JPS5989671A - ２，５−ピペラジンジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、下記の一般式■ １ 〔上式中、Ｒ１は、水素原子又は１個から５個の炭素原
子を有するアルキルを表わし、Ｒは、水素原子、１個か
ら９個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシメチル
、フェニル又は隣接窒素原子と共に環を形成するトリメ
チレン鎖若しくはテトラメチレン鎖を表わし、ｎは、１
〜３の整数を表わす〕の生物学的に活性な２，５−ピに
ラジンジオン誘導体に関するものである。父、本発明は
、こ　１れらの化合物の製法及びそれらを有する医薬組
成物に関する。

上記規足の一般式Ｉの２，５−ピペラジンジオン誘導体
は、新規化合物であり、薬理学的試験の中で興味ありか
つ両値ある生物学的特性を有することが証明された。

従来技術 所定（０２，５−ピペラジンジオン類は、すでに適当な
文献（Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｅ、　２１１９　、１９６
０：Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｅｍ、　５　
＋　４２　＊　１９６２　；Ｃａｎ。

Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　４０　、２２１４　、１９６２　：
　Ｃｏ１１゜Ｃ１ｅｃｈｏｓｌｏｖ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃ
ｏｍｍｕｎ、　３５　＋　６１９　＋１９７０）中に記
載されている。これらの文献は、所定の関連化合物の制
癌性又は抗ウイルス性の特性（Ｃ１ｅｃｈｏｓｌｏｖａ
ｋ　ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ　ｏｆａｕｔｈｏｒ＠ｈｉ
ｐ　Ａ　２１０３８３　）に基づいたいくらかの薬理学
的関心に焦点をあてており、又、分子配座の理論的研究
にも関連していた。

発明の目的、構成及び効果ｑ阪鬼 一般式Ｉの２．５−ピペラジンジオン誘導体ハ、特に実
験動物の記憶力における顕著な生物学的効果を示す。当
業者の間で公知のように、同様な特性の物質を、ラット
での条件付けられた逃避反応の消失試験において及びラ
ットでの受動的回避反応の持続時間試験において薬理学
的に評価する（アール・ウォルタ−（Ｒ，Ｗａｉｔｅｒ
　）他、Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ、　ＵＳＡ　７３　、
２４９３　、１９７５　；同聾、４１８０．１９７５　
ニジエイ・クレッチ（Ｊ、　Ｋｒｅｊｃｉ　）他、Ｎｅ
ｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａｎｄｎｅｕｒａｌ　ｔｒａ
ｎｓｍｉｓｓｉｏｎ、ニー・アジュモン・マルサル（Ａ
、　Ａｊｍｏｎｅ　Ｍａｒｓａｌ　）及びダブりｍ−・
ズイー・トラタジク（Ｗ、　Ｚ、　Ｔｒａｃｚｙｋ　）
編ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ　、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８
０　）。これらの試験での最大活性は、ＭＳＨ（黒色素
胞刺激ホルモン）抑制因子（ＭＩＦ、メラノスクチン（
ｍｅｌａｎｏｓｔａｔｉｎ））において観察された。し
かしながら、経口適用においてこの物質は、胃腸管にお
ける急速な酵素の不活性化を伴うので、これを非経口的
に（好ましくは皮下的に）投与すべきである。例えば、
本発明の典型的化合物シクロ（Ｌ−アラニル−１−アミ
ノ−１−シクロペンタンカルボニル）ｌｄ、受動的回避
試験（この物質を１１ｎｇ／ｋｌ？の投与量で皮下的に
、練習の直後又はこの保持力試験の３０分前に投与した
）において高活性であるということが突然に見い出され
た。今や最も篤くべきことは、この化合物が、同程度の
投与量の経口投与によってさえ同様に活性であう、これ
に加えて、この作用（投与量レベル０．５〜１０１ｎ９
７に９での経口投与）が、練習又は試験の前２０時間程
度にわたり延長されるということである。

他の薬理学的分析評価に関して、顕著なのは、この化合
物が神経弛緩薬の反復投与倖、カタレグシー作用に対す
る耐性の増進を抑制することである。晩発性運動障害の
進行度をはかるために用いられる標準的実験モデルにお
いて、この化合物を毎日７．５　勢僧の投与量で経口的
に２度投与した場合、６日間にわたシ反復的に投与され
る長時間活性の神経弛緩インフルオキシセビン （１ｓｏｆｌｏｘｙｔｈｅｐｉｎ　）薬の適用後、この
耐性は有意に抑制された。

同様に調整された実験において、本発明の同一な化合物
は、−日当り１ｏｍｙ／＃の投与量レベルでの経口投与
で、ラットの線条体におけるホモバニリン酸の減少及び
（３Ｈ−スビペロンの使用による）ドパミン結合部位の
最大カウントの増加を有意に抑制した。又、経口投与さ
れたこの物質は、ラット線条体におけるトノ４ミン作用
性受容体の過敏性の増加をも抑制した。従って、試験下
のこの化合物は、抗運動障害作用を有するものと期待で
きる。ＭＳＨ抑制因子（ＭＩＦ、メラノスタチン）は、
同一の実験条件下で、皮下投与後のみで活性であったＯ 前述した内容から導びかれるように、本発明の２．５−
ピペラジンジオン誘導体の主要な利益は、メラノスタチ
ンと比べて同−又はより藁いレベル活性でのそれらの作
用が経口投与によってさえ十分に延長されるという事実
に存している。従って、本発明の化合物は、記憶障害、
晩発生運動障害及びノクーキンソン病の治療における用
途を見い出すことに期待が寄せられている。この目的に
対してこれらの化合物を、例えば、錠剤、被膜錠剤、ゼ
ラチンカプセル剤、又は皮下的、筋肉内的若しくは静脈
内的適用のための注射溶液のような適切な通常の経口又
は非経口の医薬投与形態に、調製することができる。

経口投与形態の薬剤を、ｄ常の顆粒剤化及び／又は錠剤
化助剤、例えば、ラクトース、サッカロース、澱粉、ポ
リビニルピロリドン、ステアリン、ステアリン酸カルシ
ウム、ウルトラアミロペクチン、微品質セルロース等を
用いた有効成分の配合による一般的方法に従って製造す
ることができる。

次いで、得られた顆粒剤化又は錠剤化粉末を、有効成分
の必侠量と共に、ゼラチンカプセル中に詰めるか、又は
所望の大きさ及び重さの錠剤にプレスする。同様にして
、非経口的溶液及び非経口的投薬形態の薬剤も又、薬剤
調合の一般的な方法によって製造され得る。

（１１） 本発明の２，５−ピペラジンジオン誘導体は、一般式■
（式中、Ｒ２は、式■における場合と同一の意味を有し
、及びＸは、保護基を表わし、好ましくはペンジルオキ
シカルブニルを表わす）の化合物と一般式■（式中、Ｒ
１及びｎは、式■における場合と同一の意味を有し、及
びＲ３は、メチル又はエチルを表わす）の化合物とを反
応させ、次いで保護基Ｘを脱離させ、環化させ、好まし
くは触媒量の酢酸の存在下でトルエン中で沸騰させて環
化させることを含む方法によって、有利に調製され得る
。

本発明の化合物のもう１つの製法は、一般式■（式中、
Ｒ及びｎは、式Ｉにおける場合と同一の意味を有し、及
びＸは、式■における場合と同一の意＃を有する）の化
合物と一般式Ｖ（式中Ｒ２は、式Ｉにおける場合と同一
の意味を有し、及びＲ３は、弐■における場合と同一の
意味を有する）の化合物とを反応させ、次いで原則的に
は上記の方法により、保護基Ｘを脱離させ、環化させる
ことを含んで成る。

（１２） しかしながら、本発明の化合物は又、当業者、特に４ｆ
チドの予備化学の分野の当業者に公知の何らかの別の適
切な方法によっても調製され得ることが理解されている
。

