CH644105A5 - Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere. - Google Patents
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Description
25 La présente invention concerne certains acides et esters 4-amino-3-quinoléinecarboxyliques et de nouvelles compositions pharmaceutiques les contenant. Plus particulièrement, l'invention concerne des acides et esters 4-amino-3-quinoléinecarboxyliques qui réduisent la sécrétion gastrique stimulée par les sécrétagogues, tels qu'histamine, 30 tétragastrine et nourriture, et intéressants comme tels dans la prévention ou le traitement des ulcères peptiques chez les humains et les mammifères. Certains de ces composés sont nouveaux.
L'activité diurétique et antidépressive de certains esters 4-anilino-3-quinoléinecarboxyliques et leurs dérivés 6-chloro a été décrite par 35 Hanifin, J.W. dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3470186 et dans «J. Med. Chem.», 1969,12(6), pp. 1096-1097.
Kermack et coll. semblent décrire dans «J. Chem. Soc.», 1951, pp. 1389-1392, la préparation d'acides 4-anilino-3-quinoléinecar-boxyliques 6-substitués et d'esters à partir de ceux-ci. Sen et coll. 40 semblent décrire dans «J. Indian Chem. Soc.», 34, pp. 906-908 (1957), la préparation de 4-amino-3-quinolêinecarboxamides 7-subs-titués. Elslager et coll. semblent décrire dans «J. Med. Pharm. Chem.», 5, pp. 546-558 (1962), la préparation de l'acide 4-anilino-7-chloro-3-quinoléinecarboxylique et de son ester d'éthyle. 45 Les activités antisécrétoires ou antiulcères des acides et esters 4-amino-3-quinoléinecarboxyliques n'ont pas été décrites jusqu'à la présente invention.
Les composés selon l'invention utiles pour inhiber la sécrétion de l'acide chlorhydrique et traiter les ulcères peptiques chez les humains 50 et les mammifères sont des acides et esters 4-amino-3-quinoléinecar-boxyliques répondant à la formule générale:
NHR0
-CO R 2 3
(I)
60 dans laquelle R! représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, trifluo-rométhyl, cyano ou dialkylamino, R2 représente un groupe alkyle inférieur, phényle, phénylalkyle inférieur ou phényle substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle infê-65 rieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, cyano, hydroxy, carbamoyle, carboxy, acétyle, trifluorométhyle et nitro, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, co-diméthylaminoalkyle inférieur, (alkyl inférieur)alcoxy inférieur ou allyle, et n est égal à 0,
3
644 105
1 ou 2, et leurs sels d'addition d'acides, les groupes alkyle ci-dessus contenant 1 à 8 atomes de carbone.
L'effet antisécrétoire d'écoulement réduit du suc gastrique et de l'acide chlorhydrique chez les rats au pylore ligaturé a été mis en évidence par administration des esters d'acides 4-amino-3-quinoléine- 5 carboxyliques de l'invention par voie orale, sous-cutanée, intrapéri-tonéale, intraduodénale ou intraveineuse. La réduction efficace de l'ulcération a également été démontrée chez les rats au pylore ligaturé. On a également montré que les composés de formule (I) ci-dessus réduisent la sécrétion gastrique induite, par exemple, par io l'histamine, la tétragastrine et la méthacholine. Le débit d'acide gastrique chez les chiens nains Heidenhain stimulés par la nourriture a également été réduit.
Les nouveaux acides et esters 4-amino-3-quinoléinecarboxyliques sont particulièrement efficaces pour le contrôle des ulcères gastri- 15 ques.
L'invention a encore pour objet des médicaments pour atteindre les buts visés ci-dessus, contenant au moins un composé de l'invention, seul ou en mélange avec un support ou excipient.
Dans la présente description, le terme alkyle inférieur désigne des 20 radicaux à chaîne droite ou ramifiée jusqu'en C8 inclus, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, amyle, isoamyle, hexyle^heptyle, octyle, etc.
A titre d'exemples de groupes phénylalkyle inférieur, on peut citer les groupes benzyle (ou phénylméthyle), a-méthylbenzyle, phényléthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, etc.
On peut préparer les composés de l'invention à partir des esters 4-chloro-3-quinoléinecarboxyliques appropriés, selon l'équation suivante:
(RJ
1 n
-co2r3 r2nh2
NHR„
30
35
dans laquelle R,, R2 et n sont tels que définis ci-dessus et R3 est un groupe alkyle inférieur.
On prépare les composés de formule (II) par exemple par chloru-ration des esters 4-hydroxy-3-quinoléinecarboxyliques appropriés par l'oxychlorure de phosphore, généralement par la méthode décrite par Kermack et Storey, dans «J. Chem. Soc.», 1951, pp. 1389-1392. L'équation réactionnelle est la suivante:
oh
(R,)
1 n
CO R
2 3 poc1,
-V 55
coor
2*3
dans laquelle R! et n sont tels que définis ci-dessus et R3 est un groupe alkyle inférieur.
On peut préparer les composés de formule (III) dans laquelle R3 est un groupe éthyle en chauffant un mélange d'anilines convenablement substituées et d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle pour former un anilinoacrylate intermédiaire et en cyclisant ensuite ce composé dans un solvant à haut point d'ébullition tel que l'oxyde de diphényle, comme décrit par Price et Roberts dans « J. Amer. Chem. Soc.», 68, pp. 1204-1208. La réaction est représentée par l'équation suivante:
(Vn"
+ c2h5och=c(co2c2h5)2
(v)
chauffage^ doux
214-250°
c2h5°2c
Ci
•h
(R,)
1 n
1
h
(IV)
C02C2H5
On peut préparer les acides selon l'invention (R3=H) à partir des esters (R3=alkyle inférieur) par des techniques habituelles d'hydrolyse et on peut préparer d'autres esters de l'invention par des techniques habituelles de réestérification.
Les composés préférés pour leur efficacité dans le contrôle de la sécrétion gastrique et/ou le traitement ou la prévention des ulcères peptiques chez les mammifères répondent à la formule générale:
NHR,
C02R3
65
dans laquelle Rj représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, trifluorométhyle, cyano ou dialkylamino, R2 représente un groupe alkyle inférieur, phényle, phénylalkyle inférieur ou phényle substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, cyano, carbamoyle, carboxy, acétyle, trifluorométhyle et nitro, et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, co-diméthylaminoalkyle inférieur, (alkyl inférieur)alcoxy inférieur ou allyle, et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie.
Par exemple, on a trouvé que l'effet du chlorhydrate de 8-méthoxy-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle sur la sécrétion gastrique induite par l'histamine est supérieur de plus de 43% à celui du 6-méthoxy-4-[(2-méthylphényl)ami-no]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle à une dose moitié moindre.
