SE435837B - 4-amino-3-kinolinkarboxylsyror och estrar derav med antisekretorisk och anti-ulceros aktivitet - Google Patents
4-amino-3-kinolinkarboxylsyror och estrar derav med antisekretorisk och anti-ulceros aktivitetInfo
- Publication number
- SE435837B SE435837B SE8002292A SE8002292A SE435837B SE 435837 B SE435837 B SE 435837B SE 8002292 A SE8002292 A SE 8002292A SE 8002292 A SE8002292 A SE 8002292A SE 435837 B SE435837 B SE 435837B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- ethyl
- amino
- lower alkyl
- methoxy
- quinolinecarboxylate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
8002-292- 4 Antísekretoriska eller anti-ulcerösa aktiviteter hos 4-amino-3- kinolinkarboxylsyror och estrar har icke tidigare varit kända.
Föreningarna användbara i nya förfaranden för att förhindra sekretion av saltsyra och färhindrande av peptiska sår hos dägg- djur enligt föreliggande uppfinning, är 4-amino-3-kinolinkarbaxyl- syror och estrar därav vilka har formeln: NHR 1 i (Rpn \ "cozRs 2 där R1 betecknar lägre alkyl, fenyl, 0-lägre alkyl, S-lägre alkyl, halogen, trifluormetyl, cyano eller dialkylamina; där R2 betecknar lägre alkyl, fenyl, fenyl-lägre alkyl eller fenyl substituerad med 1-3 grupper, vilka kan vara lägre alkyl, O-lägre- alkyl, S-lägre alkyl, halogen, cyano, hydroxí, karbamoyl, karboxí, acetyl, trífluarmetyl och nitro; där R3 betecknar väte, lägre alkyl, lägre alkyldímetylamího, lägre alkyl-lägre alkoxi och allyl; där n betecknar O, 1 eller 2 och farmaceutiskt acceptabla syraaddi- tionssalter därav.- Den antisekretoriska effekten vid reducerat flöde av magsaft och saltsyra i pylor~uppbundna råttor demonstrerades när estrarna av 4-amino-3-kinolinkarboxylsyrorna enligt föreliggande uppfinning administrerades oralt, subkutant, intraperitonealt, intraduodenalt och intravenöst. Effektiv minskning av ulceratíonen visades också på pylorebundna råttor. Föreningarna med formeln I visade sig 8002292-4 också reducera gastrísk sekretion framkallad exempelvis av histamin, tetragastrín och metacholin. Utflödet av gastríska syror på Heden- hain-punghundar stimulerade med föda reducerades också.
Föreningar enligt föreliggande uppfinning kan användas för att reg- lera överskott från magsyra i däggdjur genom administrering av en syrareducerande mängd av en förening med formeln I dör R1, R2 och R3 och n tidigare definierats.
Vidare kan däggdjur behandlas för peptiska sår genom administrering till däggdjur av en effektiv mängd förhindrande peptiska sår av en 4-amino-3-kinolinkarboxylsyra eller estrar därav med formeln I där R samt n tidigare definierats. 1' Rz' Ra -Vidare tillhandahållas nya 4-amino-3-kinolin-karboxylsyraestrar därav såsom speciellt lämpade för reglering av magsår.
Uttrycket "lägre alkyl" användes i beskrivningen innefattande raka och grenade kedjegrupper med upp till åtta kolatomer och exempli- -fieras av sådana grupper som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiër butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl, oktyl och liknande.
"Fenyl-lögrealkyl" grupper representeras av bensyl, (fenylmetyl), a-metylbensyl, fenyletyl, fenylpropyl, fenylbutyl och liknande.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning framställes ur lämp- liga 4-kloro-3-kinolinkarboxylsyraestrar representerade av föl- jande formel: 8002292- 4 4 Cl NHR2 \\\ co R \\ n 2 3 R2NH2>n i °2Rß _ N/ N/ II 7 I där R1, R2 och n tidigare definierats och där R3 betecknar lägre alkyl.
Föreningar med formeln II framställes genom klorering av lämpliga 4-hydroxi-3-kinolinkarboxylsyraestrar med fosfor-oxíklorid enligt det förfarande som beskríves av Kermack & Storey, J. Chem.
Soc. síd.l389-92 (1951). Reaktionsformeln ör: C OH l \ co R (Rï) \ cozRs (R1)- 2 3 n ,/ POCI3 N”/ N t) - III II där R] och n tidigare definierats och där R3 betecknar lägre alkyl.
Föreningar med formeln III där R3 betecknar etyl framställes ge- nom upphettning av en blandning av lämpliga substituerade ani- liner och dietyletoximetylenmalonat Under bildning av ett amino- akrylat som mellanprodukt och därefter cyklísering i ett hög- kokande lösningsmedel som difenyloxid på det sätt som beskrives 8002292-4 av Price och Roberts i J. Amer. Chem. Soc. 68, 1204-8. Reaktion- en kan representeras av följande ekvation: ce Hsozc låg C02 ca H5 + ca H5oc1a=c(c02 Ca H5 )2 Värme' (RI ln NHZ If H g (R1)n H v 2 1I4-25o°c. øåo IV OH \\ C02C2Hs (Rik / N III Syror (R3=H) enligt föreliggande uppfinning kan framställas ur estrar (R3=lögre alkyl) på konventionellt sött genom hydrolys och andra estrar enligt föreliggande uppfinning kan framställas på vanligt sött genom omförestring.
Föreningar föredragna på grund av sin effektivitet vid reglering av gastrisk sekretion och/eller behandling eller förhíndrande av pep- tíska sår på däggdjur har formeln: NHR2 \\ COZR3 där R1 betecknar lägre alkyl, fenyl, O-lägre alkyl, S-lägre alkyl, halogen, trifluorometyl, cyano och dialkylamino; ldür R2 betecknar lägre alkyl, fenyl, Fenyl-lägre alkyl eller fenyl _ö0Û2292-4 substítuerod med 1-3 grupper bestående av lägre olkyl , O-lägre ulkyl, S~lögre olkyl, halogen, cyano, kurbumoyl, korboxi, ace- tyl, trifluormetyl eller nitro; där R3 betecknar väte, lägre alkyl, lägre olkyldímetylumíno, lögre clkyl-lögre alkoxí eller allyl och fcrmoceutískt acceptabla syrccddítionssalter därav.
Exempelvis har effekten av etyl-8-metoxí-4-[(2~metylfenyl)cmíno]- 3-kínolínkurboxylut-hydroklorid nå histomínfrumkollod gcstrísk sekretion visat sig vara mer än 43% effektivare ön etyl-6-metoxi- 4-[(2-metylfenyl)omíno]~3-kínolínkorboxylut vid halva dosnivån.
Utnyttjande av föregående förfarande beskrivet av Price och Roberts leder till framställning av etyl-4-hydroxi-3-kínolin- karboxyloter med formeln II ur díetyletoxí-metoximolonut och uni- lin eller köndo dnilínderívot enligt följande: Etyl-4-hydroxíkínolín~3-karboxylat ur onilín; smöltpunkt 280-2830C.
Etyl-4-hydroxi-8-metoxí-3-kínolínkarboxylot ur 2-metoxíonílín, ' smalfpunkf 243-z4s°c.
Etyl-4-hydroxí-8-etoxi-3-kínolínkorboxylut ur 2-etoxionílín; 5 smültpunkt 198-ZOOOC. É Etyl-4-hydroxí-5,8-dimetoxi~3-kínolínkarboxylut ur 2,5-dimetoxí- I Gnilin; smalfpunkf 197_199,5°c.
Etyl-4-hydroxi-8-metoxí-5-metyl-3-kinolínkurboxylot ur 2-metoxí- 5_mefy1@ni11n; smalfpunkf 1so_1s2°c, Etyl-4-hydroxi-8-fenyl-3-kinolinkarboxylot ur Zåomínobifenyl; smalfpunkf 25o_252,5°c.
Etyl-4-hydroxí-8Ämetyl-3-kínolínkorboxylot ur 2-metylanílin; smalfpunkf 271-274°c. g Etyl-4-hydroxi-8-trífluorometyl-3-kinolinkurboxylot ur 2- trífluorometylonílin; smöltpunkt 21]-2l3,5°C. I 8002292-4 Etyl-4-hydroxi-8~metyltio-3-kínolinkarboxylat ur 2-metyltíoanílín; smöltpunkt 201-204°C.
Etyl-4-hydroxi-8-kloro-3-kinolínkarboxylat ur 2-kloroanílin; smalfpunkf 255_259°c.
Etyl~4-hydroxi-6,8-dimetyl-3~kínolínkarboxylat ur 2,4-dimetyl- anilín; Etyl-4-hydroxí-6-metoxí-3-kinolínkarbaxylat ur 4-metoxianílín; Smalfpunkf 2ss_2s7°c, Etyl-4-hydroxí-8-cyano-3-kinolinkarboxylat ur 2-cyanonnílín; smalfpunkf 2s4_2s6°c.
