JPS6220200B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6220200B2 JPS6220200B2 JP53085002A JP8500278A JPS6220200B2 JP S6220200 B2 JPS6220200 B2 JP S6220200B2 JP 53085002 A JP53085002 A JP 53085002A JP 8500278 A JP8500278 A JP 8500278A JP S6220200 B2 JPS6220200 B2 JP S6220200B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- asp
- formula
- hydroxy
- gln
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 57
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- -1 alkali metal sulfite Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 2
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical class CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- FNCGNFXGKHSMKJ-QMMMGPOBSA-N ditert-butyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C FNCGNFXGKHSMKJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000001883 posterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HAEPBEMBOAIUPN-UHFFFAOYSA-L sodium tetrathionate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)SSS([O-])(=O)=O HAEPBEMBOAIUPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本明細書に記載し且つ特許請求の範囲に記載し
た本発明は、精神薬理学的に活性のペプチド、及
び、前記の如き化合物の製法、及び、これらの化
合物を含有する治療用投与に適する形状の製剤組
成物、及び、例えば老衰及び/又は健忘症の治療
の如く脳機能の刺激が望まれる精神障害の治療に
適する前記の如きペプチドに係る。 157NEUROPHARMACOL4(1965)より、ナ
ノペプチド誘導体(Lys)−タンニン酸亜鉛バゾ
プレツシンが、脳下垂体又は脳下垂体後葉を除去
しておいたラツトに投与されると、ある種の精神
薬理的特性を有することが公知である。より詳細
には、前記の如きナノペプチドが条件奔逸反応の
消衰を阻止し得ると主張されている。しかし乍
ら、バゾプレツシン及びその官能誘導体の極めて
大きい血圧上昇作用が極めて好ましくない副作用
であることも公知である。 更に米国特許第3835110号より、 式 H−L−Cys−L−Tyr−L−Phe−L−Glu(X)−L−Asp(X)−OH で示されるペンタペプチド又はジスルフイド(S
−S)ブリツジを介して前記ペプチドから形成さ
れる二量体は、(詳細には皮下投与されたとき
に)前記のナノペプチドと少くとも同程度まで条
件忌避反応の消衰を阻止し得るが、いかなる血圧
上昇作用も全く示さないことは当業者に公知であ
る。しかし乍らこのグループに属する多くのペプ
チドの欠点は、多くの溶媒に極度に難溶性であ
り、その結果、前記ペプチドの精製及び常用の分
析処理及び製剤加工が極度に困難且つ面倒な作業
となることである。 バゾプレツシンポリペプチド誘導体は更に、米
国特許第3299036号、第3422083号及び第3743726
号に於いて製造且つ開示されている。米国特許第
3299036号に開示された化合物は、実質性出血の
予防及び治療に特に有効である。更に、米国特許
第3422083号に記載のポリペプチドは、窒素原子
により置換された少くとも1個のα(−メチリデ
ン)基を有しており、米国特許第3743726号の化
合物は、条件忌避反応の獲得を刺激し且つその消
衰を阻止するオクタペプチドである。スルホン
化/硫酸化ペプチドを示す代表的な特許は、米国
特許第3579494号及び第3705140号である。 ここに、式 〔式中、X1及びX2はヒドロキシ又はアミノ基であ
り、 Bは (1) ヒドロキシ又は (2) L−Asp−OH、L−Asn−OH、L−Glu−
OH、L−Gln−OH、L−Ser−OH、又はHN
−A−COOH {式中、Aは炭素原子1〜6のアルキリデン基
である}から成るグループから選択されたアミ
ノ酸残基を示す〕 で示される新規なペプチド又はその適当な誘導体
が知見された。これらの新規なペプチドは、ラツ
トの条件回避反応の消衰を阻止する。これらは更
にラツトの健忘症テストに有効である。これによ
り本発明ペプチドは記憶消失を回復及び/又は阻
止し得ると考えられる。この新種のペプチドは多
くの溶媒に対し米国特許第3835110号に記載のペ
プチドより溶解し易い。具体的には、例えば、米
国特許第3835110号に記載のペプチド、即ちH−
Cys−Tyr−Phe−Gln−Asn−OHの水に対する
溶解度が<1mg/mlであるのに較べて、本発明の
ペプチド、即ち
た本発明は、精神薬理学的に活性のペプチド、及
び、前記の如き化合物の製法、及び、これらの化
合物を含有する治療用投与に適する形状の製剤組
成物、及び、例えば老衰及び/又は健忘症の治療
の如く脳機能の刺激が望まれる精神障害の治療に
適する前記の如きペプチドに係る。 157NEUROPHARMACOL4(1965)より、ナ
ノペプチド誘導体(Lys)−タンニン酸亜鉛バゾ
プレツシンが、脳下垂体又は脳下垂体後葉を除去
しておいたラツトに投与されると、ある種の精神
薬理的特性を有することが公知である。より詳細
には、前記の如きナノペプチドが条件奔逸反応の
消衰を阻止し得ると主張されている。しかし乍
ら、バゾプレツシン及びその官能誘導体の極めて
大きい血圧上昇作用が極めて好ましくない副作用
であることも公知である。 更に米国特許第3835110号より、 式 H−L−Cys−L−Tyr−L−Phe−L−Glu(X)−L−Asp(X)−OH で示されるペンタペプチド又はジスルフイド(S
−S)ブリツジを介して前記ペプチドから形成さ
れる二量体は、(詳細には皮下投与されたとき
に)前記のナノペプチドと少くとも同程度まで条
件忌避反応の消衰を阻止し得るが、いかなる血圧
上昇作用も全く示さないことは当業者に公知であ
る。しかし乍らこのグループに属する多くのペプ
