DE3783280T2 - Teilweise retro-invertierte analoge des tuftsin, methode zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. - Google Patents
Teilweise retro-invertierte analoge des tuftsin, methode zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.Info
- Publication number
- DE3783280T2 DE3783280T2 DE8787109318T DE3783280T DE3783280T2 DE 3783280 T2 DE3783280 T2 DE 3783280T2 DE 8787109318 T DE8787109318 T DE 8787109318T DE 3783280 T DE3783280 T DE 3783280T DE 3783280 T2 DE3783280 T2 DE 3783280T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- formula
- amino
- side chain
- arginine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 title description 32
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 title description 27
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 title description 27
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 title description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- -1 2,4,5-trichlorophenyl esters Chemical class 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 6
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 6
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- PECOMPTWWXZSIQ-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(sulfonylamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)N=S(=O)=O PECOMPTWWXZSIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical group C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015323 positive regulation of phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- LJXOCWAZFOHMPH-NTSWFWBYSA-N (2r,3s)-2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanamide Chemical compound CC(C)(C)O[C@@H](C)[C@@H](N)C(N)=O LJXOCWAZFOHMPH-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- NMJINEMBBQVPGY-NTSWFWBYSA-N (2r,3s)-2-azaniumyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoate Chemical compound CC(C)(C)O[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O NMJINEMBBQVPGY-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSDWMQZDGGQRLM-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCCCl NSDWMQZDGGQRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNSRTLZAJHSIK-YUMQZZPRSA-N Pro-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HMNSRTLZAJHSIK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- ATTHOTQTLDSGPJ-WCQYABFASA-N benzyl [[(2R,3S)-2-(tert-butylamino)-3-hydroxybutanoyl]amino] carbonate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)ONC([C@H](NC(C)(C)C)[C@@H](O)C)=O ATTHOTQTLDSGPJ-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- WMLGGPGLQQDOTQ-WCBMZHEXSA-N benzyl n-[(2r,3s)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]carbamate Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WMLGGPGLQQDOTQ-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 108010018193 leucokininase Proteins 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BEKDZRXUWYOOPU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-chlorobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCl BEKDZRXUWYOOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue partiell retro-inverse Tuftsin-Analoga der allgemeinen Formel I
- worin
- R die Seitenkette der Aminosäuren Threonin (R = -CH(OH)CH&sub3;), Methionin (R = -CH&sub2;-CH&sub2;-S-CH&sub3;) oder Leuin (R = -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)&sub2;) bedeutet,
- R¹ die Seitenkette der Aminosäuren Lysin (R¹ = -(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;) oder Arginin (R¹ = -(CH&sub2;)&sub3;-NH-C(=NH)NH&sub2;) darstellt,
- R² für Wasserstoff oder einen metabolisch labilen Acylrest steht,
- und alle asymmetrischen Kohlenstoffatome die gleiche S- oder R-Konfiguration aufweisen oder das erste, dritte und vierte asymmetrische Kohlenstoffatom, beginnend vom N-enständigen Rest, die S-Konfiguration haben, während das zweite Kohlenstoffatom die R- oder (R,S)-Konfiguration aufweist,
- auf die entsprechenden pharmakologisch annehmbaren Salze, Ester und Amide,
- auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und auf diese Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
- Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck "metabolish labiler Acylrest", wie zuvor verwendet, einen beliebigen Acylrest, der rasch in den ersten Schritten des Stoffwechselweges abgespalten wird und verhältnismäßig nicht-toxisch und gegenüber Säugetieren unschädlich bei Dosierungen ist, die mit einer guten biologischen Aktivität verträglich sind.
- Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfaßt jene Verbindungen der Formel I, worin R und R¹ wie zuvor definiert sind und R² ein Wasserstoffatom darstellt, sowie die entsprechenden pharmakologisch annehmbaren Salze, Ester und Amide.
- Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung umfaßt jene Verbindungen der Formel I, worin R wie oben definiert ist, R¹ die Seitenkette der Aminosäure Lysin darstellt und R² Wasserstoff bedeutet, sowie die entsprechenden pharmakologisch annehmbaren Salze, Ester und Amide.
- Eine am meisten bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung umfaßt jene Verbindungen der Formel I, worin R die Seitenkette der Aminosäure Threonin bezeichnet, R¹ die Seitenkette der Aminosäure Lysin darstellt und R² Wasserstoff ist, und die entsprechenden pharmakologisch annehmbaren Salze, Ester und Amide.
- Tuftsin ist ein natürliches Tetrapeptid, gekennzeichnet durch die Sequenz Thr-Lys-Pro-Arg, das im Jahr 1970 von Najjar und Mitarbeitern (siehe Najjar V.A. und Nishioka K., Nature, Bd. 228, S.672 (1970)) isoliert worden ist. Es wird aus einem speziellen Immunoglobulin, Leukokinin, unter der Einwirkung von zwei Enzymen freigesetzt, nämlich Tuftsin-Endocarboxypeptidase, einem Milzenzym, das auf zirkulierendes Leukokinin einwirkt und die Arg-Glu-Bindung am Carboxyterminus von Tuftsin spaltet, sowie Leukokininase, einem Membranenzym von Neutrophilen, Monozyten und Makrophagen, das die Lys-Thr-Bindung spaltet, womit der Aminoterminus von Tuftsin freigesetzt wird. Sein wesentlicher biologischer Effeckt besteht in der Aktivierung von Phagocytenzellen, insbesondere Makrophage, es ist aber nur dann vollständig wirksam, wenn es vom Trägermolekül Leukokinin freigesetzt ist (Najjar V.A. - Advances in Enzymology - 41 - S. 129 -78 (1974); Najjar V.A. - J. Pediatr. - 87 - S. 1121 -24 (1975)). Tuftsin bindet an spezifische Rezeptoren an der Außenmembran von Phagozytenzellen, wonach es internalisiert wird und der Einwirkung von Cytoplasmaenzymen zugänglich wird. Das wirksamste Enzym ist eine Aminopeptidase, die den Threoninrest abspaltet und zum Tripeptid Lys-Pro-Arg führt, das ein Inhibitor der Tuftsinaktivität ist (Spirer Z. et al. - J. Clin. Invest., 55, S. 198 - 200 (1975) und Fridkin M. et al. - Biochim. Biophys. Acta, 496, S. 203 - 11 (1977)).
