JPS58116443A - 新規ペプチドおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 神経節衝撃伝達物質およびモジュレータと考えられてい
るウンデカペプチド（ザブスタンスＰ）は、おそらく、
痛み感覚の神経伝達および知覚軸索反射の両方に関与す
るものと考えられている（Ｏｔｓｕｋａ　Ｍ、およびＴ
ａｋａｈａｓｈｉ　Ｔａ　　［アニュアル・レビュー・
オプ・ファーマコール・トキシコール（Ａｎｌｌｔｔ＃
　ＲｅＶａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｏｘｉｃｏｌ　）
　Ｊ　ｌ　７　、４２５（１９７７）、Ｈｅｎｒｙ　Ｊ
、　Ｌ、　ｒプレイｙ−リサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｄ
、　）　Ｊ　１１４　、４３９　（１９７６）、Ｃｅ１
ａｎｄｅｒＯ０およびＦｏｌｋｏｗ　Ｂｅ　　ｒアクタ
・フイジオロジカｅスカンジナビア（Ａｃｔａ　Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ、　５ｃａｎｄ、　）　Ｊ　２９゜３５９　（
１９５３）、Ｎａｒｕｍｉ　Ｓ＃およびＭａｋｉ　Ｙ＊
　　［ジャーナル・オプ・ノイロケミストリー（Ｊ＊　
Ｎｅｕｒｏ−ｃｈｅｍ、　）　Ｊ　３０　、１３２１　
（１９７８）、□ｅｈｍｅら［アクタ・ビオロジカル・
メディカル・ジャーム（Ａｃｔａ　ｂｉｏｌ、　ｍ６ｄ
、　ｇｅｒｍａ　）　Ｊ　３９　、４６９　（１９８０
）。

Ｈａｅｕｓｌｅｒ　Ｑ、およびＯｓｔｅｒｗａｌｄｅｒ
　Ｒａ　［ナウニンーシーメデベルク′ス・アチーブ番
オプーファーマコロジ−（Ｎａｕｎｙｎ　−Ｓｃｈｉｅ
ｍｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｂ。

ｐｈａｒｍａｃｏｌ＊　Ｊ　３１４　、　ｌｌｌ　（１
９８０）　、　Ｈｏｋｆｅｌｔ　Ｔ＠ら［サブスタンス
Ｐ　（５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　）　Ｊ　Ｖｏｎ　ｇｕ
ｌｅｒら編、Ｒａｖｅｎ社出版、ニューヨーク、、１９
７７、ページ１１７）。

中枢神経系においては、サブスタンスＰはを髄のノイロ
ンを減極化し、痛みの刺激に感応する細胞を刺激し、そ
の応答を促進する（　Ｋｏｎｉｓｈｉ　　Ｓｓおよびｏ
ｔｓｕｋａ　Ｍ、　ｒプレイン・リサーチ」　６５゜３
９７　　（１９７４）、Ｈｅｎｒｙ　Ｊ、Ｌ、　　「サ
ブスタンスＰ」１９７７、ページ２３１）。

末梢神経系においては、平滑筋収縮作用を有するサブス
タンスＰは公知の最も強力な血管拡張剤の１つである（
　Ｃｈｅｒｎｕｋｈら、「エキスペリメンタル・ビオロ
ジカル・メデイスン（Ｅｘｐ　＊　Ｂｉｏｌ　ａＭｅｄ
、　）　Ｊ　９０　、１１６５　（１９８０）、Ｌｅｍ
ｂｅｃｋ　Ｆ。

およびｚ６ｊｌｅｒ　Ｇ、　ｒインター力ショナル・レ
ビュー・ノイロビオロジ−（Ｉｎｔａ　Ｒｅｖ、　Ｎｅ
ｕｒｏｂｉｏｌ、）Ｊ４　、１’５９　（１９６２）　
、　　Ｓｃｈｒａｕｗｅｎ　ｇ、ら［フランガース・ア
チーブス・ヨーロッパ・ジャーナル・オプΦフィジオロ
ジー（Ｐｆｌｕｎｇｅｒｓ　Ａｃｈｉｖ、　Ｅｕｒａ　
Ｊａｐｈｙｓｉｏｌ、　）　Ｊ　、　　３８６　、２８
１　（１９８０）　）。サブスタンスＰのこれらすべて
の活性は、そのＣ端末セグメント、特にＣ端末へキサ、
ヘプタおよびオクタペプチドフラグ４メントに保有され
ている（Ｂｌｕｍｄｂｅｒｇ　、　　ＳおよびＴｅｉｃ
ｈｂｅｒｇ　、　Ｖ、　Ｉ　＊　　［ビオケミカル・ア
ンド・ビオフィジカル・リサーチΦコミュニケーション
（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ。

ＣｏｒｒＹ１１ｕｎ＊　）Ｊ　９０．　３４７　（１９
７９）、Ｂｕｒｙ、　Ｒ，Ｗ。

およびＭａＢｈｆｏｒｄ、　ＭａＬｓ　ｒジャーナル・
メディカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
、　）　Ｊ　ｌ　９　、８５４（１９７６）、０ｔｓｕ
ｋａ　ＲＬおよびＫｏｎｉｓｈｉ　Ｓ、　［サブスタン
スＰＪ１９７７、ページ２０７、Ｒｏｓｅｌｌ　Ｓ、ら
［サブスタンスＰ　Ｊ　１９７７　、　　ページＢ　３
　、ｙａｎａｉｈａ−ｒａ　Ｎａら［サブスタンスＰＪ
　１９７７　、ページ２７）。

化学合成により調製した一連のサブスタンスＰの部分セ
クエンスおよびフラグメントについて行なわれた構造−
作用についての研究によれば、サブスタンスＰの受容器
は天然のへキサおよびヘプタペプチドＣ−末端セクエン
スと最もよく作用しあうこと、およびＣ末端へブタペプ
チドを越えて鎖が延びていても、あまり重要な効果はも
たらされないことが明らかになっている。さらに、第３
級−ブチルオキシカルボニル基でＮ末端残基を保護する
ことにより、天然Ｃ末端ペンタペプチドの。

作用は増加するが、より長い鎖めペプチドではあまり重
要な効果は生じない、　（Ｔｅｉｃｈｂｅｒｇ　Ｖａ　
Ｉａス およびｎｌｕｍｄｂｅｒｇ　Ｓｅ　ｒプログレン・イン
・ビオケミストリー・アンド・ファーマコロジー（ｐｒ
ｏｇ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　Ｊ　１
６　、８４　（１９８０）　。

ＣｈＯｒ　ｅ　Ｖ　Ｍｍら「ペプチド１９８０　（Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ　ｔ９８０）　Ｊ第１６回ヨーロッパ・ペ
プチド・シンポジュウム、コペンハーゲン、　１９８１
．ページ４５１）。

