CH635319A5

CH635319A5 - Derives de l'acide oxanilique therapeutiquement actifs.

Info

Publication number: CH635319A5
Application number: CH867578A
Authority: CH
Inventors: William John Jun Welstead; Albert Duncan Jun Cale
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1977-08-19
Filing date: 1978-08-15
Publication date: 1983-03-31
Also published as: JPS5444661A; EG13473A; GB2003149B; IL55229A; AU3906278A; ES472703A1; FR2400508B1; NL7808595A; AU516387B2; DE2836061A1; PH14245A; JPS6152822B2; FR2400508A1; DK154975B; US4143150A; CA1109883A; DK154975C; GB2003149A; IL55229A0; DK367278A

Description

La présente invention concerne des dérivés de l'acide oxanilique, et plus particulièrement certains acides 3-pyrrolidinylaminocarbonyl-(et thiocarbonyl)oxaniliques, substitués en position 1, des esters et des sels métalliques de ces composés, des compositions contenant ces composés comme ingrédients actifs, des procédés de préparation de ces composés et leur utilisation.

Les composés de l'art antérieur les plus proches des nouveaux composés selon l'invention sont certains N-(3-pyrrolidinyl)benz-amides substitués en position 1, présentant un substituant amino dans le motif benzamido, lesdits benzamides possédant des propriétés analgésiques, antisédatives et antiémétiques. Ces composés sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3577440, 3966957, 3963945 et 3342826. Aucun de ces brevets mentionnés ci-dessus, pas plus que la littérature, ne décrit les nouveaux acides oxa-niliques, les esters et les sels métalliques de ces composés selon l'invention.

Les nouveaux acides 3-pyrrolidinylaminocarbonyl- (et thiocarbo-nyl)oxaniliques substitués en position 1, leurs esters et leurs sels métalliques selon l'invention sont utiles pour améliorer et pour contrôler les symptômes associés à l'asthme, et sont représentés par la formule suivante I NHCOCOOM

\N/

i

R

dans laquelle

R représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle, phénylalkyle ou phényle,

R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényle,

R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur,

R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome,

X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et M représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un cation physiologiquement acceptable.

On peut transformer les composés de formule I sous la forme de sels d'addition d'acide non toxiques pharmaceutiquement acceptables, et on les emploie le plus souvent sous cette forme. Ces sels présentent également une solubilité dans l'eau améliorée. Les sels d'addition d'acide non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont ceux qui peuvent être préparés à l'aide de tout acide organique ou inorganique approprié. Comme sels d'addition d'acide appropriés, on citera les sels dérivés d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique; comme acides organiques, on citera l'acide acétique, propionique, glycolique, malonique, succinique, fumarique, malique, maléique et tartrique.

On a montré que certains des nouveaux composés dérivés de l'acide oxanilique selon l'invention protègent des cobayes sensibilisés des chocs anaphylactiques, sans simultanément provoquer d'effets secondaires locaux ou généraux. On a montré que les composés qui sont actifs pour protéger les cobayes des chocs anaphylactiques sont généralement efficaces pour contrôler ou pour améliorer les symptômes d'allergie chez les humains, tels que par exemple l'asthme. Les composés des exemples 1 et 2, administrés par voie intrapéritonéale à une dose de 50 mg/kg, empêchent les chocs anaphylactiques chez des cobayes sensibilisés par le sérum de cheval.

On sensibilise des cobayes des deux sexes en administrant par voie intrapéritonéale 1,0 ml de sérum de cheval, puis en injectant 3 d plus tard 0,1 ml de sérum de cheval par la même voie. On n'utilise pas ces cobayes pendant 21 d après la sensibilisation. On détermine l'activité des composés en administrant par voie intrapéritonéale des doses minimales de chaque composé pour sensibiliser des cobayes 30 min avant l'administration par voie intrapéritonéale de 1,0 ml de sérum de cheval. Lorsqu'on administre les composés par voie orale, on administre le sérum de cheval 1 h plus tard. On détermine le temps que met chaque animal à mourir. Tous les animaux témoins meurent en 5 min. On choisit une durée de 5 min pour indiquer l'activité des composés.

