EA001000B1 - Производные пептидов - Google Patents
Производные пептидов Download PDFInfo
- Publication number
- EA001000B1 EA001000B1 EA199800287A EA199800287A EA001000B1 EA 001000 B1 EA001000 B1 EA 001000B1 EA 199800287 A EA199800287 A EA 199800287A EA 199800287 A EA199800287 A EA 199800287A EA 001000 B1 EA001000 B1 EA 001000B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- mmol
- arg
- phe
- tyr
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002038 D-arginyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCNC(=N)N 0.000 claims abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 34
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- -1 2-pyrimidyl group Chemical group 0.000 description 26
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 10
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 7
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 3
- ZAVSPTOJKOFMTA-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZAVSPTOJKOFMTA-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- IUXVIPGPIFGSEU-INIZCTEOSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IUXVIPGPIFGSEU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- QTWZCODKTSUZJN-GDLZYMKVSA-N (2r)-5-[[amino-[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C(C(C)=C1C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)CC2 QTWZCODKTSUZJN-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 2
- SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(O)C=C1 SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- MCRMUCXATQAAMN-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MCRMUCXATQAAMN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical class 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 2
- KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N O-Benzyl-L-tyrosine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006361 Polyflon Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- AJGJINVEYVTDNH-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AJGJINVEYVTDNH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YKVBQSGNGCKQSV-SFHVURJKSA-N (2s)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YKVBQSGNGCKQSV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTIMDGQILFWMJI-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CSC1=NCCN1 MTIMDGQILFWMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CANCPUBPPUIWPX-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-aminopropanoate Chemical compound NCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANCPUBPPUIWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MODZVIMSNXSQIH-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenecarboximidate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C1=CC=CC=C1 MODZVIMSNXSQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATZIPACKTBIFAX-UHFFFAOYSA-N ethyl propanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)CC ATZIPACKTBIFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- NWCBOWOTHFLANG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC=N NWCBOWOTHFLANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSOJECDGWHHWRS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylcarbamothioyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=S)NC(=O)OC(C)(C)C CSOJECDGWHHWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
Настоящее изобретение относится к производным пептидов, проявляющим фармацевтическую активность, например анальгетическую, благодаря их действию на опиодные и им подобные рецепторы.
Существование опиодных рецепторов, с которыми связываются такие опиоиды как морфин, было подтверждено в начале 70-х годов. В настоящее время опиоидные рецепторы разделяются главным образом на три типа, а именно μ, δ и к. Морфин как агонист действует главным образом на μ-акцептор и проявляет такую фармацевтическую активность, как анальгетическая, торможение энтерокинеза и дыхания.
С 1975 года было последовательно открыто несколько эндогенных морфиноподобных соединений, связывающихся с опиоидными рецепторами. Все эти соединения, найденные к настоящему времени, представляют собой пептиды и обозначаются вместе как опиоидные пептиды. Фармацевтическая активность опиоидных пептидов, как представляется, в основном аналогична морфину. Ожидается, что они могут быть потенциально более безопасными лекарствами, чем морфин, так как представляют собой соединения, присутствующие в живых организмах в естественных условиях. Однако, с точки зрения фармакокинетики применение природных опиоидных пептидов проблематично, и они еще не использовались в качестве медикаментов для клиники.
В 80-е годы из кутиса лягушек был выделен делморфин, который содержит D-аланин. Обнаружено, что делморфин оказывает в 1 000 раз более сильное анальгетическое действие по сравнению с морфином при введении в желудочек мозга и является относительно стабильным в живых организмах. С этого момента берет начало получение синтетических опиоидных пептидов, содержащих D-аминокислоты. В частности, синтетические опиоидные пептиды с высокой селективностью к к-акцепторам рассматриваются как обнадеживающие ненаркотические анальгетики, и их клинические испытания уже начались. Однако возможность их успешного использования как клинических медикаментов сомнительна с точки зрения их эффективности, возможных побочных эффектов, обусловленных их свойствами как к-агонистов и коммерческой целесообразностью.
Кроме того, эти синтетические опиоидные пептиды невозможно использовать как медикаменты, вводимые перорально, и, соответственно, они не могут заменять такие лекарства, как, например, MS контин, который является препаратом, доступным для перорального введения с контролируемым высвобождением, включающим сульфат морфина, и который широко используется в последнее время как лекарство для купирования болей при раке. Однако суточная доза MS контина может в некоторых случаях быть увеличена до граммовых количеств, что иногда создает трудности для перорального введения. В некоторых случаях его введение не может продолжаться из-за появления побочных эффектов, таких как чесотка, возникающая из-за его способности вызывать высвобождение гистамина. Таким образом, желательно иметь заменяющие его медикаменты, которые более безопасны и эффективны, чем морфин.
Раскрытие изобретения
Для достижения поставленных выше целей авторы изобретения провели различные исследования с целью создания производных опиоидных пептидов, имеющих высокую анальгетическую активность и способность абсорбироваться перорально. В результате они обнаружили, что олигопептидные производные и их соли, имеющие в основе своей структуры L-Tyr-(Lили D)-Arg-Phe и амидиногруппу на N-конце молекулы, имеют желаемые свойства, и зарегистрировали патентные заявки, имеющие отношение к этим пептидным производным (патентные заявки Японии № (Нер6-40989/1994 и (НеЦ7-49894/1995). Авторы провели дальнейшие исследования и нашли, что упомянутые выше пептидные производные, модифицированные по амидиновой группе на N-конце молекулы, обладают желаемыми свойствами. Настоящее изобретение построено на основе этих данных.
Итак, производные пептидов настоящего изобретения представлены следующей формулой I:
Y-L-Туr-Q-NR1 -СЩСЩСЩД-СО-Х.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается лекарственное средство, состоящее из указанного соединения или его соли, анальгетическая фармацевтическая композиция, включающая указанное соединение или его соль, как активный ингредиент. В соответствии с настоящим изобретением также предлагается применение указанного соединения или его соли для получения указанной выше фармацевтической композиции; способ для предотвращения и/или терапевтического лечения боли, включающий стадию введения млекопитающим эффективного количества указанного соединения или его соли.
Что касается заместителей в указанной выше формуле, Q представляет собой D-Arg (остаток D-аргинина) или L-Arg (остаток Lаргинина), a R1 представляет атом водорода или C1-6 (включающую от 1 до 6 углеродных атомов) алкильную группу. Среди этих соединений предпочтительными являются соединения, в которых Q представлен D-Arg, а R1 - атомом водорода. Термин C1-^km в пределах настоящей спецификации охватывает линейную алкильную группу, разветвленную алкильную группу, циклическую алкильную группу и линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую заместитель в виде циклической алкильной группы. В качестве предпочтительной С^алкильной группы могут быть использованы, например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, циклопропильная группа, н-бутильная группа, вторичная бутильная группа, третичная бутильная группа, циклопропилметильная группа, циклобутильная группа, и тому подобные.
R2 представляет собой необязательно замещенную бензильную группу. В случае замещенной бензильной группы, она может содержать один или большее количество заместителей в любой доступной для замещения позиции. При наличии двух или более заместителей, они могут быть одинаковыми или различными. В качестве заместителей в фенильном кольце могут быть использованы, например, С1-6 алкильная группа, необязательно замещенная аминогруппа, необязательно замещенная гуанидиногруппа, гидроксильная группа и тому подобное. Среди этих заместителей предпочтительной является незамещенная бензильная группа.
Y представляет два водородных атома Nконцевой аминогруппы L-Туг или одну или две функциональные группы, замещающие один или два атома водорода. Функциональную группу выбирают из С1-6алкильной группы, которая может иметь аминогруппу, С1-6алкильной группы, которая может иметь карбоксильную группу, С1-6алкилкарбонильной группы, которая может иметь аминогруппу, сульфонильной группы, которая может иметь алкильную группу, необязательно замещенной пиримидильной группы, необязательно замещенной имидазолинильной группы, и группы формулы: HN=C(R3)(где R3 представляет собой атом водорода, С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную фенильную группу, необязательно замещенную гидроксиаминогруппу, или необязательно замещенную гидразиногруппу). В случае, если два атома водорода заменены упомянутыми выше функциональными группами, каждая из этих функциональных групп независимо выбирается из упомянутого выше набора, причем эти группы могут быть одинаковыми или различными.
В качестве С1-6алкильной группы, представленной Y, предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, изопропильная группа, циклопропилметильная группа и им подобные. В случаях, когда С1-6алкильная группа, представленная Y, содержит аминогруппу или карбоксильную группу, примеры включают группы Η2Ν-ί'.Ή2-. Η2Ν-(ί'.Ή2)2-. НООС-СН2-, НООС-(СН2)2- и им подобные. В случаях, когда С1-6алкилкарбонильная группа содержит аминогруппу, примеры включают H2NСН2-СО-, Н2№(СН2)2-СО- и им подобные. Примером сульфонильной группы, содержащей С1-6 алкильную группу, может служить группа СНзБО2-.
