JPS6136298A - トリペプチドアミド類 - Google Patents
トリペプチドアミド類Info
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- JPS6136298A JPS6136298A JP59157961A JP15796184A JPS6136298A JP S6136298 A JPS6136298 A JP S6136298A JP 59157961 A JP59157961 A JP 59157961A JP 15796184 A JP15796184 A JP 15796184A JP S6136298 A JPS6136298 A JP S6136298A
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- JP
- Japan
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- tyr
- phe
- gly
- formula
- arg
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- Pending
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
イ）発明の目的
本発明は鎮痛作用を有するトリペプチドアミド類に関す
るものである。
るものである。
モルヒネ様作用を示すエンケファリン（ｅｎｋ−ｅｐｈ
ａｌｉｎ ）と呼ばれるペンタペプチド誘導体が知られ
ているが、副作用が強く医薬品として用いることは好ま
しくない。鎮痛作用が強く副作用の少ない化合物が医学
的のみならず社会的にも開発が望まれている。
ａｌｉｎ ）と呼ばれるペンタペプチド誘導体が知られ
ているが、副作用が強く医薬品として用いることは好ま
しくない。鎮痛作用が強く副作用の少ない化合物が医学
的のみならず社会的にも開発が望まれている。
本発明者等は先にＨ−Ｔｙｒ−ｒｌ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ
（Ｒコ−）−Ｇａｙ−ＯＲ２（式中 Ｒ１およびＲ２は
水素原子、低級アルキル基を示す。）が強い鎮痛作用を
示すことを発見しすでに特許出願中であるが、今回（１
）で示されている化合物の中にはより強い鎮痛作用を示
し、かつ作用持続時間の長いものがあり、医薬品として
極めて価値ある化合物である。
（Ｒコ−）−Ｇａｙ−ＯＲ２（式中 Ｒ１およびＲ２は
水素原子、低級アルキル基を示す。）が強い鎮痛作用を
示すことを発見しすでに特許出願中であるが、今回（１
）で示されている化合物の中にはより強い鎮痛作用を示
し、かつ作用持続時間の長いものがあり、医薬品として
極めて価値ある化合物である。
すなわち、本発明は一般式（’ Ｔ ”）Ｈ−Ｔｙｒ−
Ｄ−八ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ （Ｒ） −Ｒ（＋ ）
（式中 Ｒ１およびＲ２は水素原子、低級アルキル基。
Ｄ−八ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ （Ｒ） −Ｒ（＋ ）
（式中 Ｒ１およびＲ２は水素原子、低級アルキル基。
（’ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＩＩ 、 （ＣＨ２）ｎ、Ｏ
Ｈを示す。但しｎは２より大である。またＮ’（Ｒ１）
−Ｒ２がＤ−＾１ａ。
Ｈを示す。但しｎは２より大である。またＮ’（Ｒ１）
−Ｒ２がＤ−＾１ａ。
Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｇｌｙ−Ｔｙ？−Ｎｌ（２、Ｇｌｙ−
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＮＩＩ２ 。
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＮＩＩ２ 。
Ｇｒｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−３ｅｔ−Ｎｌ１２ で置換
されたものも示す。）で表されるトリペプチドアミド類
に関するものである。
されたものも示す。）で表されるトリペプチドアミド類
に関するものである。
口）発明−の構成
本明細書中において使用されるアミノ酸、ペプチドおよ
びその誘導体の略号は、ＴＩＩＰＡＣ−１［ＪＢＣｏｍ
ｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ旧ｏ１ｏｇｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎ
ｃｌａｔｕｒｅ（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｒ４ｏｃｈｅｍ、、１３
８．９−３７ （１９８４）参照 ）による略記号あ
るいは当該分野における慣用略記号で表示する場合があ
り、その例を次に挙げる。
びその誘導体の略号は、ＴＩＩＰＡＣ−１［ＪＢＣｏｍ
ｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ旧ｏ１ｏｇｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎ
ｃｌａｔｕｒｅ（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｒ４ｏｃｈｅｍ、、１３
８．９−３７ （１９８４）参照 ）による略記号あ
るいは当該分野における慣用略記号で表示する場合があ
り、その例を次に挙げる。
Ｔｙｒ ：チロシン
八ｒｇ：アルギニン
Ｐｈｅ ：フェニルアラニン
ｃｔｙ ニゲリシン
Ｐｒｏ ニブロリン
Ｓｅｒ ：セリン
Ａｌａ ：アラニン
βへｌａ：β−アラニン
ＴＡｂｕ ：γ−アミノ酪酸
δＡｐｅ ：δ−アミノ吉草酸
Ａｒｇ （ＮＯ２） ：Ｎ −−）ロアルギニンＺ
：ペンジルオキシカルポニル Ｂｏｃ ： ｔ−ブトキシカルボニル ＤＣＣ：Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシＪレカルポジイミドＨ
ＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＴｏｓニド
シル ＯＮｐ ： ４−ニトロフェニルエステル０ＮＳｕ：Ｎ
−ヒドロキシスフシイミドエステルＭｅ；メチＪし Ｅｔ：エチル ＤＭＦ ニジメチルホルムアミド アミノ酸を上記略記号法で表示する場合、特に明記しな
い限りＬ一体を意味し、Ｄ一体についてはＤを明記する
。
：ペンジルオキシカルポニル Ｂｏｃ ： ｔ−ブトキシカルボニル ＤＣＣ：Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシＪレカルポジイミドＨ
ＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＴｏｓニド
シル ＯＮｐ ： ４−ニトロフェニルエステル０ＮＳｕ：Ｎ
−ヒドロキシスフシイミドエステルＭｅ；メチＪし Ｅｔ：エチル ＤＭＦ ニジメチルホルムアミド アミノ酸を上記略記号法で表示する場合、特に明記しな
い限りＬ一体を意味し、Ｄ一体についてはＤを明記する
。
上記一般式（１）中のＲ１およびＲ２で示される低級ア
ルキル基は炭素数１ないし５のアルキル基であり、その
具体的な例としては、メチル基エチル基、ｎ−またはｉ
−プロピル基、ｎ−９ｉ−，５ｅｃ−またはｔ−ブチル
基、ペンチル基が挙げられ、なかでもメチル基、エチル
基である場合が好ましい。メチレン基の数を示すｎの数
は２ないし３である場合が好ましい。
ルキル基は炭素数１ないし５のアルキル基であり、その
