JPS5973574A - 環状ジペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎮痛作用を有する環状ジペプチド°に関する。

ジペプチドのチロシル−アルギニンはエンケファリンよ
υ強い鎮痛作用を有することは公知であシ、これを環状
化したサイクロ　（チロシル−アルギニン）はこれよシ
もさらに強力な鎮痛作用を有することは本発明者らがす
でに見出した。今回、本発明者らはサイクロ　（チロシ
ル−アルギニン）よシも、一層強力な鎮痛作用を有する
環状ジペプチド類を見出し、本発明を完成させた。従っ
て、本発明の目的はこの様な環状ジペプチドを提供する
ことにある。

本発明の化合物は一般式（Ｉ） サイクロ　（−Ｘ−Ｙ−）　　　　　　（Ｉ）（式−１
Ｘは脂肪族モノアミノカルボン酸に属するアミノ酸、チ
ロシン。

Ｒ″ を示し、Ｙはジアミノモノカルボン酸に属するアミノ酸
を示す。ただし、Ｘがチロシンの時、Ｙはアルギニンま
たはリジンでない。

級アルキル基、Ｗは水素原子または低級アルケニル基、
およびＲ８は水素原子またはハロゲン原子をＲ″ は水素原子または水酸基を、Ｒ１は水素原子またはホル
ミル基を示し％　Ｒ’およびＲ１が両方とも水素原子で
ある時、Ｙはアルギニンでない。）で表わされる環状ジ
ペプチド類である。

上記のＲ′で示される低級アルキル基としてメチル、エ
チル、ｎまたは１ｓｏ−プロピル＋　ｎ　＋　１８０　
＋ｓｅｃ　ｉたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなどのＣ，〜Ｃ６の直鎖または分枝したアルキル基が
挙げられ、Ｒｔで示される低級アルケニル基としてビニ
ル、アリル、ブテニル、メチルブテニルなどのＣ！〜Ｃ
１のアルケニル基が挙げられ、Ｒ１で示されるハロゲン
原子として、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が挙
げられる。

Ｘの脂肪族モノアミノモノカルボン酸に属するアミノ酸
の具体的な例として、グリシン（Ｇｌｙ）。

アラ−／　（Ａｌａ）　　ｌβ−アラニン（β−Ａｌａ
）。

バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシフ
　（Ｉｌｅｕ）　　、セリン（Ｓｅｒ）、スレオ＝ｙ（
Ｔｈｒλβ−サイクロへキシルアラニン（Ｃｈａ）等が
挙ケられ、Ｘのチロシン誘導体の具体的な例として、０
−メチルチロシン（Ｔｙｒ　（Ｍｅ　）　）、　０−：
ｒ−チルチロシフ　（Ｔｙｒ　（Ｅｔ　）　）、　３．
ｓ−ジブロモチロシン（Ｔｙｒ　（３，５ｄｉ　Ｂｒ　
）　）、　Ｎ−アリルチロシン（ＡＩＴｙｒ）、Ｑ−ｎ
−プロピルチロシン（Ｔｙ　ｒ　（ｎ　−Ｐｒ　））＋
Ｑ−ｉｓｏ−プロピルチロシフ　（’ｌ’ｙｒ　（ｉｓ
ｏ　−Ｐｒ　）：ＬＯ−ｎ−ブチルチロシフ（Ｔｙｒ（
ｎ−Ｂｕ））　　、　　Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルチロシフ
　（’ｌ’ｙｒ　（ｔｅｒｔ−Ｂｕ　）　）等の低級ア
ルキルオキシチロシンが挙げられ、Ｘのトリプトファン
誘導体の具体的な例として、トリプトファン（Ｔｒｐ）
、Ｎ’−ホルミルトリプトファン（Ｔｒｐ　（ＣＨＯ）
　）　（Ｎ’はインドール環の窒素原子を表わす）　、
５−ハイドロオキシトリプトファン（５ＨＴＰ）、５−
ハイドロオキシ即−ホルミルトリプトファン（５ＨＴＰ
　（ＣＨＯ）　）　　等が挙げられる。

Ｙのジアミノモノカルボン酸に属するアミノ酸の具体的
な例として、アルギニン（Ａｒｇ）　　、リジン（Ｌｙ
ｓ）、ホモアルダ＝　ｙ　（Ｈａｒ　）　　、　Ｎ’、
　Ｎ’　−（１，２−ジハイドロキシサイクロヘキシー
１．２−レン）アルダ＝　ｙ　（Ａｒｇ　（ＤＨＣＨ）
　）　、　Ｐ−グアニジノフェニルアラニン（ＧＰｈ）
、２−アミノ−４−グアニジノ酪酸（Ｇｂｕ）、α、γ
−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、オルニチン（Ｑｒｎ　’）
等が挙げられる。

（５） 従って、本発明の化合物は上記アミノ酸を構成単位とす
る環状ジペプチド類であシ、これら任意のアミノ酸２種
を互いにペプチド結合によシ環状化した上記一般式（Ｉ
＞で示される環状ジペプチド類（この様なペプチド類は
別名ジケトピペラジンと称される。）が含まれる。