En utilisant la méthode précédente décrite par Price et Roberts, on peut préparer les 4-hydroxy-3-quinoléinecarboxylates d'éthyle de formule (II) à partir de l'éthoxyméthoxymalonate de diéthyle et de l'aniline ou des dérivés connus suivants d'aniline: 4-hydroxyquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, à partir de l'aniline; F. 280-283° C;
4-hydroxy-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir de la 2-méthoxyaniline; F. 243-246° C;
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4
4-hydroxy-8-éthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir de la 2-éthoxyaniline; F. 198-200° C;
4-hydr9xy-5,8-diméthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir de la 2,5-diméthoxyaniline; F. 197-199,5° C; 4-hydroxy-8-méthoxy-5-méthyl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir de la 2-méthoxy-5-méthylaniline; F. 180-182° C; 4-hydroxy-8-phényl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du 2-aminobiphényle; F. 250-252,5° C;
4-hydroxy-8-méthyl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir de la 2-méthylaniline; F. 271-274° C;
4-hydroxy-8-trifluorométhyl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir de la 2-trifluorométhylaniline; F. 211-213,5° C; 4-hydroxy-8-méthylthio-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir de la 2-méthylthioaniline; F. 201-204° C;
4-hydroxy-8-chloro-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir de la 2-chloroaniline; F. 255-259° C;
4-hydroxy-6,8-diméthyl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir de la 2,4-diméthylaniline;
4-hydroxy-6-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir de la 4-méthoxyaniline; F. 283-287° C;
4-hydroxy-8-cyano-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir de la 2-cyanoaniline; F. 234-236° C;
4-hydroxy-7-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir de la 3-méthoxyaniline; F. 280-282° C;
4-hydroxy-8-diméthylamino-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir de la 2-diméthylaminoaniline; F. 176-180° C.
On décrit ci-après la synthèse utilisée pour préparer les composés 4-chloro de formule (II) qui sont les produits de départ utilisés pour la préparation des composés de formule (I).
Préparation 1:
4-Chloro-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
On chauffe un mélange agité de 66,63 g (0,269 mol) de 4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine-3-carboxylate d'éthyle et 350 ml d'oxychlorure de phosphore jusqu'à ce que tout le solide se soit dissous, et on chauffe ensuite au reflux pendant 2 h. Après refroidissement au-dessous de 100° C, on concentre le mélange dans un éva-porateur rotatif. On dissout l'huile résiduelle dans 100 ml d'acétone et on verse la solution sur 800 ml d'un mélange glace/eau. On neutralise le mélange par l'hydroxyde de sodium 6N et on extrait le produit solide successivement par 450 ml, 250 ml et 100 ml de chlorure de méthylène. On réunit les extraits, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre pour obtenir 68,16 g de produit brut. On dissout ce produit brut dans 500 ml de toluène chaud et on filtre pour séparer une faible quantité d'insoluble. On filtre la solution toluénique sur un lit de 250 g de Fluorisil et on fait suivre par 21 de toluène et 41 de chloroforme. On concentre la solution purifiée pour donner 64,17 g (rendement 89%) d'une huile qui cristallise au refroidissement en un solide blanc sale. F. 75-
ir c.
Analyse élémentaire pour C13H12N03C1:
Calculé: C 58,77 H 4,55 N 5,27%
Trouvé: C 58,58 H 4,61 N 5,33%
Préparations 2 à 15:
En utilisant le mode opératoire de la préparation 1 et en remplaçant le 4-hydroxy-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle par les 4-hydroxy-3-quinoléinecarboxylates d'éthyle de formule (III) appropriés énumérés ci-dessus, on prépare les 4-chloroquinoléine-3-carboxylates d'éthyle suivants, que l'on utilise directement:
2) 4-chloro-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
3) 4-chloro-8-éthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
4) 4-chloro-5,8-diméthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
5) 4-chloro-8-méthoxy-5-méthyl-3-quinoléinecarboxylate
6) 4-chloro-8-phényl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
7) 4-chloro-8-méthyl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
8) 4-chloro-8-trifluorométhyl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
9) 4-chloro-8-méthylthio-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
10) 4,8-dichloro-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
11) 4-chloro-6,8-diméthyl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
12) 4-chloro-6-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
13) 4-chloro-8-cyano-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
14) 4-chloro-7-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
15) 4-chloro-8-(diméthylamino)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle. Un mode opératoire général pour préparer les esters de formule (I) (R3=alkyle inférieur) de l'invention consiste à faire réagir un ester 4-chloro-3-quinoléinecarboxylique approprié avec une amine appropriée dans un solvant aprotique polaire tel que té-trahydrofuranne ou dioxanne, en suivant la réaction par Chromatographie sur couche mince et en modifiant la température et la durée pour terminer la réaction. Dans certains cas, l'amine que l'on fait réagir peut être utilisée comme solvant de réaction. Divers solvants sont utilisés pour la recristallisation. Pour préparer la base libre à partir d'un sel, on dissout le sel et on ajoute une base telle que l'hydroxyde de sodium et on extrait la base libre dans un solvant organique approprié. Pour préparer d'autres sels, on mélange la base libre avec une solution alcoolique d'un acide, par exemple acide phosphorique ou acide sulfurique.
Ce qui précède est une description générale de la préparation des esters de l'invention. Les exemples 1 et 2 ci-après illustrent d'une manière générale la préparation des esters. Les esters des exemples 3 à 71 et 74 à 80 sont également préparés par réaction de l'amine appropriée avec le 4-chloro-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle approprié obtenu selon l'une des préparations 1 à 15. Les exemples 81 à 84 et 89 illustrent la préparation des esters dans lesquels R3 est un groupe alkyle inférieur, <a-diméthylaminoalkyle inférieur, alkyl inférieur, alcoxy inférieur ou allyle par réestérification des esters dans lesquels R3 est un groupe alkyle inférieur. La préparation des acides de formule (I) (R3 = H) et de leurs sels d'acides est illustrée dans les exemples 72 et 73, où l'ester est hydrolysé en acide. Les sels métalliques des acides, tels que les sels de métaux alcalins, peuvent aussi être préparés par les méthodes habituelles de réaction avec une base de métal alcalin et isolement des sels. Les exemples 85 à 88 illustrent encore la conversion des bases libres des esters de l'invention en leur sels d'addition d'acides. Les caractéristiques physiques et l'analyse obtenues sont indiquées dans les tableaux I et II.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1 :
Chlorhydrate de 8-méthoxy-4-[(2-méthylphényl) amino]-3-quinolêine-carboxylate d'éthyle
A une solution de 5,31 g (19,98 mmol) de 4-chloro-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle dissous dans 40 ml de tétrahydrofu-ranne, on ajoute 2,15 g (20,06 mmol) d'o-toluidine dissoute dans 40 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution à l'abri de l'humidité à 60° C pendant 18 h. On filtre le précipité solide jaune et on le lave à l'éther isopropylique; on obtient 7,13 g (rendement 95,7%) de produit que l'on recristallise trois fois dans le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle; F. 191-193,5° C.