具体的な例としては、メチル基エチル基、ｎ−またはｉ
−プロピル基、ｎ−９ｉ−，５ｅｃ−またはｔ−ブチル
基、ペンチル基が挙げられ、なかでもメチル基、エチル
基である場合が好ましい。メチレン基の数を示すｎの数
は２ないし３である場合が好ましい。
従って、本発明のトリペプチドアミド類の具体例を示せ
ば以下の様である。
ば以下の様である。
（１） Ｈ−Ｔｙｒ−ｒｌ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＯ−
Ｍｅ（２） ＩＩ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ−Ｅｔ（３） ｔｌ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ
−Ｎ （Ｍｅ）２（４） Ｉｆ−Ｔｙｒ−Ｄ−八ｒ
ｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＪＩ ２ ）２−ＯＨ（５）
Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−八ｒｇ−Ｐｈ、ｅ−Ｎ■−（ＣＨ
２）２−Ｃｏｏｌ（６） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−
Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ，２）３−ＧＯＯＲ（７） Ｈ
−Ｔｙｒ−Ｄ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＩ ２
）４−ＣＯＯＤ（８） Ｈ−Ｔｙｒ−ロー＾ｒｇ−
Ｐｈｅ−Ｄ−＾１ａ−Ｏｆｔ（９） Ｈ−Ｔｙｒ−
Ｄ−八ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（１０） Ｈ
−Ｔｙｒ−Ｄ−八ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｎｌ
１２（Ｄ） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（１２） ｌ！−Ｔｙｒ
−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅ
ｒ−ＮＨ２さらに、本発明のトリペプチドアミド誘導体
としては、アミノ基、カルボキシル基が遊離であるもの
の他に、それらの塩も本発明に包含される。
Ｍｅ（２） ＩＩ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ−Ｅｔ（３） ｔｌ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ
−Ｎ （Ｍｅ）２（４） Ｉｆ−Ｔｙｒ−Ｄ−八ｒ
ｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＪＩ ２ ）２−ＯＨ（５）
Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−八ｒｇ−Ｐｈ、ｅ−Ｎ■−（ＣＨ
２）２−Ｃｏｏｌ（６） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−
Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ，２）３−ＧＯＯＲ（７） Ｈ
−Ｔｙｒ−Ｄ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＩ ２
）４−ＣＯＯＤ（８） Ｈ−Ｔｙｒ−ロー＾ｒｇ−
Ｐｈｅ−Ｄ−＾１ａ−Ｏｆｔ（９） Ｈ−Ｔｙｒ−
Ｄ−八ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（１０） Ｈ
−Ｔｙｒ−Ｄ−八ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｎｌ
１２（Ｄ） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（１２） ｌ！−Ｔｙｒ
−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅ
ｒ−ＮＨ２さらに、本発明のトリペプチドアミド誘導体
としては、アミノ基、カルボキシル基が遊離であるもの
の他に、それらの塩も本発明に包含される。
酸との塩としては塩酸、硫酸等の無ｔａ酸の塩、および
酢酸、酒石酸等の有機酸の塩が挙げられる。本発明の一
般式（１）の化学構造を有するトリペプチドアミド誘導
体を製造するには、目的化合物（１）を構成し得る化合
物をペプチド合成手段によって縮合させることにより行
う。
酢酸、酒石酸等の有機酸の塩が挙げられる。本発明の一
般式（１）の化学構造を有するトリペプチドアミド誘導
体を製造するには、目的化合物（１）を構成し得る化合
物をペプチド合成手段によって縮合させることにより行
う。
該合成手段は任意の公知方法に従って行うことができ、
例えば泉屋信夫著「ペプチド合成」九善■（１９７５年
） 、Ｍ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ および台、Ａ、０ｎｄ
ｅｔｔｉ著「ペプチド・シンセシス」（（Ｐｅｐｔｉｄ
ｅ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ） Ｉｎｔｅｒ ５ｃｉｅｎ
ｃｅ社（１９６６年）〕等に記載された方法、例えばＤ
ＣＣ法、ｌｌ０Ｂｔを用いる方法、活性エステル法など
が挙げられる。
例えば泉屋信夫著「ペプチド合成」九善■（１９７５年
） 、Ｍ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ および台、Ａ、０ｎｄ
ｅｔｔｉ著「ペプチド・シンセシス」（（Ｐｅｐｔｉｄ
ｅ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ） Ｉｎｔｅｒ ５ｃｉｅｎ
ｃｅ社（１９６６年）〕等に記載された方法、例えばＤ
ＣＣ法、ｌｌ０Ｂｔを用いる方法、活性エステル法など
が挙げられる。
本縮合反応を行う前に、原料の反応に関与しないカルボ
キシル基、アミノ基を保護することがある。カルボキシ
ル基はエステル（アルキル、ベンジル）の形で保護する
ことができる。アミノ基はベンジルオキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル基などで保護することができる
。
キシル基、アミノ基を保護することがある。カルボキシ
ル基はエステル（アルキル、ベンジル）の形で保護する
ことができる。アミノ基はベンジルオキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル基などで保護することができる
。
アルギニンのグアニジル基はトシル基、二トロ基などで
保護することができる。チロシンの水酸基、セリンの水
酸基はベンジル基などで保護することができる。
保護することができる。チロシンの水酸基、セリンの水
酸基はベンジル基などで保護することができる。
本縮合反応は、溶媒の存在下に行うことができる。例え
ばＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ジオキサンあるいは
これらの混合物等が挙げられる。本縮合反応で得られた
化合物は必要に応して保護基の脱離反応に付される。脱
離すべき保護基の種類に応じて酸分解、アルカリ分解、
接触還元による方法が適宜選択される。酸分解ではトリ
フルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が用い
られｔ−ブトキシカルボニル基、トシル基、カルボベン
ゾキシ基等の保護基を除去できる。この際アニソール、
