basiques avec l'acide choisi, l'un et/ou l'autre des composés réagissants pouvant être en solution dans l'éther, l'alcool ou l'acétone.

Les imino-2-imidazolidines 4-substituées précédemment décrites, et en particulier leurs sels d'addition d'acides, ont une importante 5 activité pharmacologique qui indique que l'on peut les utiliser pour lutter contre certains troubles physiologiques chez l'homme. Les imino-2-imidazolidines 4-substituées présentent à des degrés variables des activités pharmacologiques hypotensives, décongestives nasales, antiarythmiques, antisécrétoires, hypoglycémiantes (tolé-io rance au glucose), hypoglycémiantes (cataracte diabétique) et/ou an-ti-inflammatoires (épanchement pleural).

Dans la formule développée ci-dessus, le fragment alkyle de R, R1, R2 et X est de préférence un radical alkyle inférieur comportant 1 à environ 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, 15 isopropyle, butyle et isobutyle.

Le fragment aryle de R1, R2 et X dans la formule développée ci-dessus est de préférence un radical phényle ou naphtyle. On peut citer comme exemples de substituants alkylaryles les radicaux phényle et naphtyle mono- et disubstitués tels que tolyle, méthyl-20 naphtyle, diméthylphényle, diméthylnaphtyle, propylphényle, butyl-naphtyle et similaires. On peut citer comme exemples de substituants aralkyles les radicaux benzyle, phonéthyle, phénylpropyle, phényl-butyle, naphtylméthyle, naphtyléthyle, naphtylbutyle et similaires. De préférence, les substituants halogénoaryles sont des radicaux 25 phényle ou naphtyle à substituants fluoro, chloro, bromo ou iodo.

Tous les noyaux aromatiques précités peuvent comporter en plus de ceux indiqués d'autres radicaux substituants qui ne sont pas réactifs ou gênants d'autre façon dans les conditions de préparation des composés. Parmi ces substituants figurent les radicaux alcoxy infé-30 rieur, trifluorométhyle, acétyle et similaires.

Dans la formule développée ci-dessus, un substituant alkylamino est de préférence un radical dialkylamino tel que diméthylamino ou dibutylamino.

Dans la formule développée ci-dessus, un substituant aralkyl-35 amino est de préférence un radical di(aralkyl)amino et mieux un radical di(phénylbutyl)amino et similaires.

Le substituant halogéno représenté par X dans la formule développée ci-dessus peut être un radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, mais est de préférence un radical chloro.

40 Le substituant alicyclique représenté par X dans la formule développée ci-dessus est de préférence un radical à noyau cycloaliphati-que pentagonal ou hexagonal qui peut comporter, en plus de l'atome d'azote de la fonction amino, d'autres hétéroatomes. On peut citer comme exemples de tels radicaux cycloamino les radicaux 45 pyrrolidino, alkylpyrrolidino, arylpyrrolidino, imidazolidino et imidazolidino substitué, pipéridino, alkylpipéridino, arylpipéridino, morpholino, alkylmorpholino, arylmorpholino, pipérazino, alkyl-pipérazino, arylpipérazino, tétrahydro-l,2,3,4-isoquinolyle, tétra-hydro-l,2,5,6-pyridino (pyridyl-2)-4-pipérazino, phtalimido et simi-50 laires.

Les substituants aryles, alkylaryles et halogénoaryles dans la formule développée ci-dessus sont de préférence des radicaux hydrocarbonés comportant au total entre 6 et environ 12 atomes de carbone.

55 Le substituant aralkylamino préféré est un radical di(arylkyl)-amino dont chaque radical aralkyle comporte entre 7 et environ 10 atomes de carbone. Le substituant cycloamino préféré est un radical cycloamino-1 comportant entre 4 et environ 12 atomes de carbone.

60 On peut citer comme exemples d'imino-2-imidazolidines 4-subs-tituées de l'invention la (chloro-2 éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-phényl-3-imidazolidine ; l'éthyl-1 -imino-2-(diméthylamino-2-éthyl)-4-phényl-3-imidazolidine; l'éthyl-l-imino-2-(morpholino-2 éthyl)-4-phényl-3-imidazolidine; la (chloro-2-êthyl)-4-p-chlorophényl-3-éthyl-l-imino-65 2-imidazolidine; la p-chlorophényl-3-éthyl-l-imino-2-(diméthyl-amino-2-éthyl)-4-imidazolidine; la (chloro-2-êthyl)-4-éthyl-l-imino-2-(diméthyl-2,6-phényl)-3-imidazolidine; la (chloro-2-éthyl)-4-(chloro-3-méthyl-4-phényl)-3-éthyl-1 -imino-2-imidazolidine ; l'éthyl-

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4

l-imino-2-phényl-3-(pipéridino-2-èthyl)-4-imidazolidine; la (diben-zylamino-2-éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-phényl-3-imidazolidine; r(amino-2 éthyl)-4-éthyl-1 -imino-2-phényl-3-imidazolidine ; I'éthyl-

1-[(ène-3-phényl-4-pipéridino)-2-éthyl]-4-imino-2-phényl-3-imidazol-idine; la chlorométhyl-4-imino-2-isopropyl-l-phényl-3-imidazol-idine ; l'éthyl-1 -imino-2-[(méthyl-4-pipérazino)-2-éthyl]-4-phényl-3-imidazolidine; la (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-l-méthylimino-2-phényl-

3-imidazolidine; la (chloro-2-éthyl)-4-diméthyl-l ,3-phénylimino-2-imidazolidine ; la (chloro-2-êthyl)-4-méthyl-1 -phényl-3-phénylimino-

2-imidazolidine ; la (chloro-2-éthyl)-4-(dichloro-2,6-phénylimino)-2-diméthyl-l,3-imidazolidine; la (chloro-2-éthyl)-4-imino-2-méthyl-1-phényl-3-imidazolidine; rimino-2-diméthyl-l,3-(diméthylamino-2-éthyl)-4-imidazolidine ; la (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-1 -(diméthyl-2,6-phénylimino)-2-phényl-3-imidazolidine; l'imino-2-méthyl-l-(di-méthylamino-2-éthyl)-4-phényl-3-imidazolidine; la (chloro-2-éthyl)-

4-isopropylimino-2-diméthyl-1,3-imidazolidine ; l'éthyl-1 -[(hydroxy-4-phényl-4-pipéridino)-2-éthyl]-4-imino-2-phényl-3-imidazolidine; la (chloro-3-méthyl-4-phényl)-3-éthyl-l-imino-2-(diméthylamino-2-éthyl)-4-imidazolidine, et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie.

