FI67367B - Foerfarande foer framstaellning av psykofarmakologiska hexa- och heptapeptider innehaollande en sulfogrupp - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av psykofarmakologiska hexa- och heptapeptider innehaollande en sulfogrupp Download PDFInfo
- Publication number
- FI67367B FI67367B FI782195A FI782195A FI67367B FI 67367 B FI67367 B FI 67367B FI 782195 A FI782195 A FI 782195A FI 782195 A FI782195 A FI 782195A FI 67367 B FI67367 B FI 67367B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cys
- tyr
- phe
- asp
- group
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 63
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 claims description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 18
- -1 alkylidene hydrocarbon Chemical class 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 5
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- MHDQAZHYHAOTKR-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-carboxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]disulfanyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CSSCC(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MHDQAZHYHAOTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- MHDQAZHYHAOTKR-UWVGGRQHSA-N (2r)-3-[[(2r)-2-carboxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]disulfanyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MHDQAZHYHAOTKR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical group C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HAEPBEMBOAIUPN-UHFFFAOYSA-L sodium tetrathionate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)SSS([O-])(=O)=O HAEPBEMBOAIUPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
L^Yj rBl KUULUTUSiULKAISU „ jSÄÄ lBJ UTLÄGGN J NGSSICRIFT 6/367 ^ ^ (51) K*.lt/mcCt3 C 07 C T03/52 SUOM I — FI N LAN D (21) Piteirttlhdc^mu* —PMunuraöknln* 782195 (22) H»k«mhp*Ni — Anc&kjlinftdaf 07.07.78 ' * (23) Alkupewt—GIWjh*«d«| 07.07.78 (41) Tullut jtttklMfcil — Bllvlt offumHf j ^ q -| ^
Patentti· ia rekisterihallitut .... ________ . , . ...._ ' (44) Nihtivilaipsiion ]a kuuL|ulkalsMi pwm. — ,, 0/
Patent· och registerstyrelsen ' Arabian uthfd odi uti-skrtftM publlcar«f ill. I I . ÖH
(32)(33)(31) W**r ·ωο»ν·υ»_β·«*«ι priority 13-07-77 Hollanti-Hoi 1and(NL) 7707781 (71) Akzo N.V., IJssellaan 82, Arnhem, Hoilanti-Hoiland(NL) (72) Hendrik Marie Greven, Heesch, Hoi 1 anti-Hoi 1 and(NL) (7^+) Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä psykofarmakologisten, su 1foryhmän sisältävien heksa- ja heptapeptidien valmistamiseksi - Förfarande för f ramstä11 ning av psykofarmakologiska hexa- och heptapeptider innehällande en sulfo-grupp
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten peptidien ja niiden funktionaalisten johdannaisten valmistamiseksi,
K-L-Cys-L-Tyr-L-P'ne-L-Glu (X-, ) -L-Asp (X ) -B I
! so3h jossa X^ ja X2 tarkoittavat nydroksia tai aminoa ja B on hydroksi tai aminohappotähde, joka on L-Asp-OH, L-Asn-OH, L-Glu-OH, L-Gln-OH, L-Ser-Oh tai -HN-A-COOH, jossa A on 1 - noin 6 hiiliatomia sisältävä alkylideeniryhmä. Nämä yhdisteet ovat psykofarmakologisesti aktiivisia ja ne sopivat mielenterveydellisten sairauksien hoitoon, jossa halutaan aivotoiminnan piristymistä, esim. vanhentumisen ja/tai muistin katoamisen hoitoon.
Julkaisusta 157 NEUROPHARMACOL 4 (1965) on tunnettua, että nonapeptidijohdannaisella (Lys)-vasopressiini-sinkkitannaatilla on tiettyjä psykofarmakologisia ominaisuuksia, kun sitä annetaan ro- 67367 tille, joilta aivolisäke tai sen takalohko on poistettu. Erityisesti nonapeptidin väitettiin pystyvän estämään välillisen pako-reaktion sammuminen. On tunnettua, että vasopressiinin ja sen funktionaalisten johdannaisten äärimmäisen voimakas verenpainetta lisäävä vaikutus saavat kuitenkin aikaan hyvin epämiellyttävän sivuvaikutuksen .
US-patenttijulkaisussa 3 835 110 kuvattu pentapeptidi, jonka kaava on:
H-L-Cys-L-Tyr-L-Phe-L-Glu(X)-L-Asp(X)-OH
ja sen dimeeri, joka on muodostunut disulfidi (S-S)-sillan kautta, estävät välillisen välttämisreaktion sammumisen ainakin samassa määrässä kuin nonapeptidit edellä (varsinkin, kun niitä annetaan ihonalaisesti), mutta sillä ei ole lainkaan verenpainetta lisäävää vaikutusta. Epäkohtana useimmilla tämän ryhmän peptideillä on kuitenkin erinomaisen huono liukoisuus useimpiin liuottimiin, minkä seurauksena näiden peptidien puhdistaminen, tavallisten analyysien suorittaminen ja farmaseuttinen käsittely on äärimmäisen vaikea ja aikaa vievä tehtävä.
Vasopressiinipolypeptidi-johdannaisia on edelleen kuvattu US-patenteissa 3 299 036, 3 422 083 ja 3 743 726. US-patentissa 3 299 036 esitetyt yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia tihku-verenvuodon ennalta torjunnassa ja hoidossa. US-patentin 3 422 083 mukaisissa polypeptideissä on ainakin yksi oC~(metylideeni)-ryhmä korvattu typpiatomilla ja US-patentin 3 743 726 mukaiset yhdisteet ovat oktapeptidejä, jotka kiihdyttävät välillisen pakoreaktion saavuttamista ja estävät sen sammumista. Patenteista, jotka kohdistuvat sulfonoituihin/sulfatoituihin peptideihin, mainittakoon US 3 579 494 ja US 3 705 140.