L'invention a donc pour premier objet de fournir de nouveaux acides 3-pyrrolidinylaminocarbonyl- (et thiocarbonyl)oxaniliques substitués en position 1, les esters et les sels métalliques de ces composés. L'invention concerne également de nouveaux acides 3-pyrrolidinylaminocarbonyl- (et thiocarbonyl)oxaniliques substitués en position 1, leurs esters et leurs sels métalliques pour améliorer et pour contrôler les symptômes associés à l'asthme. Pour le traitement de phénomènes allergiques, on peut administrer par voie interne les nouveaux acides 3-pyrrolidinylaminocarbonyl (et thiocarbonyl)oxa-niliques substitués en position 1, leurs esters et leurs sels métalliques, selon l'invention. Pour améliorer et contrôler les symptômes associés à l'asthme, tels que des attaques périodiques de dyspnée paroxysmale, les difficultés de respiration, la toux et les sensations de rétrécissement, ainsi que d'autres phénomènes allergiques, sans provoquer simultanément d'effets secondaires indésirables, on peut administrer par voie interne lesdits acides 3-pyrrolidinylaminocarbonyl- (et thio'-carbonyl)oxaniliques substitués en position 1, leurs esters et leurs sels métalliques.

Dans la définition des symboles dans la formule I, et partout où ils apparaissent dans la description et dans les revendications, les termes utilisés ont les significations suivantes:

Le terme cycloalkyle tel qu'utilisé ici comprend tout d'abord les radicaux cycliques contenant 3 à 11 atomes de carbone inclus, par

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20

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65

3

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exemple les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclo-hexyle, méthylcyclohexyle, propylcyclohexyle, méthylcyclopentyle, éthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle et cyclododécyle.

Le terme phényle tel qu'utilisé ici comprend le radical phényle non substitué ou un radical phényle substitué par un radical ou des radicaux qui ne réagissent pas ou qui ne sont pas gênants dans les conditions de la réaction, par exemple les radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, trifluorométhyle, bromo, chloro, fluoro, nitro, et analogues. Les radicaux phényle substitués ne portent de préférence pas plus de 1 à 3 substituants tels que ceux mentionnés ci-dessus; en outre, ces substituants peuvent être sur toutes les positions possibles du noyau phényle et, lorsqu'il y a plus d'un substituant, ces substituants peuvent être identiques ou différents et peuvent être placés selon diverses combinaisons de position les uns pas rapport aux autres. Les substituants alkyle inférieurs et alcoxy inférieurs possèdent de préférence chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et peuvent être linéaires ou ramifiés. On a de préférence au maximum un total de 9 atomes de carbone dans tous les substituants du noyau, ce qui correspond à un total de 15 atomes de carbone dans le radical. Comme exemples de substituants préférés, on citera les radicaux méthyle, éthyle, pro-

pyle, butyle, fluoro, bromo, chloro, méthoxy, éthoxy, propoxy, bu-toxy et trifluorométhyle.

Le terme alkyle inférieur tel qu'utilisé ici comprend les radicaux à chaîne droite ou ramifiée, contenant jusqu'à 6 atomes de carbone in-5 clus, de préférence pas plus de 4 atomes de carbone; comme exemples de tels groupes, on citera les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopro-pyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, amyle, isoamyle, hexyle, etc. Un groupe alcoxy inférieur correspond à la formule alkyle inférieur-O.

Le terme phénylalkyle tel qu'utilisé ici comprend des groupes tels io que le groupe benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, méthylbenzyle, etc.