Analyse élémentaire pour C20H2 jC1N203 :
Calculé: C 64,63 H 5,68 N7,51%
Trouvé: C 64,36 H 5,65 N 7,62%
Exemple 2:
4-(Phénylamino)-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
A une solution de 6,0 g (22,5 mmol) de 4-chloro-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle dans 80 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 2,3 g (24,8 mmol) d'aniline dans 60 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe rapidement la solution et, après repos pendant 10 min, un solide jaune commence à précipiter. On maintient le mélange à la température ambiante pendant 18 h. On élimine le solvant dans un évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans 200 ml de méthanol et
5
10
15
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25
30
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45
50
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65
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on alcalinise légèrement (pH 8) par le bicarbonate de sodium. On ajoute 700 ml d'eau et il se forme une huile qui se solidifie; après repos, un solide cristallise encore. On filtre ce solide et on le sèche à l'air pour obtenir 6,9 g (rendement 95%) de produit brut. On dissout le solide dans 300 ml d'isooctane chaud et on traite la solution par le charbon de bois et on filtre. On réduit le filtrat jusqu'à un volume de 150 ml. Après refroidissement, il se sépare 6,5 g (rendement 89%) d'aiguilles jaune pâle; F. 120-121° C.
Analyse élémentaire pour CipHi8N203 :
Calculé: C 70,79 H 5,63 N 8,69%
Trouvé: C 70,91 H 5,65 N 8,77%
Exemples 3 à 71:
On obtient, de manière analogue à l'exemple 2, les composés suivants:
3. 8-méthoxy-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxy-late d'éthyle, par neutralisation du chlorhydrate de l'exemple 1,
4. sulfate (1:1) du 8-méthoxy-4-[(2-méthylphényl)amino-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de l'exemple 3 et d'acide sulfurique,
5. phosphate (1:1) du 8-méthoxy-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de l'exemple 3 et d'acide phosphorique,
6. chlorhydrate du 8-méthoxy-4-(phénylamino)-3-quinoléine-carboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et d'aniline,
7. chlorhydrate du 8-méthoxy-4-[(2-méthoxyphényI)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et d'o-anisidine,
8. chlorhydate du 8-méthoxy-4-[(2-méthylthiophényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2-méthylthioaniline,
9. chlorhydrate du 4-[(2-chlorophényl)amino]-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2-chloroaniline,
10. chlorhydrate du4-[(2-cyanophényl)amino]-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2-aminobenzonitrile,
11. chlorhydrate du 4-[(2-trifluorométhylphényl)amino]-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2-trif!uorométhylaniline,
12. éthanolate (5:2) du monochlorhydrate de 4-{[2-(aminocar-bonyl)phényl]amino}-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et d'anthranilamide,
13. chlorhydrate du 4-[(2-fluorophényl)amino]-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2-fluoroaniline,
14. chlorhydrate du 4-[(2-acétylphényl)amino]-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2'-aminoacétophénone,
15. chlorhydrate du 4-(butylamino)-8-méthoxy-3-qumoléinecar-boxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de n-butylamine,
16. chlorhydrate du 8-méthoxy-4-[(3-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de m-toluidine,
17. chlorhydrate du 8-méthoxy-4-[(4-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle monohydraté, à partir du composé de la préparation 1 et de p-toluidine,
18. 8-méthoxy-4-{[(2-méthoxyphényl)méthyl]amino}-3-quinoléi-necarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2-méthoxybenzylamine,
19. 8-mêthoxy-4-[(2,6-diméthylphényl)amino]-3-quinoléinecar-boxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2,6-diméthylaniline,
20. bromhydrate du 8-méthoxy-4-[(2,6-diméthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de l'exemple 18 et de HBr,
21. 8-méthoxy-4-[( 1 -phényléthyl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle monohydraté, à partir du composé de la préparation 1 et d'a-méthylbenzylamine,
22. bromhydrate du 4-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)-amino]-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2-chloro-5-méthoxyaniline,
23. 8-méthoxy-4-[(3-méthylthiophényl)amino]-3-quinoléinecar-boxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 3-méthylmercaptoaniline,
24. méthanolate (1:1) du phosphate (1:1) du 4-benzyl-amino-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de benzylamine,
25. 8-méthoxy-4-[(2,4-diméthoxyphényl)amino]-3-quinoIéinecar-boxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2,4-diméthoxyaniline,
26. chlorhydrate du 4-[(2-éthoxyphényl)-amino]-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2-éthoxyaniline,
27. 8-méthoxy-4-[(4-méthoxy-2-méthylphényl)amino]-3-quino-léinecarboxylate d'éthyle d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2-méthyl-4-méthoxyaniline,
28. 4-[(2-éthylphényl)amino]-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxyIate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2-éthylaniline,
29. phosphate (1:2) du 4-[(2-éthylphênyl)amino]-8-méthoxy-3-quinoléinecarboylate d'éthyle, à partir du composé de l'exemple 28 et de H3PO4 anhydre,
30. sulfate (1:1) du 4-[(2-éthylphényl)amino]-9-méthoxy-3-quinolêinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de l'exemple 28 et de H2S04 alcoolique,
31. 4-[(2,6-dichlorophényl)amino]-8-méthoxy-3-quinoléinecar-boxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2,6-dichloroaniline,
32. 8-méthoxy-4-[(2-méthyl-5-nitrophényl)amino]-3-quinoléine-carboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de
2-méthyl-5-nitroaniline,
33. éthanolate (2:1) du chlorhydrate du 8-méthoxy-4-{[(2-méthylphênyl)méthyl]amino}-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à patir du composé de la préparation 1 et d'o-méthylbenzylamine, d'éthanol et de chlorure d'hydrogène,
34. chlorhydrate du 8-éthoxy-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 3 et d'o-toluidine,
35. bromhydrate du 8-éthoxy-4-[2-(trifluorométhylphényl)ami-no]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 3 et d'o-trifluorométhylaniline,
36. chlorhydrate du 8-éthoxy-4-[(2-méthoxyphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 3 et d'o-anisidine,
37. phosphate (1:1) du 8-éthoxy-4-[2-(méthylthiophényl)amino]-
3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 3, d'o-méthylthioaniline et de H3P04 alcoolique,
38. chlorhydrate du 5,8-diméthoxy-4-(phénylamino)-3-quino-léinecarboxylate d'éthyle hémihydraté, à partir du composé de la préparation 4 et d'aniline,
39. 5,8-diméthoxy-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecar-boxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 4 et d'o-toluidine,
40. chlorhydrate du 7-méthoxy-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 14 et d'o-toluidine,
41. 4-(phénylamino)-6-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 12 et d'aniline,
42. 6-méthoxy-4-[(2-méthylphénylamino]-3-quinoléinecarboxyl-ate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 12 et d'o-toluidine,
43. dichlorhydrate du 8-méthoxy-4-[(2-méthoxyphényl)amino]-5-méthyl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 5 et d'o-anisidine,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
644 105
6
44. phosphate (2:3) du 8-méthoxy-5-méthyl-4-[2-(méthyl-thiophényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 5 et de 2-méthylthioaniline,