Kaavan I mukaiset uudet peptidit estävät välillisen pako-reaktion sammumisen rotilla. Lisäksi ne ovat aktiivisia muistin-katoamistesteissä rotilla, mistä käy ilmi, että nämä peptidit voivat palauttaa ja/tai estää muistinmenetyksen. Nämä uudet peptidit ovat paremmin liukenevia useimpiin liuottimiin kuin US-patentissa 3 835 110 kuvatut. Erityisen edullisia ovat ne peptidit, joissa B on aminohappotähde L-Asp-OH, ja joiden on havaittu olevan erityisen sopivia suun kautta annettaviksi, sillä niillä on 3 67367 selvästi parempi vaikutus suun kautta. Alkylideeniryhmällä A (kaava I) tarkoitetaan suoraa tai haarautunutta alkylideenihiili-vetyä, joka on substituoimaton.
Kaavan I mukaisia peptidejä ja niiden funktionaalisia johdannaisia voidaan valmistaa siten, että peptididimeeri, jonka kaava on:
H-L-Cys-L-Tyr-L-Phe-L-Glu(X,)-L-Asp(X-)-B
| i. z ii
H-L-Cys-L-Tyr-L-Phe-L-Glu (X-^ -L-Asp (X2) -B
jossa X^, X2 ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa Cys:n aminoryhmä(t), Tyrin hydroksiryhmä ja/tai yksi tai useampi vapaa karboksyyliryhmä mahdollisesti on suojattu suojaryhmillä, tai sen funktionaalinen johdannainen sulfonoidaan, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan ja haluttaessa saatu peptidi muutetaan funktionaaliseksi johdannaiseksi.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla esimerkiksi siten, että a) kondensoidaan kondensoimisaineen (1) läsnäollessa aminohappo tai peptidi, joka sisältää vapaan karboksyyliryhmän (ja jossa muut reaktiiviset ryhmät on suojattu), (2) yhdisteen (aminohapon, peptidin) kanssa, joka sisältää vapaan aminoryhmän (ja jossa muut reaktiiviset ryhmät samoin ovat suojatut); tai b) kondensoidaan aminohappo tai peptidi, joka sisältää aktivoidun karboksyyliryhmän ja jossa muut reaktiiviset ryhmät ovat valinnaisesti suojattuja, (2) yhdisteen (aminohapon, peptidin) kanssa, joka sisältää vapaan NH2~ryhmän (ja jossa muut reaktiiviset ryhmät on suojattu), tai c) kondensoidaan aminohappo tai peptidi, joka sisältää va paan karboksyyliryhmän (ja jossa muut reaktiiviset ryhmät on suojattu) , (2) yhdisteen (aminohapon, peptidin) kanssa, joka sisältää aktivoidun aminoryhmän (ja jossa muut reaktiiviset ryhmät valinnaisesti on suojattu); minkä jälkeen S-suojaryhmä, mikäli läsnä, ja valinnaisesti muut suojaryhmät poistetaan.
Menetelmät karboksyyliryhmän aktivoimiseksi ovat alaan perehtyneiden tuntemia ja käsittävät tämän muuttamisen happohalidiksi, atsidiksi, anhydridiksi, imidatsolidiksi tai aktivoiduksi esteriksi, kuten N-hydroksisukkiini-imidiesteriksi tai p-nitrofenyyliesteriksi.
--------_ - T
67367
Aminoryhmä voidaan aktivoida alaan perehtyneiden tuntemin menetelmin, kuten muuttamalla aminoryhmä fosfiittiamidiksi, tai käyttämällä "fosfori-atso"-menetelmää. Kts. kumpaakin aktivoimis-menetelmää varten: Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4.painos, nide XV/2 (Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1974), johon tässä viitataan.
Tavallisimmat menetelmät edellä mainittuja kondensaatioreak-tioita varten ovat: karbodi-imidi-menetelmä, atsidi-menetelmä, seka-anhydridi-menetelmä ja aktivoitu esteri-menetelmä, kuten ovat kuvanneet E.Schröder ja K.Lubke teoksessa The Peptides, osa I, 1965 (Academic Press), johon tässä viitataan. Ns. Merrifield'in "kiintofaasi menetelmää, jota on kuvattu julkaisussa 85 J.AMER.CKEM.SOC. 2149 (1963), johon tässä viitataan, voidaan edelleen myös käyttää tässä kuvattujen peptidien ja peptidi-johdannaisten valmistukseen.
Reaktiiviset ryhmät, jotka eivät ota osaa kondensaatioreak-tioon, suojataan tehokkaasti sopivilla ns. "suojaryhmillä", jotka vuorostaan voidaan myöhemmin helposti poistaa hydrolysoimalla tai pelkistämällä. Esimerkiksi karboksyyliryhmä voidaan tehokkaasti suojata esteröimällä ainakin stökiometr.isesti tehokkaalla määrällä me-tanolia, etanolia, tertiääristä butanolia, bentsyylialkoholia tai p-nitrobentsyylialkoholia, tai vaihtoehtoisesti muuttamalla tunnetuin menetelmin amidiksi, esimerkiksi kuten on kuvattu teoksessa Houben Weyl; Methoden der Organischen Chemie, 4.painos, nide XV/1, s. 315-. Tämä jälkimmäinen suojaryhraa on kuitenkin hyvin vaikea poistaa, niin että on suositeltavaa, että tätä ryhmää käytetään ainoastaan C-pääteaminohapon karboksyyliryhmän suojaamiseksi lopullisessa peptidissä. Tässä tapauksessa peptidi synteesi johtaa suoraan yleisen kaavan 11 peptidin amidiin.