本発明の環状ジペプチド類（Ｉ）の構成アミノ酸は天然
あるいは非天然のアミノ酸であシ、これらのアミノ酸に
おいて分子内に不整炭素原子を有する場合、その光学異
性に関してり、ＬまたはＤＬ体（ラセミ型）として存在
し得るが、通常はＬ体とＬ体の、組み合わせまたはＤ体
とＤ体の組み合わせであることが好ましい。

本発明の化合物は精製条件あるいは所望によシ酸との塩
（酢酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、安息香酸、メタン
スルホン酸などの有機酸との塩；塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硫酸などの無機酸との塩など）あるいは塩基との
塩（カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属との塩な
ど）として存在することもあるが、これらの塩も本発明
に包含さく６） れる。

本明細書においてアミノ酸、ペプチド、化合物の残基、
保護基、試薬溶媒等を当該分野における慣用略記号で表
示する場合がある。その例を次に示す。

Ｂｏｃ　＝　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル２−ベンジ
ルオキシカルボニル Ｍｅ　−メチル Ｅｔ　エステル ｎ−Ｐｒ＝　ｎ−プロピル １ｓｏ−ｐｒ　　＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル ｔｅｒｔ−Ｂｕ−第３級ブチル Ｂｚｌ　＝ベンジル Ｔｆａ＝）リフルオロアセチル Ｃｈａ　＝β−サイクロへキシルアラニン５ＨＴＰ　＝
　５−ハイドロオキシトリプトファンＨａｒ−ホモアル
ギニン Ｇｐｈ　＝　ｐ−グアニジノフェニルアラニンＱｂｕ　
＝　２−アミノ−４−グアニジノ酪酸ｐａｂ　＝α、Ｔ
−ジアミノ酪酸 Ｐｈｅ　（Ｎｏｔ　＞　＝Ｐ−ニトロフェニルアラニン
Ｐｈｅ　（ＮＨ＊　）　＝Ｐ−アミノフェニルアラニン
Ｔｙｒ　（３，５−ｄｉ　Ｂｒ　）　＝　３．５−ジブ
ロモチロシンＴｒｐ　（ＣＨＯ）　　＝　Ｎ’−ホルミ
ルトリブトファンＡｒｇ　（ＤＨＣＨ）−Ｎ’、Ｎ”−
（１，２−ジヒドロオキシサイクロヘキシ−１，２−レ
ン）アルギニンＡＩＴｙｒ＝Ｎ−アリルチロシン ＤＣＣ＝ＣＣニジサイクロルカルボジイミドＷＳＣＩ　
＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩 ＨＯＢｔ　＝１−ハイドロオキシベンツトリアゾール ＨＯＮＢ　＝　Ｎ−ハイドロオキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシミド ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＴＨＦ＝テトラハイドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ Ｂｏｃ−ＯＮ　＝　２−　ｔｅｒｔ−プトキシカルホニ
ルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリルさらに本
明細書では、一般式（Ｉ）に包含される本発明の具体的
な化合物を表示する場合、その化学名に代えて当該分野
でよく用いられている様に、鎖状ジペプチドがペプチド
結合によって環状化していることを示す’　ｃｙｃｌｏ
　’　（サイクロ）あるいはゝＣｏ′なる接頭辞を付し
て表示することがおる。

この様な表示法によって本発明の環状ジペプチド類の具
体例を下記に挙げる。

（１）ｃｙｃｌｏ（−Ｃｈａ−Ａｒｇ−）　　　（２）
ｃｙｃｌｏ←、［、ｅｕ−Ａｒｇ→（３）ｃｙｃｌｏ　
（−Ｖａｌ−Ａｒｇ−）　　　（４）ｃｙｃｌｏ　（−
８ｅｒ−Ａｒｇ−）（５）ｃｙｃｌｏ　（−Ａｌａ−Ａ
ｒｇ→　　（６）ｅｙｅ　ｌｏ　（５ＨＴＰ−Ａｒｇ→
（７）ｃｙｃｌｏ（−Ｔｙｒ　（Ｍｅ）　−Ａｒｇ−］
（８）ｃｙｃｌｏ（−Ｔｙｒ　（Ｅｔ）　−Ａｒｇ−）
（’））ｃｙｃｌｏ（−Ｔｙｒ　（３，５−ｄｉＢｒ）
　−Ａｒｇ−）（１０）ｃｙｃｌｏ（−Ｔｒｙ　（ＣＨ
Ｏ）　−Ａｒｇ−）（１１）ｃｙｃｌｏ　（−ＡＩＴｙ
ｒ、−Ａｒｇ　）　（１２）ｃｙｃｌｏ　（−Ｔｙｒ−
Ｈａｒ−）（１３）ｃｙｃｌＯ←Ｔｙｒ−Ｇｐｈ−）　
　　（１４）ｃｙｃｌｏ（−Ｔｙｒ−Ｇｂｕ−）（１５
）ｃｙｃｌｏ（−Ｔｙｒ−Ｏｒｎ−）　　　（１６）ｃ
ｙｃｌｏ（−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−）（１７）ｅｙｅ　１　
ｏ　（−Ｔｙｒ−Ａｒｇ　（ＤＨＣＨ）す（９） （１８）ｃｙｃｌｏ　（−５ＨＴＰ−Ｈａｒ−）（１９
）ｃｙｃｌｏ（−Ｔｙｒ　（Ｅｔ）　−Ｍａｒ−）（２
０）　ｅｙｅ　ｌｏ　（−Ｔｒｐ　（ＣＨＯ）　−Ｈａ
ｒ−）（２１）ｃｙｃｌｏ（−Ｔｙｒ　（ｎ−Ｐｒ）　
−Ｈａｒ−）（２２）ｃｙｃｌｏ（−Ｔｙｒ　（ｉｓｏ
−ｐｒ）−Ｈａｒ−）（２３）ｃｙｃｌｏ（−Ｔｙｒ　
（ｎ　−Ｂｕ）　−Ｈａｒ−）（２４）ｃｙｃｌｏ（−
Ｔｙｒ　（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｍａｒ−）本発明の化合
物を製造するには、先ず、目的化合物（Ｉ）を構成する
アミノ酸を縮合させ鎖状ジペプチドを合成し、次いでこ
れを分子内縮合することにより行なうのがよい。該ペプ
チド合成手段は、任意の公知の方法に従ってもよく、例
えば、泉膳信夫他著１ペプチド合成“丸善（株）　、　
１９７５年；ボダンスキー及びオンブチ著、′ペプチド
・シンセシス′インターサイエンス刊、　１９６６年；
本発明者ら、特開昭５６−２９６９号公報などに記載さ
れた方・法、例えばＤＣＣ法、活性エステル法、（混合
）酸無水物法、アジド法、クロライド法、ウッドワード
試薬を用いる方法、カルボジイミダゾール法。