Préparation des imino-2-imidazolidines 4-substituées

On prépare facilement les composés de type imino-2-imidazol-idine de l'invention par conversion d'intermédiaires appropriés de type imidazolidine-2. Une synthèse typique est illustrée par le schéma réactionnel suivant:

2

R -N r-( CH_ ) -X

2 n

k!-»

SD

(Cll^ )n"halogène

1. pocl„

j—^

2. R NH„

r2-n lv -M r

-»O

-(Cl^^-halogêne où R, R1, R2 et n ont la même définition que précédemment et le radical halogéno est de préférence un radical chloro.

On effectue une transformation ultérieure de l'imino-2-imidaz'ol-idine obtenue ci-dessus par interaction du produit avec l'ammoniac ou une amine déterminée:

.1

5 I

r où R représente un radical alkyle; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chlorophényle; R2 représente un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chloro-lo phényle; X représente un radical amino, dialkylamino, di(phényl-alkyl)amino, pipéridino, pipérazino, morpholino ou chloro, et n est égal à 1 ou 2.

On peut citer comme composés de type imino-2-imidazolidine, convenant comme agents antihypertenseurs dans les compositions 15 pharmaceutiques ci-dessus, les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie de l'éthyl-1 -imino-2-(diméthylamino-2-éthyl)-4-phênyl-3-imidazolidine; la (chloro-4-phényl)-3-éthyl-l-imino-2-diméthyl-amino-2-éthyl)-4-imidazolidine; l'éthyl- l-imino-2-phênyl-3-(pipér-idino-2-éthyl)-4-imidazolidine; la (dibenzylamino-2-éthyl)-4-éthyl-l-20 imino-2-phényl-3-imidazolidine; l'(amino-2-éthyl)-4-éthyl-1 -imino-2-phényl-3-imidazolidine; r[(ène-3-phényl-4-pipéridino)-2-éthyl]-4-éthyl-1 -imino-2-phényl-3-imidazolidine; l'éthyl-1 -imino-2-[(méthyl-4-pipérazino)-2-éthyl]-4-phényl-3-imidazolidine; la chlorométhyl-4-imino-2-isopropyl-l-phényl-3-imidazolidine; la (chloro-2-éthyl)-4-25 méthyl-l-méthylimino-2-phényl-3-imidazolidine, et similaires.

Selon un autre mode de réalisation, l'invention concerne des médicaments utiles pour le traitement de l'hyperglycémie, qui sont constitués d'un support pharmaceutique et d'une quantité inhibant l'hyperglycémie d'un composé de type imino-2-imidazolidine répon-30 dant à la formule:

r2-n r-(CIU -x i n r'

35

N !

r

R2-N r

• ( Clt^ )n~ha logène xlH

R2-N — j.

->

"(CH ) -X, L n où R, R1, R2 et n ont la même définition que précédemment et X1 représente un radical amino, alkylamino, aralkylamino ou cycloamino.

La préparation d'une imidazolidine-2 utile comme matière de départ est illustrée par le schéma suivant qui concerne la préparation de la (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-l-oxo-2-phényl-3-imidazolidine (I):

$-hh-

a c0c1,

$-N

ch,

Cl

î-y—rW1

'=c |~j ch_

T7

(I)

cu„

où R représente un radical alkyle; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chlorophényle; R2 représente un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chloro-40 phényle; X représente un radical amino, dialkylamino, di(phényl-alkyl)amino, pipéridino, pipérazino, morpholino ou chloro, et n est égal à 1 ou 2.

On peut citer, comme exemples de composés de type imino-2-imidazolidine convenant comme agents inhibant l'hyperglycémie 45 dans les compositions thérapeutiques ci-dessus, les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie de la (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-(diméthyl-2,6-phényl)-3-imidazolidine; la (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-l-méthylimino-2-phényl-3-imidazolidine; la (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-l-phénylimino-2-phényl-3-imidazolidine, et similaires, so Selon un autre mode de réalisation, l'invention concerne des médicaments pour le traitement de l'arythmie cardiaque, qui sont constitués d'un support pharmaceutique et d'une quantité inhibant l'arythmie cardiaque d'un composé de type imino-2-imidazolidine répondant à la formule:

55 2

* """"(ch) -x

2 n

La préparation des dérivés de type imidazolidine-2 selon le schéma réactionnel ci-dessus est décrite en détail dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3337580.

Compositions thérapeutiques

Selon un de ses modes de réalisation, l'invention concerne des médicaments pour le traitement de l'hypertension cardio-vasculaire, qui sont constitués d'un support pharmaceutique et d'une quantité antihypertensive d'une imino-2-imidazolidine répondant à la formule:

où R représente un radical alkyle; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chlorophényle; R2 représente un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chlorophényle; X représente un radical amino, dialkylamino, di(phényl-65 alkyl)amino, pipéridino, pipérazino, morpholino ou chloro, et n est égal à 1 ou 2.

On peut citer, comme composés de type imino-2-imidazolidine convenant comme agents inhibant l'arythmie cardiaque dans les

5

645 357

compositions thérapeutiques ci-dessus, les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie de la (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-phényl-3-imidazolidine ; la (chloro-2-éthyl)-4-(chloro-4-phényl)-3-éthyl-l-imino-2-imidazolidine; la (chloro-2-êthyl)-4-éthyl-l-imino-2-(diméthyI-2,6-phényl)-3-imidazolidine ; la (chloro-2-éthyl)-4-(chIoro-3-méthyl-4-phényl)-3-éthyl-l-imino-2-imidazolidine; la (chloro-2-éthyl)-4-dimêthyl-1,3-phénylimino-2-imidazolidine, et similaires.

Selon un autre mode de réalisation, l'invention concerne des médicaments pour le traitement de la cataracte diabétique, qui sont constitués d'un support pharmaceutique et d'une quantité inhibant la formation de la cataracte diabétique d'un composé de type imino-2-imidazolidine répondant à la formule:

2

R -N-

R1-N

-(CHJ-X L n où R représente un radical alkyle; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chlorophényle; R2 représente un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chlorophényle; X représente un radical amino, dialkylamino, di(phényl-alkyl)amino, pipéridino, pipérazino, morpholino ou chloro, et n est égal à 1 ou 2.

On peut citer, comme exemples de composés de type imino-2-imidazolidine convenant comme agents inhibant la formation de la cataracte diabétique dans les compositions thérapeutiques ci-dessus, les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie de la (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-1 -imino-2-(diméthyl-2,6-phényl)-3-imidazolidine ; la (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-l-méthylimino-2-phényl-3-imidazolidine; la (chloro-2-éthyl)-4-diméthyl-1,3-phénylimino-2-imidazolidine ; la (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-l-phényl-3-phénylimino-2-imidazolidine; la (chloro-2-êthyl)-4-(dichloro-2,6-phénylimino)-2-diméthyl-1,3-imidazolidine ; la (chloro-2-éthyl)-4-imino-2-méthyl-1 -phényl-3-imid-azolidine, et similaires.