Rvhmät, jotka voivat tehokkaasti suojata aminoryhmän, ovat yleensä sopivia happorynrniä, esimerkiksi happoryhmä, joka on johdettu sopivista alifaattisista, aromaattisista, aralifaattisista tai heterosyklisistä karboksyylihapoista (kuten etikkahaposta, bentsoe-hapos ca, pj, ridiini-K.arboksyylihaposta) , tai happoryhmä, joka on johdettu hiilihaposta, (kuten etoksi-karbonyyli, bentsyylioksi-karbo-nyyli, t-butyylioksi-karbonyyii tai p-metoksibentsyylioksi-karbo-nyyli), tai happoryhmä, joka on johdettu sulfonihaposta (kuten bent-seenisuifonyyli tai p-tolueenisulfonyyli). Myös muita ryhmiä voidaan käyttää, kuten substituoituja tai substituoimattomia aryyli- tai aralkyyli-ryhmiä, esimerkiksi bentsyyli ja trifenyyli-metyyli, tai ryhmiä, kuten o-nitrofenyylisulfenyyli tai 2-bentsoyyli-l-metyyli- vinyyli. (Kts. Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4.pai nos, nide XV/1, s. 46-).
5 67367
Kysteiinin merkaptoryhmä esimerkiksi voidaan tehokkaasti suojata asyloimalla tai (ar)alkyloimalla. Sopivia asyyliryhmiä ovat asetyyli tai bentsoyyli; tavallisia (ar)alkyyliryhmiä ovat tart.-butyyli, bentsyyli, p-NC^-bentsyyli, trityyli tai asetamidometyyli.
(Kts. Houben Weyl; johon jo on viitattu, nide XV/1, s. 736-). Tämä merkaptoryhmä voidaan kuitenkin "suojata" myös SO^H-ryhmällä. Usein on edullista ja suositeltavaa, vaikka se ei olekaan absoluuttisen olennaista, että myös tyrosiinin hydroksyyliryhmä suojataan; tämä ryhmä suojataan edullisesti tertiäärisellä butvyliryhmäilä.
Nämä suojaryhmät voidaan poistaa alaan perehtyneiden tuntemilla erilaisilla tavanomaisilla menetelmillä riippuen ko. suojaryh-män luonteesta, esimerkiksi hydrolysoimalla trifluori-etikkahapon, jodivedyn tai bromivedyn avulla jääetikassa, tai pelkistämällä, kuten katalyyttisellä hydrauksella tai natriumilla nestemäisessä ammoniakissa. (Kts. julkaisut, joihin edellä on viitattu.)
Kysteiinin merkaptoryhmän suojauksen purkaminen johtaa yleensä peptidin täydelliseen tai osittaiseen dimeroitumiseen.
Peptidi, josta 3-suojaus on poistettu, dimeroituu täydellisesti hapettamalla kahden monomeeri-peptidi-molekyyiin merkaptoryh-mät antamaan disulfidi. Tämä hapettaminen saatetaan tapahtumaan tavalla, joka on tällaisille hapetuksille tavallinen ja alaan perehtyneiden tuntema, esimerkiksi hapettamalla kaliumferrisyanidilla, jodilla tai etyylijodidilla tai hapettamalla ilmalla tai hapella vedessä tai nestemäisessä ammoniakissa. Kun suojaryhmien sopiva valinta on tehty, on myös mahdollista suorittaa hapettaminen vielä suojatulla peptidillä, esimerkiksi tunnetuin menetelmin, kuten käsittelemällä S-trityyli-suojatulla peptidillä, esimerkiksi tunnetuin menetelmin, kuten käsittelemällä S-trityyli-suojattua peptidiä jodilla sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa, trityyliryhmä lohkeaa pois samalla kun syntynyt -SH-ryhmä hapettuu disulfidiksi. (Kts. Houben Weyl; nide XV/1, s. 800 — ) .
Dimeeri voidaan valmistaa myös suoraan tavallisen peptidi-synteesin kautta. Suojatun kysteiinin asemesta käytetään näissä aminohappojen synteeseissä kystiiniä. Tällä suoralla tiellä on tietenkin se etu, että S-suojaryhmiä ei tarvitse käyttää.
Kaavan II mukaisen dimeerin tai sen funktionaalisen johdannaisen sulfonointi suoritetaan edullisesti sopivan alkalimetalli- 6 67367 vetysulfiitin avulla, erityisesti natriumsulfiitin (Na^SO^) tai natriumvetysulfiitin (NaHSO^) avulla, sopivassa inertissä liuotti-messa, edullisesti vedessä. Sulfonointi suoritetaan yleensä huoneen lämpötilassa tai jonkin verran alemmassa lämpötilassa (noin 0°C:sta ylöspäin 25°C:seen). Peptidi/sulfiitti-suhde tässä sulfonoinnissa on edullisesti noin yhdestä ekvivalentista peptidiä noin 2 ekvivalenttiin sulfiittia.
On suositeltavaa, että jotakin hapetinta, kuten tehokas määrä Na^^Og, myös lisätään reaktioseokseen.