- Seit 1970 und insbesondere in den vergangenen zehn Jahren wurde Tuftsin umfassend untersucht. Im speziellen wurden die biologischen Wirkungen von Tuftsin besser aufgeklärt, und es wurde in detaillierteres pharmakologisches Profil dieser Verbindung erstellt. Weiterhin wurden einige Tuftsin-Analoga synthetisiert und Struktur-Aktivitäts-Beziehungen und Struktur-Stabilitäts-Beziehungen wurden dargestellt. Was den erstgenannten Aspekt anlangt, wurde erkannt, daß Tuftsin nicht nur die Phagocytose stimuliert, sondern auch die antibakterielle Aktivität (Martinez J. et al. - Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 12, S.511-6 (1977)) sowie die tumorizide Aktivität der Makrophagen (Nishioka K. - Br. J. Cancer, (39)3, S. 342 - 45, (1979); Najjar V. A. & Linehan L. - Tumoricidal Activity of Tuftsin - Proc. XIII Int, Cancer Congr. S. 314 (1982)), womit ein vielversprechendes klinisches Potential als ein immunstimulierendes, Antibakterielles und Antitumorarzneimittel dargetan wird, Was den letztgenannten Aspekt anlangt, so zeigten Struktur-Aktivitäts-Korrelationsstudien,daß Threonin in Stellung 1 der Tuftsinsequenz durch Methionin oder Leucin ersetzt werden kann, unter Aufrechterhaltung der Stimulierung der Phagocytose (Matsuura S. et al. - Chem. Abst. 83 114937 e). Diese Verbindugen haben jedoch die gleichen Stabilitätsproblem wie Tuftsin. Tatsächlich wurde gezeigt, daß die Stimulierung der bakteriziden Aktivität von Makrophagen durch Tuftsin während der Anfangsphase (15 Minuten) der Infektion stark beschleunigt wird und daß dieser Stimulationseffekt nicht länger anhält,weil Tuftsin rasch von Zellenzymen zerstört wird. Weiterhin wurde beobachtet, daß hohe Tuftsindosen dessen Aktivität inhibieren,indem die Makrophagenimmunfunktion in vitro vermindert wird und die Antikörperantworten in Mäusen herabgesetzt werden. Dies kann durch die Tatsache erklärt werden, daß der rasche Stoffwechselabbau von Tuftsin zur Freisetzung des stabileren Tripeptids Lys-Pro-Arg führt, von dem gezeigt wurde, daß es ein Inhibitor der Tuftsinaktivität ist und mit dem Tetrapeptid im Wettbewerb um Zellularrezeptoren steht (Florentin I. et al. - Properties of Tuftsin - Antineoplastic, immunogenic and other effects of the tetrapeptide tuftsin: a natural macrophage activator - Annals of the New York Academy of Sciences - Bd. 419 - Herausgeber V.A. Najjar und M. Fridkin - 1983). Es wurde ein Versuch unternommen, diese Probleme zu überwinden und die Enzymstabilität der Tuftsinanaloga zu erhöhen, indem das vollständig retro-inverse Tuftsinderivat synthetisiert wurde, das sich jedoch als inaktiv erwies (Hisatsune K. et al. - Chem. Pharm. Bull., 26, S.1006-7 (1978)).
- Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung, die durch Umkehren lediglich der den Aminosäurerest in Position 1 verknüpfenden Peptidbindung an jene von Position 2 erhalten worden sind, das gleiche pharmakologische Profil wie die korrespondierenden Verbindungen beibehalten, worin diese Bindung nicht umgekehrt worden ist, wogegen sie sich gegenüber einem enzymatischen Abbau als stabiler erweisen.
- Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Kondensieren eines Malonsäurederivats der Formel II
- worin
- R1' die Seitenkette der Aminosäuren Lysin oder Arginin bedeutet, worin die Amino- bzw. Guanidinogruppe in geeigneter Weise geschützt ist,
- P eine leicht abtrennbare Carboxylschutzgruppe darstellt und
- P' eine leicht abtrennbare Guanidinoschutzgruppe bedeutet, und die Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome wie oben angegeben ist, mit einem Amid der Formel III
- worin
- R' die Seitenkette der Aminosäuren Threonin, Methionin oder Leucin darstellt, worin die funktionellen Gruppen, soferne vorhanden, in geeigneter Weise geschützt sind und das asymmetrische Kohlenstoffatom die R- oder S-Konfiguration aufweist.
- in Anwesenheit eines passend ausgewählten Kupplungsmittels, anschließenden Umsetzen der solcherart erhaltenen Verbindung der Formel IV
- worin
- R', R1', P und P' sowie die Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome wie oben definiert sind,
- mit (1,1-Bis-trifluoroacetoxy)iodbenzol (TIB) zur selektiven Überführung der enständigen Carbamylgruppe in eine primäre Aminogruppe, gefolgt von einem fakultativen Acylieren der endständigen Aminofunktion mit einer metabolisch labilen Acylgruppe und Abtrennen der Schutzgruppen hergestellt. Wird eine Verbindung der Formel I gewünscht, worin R² Wasserstoff bedeutet und die Acylierungsstufe daher nicht mehr benötigt wird, so kann die sequentielle Anordnung der Amid/Amin-Umwandlung und der Schutzgruppenabspaltungsstufen in geeigneter Weise umgekehrt werden. Tatsachlich wird gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung dann, wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, worin R² ein Wasserstoffatom ist, die durch Kondensieren der Fragmente II und III erhaltene Verbindung der Formel IV zuerst einer Schutzgruppenabspaltung unterworfen und dann mit TIB umgesetzt, um das gewünschte retro-inverse Peptid der Formel I zu ergeben.
- Die neuen Zwischenprodukte der Formel IV, worin R', R1', P und P' wie oben definiert sind, sowie die korrespondierenden Derivate, in denen die Schutzgruppen in geeigneter Weise abgespalten worden sind, stellen einen weitern Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Insbesondere hat sich gezeigt, daß diese Produkte, abgesehen von ihrem Nutzen als Zwischenprodukte, eine immunstimulierende Aktivität aufweisen, die jener von Tuftsin selbst vergleichbar ist.
- Was eine eingehende Beschreibung des oben skizzierten Verfahrens anlangt, so kann die erste Stufe in bequemer Weise nach einer beliebigen literaturbekannten Peptidsynthesemethode ausgeführt werden. Optimale Ergebnisse hinsichtlich Ausbeuten und Reinheit der Produkte wurden erzielt, wenn zunächst ein aktivierter Ester der Carbonsäure II hergestellt wird, beispielsweise durch Zugabe eines geringfügigen Überschusses von N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) zu einer Lösung der Säure der Formel II, hierauf der aktivierte Ester mit dem Kupplungsmittel, in typischer Weise Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) in Kontakt gebracht wird und schließlich mit dem Reaktionspartner der Formel II umgesetzt wird. In dieser Kondensationsreaktion werden zweckmäßig übliche polare aprotische organische Lösungsmittel verwendet, die zum Auflösen der Reaktanten befähigt sind und den Reaktionsablauf nicht stören, wobei die Kondensationsreaktion zweckmäßig bei Raumtemperatur ausgeführt werden kann. Lösungsmittel der Wahl sind die halogenierten Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan usw., gewünschtenfalls im Gemisch mit stärker polaren organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonistril und dergleichen. Wenn die Kondensationsreaktion, deren Verlauf leicht dünnschichtchromatographisch verfolgt werden kann, abgeschlossen ist, kann das Zwischenprodukt der Formel IV nach üblichen Gewinnungsmethoden isoliert werden. Im speziellen umfassen diese Methoden bei Verwendung von DCCI als Kupplungsmittel en Abdampfen des Lösungsmittels, Auflösen des Rückstandes in Tetrahydrofuran, Abkühlen des Reaktionsgemisches, Abtrennen des Cyclohexylharnstoffniederschlags durch Filtrieren, vorsichtliges Waschen des Filtrats mit schwach basischen und schwach sauren wäßrigen Lösungen und Abdampfen des organischen Lösungsmittels.
