SE443789B - Psykofarmakologiskt aktiva peptider - Google Patents
Psykofarmakologiskt aktiva peptiderInfo
- Publication number
- SE443789B SE443789B SE7807759A SE7807759A SE443789B SE 443789 B SE443789 B SE 443789B SE 7807759 A SE7807759 A SE 7807759A SE 7807759 A SE7807759 A SE 7807759A SE 443789 B SE443789 B SE 443789B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- tyr
- phe
- group
- peptide
- cys
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 60
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 28
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 p-nitrophenyl ester Chemical class 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 13
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- MHDQAZHYHAOTKR-UWVGGRQHSA-N (2r)-3-[[(2r)-2-carboxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]disulfanyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MHDQAZHYHAOTKR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical group C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
7807759-1 2 Föreningarna som beskrives i US Patentet 3 299 036 Ă€r sĂ€r- skilt anvĂ€ndbafĂ„ vid profylax och terapi av parenkymatös- blödning. Vidare har polypeptiderna i US Patentet 3 422 083 minst en d(-metyliden)grupp ersatt med en kvĂ€veatom och föreningarna i US Patentet 3 743 726 Ă€r oktapeptider som stimulerar förvĂ€rvandet av den betingade avvĂ€rjningsrespon- sen och inhiberar dess utslĂ€ckning. Representativa patent som riktar sig pĂ„ sulfonerade/sulfaterade peptider Ă€r US Patenten 3 579 494 och 3 705 140. 'â Sammanfattning av uppfinningen Nya peptider har nu framtagits och de har formeln: H-L-cys-L-Tyr-L-Phe-L-G1u(X1)~L-Asp(x2)-B SO H 3 dĂ€r X1 och X2 betecknar en hydroxi- eller aminogrupp och B betecknar: (1) hydroxi eller (2) en aminosyrarest vald bland L-Asp-OH, L-Glu-OH, L-Ser-OH, L-Ala-OH och L-Val-OH och salter, estrar som hĂ€rrör frĂ„n alifatiska (C1_18)- alkoholer, och amider dĂ€rav. Dessa nya peptider inhi- berar utslĂ€ckningen av den betingade avvĂ€rjningsres- ponsen hos rĂ„ttor, De Ă€r dĂ€rtill aktiva vid amnesi- test pĂĄ rĂ„ttor, varav framgĂ„r att föreliggande peptider hindra minnesförlust. Peptiderna bĂ€ttre lösliga i de flesta lös- kan omvĂ€nda och/eller av denna nya klass Ă€r ningsmedel Ă€n de som beskrivits i US Patentet 3 835 110.
SÀrskilt föredragna Àr de peptider dÀr B betecknar aminosyraresten_w L-Asp-ou Dessa peptider har befunnits vara sÀrskilt lÀmpliga för oral administrering, ty de har tydligt bÀttre oral aktivitet. 7807759-1 3 Beskrivning av de föredragna utföringsformerna Peptiderna enligt den allmÀnna formeln I framstÀlls stegvis, varvid varje steg Àr kÀnt för fackmÀnnen pÄ omrÄdet. De metoder som mest frekvent anvÀnds för fram- stÀllning av föreliggande föreningar kan sammanfattas enligt följande i tre alternativa förfaranden: (a) kondensation i nÀrvaro av ett kondenseringsmedel av (1) en aminosyra eller peptid som innehÄller en fri karboxylgrupp (och i vilken andra reaktiva grupper har skyddats) med (2) en förening (aminosyra, pep- tid) som innehÄller en fri aminogrupp (i vilken andra reaktiva grupper likaledes har skyddats); eller (b) kondensation av en aminosyra eller peptid som inne- hÄller en aktiverad karboxylgrupp, och i vilken andra reaktiva grupper valfritt har skyddats, med (2) en förening (aminosyra, peptid) som innehÄller en fri NH2-grupp (och i vilken andra reaktiva grupper har skyddats), eller kondensation av en aminosyra eller peptid som inne- hÄller en fri karboxylgrupp (i vilken andra reaktiva grupper har skyddats) med (2) en förening (aminosyra, peptid) som innehÄller en aktiverad aminogrupp (och i vilken andra reaktiva grupper valfritt har skyddats); (c) varefter en S-skyddsgrupp, om den Àr nÀrvarande, och even- tuellt de andra skyddsgrupperna avlÀgsnas och, om det Àr nödvÀndigt, S-sulfogruppen införes. Skyddsgrupper som fortfarande Àr nÀrvarande avlÀgsnas sedan.
SÀtt att aktivera karboxylgruppen Àr vÀlkÀnda för och inbegriper omvandling av den imidazolid fackmÀnnen pÄ omrÄdet samma till en syrahalogenid, en azid, anhydrid, eller en aktiverad ester sÄsom N-hydroxisuccinimidestern eller p-nitrofenylestern.
Aminogruppen kan aktiveras genom kÀnda metoder för fackmÀnnen pÄ omrùdet, inbegripet omvandling av amino- gruppen till en fosfitamid, eller genom anvÀndning av "fosfor-azo"-metoden. AngÄende bÄda aktiveringsmetoderna se: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4:e uppl 7807759-1 4 Vol XV/2 (George Thieme Verlag, Stuttgart 1974), vilken hÀr införlivas genom referens.