ＤＣＣ／ＨＯＮＢ　　（または）ＩＯＢｔ　）、　ＮＣ
Ａ法、ＷＳＣＩ法（１０） などを適用してもよい。

本縮合反応は通常用いられる溶媒中で行なうことができ
、かかる溶媒としてジクロルメタン、テトラヒドロフラ
ン、　ＤＭＦ　、　ＤＭＳＯ、ピリジン、クロロホルム
、ジオキサン、酢酸エチルなどが使用される。反応は一
般に一り０℃〜＋８０℃程度の温度で行なわれる。具体
的には、殊に鎖状ペプチドの環状化にあたっては一般に
酢酸触媒法〔鈴木他。

Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　（ケミカル・アン
ド・ファーマシューティカル・プレティン）　、第２９
巻、２３３頁（１９８１年）　〕を採用するのが好まし
い。

上記縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により
、原料の反応に関与しない水酸基、アミノ゛基、グアニ
ジノ基などの官能基を保護したり、また反応に関与する
カルボキシル基やアミン基を活性化したり、さらに縮合
反応の前あるいは後に必要に応じて保護基の脱離を行な
ってもよい。従って、本発明の化合物を得るだめの代表
的な工程としては、■２種のアミノ酸を保護する；■（
活性化した）保護アミノ酸を縮合させ、鎖状ペプチ（１
１） ドを得る；■（脱保護および／または活性化ｌ〜だ）鎖
状ペプチドを環状化する；■脱保護によって目的物を得
るという一連の工程が挙げられる。

かくして生成する環状ジペプチド類は自体公知の分離・
精製手段（例、抽出１分配、再沈澱、カラムクロマトグ
ラフィー）によって反応液から単離することができる。

以下に本発明の化合物（Ｉ）の合成法についてよシ具体
的に説明する。先ず、保護されたアミノ酸の合成法を記
す。例えば、ＴｙｒとＳｅｒの水酸基はＢｚｌによシ、
Ｏｒｎ　、　Ｄａｂの炉−アミノ基は２によシ、またＡ
ｒｇ　＋　ＨａｒおよびＧｐｈのグアニジノ基は塩酸塩
として、保護して反応させる。環状ジペプチドの一方の
アミノ酸が０−アルキルチロシンの場合、中間体のＢｏ
ａ　−Ｔｙｒ　（Ｍｅ）　−ＯＨおよび１３ｏｃ−Ｔｙ
ｒ　（Ｅｔ）　−ＯＨはＮα−アセチ＃　−Ｔｙｒ　−
ＯＨをジメチル硫酸又はジエチル硫酸でメチル化または
エチル化することによシ得られる。これらをＢＯＣ化す
ることにより上記の中間体が得られる。エチル基よシ炭
素数の多いアルキル基の有するＢｏａ　−（１２） Ｔｙｒ　　（アルキに’）−ＯＨはＨ−’ｌ’ｙｒ　−
ＯＨに１０チ水酸化ナトリウム液存在下ＤＭＳＯ中でア
ルキルハライドと反応させて得られるＨ−Ｔｙｒ（アル
キル）−ＯＨをＢＯＣ化して合成される。またＸがＮ−
アルケニルチロシンの場合の中間体、ＢＯＣ−（アルケ
ニル）　Ｔｙｒ−ＯＨはＮα−’ｌ’ｆａ　−’ｌ’ｙ
ｒ（Ｂｚｌ　）　−０Ｂｚｌをハロゲン化アルケニルと
水酸化カリウム末によシ、アルケニル化し、続いて６Ｎ
−塩酸で加水分解しＨ−（アルケニル）Ｔｙｒ−ＯＨと
なし、次にＢＯＣ化して得られる。ＹがＧｐｈの場合の
中間体Ｂｏｃ　−Ｇｐｈ　−ＯＥｔはＢｏｃ　−ｐｈｅ
（Ｎｏ、　）−ＯＨをエチルブロマイドとフッ化カリウ
ムによＪ）　Ｂｏａ　−ｐｈｅ　（ＮＯｔ　）　　ＯＥ
ｔとし、次に還元してＢｏａ　−Ｐｈｅ　（ＮＨ，）　
−０Ｅｔ　　とし、つづいて１−アミジノ−３，５−ジ
メチルビラツォールでグアニジノ化して得られる。

