SE443789B - Psykofarmakologiskt aktiva peptider - Google Patents
Psykofarmakologiskt aktiva peptiderInfo
- Publication number
- SE443789B SE443789B SE7807759A SE7807759A SE443789B SE 443789 B SE443789 B SE 443789B SE 7807759 A SE7807759 A SE 7807759A SE 7807759 A SE7807759 A SE 7807759A SE 443789 B SE443789 B SE 443789B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- tyr
- phe
- group
- peptide
- cys
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 60
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 28
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 p-nitrophenyl ester Chemical class 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 13
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- MHDQAZHYHAOTKR-UWVGGRQHSA-N (2r)-3-[[(2r)-2-carboxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]disulfanyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MHDQAZHYHAOTKR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical group C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
7807759-1 2 Föreningarna som beskrives i US Patentet 3 299 036 är sär- skilt användbafå vid profylax och terapi av parenkymatös- blödning. Vidare har polypeptiderna i US Patentet 3 422 083 minst en d(-metyliden)grupp ersatt med en kväveatom och föreningarna i US Patentet 3 743 726 är oktapeptider som stimulerar förvärvandet av den betingade avvärjningsrespon- sen och inhiberar dess utsläckning. Representativa patent som riktar sig på sulfonerade/sulfaterade peptider är US Patenten 3 579 494 och 3 705 140. '“ Sammanfattning av uppfinningen Nya peptider har nu framtagits och de har formeln: H-L-cys-L-Tyr-L-Phe-L-G1u(X1)~L-Asp(x2)-B SO H 3 där X1 och X2 betecknar en hydroxi- eller aminogrupp och B betecknar: (1) hydroxi eller (2) en aminosyrarest vald bland L-Asp-OH, L-Glu-OH, L-Ser-OH, L-Ala-OH och L-Val-OH och salter, estrar som härrör från alifatiska (C1_18)- alkoholer, och amider därav. Dessa nya peptider inhi- berar utsläckningen av den betingade avvärjningsres- ponsen hos råttor, De är därtill aktiva vid amnesi- test pá råttor, varav framgår att föreliggande peptider hindra minnesförlust. Peptiderna bättre lösliga i de flesta lös- kan omvända och/eller av denna nya klass är ningsmedel än de som beskrivits i US Patentet 3 835 110.
Särskilt föredragna är de peptider där B betecknar aminosyraresten_w L-Asp-ou Dessa peptider har befunnits vara särskilt lämpliga för oral administrering, ty de har tydligt bättre oral aktivitet. 7807759-1 3 Beskrivning av de föredragna utföringsformerna Peptiderna enligt den allmänna formeln I framställs stegvis, varvid varje steg är känt för fackmännen på området. De metoder som mest frekvent används för fram- ställning av föreliggande föreningar kan sammanfattas enligt följande i tre alternativa förfaranden: (a) kondensation i närvaro av ett kondenseringsmedel av (1) en aminosyra eller peptid som innehåller en fri karboxylgrupp (och i vilken andra reaktiva grupper har skyddats) med (2) en förening (aminosyra, pep- tid) som innehåller en fri aminogrupp (i vilken andra reaktiva grupper likaledes har skyddats); eller (b) kondensation av en aminosyra eller peptid som inne- håller en aktiverad karboxylgrupp, och i vilken andra reaktiva grupper valfritt har skyddats, med (2) en förening (aminosyra, peptid) som innehåller en fri NH2-grupp (och i vilken andra reaktiva grupper har skyddats), eller kondensation av en aminosyra eller peptid som inne- håller en fri karboxylgrupp (i vilken andra reaktiva grupper har skyddats) med (2) en förening (aminosyra, peptid) som innehåller en aktiverad aminogrupp (och i vilken andra reaktiva grupper valfritt har skyddats); (c) varefter en S-skyddsgrupp, om den är närvarande, och even- tuellt de andra skyddsgrupperna avlägsnas och, om det är nödvändigt, S-sulfogruppen införes. Skyddsgrupper som fortfarande är närvarande avlägsnas sedan.
Sätt att aktivera karboxylgruppen är välkända för och inbegriper omvandling av den imidazolid fackmännen på området samma till en syrahalogenid, en azid, anhydrid, eller en aktiverad ester såsom N-hydroxisuccinimidestern eller p-nitrofenylestern.
Aminogruppen kan aktiveras genom kända metoder för fackmännen på omrâdet, inbegripet omvandling av amino- gruppen till en fosfitamid, eller genom användning av "fosfor-azo"-metoden. Angående båda aktiveringsmetoderna se: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4:e uppl 7807759-1 4 Vol XV/2 (George Thieme Verlag, Stuttgart 1974), vilken här införlivas genom referens.