45. 8-méthoxy-5-méthyl-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléi-necarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 5 et d'o-toluidine,
46. 4-[2-(méthylphényl)amino]-8-trifluorométhyl-3-quinoléine-carboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 8 et d'o-toluidine,
47. 4-[(2-méthylphényl)amino]-8-méthylthio-3-quinoléinecar-boxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 9 et d'o-toluidine,
48. chlorhydrate du 4-[(2-méthoxyphênyl)amino]-8-méthylthio-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 9 et d'o-toluidine,
49. 8-méthylthio-4-[(2-méthylthiophényl)amino]-3-quinoléine-carboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 9 et de
2-méthylthioaniline,
50. chlorhydrate du 8-méthyl-4-[2-(méthylthiophényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 7 et de 2-méthylthioaniline,
51. chlorhydrate du 4-[(2-méthoxyphényl)amino]-8-méthyl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 7 et d'o-anisidine,
52. bromhydrate du 8-méthyl-4-[(2-méthylphényl)méthyl]amino-
3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 7 et de 2-méthylbenzylamine,
53. chlorhydrate du 8-chloro-4-[(méthoxyphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 10 et d'o-anisidine,
54. chlorhydrate du 8-cyano-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 13 et d'aniline,
55. 4-(phénylamino)-8-phényl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 6 et d'aniline,
56. chlorhydrate du 4-[(2-carboxyphényl)amino]-8-phényl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle hémihydraté, à partir du composé de la préparation 6 et d'acide 2-aminobenzoïque,
57. 4-benzylamino-8-phényl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 6 et de benzylamine,
58. 4-(phénylamino)-6,8-diméthyl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 11 et d'aniline,
59. 4-(phénylamino)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 2 et d'aniline,
60. chlorhydrate du 4-(phénylamino)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 2 et d'aniline,
61. chlorhydrate du 4-benzylamino-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 2 et de benzylamine,
62. chlorhydrate du 4-[(2-mêthylphényl)amino]-3-quinoléinecar-boxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 2 et d'o-toluidine,
63. chlorhydrate du 4-[2-(trifluorométhylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 2 et de 2-trifluorométhylaniline,
64. chlorhydrate du 4-[(2-méthoxyphényl)amino]-3-quinoléine-carboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 2 et d'o-anisidine,
65. chlorhydrate du 4-[(2-méthylthiophényl)amino]-3-quinoléi-necarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 2 et de 2-méthylthioaniline,
66. chlorhydrate du 4-[(4-méthoxy-2-méthylphényl)ammo]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 2 et de 2-méthyl-4-méthoxyaniline,
67. chlorhydrate du 4-[(2-chlorophényl)amino]-3-quinoléinecar-boxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 2 et de 2-chloroaniline,
68. chlorhydrate du 8-(diméthylamino)-4-(phénylamino)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 15 et d'aniline,
69. 8-(diméthylamino)-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléine-carboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 15 et d'o-toluidine,
70. 8-cyano-4-(phénylamino)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 13 et d'aniline,
71. 4-[(2-hydroxyphényl)ammo]-8-méthoxy-3-quinoléinecar-boxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et d'o-hydroxyaniline.
Exemple 72:
Acide-8-méthoxy-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxyli-que
On agite à la température ambiante pendant 16 h un mélange de 15,00 g (0,0445 mol) de 8-méthoxy-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 100 ml d'hydroxyde de sodium 3N et 100 ml d'éthanol. On dilue le mélange avec 300 ml d'eau et on l'acidifie à pH 6,8 par l'acide chlorhydrique 6N. On recueille le précipité par filtration, on le lave successivement par l'eau et par l'acétone et on sèche pendant environ 1 Zi h. On obtient 13,41 g (rendement 98%) d'un solide; F. 272° C (décomposition).
Analyse élémentaire pour C! sHj 6N203 :
Calculé: C 70,12 H 5,23 N9,09%
Trouvé: C 70,10 H 5,27 N9,09%
Exemple 73 :
Chlorhydrate de l'acide 8-méthoxy-4-[ (2-méthylphényl)amino]-3-quinolëinecarboxylique
On triture 4,35 g d'acide 8-méthoxy-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylique de l'exemple 72 avec 100 ml d'éthanol absolu chaud. Après refroidissement, on recueille le solide par filtration et on sèche à l'air pour donner 3,87 g. On met le solide en suspension dans 25 ml d'éthanol absolu et on ajoute un excès de solution éthérée de chlorure d'hydrogène. On obtient une solution limpide. L'addition d'éther ispropylique donne un précipité jaune que l'on recueille et l'on recritallise dans un mélange éthanol abso-lu/éther isopropylique pour donner 3,14 g d'un solide; F. 257° C (décomposition).
Analyse élémentaire pour Ci8Hi7N203C1:
Calculé: C 62,70 H 4,97 N8,12%
Trouvé: C 62,53 H 4,93 N8,18%
Exemples 74 à 80:
On prépare, comme à l'exemple 73, les composés suivants:
74. monochlorhydrate du 8-méthyl-4-[(2-méthylphényl)amino-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 7 et d'o-toluidine,
75. 8-méthoxy-4-{[2-(l -méthyléthyl)phényl]amino}-3-quinoIéine-carboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et d'o-isopropylaniline,
76. 8-chloro-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 10 et d'o-toluidine,
77. monochlorhydrate du 4-[(2-chloro-6-méthylphényl)amino]-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2-chloro-6-méthylaniline,
78. monosulfate du 8-méthoxy-4-[(2,3-dimêthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2,3-diméthylaniline,
79. 8-méthoxy-4-[(2-nitrophényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2-nitro-aniline,
80. éthanolate (1:1) d'éthylsulfate (1:1) du 8-méthoxy-4-[(2-nitrophényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, à partir du
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
644105
composé de l'exemple 79 et d'acide sulfurique concentré dans l'êtha-nol absolu.
Exemple 81:
Monochlorhydrate du 8-mèthoxy-4-[ (2-méthylphényl) amino]-3-quinoléinecarboxylate de 1-méthylêthyle monohydraté
A 150 ml de 2-propanol anhydre, on ajoute 2 pastilles de sodium, puis 5,38 g (15,99 mmol) de 8-méthoxy-4-[(2-méthylphényl)-amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle dissous dans 50 ml de 2-propanol anhydre. On agite la solution et on chauffe au reflux, à l'abri de l'humidité, pendant 6 h pendant lesquelles on recueille,
dans un piège de Dean-Stark, 120 ml de distillât que l'on jette. On évapore le solvant et on dissout le résidu dans 50 ml d'acide chlor-hydrique 2,9M et on ajoute 100 ml d'eau. On ajuste la solution à pH 8 par le bicarbonate de sodium aqueux 1M et on extrait l'huile qui se sépare par trois fois 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant pour obtenir, après cristallisation dans le mélange acétone/ hexane, 4,60 g (rendement 82%) de la base libre du composé recherché; F. 120-122° C.
On dissout la base libre dans l'éther isopropylique et on ajoute du chlorure d'hydrogène éthéré. On évapore le solvant et on recristallise le résidu dans le mélange chlorure de méthylène/acétone pour obtenir le composé recherché sous la forme d'un solide cristallisé jaune; F. 140-143° C.
Exemple 82:
8-Mèthoxy-4-[ (2-méthylphényl) aminoJ-3-quinoléinecarboxylate de 2-méthoxyéthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 81, on réestérifie le composé de l'exemple 3 par le 2-méthoxyéthanol pour obtenir le composé recherché.