チドの欠点は、多くの溶媒に極度に難溶性であ
り、その結果、前記ペプチドの精製及び常用の分
析処理及び製剤加工が極度に困難且つ面倒な作業
となることである。 バゾプレツシンポリペプチド誘導体は更に、米
国特許第3299036号、第3422083号及び第3743726
号に於いて製造且つ開示されている。米国特許第
3299036号に開示された化合物は、実質性出血の
予防及び治療に特に有効である。更に、米国特許
第3422083号に記載のポリペプチドは、窒素原子
により置換された少くとも1個のα(−メチリデ
ン)基を有しており、米国特許第3743726号の化
合物は、条件忌避反応の獲得を刺激し且つその消
衰を阻止するオクタペプチドである。スルホン
化/硫酸化ペプチドを示す代表的な特許は、米国
特許第3579494号及び第3705140号である。 ここに、式 〔式中、X1及びX2はヒドロキシ又はアミノ基であ
り、 Bは (1) ヒドロキシ又は (2) L−Asp−OH、L−Asn−OH、L−Glu−
OH、L−Gln−OH、L−Ser−OH、又はHN
−A−COOH {式中、Aは炭素原子1〜6のアルキリデン基
である}から成るグループから選択されたアミ
ノ酸残基を示す〕 で示される新規なペプチド又はその適当な誘導体
が知見された。これらの新規なペプチドは、ラツ
トの条件回避反応の消衰を阻止する。これらは更
にラツトの健忘症テストに有効である。これによ
り本発明ペプチドは記憶消失を回復及び/又は阻
止し得ると考えられる。この新種のペプチドは多
くの溶媒に対し米国特許第3835110号に記載のペ
プチドより溶解し易い。具体的には、例えば、米
国特許第3835110号に記載のペプチド、即ちH−
Cys−Tyr−Phe−Gln−Asn−OHの水に対する
溶解度が<1mg/mlであるのに較べて、本発明の
ペプチド、即ち
又はその誘導体内へのS−スルホ基の導入から
成る。 スルホン化又はS−スルホ基の導入は好ましく
は、適当なアルカリ金属亜硫酸塩又はアルカリ金
属亜硫酸水素塩、特に亜硫酸ナトリウム
(Na2SO3)又は亜硫酸水素ナトリウム
(NaHSO3)を適当な不活性溶媒好ましくは水中で
使用して達成される。スルホン化は通常、室温又
はやや低温(約0℃以上〜約25℃)で生起され
る。このスルホン化に於けるペプチド:亜硫酸塩
の比は好ましくは、ペプチド約1当量から亜硫酸
塩約2当量までである。 酸素を完全に除去しないで、二量体のスルホン
化又は単量体のスルホン化を生成する場合、有効
量のNa2S4O6の如き酸化剤をも反応混合物に添加
するのが好ましい。この酸化剤の補助により、非
スルホン化単量体の二量体へのすみやかな転換が
確保される。 一般式のペプチドの適当な誘導体なる用語は
下記の化合物を意味する。 (a) 塩基、好ましくはアルカリ金属から誘導され
た塩基、例えばNaOH、Na2CO3又はNaHCO3
とペプチドとの反応により形成された塩、 (b) 好ましくは炭素原子1〜18の脂肪族アルコー
ル特に炭素原子1〜約6のアルカノール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノール、アミル−アルコ
ール及びイソ−アミルアルコールから誘導され
たエステル、 (c) アンモニアによるミノリシスにより得られる
アミド。 その中でペプチドが製造される反応媒体から直
接に塩を製造してもよく又は後でペプチドと塩基
とを反応させて塩を製造してもよい。ナトリウム
塩が好ましい。 本発明によるペプチドのエステルは、常法によ
るペプチド−酸のエステル化により製造され得
る。しかし乍ら、ペプチド合成中にエステル基を
導入するのが好ましい。即ち、アミノ酸自体に代
つて関係するアミノ酸の所望エステルを出発物質
として使用する。この後者の方法は、エステル基
が保護基の機能も果すので有利である。 アミドはペプチドエステルのアミノリシスによ
り製造され得る。更にこの場合、出発物質中に所
望のアミド基が存在するのが好ましい。例えば、
式中Bがアミノ酸残基−Ser−OHを示す式の
ペプチドのアミドが必要な場合、アミノ酸自体に
代つてアミノ酸セリンのアミドを出発物質として
使用するのが特に好ましい。 本文中のペプチド、ペプチド誘導体及び製剤と
して有効な担体を伴なう組成物は、有効な精神薬
理的特性を有する。より詳細には、前記組成物
は、条件忌避行動の消衰を阻止し、前述の如く健
忘症テストで有効であり、その結果、老衰又は健
忘症の如く脳機能の刺激が望まれるある種の精神
障害の治療に顕著に適している。 ペプチドは公知の担体と共に有効量で使用さ
れ、投与形状に従つて好ましくは1日当り0.01〜
10mg/体重1Kgの用量で使用される。 本発明のペプチドは、当業者に公知の製剤的に
有効な量の担体を介して経口的又は非経口的に投
与され得る。注射液剤を製造する場合、適当な液
体中に本発明ペプチドを溶解、懸濁又は乳化さ
せ、殺菌し次に無菌状態下でアンプルに充填す
る。更に本発明のペプチドを適当な膨形剤及び充
填剤と混合し、丸剤、錠剤、糖衣錠剤又はカプセ
ル剤の如き経口投与に適する形状に形成してもよ
い。更に本発明のペプチドを坐剤又は噴霧剤の形
状で投与し得る。 経口投与剤の形状が好ましい。 本発明のペプチドを活性の持続を達成する形状
に形成するときに特に有効な製剤が得られる。好
ましくは金属錯体を使用する。これらの金属錯体
は、ペプチドを当業者に公知の微溶性金属塩、金
属水酸化物又は酸化物と接触させて得られる。微
溶性金属塩として金属燐酸塩、金属ピロ燐酸塩及
び金属ポリ燐酸塩が常用される。 この方法で使用され得る金属は、周期律表のb
族に属する金属、例えばコバルト、ニツケル、
銅、鉄及び好ましくは亜鉛、並びにマグネシウム
及びアルミニウムの如く錯体を形成し得る周期律
表の主族から選択された金属である。前記の金属
錯体の製造は常法で行なわれる。 金属錯体は、ペプチドと微溶性金属塩、金属水
酸化物又は金属酸化物とを水性媒体に添加して生
成され得る。ペプチドと可溶性金属塩との水溶液
にアルカリ性媒体を添加して金属錯体を生成する
ことも可能である。その結果、不溶性のペプチド
−金属水酸化物錯体が形成される。 更に、ペプチドと可溶性金属塩と可溶性塩とを
水性好ましくはアルカリ性媒体に添加して金属錯
体を生成してもよい。その結果、不溶性のペプチ
ド−金属塩錯体がその場で形成される。 金属錯体は、懸濁液として直接使用されるか、
又は、例えば凍結乾燥しておき後日当業者に公知
の常法により再び懸濁させて使用され得る。 好ましい一般式で示されるペプチド及びその
ペプチド誘導体は、式中Bがアミノ酸残基L−
Asp−OHを示すペプチドである。これらのペプ
チドは、かなりの溶解度の向上のみでなくとりわ
け経口活性の顕著な向上に於いて、前記の米国特
許第3835110号に記載の公知のペンタペプチドと
は異なつている。経口活性のこのような向上は、
溶解度上昇とは関係しない。式中Bがヒドロキシ
基を示す一般式のペプチドも易溶性であるが、
米国特許第3835110号に記載の公知のペンタペプ
チドに比較して有意な経口活性の向上を示さな