以上のようにして得られた保護アミノ酸は次にンジル）
エステルはＤＣＣ法又はＷＳＣＩ法（ＨＯＢｔ（１３） 又はＨＯＮＢ存在下）によシ行われる。すなわち、Ｂｏ
ａ　−Ｔｙｒ　（Ｅｔ　）　−ＯＨとＨ−Ａｒｇ　（Ｈ
ＣＩ　）−０Ｍｅ又はＨ−Ｈａｒ　（ＭＣＩ　）　−０
Ｍｅの縮合で１３ｏｃ　−Ｔ）’ｒ（Ｅｔ）−Ａｒｇ　
−ＯＭｅ　　又はＢｏａ　−Ｔｙｒ　（Ｅｔ　）　−Ｈ
ａｒ　−ＯＭｅが得られる。Ｂｏｃ−（アルク＝　ル）
　Ｔｙｒ　−ＯＨとＨ−Ａｒｇ　（ＨＣＩ　）　−０Ｍ
ｅ　　又はＨ−Ｈａｒ　（ＨＣＩ　）　−ＯＭｅとの縮
合で、それぞれ１３ｏｃ−（アルケニル）　Ｔｙｒ−Ａ
ｒｇ　−ＯＭｅ又はＢｏｃ−（アルク＝　ル）　Ｔｙｒ
　−Ｈａｒ−０Ｍ１３が得られる。Ｂｏａ　−Ｇｐｈ　
−ＯＥｔのＢＯＣを４Ｎ塩酸ジオキサンで脱離した後、
Ｂｏｃ　−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨとＨ−Ａｒｇ　（Ｈ
ＣＩ　）　−０Ｍｅ又はＨ−Ｂａｒ（ＨＣＩ）−ｏＭｅ
との縮合によシ、Ｂｏｃ　−’ｒｙｒ　（アルキル）−
Ａｒｇ　−ＯＭｅ又は：３ｏｃ　（アルキル）　−：［
（ａｒ　−ＯＭｅが得られる。Ｚ　−Ｔｙｒ　（ｔｅｒ
ｔ　−Ｂｕ　）　−Ｈａｒ　−ＯＭｅはＺ　−Ｔｙｒ　
（ｔｅｒｔ　−Ｂｕ　）　−ＯＨとＨ−Ｈａｒ　（ＭＣ
Ｉ　）　−ＯＭｅから得られ、環状化のためには２を還
元して除く。

上記で得た鎖状ペプチドの環状化にあたっては、（１４
） 一般に酢酸触媒法〔鈴木他＋　Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、
Ｂｕｌｌ。

（ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・プレテ
ィン）、２９巻、２３３頁（１９８１年）〕を採用する
のが好ましい。

本発明の環状ジペプチド類は強い鎮痛作用を示し鎮痛剤
として有用である。臨床上使用するには種々の投与法が
可能であるが、例えば脳を髄液の入っているクモ膜下腔
に注射することによシ、手術後の痛み、癌性疼痛分べん
時の痛み等にすぐれた鎮痛効果を発揮することができる
。鎮痛作用は雄性ｄｄＹマウス（２０−２４Ｆ）の加圧
法で測定した。試験薬物をリンゲル液に溶解し、無麻酔
マウスの脳内にマウス当り２０μｌを注射した。マウス
尾根部に加圧し、４０−６０　ｗａＨｇで逃避反応を示
したマウスのみを選んで行った。各群１０匹のマウスを
用い逃避反応閾値が試験薬物投与により６０−６０−８
Ｏ以上増加したものを陽性とした。加圧は注射後５　、
１５　、３０　、４５および６０分に行った。メチオニ
ンエンケファリンのみは２，５および１０分ニ行った。

試験の結果のＥＤ、は表Ｉに示した。

（１５） 次に本発明を実施例でよυ詳細に説明するが、本発明が
これによって限定されるものではない。

なおＴＬＣの溶媒系はＲｆ（Ａ）＝１−ブタノール：酢
酸：水（４：１：５．上層）、Ｒｆ（Ｂ）−１−ブタノ
ール：ピリジン：酢酸：水（１５：１０：３：１２）で
ある。表Ｈに示したジペプチド中間体の１３ｏｃはＴＬ
ＣＯ前に４Ｎ塩酸・ジオキサンで処理し脱離した。