Etyl-4-hydroxí-7-metoxí-3-kinolinkarboxylat ur 3~metoxíanilin; smalfpunkf 2so_2s2,5°c.
Etyl-4-hydroxi~8-dímetylamino-3~kínolinkarboxylot ur 2-dimetyl- amínoanilín; smöltpunkt 176-l80°C.
Framstöllníng 1 belyser syntesförfarandena användbara för att framställa 4~kloro-föreningar med formeln II, vilka är utgångs- material för framställning av föreningar med formeln I.
Framstöllnínq 1 Etyl-4-klora-8-metaxi-3-kínolinkarbøxylat En omrörd blandning av etyl-4~hydroxí-8-metoxikinolin-3-karbaxylat, 66,63 g (O,269 mal) och fosforoxíklorid (350 ml) uppvörmdes till dess allt fast material upplösts och upphettades sedan till åter- flödestemperatur under 2 timmar. Efter kylning till under lOO°C koncentrerades blandningen på en rotationsindunstare. Den åter- stående oljan upplöstes í 100 ml aceton och lösningen slogs í en is-vattenblandníng (800 ml). Blandníngen neutraliserades med 6N na- triumhydroxídlösning och den fasta produkten extraherades efter vartannat med 450 ml , 250 ml och 100 ml metylenklørid. Extrakten 8002292-4 sammanslogs, tvöttades med vatten, torkades över vattenfritt _ magnesiumkoncentrat och koncentrerades, varvid erhölls 68,16 g av en aren produkt. Denna orena produkt upplöstes i 500 ml het toluen och Filtrerades för att avlägsna små mängder olösligt ma- terial. Toluenlösníngen fíltrerades genom en bädd av 250 g fluorí~ síl, följt av'2 liter toluen och 4 liter kloroform. Den renade lösningen koncentrerades , varvid erhölls 64,17 g av en olja (89%), vilken krístalliserade till ett gulvítt fast ma- terial vid kylning. Det fasta materialet smälte vid 75-77°C.
Analys: Beräknat för C,3H,2N03Cl: C 58,77; H 4,55; N, 5,27 fiwua = cæß& H4m;N,&æ Framstüllning 2-15 Utnyttjande av förfarandet från framställning 1 och utbyte mot lämpliga etyl-4-hydroxi-S-kínolinkarboxílater uppriiknade ovan ger följande etyl~4-kloro-kinolin-3-karboxylater, vilka kunde direkt användas. l (2) Etyl-4-kloro-3-kinolínkarboxylat (3) Etyl-4-kloro-8-etoxí-3-kinolinkarboxylat (4) Etyl-4-klora-5,8-dímetoxí-3-kinolinkarboxylat (5) Etyl-4-kloro-8~metoxí-5~metyl-3-kinolin-karboxylat (6) Etyl-4-kloro-8-fenyl-3-kínolínkarboxylat (7) Etyl-4-kloro-8~metyl-3-kínolinkarbaxylat (8) Etyl-4-kloro-8-trifluorometyl-3-kinolinkarboxvlat (9) Etyl-4-kloro-8-metyltío-3-kinolinkarboxylat (10)Etyl-4,8-dikloro-3~kínolínkarboxylat (11)Etyl-4~kloro-6,8-dímetyl-3-kinolínkarboxylat (12)Etyl-4-kloro-6-metaxi-3-kinolínkarboxylat 8002292-4 (13) Etyl-4-kloro-8-cyano-3-kinolinkarboxylat (14) Etyl-4~kloro-7-metoxi-3-kinolinkarboxylat (15) Etyl-4-klara-8-(dimetylamino)-3-kinolinkarboxylat.
Ett allmänt förfarande för framstöllning av estrar med formeln I (R3=lögre alkyl) enligt föreliggande uppfinning ör att reagera en lömplig 4-kloro-3~kinolinkarboxylsyra-ester med en lömplig amin i ett polört aprotiskt lösningsmedel såsom tetrahydrofuran eller dioxan, varvid reaktionen följes med tunnskiktskromatogra- fi och temperaturtid modifieras för att göra reaktionen fullstön- dig. I vissa fall kan den reagerande aminen anyöndas som lösnings- medel för reaktionen. Olika lösningsmedel anvöndes för omkristalli- sering. För att framställa den fria basen ur saltet upplöses _saltet och en bas, såsom natriumhydroxid tillsättes och den fria basen extraheras i ett lömpligt organiskt lösningsmedel. För framställning av ytterligare salter blandas den fria basen med en alkohollösning av en syra, exempelvis fosforsyra eller svavel- syra.
Föregående text ör en allmän beskrivning av hur estrarna enligt föreliggande uppfinning framställes, Följande exempel 1 och 2 belyser allmönt framställning av esterföreningarna. Estrarna enligt exemplen 3-71 och 74-80 framställes också genom att en lömplig amin får reagera med ett lömpligt etyl-4~kloro~3-kino- linkarboxylat från framstöllningarna 1-15. Exemplen 81-84 och 89 belyser framställningen av estrar dör R3 betecknar lögre- alkyl, lögre-alkyldimetylamino, lögre-alkyl-lägre-alkoxi eller allyl genom omförestríng av estrar, dör R3 betecknar lögre-alkyl.
Framstöllning av syror och syrasalter dörur med formeln I (R3=H) belyses i exempel 72 och 73 dör estern hydrolyseras till 8002292-4 10 syran. Metallsalter av syrorna, såsom alkalimetallsalter kan ock- så framställas på vanligt sött genom reaktion med en alkalimetall- bas och isolering av saltet. Exemplen 85~88 belyser omvandlingen av fria baser av estrar enligt föreliggande uppfinning till deras syraadditionssalter. Fysikaliska data och analys framgår í tabellerna 1 och 2. Presentationen av exemplen skall icke an- ses som en avgränsning av ramen för föreningarna enligt uppfin- ningen inom ramen för formel I, Exempel 1 Etyl-8-metoxi-4-[(2-metylfenyl)amino]-3-kinolin-karboxylat- hydroklorid.
Till en lösning av 5,31 g (19,98 mmol) etyl-4-kloro-8-metoxí-3- kinolinkarboxylat upplöst i 40 ml tetrahydrofuran sattes 2,15 g (20,06 mmol) o-toluidin upplöst i 40 ml tetrahydrofuran. Lös- ningen omrördes under uteslutande av fuktighet vid 60°C under 18 timmar. Den gula, fasta föllningen fíltrerades och tvöttades med isopropyleter, vilket gav 7,13 g (95,7%). Produkten omkristal- liserades tre gånger ur metylenklorid: etylacetat, och hade en smalfpunkf på 191_19s,5°c.
Analys: Beräknat för C H ClN O : C, 64,43; H 5,68; N, 7,51 2§ 21 2 3 Erhållet : C, 64,36; H,5,65; N, 7,62.
Exempel 2 Etyl-4-(fenylamino)-8-metaxi-3-kinolinkarboxylat.
Till en lösning av §,0 g (22,5 mmol) etyl-4~kloro-8-metoXi-3- kinolinkarboxylat i 80 ml tetrahydrofuran sattes 2,3 g (24,8 mmol) anilin i 60 ml tetrahydrofuran. Lösningen uppvörmdes snabbt soo2292-4 11 och fick stå under 10 minuter, varvid ett gult fast material bör- jade utföllas. Blandningen hölls vid rumstemperatur under 18 tim- mar. Lösningsmedlet rotationsíndunstades. Återstoden upplöstes i 200 ml metanol och pH-värdet gjordes lätt basiskt (pH 8) med natriumvötekarbonat. Vatten (700 ml) tillsattes och en olja bilda- des, vilken stelnade sedan den fått stå , varefter ytterligare fast material kristalliserade. Det fasta materialet filtrerades och lufttorkades, varvid erhölls 6,9 g (95%) av ett orent mate- rial. Det fasta materialet upplöstes i 300 ml het isooktan och lösningen behandlades med aktivt kol och filtrerades. Volymen av filtratet minskades till 150 ml. Vid kylning separerade blekt gula nålar ; 6,5 g (89%) med en smöltpunkt på 120-12100.