い。 下記の注は、後述の実施例及び特許請求の範囲
に関して記されたものである。 光学的配置に関する記載がないときは、L型
を意味する。 保護基又は賦注基のために下記の略号を使用
した。 Z=ベンジルオキシカルボニル tBu=第三ブチル Me=メチル Bz1=ベンジル 下記の略号は使用溶媒及び試薬を示す。 Bu=ブタノール Py=ピリジン Ac=酢酸 Wa=水 DMF=ジメチルホルムアミド DCCI=ジシクロヘキシルカルボジ−イミド DCCU=ジシクロヘキシルウレア HOB=N−ヒドロキシベンズトリアゾール 下記の略記はアミノ酸基を示す。 Cys=システイニル Tyr=チロシル Phe=フエニルアラニル Gln=グルタミニル、Glu(NH2)と同じ。 Asn=アスパラギニル、Asp(NH2)と同
じ。 Glu=グルタミル Asp=アスパルチル Ser=セリル 基−HN−A−COOHは特にアミノ酸残基、 グリシル、アラニル、バリル、ロイシル及びイ
ソロイシル を含む。 アミノ酸残基
成る。 スルホン化又はS−スルホ基の導入は好ましく
は、適当なアルカリ金属亜硫酸塩又はアルカリ金
属亜硫酸水素塩、特に亜硫酸ナトリウム
(Na2SO3)又は亜硫酸水素ナトリウム
(NaHSO3)を適当な不活性溶媒好ましくは水中で
使用して達成される。スルホン化は通常、室温又
はやや低温(約0℃以上〜約25℃)で生起され
る。このスルホン化に於けるペプチド:亜硫酸塩
の比は好ましくは、ペプチド約1当量から亜硫酸
塩約2当量までである。 酸素を完全に除去しないで、二量体のスルホン
化又は単量体のスルホン化を生成する場合、有効
量のNa2S4O6の如き酸化剤をも反応混合物に添加
するのが好ましい。この酸化剤の補助により、非
スルホン化単量体の二量体へのすみやかな転換が
確保される。 一般式のペプチドの適当な誘導体なる用語は
下記の化合物を意味する。 (a) 塩基、好ましくはアルカリ金属から誘導され
た塩基、例えばNaOH、Na2CO3又はNaHCO3
とペプチドとの反応により形成された塩、 (b) 好ましくは炭素原子1〜18の脂肪族アルコー
ル特に炭素原子1〜約6のアルカノール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノール、アミル−アルコ
ール及びイソ−アミルアルコールから誘導され
たエステル、 (c) アンモニアによるミノリシスにより得られる
アミド。 その中でペプチドが製造される反応媒体から直
接に塩を製造してもよく又は後でペプチドと塩基
とを反応させて塩を製造してもよい。ナトリウム
塩が好ましい。 本発明によるペプチドのエステルは、常法によ
るペプチド−酸のエステル化により製造され得
る。しかし乍ら、ペプチド合成中にエステル基を
導入するのが好ましい。即ち、アミノ酸自体に代
つて関係するアミノ酸の所望エステルを出発物質
として使用する。この後者の方法は、エステル基
が保護基の機能も果すので有利である。 アミドはペプチドエステルのアミノリシスによ
り製造され得る。更にこの場合、出発物質中に所
望のアミド基が存在するのが好ましい。例えば、
式中Bがアミノ酸残基−Ser−OHを示す式の
ペプチドのアミドが必要な場合、アミノ酸自体に
代つてアミノ酸セリンのアミドを出発物質として
使用するのが特に好ましい。 本文中のペプチド、ペプチド誘導体及び製剤と
して有効な担体を伴なう組成物は、有効な精神薬
理的特性を有する。より詳細には、前記組成物
は、条件忌避行動の消衰を阻止し、前述の如く健
忘症テストで有効であり、その結果、老衰又は健
忘症の如く脳機能の刺激が望まれるある種の精神
障害の治療に顕著に適している。 ペプチドは公知の担体と共に有効量で使用さ
れ、投与形状に従つて好ましくは1日当り0.01〜
10mg/体重1Kgの用量で使用される。 本発明のペプチドは、当業者に公知の製剤的に
有効な量の担体を介して経口的又は非経口的に投
与され得る。注射液剤を製造する場合、適当な液
体中に本発明ペプチドを溶解、懸濁又は乳化さ
せ、殺菌し次に無菌状態下でアンプルに充填す
る。更に本発明のペプチドを適当な膨形剤及び充
填剤と混合し、丸剤、錠剤、糖衣錠剤又はカプセ
ル剤の如き経口投与に適する形状に形成してもよ
い。更に本発明のペプチドを坐剤又は噴霧剤の形
状で投与し得る。 経口投与剤の形状が好ましい。 本発明のペプチドを活性の持続を達成する形状
に形成するときに特に有効な製剤が得られる。好
ましくは金属錯体を使用する。これらの金属錯体
は、ペプチドを当業者に公知の微溶性金属塩、金
属水酸化物又は酸化物と接触させて得られる。微
溶性金属塩として金属燐酸塩、金属ピロ燐酸塩及
び金属ポリ燐酸塩が常用される。 この方法で使用され得る金属は、周期律表のb
族に属する金属、例えばコバルト、ニツケル、
銅、鉄及び好ましくは亜鉛、並びにマグネシウム
及びアルミニウムの如く錯体を形成し得る周期律
表の主族から選択された金属である。前記の金属
錯体の製造は常法で行なわれる。 金属錯体は、ペプチドと微溶性金属塩、金属水
酸化物又は金属酸化物とを水性媒体に添加して生
成され得る。ペプチドと可溶性金属塩との水溶液
にアルカリ性媒体を添加して金属錯体を生成する
ことも可能である。その結果、不溶性のペプチド
−金属水酸化物錯体が形成される。 更に、ペプチドと可溶性金属塩と可溶性塩とを
水性好ましくはアルカリ性媒体に添加して金属錯
体を生成してもよい。その結果、不溶性のペプチ
ド−金属塩錯体がその場で形成される。 金属錯体は、懸濁液として直接使用されるか、
又は、例えば凍結乾燥しておき後日当業者に公知
の常法により再び懸濁させて使用され得る。 好ましい一般式で示されるペプチド及びその
ペプチド誘導体は、式中Bがアミノ酸残基L−
Asp−OHを示すペプチドである。これらのペプ
チドは、かなりの溶解度の向上のみでなくとりわ
け経口活性の顕著な向上に於いて、前記の米国特
許第3835110号に記載の公知のペンタペプチドと
は異なつている。経口活性のこのような向上は、
溶解度上昇とは関係しない。式中Bがヒドロキシ
基を示す一般式のペプチドも易溶性であるが、
米国特許第3835110号に記載の公知のペンタペプ
チドに比較して有意な経口活性の向上を示さな
い。 下記の注は、後述の実施例及び特許請求の範囲
に関して記されたものである。 光学的配置に関する記載がないときは、L型
を意味する。 保護基又は賦注基のために下記の略号を使用
した。 Z=ベンジルオキシカルボニル tBu=第三ブチル Me=メチル Bz1=ベンジル 下記の略号は使用溶媒及び試薬を示す。 Bu=ブタノール Py=ピリジン Ac=酢酸 Wa=水 DMF=ジメチルホルムアミド DCCI=ジシクロヘキシルカルボジ−イミド DCCU=ジシクロヘキシルウレア HOB=N−ヒドロキシベンズトリアゾール 下記の略記はアミノ酸基を示す。 Cys=システイニル Tyr=チロシル Phe=フエニルアラニル Gln=グルタミニル、Glu(NH2)と同じ。 Asn=アスパラギニル、Asp(NH2)と同
じ。 Glu=グルタミル Asp=アスパルチル Ser=セリル 基−HN−A−COOHは特にアミノ酸残基、 グリシル、アラニル、バリル、ロイシル及びイ
ソロイシル を含む。 アミノ酸残基
【式】の構造式は
で示される。
前記の如き特定具体例に関して本発明を説明し
てきたが、前記の記載、特許請求の範囲の記載及
び下記の実施例の記載に於いて示された本発明の
範囲及び要旨を逸脱することなく多数の変形及び
変更が可能であることが当業者に明らかであろ
う。 出発物質の製造 A 保護ペンタ−及びヘキサペプチドの製造 1 Z−Cys(Bzl)−Tyr−Phe−Glu−Asn−
OH(米国特許第3835110参照) THF10mlに溶解したZ−Cys(Bzl)−Tyr
−OH1gにN−エチルモルフオリン0.26mlを
添加し、溶液を−10℃に冷却後、イソブチル
クロロホーメート0.26mlを添加する。−10℃
で約10分間撹拌後、冷却DMF約10ml中のH
−Phe−Gln−Asn−OH0.8gとN−メチルモ
ルフオリン0.26mlとを添加する。−10℃で30
分間、0℃で約2時間及び20℃で約18時間撹
拌後、反応混合物を水にとりPH3〜4に調整
する。形成された固体物質を遠心分離により
除去する。得られた生成物をエタノール/水
(1:1)中で晶出させた。融点219℃(分
解)。Rf値はBu:Py:Ac:Wa(4:0.75:
0.25:1)中でSiO2上で0.44、Bu:Ac:Wa
(4:1:1)中でSiO2上で0.34。 2 Z−Cys(Bzl)−Tyr−Phe−Gln−ASn−
Asp−OH1で得られたペプチド4.54gを
DMF400mlに溶解し、溶液を−5℃に冷却
後、H−Asp(OtBu)−OtBu1.25gと
HOBT0.81gとDCCI1.14gとを順次に添加
する。次に混合物を−5℃で約30分間、0℃
で約1時間及び室温で約15時間撹拌する。 形成されたDCHUを過し、液を、エタ
ノール30mlを含有する酢酸エチル1500mlにと
る。形成された結晶を過して乾燥する。t
−ブチルエステルの収量4.05g、融点190℃
(分解)。引続き、得られたt−ブチルエステ
ルを90%トリフルオロ酢酸40mlとアニソール
0.5mlとの混合物中で室温で加水分解する。
30分間撹拌後混合物をエーテル300mlにと
り、次に、得られた結晶を過して乾燥す
る。 収量(ペプチド酸)3.5g。融点224〜225
℃。Rf値はBu:Ac:Wa(4:1:1)中
でSiO2上で0.25。 3 2に記載の方法に対応する方法で下記のペ
プチド生成される。 (a) Z−Cys(Bzl)−Tyr−Phe−Gln−Asn
−Glu−OH、Bu:Ac:Wa(4:1:
1)中のRf=0.30(SiO2) (b) Z−Cys(Bzl)−Tyr−Phe−Gln−Asn
−Ser−OH、Bu:Ac:Wa(4:1:
1)中のRf=0.10(SiO2) (c) Z−Cys(Bzl)−Tyr−Phe−Gln−Asn
−Ala−OH、Bu:Ac:Wa(4:1:
1)中のRf=0.35(SiO2) (d) Z−Cys(Bzl)−Tyr−Phe−Gln−Asn
−Val−OH、Bu:Ac:Wa(4:1:1)
中のRf=0.37(SiO2)。 B 保護ペンタ−及びヘキサペプチドからの二量
体の製造 1 A.1で得られた保護ペンタペプチド5.0gを
液体アンモニア約1000mlに溶解する。15分間
撹拌後、2当量のNaNH2を溶液に添加す
る。 引続き、溶液が青色を呈し約30秒間継続す
るまで溶液にナトリウムを添加する。次にア
ンモニアを空気中に蒸発させ、残渣を水約
500mlと、Na及びNaNHBに対して等モル量
のHClとに添加する。混合物のPHを6.8に調
整し、混合物に微量の塩化銅を添加して24時
間通気する。−SH基に対する第三反応は陰性
である。引続き反応混合物を酸イオン交換カ
ラムに入れ、塩素イオンが示されなくなるま
で混合物を2%酢酸溶液で溶離する。引続き
ペプチドを50%酢酸溶液でカラムから溶出す
る。次に溶離液を凍結乾燥し水に懸濁させる
と、PHは4.1に維持されている。得られた結
晶を過し乾燥する。融点240℃(分解)。
Bu:Ac:Wa(4:1:5)中のRf値は
SiO2上で0.44。 2 B.1に記載の方法に対応する方法で下記の
二量体が生成される。 (a) 融点230℃(分解)。Bu:Ac:Wa(3:
1:1)中のRf=0.10(SiO2)。 (b) 融点200℃(分解)。Bu:Ac:Wa(3:
1:1)中のRf=0.14(SiO2)。 (c) 融点180℃(分解)。Bu:Ac:Wa(3:
1:1)中のRf=0.07(SiO2)。 (d) 融点184℃(分解)。Bu:Ac:Wa(3:
1:1)中のRf=0.15(SiO2)。 (e) 融点190℃(分解)。Bu:Ac:Wa(3:
1:1)中のRf=0.17(SiO2)。 (f) (g) (h) (J) (f)、(g)、(h)及び(J)の二量体はすでに米国特
許第3835110号に開示されている。 C 二量体の直接合成 この合成では、出発アミノ酸としてS−保護
システインを使用せずN−保護アミノ酸シスチ
ンを使用する。 (1) 実施例A.2のHOBT/DCCI方法により1
当量の
てきたが、前記の記載、特許請求の範囲の記載及
び下記の実施例の記載に於いて示された本発明の
範囲及び要旨を逸脱することなく多数の変形及び
変更が可能であることが当業者に明らかであろ
う。 出発物質の製造 A 保護ペンタ−及びヘキサペプチドの製造 1 Z−Cys(Bzl)−Tyr−Phe−Glu−Asn−
OH(米国特許第3835110参照) THF10mlに溶解したZ−Cys(Bzl)−Tyr
−OH1gにN−エチルモルフオリン0.26mlを
添加し、溶液を−10℃に冷却後、イソブチル
クロロホーメート0.26mlを添加する。−10℃
で約10分間撹拌後、冷却DMF約10ml中のH
−Phe−Gln−Asn−OH0.8gとN−メチルモ
ルフオリン0.26mlとを添加する。−10℃で30
分間、0℃で約2時間及び20℃で約18時間撹
拌後、反応混合物を水にとりPH3〜4に調整
する。形成された固体物質を遠心分離により
除去する。得られた生成物をエタノール/水
(1:1)中で晶出させた。融点219℃(分
解)。Rf値はBu:Py:Ac:Wa(4:0.75:
0.25:1)中でSiO2上で0.44、Bu:Ac:Wa
(4:1:1)中でSiO2上で0.34。 2 Z−Cys(Bzl)−Tyr−Phe−Gln−ASn−
Asp−OH1で得られたペプチド4.54gを
DMF400mlに溶解し、溶液を−5℃に冷却
後、H−Asp(OtBu)−OtBu1.25gと
HOBT0.81gとDCCI1.14gとを順次に添加
する。次に混合物を−5℃で約30分間、0℃
で約1時間及び室温で約15時間撹拌する。 形成されたDCHUを過し、液を、エタ
ノール30mlを含有する酢酸エチル1500mlにと
る。形成された結晶を過して乾燥する。t
−ブチルエステルの収量4.05g、融点190℃
(分解)。引続き、得られたt−ブチルエステ
ルを90%トリフルオロ酢酸40mlとアニソール
0.5mlとの混合物中で室温で加水分解する。
30分間撹拌後混合物をエーテル300mlにと
り、次に、得られた結晶を過して乾燥す
る。 収量(ペプチド酸)3.5g。融点224〜225
℃。Rf値はBu:Ac:Wa(4:1:1)中
でSiO2上で0.25。 3 2に記載の方法に対応する方法で下記のペ
プチド生成される。 (a) Z−Cys(Bzl)−Tyr−Phe−Gln−Asn
−Glu−OH、Bu:Ac:Wa(4:1:
1)中のRf=0.30(SiO2) (b) Z−Cys(Bzl)−Tyr−Phe−Gln−Asn
−Ser−OH、Bu:Ac:Wa(4:1:
1)中のRf=0.10(SiO2) (c) Z−Cys(Bzl)−Tyr−Phe−Gln−Asn
−Ala−OH、Bu:Ac:Wa(4:1:
1)中のRf=0.35(SiO2) (d) Z−Cys(Bzl)−Tyr−Phe−Gln−Asn
−Val−OH、Bu:Ac:Wa(4:1:1)
中のRf=0.37(SiO2)。 B 保護ペンタ−及びヘキサペプチドからの二量
体の製造 1 A.1で得られた保護ペンタペプチド5.0gを
液体アンモニア約1000mlに溶解する。15分間
撹拌後、2当量のNaNH2を溶液に添加す
る。 引続き、溶液が青色を呈し約30秒間継続す
るまで溶液にナトリウムを添加する。次にア
ンモニアを空気中に蒸発させ、残渣を水約
500mlと、Na及びNaNHBに対して等モル量
のHClとに添加する。混合物のPHを6.8に調
整し、混合物に微量の塩化銅を添加して24時
間通気する。−SH基に対する第三反応は陰性
である。引続き反応混合物を酸イオン交換カ
ラムに入れ、塩素イオンが示されなくなるま
で混合物を2%酢酸溶液で溶離する。引続き
ペプチドを50%酢酸溶液でカラムから溶出す
る。次に溶離液を凍結乾燥し水に懸濁させる
と、PHは4.1に維持されている。得られた結
晶を過し乾燥する。融点240℃(分解)。
Bu:Ac:Wa(4:1:5)中のRf値は
SiO2上で0.44。 2 B.1に記載の方法に対応する方法で下記の
二量体が生成される。 (a) 融点230℃(分解)。Bu:Ac:Wa(3:
1:1)中のRf=0.10(SiO2)。 (b) 融点200℃(分解)。Bu:Ac:Wa(3:
1:1)中のRf=0.14(SiO2)。 (c) 融点180℃(分解)。Bu:Ac:Wa(3:
1:1)中のRf=0.07(SiO2)。 (d) 融点184℃(分解)。Bu:Ac:Wa(3:
1:1)中のRf=0.15(SiO2)。 (e) 融点190℃(分解)。Bu:Ac:Wa(3:
1:1)中のRf=0.17(SiO2)。 (f) (g) (h) (J) (f)、(g)、(h)及び(J)の二量体はすでに米国特
許第3835110号に開示されている。 C 二量体の直接合成 この合成では、出発アミノ酸としてS−保護
システインを使用せずN−保護アミノ酸シスチ
ンを使用する。 (1) 実施例A.2のHOBT/DCCI方法により1
当量の
【式】
を約2当量のH−Tyr−Phe−Gln−Asn−
Asp(OtBu)−OtBuに結合せて保護二量体 を生成する。 次に実施例A.2の条件下でトリフルオロ−
酢酸とアニソールとの混合物で処理しBoC保
護基とOtBu保護基とを同時的に除去する。 の収率は、出発物質たる保護シスチンに基い
て68%である。Bu:Ac:Wa(3:1:1)
中のRf=SiO2上で0.10。融点230℃(分解)。 (2) C(1)と同様の方法で下記の二量体が生成さ
れる。 (a)
Asp(OtBu)−OtBuに結合せて保護二量体 を生成する。 次に実施例A.2の条件下でトリフルオロ−
酢酸とアニソールとの混合物で処理しBoC保
護基とOtBu保護基とを同時的に除去する。 の収率は、出発物質たる保護シスチンに基い
て68%である。Bu:Ac:Wa(3:1:1)
中のRf=SiO2上で0.10。融点230℃(分解)。 (2) C(1)と同様の方法で下記の二量体が生成さ
れる。 (a)
【式】
をH−Tyr−Phe−Gln−Asr−Ala−OMe
とを結合させ、引続きトリフルオロ酢酸に
よりBoc基の開裂を生成する。 (b)
とを結合させ、引続きトリフルオロ酢酸に
よりBoc基の開裂を生成する。 (b)
【式】
をH−Tyr−Phe−Gln−Asn−Ala−NH2
と結合させ、引続きトリフルオロ酢酸によ
りBoc基の開裂を生起する。 実施例 H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
OH) B.1で得られた二量体5.0gを水50mlに懸濁さ
せ、次に2当量の亜硫酸ナトリウムと1当量の四
チオン酸ナトリウム(Na2SO4O6)を室温(25℃)
で混合物に添加する。1分間撹拌後に溶液が得ら
れる。この溶液を塩基性イオン交換カラム(酢酸
塩型のDEAE)に通し、次に、溶離液が塩を含有
しなくなるまでカラムを2%酢酸で溶離する。引
続き、直線勾配の0〜20%酢酸溶液でペンチドを
カラムから溶離する。薄層クロマトグラフ検査に
よれば所望のペプチドのみを含有する分画を収集
して凍結乾燥する。融点200℃(分解)。Bu:
Ac:Wa(3:1:1)中のRf=0.30(SiO2)。 実施例 実施例に記載の方法に対応する方法で下記の
ペプチドが生成される。 (a) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
Asp−OH、Rf=0.54 (b) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
Gln−OH、Rf=0.60 (c) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
Ser−OH、Rf=0.30 (d) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
Ala−OH、Rf=0.40 (e) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
Val−OH、Rf=0.43 (f) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
Ala−OMe、Rf=0.65 (g) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
Ala−NH2、Rf=0.55 (h) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asp−
OH、Rf=0.45 (J) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
OH、Rf=0.41 (k) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asp−
OH、Rf=0.40 (l) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