実施例１．中間体（保護アミノ酸）の合成■　Ｂｏａ　
−Ｔｙｒ　（Ｅｔ　）　−ＯＨの合成Ｎα−アセチル−
Ｔｙｒ−ＯＨをジエチル硫酸と反応させ、水から再結晶
し、Ｈ−Ｔｙｒ　（Ｅｔ　）−ＯＨを得た。収率７４チ
、　ｍｐ　２２４−２２８°（分解）；〔α〕二〇−１
４．４°（Ｃ＝　０．８　、１　ＮＨＣｌ　）　：　Ｒ
ｆ　（Ａ）０．４７　。

Ｒｆ　（Ｂ）０．６８　、元素分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ
ｏ、　：計算値。

Ｃ，６３，１４；　Ｈ，７，２３；　Ｎ、６．６９　、
実験値、　Ｃ，６３，３２；Ｈ，７，３１；　Ｎ、６−
４８　−　Ｈ’ｌ’ｙｒ　（Ｅｔ　）　　ＯＨｔ　Ｂｏ
ｃ−ＯＮと反応させＢｏｃ　−Ｔｙｒ　（Ｅｔ　）　−
ＯＨとした。

収率６０％　；　ｍｐ　８１−８４°ｙ　（α）　：’
　＋　３２．６°（Ｃ＝１．０゜ＭｅＯＨ）　　（文献
値ｍｐ　９０−９２°、〔αＧ’　＋　３９．８°（Ｃ
＝１　、　ＥｔＯＨ）　　）　　：元素分析：　Ｃ，、
Ｈ，、Ｎｏ、　　：計算値、　Ｃ，６２，１２；　Ｈ，
７，４９；　Ｎ、４．５３　、実験値。

Ｃ，６２，１０；　　Ｈ，７，７０；　　Ｎ、４．４６
　　。

これと同様にしてｎｏｃ　−Ｔｙｒ　（Ｍｅ　）　−Ｏ
Ｈを合成することができた。

■　Ｔｆａ　−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ　）　−０Ｂｚｌの合
成ＥｔＯＡｃ　５０ｒｎｌ中Ｈ−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ　）
　−０Ｂｚｌ　３．４１とＳ−エチルチオールトリフル
オロアセテート２．５ｄを混和し、室温で一夜かきまぜ
た。次に減圧下で溶媒をのぞき、エーテル１５ｄに溶が
し５、冷却し得られた沈澱物を戸取し乾燥した。エーテ
ル・石油エーテルから再結晶すると針状無色の結晶体３
．６６１　（収率８５チ）が得られた。ｍｐ　８３−８
４゜；〔α片１５．０°　（Ｃ＝４．０　、ＭｅＯＨ）
；元素分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ４Ｆ、　：計算値、　
Ｃ，６５，６４；　　Ｈ。

４．８５　；　Ｎ、３．０６　　、　　実験値、　Ｃ，
６５，３７；　Ｈ，４，８９；Ｎ、３．３３　　　。

■　ＢｏＣ−ＡＩ　Ｔｙｒ−（）Ｈの合成上記で得られ
たＴｆａ　−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ　）　−０Ｂｚｌ　７５
０■とアリルブロマイド０．６８ｗＬｌを５　ｒｎｌの
アセトン中に加え、それに水酸化カリウム末４６０１ｖ
を加え、４０分間反応させた。次に酢酸０．５ｍｌを加
え、減圧下で蒸発させ得られる残査をＥｔＯＡｃで抽出
した。

それを水で洗い減圧下で濃縮し得られる油状残査をアニ
ソール０．５ｍｌを含んだ６Ｎ塩酸１０ｍ１に溶かし、
１１０°で２２時間加熱した。エーテルで洗った後、減
圧下で濃縮し得られた生成物を１−ブタノール・酢酸・
水（４：１：５．上層）の小量に溶かし、同じ溶媒で平
衡させた５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ　−２５０カラム（２，
８Ｘ　４５α）に通し、６．２ｍｌづつのフラクション
を集め、フラクションＦｋＬ４０−６０のチューブをま
とめ、減圧下で蒸発乾燥させた。この生成物を５０チエ
タノール１０ｒｎｌに溶かし、ｐＨをＩＮアンモニア水
で６にした。冷やすと無色のこまかいＨ，−ＡＩ　Ｔｙ
ｒ　−Ｑ　Ｈの結晶が２００１Ｒｇ（収率４５％）得ら
れた。ｍｐ　２４２−２４４°（分解）：〔α）：’　
＋６２．３’（Ｃヌ ＝０．９．ＩＮ塩酸）；Ｒｆ（Ａ）帆４７；ＩＲ（茜ジ
１　　。

ヨール法）　ｃｍ　　、　１６４５　、９９０　、９４
０；元素分析：Ｃ＋ｔ　Ｈ＋−ＮＯ，：計算値、　Ｃ，
６５，１４；　Ｈ，６，８３；　Ｎ。

６．３３　　、実験値、　Ｃ，６５，１７；　Ｈ，７，
０７；　Ｎ、６．２３　。

（１９） これをＢｏｃ　−ＯＮでＢｏＣ化し、目的の油状物を得
、これをジサイクロヘキシルアミン塩とした。収率７０
チ：　ｍｐ　１３８−１４０°；〔α冗’　　−２９，
１°（Ｃ＝０．９゜ＭｅＯＨ）　　；　Ｉ　Ｒ（３ａシ
ヨール法）　　［−１：　１６６５　。

９７５　、９２０　；元素分析：　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，
−Ｃ，、Ｈ，。

Ｎ；計算値、　Ｃ，６９，２９；　Ｈ，９，２２；　Ｎ
、５．５７　　、　　実験値、　Ｃ，６９，３４；　Ｈ
，９，４１；　Ｎ、５．５６　　。

■　Ｂｏａ　　Ｐｈｅ　（ＮＯり　　ＯＥｔの合成り　
Ｍ　Ｆ　１０’ｍｌと臭化エチル０．３８ｒｎｌの混合
液中にフッ化カリ末８７１りを加え、次にＢｏａ　−Ｐ
ｈｅ　（Ｎｏ、）−ＯＨ１，５！Ｖを加え、これを−夜
室温でかきまぜた後、水６０ｄで希釈し酢酸エチルで抽
出した。抽出液をＩＮ重そうと水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾かし減圧乾燥した。生成物を酢酸エチル・ｎ−
ヘキサンから再結晶すると無色針状結晶が得られた。収
量１．４＃（８３チ）；ｍｐ６１°；〔α：Ｈ’　２０
．００（Ｃ＝　１．０　、　ＭｅＯＨ）；脱Ｂｏｃ−誘
導体、Ｒｆ（Ａ）０．５８　、　Ｒｆ　（Ｂ　）　０．
８５　；元素分析：　Ｃ＋ｅ　Ｈｔｔ　ＮｔＯａ：計算
値、　Ｃ，５６，７９；　Ｈ，６，５５；　Ｎ、８．２
８　、実験値。

Ｃ，５６，８２；　Ｈ，６，６９；　Ｎ、８．３０　　
。

（２０） ■　Ｂｏａ　−Ｇｐｈ　−ＯＥｔの合成りｏＣ−Ｐｈｅ
　（Ｎｏｔ　）　−０Ｅｔ　１．０１をとりメタノール
２７ｍ１および酢酸０．２ｍｌに溶かし氷冷下１０％Ｐ
ｄ／Ｃ１７０■で４時間還元した。触媒を除き減圧で溶
媒を除き油状物を得、水酸化カリ球で乾燥した。生成物
をジイソプロピルアミン０．８ｍｌを含んだＴＨＦ７ｒ
ｒＬｔに溶かし、１−アミジノ−３，５−ジメチルービ
ラツォールニトレート９０５りを加え、１６時間還流し
た。減圧で溶媒を除くと油状物が得られ、それを酢酸帆
８　ｍｌを含んだメタノール１５ｍ１に溶かし冷やした
。生成する沈澱物を除き、溶液を減圧下で濃縮し、エー
テルで結晶化した。エタノール・酢酸エチルから再結晶
し、無色の細かい結晶物を５７５１！９（５５％）得た
。ｍｐ　１３１−１３３°；Ｒｆ（Ａ）０．６６　、　
Ｒｆ　（Ｂ　）　０．８４　、　　坂口反応陽性でニン
ヒドリン陰性の単一スポット；〔α）Ｈ’　　２１．１
°　（Ｃ−０，８、ＭｅＯＨ）　　；元素分析、Ｃ＋ｙ
　Ｈｅｍ　Ｎ４０４・ｊＬＯ：計算値、　Ｃ，５５，４
２；　Ｈ，７，６６；　Ｎ、１５．２１　　、実験値、
　Ｃ，５５，２６；　Ｉ（，７，５３；　Ｎ、１５．５
４　、　　　　　−■　Ｈ−Ｈａｒ　（ＨＣＩ　）　−
ＯＭｅ−ＨＣＩの合成Ｈ−１（ａｒ　−ＯＨをメタノー
ル中５ＯＣＩ、でエステル化され製造できメタノール・
エーテルで再結晶した。収率９０チ、　ｍｌ）　１１８
−１２０°；〔α：＋Ｈ’　＋３４．ぽ（Ｃ＝　１．０
　、　ＭｅＯＨ）　　；　Ｒｆ　（Ａ）０．１３　、　
Ｒｆ　（Ｂ）０．４８；元素分析、ｃ、　　Ｈ＋ａ　Ｎ
４　０ｆ・２ＨＣ１：計算値、　Ｃ，３５，１６；　Ｈ
，６，６４；　Ｎ、２０．５１　　、実験値１ｃＩ３４
．６４　；　Ｈ，５，５７；　Ｎ、２０．２０　　。

■　Ｈ−Ｔｙｒ　（ｎ−Ｐｒ　）　−〇　Ｈの合成Ｈ−
Ｔｙｒ　−ＯＨをｉｏｓ水酸化ナトリウム存在のＤＭＳ
Ｏ中ｎ−プロピルブロマイドで０−プロピル化してつく
られ、水から再結晶化した。収率４８％　：　ｍｐ　２
２８−２３０°（分解）；〔α）Ｄ”　　３９．０°（
Ｃ＝１．３．１ＮＨＣＩ）；元素分析、Ｃ＋−Ｈｔｙ　
ＮＯａ・４ａ、ｏ；計算値、　Ｃ，６２，０５；　Ｈ，
７，８１；　Ｎ、６．０３　。