さらに、サブスタンスＰおよびそＱＣ末端へキサ、ヘプ
タおよびオクタペプチドフラグメントはビ エンドおよびアミノペブチダーｔ゛活性をもつ多数のタ
ンパク分解酵素により急速に減成されることも知られて
いる（　Ｑｕｌｌｂｒｉｎｇ　Ｂａ　ｒアクタ・フイジ
オロジ力・スカンジナビアＪ　６　、２４６　（１９４
３）。

Ｔｅｉｃｈｂｅｒｇ　Ｖａ　Ｉ　、およびＢｌｕｍｂｅ
ｒｇ　Ｓｓ　ｒプログレス・イン・ビオケミストリー・
アンド拳ファーマコロジーＪ　１６　、８４　（１９８
０）　）。

サブスタンスＰおよびそのＣ末端フラグメントが酵素に
対して極めて不安定であるとの事実は、容 サブスタンスＰの受電器の特定についての研究だけでな
く、薬理学的な面での使用についても問題０ｐｉｏｉｄ
　）ペプチドについて有効に行なわれている方法（たと
えば、　ＱｌｙのＤ　−Ａｌａによる置換、またはアミ
ノ酸残基のＮ−メチル−アミノ酸残基による置換）と同
様にして分子を安定化させる試みによっては、作用が実
質的に弱められる（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ　Ｂ、およびＴｅ
ｉｃｈｂｅｒｇ　Ｖｍｌ、ｒビオケミカルφアンド・ビ
オフィジカル・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ＊　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｒｒｍ
。

）　Ｊ　９０　、３４７　（１９７９）、　Ｓａｎｄｂ
ｅｒｇ　Ｂ、Ｅ、Ｂ、ら［ヨーロピアン・ジャーナルー
オブービオケミストリ−（Ｅｕｒ、　Ｊ、　１３ｉｏｃ
ｈｅｍ、）　１１４　、３２９　（１９８１）　）。

ペプチダーゼの加水分解作用に対してベブチドセクエン
スを適当に保護するために、発明者らは、サブスタンス
ＰのＣ末端ペンタおよびヘキサベプ≠ドフラグメントに
、適当なペプチド結合の逆−反転（ｒｅｔｒｏ　−１ｎ
ｖｅｒｓｉｏｎ　）の判定規準を適用することが非常に
有利であることを見出した。

それ故、発明者らは、エンドペプチターゼの作用に対し
て最も鋭敏であることが知ｐれている（Ｌｅｅ　Ｃ，Ｍ
、ら「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ビオケミスト
リーＪ　１１４　、３１５　（１９８１）および引用文
献）サブスタンスＰセクエンスのペプチド結合の１つを
、酵素の減成作用に対する抵抗性を増加させるために反
転させた。なお、この場合、この変性によってもペプチ
ド側鎖の三次元配置（同様の作用強度を維持するために
欠くことのでき。

ない要件の１つである〕は保持される。セクエンス中の
唯一のペプチド結合の反転には、反転された結合を形成
するために使用された２つのアミノ酸残基、特に該ペプ
チドのアミノ末端に最も近いアミノ酸残基をジェム−ジ
アミノ残基に変換すること、およびカルボキシ末端に最
も近いアミノ酸残基をマロニルまたは２−置換マロニル
形の残基に変えることが必要である（　Ｇｏｏｄｍａｎ
　Ｍ、およびＣｈｏｒｅｖ　Ｍｅ　ｒアクセプタンス・
ケミストリ−チ（Ａｃｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ、　）
　１２　、１　（１９７９）および引用文献〕、。

マロニルまたは２−置換マロニル残基のペプチド骨格へ
の組込みは特に問題を生ずることはないが、ジェム−ジ
アミノ残基の組込みは、一般に特殊でかつ微妙な合成の
手法を必要とする（ＧｏｏｄｍａｎＭ、およびＣｈｏｒ
ｅｖ　Ｍａ　ｒパースペクテイプズ・イン・ペプチド・
ケミストリー（Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ　１ｎＰｅｐ
ｔｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　Ｅｂｅｒｌｅ　Ａ
、ら編、Ｋａｒｇｅｒ社出版、バーゼル、　１’！８０
　、ページ２８３）。

発明者らは、同−出ｉ嘔係る他の出願に開示すル１．Ｉ
−ヒス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼルを使
用することにより、ジェム−ジアミノ残基をペプチドセ
クエンスに導入する問題をかなり簡単なものとすること
を可能にした。この試薬は、簡単な構造の第１級カルボ
キシルアミドを極めて温和な反応条件でアミ７に直接的
に変換する際に使用されることは公知である（Ｒａｄｈ
ａｋｒｉｓｈｎａＡ、Ｓ、ら［ジャーナル・オブ・オル
ガニック・ケミ　ス　ト　リ　−　（Ｊ、　　Ｏｒｇ’
、　　Ｃｈｅｍ、　　）　　Ｊ　　　４　４　　、　１
７４６　　（１９７９））が、また、前記他の出願に開
示されている如く、端末ＮＨ２で保護された第１級ペプ
チドおよびアミノ酸アミドを、Ｎ−モノアシル化−ジエ
ム−ジアミノ誘導体の相当するトリフルオロ酢酸塩に直
接的に変換する場合にも使用される。

発明者らは、前記の他の出願に開示されている方法に従
って、Ｉ、Ｉ−ビス（トリフルオロアセトキシ〕ヨード
ベンゼンを使用することにより得られる結果を応用して
、サブスタンスＰのＣ末端ペンタおよびヘキサペプチド
フラグメントのｐｈｙ　−Ｇｌｙ結合で逆−転化された
新しい２種類のペプチド類似体を合成できることを見出
し、本発明に至った。

本発明による逆−反転（ｒｅｔｒｏ　−１ｎｖｅｒｓｏ
　）ペプチドは一般式（１）で表わされる。

一般式（Ｉ） Ｒ４Ｒ３ 式中、Ｐは水素、炭素数１ないし６の直鎖状または分枝
状脂肪族アルキル基、ホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、ノルマル−ブチリル基、インブチリル基、ノ
ルマル−バレリル基、イソバレリル基１．ヘキアノイル
基、インヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイ
ル基、クロトノイル基、メタクリロイル基およびアクリ
ロイル基の中から選ばれる飽和または不飽和の直鎖状ま
たは分枝状脂肪族アシル基、ヒドロキシアセチル基、２
−ヒドロキシプロピオニル基、３−ヒドロキシプロピオ
ニル基、アミノアセチル基、４−ヒドロキシフェニルア
セチル基、４−ヒドロキシフェニルプロピオニル基、２
−アミノプロピオニル基、３−アミ／７’ロビオニル基
、０−エチルマロニル基。