Exemple 83:
8-Mèthoxy-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate de
2-diméthylaminoéthyle
En suivant un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 81, on réestérifie le composé de l'exemple 3 par le 2-diméthylamino-éthanol en utilisant l'éthylate de sodium comme catalyseur et le toluène comme solvant pour obtenir le composé recherché.
Exemple 84:
8-Méthoxy-4-[(2-méthylphényl) amino]-3-quinoléinecarboxylate de
3-diméthylaminopropyle
En suivant un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 81, on réestérifie le composé de l'exemple 3 par le 3-diméthyl-amino-l-propanol en utilisant le toluène comme solvant pour obtenir le composé recherché.
Exemple 85:
Fumarate (1:1,5) du 8-méthoxy-4-[ (2-méthylphényl) amino]-3-quinoléinecarboxylate de 2-diméthylaminoéthyle
On prépare le composé recherché à partir du composé de l'exemple 83 et d'acide fumarique.
Exemple 86:
Dichlorhydrate du 8-mêthoxy-4-[ (2-méthylphényl) amino]-3-quinoléinecarboxylate de 3-diméthylaminopropyle monohydraté
On prépare le composé recherché à partir du composé de l'exemple 84 et de chlorure d'hydrogène éthéré.
Exemple 87:
Sel d'acide éthanesulfonique (1:1) du 8-méthoxy-4-[ (2-méthylphén-yl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
On prépare le composé recherché à partir du composé de l'exemple 3 et d'acide éthanesulfonique dans l'éthanol absolu.
Exemple 88:
Sel d'acide 2-hydroxyêthanesulfonique (1:1) du 8-méthoxy-4-[(2-méthylphényl) amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle
On prépare le composé recherché à partir du composé de l'exemple 3 et d'acide 2-hydroxyéthanesulfonique dans l'éthanol absolu.
Exemple 89:
8-Méthoxy-4-[ ( 2-méthylphényl)-amino ]-3-quinoléinecarboxylate io d'allyle
On prépare le composé recherché en suivant un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 81, en remplaçant le 2-propanol par l'alcool allylique.
15 Pharmacologie
On a étudié chez les rats et les chiens l'action des esters et acides 4-amino-3-quinoléinecarboxyliques de l'invention sur la sécrétion gastrique. L'inhibition de la sécrétion est mesurée et exprimée en 20 pourcentage du débit de l'acide gastrique. Des études sur l'effet antiulcère ont également été effectuées chez les rats. Les résultats de ces "études avec un composé préféré de l'invention sont indiqués dans le tableau III. D'autres composés de l'invention présentent des effets qualitativement semblables dans un ou plusieurs de ces essais. 25 On administre le composé de l'exemple 1 à des rats au pylore ligaturé sans stimulation artificielle de la sécrétion gastrique. Les doses utilisées sont de 33 à 134 nmol/kg; la production d'acide est inhibée à 38-55%.
On étudie l'effet antiulcère gastrique du composé de l'exemple 1 30 selon la méthode de Shay et coll., 1945, «Gastroenterology», J, pp. 43-61. La production contre l'ulcération à 4-90% est obtenue avec des doses de 12-198 fimol/kg.
On peut administrer des quantités efficaces des composés précé-3J dents de formule (I) à un animal vivant à des fins thérapeutiques en rapport avec le contrôle de la libération d'acide provoquée par stimulation par l'histamine, et avec le contrôle de l'ulcère peptique ou pour combattre les ulcères peptiques chez les mammifères, selon les modes d'administration habituels pour les composés pharmaceuti-ques, sous les formes habituelles, par exemple par voie orale, en solutions, émulsions, suspensions, pilules, tablettes, pastilles, pellets, capsules, etc., dans des supports acceptables en pharmacie, et par voie parentérale sous forme de solutions ou mélanges stériles.
Le support pharmaceutique utilisé peut être, par exemple, un 45 solide ou un liquide. A titre d'exemples de supports solides, on peut citer le lactose, le saccharose, le talc, la gélatine, la gélose, la pectine, la gomme arabique, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, etc. A titre d'exemples de supports liquides, on peut citer le sirop, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'eau ou n'importe quel liquide acceptable 50 par voie parentérale.
Bien que de très faibles quantités des substances actives de l'invention soient efficaces dans le cas d'une thérapie mineure pour l'irritation gastrique ou dans des cas d'administration à des sujets de faible poids corporel, les doses unitaires contiennent ordinairement 55 une quantité de l'ingrédient actif correspondant à 2 à 6 mg/kg de poids corporel. Les doses unitaires peuvent varier entre 100 et 500 mg d'ingrédient actif, de préférence de 200 à 500 mg pour un humain adulte. L'ingrédient actif est administré de préférence en une ou quatre prises journalières égales. Le régime de dose journalière 6o peut varier d'environ 100 à 1200 mg, de préférence d'environ 300 à 900 mg/d. Il est seulement nécessaire que l'ingrédient actif constitue une quantité efficace, c'est-à-dire une quantité telle que l'on obtienne une dose efficace convenable en rapport avec la forme de dosage utilisée. Les doses individuelles exactes, ainsi que les doses journalières, 65 sont bien entendu déterminées selon les principes médicaux habituels, sous la direction d'un médecin ou d'un vétérinaire.
Les compositions suivantes illustrent les formes d'administration des composés de l'invention.
644 105
8
1. Capsules
Ingrédients
Quantité (mg)
Ingrédient actif, par exemple chlorhydrate de
8-méthoxy-4-(2-mêthylphényl)amino-3-
quinoléinecarboxylate d'éthyle (exemple 1)
200
Saccharose
100
Amidon
30
Talc
5
Acide stéarique
3
338
On mélange les ingrédients, sauf le stéarate de magnésium et la moitié de l'alginate de calcium et d'ammonium, et on granule avec de l'éthanol, on fait passer au tamis de 2,38 mm d'ouverture de mailles et on sèche le mélange pendant 16 h à 60" C. On mélange 5 ensuite vigoureusement le produit granulé séché avec le reste de l'alginate de calcium et d'ammonium et le stéarate de magnésium, et on le presse en tablettes.
10
On mélange et on remplit avec le mélange des capsules de gélatine.