Analys: Beräknat för C19H18N203: C 70,79; H 5,63; N, 8,69 _ Erhållet : C 70,91; H 5,65; N, 8,77 Exempel 3 till 71 3. Etyl-8-metoxi-4-[(2-metylfenyl)amino]-3-kinolinkarboxylat geno neutralísatíon enligt exempel 1. 4. Etyl-8~metoxí-4-[(2~metylfenyl)amíno]-3-kinolínkarboxylat- sulfat (1:1) från exempel 3 och svavelsyra. 5. Etyl-8-metoxi-4-[(2-metylfenyl)amino]-3-kinolinkarboxylat- fosfat (1:1) ur exempel 3 och fosforsyra. 6. Etyl-8-metoxi-4-(fenylamino)-3~kínalin-karboxylat-hydro- klorid ur exempel 1 och anilin. 7. Etyl-8~metoxí-4-[(2-metoxifenyl)amino]-3-kínolinkarboxylat- hydroklorid ur framställning 1 och o~anisidin. 8. Etyl-8-metaxi-4-[12~metvltiofenyl)amino]-3-kínolinkarboxylat- hydroklorid ur framställning 1 och 2~metyltioanilin. 9. Etyl-4-[(2-klorofenyl)amino]-8-metoxi-3-kinolinkarboxylat- hydroklorid ur framställning 1 och 2-kloroanílin. _ '8002292-4 12 10. Etyl-4-[(2-cyanofenyl)amíno]-8-metoxi-3-kínolín- karboxylat-hydrokloríd ur framställning 1 och 2-amino-benso- nítríl. 11. Etyl-4-[(2-trífluorometylfenyl)amíno]-8-metoxí-3-kínolin- karboxylat-hydrokloríd ur framställning 1 och 2~trífluorometyl- anílín. ' i 12. Etyl-4-[[2-(cmínokarbonyl)fenyl]amín§}-8-metoxí-3-kínolín- karboxylat-monchydroklorid-etanol (5:2) ur framställning 1 och antranilamíd. 13. Etyl-4-[(2-fluorofenyl)amíno]-8-metoxí-3-kinolín-karboxylat- hydroklorid ur framställning 1 och 2-fluoroanilín. 14. Etyl-4-[(2-acetylfenyl)amíno]-8-metoxí~3-kinolínkarboxylot- hydrokloríd ur framställning 1 och 2'-aminoacetofenon. 15. Etyl-4-(butylamíno)-8-metoXí-3-kinolín-karboxylat-hydro- klorid ur framställning 1 och n-butylamin. 16. Etyl-8-metoxí-4-[(3-metylfenyl)amíno]-3-kínolínkarboxylat- hydrokloríd~monohydrat ur framställning 1 och m-toluídín. 17. Etyl-8-metoxí-4-[(4-metylfenyl)amíno]-3-kínolínkarboxylat- hydrokloríd-monohydrat ur framställning 1 och p-toluídín. 18. Etyl-8-metoxí~4- Q[(2-metoxífenyl)metyl[amino -3-kínolínkarb- oxylat ur framställning 1 och 2-metoxí-bensylamín. 19. Etyl~8-metoxí-4-[(2,6-dímetylfenyl)omíno]-3-kinolínkarboxylat ur framställning 1 och 2,6-dímetylanilín. 20. Etyl-8-metoxí~4-[(2,6-dímetylfenyl)amínoj-3-kinolinkarboxylat- hydrobromíd ur exempel 18 och HBr. 7 21. Etyl-8~metoXí-4-[(1-fenyletyl)amíno]-3-kínolinkarboxylat- monohydrat ur framställning 1 och u-metylbensylamín. 22, Etyl-4-[(2-kloro-5-metoxífenyl)amíno]-8-metoxi-3-kínolin- karboxylat-hydrobromíd ur framställning 1 och 2-kloro-t-metoxí- anilín. soo2292-4 13 23. Etyl-8-metoxí~4~[(3-metyltío)fenyl)omino-3~kínolínkorboxylot ur framställning 1 och 3-metyl-merkaptocnílín. 24. Etyl-4-bensylomíno-8~metoxi-3-kínolínkorboxylat~fosfat (1:1) metunolot (1:1) ur framställning 1 och bensylomín. 25. Etyl-8-metoxi-4-[(2,4-dímetoxifenyl)umíno]~3-kínolínkurboxylot ur framställning 1 och 2,4-dímetoxíonílín. 26. Etyl-4-[(2-etoxífenyl)omino]-8~metoxí-3-kinolinkurboxylct- hydrokloríd ur framställning 1 och 2-etoxícnilin. 27. Etyl-8-metoxí-4-[4-metoxí-2-metylfcnyl)omíno]-3-kinolínkarboxy1- ot ur framställning 1 och 2-metyl-4~metoxíunílín. 28. Etyl-4-[(2-etylfenyl)omíno]-8-metoxi-3-kínolínkorboxylut ur framställning 1 och 2-etylunílín. 29. Étyl-4-[(2-etylfenyl)omíno]-8-metoxí-3-kinolínkorboxylut-fosFot (1:2) ur Exempel 28 och vottenfrítt H3P04; 30. Etyl-4-[(2-etylfenyl)omíno]-8~metoxí-3-kinolin-kurboxylut ur exempel 28 och en olkohollösníng av HZSO4. 31. Etyl-4-[(2,6-diklorofenyl)omino]-8-metoxi~3-kínolínkorboiylot ur framställning 1 och 2,6-díkloroonilin. 32. Etyl-8-metoxí-4-[(2-metyl-5-nítrofenyl)omíno-3-kínolínkorboxylot ur Fromstöllning 1 och 2-metyl-5~nitroonílin. 33. Efyl-s-mefoxi-Lt- U(zmefylfenyl»nefyfluminoš -s-kinolinkarboxy- lat ~hydIokloríd-etanol (2:1) ur framställning 1 och o-metylbensyl- umín-etanol och hydrokloríd. 34. Etyl-8-etoxi-4-[(2-metylfenyl)omíno]-3-kínolinkorboxylot- hydrokloríd ur framställning 3 och o-toluídin. 35. Etyl~8~etoxí~4-[2-(trifluorometylfenyl)umíno]-3-kínolínkorbox- ylot~hydrobromíd ur Frumstöllníng 3 och o-trífluorometylonílin. 8002292-4 14 36. Etyl-8-etoxí-4-[(2-metoxífenyl)amino]-3-kinolinkarboxylat- hydrokloríd ur framställning 3 och o-anisidín. 37. Etyl-8-etoxí-4-[2-(metyltíofenyl)amíno]~3-kínolínkarboXylat- fosfat (1:1) ur framställning 3 och metyltíoonílín och en alkohol- .lösning av HGPO4. 38. Etyl~5,8~dimetoxí~4(fenylamino)-3-kinolin-karboxylat-hydro- klorid-hemihydrat Ur Framställning 4 och anílin. 39. Etyl-5,8~dímetoxí-4-[(2-metylfenyl)cmíno]-3-kinolínkarboxylct ur framställning 4 och o-toluidín. _ 40, Etyl-7-metoxi-4-[(2-metylfenyl)amíno]-3-kinolinkorboxylot-hydro- kloríd ur framställning 14 och o-toluídín. 41. Etyl-4(fenylamíno)-6-metoxí-3-kínolínkorboxylat ur framställ- ning 12 och anilín. 42. Etyl~6-metoxi-4-[(2-metylfenyl)omino]-3-kinolinkarboxylat ur framställning 12 och o-toluidin. 43. Etyl-8-metoxí-4-[(2-metoxífenyl)amino]-5-metyl-3~kínolin- karboxylat-dihydroklorid ur framställning 5 och o-anísídín. 44. Etyl~8-metoxi-5-metyl-4-[2-(metyltíofenyl)amíno]-3-kínolín- kcrboxylat-fosfat (2:3) ur framställning 5 och 2-metyltíoanilin. 45. Etyl-8~metoxí-5-metyl-4-[(2-metylfenyl)amíno]~3-kinolínkar- boxylat ur framställning 5 och o-toluidín. 46. Etyl-4~[2-(metylfenyl)amino1-8-trífluorometyl-3-kinolin- karboxylat ur framställning 8 och o-toluídin. 47. Etyl-4-[(2-metylfenyl)amíno]-8-metyltío-3-kínolinkarboxylat ur framställning 9 och o-toluidin. 48. Etyl-4-[(2-metoxifenyl)amíno]~8-metyltío-3-kínolinkarboxylat- hydroklorid ur framställning 9 och o-toluidin. ßoo2292;4 15 49. Etyl-8-metyltio-4-[(2~metyltiofenyl)amino]-3-kinolinkarboxylat ur framställning 9 och 2-mefylfío~anilin. _ 50. Ety1-8-mefyl-4-[2-(mefylfiofenyl)amino]-3-kinolinkarboxylot- hydroklorid ur framställning 7 och 2-metyltioanílin. 51. Etyl-4-[(2-mefoxifenyl)amíno1-8~mefyl-3~kinolinkarboxylaf- hydroklorid ur framställning 7 och o-anisidin. 52. Etyl-8-metyl~4[(2~mefylfenyl)mefyl]amino-3-kinolinkarboxylat- hydrobrímíd ur framsfüllning 7 och 2-mefylbensylamin. 53. Efyl-8-kloro~4~[(2-mefoxifenyl)amino]-3-kínolinkarboxylat- hydroklorid ur framställning 10 och o-anísidin. Û 54, Efyl-8-cyano-4-[(2-mefylfenyl)amino]-3-kínolinkarboxylaf- hydrokloríd ur framställning 13 och anilin. 55. Etyl-4-(fenylamino)-8-fenyl-3-kinolínkarboxylat ur framställ- ning 6 och anilin. 56. Etyl~4-[(2-karboxifenyl)amíno]-8-fenyl-3~kinolinkarboxylaf-hydro- klorid-hemihydraf ur framställning 6 och 2-amínobensoesyra. 57. Efyl-4-bensylamino-8~fenyl~3-kinolinkarboxylaf ur framställ- ning 6 och bensylamin. 58. Efyl-4-(fenylamíno)-6,8-dímetyl-3-kinolinkarboxylaf ur framsföllning 11 och anilin. 59. Etyl-4-(fenylamino)-3~kinolínkarboxylaf ur framställning 2 och anilin. 60. Efyl-4-(fenylamino)-3-kinolinkarboxylaf-hydroklorid ur framsfüllning 2 och anilin. 61. Etyl-4-bensylamino-3-kinolinkarboxylaf-hydroklorid ur framställning 2 och bensylamin. 8002292-4 16 62, Etyl-4-[(2-metylfenyl)amino]-3-kínolin-karboxylat- hydrokloríd ur framställning 2 och o-toluídin. 63. Étyl-4-[2-(frifluorometylfenyl)amino]-3-kínolinkarboxylaf- hydroklorid ur framställning 2 och 2-frifluoromefylanilín. 64. Etyl-4-[(2-mefoxífenyl)amíno]-3-kínolin-karboxylaf-hydro- kloríd ur framsföllning 2 och o-anisidin . 65. Etyl-4-[(2-mefylfíofenyl)amíno]-3-kinolín-karboxylaf-hydro- klorid ur framsfëllning 2 och 2-mefylfíoanilín. 66. Etyl-4-[(4-metoxi-2-metylfenyl)amíno]-3~kínolinkorboxylat- hydrokloríd ur framställning 2 och 2~mefyl-4-mefoxianilín. 67. Etyl-4-[(2-klorofenyl)amíno]-3-kínolin-karboxylaf-hydrokloríd ur framställning 2 och 2-kloroanílín. 68. Etyl-8-(dímefylamíno)-4-(fenylamino)-3-kinolin-karboxylaf- hydrokloríd ur framställning 15 och anilín. 69. Efyl-8-(dimefylamino)-4-[(2~mefylfenyl)amíno]-3-kinolínkar- boxylat ur framställning 15 och o-foluíden. 70. Efyl-8-cyano-4-(fenylamino)-3-kinolinkarbokylot ur framsföll- níng 13 och anilín. 71. Efyl-[(2-hydroxifenyl)amino]-8-metoxí-3-kinolin-karboxylat ur framställning 1 och o-hydroxíanilin.