工ｌ・キシホルミル基、メトキシアセチル基、３−メト
キシプロピオニル基、３−エトキシプロピオニル基、ク
ロロアセチル基、ジクロロアセチル基、２−クロロプロ
ピオニル基、３−クロロプロピオニル基、２．　３−ジ
クロロプロピオニル基、ブロモアセチル基、４−ヒドロ
キシ−３，５−ジョードフェニルアセチル基、３−オキ
ソバレリル基、３−オキソバレリル基、４−オキソバレ
リル基、メチルチオアセチル基、３−メチルチオプロピ
オニル基、エチルチオアセチル基、３−エチルチオプロ
ピオニル基、ニコチノイル基、γ−アミノブチリル基、
Ｎ”−（１−（９−アデニル〕−β−Ｄ−リボフランウ
ラノシル〕およびＮａ−（１−（９−ハイポキサンチル
）−β−Ｄ−リポフランウラノシル〕の中から選ばれる
置換アシル基、またはベンジルオキシカルボニル基、第
３級−ブチルオキシカルボニル基、第’３級−アミロキ
シカルボニル基、イソボルニルオキシカルボニル基、ア
ダマンチルオキシカルボニル基およびクロロまたはニト
ロ置換ベンジルオキシカルボニル基の中から選ばれる他
の基であり、Ｒ１はメチオニン、メチオニンスルホキシ
ド、メチオニンスルホン、セレノメチオニン、ロイシン
、ノルロイシン、バリンまたはノルバリンの残基であり
　Ｒ２はロイシン、ノルロイシン、バリン、ノルバリン
、アラニンまたはインロイシンの残基であり　Ｒ３は水
素またはメチル基であり、Ｒ４はフェニルアラニン、ト
リプトファン、チロシン、バリン、ノルバリン、ロイシ
ン、ン、Ｓ−メチルメチオニン、メチオニンスルホン、
アルギニンまたはその誘導体、リシンまたはその誘導体
、オルニチンまたはその誘導体、２，４−ジアミノブチ
ル酸またはその誘導体、２．３−ジアミノプロピオン酸
またはその誘導体、グルタミン酸またはアスパラギン酸
またはこれらの誘導体の中から選ばれるアミノ酸の側鎖
であり　Ｒ５はカルボキシアミド末端から５連続単位ま
たは６連続単位の残基でなる１または２個のアミノ酸残
基な含有する゛ペプチドフラグメントであって、前記５
　連続単位はフェニルアラニン、チロシン、４−クロロ
フェニルアラニン、０−ベンジルチロシンまたはこれら
のアセチル、クロロベアｆル、第３級−ブチルオキシカ
ルボニルまたは４−ヒドロキシフェニルアセチル誘導体
またはグリシンであり、前記６連続単位はグルタミン、
ピログルタミン酸。

アラニン、チロシン、リシンまたはその誘導体、プロリ
ン、Ｎ−ホルミルプロリン、β−アラニン、Ｎ−アセチ
ル−β−アラニン、グリシン、デスアミノフェニルアラ
ニン、デスアミノグルタミン。

デスアミノアスパラギン酸、γ−メチルデスアミノアス
パラギン酸、または一般式（Ｉｔ）Ｈ２Ｎ　　ＣＲ−Ｃ
ＯＯＨ （ＣＨ２）２ 夏 ｏｏｘ （式中、Ｘはメチル基、エチル基、メトキシ、エチル基
、メトキシ（エトキシ）ｎエチル基（ここでｎは１，２
または３である）である）で表わされるグルタミン酸の
γ−エステルまたはその第３級−ブチルオキシカルボニ
ル誘導体である。

以下に述べる合成についての記載では、簡略化のため以
下の符号を使用した。

Ｂｏｃ　　：第３級−ブチルオキシカルボニルＯＭｅ　
　：メチルエステル ＤＣＣ：Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドＤ
ＭＦ　　：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＭｅＯＨ：メ
タノール ＥｔＯＨ：エタノール ＬＯＡｃ 働へ一二酢酸エチル ＥｔｇＯ：エチルエーテル ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾチアゾールＤＣＵ　　
ニジシクロヘキシル尿素 Ｂ’ｒＩ：Ｉ、Ｉ−ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨ
ードベンゼン ｇＰｈｅ　　ニー即−ＣＨ−洲一 ＣＨ２ ｍＧｌｙ　　：　　ＱＣ−ＣＨ２Ｃｏ　−各アミノ酸に
ついては、表示していない場合でも、いずれもＬ形であ
る。

一般式（１）のペンタペプチド誘導体は、末端ＮＨ２が
保護されているアミノ酸またはペプチド残基のＮ−モノ
アセチル化ジェム−ジアミノ残基と、一般式（Ｉ［１） ＨＯＯＣ−■−〇〇−Ｒ−Ｒ−郊２ ３ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である）
で表わされるペプチドフラグメントとの縮合反応（この
反応は一般にＤＣＣ十ＨＯＢ　ｔにより誘導される）に
よって合成される。

また、一般式（１）で表わされるヘキサペプチド誘導体
は、前記の如く合成されかつ遊離末端ＮＨ２基を有する
ペンタペプチドフラグメントにおいて、ペプチド合成に
おいて同様の目的のために使用される公知の方法（たと
えば、　Ｂｏｄａｎｓｋｙ　Ｍ、ｌおよび□ｎｄｅｔｔ
ｉ　Ｍ、　ｒペプチド・シンセシス・インターサイｘ　
：／　ス（Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｆｈｅｓｉｓ　ｊｎ
ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　）　Ｊ、ニューヨーク、　１９
６６、　Ｆｉｎｎ　ＲｅＬ、および）（ｏ　ｆ　ｆｍａ
ｎｎＫ、［ザ・プロテインズ（Ｔｈｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ
ｓ　）　Ｊ第２巻、　Ｎｅｕｒａｔｈ　Ａ、ら編、Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ社発行。

ニューヨーク、１９７６、および「ザｅペプチド（Ｔｈ
ｅ　ｐｅｐｔｉｄｅｓ　）　Ｊ第１巻、Ｇｒｏｓｓ　Ｅ
、ら編、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ社発行、ニュー
ヨーク、１９７９）に従って、適当なアミノ駿誘導体を
縮合させることにより合成される。

反応完了後、ペプチドの単離について公知の方法、たと
えば抽出、向流分配、沈殿、結晶化および各種のクロマ
トグラフィーにより、ペプチドを回収できる。

生成物の存在は、以下の溶離剤系を使用する逆相高圧ク
ロマトグラフィー分析（ｒｅｒｅｒｓｅ　ｐｈａｓｅｈ
ｉｇｈ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐ
ｈｙ　ａｎａｌｙｓｉｓ　）　（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によ
り確認される。