チオアニソールなどのカチオン補促剤の添加が有効であ
る。アルカリ分解では水酸化ナトリウム等の強塩基が用
いられアルキル、エステル、ベンジルエステル等のエス
テル残基を脱離することができる。
ばＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ジオキサンあるいは
これらの混合物等が挙げられる。本縮合反応で得られた
化合物は必要に応して保護基の脱離反応に付される。脱
離すべき保護基の種類に応じて酸分解、アルカリ分解、
接触還元による方法が適宜選択される。酸分解ではトリ
フルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が用い
られｔ−ブトキシカルボニル基、トシル基、カルボベン
ゾキシ基等の保護基を除去できる。この際アニソール、
チオアニソールなどのカチオン補促剤の添加が有効であ
る。アルカリ分解では水酸化ナトリウム等の強塩基が用
いられアルキル、エステル、ベンジルエステル等のエス
テル残基を脱離することができる。
接触還元では、ノぐラジウム炭素、パラジウム黒等が触
媒として用いられ、ニトロ基、カルボベンゾキシ基、ヘ
ンシル基を脱離することができる。
媒として用いられ、ニトロ基、カルボベンゾキシ基、ヘ
ンシル基を脱離することができる。
かくして製造されたトリペプチドアミド類は反応終了後
、自体公知のペプチド分離手段（抽出、分配、再沈澱、
カラムクロマトグラフィー等）によって精製分離される
。得られたトリペプチドアミド類（１）は前述の如く塩
の形として得ることができる。
、自体公知のペプチド分離手段（抽出、分配、再沈澱、
カラムクロマトグラフィー等）によって精製分離される
。得られたトリペプチドアミド類（１）は前述の如く塩
の形として得ることができる。
次に、本発明のトリペプチドアミド類（１）の薬理実験
例を挙げる。薬物としては下記化合物をリンゲル液に熔
解したものを使用した。
例を挙げる。薬物としては下記化合物をリンゲル液に熔
解したものを使用した。
本発明の化合物
（１） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ−Ｍ
ｅ（２）■−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎｉｌ−Ｅ
ｔ（３） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−八ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ
（Ｍｅ）２（４）旧Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ−（ＣＩ２ ）２−ＯＲ（５） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−
Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＩ２ ）２−Ｃｏｏｌ（６
） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＩ
２ ）３−Ｃｏｏｌ（７） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ
−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨ（８）■−↑
ｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＲ（９）
ＩＩ−Ｔｙｒ−Ｄ−八ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ
２（１０） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（Ｄ） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−八ｒ
ｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（１２）
ＩＩ−Ｔｙｒ−Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙ
ｒ−Ｐｒｏ−３ｅｔ−ＮＨ２対照化合物 塩酸モルヒネ （ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌ
ｏｒｉｄｅ）また実験動物は体重２０−２４ｇのｄｄｙ
系雄性マウス（静岡県実験動物農業組合）を用いた。
ｅ（２）■−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎｉｌ−Ｅ
ｔ（３） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−八ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ
（Ｍｅ）２（４）旧Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ−（ＣＩ２ ）２−ＯＲ（５） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−
Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＩ２ ）２−Ｃｏｏｌ（６
） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＩ
２ ）３−Ｃｏｏｌ（７） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ
−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨ（８）■−↑
ｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＲ（９）
ＩＩ−Ｔｙｒ−Ｄ−八ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ
２（１０） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（Ｄ） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−八ｒ
ｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（１２）
ＩＩ−Ｔｙｒ−Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙ
ｒ−Ｐｒｏ−３ｅｔ−ＮＨ２対照化合物 塩酸モルヒネ （ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌ
ｏｒｉｄｅ）また実験動物は体重２０−２４ｇのｄｄｙ
系雄性マウス（静岡県実験動物農業組合）を用いた。
Ｔａ１ｌ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ法
Ｇｒｅｅｎらの方法に基づき、薬物を皮下投与後マウス
の尾根部に１０ｍｍ１ｇ ／ ｓｅｃの速度で圧刺激を
加え、もがき、刺激部位への咬みつきなどの仮性疼痛反
応を示す圧力を投与１８０分後まで測定し、仮性疼痛反
応闇値とした。仮性疼痛反応抑制率は次式より求めた。
の尾根部に１０ｍｍ１ｇ ／ ｓｅｃの速度で圧刺激を
加え、もがき、刺激部位への咬みつきなどの仮性疼痛反
応を示す圧力を投与１８０分後まで測定し、仮性疼痛反
応闇値とした。仮性疼痛反応抑制率は次式より求めた。
仮性疼痛反応抑制率％−
（（Ｔ１−ＴＱ ）／ （１００−ＴＱ） ） Ｘ １
００Ｔ□−薬物投与前の疼痛反応閾値（ｍｍＨｇ）Ｔ１
＝薬物投与後の疼痛反応閾値（ｍｍＨｊ）１００＝マウ
スに加える最大圧（ＩＩＩＩＩＩＩＩｇ）各薬物の仮性
疼痛反応抑制作用の５０％抑制率はＬｉｔｃｈｆｉｅｌ
ｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ″法により算出した。
００Ｔ□−薬物投与前の疼痛反応閾値（ｍｍＨｇ）Ｔ１
＝薬物投与後の疼痛反応閾値（ｍｍＨｊ）１００＝マウ
スに加える最大圧（ＩＩＩＩＩＩＩＩｇ）各薬物の仮性
疼痛反応抑制作用の５０％抑制率はＬｉｔｃｈｆｉｅｌ
ｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ″法により算出した。
試験結果のｔｉＤ５０と活性値は表Ｉに示した。
表Ｉ トリペプチドアミド類の鎮痛活性化合物番号
ＥＤ５０ （ｍｇ／ｋｇ） 活性比塩酸モルヒネ
６．２ １．０（１）
３．９ ２．７（２） １６
．０ ０．７（３） １．５
７．１（４） ３．０
３．８（５） ０．４ ２
５．９（６） ４．１ ２．５
（７） ５．２ ２．３（８）
１．５ ７．４（９）
、０．５ ２３．８（１０）
？、２ ２．１０１）
２．７ ５．８（１２） ３
．５ ５．１（１］） 次に本発明を実施例でより詳細に説明するが、本発明が
これによって限定されるものではない。
ＥＤ５０ （ｍｇ／ｋｇ） 活性比塩酸モルヒネ
６．２ １．０（１）
３．９ ２．７（２） １６
．０ ０．７（３） １．５
７．１（４） ３．０
３．８（５） ０．４ ２
５．９（６） ４．１ ２．５
（７） ５．２ ２．３（８）
１．５ ７．４（９）
、０．５ ２３．８（１０）
？、２ ２．１０１）
２．７ ５．８（１２） ３
．５ ５．１（１］） 次に本発明を実施例でより詳細に説明するが、本発明が
これによって限定されるものではない。
本発明の化合物の純度をＩｉｌ！認するための薄層クロ
マトグラフィーにおいては、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ＧＦ
２５４（メルク社製）を用い、各Ｒｆ値（Ｒｆ Ａおよ
びｌ？ｆ Ｂ）についての展開溶媒は次の通りである。
マトグラフィーにおいては、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ＧＦ
２５４（メルク社製）を用い、各Ｒｆ値（Ｒｆ Ａおよ
びｌ？ｆ Ｂ）についての展開溶媒は次の通りである。
Ｒｆ＾；ブタノール：酢酸：水（４：１：５）ＲｆＢ；
ブタノール：酢酸：ピリジン：水（１５：３ ：ｌＯ：
１２） 実施例Ｉ ＩＩ−Ｔｙｒ−ロー＾ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ）２
の製造（１） Ｈ−Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ）２ ・１
ｌＢｒＯ℃に水冷下、濃水酸化ナトリウム溶液５ｍｌに
、ジメチルアミン塩酸塩２ｇおよびエーテル１０ｍ１を
加え激しく攪拌する。エーテル層を分取し、あらかじめ
エタノール１０１に熔解したＺ−Ｐｈｅ−ＯＮｐｌｇを
加え、５℃で一昼夜攪拌後、減圧濃縮する。
ブタノール：酢酸：ピリジン：水（１５：３ ：ｌＯ：
１２） 実施例Ｉ ＩＩ−Ｔｙｒ−ロー＾ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ）２
の製造（１） Ｈ−Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ）２ ・１
ｌＢｒＯ℃に水冷下、濃水酸化ナトリウム溶液５ｍｌに
、ジメチルアミン塩酸塩２ｇおよびエーテル１０ｍ１を
加え激しく攪拌する。エーテル層を分取し、あらかじめ
エタノール１０１に熔解したＺ−Ｐｈｅ−ＯＮｐｌｇを
加え、５℃で一昼夜攪拌後、減圧濃縮する。
残渣を酢酸エチルに熔解し、ＩＮ酢酸、水、ＩＮアンモ
ニア水、水で順次３回づつ洗浄後、硫酸マ（Ｊ２） グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、Ｚ−Ｐｈ
ｅ−Ｎ （Ｍｓ、）２を油状物として得る。さらに２５
％臭化水素−酢酸溶液５ｍｌに熔解し、室温で３０分放
置後、減圧濃縮する。残渣に無水エーテルを加え粉末と
した後濾取、水酸化カリウムデシケータ−中真空乾燥し
、融点２５９〜２６２℃の無色針状晶５５４ｍｇ （８
４％）を得る。
ニア水、水で順次３回づつ洗浄後、硫酸マ（Ｊ２） グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、Ｚ−Ｐｈ
ｅ−Ｎ （Ｍｓ、）２を油状物として得る。さらに２５
％臭化水素−酢酸溶液５ｍｌに熔解し、室温で３０分放
置後、減圧濃縮する。残渣に無水エーテルを加え粉末と
した後濾取、水酸化カリウムデシケータ−中真空乾燥し
、融点２５９〜２６２℃の無色針状晶５５４ｍｇ （８
４％）を得る。
元素分析：ＯＨＨ工６Ｎ、０・）］］Ｂｒ−ヘＨ２０計
算値：Ｃ，４６３３、Ｈ，６，１３ｉＮ、 ９．８２実
験値：ｃ、４ｅ、ｅｏ ；ｆｉｔ ５．９４ ｉＮ、
９．６９（２） Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ （Ｎｏ ２
＞ −Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ） ２上記（１）で得られた
Ｈ−Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ） ・ＨＢｒ２１４ｍｇをＤ
ＭＦ ５ｍｌ に溶解し、Ｂｏｃ−トＡｒｇ （ＮＯ）
−ＯＨ３２０ｍｇ 、 １ＩＯＢｔ １３５ｍｇを加
え０℃に水冷後、トリエチルアミン０．１５４ｍ１およ
びＤＣＣ２２７ｍｇを加える。５℃で一昼夜攪拌後生じ
たジシクロヘキシルウレアを濾別、濾液を水５０ｍ１で
希釈後、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液をＩＮクエ
ン酸、水、ＩＮ重曹、水で順次３回づつ洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残渣を酢酸
エチル−石油エーテルから再沈澱し、融点Ｄ５〜Ｄ８℃
の無色粉末４０８ｍｇ （８３％）を得る。
算値：Ｃ，４６３３、Ｈ，６，１３ｉＮ、 ９．８２実
験値：ｃ、４ｅ、ｅｏ ；ｆｉｔ ５．９４ ｉＮ、
９．６９（２） Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ （Ｎｏ ２
＞ −Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ） ２上記（１）で得られた
Ｈ−Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ） ・ＨＢｒ２１４ｍｇをＤ
ＭＦ ５ｍｌ に溶解し、Ｂｏｃ−トＡｒｇ （ＮＯ）
−ＯＨ３２０ｍｇ 、 １ＩＯＢｔ １３５ｍｇを加
え０℃に水冷後、トリエチルアミン０．１５４ｍ１およ
びＤＣＣ２２７ｍｇを加える。５℃で一昼夜攪拌後生じ
たジシクロヘキシルウレアを濾別、濾液を水５０ｍ１で
希釈後、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液をＩＮクエ
ン酸、水、ＩＮ重曹、水で順次３回づつ洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残渣を酢酸
エチル−石油エーテルから再沈澱し、融点Ｄ５〜Ｄ８℃
の無色粉末４０８ｍｇ （８３％）を得る。
比旋光度： 〔α）Ｄ ＋９．１° （Ｃ＝１． Ｍｅ
ＯＨ）元素分析： Ｃ２２Ｈ３５Ｎ７０６ 計算値：Ｃ，５３，５３ｉＨ，？、１５ ｉＮ、１９
．８７実験値：Ｃ，５３，８３ｉＨ＋ ７．２４ 、
Ｎ、１９．５８（３） Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ
（ＮＯ２） −Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ＞２上記（２）で
得られたＢｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ （ＮＯ２） −Ｐｈｅ−
Ｎ （Ｍｅ）２２４７ｍｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液
５暫１に熔解し、室温で３０分放置後、減圧濃縮する。
ＯＨ）元素分析： Ｃ２２Ｈ３５Ｎ７０６ 計算値：Ｃ，５３，５３ｉＨ，？、１５ ｉＮ、１９
．８７実験値：Ｃ，５３，８３ｉＨ＋ ７．２４ 、
Ｎ、１９．５８（３） Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ
（ＮＯ２） −Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ＞２上記（２）で
得られたＢｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ （ＮＯ２） −Ｐｈｅ−
Ｎ （Ｍｅ）２２４７ｍｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液
５暫１に熔解し、室温で３０分放置後、減圧濃縮する。
残渣に無水エーテルを加え粉末とした後濾取、水酸化カ
リウムデシケータ−中真空乾燥する。得られたＨ−Ｄ−
Ａｒｇ （ＮＯ２） −Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ） ２・１
ｆｃＩをＤＭＦ ５ｍｌに溶解し、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｏ
Ｒ１４１ｍｇ 。
リウムデシケータ−中真空乾燥する。得られたＨ−Ｄ−
Ａｒｇ （ＮＯ２） −Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ） ２・１
ｆｃＩをＤＭＦ ５ｍｌに溶解し、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｏ
Ｒ１４１ｍｇ 。
ＨＯＢｔ ６８１ｎｇを加え０℃に水冷後、トリエチル
アミン０．０７７ｍ１およびＤＣＣＤ４ｍｇを加える。
アミン０．０７７ｍ１およびＤＣＣＤ４ｍｇを加える。
５℃で−昼夜攪拌後、上記（２）と同様の方法で後処理
する。得られる残渣をエタノール−石油エーテルから再
沈澱し、融点１０８〜Ｄ１ °Ｃの無色粉末２９２ｍｇ
（８９％）を得る。
する。得られる残渣をエタノール−石油エーテルから再
沈澱し、融点１０８〜Ｄ１ °Ｃの無色粉末２９２ｍｇ
（８９％）を得る。
比旋光度： 〔α）ｐ ＋２７．４ （Ｃ＝ＤＭｅａ
ｌ ）元素分析：Ｃ３□Ｈ４４Ｎ８０８計 算値：Ｃ，５６，６９ｉｌｌ、 ６．７５ 、Ｎ、１
７．０６実験値：ｃ、ｓｏ、ｓｏ 、＋１．６．９６
、Ｎ、１６．８２（４） Ｈ−Ｔｙｒ−ローＡ
ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ）２上記（３）で得られた
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ （ＮＯ２） −Ｐｈｅ−
Ｎ （Ｍｅ）２１５０ｍｇを上記（３）と同様の方法で
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液処理する。得られたＨ−Ｔｙ
ｒ−Ｄ−八ｒｇ （ＮＯ２） −Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ）
２・ＩＩｃＩをメタノール５ｍｌに熔解し、１０％パラ
ジウム−炭素１００ｍｇ 存在下、−昼夜接触還元す
る。触媒をセライト層を通して濾去後濾液を減圧濃縮す
る。残渣を水５ｍｌに溶解し、Ｄｏｗｅｘ ｌＸ２
（酢酸型）イオン交換樹脂５ｇを加え室温で３０分攪拌
後濾過する。濾液を凍結乾燥後水１ｍｌに溶Ｍし、カル
ボキシメチルセルロース樹脂カラム（２Ｘ１０ｃｍ）に
充填する。カラムは先ず水（５０ｍ ｌ ）で洗い、次
に０．１Ｍピリジン−酢酸緩衝液（円（５，１６，５０
ｍ１ ）を流す。さらに同じ緩衝液（３００１、混合漕
）から始めて、最終塩濃度０．３５Ｍピリジン−酢酸緩
衝液（ｐＨ５，１６，３００＋ｎｌ、補給漕）となるま
で直線型濃度勾配法で溶出する。溶出液は４．８ｍｌづ
つ分取し各フラクションの２８０ｎｍにおける吸光度を
測定して目的物の溶出位置を検査した。フラクション番
号９４〜Ｄ６を採取、減圧濃縮後水から凍結乾燥する。
ｌ ）元素分析：Ｃ３□Ｈ４４Ｎ８０８計 算値：Ｃ，５６，６９ｉｌｌ、 ６．７５ 、Ｎ、１
７．０６実験値：ｃ、ｓｏ、ｓｏ 、＋１．６．９６
、Ｎ、１６．８２（４） Ｈ−Ｔｙｒ−ローＡ
ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ）２上記（３）で得られた
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ （ＮＯ２） −Ｐｈｅ−
Ｎ （Ｍｅ）２１５０ｍｇを上記（３）と同様の方法で
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液処理する。得られたＨ−Ｔｙ
ｒ−Ｄ−八ｒｇ （ＮＯ２） −Ｐｈｅ−Ｎ （Ｍｅ）
２・ＩＩｃＩをメタノール５ｍｌに熔解し、１０％パラ
ジウム−炭素１００ｍｇ 存在下、−昼夜接触還元す
る。触媒をセライト層を通して濾去後濾液を減圧濃縮す
る。残渣を水５ｍｌに溶解し、Ｄｏｗｅｘ ｌＸ２
（酢酸型）イオン交換樹脂５ｇを加え室温で３０分攪拌
後濾過する。濾液を凍結乾燥後水１ｍｌに溶Ｍし、カル
ボキシメチルセルロース樹脂カラム（２Ｘ１０ｃｍ）に
充填する。カラムは先ず水（５０ｍ ｌ ）で洗い、次
に０．１Ｍピリジン−酢酸緩衝液（円（５，１６，５０
ｍ１ ）を流す。さらに同じ緩衝液（３００１、混合漕
）から始めて、最終塩濃度０．３５Ｍピリジン−酢酸緩
衝液（ｐＨ５，１６，３００＋ｎｌ、補給漕）となるま
で直線型濃度勾配法で溶出する。溶出液は４．８ｍｌづ
つ分取し各フラクションの２８０ｎｍにおける吸光度を
測定して目的物の溶出位置を検査した。フラクション番
号９４〜Ｄ６を採取、減圧濃縮後水から凍結乾燥する。
生成物を東洋パールＨＷ−４０カラム（２，５Ｘ４０ｃ
ｍ）に充填し、カラムを２％酢酸で溶出する。溶出液は
５．６ｍｌづつ分取し、フラクション番号２７〜３７を
採取、減圧濃縮後水から凍結乾燥し、無色不定晶５８ｍ
ｇ（４０％）を得る。
ｍ）に充填し、カラムを２％酢酸で溶出する。溶出液は
５．６ｍｌづつ分取し、フラクション番号２７〜３７を
採取、減圧濃縮後水から凍結乾燥し、無色不定晶５８ｍ
ｇ（４０％）を得る。
比旋光度： 〔α）Ｄ ＋５５．５° （Ｃ＝１．水
）元素分析：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ７０ＩＩ・２ＣＨ３ＣＯＯ
Ｈ−Ｈ２０計算値：Ｃ，５５，４６；ＩＩ、 ７．２９
；Ｎ、１５．０９実験値：Ｃ，５５，２０；ＩＩ、
７．４１ ；Ｎ、１５．Ｄ酸加水分解後のアミノ酸
比： Ｔｙｒ Ｏ，９５； ＰｈｅＯ，９９ｉ＾ｒｇ
１．０．０ （回収率７９％）実施例２ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨの製
造（５） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＢｚｌＢｏ
ｃ−Ｐｈｅ−ＯＮＳｕ ３ｇ 、 Ｈ−βＡｌａ−ＯＢ
ｚｌ ・Ｔ６Ｓ ２．９ｇおよびトリエチルアミン１．
１６ｍ１をＤＭＦ １０ｍ１に溶解し、室温で２０時間
攪拌する。反応液を水１００ｍ１で希釈後、上記（２）
と同様の方法で後処理する。得られる残渣を酢酸エチル