On peut préparer les médicaments de l'invention sous des formes pharmaceutiques convenant à l'administration.

Les formes pharmaceutiques convenant à l'administration orale sont de préférence solides et peuvent être des capsules, des comprimés ou des comprimés enrobés contenant des supports couramment utilisés en pharmacie. Des excipients appropriés à la préparation de comprimés sont le lactose, l'amidon de pomme de terre, l'amidon de maïs, le talc, la gélatine, l'acide stéarique, l'acide silicique, le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone. Pour l'administration pa-rentérale, le support ou excipient peut être un liquide stérile convenant à ce type d'administration (par exemple l'eau) ou une huile (par exemple l'huile d'arachide), contenus dans des ampoules.

Dans les compositions pour l'administration rectale, le support peut être une base pour suppositoires telle que le beurre de cacao ou un glycéride.

De façon avantageuse, les formes pharmaceutiques sont sous forme de doses unitaires apportant chacune une quantité déterminée d'ingrédient actif. Les formes unitaires d'administration selon l'invention sont par exemple des comprimés, des comprimés enrobés, des capsules, des ampoules et des suppositoires. Chaque dose unitaire convenant à l'administration orale peut contenir 10 à 40 mg d'ingrédient actif; chaque dose unitaire convenant à l'administration intracardiaque ou intraveineuse peut contenir 1 à 2 mg/cm3 d'ingrédient actif, tandis que les doses unitaires convenant à l'administration intramusculaire peuvent contenir 5 à 10 mg/cm3 d'ingrédient actif.

Des exemples de compositions correspondant aux gammes préférées indiquées figurent ci-dessous.

Ingrédients

1. Ingrédient actif

2. Lactose

3. Stéarate de magnésium

Capsules mg/comprimé (mg) 10,0 20,0 20,0 20,0 1,3

Par millilitre (mg) 1,0 1,0

Par capsule (mg) 10,00 146,00 4,00

Mode opératoire

1. Mélanger 1, 2 et 3.

2. Traiter avec un broyeur et mélanger à nouveau.

3. Conditionner le mélange broyé dans des capsules de gélatine dure 5 No 1.

Comprimés

Ingrédients

1. Ingrédient actif

2. Amidon de maïs 10 3. Kelacid

4. Keltose

5. Stéarate de magnésium Mode opératoire

1. Mélanger 1, 2, 3 et 4.

15 2. Ajouter au mélange du stade 1 suffisamment d'eau, par portions, en agitant soigneusement après chaque addition. Poursuivre les additions d'eau et l'agitation jusqu'à ce que la masse ait une consistance permettant sa transformation en granules humides.

3. Transformer la masse humide en granules par traitement avec un 20 granulateur oscillant muni d'une toile de 2,38 mm d'ouverture de maille.

4. Sécher ensuite les granules humides dans une étuve à 60° C.

5. Traiter les granules séchês avec un granulateur oscillant muni d'une toile de 2,00 mm d'ouverture de maille.

25 6. Lubrifier les granules secs avec 0,5% de stéarate de magnésium. 7. Façonner les granules lubrifiés avec une presse à comprimés appropriée.

Injection intraveineuse

Ingrédients 30 1. Ingrédient actif

2. Solution-tampon à pH 4,0 q.s.p.

Mode opératoire

1. Dissoudre l'ingrédient actif dans la solution-tampon.

2. Filtrer aseptiquement la solution du stade 1.

35 3. Conditionner aseptiquement la solution stérile dans des ampoules stériles.

4. Sceller les ampoules en conditions aseptiques.

^ Injection intramusculaire

Ingrédients Par millilitre (mg)

1. Ingrédient actif 5,0

2. Solution-tampon isotonique à pH 4,0 q.s.p. 1,0 ml Mode opératoire

45 1. Dissoudre l'ingrédient actif dans la solution-tampon.

2. Filtrer aseptiquement la solution du stade 1.

3. Conditionner aseptiquement la solution stérile dans des ampoules stériles.

4. Sceller les ampoules en conditions aseptiques.

50

Suppositoires

Ingrédients Par suppositoire (mg)

1. Ingrédient actif 10,0

2. Polyéthylèneglycol 1000 • 1350,0 55 3. Polyéthylèneglycol 4000 450,0

Mode opératoire

1. Fondre les ingrédients 2 et 3 ensemble et agiter jusqu'à uniformité.

2. Dissoudre l'ingrédient 1 dans la masse fondue du stade 1 et agiter 60 jusqu'à uniformité.

3. Verser la masse fondue du stade 2 dans des moules pour suppositoires et refroidir.

4. Démouler et emballer les suppositoires.

L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants.

65

Préparation A :

Cet exemple illustre la préparation de la matière de départ qu'est l'anilino-3-méthyl-1 -Pyrrolidine.

645 357

6

nu-

J

CIL

Dans un ballon à fond rond de 3 1 à trois cols muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux, d'un thermomètre et d'une ampoule à robinet, on introduit une suspension de 2 mol de sodamide dans 1 1 de toluène anhydre. On maintient la dispersion entre 15 et 40° C et on ajoute goutte à goutte 2 mol de méthyl-l-pyrrolidinol-3. Après achèvement de l'addition du pyrrolidinol, on agite le mélange réactionnel pendant 2 h en abaissant progressivement la température à 10°C. On ajoute goutte à goutte, en maintenant la température en dessous de 20° C, une solution de 2 mol de chlorure de p-toluène-sulfonyle dans 11 de toluène anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h à 20-30" C, puis on lave avec deux portions de 500 ml d'eau froide. On sèche l'extrait dans le toluène sur du sulfate de calcium anhydre (Drierite). Après élimination de l'agent déshydratant, on chasse le toluène par évaporation et on laisse le tosylate concentré réagir avec 4,4 mol d'aniline (excès de 10%). Pour faire réagir l'aniline avec le tosylate [p-toluènesulfonate de (méthyl-1-pyrrolidinyle-3)], on chauffe à 150°C pendant 2 h, puis on élève la température jusqu'au reflux et on chauffe pendant encore 3 h. On élimine sous pression réduite (trompe à eau) l'excès d'aniline n'ayant pas réagi et on traite le résidu avec une quantité d'acide chlor-hydrique dilué froid suffisante pour obtenir la dissolution. On extrait plusieurs fois la solution acide avec de l'éther éthylique, on refroidit et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 50%. On élimine la base libre par extraction par l'éther. On lave les autres extraits avec de l'eau et on sèche sur sulfate de calcium anhydre. On élimine l'agent déshydratant par filtration et on chasse l'éther sous pression réduite. On distille ensuite le résidu sous pression réduite; Eb. 124-126°C/4 mmHg. On obtient le produit avec un rendement de 52%. On obtient le fumarate correspondant en utilisant de l'isopropanol anhydre comme solvant; P.F. 143-144X.