- Die Umsetzung des solcherart erhaltenen Produktes mit TIB wird dann nach der in der italienischen Patentanmeldung 25755 A/81 beschriebenen Methode vorgenommen, die eine Umsetzung des Amidsubstrats mit einem geringfügigen Überschluß an TIB in Wasser/inertes organisches Lösungsmittel-Gemischen wie beispielsweise Wasser/Dimethylformamid, Wasser/Acetonitril usw. umfaßt. Die Umsetzung wird während eines Durchblasens eines Inertgasses durch das Reaktionsgemisch und unter Überwachung des Reaktionsablaufes durch TLC ausgeführt.
- Nach beendeter Umsetzung wird das organische Lösungsmittel abgetrennt und das Produkt wird durch Gefriertrocknen leicht gewonnen. Anschließend kann die Acylierung dieses Produktes erfolgen,unter Verwendung der aktiven Ester der Säure R²COOH, wie z.B. der parap-Nitrophenyl- oder 2,4,5-Trichlorphenylester. Die Schutzgruppenabspaltung wird dann nach bekannten Methoden vorgenommen. Im allgemeinen werden bei Verwendung konventioneller Schutzgruppen, wie tert.Butyl- oder tert.Amylgruppen für den Schutz der Carboxygruppe und gegebenenfalls für den Threoninhydroxylschutz und von tert.Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen Gruppen für den Schutz der Aminogruppen,diese Gruppen in bequemer Weise durch Acidolyse unter schwachsauren Bedingungen, wie z.B. mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure, mit Trifluoressigsäure oder mit Trifluoressigsäure/Methylenchloridgemischen in Anwesenheit unterschiedlicher Prozentmengen an Anisol, Thioanisol oder Resorcin als Fänger zur Aufnahme der gebildeten tert.Butyl-, tert.Amyl- oder Benzylcarbocationen entfernt.
- Sobald die Schutzgruppenabspaltung beendet ist, wird das gewünschte Produkt der Formel I gewonnen und nach üblichen chromatographischen Methoden und Verfahren gereinigt. Für diesen Zweck besonders geeignet ist die Umkehrphasenchromatographie.
- Die Homogenität der solcherart erhaltenen Produkte wird durch TLC und HPLC überprüft, wogegen ihre Reinheit weiterhin durch Aminosäureanalyse und NMR- Spektroskopie getestet wird.
- Soll, wie oben erwähnt, eine Verbindung der Formel I hergestellt werden, worin R² Wasserstoff bedeutet, so wird die sequentielle Anordnung der Amid/Amin-Umwandlungs- und Schutzgruppenabspaltungsstufen vorzugsweise umgekehrt. Die allgemeinen Methoden zur Ausführung jeder einzelnen Stufe bleiben jedoch die gleichen.
- Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III können in einfacher Weise hergestellt werden, wobei entweder von im Handel erhältlichen Verbindungen ausgegangen wird oder von Verbindungen, die speziell nach bekannten Methoden oder Analogmethoden, die in der Peptidchemie und in der organischen synthetischen Chemie bekannt sind, hergestellt worden sind. Im spezielleren wird das Malonylderivat der Formel II durch eine Reihe von Kondensations/Schutzgruppenabspaltungsstufen hergestellt, die nach literaturbekannten und in der Synthese von partiell retro-inversen Peptiden weit verbreiter verwendeten Methoden und Verfahren ausgeführt werden, ausgehend vom Malonylderivat V
- worin R1' wie oben definiert ist.
- Das Malonylderivat V seinerseits wird in einfacher Weise aus dem entsprechenden Diester durch partielle Hydrolyse unter geregelten alkalischen Bedingungen hergestellt. Der Diester wird durch Umsetzung des Alkalisalzes eines Malonsäurediniederalkylesters mit einem entsprechend ausgewählten Halogenid der Formel R1'-X, worin R1' wie oben definiert ist und X vorzugsweise für Chlor steht, hergestellt. Im spezielleren wird der Malonsäurediniederalkylester zu einer Alkanollösung des Alkalimetalles zugesetzt und anschließend wird der Reaktionspartner R1'-X zugefügt. Nach beendeter Umsetzung wird das gewünschte Produkt durch Waschen mit Wasser und Verdampfen des organischen Lösungsmittels gewonnen.
- Die partielle Hydrolyse des solcherart erhaltenen Zwischenprodukts, in typischer Weise in Ethanol/KOH, ergibt den Monoester der Formel V.
- Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wenigstens 4 asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrem Molukül aufweisen (in der tieferstehenden Formel durch einen Stern markiert), können mehrere isomere Formen auftreten
- Das oben summarisch dargestellte Verfahren ist jedoch ein stereo-selektiver Prozeß, d.h. die Konfiguration jedes Ausgangsfragments, ausgenommen des 2-substituierten Malonylrestes, der als ein Racemat verwendet wird, wird in jeder Stufe beibehalten.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Absolutkonfiguration der endständigen Aminosäuren Pro-Arg die L-Konfiguration, und die Verbindungen der Formel I, worin die letzten beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome die L-Konfiguration aufweisen, können leicht durch Verwendung der geeigneten L-Prolin- und L-Arginin-Derivate in der Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II erhalten werden. Da die Verwendung des 2-substituierten Malonylrestes im vorstehend definierten Verfahren zu einem Gemisch von Isomeren der I führt, kann dieses gewünschtenfalls in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden, im allgemeinen durch Umkehrphasen-HPLC.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel I können mit zahlreichen anorganischen und organischen Basen und Säuren basische und saute Salze bilden. Zu diesen basischen Salzen zählen beispielsweise die Alkalimetallsalze, wie Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallsalze, wie Calcium oder Magnesium, wogegen die sauren Salze die Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie HCl, HBr, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, organischen Sulfonsäure und organischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Pivalinsäure und dergleichen Säuren, umfassen. Die physiologisch annehmbaren Salze werden offensichtlich bevorzugt, weil sie in der Therapie ingesetzt werden können, wie nachfolgend beschrieben wird. Diese und andere Salze, die nich notwendigerweise physiologisch annehmbar sind, können jedoch zum Isolieren oder Reinigen der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Diese Salze werden in einfacher Weise durch Umsetzen der Verbindung der Formel I in Form der freien Säure oder Base mit einem oder mit mehreren Äquivalenten der geeignet ausgewählten Base oder Säure in einem Lösungsmittel oder in einem Reaktionsmedium hergestellt, worin das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, das leicht abgetrennt werden kann. Gemäß einer besonders vorteilhaften Methode wird diese Salzbildung in Wasser ausgeführt und das solcherart erhaltene Salz wird durch Gefriertrocknen gewonnen.
- Die korrespondierenden Ester und Amide der Verbindungen der Formel I liegen ebenfalls in Rahmen der vorliegenden Erfindung. Zu diesen Derivaten zählen die Alkyl-, Di(alkyl)aminoalkyl-, Acylaminoalkyl-, Acyloxyalkyl-, Benzyl- und substituierte Benzylester und die Benzyl-, Phenethyl- und Mono- und Di-N-alkylamide. Eine bevorzugte Gruppe dieser Derivate umfaßt die Ester der Verbindungen der Formel I, worin die Estergruppe unter sauren Bedingungen leicht hydrolysiert wird, wie z.B. den tert.Butyl- oder tert.Amylester, weil diese Verbindungen als Zwischenprodukte verwendet werden können.
- Die Verbindungen der Formel I, einschließlich der pharmazeutisch annehmbaren Ester, Amide und Salze, sind als immunostimulierende Mittel wirksam. Diese Aktivität wurde in vitro mit dem Makrophagen(M )-Phagocyten-Stimulationsversuch demonstriert. Dieser im Vergleich mit Tuftsin vorgenommene Versuch wurde nach einer Modifikation der von Bar-Shavit et al in J.Cell.Physiol., 100, S. 55 (1979) beschriebenen Methode durchgeführt. Im spezielleren werden peritoneale M von normalen C3H/HeN-Mäusen durch Waschen der Peritonealhöhle geerntet und durch Anhaften gereinigt, wie in J. Immunol., 132, S.1987 (1984) beschrieben. Monolayer von 1 x 10&sup6; anhaftenden Peritonealzellen (95 bis 98 % der Monocyten-M -Reihe, wie durch Morphologie und Latexphagocytose beurteilt) werden 20 Stunden bei 37ºC in RPMI-1640-Medium gezüchtet, das mit 50 ug/ml Gentamycin, 25 mM HEPES-Puffer, 2mMol L-Glutamin und 10 % Hitze-inaktiviertem fetalem Rinderserum (FBS) ergänzt worden ist. Nach beendeter Inkubation werden die M gewaschen und dann 15 Minuten bei 37ºC der Einwirkung von 1,3 ml/Platte an Kulturmedium ausgesetzt, entweder allein (blanko) oder mit einem Gehalt an Tuftsin oder einer Verbindung gemäß der Erfindung bei unterscheidlichen Konzentrationen. Zu den Platten wird dann eine Suspension von 1,5 x 10&sup8; Zellen/ml an abgetöteten Hefezellen (Zymosan) (0,2 ml) zugesetzt. Die M werden 60 Minuten bei 37ºC gezüchtet, dann gewaschen, fixiert (2 % Glutaraldehyd in PBS, 30 Minuten, 4ºC) und angefärbt. Der Prozentsatz an Phagocytose M sowie die Anzahl an verdauten Zymosanzellen werden mit einem optischen Mikroskop gemessen, das mit einem Immersionsobjektiv mit 100-facher Vergrößerung ausgestattet ist. In einem repräsentativen Beispiel, das die Aktivität von Tuftsin mit jener des entsprechenden retro-inversen Analogons von Beispiel 1 vergleicht, hat sich gezeigt, daß alle M befähigt waren, unter den zuvor beschriebenen Bedingungen Zymosan einer Phagocytose zu unterwerfen. In Gegenwart von Tuftsin oder der Verbindung von Beispiel 1 nahm jedoch die Anzahl an verdauten Hefezellen deutlich zu und war von der Peptidkonzentration linear abhänging. Im spexiellen wurde beobachtet, daß die Verbindung von Beispiel 1 bei einer Konzentration von 3 x 10&supmin;&sup7; Mol zu 2,2 x 10³ verdauten Zymosanzellen je 100 Makrophagen führte (170 % gegenüber dem Kontrollbersuch), wogegen bei der Konzentration von 10&supmin;&sup6; Mol 2,44 x 10³ verdaute Zymozanzellen je 100 Phagozytose hervorrufenden Makrophagen erreicht wurden (188 % des Kontrollwertes).
- Da die schlechte therapeutsiche Anwendbarkeit von Tuftsin hauptsächlich auf seine geringe Stabilität und auf den daraus folgenden raschen Abbau an biologsicher Aktivität zurückzuführen ist, wurde der Phagocytoseversuch wiederholt, wobei die Aktivität von Tuftsin und seinem retro-inversen Analogon von Beispiel 1 nach einer 14-tägigen Lagerung in Lösung bei 4ºC verglichen wurde. Unter diesen Bedingungen zeigte Tuftsin, wie erwartet, keine Aktivität, während die durch die Verbindung von Beispiel 1 induzierte Stimulierung der Phagocytose im Gegensatz hiezu noch immer signifikant war, wenn auch geringer als oben angeführt. Bei der Konzentration von 10&supmin;&sup6; Mol ergab die Verbindung von Beispiel 1 tatsächlich je 100 Phagocytose hervorrufenden Makrophagen eine Zahl von 1,8 x 10³ verdauten Zymosanzellen (mit einem immunpotenzierenden Effekt, der daher 136 % des Kontrollwertes entsprach).
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher in allen jenen Fällen nützlich, wo eine Stimulierung des Abwehrmechanismus gegen infektiöse Mittel oder Tumorzellen erforderlich oder empfehlenswert ist. Für diese pathologischen Zustände kann in bequemer Weise in Behandlungsschema vorgesehen werden, daß eine einzige Dosis, die alle 4 bis 8 Tage wiederholt wird, angewendet wird, wobei die Dosierung, die offensichtlich vom pathologischen Zustand und von der Schwere der Erkrankung, vom Verabreichungsweg, von der speziellen verabreichten Verbindung der Formel I und von einer etwaigen gleichzeitigen therapeutischen Behandlung abhängt, im allgemeinen 0,0001 bis 5 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht betragen wird und vorzugsweise zwischen 0,01 und 2 mg/kg liegt.
- Die Verbindungen der Formel I können parenteral, insbesondere intravenös und intraperitoneal, oder oral verabreicht werden. Sie können daher in geeigneten festen oder flüssigen Dosierungsformen formuliert werden, wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Elixiere für die orale Verabreichung und als sterile Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung.
- Diese Dosierungsformen, die vorzugsweise von 0,01 bis 300 mg einer Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil je Dosiseinheitsform enthalten werden, werden zusammen mit üblichen Trägern, Exzipientien, Konservierungsmitteln und ähnlichen Mitteln nach Methoden hergestellt, die dem Fachmann auf dem Gebiet der industriellen Pharmazie bekannt sind.
- Die Verbindunge der vorliegenden Erfindung können auch im Gemisch mit anderen therapeutisch wirksamen Verbindunge formuliert werden. Beispielsweise kann es bei der Behandlung bakterieller Infektionen bei Patienten mit beeinträchtigten Immunfunktionen ratsam sein, eine Formulierung zu verwenden, die neben dem antibiotischen Mittel, das gegenüber dem die Infektion verursachenden Mikroorganismus wirksam ist, eine geeignete Dosis einer immunstimulierenden Verbindung der Formel I enthält.
- Das folgende Beispiel, das nur einer besseren Erläuterung der Herstellung einer repräsentativen Verbindung der Erfindung dient, soll in keiner Weise als Beschränkung des Umfanges der Erfindung konstruiert werden.
- Die folgenden Abkürzungen wurden in gesamten Text verwendet:
- Z = Benzyloxycarbonyl; But = tert.Butyl;
- Boc = tert.Butoxycarbonyl; AcOEt = Ethylacetat;
- Mtr = (2,3,6-Trimethyl-4-methoxyphenyl)sulfonyl;
- EtO = Ethoxy; Bz = Benzyl; NMM = N-Methylmorpholin;
- HOBT = N-Hydroxybenzotriazol; DMF = Dimethylformamid;
- DCCI = Dicyclohexylcarbodiimid; EtOH = Ethylalkohol;
- THF = Tetrahydrofuran; DCU = Dicyclohexylharnstoff;
- TFA = Trifluoressigsäure; Et&sub2;O = Ethylether;
- TIB = (1,1-Bis-trifluoracetoxy)iodbenzol.
- 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure und 35 ml (390 mMol) Isobutylen werden zu einer Suspension von 4,2 g (16,6 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-D-threoninamid in 35 ml Methylenchlorid zugesetzt, das in einem druckfesten Behälter unter Kühlung mit Trockeneis/Aceton gehalten wird. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und die Temperatur wird bis auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Nach 4 Tagen wird überschüssiges Isobutylen abgedampft und die organische Phase wird mit 5%igem wäßrigem Na&sub2;CO&sub3; (3 x 30 ml), 20 ml 5%iger Zitronensäure und dann mit Wasser bis zu pH 6 gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet und zur Trockene eingeengt und ergibt die Titelverbindung als ein klares Öl (4,62 g, 90 %).
- Die NMR- und Massenspektroskopie bestätigen die angenommene Struktur. HPLC und TLC bestätigen die Einheitlichkeit des Produktes.
- Zu einer Lösung der in Stufe a) erhaltenen Verbindung in 200 ml MeOH werden 1,5 g 10 %iges Pd/C zugesetzt und Wasserstoff wird 1 1/2 Stunden durch das Reaktionsgemisch durchperlen gelassen, wobei das Verschwinden der Ausgangsverbindung dünnschichtchromatographisch überwacht wird. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiger Wasserstoff entfernt, indem ein Stickstoffstrom durch das Gemish geführt wird. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und das Filtrat wird zur Trockene eingeengt, wobei 2,55 g (99 %) O-tert.Butyl-D-threoninamid erhalten werden. Sowohl das Massenspektrum als auch das NMR-Spektrum bestätigen die angenommene Struktur.
- Eine Lösung von 14.38g (0,1 Mol) 4-Chlorbutylaminhydrochlorid in Dioxan/Wasser (100 ml, 2/1, Volumen/Volumen) wird langsam zu einem heftig gerührten Gemisch aus 24 g (0,11 Mol) Di-(tert.butyl)carbonat, 100 ml 1N Na&sub2;CO&sub3; und Dioxan/Wasser (200 ml, 2/1, Volumen/Volumen), gekühlt auf 0ºC, zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, Dioxan wird unter Vakuum abgezogen und die wäßrige Phase wird einige Male mit Ethylacetat extrahiert. Aus der organischen Lösung wird N-[(tert.Butoxy)carbonyl]-4-chlorbutylamin als ein öliges Produkt (21 g) gewonnen.
- 0,28 g (0,012 Mol) Natriummetall werden in 9 ml absolutem Ethylalkohol unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Das Gemisch wird auf 60ºC erwärmt und 3,8 g (0,024 Mol) Malonsäurediethylester werden langsam zugetropft. Anschließend werden 2,5 g (0,012 Mol) N-[ (tert.Butoxy)carbonyl]-4-chlorbutylamin bei Raumtemperatur nach und nach zu dem gebildeten Gemisch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und 6 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt und dann in Ethylacetat/Wasser (100 ml, 1/1, Volumen/Volumen) eingegossen. Die organische Phase wird gewonnen, mehrmals mit Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das organisch Lösungsmittel wird im Vakuum (0,5 mbar) bei 100ºC abgetrennt und es wird ein öliges Rohprodukt erhalten, das durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines RP-18-Harzes und unter Eluieren mit einer mit CH&sub3;CN modifizierten wäßrigen Phase (45 Volums-%) gereinigt wird. In dieser Weise werden 1,31 g (2 R,S)-2-[(4-tert.Butoxycarbonylamino)butyl]malonsäurediethylester als ein reines Produkt erhalten.
- Eine ethanolische KOH-Lösung (4,31 ml, 0,417 Mol) wird sehr langsam zu einer Lösung von 1,2 g (3,6 mMol) (2R,S)-2-[(4-tert.Butoxycarbonylamino)butyl]malonsäurediethylester in 7 ml absolutem Ethylalkohol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und Ethanol wird verdampft. Der pH-Wert wird durch Zugabe einer 5%igen NaHCO&sub3;-Lösung auf 8 gestellt und das Reaktionsgemisch wird mit AcOEt (4 x 50 ml) extrahiert, um das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial zu gewinnen. Die wäßrige Lösung wird durch Zugabe von Zitronensäure auf pH 3 gestellt und wird mit AcOEt (6 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser bis auf pH 6 gewaschen und zur Trockene eingeengt, wobei die Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wird (1,6 g, 88 %). Das Massenspektrum und das NMR-Spektrum stimmen mit der angenommenen Struktur überein.
- 7,06 ml (77 mMol) POCl&sub3; werden in eine Lösung von 3,6 g (7 mMol) Nα-Benzyloxycarbonyl-NG-(2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl)sulfonyl-L-arginin und 6,94 ml (86 mMol) Pyridin in 100 ml tert.Butylalkohol eingetropft, der unter Stickstoffatmosphäre gehalten und auf -5ºC gekühlt ist. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und wird dann mit einem 1:1-Gemisch aus Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und zunächst mit einer 5%igen wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung (16 x 100 ml) und dann mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft und es wird die Verbindung Nα-Benzyloxycarbonyl-NG-(2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl)sulfonyl-L-arginin-tert.butylester (1 g, 25%) erhalten.
- Im wesentlichen nach der gleichen Methode wie in Stufe b), aber ausgehend von der in Stufe d) erhaltenen Verbindung, werden 612 mg (81 %) NG-(2,3,6-Trimethyl-4-methoxyphenyl)sulfonyl-L-arginin-tert.butylester als ein weißer Schaum erhlaten.
- [α]20D - 0,84º (c = 1,18 %, CH&sub2;Cl&sub2;)
- Das NMR-Spektrum bestätigt die angenommene Struktur.
- Die in Stufe c) erhaltene Verbindung (0,6 g, 1,98 mMol) wird in 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und eine Lösung von 0,325 g (2,4 mMol) HOBT in 2 ml DMF und 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird zugesetzt. Das Reaktionsgemische wird auf 0ºC abgekühlt und eine Lösung von 0,495 g (2,4 mMol) DCCI in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird bei dieser Temperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0ºC und dann weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der so hergestellte aktivierte Ester wird in einen Reaktionskolben filtriert, der eine Lösung von 0,532 g (2,2 mMol) Prolinbenzylesterhydrochlorid in 60 ml CH&sub2;Cl&sub2; enthält, dem soeben 0,242 ml (2,2 mMol) NMM, das zur Aufnahme des Hydrochlorids erforderlich ist, zugesetzt worden sind. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmitetl wird dann abgedampft und der ölige Rückstand wird in einer kleinen Menge AcOEt aufgenommen und eine Stunde bei -25ºC gehalten. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird mit einer weiteren Menge AcOEt verdünnt, mit 5%igem wäßrigen NaHCO&sub3; (5 x 100 ml), mit 5%iger wäßriger Zitronensäure (3 x 50 ml) und schließlich mit Wasser bis auf pH 6 bis 6,5 gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet und dann in Vakuum zur Trockene eingeengt und ergibt [(2 RS)-2-Ethoxycarbonyl-6-tert.butoxycarbonyl-amino]hexanoyl-L-prolinbenzylester als ein gelbes Öl (0,88 g, 90 %). Die Massenspektroskopie und das NMR-Spektrum bestätigen die vorgeschlagene Struktur.
- Diese Verbindung wird durch Hydrogenolyse der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung erhalten, im wesentlichen nach der gleichen Vorgangsweise wie in Stufe b).
- Das so erhaltene Produkt (91 % Ausbeute) ziegt [α]20D = -38,18º (c = 1,32 % in CH&sub2;Cl&sub2;).
- Eine Lösung von 0,261 g (1,93 mMol) HOBT in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 0,5 ml DMF wird zur einer Lösung der in Stufe g) hergestellten Verbindung (0,66 g, 1,64 mMol) in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt, das erhaltene Gemisch wird auf 0ºC abgekühlt und 0,398 g (1,93 mMol) DCCI werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten bei 0ºC und weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der so erhaltene aktivierte Ester wird in einen Reaktionskolben filtriert, der eine Lösung der in Stufe e) erhaltenen Verbindung (0,590 g, 1,3 mMol) in 60 ml CH&sub2;Cl&sub2; erthält. Sobald die Umsetzung, deren Verlauf in einfacher Weise dünnschichtchromatographisch verfolgt werden kann, beendet ist, wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wird in einer kleinen Menge AcOEt aufgenomen und eine Stunde auf -25ºC gekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, das Filtrat wird durch weiteres AcOEt (100 ml) verdünnt und mit einer 5%igen wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung (4 x 100 ml), mit einer gesättigten NaCl-Lösung und schließlich mit Wasser bis zu neutralem pH-Wert gewaschen. Die organische Lösung wird über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wird unter Vakuum eingedampft und es wird die gewünschte Verbindung (0,857 g, 80 % Ausbeute) als ein gelbes Öl erhalten.
- Einmolares KOH in absolutem Ethanol (2 ml, 2 mMol) wird zu einer gerührten Lösung der in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Verbindung (0,857 g, 1,04 mMol) in auf 10ºC abgekühltem absolutem Ethanol (10 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt, Ethanol wird abgedampft und der pH-Wert wird durch Zugabe von Zitronensäure auf 3 gebracht. Das saure Gemisch wird mit AcOEt (4 x 60 ml) extrahiert, die organischen Extrakte werden vereint, mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung und dann mit Wasser bis zu neutralem pH-Wert gewaschen, die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet und das organische Lösungsmittel wird verdampft und es werden 1,03 g [(2 R,S)-2-Carboxy-6-(tert.butoxy-carbonylamino)] hexanoyl-L-prolyl-[ NG-(2,3,6-trimethyl- 4-methoxyphenyl)sulfonyl]-L-arginin-tert.butylester erhalten.
- Eine Lösung von 0,194 g (1,43 mMol) HOBT in 1 ml DMF und 2 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird zu einer Lösung der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung (1,03 g, 1,3 Mmol) in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt und durch Filtrieren geklärt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0ºC abgekühlt und 0,268 g (1,3 mMol) DCCI werden zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0ºC und dann weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in ein Reaktionsgefäß filtriert, das eine Lösung der in Stufe b) erhaltenen Verbindung (0,333 g, 1,9 mMol) in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; enthält, und wird über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird zur Trockene abgedampft, der Rückstand wird in 10 ml THF aufgenommen und die Lösung wird 2 Stunden auf -17ºC abgekühlt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren abgetrennt und die Lösung wird zur Trockene gebracht, unter Ausbildung eines klaren hellgelben Öls, das in 6 ml AcOEt gelöst und mit 5%igem wäßrigen NaHCO&sub3; (4 x 100 ml), 5%iger wäßriger Zitronensäure und dann mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen wird. Die organische Lösung wird über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wird gedampft, wobei ein weißer Schaum erhalten wird (1,25 g). Dieses Produkt wird durch Flashchromatographie unter Verwendung einer Silicagelsäure und unter Eluieren mit 60 % n-Hexan/Aceton gereinigt. Das solcherart erhaltene Produkt wird gefriergetrocknet und so wie es ist in der folgenden Stufe eingesetzt.
- Die in der vorstehenden Stufe erhaltene Verbindung wird in 20 ml TFA, das 6 % Thioanisol enthält, gelöst und die so gebildete Lösung wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. TFA und Thioanisol werden dann abdampfen gelassen, indem ein Stickstoffstrom durch das Gemisch geführt wird. Der Rückstand wird in CH&sub3;CN aufgenommen und unter Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird nochmals in Wasser aufgenommen, das einige wenige Tropfen CH&sub3;CN enthält. Er wird mit Et&sub2;O (2 x 30 ml) gewaschen, Et&sub2;O wird aus der wäßrigen Phase abgedampft, die dann gefriergetrocknet wird.
- Das so erhaltene Rohrprodukt wird durch Säulenchromatographie unter Elution mit CH&sub3;COONH&sub4; 2 x 10&supmin;²M/CH&sub3;CN 0,5 % gereinigt.
- Eine Lösung von 0,02 mMol der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Verbindung in DMF wird zu einer Lösung von 0,024 mMol TIB in DMF/H&sub2;O 4/1 (10 ml) zugesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang unter einen Stickstoffstrom auf 20ºC gehalten. Dann wird DMF abgetrennt und die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet. Das solcherart erhaltene Produkte wird durch Umkehrphasenchromatographie an einer Lichroprep RP-18-Säule (40 g) gereinigt, wobei zunächst mit H&sub2;O/TFA 1 %/CH&sub3;CN 3 % (540 ml) und dann mit H&sub2;O/TFA 1 %/CH&sub3;CN 75 % (360 ml) eluiert wird und die eluierten Fraktionen durch HPLC überprüft werden. Die nur das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt. Das hieraus isolierte Produkt, das sich dünnschichtchromatographisch und bei der HPLC-Analyse als ein einheitliches Produkt erweist, hat die folgende Aminosäurenzusammensetzung (bei saurer Hydrolyse bei 118ºC während 18 Stunden):
- Indem im wesentlichen die gleiche Vorgangsweise eingehalten wird, wie im vorstehenden Beispiel beschrieben, oder die im Beschreibungsteil gelehrten allgemeinen Methoden angewendet werden, und ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formeln II und III werden die nachstehenden Verbindungen erhalten:
- gThr-(R,S)mArg-Pro-Arg-OH
- gThr-(S)mArg-Pro-Arg-OH
- gThr-(S)mArg-Pro-Arg-OMe
- gThr-(S)mLys-Pro-Arg-ONa
- gMet-(R,S)mLys-Pro-Arg-OH
- gMet-(S)mLys-Pro-Arg-OH
- gLeu-(S)mLys-Pro-Arg-OH
- For-gLeu-(S)mLys-Pro-Arg-ONa
- For-gThr-(S)mLys-Pro-Arg-OH
Claims (10)
1. Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel I
worin
R die Seitenkette der Aminosäuren Threonin, Methionin oder Leucin
darstellt,
R¹ die Seitenkette der Aminosäuren Lysin oder Arginin bedeutet, und
R² ein Wasserstoffatom oder eine metabolisch labile Acylgruppe bedeutet,
und die entsprechenden pharmakologisch annehmbaren Salze, Ester und Amide.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² Wasserstoff bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ die Seitenkette der Aminosäure Lysin
darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R die Seitenkette der Aminosäure Threonin
bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich
{2-[N-(1-Amino-2-hydroxypropyl)carbamyl]-6-amino}hexanoyl-prolyl-arginin.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches aus
einem Kondensieren eines Malonsäurederivats der Formel II
worin
R1' die Seitenkette der Aminosäuren Lysin oder Arginin bedeutet, worin die
Amino- oder Guanidinogruppe in geeigneter Weise geschützt ist,
P eine leicht abtrennbare Carboxylschutzgruppe darstellt und
P' eine leicht abtrennbare Guanidinoschutzgruppe bedeutet,
mit einem Amid der Formel III
worin
R' die Seitenkette der Aminosäuren Threonin, Methionin oder Leucin
darstellt, worin die Funktionellen Gruppen, soferne vorhanden, in
geeigneter Weise geschützt sind,
in Anwesenheit eines geeigneten Kupplungsmittels, einem Umsetzen der
solcherart erhaltenen Verbindung der Formel IV
worin
R', R1', P und P' wie oben definiert sind, mit
(1,1-Bis-trifluoracetoxy)iodbenzol zur Überführung der endständigen Amidogruppe in primäres Amin,
gewünschtenfalls Acylieren der endständigen Aminofunktion mit einer
metabolisch labilen Acylgruppe, Abtrennen der Schutzgruppen und
gewünschtenfalls Überführen der solcherart erhaltenen Verbindung der Formel I in die
entsprechenden pharmakologisch annehmbaren Salze, Ester und Amide besteht.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2, welches aus
einem Kondensieren eines Malonsäurederivats der Formel II
worin
R1' die Seitenkette der Aminosäuren Lysin oder Arginin bedeutet, worin die
Amino- oder Guanidinogruppe in geeigneter Weise geschützt ist,
P eine leicht abtrennbare Carboxylschutzgruppe darstellt und
P' eine leicht abtrennbare Guanidinoschutzgruppe bedeutet,
mit einem Amid der Formel III
worin
R' die Seitenkette der Aminosäuren Threonin, Methionin oder Leucin
darstellt, worin die funktionellen Gruppen, soferne vorhanden, in
geeigneter Weise geschützt sind,
in Anwesenheit eines geeigneten Kupplungsmittels, Abtrennen der
Schutzgruppen, Umsetzen der solcherart erhaltenen Verbindung mit
(1,1-Bis-trifluoracetoxy)iodbenzol und gewünschtenfalls Überführen der solcherart
erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R² Wasserstoff bedeutet, in die
entsprechenden pharmakologisch annehmbaren Salze, Ester und Amide besteht.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine immunstimulierend wirksame
Menge der Peptide nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 5, allein oder in
Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
9. Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin
R', R1', P und P' wie in Anspruch 6 definiert sind, und die entsprechenden
Derivate, worin die Schutzgruppen entfernt worden sind.
10. Verbindung nach Anspruch 9, nämlich
{2-[N-(1-Carbamyl-2-hydroxy-propyl)carbamyl]-6-amino}hexanoyl-L-propyl-L-arginin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21143/86A IT1196500B (it) | 1986-07-16 | 1986-07-16 | Derivati dell'acido malonico e metodi per la loro sintesi |
| IT21145/86A IT1196502B (it) | 1986-07-16 | 1986-07-16 | Analoghi parzialmente retro invertiti della tuftsina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3783280D1 DE3783280D1 (de) | 1993-02-11 |
| DE3783280T2 true DE3783280T2 (de) | 1993-05-06 |
Family
ID=26327796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8787109318T Expired - Fee Related DE3783280T2 (de) | 1986-07-16 | 1987-06-29 | Teilweise retro-invertierte analoge des tuftsin, methode zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4816560A (de) |
| EP (1) | EP0253190B1 (de) |
| JP (1) | JPH0832720B2 (de) |
| CA (1) | CA1318457C (de) |
| DE (1) | DE3783280T2 (de) |
| ES (1) | ES2052517T3 (de) |
| GR (1) | GR3007494T3 (de) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196500B (it) * | 1986-07-16 | 1988-11-16 | Eniricerche Spa | Derivati dell'acido malonico e metodi per la loro sintesi |
| US5200506A (en) * | 1987-03-19 | 1993-04-06 | Eniricerche S.P.A. | Process for preparing new thymopentin retro-inverso analogs and fragments thereof and the intermediates obtained therein |
| IT1227907B (it) * | 1988-12-23 | 1991-05-14 | Eniricerche S P A Milano Sclav | Procedimento per la sintesi di peptidi retro-inversi e nuovi intermediin tale procedimento |
| IT1230712B (it) * | 1989-02-10 | 1991-10-29 | Sclavo Spa | Composizione per vaccini |
| IT1228451B (it) * | 1989-02-22 | 1991-06-19 | Sclavo S P A Siena | Nuovi derivati diamminici geminali e loro impiego nelle sintesi di peptidi retro-inversi |
| US5028593A (en) * | 1989-08-15 | 1991-07-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Tuftsin analogs |
| IT1232311B (it) * | 1989-09-04 | 1992-01-28 | Sclavo Spa | Metodo di purificazione di composti a struttura peptidica o pseudo peptidica a basso peso molecolare. |
| IT1239477B (it) * | 1989-12-21 | 1993-11-02 | Sclavo Spa | Composizione farmaceutica ad attivita' antiinfiammatoria a base di tuftsina naturale ed analogo retroinverso della stessa |
| IT1241395B (it) * | 1990-04-02 | 1994-01-10 | Eniricerche Spa | Composti immunogenici,il procedimento per la loro sintesi e loro impiego per la preparazione di vaccini antimalaria |
| US5776892A (en) * | 1990-12-21 | 1998-07-07 | Curative Health Services, Inc. | Anti-inflammatory peptides |
| US5391705A (en) * | 1991-03-15 | 1995-02-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Polyfluorinated tripeptide thrombin inhibitors |
| IT1254883B (it) * | 1992-04-16 | 1995-10-11 | Italfarmaco Spa | Tetrapeptidi parzialmente modificati e retroinvertiti, analoghi di frammenti della proteina c-reattiva. |
| IT1271486B (it) * | 1993-10-12 | 1997-05-28 | Italfarmaco Spa | Oligopeptidi immunomodulatori derivati di frammenti della proteina c- reattiva |
| US6069232A (en) * | 1995-10-02 | 2000-05-30 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors |
| US5840733A (en) * | 1996-07-01 | 1998-11-24 | Redcell, Canada, Inc. | Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes |
| GB0211849D0 (en) * | 2002-05-23 | 2002-07-03 | Mok Kenneth H | Improvments to retro-inverso isomers |
| US7375219B2 (en) | 2005-04-13 | 2008-05-20 | Neuraxon, Inc. | Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity |
| AR060451A1 (es) * | 2006-04-13 | 2008-06-18 | Neuraxon Inc | Compuestos de indol 1,5 y 3,6-sustituidos con actividad inhibitoria de nos |
| EA201000808A1 (ru) * | 2007-11-16 | 2011-04-29 | Ньюраксон, Инк. | Индольные соединения и способы лечения висцеральной боли |
| CA2705422A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1212508B (it) * | 1981-12-22 | 1989-11-22 | Anic Spa | Analoghi retro - invertiti dei penta - ed esapeptidi c - terminali della sostanza p. utili come vasodilatatori |
| NL8202499A (nl) * | 1982-06-21 | 1984-01-16 | Philips Nv | Schakelinrichting voor een beeldweergeefinrichting voor het opwekken van een zaagtandvormige lijnafbuigstroom. |
| IT1190891B (it) * | 1982-06-24 | 1988-02-24 | Anic Spa | Metodo per la sintesi in fase solida di polipeptidi retroinvertiti |
| IT1164240B (it) * | 1983-05-25 | 1987-04-08 | Anic Spa | Decapeptide parzialmente retro-invertito inibitore specifico della renina con elevata resistenza alla idrolisi enzimatica |
| IT1164239B (it) * | 1983-05-25 | 1987-04-08 | Anic Spa | Un retro-inverso analogo del decapeptide (5-14)dell'angiotensinogeno equino inibitore specifico della renina con elevata resistenza all'idrolisi enzimatica |
| IT1206339B (it) * | 1984-01-13 | 1989-04-14 | Anic Spa | Analoghi retro-invertiti esapeptidici c-terminali della sostanza p. |
| IT1178789B (it) * | 1984-12-21 | 1987-09-16 | Assorenti | Peptidi retro-invertiti analoghi del potenziatore della bradichinina bpp 5a |
| IT1178786B (it) * | 1984-12-21 | 1987-09-16 | Assorenti | Analoghi retro-inverso parzialmente modificati della neurotensina |
-
1987
- 1987-06-29 DE DE8787109318T patent/DE3783280T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-29 ES ES87109318T patent/ES2052517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-29 EP EP87109318A patent/EP0253190B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-08 CA CA000541628A patent/CA1318457C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-16 JP JP62176064A patent/JPH0832720B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-16 US US07/074,054 patent/US4816560A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-30 GR GR920403197T patent/GR3007494T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2052517T3 (es) | 1994-07-16 |
| DE3783280D1 (de) | 1993-02-11 |
| US4816560A (en) | 1989-03-28 |
| CA1318457C (en) | 1993-05-25 |
| JPH0832720B2 (ja) | 1996-03-29 |
| EP0253190A2 (de) | 1988-01-20 |
| GR3007494T3 (de) | 1993-07-30 |
| JPS6323897A (ja) | 1988-02-01 |
| EP0253190A3 (en) | 1989-10-04 |
| EP0253190B1 (de) | 1992-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3783280T2 (de) | Teilweise retro-invertierte analoge des tuftsin, methode zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. | |
| EP0114787B1 (de) | Neue Peptidderivate | |
| EP0384362B1 (de) | Glycinderivate | |
| DE69226152T2 (de) | Antithrombotische Verbindungen | |
| DE69400798T2 (de) | Urethane und Urea zur Induktion der Cytokin-Produktion | |
| EP0111266A2 (de) | Substituierte Tetrapeptide | |
| SK63194A3 (en) | Peptide derivatives | |
| DE3508251A1 (de) | Dipeptide | |
| EP0026464A2 (de) | Peptide, deren Herstellung, deren Verwendung und pharmazeutische Präparate | |
| DE3887362T2 (de) | Thymopentin-Retro-Inverso-Analoga und deren Fragmente, Verfahren zu deren Herstellung und so erhaltene Zwischenprodukte. | |
| DE60007345T2 (de) | Basische monocyclische verbindungen mit nk-2 antagonistischer wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, und sie enthaltende mittel | |
| NZ223509A (en) | Tuftsin analogues containing a bicyclic nitrogen-containing residue and pharmaceutical compositions | |
| DE60309847T2 (de) | Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von heptapeptid-oxytocinanaloga | |
| DE2633976A1 (de) | Tripeptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| DE69320931T2 (de) | 2-Amino-6,7-Dihydroxy-4-Thiaheptansäure Derivate, Synthese und deren Verwendung | |
| DE69913996T2 (de) | Depsipeptide, die nicht-natürliche Aminosäuren enthalten | |
| DE68913618T2 (de) | Aminosäuren und Peptide mit einem modifizierten Tyrosin, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. | |
| CH641153A5 (en) | Thymosin alpha-1 fragments and their preparation | |
| DE68913936T2 (de) | Retro-Inverso-Thrymopentin-Analoge, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung für die Zubereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen. | |
| DE69024839T2 (de) | Retro-Inverso-Peptide, Analoga von Thymopenthin, die eine oder mehrere Bindungen tragen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Zubereitung eines Medikamentes | |
| DE69017771T2 (de) | Thymopentin-Analoge mit allen umgekehrten Verbindungen, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen. | |
| US4493794A (en) | Peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
| DE69118784T2 (de) | Neue Peptidderivate und deren pharmazeutischer Gebrauch | |
| DE3320175A1 (de) | Aminosaeure- bzw. peptidderivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| US6288038B1 (en) | Depsipeptide derivatives bearing piperazinone rings |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |