CS231227B1 - 2,5-pierazindion derivatives - Google Patents

2,5-pierazindion derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS231227B1
CS231227B1 CS827012A CS701282A CS231227B1 CS 231227 B1 CS231227 B1 CS 231227B1 CS 827012 A CS827012 A CS 827012A CS 701282 A CS701282 A CS 701282A CS 231227 B1 CS231227 B1 CS 231227B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
prepared
amino
formula
yield
derivatives
Prior art date
Application number
CS827012A
Other languages
English (en)
Other versions
CS701282A1 (en
Inventor
Evzen Kasafirek
Jiri Vanzura
Ivan Krejci
Jiri Krepelka
Antonin Dlabac
Martin Valchar
Original Assignee
Evzen Kasafirek
Jiri Vanzura
Ivan Krejci
Jiri Krepelka
Antonin Dlabac
Martin Valchar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evzen Kasafirek, Jiri Vanzura, Ivan Krejci, Jiri Krepelka, Antonin Dlabac, Martin Valchar filed Critical Evzen Kasafirek
Priority to CS827012A priority Critical patent/CS231227B1/cs
Priority to GB08324683A priority patent/GB2127807B/en
Priority to AT0336683A priority patent/AT388161B/de
Priority to SE8305157A priority patent/SE466654B/sv
Priority to CH5208/83A priority patent/CH655929A5/de
Priority to BE0/211589A priority patent/BE897843A/fr
Priority to YU1952/83A priority patent/YU44751B/xx
Priority to IT23058/83A priority patent/IT1171091B/it
Priority to FR8315599A priority patent/FR2533919B1/fr
Priority to HU833419A priority patent/HU193047B/hu
Priority to JP58181834A priority patent/JPS5989671A/ja
Priority to DE3335891A priority patent/DE3335891C2/de
Publication of CS701282A1 publication Critical patent/CS701282A1/cs
Publication of CS231227B1 publication Critical patent/CS231227B1/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(54) Deriváty 2,5-piperazindionu
Vynález se týká derivátů 2,5-piperazindionu obecného vzorce I
(I), nových látek, které prokázaly v experimentech na zvířatech použitelný'účinek pro terapii poruch paměti, tardivních dyskines a Parkirmonovy nemoci.
Vynález se týká derivátů 2,5-piperazindionu obecného vzorce I
(I)»
2 ve kterém R značí atom vodíku nebo metyl, n atom vodíku, alkyl s 1 až 9 atomy uhlíku, hydroxymeeyl, fen^l, benzyl nebo trimetylenový řetězec, tvořící s atomem dusíku v poloze 1 nekondenzovaný kruh, e n celé číslo od 1 do 3.
Deriváty 2,5-piperazindionu obecného vzorce I, které netyly dosud popsány, prokázaly při farmekologických testech zajímavou a použitelnou biologickou účinnoot, jak bude níže podrobnnji uvedeno»
Některé deriváty 2,5-piperazindionu tyly již dříve popsány (J. Chem. Soc. 2119, 1960; J. Med. Pterm. Chem. 5, 42, 1962; Cen. J. Chem. 40, 2214, 1962; Cooi. Czechoolov. Chem. Cornun. 35, 619, 1970)· Zájem o tyto sloučeniny tyl jednak farmekoooglcký,. přičemž jejich autoři vychhzeei z poznatku, že některé z nich inhibují růst nádorů nebo mmaí protivirovou aktivitu (ča. AO č. 210 383), jednak teoretický (koirforiea&ní studie).
U , derivátů 2,5-piperazinHionu obecného vzorce I tyle objevena významná biologická s^lvita, zejména na parněI experimennálních zvířat. Jek tylo známo, sledují se látky s touto aktivitou výhodně v testech vyhasínání podmíněné útěkové reakce a trvání pasivní úhybné reakce u krys (R. Waeter se sp., Proč. Nati. Aced. Sci, USA 75, 2493, 1975; tamtéž 72, 4180, 1975; J. Krejjč se op., Neuroppepides and neural trenunission, C, Ajmone Mafie 1 end W. Z. Traczyk (ed.) Baven Press, New York 1980). V těchto ftreakologických testech dosahoval nejvySSí aktivity MS-ihhnbiční faktor, tzv. MIF (epeLtnoStein). Ve věech případech tylo nutno látku aplikovat podkožně, nebol je v zažívacím traktu rychle enzymma^^ Zaktivována.
U jedné z látek obecného vzorce I podle vynálezu, a to u cyklo(L»alenřl-1“amino-1--cy01opentankariornluu, která tyla vybrána k podrobnějšímu zkouuení, tylo s překvappenrn zjištěno, že vykazuje vysokou aktivitu v testu pasivního vyhýbání jednak při aplikaci těsně po nácviky jednak 3° minut před testem retence v dávce 1 ^j.l kg-1 s.c. pozoruhodné tylo, že látka tyla účinná i při perorální aplikaci, a to dlouhodobě, dokonce až 20 h před nácvikem neto před Zstem v ^vrách 0,5 až 10 mg.kg 1.
Z delších logických testů je významné, že látka inhibuje vývin tolerance na
Oetaltptic0ý účinek po opakovaném podání neuroleptik, V experimentálním moddlu, který je používán jako mmdel pro vývin tardivních dyskines, bylo aplikováno opakovaně (v špětidenních dávkách) - dlouhodobě působní neu^oleptk^i^m isofloxylepin; účinná látka podle vy.^i^:lezu tyla ^Ukována dvakrát denně - v dávce 7,5 m^.kg~1 p.o., přič<mž významně inhi^vala vývin tolerance.
Ve stejně uspořádaném experimentu.látka podle vynálezu významně inhibovala (v dávce 10 mg.kg p.o. v jednom dni) snížení' koncentrace hoi^ovaHové kyseliny ve strietu krys a zvýšení meximeáního moožtví vazebních míst pro dopamin (s použitím Jн~apiptronj)· Účinná látka při p.o. podání zabránnia vývooi suppersenzilvity dopatrnneripních receptorů ve strietu krys. ' Lze ji považovat ze látku' s možným _ tntidyskinetio1ςýe pŮ80bieníl· MS-in^^Cní faktor (MIF) je za těchto experieeeOálních podmínek účinný pouze při
s.c.
Jak z uvedeného vyplývá, přednosti derivátů 2,5-piperazindionu obecného vzorce I pro jejich terapeutické poožití spočívají v tom, že při zachování aktivity, která je rovnocenná nebo i vyšší nei u MSIÍ-inhhbiČního faktoru (MIF), je jeich účinek dlouhodobý, a to i při perorálním podání*
K tomuto) způsobu aplikace jsou vhodné béiné lékové formy, například tablety nebo želatinové tobolky; k parenterální aplikaci lze lúčinnou látku podávat ve f^oímě injekčních roztoků (podkožně, nitrosvalově nebo, nitrožilně).
Jednotlivé druhy přípravků lze vyrábět podle běžné farmaceutické praxe zpracováním účinné látky s obvyklými granulačními a tabletovacími přísadami, jako je laktóza, secharóza, škrob, polyvinУ-PУгrklidki, stearan vápenatý, mikrokrysš-slická celulóza apod. Získaný granulát nebo tabletována se potom plní bu3 do želatinových tobolek nebo lisuje na tablety potřebné hmoSnikti e ve s^:L, se žádaným množstvím účinné
Annlogicky se připravují injekční roztoky*
Deriváty 2,5-piperazindicnu obecného vzorce I podle vynálezu lze připravit například tak, že se sloučenina obecného vzorce II
X - NH - CH - COOH (II), o
ve kterém R značí totéž.co ve vzorci I a X značí chránicí skupinu, například benzyloxykarbonylkvku, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III (CH2)n C-COOR3 (III), ve kterém r1 a n značí tot^ co ve vzorci I a r3 značí metyl nebo etyl, načež se vzniklý produkt po odstranění ehháničí skupiny X cyklizuje ve sloučeninu obecného vzorce I, napříkled varem v toluenu, v přítomnkatalytického množtví kyseliny octové.
Daaší možný způsob spočívá v tom, . že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce IV *-ch2x (CH2)n C-CCGH \h4h-x
(IV), ve kterém obecného vzorce V a n značí tktéž co ve vzore:!
I a X totéž co ve vzorci II, se sloučeninou
NHg - CH
COO r3 (V),
R2
O ve kterém R značí totéž co ve vzorci I a produkt po odstranění chránicí skupiny X cyklizuje ve zpravidla postupem, který byl popsán výše.
r3 tot^éž co ve vzorci III, načež se vzniklý, sloučeninu obecného vzorce I
Pro přípravu derivátů 2,5-piperazindionu obecného vzorce I jsou samozřejmě pouužtelné jakékoliv další postupy, známé zejména z chemie peptidů.
Podrobnosti způsobu přípravy látek podle vynálezu i jejich zpracování do lékové formy jsou zřejmé z následujících příkledů provedení.
Příklad 1
Cyklo(L-alanyl-1-amino-1-cyklohexankarbonyl)
К roztoku benzyloxykarbonylalaninu (11,2 g; 50 mmol) v dimetylformamidu (100 ml) a N-etylpiperidinu (7 ml) ochlazenému na -20 °C, byl přidán chlormravenčan etylnatý (5 ml)· Po 20 minutách míchání při -10 °C byl к reakční směsi přidán roztok etylesteru 1-emino-1-cyklohexankerboxylové kyseliny v dimetylformemidu (Ю0 ml), uvolněného z odpovídajícího hydrochloridu (10,6 g; 50 mmol) přídavkem N-etylpiperidinu (7 ml). Po 1 h míchání při 0 °C a 2 h při teplotě místnosti byl reakční roztok vakuově odpařen, odparek byl rozpuětěn ve směsi octan etylnatý - voda, organická fáze byla postupně protřepána 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a vakuově odpařena. Byl získán nekrysteličky odparek, který tyl vysušen azeotropickou destilací se směsí tetrahydrofuran-benzen; к nekrystalickému odparku byl přidán 35% roztok bromovodíku v ledové Kyselině octové (50 ml) 8 po 1 h stání při teplotě místnosti byl nekrystalický hydrobromid etylesteru kyseliny L-elanyl-1-amino-1-cyklohexankerboxylové vysrážen přídavkem éteru (500 ml);
0,52/ St; 0,6B/S2.
Sj : n-butanol - kyselina octová - voda (4:1:1),
S2: n-butanol - kyselina octová - pyridin - voda (15:3:10:6).
Připravený hydrobromid byl suspendován v aminiakálním chloroformu nasyceném při 0 °C (50 ml) a po 20 minutách stání při +5 °C byl vyloučený bromid amonný odfiltrován, chloroformový roztok byl vakuově odpařen, azetropicky vysušen směsí tetrahydrofuran-benzen* Odparek byl rozpuštěn v toluenu (100 ml) o po přidáni ledové kyseliny octové (0,2 ml) byl roztok zahříván 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakčního roztoku na teplotu místnosti a 2 h stání při 0 °C byl vyloučený krystalický produkt odfiltrován a promyt petroleterem. Bjyl získán produkt ve výtěžku 38 %· Vzorek к analýze byl krystalován z dimetylformemidu a 2-propanolu; t. t. 319 až 320 °C.
Pro C1qH16N2O2 (196,3) vypočteno: 61,20 % C, 8,22 % H, 14,27 % N; nalezeno: 60,76 % C, 8,38 % H, 14,25 % N.
Příklad 2
Cyklo(L-alanyl-1-amino-1 -cyklopentankarbonyl)
К roztoku benzyloxykarbonyl-L-alaninu (2,25 g; 10 mmol) v chloroformu (20 ml) ochlazenému na -10 °C byl přidán roztok metylesteru kyseliny 1 - amino-1-cyklopentanokarboxy lov é v chloroformu (15 ml), uvolněného z odpovídajícího hydrochloridu (1,8 g; 10 mmol) roztokem amoniaku v chloroformu (15 ml); potom byl přidán N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (2,3 g). Po 1 h míchání při 0 °C a 12 h stání při 3 °C byla vyloučená N,N*-dicyklohexylmočovina odfiltrována, filtrát byl vakuově odpařen, odparek byl rozpuštěn v octěnu etylnatém a organická fáze byla postupně protřepána 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a vakuově odpařena· Byl získán nekrystalický odparek; ( a )^= -17,6° (c = 1,46; metanol), Rf » 0,74/S3 Sy: chloroform - metanol - kyselina octová (14:2:1).
Nekrystelický dipeptid byl rozpuštěn v metanolu (30 ml); po přídavku kyseliny octové (0,1 ml) s palsdiové černi (esi 250 mg) byl za míchání uváděn do reakční nádoby vodík. Po 1 h byla hydrogenolýza ukončena, katalyzátor byl odfiltrován, metanolický roztok vekuově odpařen, a odparek byl rozpuštěn v toluenu (20 ml). Po 1 h zahřívání pod zpětným chladičem a po ochlazení roztoku na teplotu míítnosti a 2 h stání při 0 °C byl vyloučený krystalický produkt odfiltrován e probyt petroleterm. Byl získán produkt ve výtěžku 39 %· Vzorek k analýze byl krystalován z dimetylfomamidu a 2-propanolu, teplota tání 279 až 281 °C; (a)2-0=-8,4 (c - l,12j kyselina octová^ Rf = 0,76/S3.