15
2. Tablettes
Ingrédients
Quantité par tablette (mg)
Ingrédient actif, par exemple chlorhydrate de
8-méthoxy-4-(2-méthylphényl)amino-3-
quinoléinecarboxylate d'éthyle (exemple 1)
350,0
Acide alginique
20,0
Alginate de calcium et d'ammonium
40,0
Amidon
54,0
Lactose
75,0
Stéarate de magnésium
2,0
721,2
20
25
3. Solution pour injection intraveineuse
Ingrédients
Quantité (mg)
Ingrédient actif, par exemple chlorhydrate de 8-méthoxy-4-(2-méthylphényl)amino-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle (exemple 1) Eau
Conservateur, par exemple chlorobutanol
200 2000 20
2220
Tableau I (exemples 1-88)
NURs co2 r3
Exemple
Ri
R2
Rs
Sel
F (°C)
1
8-CH3O-
2-CH3 — C6H4 —
C2H5-
HCl
191-193,5
2
8-CH3O-
c6H5-
c2h5-
—
120-121
3
8-CH3O-
2-CH3-C6H4-
c2h5-
—
138,5-140
4
8-CH3O-
2-CH3-C6H4-
C2Hs-
h2so4
192-194
5
8-CH3O-
2-CH3—C6H4-
c2h5-
h3po4
99-102
6
8-CH3O-
c6hs —
c2h5-
HCl
165,5-168
7
8-CH30—
2-CH30—C6H4—
c2h5-
HCl
204-207
8
8-CH30—
2-ch3s—c6h4—
c2h5-
HCl
275-278
9
8-CH3O—
2-C1—C6H4
c2h5-
HCl
193-194,5
10
8-CH3O—
2-CN-C6H4-
c2h5-
HCl
204-206,5
11
8-CH30—
2-CF3— C(5H4 —
c2h5-
HCl
199-201(d)
12
8-CH3O—
2-NH2OC—C6H4—
c2h5-
1 HCl, O, 4C2H5OH
251-254
13
8-CH3O—
2-F-C6H4-
c2h5-
HCl
204-206
14
8-CH3O-
2-CH3CO—C6H4—
c2h5-
HCl
203-204(d)
15
8-CH3O-
ch3(—ch2)3—
c2h5-
HCl
171-172(d)
16
8-CH30 —
3-CH3C6H4—
c2h5-
HCl, H20
156-158(d)
17
8-CH30—
4-CH3C6H4—
c2h5-
HCl, H20
155-156(d)
18
8-CH30—
2-CH30—C6H4CH2 —
c2h5-
—
132-137
19
8-CH30—
2,6(CH3)2C6H3 —
c2h5-
—
160-163
20
8-CH30—
2,6(CH3)2C6H3 —
C2Hs-
HBr
182-184
21
8-CH30—
C6Hs(CH3)CH-
c2h5-
h2o
97-99
22
8-CH30—
2-C1—5 — CH3O—C6H3 —
c2h5-
HBr
160-162
23
8-CH30 —
3-CH3S—C6H4—
C2Hs-
—
123-124,5
24
8-CH30—
C6HsCH2-
c2hs-
h3po4, ch3oh
221-223
25
8-CH30—
2,4(CH30)2—C6H3 —
C2Hs-
128-131
26
8-CH3O—
2-C2Hso—C6H4—
c2h5-
HCl
208(d)
27
8-CH3O-
2-CH3 —4—CH3O—C6H3 —
c2hs-
—
175-176
9
Tableau I (suite)
644 105
Exemple
R,
R2
R3
Sel fco
28
8-CH3O-
2-C2Hs—C6H4 —
c2h5-
—
152-153
29
8-CH3O-
2-C2Hs-C6H4-
c2h5-
2H3P04
140-142
30
8-CH3O-
2-C2H5—C6H4—
c2h5-
h2so4
177-178,5
31
8-CH3O-
2,6-Cl —C6H3 —
c2hs-
—
178-180
32
8-CH30 —
2-CH3 — 5 — N02—C6H3 —
c2h5-
—
251,5-253
33
8-CH3O —
2-CH3-C6H4CH2-
c2h5-
HCl, C2HsOH
197,5-198
34
8-C2H50—
2-CH3—c6h4 —
c2h5-
HCl
208-209
35
8-C2HsO—
2-CF3 —c6H4-
c2h5-
HBr
I85-191(d)
36
8-C2HsO —
2-CH30-C6H4-
c2h5-
HCl
205-206,5
37
8-C2H50 —
2-CH3S — C6H4 —
c2h5-
h3po4
185-190
38
5,8(CH30)2 —
c6Hs-
c2h5-
HCl, '/2 H20
166-167
39
5,8(CH30)2 —
2-CH3—C6H4 —
c2h5-
—
156-158(d)
40
7-CH3O —
2-CH3—CsH4—
c2h5-
HCl
147-159(d)
41
6-CH3O —
csh5—
c2h5-
—
99,5-102,5
42
6-CH3O-
2-CH3—c6h4-
c2h5-
HCl
193d
43
5-CH3—8 —CH30—
2-CH30-C6H4-
c2h5-
2HC1
183185(d)
44
5-CH3 — 8—CH3O—
2-CH3S-C6H4-
c2h5-
1,5H3P04
204-205
45
5-CH3-8-CH3O-
2-CH3-C6H4-
c2h5-
—
167,5-169
46
8-CF3-
2-CH3-C6H4-
c2h5-
—
147-148
47
8-CH3S-
2-CH3—C6H4—
c2hs-
—
168-170
48
8-CH3S-
2-CH30—C6H4—
c2h5-
HCl
169-172
49
8-CH3S-
2-CH3S—C6H4—
c2hs-
—
140,5-142
50
8-CH3-
2-CH3S—C6H4—
c2h5-
HCl
172-174(d)
51
8-CH3-
2-CH30—C6H4—
c2h5-
HCl
186-188
52
8-CH3-
2-ch3—c6h4ch2—
c2h5-
HBr
182-183
53
8-C1 —
2-CH30—C6H4 —
c2h5-
HCl
203-205(d)
54
8-CN —
2-ch3—c6h4—
c2h5-
HCl
215-219
55
8-C6Hs —
c6h5-
c2h5-
—
123-125
56
8-C6Hs —
2-COOH—C6H4 —
c2h5-
HCl, '/2 H20
213-214
57
8-C6H5-
c6h5ch2—
C2Hs-
—
130-131
58
6,8(CH3)2 —
c6h5—
c2h5-
—
164,5-165
59
H-
c6h5-
c2h5-
—
100-102a
60
H-
c6h5-
c2h5-
HCl
193-195(d)
61
H-
c6h5ch2—
c2h5-
HCl
195,5-196
62
H-
2-ch3—c6h4—
c2h5-
HCl
170-171(d)
63
H~
2-cf3—c6h4—
c2hs-
HCl
168,5-170
64
H-
2-CH30-C6H4-
c2h5-
HCl
172-174,5
65
H-
2-CH3S—CeH4—
c2h5-
HCl
186-187(d)
66
H-
2-CH3 — 4—OCH3
-c6h3-
c2h5-
HCl
178-179(d)
67
H-
2-Cl-C6H4-
c2h5-
HCl
204-205(d)
68
8-(CH3)2N —
c6hs—
c2h5-
HCl
179-181
69
8-(CH3)2N—
2-CH3—C6H4—
c2h5-
—
110-114
70
8-CN
c6h5-
c2h5-
—
194-196
71
8-CH30—
2-OH-C6H4-
c2h5-
—
229-231
72
8-CH30—
2-CH3—C6H4—
H
—
272(d)
73
8-CH30—
2-CH3—C6H4
H
HCl
257
74
8-CH3 —
2-CH3—C6H4 —
c2Hs-
HCl
162-164
75
8-CH3O-
2-(CH3)2CH—C6H4—
c2h5-
136-138
76
8-C1
2-CH3 — C6H4-
c2h5-
189-191
77
8-CH3O-
2-CH3—C6H4—
c2h5-
HCl
207-209
78
8-CH30—
2,3-(CH3)2—C6H3 —
c2h5-
h2so4
177-181
79
8-CH30—
2-N02-C6H4-
c2h5-
—
180-182
80
8-CH30—
2-N02-C6H4-
c2h5-
C2H5OH
85-90
81
8-CH30 —
2-CH3-C6H4-
(CH3)2HC-
HCl, H20
140-143
82
8-CH30 —
2-CH3-C6H4-
CH30(CH2)2 —
HCl
184-187
83
8-CH30—
2-CH3-C6H4-
(CH3)2N(CH2)2-
—
100-103
84
8-CH30—
2-CH3-C6H4-
(CH3)2N(CH2)3 —
—
95-97,5
85
8-CH30—
2-CH3-CßH4-
(CH3)2N(CH2)2
fumarate
186-189
86
8-CH30 —
2-CH3-C6H4-
(CH3)2N(CH2)3 —
H20, HCl
177-180
87
8-CH30—
2-CH3-C6H4-
c2H5-
ch3ch2-so2oh
113-116
88
8-CH30
2-CH3—C6H4—
C2Hs-
ho-ch2ch2so2oh
142-145
a Comparable à F 99-100" C, dans «J. Pharm. Chem.», p. 1389 (1951).