De vanligaste metoderna för de ovannämnda kondensa- tionsreaktionerna är: karbodiimidmetoden, azidmetoden, blandad anhydridmetoden och aktiverad estermetoden, som beskrivits i E. Schröder och K. Lubke, "The Peptides", vol I, 1965 (Academic Press), vilken här införlivas genom referens. Den s k “fastfas"-metoden enligt Merrifield, som beskrivits i §§ J. Amer Chem Soc 2149 (1963), in- förlivad här genom referens, kan dessutom även användas för framställning av peptiderna och peptidderivaten som här beskrivits. A De reaktiva grupper som inte skall medverka vid kondensationsreaktionen skyddas effektivt av lämpliga s k "skyddsgrupper", vilka i sin tur senare med lätthet kan avlägsnas genom hydrolys eller reduktion. En karboxyl- grupp kan exempelvis effektivt skyddas genom esterifie- ring med minst en stökiometriskteffektiv mängd av metanol, etanol, tertiär butanol, bensylalkohol eller p-nitro- bensylalkohol, eller alternativt genom omvandling på känt sätt till en amid, såsom exempelvis beskrivits i Houben Weyl; Methoden der Organischen Chemie, 4:e uppl, Vol XV/l, p 315 seq. Denna sistnämnda skyddsgrupp är emellertid mycket svår att avlägsna, varför det rekom- menderas att denna grupp endast användes för att skydda den C-terminala aminosyrans karboxylgrupp i den slutliga peptiden. I detta fall leder peptidsyntesen direkt till amiden av peptiden enligt den allmänna formeln I.
Grupper som effektivt kan skydda en aminogrupp är i allmänhet lämpliga syragrupper, t ex en syragrupp som härstammar från lämpliga alifatiska, aromatiska, arali- fatiska eller heterocykliska karboxylsyror (såsom ättik- syra, bensoesyra, pyridin-karboxylsyra) eller en syra- grupp som härstammar från karbonsyra (såsom etoxi-karbo- nyl, bensyloxi-karbonyl, t-butyloxi-karbonyl eller p-metoxibensyloxikarbonyl), eller en syragrupp som här- stammar från en sulfonsyra (såsom bensen-sulfonyl eller 7807759-1 S p-toluensulfonyl). Andra grupper kan även användas såsom substituerade eller osubstituerade aryl- eller aralkyl- gruppen exempelvis bensyl och trifenyl-metyl, eller grupper såsom o-nitrofenylsulfenyl eller 2-bensoyl-l- -metylvinyl. (Se Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4:e uppl, Vol XV/l, p 46 seq).
Cysteinets merkaptogrupp kan t ex genom acylering eller (ar)-alkylering. per är acetyl eller bensoyl; vanliga (ar)alkylgrupper p-N02-bensyl, trityl eller Houben-Weyl; till vilken redan refe- p 736 seq). Nämnda merkaptogrupp "skyddas", med SO3H-gruppen. Uppen- gruppen kvarhållas efter peptid- skyddas effektivt Lämpliga acylgrup- är tert-butyl, bensyl-, acetamidometyl. (se rerats, volym XV/l, kan emellertid även bart bör den senare syntesen. Ehuru det och rekommenderas det ibland att tyrosinets hydroxyl- grupp även skyddas; denna grupp skyddas lämpligen med inte är absolut nödvändigt föredras en tertiär butylgrupp.
Skyddsgrupperna kan avlägsnas genom olika konven- tionella metoder som är kända för fackmannen på omrâdet, beroende på den_ifrågavarande skyddsgruppens natur, exempelvis genom hydrolys med hjälp av trifluorättik- syra, vätejodid eller vätebromid i isättika eller genom reduktion såsom med katalytisk hydrogenering eller natrium i vätskeformig ammoniak. (Se referenserna till vilka redan hänvisats).
Deprotektionen av cysteinets merkaptogrupp leder i allmänhet till fullständig eller partiell dimerise- ring av peptiden,om ej speciella mått vidtages för att undvika detta, såsom utförande av deprotektionsreak- tionen under kvävgasatmosfär och användning av reagens och lösningsmedel som är fullständigt fria från syre.
Undvikande av en möjlig dimerisering är emellertid inte omedelbart nödvändig, eftersom sulfoneringen av cystei- nylresten (som ännu skall utföras) kan utföras med an- tingen monomeren eller dimeren. Det kan t o m vara för- delaktigt att utföra den nödvändiga införingen av S-sulfo- gruppen uteslutande i dimeren.- 7807759-1 6 En fullständig dimerisering av den S-oskyddade pep- tiden erhålles genom oxidation av de två monomera pep- tidmolekylernas merkaptogrupper för att ge en disulfid.
Denna oxidation utföres på ett sätt som är vanligt och känt för fackmännen på området för sådana oxidationer, exempelvis genom oxidation med kaliumferricyanid, jod eller etyljodid eller genom en oxidation med luft eller syre i vatten eller vätskeformig ammoniak. När ett lämp- ligt val av skyddsgrupper har gjorts är det även möjligt att utföra oxidationen på den fortfarande skyddade pep- tiden, exempelvis på känt sätt såsom genom behandling av en S-tritylskyddad peptid med jod i ett lämpligt lös- ningsmedel såsom metanol, varvid tritylgruppen avspaltas med samtidig oxidation av den resulterande -SH gruppen till en disulfid. (Se Houben Weyl: Vol XV/l, p 800 seg).
Dimeren samt den S-sulfoinnehållande peptiden kan även framställas direkt via de vanliga peptidssynteserna.
Istället för skyddad cystein användes i dessa synteser aminosyrornas cystein respektive Cys(SO3H). Denna direkta väg har naturligtvis den fördelen att inga S-skyddsgrupper behöver införas och ej heller uppträder dimerisering av monomeren.
Där inte S-sulfogruppen redan är närvarande utgöres det sista steget av framställningen av föreliggande pep- tider med den allmänna formeln I av införande av S-sulfo- gruppen i en peptid med den allmänna formeln: H-L-Cys-L-Tyr-L-Phe-L-Glu(X1)-L-Asp(X2)-B eller den motsvarande dimeren därav med formeln I (H-L-cys-L-Tyr-L-Phe-L-Glu (X1) -L-Asp (X2) -B) 2 eller ett funktionellt derivat, där B, X1 och X2 har de ovan angivna betydelserna och där aminogruppen i Cys, OH-gruppen i Tyr och/eller karboxylgruppen (eller grup- perna) valfritt'är försedda med skyddsgrupper.
F. 4.6.. _-._ó» mc; .«=-.-_-.-a -»-.- U 7807759-1 7 Sulfoneringen eller införandet av S-sulfogruppen åstadkommes företrädesvis med hjälp av en lämplig alka- limetallsulfit eller alkalimetallvätesulfit, särskilt natriumsulfit (Na2S03) eller nacriumvätesulfit (I-1aHs03), i ett lämpligt inert lösningsmedel, företrädesvis vatten.
Sulfoneringen utföres vanligtvis vid rumstemperatur eller en något lägre temperatur (över ca OOC till ca 25°C).
Vid denna sulfonering är förhållandet peptid:sulfit före- trädesvis från ca en ekvivalent peptid till ca två ekvi- valenter sulfit.
Om dimeren sulfoneras eller om monomeren sulfo- neras utan fullständig uteslutning av syre, är det rekommendabelt att ett oxidationsmedel, såsom en effek- tiv mängd av Na2S4O6, även sättes till reaktionsbland- ningen. Detta oxidationsmedel hjälper till att säker- ställa att den icke-sulfonerade monomeren omedelbart omvandlas till dimeren.
Med det ovan använda uttrycket funktionella deri- vat av peptiderna enligt den allmänna formeln I förstås: bildade genom reaktion av peptiden med (a) salter, en bas, företrädesvis en bas som härstammar från en alkalimetall, exempelvis NaOH, Na2CO3 eller NaHCO3; (b) estrar, företrädesvis sådana som härstammar från alifatiska alkohöler med l till ca 18 kolatomer, sär- skilt från alkoholer med 1 till ca 6 kolatomer, såsom isopropanol, butanol, amyl- metanol, etanol, propanol, -alkohol och iso-amylalkohol; (c) amider eller alkyl-substituerade amider, där alkyl- och gruppen (eller grupperna) har 1-4 kolatomer.
Salterna kan erhållas direkt från reaktionsmiljön i vilken peptiderna framställs eller de kan framställas senare genom reaktion av peptiden med en bas. Natrium- salterna är föredragna.
Estrar av de här beskrivna peptiderna kan erhållas genom esterifiering av peptid-syran på vanligt sätt.
Det är emellertid lämpligt att estergruppen införes under peptidsyntesen, nämligen genom användning av den ifråga- 7807759-1 8 varande aminosyrans önskade ester som utgångsmaterial istället för själva aminosyran. Denna senaste metod är fördelaktig på grund av att estergruppen även ftmgerar som skyddsgrupp.
Amider kan framställas genom aminolys av en peptid- ester. Det föredrages även i detta fall att den önskade amidgruppen är närvarande i utgångsmaterialet. Om exem- pelvis en amid erfordras av en peptid enligt formel I där B betecknar aminosyraresten _ -Ser-OH, då är det ojämförligt mest föredraget att amiden av aminosyran serin används som utgángsmaterial istället för själva aminosyran.
Peptiderna och peptidderivaten, som här beskrivits, samt kompositioner därav med farmaceutiskt aktiva bärare, besitter värdefulla psykofarmakologiska egen- skaper. Specifikt inhiberar de utsläckningen av be- tingat avvärjningsbeteende och är aktiva vid amnesi- testet, som här redan beskrivits, varför de är särskilt lämpliga för behandling av vissa psykiska störningar där stimulering av hjärnfunktionen önskas, såsom seni- litet eller amnesi.
Peptiderna användes i effektiva mängder tillsam- mans med kända bärare, och de användes företrädesvis i en dos av 0,01 till 10 mg/kg kroppsvikt per dygn, beroende på den form i vilken de administreras.
Peptiderna enligt uppfinningen kan administreras antingen oralt eller parenteralt med en farmacedtisk effektiv bärare som är känd för fackmännen på området.
För injektionsändamâl löses, suspenderas eller emulgeras de i en lämplig vätska, steriliseras och fylles sedan i ampuller under aseptiska betingelser. Blandade med lämp- liga hjälpmedel och fyllmedel kan de här angivna peptider- na vidare presenteras i en lämplig form för oral admini- strering, såsom piller, tabletter, dragêer eller kapslar.
De här beskrivna peptiderna kan dessutom administreras i form av ett suppositorium eller en spray. 7807759-1 9 Formen för oral administrering är föredragen.
Särskilt värdefulla preparat erhàlles när de här beskrivna peptiderna presenteras i en form som ger prolongerad verkan.
Peptider enligt den allmänna formeln I, och peptid- derivat därav, som är föredragna är de peptider där B betecknaramümßynnesænL-Asp-OH. Dessa senare peptider skiljer sig ej endast från de kända, tidigare angivna pentapeptiderna enligt US Patentet 3 835 llO,genom avse- värt förbättrad löslighet utan framför allt genom avgjort bättre oral aktivitet. Denna förbättring av den orala aktiviteten hänför sig inte till den ökade lösligheten; peptiderna enligt den allmänna formeln I där B betecknar en hydroxigrupp är även lättlösliga, men uppvisar ej en betydande förbättring av oral aktivitet jämfört med de kända pentapeptiderna enligt US Patentet 3 835 110.
Följande anmärkningar göres med hänsyn till exemplen och patentkraven: I. Om ingen optisk konfiguration anges avses L-formen.
II. Följande förkortningar har använts för skydds- eller aktiveringsgrupperna Z = bensyloxikarbonyl tBu = tertiär butyl Me = metyl Bzl = bensyl III. Följande förkortningar har angivits för de använda lösningsmedlen och reagensen: Bu = butanol Py = pyridin Ac = ättiksyra Wa = vatten DMF = dimetylformamid DCCI = dicyklohexylkarbodiimid DCCU = dicyklohexylurea HOBT = N-hydroxibenstriazol 7807759-1 '35 IV. Följande förkortningar har använts för aminosyra- grupperna: Cys = cysteinyl Tyr = tyrosyl Phe = fenylalanyl Gln = glutaminyl; samma som Glu(NH2) Asn = asparaginyl; samma som Asp(NH2) Glu = glutamyl Asp = aspartyl Ser = seryl Ala = alanyl Val = valyl aminosyraresten -0ys- har _. S03H strukturformeln 0-SOBH 912 E? -HN-CH - C - Ehuru uppfinningen enligt ovan har beskrivits med hänsyn till specifika utföringsformer är talrika variationer och modifikationer uppenbara för fackmän- nen på området, utan att man avviker från uppfinningens omfång och idé. Uppfinningen illustreras vidare i följande exempel.
Framställning av utgångsmaterial A. Framställning av skyddade pentafi och hexapeptider 0,26 ml N-etylmorfolin sattes till l g Z-Cys(Bzl)- Tyr-OH löst i 10 ml THF, och lösningen kyldes till -l0°C, varefter 0,26 ml isobutylkloroformiat tillsattes. Efter omröring i ca 10 min vid ca-l0oC tillsattes 0,8 g H-Phe-Gln-Asn-OH och 0,26 ml N-etylmorfolin i ca 10 ml kyld DMF. Efter omröring i 30 min vid -lO°C, ca 2 h vid o°c och ca 18 n vid 2o°c hällaes reaktiansbiananingen i vatten och pH-värdet justerades till 3-4. Den bildade fasta substansen avlägsnades genom centrifugering. Den sålunda erhållna produkten kristalliserades ur etanol/vat- ten (l:l). 7807759-1 11 smäicpunkt 219ÖÉ (sönaerae1n1ng); Rf 1 su=Py=Ac=wa (4:0,75:O,25:l) = 0,44 på Si02, Rf i Bu:Ac:Wa (4:l:l) = 0,34 på sioz. 2;-këyëiêëlläïyšflïhêiilïêâê:êêëflä 4,54 g av den i l. erhållna peptiden löstes i 400 ml DMF och lösningen kyldes till -5°C, varefter 1,25 g H-Asp(0tBu)-OtBu, 0,81 g HOBT och 1,14 g DCCI tillsattes efter varandra. Blandningen omrördes sedan i ca 30 min vid -5°C, ca l h vid OOC och i ca 15 h vid rumstempera- tur.
Bildade DCHU frånfiltrerades och filtratet hälldes i l500 ml etylacetat som innehöll 30 ml etanol. De sålunda bildade kristallerna frånfiltrerades och torkades. Utbyte av t-butylester: 4,05; smältpunkt l90°C (sönderdelning).
Den erhållna t-butylestern hydrolyserades därpå i en blandning av 40 ml 90 % trifluorättiksyra och 0,5 ml anisol vid rumstemperatur. Efter omröring i 30 min hälldes blandningen i 300 ml eter, varefter de erhållna kristal- lerna frånfiltrerades och torkades.
Utbyte (peptidsyra): 3,5 g; smältpunkt 224-225oC; Rf i Bu:Ac:Wa (4:l:l) = 0,25 på Si02.
Z-Cys(Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Glu-OH, Rf i Bu:Ac:Wa (4:l:l) = 0,30 (SiO2) Z-Cys(Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ser-OH, Rf i Bu:Ac:Wa (4:l:l) = 0,10 (Si02) Z-Cys(Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-OH, Rf i Bu:Ac:Wa (4:l:l) = 0,35 (Si02) Z-Cys(Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Val-OH, Rf i Bu:Ac:Wa (4:l:l) = 0,37 (Si02).
B. Framställning av dimerer från skyddade penta- och hexa- Eegtider ll_1ë:9x§:Ex§:Eë§:§;§:è§n:9ël2 ,0 g av den i A.l. erhållna skyddade pentapeptiden löstes i ca 1000 ml flytande ammoniak. Efter omröring i min sattes två ekvivalenter NaNH2 till lösningen. (c) (d) 7807759~1 12 Därefter sattes natrium till lösningen tillsen blå färg uppträdde och varade i ca 30 s, varefter ammoniaken fick avdunsta till luften. Återstoden sattes till ca 500 ml vatten och en ekvimolär mängd av HCl, med hänsyn till Na och NaNH2. Blandningens pH-värde justerades till 6,8, varefter en spårmängd av kopparklorid sattes till bland- ningen och luft genombubblades i 24 h. En tertiär reak- tion för -SH grupper var sedan negativ. Reaktionsbland- ningen sattes sedan till en jonbytarkolonn i syraform, varefter blandningen eluerades med en 2 % ättiksyralösning tills inga flera kloridjoner kunde påvisas. Peptiden eluerades därefter från kolonnen med en 50 % lösning av ättiksyra. Sedan frystorkades eluatet och suspenderades i vatten, varvid pH-värdet hölls vid 4,1. De sålunda erhållna kristallerna frånfiltrerades och torkades. Smält- punkt 240°C (sönderdelning); Rf i Bu:Ac:Wa (4:l:5) = 0,44 på S102. _ 2;-Eëlienëe-êimese§_2§nëll§_eé-e§$-§ë§2_§9m_@9s§yez§: 9e2_§9m_e§fley§-¿-êi¿;¿ (a) (H-0ys-Tyr-Phe-Gln-Ann-Asp-OH)2 smflltpunkt 230°C (sönderde1nin@; ni i Bu:Ac:Wa (fišlxl) = 0,10 (S102) H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Glu-0H)2; smältpunkt 20000 (sönderdelning); (351=1> = 0,14 (sioz) H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ser-OH)2; amältpunkt l80°C (sönderdelning); (3§l:l) = 0,07 (S102) H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-OH)2; smältpunkt l84°C (sönderdelning); (3:l:l) = 0,15 (S102) (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Val-OH)2; smältpunkt l90°C (sönderdelning); (3:l:l) = 0,17 (S102) (H-çys-Tyr-Phe-Glu-Asp-OH)2; (H-çys-Tyr-Phc-Glu-Asn-OH)2; (H-Sys-Tyr-Phe-Gln-Asp-OH)2; (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-0C1lH23)2.
(D) Rf i Bu:Ac:Wa (c) Rf i Bu:Ac:Wa (d) Rf i Bu:Ac:Wa (e) Rf i Bu:Ac:Wa (f) (9) UU (j) 7807759-1 13 Dimererna (f), (9), (h) och (j) har redan beskrivits i US Patentet 3 835 110.
C. Direktsyntes av dimerer Istället för att använda S-skyddad cystein som ut- gângsaminosyra användes i denna syntes N-skyddad amino- syracystin. 1ll__§:Éy§:Ix§:Eäs:§l9:ꧧ:ê§e:9ël2 En ekvivalent (Boc-Cys-OH)2 kopplades till ca två ekvivalenter H-Tyr-Phe-Gln-Asn-Asp(OtBu)-OtBu med hjälp av HOBT/DCCI-metoden enligt exempel A.2., vilket resul- terade i den skyddade dimeren: (Boc-èys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Asp(OtBu)-OtBu)2.
Boc-och OtBu-skyddsgrupperna avlägsnades nu samtidigt genom behandling med en blandning av trifluoräujksyra och anisol under de betingelser som beskrevs i exempel A.2.
Utbyte av (H-éys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Asp-OH)2 var 68 % på basis av detskyddade cystinutgångsmaterialet. Rf i Bu:Ac:Wa (3:l:l) = 0,10 på SiO2, smältpunkt 230°C (sönderdelning). ën§l99§_@§ë_ês§_§9m_9§y§_i_§lll¿ (a) (H-ëys-Tvr-Phe-Gln-Asn-Ala-OMe)2 genom koppling av (Boc-Cys-OH)2 med H-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-OMe, efterföljt av avspaltning av Boc-gruppen med trifluorättiksyra.
(H-èys-Tvr-Phe-Gln-Asn-Ala-NH2)2 genom koppling av (Boc-Cys-OH)2 med H-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-NH2 efterföljt av avspaltning av Boc-gruppen med trifluorättiksyra.
EXEMPEL I E:92sl§93ël:Ex§:Eë§:§la:ê§n:9ë ,0 g av den i B.l. erhållna dimeren suspenderades i 50 ml vatten, varefter två ekvivalenter natriumsulfit och en ekvivalent natriumtetrationat (Na2S4O6) sattes till suspensionen vid rumstemperatur (25°C). Efter om- röring i 1 min erhölls en lösning. Denna lösning sattes på en basisk jonbytarkolonn (DEAE i acetatform), varefter kolonnen eluerades med 2 % ättiksyralösning tills eluatet ej längre innehöll salter. Peptiden eluerades därpå från 7807759-1 kolonnen med en lineär gradient av 0-20 % ättinsyralösning. 14 Fraktionerna innehöll uteslutande den önskade pepti“en, vilket övervakades genom tunnskiktskromatografi, och upp- samlades samt frystorkades. Smältpunkt 200°C (sönderdel- ning); Rf i Bu:Ac:Wa (3:l:l) = 0,30 (SiO2).
EXEMPEL II Följande peptider framställdes på ett sätt som mot- svarar det som beskrivits i exempel I: (a) (b) (C) (d) (e) (f) (9) (h) (j) (k) (l) H-Cys(SO3H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Asp-OH; Rf = 0,54 H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Glu-OH; Rf = 0,60 H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ser-OH; Rf = 0,30 H-Cys(SOBH)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-OH; Rf = 0,40 H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Val-OH; Rf = 0,43 H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-0Me; Rf = 0,65 H-Cys(S03H)~Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-NH2; Rf = 0,55 H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Glu-Asp-OH; Rf = 0,45 H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Glu-Asn-OH; Rf = 0,41 H-Cys(S038)-Tyr-Phe-Gln-Asp-OH; Rf = 0,40 Rf = 0,55 H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-0C1lH23; Peptiderna'(a) till (e) hade smältpunkter över 24000.
Rf-värdena mättes i Bu:Ac:Wa (3:l:l) på S102.
Claims (3)
1. Pcptid med formeln H-L-Cys-L;Tyr-L-Phe-L-Glu(X1)-L-Asp(X2)-B (I) I 503H och salter, estrar som härrör från alifatiska (Cl_l8) alkoholcr, och amidcr därav, där X1 och X2 betecknar hydroxi eller amino och B betecknar hydroxi eller en aminosyrarest vald bland L-Asp-OH, L-Glu-OH, L-Ser-OH, 10 L-Ala-OH och L-val-OH.
2. Peptid enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att B betecknar enheten L-Asp-OH, 15 samt salter, estrar som härrör fràn alifatiska (Cl_l8) alkoholer och amider därav.
3. Peptid enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att B betecknar enheten 20 L-Asp-OH och X1 samt X2 är båda amino, samt salter, estrar som härrör från alifatiska (C1_l8) alkoholer och amider 25 därav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7707781A NL7707781A (nl) | 1977-07-13 | 1977-07-13 | Psychofarmacologische peptiden. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7807759L SE7807759L (sv) | 1979-01-14 |
| SE443789B true SE443789B (sv) | 1986-03-10 |
Family
ID=19828866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7807759A SE443789B (sv) | 1977-07-13 | 1978-07-12 | Psykofarmakologiskt aktiva peptider |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4203975A (sv) |
| JP (1) | JPS5419934A (sv) |
| AU (1) | AU519567B2 (sv) |
| BE (1) | BE868953A (sv) |
| CA (1) | CA1108123A (sv) |
| DE (1) | DE2830489A1 (sv) |
| DK (1) | DK149454C (sv) |
| ES (1) | ES471672A1 (sv) |
| FI (1) | FI67367C (sv) |
| FR (1) | FR2397395A1 (sv) |
| GB (1) | GB2001076B (sv) |
| IE (1) | IE47547B1 (sv) |
| LU (1) | LU79960A1 (sv) |
| NL (1) | NL7707781A (sv) |
| SE (1) | SE443789B (sv) |
| ZA (1) | ZA783713B (sv) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU530062B2 (en) * | 1979-02-21 | 1983-06-30 | Akzo N.V. | Psycho-pharmacological peptides |
| JPH0195597U (sv) * | 1987-12-17 | 1989-06-23 | ||
| US5796673A (en) | 1994-10-06 | 1998-08-18 | Mosaid Technologies Incorporated | Delay locked loop implementation in a synchronous dynamic random access memory |
| US9908972B2 (en) * | 2013-05-22 | 2018-03-06 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Photodegradable cross-linking agent, photodegradable gel, cell culture instrument, cell arrangement-sorting apparatus, cell arrangement method, cell sorting method, tissue forming method, and tissue |
| BR112015032713B1 (pt) * | 2013-09-17 | 2023-03-21 | Obi Pharma, Inc | Composto, composição farmacêutica, uso de uma quantidade terapeuticamente efetiva da composição farmacêutica, e uso do composto |
| US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
| KR20250048399A (ko) | 2016-04-22 | 2025-04-08 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에 의한 암 면역요법 |
| US11642400B2 (en) | 2016-07-27 | 2023-05-09 | Obi Pharma, Inc. | Immunogenic/therapeutic glycan compositions and uses thereof |
| JP7121724B2 (ja) | 2016-07-29 | 2022-08-18 | オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド | ヒト抗体、医薬組成物及び方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803119A (en) * | 1970-04-20 | 1974-04-09 | Daiichi Seiyaku Co | Pantetheine-s-sulfonic acid derivatives and salts thereof |
| NL175293C (nl) * | 1972-02-08 | 1984-10-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van een farmaceutisch preparaat met psychofarmacologische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van een van vasopressine afgeleid peptide. |
-
1977
- 1977-07-05 AU AU37780/78A patent/AU519567B2/en not_active Expired
- 1977-07-13 NL NL7707781A patent/NL7707781A/xx not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-06-28 IE IE1291/78A patent/IE47547B1/en unknown
- 1978-06-28 ZA ZA00783713A patent/ZA783713B/xx unknown
- 1978-06-30 US US05/921,067 patent/US4203975A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-07 GB GB7829197A patent/GB2001076B/en not_active Expired
- 1978-07-07 FI FI782195A patent/FI67367C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-11 DE DE19782830489 patent/DE2830489A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-12 JP JP8500278A patent/JPS5419934A/ja active Granted
- 1978-07-12 CA CA307,217A patent/CA1108123A/en not_active Expired
- 1978-07-12 BE BE189247A patent/BE868953A/xx unknown
- 1978-07-12 LU LU79960A patent/LU79960A1/xx unknown
- 1978-07-12 ES ES471672A patent/ES471672A1/es not_active Expired
- 1978-07-12 SE SE7807759A patent/SE443789B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 DK DK314978A patent/DK149454C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 FR FR7821087A patent/FR2397395A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1108123A (en) | 1981-09-01 |
| IE47547B1 (en) | 1984-04-18 |
| DE2830489A1 (de) | 1979-01-25 |
| BE868953A (fr) | 1979-01-12 |
| DK314978A (da) | 1979-01-14 |
| ES471672A1 (es) | 1979-09-16 |
| JPS6220200B2 (sv) | 1987-05-06 |
| FI67367B (fi) | 1984-11-30 |
| FR2397395B1 (sv) | 1981-01-16 |
| IE781291L (en) | 1979-01-13 |
| FR2397395A1 (fr) | 1979-02-09 |
| AU3778078A (en) | 1980-01-10 |
| JPS5419934A (en) | 1979-02-15 |
| DK149454B (da) | 1986-06-16 |
| DK149454C (da) | 1986-11-17 |
| AU519567B2 (en) | 1981-12-10 |
| FI67367C (fi) | 1985-03-11 |
| GB2001076B (en) | 1982-01-27 |
| LU79960A1 (fr) | 1979-04-09 |
| US4203975A (en) | 1980-05-20 |
| GB2001076A (en) | 1979-01-24 |
| NL7707781A (nl) | 1979-01-16 |
| FI782195A7 (fi) | 1979-01-14 |
| ZA783713B (en) | 1979-07-25 |
| SE7807759L (sv) | 1979-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zervas et al. | New methods in peptide synthesis. I. Tritylsulfenyl and o-nitrophenylsulfenyl groups as N-protecting groups | |
| AU682906B2 (en) | Substituted tetra- and pentapeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase | |
| CA1268299A (en) | Chromogenic compounds, a process for their preparation and their use | |
| PT767800E (pt) | Derivados de histidina e homohistidina como inibidores de transferase de farnesilo de proteinas | |
| US6235876B1 (en) | Liquid phase process for the preparation of GNRH peptides | |
| KR910001724B1 (ko) | 향정신성 펩티드류의 제조방법 | |
| US4298523A (en) | Methods and compositions for preparation of H-ARG-X-Z-Y-TYR-R | |
| SE443789B (sv) | Psykofarmakologiskt aktiva peptider | |
| Storey et al. | Polypeptides. LI. Application of S-ethylcarbamoylcysteine to the synthesis of a protected heptatetracontapeptide related to the primary sequence of ribonuclease T1 | |
| KASPARI et al. | Solid‐phase synthesis of peptide‐4‐nitroanilides | |
| US3862927A (en) | Process for preparation of vasoactive intestinal peptide | |
| US3364193A (en) | Undeca- and dodecapeptides related to methionyl-lysyl-bradykinin | |
| Moroder et al. | Studies on cytochrome c. Part I. Synthesis of the protected hexadecapeptide (sequence 1–16) of Baker's Yeast iso‐1‐cytochrome c | |
| HU192206B (en) | Process for preparing novel peptides | |
| Camble et al. | Amino-acids and peptides. Part XXX. Facilitation of peptide synthesis by the use of 4-picolyl esters for carboxy-group protection | |
| SCHULTZ et al. | Synthesis and conformational properties of a synthetic cyclic peptide for the active site of α‐chymotrypsin | |
| Camble et al. | Amino-acids and peptides. Part XXIX. The use of S-benzylthiomethyl-L-cysteine in peptide synthesis: synthesis of glutathione and homoglutathione | |
| SE464814B (sv) | Gonadoliberinderivat innehaallande en beta-aspartylgrupp, ett foerfarande foer framstaellning daerav och farmaceutiska preparat innehaallande desamma | |
| Flouret et al. | Antiovulatory antagonists of LHRH related to antide | |
| Žertová et al. | Amino and deamino analogs of 8-D-homoarginin-vasopressin with modified tyrosine in position 2: synthesis and some biological properties | |
| Fink et al. | Synthesis and hormonal activities of 8-L-homonorleucine-vasopressin | |
| Žertová et al. | The Analogs of 8-D-Homoarginin-vasopressin with O-Substituted Phenylalanine in Position 2: Synthesis and Some Biological Properties | |
| Mitsuyasu et al. | Ribonuclease T 1 Peptides. IV. Synthesis of a Protected Heptapeptide Corresponding to Sequence 17–23 | |
| AU640739B2 (en) | Peptides which inhibit blood coagulation, processes for the preparation thereof and the use thereof | |
| GB2127831A (en) | Intermediates in the preparation of caerulein |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7807759-1 Effective date: 19880620 Format of ref document f/p: F |