Pro C9Hi4N2O2 (180-,2) vypočteno: 59,33 % C, 7,75 % Η, 15,38 % N;
nelezeno: 58 , 77 »C , '/,72 « H, 15,63
Příklad 3
Mtyyester btnzyls·.χyklrbosyyl-L-.valyl-l-emino-l-cyklopenterkerbsxylové kyseHny ‘ Byl připraven obdobrým způsobem Jako slaninový derivát, uvedený v příkladu 2,·ve výtěžku 62 teplota tání 139 až 14° °C ( a )^= -n^ (c 1,2; meí^r^c^o); R* = 0,68^.
Pro 020^8^05 (376,5) vypočteno: 63,80 % C, · 7,50 % H, 7,44 % N; nalezeno: 63'1 % c, 7,42 % H, 7/9 % N.
Cyyio(L-valyl-1 -amino·— -cyklopentankarbonyl)
Eyl připraven obdobným způsobem jako slaninový derivát, uvedený v příkladu 2, ve výtěži 31 %; teplota tání 321 °C. ( +4,É °C (c = 2,1; tyseHna octová) Rf * 0,87/Sy
Pro (210,3) vypočteno: 62,83 % C, 8,63 % H, 13,32 % N; nalezeno: 62,45 2 C, 8,38 % H, 13^1 « N.
Příklad 4 ^^уУ^^ bei^j^j^lo:x^l^k^i^l^(^r^y-^-^--^v]^;^:L-l -amino-1 -cyllopenУenlarbsxylsvé kyseliny
Byl připraven obdobně jako alaninový derivát, uvedený v příkladu 2, v« výtěžku 63 %; teplota tání 139 ež 14° °C (« )^5- +17,3 (c - 1,3; mee8nos), R f « 0,68/S3.
• Pro 020¾¾ (376,5) vypočteno: 63,80 % C, 7,50 % , H, 7,44 % N;
. nalezeno: 63,69 % C, 7,39 % H, 7,28 % N.
Cyklo (D-valyl-l-amino-1-cyklspenУanlarbsnyl) .
tyl připraven obdobným způsobem jek uvedeno v příkladu 2, , ve výtěžku 29 %; teplota tání 320 ,°C. (« )^5=-4,7° (c = 2,1; tyselina octová), R^. = ^^783.
Pro CnH18N2O2 (210,3) vypočteno: 62,83 % C, 8,63 % H, 13,32 % N; nelezeno: 62,41 % C, 8,28 % H, 13,06 % N.
Příklad 5
Metylester benzyloxykerbonyl-D-fenylglycyl-1 -eralno-1 -cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven obdobným způsobem jako slaninový derivát, uvedený v příkladu 2, ve výtěžku 49 %; teplota tání '56 ež 158 °C. ( a )p^= -68,8° (c = 0,96; metanol): Bf = 0,71/Sj.
Pro C23H26N2°5 U10·’) vypočteno: 67,30 % C, 7,38 % H, 6,82 % N; nalezeno: 67,'21 % C, 6,56 % II, 6,75 % N.
Cyklo(D-fenylglycyl-1 -amino-1-cyklopentankarbony1)
Byl připx-aven obdobně jako slaninový derivát v příkladu 2, ve výtěžku 35 %, teplota tání 285 až 287 °C. (a )p5= -8,7° (c = 0,23; kyselina octová); Bf = 0,89/S^.
Pro C)4H)6N2O2 (244,3) vypočteno: 63,83 % C, 6,60 % H, 11,47 % N;
nalezeno: 68,13 » C, 6,33 % H, 11,25 % N.
Příklad 6
Metylester benzyloxykarbonyl-D-fenylelnny1-1-amino-1 -cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven obdobným způsobem jako alanlnový derivát, uvedený v příkladu 2, ve výtěžku 59 %; teplota tání 99 až 101 °C.
Pro C24H28N2O5 (424,5) vypočteno: 67,19 % C, 7,38 % H, 6,82 % N; nelezeno: 67,85 % C, 6,47 % H, 6,42 % N.