On peut préparer les nouveaux acides oxaniliques de formule I en mélangeant et en faisant réagir un N-(3-pyrrolidinyl)benzamide substitué en position 1, ou un thiobenzamide de formule II, avec un chlorure d'éthyloxalyle pour obtenir un composé de formule I, dans le-15 quel le symbole M représente un groupe alkyle. Par hydrolyse basique des esters de formule I, on peut obtenir des composés supplémentaires de formule I dans lesquels M représente un cation physiologiquement acceptable, ledit cation étant le cation dérivé de l'hy-droxyde basique utilisé. On peut préparer l'acide libre dans lequel M 20 représente un atome d'hydrogène en neutralisant le sel par un acide minéral. La suite des réactions est illustrée comme suit:

X jk NH.

il /—£

(io

ClCOCOO-alkyle (c2h5)3n

0"

1

R

•n-

(Ia)

NHCOCOOM

(M = alkyle) M*OH (base aqueuse)

NHCOCOOM (M = H)

acide

R

x

II

-c

R (Ib)

M* = cation physiologiquement acceptable

NHCOCOOM

à

Dans ce schéma, R, R1, R2, R3 et M ont la signification mentionnée ci-dessus.

Comme exemple de mode opératoire général pour la préparation d'un 3-pyrrolidinylaminocarbonyl- (ou thiocarbonyl)oxanilate d'al-kyle la substitué en position 1, on citera le mode opératoire suivant.

On traite goutte à goutte une solution agitée d'un N-(3-pyrrolidinyl)benzamide substitué en position 1 ou d'un thiobenzamide de formule II, dans un solvant organique sec, par exemple du chloroforme, contenant un accepteur d'acide approprié tel que, par exemple, la triéthylamine, par un chlorure d'alkyloxalyle, en refroidissant par un bain glacé. On agite ensuite le mélange réactionnel à température ambiante pendant une durée suffisante pour s'assurer que la réaction est complète, puis on agite avec une solution de carbonate aqueuse diluée. On sèche la phase organique séparée, puis on la concentre sous pression réduite pour obtenir un solide résiduel qu'on cristallise à partir d'un solvant approprié.

Le procédé de préparation d'un oxanilate de formule Ib, dans lequel M représente un cation physiologiquement acceptable, est pratiquement le même que celui décrit ci-dessus. Après la formation de l'oxanilate d'alkyle, on secoue en général la solution organique avec une solution aqueuse d'hydroxyde métallique, jusqu'à ce que l'ester soit hydrolysé, on ajoute un éther organique pour insolubiliser l'oxanilate de métal, qu'on peut séparer par filtration et purifier par cristallisation dans un solvant choisi. On peut également isoler l'oxanilate d'alkyle avant le traitement par une solution aqueuse d'hydroxyde métallique.

On peut préparer facilement l'acide libre le à partir du sel métallique, en acidifiant le sel par un acide minéral.

Les cations physiologiquement acceptables sont de préférence les cations sodium et potassium.

Les N-(3-pyrrolidinyl)benzamides substitués en position 1 et les thiobenzamides de formule II, utilisables pour préparer les nouveaux composés selon l'invention, sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3577440, 3963745 et 3966957 ou peuvent être préparés selon les modes opératoires décrits ici.

On comprendra mieux l'invention à l'aide des exemples non limitatifs suivants.

Exemple 1:

4- (l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinylaminocarbonyl) oxanilate d'éthyle

A une solution agitée de 10,0 g (0,037 mol) de 4-amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)benzamide et de 3,7 g (0,037 mol) de triéthylamine et de 150 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 5,0 g (0,037 mol) de chlorure d'éthyloxalyle, en refroidissant par un bain glacé. On continue à agiter pendant une nuit. On lave la solution par une solution de carbonate de potassium, on sépare la phase chloroformée, on sèche, on filtre et on concentre sous vide. On cristallise

50

55

60

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4

le résidu par trituration avec de l'éther isopropylique et on recristallise dans de l'acétate d'éthyle. Le produit obtenu pèse 4,6 g (32%) et fond à 138-141° C.