溶離剤系： Ｈ２０／アセトニトリルａ、　０．０１　Ｍ　ＮＨ４Ｈ
２ＰＯ４／アセトニトリル、０．００５Ｍへブタンスル
ホン酸、０．０１　Ｍ　ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４／アセトニト
リルまた、以下の溶離剤系を使用するシリカゲル薄層に
よるクロマトグラフィー分析によっても確認される。

溶離剤系： ノルマル−ブタノール−酢酸−水（４：ｌ：１　）、ク
ロロホルム−メタノ−クー酢酸（８５：　１０１）　。

ノルマループタノールーイソプロノくノール−ＩＮＮＨ
４０Ｈ−酢酸エチル（１：１：５：１）（有機相）融点
について人補正していない。

本発明による逆−反転類似体の薬理活性については、　
　Ｒｏｓｓｅｌ　らにより開示されている如く（Ｒｏｓ
ｓｅｌ　ら［サブスタンスＰ　Ｊ　Ｗｏｎ　Ｅｕ１ｅｒ
ら編、Ｒａｖｅｎ社出版、ニューヨーク、１９７７、ベ
ージ８３）。

ｇｕｉｎｅａ種の豚から単離した腸管の収縮を測定する
ことにより、およびＲｕｄｉｃｈおよびＢｕｔｃｈｅｒ
により開示されている如＜　（Ｒｕｄｉｃｈ　Ｌ、およ
びＢｕｔｃｈｅｒ　ＦａＲ＊　　ｒビオシミカ・工・ピ
オフイジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ＠Ａｃｔａｅ　）　Ｊ　４４４　。

７０４　（１９７６）　）ラットの耳下腺組織のテスト
ヒースからのに＋イオンの流出の増加を測定することに
より、ペプチド（ｇＧ’ｕ’　）　ＳＰ、、□の活性と
比較しながらテストした。

次表は類似体（ｅＧｌｕ６．　ｇＰｈｅ”　、　ｍＧＩ
ｙ９）ＳＰ６〜１□を使用して行なった薬理テストの結
果を示して（・る。

雄側−を検討することにより、明らかになるであろう。

しかしながら、これらの実施例は本発明を説明するため
のもので、本発明はこれらの実施例に限定されない。

実施例 Ｂｏｃ　−Ｌｅｕ　ＬＯ当量を無水のＴＨＦに溶解し、
この溶液にＮＭＭｌ、０当量およびクロルギ酸イソブチ
ル１．１当量を添加し、これを−１５℃に冷却したのち
、窒素雰囲気に維持した。

２分後、　ＤＭＦ中にＨＣｅ　−Ｍｅｔ　−ＯＭｅ　１
．０当量およびＮＭＭｌ、Ｏ当量を溶解することにより
調製した溶液を添加した。添加中、温度をチェックして
、−１０℃を越えないようにした。Ｈ（Ｊ−Ｍｅｔ　−
ＯＭｅが消失したことを確認・したのち、混合物を蒸発
乾固させることにより反応を中止し、残渣をＥｔＯＡＣ
で抽出し、５％炭酸水素ナトリウム溶液、水、５％クエ
ン酸溶液および水で順次洗浄した。

ついで、　ＥｔＯＡｃ溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し
、結晶化し、ついで３０〜５０℃石油エーテルＣ□７Ｈ
３゜Ｎ２０５Ｓの元素分析 理論値：　Ｃ５４，２３％、　）Ｉ　８．５７％、　Ｎ
　７．４４％測定値：　Ｃ５４，１０％、　Ｈ８，４９
％、　Ｌ　７．３９％クロマトグラフィー分析（薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）およびＨＰＬＣ）は不純物
が存在しないことを示した。また”ＨＮＭＲスペクトル
で分子構造を確認した。

の合成 りｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−ＯＭｅ　ｔｏｏ当量を
無水のＭｅＯＨに溶解し、−５℃に冷却したのち、この
溶液中に無水アンモニアを３０分間通過させた。

気体密封した容器に収容したこの溶液を１夜室温に維持
し、その後、　　ＭｅＯＨの容量の約３０％に等しい容
量の水を添加することにより、生成物を結晶として得た
。

Ｍ、Ｐ、　＝　１５８〜１６０℃ 〔α）　　　＝　　−３５，４°　（Ｃ＝＝１（ＤＭＦ
中））２ Ｃ，６Ｈ３□Ｎ、０．Ｓについての元素分析理論値：　
Ｃ５３，１６％、　Ｈ７，３３％、　Ｎ　１１．６３％
測定値：　Ｃ５３，０３％、　Ｈ７，２３％、　Ｎ　１
１，５０％クロマトグラフィー分析（ＴＬＣおよびＨＰ
ＬＣ）では、不純物が存在しないことを示した。また”
ＨＮＭＲスペクトルで分子構造を確認した。

Ｂｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−ＮＨｚ　１．０　”３
量をＨＣ／の４．５ＭＥｉＯＡｃ溶液１０ｄ中に溶解し
た。

原料物質の消失を確認したのち、反応溶媒を留去して乾
固し、残渣をＭｅＯＨで抽出し、適当にＥｔ　２０を添
加することにより結晶化した。

Ｍ、Ｐ、　　＝　　１２５　〜１２７　℃８９ 〔α〕２□＝　ｉｏ、ｓｏ（Ｃ＝　１．０　（Ｈ２Ｏ中
））Ｃ□、Ｈ２４Ｎ３０□Ｓ　、ｌ　Ｃ１ｌ　、　０Ｍ
３０Ｈにツイテノ元素分析理論値：　Ｃ４３，７０％、
　Ｈ８，５５％、　Ｎ　１２．７３％測定値：　Ｃ４３
，５５％、　Ｈ８，４２％、　Ｎ　１２．６３％ＨＮＭ
Ｒスペクトルで分子構造を確認した。生成物は純粋なも
のであった。この事実はクロマトグラフィー分析（ＴＬ
ＣおよびＨＰＬＣ）で確認した。

の合成 モノマロン酸メチル１．０当量をＣＨｚ（Ｊｚに溶解し
、この溶液を０℃に冷却し、その後、　ＤＭＦに溶解し
たＨＯＢｌ　１．５当量およびＣＨ２Ｃｅ２に溶解した
ＤＣＣｌ、１当量を添加した。２０分後、ＨＣＩ　＠　
ｌｅｇ−Ｍｅｔ　−ＮＨ２１ｓＯ当量を冷たい混合物中
に添加し、さらにＮＭＭ　１．ｌ　ｆｉ量を添加した。

約１時間後に水浴を取去り、塩酸の消失を確認したのち
、反応混合物を沢過し、沈殿したジシクロヘキシル尿素
を少量のＴＨＦで洗浄し、得られたＰ液および洗浄液を
蒸発乾固させた。得られた残渣を少量の５％炭酸水素ナ
トリウム、水、５％クエン酸溶液および水で順次洗浄し
、ついでｐ２ｏ５で乾燥した。生成物をＤＭＦ　／　Ｅ
ｔ　２０から結晶化した。