−無水エーテルから再沈澱し、融点８９〜９０℃の無色
針状晶３．１ｇ （８８％）を得る。
）元素分析：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ７０ＩＩ・２ＣＨ３ＣＯＯ
Ｈ−Ｈ２０計算値：Ｃ，５５，４６；ＩＩ、 ７．２９
；Ｎ、１５．０９実験値：Ｃ，５５，２０；ＩＩ、
７．４１ ；Ｎ、１５．Ｄ酸加水分解後のアミノ酸
比： Ｔｙｒ Ｏ，９５； ＰｈｅＯ，９９ｉ＾ｒｇ
１．０．０ （回収率７９％）実施例２ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨの製
造（５） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＢｚｌＢｏ
ｃ−Ｐｈｅ−ＯＮＳｕ ３ｇ 、 Ｈ−βＡｌａ−ＯＢ
ｚｌ ・Ｔ６Ｓ ２．９ｇおよびトリエチルアミン１．
１６ｍ１をＤＭＦ １０ｍ１に溶解し、室温で２０時間
攪拌する。反応液を水１００ｍ１で希釈後、上記（２）
と同様の方法で後処理する。得られる残渣を酢酸エチル
−無水エーテルから再沈澱し、融点８９〜９０℃の無色
針状晶３．１ｇ （８８％）を得る。
比旋光度： （α）Ｄ ＋ １．２ （Ｃ＝ＤＭｅ
ＯＨ）元素分析：Ｃ２，４Ｈ３ｏＮ２０５計 算値：Ｃ，６７，５Ｂ 、Ｈ，７，０９；Ｎ＋ ６．
５７実験値： （：、６７．４７ ｉ １（、７，，
１Ｂ 、； Ｎ、 ＋３．５５（５） Ｂｏｃ−Ｄ
−八ｒｇ （ＮＯ２） −Ｐｈｅ−βへ１ａ−ＯＢｚ
ｌ上記（５）で得られた・Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−βへｌａ−
ＯＢｚＤｇを上記（３）と同様の方法で４Ｎ塩酸−ジオ
キサン溶液処理する。得られた１ｌ−Ｐｈｅ−βＡｌａ
−ＯＢｚｌ・■Ｃ１をＤＭＦ ５ｎ＋１ に溶解し、Ｂ
ｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ （ＮＯ２） −ＯＲ７５０ｍｇ 、
ｌｌ０Ｂｔ ３１７ｍｇを加えｏ”ｃ氷冷後トリ
エチルアミン０．４ｍｌおよびＩＩＣＣ５３３ｍｇを加
えする。５℃で一昼夜攪拌後、上記（２）と同様の方法
で後処理する。得られる残渣を酢酸エチル−無水エーテ
ルから再沈澱し、融点８３〜８５℃の無色粉末１．４４
ｇ （９８％）を得る。
ＯＨ）元素分析：Ｃ２，４Ｈ３ｏＮ２０５計 算値：Ｃ，６７，５Ｂ 、Ｈ，７，０９；Ｎ＋ ６．
５７実験値： （：、６７．４７ ｉ １（、７，，
１Ｂ 、； Ｎ、 ＋３．５５（５） Ｂｏｃ−Ｄ
−八ｒｇ （ＮＯ２） −Ｐｈｅ−βへ１ａ−ＯＢｚ
ｌ上記（５）で得られた・Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−βへｌａ−
ＯＢｚＤｇを上記（３）と同様の方法で４Ｎ塩酸−ジオ
キサン溶液処理する。得られた１ｌ−Ｐｈｅ−βＡｌａ
−ＯＢｚｌ・■Ｃ１をＤＭＦ ５ｎ＋１ に溶解し、Ｂ
ｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ （ＮＯ２） −ＯＲ７５０ｍｇ 、
ｌｌ０Ｂｔ ３１７ｍｇを加えｏ”ｃ氷冷後トリ
エチルアミン０．４ｍｌおよびＩＩＣＣ５３３ｍｇを加
えする。５℃で一昼夜攪拌後、上記（２）と同様の方法
で後処理する。得られる残渣を酢酸エチル−無水エーテ
ルから再沈澱し、融点８３〜８５℃の無色粉末１．４４
ｇ （９８％）を得る。
比旋光度： （α）Ｄ−１３，５° （Ｃ＝１． Ｍ
ｅＯＩ＋ ）元素分析：Ｃ３ｏＨｈＩＮ７０８ 計算値：Ｃ，５７，４０ｉｌｌ、 ６．５８ ｉＮ、
１５．６２実験値：Ｃ，５７，３０ｉｌｌ、 ６．６０
；Ｎ、１５．３１（７） Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ
−八ｒｇ （ＮＯ２） −Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＢ
ｚｌ上記（６）で得られたＢｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ （ＮＯ
２） −Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＢｚＤ．２ｇを上記（３
）と同様の方法で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液処理する。
ｅＯＩ＋ ）元素分析：Ｃ３ｏＨｈＩＮ７０８ 計算値：Ｃ，５７，４０ｉｌｌ、 ６．５８ ｉＮ、
１５．６２実験値：Ｃ，５７，３０ｉｌｌ、 ６．６０
；Ｎ、１５．３１（７） Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ
−八ｒｇ （ＮＯ２） −Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＢ
ｚｌ上記（６）で得られたＢｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ （ＮＯ
２） −Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＢｚＤ．２ｇを上記（３
）と同様の方法で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液処理する。
得られたトへ−八ｒｇ （ＮＯ２）−Ｐｈｅ−βへＩ
ａ−ＯＢｚ１．ｌＩＣ］をｒ１ＭＰ５ｎ＋１ に溶解し
、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｏｌｌ ５４３ｎ＋ｇ ； １ｌＯ
Ｂｔ ２６１ｍｇを加え０℃に水冷後、トリエチルアミ
ン０．３３ｍｌおよびＤＣＣ４３８ｎ＋ｇを加える。５
℃で一昼夜攪拌後、上記（２）と同様の方法で後処理す
る。
ａ−ＯＢｚ１．ｌＩＣ］をｒ１ＭＰ５ｎ＋１ に溶解し
、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｏｌｌ ５４３ｎ＋ｇ ； １ｌＯ
Ｂｔ ２６１ｍｇを加え０℃に水冷後、トリエチルアミ
ン０．３３ｍｌおよびＤＣＣ４３８ｎ＋ｇを加える。５
℃で一昼夜攪拌後、上記（２）と同様の方法で後処理す
る。
得られる残渣を酢酸エチル−無水エーテルから再沈澱し
、融点１０５〜１０７℃の無色粉末１．３８ｇ（９０％
）を得る。
、融点１０５〜１０７℃の無色粉末１．３８ｇ（９０％
）を得る。
比旋光度： 〔α）Ｄ ＋３−１° （Ｃ＝Ｌ ＭｅＯ
Ｈ）元素分析：Ｃ３９Ｈ５ｏＮ８０□。
Ｈ）元素分析：Ｃ３９Ｈ５ｏＮ８０□。
計算値：Ｃ，５９，２３、■、 ６．３７ 、Ｎ、１４
．１７実験値：Ｃ，５９，６０ｉ）１．６．５０ ；Ｎ
、１３．８９（８） ｔ（−Ｔｙｒ−Ｄ−＾ｒｇ
−Ｐｈｅ−β八１ａ−Ｏｌｌ上へ（７）で得られたＢｏ
ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ （Ｎｏ２） −Ｐｈｅ−β＾
１ａ−ＯＢｚｌ １５Ｂｍｇをトリフルオロ酢酸３ｍｌ
に溶解し０℃に水冷後、アニソール０．４ｍｌおよびホ
ウ素−トリス−トリフルオロアセテ−） （Ｂ （ＯＣ
ＯＣＦ３）３．１．２５ｇ ）を加える。０℃で９０分
攪拌後、減圧濃縮し残留物をメタノール２ＩＩｌｌに熔
解、再び減圧濃縮する。残渣を無水エーテル−ｎ−ヘキ
サン（１：１ ）溶液で洗浄後乾燥し、水５ｍｌに熔解
する。上記（４）と同様の方法でＩ）ｏｗｅｘ ｌＸ２
（酢酸型）イオン交換樹脂処理後、水１ｍｌに溶解
し、カルボキシメチルセルロース樹脂カラム（２Ｘ １
０ｃｍ）に充填する。カラムは水（３００ｍｌ、混合溝
）から始めて、最終塩濃度０．１５Ｍピリジン−酢酸緩
衝液（ＰＨ５，１６゜３００ｍ１．補給溝）となるまで
直線型濃度勾配法で溶出する。溶出液は５ｍｌづつ分取
し各フラクションの２８０ｎｍにおける吸光度を測定し