CO11H23、Rf=0.55。 (a)〜(e)のペプチドの融点は240℃以上である。
Rf値はBu:Ac:Wa(3:1:1)中及びSiO2
上で測定する。
と結合させ、引続きトリフルオロ酢酸によ
りBoc基の開裂を生起する。 実施例 H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
OH) B.1で得られた二量体5.0gを水50mlに懸濁さ
せ、次に2当量の亜硫酸ナトリウムと1当量の四
チオン酸ナトリウム(Na2SO4O6)を室温(25℃)
で混合物に添加する。1分間撹拌後に溶液が得ら
れる。この溶液を塩基性イオン交換カラム(酢酸
塩型のDEAE)に通し、次に、溶離液が塩を含有
しなくなるまでカラムを2%酢酸で溶離する。引
続き、直線勾配の0〜20%酢酸溶液でペンチドを
カラムから溶離する。薄層クロマトグラフ検査に
よれば所望のペプチドのみを含有する分画を収集
して凍結乾燥する。融点200℃(分解)。Bu:
Ac:Wa(3:1:1)中のRf=0.30(SiO2)。 実施例 実施例に記載の方法に対応する方法で下記の
ペプチドが生成される。 (a) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
Asp−OH、Rf=0.54 (b) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
Gln−OH、Rf=0.60 (c) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
Ser−OH、Rf=0.30 (d) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
Ala−OH、Rf=0.40 (e) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
Val−OH、Rf=0.43 (f) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
Ala−OMe、Rf=0.65 (g) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
Ala−NH2、Rf=0.55 (h) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asp−
OH、Rf=0.45 (J) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
OH、Rf=0.41 (k) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asp−
OH、Rf=0.40 (l) H−Cys(SO3H)−Tyr−Phe−Gln−Asn−
CO11H23、Rf=0.55。 (a)〜(e)のペプチドの融点は240℃以上である。
Rf値はBu:Ac:Wa(3:1:1)中及びSiO2
上で測定する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 [式中、X1及びX2はヒドロキシ又はアミノ、Bは
ヒドロキシ又はL−Asp−OH、L−Asn−OH、
L−Glu−OH、L−Gln−OH、L−Ser−OH又
は−HN−A−COOH{式中、Aは炭素原子1〜
約6のアルキリデン基}から選択されたアミノ酸
残基] で示されるペプチド又はそのC−末端が塩、炭素
原子1〜18個の脂肪族アルコールから誘導された
エステル及びアミドの形態になつている誘導体。 2 式中、Bが成分L−Asp−OHを示すことを
特徴とする特許請求の範囲第1項に記載のペプチ
ド及びその誘導体。 3 式中、Bが成分L−Asp−OHを示し、且つ
X1及びX2の双方がアミノを示すことを特徴とす
る特許請求の範囲第1項に記載のペプチド及びそ
の誘導体。 4 式 [式中、X1及びX2はヒドロキシ又はアミノ、Bは
ヒドロキシ又はL−Asp−OH、L−Asn−OH、
L−Glu−OH、L−Gln−OH、L−Ser−OH又
は−HN−A−COOH{式中、Aは炭素原子1〜
約6のアルキリデン基}から選択されたアミノ酸
残基] で示されるペプチド又はそのC−末端が塩、炭素
原子1〜18個の脂肪族アルコールから誘導された
エステル及びアミドの形態になつている誘導体の
製法に於いて、必要に応じて保護されている夫々
のアミノ酸又はペプチド残基を正しい順序で結合
し、次にS−保護基が存在するときはS−保護基
と必要に応じて他の保護基とを除去し、引続きS
−スルホ基を導入すべくペプチドをスルホン化
し、残りの保護基が存在するときはこれを除去し
てペプチドを生成し、次に生成ペプチドを前記誘
導体に転換し得ることを特徴とするペプチド又は
前記誘導体の製法。 5 式 [式中、X1及びX2はヒドロキシ又はアミノ、Bは
ヒドロキシ又はL−Asp−OH、L−Asn−OH、
L−Glu−OH、L−Gln−OH、L−Ser−OH又
は−HN−A−COOH{式中、Aは炭素原子1〜
約6のアルキリデン基}から選択されたアミノ酸
残基] で示されるペプチド又はそのC−末端が塩、炭素
原子1〜18個の脂肪族アルコールから誘導された
エステル及びアミドの形態になつている誘導体の
製法に於いて、式 H−L−Cys−L−Tyr−L−Phe−L−Glu(X1)−L−Asp(X2)−B [式中、X1、X2及びBは前出と同義であり、Cys
の(1個又は複数個の)アミノ基、Tyrのヒドロ
キシ基及び/又は1個又は複数個の遊離カルボキ
シル基が必要に応じて保護基を備えている] で示されるペプチド又はその対応する二量体又は
前記単量体もしくは二量体の前記誘導体をスルホ
ン化し、次に保護基が存在する場合、この保護基
を除去し、得られたペプチドを必要に応じて前記
誘導体に転換し得ることを特徴とするペプチド又
は前記誘導体の製法。 6 スルホン化剤としてアルカリ金属亜硫酸塩又
はアルカリ金属水素亜硫酸塩を使用することを特
徴とする特許請求の範囲第5項に記載の方法。 7 酸化剤の存在中でスルホン化を生起すること
を特徴とする特許請求の範囲第5項又は第6項に
記載の方法。 8 酸化剤がNa2S4O6であることを特徴とする特
許請求の範囲第7項に記載の方法。 9 式中、Bが成分L−Asp−OHで示される式
のペプチド又はその誘導体を製造するための特
許請求の範囲第4項又は第5項に記載の方法。 10 式中、Bが成分L−Asp−OHを示してお
り且つX1及びX2の双方がアミノを示す式のペ
プチドを製造するための特許請求の範囲第4項又
は第5項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL7707781A NL7707781A (nl) | 1977-07-13 | 1977-07-13 | Psychofarmacologische peptiden. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5419934A JPS5419934A (en) | 1979-02-15 |