Analyse pour C15H20N2O4;

Calculé: C 61,63 H 6,90 N9,58%

Trouvé: C 61,58 H 7,07 N 9,47%

Préparation B:

Cet exemple illustre la préparation de la matière de départ qu'est 45 la (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-l-oxo-2-phényl-3-imidazolidine.

C2H4C1

le chloroforme avec un évaporateur rotatif chauffe à la vapeur sous un vide modéré. On purifie le résidu isolé par distillation sous pression réduite. Le dérivé de type imidazolidinone-2 a une gamme d'ébullition de 186-190' C/0,1 mmHg (après recristallisation dans l'éther isopropylique; P.F. 51-52' C) et on l'obtient avec un rendement de 86% par rapport à la Pyrrolidine de départ.

Analyse pour C,2HIäClN20:

Calculé: C 60,37 H 6,33 N 11,74 Cl 14,85%

Trouvé: C 60,40 H 6,44 N 11,71 Cl 14,76%

Préparation C:

Cet exemple illustre la préparation de la matière de départ qu'est la (diméthyl-2,6-anilino)-3-éthyl-1 -Pyrrolidine.

30

35

A 125 ml de diméthyl-2,6-aniline, on ajoute 60 g (0,34 mol) de bromo-3-éthyl-l-pyrrolidine et on porte la solution obtenue à reflux pendant 18 h. On soumet ensuite la solution à un partage entre le chloroforme et de l'hydroxyde de sodium dilué. On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de sodium, on concentre et on distille pour obtenir 22 g (29%) de produit ayant une gamme d'ébullition de 120-130° C/0,2 mmHg.

Préparation D:

Cet exemple illustre la préparation de la matière de départ qu'est la (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-l-(diméthyl-2,6-phényl)-3-oxo-2-imid-azolidine.

c2h4ci

On place une solution de 0,88 mol de phosgène dans 500 ml de chloroforme dans un ballon à fond rond à trois cols de 21 muni d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'une ampoule à robinet et d'un thermomètre, et on refroidit à 0°C. En agitant et en maintenant la température entre 10 et 15'C, on ajoute goutte à goutte 0,44 mol d'anilino-3-méthyl-1-Pyrrolidine. Après achèvement de l'addition de la Pyrrolidine substituée, on poursuit l'agitation pendant 2 h tandis que la température s'élève à 25 à 30° C. On élève ensuite la température du mélange réactionnel pour maintenir le reflux pendant 12 h. On refroidit le mélange réactionnel à 0,5° C et on lave avec 200 ml d'acide chlorhydrique 6N. On laisse la couche chloroformique se séparer, puis on la lave plusieurs fois à l'eau. On sèche les extraits chloro-formiques sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore

On place au bain-marie glacé une solution de 10,9 g (0,11 mol) de phosgène dans 100 ml de chloroforme et on ajoute goutte à goutte en agitant 21 g (0,096 mol) de (diméthyl-2,6-anilino)-3-éthyl-50 1-Pyrrolidine. On porte la solution obtenue à reflux pendant 2 lA h, on laisse refroidir et on place au bain-marie glacé. On ajoute à cette solution 10 g (0,1 mol) de triéthylamine et on agite le mélange à la température ordinaire pendant lA h. On extrait la couche chloroformique avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec de l'hydroxyde 55 de sodium dilué. On sèche l'extrait chloroformique sur sulfate de sodium, on concentre et on distille pour obtenir 19,2 g (72%) de produit ayant une gamme d'ébullition de 175-180° C/0,1 mmHg.

Exemple 1:

Préparation du chlorhydrate de (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-phënyl-3-imidazolidine

65

C>H_-N

J.

h-N^^n .

-c2h4ci

, HCl

C2H5

7

645 357

A 250 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute 95,6 g (0,378 mol) de (chIoro-2-éthyl)-4-éthyl-l-oxo-2-phényl-3-imidazol-idine et on agite le mélange entre 70 et 100°C pendant 3 Zi h, puis on concentre avec un évaporateur rotatif pour obtenir une huile. On ajoute l'huile à environ 500 ml d'ammoniac liquide et on agite en laissant l'ammoniac s'évaporer. On soumet le résidu à un partage entre le chloroforme et l'hydroxyde de sodium dilué. On concentre la couche chloroformique et on dissout le résidu dans l'éther iso-propylique. On traite la solution dans l'éther isopropylique avec du carbon black et on filtre. On acidifie l'éther avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther et on décante l'éther pour recueillir le précipité formé. On cristallise ce résidu dans l'alcool isopropylique et l'éther isopropylique. Rendement 61 g (56%); P.F. 175-177°C. On recristallise un échantillon analytique dans l'alcool isopropylique et l'éther isopropylique; P.F. 176-177,5°C.

Analyse pour C13H19N3C12:

Calculé: C 54,17 H 6,64 N 14,57%

Trouvé: C 54,34 H 6,72 N 14,52%

Exemple 2:

Préparation du chlorhydrate d'êthyl-l-imino-2-(diméthylamino-2-êthyl) -4-phényl-3-imidazolidine

, 2hc1

i

C2H5

A 9,4 g (0,21 mol) de diméthylamine dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 20 g (0,0695 mol) de chlorhydrate de (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-phényl-3-imidazolidine et on chauffe la solution à 100°C dans une bombe d'acier pendant 18 h. On concentre le mélange réactionnel avec un évaporateur rotatif et on soumet le résidu obtenu à un partage entre le chloroforme et l'hydroxyde de sodium dilué. On concentre la solution chloroformique et on dissout le résidu dans l'isobutylméthylcétone que l'on a acidifiée par de l'acide chlorhydrique dans l'éther. On recristallise les cristaux obtenus dans un mélange d'isopropanol et d'isobutylméthylcétone.

Rendement 7,8 g (37,8%); P.F. 252-254°C.

Analyse pour Q 5H26N4Cl2 :

Calculé: C 54,05 H 7,86 N 16,81%

Trouvé: C 54,04 H 7,93 N 16,76%

Exemple 3:

Préparation du chlorhydrate de (chloro-2-éthyl)-4-p-chloro-phényl-3-éthyl-l-imino-2-imidazolidine

Cl

HCl h-:

On porte à reflux pendant 3114 h une solution de 15,0 g (0,09 mol) de (chloro-2-éthyl)-4-p-chlorophényl-3-éthyl-l-oxo-2-imidazolidine dans 50 ml d'oxychlorure de phosphore, et on concentre sous vide. On ajoute le résidu goutte à goutte, en agitant, à 100 ml d'ammoniac liquide. On laisse l'ammoniac s'évaporer pendant une nuit. On soumet le résidu à un partage entre 150 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et on filtre. On ajoute de l'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à ce que le sel ait précipité dans la solution et qu'elle soit acide au papier tournesol. On recristallise le sel dans de l'acétate d'éthyle additionné de quelques gouttes d'isopropanol. Le solide pèse 11,5 g (rendement: 40%); P.F. 169-170°C.