て目的物の溶出位置を検査した。フラクション番号１０
１〜Ｄ４を採取、減圧濃縮後水から凍結乾燥し、無色不
定晶４６ｍｇ （３４％）を得る。
．１７実験値：Ｃ，５９，６０ｉ）１．６．５０ ；Ｎ
、１３．８９（８） ｔ（−Ｔｙｒ−Ｄ−＾ｒｇ
−Ｐｈｅ−β八１ａ−Ｏｌｌ上へ（７）で得られたＢｏ
ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ （Ｎｏ２） −Ｐｈｅ−β＾
１ａ−ＯＢｚｌ １５Ｂｍｇをトリフルオロ酢酸３ｍｌ
に溶解し０℃に水冷後、アニソール０．４ｍｌおよびホ
ウ素−トリス−トリフルオロアセテ−） （Ｂ （ＯＣ
ＯＣＦ３）３．１．２５ｇ ）を加える。０℃で９０分
攪拌後、減圧濃縮し残留物をメタノール２ＩＩｌｌに熔
解、再び減圧濃縮する。残渣を無水エーテル−ｎ−ヘキ
サン（１：１ ）溶液で洗浄後乾燥し、水５ｍｌに熔解
する。上記（４）と同様の方法でＩ）ｏｗｅｘ ｌＸ２
（酢酸型）イオン交換樹脂処理後、水１ｍｌに溶解
し、カルボキシメチルセルロース樹脂カラム（２Ｘ １
０ｃｍ）に充填する。カラムは水（３００ｍｌ、混合溝
）から始めて、最終塩濃度０．１５Ｍピリジン−酢酸緩
衝液（ＰＨ５，１６゜３００ｍ１．補給溝）となるまで
直線型濃度勾配法で溶出する。溶出液は５ｍｌづつ分取
し各フラクションの２８０ｎｍにおける吸光度を測定し
て目的物の溶出位置を検査した。フラクション番号１０
１〜Ｄ４を採取、減圧濃縮後水から凍結乾燥し、無色不
定晶４６ｍｇ （３４％）を得る。
比旋光度： ［α］Ｄ ＋２８．５°（Ｃ＝１．水
）元素分析’ Ｃ２７Ｈ３７Ｎ７０６・２ＣＩ（３ＣＯ
ＯＨ計算値：Ｃ，５５，１０；Ｈ，６，７１；Ｎ、１４
．５１実験値：Ｃ，５４，７４；Ｉｔ、 ６．６０；Ｎ
、１４．９２酸加水分解後のアミノ酸比： Ｔｙｒ−０
，９５； Ｐｈｅｌ、０？ 、βへＩａ １．１０ （
Ｐｈｅの直前に溶出） ； Ａｒｇ １．００ （回
収率８６％）実施例３ ■−Ｔｙｒ−ｒｌ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＩ＋２
の製造（Ｌ） Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ （
Ｔｏｓ ） −Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＩＪＨ２Ｂｏｃ−Ｔｙ
ｒ−ｒ）−八ｒｇ （Ｔｏｓ ） −Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｙ−ＯＥｔ ２６０ｍｇを無水メタノール２０ｍ１
に熔解し、０℃に水冷後、アンモニアガスを２０分間通
気する。密栓下、室温で２日間攪拌後、減圧濃縮する。
）元素分析’ Ｃ２７Ｈ３７Ｎ７０６・２ＣＩ（３ＣＯ
ＯＨ計算値：Ｃ，５５，１０；Ｈ，６，７１；Ｎ、１４
．５１実験値：Ｃ，５４，７４；Ｉｔ、 ６．６０；Ｎ
、１４．９２酸加水分解後のアミノ酸比： Ｔｙｒ−０
，９５； Ｐｈｅｌ、０？ 、βへＩａ １．１０ （
Ｐｈｅの直前に溶出） ； Ａｒｇ １．００ （回
収率８６％）実施例３ ■−Ｔｙｒ−ｒｌ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＩ＋２
の製造（Ｌ） Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ （
Ｔｏｓ ） −Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＩＪＨ２Ｂｏｃ−Ｔｙ
ｒ−ｒ）−八ｒｇ （Ｔｏｓ ） −Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｙ−ＯＥｔ ２６０ｍｇを無水メタノール２０ｍ１
に熔解し、０℃に水冷後、アンモニアガスを２０分間通
気する。密栓下、室温で２日間攪拌後、減圧濃縮する。
残渣をメタノール−無水エーテルから再沈澱し、融点１
４１〜１４４℃の無色粉末２３０ｍｇ （９２％）を得
る。
４１〜１４４℃の無色粉末２３０ｍｇ （９２％）を得
る。
比旋光度： 〔α）Ｄ”−４，７° （Ｃ−Ｉ、 Ｍｅ
ＯＨ）元素分析：Ｃ３８Ｈ５ｏＮ８０９Ｓ 計算値：Ｃ，５１，４１ｉｌｌ、 ６．３４ ｉＮ、
１４．１０実験値：Ｃ，５７，０３；Ｉｔ、 ６．２７
ｉＮ、１３．７４（１０） ■−Ｔｙｒ−Ｄ−
八ｒｇ−ＰｈｅへＧｌｙ’−ＮＩ！２上記（９）で得ら
れたＢｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ （Ｔｏｓ） −Ｐｈ
ｅ−Ｇｌｙ−Ｎｌ１２２００ｍｇ 、オルト−クレゾー
ル１００ｍｇおよびチオアニソール１．４１ｍ１をトリ
フルオロ酢酸３ｍｌに熔解し、さらにトリフルオロメタ
ンスルホンｒ！Ｄ０．１８ｍ１を加える。室温で、９０
分攪拌後、減圧濃縮する。残渣に無水エーテルを加え、
生ずる油状物を良くエーテルで洗浄し、水５ｎ＋１に溶
解する。上記（４）と同様の方法でＤｏｗｅにｌＸ２（
酢酸型）イオン交換樹脂処理後、水１ｍｌに熔解し、カ
ルボキシメチルセルロース樹脂カラム（２Ｘ １２ｃｍ
）に充填する。カラムは先ず０．１Ｍピリジン−酢酸緩
衝液（’ ｒ”ｌ（５，１６，５０ｍ１）を流す。次に
同じ緩衝液（３００ｍｌ。
ＯＨ）元素分析：Ｃ３８Ｈ５ｏＮ８０９Ｓ 計算値：Ｃ，５１，４１ｉｌｌ、 ６．３４ ｉＮ、
１４．１０実験値：Ｃ，５７，０３；Ｉｔ、 ６．２７
ｉＮ、１３．７４（１０） ■−Ｔｙｒ−Ｄ−
八ｒｇ−ＰｈｅへＧｌｙ’−ＮＩ！２上記（９）で得ら
れたＢｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ （Ｔｏｓ） −Ｐｈ
ｅ−Ｇｌｙ−Ｎｌ１２２００ｍｇ 、オルト−クレゾー
ル１００ｍｇおよびチオアニソール１．４１ｍ１をトリ
フルオロ酢酸３ｍｌに熔解し、さらにトリフルオロメタ
ンスルホンｒ！Ｄ０．１８ｍ１を加える。室温で、９０
分攪拌後、減圧濃縮する。残渣に無水エーテルを加え、
生ずる油状物を良くエーテルで洗浄し、水５ｎ＋１に溶
解する。上記（４）と同様の方法でＤｏｗｅにｌＸ２（
酢酸型）イオン交換樹脂処理後、水１ｍｌに熔解し、カ
ルボキシメチルセルロース樹脂カラム（２Ｘ １２ｃｍ
）に充填する。カラムは先ず０．１Ｍピリジン−酢酸緩
衝液（’ ｒ”ｌ（５，１６，５０ｍ１）を流す。次に
同じ緩衝液（３００ｍｌ。
混合溝）から始めて、最終塩濃度０．３５Ｍピリジン−
酢酸緩衝液（ＰＨ５，１６，３００ｍ１．補給溝）とな
るまで直線型濃度勾配法で溶出する。溶出液は５ｍｌづ
つ分取し各フラクションの２８０ｎｍにおける吸光度を
測定して目的物の溶出位置を検査した。フラクション番
号９０〜Ｄ５を採取、減圧濃縮後水から凍結乾燥する。
酢酸緩衝液（ＰＨ５，１６，３００ｍ１．補給溝）とな
るまで直線型濃度勾配法で溶出する。溶出液は５ｍｌづ
つ分取し各フラクションの２８０ｎｍにおける吸光度を
測定して目的物の溶出位置を検査した。フラクション番
号９０〜Ｄ５を採取、減圧濃縮後水から凍結乾燥する。
生成物をセファデックスＧ−１０カラム（２，５に９０
ｃｎ＋ ）に充填し、カラムを２％酢酸で溶出する。溶
出液は６．２１づつ分出取し、フラクション番号３０〜
４０を採取、減圧濃縮後水から凍結乾燥し、無色不定晶
１２９ｗａｇ （７１％）を得る。
ｃｎ＋ ）に充填し、カラムを２％酢酸で溶出する。溶
出液は６．２１づつ分出取し、フラクション番号３０〜
４０を採取、減圧濃縮後水から凍結乾燥し、無色不定晶
１２９ｗａｇ （７１％）を得る。
比旋光度： 〔α）ｐ ＋４３．１’ （Ｃ＝１．水
）元素分析：Ｃ３６Ｈ３６Ｎ８０５・１ｃＨ３ＣＯＯ
Ｈ計算値：（：、５２．７９ ；ＩＩ、 ６．７１
；Ｎ、１４．９２実験値：Ｃ，’５３．０２ ；ＩＬ
６．７３ ；Ｎ、１４．７０酸加水分解後のアミノ
酸比： Ｇｌｙ １．０５ ； ＴｙｒＯ，９８；