De vanligaste metoderna för de ovannĂ€mnda kondensa- tionsreaktionerna Ă€r: karbodiimidmetoden, azidmetoden, blandad anhydridmetoden och aktiverad estermetoden, som beskrivits i E. Schröder och K. Lubke, "The Peptides", vol I, 1965 (Academic Press), vilken hĂ€r införlivas genom referens. Den s k âfastfas"-metoden enligt Merrifield, som beskrivits i §§ J. Amer Chem Soc 2149 (1963), in- förlivad hĂ€r genom referens, kan dessutom Ă€ven anvĂ€ndas för framstĂ€llning av peptiderna och peptidderivaten som hĂ€r beskrivits. A De reaktiva grupper som inte skall medverka vid kondensationsreaktionen skyddas effektivt av lĂ€mpliga s k "skyddsgrupper", vilka i sin tur senare med lĂ€tthet kan avlĂ€gsnas genom hydrolys eller reduktion. En karboxyl- grupp kan exempelvis effektivt skyddas genom esterifie- ring med minst en stökiometriskteffektiv mĂ€ngd av metanol, etanol, tertiĂ€r butanol, bensylalkohol eller p-nitro- bensylalkohol, eller alternativt genom omvandling pĂ„ kĂ€nt sĂ€tt till en amid, sĂ„som exempelvis beskrivits i Houben Weyl; Methoden der Organischen Chemie, 4:e uppl, Vol XV/l, p 315 seq. Denna sistnĂ€mnda skyddsgrupp Ă€r emellertid mycket svĂ„r att avlĂ€gsna, varför det rekom- menderas att denna grupp endast anvĂ€ndes för att skydda den C-terminala aminosyrans karboxylgrupp i den slutliga peptiden. I detta fall leder peptidsyntesen direkt till amiden av peptiden enligt den allmĂ€nna formeln I.
Grupper som effektivt kan skydda en aminogrupp Àr i allmÀnhet lÀmpliga syragrupper, t ex en syragrupp som hÀrstammar frÄn lÀmpliga alifatiska, aromatiska, arali- fatiska eller heterocykliska karboxylsyror (sÄsom Àttik- syra, bensoesyra, pyridin-karboxylsyra) eller en syra- grupp som hÀrstammar frÄn karbonsyra (sÄsom etoxi-karbo- nyl, bensyloxi-karbonyl, t-butyloxi-karbonyl eller p-metoxibensyloxikarbonyl), eller en syragrupp som hÀr- stammar frÄn en sulfonsyra (sÄsom bensen-sulfonyl eller 7807759-1 S p-toluensulfonyl). Andra grupper kan Àven anvÀndas sÄsom substituerade eller osubstituerade aryl- eller aralkyl- gruppen exempelvis bensyl och trifenyl-metyl, eller grupper sÄsom o-nitrofenylsulfenyl eller 2-bensoyl-l- -metylvinyl. (Se Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4:e uppl, Vol XV/l, p 46 seq).
Cysteinets merkaptogrupp kan t ex genom acylering eller (ar)-alkylering. per Àr acetyl eller bensoyl; vanliga (ar)alkylgrupper p-N02-bensyl, trityl eller Houben-Weyl; till vilken redan refe- p 736 seq). NÀmnda merkaptogrupp "skyddas", med SO3H-gruppen. Uppen- gruppen kvarhÄllas efter peptid- skyddas effektivt LÀmpliga acylgrup- Àr tert-butyl, bensyl-, acetamidometyl. (se rerats, volym XV/l, kan emellertid Àven bart bör den senare syntesen. Ehuru det och rekommenderas det ibland att tyrosinets hydroxyl- grupp Àven skyddas; denna grupp skyddas lÀmpligen med inte Àr absolut nödvÀndigt föredras en tertiÀr butylgrupp.
Skyddsgrupperna kan avlÀgsnas genom olika konven- tionella metoder som Àr kÀnda för fackmannen pÄ omrùdet, beroende pÄ den_ifrÄgavarande skyddsgruppens natur, exempelvis genom hydrolys med hjÀlp av trifluorÀttik- syra, vÀtejodid eller vÀtebromid i isÀttika eller genom reduktion sÄsom med katalytisk hydrogenering eller natrium i vÀtskeformig ammoniak. (Se referenserna till vilka redan hÀnvisats).
Deprotektionen av cysteinets merkaptogrupp leder i allmÀnhet till fullstÀndig eller partiell dimerise- ring av peptiden,om ej speciella mÄtt vidtages för att undvika detta, sÄsom utförande av deprotektionsreak- tionen under kvÀvgasatmosfÀr och anvÀndning av reagens och lösningsmedel som Àr fullstÀndigt fria frÄn syre.
Undvikande av en möjlig dimerisering Àr emellertid inte omedelbart nödvÀndig, eftersom sulfoneringen av cystei- nylresten (som Ànnu skall utföras) kan utföras med an- tingen monomeren eller dimeren. Det kan t o m vara för- delaktigt att utföra den nödvÀndiga införingen av S-sulfo- gruppen uteslutande i dimeren.- 7807759-1 6 En fullstÀndig dimerisering av den S-oskyddade pep- tiden erhÄlles genom oxidation av de tvÄ monomera pep- tidmolekylernas merkaptogrupper för att ge en disulfid.
Denna oxidation utföres pÄ ett sÀtt som Àr vanligt och kÀnt för fackmÀnnen pÄ omrÄdet för sÄdana oxidationer, exempelvis genom oxidation med kaliumferricyanid, jod eller etyljodid eller genom en oxidation med luft eller syre i vatten eller vÀtskeformig ammoniak. NÀr ett lÀmp- ligt val av skyddsgrupper har gjorts Àr det Àven möjligt att utföra oxidationen pÄ den fortfarande skyddade pep- tiden, exempelvis pÄ kÀnt sÀtt sÄsom genom behandling av en S-tritylskyddad peptid med jod i ett lÀmpligt lös- ningsmedel sÄsom metanol, varvid tritylgruppen avspaltas med samtidig oxidation av den resulterande -SH gruppen till en disulfid. (Se Houben Weyl: Vol XV/l, p 800 seg).
Dimeren samt den S-sulfoinnehÄllande peptiden kan Àven framstÀllas direkt via de vanliga peptidssynteserna.
IstÀllet för skyddad cystein anvÀndes i dessa synteser aminosyrornas cystein respektive Cys(SO3H). Denna direkta vÀg har naturligtvis den fördelen att inga S-skyddsgrupper behöver införas och ej heller upptrÀder dimerisering av monomeren.
DÀr inte S-sulfogruppen redan Àr nÀrvarande utgöres det sista steget av framstÀllningen av föreliggande pep- tider med den allmÀnna formeln I av införande av S-sulfo- gruppen i en peptid med den allmÀnna formeln: H-L-Cys-L-Tyr-L-Phe-L-Glu(X1)-L-Asp(X2)-B eller den motsvarande dimeren dÀrav med formeln I (H-L-cys-L-Tyr-L-Phe-L-Glu (X1) -L-Asp (X2) -B) 2 eller ett funktionellt derivat, dÀr B, X1 och X2 har de ovan angivna betydelserna och dÀr aminogruppen i Cys, OH-gruppen i Tyr och/eller karboxylgruppen (eller grup- perna) valfritt'Àr försedda med skyddsgrupper.
F. 4.6.. _-._ó» mc; .«=-.-_-.-a -»-.- U 7807759-1 7 Sulfoneringen eller införandet av S-sulfogruppen Ästadkommes företrÀdesvis med hjÀlp av en lÀmplig alka- limetallsulfit eller alkalimetallvÀtesulfit, sÀrskilt natriumsulfit (Na2S03) eller nacriumvÀtesulfit (I-1aHs03), i ett lÀmpligt inert lösningsmedel, företrÀdesvis vatten.
Sulfoneringen utföres vanligtvis vid rumstemperatur eller en nÄgot lÀgre temperatur (över ca OOC till ca 25°C).
Vid denna sulfonering Àr förhÄllandet peptid:sulfit före- trÀdesvis frÄn ca en ekvivalent peptid till ca tvÄ ekvi- valenter sulfit.
Om dimeren sulfoneras eller om monomeren sulfo- neras utan fullstÀndig uteslutning av syre, Àr det rekommendabelt att ett oxidationsmedel, sÄsom en effek- tiv mÀngd av Na2S4O6, Àven sÀttes till reaktionsbland- ningen. Detta oxidationsmedel hjÀlper till att sÀker- stÀlla att den icke-sulfonerade monomeren omedelbart omvandlas till dimeren.
Med det ovan anvÀnda uttrycket funktionella deri- vat av peptiderna enligt den allmÀnna formeln I förstÄs: bildade genom reaktion av peptiden med (a) salter, en bas, företrÀdesvis en bas som hÀrstammar frÄn en alkalimetall, exempelvis NaOH, Na2CO3 eller NaHCO3; (b) estrar, företrÀdesvis sÄdana som hÀrstammar frÄn alifatiska alkohöler med l till ca 18 kolatomer, sÀr- skilt frÄn alkoholer med 1 till ca 6 kolatomer, sÄsom isopropanol, butanol, amyl- metanol, etanol, propanol, -alkohol och iso-amylalkohol; (c) amider eller alkyl-substituerade amider, dÀr alkyl- och gruppen (eller grupperna) har 1-4 kolatomer.
Salterna kan erhÄllas direkt frÄn reaktionsmiljön i vilken peptiderna framstÀlls eller de kan framstÀllas senare genom reaktion av peptiden med en bas. Natrium- salterna Àr föredragna.
Estrar av de hÀr beskrivna peptiderna kan erhÄllas genom esterifiering av peptid-syran pÄ vanligt sÀtt.
Det Àr emellertid lÀmpligt att estergruppen införes under peptidsyntesen, nÀmligen genom anvÀndning av den ifrÄga- 7807759-1 8 varande aminosyrans önskade ester som utgÄngsmaterial istÀllet för sjÀlva aminosyran. Denna senaste metod Àr fördelaktig pÄ grund av att estergruppen Àven ftmgerar som skyddsgrupp.
Amider kan framstÀllas genom aminolys av en peptid- ester. Det föredrages Àven i detta fall att den önskade amidgruppen Àr nÀrvarande i utgÄngsmaterialet. Om exem- pelvis en amid erfordras av en peptid enligt formel I dÀr B betecknar aminosyraresten _ -Ser-OH, dÄ Àr det ojÀmförligt mest föredraget att amiden av aminosyran serin anvÀnds som utgångsmaterial istÀllet för sjÀlva aminosyran.
Peptiderna och peptidderivaten, som hÀr beskrivits, samt kompositioner dÀrav med farmaceutiskt aktiva bÀrare, besitter vÀrdefulla psykofarmakologiska egen- skaper. Specifikt inhiberar de utslÀckningen av be- tingat avvÀrjningsbeteende och Àr aktiva vid amnesi- testet, som hÀr redan beskrivits, varför de Àr sÀrskilt lÀmpliga för behandling av vissa psykiska störningar dÀr stimulering av hjÀrnfunktionen önskas, sÄsom seni- litet eller amnesi.
Peptiderna anvÀndes i effektiva mÀngder tillsam- mans med kÀnda bÀrare, och de anvÀndes företrÀdesvis i en dos av 0,01 till 10 mg/kg kroppsvikt per dygn, beroende pÄ den form i vilken de administreras.
Peptiderna enligt uppfinningen kan administreras antingen oralt eller parenteralt med en farmacedtisk effektiv bÀrare som Àr kÀnd för fackmÀnnen pÄ omrÄdet.
För injektionsĂ€ndamĂąl löses, suspenderas eller emulgeras de i en lĂ€mplig vĂ€tska, steriliseras och fylles sedan i ampuller under aseptiska betingelser. Blandade med lĂ€mp- liga hjĂ€lpmedel och fyllmedel kan de hĂ€r angivna peptider- na vidare presenteras i en lĂ€mplig form för oral admini- strering, sĂ„som piller, tabletter, dragĂȘer eller kapslar.
De hÀr beskrivna peptiderna kan dessutom administreras i form av ett suppositorium eller en spray. 7807759-1 9 Formen för oral administrering Àr föredragen.
SÀrskilt vÀrdefulla preparat erhà lles nÀr de hÀr beskrivna peptiderna presenteras i en form som ger prolongerad verkan.
Peptider enligt den allmĂ€nna formeln I, och peptid- derivat dĂ€rav, som Ă€r föredragna Ă€r de peptider dĂ€r B betecknaramĂŒmĂynnesĂŠnL-Asp-OH. Dessa senare peptider skiljer sig ej endast frĂ„n de kĂ€nda, tidigare angivna pentapeptiderna enligt US Patentet 3 835 llO,genom avse- vĂ€rt förbĂ€ttrad löslighet utan framför allt genom avgjort bĂ€ttre oral aktivitet. Denna förbĂ€ttring av den orala aktiviteten hĂ€nför sig inte till den ökade lösligheten; peptiderna enligt den allmĂ€nna formeln I dĂ€r B betecknar en hydroxigrupp Ă€r Ă€ven lĂ€ttlösliga, men uppvisar ej en betydande förbĂ€ttring av oral aktivitet jĂ€mfört med de kĂ€nda pentapeptiderna enligt US Patentet 3 835 110.
Följande anmÀrkningar göres med hÀnsyn till exemplen och patentkraven: I. Om ingen optisk konfiguration anges avses L-formen.
II. Följande förkortningar har anvÀnts för skydds- eller aktiveringsgrupperna Z = bensyloxikarbonyl tBu = tertiÀr butyl Me = metyl Bzl = bensyl III. Följande förkortningar har angivits för de anvÀnda lösningsmedlen och reagensen: Bu = butanol Py = pyridin Ac = Àttiksyra Wa = vatten DMF = dimetylformamid DCCI = dicyklohexylkarbodiimid DCCU = dicyklohexylurea HOBT = N-hydroxibenstriazol 7807759-1 '35 IV. Följande förkortningar har anvÀnts för aminosyra- grupperna: Cys = cysteinyl Tyr = tyrosyl Phe = fenylalanyl Gln = glutaminyl; samma som Glu(NH2) Asn = asparaginyl; samma som Asp(NH2) Glu = glutamyl Asp = aspartyl Ser = seryl Ala = alanyl Val = valyl aminosyraresten -0ys- har _. S03H strukturformeln 0-SOBH 912 E? -HN-CH - C - Ehuru uppfinningen enligt ovan har beskrivits med hÀnsyn till specifika utföringsformer Àr talrika variationer och modifikationer uppenbara för fackmÀn- nen pÄ omrÄdet, utan att man avviker frÄn uppfinningens omfÄng och idé. Uppfinningen illustreras vidare i följande exempel.
FramstĂ€llning av utgĂ„ngsmaterial A. FramstĂ€llning av skyddade pentaïŹ och hexapeptider 0,26 ml N-etylmorfolin sattes till l g Z-Cys(Bzl)- Tyr-OH löst i 10 ml THF, och lösningen kyldes till -l0°C, varefter 0,26 ml isobutylkloroformiat tillsattes. Efter omröring i ca 10 min vid ca-l0oC tillsattes 0,8 g H-Phe-Gln-Asn-OH och 0,26 ml N-etylmorfolin i ca 10 ml kyld DMF. Efter omröring i 30 min vid -lO°C, ca 2 h vid o°c och ca 18 n vid 2o°c hĂ€llaes reaktiansbiananingen i vatten och pH-vĂ€rdet justerades till 3-4. Den bildade fasta substansen avlĂ€gsnades genom centrifugering. Den sĂ„lunda erhĂ„llna produkten kristalliserades ur etanol/vat- ten (l:l). 7807759-1 11 smĂ€icpunkt 219ĂĂ (sönaerae1n1ng); Rf 1 su=Py=Ac=wa (4:0,75:O,25:l) = 0,44 pĂ„ Si02, Rf i Bu:Ac:Wa (4:l:l) = 0,34 pĂ„ sioz. 2;-kĂ«yĂ«iĂȘĂ«llÀïyĆĄïŹĂŻhĂȘiilĂŻĂȘĂąĂȘ:ĂȘĂȘĂ«ïŹĂ€ 4,54 g av den i l. erhĂ„llna peptiden löstes i 400 ml DMF och lösningen kyldes till -5°C, varefter 1,25 g H-Asp(0tBu)-OtBu, 0,81 g HOBT och 1,14 g DCCI tillsattes efter varandra. Blandningen omrördes sedan i ca 30 min vid -5°C, ca l h vid OOC och i ca 15 h vid rumstempera- tur.
Bildade DCHU frÄnfiltrerades och filtratet hÀlldes i l500 ml etylacetat som innehöll 30 ml etanol. De sÄlunda bildade kristallerna frÄnfiltrerades och torkades. Utbyte av t-butylester: 4,05; smÀltpunkt l90°C (sönderdelning).
Den erhÄllna t-butylestern hydrolyserades dÀrpÄ i en blandning av 40 ml 90 % trifluorÀttiksyra och 0,5 ml anisol vid rumstemperatur. Efter omröring i 30 min hÀlldes blandningen i 300 ml eter, varefter de erhÄllna kristal- lerna frÄnfiltrerades och torkades.
Utbyte (peptidsyra): 3,5 g; smÀltpunkt 224-225oC; Rf i Bu:Ac:Wa (4:l:l) = 0,25 pÄ Si02.
Z-Cys(Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Glu-OH, Rf i Bu:Ac:Wa (4:l:l) = 0,30 (SiO2) Z-Cys(Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ser-OH, Rf i Bu:Ac:Wa (4:l:l) = 0,10 (Si02) Z-Cys(Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-OH, Rf i Bu:Ac:Wa (4:l:l) = 0,35 (Si02) Z-Cys(Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Val-OH, Rf i Bu:Ac:Wa (4:l:l) = 0,37 (Si02).
B. FramstĂ€llning av dimerer frĂ„n skyddade penta- och hexa- Eegtider ll_1Ă«:9x§:Ex§:Eë§:§;§:Ú§n:9Ă«l2 ,0 g av den i A.l. erhĂ„llna skyddade pentapeptiden löstes i ca 1000 ml flytande ammoniak. Efter omröring i min sattes tvĂ„ ekvivalenter NaNH2 till lösningen. (c) (d) 7807759~1 12 DĂ€refter sattes natrium till lösningen tillsen blĂ„ fĂ€rg upptrĂ€dde och varade i ca 30 s, varefter ammoniaken fick avdunsta till luften. Ă
terstoden sattes till ca 500 ml vatten och en ekvimolĂ€r mĂ€ngd av HCl, med hĂ€nsyn till Na och NaNH2. Blandningens pH-vĂ€rde justerades till 6,8, varefter en spĂ„rmĂ€ngd av kopparklorid sattes till bland- ningen och luft genombubblades i 24 h. En tertiĂ€r reak- tion för -SH grupper var sedan negativ. Reaktionsbland- ningen sattes sedan till en jonbytarkolonn i syraform, varefter blandningen eluerades med en 2 % Ă€ttiksyralösning tills inga flera kloridjoner kunde pĂ„visas. Peptiden eluerades dĂ€refter frĂ„n kolonnen med en 50 % lösning av Ă€ttiksyra. Sedan frystorkades eluatet och suspenderades i vatten, varvid pH-vĂ€rdet hölls vid 4,1. De sĂ„lunda erhĂ„llna kristallerna frĂ„nfiltrerades och torkades. SmĂ€lt- punkt 240°C (sönderdelning); Rf i Bu:Ac:Wa (4:l:5) = 0,44 pĂ„ S102. _ 2;-EĂ«lienĂ«e-ĂȘimese§_2§nĂ«ll§_eĂ©-e§$-§ë§2_§9m_@9s§yez§: 9e2_§9m_e§ïŹey§-Âż-ĂȘiÂż;Âż (a) (H-0ys-Tyr-Phe-Gln-Ann-Asp-OH)2 smïŹltpunkt 230°C (sönderde1nin@; ni i Bu:Ac:Wa (ïŹĆĄlxl) = 0,10 (S102) H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Glu-0H)2; smĂ€ltpunkt 20000 (sönderdelning); (351=1> = 0,14 (sioz) H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ser-OH)2; amĂ€ltpunkt l80°C (sönderdelning); (3§l:l) = 0,07 (S102) H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-OH)2; smĂ€ltpunkt l84°C (sönderdelning); (3:l:l) = 0,15 (S102) (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Val-OH)2; smĂ€ltpunkt l90°C (sönderdelning); (3:l:l) = 0,17 (S102) (H-çys-Tyr-Phe-Glu-Asp-OH)2; (H-çys-Tyr-Phc-Glu-Asn-OH)2; (H-Sys-Tyr-Phe-Gln-Asp-OH)2; (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-0C1lH23)2.
(D) Rf i Bu:Ac:Wa (c) Rf i Bu:Ac:Wa (d) Rf i Bu:Ac:Wa (e) Rf i Bu:Ac:Wa (f) (9) UU (j) 7807759-1 13 Dimererna (f), (9), (h) och (j) har redan beskrivits i US Patentet 3 835 110.
C. Direktsyntes av dimerer IstĂ€llet för att anvĂ€nda S-skyddad cystein som ut- gĂąngsaminosyra anvĂ€ndes i denna syntes N-skyddad amino- syracystin. 1ll__§:Ăy§:Ix§:EĂ€s:§l9:ĂȘ§§:ĂȘ§e:9Ă«l2 En ekvivalent (Boc-Cys-OH)2 kopplades till ca tvĂ„ ekvivalenter H-Tyr-Phe-Gln-Asn-Asp(OtBu)-OtBu med hjĂ€lp av HOBT/DCCI-metoden enligt exempel A.2., vilket resul- terade i den skyddade dimeren: (Boc-Ăšys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Asp(OtBu)-OtBu)2.
Boc-och OtBu-skyddsgrupperna avlÀgsnades nu samtidigt genom behandling med en blandning av trifluorÀujksyra och anisol under de betingelser som beskrevs i exempel A.2.
Utbyte av (H-Ă©ys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Asp-OH)2 var 68 % pĂ„ basis av detskyddade cystinutgĂ„ngsmaterialet. Rf i Bu:Ac:Wa (3:l:l) = 0,10 pĂ„ SiO2, smĂ€ltpunkt 230°C (sönderdelning). Ă«n§l99§_@§ë_ĂȘs§_§9m_9§y§_i_§lllÂż (a) (H-Ă«ys-Tvr-Phe-Gln-Asn-Ala-OMe)2 genom koppling av (Boc-Cys-OH)2 med H-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-OMe, efterföljt av avspaltning av Boc-gruppen med trifluorĂ€ttiksyra.
(H-Úys-Tvr-Phe-Gln-Asn-Ala-NH2)2 genom koppling av (Boc-Cys-OH)2 med H-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-NH2 efterföljt av avspaltning av Boc-gruppen med trifluorÀttiksyra.
EXEMPEL I E:92sl§93Ă«l:Ex§:Eë§:§la:ĂȘ§n:9Ă« ,0 g av den i B.l. erhĂ„llna dimeren suspenderades i 50 ml vatten, varefter tvĂ„ ekvivalenter natriumsulfit och en ekvivalent natriumtetrationat (Na2S4O6) sattes till suspensionen vid rumstemperatur (25°C). Efter om- röring i 1 min erhölls en lösning. Denna lösning sattes pĂ„ en basisk jonbytarkolonn (DEAE i acetatform), varefter kolonnen eluerades med 2 % Ă€ttiksyralösning tills eluatet ej lĂ€ngre innehöll salter. Peptiden eluerades dĂ€rpĂ„ frĂ„n 7807759-1 kolonnen med en lineĂ€r gradient av 0-20 % Ă€ttinsyralösning. 14 Fraktionerna innehöll uteslutande den önskade peptiâen, vilket övervakades genom tunnskiktskromatografi, och upp- samlades samt frystorkades. SmĂ€ltpunkt 200°C (sönderdel- ning); Rf i Bu:Ac:Wa (3:l:l) = 0,30 (SiO2).
EXEMPEL II Följande peptider framstÀlldes pÄ ett sÀtt som mot- svarar det som beskrivits i exempel I: (a) (b) (C) (d) (e) (f) (9) (h) (j) (k) (l) H-Cys(SO3H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Asp-OH; Rf = 0,54 H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Glu-OH; Rf = 0,60 H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ser-OH; Rf = 0,30 H-Cys(SOBH)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-OH; Rf = 0,40 H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Val-OH; Rf = 0,43 H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-0Me; Rf = 0,65 H-Cys(S03H)~Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-NH2; Rf = 0,55 H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Glu-Asp-OH; Rf = 0,45 H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Glu-Asn-OH; Rf = 0,41 H-Cys(S038)-Tyr-Phe-Gln-Asp-OH; Rf = 0,40 Rf = 0,55 H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-0C1lH23; Peptiderna'(a) till (e) hade smÀltpunkter över 24000.