Analyse pour C13H18C13N3 :

Calculé: C 48,39 H 5,62 N 13,02%

Trouvé: C 48,19 H 5,72 N 12,83%

Exemple 4:

Préparation du dioxalate de (chloro-4-phényl)-3-éthyl-l-imino-2-(di-méthylamino-2-éthyl)-4-imidazolidine

CH,

Cl-,

CH.

COOH

On chauffe dans une bombe d'acier à 100°C pendant 18 h une solution de 23,0 g (0,08 mol) de chlorhydrate de (chloro-2-éthyl)-4-(chloro-4-phényl)-3-éthyl-l-imino-2-imidazolidine dans 200 ml d'éthanol et 10,8 g (0,24 mol) de diméthylamine. On concentre la solution et on soumet le résidu à un partage entre une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et du chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans l'éthanol et on ajoute 7,2 g (0,08 mol) d'acide oxalique. On recristallise le dioxalate obtenu dans l'éthanol bouillant additionné de quelques gouttes d'eau. Le solide pèse 19,0 g (rendement 81%); P.F. 168-171°C.

Analyse pour C19H27C1N408:

Calculé: C 48,06 H 5,73 N 11,80%

Trouvé: C 48,26 H 5,90 N 11,63%

Exemple 5:

Préparation du chlorhydrate de (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-l-(di-méthyl-2,6-phényl)-3-imino-2-imidazolidine

,CH,

HCl

■CH,

h-n

On porte à reflux pendant 18 h une solution de 28 g (0,1 mol) de (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-l-(diméthyl-2,6-phényl)-3-imidazolidinone-2 dans 150 ml d'oxychlorure de phosphore et on concentre sous vide au bain-marie bouillant. On dissout le résidu dans 30 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte la solution à 200 ml d'ammoniac bouillant. On laisse l'ammoniac s'évaporer et on soumet le résidu à un partage entre le chloroforme et du carbonate de potassium aqueux. On concentre la solution chloroformique et on dissout le résidu dans l'isobutylméthylcétone. On acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther et on agite l'huile obtenue jusqu'à cristallisation. On recristallise deux fois les cristaux en les dissolvant dans un mélange constitué d'environ 90% d'isobutylméthylcétone et de 10% d'alcool isopropylique, on porte à ébullition jusqu'à ce que s

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

645 357

8

la solution devienne trouble (il peut être nécessaire d'ajouter de l'isobutylméthylcétone) et on laisse refroidir. Rendement: 7,5 g (27%); P.F. 210-212°C.

Analyse pour C, 5H23N3Cl2 :

Calculé: C 56,96 H 7,33 N 13,29%

Trouvé: C 57,28 H 7,50 N 13,25%

Exemple 6:

Préparation du chlorhydrate de (chloro-2-éthyl)-4-(chloro-3-méthyl-4-phényl) -3-ëthyl-l-imino-2-imidazolidine

Cl

CH,

h-H'

l 1 2

ch2ch2c1

HCl

Cm 2 5

Calculé: Trouvé:

C 49,94 C 49,77

H 5,99 H 5,90

N 12,48% N 12,31%

Exemple 7:

Préparation du dichlorhydrate d'èthyl-l-imino-2-phènyl-3-(pipëridino-2-éthyl)-4-imidazolidine ch2ch2n

/"

V.

,2hc1

On porte à reflux pendant 2 h une solution dans la pipéridine de 20,0 g (0,069 mol) de chlorhydrate de (chloro-2-êthyl)-4-éthyl-l-imino-2-phényl-3-imidazolidine. On soumet le résidu à un partage entre le chloroforme et une solution de carbonate de potassium. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On dissout le résidu dans la méthylisobutylcétone et on ajoute de l'acide chlorhydrique dans l'éther pour former un sel. Le sel, cristallisé deux fois dans l'éthanol, pèse 13,5 g (rendement 58%); P.F. 270° C (décomposition).

Analyse pour CI8H30C12N4:

Calculé: C 57,91 H 8,10 N 15,01%

Trouvé: C 57,45 H 8,08 N 14,88%

Exemple 8:

Préparation du chlorhydrate de (dihenzylamino-2-éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-phényl-3-imidazolidine monohydraté

ch2ch2n

On porte à reflux pendant 56 h une solution de 30,0 g (0,10 mol) de (chloro-2-éthyl)-4-(chloro-3-méthyl-4-phényl)-3-êthyl-1 -oxo-2-imidazolidine dans 175 ml d'oxychlorure de phosphore. On concentre la solution sous vide et on ajoute le résidu goutte à goutte à de l'ammoniac liquide agité. On laisse l'ammoniac s'évaporer. On soumet le résidu à un partage entre 150 ml d'une solution à 10% d'acide chlorhydrique et 150 ml de chloroforme. On alcalinise la solution acide au papier tournesol avec une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, puis on extrait avec une quantité égale de chloroforme. On sèche la solution sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on forme le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à ce que le mélange soit acide au papier tournesol. On recristallise le sel dans l'acétate d'éthyle. Le solide blanchâtre pèse 7,0 g (rendement: 21%); P.F. 225-226°C.

On porte à reflux pendant 2 h une solution de 28,7 g (0,10 mol) 15 de chlorhydrate de (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-phényl-3-imid-azolidine et on concentre sous vide. Après partage entre une solution diluée de carbonate de potassium et le chloroforme, on sèche la couche chloroformique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. Après dissolution du résidu dans un mélange en par-20 ties égales de méthylisobutylcétone et d'isooctane, on forme un sel avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther. Le sel, après deux recristallisations dans une solution à 50% d'acétate d'éthyle dans l'iso-propanol, pèse 4,18 g (rendement 30%); P.F. 207-208° C.

25

Analyse pour C27H36C12N40:

Calculé: C 64,41 H 7,21 N 11,13%

Trouvé: C 64,72 H 7,04 N 11,03%

Exemple 9:

30 Préparation du dichlorhydrate d'(amino-2-éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-phényl-3-imidazolidine

35

n-

H'

-ch2ch2nh2 , 2hc1

c2h5

On agite pendant 7 h dans un appareil de Parr à 70° C avec du palladium catalytique, sous une pression d'hydrogène de 3,1 bar, une solution de 10,0 g (0,023 mol) de dichlorhydrate de (dibenzyl-amino-2-éthyl)-4-éthyl-1 -imino-2-phényl-3-imidazolidine hydraté 45 dans 175 ml d'éthanol. Après filtration et concentration sous vide du filtrat, on recristallise le résidu solide dans un mélange 80/20 d'isopropanol et d'éthanol. Le sel pèse 4,55 g (rendement 70%); P.F. 223-224° C.