Exemgel 72 8-mefoxi-4-[(2-mefylfenyl)cmíno]-3-kínolin-karboxylsyra En blandning av efyl-8-mefoxi-4-[(2-mefylfenyl)amino]-3-kinolín- karboxylat, 15,00 g (0,0445 mol) , 100 ml 3N nutríumhydroxidlös- ning och 100 ml etanol omrördes vid rumsiemperafur under 16 fim- mar. Blandníngen ufspöddes med 300 ml vaffen och surgjordes fill soo2292«4' 17 pH-värdet 6,8 med 6N saltsyra. Föllningen uppsamlades genom filt- rering, tvättades med vatten och aceton efter vartannat och luft- torkade under 1,5 timmar. Det fasta materialet vägde 13/H g (98%) och hade en smältpunkt på 272°C (under sönderdelning).
Analys: Beräknat för C,8H,6N2Q3: C, 70,12; H, 5,23; N, 9,09 erhåller = c, 7o,1o; H, 5,27; N, 9,09 Exemgel 73 8-Metoxi-4-[(2-metylfenyl)amino]-3-kinolinkarboxylsyra-hydroklorid.
En sats av 8-metoxi-4-[(2-metylfenyl)amino]-3-kinolinkarboxyl- syra, 4,35 g från exempel 72 , triturerades med 100 ml het abso- lut etanol. Efter kylning uppsamlades det fasta materialet genom filtrering och lufttorkades, varvid erhölls 3,87 g. Det fasta materialet fördelades i 25 ml absolut etanol och ett överskott på eterläsning av klorväte tillsattes. En klar lösning erhölls.
Tíllsats av isopropyleter gav en gul fällning, vilken uppsamla- des och omkristalliserades ur absolut etanol-isopropyleter , varvid erhölls ett utbyte av 3,14 g fast material med en smält- punkf på 257°c (sanaerdelning).
Analys; Beräknat för c,8H,7N2o3c1= c 62,70; H 4,97; N 8,12 Efhaiíèf = c 62,53; H 4,93; N s,1s Exemgel 74-80 74. Etyl-8~metyl-4-[(2-metylfenyl)amino-3-kinolinkarboxylat- monohydroklorid ur framställning 7 och o-toluidin. 75. Etyl~8-metoxi-4-[[2-(1-metyletyl)fenyl]aminc]~3-kinolín- karboxylat ur framställning 1 och o~isopropylanilin. 76. Etyl-8-kloro-4-[(2-metylfenyl)amino]-3-kinolinkarboxylat ur framställning 10 och o=toluídin. 77. Etyl-[(2-kloro~6-metylfenyl)amino]-8-metoxi-3-kínolinkarboxylat- 8002292-4 18 monohydroklorid ur framställning 1 och 2-klora-6-metylanilin. 78. Etyl-8-metoxi-4-[(2,3~dimetylfenyl)amíno]-3-kínolinkarboxy1at~ monosulfat ur framställning 1 och 2,3-dimetylanílin. 79. Etyl-8~metoxí-4-[(2-nítrofenyl)amíno]-3-kinolínkarboxylat ur framställning 1 och 2-nitroanílin. 80. Etyl-8~metoxi-4-[(2-nitrofenyl)amino]-3-kinolinkarboxylat-etylsulfat (1:1), etanol (1:1) ur exempel 79 och koncentrerad svavelsyra i absolut etanol.
Exempel 81 1-metyletyl-8-metoxi-4-[(2-metylfenyl)amíno-3-kínolínkarboxylat- monohydroklorid-monohydrat.
Till 150 ml torr 2-propanol sattes 2 natríumtabletter följt av 5,38 g (15,99 mmol) etyl-8-metoxi-4-[(2-metylfenyl)amíno]-3~kïno- linkarboxylat upplöst i 50 ml torr 2-propanol. Lösningen omrördes och återflödeskokades under uteslutande av Fuktighet under 6 timmar under vilken tid destillat uppsamlades i en Dean-Starke-fälla och kastades. Lösningsmedlet indunstades och återstoden upplöstes i 50 ml 2,9 M saltsyra och 100 ml vatten tillsattes. Lösningens pH- vörde justerades till 8 med 1 M vattenlösning av natriumvötekar- bonat och oljan som separerade extraherades tre gånger med 100 ml metylenklorid, De sammanslagna extrakten torkades över magnesium- sulfat. Lösningsmedlet índunstades, varvid erhölls 4,60 g (82%) av den fria basen av títelföreningen med en smöltpunkt på 120- 122°C efter omkristallisation ur aceton-hexan.
Den fria basen upplöstes i isopropyleter och en eterlösning av klorvöte tillsattes. Lösníngsmedlet índunstades och återstoden omkrístallíserades ur metylenkloríd-aceton, varvid títelföreníng- en erhölls som ett gult kristallint fast material med en smält- punkf spa 14o-14s°c. son2292-¿ 19 Exemgel 82 2-(Mefoxiefyl)-8-metoxí-4-[(2-mefylfenyl)amíno]-3-kinolín- karboxxlaf Förfarandef enligt exempel 81 följdes, varvid föreningen enligt exempel 3 omföresfrades med 2-mefoxiefanol , varvid fifelförening- en erhölls.
Exempel 83 3-(Dímetylamíno)efyl-8-mefoxí-4-f(2~mefylfenyl)amíno]-3- kinolinkarbøxvlat. iEff förfarande liknande det som angavs i exempel 81 följdes , varvid en förening från exempel 3 omföresfrades med 2-dímefyl- amínaefanol i stället för nafríumefaxídkafalysafor och foluen- lösningsmedlet gav tifelföreningen.
Exempel 84 3-(Dímefylamíno)propyl-8-mefoxí-4-f(2-metylfenyl)aminol- 3-kinolinkarboxvlat.
ETT förfarande liknande det som angavs i exempel 81 följdes varvid en förening från exempel 3 omföresfrades med 3-dímefyl- amíno-1-propanol ersöffande foluenlösningsmedlef, varvid' tifelföreningen erhölls.
Exempel 85 2-(Dimefylamíno)eryl-8-metoxi-4-f(2-mety1fenyl)amínol-3- kinolínkarboxylaf-fumaraf (1:1,5).
Titelföreningen framställdes ur föreningen från Exempel 83 och fumarsyra.
Exempel 86 3-(Dimefylamino)propyl-8-mefoxí-4-[(2-metylfenyl)- amino]~3-kinolínkarboxylaf-dihydroklorid-monohydrat.
Tiielföreningen framsfölldes ur föreningen från exempel 84 och en eferlösning av klorvöte . aoozzéz-4 20 ExemEel 87 Etyl-8-metoxí-4-[(2-metylfenyl)omíno]-3-kinolin-karboxy1ct- etcnsulfonot (1:1) (self).