Analyse pour

Calculé: C 65,10 H 7,54 N 10,84%

Trouvé: C 64,83 H 7,45 N 10,63%

Exemple 2:

4-(I-Cyclohexyl-3-pyrrolidinylaminocarbonyl) oxanilate de potassium

A un mélange agité de 12,0 g (0,039 mol) de 4-amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)benzamide, de 4,3 g (0,043 mol) de triéthy-lamine dans 50 ml de chloroforme, on ajoute lentement 5,9 g (0,043 mol) de chlorure d'éthyloxalyle. Après avoir agité pendant 2 h, on ajoute 4,3 g de triéthylamine, puis 5,9 g de chlorure d'éthyloxalyle. On agite la solution pendant 18 h, puis on la secoue avec 200 ml d'une solution diluée d'hydroxyde de potassium. On ajoute environ 200 ml d'éther isopropylique et on continue à secouer. On filtre le mélange, puis on recristallise le résidu solide trois fois dans un mélange éthanol/eau pour obtenir 5,5 g de produit. Le produit ne fond pas lorsqu'on le chauffe à 345° C; toutefois, sa couleur s'assombrit au-dessus de 295° C.

Analyse pour Q9H24N3O4K:

Calculé: C 57,41 H 6,09 N 10,57%

Trouvé: C 57,04 H 6,09 N 10,42%

Exemple 3 :

Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 1 on remplace le 4-amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)benzamide par des quantités équimolaires de:

4-amino-N-méthyl-N-( 1 -phényl-3-pyrrolidinyl)benzamide, 4-amino-N-( 1 -phényl-3-pyrrolidinyl)benzamide, 4-amino-N-butyl-N-(l-phényl-3-pyrrolidinyl)benzamide, 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N-(l-méthyl-3-pyrrolidinyl)-benzamide,

4-amino-N-méthyl-N-( 1 -cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)benzamide, 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-benzamide,

4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N-méthyl-N-(l-cyclohexyl-3-pyr-rolidinyl)benzamide,

4-amino-N-méthyl-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)thiobenz-amide,

4-amino-N-méthyl-N-( 1 -cyclododécyl-3-pyrrolidinyl)benzamide, 4-amino-N-méthyl-N-(l-cyclopentyl-3-pyrrolidinyl)benzamide, 4-amino-N-(l-benzyl-3-pyrrolidinyl)benzamide, 4-amino-N-phényl-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)benzamide, 4-amino-2-éthyl-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)benzamide, 4-amino-N-( 1 -phényl-3-pyrrolidinyl)thiobenzamide, et 4-amino-2-éthyl-N-(l-méthyl-3-pyrrolidinyl)thiobenzamide, on obtient les composés suivants:

4-(l-phényl-3-pyrrolidinyl-N-méthylaminocarbonyl)oxanilate d'éthyle,

4-(l-phényl-3-pyrrolidinylaminocarbonyl)oxanilate d'éthyle, 4-(l-phényl-3-pyrrolidinyl-N-butylaminocarbonyl)oxanilate d'éthyle,

4-( 1 -méthyl-3-pyrrolidinylaminocarbonyl)-5-chloro-2-méthoxy-oxanilate d'éthyle,

4-( 1 -cyclohexyl-3-pyrrolidinyl-N-méthylaminocarbonyl)oxa-nilate d'éthyle,

4-( 1 -cyclohexyl-3-pyrrolidinylaminocarbonyl)-5-chloro-2-mé-thoxyoxanilate d'éthyle,

4-( 1 -cyclohexyl-3-pyrrolidinyl-N-méthylaminocarbonyl)-5-chloro-2-méthoxyoxanilate d'éthyle,

4-( 1 -cyclohexyl-3-pyrrolidinyl-N-méthylaminothiocarbonyl)oxa-nilate d'éthyle,

4-(l-cyclododécyl-3-pyrrolidinyl-N-méthylaminocarbonyl)oxa-nilate d'éthyle,

4-(l-cyclopentyl-3-pyrrolidinyl-N-méthylaminocarbonyl)oxa-nilate d'éthyle,

4-(l-benzyl-3-pyrrolidinylammocarbonyl)oxanilate d'éthyle,

4-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl-N-phénylaminocarbonyl)oxanilate d'éthyle,

4-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinylaminocarbonyl)-2-éthyloxanilate d'éthyle,

4-(l-phényl-3-pyrrolidinylaminothiocarbonyl)oxanilate d'éthyle,

et

4-(l-méthyl-3-pyrrolidmylaminothiocarbonyl)-2-éthyloxanilate d'éthyle.