644 105 10
Tableau II
Analyse élémentaire des composés des exemples 1-88
Exemple
Formule empirique
Calculé
Trouvé
c(%)
h (%)
n (%)
c(%)
h (%)
n (%)
1
c20h21cln2o3
64,63
5,68
7,51
64,36
5,65
7,62
2
c19h18n2o3
70,79
5,63
8,69
70,91
5,65
8,77
3
c2Oh20n203
71,41
5,99
8,33
71,52
5,94
8,35
4
c20h22n2o7s
55,29
5,10
6,45
55,68
5,02
6,42
5
c20h23n2o7p
55,30
5,34
6,45
54,92
5,37
6,53
6
c19h19cin2o3
63,60
5,34
7,81
63,25
5,33
7,69
7
c20h21cin2o4
61,78
5,44
7,20
61,55
5,57
7,07
8
cjoïit ^CINTO^S
59,33
5,23
6,92
59,04
5,38
6,87
9
Cl9Hi8cl2n203
58,03
4,61
7,12
57,89
4,69
7,13
10
c2 oh 18 c1n303
62,59
4,73
10,95
62,23
4,95
10,73
11
c20h18n2o3f3ci
56,28
4,25
6,56
56,33
4,34
6,60
12
cl04h112cl5ni5o22
59,44
5,37
10,00
59,25
5,21
10,03
13
c19h18n2o3fci
60,56
4,81
7,43
60,28
4,87
7,32
14
c21h21n204c1
62,92
5,28
6,99
62,56
5,48
6,76
15
ci7h23n2o3ci
60,26
6,84
8,26
59,39
6,80
8,20
16
C20H23N2O4Cl
61,46
5,93
7,17
61,40
5,92
7,21
17
c20h23n2o4ci
61,46
5,93
7,17
61,73
5,76
7,33
18
c21h22n2o4
68,84
6,05
7,65
68,61
6,04
7,51
19
c21h22n2o3
71,98
6,33
7,99
72,16
6,33
8,01
20
C2iH23BrN203
58,48
5,37
6,49
58,48
5,41
6,52
21
c21h24n2o4
68,46
6,57
7,60
68,47
6,51
7,59
22
C20H20N2O4ClBr
51,35
4,31
5,99
51,27
4,30
6,04
23
c20h20n2o3s
65,20
5,47
7,60
65,18
5,48
7,66
24
c2iH27n2o8p
54,08
5,84
6,01
54,32
5,58
6,23
25
c21h22n2o5
65,96
5,80
7,33
66,06
5,75
7,28
26
c21h23n2o4ci
62,61
5,75
6,95
62,61
5,84
6,94
27
c2iH22n2o4
68,84
6,05
7,65
68,94
6,06
7,68
28
c21h22n2o3
71,98
6,33
7,99
72,02
6,29
8,03
29
C2iH28N2OiiP2
46,16
5,17
5,13
46,07
5,22
5,12
30
c21h24n2o7s
56,24
5,39
6,25
56,09
5,43
6,24
31
c19h16n2o3ci2
58,33
4,12
7,16
58,52
4,13
7,21
32
c20h19n3o5
62,99
5,02
11,02
63,02
5,08
11,03
33
c44h52n4o7ci2
64,46
6,39
6,83
64,09
6,22
6,96
34
c21h23n2o3ci
65,20
5,99
7,24
65,25
6,01
7,26
35
C2iH20N2O3F3Br
51,97
4,15
5,77
52,22
4,14
5,89
36
c21h23n204c1
62,61
5,75
6,95
62,67
5,76
7,05
37
c21h25n2o7sp
52,50
5,75
5,83
52,08
5,35
5,77
38
qOh21^1n204
60,37
5,57
7,04
60,22
5,55
7,05
39
c21h22n204.