Tifelföreníngen framställdes ur föreningen från exempel 3 och etunsulfonsyro í absóluf etunoll ExemEel'88 Etyl-8-metoxi-4-[(2~metylfenyl)umíno1-3-kinolín-karboxylut- 2-hydroxíetunsulfønof (1:1) (salt).
Títelföreníngen framställdes ur föreningen från exempel 3 och 2-hydroxíefylsulfonsyru í ubsoluf efanol.
Exemgel 89 Allyl-8-metoxí-4-[(2-metylfenyl)cmíno]-3-kínolín-korboxyluf.
Förfurcndef enligt exempel 81 följdes men ollylolkohol användes i stället för 2-propunol, varvid títelföreníngen erhölls. ® å Q F MfiJfUMwHHPH-H-'H 1-1 Q U1 n) -fiWNI-'Owmflmkhrgll Nzëkoæ m kb' H ¥fl\fl\flfiJfi)ñ)N)N Û|J(D\O(D“JChU1 21- ïell l (Exampel l~88) NHR: \\ CO2R3 (R1)n /' N Ba Ba 2“CH3_C6H4_ CQH5” Cans" C235- 2-cHa-caH4- cana- 2-cHa-caH4- cana- 2-CH3-C5H¿“ C2H5“ C5H5“ C2H5~ 2“cH30-C5H4- C2H5- 2-cHas-caH4- cana- 2-c1-c6H,- casa- 2~cN-caH4- cana- 2-cFa-caH.- cana- 2-NHaoc-c5H,- caus- 2-F-C6H4- CaH5- 2-CH3CO-C5H4- Cg H5- CHa(-CHz)a' C2H5- 3-cnacana cana- h-cHacaH4- cana- 2-CH3O~C5H4CH3- C2H5- 2,6§cHašacaHs- caus- 2,6 cua acaH3_ cana- CeHs(CHa)CH- C235" 2-cL5-cHao-caHa- Cans- 3-CH3s_CeH4- C2H5“ CeHsCH2“ C255' 2,h(cHao)a-caHa- cafis- 2-caHao-caH4- caus- 2-cH3-h-cHao-caHa- Czfls- 2“C2H5“C6H4_ CQHS' 2-C2H5“C5H§- CgE5~ 2~C2Hs“CeH4~ C255" 2,6-cl-caH,- cana- 2_CH3_5-NO2-CßH3_ C2H5“ 2-cHa-caHacHa- cana- 2-CH5-cßng” CQHS 2-cPa-caH,- cana- 2“CH30“C5H4_ C235* 2*CH3S“C5H4“ CZHS- 80022 9 2- Smšílt- salt punkt f3;L Hcl 191-193.5 - 120-121 - 138.5-lßo nasoa 192-19k navoa 99-102 Hcl 165.5-168 Hcl 20h~207 Hcl 275-278 Hcl 193-192.5 Hcl eoh-206.5 Hcl 199-2ola l Hcl- 251-15k 0-hcaflsou Hcl 20k-206 Hcl 203-Qoha Hcl 171-l72a Hcl-Hao 155-l58a Hcl-Hao 155-l55a ~ 152-137 - 160-153 Har 182-l8L H20 97-99 Har 160-162 - 123-l2A.5 HSPOQ' 221-223 caaou - -- 128-131 Hcl 208d - 175-176 - 15?-155 2n,Poa lho-luz naso. 177-178.5 - 178-180 ~ 251.5-253 Hcl- 197.5-198 causes cl 208-209 HB: 185-1915 Hcl 205-206.5 Hspoa 185-190 (forts,) aoo2292-4 Tabell 1 (forts) Ex-' emoel 38 39 RO hl M2 88- caa 51 5,8§cH30š2- 5:8 CHSO 2" 7-cH3o- 6-cH3o- 6-cH3o- 5-cHs-8-cH3o- 5-cH3-8-cHso- 5-cH3-8-cH3o- 8-cPs- 8-cH3s- 8-cH3s- 8-cH3s- 8-cH3- 8-cH3- 8-cH3- 8-cl- 8-cN- 8"CgH5" 8-c6H5- H.. 8-êcH¿š2N- 2N~ 8-cm 8-cH3o- 8-cH3o- 8-cH3o- 8-cH3- 8-cH3o- 8-cl 8-cH3o- 8-cH3o- 8-cH3o- 8-cn3o- 8-cH3o- 8-cH3o- 22 Fa cens- 2-cs,-c,H.- 2-cH3-c,H4- Cafis' 2-cH3-c5H.- 2-cH3o-c$H,- 2~CH3s~C3H4- 2-cH3-cBH4- 2-cH3-c6H,- 2-CH3”c5H4 '- 2-CH3O"C5H4“ 2-cH3s-c6H4- 2-cnss-CSH4-\ 2-cH3o-c5H4- 2-CH3-C5H4CH¿- 2-cH3o-cßH4- 2-cH3-c5H4- Cans- 2-cooH-c6H4- CeHsCH2- CeH5“ cens- CeHsCHà~ 2-CH3~C5H4- 2-cF3-c6H4- 2-cH3o-cBH4- 2-cH3s-c5H4- 2-CH3-4-ocH3_ CSHS" 2-c1-c5H4- 2 *CH5 -CßH4" cens- 2-oH-ceH4- 2-cH3-c5H1- 2-CH3-CSH4 2-cH3-c6H4- 2-(cH3)2cH- CSH4- 2"CH3-C5H4- 2-cH3-c8H4- 2:3*(CH3)2- cana- 2-No2-c6H4- 2-No2-c5H4- 2-cH3-csH4- 2-cH3-c8H4- RS Salt Cans- Hcl-šneo Cans- - CgH5- Hcl C2H5- " CZ H5" c2H5~ C235” 1'5HaP04 C235* " CZHS- _' Cans- - Ca H5* C2H5- - CZHS* C2 H5- C2H5- HBK C2H5- HCI G2 H5'- C2H5- - czns- Hcl-èsëo CZHS- _ Cans- - C2H5"' _ ' CQH5- HC1 Cgns" CQH5- HCI CgH5- HCl Cans* C2H5- HCl C2 H5- c2H5 Hcl CE H5* C2H5° _ C2H5- - C2Hs“ _ H _.
H I HCI C2H5_ G2 H5_ _ CZHS- - C2H5- HCI C2H5- HQSO4 Ca H5* _ c2H5- c2H5oH _(cH3)2 Hcl-Héo HC- CH3O HCI (CH2)2- Smält- O qfåfi, c. 166-157 155-1588 1h7-159a 99-5-102.5 1 3a 1 3-185a 204-205 167.5-169 1k7-1n8 168-170 169-172 1ho.5-1h2 172-17hd 185-188 182-183 203-2058 215-219 123-125 213-211 130-131 16h.5-165 100-1o2(a) 195-1956 195.5-196 170-171d 168.5-170 172-174.5 185-1878 178-179a 2oh-2o5a 179-181 110-111 194-195 229-231 272(d) 257 162-16k 155-158 189-191 207-209 177-181 180-182 85-90 1uo-143 18h-187 fibrtah) 8002292-4 25 Tabe1}_1'§fortsQ Ex- Smält- gyyel R1 IE; E23 Salt PQQɧ>, C- 83 8-cn3o- 2-cH3-c6H4- (cH3)2 - 100-103 N(CH2 )2- BM 8~cH3o- 2~cH3-c6H4- (cH3)2 ¶ N(cH2>3- - 95-97-5 85 8~cH3o- 2-cHa-cEH4- (cfls) N(CH2š¿ fumarat 185-189 85 8-cH3o- 2-cH3-ceH4- (cH3)2 .H20 177-180 N(cH2)3- -Hcl 87 8-cH3o- 2-cH3-c5H4- c2HS- cH3cH2- 113-116 soaon 88 8-cnao 2-cn3-c6H4- czns Ho-cH2 lb?-1h5 cæsæofl (a)Jämför med smältpunkten 99-1O0OC given i J. Pharm. Chem. soc. 1589 (1951). ' soozzšz-4 I? \DCD\1CI\U1J:\yJf\)|-I Empírisk Formel.