2-Пиримидильная группа и 2-имидазолин2-ильная группа и им подобные могут быть предпочтительно использованы в качестве пиримидильной группы и имидазолинильной группы, представленной Y, соответственно. Пиримидильная группа и имидазолинильная группа могут быть либо замещенными, либо незамещенными. Когда пиримидильная группа или имидазолинильная группа замещена, в качестве заместителя может быть использована С-6 алкильная группа и ей подобная, а когда эти группы содержат два или более заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или различными. Пример замещенной пиримидильной группы включает 4,6-диметил-2-пиримидильную группу, а пример замещенной имидазолинильной группы включает 4-метил-2-имидазолин-2-ильную группу.
R3 представляет собой атом водорода, С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную фенильную группу, необязательно замещенную гидроксиаминогруппу, или необязательно замещенную гидразиногруппу. В качестве С1-6 алкильной группы, представленной R3, предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа и им подобные, при этом особенно предпочтительной является метильная группа. Что касается фенильной группы, гидроксиаминогруппы (НОNH) и гидразиногруппы (H2N-NH-), то эти группы могут быть использованы предпочтительно в незамещенной форме, хотя могут быть также использованы и те из них, которые содержат в качестве заместителя одну или более С1-6 алкильных групп.
Предпочтительно, чтобы Y представлял собой два атома водорода или чтобы один из Y был атомом водорода, а другой - упомянутой выше функциональной группой. Предпочтительно также, чтобы оба Y были функциональными группами, упоминавшимися выше, например, идентичными или различными С1-6алкильными группами. Предпочтительные воплощения настоящего изобретения включают соединения, в которых два заместителя, представленные Y, являются метильными группами.
Х представляет собой либо -OR4, -N(R5)(R6), либо NR^QR^R^R10). R4 представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу, и R5 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу. R6 представляет собой С1-6 гидроксиалкильную группу или С1-6 алкильную группу, замещенную сульфокислотой. Г идроксильная группа и группа сульфокислоты могут находиться в любой доступной для замещения позиции алкильной группы, хотя предпочтительно положение заместителя на конце алкильной группы. R5 и R6 могут комбинироваться, образуя 5- или 6-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу совместно с атомом азота, к которому присоединены R5 и R6, и гетероциклическое кольцо может содержать два или более атомов азота. Например, в качестве -N(R5)(R6) могут использоваться 1-пиперазинильная группа, 1пирролидинильная группа, 1-пиперидинильная группа и им подобное.
Когда Х представляет собой NR7C(R8)(R9)(R10), R7 является атомом водорода, С1-6алкильной группой или C1-6 алкильной группой, замещенной арильной группой, такой как фенильная группа (аралкильная группа). Примером аралкильной группы может быть бензильная группа. R8 представляет собой атом водорода; карбоксильную группу; карбонильную группу с заместителем в виде С1-6алкоксильной группы, такой как метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы, замещенную или незамещенную карбамоильную группу; С1-6 алкильную группу, с заместителем в виде карбоксильной группы; С1-6алкильную группу с заместителем в виде замещенной или незамещенной карбамоильной группы; или С1-6алкильную группу, имеющую карбонильную группу, замещенную С1-6алкоксильной группой.
R9 представляет собой атом водорода; С1-6 алкильную группу, амино-С1-6алкильную группу; С1-6алкильную группу с заместителем в виде амидиногруппы; С1-6алкильную группу с заместителем в виде гуанидиногруппы; гидрокси-С1-6 алкильную группу; С1-6алкильную группу с заместителем в виде карбоксильной группы; или С1-6алкильную группу с заместителем в виде замещенного или незамещенного карбамоила. В альтернативном варианте, R7 и R9 могут комбинироваться с образованием 5- или 6-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы, имеющей в кольце карбоксильную группу вместе с атомом азота, к которому присоединен R7. Примеры гетероциклического кольца включают 2-карбокси-1-пирролидинильную группу (-Рго-ОН), 3-карбокси-1-пиперидинильную группу и им подобное. Среди них предпочтительными являются, например, комбинации, в которых R8 является карбоксиметильной группой или карбамоилметильной группой, а R9-атомом водорода. R10 представляет собой атом водорода или С!-6алкильную группу. В каждом из указанных выше заместителей алкильные группы, алкоксильные группы и алканоильные группы могут быть либо линейными, либо разветвленными.
Соединения настоящего изобретения, представленные указанной выше формулой I, содержат в дополнение к двум асимметричным атомам углерода, происходящим из остатка Lтирозина, и остатка D-Arg или L-Arg, представленными Q, асимметричный атом углерода, происходящий из остатка фенилаланина, связанного с Q, асимметричный атом углерода, к которому присоединены R8 и R9 (за исключением соединений, в которых R8 и R9 одновременно представлены идентичными заместителями), и один или более асимметричных атомов углерода, которые могут существовать в отмеченных выше заместителях и в Y. Асимметричные атомы углерода, отличные от тех, которые происходят из остатков L-Tyr, D-Arg и L-Arg, могут быть в R-или в S-конфигурации. Любые оптически активные изомеры или рацематы, диастереомеры соединений, представленных формулой, и любые смеси таких изомеров включаются в сферу соединений настоящего изобретения, выраженного с помощью формулы I.
Кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлориды, ацетаты и п-толуолсульфонаты, или щелочно-аддитивные соли, такие как соли аммония или соли органического амина, включаются в сферу соединений настоящего изобретения. В дополнение к соединениям, представленным в указанной выше общей формуле, димеры или олигомеры, происходящие из описанных выше соединений, и циклические соединения, получаемые путем связывания С- и N-концов этих соединений, также включаются в сферу соединений настоящего изобретения.
Пептиды настоящего изобретения имеют более высокую анальгетическую активность, чем морфин. Поскольку их анальгетическая активность сочетается с относительно более слабыми по сравнению с морфином эффектами в отношении высвобождения гистамина и угнетения частоты сердечных сокращений, и так как степень их перекрестной устойчивости по отношению к морфину низка, ожидается, что они могут подходить для лечения болей при раке. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением, предлагаются фармацевтические композиции, включающие описанные выше соединения. Примеры схемы введения включают, например, внутривенное введение, подкожное введение и пероральное введение. Ожидается также, что пригодными для использования будут составы для абсорбции в слизистых оболочках, включая интраназальную абсорбцию, и составы для внутрикожной абсорбции. Вводимая доза не особенно лимитируется. Например, однократная доза от 0,1 до 10 мг для подкожного введения, или однократная доза от 1 до 1 00 мг для перорального введения может вводиться два или три раза в день.
Пептидные производные настоящего изобретения могут быть получены с помощью твердофазного метода или жидкофазного метода, обычно применяемых для получения пептидов. Различные высококачественные агенты доступны в качестве защитных групп для аминогрупп и им подобных и в качестве конденсирующих агентов и тому подобное для реакций конденсации. Они могут быть соответственно выбраны со ссылкой на примеры, представленные ниже, или при рассмотрении, например, Koichi Suzuki Ed., Tanpakushitu Kohgaku-Kiso to Ohyo (Protein Engineering: Fundamentals and Applications), Maruzen Co., Ltd. (1992) и процитированных там публикаций; М. Bondanszky et al.,
Peptide Synthesis, John Wiley & Sons, N.Y., 1976; и J.M. Stewart и D.J. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W.H.Freeman и Co., San Francisco, 1969. Для твердофазных методов могут быть пригодны различные коммерчески доступные пептидные синтезаторы, например Модель 430А (Perkin Elmer Japan, предшествующее название Applied Biosystems). Смолы, реагенты и тому подобное, применяемые в синтезах, легко получить как коммерчески доступные продукты, и их примеры указаны в примерах.
Примеры
Настоящее изобретение более подробно объясняется с помощью примеров. Однако представленное изобретение не исчерпывается данными примерами. Желаемые производные пептидов настоящего изобретения, охватываемые общей формулой I, могут быть легко получены, используя примеры как справочный материал, модифицируя или изменяя методики примеров, или соответственно выбирая исходные материалы или реагенты для проведения реакций. В примерах использованы обозначения аминокислотных групп, сходные с обычно применяемыми. Если аминокислота, на которую здесь ссылаются, имеет D-форму или L-форму, то аминокислота представляет L-форму, если специально не описывается как D-форма. Кроме того, будут использоваться следующие и сходные с ними аббревиатуры, не определенные ниже:
Z: бензилоксикарбонил,
ОТсе: сложный трихлорэтиловый эфир,
Вой третичный бутоксикарбонил,
WSCI: 1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил) карбодиимид,
TosOH: п-толуолсульфокислота,
OBzl: бензилоксигруппа,
Ме(} Ala или pMeAla: N-метил-Р-аланин,
Н-β Ala-ol: NH2CH2CH2CH2OH,
Fmoc: 9-флуоренилметилоксикарбонил,
Pmc: 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил, t-Bu: третичный бутил,
NMP: N-метилпирролидон,
DMF: диметилформамид.
DMSO: диметилсульфоксид,
TFA: трифторуксусная кислота,
TEA: триэтиламин,
DCM: дихлорметан,
DMAP: N.N-диметиламинопиридин.
