HU193047B

HU193047B - Process for preparing biologically active 2,5-piperazine-dione derivatives

Info

Publication number: HU193047B
Application number: HU833419A
Authority: HU
Inventors: Evzen Kasafirek; Ivan Krejci; Jiri Krepelka; Antonin Dlabac; Martin Valchar; Jiri Vanzura
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1982-10-01
Filing date: 1983-09-30
Publication date: 1987-08-28
Also published as: JPH0526782B2; CS701282A1; DE3335891A1; YU44751B; SE8305157L; YU195283A; FR2533919B1; BE897843A; GB2127807B; IT8323058A0; AT388161B; GB8324683D0; SE8305157D0; FR2533919A1; ATA336683A; CS231227B1; IT8323058A1; JPS5989671A; SE466654B; CH655929A5

Description

A találmány tárgya eljárás az /1/ általános képletű új 2,5-piperazindion-származékok előállítására, ahol a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R² jelentése hidrogénatom, 1—9 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metil-, fenil- vagy benzilcsoport, vagy a nitrogénatomot 1-es helyzetben tartalmazó kondenzált gyűrűt képező trimetiléncsoport; és n értéke 1, 2 vagy 3.

Az /1/ általános képletű 2,5-piperazindion-származékok — amelyeket mindeddig nem ismertettek — a farmakológiai vizsgálatok során érdekes és hasznos biológiai hatásokat mutattak, amelyeket az alábbiakban részletesen kifejtünk.

Egyes 2,5-piperazindion-származékokat már előzőleg leírtak [lásd például: J. Chem_ Soc. 1960, 2119; J. Med. Pharm. Chem. .5, 42 /1962/; Can. J. Chem. 40, 2214 /1962/; és Coll. Czechoslov. Chem. Commun 35, 619 /1970/]. E vegyületek iránt elsősorban farmakológiai szempontból érdeklődtek, mivel a szerzők .abból az ismeretből indultak ki, hogy néhány· ilyen vegyület daganatgátló vagy vírusellenes hatást mutatott [lásd a 210 383 számú csehszlovák szerzői tanúsítványt]; figyelmet érdemel azonban a vegyületek elméleti kémiai tanulmányozása is a konformációs viszonyok szempontjából.

Az /1/ általános képletű 2,5-piperazindion-származékok vizsgálata során jelentős biológiai hatást ismertünk fel, különösen a kísérleti állatok emlékezőképességének vonatkozásában. Ismeretes, hogy az ilyen típusú aktivitással bíró anyagok előnyösen alkalmazhatók a kondicionált elkerülési /menekülési/ reakció /válasz/ vizsgálatára, valamint a passzív elkerülési válasz időtartamának megfigyelésére [R. Walter és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75, 2493 /1975/; ugyanott: 72, 4180 /1975/; valamint J. Krejci és munkatársai a következő helyen; „Neuropeptides and Neural Transmission, kiadók:

C. Ajmone Narsai és W. Z. Traczyk, Raven Press, New York, 1980]. Ezeknek a farmakológiai vizsgálatoknak a során a melanostatin, azaz az MSH-gátló faktor /rövidítve: „M1F“/ mutatta a legerősebb hatást. Ezt az anyagot valamennyi esetben szubkután úton kellett alkalmazni, mivel az emésztőcsatornában enzimhatásra gyorsan hatástalanná válik.

Az /1/ általános képletű anyagok egyikének — a cyklo/L-alanil-l-amino-l-ciklopentán-karbonil/-nak — a részletes vizsgálata során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az állatok passziv elkerülési válaszának /reakciójának/ kiváltásában részben közvetlenül a begyakorlás utáni alkalmazáskor, részben 30 perccel a retenciós vizsgálat előtt szubkután úton alkalmazva 1 mg/testsúly-kg mennyiségben igen erős hatású. Figyelemre méltó, hogy az anyag orálisan alkalmazva is hatásosnak mutatkozott: 20 órával a gya2 koriás előtt vagy a vizsgálat előtt 0,5— 10 mg/kg mennyiségben adagolva hosszú ideig tartó hatást váltott ki.