JPS6220200B2 true JPS6220200B2 (ja) | 1987-05-06 |
Family
ID=19828866
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8500278A Granted JPS5419934A (en) | 1977-07-13 | 1978-07-12 | Mental therapeutic peptide suitable for medical treatment and process for preparing same |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4203975A (ja) |
JP (1) | JPS5419934A (ja) |
AU (1) | AU519567B2 (ja) |
BE (1) | BE868953A (ja) |
CA (1) | CA1108123A (ja) |
DE (1) | DE2830489A1 (ja) |
DK (1) | DK149454C (ja) |
ES (1) | ES471672A1 (ja) |
FI (1) | FI67367C (ja) |
FR (1) | FR2397395A1 (ja) |
GB (1) | GB2001076B (ja) |
IE (1) | IE47547B1 (ja) |
LU (1) | LU79960A1 (ja) |
NL (1) | NL7707781A (ja) |
SE (1) | SE443789B (ja) |
ZA (1) | ZA783713B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0195597U (ja) * | 1987-12-17 | 1989-06-23 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU530062B2 (en) * | 1979-02-21 | 1983-06-30 | Akzo N.V. | Psycho-pharmacological peptides |
EP3000836B1 (en) * | 2013-05-22 | 2018-12-26 | National Institute of Advanced Industrial Science and Technology | Photodegradable crosslinking agent |
WO2015159118A2 (en) * | 2013-09-17 | 2015-10-22 | Obi Pharma, Inc. | Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment |
US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
EP3445395A4 (en) | 2016-04-22 | 2019-12-25 | OBI Pharma, Inc. | ANTI-CANCER IMMUNOTHERAPY BY IMMUNO-ACTIVATION OR IMMUNOMODULATION THROUGH GLOBO SERIES ANTIGENS |
KR20230117482A (ko) | 2016-07-27 | 2023-08-08 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도 |
EP3491026A4 (en) | 2016-07-29 | 2020-07-29 | OBI Pharma, Inc. | HUMAN ANTIBODIES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3803119A (en) * | 1970-04-20 | 1974-04-09 | Daiichi Seiyaku Co | Pantetheine-s-sulfonic acid derivatives and salts thereof |
NL175293C (nl) * | 1972-02-08 | 1984-10-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van een farmaceutisch preparaat met psychofarmacologische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van een van vasopressine afgeleid peptide. |
-
1977
- 1977-07-05 AU AU37780/78A patent/AU519567B2/en not_active Expired
- 1977-07-13 NL NL7707781A patent/NL7707781A/xx not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-06-28 IE IE1291/78A patent/IE47547B1/en unknown
- 1978-06-28 ZA ZA00783713A patent/ZA783713B/xx unknown
- 1978-06-30 US US05/921,067 patent/US4203975A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-07 GB GB7829197A patent/GB2001076B/en not_active Expired
- 1978-07-07 FI FI782195A patent/FI67367C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-11 DE DE19782830489 patent/DE2830489A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-12 BE BE189247A patent/BE868953A/xx unknown
- 1978-07-12 ES ES471672A patent/ES471672A1/es not_active Expired
- 1978-07-12 JP JP8500278A patent/JPS5419934A/ja active Granted
- 1978-07-12 SE SE7807759A patent/SE443789B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 LU LU79960A patent/LU79960A1/xx unknown