DIPEA: КК-диизопропилэтиламин,
DIPCI: N,N-диизопропилкарбодиимид,
HOBt: 1 -гидроксибензотриазол,
EDO 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимид,
HB TU: 2-( 1Н-бензотриазол-1 -ил) -1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат,
РуВгор: бромотрис(пирролидино)фосфония гексафторфосфат,
Алкосмола: п-алкоксибензил спиртовая смола [4-гидроксиметилфеноксиметил-сополистирол, 1% дивинилбензольная смола, J. Атег Chem. Soc., 95, 1328 (1974), Watanabe Chemical Industry],
Fmoc-NH-SAL смола 4-(2',4-диметоксифенил-9-флуоренилметоксикарбониламинометил) фенокси смола (Watanabe Chemical Industry).
В примерах, представленных ниже, условия тонкослойной хроматографии были следующими:
Rf®: н-бутанол : уксусная кислота : очищенная вода = 4:1:5 смешивали и верхний слой использовали в качестве подвижной фазы.
Rfb:
н-бутанол : уксусная кислота : очищенная вода : пиридин = 15:3:10:12 использовали в качестве подвижной фазы.
Пластина для тонкослойной хроматографии: силикагель (Merck F254).
(А) Получение исходных материалов (1) H-Tyr-D-Arg-Phe-e-Ala-OH Указанный выше пептид получен твердофазным методом (Оригинальная автоматическая программа для Fmoc/NMP метода) с использованием модели 430А синтезатора пептидов (Applied Biosystems, ABI) следующим образом. Fmoc-β Ala-Alko смолу (0,25 ммолей, 675 мг) промывали один раз NMP и обрабатывали NMP, содержащим 20% пиперидина в течение 4 мин, а затем NMP, содержащим 20% пиперидина в течение 1 6 мин. Смолу промывали NMP 5 раз и затем проводили реакцию с Fmoc-Phe-OH в течение 61 мин. После этого смолу промывали NMP 4 раза; с непрореагировавшими аминогруппами в смоле, выделенной после четвертого промыва, проводили реакцию с уксусным ангидридом. На проведение описанного выше первого цикла требовалось 120 мин; сходную процедуру повторяли с использованием FmocD-Arg(Pmc)-OH во втором цикле и Fmoc-Tyr(tBu)-OH в третьем цикле вместо Fmoc-Phe-OH. В качестве защитной группы для боковой цепи DArg использовали Рmс, боковой цепи Tyr-t-Bu.
Смолу, полученную как описано выше (500 мг), обрабатывали при перемешивании в смеси фенола (кристаллический, 0,75 г), этандитиола (0,25 мл), тиоанизола (0,50 мл), воды (0,50 мл) и TFA (10,0 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч для отделения пептидов от смолы и одновременного удаления защитных групп. Затем смесь фильтровали через 3 мкм фильтр (фильтр ADVANTEC-Polyflon). К фильтрату добавляли холодный диэтиловый эфир (200 мл) и образовавшиеся преципитаты отделяли фильтрацией через 3 мкм фильтр (фильтр ADVANTEC-Polyflon). Задержанные на фильтре преципитаты растворяли в 2N уксусной кислоте (1 0-20 мл) и лиофилизировали для получения сырого пептида со структурой Н-Tyr-D-Arg-Pheβ-Ala-OH.
(2) H-Tyr-D-Arg-Phe-NHCH2CH2CONH2
Этот пептид получали способом, аналогичным описанному выше (1), за исключением того, что использовали Fmoc-NH-SAL смолу (0,25 ммолей, 385 мг) в начале синтеза.
(3) H-Tyr-D-Arg-Phe-e-MeAla-OH
Этот пептид получали твердофазным способом (метод Fmoc/NMP) следующим образом. Для фильтрации использовали стеклянный фильтр. А1со смоле (0,500 г) давали набухнуть в DMF (6 мл), после чего ее смешивали с Fmoc-Nметил-β-аланином (Fmoc-3-MeAla-OH, 0,228 г) и пиридином (0,093 мл), встряхивали в течение 1 мин, после чего добавляли 2,6дихлоробензоила хлорид (0,147 г) и смесь встряхивали в течение 24 ч. Образовавшуюся Fmoc-e-MeAla-Alko смолу промывали трижды 6 мл DMF, затем трижды 6 мл метанола и, наконец, трижды 6 мл DCM. Непрореагировавшие гидроксиметильные группы бензоилировали добавлением бензоила хлорида (0,0891 мл) и пиридина (0,0847 мл) в DCM (6 мл) и встряхиванием в течение 1 ч. Аминокислотное производное смолы последовательно промывали трижды 6 мл DCM, трижды 6 мл DMF и трижды 6 мл метанола, и высушивали под вакуумом в эксикаторе над гидроокисью калия.
Fmoc-e-MeAla-Alko смолу обрабатывали трижды 1 2 мл DMF, затем трижды 1 2 мл DMF, содержащим 20% пиридин, и затем 6 раз 1 2 мл DMF для удаления Fmoc группы, после чего добавляли Fmoc-Phe-OH (0,262 г), PyBrop (Watanabe Chemical Industry, 0,315 г), NMP (6 мл) и DIPEA (0,273 мл) и встряхивали в течение 24 ч для образования Fmoc-Phe-e-MeAla-Alko смолы. После фильтрации и промывки 6 мл NMP, непрореагировавшие аминогруппы были копированы путем обработки DMF (6 мл), содержащим 1-ацетилимидазол (0,248 г) и DIPEA (0,0784 мл) в течение одного часа. Полученную смолу промывали 6 мл NMP.
Fmoc группу удаляли из Fmoc-Phe-βMeAla-Alko смолы тем же способом, что и описанный выше; к полученному продукту добавляли Fmoc-D-Arg(Pmc)-OH (0,557 г), HOBt (0,121 г), HBTU (0,299 г) и DIPEA (0,274 мл) и встряхивали в течение 1 ч для образования Fmoc-D-Arg(Pmc)-Phe-e-MeAla-Alko смолы. После фильтрации и промывки непрореагировавшие аминогруппы были копированы тем же способом, что и описанный выше.
Fmoc группу удаляли из Fmoc-D-Arg(Pmc)Phe-eMeAla-Alko смолы тем же способом, что и описанный выше, и к полученному продукту добавляли Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH(0,310 г), HOBt (0,103 г), HBTU (0,256 г) и DIPEA (0,235 мл) и встряхивали в течение 1 ч для образования Fmoc-Tyr(t-Bu)-D-Arg(Pmc)-Phe-e-MeAla-Alko смолы. После фильтрации и промывки непрореагировавшие аминогруппы были копированы тем же способом, что и описанный выше. Пептид отделяли от смолы и одновременно удаляли защитную группу тем же способом, что и описанный выше (1 ).
(4) Н-Туr-D-Arg-Phe-β-EtAla-OH
Указанный пептид получали твердофазным способом (метод Fmoc/NMP) следующим образом. Стеклянный фильтр применяли для фильтрации. После набухания Alko смолы (1,000 г) в NMP (12 мл), к ней добавляли FmocN-этил-в-аланин (Fmoc-eEtAla-OH, 0,475 г) и DMAP (0,017 г), встряхивали в течение 1 мин, затем добавляли DIPCI (0,177 г) и встряхивали в течение 24 ч. Полученную Fmoc-e-EtAla-Alko смолу промывали три раза 1 2 мл NMP, затем три раза 1 2 мл метанола, и дополнительно три раза 1 2 мл DCM; непрореагировавшие гидроксиметильные группы бензоилировали путем добавления бензоила хлорида (0,178 мл) и пиридина (0,170 мл) в DCM (12 мл) и встряхивали в течение 1 ч. Аминокислотное производное смолы последовательно промывали три раза 1 2 мл DCM, трижды 1 2 мл DMF и три раза 1 2 мл метанола и высушивали под вакуумом в эксикаторе над гидроокисью калия.
Fmoc-e-EtAla-Alko смолу обрабатывали трижды 20 мл DMF, затем трижды 1 2 мл DMF, содержащим 20% пиперидин и затем 6 раз 1 2 мл DMF для удаления Fmoc группы, после чего добавляли Fmoc-Phe-OH (0,387 г), РуВгор (0,466 г), NMP (12 мл) и DIPEA (0,523 мл) и встряхивали в течение 24 ч для образования Fmoc-Pheβ-EtAla-Alko смолы. После фильтрации и промывки 1 2 мл NMP непрореагировавшие аминогруппы копировали обработкой DMF (1 2 мл), содержащим 1-ацетилимидазол (0,551 г) и DIPEA (0,174 мл) в течение 1 ч. Полученную смолу вновь промывали 1 2 мл NMP.
Fmoc группу удаляли из Fmoc-Phe-e-EtAlaAlko смолы тем же способом, что и описанный выше. К смоле добавляли Fmoc-D-Arg(Pmc)-OH (0,707 г), HOBt (0,153 г), HBTU (0,379 г) и DIPEA (0,348 мл) и встряхивали в течение 1 ч для образования Fmoc-D-Arg(Pmc)-Phe-e-EtAlaAlko смолы. После фильтрации и промывки непрореагировавшие аминогруппы были копированы тем же способом, что и описанный выше.