'C2oHe1C1N20s C1eH1aN20s C2oH2oN20s C2oH2aN2075 C2oH2aN207P Cl gfllgclNgøg C2oH21C1N204 Cg QHQ 1C1N2Û3S Cl gfllgClgNgøa C2oH1aClNsO3 Cg OH; 51512 O3F3Cl C1o4H112C1sN1s022 Cl 9H15NgÛ3FCl C21H21N204C1 _C11HèaN2ÛaCl C2oH2aN204Cl C2oHasN204Cl C21Hé2N204 C21H22N2Ûs G2 1H2 3BIN203 C21H24N2Û4 Cg OHQ QN2O4ClBI' C2oH2oN2ÛaS C21H21NzÛsP C21H22N20s C21H2aN204C1 C21H22N204 C21Hè2N2Ûa C21H2sN2011P2 C21Hè4N2Û75 C1sH1sN2ÛaC12 C2oH1eN3Os c4.H52N.07c12 C21HeaN2ÛaCl C21H2oN2ÛaFaBf C21H2sN204C1 Cg 1H2 5N2O7SP C2oH21ClN204 - C21H22N204 C2oH21N20sC1 C1sH1aN20s C2oH21N2ÛsC1 C21H24N204C12 C42HsaN401552Pa C21H22N2Üs C2oH17FsN202 C2oH2oN2025 C2oH21ClN20a5' 24 Tabell? Åflâlytiíškâ dñtaföï' Exampel: 1-88 Beräknat Erhållet Q. E. E. 9 5. E 64-63 5-68 7-51 64-36 5.65 7.62 70-79 5-63 8-69 - 70 91 5.65 8.77 71-41 5-99 8-33 71.52 5.94 8.35 55-29 5-10 6.45 55.68 5.02 6.42 55-30 5-34 5-45 54.92 5.37 6.53 63-60 5-34 7.81 63-25 5-33 7.69 61.78 5.44 7.20 61.55 5.57 7.07 59.33 5.23 6.92 59.04 5.38 6.87 58.03 4.61 7.12 57.89 4.69 7.13 62.59 4.73 0.95 62.23 4.95 10.73 56.28 4.25 6.56 56.33 4.34 6.60 59.44 5.37 0.00 ' 59.25 5.21 10.03 60.56 4.81 7.43 60.28 4.87 7.32 62.92 5.28 6.99 62 56 5.48 6.75 60.26 6.84 8.26 59.39 6.80 8. 61.46 5.93 7.17 61.40 5.92 7.21 61-46 5-93 7-17 61.73 5-76 7.33 68.84 6.05 7.65 68.61 6.04 7.51 71.98 6.33 7.99 72.16 6.33 8.01 58.48 5.37 6.49 58.48 5.41 6.52 68.46 6.57 7.60 68.47 6.51 7.59 51-35 4-31 5.99 51.27 4.30 6.04 65.20 5.47 7.60 65.18 5.48 7.66 54.08 5.84 6.01 54.32 5.58 6.23 65.96 5.80 7.33 66.06 5.75 7.28 62.61 5.75 6.95 62.61 5.84 6.94 68.84 6.05 7.65 68.94 6.06 7.68 71.98 6.33 7.99 72.02 6.29 8.03 46.16 5.17 5.13 46.07 5.22 5.12 56.24 5.39 6.25 56.09 5.43 6. 4 58.33 4.12 7.16 58.52 4.13 7.21 62.99 5.02 1.02 63 02 5.08 11.03 64.46 6.39 6.83 64.09 6.22 6. 6 65.20 5.99 7.24 65.25 6.01 7.26 51.97 4.15 5.77 52.22 4.14 5.89 62.61 5.75 6.953 62.67 5.76 7- 5 52-50 5-75 5-83 52-08 5-35 5-77 60.37 5.57 7.04 60 22 5.55 7.05 68.84 6.05 7.67 69.19 6.09 7.70 64.43 5.68 7.51 64.71 5.76 7.54 70.79 5.63 8.69 70.96 5.66 8.62 64.43 5.68 7.51 64.40 9.67 7.62 57.41 5.50 6.38 57.02 5.79 6.25 47.64 5.04 5.29 48.06 5.08 5.43 71-98 6-33.7.99 72.32 6-35 8-02 64.17 4.58 7.48 64.16 4.62 7.49 68.16 5.72 7.95 68.19 5.76 8.14 59.33 5.23 6-92 59-55 5-32 6-86 62.47 5.24 7.29 62 16 5.16_ 7.12 C2oH2oN202S2 12611 2 1 Empirisk §ä1 _f91m2l;_ 50 C20H21N2025C1 51 C20H21C1N20a 52 C21H2sBfN202 55 C1sH1sN203C12 53 C2oH11Ns02 55 Ca die 0N202 56 Cs0H44C12N409 57 C25H2sN202 58 cgonzøwzoz 59 C1eH1eN202 20 C1aH17N202C1 1 C15H19C1N2O2 62 clsnlgnzozcl 25 c19H16Nâ02F3c1 C1sH1eC N20s C15HJ9N2O2SCl 66 c20H2,N203c1 -67 C1eH1eN202Cl2 68 c20H22N302cl 69 c21H2@N302 70 C19H1sNa02 71 C1sH1aN2Û4 72 C1aH1cN20a 73 C1eH17N20aC1 74 C2oH21C1N202 75 C22H24N20a 76 C1sH17N2Û2C1 77 C2oH2oN20aC12 78 C21H24N2075 79 C1sH17N3Ü5 80 ceaxéswßolos 81 C21H2sClN204 å? C2 11512 3C1N2O4 5 C22H2sNaÛs 84 c23H27N303 85 C2sH31Na0s 6 C2aHa1C12Ns04 87 C22H2 5N2O5S 88 C22H2sN2075 8002292-4 25 Beräknat Erhållet S ä E . 9. Q E 61.77 5.44 7.20 61.84 5.41 7.51 64.75 5.68 7.51 64.47 5.61 7.50 60.75 5.58 6.95 60.76 5.60 6.82 58.05 .61 7.12 57.97 .65 7.11 72.49 5.17 12.68 72.16 5.26 12.54 78.24 5.47 7.60 78.22 5.47 7.50 65.57 4.84 6.11 66.04 5.00 6.09 78.52 6.05 7.51 78.52 5.90 7.50 74.98 6.71 8.74 75.22 6.57 8.77 75.96- 5.52 9.58 74.12 5.64 9.42 65.75 5.21 8.52 65.85 5.29 8.56 66.56 5.59 8.17 66.80 5.61 8.12 66.57 5-59 8.17 66.80 5.70 8.19 57.51 -4.06 7.06 57.85 4.08 7.15 65.60 5.54 7.81 65.67 5.50 7.78 60.87 5.11 7.47 60.97 5.50 7.59 64.45 5.68 7.51 64.14 5.70 7.52 59.52 4.44 7.71 59.26 4.42 7.67 64.60 5.96 11.50 64.60 5.96 11.59 72.18 6.65 12.05 72.24 6.57 12.09 71.91 4.76 15.24 71.95 4.86 15.26 67.45 5.56 8.78 67.49 5.58 _ 8.50 .12 5.25 9.09 70.10 5.27 9.09 62.70 4.97 8.12 62.55 4.95 8.18 67.52 5.95 7.85 67.22 5.92 7.85 72.51 6.64 7.69 72.56 6.55 7.67 66.90 5.05 8.22 66.60 5.14 8.20 58.98 4.95 6.88 58.90 4.94 6.90 56.24 5.59 6.25 56.57 5.42 6.28 62.12 4.66 11.44 62.05 4.66 1è.54 51.20 5. 2 7.79 51.20 5.56 _01 62.50 6.22 6.92 62.49 6.25 6.94 62.61 5.75 6.95 62.72 5.76 7.04 69.64 6.64 11.07 69.75 6.64 11.07 70.21 6.92 10.68 70.42 6.95 10.67 60.75 5.64 7.59 60.89 5.69 7.55 57.05 6.45 8.67 57.05 6.51 8.79 59.18 5.87 6.27 59 16 5-93 6.25 57.15 5.67 6.06_ 57 08 5.71 6.10 8002292-4 26 Farmakologi Verkan av 4-amino-3-kinolinkarboxylsyror och estrar enligt före- liggande uppfinning på gastrisk sekretion studerades på råttor och hundar. Inhibitian av sekretionen uppmöttes och uttrycktes i termer av procent av den gastritiska syraproduktíonen. Anti- _ulcer-studíer skedde oékså på råttor. Resultaten av studierna med en föredragen förening enligt föreliggande uppfinning be- skrives nedan. Andra föreningar enligt föreliggande uppfinning Visar kvalitativt liknande effekter i ett eller flera av dessa prover.
Tabell 3 Effekt av föreningen enligt Exempel 1 på - stimulerad gastrisk sekretíon Art 1 Dos Vög Stimulerande medel Inhibitionl ( /Umol/kg) W) a Ram 2 o,3 _ 8,1 :v hisfumin 43-96 Ram 2 0,3 40,7 1D hisfumin 4o_7o Råtta 2 0,3 - 8,1 IV tetragastrin 27-85 Ram 2 0,9 _ 8,1 :v mefqcholin 25-76 'Hund 3 2,7 och 8,1 Iv Fadøamne so och ss Hund 3 32,4 Pp Födoömne 56 ilnhibítion uppmöttes som utflöde av gastrisk syra. 2 D . . . . u Rattorna studerades enligt en modifikation av det forfarande som anges av Ghosh och Shield, 1958, i Brit. J. Pharmacol. 13:54-61. 3Hundarna var Heidenhain-punghundar.
Föreningen enligt exempel 1 administrerades på pyloriskt underbundna råttor med ingen artificiell stimulering av gastritisk sekretíon. 8002292-4 27 Doserna som anvöndes var 33 till 134/u mol/kg; syrautflödet in- hiberades till 38-55%.