Rf-vÀrdena mÀttes i Bu:Ac:Wa (3:l:l) pÄ S102.
Claims (3)
1. Pcptid med formeln H-L-Cys-L;Tyr-L-Phe-L-Glu(X1)-L-Asp(X2)-B (I) I 503H och salter, estrar som hÀrrör frÄn alifatiska (Cl_l8) alkoholcr, och amidcr dÀrav, dÀr X1 och X2 betecknar hydroxi eller amino och B betecknar hydroxi eller en aminosyrarest vald bland L-Asp-OH, L-Glu-OH, L-Ser-OH, 10 L-Ala-OH och L-val-OH.
2. Peptid enligt kravet 1, k À n n e t e c k n a d av att B betecknar enheten L-Asp-OH, 15 samt salter, estrar som hÀrrör frà n alifatiska (Cl_l8) alkoholer och amider dÀrav.
3. Peptid enligt kravet 1, k À n n e t e c k n a d av att B betecknar enheten 20 L-Asp-OH och X1 samt X2 Àr bÄda amino, samt salter, estrar som hÀrrör frÄn alifatiska (C1_l8) alkoholer och amider 25 dÀrav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7707781A NL7707781A (nl) | 1977-07-13 | 1977-07-13 | Psychofarmacologische peptiden. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7807759L SE7807759L (sv) | 1979-01-14 |
| SE443789B true SE443789B (sv) | 1986-03-10 |
Family
ID=19828866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7807759A SE443789B (sv) | 1977-07-13 | 1978-07-12 | Psykofarmakologiskt aktiva peptider |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4203975A (sv) |
| JP (1) | JPS5419934A (sv) |
| AU (1) | AU519567B2 (sv) |
| BE (1) | BE868953A (sv) |
| CA (1) | CA1108123A (sv) |
| DE (1) | DE2830489A1 (sv) |
| DK (1) | DK149454C (sv) |
| ES (1) | ES471672A1 (sv) |
| FI (1) | FI67367C (sv) |
| FR (1) | FR2397395A1 (sv) |
| GB (1) | GB2001076B (sv) |
| IE (1) | IE47547B1 (sv) |
| LU (1) | LU79960A1 (sv) |
| NL (1) | NL7707781A (sv) |
| SE (1) | SE443789B (sv) |
| ZA (1) | ZA783713B (sv) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU530062B2 (en) * | 1979-02-21 | 1983-06-30 | Akzo N.V. | Psycho-pharmacological peptides |
| JPH0195597U (sv) * | 1987-12-17 | 1989-06-23 | ||
| JP6056111B2 (ja) * | 2013-05-22 | 2017-01-11 | ćœç«ç 究éçșæłäșșçŁæ„æèĄç·ćç 究æ | ć ćè§Łæ§æ¶æ©ć€ăć ćè§Łæ§ăČă«ă现èćčé€ćšć ·ă现èé ćă»ćć„èŁ çœźă现èé ćæčæłă现èćć„æčæłăç”çčäœćœąææčæłăăăłç”çčäœ |
| WO2015159118A2 (en) * | 2013-09-17 | 2015-10-22 | Obi Pharma, Inc. | Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment |
| US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
| IL262296B1 (en) | 2016-04-22 | 2024-05-01 | Obi Pharma Inc | Cancer immunotherapy using immune activation or immune modulation by Globo-series antigens |
| KR20230117482A (ko) | 2016-07-27 | 2023-08-08 | ì€ëčììŽ íëšž ìžìœíŒë ìŽí°ë | ë©Žììì±/ìčëŁ êžëŠŹìčž ìĄ°ì±ëŹŒ ë° ê·žì ì©ë |
| EP3491026A4 (en) | 2016-07-29 | 2020-07-29 | OBI Pharma, Inc. | HUMAN ANTIBODIES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803119A (en) * | 1970-04-20 | 1974-04-09 | Daiichi Seiyaku Co | Pantetheine-s-sulfonic acid derivatives and salts thereof |
| NL175293C (nl) * | 1972-02-08 | 1984-10-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van een farmaceutisch preparaat met psychofarmacologische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van een van vasopressine afgeleid peptide. |
-
1977
- 1977-07-05 AU AU37780/78A patent/AU519567B2/en not_active Expired
- 1977-07-13 NL NL7707781A patent/NL7707781A/xx not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-06-28 IE IE1291/78A patent/IE47547B1/en unknown
- 1978-06-28 ZA ZA00783713A patent/ZA783713B/xx unknown
- 1978-06-30 US US05/921,067 patent/US4203975A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-07 FI FI782195A patent/FI67367C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-07 GB GB7829197A patent/GB2001076B/en not_active Expired
- 1978-07-11 DE DE19782830489 patent/DE2830489A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-12 ES ES471672A patent/ES471672A1/es not_active Expired
- 1978-07-12 BE BE189247A patent/BE868953A/xx unknown
- 1978-07-12 LU LU79960A patent/LU79960A1/xx unknown
- 1978-07-12 SE SE7807759A patent/SE443789B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 CA CA307,217A patent/CA1108123A/en not_active Expired
- 1978-07-12 JP JP8500278A patent/JPS5419934A/ja active Granted
- 1978-07-13 FR FR7821087A patent/FR2397395A1/fr active Granted
- 1978-07-13 DK DK314978A patent/DK149454C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK149454B (da) | 1986-06-16 |
| DK314978A (da) | 1979-01-14 |
| BE868953A (fr) | 1979-01-12 |
| FI782195A (fi) | 1979-01-14 |
| US4203975A (en) | 1980-05-20 |
| FI67367B (fi) | 1984-11-30 |
| ES471672A1 (es) | 1979-09-16 |
| DE2830489A1 (de) | 1979-01-25 |
| NL7707781A (nl) | 1979-01-16 |
| AU519567B2 (en) | 1981-12-10 |
| FR2397395A1 (fr) | 1979-02-09 |
| CA1108123A (en) | 1981-09-01 |
| DK149454C (da) | 1986-11-17 |
| JPS6220200B2 (sv) | 1987-05-06 |
| IE47547B1 (en) | 1984-04-18 |
| GB2001076B (en) | 1982-01-27 |
| JPS5419934A (en) | 1979-02-15 |
| ZA783713B (en) | 1979-07-25 |
| SE7807759L (sv) | 1979-01-14 |
| IE781291L (en) | 1979-01-13 |
| GB2001076A (en) | 1979-01-24 |
| FI67367C (fi) | 1985-03-11 |
| FR2397395B1 (sv) | 1981-01-16 |
| LU79960A1 (fr) | 1979-04-09 |
| AU3778078A (en) | 1980-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zervas et al. | New methods in peptide synthesis. I. Tritylsulfenyl and o-nitrophenylsulfenyl groups as N-protecting groups | |
| AU682906B2 (en) | Substituted tetra- and pentapeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase | |
| CA1268299A (en) | Chromogenic compounds, a process for their preparation and their use | |
| PT767800E (pt) | Derivados de histidina e homohistidina como inibidores de transferase de farnesilo de proteinas | |
| US6235876B1 (en) | Liquid phase process for the preparation of GNRH peptides | |
| KR910001724B1 (ko) | í„ì ì ì± í©í°ëë„ì ì ìĄ°ë°©ëČ | |
| Samukov et al. | 2-(4-Nitrophenyl) sulfonylethoxycarbonyl (Nsc) group as a base-labile α-amino protection for solid phase peptide synthesis | |
| US4298523A (en) | Methods and compositions for preparation of H-ARG-X-Z-Y-TYR-R | |
| SE443789B (sv) | Psykofarmakologiskt aktiva peptider | |
| Storey et al. | Polypeptides. LI. Application of S-ethylcarbamoylcysteine to the synthesis of a protected heptatetracontapeptide related to the primary sequence of ribonuclease T1 | |
| Moroder et al. | Studies on cytochrome c. Part I. Synthesis of the protected hexadecapeptide (sequence 1â16) of Baker's Yeast isoâ1âcytochrome c | |
| HU192206B (en) | Process for preparing novel peptides | |
| SCHULTZ et al. | Synthesis and conformational properties of a synthetic cyclic peptide for the active site of 뱉chymotrypsin | |
| Camble et al. | Amino-acids and peptides. Part XXIX. The use of S-benzylthiomethyl-L-cysteine in peptide synthesis: synthesis of glutathione and homoglutathione | |
| Flouret et al. | Antiovulatory antagonists of LHRH related to antide | |
| ĆœertovĂĄ et al. | Amino and deamino analogs of 8-D-homoarginin-vasopressin with modified tyrosine in position 2: synthesis and some biological properties | |
| SE464814B (sv) | Gonadoliberinderivat innehaallande en beta-aspartylgrupp, ett foerfarande foer framstaellning daerav och farmaceutiska preparat innehaallande desamma | |
| Allen et al. | Tritiated peptides. Part 15. Synthesis of tritium labelled biologically active analogues of somatostatin | |
| ĆœertovĂĄ et al. | The Analogs of 8-D-Homoarginin-vasopressin with O-Substituted Phenylalanine in Position 2: Synthesis and Some Biological Properties | |
| Fink et al. | Synthesis and hormonal activities of 8-L-homonorleucine-vasopressin | |
| Mitsuyasu et al. | Ribonuclease T 1 Peptides. IV. Synthesis of a Protected Heptapeptide Corresponding to Sequence 17â23 | |
| ĆœertovĂĄ et al. | The Analogs of [D-Har 8] Vasopressin with Di-and Trisubstituted Phenylalanine in Position 2; Synthesis and Some Biological Properties | |
| GB2127831A (en) | Intermediates in the preparation of caerulein | |
| BEDNAREK et al. | Coupling in the absence of tertiary amines. V Removal of the 2ânitrobenzenesulfenyl (NPS) group with 1âhydroxybenzotriazole in the presence of aniline or Nâmethylaniline | |
| IE910597A1 (en) | Peptides which inhibit blood coagulation, processes for the preparation thereof and the use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7807759-1 Effective date: 19880620 Format of ref document f/p: F |