Fmoc группу удаляли со Fmoc-DArg(Pmc)-Phe-e-EtAla-Alko смолы, полученной как описано выше, способом, аналогичным описанному выше. К полученному продукту добавляли Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH (0,460 г), HOBt (0,153 г), HBTU (0,399 г) и DIPEA (0,348 мл) и встряхивали в течение 1 ч для образования FmocTyr(t-Bu) -D -Arg(Pmc)-Phe-e -EtAla-Alko смолы. После фильтрации и промывки непрореагировавшие аминогруппы были копированы тем же способом, что и описанный выше. Пептид отделяли от смолы и одновременно удаляли защитную группу тем же способом, что и описанный выше (1 ).
(5) H-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-OTce.
Исходный материал, Z-Phe-OTce (254 г), обрабатывали 25% бромводородуксусной кислотой (900 мл) для удаления Z группы и растворяли в СН2С12 (1000 мл) в ледяной бане. После этого к раствору добавляли Boc-D-Arg(Z2)OH (288 г) и HOBt (85 г) и нейтрализовали TEA (77 мл). Реакцию конденсации проводили с использованием EDC HCl (121 г) для образования Boc-D-Arg(Z2)-Phe-OTce. Затем Boc-D-Arg(Z2)Phe-OTce (241 г) обрабатывали 4N HCl/ этилацетатом (1000 мл) для удаления Воc группы, и растворяли в DMF (1300 мл) в ледяной бане. После этого к раствору добавляли BocTyr(Bzl)-OH (108 г) и HOBt (46 г) и нейтрализовали TEA (42 мл). Реакцию конденсации проводили с использованием EDC-HCl (65 г) для образования защищенного пептида со следующей формулой: Boc-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-ОTсе. Boc-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-OTce (48 г) обрабатывали 4N HCl/этилацетатом (250 мл) для удаления Воc группы.
(6) H-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-MePhe-MeP AlaObzl.
Используя TosOH-MeP Ala-OBzl в качестве исходного материала, указанный выше пептид получали последовательно из С-концов жидкофазным методом. Boc-MePhe-OH и TosOH-МеР Ala-OBzl конденсировали EDC-HOBt методом для получения Вос-MePhe-MeP Ala-OBzl. Воc группу удаляли из Boc-MePhe-MeP Ala-OBzl с помощью 4N HCl/этилацетата и полученный продукт конденсировали с Boc-D-Arg(Z2)-OH с помощью EDC-HOBt метода для образования Boc-D-Arg(Z2)-MePhe-MeP Ala-OBzl. После этого Воc группу удаляли из Boc-D-Arg(Z2)-MePheMeP Ala-OBzl с помощью 4N HCl/ этилацетата, и полученный продукт конденсировали с BocTyr(Bzl)-OH с помощью EDC-HOBt метода для получения защищенного пептида Boc-Tyr(Bzl)D-Arg(Z2)-MePhe-MeP Ala-OBzl. Воc группу затем удаляли обработкой 4N HCl/этилацетатом (250 мл).
(В) Получение соединений изобретения.
Пример 1. N-Meтил-Tyr-D-Arg-Phe-Meβ Ala-ОН-диацетат.
Boc-Phe-OH и TosOH-MeP Ala-OBzl конденсировали EDC-HOBt методом для получения Boc-Phe-MeP Ala-OBzl. После удаления из BocPhe-MeP Ala-OBzl Воc группы с помощью 4N HCl/этилацетата, полученный продукт конденсировали с Boc-D-Arg(Z2)-OH с помощью EDCHOBt метода для получения Boc-D-Arg(Z2)-PheMeP Ala-OBzl.
Boc-D-Arg(Z2)-Phe-MeP Ala-OBzl (4,76 г, 5,50 ммоля) растворяли в растворе 4NHCl/этилацетат (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир, и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией. Эти кристаллы растворяли в диметилформамиде (1 0 мл), после чего в раствор добавляли Вос-N-метил-Tyr(Bzl)-OH (1,93 г, 5,00 ммолей), 1-гидроксибензотриазол (743 мг, 5,50 ммоля), и триэтиламин (0,84 мл, 6,0 ммолей). Этот раствор охлаждали до - 10°C, затем добавляли 1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил)-карбодиимида гидрохлорид (1,15 г, 6,00 ммолей) и перемешивали при -10°C в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (40 мл) и промывали 1N HCl и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении для получения маслянистого продукта, который очищали хроматографией на колонке силикагеля (бензол : этилацетат=2:1 (объем/объем)) для получения 5,01 г Вос-И-метилTуr(Вzl)-D-Arg(Z2)-Phe-MeP Ala-OBzl в виде бесцветного маслянистого продукта.
Этот защищенный пептид (0,84 г, 0,74 ммоля) растворяли в растворе 4N-HC1/ этилацетат (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир, и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией. Эти кристаллы растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и добавляли 5% Pd-C (содержание воды: 50%, 0,3 г) в качестве катализатора. Каталитическое восстановление проводили в течение трех часов для удаления защитной группы. После удаления катализатора фильтрацией реакционную смесь лиофилизировали для получения 396 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка.
FAB масс-спектр m/z: 584 (М+Н+), [a]D 23 +44,40(c= 1,01, 1N уксусная кислота),
Rfb: 0,59.
Пример 2. N,N-Диметил-Tyr-D-Arg-PheMeP Ala-ОН-диацетат.
Boc-D-Arg(Z2)-Phe-MePAla-OBzl (1,30 г, 1 ,50 ммоля) растворяли в растворе 4N HCl/ этилацетат (1 5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир, и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией. Эти кристаллы растворяли в диметилформамиде (1 0 мл), после чего в раствор добавляли N,N-диметил-Tуr(Вzl)-ОH (419 мг, 1,40 ммоля), 1-гидроксибензотриазол (189 мг, 1,40 ммоля), и триэтиламин (0,21 мл, 1,5 ммоля). Этот раствор охлаждали до - 10°C, после чего добавляли 1этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида гидрохлорид (349 мг, 1,82 ммоля) и перемешивали при -10°C в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (40 мл) и промывали 1 N HCl и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении для получения маслянистого продукта, который очищали хроматографией на колонке силикаге13 ля (бензол : этилацетат=2:1 (объем/объем)) для получения 974 мг N.N-gnMCTin-Tvr(Bzl)-DArg(Z2)-Phe-MePAla-OBzl в виде бесцветного аморфного твердого продукта.
Этот защищенный пептид (450 мг, 0,43 ммоля) растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и добавляли 5% Pd-C (содержание воды : 50%, 0,29 г) в качестве катализатора. Каталитическое восстановление проводили в течение четырех часов для удаления защитной группы. После удаления катализатора фильтрацией, смесь лиофилизировали для получения 193 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка.
fAb масс-спектр m/z: 598 (М+Н+), [a]D 23 +44,4°(с=1,08, 1N уксусная кислота),
Rfb: 0,37.
Пример 3. N-Этил-Tyr-D-Arg-Phe-Meβ AlaOH-диацетат.
Boc-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-Meβ Ala-OBzl (2,20 г, 2,00 ммоля) растворяли в растворе 4N HCl/этилацетат (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир, и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией. Эти кристаллы растворяли в метаноле (1 0 мл), после чего в раствор добавляли ацетальдегид (134 мкл, 2,40 ммоля) и цианоборогидрид натрия (132 мг, 2,00 ммоля) при перемешивании в ледяной бане. После перемешивания в течение 1 7 ч при комнатной температуре к раствору добавляли те же количества ацетальдегида и цианоборогидрида натрия и перемешивание продолжали при комнатной температуре еще в течение 19 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли хлороформ (50 мл) и промывали водой. Маслянистый продукт, полученный после удаления хлороформа при пониженном давлении, очищали хроматографией на колонке силикагеля (бензол: этилацетат=1 :3 (объем/объем)) для получения 1,37 г N-этил-Туr(Вzl)-D-Arg(Z2)-Phe-MeβAlaOBzl в виде бесцветного маслянистого продукта.
Этот защищенный пептид (0,84 г, 0,74 ммоля) растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и добавляли 5% Pd-C (содержание воды: 50%, 0,30 г) в качестве катализатора. Каталитическое восстановление проводили в течение трех часов для удаления защитной группы. После удаления катализатора фильтрацией смесь лиофилизировали для получения 396 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка.
FAB масс-спектр m/z: 598 (М+Н+), [a]D 23+42,1o(c=1,02, 1N уксусная кислота),
Rfb: 0,53.
Пример 4. N-Изопропил-Tyr-D-Arg-PheMee Ala-ОН-диацетат.
Используя B oc -Ty r(B zl) -D - Arg(Z2) -Phe Mee Ala-OBzl (2,00 г, 2,00 ммоля), ацетон (147 мкл, 2,00 ммоля) и цианоборогидрид натрия (138 мг, 2,00 ммоля), было получено 754 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка, как в примере 3.
FAB масс-спектр m/z: 61 2 (М+Н+), [a]D 23+48,70(c:=1,02, 1N уксусная кислота),
Rfb: 0,60.