実施例 本発明の化合物の調製並びに医薬投与形態への調合に対
して前述した有利な方法のなお一層の詳細は、下記の実
施例によって説明される。生成物の同−性及び純度を、
特に元素分析により確認した。実測値は、狭い許容限界
内で計算値と一致した。

実施例１ シクロ（Ｌ−アラニル−１−アミノ−１−シクロヘキサ
ンカルがニル） Ｎ−エチルピペリノン７ｒＩＬｌを含むジメチルホルム
アミド１００ｄ中ペンジルオキシ力ルデニルーＬ−アラ
ニン１１．２Ｉｉ（５０ミリモル）の溶液を一２０℃ま
で冷却し、クロル蟻酸エチルで処理した。−１０℃で２
０分間攪拌後、Ｎ−エチルピペリノン’１ｍｌを添加す
ることにより塩酸塩１０．６．Ｆ（５０ミリモル）から
遊離された１−アミノ−１−７クロヘキサンカルボン酸
エチルのジメチルホルムアミド１００ｍ１！＠液を加え
た。０℃で１時間及び室温で２時間攪拌した後、この反
応混合物を減圧下で蒸発させ、その残留物を酢酸エチル
−水の混合物中に溶かし、この有機相を、１Ｍ塩酸、水
、５チ炭酸水素ナトリウム及び水と共に連続的に振盪し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、非晶質
の残留物を得た。この乾燥を、テトラヒドロフラン−ベ
ンゼン混合物を用いた共沸蒸留によって行なった。次い
で、この残留物を氷酢酸中の３５％臭化水素溶液５０ゴ
で処理し、室温で１時間放置後、非晶質のＬ−アラニル
−１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチルの
臭化水素塩を、石油エーテル５００Ｍで沈殿させた。Ｒ
４＝０．５２／Ｓ１．０．６８／８２゜Ｓｌは、ｎ−ブ
タノール−酢酸−水４：１：１、Ｓ２は、ｎ−ツタノー
ル−酢酸−ビリジン−水１５：３：１０：６゜ここに得
られた臭化水素塩を、０℃で飽和されたクロロホルム−
アンモニア溶液５０ｄ中に懸濁させ、５ｃで２０分間放
置後、この臭化アンモニウムの沈殿をろ過除去し、この
クロロホルム溶液を蒸発させ、テトラヒドロフラン−ベ
ンゼン混合物を用いて共沸的に乾燥させた。この残留物
をトルエン１００Ｍ中に浴かし、氷酢酸０．２ｄを加え
、この溶液を１時間還流した。この溶液を室ａ１で冷却
し、０℃で２時間放置した後、結晶質生成物を分離し、
石油エーテルで洗浄した。表題の生成物で３８チの収率
で得た。サンプルをジメチルホルムアミド−２−ｆロノ
ぐノールから晶出させると、その融点は３１９へ３２０
０であった。

下記の化合物を、同様に調製した。

Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−１−アミノ−シクロペ
ンタンカルボン酸及びＬ−セリンメチルエステルから調
製したＮ−ベンジルオキシカルがニルーＬ−セリルー１
−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸メチル、収率
７４憾、融点１１７〜１１８℃、〔α）　％５　＝　　
５．４°（Ｃ＝０．９、メタノール）。

シクロ（Ｌ−セリル−１−アミノ−１−シクロベ（１５
） ンタンカルデニル）、収率１８％、融点２６７〜２６９
℃、〔α〕も５＝＋２４．４°（Ｃ＝１．３、酢酸）。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル−１−アミノ−
２−メチル−１−シクロヘキサンカルボン酸メチル、収
率４３％（非晶質物質）、Ｒ４＝　０．６３／８４、Ｓ
４は、クロロホルム−メタノール９：１、質量スペクト
ル、Ｖｚ　３６２゜シクロ（グリシル−１−アミノ−２
−メチル−１−ジクロヘキサンカルブニル）、収４２６
％、融点３３３〜３３４℃（分解）、質量スペクトル、
ｒｒＶｔ、　１９６゜ 実施例２ シクロ（Ｌ−アラニル−１−アミノ−１−シクロペンタ
ンカルボン酸） クロロホルム２ｏＷＬｌ中ペンジルオキクカルゲニルー
Ｌ−アラニン２．２５ＩＩ（１０ミリモル）の溶液を一
１０℃まで冷却し、クロロホルム−アンモニア溶液１５
ＷＬｌによって塩酸塩１．８＃（１０ミリモル）から遊
離された１−アミノ−１−７クロペンタンカルデン酸メ
チルのクロロホルム１５プの（１６） 溶液で処理し１、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルデシ
イミド２．３ｇを加えた。Ｏｃで１時間攪拌し、３℃で
１２時間放置した後、沈殿しているＮ、Ｎ’−ジシクロ
ヘキシル尿素をろ過除去し、そのろ液を減圧下で蒸発さ
せ、その残留物を酢酸エチルに溶かし、その有機相を１
Ｍ塩酸、水、５チ炭酸水素ナトリウム及び水と共に連続
的に振盪し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、蒸発
させて非晶質の残留物を得た。〔α〕も５＝−１７，６
°（Ｃ＝１．４６、メタノール）、Ｒ４＝　０．７４／
Ｓｓ、Ｓ３は、クロロホルム−メタノール−酢酸１４：
２：１゜ ここに得られた非晶質のジペグテド誘導体をメタノール
３０ｄ中に溶かし、酢酸０．１ｄ及びノｅラジウム黒約
２５０■を添加し、水素ガスを攪拌下で１時間反応器内
に導入した。次いで、この触媒をろ過分離し、このメタ
ノール溶液を蒸発させ、そしてその残留物をトルエン２
０ｄに溶かした。

１時間の還流後、室温まで冷却し、２時間θ℃で放置し
、次いで非晶質の物質を分離し、石油エーテルで洗浄し
た。収率は３９％であった。ジメテルホルムアミドー２
−ｆロノ母ノールからの晶出による、表題の生成物の融
点は、２７９〜２８１℃であった。〔α）％０　＝　　
ｓ、４°（Ｃ＝１．１２、酢酸）、Ｒｆ＝　０．７６／
８３゜ 下記の化合物を同様に調製した。

ベンジルオキシカル？ニルーＬ−パリルー１−アミノ−
１−シクロ滅ンタンカル？ン酸メチル、収率６２チ、融
点１３９〜１４０℃、〔α）％’＝−１７．５゜（Ｃ＝
１．２、メタノール）、Ｒ１＝　０．６　ｓ／ｓ５゜シ
クロ（Ｌ−バ１フルー１−アミノー１−７クロペンタン
カルデニル）、収率３１　％、融点３２１℃、〔α）％
５＝：＋４．６°（Ｃ＝２．１、酢酸）　、Ｒ１＝０．
８７／Ｓ３゜ベンジルオキ７カルボニルーＤ−パリルー
１−７ミノーｌ−シクロインタンカルデン酸メチル、収
率６３チ、ｍ点１３９〜１４０℃、［α：］％’＝＋ｔ
７．３゜（Ｃ＝１．３、メタノール）、Ｒ１＝　０．６
８／Ｓｓ。

シクロ（Ｄ−パリルー１−アミノ−１−シクロペンタン
カルブニル）、収率２９％、融点３２０℃、〔α）　％
５＝４．７°（Ｃ＝２．１．酢酸）　、Ｒ１＝０．８７
／Ｓ　ｇ。

ペンノルオキ７カルがニル−ローフェニルグリシル−１
−アミノ−１−シクロペンタンカルがン酸メチル、収率
４９係、融点１５６〜１５８℃、［α］２Ｄ’＝−６８
，８°（Ｃ＝０．９６、メタノール）、Ｒｆ＝０．７１
／８５゜ シクロ（Ｄ−フェニルグリシル−１−アミノ−１−シク
ロペンタン力ル？ニル）、収率３５％、ｍ点２８５〜２
８７℃、〔α〕も５＝−８，７°（Ｃ＝０．２３、酢酸
）、Ｒ４＝　０．８９／８３゜ ベンジルオキシカルがニル−ローフェニルアラニル−１
−アミノ−１−シクロペンタンカルデン酸メチル、収率
５９チ、融点９９〜１０１℃。

シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−１−アミノ−１−シク
ロ（ンタン力ルデニル）、ｌ［ｓ１３６　％、融点２５
６℃、〔α）％’＝−６６，１°（Ｃ＝０．３、酢酸）
。

ベンジルオキシカル？ニルーＬ−プロリル−１−アミノ
−１−７クロペンタンカルデン酸メチル、収率７２％、
融点１２６〜１２７℃、〔α〕背＝−４０５゜（ｃ＝ｉ
、ｏ、メタノール）。

シクロ（Ｌ−プロリル−１−アミノ−１−シクロペンク
ンカルボニル）、収率３６　％、融点１２７℃、（１９
） 〔α）％’＝−１２２，８°（Ｃ＝１．４、酢酸）。

ベンジルオキ７カルボニルグリシル−１−アミノ−１−
シクログタンカルデン酸メチル、収率４２チ、融点８３
〜８６℃、Ｒ４＝　０．７３／８３゜シクロ（グリシル
−１−アミノ−１−シクロペタンカル？ニル）、収率７
４％、融点２７７〜２７８℃、Ｒｆ＝　０．５０／Ｓ３
゜ 実施例３ 錠剤組成 シクロ（Ｌ−アラニル−１−アミノ−１−シクロペンタ
ンカルブニル）　　　　　　　　　　２５．０ダラクト
ース　　　　　　　　　　　　３００．６■サツカロー
ス　　　　　　　　　　　　　４４．０〜トウモロコシ
澱粉　　　　　　　　　　１９２．０ダポリビニルピロ
リドン　　　　　　　　　１２．０ＩＶステアリン　　
　　　　　　　　　　　　２．４■ウルトラアミロペク
チン　　　　　　　２４．０ｆｎ９有効成分を、ラクト
ース、サッカロース及ヒトウモロコシ澱粉と連続的に混
合し、その混合物を粗砕し、乾燥の粗砕物をステアリン
及びウルトラ（２０） アミロペクチンで均質化し、直径１３ｍｍ及び重量６０
０■の錠剤を、ロータリータブレット成形機上でプレス
した。

下記に、前述した一般式ｎ〜■の化学構造を示す〇 一般式■ Ｘ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ ２ 一般式１ 一般式■ 一般式Ｖ ＮＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＲ ２ 特許出願人 スポファ、スポイエネ　？ドニキ　グロツドラデトニ、
コウ　ビロプ 特許出願代理人 弁理士　青　木　　　朗 弁理士西舘和之 弁理士吉田維夫 弁理士　山　口　昭　之 弁理士西山雅也 第１頁の続き ０発　明　者　アントニン・ドラバッ チェコスロバキア国プラハ１０ヤ スミノバ９ ｏ発　明　者　マルチイン・バルハル チェコスロバキア国プラハ８リ ブチツ力７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記の一般式１ 〔上式中、Ｒは、水素原子又は１個から５個の炭素原子
   を有するアルキルを表わし、Ｒは、水素原子、１個から
   ９個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシメチル、
   フェニル又は隣接窒素原子と共に環を形成するトリメチ
   レン鎖若しくはテトラメチレン鎖を表わし、ｎは、１か
   ら３の整数を表わす〕で示される、生物学的に活性な２
   ，５−ピペラジンジオン誘導体。 ２、シクロ（Ｌ−アシエル−１−アミノ−１−シクロヘ
   キサンカルブニル）である、特許請求の範囲第１項記載
   の誘導体。。 ３．７クロ（Ｌ−アラニル−１−アミノ−１−７クロに
   ンタンカル？ニル）である、特許請求の範囲第１項記載
   の誘導体。 ４、シクロ（Ｌ−パリルーｌ−アミノ−１−シクロにン
   タンカルデニル）である、特許請求の範囲第１項記載の
   誘導体。 ５、７クロ（Ｄ−パリルーｌ−アミノ−１−７クロペン
   タンカルデニル）である、特許請求の範囲第１項記載の
   誘導体。 ６．７クロ（Ｄ−フェニルグリフルー１−アミノ−シク
   ロペンタンカルｒニル）である、特許請求の範囲第１項
   記載の誘導体。 ７、　シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−１−アミノ−シ
   クロペンタンカルがニル）である、％許ｉ求の範囲第１
   項記載の誘導体。 ８、７クロ（Ｌ−ノロビル−１−アミノ−１−シクロペ
   ンタンカル？ニル）である、特許請求の範囲第１項記載
   の誘導体。 ９．７クロ（Ｌ−セリル−１−アミノ−１−シクロ被ン
   タンカルデニル）である、特許請求の範囲第１項記載の
   誘導体。 １０．７クロ（グリシル−１−アミノ−１−シクロゾタ
   ン力ルデニル）である、特許請求の範囲第１項記載の誘
   導体。 １１、シクロ（グリシル−１−アミノ−２−メチルシク
   ロヘキサンカルブニル）である、特許請求の範囲第１項
   記載の誘導体。 １２、下記の一般式■ １ 〔上式中Ｒ１は、水素原子又は１個から５個の炭素原子
   を有するアルキルを表わし、Ｒは、水素原子、１個から
   ９個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシメチル、
   フェニル又は隣接窒素原子と共に環を形成するトリメチ
   レン鎖若しくはテトラメチレン鎖を表わし、れは、１か
   ら３の整数を表わす〕で示される、生物学的に活性な２
   ，５−ピペラジンジオン誘導体を製造するに当り、下記
   の一般式■ Ｘ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨＩｔ 慟 ２ 〔上式中、Ｒ２は、式■における場合と同一の意味を有
   し、及びＸは保護基を表わし、好ましくはベンジルオキ
   シカルボニルを表わす〕で示される化合物と、下記の一
   般弐■ １ 〔上式中Ｒ１及びｎは、式Ｉにおける場合と同一の意味
   を有し、及びＲ３は、メチル又はエチルを表わす〕で示
   される化合物とを反応させ、次いで保護基Ｘ′ｆ：脱離
   させ、環化させることを含む方法。 以下余白 （３） １３、下記の一般式！ ｌ！Ｌ１ 〔上式中３１は、水素原子又は１個から５個の炭素原子
   を有するアルキルを表わし、Ｒは、水素原子、１個から
   ９個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシメチル、
   フェニル又は隣接窒素原子と共に環を形成するトリメチ
   レン鎖若しくはテトラメチレン鎖を表わし、ｎは、ｌか
   ら３の整数を表わす〕で示される、生物学的に活性な２
   ．５−ピペラジンジオン誘導体を製造するに当り、下記
   の一般弐■ １（４） 〔上式中、Ｒ及びｎは、式■における場合と同一の意味
   を有し、及びＸは、式■における場合と同一の意味を有
   する〕で示される化合物と、下記の一般式Ｖ ＮＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＲ３Ｖ ２ 〔上式中、Ｒ２は、式■における場合と同一の意味を有
   しＲ３は、弐■における場合と同一の意味を１４、通常
   の医薬用賦形剤、担体及び／又は助剤とともに投与形に
   おいて、下記の一般式■１ 〔上式中、Ｒ１は、水素原子又は１個から５個の炭素原
   子を有するアルキルを表わし、Ｒは、水素原子、１個か
   ら９個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシメチル
   、フェニル又は隣接窒素原子と共に環を形成するトリメ
   チレン鎖若しくはテトラメチレン鎖を表わし、ｎは、１
   から３の整数を表わす〕で示される、生物学的に活性な
   ２，５−ピペラジンジオン誘導体を含む、記憶障害、晩
   発性運動障害及び・母−キンノン病の治療のための医薬
   組成物。