Exemple 4:

Chlorhydrate de 2-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinylaminocarbonyl)-oxanilate d'éthyle

A une solution agitée de 10,4 g (0,0363 mol) de 2-amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)benzamide et de 3,72 g (0,037 mol) de triéthylamine dans 150 ml de chloroforme sec, on ajoute goutte à goutte 4,9 g (0,036 mol) de chlorure d'éthyloxalyle. Après l'addition, on chauffe la solution agitée au reflux pendant l'A h, puis on la laisse reposer pendant une nuit à température ambiante. On lave deux fois la solution par de l'eau froide, puis on l'extrait par 125 ml d'acide chlorhydrique 3N froid (5° C). On obtient, à partir de la solution aqueuse acide, 3,62 g (35,2%) de 2-amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)benzamide. En concentrant la solution chloroformée, on obtient 12,45 g (81,2%) de produit brut, sous la forme du chlorhydrate. On cristallise le produit dans un mélange éthanol/éther pour obtenir 9,93 g d'un produit fondant à 136-139° C.

Exemple 5:

2-(l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinylaminocarbonyl) oxanilate de sodium

On traite goutte à goutte une solution agitée de 4,2 g de 2-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinylaminocarbonyl)oxanilate d'éthyle, chlorhydrate, dans 20 ml d'éthanol aqueux à 50%, par 19,5 ml d'hydroxyde de sodium 1,03N. Après 30 min, on chauffe la solution à 50° C, puis on la verse dans 130 ml d'éthanol bouillant. Après avoir laissé refroidir le mélange jusqu'à température ambiante, on le maintient à 4° C pendant 2 d, et on recueille le sel de sodium amorphe par filtration.

Exemple 6:

Acide 2-( l-cyclohexyl-3-pyrrolidinylaminocarbonyl) oxanilique

On met en suspension le sel de sodium amorphe de l'exemple 5 dans de l'eau distillée; le pH de la solution est de 9,0. On refroidit la solution agitée et on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique dilué, jusqu'à pH 4, qui est le point pour lequel on observe une précipitation maximale. On recueille le précipitât et on le sèche à l'air pour obtenir 2,76 g de produit fondant à 268-270° C.

L'invention concerne également des médicaments comprenant comme ingrédient actif au moins l'un des composés selon l'invention, en mélange avec un support ou un excipient pharmaceutique. On peut présenter ces composés sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale, parentérale ou intramusculaire, ou sous une forme appropriée pour l'inhalation. Ainsi, les compositions pour l'administration par voie orale sont par exemple solides ou liquides et peuvent prendre la forme de gélules, de comprimés, de comprimés enrobés, de suspensions, etc., en utilisant les supports ou les excipients classiquement utilisés en pharmacie. Comme excipients appropriés pour comprimés, on citera le lactose, les amidons de pommes de terre et de maïs, le talc, la gélatine, les acides stéarique et silicique, le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone.

Pour l'administration par voie parentérale, le support ou l'excipient peut être un liquide stérile, parentéralement acceptable, par exemple de l'eau ou une huile parentéralement acceptable, par exemple de l'huile d'arachide, contenu dans des ampoules.

On formule avantageusement ces médicaments sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire étant adaptée pour fournir une dose efficace fixée d'ingrédient actif. Bien que de très petites quantités

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15

20

25

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d'ingrédients actifs selon l'invention soient efficaces lorsqu'il s'agit d'une thérapie mineure ou dans le cas d'administration à des sujets de poids corporel relativement faible, les doses unitaires sont généralement de 5 mg ou plus, et de préférence de 25, 50 ou 100 mg ou plus, mais dépendent bien sûr de l'urgence de la situation et du résultat particulier souhaité. Chaque dose unitaire contient de préférence 5 à 50 mg, ou, dans un domaine plus large, 1 à 100 mg. Les dosages journaliers sont de préférence de 10 à 100 mg. Il est seulement nécessaire que l'ingrédient actif constitue une quantité efficace, c'est-à-dire qu'on obtienne un dosage approprié efficace, conforme à la forme de dosage utilisée. On peut bien entendu administrer plusieurs doses unitaires en même temps.