Пример 5. N-Циклопропилметил-Tyr-DArg-Phe-Mee Ala-ОН-диацетат.
(1) ^Циклопропилметил^-бензилоксикарбонил-Туr (Bzl)-OH.
H-Tyr(Bzl)-OMe гидрохлорид (4,83 г, 15,0 ммолей) и циклопропилметилбромид (2,43 г, 18,0 ммолей) растворяли в диметилформамиде (20 мл) и к раствору добавляли диизопропилэтиламин (3,48 г, 20,0 ммолей) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в этилацетате (1 00 мл) и промывали последовательно 1 0% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный сырой продукт очищали хроматографией на колонке силикагеля (хлороформ : метанол = 50:1 (объем, объем)) для получения 1,91 г бесцветного маслянистого продукта.
Этот маслянистый продукт растворяли в метиленхлориде (20 мл), и к раствору добавляли 1 0% водный раствор карбоната натрия и бензилоксикарбонилхлорид (1,03 мл, 7,28 ммоля) и тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Метиленхлоридный слой концентрировали и полученный сырой продукт растворяли в метаноле (5,7 мл). К раствору добавляли 2N водный раствор гидроокиси натрия (5,7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 8 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении, рН смеси доводили до величины около 2 добавлением 1N НО при перемешивании в ледяной бане и экстрагировали хлороформом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения 2,60 г бесцветного маслянистого продукта.
FAB масс-спектр m/z: 624 (М+Н+).
(2) N-Циклопропилметил-Tyr-D-Arg-PheMee Ala-OH-диацетат.
Boc-D-Arg(Z2)-Phe-MeeAla-OBzl (1,82 г, 2,10 ммоля) растворяли в растворе 4N HCl/этилацетат (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией. Эти кристаллы растворяли в диметилформамиде (20 мл), после чего в раствор добавляли ^циклопропилметил-^бензилоксикарбонил-Туr(Вzl)-ОН, полученный как описано выше (1) (919 мг, 2,00 ммоля), 1гидроксибензотриазол (297 мг, 2,20 ммоля), и триэтиламин (0,32 мл, 2,2 ммоля). Этот раствор охлаждали до -10°С, после чего добавляли 115 этил-3 -(3 -диметиламинопропил) -карбодиимида гидрохлорид (460 мг, 2,4 ммоля) и перемешивали при -10°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл) и промывали 1N НС1 и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении для получения маслянистого продукта, который очищали хроматографией на колонке силикагеля (хлороформ : метанол = 100:1 (объем/объем)) для получения 2,27 г N-циклопропилметильного конденсата в виде бесцветного маслянистого продукта.
Этот защищенный пептид (1,24 г, 1,00 ммоль), растворяли в безводном фтористом водороде (5 мл) и анизоле (1 мл), и смесь перемешивали в ледяной бане в течение одного часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом и затем диэтиловым эфиром, растворяли в воде (5 мл), наносили на ионообменную смолу (Diaion PA-308 ацетат, 100 мл) и элюировали водой. Собирали фракции, содержащие желаемый продукт, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Ацетат полученного сырого продукта наносили на ODS хроматографическую колонку (Fuji Silysia DM 1020Т, 50 г) и элюировали ступенчатым градиентом 4-5% раствора ацетонитрила в 0,1N уксусной кислоте. Фракции, содержащие желаемый продукт, собирали и лиофилизировали для получения 33 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка.
FAB масс-спектр m/z: 624 (М+Н+), [a]D 23 + 38,3° (с=1,05, 1N уксусная кислота),
Rfb: 0,64.
Пример 6. N-(2-Аминоэтил)-Tyr-D-ArgPhe-MeP Ala-OH •диацетат.
(1) ^бензилоксикарбонил-Ы-(2-т-бутоксикарбониламино-этил)-Т уг-ОН .
Tyr(Bzl)-OMe гидрохлорид (2,57 г, 8,00 ммолей) растворяли в метаноле (15 мл), после чего в этом растворе растворяли при перемешивании в ледяной бане Вос-глицинол (1,20 г, 7,50 ммолей) и цианоборогидрид натрия (0,47 г, 7,50 ммолей). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 7 ч, концентрировали при пониженном давлении, добавляли хлороформ (50 мл) и промывали водой. К этому хлороформенному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (15 мл) и бензилоксикарбонилхлорид (0,96 мл, 6,00 ммолей) и затем тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и 30 мин. Хлороформенный слой концентрировали, и полученный сырой продукт растворяли в метаноле (20 мл), добавляли 2N водную гидроокись натрия (2,1 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 11 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении рН смеси доводили до 2 добавлением 1 N HCl при перемешивании в ледяной бане и экстрагировали этилацетатом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения 1,66 г бесцветного маслянистого продукта.
FAB масс-спектр m/z: 61 3 (М+Н+).
(2) N-(2-Аминоэтил)-Tyr-D-Arg-Phe-Meβ
Ala-ОН •диацетат.
Используя Boc-D-Arg(Z2)-Phe-Mee AlaOBzl (1,73 г, 2,00 ммоля), N-бензилоксикарбонил-N-(2-т-бутоксикарбониламино-этил)-ТуrОН, полученный как описано выше (1) (1,10 г, 2,00 ммоля), 1-гидроксибензотриазол (270 мг, 2,00 ммоля), триэтиламин (0,28 мл, 2,0 ммоля) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида гидрохлорид (479 мг, 2,5 ммоля), желаемое соединение получали как в примере 1 . Продукт наносили на ODS хроматографическую колонку (Fuji Silysia DM 1020Т, 50 г) и элюировали ступенчатым градиентом 1 -1 0% раствора ацетонитрила в 0,1N уксусной кислоте. Фракции, содержащие желаемый продукт, собирали и лиофилизировали для получения 259 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка.
FAB масс-спектр m/z: 61 3 (М+Н+), [a]D 23 + 36,8° (с=0,96, 1N уксусная кислота),
Rfb: 0,51.
Пример 7. N-Gly-Tyr-D-Arg-Phe-MeeAlaOH·диацетат.
Используя Boc-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-PheMee Ala-OBzl (3,35 г, 3,00 ммоля), Boc-Gly-OH (0,52 г, 3,00 ммоля), 1-гидроксибензотриазол (405 мг, 3,00 ммоля), триэтиламин (0,42 мл, 3,0 ммоля) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (690 мг, 3,60 ммоля), получали защищенный пептид Boc-GlyTyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-Mee Ala-OBzl (2,92 г), как в примере 1, и 741 мг (0,63 ммоля) этого продукта использовали для снятия защиты; получено 370 мг желаемого продукта в виде белого порошка.
FAB масс-спектр m/z: 627 (М+Н+), [a]D 23 + 31,5° (с=1,00, 1N уксусная кислота),
Rfb: 0,58.
Пример 8. N-Kapбоксиметил-Tyr-D-ArgPhe-Mee Ala-OH.
(1) N-т-бутоксикарбонилметил-Т у г(В zl)ОМе.
H-Tyr(Bzl)-OMe гидрохлорид (16,1 г, 50,0 ммолей) и т-бутилбромоацетат (19,5 г, 100 ммолей) растворяли в диметилформамиде (50 мл), после чего к этому раствору по каплям добавляли диизопропилэтиламин (27 мл, 155 ммолей) при комнатной температуре в течение 20 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 7 ч нерастворимые вещества удаляли фильтрацией и затем фильтрат концен17 трировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали 1N HC1 и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из гексана для получения 15,3 г белых кристаллов. Точка плавления: 66-67°С.
(2) ^Бензилоксикарбонил-Ы-т-бутоксикарбонилметил-Туг (Bzl)-OH.
N-т-бутоксикарбонилметил-Т у г(В z^-ОМе, полученный как описано выше (1) (2,00 г, 5,00 ммолей), растворяли в метиленхлориде (20 мл), и к этому раствору добавляли 1 0% водный раствор карбоната натрия (11 мл) и бензилоксикарбонилхлорид (0,96 мл, 6,00 ммолей), и затем тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и 30 мин. Метиленхлоридный слой концентрировали и сырой продукт очищали хроматографией на колонке силикагеля (бензол : этилацетат=30:1 (объем/объем)) для получения бесцветного маслянистого продукта. Этот метиловый эфир растворяли в метаноле (40 мл) и к раствору добавляли 2N водный раствор гидроокиси натрия (20 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение семи часов. После выпаривания растворителя при пониженном давлении рН реакционной смеси доводили до 2 добавлением 1 N HCl при перемешивании в ледяной бане, и экстрагировали диэтиловым эфиром. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения 2,51 г бесцветного маслянистого продукта.
FAB масс-спектр m/z: 520 (М+Н+).
(3) N-Карбоксиметил-Туг-О-Агg-Рhе-Меβ Ala-OH.