68,84
6,05
7,67
69,19
6,09
7,70
40
C2oH21N203CI
64,43
5,68
7,51
64,71
5,76
7,54
41
c19h18n2o3
70,79
5,63
8,69
70,96
5,66
8,62
42
c20h21n2o3ci
64,43
5,68
7,51
64,40
9,67
7,62
43
c2Xh24n204c12
57,41
5,50
6,38
57,02
5,79
6,25
44
c42h53n4018s2p3
47,64
5,04
5,29
48,06
5,08
5,43
45
C2JH22N203
71,98
6,33
7,99
72,32
6,35
8,02
46
c20HI7f3n2o2
64,17
4,58
7,48
64,16
4,62
7,49
47
c2OH2On202s
68,16
5,72
7,95
68,19
5,76
8,14
48
c20h21cin2o3s
59,33
5,23
6,92
59,55
5,32
6,86
49
c20h20n2o2s2
62,47
5,24
7,29
62,16
5,16
7,12
50
c2Oh2In202sc1
61,77
5,44
7,20
61,84
5,41
7,31
51
c20h21cin2o3
64,73
5,68
7,51
64,47
5,61
7,50
52
C21H23BrN202
60,73
5,58
6,93
60,76
5,60
6,82
53
CI9h18n203c12
58,03
4,61
7,12
57,97
4,65
7,11
54
c20h17n3o2
72,49
5,17
12,68
72,16
5,26
12,54
55
C24H2ON2O2
78,24
5,47
7,60
78,22
5,47
7,50
•56
c50h44ci2n4o9
65,57
4,84
6,11
66,04
5,00
6,09
57
c25h23n2o2
78,32
6,05
7,31
78,52
5,90
7,30
58
C20H20N2O2
74,98
6,71
8,74
75,22
6,37
8,77
59
Ci8h16n2o2
73,96
5,52
9,58
74,12
5,64
9,42
60
cI8HJ 7n202c1
65,75
5,21
8,52
65,85
5,29
8,56
61
c19h19c1n202
66,56
5,59
8,17
66,80
5,61
8,12
11 644 105
Tableau II (suite)
Exemple
Formule empirique
Calculé
Trouvé
C(%)
H (%)
N (%)
C(%)
H (%)
N (%)
62
Ci9HI9N202C1
66,57
5,59
8,17
66,80
5,70
8,19
63
c19h16n2o2f3ci
57,51
4,06
7,06
57,85
4,08
7,13
64
ci9h19cin2o3
63,60
5,34
7,81
63,67
5,30
7,78
65
c19h19n2o2sci
60,87
5,11
7,47
60,97
5,30
7,39
66
c20h21n2o3ci
64,43
5,68
7,51
64,14
5,70
7,52
67
c18h16n2o2ci2
59,52
4,44
7,71
59,26
4,42
7,67
68
c2„h22n3o2ci
64,60
5,96
11,30
64,60
5,96
11,39
69
c21h23n3o2
72,18
6,63
12,03
72,24
6,57
12,09
70
c19h15n3o2
71,91
4,76
13,24
71,95
4,86
13,26
71
c19h18n2o4
67,45
5,36
8,78
67,49
5,38
8,50
72
C18H16N203
70,12
5,23
9,09
70,10
5,27
9,09
73
c16h17n2o3ci
62,70
4,97
8,12
62,53
4,93
8,18
74
c20h21cin2o2
67,32
5,93
7,85
67,22
5,92
7,83
75
c22h24n2o3
72,51
6,64
7,69
72,56
6,55
7,67
76
c,9h17n2o2ci
66,90
5,03
8,22
66,60
5,14
8,20
77
C2oH20N203Cl2
58,98
4,95
6,88
58,90
4,94
6,90
78
c21h24n2o7s
56,24
5,39
6,25
56,37
5,42
6,28
79
Ci9H17N305
62,12
4,66
11,44
62,05
4,66
11,54
80
c23h29n3O1 0S
51,20
5,42
7,79
51,20
5,36
8,01
81
c21h25cin2o4
62,30
6,22
6,92
62,49
6,23
6,94
82
c21h23cin2o4
62,61
5,75
6,95
62,72
5,76
7,04
83
C22H25N303
69,64
6,64
11,07
69,73
6,64
11,07
84
c29h27n3o3
70,21
6,92
10,68
70,42
6,95
10,67
85
C28H31N309
60,75
5,64
7,59
60,89
5,69
7,53
86
C23H3 j ci2N3O4
57,03
6,45
8,67
57,05
6,31
8,79
87
c22h26n2o6s
59,18
5,87
6,27
59,16
5,93
6,25
88
C22H2eN207S
57,13
5,67
6,06
57,08
5,71
6,10
Tableau III
Effet du composé de l'exemple 1 sur la sécrétion gastrique stimulée
Espèce
Dose (Hmol/kg)
Voie
Agent stimulant
Inhibition1 (%)
Rat2
0,3- 8,1
i.v.
Histamine
43-96
Rat2
0,3-10,7
i.d.
Histamine
40-70
Rat2
0,3- 8,1
i.v.
Tétragastrine
27-85
Rat2
0,9- 8,1
i.v.
Méthacholine
25-76
Chien3
2,7 et 8,1
i.v.
Nourriture
50 et 83
Chien3
32,4
p.o.
Nourriture
56
1 L'inhibition est mesurée en débit d'acide gastrique.
2Modification de la méthode de Ghosh et Shield, 1958, «Brit. J. Pharmacol.», 13, pp. 54-61.
3 Chiens nains Heidenhain.
Claims (4)
1. Acides et esters 4-amino-3-quinoléinecarboxyliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale:
NHR„
<RiV
C02R3
(il)
dans laquelle:
R.! représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle Cj-Cg, phényle, alcoxy Cj-Cg, alkylthio CrC8, trifluorométhyle, cyano ou dialkylamino,
R2 représente un groupe alkyle C1-C8, phényle, phénylalkyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone dans le groupe alkyle ou phényle substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle Cj-Cg, alcoxy Q-Cs, alkylthio Q-Q, cyano, hydr-oxy, carbamoyle, carboxy, acétyle, trifluorométhyle et nitro, et
R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, oo-diméthylaminoalkyle, (alkyl CrC8), alcoxy Ci-C8 ou allyle, et n est égal à 0,1 ou 2,
et leurs sels d'addition d'acides.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale:
NHR2
ate d'éthyle, 8-méthoxy-3-[(2,6-diméthylphényl)amino]-3-quinoléine-carboxylate d'éthyle ou son bromhydrate, 8-diméthylamino-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 4-[(2-méthoxyphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle ou son s chlorhydrate, 4-{[2-(méthylthio)phényl]amino}-3-quinoléinecarbox-ylate d'éthyle ou son chlorhydrate, monochlorhydrate de 8-méthyl-4-[(2-méthylphênyl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, ou 4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle.
4. Médicaments utiles notamment comme agents antisécrétoires io et antiulcères, caractérisés en ce qu'ils contiennent, seul ou en mélange avec un support ou excipient convenable, au moins un composé selon la revendication 1.
5. Médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il contient l'ingrédient actif en association avec un support ou exci-
15 pient convenable.
6. Médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il se présente notamment en solutions, émulsions, suspensions, pilules, tablettes, pastilles, pellets et capsules pour l'administration orale et en solutions ou mélanges stériles pour l'administration parenterale.
co2R3
(T)
dans laquelle Rls R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.
2
REVENDICATIONS
3-quinoléinecarboxylate d'éthyle ou son chlorhydrate, 8-éthoxy-
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste en 8-méthoxy-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxyl-ate d'éthyle ou son chlorhydrate, 8-méthoxy-4-[(2-méthoxyphényl)-amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle ou son chlorhydrate, 8-mé-thoxy-4-[(2-méthylthiophényl)amino]-3-qumoléinecarboxylate d'éthyle ou son chlorhydrate, 8-méthoxy-4-[(2-trifluorométhylphén-yl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle ou son chlorhydrate, 4-[(2-éthoxyphényl)amino]-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle ou son chlorhydrate, 4-[(2-éthylphényl)amino]-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle ou son phosphate (1:2), 4-[(2,6-di-chlorophényl)amino]-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 8-éthoxy-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle ou son chlorhydrate, 8-éthoxy-4-[(2-méthoxyphényl)amino]-
4-[(2-méthoxyphényl)amino]-5-méthyl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle ou son dichlorhydrate, 4-[(2-méthoxyphényl)amino]-8-méthyl-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle ou son chlorhydrate, 8-mé-thoxy-4-{[2-(l-méthyléthyl)phényl]amino}-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 8-chloro-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxyl-ate d'éthyle, monochlorhydrate de 4-[(2-chloro-6-méthyl)amino]-8-méthoxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, monosulfate de 8-méth-oxy-4-[(2,3-diméthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, monochlorhydrate de 8-méthoxy-4-[(2-méthylphényl)-amino]-3-quinoléinecarboxylate de 1-méthyléthyle monohydraté, sel (1:1) d'acide éthanesulfonique ou d'acide 2-hydroxyéthanesulfoni-que du 8-méthoxy-4-[(2-méthylphényl)amino]-3-quinoléinecarboxyl-
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