実験値、　Ｃ，６１，８６；　Ｈ，７，４２；　Ｎ、６
．０２　　。

■　ＢｏＣ−Ｔｙｒ　（ｎ−Ｂｕ　）　−ＯＨの合成上
記で得られた）ｌ　−Ｔｙｒ　（ｎ　−Ｐｒ　）　−Ｏ
ＨをＢＯＣ−ＯＮで１３ｏｃ化して得られる油状物をジ
サイクロヘキシルアミン塩にした。収率９０％　；　ｍ
ｐ　１１３−１１５°；〔α〕：”　＋３７．２°（Ｃ
＝　１．０　、　ＭｅＯＨ）　；元素分析、　Ｃ，、Ｈ
，、ＮＯ，・Ｃ，、Ｈ□Ｎ；計算値＋　Ｃ＋６９．４６
　；　Ｈ，９，７２；　Ｎ、５．４０　　、　　実験値
＋　Ｃ，６８，９２；　　Ｈ，９，９０；　　Ｎ、５．
２８　　　。

実施例２．鎖状ジペプチドの合成 一般的にＨ−Ａｒｇ　（ＨＣＩ　）　−ＯＭｅやＨ−Ｈ
ａｒ（ＨＣＩ）−ＯＭｅ等は対応するＢＯＣ−アミノ酸
と通常のＤＣＣ−ＨＯＢｔあるいはＷＳＣＩ−ＨＯＮＢ
法で縮合させた。

具体的には、反応後ジシクロヘキシル尿素を戸数して除
き、Ｆ液に水を加え、水飽和１−　Ｂｕｒｎで２回抽出
した。抽出液を１−　ＢｕＯＨ飽和Ｉ飽和酸Ｎ酢酸−Ｂ
ｕＯＨ、飽和ＩＮアンモニア水および１−１３ｕＯＨ飽
和水で洗い減圧下で乾燥し油状物を得、純１−　ＢｕＯ
Ｈに溶かし、再び減圧で乾燥した。得られる残査をエー
テル中で粉砕すると固型物が得られ、本品は減圧下にｐ
、　ｏ、上で乾燥した。生成物が油状の時、残査は４Ｎ
塩酸・ジオキサンで処理しジペプチドエステル２塩酸と
し、多くの場合、エタノール又は２−プロパツールから
再結晶化した０ １３ｏｃ　−Ｑｒ諧（Ｚ　）　−Ｔｙｒ　−ＯＭｅおよ
び１３ｏｃ　−１）ａｂ（２３） （Ｚ　）　−Ｔｙｒ　−ＯＭｅの合成の時は酢酸エチル
で２回抽出し、ＩＮ重そう水、ＩＮクエン酸、水でよく
洗い、硫酸マグネシウムで減圧下乾燥し、その生成物を
酢酸エチル・石油エーテルから再結晶化した。

これらの鎖状ジペプチドの収率および物性値を表Ｈに示
した。

（２４） 贅Ｉｔ　（！！Ｉ　）　Ｊ −へ　　　Ｎ　　　　＋＋　　　■　　　へ　　　の　
　　の　　　Ｏ０■　　　ω　　　［Ｆ］　　　叩　　
　ω　　　ト　　　寸　　　ト　　　ト　　　ト（２５
） 実施例３．環状ジペプチド類（ジケトピペラジン）の合
成 上記鎖状ジペプチドの環状化にあたって、例えばＢｏｃ
基は４Ｎ塩酸・ジオキサンで処理して除いた。ただしＴ
ｒｐ　、　５　ＨＴＰ　　を含んだジペプチドの場合Ｕ
　２　Ｍ　Ｐ　−）ルエンスルホン酸の、５チアニソー
ル含有ジオキサン中で処理して除いた。一般に、ジペプ
チドエステル体の環状化は先に記した酢酸触媒法で行っ
た。すなわち、反応後に反応溶媒を減圧下で蒸発させ、
残査を少量の水に溶かし［）ｏｗｅｘ　ｌ　Ｘ　２　ｒ
ｅｓｉｎ　（アセテート型）のカラムを通し、水で溶出
し、溶出液を集め凍結乾燥した。

保饅基にＢｚｌ又は２を持っているジケトピペラジンの
場合は、生成物をメタノール・水（１：　１）中１０１
　Ｐｄ／Ｃで還元し、同様にｌ）ｏｗｅｘ　ｌ　Ｘ　２
樹脂で処理した。この生成物を０．１Ｍピリジン・アセ
テート緩衝液（Ｐ　Ｈ５，２０）　３００　ｍｌと水３
００　ｒｎｌで流しておいたＣ　Ｍ　−５ｅｐｈａｒｏ
ｓｅカラムに通した。