Используя Boc-D-Arg(Z2)-Phe-Mee AlaOBzl (1,04 г, 1,20 ммоля), N-бензилоксикарбонил-N-т-бутоксикарбонилметил-Туг (Bzl)-OH, полученный как описано выше (2) (624 мг, 1,20 ммоля), 1-гидроксибензотриазол (162 мг, 1,20 ммоля), триэтиламин (0,21 мл, 1,5 ммоля) и 1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (276 мг, 1,4 ммоля), получили 187 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка, в соответствии с методом, представленным в примере 1 .
FAB масс-спектр m/z: 628 (М+Н+), [a]D 23 + 32,8° (с=0,98, 1N уксусная кислота),
Rfb: 0,54.
Пример 9. N-Meтансульфонил-Tyг-D-AгgPhe-Me() Ala-OH·диацетат.
Boc-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-Meβ Ala-OBzl (2,24 г, 2,00 ммоля) растворяли в растворе 4N HCl/этилацетат (15 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир, и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией. Эти кристаллы растворяли в диметилформамиде (5 мл), после чего в раствор добавляли диизопропилэтиламин (0,5 мл) и затем метансульфонилхлорид (193 мкл, 2,5 ммоля) при перемешивании в ледяной бане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч к реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и нерастворимые вещества удаляли фильтрацией для получения 1,13 г Nмeтaнcy льфoнил-T yr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe -Me β Ala-OBzl.
Этот защищенный пептид (0,82 г, 0,75 ммоля) растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и добавляли 5% Pd-C (содержание воды 50%, 0,7 г) в качестве катализатора, и каталитическое восстановление проводили в течение 24 ч для удаления защитной группы. После удаления катализатора фильтрацией, реакционную смесь лиофилизировали для получения 400 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка.
FAB масс-спектр m/z: 648 (М+Н+), [a]D 23 + 20,4° (с=1,06, 1N уксусная кислота),
Rfb: 0,67.
Пример 10. N-Фopмимидoил-Tyг-D-AгgPhe-Mee Ala-ОНщиацетат.
(1) N-Фopмимидoил-N-бeнзилoкcикapбoнил-Tyг(Bzl)-OH.
H-Tyr(Bzl)-OMe гидрохлорид (6,43 г, 20,0 ммолей) и изопропилформимидата гидрохлорид (8,24 г, 60,0 ммолей) растворяли в смеси диметилформамида (15 мл) и метиленхлорида (60 мл), к раствору добавляли триэтиламин (12 мл, 86 ммолей) и перемешивали при комнатной температуре в течение семи часов. После удаления нерастворимых веществ фильтрацией к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и бензилоксикарбонилхлорид (4,8 мл, 30 ммолей) и затем тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Метиленхлоридный слой концентрировали и полученный сырой продукт очищали хроматографией на колонке силикагеля (хлороформ : метанол = 40:1 (объем/объем)) для получения 3,45 г бесцветного маслянистого продукта.
Полученный метиловый эфир (1,03 г, 2,31 ммоля) растворяли в смеси этанола (10 мл) и диметилформамида (5 мл), и к раствору добавляли 2N водный раствор гидроокиси натрия (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и 30 мин. После выпаривания растворителя при пониженном давлении рН реакционной смеси доводили до 2 добавлением 1 N соляной кислоты при перемешивании в ледяной бане и экстрагировали диэтиловым эфиром. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения 0,71 г бесцветного маслянистого продукта.
FAB масс-спектр m/z: 433 (М+Н+).
(2) N-Формимидоил-Туг-D-Агg-Рhе-Меβ Ala-ОН •диацетат.
Используя Boc-D-Arg(Z2)-Phe-MeP AlaOBzl (1,47 г, 1,70 ммоля), Ы-формимидоил-Мбснзилоксикарбонил-Туг(В/1)-ОН. полученный как описано выше (1) (650 мг, 1,50 ммоля), 1гидроксибензотриазол (216 мг, 1,60 ммоля), триэтиламин (0,24 мл, 1,8 ммоля) и 1-этил-3-(3диметиламинопропил)-карбодиимида гидрохлорид (383 мг, 2,00 ммоля), проводили реакцию подобно описанному способу в примере 2. Полученный сырой продукт наносили на ODS хроматографическую колонку (Fuji Silysia DM1020T, 50 г) и элюировали ступенчатым градиентом 3-15% раствора ацетонитрила в 0,1N уксусной кислоте. Фракции, содержащие желаемое соединение, собирали и лиофилизировали для получения 177 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка.
FAB масс-спектр m/z: 597 (М+Н+), [a]D 23 + 34,3° (с=1,00, 1N уксусная кислота),
Rfb: 0,64.
Пример 11. Ы-Ацетимидоил-Туг^-АгдPhe-Мев А1а-ОН-диацетат.
H-Tyr-D-Arg-Phe-Мев Ala-OH (690 мг, 1,00 ммоля) и этилацетимидата гидрохлорид (1 61 мг, 1,30 ммоля) растворяли в диметилформамиде (2 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (0,42 мл, 3,0 ммоля) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир (100 мл) и растворитель удаляли декантацией. Полученный сырой продукт наносили на ODS хроматографическую колонку (Fuji Silysia DM1020T, 50 г) и элюировали ступенчатым градиентом 4-10% раствора ацетонитрила в 0,1N уксусной кислоте. Фракции, содержащие желаемое соединение, собирали и лиофилизировали для получения 388 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка.
FAB масс-спектр m/z: 611 (М+Н+), [a]D 23 + 23,1° (с=1,06, 1N уксусная кислота),
Rfb: 0,58.
Пример 12. Ы-Пропионимидоил-Туг-ОArg-Phe-Me β Ala-OH · диа тетат.
Используя H-Tyr-D-Arg-Phe-MeP Ala-OH (690 мг, 1,00 ммоля), этилпропионимидата гидрохлорид (303 мг, 2,20 ммоля) и триэтиламин (0,56 мл, 4,0 ммоля) проводили реакцию подобно описанной в примере 11. Сырой продукт наносили на ODS хроматографическую колонку (Fuji Silysia DM1020T, 25 г) и элюировали ступенчатым градиентом 0,10% раствора ацетонитрила в 0,1N уксусной кислоте. Фракции, содержащие желаемое соединение, собирали и лиофилизировали для получения 200 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка.
FAB масс-спектр m/z: 625 (М+H+j.
[a]D 23 + 21,5° (с= 1,0, 1N уксусная кислота),
Rf5: 0,62.
Пример 13. N-Бутилимидоил-Tyr-D-ArgPhe-MeP АП-ОНщиацетат.
Используя H-Tyr-D-Arg-Phe-MeP Ala-OH (510 мг, 0,76 ммоля), этилбутилимидата гидрохлорид (256 мг, 1,66 ммоля) и триэтиламин (0,44 мл, 3,0 ммоля), проводили реакцию, подобно описанной в примере 11. Сырой продукт наносили на ODS хроматографическую колонку (Fuji Silysia DM1020T, 60 г) и элюировали ступенчатым градиентом 6-8% раствора ацетонитрила в 0,1N уксусной кислоте. Фракции, содержащие желаемое соединение, собирали и лиофилизировали для получения 173 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка.
FAB масс-спектр m/z: 639 (М+Н+), [a]D 23 + 17,0° (с=1,01, 1N уксусная кислота),
Rf5: 0,63.
Пример 14. N-Бeнзимидoил-Tyr-D-AгgPhe-MeP Ala-ОНщиацетат.
Используя H-Tyr-D-Arg-Phe-MeP Ala-OH (690 мг, 1,00 ммоля), этилбензимидата гидрохлорид (378 мг, 2,20 ммоля) и триэтиламин (0,56 мл, 4,0 ммоля), проводили реакцию, подобно описанной в примере 11. Сырой продукт наносили на ODS хроматографическую колонку (Fuji Silysia DM1020T, 25 г) и элюировали ступенчатым градиентом 0,14% раствора в 0,1N уксусной кислоте. Фракции, содержащие желаемое соединение, собирали и лиофилизировали для получения 83 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка.
FAB масс-спектр m/z: 673 (М+Н+), [a]D 23 + 17,2° (с= 1,0, 1N уксусная кислота),
Rf5: 0,66.
Пример 15. N-[H2NHNC(NH)]-Tyr-D-ArgPhe-MeP A1a-OH·диацетат.
(1) NC-Tyr(t-Bu)-D-Arg(Tos)-Phe-MeP AlaO-t-Bu.
Z-Phe-OH (29,9 г, 100 ммолей), Мев Ala-Оt-Bu (16,0 г, 110 ммолей) и 3-гидрокси-4-оксо3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазин (17,9 г, 110 ммолей) растворяли в метиленхлориде (200 мл). Этот раствор охлаждали до -10°С, добавляли 1этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида гидрохлорид (21,1 г, 110 ммолей) и затем перемешивали при -10°С в течение одного часа и дополнительно при комнатной температуре в течение 20 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл), промывали 1N соляной кислотой и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении для получения маслянистого продукта, который очищали хроматографией на колонке силикагеля (бензол:этилацетат = 10:1 (объем/объем)) для получения 42,6 г Z-Phe-MeP Ala-O-t-Bu в виде бесцветного маслянистого продукта.