Ｍ、Ｐ、　　＝　　１８４　〜１８５　℃〔α）５８’
＝−３３，６°　（Ｃ＝　０．８７　（ＤＭＦ中））２ Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３０５Ｓについ工の元素分析理論値：　
Ｃ４９，８６％、　Ｈ７，４８％、　Ｎ　１１．６３％
測定値：　Ｃ４９，７５％、　Ｈ７，４３％、　Ｎ’　
１１．６０％クロマトグラフィー分析（ＴＬＣおよびＨ
ＰＬＣ）では不純物が存在しないことが確認され、また
、’ＨＮＭＲにより分子構造を確認した。

（ＣＨａ）Ｏ−ｍＧｌｙ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−ＮＨ
２１，０当量をＭｅＯＨに溶解し、ＮａＯＨの３Ｍ水溶
液３当量をこの溶液に添加した。

原料のエステルの消失を確認したのち、メタノズ ールを水を希釈し、ついで除去し、残留溶液を濃ＨＣｅ
でｐＨ２に酸性化し、繰返しＥ　ｔ　ＯＡｃで抽出した
。抽出溝を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで蒸
発乾固した。生成物をジオキサフッ３０〜５０℃石油エ
ーテルから結晶化した。

Ｍ、Ｐ、　　＝　　１３６〜１３８℃ ［α］　　　＝　　−３８，９°（Ｃ＝　１．３　ＣＤ
ＭＦ中））２ Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３０５Ｓについての元素分析理論値：　
Ｃ４８，４１％、　Ｈ７，２０％、　Ｎ　１２．１０％
測定値：　（：　４７．１２％、　Ｈ７，９１％、　Ｎ
　１２．００％クロマトグラフィー分析（ＴＬＣおよび
ＨＰＬＣ）では不純物が存在しないことを示した。また
　ＨＮＭＲにより分子構造を確認した。

Ｍｌ　第３　級−７’チルオキシカルボニル−フェニル
アラニルフェニルアラニンメチルエステル（１３０ｃ　
−Ｐｈｅ　−Ｐｈｅ　−ＯＭｅ　）の合成りｏｃ　−Ｐ
ｈｅ　１．０当量を無水のＴＨＦに溶解し、その後、−
１５℃に冷却しかつ窒素雰囲気に維持したこの溶液にＮ
ＭＭｌ、０当量およびクロロギ酸インブチル１．１当量
を添加した。２分後、　ＤＭＦ中にＨＣｅ−Ｐｈｅ　−
ＯＭｅ　１．０当量およびＮＭＭｌ、０当量を溶解する
ことにより調製した溶液を添加した。クロロギ酸イソブ
チルおよびＨＣＩＩ−Ｐｈｅ　−ＯＭｅの添加の間、温
度をチェックして−ｌＯ℃を越えないようにした。

ＨＣＩ−Ｐｈｅ　−ＯＭｅの消失を確認したのち、溶媒
混合物を留去して乾固することにより反応を中止した。

残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、５％炭酸水素ナトリ屯２ ラム溶液、水、・クエン酸溶液および水で順次洗浄した
。ＥｔＯＡｃ溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、３０〜
５０℃石油エーテルを添加することにより生成物を結晶
として得た。

ＭやＰ、　　＝　　１２１〜１２３℃ 〔α〕２□　；５．５°（ｃ＝ｉ、ｏ（酢酸中））Ｃ２
４Ｈ３ｏＮ２０５についての元素分析理論値：　Ｃ６７
，５８％、　Ｈ７，０９％、　Ｎ　６．５７％。

測定値：’Ｃ６７，４９％、　Ｈ６，９９％ｊ　Ｎ　６
．７８％クロマトグラフィー分析（ＴＬＣおよび１（Ｐ
ＬＣ，）では不純物が存在口ないことを示していた。ま
た、分子構造を’ＨＮＭＲで確認した。

Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　−Ｐｈｅ　−ＯＭｅ　１ａＯ当量を
まずＤＭＦに溶解し、ついでＭｅＯＨで希釈した。

さらに、−５℃に冷却した溶液中、無水アンモニアを３
０分間通過させた。約１時間後にアンモニアの供給を停
止し、溶液を気体密封した容器中。

１夜室温に維持した。Ｍｅａｎを留去したのち、過剰量
の水を添加することにより得た所望の生成物を沢取し、
減圧下Ｐ２Ｏ５で乾燥し、□回収した。

Ｍ、Ｐ、　　　＝　　　２０８〜２１０　　℃Ｃ２３Ｈ
２５Ｎ３０４についての元素分析理論値’：　Ｃ６７，
１５％、　Ｈ７，０６％、　Ｎ　１０．２２％測定値：
　Ｃ６７，００％、　Ｈ６，９９％、　Ｎ　１０．１５
％クロマトグラフィー分析（ＴＬＣおよびＨＰＬＣ）で
は不純物が存在しないことを示した。また、’ＨＮＭＲ
スペクトルで分子構造を確認した。

Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　−ｐｈｅ　−ＮＨ２１６０当量をア
七ト二トリルー水混合物（３：２）（Ｖ／ｖ）に懸濁さ
せ、この液に、室温で攪拌しながら、アセトニトリルに
溶解したＢＴＩ　１．２当量を添加した。

反応中に発生するＣ０２の除去を助長するために反応混
合物中に不活性ガスを吹込んだ。Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　−
Ｐｈｅ　−ＮＨ２の消失を確認したのち、ＢＴＩの添加
から５時間後、蒸発乾固することにより反応を中止した
。残渣をエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、　ＥｔＯＩ
（に溶解させた。この溶液にＥｔＯＡｃに溶解した化学
量論量のＨＣｅを添加して、約２時間でＢｏｃ　−Ｐｈ
ｅ　−ｇＰｈｅ　＊　ＨＣＩの沈殿を完了させた。

沈殿物をｒ取し、各種の量のエチルエーテルで充分に洗
浄し、減圧下Ｐ２Ｏ５で乾燥し、回収した。

Ｍ、Ｐ、　　　＝　　１７４　℃ 〔α）　　　＝　　−４８，８°（Ｃ＝　１．０　（Ｄ
ＭＦ中））２ Ｃ２２Ｈ３００３Ｎ３Ｃｅについての元素分析理論値：
　Ｃ６２，９４％、　Ｈ７ａｉ５％、　Ｎ　１０．０１
％測定値：　Ｃ６２，３９％、　Ｈ７，１２％、　Ｎ　
１０．２７％クロマトグラフィー分析（ＴＬＣおよびＨ
ＰＬＣ）では不純物が存在しないことを示していた。ま
た、分子構造を”ＨＮＭＲスペクトルで確認した。