A további farmakológiai vizsgálatok során jelentősnek látszott, hogy ez a vegyület a neuroleptikumok ismételt adagolásával kiváltott kataleptikus hatás toleranciáját /megszokását/ gátolta. Egy állatktsérleti modell során — amely a tardív /későn fellépő/ mozgászavarok kifejlődésének modellezésére használható — ismételten /6 napon át adagolva/ alkalmaztuk az isofloxythepint, amely tartós hatású neuroleptikum, a találmány szerinti hatóanyagot naponta kétszer, 7,5 mg/kg mennyiségben orálisan adagoltuk. A találmány szerinti vegyület a tolerancia /megszokás/ kifejlődését jelentős mértékben gátolta.

Egy hasonlóan kivitelezett kísérlet során a találmány szerinti vegyület egy napon át 10 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva jelentősen gátolta patkányok corpus striatum-ában a homovanillinsav koncentrációjának csökkenését, és a dopamin-kötőhelyek maximális mennyiségének a növekvését /e kísérletek során ³H-spiperont alkalmaztunk/. Orális adagolás során e hatóanyag gátolta patkányok corpus striatum-ában a dopaminerg receptorok túlérzékenységének a kialakulását. E találmány szerinti hatóanyag tehát feltételezhetően anti-diszkinéziás /mozgászavarok elleni/hatással rendelkezik. Ilyen körülmények között az MSH-gátló faktor /MIF/ csak szubkután adagolással vált ki hatást.

Amint a fentiekből kitűnik, az /1/ általános képletű 2,5-piperazindion-származékok előnye a terápiás alkalmazás szempontjából abban áll, hogy aktivitásuk megtartása mellett — amely azonos az MSH-gátló faktor hatásával, sőt annál erősebb — hatásuk orális alkalmazás után is hosszú időn át tart.

Az orális alkalmazási forma céljára a szokásos gyógyszerformák — például a tabletták vagy zselatinkapszulák — alkalmasak; parenterális alkalmazás céljára a találmány szerinti hatóanyagot injekciós oldatok formájában /szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás úton/ adagolhatjuk.

A készítmények formulázását a szokásos gyógyszerészeti /gyógyszergyártási/ gyakorlatnak megfelelően úgy végezhetjük, hogy a hatóanyagot a szokásos granuláló vagy tablettázó adalékanyagokkal, Így például laktózzal, szaccharózzal, keményítővel, poli/vinil-pirrolidon/-nal, kalcium-sztearáttal, ultraamilopektinnel vagy mikrokristályos cellulózzal keverjük. Az így kapott granulátumot vagy tablettamasszát zselatinkapszulákba töltjük, vagy a kívánt tömegű és nagyságú tablettákká préseljük, amelyek a hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazzák. Hasonló módon állítjuk elő az injekciós oldatokat is.

Az /1/ általános képletű 2,5-piperazindion-származékokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy /11/ általános képletű vegyületet —

-2193047

S ¹

Ι ahol R² jelentése ugyanaz, mint az /1/ álta| lános képletben, és X .védőcsoportot, előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent — j egy /1Π/ általános képletű vegyülettel — ahol j R’ és n jelentése ugyanaz, mint az /1/ ! általános képletben, és R³ metil- vagy etilj csoportot jelent — kondenzálunk, majd az ! így kapott terméket a védőcsoport eltávolíí tása után, előnyösen toluolban, katalitikus mennyiségű ecetsav jelenlétében forralva — az /1/ általános képletű vegyületté ciklizálί juk.

A találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy /IV/ általános képletö vegyületet — ahol R¹ és n jelentése ugyani az, mint az /1/ általános képletben, és X

I jelentése ugyanaz, mint a /11/ általános ^! képletben — egy /V/ általános képletö vegyülettel, amelyben R² jelentése ugyanaz, mint az /1/ általános képletben, és R³ jelentése ugyanaz, mint a /111/ általános képletben — kondenzálunk, majd az így kapott terméket az X védőcsoport eltávolítása után — általáJ bán a fentebb leírt módon — az /1/ általános képletö vegyületté ciklizáljuk.

j A találmány szerinti 2,5-piperazindioni -származékok előállítása céljából önmagától í értetődő módon és tetszés szerint más — fő! ként a peptidkémia területén ismert — eljáj rásokat is használhatunk.

| A találmány szerinti eljárást és a talál| mány szerinti vegyületek gyógyszerformává ί való átalakítását az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

Ciklo/L-alanil-1-amino-1-ciklohexán-karbonil/ előállítása i 11,2 g /50 mmól/ benzil-oxi-karbonil/' -alanin 100 ml dimetil-formamiddal készült, ml N-etil-piperidint tartalmazó, —20°C-ra hűtött oldatához 5 ml etil-/klór-formiát/-ot adunk. Ezután 20 percen át —10°C hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyhez

10,6 g /50 mmól/ 1-amino-l-ciklohexán-karbonsav-etil-észter hidrokloridból 7 ml N-etil-piperidinnel felszabadított bázis 100 ml dime| til-formamiddal készült oldatát adjuk. Ezután ( az elegyet 1 órán át 0°C hőmérsékleten, s utána 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot , etil-acetát és víz keverékében oldjuk, a szer: vés fázist előbb 1 n sósavoldattal, utána • vízzel, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és

I vákuumban bepároljuk. így egy nemkrisf tályos maradékot kapunk, amelyet tetrahidroi furán-benzol-eleggyel azeotróp desztilláció[ nak alávetve szárítunk. A nemkristályos marai dékhoz 50 ml jégecetes 35%-os hidrogén-bromid oldatot adunk, és 1 órán át szobahőI mérsékleten állni hagyjuk. Ekkor 500 ml éter í hozzáadásával kicsapjuk a nemkristályos

IL-alani 1-1 - amino - 1-ciklohexán-ka rbonsav-etil-észter hidrobromidot /ennek Rf értéke n-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 arányú eleggyel kifejlesztve 0,52; n-butanol, ecetsav, piridin és víz 15:3:10:6 arányú eleggyel kifejlesztve 0,68/.

Az így kapott hidrobromidot 50 ml 0°C-on telített kloroformos ammóniaoldatban szuszpendáljuk, és 20 perc 5°C hőmérsékleten való állás után a kivált ammónium-bromidot leszűrjük. A kloroformos szürletet vákuumban bepároljuk, és tetrahidrofurán-benzol-eleggyel ¹⁰ azeotróposan desztillálva megszárítjuk. A maradékot 100 ml toluolban oldjuk, 0,2 ml ecetsavat adunk hozzá, és 1 óján át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hötjük, 2 órán át 0°C-on állni hagyjuk, a kristályosán kivált csapadékot leszűrjük, és petroléterrel mossuk. így a cím szerinti vegyületet 38% hozammal kapjuk. Elemzés céljára dimetil-formamidból és izopropanolból kristá²⁰ lyosítjuk, op.: 319—320°C.

Elemzés: C_I0H₁₆N₂O₂ /molekulatömeg 196,3/

Számított: C 61,20; H 8,22;

N 14,27%;

Talált: C 60,76; H 8,38;

²⁵ N 14,25%.

2. példa

Ciklo/L-alanil -1- amino-1-ciklo pentán-karbonil/ előállítása

2,25 g /10 mmól/ /benzil-oxi-karbo30 nil/-L-alanin 20 ml kloroformmal készült oldatát —10°C-ra hűtjük, és utána hozzáadjuk 1,8 g /10 mmól/ 1-amino-l-ciklopentán-karbonsav-metil-észter hidrokloridból 15 ml kloroformos ammóniaoldattal felszaba³⁵ dított észterbázis 15 ml kloroformmal készült oldatát, majd 2,3g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet teszünk az elegyhez. Ezután a reakcióelegyet egy órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd 12 órán át 3°C hőmér⁴⁰ sékleten állni hagyjuk, a csapadék formájában kivált N,N-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és a szerves fázist rendre 1 n sósavoldattal, vízzel,