(2) Z-Phe-MeP Ala-O-t-Bu (21,0 г, 47,6 ммолей) растворяли в метаноле (200 мл) и добавляли 5% Pd-C (содержание воды: 50%, 21 г) в качестве катализатора и каталитическое восстановление проводили в течение четырех часов для удаления защитной группы. После удаления катализатора фильтрацией, растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в диметилформамиде (100 мл). В растворе растворяли Z-D-Arg(Tos)-OH (20,0 г, 43,2 ммоля) и 1-гидроксибензотриазол (6,43 г, 47,6 ммоля). Этот раствор охлаждали до -10°С, добавляли 1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (9,12 г, 47,6 ммолей) и затем перемешивали при - 10°С в течение одного часа и дополнительно при комнатной температуре в течение 18 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли этилацетат (1 00 мл) и промывали 1 N соляной кислотой и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении для получения 31,9 г Z-DArg(Tos)-Phe-Меβ Ala-O-t-Bu в виде бесцветного маслянистого продукта.
(3) Z-D-Arg(Tos)-Phe-MePAla-O-t-Bu (31,9 г, 41,0 ммолей) растворяли в метаноле (200 мл) и добавляли 5% Pd-C (содержание воды: 50%, 32 г) в качестве катализатора и каталитическое восстановление проводили в течение четырех часов для удаления защитной группы. После удаления катализатора фильтрацией, растворитель выпаривали при пониженном давлении, и затем остаток растворяли в диметилформамиде (100 мл). В растворе растворяли Z-Tyr(t-Bu)-OH (13,7 г, 36,9 ммолей) и 1-гидроксибензотриазол (5,54 г, 41,0 ммолей). Этот раствор охлаждали до -10°С, добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида гидрохлорид (7,86 г, 41,0 ммолей) и затем перемешивали при -10°С в течение одного часа и дополнительно при комнатной температуре в течение 20 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли этилацетат (1 00 мл) и промывали 1 N соляной кислотой и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении для получения маслянистого продукта, который очищали хроматографией на колонке силикагеля (хлороформметанол = 40:1 (объем/объем)) для получения 27,8 г Z-Tyr(t-Bu)-D-Arg(Tos)-Phe-MeP Ala-O-t-Bu в виде белого порошка.
[a]D 23 + 18,8° (с=1,01, этанол).
(4) Z-Tyr(t-Bu)-D-Arg(Tos)-Phe-MeP Ala-Ot-Bu (11,6 г, 12,0 ммолей) растворяли в этаноле (60 мл) и добавляли 5% Pd-C (содержание воды: 50%, 6 г) в качестве катализатора и каталитическое восстановление проводили в течение 3 ч и 30 мин для удаления Z группы. После удаления катализатора фильтрацией, растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли бензол (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении, после чего процедуру повторяли для удаления оставшегося этанола. Полученный бесцветный остаток растворяли в безводном тетрагидрофуране (100 мл) и к раствору добавляли раствор цианогенбромида (1,69 г, 14,4 ммолей) в метиленхлориде (15 мл) при перемешивании при комнатной температуре, после чего добавляли триэтиламин (2,02 мл, 14,4 ммолей). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин выпавшие в осадок нерастворимые вещества удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения маслянистого продукта, который очищали хроматографией на колонке силикагеля (хлороформметанол = 40:1 (объем/объем)) для получения 5,70 г бесцветного аморфного твердого вещества.
FAB масс-спектр m/z: 862 (М+Н+).
(5) NC-Tyr(t-Bu)-D-Arg(Tos)-Phe-MeP AlaO-t-Bu (1,00 г, 1,16 ммолей) растворяли в этаноле (5 мл) и к раствору добавляли гидразина гидрохлорид (158 мг, 2,3 ммоля) и затем добавляли триэтиламин (0,42 мл, 3,0 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение трех часов растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли бензол (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении, после чего процедуру повторяли для удаления оставшегося этанола. Полученный остаток растворяли в растворе 4N НО в диоксане (10 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов, после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир, и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией.
Эти кристаллы растворяли в безводном фтористом водороде (1 0 мл) и анизоле (1 мл), и раствор перемешивали в ледяной бане в течение одного часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали этилацетатом, а затем диэтиловым эфиром и растворяли в воде (1 00 мл). Раствор наносили на ионообменную смолу (Daiaion PA-308 ацетат, 1 00 мл) и затем элюировали водой. Фракции, содержащие желаемое соединение, собирали и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Ацетат полученного сырого продукта наносили на ODS хроматографическую колонку (Fiji Silysia DM1020T, 25 г) и элюировали ступенчатым градиентом 2-1 0% раствора ацетонитрила в 0,1N уксусной кислоте. Фракции, содержащие желаемое соединение, собирали и лиофилизировали для получения 48 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка.
FAB масс-спектр m/z: 628 (М+Н+), [a]D 20+25,28 (c=0,720, 1N уксусная кислота),
Rf0: 0,25,
Rf3: 0,65.
Пример 16. N-[HOHNC(NH)]-Tyr-D-ArgPhe-MeP Ala-OH •диацетат.
Используя NC-Ty r(t-B u) -D - Arg(T o s) -PheMe(iAla-O-t-Bu (1,00 г, 1,16 ммоля) и гидроксиамина гидрохлорид (347 мг, 5,0 ммолей), получено 288 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка как в примере 15.
FAB масс-спектр m/z: 629 (М+Н+), [a]D 20+20,73 (с=0,965, 1N уксусная кислота),
Rfa: 0,38,
Rf : 0,69.
Пример 17. N-(2-Имидaзoлил)-Tyr-D-ArgPhe-MeP Ala-ОНмоноацетат.
H-Tyr-D-Arg-Phe-MeP Ala-OH (400 мг, 0,58 ммоля), 2-метилтио-2-имидазолина гидроиодат (354 мг, 1,45 ммоля) и триэтиламин (0,28 мл, 2,0 ммоля) растворяли в диметилформамиде (20 мл) и раствор перемешивали при 60°С в течение 24
ч. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир (100 мл) и растворитель удаляли декантацией. Полученный маслянистый продукт наносили на ODS хроматографическую колонку (Fiji Silysia DM1020T, 50 г) и элюировали ступенчатым градиентом 3-13% раствора ацетонитрила в 0,1N уксусной кислоте. Фракции, содержащие желаемое соединение, собирали и лиофилизировали для получения 1 4 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка.
FAB масс-спектр m/z: 639 (М+Н+), [a]D 20 +11,14 (с=0,700, 1N уксусная кислота),
Rfa: 0,25
Rf3: 0,65
Пример 18. N-[2(4,6-Диметил) пиримидил]Tyr-D-Arg-Phe-MeP Ala-OH.
(1) Boc-Phe-OH и TosOHAieP Ala-OBzl конденсировали с помощью EDC-HOBt метода для получения Boc-Phe-MeP Ala-OBzl. Вое группу удаляли из Boc-Phe-MeP Ala-OBzl с помощью 4N HCl/этилацетатного эфира, и полученный продукт конденсировали с Boc-DArg(Z2)-OH с помощью EDC-HOBt метода для получения Boc-D-Arg(Z2)-Phe-MeP Ala-OBzl. Затем Воc группу удаляли из Boc-D-Arg(Z2)Phe-MeP Ala-OBzl с помощью 4N HCl/ этилацетатного эфира, и полученный продукт конденсировали с Boc-Tyr(Bzl)-OH с помощью EDC-HOBt метода для получения защищенного пептида Boc-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-MeP AlaOBzl.
Boc-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-Meβ Ala-OBzl (3,32 г, 3,00 ммоля) растворяли в растворе 4N НО в этилацетате (10 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией. Эти кристаллы растворяли в диметилформамиде (1 0 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (1,68 мл, 12 ммолей), N,N'бис-т-бутоксикарбонил-тиомочевину (229 мг, 3,00 ммоля) и хлористое серебро (I) (896 мг, 3,3 ммоля) при перемешивании в ледяной бане, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл), и выпавшие в осадок нерастворимые вещества удаляли фильтрацией. Фильтрат промывали водой и концентрировали при пониженном давлении для получения маслянистого продукта, который очищали хроматографией на колонке силикагеля (хлороформ : метанол = 40:1 (объем/объем)) для получения 2,54 г Boc-HNC(N-Boc)-Tyr(Bzl)D-Arg(Z2)-Phe-Mee Ala-OBzl в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
(2) Boc-HNC(N-Boc)-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)Phe-Me(i Ala-OBzl (1,25 г, 1,00 ммоль), полученный как описано выше (1 ), растворяли в растворе 4N НО в этилацетате (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и 30 мин. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир, и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией. Эти кристаллы растворяли в диметилформамиде (10 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (0,2 мл, 1,4 ммоля), 2,4-пентандион (1,05 мл, 10,0 ммолей) и 1 % карбонат натрия (6 мл) при перемешивании в ледяной бане, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение десяти дней. К реакционной смеси добавляли воду (40 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией. Полученное твердое вещество очищали хроматографией на колонке силикагеля (хлороформ : метанол = 1 00: 1 (объем/объем)) для получения 0,55 г 2-(4,6-димeтил) пиримидил-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-MeβAla-OBzl в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
(3) Соединение, полученное как описано выше (2) (477 мг, 0,43 ммоля), растворяли в метаноле (20 мл) и к этому раствору добавляли 5% Pd-C (содержание воды: 50%, 0,3 г) в качестве катализатора, и каталитическое восстановление проводили в течение шести часов. После удаления катализатора фильтрацией растворитель выпаривали при пониженном давлении; остаток растворяли в воде (50 мл) и лиофилизировали для получения 259 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка.