溶出液はＵＶ吸収測定又はＣ１−０−）ルイジン試薬で
モニターした。目的とする化合物を含んだ主要フラクシ
ョンを集め凍結乾燥した。不純物がＴＬＣでみられた時
はＢｏｃ　−ＡＩＴｙｒ　−ＯＨの合成の時に記した様
に、５ｅｐｈａｄｅｘ　　Ｇ−２５０カラムクロマトグ
ラフイーでさらに精製した。以下にその具体例を記す。

■　Ｃｙｃｌｏ　（−Ｔｙｒ　−Ｇｂｕ　−）　（１４
）の合成０．１Ｍ重そう・炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ
９，５）１０　ｍｌ　Ｋ　ｃｙｃｌｏ　（−Ｔｙｒ　−
Ｄａｂ　−）を溶かし、１−アミジノ−３，５−ジメチ
ルピラツォールニトレー）１１９の２Ｎ水酸化す）　Ｉ
Ｊウム５−溶液の冷却液と混ぜ５℃で６０時間かき混ぜ
た。反応中のｐＨはＩＮ水酸化ナトリウムで９．５−９
．８に保った。

次に５Ｎ塩酸の数滴を加え、濃縮後、１チ酢酸を流した
５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｑ−１００カラム（２，５Ｘ８０ｃ
ｌＫ）を使って精製した。フラクションは各６．５ｄと
し、フラクション１１ｋＬ５５−６５を集め凍結乾燥し
た。生成物をＢｏａ　−ＡＩＴｙｒ　−ＯＫの合成の時
に記したように５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ　−２５のカラム
クロマトグラフィーに付した。フラクションは各５．６
ｒＩＬｌ　とし、フラクションＮｎ６５−　（１６を集
め、凍結乾燥した。本品を水５ゴに溶かし、湿重量約２
１のＤｏｗｅｘ　ｌ　ｘ　２（アセテート型）で処理し
た。溶出液を濃縮した後、前述の方法で溶出しておいた
Ｃ　Ｍ　−５ｅｐｈａｒｏｓｅのカラム（２Ｘ１０ｃＩ
Ｌ）を使った。フラクションは各５．５ｄとし、フラク
ションｍ　４６−５２を集め減圧蒸発、凍結乾燥し、無
色綿毛状物３６９を得た。

■　Ｃｙｃｌｏ（−Ｔｙｒ　−Ａｒｇ　（ＤＨＣＨ）　
−）　（１７）の合成０．１Ｍホウ酸緩衝液（１）Ｈ９
，０）５ｄと１，２−サイクロヘキサンジオン２０■と
ｃｙｃｌｏ　（−Ｔｙｒ−Ａｒｇ　（ＭＣＩ　）−）５
６　Ｗ９を混ぜ、Ｎ、ガス下、室温で５０時間かきまぜ
た後、５Ｎ塩酸を２〜３滴加えた。

得られた液を減圧蒸発し、残査をＩＮ酢酸を流した５ｅ
ｐｈａｄｅｘ　Ｇ−１０のカラム（２，５Ｘ９５ｃＩＬ
）で処理した。フラクションは各５．５ｄとし、フラク
ションＮｈ７０−８２を集め凍結乾燥した。上記したよ
うに、生成物をＤｏｗｅｘ　Ｉ　Ｘ　２　（アセテート
型）で処理し、次にＣＭ　−ｃｅｌｌｕｌｏａｅカラム
（２Ｘ　１３ＣＩＬ）を使用した。カラムは０．１Ｍピ
リジン・アセテート緩衝液（ｐ　Ｈ５，００）３００　
ｍｌと水３００ばで流して、各フラクション６．３　ｒ
ＩＬｌとし、フラクション階（２９） ２５−３９を集め、減圧蒸発し、水から凍結乾燥すると
無色綿状物４７Ｗｈｇを得た。電気泳動、Ｅ／Ｃ，（−
Ｔｙｒ　−Ａｒｇ　−）　０．７６　、　　この化合物
は室温で貯蔵中５ｏｌｉｄ状にゆっくりと分解した。

上記化合物（１４）　、　（１７）およびその他の環状
ジペプチド類（ジケトピペラジン）の収率および物性値
は表■に示した。

（３０） 「表■（続き）１ ■　　　Ｃ００ＱＯＬｌ”ｌ　　　　−凶　　　■　　
　呻　　　０　　　寸　　　ＱＯの　　　ω　　　ト　
　　０　　　の　　　ト　　　ω　　　ロ　　　囚　　
　寸　　　ト（３１）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（Ｉ） サイクロ　（−Ｘ−Ｙ−）　　　　　　　（Ｉ）（式中
   、Ｘは脂肪族モノアミノモノカルボン酸に属するアミノ
   酸、チロシン。 Ｒ′ を示し、Ｙはジアミノモノカルボン酸に属するアミノ酸
   を示す。ただし、Ｘがチロシンの時、Ｙはアルギニンま
   たはリジンでない。Ｘが ルキル基、Ｗは水素原子または低級アルケニル基、およ
   びＲ１は水素原子またはハロゲン原子を示す。 Ｒ” 原子または水酸基を、Ｒ３は水素原子またはホルミル基
   を示し、Ｒ４およびＲ１が両方とも水素原子である時、
   Ｙはアルギニンでない。）で表わされる環状ジペプチド
   類。