Exemple 7:

Ingrédients

1. Ingrédient actif

2. Lactose

3. Stéarate de magnésium

CAPSULES

mg/capsule 5,0 140,0 4,0 20

Mode opératoire:

1) Mélanger 1,2 et 3.

2) Broyer le mélange et mélanger à nouveau.

3) On introduit ensuite ce mélange broyé dans des capsules rigides de gélatine N° 1.

Exemple 8:

COMPRIMÉS

Ingrédients

1. Ingrédient actif

2. Amidon de maïs

3. Kelacid (nom de marque)

4. Keltose (nom de marque)

5. Stéarate de magnésium mg/comprimé 30 5,0 20,0 20,0 20,0 1,5 35

4) Sécher ensuite les granulés humides dans un four à 60° C.

5) Faire ensuite passer les granulés secs à travers un granulateur oscillant, en utilisant un tamis d'ouverture de mailles 2 mm.

6) Lubrifier les granulés secs par du stéarate de magnésium à

0.5..

7) Comprimer les granulés lubrifiés en utilisant une presse à comprimés appropriée.

Exemple 9:

INJECTION INTRAVEINEUSE

Ingrédients

1. Ingrédient actif 5,0 mg

2. Solution tampon à pH 4,0, q.s.p. 1,0 ml

Mode opératoire:

1) Dissoudre l'ingrédient actif dans la solution tampon.

2) Filtrer aseptiquement la solution de l'étape N° 1.

3) Introduire aseptiquement la solution stérile dans des ampoules stériles.

4) Sceller les ampoules dans des conditions aseptiques.

Exemple 10:

INJECTION INTRAMUSCULAIRE

Ingrédients

1. Ingrédient actif 5,0 mg

2. Solution tampon isotonique 4,0, q.s.p. 2,0 ml

Mode opératoire:

1) Dissoudre l'ingrédient actif dans la solution tampon.

2) Filtrer aseptiquement la solution de l'étape N° 1.

3) Introduire aseptiquement la solution stérile dans des ampoules stériles.

4) Sceller les ampoules dans des conditions aseptiques.

Mode opératoire:

1) Mélanger 1, 2, 3 et 4.

2) Ajouter suffisamment d'eau par portions au mélange de l'étape N° 1 en agitant soigneusement après chaque addition. Poursuivre ces additions d'eau et l'agitation jusqu'à ce que la masse ait une consistance permettant sa transformation en granulés humides.

3) Transformer la masse humide en granulés, en la faisant passer à travers un granulateur oscillant, en utilisant un tamis d'ouverture de mailles 2,38 mm.

Exemple 11:

Ingrédients

1. Ingrédients actifs

2. Alcool à 95%, q.s.p.

INHALATION

100 mg 1,0 cm3

Mode opératoire:

1) Dissoudre 1 et 2.

2) Conditionner cette solution de façon appropriée dans un distributeur aérosol présentant une valve doseuse et un agent de propulsion appropriée.

Claims

635 319

1. Composé thérapeutiquement actif, caractérisé en ce qu'il répond à la formule:

r1 v NHCOCOOM

/ ) K2>1_ÌVR3

N I

R

dans laquelle

R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényle,

R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome,

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 4-(cyclohexyl-3-pyrrolidinylammocarbonyl)oxanilate d'éthyle.

2

REVENDICATIONS

3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 4-( l-cyclohexyl-3-pyrrolidinylaminocarbonyl)oxanilate de potassium.

4. Médicaments, utiles comme antiallergiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une des revendications 1 à 3, seul ou en mélange avec un support pharmaceutique convenable.

5. Médicaments selon la revendication 4, caractérisés en ce que la dose unitaire est de 1 à 100 mg.