Analyse pour C13H22C12N4:

Calculé: Trouvé:

C 51,15 C 50,99

ni,21 ni,22

N 18,35% N 18,02%

Exemple 10:

55 Préparation du dichlorhydrate d'[(ène-3-phényl-4-pipéridino)-2-ëthyl]-4-éthyl-l-imino-2-phënyl-3-imidazolidine monohydraté

/

ch2ch2n

Y_7

h-n -n'

,2hcl , h2O

65

g2h5

Par partage entre le chloroforme et une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on transforme 16,0 g (0,10 mol) de chlorhydrate

9

645 357

de tétrahydro-l,2,5,6-phényl-4-pyridine en base libre que l'on dissout dans 125 ml de toluène anhydre. On ajoute 14,3 g (0,05 mol) de chlorhydrate de (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-phényl-3-imid-azolidine, on porte la solution à reflux pendant 2 h et on la concentre sous vide. On soumet le résidu à un partage entre une solution 5 diluée d'acide chlorhydrique et de l'acétate d'éthyle, on alcalinise la couche acide avec une solution diluée de carbonate de potassium et on extrait par l'acétate d'éthyle. On ajoute de l'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à formation d'un sel qui, après recristallisation dans une solution à 50% d'alcool isopropylique dans l'acétate io d'éthyle, pèse 5,4 g (rendement 24%); P.F. 236-239° C (décomposition).

Analyse pour C17H22C1N304:

Calculé: C 55,51 H 6,03 NI 1,42%

Trouvé : C 55,91 H 6,13 N 11,42%

Exemple 13:

Préparation du fumarate de (chloro-2-èthyl)-4-dimèthyl-l ,3-phènyl-imino-2-imidazolidìne ch _n 3

l

N=^\N-

-ch2ch2c1 j fumarate

Analyse pour C24H34C12N40:

Calculé: C 62,93 H 7,36 N 12,04%

Trouvé: C 62,90 H 7,09 N 12,02%

Exemple 11:

Préparation du trichlorhydrate d'éthyl-l-imino-2-f (méthyl-4-pipérazino)-2-éthyl]-4-phényl-3-imidazolidine monohydraté

ch2ch2n cil

\ /

, 3hc1 ,h20

On porte à reflux pendant 2 h une solution dans la méthyl-pipérazine de 14,5 g (0,05 mol) de chlorhydrate de (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-phényl-3-imidazolidine. On concentre la solution sous vide et on soumet le résidu à un partage entre le chloroforme et une solution diluée de carbonate de potassium. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on traite avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à acidité et précipitation d'un sel. Après deux recristallisations dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'isopropanol, le sel pèse 4,0 g (rendement 20%); P.F. 260-262° C.

Analyse pour C18H34C13N50:

Calculé: C 48,82 H 7,74 N 15,81%

Trouvé: C 49,07 H 7,53 N 15,46%

Exemple 12:

Préparation du fumarate de ( chloro-2-éthyl)-4-méthyl-l-méthyl-imino-2-phényl-3-imidazolidine ch2ch2ci fumarate

30

A 50 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute 15 g (0,062 mol) de (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-l-oxo-2-phényl-3-imidazolidine, on porte la solution à reflux pendant 18 h et on concentre. On dissout le résidu dans 50 ml de chlorure de méthylène et on ajoute la solution, goutte à goutte, en agitant et en refroidissant avec un bain de car-boglace (environ — 20° C), à 50 ml de méthylamine. On agite le mélange pendant environ 2 h en évaporant l'excès de méthylamine. On extrait le résidu avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la solution dans le chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on concentre. On distille le concentré obtenu à environ 180 C/0,01 mmHg. On traite le distillât avec de l'acide fumarique dans l'isopropanol pour obtenir le sel désiré; P.F. 133-135'C.

ch3

A 8,0 g (0,045 mol) de (chloro-2-éthyl)-4-diméthyl-l,3-oxo-2-imidazolidine, on ajoute 50 ml d'oxychlorure de phosphore, on porte la solution à reflux pendant 18 h et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans 25 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte la solution à 4,2 g (0,045 mol) d'aniline, en agitant, à la température ordinaire. On poursuit l'agitation pendant 2 h. On dilue la solution avec du chloroforme et on lave avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On sèche la solution chloroformique, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans l'alcool isopropylique et on traite avec 5,2 g (0,045 mol) d'acide fumarique; le fumarate obtenu, après recristallisation dans l'alcool isopropylique, pèse 9,0 g (rendement 50%); P.F. 109-112°C.

Analyse pour C17H22C1N304:

Calculé: C 55,51 H 6,03 N 11,42%

Trouvé: C 55,42 H 6,01 NI 1,36%

Exemple 14:

Préparation du fumarate de (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-l-phényl-3-phénylimino-2-imidazolidine

35 ch2ch2c1

, fumarate

A 23,0 g (0,1 mol) de (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-l-oxo-2-phényl-3-imidazolidine, on ajoute 150 ml d'oxychlorure de phosphore et on porte la solution à reflux pendant 18 h. Après concentration sous vide, on dissout le résidu dans 20 ml de chlorure de méthylène et on l'ajoute goutte à goutte à une solution agitée de 9,0 g (0,10 mol) d'aniline dans le chlorure de méthylène. On agite la solution à la température ordinaire pendant 1 h et on lave avec de l'hydroxyde de sodium dilué à 10%. On sèche la couche de chlorure de méthylène, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans l'isopropanol et on traite avec 11,6 g d'acide fumarique; le sel, après deux recristallisations dans l'éthanol, pèse 12,0 g (rendement 28%); P.F. 136-137° C.

Analyse pour C22H24N304:

Calculé: C 61,47 H 5,63 N 9,77%

Trouvé: C 61,17 H 5,62 N9,66%

Exemple 15:

Préparation du sesquifumarate de (chloro-2-éthyl)-4-(dichloro-2,6-phény limino )-2-diméthyl-l ,3-imidazolidine ch3-n-

./\N,

•ch2ch2ci

,1,5 fumarate

CH,

645 357

10

A 26,0 g (0,148 mol) de (chloro-2-éthyl)-4-diméthyl-l,2-oxo-2-imidazolidine, on ajoute 125 ml d'oxychlorure de phosphore et on porte la solution à reflux pendant une nuit. Après concentration sous vide, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on ajoute 15,0 g de triéthylamine et on ajoute cette solution goutte à goutte à 24,0 g (0,148 mol) de dichloro-2,5 aniline, en agitant, à la température ordinaire. On poursuit l'agitation pendant 2 h. Après lavage avec une solution diluée de bicarbonate de potassium, On sèche la couche organique, on la filtre et on la concentre sous vide, on dissout le résidu dans un mélange en parties égales d'éther isopropylique et d'alcool isopropylique. On ajoute de l'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate de i'excès de dichloroaniline que l'on élimine par filtration. On concentre le filtrat sous vide et on soumet le résidu à un partage entre une solution diluée d'acide chlorhydrique et de l'acétate d'éthyle. On alcalinise la couche aqueuse avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, on extrait par le chloroforme puis on sèche, filtre et concentre sous vide. On traite le résidu avec une colonne de Florisil en éluant avec 20 à 30% de méthanol dans le benzène. Après concentration sous vide des fractions combinées, on dissout le résidu dans l'isopropanol, on traite avec 1,5 g d'acide fumarique et on recristallise dans le même solvant. Rendement 2,0 g (3%); P.F. 162-164°C.