De gastriska anti-ulcer-effekterna av föreningen från exempel 1 undersöktes på råttor i enlighet med det förfarande som beskrives av Shay och medarbetare, 1945, Gastroenterology 5:43-61. Skydd mot ulceration på 4-90% erhölls med doser på 12-198/U mol/kg.
Effektiva mängder av föregående föreningar representerade av formel I kan administreras till levande djurkroppar för terapeu- tiska ändamål i avsikt att reglera syrafrigöringen beroende på histamin-stimulation och peptisk sårkontroll eller att bekömpa peptiska sår på däggdjur med användning av vanliga administrations- vögar för farmaceutiska medel i vanliga former, såsom oralt i lös- ning, emulsioner, suspensioner, piller, tabletter, pastiller, kapslar och liknande i farmaceutiskt acceptabla börare; parenter- alt i form av sterila lösningar eller blandningar.
De farmaceutiska börarna som hör utnyttjas kan exempelvis vara antingen fasta eller flytande. Exempel på flytande bärare ör laktos, sackaros, talk, gelatin, agar, pektin, akacia, magnesium- stearat, stearinsyra och liknande. Exempel på flytande börare ör sirap, jordnötolja, olivolja, arachidon-olja, vatten och varje parenteralt acceptabel vätska.
Fastän mycket små möngder av de' aktiva materialen enligt före- liggande uppfinning ör effektiva när en mindre terapi för gastrisk irritation ör inblandad eller i fall vid administration till patienter med låg kroppsvikt, kan enhetsdosen vanligen innehålla en aktiv ingrediens i en möngd från omkring 2 till omkring 6 mg/kg kroppsvikt hos värden. Enhetsdoserna kan variera från 8002292-4 28 100 till 500 mg aktivt medel, företrädesvis För'vuxna personer från'200 till 500 mg. Den aktiva ingrediensen administreras före- trädesvis i lika stora doser 1-4_ gånger dagligen. Den dagliga dosregimen kan variera från omkring 100 till omkring 1200 mg, företrädesvis från omkring 300 till 900 mg/dag. Det är endast nödvändigt att den aktiva ingrediensen utgör en effektiv mängd, dvs att en lämplig effektiv dos erhålles i samband med den an- vända dosformen. Den exakt individuella dosen liksom de dagliga dosformerna beror givetvis på standardiserade medicinska prin- ciper och sker under ledning av en läkare eller veterinär.
Följande beredningar är representativa: 1. Kapslar Ingredienser V Mängd! mg.
Aktiv ingrediens, 200 t.ex. exempel 1=etyl- 8-metoxi-4-(2-metylfenyl)- amino-3-kinolinkarboxylat- hydroklorid Sackaros 100 Stärkelse 30 Talk 5 Stearinsyra 3 338 Blandas och fylles på gelatinkapslar. 2. Tabletter Ingredienser ' Mängd i mg per tablett Aktiv ingrediens _350,0 t.ex. enligt Exempel 1=etyl- 8~metaxi~4-(2-metylfenyl)- amino~3-kinolinkarbaxylat- hydroklorid Algininsyra 20,0 8002292-4 29 «- (F0rts.å beredning 2) Ingredienser Mängd i mg per tablett Trpf. 370,0 Kalcium och ammoniumalginat 40,0 Siörkelse 54,0 Lakfos 75,0 Magnesíumsiearaf 2,2 721,2 Blandningen , med undanfag av magnesiumsiearafer och hölfien av kalcium-ammonium~alginatet blandas och granuleras med efanol och får passera genom en síkr nr 8 blandningen torkas 16 Timmar vid 6Û°C. Det torkade granulöra materialef blandas noggranf med åierstoden av kalcium-ammoníum~alginater och magnesíumstearatet och tablefteras. 3. Inrravenös injekrion Ingredienser Mängd, mg Aktiv ingrediens 200 f.ex. enligr exempel 1=eryl- 8-meioxi-4-(2-meiylfenyl)- amino~3-kinolinkarboxylar- hydrokloríd vunen 2,000 Konserveringsmedel, f.ex. klorbufanol 20 2, 220 Olika modifikationer och ekvivalenta meroder är uppenbara för fack- mannen befröffande framställningen av föreningar, kompositioner och vid användning av föreningarna enligr föreliggande uppfinning ufan art ramen För uppfinningen överskrides och det är därför 8002292-4 “so klart att uppfinningen endast begränsas av bifogade krav.
Claims (10)
1. Förening, vilken ör speciellt effektiv vid reglering av gas- trísk sekretion och/eller behandling och förhíndrande av peptiska sår, k ö n n e t e c k n a d av att den utgöres av en 4-amíno- 3~kinolinkarboxylat med formeln: ' NHR k) \ _co2R3 dör R] betecknar lägre alkyl, Fenyl, 0-lögre alkyl, S-lögre alkyl, halogen, trífluormetyl, cyano eller díalkylamino; dör R2 betecknar lögre alkyl, fenyl, fenyl-lögre alkyl eller fenyl, substítuerad med 1~3 grupper bestående av lägre-alkyl, O-lögre alkyl, S~lögre alkyl, halogen, cyano, hydroxi, karbamoyl, karboxi, acetyl, trifluormetyl eller nitro; där R3 betecknar vöte, lögre alkyl, lägre alkyl-dimetylamino, lögre~ alkyl-lögre alkoxi eller allyl och farmaceutiskt acceptabla syraadditíonssalter därav.
2. Förening enligt krav 1, k ö n n e t e c k n a d av att den utgöres av etyl~8-metoxi-4-[(2-metylfenyl)amino]~3-kinolinkarboxylat.
3. Förening enligt krav 1, k ö n n e t e c k n a d av att den utgöres av etyl-8-metoxí-4-[(2~metylfenyl)amíno]-3-kinolinkarboxylat- hydroklorid.
4. Förening enligt krav 1, k ö n n e t e c k n a d av att den soo2292-4 3%, utgöres av etyl-8-metoxí-4-[(2-metoxifenyl)amíno]-3-kínolínkarboxy- lat.
5. Förening enligt krav 1, k ö n n e t e c k n a d av att den utgöres av etyl-8-metoXi-4-[2-metoxífenyl)amino]-3-kínalinkarboxylat- hydrokloríd.
6. Förening enligt krav 1, k Ö n n e t e c k n a d av att den utgöres av etyl-8~metoxí-4-[(2-metyltíofenyl)amíno]-3-kínolínkarboxy- lat. I
7. Förening enligt krav 1, k ö n n e t e c k n a d av att den utgöres av etyl-8-metoxi-4-[(2-metyltíofenyl)amíno]-3-kinolínkarboxylat- hydrokloríd.
8. Förening enligt krav 1, k ö n n e t e c k n a d av att den utgöres av etyl-8-metoxí-4-[(2-trifluorometylfenyl)amino]-3-kínolin- karboxylat[
9. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av etyl-8-metoxí-4-[(2-trífluorometylfenyl)amíno]-3-kínalin- karbaxylat-hydrokloríd.