ｍＧｌｙ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−ＮＨ２１ａｏ当量を
ＴＨＦに溶解し、この溶液を０℃に冷却し、その後、　
［）ＭＦに溶解したＨＯＢｌ　１．５当量およびＴＨＦ
に溶解したＤＣＣｌ、１当量をこの溶液に添加した。２
０分後、さらに、冷却した混合物に、Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ
　−ｇＰｂｅ　ｅＨＣｅ　１．０当量およびＮＭＭｌ、
１当量を添加した。

約１時間後、水浴を取去り、混合物を室温で１つづいて
過剰の水で処理することにより、白色のフレーク状沈殿
物を得た。沈殿物をＦ取し、少量ずつの５％クエン酸溶
液、水、５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で順次洗
浄した。減圧下、Ｐ２Ｏ５で乾燥したのち、固状残渣を
さらにＥｔｚＯで洗浄し、乾燥し、回収した。

Ｍ、Ｐ、　　＝　２４２〜２４３℃ 〔α）：＝−１２，３３°　（Ｃ＝　１０．７　ＣＤＭ
Ｆ中〕〕２ Ｃａ６Ｈ５□Ｎ６０７Ｓにつ〜１ての元素分析理論値：
　Ｃ６０，６７％ａ　Ｈ７−３０％ｔ　Ｎ　１１．８０
％測定値：　Ｃ６０，６０％、　Ｈ７，０９％、　Ｎ　
１１．６９％アミノ酸の分析 理論値：　Ｐｈｅ　１．００　、　Ｌｅｕ　１．００　
、　Ｍｅｔ　１．００測定値：　Ｐｈｅ　１．０３　、
　Ｌｅｕ　１＊００　、　Ｍｅｔ　０ａ８７クロマトグ
ラフイ一分析（ＴＬＣおよびＨＰＬＣ）では不純物が存
在しないことを示した。また、分子構造を’ＨＮＭＲス
ペクトルにより確認した。

Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　−ｇＰｈｅ　−ｍＧｌｙ　−Ｌｅｕ
　−Ｍｅｔ　−ＮＨ４Ｉ、０当量をＨＣ７ｉ！　（７）
　４．５　Ｍ　ＥｔＯＡｃ溶液１５−中に溶解した。原
料物質の消失を確認したのち、反応溶媒を留去して乾固
し、残渣をＤＦｉｌｌＦで抽出し、適当な量のＥｔ２０
を添加することにより結晶化した。

Ｍ、Ｐ、　　＝　　２３６〜２３８°Ｃ〔α）　　　：
　　−１０，２°（Ｃ＝　１．０　（ＤＭＦ中））２ Ｃ３□Ｈ４，Ｎ６０．ＳＣｅにライての元素分析理論値
：　Ｃ５７，３７％、　Ｈ６，９４％、　Ｎ　１２．９
５％測定値：　Ｃ５７，３０％、　Ｈ６，８０％、　Ｎ
　１２．８８％クロマトグラフィー分析（ＴＬＣおよび
ＨＰＬＣ）では不純物が存在しないことを示した。また
、”ＨＮＭＲスペクトルで分子構造を確認した。

ピログルタミン酸ｉ、Ｑ当量をＤＭＦに溶解し、この溶
液を０℃に冷却し、その後、ＤＭＦに溶解したＨＯＢｃ
　１．５当量およびＴＨＦに溶解したＤＣＣ１，１当量
を添加した。２０分後、ＨＣｅ−Ｐｈｅ　−ｇＰｈｅ　
−ｍＧＩｙ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−ＮＨ２１，０当量
およびＮＭＭｌ、１当量を添加した。約１時間後、水浴
を取去り、混合物を室温で１夜反応させた。ＨＣｅ−Ｐ
ｈｅ　−ｇＰｈｅ−ｍＧｌｙ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−
ＮＨ２が消失したこ、とを確認したのち、溶液を沢過し
、ジシクロヘキシル尿素の沈殿物をＴＨＦで洗浄した。

得られたＦ液および洗浄液を少量となるまで濃縮し、過
剰量の水で処理することによりフレーク状の沈殿物を得
た。所望の生成物を逆相高圧調製液体クロマトグラフィ
ー　（ｒｅｖｅｒｓｅ　ｐｈａｓｅ　ｈｉｇｈ　ｐｒｅ
ｓｓｕｒｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅｌｉｑｕｉｄ　ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　）により単離した。なお
、固定相はＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　２５．４０　μｍ　
（Ｍｅｒｃｋ　）でなるものであり、溶離剤としてはＨ
２０／２０％ＣＨｓＣＮを使用した。アセトニトリルを
留去したのち、凍結乾燥により生成物を回収した。

Ｍ、Ｐ、　　　＝　　　２６１　〜２６５　℃〔α）　
　＝　　−１０，０’　（Ｃ＝　０．５　（ＤＭＦ）　
）２ Ｃ３６Ｈ４，Ｎ７０７Ｓについての元素分析理論値：　
Ｃ５９，７５％、　Ｈ６，７７％、　Ｎ　１３．５５％
測定値：　Ｃ５９，６７％ｊ　Ｈ６，６９％、　Ｎ　１
３．４９％アミノ酸の分析 理論値：　Ｑｌｎ　１．ＯＱ　、　Ｐｈｅ　１．００　
、　Ｌｅｕ　１．００　。

Ｍ、ｅｔ　　ｉ、００ 測定値：　Ｇｌｎ　１ｓ０４　、　Ｐｈｅ　１＊ＯＯ、
Ｌｅｕ　１，００　。

Ｍｅｔ　　０．９３ クロマトグラフィー分析（ＴＬＣおよびＨＰＬＣ）では
不純物が存在しないことを示した。また、”ＨＮＭＲス
ペクトルにより、分子構造を確認した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（１）で表わされる新規ペプチド式中、
   Ｐは水素、炭素数１ないし６の直鎖状または分校状脂肪
   族アルキル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル
   基、ノルマル−ブチリル基、インブチリル基、ノルマル
   −バレリル基。 インバレリル基、ヘキサノイル基、イソヘキサノイル基
   、ヘプタノイル基、オクタノイル基、クロトノイル基、
   メタクリロイル基およびアクリロイル基の中から選ばれ
   る飽和または不飽和の直鎖状または分枝状脂肪族アシル
   基、ヒドロキシアセチル基、２−ヒドロキシプロピオニ
   ル基、３−ヒドロキシプロピオニル基、アミノアセチル
   基、４−ヒドロキシフェニルアセチル基、４−ヒドロキ
   シフェニルプロピオニル基、２．、−アミノプロピオニ
   ル基、３−アミノプロピオニル基、０−エチルマロニル
   基、エトキシホルミル基、メトキシアセチル基、３−メ
   、トキシブロビオニル基、３−エトキシプロピオニル基
   、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、２−１０ロ
   プロピオニル基、３−クロロプロピオニルａ、２．３−
   ジクロロプロピオニル基、ブロモアセチル基、４−ヒド
   ロキシ−３，５−ショートフェニルアセチル基、３−オ
   キソブチリル基、３−オキソバレリル基、４−オキソバ
   レリル基、メチルチオアセチル基％３−メチルチオプロ
   ピオニル基、エチルチオアセチル基、３−エチルチオプ
   ロピオニル基、ニコチノイル基、γ−アミノブチリル基
   、Ｎ”−（１−（９−アデニルンーβ−Ｄ−リボフラン
   ウラノシル〕およびＮ“（１−（９−ハイポキサンチル
   ）−β−Ｄ−リボフランウラノシル〕の中から選ばれる
   置換アシル基、またはベンジルオキシカルボニル基、第
   ３級−ブチルオキシカルボニル基、第３級−アミロキシ
   カルボニル基、インボルニルオキシカルボニル基、アダ
   マンチルオキシカルボニル基おメチオニン、メチオニン
   スルホキシド、メチオニンスルホン、セレノメチオニン
   、ロイシン、ノルロイシン、バリンまたは人ルバリンの
   残基テアリ、Ｒ２はロイシン９、ノルロイシン、バリン
   、ノルバリン、アラニンマタはインロイシンの残基であ
   り　Ｒ３は水素またはメチル基であす、Ｒ４はフェニル
   アラ””　しｓ　　）リプ）７アン、チロシン、バリン
   、ノルバリン、ロイシン、ノメチオニンスルホン、アル
   ギニンまたはその誘導体、リシンまたはその誘導体、オ
   ルニチンまたはその誘導体、２，４−ジ、アミノブチル
   酸またはその誘導体、２．３−ジアミノプロピオン酸ま
   たはその誘導体、グルタミン酸またはアスパラギン酸ま
   たはこれらの誘導体の中から選ばれるアミノ酸の側鎖で
   あり、Ｒ５はカルボキシアミド末端から５連続単位寥た
   は６連続単６の残基でなる１または２のアミノ酸残基を
   含有するペプチドフラグメントであって、前記５連続単
   位はフェニルアラニン、チロシン、４−クロロフェニル
   アラニン、０−ベンジルチロシン・マたはこれらのアセ
   チル、クロロペンｆｋ、第３級−プチルオキシカルボニ
   ルまたは４−ヒドロキシフェニルアセチル誘導体または
   グリシンであり、前記６連続単位はグルタミン、ピログ
   ルタミン酸、アラニン、チロシン、リシンまたはその誘
   導体、プロリン、Ｎ−ポルミルグロＩ）−７、β−アラ
   ニン、Ｎ−アセチル−β−ｙ−ｙニン、グリシン、テス
   アミノフェニルアラニン、テスアミノグルタミン、デス
   アミノアスパラギン酸。 γ−メチルデスアミノアスパラギン酸、または一般式（
   Ｉｆ） Ｈ２Ｎ　−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ （ＣＨ２）２ ｏｏｘ （式中、Ｘはメチル基、エチル基、メトキシエチル基、
   メトキシ（エトキシ）ｎエチル基（ここでｎは１．２ま
   たは３である）である）で表わされるグルタミン酸のγ
   −エステルまたはその第′３級−ブチルオキシカルボニ
   ル誘導体である。 ２．５または６個のアミノ酸残基でなる特許請求の範囲
   第１項記載のペプチド。 ３、　　Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　−ｇＰｈｅ　−ｍＧｌｙ　
   −Ｌｅ、ｕ−Ｍｅｔ　−Ｎｌ２（式中、いずれのアミノ
   酸もＬ形である）で表わされる特許請求の範囲第１項記
   載のペプチド。 ４、　　Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　−ｇＰｈｅ　−（Ｒ，Ｓ）
   ｍＡｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−Ｎｌ２　（式中、い
   ずれのアミノ酸もＬ形である）で表わされる特許請求の
   範囲第１項記載のペプチド。 ５、シクロペンチル−Ｐｈｅ　−ｇＰｈｅ　−ｍＧｌｙ
   　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−Ｎｌ２　（式中、いずれのア
   ミノ酸もＬ形である）で表わされる特許請求の範囲第１
   項記載のペプチド。 ６、シクロペンチル−Ｐｈｅ　−ｇＰｈｅ　−（Ｒ，Ｓ
   ）ｍＡｌａ−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−Ｎｌ２　（式中、い
   ずれのアミノ酸もＬ形である）で表わされる特許請求の
   範囲第１項記載のペプチド。 ７、　　Ｐｙｒ　−Ｐｈｅ　−ｇＰｈｅ　−ｍＧｌｙ　
   −Ｌｅｕ−Ｍｅｔ　−Ｎｌ２　（式中、いずれのアミノ
   酸もＬ形である）で表わされる特許請求の範囲第１項記
   載のペプチド。 ８、　　ｐｙｒ　−ｐｈｅ　−ｇＰｈｅ　−（Ｒ，Ｓ）
   ｍＡｌａ　−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ　−Ｎｌ２　（式中、いず
   れのアミノ酸もＬ形である）で表わされる特許請求の範
   囲第１項記載のペプチド。 ９、　　ＨＣＯ−Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ　−ｇＰｈｅ　−ｍ
   ＧＩｙ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−Ｎｌ２　（式中、いず
   れのアミノ酸もＬ形である）で表わされる特許請求の範
   囲第１項記載のペプチド。 １０、　　ＨＣＯ−Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ　−ｇＰｈｅ　−
   （ＲｔＳ）ｍＡｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−ＮＨ！　
   （式中、いずれのアミノ酸もＬ形である）で表わされる
   特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 １１、　　Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｇＰｈｅ　−ｍＧ
   ｌｙ−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−ＮＨ２（式中、いずれのア
   ミノ酸もＬ形である）で表わされる特許請求の範囲第１
   項記載のペプチド。 １２、ａ　　Ｂｏｃ　−Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ　−ｇＰｈｅ
   　−（Ｒ，Ｓ）ｍＡｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−ＮＴ