Analyse pour C19H22C13N306:

Calculé: C 46,13 H 4,48 N 8,49%

Trouvé: C 46,05 H 4,55 N 8,32%

Exemple 16:

Préparation du chlorhydrate de (chloro-2-êthyl)-4-imino-2-méthyl-l-phényl-3-imidazolidine

-ch2ch2c1 ,hc1

,2hcl ,1/4h20

A 10,0 g (0,47 mol) de chlorhydrate de (chloro-2-éthyl)-4-imino-2-diméthyl-l,3-imidazolidine, on ajoute 6,8 g (0,15 mol) de diméthylamine dans 175 ml de méthanol. On chauffe le mélange dans une bombe en acier à 100° C pendant 15 h. Après concentration sous vide, on soumet le résidu à un partage entre une solution diluée de carbonate de sodium et du chloroforme. On sèche la couche organi-5 que sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on traite avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther. Le chlorhydrate, après deux recristallisations dans l'éthanol, pèse 3,2 g (rendement 26%); P.F. 210-212°C.

Analyse pour C36H90Cl8N16O:

Calculé: C 41,31 H 8,67 N 21,41%

Trouvé: C 41,49 H 8,80 N 21,51%

Exemple 18:

15 Préparation du fumarate de chloromèthyl-4-imino-2-isopropyl-l-phényl-3-imìdazolidine

20

N-

I

ch„

A 23,8 g (0,10 mol) de (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-l-oxo-2-phényl-3-imidazolidine, on ajoute 125 ml d'oxychlorure de phosphore et on porte la solution à reflux pendant une nuit. Après concentration sous vide, on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte la solution à 150 ml d'ammoniac liquide agité. Après évaporation de la totalité du liquide, on soumet le résidu à un partage entre une solution glacée de bicarbonate de potassium et du chloroforme. On sèche la couche organique, on la filtre et on la concentre sous vide. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on traite avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther. Le sel, après recristallisation dans un mélange 3/1 d'acétate d'éthyle et d'éthanol, pèse 9,34 g (rendement 34%); P.F. 220-222° C.

Analyse pour Cj2H17C12N3 :

Calculé: C 52,57 H 6,25 N 15,33%

Trouvé: C 52,34 H 6,29 N 15,23%

Exemple 17:

Préparation du dichlorhydrate d'imino-2-diméthyl-l ,3- (diméthyl-amino-2-éthyl)-4-imidazolidine hydraté (4/1)

/CH3

-ch2CH2N^

CH„

fumarate

A.

A une solution agitée de 92,4 g (1,10 mol) de bicarbonate de sodium dans 250 ml d'eau, on ajoute lentement 100,0 g (0,35 mol) 30 d'oxalate de méthanesulfonate d'isopropyl-l-azétidinyle-3. On ajoute 250 ml d'aniline et on porte la solution à reflux pendant 3 h. Après refroidissement, on extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la couche d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On distille le résidu à 100-35 110°C/0,1 mmHg. Rendement 38,8 g (58%). On dissout 5 g du produit dans l'alcool isopropylique et on traite avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther. On recristallise dans l'éthanol le sel obtenu. Le rendement en chlorhydrate d'anilino-3-isopropyl-l-azétidine hé-mifiydraté est de 6 g.

40 B.

A une solution refroidie agitée de 17,2 g (0,176 mol) de phosgène dans 250 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 30,0 g (0,16 mol) d'anilino-3 isopropyl-l-azétidine. On porte la solution à reflux pendant 2 h et on ajoute à la température ordinaire 19,4 g 45 (0,19 mol) de triéthylamine. On poursuit l'agitation pendant 1 h. On lave la solution chloroformique avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et concentration sous vide, on distille le résidu à 172-175°C/0,1 mmHg. Le rendement est de 39,0 g 50 (97%). Il se forme par repos des cristaux que l'on recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 21,5 g (53%) de chlorométhyl-4-isopropyl-l-oxo-2-phényl-3-imidazolidine; P.F. 61-63°C.

C.

On porte à reflux pendant 3 h une solution agitée de 16,0 g 55 (0,063 mol) de chlorométhyl-4-isopropyl-l-oxo-2-phényl-3-imidazol-idine dans 200 ml d'oxichlorure de phosphore et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans 20 ml de chlorure de méthylène et on introduit la solution goutte à goutte dans de l'ammoniac liquide agité. On laisse l'ammoniac s'évaporer. On soumet le résidu à un 60 partage entre de l'acide chlorhydrique dilué et de l'éther isopropylique. On alcalinise la couche acide avec une solution diluée de carbonate de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On traite le résidu qui pèse 7,0 g avec un équivalent d'acide fu-65 marique dans l'alcool isopropylique. On recristallise le sel dans l'éthanol. Le fumarate de chlorométhyl-4-imino-2-isopropyl-l-phén-yl-3-imidazolidine recueilli pèse 8,0 g (rendement 31%); P.F. 170-i7rc.

11

645 357

Analyse pour C17H22CIN304:

Calculé: C 55,51 H 6,03 NI 1,42% Trouvé: C 55,50 H 6,07 N 11,41%

Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs, sans sortir du cadre de l'invention.