FAB масс-спектр m/z: 663 (М+Н+), [a]D 20+11,84 (c=0,999, 1N уксусная кислота),
Rfa: 0,58,
Rf3: 0,73.
Пример тестирования
Анальгетическую активность пептидных производных настоящего изобретения оценивали методом стимуляции боли сдавливанием следующим образом. Основания хвостов мышей подвергали сдавливанию с приростом давления 10 мм ртутного столба в секунду. Величины сдавливания, при которых в поведении мышей появлялись корчи и покусывание места стимуляции, измеряли и использовали как показатель порога болевой реакции. Для опытов использовали мышей, которые по предварительным экспериментам отвечали на сдавливание в 40-50 мм ртутного столба. Максимальное стимулирующее давление составляло 1 00 мм ртутного столба. Анальгетическую активность рассчитывали как процент от максимально возможного эффекта (%МРЕ) в соответствии со следующим равенством:
Pt - Ро %МРЕ =---------х 100
Рс - Ро где Ро представляет собой порог болевой реакции перед введением лекарства; Pt представляет собой порог болевой реакции через t минут после введения лекарства; и Рс представляет собой максимальное стимулирующее сдавливание. В соответствии с кривой дозозависимости определяли величину ЕО50 как дозу лекарства, обеспечивающую 50% от % МРЕ, и использовали для сравнения анальгетической активности лекарств.
Соединение из примера 11 исследовали с помощью подкожного (в кожу на спине) и перорального введения, и было обнаружено, что величины ED50 равны, соответственно, 0,093 мг/кг и 2,65 мг/кг. Величины ED50 (мг/кг) для морфина, использованного в качестве контроля, равнялись 4,6 мг/кг и 29,6 мг/кг для подкожного введения (в кожу спины) и перорального введения, соответственно.
Промышленное применение
Пептидные производные настоящего изобретения полезны для применения при лечении болей, возникающих при раке и им подобных.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, имеющее формулуY-L-Tyr-Q-NR1-CH(R2)-СО-Х гдеR1 представляет собой атом водорода;R2 представляет собой незамещенную бензильную группу;Q представляет собой D-Arg;Y представляет собой один атом водорода и Q^-алкильную группу, или же Y представляет один атом водорода и группу формулы HN=C(R3), где R3 обозначает C1-6-алкильную группу; иХ представляет собой NR7-C(R8)(R9)(R10), где R7 обозначает C1-6-алкильную группу, R8 обозначает карбокси^^-алкильную группу или С1-6-алкоксикарбонил-С1-6-алкильную группу, R9 обозначает атом водорода и R10 обозначает атом водорода, или его соль.
- 2. Соединение по п.1, имеющее формулу N-метил-Tyr-D-Arg-Phe-N(СН3)-СН2-СН2СООН, или его сложный эфир формулы Nметил-Tyr-D-Arg-Phe-N(СНз)-СН2-СН2-СО-OС1-6-алкил, или их соль.
- 3. Соединение или его соль по п.1, имеющее формулу HN=C(СН3)-L-Tyr-D-Arg-L-Phe-N (СН3)-СН2-СН2-СООН.
- 4. Соль соединения по любому из пп.1-3, представляющая собой гидрохлорид или ацетат.
- 5. Лекарственное средство, включающее соединение или его соль по любому из пп.1-3.
- 6. Обезболивающая фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из пп.1-3.
- 7. Применение соединения или его соли по любому из пп.1-3 для получения фармацевтической композиции по п.6.
- 8. Способ предупреждения и/или терапевтического лечения боли, который включает стадию введения млекопитающему эффективного количества соединения или его соли по любому из пп.1-3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23216195 | 1995-09-11 | ||
| PCT/JP1996/002572 WO1997010261A1 (fr) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Derives peptidiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199800287A1 EA199800287A1 (ru) | 1998-08-27 |
| EA001000B1 true EA001000B1 (ru) | 2000-08-28 |
Family
ID=16934959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199800287A EA001000B1 (ru) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Производные пептидов |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6228841B1 (ru) |
| EP (1) | EP0861849A4 (ru) |
| KR (1) | KR19990044553A (ru) |
| CN (1) | CN1200736A (ru) |
| AU (1) | AU718192B2 (ru) |
| BR (1) | BR9610086A (ru) |
| CA (1) | CA2231174A1 (ru) |
| EA (1) | EA001000B1 (ru) |
| NO (1) | NO981051L (ru) |
| WO (1) | WO1997010261A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999033864A1 (fr) * | 1997-12-26 | 1999-07-08 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives peptidiques |
| AU5446599A (en) * | 1998-08-31 | 2000-03-21 | Fuji Chemical Industries, Ltd. | Peptide compounds |
| AU6730500A (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-19 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Medicinal composition for percutaneous/permucosal absorption |
| WO2007144979A1 (ja) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Vexon, Inc. | ペプチド誘導体 |
| WO2007145208A1 (ja) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Vexon, Inc. | ペプチド誘導体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6136298A (ja) | 1984-07-27 | 1986-02-20 | Kenji Suzuki | トリペプチドアミド類 |
| DE69511259T2 (de) | 1994-03-11 | 2000-01-05 | Daiichi Seiyaku Co | N-amidino- dermorphin-derivat |
| RU2067000C1 (ru) * | 1994-06-29 | 1996-09-27 | Владислав Исакович Дейгин | Пептид и способ его получения |
-
1996
- 1996-09-10 US US09/029,604 patent/US6228841B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-10 AU AU68905/96A patent/AU718192B2/en not_active Ceased
- 1996-09-10 CN CN96197962A patent/CN1200736A/zh active Pending
- 1996-09-10 BR BR9610086-9A patent/BR9610086A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-10 KR KR1019980701802A patent/KR19990044553A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-09-10 WO PCT/JP1996/002572 patent/WO1997010261A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1996-09-10 CA CA002231174A patent/CA2231174A1/en not_active Abandoned
- 1996-09-10 EA EA199800287A patent/EA001000B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 EP EP96929575A patent/EP0861849A4/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-03-10 NO NO981051A patent/NO981051L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO981051D0 (no) | 1998-03-10 |
| EP0861849A4 (en) | 1999-05-26 |
| BR9610086A (pt) | 1999-12-21 |
| EA199800287A1 (ru) | 1998-08-27 |
| AU6890596A (en) | 1997-04-01 |
| CN1200736A (zh) | 1998-12-02 |
| US6228841B1 (en) | 2001-05-08 |
| KR19990044553A (ko) | 1999-06-25 |
| CA2231174A1 (en) | 1997-03-20 |
| WO1997010261A1 (fr) | 1997-03-20 |
| AU718192B2 (en) | 2000-04-06 |
| NO981051L (no) | 1998-05-11 |
| EP0861849A1 (en) | 1998-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0146519B2 (ru) | ||
| CA2184824A1 (en) | Bradykinin antagonist peptides incorporating n-substituted glycines | |
| EP1309613B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an analgesic peptide | |
| KR100369104B1 (ko) | 성장호르몬의유리를촉진하는2-알킬트립토판함유-올리고펩티드화합물 | |
| US7910556B2 (en) | PAR-2 agonist | |
| JPH04500666A (ja) | ペプチド化合物 | |
| EP0333071A2 (en) | Polypeptides, methods for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and use | |
| US4390527A (en) | Pharmacologically active peptides and medicaments containing the same | |
| EP0755942B1 (en) | N-amidino dermorphin derivative | |
| EA001000B1 (ru) | Производные пептидов | |
| HU186375B (en) | Process for the preparation of biologically active encephalina derivatives | |
| US6051685A (en) | Peptide derivatives | |
| AU718320B2 (en) | Peptide derivatives | |
| US20240124517A1 (en) | Method for producing peptide compound containing n-substituted-amino acid residue | |
| CA2706525C (en) | Novel immunoregulatory peptides, compositions, and uses thereof | |
| TW474945B (en) | Peptide derivatives having analgesic activity and capable of orally admistration | |
| CA2405724C (en) | Substance p analogs for the treatment of cancer | |
| JP3554399B2 (ja) | ペプチド誘導体 | |
| AU2003302609A1 (en) | Novel chi-conotoxin peptides (-I) | |
| JPH0262559B2 (ru) | ||
| JPH10330398A (ja) | 新規環状ペプチド | |
| US20010007016A1 (en) | Peptide derivatives | |
| WO2014075137A1 (en) | Peptides incorporating amino-substituted lactams for treatment of retinopathy | |
| WO2000012539A1 (fr) | Composes de peptides | |
| JPH10330399A (ja) | 神経伝達ポリペプチド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ RU |