   （２（式中、いずれのアミノ酸もＬ形である〕で表わさ
   れる特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 １３、　　シクロペンチルーｐｒｏ　−ｐｈｅ　−ｇｐ
   ｈｅ　−ｍＧｌｙ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−ＮＨ２（式
   中、いずれのアミノ酸もＬ形である〕で表わされる特許
   請求の範囲第１項記載のペプチド。 １４、　　シクロペンチル−Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ　−ｇｐ
   ｈｅ　−（Ｒ、Ｓ　）ｍＡｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　
   −ＮＨ２（式中、いずれのアミノ酸もＬ形である）で表
   わされる特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 １５、　　シクロペンチル−Ｇｉｎ　−Ｐｈｅ　−ｇＰ
   ｈｅ　−ｍＧｌｙ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−ＮＨ２（式
   中、いずれのアミノ酸もＬ形である）で表わされる特許
   請求の範囲第１項記載のペプチド。 １６、シクロペン・チル−Ｑｌｎ　−Ｐｈｅ−ｇＰｈｅ
   　−（Ｒｓ　Ｓ　）ｍＡ１．ａ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　
   −ＮＨｚ　（Ｒ中、いずれのアミノ酸もＬ形である）で
   表わされる特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 −ＮＨ２（式中、いずれのアミノ酸もＬ形である）で表
   わされる特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 １８ｓ　　ｐｙｒ　−Ｐｈｅ　−ｇＰｈｅ−（Ｒ＋　Ｓ
   ）ｍＡｌａ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　（０）　−ＮＨｚ　
   （式中、いずれのアミノ酸もＬ形である）で表わされる
   特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 ＝０）−ＮＨ２（式中、いずれのアミノ酸もＬ形である
   ）で表わされる特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 ２０＊　　　　Ｐｙｒ　　−Ｐｈｅ　　−ｇＰｈｅ　　
   −（Ｒ，Ｓ）ｍＡＩａ−Ｌｅｕ　　−Ｍｅｔ（Ｓ＝０）
   −ＮＨ２（式中、いずれのアミノ酸もＬ形である）で表
   わされる特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 ２１、　一般式（１） （式中、Ｐは水素、炭素数１ないし６の直鎖状または分
   枝状脂肪族アルキル基、ポルミル基。 アセチル基、プロピオニル基、ノルマル−ブチリル基、
   インブチリル基、ノルマル−バレリル基、インバレリル
   基、ヘキサノイル基、インヘキサノイル基、ヘプタノイ
   ル基、オクタノイル基、クロトノイル基、メタクリロイ
   ル基およびアクリロイル基の中がら選ばれる飽和または
   不飽和の直鎖状または分枝状脂肪族アシル基、ヒドロキ
   シアセチル基、２−ヒドロキシプロピオニル基、３−ヒ
   ドロキシプロピオニル基、アミノアセチル基、４−ヒド
   ロキシフェニルアセチＡ４，４−ヒドロキシフェニルプ
   ロピオニル基。 ２−アミノプロピオニル基、３−アミノプロピオニル基
   、ｏ−エチルマロニル基、エトキシホルミル基、メトキ
   シアセチル基、３−メ）キシフロヒオニル基、３−エト
   キシプロピオニル基、クロロアセチル基、ジクロロアセ
   チル基、２−クロロプロピオニル基％　３−クロロプロ
   ピオニル基、２，３−ジクロロプロピオニル基、ブロモ
   アセチル基、４−ヒドロキシ−３，５−ショートフェニ
   ルアセチル基、３−オキソバレリル基。 ３−オキソバレリル基、４−オキソバレリル基、メチル
   チオアセチル基、３−メチルチオプロピオニル基、エチ
   ルチオアセチル基、３−エチルチオプロピオニル基、ニ
   コチノイル基、γ−アミノブチリル基、Ｎａ−（１−（
   ９−アデニル）−β−Ｄ−リポフランウチノシル〕およ
   ヒＮａ〔１−（９−ハイポキサンチル）−β−Ｄ−リボ
   フランウラノシル〕の中がら選ばれる置換アシル基。 またはベンジルオキシカルボニルａ、第３級−ブチルオ
   キシカルボニル基、第３級−アミロキシカルボニル基、
   インボルニルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシ
   カルボニル基およびクロロマタハニトロ置換ベンジルオ
   キシカルボ１ ニル基の中から選ばれる他の基であり、にはメチオニン
   、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、セレ
   ノメチオニン、ロイシン、ノルロイシン、バリンまたは
   ノルバリンの残基テアリ、Ｒ２ハロイシン、ノルロイシ
   ン、バリン。 ノルバリン、アラニンまたはイソロイシンの残基であり
   　Ｒ３は水素またはメチル基であり、Ｒはフェニルアラ
   ニン、ドリフトファン、チロジノ、バリン、ノルバリン
   、ロイシン、ノルロイシン、インロイシン、セリンまた
   はその誘導体、スレオニンまたはその誘導体、ヒスチジ
   ／ｉたはその誘導体、メチオニン、Ｓ−メチルメチオニ
   ン、メチオニンスルホン、アルギニンまたはその誘導体
   、リシンまたはその誘導体、オ゛ルニチンまたはその誘
   導体、２．４−ジアミノブチル酸またはその誘導体、２
   ，３−ジアミノプロピオン酸またはその誘導体、グルタ
   ミン酸またはアスパラギン酸またはこれらの誘導体の中
   から選ばれるアミノ酸の側鎖であり　Ｒ６はカルボキシ
   アミド末端から５連続単位または６連続単位の残基でな
   るｌまたは２のアミノ酸残基な含有するペプチドフラグ
   メントであって、前記５連続単位はフェニルアラニン、
   チロシ／、４−りａロフェニルアラニン、０−ベンジル
   チロシンまたはそのアセチル、クロロペンチル。 第３級°−ブチルオキシカルボニルまたは４−ヒドロキ
   シフェニルアセチル誘導体またはグリシンであり、前記
   ６連続単位はグルタミン、ピログルタミン酸、アラニン
   、チロシン、リシンまたはその誘導体、プロリン、Ｎ−
   ホルミルプロリン、β−アラニン、Ｎ−アセチル−β−
   アラニン、グリシン、デスアミノフェニルアラニン、デ
   スアミノグルタミン、デスアミノアスパラギン酸、γ−
   メチルデスアミノアスパラギン酸、または一般式（ＩＩ
   ） Ｈ２Ｎ　−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ （ＣＨ２）２ ｏｏｘ （式中、Ｘはメチル基、エチル基、メトキシエチル基、
   メトキシ（エトキシ）ｎエチル基（ここでｎは１，２ま
   たは３である）である）で表わされるグルタミン酸のγ
   −エステルまたはその第３級−ブチルオキシカルボニル
   誘導体である）で表わされるペプチドの製法において、
   一般式（ＩＶ） Ｘ−Ｒ−■−ＣＨ−ＮＨ３Ｃ６− ！ ４ （式中、ｘは第３級−ブチルオキシカルボニル基、ベン
   ジルオキシカルボニル基または反応条件下で安定なアミ
   ノ酸保護基であり、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義であ
   る）で表わされるジェム−ジアミノ誘導体を、一般式（
   ＩＩＩ）ＨＯＯＣ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｒ−Ｒ−ＮＨ２３ （式中　ａｔ　、　Ｒ２およびＲ３は前記と同意義であ
   る）で表わされるペプチドと縮合させることを特徴とす
   る、ペプチドの製法。