Ｐｈｅ １．０４ ； ＮｌＩ Ｏ，９７；
八ｒｇ１．００ （回収率７２％） 上記の化合物（３）、 （７）、 （９）およびそ
の他の保護トリペプチドアミド類の収率と物性値を表■
に示した。
）元素分析：Ｃ３６Ｈ３６Ｎ８０５・１ｃＨ３ＣＯＯ
Ｈ計算値：（：、５２．７９ ；ＩＩ、 ６．７１
；Ｎ、１４．９２実験値：Ｃ，’５３．０２ ；ＩＬ
６．７３ ；Ｎ、１４．７０酸加水分解後のアミノ
酸比： Ｇｌｙ １．０５ ； ＴｙｒＯ，９８；
Ｐｈｅ １．０４ ； ＮｌＩ Ｏ，９７；
八ｒｇ１．００ （回収率７２％） 上記の化合物（３）、 （７）、 （９）およびそ
の他の保護トリペプチドアミド類の収率と物性値を表■
に示した。
上記の化合物（４） 、 （８） 、 （１０）お
よびその他のトリペプチドアミド類の収率と物性値を表
■に示した。
よびその他のトリペプチドアミド類の収率と物性値を表
■に示した。
ハ）発明の効果
本発明の化合物は上記した様に、マウスを使用するＴａ
ｉ １−ｐｒｅｓｓｕｒｅ法においていづれも塩酸モル
ヒネと同等以上で、最高２５．９倍の鎮痛活性を示すこ
とから、鎮痛薬として有用なものである。また本発明の
化合物の毒性は低く、薬効発現量をはるかに上まわるも
のである。
ｉ １−ｐｒｅｓｓｕｒｅ法においていづれも塩酸モル
ヒネと同等以上で、最高２５．９倍の鎮痛活性を示すこ
とから、鎮痛薬として有用なものである。また本発明の
化合物の毒性は低く、薬効発現量をはるかに上まわるも
のである。
本発明の化合物の投与量は、成人１回量として０．０５
〜ｌｏｍｇ／ｋｇが動物実験の結果から考えられる。本
化合物の投与に際しては公知の製剤方法により任意の剤
型、例えば注射剤、カプセル剤、錠剤等に加工して使用
することが可能であり、投与ルートとして注射、内服、
座剤、経鼻薬が可能である。
〜ｌｏｍｇ／ｋｇが動物実験の結果から考えられる。本
化合物の投与に際しては公知の製剤方法により任意の剤
型、例えば注射剤、カプセル剤、錠剤等に加工して使用
することが可能であり、投与ルートとして注射、内服、
座剤、経鼻薬が可能である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ（Ｒ＾１）−Ｒ＾
２（ I ）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素原子、低
級アルキル基（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ＿２
）＿ｎ−ＯＨを示す、但しｎは２より大である。またＮ
（Ｒ＾１）−Ｒ＾２−がＤ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−ＮＨ＿２
、Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ＿２、Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ
−ＮＨ、Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ＿２で
置換されたものも示す。）で表されるトリペプチドアミ
ド類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59157961A JPS6136298A (ja) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | トリペプチドアミド類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59157961A JPS6136298A (ja) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | トリペプチドアミド類 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6136298A true JPS6136298A (ja) | 1986-02-20 |
Family
ID=15661233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59157961A Pending JPS6136298A (ja) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | トリペプチドアミド類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6136298A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364850A (en) * | 1992-05-20 | 1994-11-15 | G. D. Searle & Co. | Substituted tyrosyl diamide compounds |
| US5389645A (en) * | 1992-08-13 | 1995-02-14 | G. D. Searle & Co. | Substituted tyrosyl diamine amide compounds |
| WO1997010261A1 (fr) * | 1995-09-11 | 1997-03-20 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives peptidiques |
| WO2001013938A1 (fr) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Composition therapeutique pouvant etre administree par voie percutanee ou par les muqueuses |
-
1984
- 1984-07-27 JP JP59157961A patent/JPS6136298A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BIOCHEM.BIOPHIS.RES.COMMUN=1984 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364850A (en) * | 1992-05-20 | 1994-11-15 | G. D. Searle & Co. | Substituted tyrosyl diamide compounds |
| US5389645A (en) * | 1992-08-13 | 1995-02-14 | G. D. Searle & Co. | Substituted tyrosyl diamine amide compounds |
| WO1997010261A1 (fr) * | 1995-09-11 | 1997-03-20 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives peptidiques |
| US6228841B1 (en) | 1995-09-11 | 2001-05-08 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide derivatives |
| WO2001013938A1 (fr) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Composition therapeutique pouvant etre administree par voie percutanee ou par les muqueuses |
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