Käsitteellä "funktionaalinen johdannainen" ymmärretään: a) suoloja, jotka on muodostettu peptidin reaktiolla emäksen kanssa, edullisesti emäksen, joka on johdettu alkalimetallista, esimerkiksi NaOH:n tai Na2C03:n tai NaHCO^in kanssa; b) estereitä, jotka edullisesti on johdettu alifaattisista alkoholeista, joissa on 1 - noin 18 hiiliatomia, erityisesti alka-noleista, joissa on 1 - noin 6 hiiliatomia, kuten metanolista, etanolista, propanolista, isopropanolista, butanolista, amyylialkoho-lista ja isoamyylialkoholista; c) amideja tai alkyyli-substituoituja amideja, joiden alkyyli-ryhmässä (ryhmissä) on 1-4 C-atomia; ja d) metallikomplekseja, jotka on muodostettu saattamalla tässä tarkoitettuja peptidejä kosketukseen metallin, edullisesti sinkin, niukkaliukoisen suolan, hydroksidin tai oksidin kanssa.
Suoloja voidaan saada suoraan reaktioympäristöstä, jossa peptidit valmistetaan, tai niitä voidaan valmistaa myöhemmin peptidin reaktiolla emäksen kanssa. Natriumsuolat ovat edullisia.
Tässä kuvattujen peptidien estereitä voidaan saada esteröi-mällä peptidihappo tavalliseen tapaan. On kuitenkin edullista, että esteriryhmä tuodaan peptidi-synteesin aikana, nimittäin käyttämällä lähtöaineena ko. aminohapon haluttua esteriä itse aminohapon asemesta. Tämä jälkimmäinen menetelmä on edullinen sikäli, että esteri-ryhmä toimii myös suojaryhmänä.
Amideja voidaan valmistaa peptidiesterin aminolyysillä. On myös edullista tässä tapauksessa, että haluttu amidiryhmä on läsnä lähtöaineessa. Jos esimerkiksi halutaan kaavan I, jossa B edustaa aminohappotähdettä -Ser-Oh, mukaisen peptidin amidia, silloin on miltei edullisinta, että aminohapposeriinin amidia käytetään lähtöaineena itse aminohapon asemesta.
Kaavan I mukaisilla peptideillä, ja niiden funktionaalisilla johdannaisilla on arvokkaita psykofarmakologisia ominaisuuksia. Eri-
II
7 67367 tyisesti ne estävät välillisen välttämiskäyttäytymisen sammumisen ja ovat aktiivisia muistinkato-testissä, joka tässä jo edellä kuvattiin, niin että ne ovat erittäin sopiva tiettyjen mielenterveydellisten sairauksien, joissa halutaan aivotoiminnan piristystä, kuten vanhentumisen tai muistinkatoamisen hoitoon.
Peptidejä käytetään tehokkaissa määrissä tunnettujen kanti-mien kanssa ja edullisesti niitä käytetään annoksina 0,01:stä 10 mg:aan kilogrammaa kohti kehon painoa päivittäin, riippuen muodosta, jossa niitä annetaan.
Keksinnön mukaisia peptidejä voidaan antaa joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta farmaseuttisesti vaikuttavien kantimien avulla, jotka ovat alaan perehtyneiden tuntemia. Ruiskeena antoa varten ne liuotetaan, suspendoidaan tai emulgoidaan sopivaan nesteeseen, steriloidaan ja täytetään sitten ampulleihin aseptisissa olosuhteissa. Sekoitettuina sopivien tukiaineiden ja täyteaineiden kanssa tässä tarkoitettuja peptidejä voidaan edelleen tarjota muodossa, joka sopii suun kautta annettavaksi, kuten tabletteina, pillereinä, rakeina tai kapseleina. Tässä kuvattuja peptidejä voidaan lisäksi antaa peräpuikon muodossa tai suihkeena.
Suun kautta annettava muoto on edullinen.
Varsin arvokkaita valmisteita saadaan, kun tässä tarkoitettuja peptidejä valmistetaan muodossa, joka antaa pitkitetyn vaikutuksen. Edullisesti käytetään metallikomplekseja. Näitä metallikomplekseja voidaan saada saattamalla peptidit kosketukseen niukkaliukoisten metal lisuolojen , metallihydroksidien tai -oksidien kanssa, jotka ovat alalla tunnettuja. Metallifosfaatteja, metallipyrofosfaatteja ja rae-tallipolyfosfaatteja käytetään yleensä niukkaliukoisina metallisuoloina.
Metallit, joita voidaan käyttää tässä menetelmässä, ovat jaksottaisen järjestelmän b-ryhmiin kuuluvia metalleja, kuten esimerkiksi koboltti, nikkeli, kupari, rauta ja edullisesti sinkki sekä myös metalleja jaksoittaisen järjestelmän pääryhmistä, jotka metallit pystyvät muodostamaan komplekseja, kuten magnesium ja alumiini. Näiden metallikompleksien valmistus tapahtuu tavalliseen tapaan.
Metallikomplekseja voidaan saada lisäämällä peptidiä ja niuk-kaliukoista metallisuolaa, metallihydroksidia tai metallioksidia vesipitoiseen väliaineeseen. Metallikompleksi voidaan saada myös lisäämällä alkalinen väliaine peptidin ja liukoisen metallisuolan vesipitoiseen liuokseen, minkä tuloksena muodostuu liukenematon peptidi-metallihydroksidi-kompleksi.
Metallikompleksi voidaan lisäksi saada lisäämällä peptidi, liukoinen metallisuola ja liukoinen suola vesipitoiseen,edullises- -- ' ΤΓ~ 8 67367 ti emäksiseen väliaineeseen, minkä tuloksena muodostuu liukenematon neptidi-metallisuolakompleksi in situ.