5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így nemkristályos maradékot kapunk, [a]*—17,6° /c=l,46, metanol/ /R_z értéke kloroform, metanol és ecet « 14:2:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,74

Az Így kapott, nemkristályos dipeptidet 30 ml metanolban oldjuk, és 0,1 ml ecetsav hozzáadása után 250 mg palládiumfekete-katalizátor jelenlétében keverés közben az elegybe hidrogéngázt vezetünk. A hidrogenolizis 1 őrá alatt befejeződik; ekkor a katalizátort leszűrjük, a metanolos oldatot váku60 umban bepároljuk, és a maradékot 20 ml toluolban oldjuk. Az oldatot egy órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hötjük, s utána 2 órán át 0°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ekg5 kor a csapadékot szűrjük, és petroléterrel mossuk. így a cim szerinti vegyületet 39%

-3iyöU47 hozammal kapjuk. Elemzés céljára ezt a terméket dimetil-formamidból és izopropanolból átkristályositjuk,op.: 279-281 °C. [a]» —8,4° /c = 1,12, ecetsav/ /Rf-értéke kloroform, metanol és ecetsav 14:2:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,76/.

Elemzés: C₉H,₄N₂O₂ /molekulatömeg 180,2/ Számított: C 59,33; H 7,75;

N 15,38%;

Talált: C 58,57; H 7,72;

N 15,63%.

3. példa

N-/Benzil-oxi-karbonil/-L-valil-l-amino-1 -ciklopentán-karbonsav-métil-észter előállítása

E vegyületet a 2. példában leírt alaninszármazékhoz hasonlóan állítjuk elő. A cim szerinti terméket 62% hozammal kapjuk, op.: 139—140°C, [a]²⁵ -17,5° /c= 1,2, metanol/ /R,-értéke kloroform, metanol és ecetsav 14:2:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,68/. Elemzés: C₂₀H_2gN₂O₅ /molekulatömeg 376,5/

Számított: C 63,80; H 7,50;

N 7,44%;«

Talált: C 63,71; H 7,42;

N 7,19%.

Ciklo/L-valil-1 -amino-1-ciklopentá n-karbonil/ előállítása

Hasonlóan állítjuk elő_jmint a 2. példában ismertetett alaninszármazékot, és 35% hozammal kapjuk; op.: 321°C, [a]²⁵ +4,6° /c=2,l, ecetsav/ /Rf-értéke kloroform, metanol és ecetsav 14:2:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,87/.

Elemzés: C_HH,_gN₂O₂ /molekulatömeg 210,3/ Számított: C 62,83; H 8,63;

N 13,32%;

Talált: C 62,45; H 8,38;

N 13,11%.

4. példa

N-/Benzil-oxi-karbonil/-D-valil-l-amino-1-ciklo pentán-kar bonsav-metil-ész tér előállítása

E vegyület a 2. példában leírt alaninszármazékhoz hasonlóan állítjuk elő, a hozam 63%, op.: 139—140°C, [a]²⁵ +17,3° /c=l,3, metanol/ /Rf-értéke kloroiorm, metanol és ecetsav 14:2:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,68/.

Elemzés: C₂₀H₂₈N₂O₅ /molekulatömeg 376,5/ Számított: C 63,80; H 7,50;

N 7,44%;

Talált: C 63,69; H 7,39;

N 7,28%.

Ciklo/D-vali 1-1-a minő-1-ciklopentén-ka rbonil/ előállítása

E vegyületet a 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, a hozam 29%, op.: 320°C [ex]²⁵ —4,7° /c=2,l, ecetsav/ /Rf-értéke kloroform, metanol és ecetsav 14:2:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,87/. Elemzés: ^,Η_Ι8Ν₂Ο₂ /molekulatömeg 210,3/

Számított: C 62,83; H 8,63;

N 13,32%;

Talált: C 62,41; H 8,28;

N 13,06%.