Claims

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2

REVENDICATIONS

1. Composés de type imino-2-imidazolidine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I):

R

où R représente un radical alkyle; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle; R2 représente un radical alkyle ou aryle; X représente un radical amino, alkylamino, aralkylamino, alicyclique contenant un N ou halogéno, et n est égal à 1 ou 2, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés de type imino-2-imidazolidine selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en la (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-1 -imino-2-phényl-3-imidazolidine, l'éthyl-1 -immo-2-(diméthyl-amino-2-éthyl)-4-phényl-3-imidazolidine, l'éthyl-l-imino-2-(mor-pholino-2-éthyl)-4-phényl-3-imidazolidine, la (chloro-2-éthyl)-4-(chloro-4-phényl)-3-éthyl-l-imino-2-imidazolidine, la (chloro-4-phényl)-3-éthyl-l-imino-2-(diméthylamino-2-éthyl)-4-imidazolidine, la (chloro-2-êthyl)-4-éthyl-1 -imino-2-(diméthyl-2,6-phényl)-3-imid-azolidine, la (chloro-2-éthyl)-4-(chloro-3-méthyl-4-phényl)-3-éthyl-l-imino-2-imidazolidine, réthyl-l-imino-2-phényl-3-(pipéridino-2-éthyl)-4-imidazolidine, la (dibenzylamino-2-éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-phényI-3-imidazolidine, l'(amino-2-éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-phényl-3-imidazolidine, l'[(ène-3-phényl-4-pipéridino)-2-éthyl-l-imino-2-phényl-3-imidazolidine, la chlorométhyl-4-imino-2-isopropyl-l-phényl-3-imidazolidine, l'éthyl-1 -imino[(méthyl-4-pipérazino)-2-éthyl]-4-phényl-3-imidazolidine, la (chloro-2-éthyl)-4-diméthyl-l ,3-phénylimino-2-imidazolidine, la (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-1 -phényl-3-phénylimino-2-imidazolidine, la (chloro-2-éthyl)-4-(dichloro-2,6-phénylimino)-2-diméthyl-l ,3-imidazolidine, la (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-1 -imino-2-phényl-3-imidazolidine, l'imino-2-diméthyl-1,3-(diméthylamino-2-éthyl)-4-imidazolidine, la (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-1 -(diméthyl-2,6-phénylimino)-2-phényl-3-imidazolidine, rimino-2-méthyl-l-(diméthylamino-2-éthyl)-4-phényl-3-imid-azolidine, la (chloro-2-éthyl)-4-isopropylimino-2-diméthyl-1,3-imidazolidine, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
3. Médicaments utiles notamment pour le traitement de l'hypertension cardio-vasculaire, de l'hyperglycémie, de l'arythmie cardiaque et de la cataracte diabétique, caractérisés en ce qu'ils comprennent, seuls ou en mélange, au moins un composé selon l'une des revendications 1 ou 2.
4. Médicaments selon la revendication 3, utiles notamment pour le traitement de l'hypertension cardio-vasculaire, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un support pharmaceutique et d'une quantité inhibant l'hypertension d'au moins un composé répondant à la formule (I), où R représente un radical alkyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chlorophényle; R2 représente un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chlorophényle; X représente un radical amino, dialkyl-amino, di(phénylalkyl)amino, pipéridino, pipérazino, morpholino ou chloro, et n est égal à 1 ou 2, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
5. Médicaments selon la revendication 4, caractérisés en ce que l'ingrédient actif consiste en un sel d'addition d'acide de l'éthyl-1-imino-2-(diméthylamino-2-éthyl)-4-phényl-3-imidazolidine, de la p-chlorophényl-3-éthyl-l-imino-2-(diméthylamino-2-éthyl)-4-imidazol-idine, de réthyl-l-imino-2-phényl-3-(pipéridino-2-éthyl)-4-imidazol-idine, de la (dibenzylamino-2-éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-phényl-3-imidazolidine, de l'(amino-2-éthyl)-4-éthyl-1 -imino-2-phényl-3-imid-azolidine, de l'[(ène-3-phényl-4-pipéridino)-2-éthyl]-4-éthyl-1 -imino-2-phényl-3-imidazolidine, de l'éthyl-1 -imino-2-[(méthyl-4-pipér-azino)-2-éthyl]-4-phényl-3-imidazolidine, de la chlorométhyl-4-

imino-2-isopropyl-l-phényl-3-imidazolidine ou de la (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-1 -méthylimino-2-phényl-3-imidazolidine.
6. Médicaments selon la revendication 4, utiles notamment pour le traitement de l'hyperglycémie, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un support pharmaceutique et d'une quantité inhibant l'hyperglycémie d'au moins un composé répondant à la formule (I), où R représente un radical alkyle; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chlorophényle; R2 représente un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chlorophényle; X représente un radical amino, dialkylamino, di(phényl-alkyl)amino, pipéridino, pipérazino, morpholino ou chloro, et n est égal à 1 ou 2, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
7. Médicaments selon Ja revendication 6, caractérisés en ce que l'ingrédient actif est un sel d'addition d'acide de la (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-(diméthyl-2,6-phényl)-3-imidazolidine, de la (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-l-méthylimino-2-phényl-3-imidazolidine ou de la (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-l-phényl-3-phênylimino-2-imid-azolidine.
8. Médicaments selon la revendication 4, utiles notamment pour le traitement de l'arythmie cardiaque, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un support pharmaceutique et d'une quantité inhibant l'arythmie cardiaque d'au moins un composé répondant à la formule (I), où R représente un radical alkyle; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chlorophényle; R2 représente un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chlorophényle; X représente un radical amino, dialkylamino, di-(phénylalkyl)amino, pipéridino, pipérazino, morpholino ou chloro, et n est égal à 1 ou 2, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
9. Médicaments selon la revendication 8, caractérisés en ce que l'ingrédient actif est un sel d'addition d'acide de la (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-1 -imino-2~phényl-3-imidazolidine, de la (chloro-2-éthyl)-4-p-chlorophényl-3-éthyl-l-imino-2-imidazolidine, de la (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-1 -imino-2-(diéthyl-2,6-phényl)-3-imidazolidine, de la (chloro-2-éthyl)-4-(chloro-3-méthyl-4-phênyl)-3-éthyl-l-imino-2-imidazolidine ou de la (chloro-2-éthyl)-4-diméthyl-l,3-phényl-imino-2-imidazolidine.
10. Médicaments selon la revendication 4, utiles notamment pour le traitement de la cataracte diabétique, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un support pharmaceutique et d'une quantité inhibant la formation de la cataracte diabétique d'au moins un composé répondant à la formule (I), où R représente un radical alkyle; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chlorophényle; R2 représente un radical alkyle, phényle, alkylphényle ou chlorophényle; X représente un radical amino, dialkylamino, di(phénylalkyl)amino, pipéridino, pipérazino, morpholino ou chloro, et n est égal à 1 ou 2, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
11. Médicaments selon la revendication 10, caractérisés en ce que l'ingrédient actif est un sel d'addition d'acide de la (chloro-2-éthyl)-4-éthyl-l-imino-2-(diméthyl-2,6-phényl)-3-imidazolidine, de la (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-l-méthylimino-2-phényl-3-imidazolidine, de la (chloro-2-éthyl)-4-diméthyl-l,3-phénylimino-2-imidazolidine, delà (chloro-2-éthyl)-4-méthyl-1 -phényl-3-phénylimino-2-imidazol-idine, de la (chloro-2-éthyl)-4-(dichloro-2,6-phênylimino)-2-di-méthyl-l,3-imidazolidine ou de la (chloro-2-éthyl)-4-imino-2-méthyl-1 -phényl-3-imidazolidine.