- 1978-07-12 CA CA307,217A patent/CA1108123A/en not_active Expired
- 1978-07-13 DK DK314978A patent/DK149454C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 FR FR7821087A patent/FR2397395A1/fr active Granted
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0195597U (ja) * | 1987-12-17 | 1989-06-23 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2830489A1 (de) | 1979-01-25 |
JPS5419934A (en) | 1979-02-15 |
NL7707781A (nl) | 1979-01-16 |
ZA783713B (en) | 1979-07-25 |
DK314978A (da) | 1979-01-14 |
CA1108123A (en) | 1981-09-01 |
SE443789B (sv) | 1986-03-10 |
AU3778078A (en) | 1980-01-10 |
GB2001076A (en) | 1979-01-24 |
FI782195A (fi) | 1979-01-14 |
ES471672A1 (es) | 1979-09-16 |
DK149454B (da) | 1986-06-16 |
AU519567B2 (en) | 1981-12-10 |
SE7807759L (sv) | 1979-01-14 |
IE781291L (en) | 1979-01-13 |
FR2397395B1 (ja) | 1981-01-16 |
FI67367B (fi) | 1984-11-30 |
BE868953A (fr) | 1979-01-12 |
FR2397395A1 (fr) | 1979-02-09 |
FI67367C (fi) | 1985-03-11 |
IE47547B1 (en) | 1984-04-18 |
GB2001076B (en) | 1982-01-27 |
DK149454C (da) | 1986-11-17 |
US4203975A (en) | 1980-05-20 |
LU79960A1 (fr) | 1979-04-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4024248A (en) | Peptides having LH-RH/FSH-RH activity | |
DE3878991T2 (de) | Peptide boronsaeure-hemmungsstoffe von trypsintyp-proteasen. | |
FI60553B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande nonapeptidamidderivat | |
US6683055B1 (en) | Low molecular weight inhibitors of complement proteases | |
NO139560B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater | |
US4003884A (en) | Peptides having LH-RH/FSH-RH activity | |
CA1175810A (en) | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity | |
JPS6340199B2 (ja) | ||
US3842064A (en) | Psychopharmacologically active tetra-,penta-,hexa-,and hepta-peptides | |
JPS58116443A (ja) | 新規ペプチドおよびその製法 | |
US4104371A (en) | Psychopharmacologically active peptides and peptide-derivatives, and the use thereof | |
JPS6220200B2 (ja) | ||
JPS5973574A (ja) | 環状ジペプチド類 | |
EP0333071A2 (en) | Polypeptides, methods for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and use | |
US3856770A (en) | Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides | |
Li et al. | The synthesis of L-histidyl-L-phenylalanyl-L-ornithyl-L-tryptophyl-glycine and L-histidyl-D-phenylalanyl-L-ornithyl-L-tryptophyl-glycine and their melanocyte-stimulating activity | |
Hiskey et al. | Sulfur-containing polypeptides. XV. Synthetic routes to the A6-13 segment of ovine insulin | |
US3873511A (en) | (1-{60 -Aminoisobutyric acid)-corticotropin peptides | |
FR2557114A1 (fr) | Nouveaux derives de la gonadoliberine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
JPH0631314B2 (ja) | 新規なゴナドリベリン誘導体 | |
US3801561A (en) | Derivatives of salmon thyrocalcitonin | |
US3873510A (en) | Peptides of ACTH activity containing {60 -aminooxy carboxylic acid on the N-terminal moiety, and a process for the preparation thereof | |
AU643349B2 (en) | Short peptides with insulin activity | |
JPH03503165A (ja) | 小さいサイズのlhrh類似体 | |
US4389342A (en) | Synthetic hormone-like peptides and method for their synthesis |