5. példa

N-/Benzil-oxi-karbonil/-D-/fenil-glicil/-1-amino-1-ciklopen tán-ka rbonsav-metil-észter előállítása

E vegyületet a 2. példában leírt alaninszármazékhoz hasonlóan 49% hozammal állítjuk elő, op.: 156— 158°C, [ct]²⁵ —68,8° /c=0,96, metanol/ /Rf-értéke kloroform, metanol és ecetsav 14:2:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,71 /.

Elemzés: C₂₃H₂₆N₂O₅ /molekulatömeg 410,5/ Számított: C 67,30; H 7,38;

N 6,82%;

Talált: C 67,21; H 6,56;

N 6,75%.

Ciklo [D-/fenil-glicil/-l-amino-1-ciklopentán-karbonil] előállítása E vegyületet a 2. példában leírt alaninszármazékhoz hasonlóan 35% hozammal állítjuk elő, op.: 285—287°C, [a]²⁵ —8,7° /c=0,23, ecetsav/ /Rf-értéke kloroform, metanol és ecetsav 14:2:1 arányú elegyéveí kifejlesztve 0,89/.

Elemzés: C₁₄H₁₆N₂O₂ /molekulatömeg 244,3/ Számított: C 68,83; H 6,60;

N 11,47%;

Talált: C 68,13; H 6,33;

N 11,25%.

6. példa

N-/Benzil-oxi-karbonil/-D-/fenil-alanil/-1-amino-1-ciklopen tán-karbonsav-metil-észter előállítása

E vegyületet a 2. példában leírt alaninszármazékhoz hasonló módon állítjuk elő 59% hozammal, op.: 99— 101°C.

Elemzés: C₂₄H₂₈N₂O₅ /molekulatömeg 424,5/ Számított: C 67,19; H 7,38;

N 6,82%;

Talált: C 67,85; H 6,47;

N 6,42%.

Ciklo [D-/fenil-a lanil/-1 -amino- 1-ciklopentán-karbonil] előállítása E vegyületet a 2. példában leírt alaninszármazékhoz hasonló módon 36% hozammal kapjuk, op.: 256°C, [a]£⁵ —66,1° /c=0,3, ecetsav/.

Elemzés: C₁₅H₁₈N₂O₂ /molekulatömeg 258,3/ Számított: C 69,75; H 7,02;

N 10,85%;

Talált: C 69,31; H 6,62;

N 10,68%.

7. példa

N-/Benzil-oxi-karbonil/-L-prolil- 1-amino-1 -ciklopen tán-kar bonsav-metil-észter előállítása

E vegyületet a 2. példában leírt alanin származékhoz hasonló módon 72% hozammal kapjuk, op.: 126-127°C, [«]£ -40,5° /c= = 1,0, metanol/.

Elemzés: C₂₀H₂₆N₂O₅ /molekulatömeg 374,4/ Számított: C 64,15; H 7,00;

N 7,48%;

Talált: C 63,79; H 6,89;

N 7,13%. '

Ciklo/L-prolil -1 - amino-1 - ciklopen tán -karbonil/ előállítása

E vegyületet a 2. példában leírt eljáráshoz hasonló módon 36% hozammal kapjuk, op.: 127°C, [a]p —122,8° /c=l,4, ecetsav/. Elemzés: C|,Hi₆N₂O₂ /molekulatömeg 208,3/

Számított: C 63,43; H 7,74;

N 13,45%;

Talált: C 62,95; H 7,48;

N 13,11%.

8. példa

N-/Benzil-oxi-karbonil/-l - amino-1-ciklopentán-karbonil-szerin-metil-észter előállítása

E vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő az 1-amino-l-ciklopentán-karbonsav benzil-oxi-karbonil-származékából és szerin-metil-észterből. A hozam 74%, op.: 117—118°C, [a]p —5,4° /c=0,9, metanol/.