Cyklo(I)-fenylalanyl-l -amino-1 -cyklopentankarbonyl)
Byl připraven obdobně jeko alaninový derivát, uvedený v příkladu 2, ve výtěžku 36 %; teplota tání 256 °C. ( a )^= -66,1° (c = 0,3; kyselina octová).
Pro C15H)8N2O2 (258,3) vypočteno: 69.75 % C, 7,02 % H, 10,85 % N; nalezeno: 69,31 % C, 6,62 % H, 10,68 % N.
P ř i k 1 a d 7 Metylester benzyloxpkarboinrI-L-propyl-l-eraino-l-cyklopentarkarboxylové kyseliny
Byl připraven obdobným způsobem jako slaninový derivát, uvedený v příkladu 2, ve výtěžku 72 %; teplota táni 126 až 127 °C. ( a )*-5= -40,5 °C (c = 1,0; rr.eenn°o).
Pro C20H26N2°5 (374,4) vypočteno: . 64,15 %C, 7,00 % H, 7,48 % N; nalezeno: ' 63,79 % C, 6,89 % H, 7,13 % N.
Cyllo(L-propyl-1-amino~1-cyklopentankarbonil) tyl připraven obdobně 'jako slaninový derivát, uvedený v příkladu 2, ve výtěžku 36 , teplota tání 127 °C. (o )^5= -122,8 °C (c = 1,4; kyselina octová).
Pro C^H^C^ (208,3) vypočteno: 63,43 % C, 7T/^4 % H, 13,45 % N;
nalezeno: 62,95 % C, 7,48 %H, 13^ 1 % N.
Příklad 8
MeSylestsг benzyloxykerbonyl-1-emino-1-cyllopsntaokθrborOřl-ssrinu
Eyl připraven z benzylo:χrУlrbonol-ddriváУu 1-8mino~1~cyllopenУankarboxylové kyseliny a meSyle8tsru šeřinu podle příkladu 1, ve výtěžku 74 %, teplota tání 117 až 118 °C. ( a )243 -4,4 °C (c = 0,9; raeeenoD.
Pro ^8¾^^ (364,2)' vypočteno: 49,33 % C, 6,64 % H, 7,69 % N; nalezeno: 48,66 % C, 7,00 % H, 7,87 % N.
Cyklo(L-s ery1-1-amino-1-cyklopsoУaokarbooy1)
Byl připraven obdobně jako uvedeno v příkladu 1, ve výtěžku 18 %, teplota tání 267 až 269 °C. ( a )jj4= +24,4 °C (c = 1,3; kyselina octová).
Příklad 9
Mey^ll^í^1te:r benzylo:^kkrboJ0lglycyl-1-amino-1-cyllobut8okarlюxylové kyseliny
Byl připraven obdobně jako derivát uvedený v příkladu 2, ve výtěžku 42 %; teplota tání 83 až 86 °C; Rf = 0,73/S..
Cyklo(glycy1-1-amino-1 -cyklobutankarbonyl) tyl připraven obdobně jako derivát uvedený v příkladu 2, ve výtěžku 74 %; teplota tání 277 až 278 °C; Rf = 0,50/Sr
Metyleeter benzyloxykarbonylglycyl-1 -eoino-2-metylcyklohexankarboxylové kyseliny tyl připraven . obdobně jako slaninový derivát, uvedený v příkladu 1, vt výtěžku 43 % (nekryltalická látka); Rf χ 0,63/S^
S^: Chloroform - metanol (9:1)
Hmoonnotní spektnm m^z 362.
Cello (glycyl-1-amino-2-metylcyklohexarkar0o^l)
Byl připraven obdobným způsobem jako odpo^ídaící derivát uvedený v příkladu 1, ve výtěžku 26 % a t. t. 333 až 334 °C (rozklad);
Pro ^0Η16Ν202 (196,2), hmoonootní spektrum m^z 196.
Příklad 11
Tablety
CcУlo(L-altoyl-1-aoioo-1vcykloptottnkar0l]Ofl) 25,0 mg
laktóze 300,6 mg
sacharóze 44,0 mg
kukuřičný škrob 1912,0 mg
polyvioylpyrllidlo 12,0 mg
steario 2,4 mg
ultraam lop®Уtio 24,0 mg
Účinná látka se postupně smíchá s la^zn, sacharózou a kuku:řl^č^xý^m Škrobem a připraví se gramilát. K suchému granulátu se přidá steario a lltraaoyllpektio a na rotační ta01ttlvačt se připraví tablety o i 13 mm a Οβο^ο^Ι 600 mg·

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Deriváty 2,5-piptrazindionl obecného vzorce I ch2 ,co — νηΤ'χ «Hk X ’ >-* ^CHX 'NH— ЫУ
    1 2 ve kterém R ' značí atom vodíku nebo ι^1( R atom vodíku, alkyl s 1 až 9 atomy uhlíku, Oydro:χynotyl, feoyl, benzyl nebo triottylθnlvý řetězec, tvořící s atomem dusíku v'poloze 1 nekondenzovaný kruh, e o celé číslo od 1 do 3.
CS827012A 1982-10-01 1982-10-01 2,5-pierazindion derivatives CS231227B1 (en)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS827012A CS231227B1 (en) 1982-10-01 1982-10-01 2,5-pierazindion derivatives
GB08324683A GB2127807B (en) 1982-10-01 1983-09-14 2,5-piperazinediones
AT0336683A AT388161B (de) 1982-10-01 1983-09-21 Verfahren zur herstellung von neuen 2,5-piperazindionderivaten
SE8305157A SE466654B (sv) 1982-10-01 1983-09-23 Biologiskt aktiva 2,5-piperazindionderivat, saett foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma
CH5208/83A CH655929A5 (de) 1982-10-01 1983-09-26 Biologisch wirksame 2,5-piperazindionderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
BE0/211589A BE897843A (fr) 1982-10-01 1983-09-27 Derives biologiquement actifs de 2, 5-piperazinediones, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutique en contenant
YU1952/83A YU44751B (en) 1982-10-01 1983-09-29 Process for making biologically active derivatives
IT23058/83A IT1171091B (it) 1982-10-01 1983-09-29 Derivati di 2,5-piperazindione biologicamente attivi,processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
FR8315599A FR2533919B1 (fr) 1982-10-01 1983-09-30 Derives a activite biologique de la 2,5-piperazinedione, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU833419A HU193047B (en) 1982-10-01 1983-09-30 Process for preparing biologically active 2,5-piperazine-dione derivatives
JP58181834A JPS5989671A (ja) 1982-10-01 1983-10-01 ２，５−ピペラジンジオン誘導体
DE3335891A DE3335891C2 (de) 1982-10-01 1983-10-03 2,5-Dioxopiperazinderivate, ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS827012A CS231227B1 (en) 1982-10-01 1982-10-01 2,5-pierazindion derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS701282A1 CS701282A1 (en) 1984-01-16
CS231227B1 true CS231227B1 (en) 1984-10-15

Family

ID=5418454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS827012A CS231227B1 (en) 1982-10-01 1982-10-01 2,5-pierazindion derivatives

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS5989671A (cs)
AT (1) AT388161B (cs)
BE (1) BE897843A (cs)
CH (1) CH655929A5 (cs)
CS (1) CS231227B1 (cs)
DE (1) DE3335891C2 (cs)
FR (1) FR2533919B1 (cs)
GB (1) GB2127807B (cs)
HU (1) HU193047B (cs)
IT (1) IT1171091B (cs)
SE (1) SE466654B (cs)
YU (1) YU44751B (cs)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013020527A1 (en) 2011-08-11 2013-02-14 University Of Veterinary And Pharmaceutical Sciences Brno Faculty Of Pharmacy Utilization of alaptide as transdermal penetration modifier in pharmaceutical compositions for human and veterinary applications containing anti-inflammatory drugs and/or antimicrobial chemotherapeutics
WO2014019556A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 University Of Veterinary And Pharmaceutical Sciences Brno Faculty Of Pharmacy Alaptide : methods of effecting its solubility, membrane permeation and pharmaceutical compositions for human and/or veterinary applications

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS277405B6 (en) * 1986-06-12 1993-03-17 Vyzk Ustav Farm Biochem Sp Peptides with 1-amino-1-cycloalkane carboxylic acid
US5182285A (en) * 1986-11-07 1993-01-26 Spojene Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu Cell-protective composition for preventing or treating of peptic ulcer
GB8822674D0 (en) * 1988-09-27 1988-11-02 Tate & Lyle Plc Preparation of acylated sucrose derivatives
US7202279B1 (en) * 1998-02-11 2007-04-10 Georgetown University Cyclic dipeptides and azetidinone compounds and their use in treating CNS injury and neurodegenerative disorders
JP4721087B2 (ja) 1999-12-03 2011-07-13 小野薬品工業株式会社 トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
WO2002074769A1 (fr) * 2001-03-19 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contenant comme principe actif des derives du triazaspiro [5.5] undecane
JP4047365B2 (ja) 2006-01-11 2008-02-13 生化学工業株式会社 シクロアルカンカルボキサミド誘導体及びその製造方法
WO2007080884A1 (ja) * 2006-01-11 2007-07-19 Seikagaku Corporation シクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体及びその製造方法
JP3975226B2 (ja) 2006-01-11 2007-09-12 生化学工業株式会社 シクロアルキルカルボニルアミノ酸誘導体及びその製造方法
CN107903303B (zh) * 2017-11-20 2021-06-04 陕西慧康生物科技有限责任公司 一种环肽Alaptide的液相合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1459488A (en) * 1974-03-19 1976-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazinedione derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013020527A1 (en) 2011-08-11 2013-02-14 University Of Veterinary And Pharmaceutical Sciences Brno Faculty Of Pharmacy Utilization of alaptide as transdermal penetration modifier in pharmaceutical compositions for human and veterinary applications containing anti-inflammatory drugs and/or antimicrobial chemotherapeutics
WO2014019556A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 University Of Veterinary And Pharmaceutical Sciences Brno Faculty Of Pharmacy Alaptide : methods of effecting its solubility, membrane permeation and pharmaceutical compositions for human and/or veterinary applications

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0526782B2 (cs) 1993-04-19
CS701282A1 (en) 1984-01-16
DE3335891A1 (de) 1984-04-05
YU44751B (en) 1991-02-28
SE8305157L (sv) 1984-04-02
YU195283A (en) 1986-10-31
FR2533919B1 (fr) 1986-10-03
BE897843A (fr) 1984-01-16
GB2127807B (en) 1987-02-25
IT8323058A0 (it) 1983-09-29
AT388161B (de) 1989-05-10
GB8324683D0 (en) 1983-10-19
SE8305157D0 (sv) 1983-09-23
FR2533919A1 (fr) 1984-04-06
ATA336683A (de) 1988-10-15
IT8323058A1 (it) 1985-03-29
JPS5989671A (ja) 1984-05-23
SE466654B (sv) 1992-03-16
CH655929A5 (de) 1986-05-30
HU193047B (en) 1987-08-28
GB2127807A (en) 1984-04-18
IT1171091B (it) 1987-06-10
DE3335891C2 (de) 1993-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016349080B2 (en) 7-(thiazol-5-yl) pyrrolopyrimidine compound as TLR7 agonist
SU1349700A3 (ru) Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами
KR100226311B1 (ko) 에리트로마이신 유도체
CS237311B2 (en) Processing of carboxyalkyldipeptide
CS231227B1 (en) 2,5-pierazindion derivatives
JPH07121955B2 (ja) アミノ酸誘導体およびその製法
CS621585A2 (en) Method of analynprolinone derivatives production
HU186983B (en) Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof
EP0351561B1 (en) Novel esters of estramustine
US5298499A (en) S-2-(substituted ethylamino)ethyl phosphorothioates
PT95629A (pt) Processo para a preparacao de compostos de adenosina n-(6)substituida
FR2549051A1 (fr) Nouveaux agents radioprotecteurs ayant une structure amino-thioalkyle et procede pour leur preparation
CA1202317A (en) Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT87428B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 4-bezil-1-(2h)-ftalazinona com um radical de aminoacido e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0318091B1 (en) Resolved amino pyrrolidine neuroprotective agents
EP0515995A2 (en) N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR900004148B1 (ko) 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체
US3767674A (en) Cyclohexeno thioxanthones
JPS6230762A (ja) 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体
KR850001880B1 (ko) 트란스-4-[n-(3&#39;, 4&#39;-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산 및 이의 유도체의 제조방법
US20070116665A1 (en) Novel derivatives of morphine-6-glucuronide, pharmaceutical compositions containing them, their preparation method and their uses
JPS63502432A (ja) アシル化シアナミド組成物
HU179949B (en) Process for preparing nitroso-carbamide derivatives
KR800001506B1 (ko) 이미다졸기 함유펩티드의 제조방법
KR810000610B1 (ko) 6-(m-아미노페닐)-2, 3, 5, 6-테트라하이드로 이미다조[2, 1-b] 티아졸 유도체의 제조방법