10. Förening enligt krav 1, k ö n n e t e c k n a d av att den utgöres av etyl-4-[(2-etoxifenyl)amíno]-8-metoxí-3~kínolínkarboxylat. 8002292-4 S A M M A N D R A G 4-Amina-3-kínolínkarboxylat med formeln : NHR \\ COZR3 där R1 betecknar lägre alkyl, fenyl, O~lägre alkyl, S-lägre alkyl, halogen, frífluormefyl, cyano eller díalkylamino; där R2 befecknar lägre alkyl, fenyl, Fenyl-lägre alkyl eller fenyl, substituerad med 1-3 grupper bestående av lägre-alkyl, O~lögre alkyl, S-lägre alkyl, halogen, cyano, hydroxí, karbamayl, karboxi, acetyl, irífluormetyl eller nífro; där R3 betecknar vöfe, lägre alkyl, lägre alkyl-dímefylamíno, lägre- alkyl~lëgre alkoxí eller allyl och farmaceufiskf accepfabla syraaddífíonssalfer därav. De nämnda föreningarna ör verksamma för atf reducera magsyramöngden och för behandling av pepfíska sår och att de ingår i farmakologíska komposifíoner för behand- ling av sådana fíllstånd.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2398179A | 1979-03-26 | 1979-03-26 | |
| US06/127,153 US4343804A (en) | 1979-03-26 | 1980-03-04 | 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8002292L SE8002292L (sv) | 1980-09-27 |
| SE435837B true SE435837B (sv) | 1984-10-22 |
Family
ID=26697875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8002292A SE435837B (sv) | 1979-03-26 | 1980-03-25 | 4-amino-3-kinolinkarboxylsyror och estrar derav med antisekretorisk och anti-ulceros aktivitet |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4343804A (sv) |
| JP (1) | JPH02117663A (sv) |
| AR (1) | AR230268A1 (sv) |
| AT (1) | AT372373B (sv) |
| AU (1) | AU528388B2 (sv) |
| BR (1) | BR8001779A (sv) |
| CA (1) | CA1147338A (sv) |
| CH (1) | CH644105A5 (sv) |
| DE (1) | DE3011490A1 (sv) |
| DK (1) | DK156056C (sv) |
| EG (1) | EG15009A (sv) |
| ES (1) | ES489887A0 (sv) |
| FI (1) | FI77452C (sv) |
| FR (1) | FR2452485B1 (sv) |
| GB (1) | GB2047244B (sv) |
| GR (1) | GR68006B (sv) |
| HK (1) | HK67983A (sv) |
| IE (1) | IE49577B1 (sv) |
| IL (1) | IL59628A (sv) |
| IN (1) | IN151446B (sv) |
| IT (1) | IT1133079B (sv) |
| MX (1) | MX6264E (sv) |
| NL (1) | NL8001752A (sv) |
| NO (1) | NO153927C (sv) |
| NZ (1) | NZ193252A (sv) |
| PH (1) | PH16416A (sv) |
| PL (1) | PL125030B1 (sv) |
| PT (1) | PT71008B (sv) |
| SE (1) | SE435837B (sv) |
| SG (1) | SG33683G (sv) |
| YU (1) | YU41702B (sv) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8610981D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Quinoline amides |
| GB8621425D0 (en) * | 1986-09-05 | 1986-10-15 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| GB8804446D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804443D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804448D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804445D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804444D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804447D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| US5432182A (en) * | 1989-02-23 | 1995-07-11 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Compounds substituted quinoline derivatives |
| CA2011086A1 (en) * | 1989-03-17 | 1990-09-17 | Karl-Heinz Geiss | 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom |
| DE3917233A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Basf Ag | 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel |
| GB8918265D0 (en) * | 1989-08-10 | 1989-09-20 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| US5362743A (en) * | 1993-03-09 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Aminoquinoline derivatives |
| US5556863A (en) * | 1993-06-11 | 1996-09-17 | Astra Aktiebolag | Compound for gastric acid secretion inhibition |
| IS4164A (is) * | 1993-06-11 | 1994-12-12 | Ab Astra | Efnasambönd sem hindra flæði magasýru |
| CA2167154A1 (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-16 | Sarkis Barret Kalindjian | Gastrin and cck receptor ligands |
| US5650415A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
| KR0169813B1 (ko) * | 1995-07-12 | 1999-01-15 | 김종인 | 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체 |
| US5760041A (en) * | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| US6875769B2 (en) * | 1996-05-23 | 2005-04-05 | Pfizer Inc. | Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives |
| US5929080A (en) * | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
| US6251912B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-06-26 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline derivatives |
| US6323209B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-11-27 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
| BR9914164A (pt) | 1998-09-29 | 2001-06-26 | American Cyanamid Co | Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto |
| MXPA02006474A (es) * | 1999-12-28 | 2002-11-29 | Eisai Co Ltd | Compuestos heterociclicos que contienen sulfonamida. |
| US6521618B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-02-18 | Wyeth | 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors |
| US6576644B2 (en) * | 2000-09-06 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| US8293751B2 (en) | 2003-01-14 | 2012-10-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| ME00524B (me) | 2003-03-10 | 2011-10-10 | Astrazeneca Ab | Novi postupak za dobijanje roflumilasta |
| WO2005007658A2 (en) * | 2003-07-14 | 2005-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
| CA2601250C (en) * | 2005-03-16 | 2014-10-28 | Nycomed Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| WO2011022216A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-24 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted pyridine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use to treat oxidative stress |
| EP3378854B1 (en) | 2010-01-27 | 2022-12-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
| BR112013008100A2 (pt) | 2010-09-22 | 2016-08-09 | Arena Pharm Inc | "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles." |
| CN116850181A (zh) | 2015-01-06 | 2023-10-10 | 艾尼纳制药公司 | 治疗与s1p1受体有关的病症的方法 |
| MX2017016530A (es) | 2015-06-22 | 2018-03-12 | Arena Pharm Inc | Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1). |
| ES2884073T3 (es) * | 2016-11-11 | 2021-12-10 | Bayer Animal Health Gmbh | Nuevos derivados antihelmínticos de quinolina-3-carboxamida |
| CN110520124A (zh) | 2017-02-16 | 2019-11-29 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法 |
| EP3700527A4 (en) * | 2017-10-25 | 2021-03-10 | Children's Medical Center Corporation | PAPD5 INHIBITORS AND THEIR METHODS OF USE |
| WO2019215182A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Bayer Animal Health Gmbh | New quinoline derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3470186A (en) * | 1967-06-02 | 1969-09-30 | American Cyanamid Co | Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters |
| JPS4838712A (sv) * | 1971-09-18 | 1973-06-07 |
-
1980
- 1980-03-04 US US06/127,153 patent/US4343804A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-14 IL IL59628A patent/IL59628A/xx unknown
- 1980-03-22 GR GR61513A patent/GR68006B/el unknown
- 1980-03-24 MX MX808722U patent/MX6264E/es unknown
- 1980-03-24 IE IE605/80A patent/IE49577B1/en unknown
- 1980-03-24 FI FI800910A patent/FI77452C/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-24 AT AT0156480A patent/AT372373B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-24 FR FR8006516A patent/FR2452485B1/fr not_active Expired
- 1980-03-25 GB GB8009991A patent/GB2047244B/en not_active Expired
- 1980-03-25 IN IN345/CAL/80A patent/IN151446B/en unknown
- 1980-03-25 EG EG80174A patent/EG15009A/xx active
- 1980-03-25 DE DE19803011490 patent/DE3011490A1/de active Granted
- 1980-03-25 NL NL8001752A patent/NL8001752A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-03-25 PT PT71008A patent/PT71008B/pt unknown
- 1980-03-25 ES ES489887A patent/ES489887A0/es active Granted
- 1980-03-25 SE SE8002292A patent/SE435837B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-25 BR BR8001779A patent/BR8001779A/pt unknown
- 1980-03-25 NO NO800858A patent/NO153927C/no unknown
- 1980-03-25 PH PH23804A patent/PH16416A/en unknown
- 1980-03-25 PL PL1980222993A patent/PL125030B1/pl unknown
- 1980-03-25 NZ NZ193252A patent/NZ193252A/en unknown
- 1980-03-25 CH CH234080A patent/CH644105A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-25 DK DK128380A patent/DK156056C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-26 AU AU56848/80A patent/AU528388B2/en not_active Ceased
- 1980-03-26 AR AR280455A patent/AR230268A1/es active
- 1980-03-26 CA CA000348417A patent/CA1147338A/en not_active Expired
- 1980-03-26 YU YU844/80A patent/YU41702B/xx unknown
- 1980-03-26 IT IT67465/80A patent/IT1133079B/it active
-
1983
- 1983-06-13 SG SG336/83A patent/SG33683G/en unknown
- 1983-12-15 HK HK679/83A patent/HK67983A/xx unknown
-
1989
- 1989-09-26 JP JP1250369A patent/JPH02117663A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE435837B (sv) | 4-amino-3-kinolinkarboxylsyror och estrar derav med antisekretorisk och anti-ulceros aktivitet | |
| AU682381B2 (en) | Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities | |
| DE2740588A1 (de) | Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -chinolin-2-carbon- saeuren und deren derivate sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten | |
| NZ188770A (en) | Thiazolinylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| DD143255A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 1,3-diaryl-2-imino-imidazolidinen und -2-imino-hexa-hydropyrimidinen | |
| DE3216843C2 (de) | 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| JPS5989671A (ja) | ２，５−ピペラジンジオン誘導体 | |
| PL93755B1 (en) | New pyrido%1,2a<-pyrimidine-derivatives[au6670474a] | |
| US4246260A (en) | Substituted omicron-phenylenediamine derivatives, process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0099122A2 (en) | Compositions comprising pepstatin and an histamine H2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity | |
| HU192318B (en) | Process for preparing pyrimido/2,1-b/benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| US3654296A (en) | 2-chlorobenzothiazolecarboxamides | |
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| KR840000768B1 (ko) | 4-아미노-3-퀴놀린카복실산 및 에스테르의 제조방법 | |
| GB1592453A (en) | Aminoalkyl esters of carbarimidothioic acid and compositions having immunosuppressant activity | |
| Orth et al. | Cyclized Substituted Thioureas I. Preparation of Some 3-Substituted 1, 2, 3, 4-Tetrahydroquinazoline-2-thiones and Their Intermediates | |
| CA1161757A (en) | 4-amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters- antisecretory, anti-ulcer compounds | |
| DE3245950A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter pyridine | |
| DE69310186T2 (de) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel | |
| CS228531B2 (en) | Method for the production of phenylpiperazine derivates | |
| SK278791B6 (sk) | Izochinolínové deriváty, spôsob ich výroby a farma | |
| NO794064L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrazolo(1,5-c) kinazolin-derivater | |
| IE47354B1 (en) | Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates,process for preparing,and pharmaceutical compositions containing the same | |
| DE3121137A1 (de) | Neue pyridazino(4,5-b)indole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und deren herstellung" | |
| CS216527B2 (cs) | Způsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8002292-4 Effective date: 19921005 Format of ref document f/p: F |