Elemzés: C|₈H₂₄N₂O₆ /molekulatömeg 364,2/ Számított: C 59,33; H 6,64;

N 7,69%;

Talált: C 58,66; H 7,00;

N 7,87%.

Ciklo/L-szeril -1 - amfno- 1-ciklopentán-karbonil/ előállítása

E vegyületet az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő 18% hozammal, op.: 267—269°C, [<x]£ —24,4° /c= 1,3, ecetsav/.

9. példa

N-/Benzil-oxi-karbonil-glicil/ -1 -amino-1-ciklobután-karbonsav-metil-észter előállítása

E vegyületet a 2. példában leírt eljáráshoz hasonló módon 42% hozammal kapjuk, op.: 83—86°C, /R/-értéke kloroform, metanol és ecetsav 14:2:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,73/.

Ciklo/glicil-1-amino-1 -ciklobután-karbonil/ előállítása

E vegyületet a 2. példában leírt eljáráshoz hasonló módon 74% hozammal kapjuk, op.: 277—278°C /R/-értéke kloroform, metanol és ecetsav 14:2:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,50/.

10. példa

N-/Benzil-oxi-karbonil/-glicil- l-amino-2-metil-ciklohexán-karbonsav-metil-észter előállítása

E vegyületet az 1. példában leírt alaninszármazékhoz hasonló módon állítjuk elő 43% hozammal /a termék nemkristályos//R/-értéke kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,62, tömegspektrumában: m/z 362/.

Ciklo/glicil- l-amÍno-2-metil-cíklohexán -karbonil/ előállítása

E vegyületet az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon előállítva 26% hozammal kapjuk, op.: 333—334°C /bomlás közben/. Elemzés: Ci₀H₁₆N₂O₂ /molekulatömeg 196,2/

Tömegspektrumában: m/z 196.

11. példa

Tabletták előállítása

Komponensek mg

Ciklo/L-alanil-1-amino-1	1-ciklo-
pentán-karbonil/	25,0
Laktóz	300,6
Szaccharóz	44',0
Kukoricakeményítő	192,0
Poli/vinil-pirrolidon/	12,0
Sztearin	2,4
Ultraamilopektin	24,0

A hatóanyagot sorjában laktózzal, szaccharózzal és kukoricakeményítövel ke15 verjük, majd granulátumot állítunk elő. A száraz granulátumhoz sztearint és ultraamilopektint adunk, majd rotációs tablettázógéppel 13 mm átmérőjű, egyenként 600 mg súlyú tablettákat állítunk elő.

Claims

1. Eljárás az /1/ általános képletű 2,5-piperazin dión-szár mazékok előállítására,

25 ahol a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R² jelentése hidrogénatom, 1—9 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metil-, fenil- vagy benzilcsoport, vagy a nitrogénatomot 1-es helyzetben tartalmazó kondenzált gyűrűt

30 képező trimetiléncsoport; és n értéke 1, 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy a/ egy /11/ általános képletű vegyületet — ahol R² jelentése ugyanaz, mint az /1/ általános képletben, és X védőcsoportot,

35 előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent — egy /111/ általános képletű vegyülettel — amelyben R¹ és n jelentése ugyanaz, mint az /1/ általános képletben, és R³ metil- vagy etil-csoportot jelent — kondenzálunk, majd az így kapott terméket a védőcsoport eltávolítása után, előnyösen toluolban, katalitikus mennyiségű ecetsav jelenlétében forralva — az /1/ általános képletű vegyületté ciklizáljuk;

vagy b/ egy /JV/ általános képletű vegyületet — ahol R¹ és n jelentése ugyanaz, mint a /11/ általános képletű vegyületben — egy /V/ általános képletű vegyülettel — amelyben R² jelentése ugyanaz, mint az /1/ általános képletben, és R³ jelentése ugyanaz, mint a /111/ általános képletben — kondenzálunk, majd az így kapott terméket az X védőcsoport eltávolítása után előnyösen toluolban, katalitikus mennyiségű ecetsav jelenlétében forralva az /1/ általános képletű vegyületté ciklizáljuk.