Metallikompleksit voidaan käyttää suoraan suspensioina tai niitä voidaan esimerkiksi pakastekuivata ja myöhempänä ajankohtana uudelleensuspendoida alalla tunnetuin tavanomaisin menetelmin.
Yleisen kaavan I mukaisia peptidejä ja sen peptidi-johdannaisia, jotka ovat edullisia, ovat ne peptidit, joissa B on aminohappotähde L-Asp-OH. Nämä jälkimmäiset peptidit poikkeavat tunnetuista, aikaisemmin nimetyistä U.S.-patentin 3 335 110 mukaisista pen-tapeptideistä ei ainoastaan huomattavasti parantuneen liukoisuuden vaan ennenkaikkea selvästi paremman aktiivisuuden ansiosta suun kautta. Tämä aktiivisuuden parantuminen suun kautta ei ole yhteydessä lisääntyneeseen liukoisuuteen; yleisen kaavan I mukaiset peptidit, joissa B edustaa hydroksiryhmää, ovat myös helppoliukoisia, mutta niissä ei ilmene merkittävää parannusta aktiivisuudessa suun kautta verrattuna U.S.-patentin 3 835 110 tunnettuihin pentapeotideihin.
Seuraavat huomautukset tehdään seuraavien esimerkkien ja vaatimusten suhteen: I. Jos optista muotoa ei ole ilmoitettu, tarkoitetaan L-muotoa.
II. Seuraavia lyhennyksiä on käytetty suoja- ja aktivoimis-ryhnille: Z = bentsyylioksikarbonyyli tBu - tertiäärinen butyyli
Me = metyyli
Bzl = bentsyyli.
III. Seuraavat lyhennykset on annettu käytetyille liuottimille ja reagoiville aineille:
Bu = butanoli
Pv - pyridiini
Ac = etikkahappo
Wa = vesi DMF = dimetyyliformamidi DCCI = disykloheksyylikarbodi-inidi DCCU = disykbheksyyliurea HOBT = N-hydroksibentstriatsoli.
IV. Seuraavia lyhennyksiä on käytetty aminohapporyhmille:
Cys = kysteinyyli
Tyr = tyrosyyli 67367
Phe = fenyylialanyyli
Gin = glutaminyyli; samanlainen kuin Glu(NH2)
Asn = asparaginyyli; samanlainen kuin Asp(NH2)
Glu = glutamyyli
Asp = aspartyyli
Ser = seryyli
Ryhmä -HN-A-COOH käsittää mm. aminohappotähteet: glysyyli, alanyyli, valyyli, leusyyli ja isoleusyyli; aminohappotähteellä -Cys- on
S03H
rakennekaava:
S-SO.,H
CH~ 1 o
1 II
-HN-CH-C-
Vaikka keksintöä on kuvattu edellä spesifisten suoritusmuotojen suhteen, käyvät lukuisat vaihtelut ja muunnelmat selvästi ilmi alaan perehtyneelle, poikkeamatta keksinnön piiristä ja hengestä, kuten edellä kuvattiin, oheisissa patenttivaatimuksissa on määritelty ja kuten seuraavissa esimerkeissä on osoitettu.
Lähtöaineiden valmistus A. Suojattujen penta- ja heksapeptidien valmistus 1. Z-Cys(Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-OH (kts. USP 3 335 110) 0,26 ml N-etyylimorfoliinia lisätään 1 g:aan Z-Cys(Bzl)-Tyr-OH liuotettuna 10 ml:aan THF,ja liuos jäähdytetään -10°C:seen, minkä jälkeen lisätään 0,26 ml isobutyyliklooriformiaattia. Noin 10 minuutin sekoittamisen jälkeen -10°C:ssa lisätään 0,8 g H-Phe-Gln-Asn-OH ja 0,26 ml N-etyylimorfoliiniä noin 10 niissä jäähdytettyä DMF. Noin 30 minuutin sekoittamisen jälkeen -10°C:ssa, noin 2 tunnin jälkeen 0°C:ssa ja noin 18 tunnin jälkeen 20°C:ssa reaktioseos kaadetaan veteen ja pH asetetaan välille 3-4. Muodostunut jähmeä aine poistetaan linkoamalla. Näin saatu tuote kiteytetään etanoli/vedestä (1:1). Sulamispiste 219°C (hajoaa); Rf Bu:Py:Ac:Wa:ssa (4:0,75:0,25:1) = 0,44 Si02:lla, Rf Bu:Ac:Wa:ssa (4:1:1) = 0,34 Sioilla.
10 67367
2. Z-Cys(Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Asp-OH
4,54 g kohdassa 1 saatua peptidiä liuotetaan 400 ml:aan DMF ja liuos jäähdytetään -5°C:seen, minkä jälkeen lisätään peräkkäin 1,25 g Η-Asp(OtBu)-OtBu, 0,81 g HOBT ja 1,14 g DCCI. Seosta sekoitetaan noin 30 minuuttia -5°C:ssa, noin 1 tunti 0°C:ssa ja noin 15 tuntia huoneen lämpötilassa.
Muodostunut DCHU suodatetaan erilleen ja suodos kaadetaan 1500 ml:aan etyyliasetaattia, joka sisältää 30 ml etanolia. Näin muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan, t-butyyli-esterin saalis: 4,05 g; sulamispiste 190°C (hajoaa). Saatu t-butyy-liesteri hydrolysoidaan tämän jälkeen seoksessa, jossa on 40 ml 90-%:sta trifluorietikkahappoa ja 0,5 ml anisolia, huoneen lämpötilassa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen seos kaadetaan 300 ml: aan eetteriä, minkä jälkeen saadut kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan.
Saalis (peptidihappoa): 3,5 g; sulamispiste 224-225°C; Rf Bu:Ac:Wa:ssa (4:1:1) = 0,25 Si09:lla.
3. Seuraavat peptidit saadaan tavalla, joka vastaa kohdassa 2 kuvattua tapaa: a) Z-Cys(Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Glu-OH,
Rf Bu:Ac:Wa:ssa (4:1:1) = 0,30 (SiC>2), b) Z-Cys(Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ser-OH,
Rf Bu:Ac:Wa:ssa (4:1:1) = 0,10 (Si09), c) Z-Cys(Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-OH,
Rf Bu:Ac:Wa:ssa (4:1:1) = 0,35 (SiC^) d) Z-Cys(Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Val-OH,
Rf Bu:Ac:Wa:ssa (4:1:1) = 0,37 (Si0o).
B. Dimeerien valmistus suojatuista penta- ja heksapeptideistä 1. (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-OH)2 5,0 g kohdassa A.l. saatua suojattua pentapeptidiä liuotetaan noin 1000 ml:aan nestemäistä ammoniakkia. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään sitten 2 ekvivalenttia NaNH2 liuokseen.
Senjälkeen lisätään liuokseen natriumia kunnes ilmestyy sininen väri, joka kestää noin 30 sekuntia, minkä jälkeen ammoniakin annetaan haihtua ilmaan. Jäännös lisätään noin 500 ml:aan vettä ja ekvimolaariseen määrään HC1, Na:n ja NaNH2:n suhteen. Seoksen pH asetetaan 6,3:aan, minkä jälkeen lisätään pieni määrä kuoarikloridia seokseen ja johdetaan ilmaa sen läpi 24 tuntia. Tertiäärinen reaktio
II
11 67367 -SH-ryhmille on silloin negatiivinen. Reaktioseos pannaan tämän jälkeen happoioni-vaihtokolonniin, minkä jälkeen seosta eluoidaan 2-% : sella etikkahappoliuoksella, kunnes kloridi-ioneja ei enää voida osoittaa. Peptidi eluoidaan tämän jälkeen pylväästä etikka-hapon 50-%:sella liuoksella. Eluaatti pakastekuivataan sitten ja suspendoidaan veteen, jolloin pH pidetään 4,l:ssä. Näin saadut kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan. Sulamispiste 240°C (hajoaa); Rf Bu:Ac:Wa:ssa (4:1:5) = 0,44 Sioilla.
2. Seuraavat dimeerit saadaan tavalla, joka vastaa kohdassa B.l. annettua tapaa:
* O
a) (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Asp-OH)2; sp. 230 C (hajoaa);
Rf Bu:Ac:Wa:ssa (3:1:1) = 0,10 (Si09), ' λ o b) (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Glu-OH)2; sp. 200 C (hajoaa);
Rf Bu:Ac:Wa:ssa (3:1:1) = 0,14 (SiC^), c) (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ser-OH)2: sp. 180°C (hajoaa);
Rf Bu:Ac:V7a:ssa (3:1:1) = 0,07 (SiC^) , d) (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-OH)2 f sp. 184°C (hajoaa);
Rf Bu:Ac:Wa:ssa (3:1:1) = 0,15 (SiC^) , e) (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Val-OH)2r sp. 190°C (hajoaa);
Rf Bu:Ac:Wa:ssa (3:1:1) = 0,17 (SiO„), I ^ f) (H-Cys-Tyr-Phe-Glu-Asp-OH)9; g) (H-Cys-Tyr-Phe-Glu-Asn-OH)9; h) (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asp-OH)9; ja j) (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-OC1^H22)^·
Dimeerit (f), (g), (h) ja (j) on esitetty jo U.S.-patentissa n:o 3 835 110.
C. Dimeerien suora synteesi S-suojatun kysteiinin käyttämisen asemesta lähtöaminohappona käytetään tässä synteesissä N-suojattua aminohappokystiiniä.
1) (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Asp-OH)^
Yksi ekvivalentti (Boc-Cys-OH)2 yhdistetään noin 2 ekvivalenttiin H-Tyr-Phe-Gln-Asn-Asp(OtBu)-OtBu esimerkin A.2. HOBT/DCCI-me-netelmän avulla, minkä tuloksena saadaan suojattu dimeeri: f (Boc-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Asp(OtBu)-OtBu)^
Boc- ja OtBu-suojaryhmät poistetaan nyt samanaikaisesti käsittelemällä trifluorietikkahapon ja anisolin seoksella esimerkissä A.2. kuvatuissa olosuhteissa.
12 67367 (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Asp-OH)2 in saalis on 68 % laskettuna suojatusta kystiini-lähtöaineesta.
Rf Bu:Ac:Wa:ssa (3:1:1) = 0,10 SiC^slla, sulamispiste 230°C (hajoaa) .
2) Seuraavat dimeerit valmistetaan samalla tavalla kuin kohdassa C (1) :
f T
a) (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-OMe)2 yhdistämällä (Boc-Cys-OH)^ H-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-OMe:n kanssa, mitä seuraa Boc-ryhmän lohkaisu trifluorietikkahapolla.
v 1 b) (H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-Nt^)2 yhdistämällä (Boc-Cys-OH)0 H-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-NH2:n kanssa, mitä seuraa Boc-ryhmän lohkaiseminen trifluorietikkahapolla.
Esimerkki I
H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-OH
5,0 g kohdassa B.l. saatua dimeeriä suspendoidaan 50 ml:aan vettä, minkä jälkeen suspensioon lisätään 2 ekvivalenttia natrium-sulfiittia ja 1 ekvivalentti natriumtetrationaattia (Ν335^0^) huoneen lämpötilassa (25°C). 1 minuutin sekoittamisen jälkeen saadaan liuos. Tämä liuos pannaan emäsioninvaihtopylvääseen (DEAE asetaatin muodossa), minkä jälkeen pylväs eluoidaan 2-%:sella etikkahappoliuok-sella kunnes eluaatti ei enää sisällä suoloja. Peptidi eluoidaan senjälkeer. pylväästä suoraviivaisella nousulla 0-20-%:sella etikka-happoliuoksella. Pelkästään haluttua peptidiä sisältävät jakeet, mikä määritetään ohutlevykromatografiaa käyttäen, kootaan ja pakas-tekuivataan. Sulamispiste 200°C (hajoaa); Rf Bu:Ac:Wa:ssa (3:1:1) = 0,30 (Si02).
Esimerkki II
Seuraavat peptidit valmistetaan tavalla, joka vastaa esimerkissä I kuvattua tapaa: a) H-Cys(SO^H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Asp-OH; Rf = 0,54 b) H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Glu-OH; Rf = 0,60 c) H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ser-OH; Rf = 0,30 d) H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-OH; Rf = 0,40 e) H-Cys-(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Val-OH; Rf = 0,43 f) H-Cys-(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-OMe; Rf = 0,65 g) H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-NH2; Rf = 0,55 h) H-Cys- (SC>3H)-Tyr-Phe-Glu-Asp-OH; Rf = 0,4 5
II
13 6 7367 j) H-Cys-(S03H)-Tyr-Phe-Glu-Asn-OH; Rf ^ 0,41 k) H-Cys(S03H)-Tyr-Phe-Gln-Asp-OH; Rf = 0,40 l) H-Cys (SO^H)-Tyr-Phe-Gln-Asn-OC^-^H^; Rf = 0,55 Peptideillä (a):sta (e):hen on sulamispiste 240 C:n yläpuolella. Rf-arvot on mitattu Bu:Ac:Wa:ssa (3:1:1) SiC^rlla.
Claims (4)
1. Menetelmä psykofarmakologisten kaavan I mukaisten peptidien ja niiden funktionaalisten johdannaisten valmistamiseksi, H-L-Cys-L-Tyr-L-Phe-L-Glu(X )-L-Asp(X_)-B I so3h jossa X-^ ja X2 tarkoittavat hydroksia tai aminoa ja B on hydroksi tai aminohappotähde, joka on L-Asp-OH, L-Asn-OH, L-Glu-OH, L-Gln-OH, L-Ser-OH tai -HN-A-COOH, jossa A on 1 - noin 6 hiiliatomia sisältävä alkylideeniryhmä, tunnettu siitä, että peptidi-dimeeri, jonka kaava on: H-L-Cys-L-Tyr-L-Phe-L-Glu(Χχ)-L-Asp(X2)-B H-L-Cys-L-Tyr-L-Phe-L-Clu(X1)-L-Asp(X2)-B 11 jossa , X2 ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa Cys:n aminoryhmä(t), Tyrin hydroksiryhmä ja/tai yksi tai useampi vapaa karboksyyliryhmä mahdollisesti on suojattu suojaryhmillä, tai sen funktionaalinen johdannainen sulfonoidaan, minkä jälkeen mahdollisesti suojaryhmät poistetaan ja haluttaessa saatu peptidi muutetaan funktionaaliseksi johdannaiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sulfonointiaineena käytetään alkalimetallisulfiittia tai alkalimetallivetysultiittia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että sulfonointi suoritetaan hapettimen läsnäollessa .
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapetin on Na2S^O^. Il
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7707781 | 1977-07-13 | ||
| NL7707781A NL7707781A (nl) | 1977-07-13 | 1977-07-13 | Psychofarmacologische peptiden. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782195A FI782195A (fi) | 1979-01-14 |
| FI67367B true FI67367B (fi) | 1984-11-30 |
| FI67367C FI67367C (fi) | 1985-03-11 |
Family
ID=19828866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782195A FI67367C (fi) | 1977-07-13 | 1978-07-07 | Foerfarande foer framstaellning av psykofarmakologiska hexa- och heptapeptider innehaollande en sulfongrupp |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4203975A (fi) |
| JP (1) | JPS5419934A (fi) |
| AU (1) | AU519567B2 (fi) |
| BE (1) | BE868953A (fi) |
| CA (1) | CA1108123A (fi) |
| DE (1) | DE2830489A1 (fi) |
| DK (1) | DK149454C (fi) |
| ES (1) | ES471672A1 (fi) |
| FI (1) | FI67367C (fi) |
| FR (1) | FR2397395A1 (fi) |
| GB (1) | GB2001076B (fi) |
| IE (1) | IE47547B1 (fi) |
| LU (1) | LU79960A1 (fi) |
| NL (1) | NL7707781A (fi) |
| SE (1) | SE443789B (fi) |
| ZA (1) | ZA783713B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU530062B2 (en) * | 1979-02-21 | 1983-06-30 | Akzo N.V. | Psycho-pharmacological peptides |
| JPH0195597U (fi) * | 1987-12-17 | 1989-06-23 | ||
| WO2014188911A1 (ja) * | 2013-05-22 | 2014-11-27 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 光分解性架橋剤、光分解性ゲル、細胞培養器具、細胞配列・分別装置、細胞配列方法、細胞分別方法、組織体形成方法および組織体 |
| SG11201510740YA (en) * | 2013-09-17 | 2016-01-28 | Obi Pharma Inc | Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment |
| US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
| EP3445395A4 (en) | 2016-04-22 | 2019-12-25 | OBI Pharma, Inc. | ANTI-CANCER IMMUNOTHERAPY BY IMMUNO-ACTIVATION OR IMMUNOMODULATION THROUGH GLOBO SERIES ANTIGENS |
| TWI752988B (zh) | 2016-07-27 | 2022-01-21 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 免疫性/治療性聚醣組合物及其用途 |
| TWI786054B (zh) | 2016-07-29 | 2022-12-11 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 人類抗體、醫藥組合物、及其方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803119A (en) * | 1970-04-20 | 1974-04-09 | Daiichi Seiyaku Co | Pantetheine-s-sulfonic acid derivatives and salts thereof |
| NL175293C (nl) * | 1972-02-08 | 1984-10-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van een farmaceutisch preparaat met psychofarmacologische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van een van vasopressine afgeleid peptide. |
-
1977
- 1977-07-05 AU AU37780/78A patent/AU519567B2/en not_active Expired
- 1977-07-13 NL NL7707781A patent/NL7707781A/xx not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-06-28 IE IE1291/78A patent/IE47547B1/en unknown
- 1978-06-28 ZA ZA00783713A patent/ZA783713B/xx unknown
- 1978-06-30 US US05/921,067 patent/US4203975A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-07 FI FI782195A patent/FI67367C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-07 GB GB7829197A patent/GB2001076B/en not_active Expired
- 1978-07-11 DE DE19782830489 patent/DE2830489A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-12 SE SE7807759A patent/SE443789B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 ES ES471672A patent/ES471672A1/es not_active Expired
- 1978-07-12 BE BE189247A patent/BE868953A/xx unknown
- 1978-07-12 LU LU79960A patent/LU79960A1/xx unknown
- 1978-07-12 CA CA307,217A patent/CA1108123A/en not_active Expired
- 1978-07-12 JP JP8500278A patent/JPS5419934A/ja active Granted
- 1978-07-13 DK DK314978A patent/DK149454C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 FR FR7821087A patent/FR2397395A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK314978A (da) | 1979-01-14 |
| SE443789B (sv) | 1986-03-10 |
| FR2397395B1 (fi) | 1981-01-16 |
| IE47547B1 (en) | 1984-04-18 |
| FI782195A (fi) | 1979-01-14 |
| LU79960A1 (fr) | 1979-04-09 |
| FI67367C (fi) | 1985-03-11 |
| SE7807759L (sv) | 1979-01-14 |
| CA1108123A (en) | 1981-09-01 |
| BE868953A (fr) | 1979-01-12 |
| GB2001076B (en) | 1982-01-27 |
| DK149454C (da) | 1986-11-17 |
| IE781291L (en) | 1979-01-13 |
| AU3778078A (en) | 1980-01-10 |
| DK149454B (da) | 1986-06-16 |
| ZA783713B (en) | 1979-07-25 |
| AU519567B2 (en) | 1981-12-10 |
| NL7707781A (nl) | 1979-01-16 |
| JPS6220200B2 (fi) | 1987-05-06 |
| US4203975A (en) | 1980-05-20 |
| DE2830489A1 (de) | 1979-01-25 |
| ES471672A1 (es) | 1979-09-16 |
| FR2397395A1 (fr) | 1979-02-09 |
| GB2001076A (en) | 1979-01-24 |
| JPS5419934A (en) | 1979-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5100875A (en) | Novel peptides having plateler aggregation inhibitory activity | |
| US4935491A (en) | Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine | |
| EP0425212B1 (en) | Cyclic anti-aggregatory peptides | |
| US4487765A (en) | Peptides | |
| US5623050A (en) | Stable polypeptides having c-AMP production enhancing activity and the use thereof | |
| US3842064A (en) | Psychopharmacologically active tetra-,penta-,hexa-,and hepta-peptides | |
| FI67367B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av psykofarmakologiska hexa- och heptapeptider innehaollande en sulfogrupp | |
| JP2569316B2 (ja) | 硫酸エステル基を有するペプチド | |
| US4104371A (en) | Psychopharmacologically active peptides and peptide-derivatives, and the use thereof | |
| EP0037516A1 (en) | N-omega substituted derivatives of 1-Desamino-vasopressin analogs | |
| US3856770A (en) | Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides | |
| US4623640A (en) | Peptides | |
| FR2557114A1 (fr) | Nouveaux derives de la gonadoliberine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4444682A (en) | Method of sulfation | |
| US4389342A (en) | Synthetic hormone-like peptides and method for their synthesis | |
| US4501733A (en) | Polypeptides, a process for their preparation, their use, and a _process for the purification of polypeptides | |
| Žertová et al. | Amino and deamino analogs of 8-D-homoarginin-vasopressin with modified tyrosine in position 2: synthesis and some biological properties | |
| US3835110A (en) | Vasopressin peptides having psychopharmacological activity | |
| JPH07316193A (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 | |
| US4271152A (en) | Psycho-pharmacological peptides | |
| EP0217804A1 (en) | ANALOGS OF SUBSTANCES P. | |
| FI77874B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara peptider. | |
| US6297354B1 (en) | Pentapeptide LHRH antagonists | |
| GAZIS et al. | Synthesis and biological activities of oxytocin and lysine vasopressin analogs containing glutamic acid γ‐hydrazide in position 4 | |
| Procházka et al. | The analogs of oxytocin and D-homoarginine vasopressin with bulky substituted phenylalanine in position 2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |