JP2569316B2 - 硫酸エステル基を有するペプチド - Google Patents

硫酸エステル基を有するペプチド

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JP2569316B2 JP61300198A JP30019886A JP2569316B2 JP 2569316 B2 JP2569316 B2 JP 2569316B2 JP 61300198 A JP61300198 A JP 61300198A JP 30019886 A JP30019886 A JP 30019886A JP 2569316 B2 JP2569316 B2 JP 2569316B2
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は給餌抑制特性を有しかつ胆嚢の収縮を刺戟し
うる硫酸エステル含有のペプチドに関するものである。
これらのペプチドは６〜９個のアミノ酸を有する。しか
しながら、これらは全て給餌抑制特性を有することが知
られた同様な寸法の２種のペプチド、すなわち構造Asp
−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−NH2を
有するCCK−８及び構造Glp−Gln−Asp−Tyr（SO3H）−T
hr−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−NH2を有するセルレチド
とは構造上異なっている。本発明のペプチドは天然に見
出されず、合成せねばならない。
本発明の化合物は式（１）： ［式中、ＱはＨ、Ｈ−Asp、Ｈ−βAsp、Ｈ−DAsp、Ｈ−
MeAsp、For、Ac、Suc、desQ又はR1R2CHOCOであり、 ＹはＨ、（Ｒ）−NH、（Ｓ）−NH、（Ｒ）−R3N若し
くは（Ｓ）−R3Nであり、 ＭはMet、DMet、MeMet、MetO、Ahx、DAhx、MeAhx、Le
u、MeLeu、Pro、Ile、MeIle若しくはLysであり、 ＧはGly、DAla、Pro若しくはSarであり、 ＷはTrp、MeTrp,His若しくはNalであり、 ＸはMet、MeMet、MetO、Ahx、MeAhx、Leu、MeLeu、Il
e、MeIle、Pro若しくはLysであり、 ＪはAsp、DAsp、MeAsp若しくはAsnであり、 F1は（Ｓ）−NH、（Ｓ）−R4N若しくは（Ｒ）−R4Nで
あり、 F2はＨ、Cl、Ｉ、Br、Ｆ、NO2、NH2、 R5若しくはOR6であり、 ＺはNH2、NHR7もしくはNR7R8であり、 R1及びR2は独立してＨ若しくは低級アルキルであり、 R3、R4及びR5は低級アルキルであり、 R6はＨ若しくは低級アルキルであり、かつ R7及びR8は低級アルキルであり、ただし （１）ＱはＹがＨである場合desQであり、 （２）F2は、同じペプチドにおいてＱがＨ−Asp若しく
はAcであり、Ｙが（Ｓ）−NHであり、ＭがMet、MetO、A
hx若しくはLeuであり、ＸがMet、MetO、Ahx若しくはLeu
であり、ＧがGly、DAla若しくはProであり、ＷがTrpで
あり、ＪがAspであり、F1が（Ｓ）−NHでありかつＺがN
H2であればＨでなく、 （３）F2は、同じペプチドにおいてＱがＨ、Ｈ−βAsp
若しくはForであり、Ｙが（Ｓ）−NHであり、ＭがMet、
Ahx若しくはLeuであり、ＧがGlyであり、ＷがTrpであ
り、ＸがMet、Ahx若しくはLeuであり、ＪがAspであり、
F1が（Ｓ）−NHでありかつＺがNH2であであればＨでな
く、 （４）F2は、同じペプチドにおいてＹがＨであり、Ｍが
Metであり、ＸがMetであり、ＧがGlyであり、ＷがTrpで
あり、ＪがAspであり、F1が（Ｓ）−NHでありかつＺがN
H2であればＨでなく、かつ （５）F2は、同じペプチドにおいてＱがSucであり、Ｙ
が（Ｓ）−NHであり、ＭがMetであり、ＸがMetであり、
ＧがGly若しくはDAlaであり、ＷがTrpであり、ＪがAsp
であり、F1が（Ｓ）−NH若しくは（Ｓ）−R4Nでありか
つＺがNH2であればＨでない］ を有するペプチド、並びにその医薬上許容しうる塩であ
る。
さらに本発明は、本発明によるペプチドの製造方法に
も関する。
さらに本発明は、それぞれ肥満の処置方法及び肥満の
防止方法にも関する。これらの各方法は、腹腔内、静脈
内、筋肉内、皮下若しくは鼻腔内経路によりこれら処置
を必要とする哺乳動物へ、式（１）において ＱがＨ、Ｈ−Asp、Ｈ−βAsp、Ｈ−DAsp、Ｈ−MeAs
p、For、Ac、Suc、desQ、Ｈ−Arg−Asp、Glp−Asp、Glp
−Glu、Glp−Gln、Suc−Asp、Glt−Asp、Pht−Asp、R9C
O−Asp、Boc−Asp、Cbz−Asp、Ｈ−Abu、ｈ−Ala、Bo
c、Cb2又はR1R2CHOCOであり、 ＹがＨ、（Ｒ）−NH、（Ｓ）−NH、（Ｒ）−R3N若し
くは（Ｓ）−R3Nであり、 ＭがMet、DMet、MeMet、MetO、Ahx、DAhx、MeAhx、Le
u、MeLeu、Pro、Ile、MeIle、Lys、Thr、Abu、Val、Mo
x、Gly、Phe、Try若しくはTrpであり、 ＧがGly、DAla、Sar、DTrp、Pro若しくはβAlaであ
り、 ＷがTrp、MeTrp、His、Nal、DTrp、Trp（Me）、Trp
（５−Ｆ）若しくはTrp（６−Ｆ）であり、 ＸがMet、MeMet、MetO、Ahx、MeAhx、Leu、MeLeu.Il
e、MeIle、Pro、Lys、DMet、Abu若しくはMoxであり、 ＪがAsp、DAsp、MeAsp、βAsp若しくはAsnであり、 F1が（Ｓ）−NH、（Ｓ）−R4N、（Ｒ）−NH若しくは
（Ｒ）−R4Nであり、 F2がＨ、Cl、Ｉ、Br、Ｆ、NO2、NH2、R5若しくはOR6
であり、 ＺがNH2、NHR7若しくはNR7R8であり、 R1及びR2が独立してＨ若しくは低級アルキルであり、 R3、R4及びR5が低級アルキルであり、 R6がＨ若しくは低級アルキルであり、かつ R7、R8およびR9が低級アルキルであり、ただし （１）ＱはＹがＨである場合desQであり、かつ （２）F2は、同じペプチドにおいてＱがＨ−Aspであ
り、Ｙが（Ｓ）−NHであり、ＭがMetであり、ＸがMet、
ＧがGly若しくはProであり、ＷがTrpであり、ＪがAspで
あり、F1が（Ｓ）−NHでありかつＺがNH2であればＨで
ない のペプチドまたはその医薬上許容しうる塩を投与するこ
とからなっている。
第１の局面において、本発明は、さらに次の限定を有
する以外は本発明による化合物として定義される： 式中、ＱはＨ、Ｈ−Asp、Ｈ−βAsp、Ｈ−DAsp、Fo
r、Ac、Suc、desQ又はR1R2CHOCOであり、 ＹはＨ、（Ｓ）−NH、（Ｒ）−NH若しくは（Ｓ）−R3
Nであり、 ＭはMet、MeMet、Ahx、MeAhx、Leu、MeLeu、Ile、MeI
le若しくはProであり、 ＧはGly若しくはDAlaであり、 ＷはTrpであり、 ＸはMet、MeMet、Ahx、MeAhx、Leu、MeLeu、Ile、MeI
le若しくはProであり、 ＪはAspであり、 F1は（Ｓ）−NH若しくは（Ｓ）−R4Nであり、 F2はＨ、Cl、NO2、NH2、R5若しくはOR6であり、かつ ＺはNH2である。
第２の局面において、本発明は、さらにＭがMeAhx、M
eLeu若しくはMeIleであり、ＸがMeAhx、MeLeu若しくはM
eIleであり、又はＭとＸとの両者が独立してMeAhx、MeL
eu若しくはMeIleであることに限定する以外は第１の局
面と同様に定義される。
さらに、本発明の他の局面において、肥満の処置方法
又は肥満の防止方法は、本発明による化合物或いは本発
明の第１若しくは第２の局面に規定した化合物のいずれ
かを投与することに限定される。
以下、本発明を詳細に説明する。
定義 「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する。
（Ｒ）及び（Ｓ）は、隣接するメチン炭素に対する絶
対配置を意味する。Ｙが（Ｓ）−NHであれば式： はＬ−配置であり、かつＹが（Ｒ）−NHであれば式： はＤ−配置である。同時に、F1が（Ｓ）−NH若しくは
（Ｒ）−NHであれば式： はそれぞれＬ若しくはＤ−配置である。
光学活性アミノ酸は全て、特記しない限りＬ−配置で
ある。
Ｈ−Asp、Ｈ−βAsp、Ｈ−DAsp、Ｈ−MeAsp、Ｈ−Ar
g、Ｈ−Abu及びＨ−AlaにおけるＨは水素を意味する。
ＹがＨである際生ずるdesQは、Ｑが存在しないことを
意味する。
R1R2CHOCOは式： を有する。
Hpp（SO3H）は式： である。
特許請求の範囲に示した各化合物は、その医薬上許容
しうる塩基の付加塩を包含する。塩基の付加塩はたとえ
ばアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、
水酸化バリウム水酸化テトラエチルアンモニウム、エチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンなどの有
機塩基及び無機塩基の両者から誘導されるものを包含す
る。
簡略の目的で使用する式（１）に対する他の説明にお
いてペプチドは慣用の表示にしたがって示されたとえば
式Ｈ−Asp−DTry（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−
Phe−NH2は式（１）においてＱがＨ−Aspであり、Ｙが
（Ｒ）−NHであり、ＭがMetであり、ＧがGlyであり、Ｗ
がTrpであり、ＸがMetであり、ＪがAspであり、F1が
（Ｓ）−NHであり、F2がＨでありかつＺがNH2である化
合物を意味する。
アミノ酸、ペプチド、保護基、活性基等が本明細書に
おいて記号で示される場合、IUPAC及びIUBにより規定さ
れた或いは当業界で使用される通常の記号を使用する。
記号の例は次の通りである。
Abu……２−アミノ酪酸 Ac……アセチル Ahx……２−アミノヘキサン酸 Aib……２−アミノイソ酪酸 Ala……アラニン Arg……アルギニン Asn……アスパラギン Asp……アスパラギン酸 βAsp…βアスパラギン酸 Boc……ｔ−ブチルオキシカルボニル BrCH2−Pam……４−（ブロモメチル）フェニルアセタミ
ドメチル Cbz……カルボベンゾキシ Cys（Me）……Ｓ−メチルシステイン DAla…Ｄ−アラニン DAhx…D,2−アミノヘキサン酸 DAsp…Ｄ−アスパラギン酸 DMet…Ｄ−メチオニン DPhe…Ｄ−フェニルアラニン DPhe−NH2……Ｄ−フェニルアラニンアミド DTrp…Ｄ−トリプトファン DTry…Ｄ−チロシン EtOCO……エチルオキシカルボニル EtPhe……Ｎ−エチルフェニルアラニン EtPhe−NH2……Ｎ−エチルフェニルアラニンアミド Fmoc……９−フルオレニルメチルオキシカルボニル For……ホルミル Gln……グルタミン Glp……ピログルタミル Glu……グルタミン酸 Glt……HOOC（CH2）3CO− Gly……グリシン His……ヒスチジン Hpp……３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル Hpp（SO3H）……３−（Ｏ−スルホ−４−オキシフェニ
ル）プロピオニル iBuOCO……イソブチルオキシカルボニル Ile……イソロイシン Leu……ロイシン Lys……リジン MeAhx……Ｎ−メチル−２−アミノヘキサン酸 MeAsp……Ｎ−メチルアスパラギン酸 MeLeu……Ｎ−メチルロイシン MeILe……Ｎ−メチルイソロイシン MeMet……Ｎ−メチルメチオニン MeOCO……メチルオキシカルボニル MePhe……Ｎ−メチルイフェニルアラニン MePhe−NH2……Ｎ−メチルイフェニルアラニンアミド Met……メチオニン MetO…メチオニンスルホキシド MeTrp……Ｎ−α−メチルトリプトファン MeTyr……Ｎ−メチルチロシン MeTyr（Me）……N,O−ジメチルチロシン MeTyr（Me）−NH2……N,O−ジメチルチロシンアミド Mox……メトキシニン Nal……３−（２−ナフチル）アラニン OBt……１−ベンゾトリアゾリルエステル OCH2−Pam……４−（オキシメチルフェニル）アセトア
ミドメチル OSu……スクシンイミジルオキシエステル OtBu…ｔ−ブチルエステル Phe……フェニルアラニン Phe−NH2……フェニルアラニンアミド Phe−NHEt……フエニルアラニンエチルアミド Phe−NHMe……フエニルアラニンメチルアミド Phe−Ｎ（Et）２……フェニルアラニンジエチルアミド Phe−Ｎ（Me）２……フェニルアラニンジメチルアミド Phe−OH……フェニルアラニン酸 Phe（４−Cl）……３−（４−クロルフェニル）アラニ
ン Phe（４−Cl）−NH2……３−（４−クロルフェニル）ア
ラニンアミド Phe（４−Me）……３−（４−メチルフェニル）アラニ
ン Phe（４−Me）−NH2……３−（４−メチルフェニル）ア
ラニンアミド Phe（４−NO2）……３−（４−ニトロフェニル）アラニ
ン Phe（４−NO2）−NH2……３−（４−ニトロフェニル）
アラニンアミド Phe（４−NH2）……３−（４−アミノフェニル）アラニ
ン Phe（４−NH2）−NH2……３−（４−アミノフェニル）
アラニンアミド Pro……プロリン PrOCO……ｎ−プロピルオキシカルボニル 樹脂……ポリスチレン Sar……サルコシン Ser……セリン Suc……HOOC（CH2）2CO− tBu……ｔ−ブチル Thr……スレオニン Trp……トリプトファン Trp（５−Ｆ）……５−フルオロトリプトファン Trp（６−Ｆ）……６−フルオロトリプトファン Trp（Me）……１−メチルトリフトファン Tyr……チロシン Tyr−NH2……チロシンアミド Tyr（Me）……Ｏ−メチルチロシン Tyr（Me）−NH2……Ｏ−メチルチロシンアミド Tyr（SO3H）……Ｏ−スルホチロシン Tyr（SO3H）NH2……Ｏ−スルホチロシンアミド Val……バリン 好適化合物 本発明の好適化合物は、後記「用途」の項目に記載し
た試験にて30μg/kgで投与した場合、0.5時間の給餌時
間中に48〜100％の給餌抑制を示したものである（下記
第２表参照）。
本出願の出願時において、胆嚢収縮の観点で最も好適
な化合物はHpp（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Me
Phe−NH2の化合物である。
本出願の出願時において給餌抑制の観点から特に好適
な化合物は、下記「用途」の項目に記載した試験にて0.
3μg/kgを投与した場合0.5時間の給餌時間中に20〜72％
の給餌抑制を示したものである。これらは次の通りであ
る： Ｈ−DAsp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Ph
e−NH2 iBuOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe
−NH2 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−MeAhx−Gly−Trp−MeAhx−Asp
−Phe−NH2 Hpp（SO3H）−MeAhx−Gly−Trp−MeAhx−Asp−MePhe−N
H2 Suc−Tyr（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp−Phe−NH
2 iBuOCO−Tyr（SO3H）−MeAhx−Gly−Trp−MeAhx−Asp−
Phe−NH2 Ｈ−βAsp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−M
ePhe−NH2 Ｈ−DAsp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Me
Phe−NH2 For−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−MePhe−
NH2 iBuOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−MePh
e−NH2 Hpp（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−MePhe−NH2 PoOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−
NH2 EtOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−
NH2 MeOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−
NH2 Ｈ−βAsp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−P
he−NH2 Suc−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−NH
2 Hpp（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−NH2 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Leu−Gly−Trp−Leu−Asp−Phe
−NH2 For−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−NH
2 Suc−Tyr（SO3H）−MeAhx−Gly−Trp−MeAhx−Asp−Phe
−NH2 Suc−Tyr（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp−MePhe−
NH2 iBuOCO−Tyr（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp−MePh
e−NH2 Hpp（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp−MePhe−NH2 化合物EtOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−As
p−Phe−NH2は0.3μg/kgにて72％の給餌抑制を示したも
のである。
ペプチドの製造 本発明の新規な硫酸エステルペプチド及びその新規な
中間体は当業界で周知の方法により製造することがで
き、たとえば個々のアミノ酸を順次に固相樹脂の上で合
することにより、或いはアミノ酸群を固相樹脂上で合し
て所望のペプチジル−樹脂中間体を生成させることによ
り製造することができる。公知のように、アミノ酸若し
くはアミノ酸群のアミノ基をたとえばそのｔ−ブチルオ
キシカルボニル（Boc）若しくは９−フルオレニルメチ
ルオキシカルボニル（Fmoc）誘導体に変換することによ
り保護し、次いでこれらアミノ酸若しくはアミノ酸群の
カルボキシル基を、たとえばその１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（HOBt）若しくはＮ−ヒドロキシスクシン
イミド（HOSu）エステル誘導体に変換してこのような付
加が達成される。次いで、この種の保護されかつ活性化
された中間体を、遊離アミノ基を有するアミノ酸−樹脂
若しくはペプチジル−樹脂と反応させてペプチド鎖を延
長させることにより式2: ［式中、PgはたとえばBoc若しくはFmocのような適する
保護基である］ のペプチジル−樹脂を生成させる。
式（２）におけるフェノール性OH基は、たとえば三酸
化硫黄ピリジン複合体のような通常の硫酸化剤の使用に
よって硫酸エステルに変換される。より詳細には、この
反応はたとえば式２のヘプチジル樹脂をジメチルホルム
アミド（DMF）、ピリジンなどの溶剤中に懸濁させかつ
三酸化硫黄ピリジン複合体を約10〜40モル過剰で添加し
て式3: の硫酸化ペプチジル樹脂を生成させることによって行な
われる。
本発明の硫酸エステル含有ペプチド末端の生成物はＣ
−末端アミドであるので、ペプチド鎖を樹脂に接続する
化学結合は適当な試薬によるその切断が容易にアミドを
生成するようなものでなければならない。強酸（たとえ
ば液体弗化水素）に対する硫酸エステル基の不安定性に
より、ペプチジル−樹脂結合は弱酸（たとえばトリフル
オロ酢酸、TFAによる簡単な処理）及び（又は）求核性
物質（たとえばアンモニア、アミン、水酸化物及びアル
コキシド）により切断することができる。適する樹脂誘
導体としてはオキシメチル−ポリスチレン、４−（オキ
シメチルフェニル）（CH2）nCO−アミノメチル−ポリス
チレン（ｎ＝０〜３）及び４−（オキシメチルフェニ
ル）オキシメチル−ポリスチレンを挙げることができ
る。同様に、置換されたポリアクリルアミド樹脂も同様
に上記ポリスチレン系樹脂として適している。本発明の
目的には、４−（オキシメチルフェニル）CH2CO−アミ
ノメチル−ポリスチレン［本明細書では４−（オキシメ
チルフェニル）アセトアミドメチルポリスチレン若しく
はOCH2−Pam−樹脂と呼ぶ］が、ペプチドアミドの生成
につき最も適している。すなわち、本発明は式（４）： ［式中、樹脂はポリスチレン（「ポリスチレン」という
用語は一般に１％程度の少量のたとえばジビニルベンゼ
ンなどの不飽和単量体との共重合体を含む）である］ の硫酸化ペプチジル−OCH2−Pam−樹脂の合成方法に関
する。
本発明のペプチド配列を形成するに際し、アミノ機能
は、たとえばBoc、Fmoc、（４−メトキシベンジル）オ
キシカルボニル、２−ニトロフェニルスルフェニルなど
の一般的に使用されるアミノ保護基によって保護するこ
とができる。Boc及びFmoc保護基が好適である。カルボ
キシル及びヒドロキシル保護基はメチル、ｔ−ブチル
（tBu）、ベンジル、４−メトキシベンジルなどとする
ことができる。tBu基が好適である。
式４のF1及びF2基により規定されたアミノ酸は幾つか
の方法でOCH2−Pam−樹脂に結合させることができる。
たとえば、（ａ）F1が（Ｓ）−NHでありかつF2がＨであ
るBoc保護されたフェニルアラニンを適当な４−（ブロ
モメチル）−フェニル酢酸エステル（たとえばフェナシ
ステル）と反応させ、かつさらに処理してBoc−Phe−
（４−オキシメチルフェニル）酢酸を生成させ、これを
アミノメチル−ポリスチレンにカップリングさせてBoc
−Phe−（４−オキシメチルフェニル）アセタミドメチ
ルポリスチレン（Boc−Phe−OCH2−Pam−樹脂）を生成
させることができる。代案として、（ｂ）４−（ブロモ
メチル）フェニル酢酸をアミノメチルポリスチレンとカ
ップリングさせて４−（ブロモメチル）フェニルアセタ
ミドメチルポリスチレン（BrCH2−Pam−樹脂）を生成さ
せ、これをBoc−Phe−OHのセシウム塩と反応させてBoc
−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させることもできる。
適する活性化基としては、アミノ酸の酸機能をより反
応性にするような基の任意の組み合せ、たとえば酸塩化
物、混合及び対称無水物、カルボジイミド（たとえばジ
シクロヘキシルカルボジイミド、DCC）との反応生成
物、並びに活性エステル（たとえばHOBt、HOSu、２−若
しくは４−ニトロフェノール及び2,4,5−トリクロルフ
ェノールから誘導されるエステル）を挙げることができ
る。DCC、並びにHOBt及びHOSエステルの使用が収率の
点、副生物を生成しない点、したがって精製の容易さの
点から特に好適である。
保護基は、公知の反応、たとえばBoc及び（又は）tBu
除去については希釈TFA（ジクロルメタン、DCM中50％）
での処理またFmoc除去ついては希釈ピペリジン（DMF中2
0％）での処理によって除去し、式（５）： の硫酸化ペプチジル−樹脂を生成させることができる。
式１の硫酸エステル含有ペプチドは、式（５）のペブ
チジル−OCH2−Pam−樹脂結合を適当な試薬で開裂させ
て得ることができる。たとえば、Ｃ−末端硫酸化ペプチ
ドアミドは、式（５）の硫酸化ペプチジル−樹脂をアン
モニア、アルキルアミン及びジアルキルアミンのメタノ
ール性溶液で処理して誘導される。
本発明の硫酸化ペプチドアミドの固相合成には、自動
ペプチド合成装置を使用する。アミノメチル−樹脂若し
くはペプチジル−OCH2−Pam−樹脂（１ミリモルの可使
窒素）に対するカップリング、保護解除、硫酸化、開裂
及び生成物の精製に関する条件を第１表に示す。
第１表：硫酸化ペプチドアミドの固相合成のためのプロ
トコール（１ミルモル規模）各工程容量は特記しない限
り50mlである。洗浄工程は全て３回反復する。記号:DCC
＝ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCM＝ジクロルメタ
ン;DIEA＝N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMF＝ジメ
チルホルムアミド;HOBt＝１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール;TFA＝トリフルオロ酢酸。
このように製造された式（１）の硫酸エステル含有ペ
プチドを、常法によって脱塩かつ精製することができ
る。たとえば、この生成物は、トリスアクリルＭ DEA
E、DEAE−セルロースなどを用いるイオン交換クロマト
グラフィー、セファデックスLH−20、セファデックスＧ
−25などを用いる分配クロマトグラフィー、アンバライ
トXAD−２、ODS−シリカゲルなどを用いる逆相クロマト
グラフィー、シリカゲルなどを用いる常相クロマトグラ
フィー、或いは高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）
によって精製することができる。
固相成分（樹脂）を用いずに反応を行なう同様な方法
も当業界で周知されており、大規模製造に適している
［たとえば米国特許第3,892,726号参照］。
用途 本発明のペプチドは、哺乳動物における給餌活性を抑
制する能力を有する。その結果、これらは肥満の予防及
び処置に使用される。給餌抑制活性は次のようにしてラ
ットで示すことができる： 雄スプラグドーリー種のラット（体重300〜350g）を
個々に篭内に入れ、12時間の明暗サイクルに維持し、さ
らに３時間の暗サイクルに給餌するがこの３時間に先立
つ21時間は給餌しないよう少なくとも14日間訓練する。
試験当日に、これらラットに塩水（対照）又は試験化合
物（塩水に溶解し、一般にラット体重1kg当り試験化合
物0.3〜300μｇの濃度）を腹腔内投与る。塩水又は試験
化合物を投与した後、餌を10分間導入する。餌を供給し
た後に0.5時間若しくは３時間のいずれかで終了する給
餌期間の際に塩水対照よりも顕著に少ない餌を試験群が
消費すれば、試験化合物は活性であると見なされる。30
μg/kgの投与量の試験化合物を投与して得られた0.5時
間の給餌時間に対する給餌抑制％をCCK−８及び本発明
による各種化合物につき第２表に示す。
肥満の処置又は肥満の予防のいずれかを必要とする
際、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下若しくは鼻腔内投与
に適する本明細書に示したペプチドを哺乳動物に投与す
るための適する方法は、１回の投与或いは２回〜４回の
投与に分割した体重1kg当り毎日約0.3μｇ〜3mgの投与
量である。この投与量は、患者の要求及び使用する化合
物に応じて変化することができる。
本発明のペプチドは、哺乳動物における胆嚢収縮を刺
戟する能力を有する。したがって、これらはさらに胆嚢
のＸ線検査における診断助剤としての用途を有する。診
断助剤としての胆嚢収縮剤の使用は、充分確立された医
学手順である。
実施例 以下、実施例により本発明をさらに説明する。
実施例１〜18は中間体の合成を示している。実施例19
〜95は本発明の化合物或いは肥満の処置及び予防に有用
な化合物として上記したような化合物の合成を示してい
る。これら実施例は本発明を例示する目的であって、決
して限定を意味するものでない。
特記しない限り、ペプチド合成は1mm当量のアミノメ
チル樹脂を用いて開始し、ここで樹脂は重量で99:1のス
チレン対ジビニルベンゼン共重合体とした。反応は特記
しない限り室温で行なった。洗浄工程は特記しない限り
50mlの特定溶剤を用いて３回行なった。
例 １ イソブチルスクシンイミジルカーボネート（iBuOCO−OS
u） クロロホルム600mlにおけるクロル蟻酸イソブチル（2
6ml、200ミリモル）の溶液へ、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドのジシクロヘキシルアミン（DCHA）塩（HOSu、4
9.28g、200ミリモル）を少しづつ加えた。得られた懸濁
物を１晩攪拌した後、沈澱したDCHA塩酸塩を濾別しかつ
クロロホルムで洗浄した。濃縮した濾液（約50ml）及び
洗液を400mlの酢酸エチル（EtOAc）で希釈し、かつ10％
クエン酸（4x100ml）と塩水（2x100ml）と10％重炭酸ナ
トリウム（3x100ml）と塩水（4x100ml）とで洗浄し、次
いで脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過しそして約100m
lまで濃縮した。エーテルで希釈しかつヘキサンで沈澱
させると、26.6g（収率62％）のiBuOCO−OSuが得られ
た。mp33〜35℃。
例 ２ Fmoc−DTyr−OH Ｄ−チロシン（1.81g）を、10mlのＮ水酸化ナトリウ
ムを含む20mlの水及び30mlのテトラヒドロフラン（TH
F）に溶解させた。急速攪拌しながら固体の９−フルオ
レニルメチルスクシンイミジルカーボネート（Fmoc−OS
u、3.37g）を加えた。懸濁物をＮ水酸化ナトリウムによ
ってpH7に調整し、かつ１晩攪拌した。固体のクエン酸
（3g）を加え、次いで60mlのEtOAcを加えた。EtOAc層を
集め、10％クエン酸と塩水とで洗浄しかつ脱水した（硫
酸マグネシウム）。EtOAc溶液を蒸発させて淡黄色のシ
ラップを得、これをジクロルメタン（DCM）から結晶化
させて3.9gのFmoc−DTyr−OHを得た。mp178〜181℃。
例 ３ Fmoc−Tyr−OH 例２の手順にしたがったがＤ−チロシンの代りにＬ−
チロシン（9.06g）を使用して、18.4gのFmoc−Tyr−OH
を得た。mp172〜177℃ 例 ４ Fmoc−MeTyr−OH 例２の手順にしたがったがＤ−チロシンの代りにＭ−
メチルチロシン（1.95g）を使用して、1.22gのFmoc−Me
Tyr−OHを得た。mp152〜158℃。
例 ５ Boc−MePhe−（４−オキシメチルフェニル）酢酸 Boc−MePhe−OH（27.93g）及び４−（ブロモメチル）
フェニル酢酸フェナシルエステル（33.32g）のアセトニ
トリル1000ml中における溶液へ弗化カリウム二水塩（1
8.28g）を加えた。この懸濁物を１晩攪拌し、濾過しか
つ濾液を蒸発乾固させた。残留物すなわちBoc−MePhe−
（４−オキシメチルフェニル）酢酸フェナシルエステル
を85％酢酸（1200ml）中に溶解させ、亜鉛粉末（128g）
で処理しかつ２〜４時間攪拌した。濾過した反応混合物
を約400mlまで濃縮しかつ約3200mlの水で希釈して油状
物を得、これをEtOAc中に溶解させかつDCHAで処理して
標記化合物のDCHA塩41.31gを得た。mp120〜122℃。
例 ６ Boc−EePhe−（４−オキシメチルフェニル）酢酸 例５の手順にしたがうがBoc−MePhe−OHの代りにBoc
−EePhe−OH（7.33g）を使用して、Boc−EePhe−（４−
オキシメチルフェニル）酢酸のDCHA塩5.69gを得た。mp1
37〜141℃。
例 ７ Boc−Phe（４−Cl）−（４−オキシメチルフェニル）酢
酸 例５の手順にしたがうがBoc−MePhe−OHの代りにBoc
−Phe（４−Cl）−OH（2.5g）を用いて、Boc−Phe（４
−Cl）−（４−オキシメチルフェニル）酢酸の遊離塩基
3.44gを得た。
例 ８ Boc−Tyr（Me）−（４−オキシメチルフェニル）酢酸 例５の手順にしたがうがBoc−MePhe−OHの代りにBoc
−Tyr（Me）−OH（2.5g）を用いて、Boc−Tyr（Me）−
（４−オキシメチルフェニル）酢酸の遊離塩基1.83gを
得た。mp64〜67℃。
例 ９ Fmoc−Tyr（tBu）−（４−オキシメチルフェニル）酢酸 例５の手順にしたがうがBoc−MePhe−OHの代りにFmoc
−Tyr（tBu）−OH（6.86g）を用いて、Fmoc−Tyr（tB
u）−（４−オキシメチルフェニル）酢酸の遊離塩基4.8
8gを得た。mp192〜195℃。
例 10 Fmoc−Met−Asp（OtBu）−OH THF（200ml）中にてFmoc−Met−OH（14.87g）とHOSu
（5.52g）とジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC、8.
26g）とを０℃にて3.5時間反応させることにより、Fmoc
−Met−OSuをその場で作成した。沈澱したジシクロヘキ
シル尿素（DCU）を濾過により除去しかつTHF濾液を40ml
のＮ水酸化ナトリウムが添加されている220mlの10:1水/
THFにおけるＨ−Asp（OtBu）−OHの冷溶液に加えた。反
応混合物を室温にて１晩攪拌した後、固体クエン酸（20
g）をEtOAc（600ml）と共に加えた。EtOAc層を分離し、
10％クエン酸及び塩水で洗浄しかつ脱水した（硫酸マグ
ネシウム）。EtOAc溶液の蒸発により残留物を得、これ
を200mlのEtOAcに溶解させかつDCHA（7.84ml）で処理し
て所望生成物のDCHA塩17.93gを沈澱させた。mp159〜162
℃。
例 11 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂 Boc−Phe−（４−オキシメチルフェニル）酢酸（0.83
g、２ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（HOBt、0.46g、３ミリモル）とDCC（0.41g、２ミリモ
ル）とを50mlの4:1DCM/DMFに溶解させ、かつ０℃にて１
時間攪拌した。アミノメチル−樹脂（1.34g.1ミリモル
の可使窒素）を濾過反応混合物に懸濁させ、沈澱したDC
Uを除去し、かつ２〜15時間振とうした。生成物、すな
わちBoc−Phe−OCH2−Pam−樹脂を濾過により単離しか
つ第１表（工程10〜14）にしたがって処理し、所望の遊
離塩基、すなわちＨ−Phe−OCH2−Pam−樹脂を得た。
例 12 Ｈ−MePhe−OCH2−Pam−樹脂 40mlの1:3DMF/DCMにおけるBoc−MePhe−（４−オキシ
メチルフェニル）酢酸（例５からのDCHA塩1.82g、３ミ
リモル）及びHOBt（0.69g、4.5ミリモル）に続いて20ml
のDCMにおけるDCC（0.62g、３ミルモル）をアミノメチ
ル−樹脂（1.34g、１ミルモルの可使窒素）に加えて懸
濁物を得、これを２〜15時間振とうした。濾過によって
所望生成物、すなわちBoc−MePhe−OCH2−Pam−樹脂を
単離し、２−プロパノール及びDCMで洗浄しかつ第１表
（工程10〜14）にしたがって処理し所望の遊離塩基、す
なわちＨ−MePhe−OCH2−Pam−樹脂を得た。
例 13 Ｈ−EtPhe−OCH2−Pam−樹脂 例12の手順にしたがったがBoc−MePhe−（４−オキシ
メチルフェニル）酢酸の代りにBoc−EtPhe−（４−オキ
シメチルフェニル）酢酸（例６からのDCHA塩1.87g、３
ミリモル）を用いてＨ−EtPhe−OCH2−Pam−樹脂を得
た。
例 14 Ｈ−Phe（４−Cl）−OCH2−Pam−樹脂 例11の手順にしたがったがBoc−Phe−（４−オキシメ
チルフェニル）酢酸の代りにBoc−Phe（４−Cl）−（４
−オキシメチルフェニル）酢酸（0.90g、２ミリモル、
例７）を用いてＨ−Phe（４−Cl）−OCH2−Pam−樹脂を
得た。
例 15 Ｈ−Phe（４−NO2）−OCH2−Pam−樹脂 Boc−Phe（４−NO2）OH（1.39g）を100mlの70％メタ
ノール（MeOH）中に溶解させ、かつＮ−重炭酸セシウム
の添加によってpH7に調整した。この溶液を蒸発乾固さ
せ、残留物をさらに添加DMFと共に３回蒸発させた。得
られたBoc−Phe（４−NO2）−OHの乾燥セシウム塩を60m
lのDMFに溶解させ、かつBrCH2−Pam−樹脂（１ミリ当量
のBr）と共に１晩振とうした。所望生成物Boc−Phe（４
−NO2）−OCH2−Pam−樹脂を濾過によって単離し、DCM
で洗浄しかつ第１表（工程10〜14）にしたがって処理
し、所望の遊離塩基Ｈ−Phe（４−NO2）−OCH2−Pam−
樹脂を得た。
例 16 Ｈ−Tyr（Me）−OCH2−Pam−樹脂 例11の手順にしたがうがBoc−Phe−（４−オキシメチ
ルフェニル）酢酸の代りにBoc−Tyr（Me）−（４−オキ
シメチルフェニル）酢酸（0.87g、２ミリモル、例８）
を用いてＨ−Tyr（Me）−OCH2−Pam−樹脂を得た。
例 17 Ｈ−Tyr（tBu）−OCH2−Pam−樹脂 Fmoc−Tyr（tBu）−（４−オキシメチルフェニル）酢
酸（1.82g、３ミリモル、例９）と１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（HOBt、0.69g、4.5ミリモル）とDCC
（0.62g、３ミリモル）とを50mlの4:1DCM/DMFに溶解さ
せ、かつ０℃にて１時間攪拌した。濾過した反応混合物
（沈澱したDCUを除去）にアミノメチル樹脂（1.34g、１
ミリモルの可使窒素）を懸濁させ、かつ２〜15時間振と
うした。生成物Fmoc−Tyr（tBu）−OCH2−Pam−樹脂を
濾過によって単離しかつ第１表（工程16〜20）にしたが
って処理し、所望の遊離塩基Ｈ−Tyr（tBu）−OCH2−Pa
m−樹脂を得た。
例 18 Ｈ−MeTyr（Me）−OCH2−Pam−樹脂 例15の手順にしたがったがBoc−Phe（NO2）−OHの代
りにBoc−MeTyr（Me）−OH（1.47gのDCHA塩）を用いて
Ｈ−MeTyr（Me）−OCH2−Pam−樹脂を得た。
例 19 Ｈ−DAsp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Ph
e−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr−OH（例３）とFmoc−DA
sp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜
４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカッ
プリングさせてFmoc−DAsp（OtBu）−Tyr−Met−Gly−T
rp−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成さ
せ、これを第１表（工程21〜25、工程10〜20及び次いで
アンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保
護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これ
を第１表（工程30）にしたがいトリスアクリルＭ DEAE
でクロマトグラフ精製して198gの標記化合物のアンモニ
ウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 2.11
（２）、Tyr 1.04（１）、Met 2.07（２）及びGly 1.08
（１）及びPhe 1.04（１）を示した。赤外吸収スペクト
ルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示
した。TLC Rf0.35（ここでTLCは溶剤系クロロホルム−
メタノール−酢酸−水6:3:1:1におけるメルク社のシリ
カゲル薄層プレートに対する標記化合物のクロマトグラ
フィーを意味する）。
例 20 iBuOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe
−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）を順次にFmoc−As
p（OtBu）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc
−Gly−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとに
対し第１表（カップリング工程５〜７に続いてFmoc除去
工程16−20）にしたがいカップリングさせてＨ−Tyr（t
Bu）−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−
Pam−樹脂を得、これを第１表（工程８〜９）にしたが
いiBuOCO−OSu（例１）とカップリングさせてiBuOCO−T
yr（tBu）−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe−O
CH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程10〜1
5、工程21〜25及び次いでアンモニアによる工程26〜2
9）にしたがい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂から開裂
させて標記化合物を得、これをアンバライトXAD−２、
トリスアクリルＭ DEAE及びＰ−40 ODS−３で順次に
第１表（工程30）にしたがいクロマトグラフ精製して20
6mgの標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後の
アミノ酸分析はAsp 1.06（１）、Tyr 1.04（１）、Met
2.04（２）、Gly 1.06（１）及びPhe 1.04（１）を示し
た。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典
型的な強いピークを示した。TLC Rf0.56。
例 21 Ｈ−Asp−DTyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Ph
e−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−DTyr−OH（例２）とBoc−As
p（OtBu）−OHに対し第１表（カップリング工程３〜４
に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップ
リングさせてBoc−Asp（OtBu）−DTyr−Met−Gly−Trp
−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成さ
せ、これを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び次いで
アンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保
護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これ
を第１表（工程30）にしたがいトリスアクリルＭ DEAE
でクロマトグラフ精製して241mgの標記化合物のアンモ
ニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 2.14
（２）、Tyr 1.06（１）、Met 2.12（２）、Gly 0.95
（１）、Phe 0.98（１）及びNH3 1.03（２）を示した。
赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルに典型的
な強いピークを示した。TLC Rf0.32。
例 22 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−DMet−Gly−Trp−Met−Asp−Ph
e−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−DMet−OHとFmoc−Tyr−OH（例３）とBoc−As
p（OtBu）−OHに対し第１表（カップリング工程３〜４
に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップ
リングさせてBoc−Asp（OtBu）−Tyr−DMet−Gly−Trp
−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成さ
せ、これを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び次いで
アンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保
護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これ
を第１表（工程30）にしたがいトリスアクリルＭ DEAE
でクロマトグラフ精製して219mgの標記化合物のアンモ
ニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 2.07
（２）、Tyr 1.02（１）、Met 2.11（２）、Gly 0.95
（１）、Phe 1.11（１）及びNH3 1.31（２）を示した。
赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルに典型的
な強いピークを示した。TLC Rf 0.37。
例 23 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−DAhx−Gly−Trp−Met−Asp−Ph
e−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−DAhx−OHとFmoc−Trp−OH（例３）とBoc−As
p（OtBu）−OHに対し第１表（カップリング工程３〜４
に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップ
リングさせてBoc−Asp（OtBu）−Tyr−DAhx−Gly−Trp
−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成さ
せ、これを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び次いで
アンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保
護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これ
を第１表（工程30）にしたがいトリスアクリルＭ DEAE
でクロマトグラフ精製して248mgの標記化合物のアンモ
ニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 2.11
（２）、Tyr 1.03（１）、Ahx 0.97（１）、Gly 0.99
（１）、Met 1.07（１）及びPhe 1.07（１）を示した赤
外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルに典型的な
強いピークを示した。TLC Rf 0.34。
例 25 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Sar−Trp−Met−Asp−Phe
−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFomc−Trp−OHとFmoc−Sar−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr−OH（例３）とBoc−Asp
（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜４
に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップ
リングさせてBoc−Asp（OtBu）−Tyr−Met−Sar−Trp−
Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、
これを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び次いでアン
モニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保護解
除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これを第
１表（工程30）にしたがいトリスアクリルＭ DEAEでク
ロマトグラフ精製して240mgの標記化合物のアンモニウ
ム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.93
（２）、Tyr 0.97（１）、Met 2.00（２）、Sar 1.03
（１）、Phe 1.02（１）及びNH3 1.54（２）を示した。
赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的
な強いピークを示した。TLC Rf 0.32。
例 26 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−MeTrp−Met−Asp−P
he−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFomc−MeTrp−OHとFmoc−Gly
−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとFmoc−A
sp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜
４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカッ
プリングさせてFmoc−Asp（OtBu）−Tyr（tBu）−Met−
Gly−MeTrp−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂
を生成させ、これを第１表（工程10〜15、工程21〜25、
工程16〜20及び次いでアンモニアによる工程26〜29）に
したがい保護解除し、硫酸化し、保護解除しかつ樹脂か
ら開裂させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）
にしたがいトリスアクリルＭ DEAEでクロマトグラフ精
製して310mgの標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸
分解後のアミノ酸分析はAsp 2.03（２）、Tyr 1.02
（１）、Met 1.95（２）、Gly 0.93（１）及びPhe 1.01
（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸
エステルの典型的な強いピークを示した。TLC Rf 0.3
5。
例 27 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Nal−Met−Asp−Phe
−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFomc−Nal−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr−OH（例３）とBoc−Asp
（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜４
に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップ
リングさせてBoc−Asp（OtBu）−Tyr−Met−Gly−Nal−
Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、
これを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び次いでアン
モニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保護解
除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これを第
１表（工程30）にしたがいトリスアクリルＭ DEAEでク
ロマトグラフ精製して260mgの標記化合物のアンモニウ
ム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.97
（２）、Tyr 0.91（１）、Met 2.13（２）、Gly 1.09
（１）、Nal 0.76（１）及びPhe 1.14（１）を示した。
赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的
な強いピークを示した。TLC Rf 0.38。
例 29 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−DAsp−Ph
e−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−DAsp（Ot
Bu）−OHとFmoc−Met−OHとFomc−Trp−OHとFmoc−Gly
−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr−OH（例３）とBoc−A
sp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜
４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカッ
プリングさせてBoc−Asp（OtBu）−Tyr−Met−Gly−Trp
−Met−DAsp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成さ
せ、これを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び次いで
アンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保
護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これ
を第１表（工程30）にしたがいトリスアクリルＭ DEAE
でクロマトグラフ精製して121mgの標記化合物のアンモ
ニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 2.03
（２）、Tyr 0.98（１）、Met 2.05（２）、Gly 1.07
（１）及びPhe 1.08（１）を示した。赤外吸収スペクト
ルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示
した。TLC Rf 0.43。
例 30 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asn−Phe
−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asn−OH
とFmoc−Met−OHとFomc−Trp−OHとFmoc−Gly−OHとFmo
c−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとFmoc−Asp（OtB
u）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜４に続
いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップリン
グさせてFmoc−Asp（OtBu）−Trp（tBu）−Met−Gly−T
rp−Met−Asn−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これ
を第１表（工程10〜15、工程21〜25、工程16〜20及び次
いでアンモニアによる工程26〜29）にしたがい保護解除
し、硫酸化し、保護解除しかつ樹脂から開裂させて標記
化合物を得、これを第１表（工程30）にしたがい順次ト
リスアクリルＭ DEAE及びＰ−40 ODS−３でクロマト
グラフ精製して30mgの標記化合物のアンモニウム塩を得
た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 2.02（２）、Tyr 1.
03（１）、Met 1.93（２）、Gly 1.01（１）及びPhe 1.
01（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫
酸エステルの典型的な強いピークを示した。TLC Rf 0.
43。
例 31 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−MeP
he−NH2 Ｈ−MePhe−OCH2−Pam−樹脂（例12）をFmoc−Met−A
sp（OtBu）−OH（例10の遊離塩基）とFmoc−Trp−OHとF
moc−Gly−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OH
とFmoc−Asp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリン
グ工程３〜４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい
順次にカップリングさせてFmoc−Asp（OtBu）−Tyr（tB
u）−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−MePhe−OCH2
−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程10〜15、
工程21〜25、工程16〜20及び次いでアンモニアによる工
程26〜29）にしたがい保護解除し、硫酸化し、保護解除
しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これを第１
表（工程30）にしたがい順次にトリスアクリルＭ DEAE
及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して243mgの
標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ
酸分析はAsp 2.14（２）、Tyr 1.02（１）、Met 2.04
（２）、Gly 1.07（１）及びNH3 1.87（２）を示した。
赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的
な強いピークを示した。TLC Rf 0.37。
例 32 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−MeT
yr（Me）−NH2 Ｈ−MeTyr（Me）−OCH2−Pam−樹脂（例18）をFmoc−
Met−Asp（OtBu）−OH（例10の遊離塩基）とFmoc−Trp
−OHとFmoc−Gly−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tB
u）−OHとFmoc−Asp（OtBu）−OHとに対し第１表（カッ
プリング工程５〜７に続いてFmoc除去工程16−20）にし
たがい順次にカップリングさせてFmoc−Asp（OtBu）−T
yr（tBu）−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−MeTyr
（Me）−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表
（工程10〜15、工程21〜25、工程16〜20及び次いでアン
モニアによる工程26〜29）にしたがい保護解除し、硫酸
化し、保護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を
得、これを第１表（工程30）にしたがい順次にトリスア
クリルＭ DEAE及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ
精製して100mgの標記化合物のアンモニウム塩を得た。
酸分解後のアミノ酸分析はAsp 2.06（２）、Tyr 1.06
（１）、Met 1.98（２）及びGly 1.05（１）を示した。
赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的
な強いピークを示した。TLC Rf 0.45。
例 33 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe
（４−NO2）−NH2 Ｈ−Phe（４−NO2）−OCH2−Pam−樹脂（例15）をFmo
c−Asp（OtBu）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHと
Fmoc−Gly−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OH
とFmoc−Asp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリン
グ工程３〜４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい
順次にカップリングさせてFmoc−Asp（OtBu）−Tyr（tB
u）−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe（４−N
O2）−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工
程10〜15、工程21〜25、工程16〜20及び次いでアンモニ
アによる工程26〜29）にしたがい保護解除し、硫酸化
し、保護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を
得、これを第１表（工程30）にしたがい順次にトリスア
クリルＭ DEAE及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ
精製して128mgの標記化合物のアンモニウム塩を得た。
酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.98（２）、Tyr 1.05
（１）、Met 1.92（２）及びGly 1.05（１）を示した。
赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的
な強いピークを示した。TLC Rf 0.37。
例 34 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe
（４−Cl）−NH2 Ｈ−Phe（４−Cl）−OCH2−Pam−樹脂（例14）をFmoc
−Asp（OtBu）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとF
moc−Gly−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OH
とFmoc−Asp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリン
グ工程３〜４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい
順次にカップリングさせてFmoc−Asp（OtBu）−Tyr（tB
u）−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe（４−C
l）−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程
10〜15、工程21〜25、工程16〜20及び次いでアンモニア
による工程26〜29）にしたがい保護解除し、硫酸化し、
保護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、こ
れを第１表（工程30）にしたがい順次にトリスアクリル
Ｍ DEAE及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ精製し
て299mgの標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解
後のアミノ酸分析はAsp 1.85（２）、Tyr 1.02（１）、
Met 1.78（２）及びGly 0.92（１）を示した。赤外吸収
スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピ
ークを示した。TLC Rf 0.36。
例 35 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe
（４−NH2）−NH2 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−P
he（４−NO2）−NH2（64mg、例33）を85％酢酸（20ml）
に溶解させ、かつ攪拌しなから亜鉛粉末（69mg）で処理
した。30分間後、濾過した反応混合物を蒸発乾固させ、
残留物を第１表（工程30）にしたがいＰ−40ODS−３で
クロマトグラフ精製して30mgの標記化合物のアンモニウ
ム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.92
（２）、Tyr 0.98（１）、Met 1.87（２）及びGly 1.00
（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸
エステルの典型的な強いピークを示した。TLC Rf 0.3
5。
例 36 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Tyr
（Me）−NH2 Ｈ−Tyr（Me）−OCH2−Pam−樹脂（例16）をFmoc−As
p（OtBu）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc
−Gly−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとFm
oc−Asp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工
程３〜４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次
にカップリングさせてFmoc−Asp（OtBu）−Tyr（tBu）
−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Tyr（Me）−OCO2
−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程10〜15、
工程21〜25、工程16〜20及び次いでアンモニアによる工
程26〜29）にしたがい保護解除し、硫酸化し、保護解除
しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これを第１
表（工程30）にしたがい順次にトリスアクリルＭ DEAE
及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して313mgの
標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ
酸分析はAsp 2.05（２）、Tyr 1.98（２）、Met 1.88
（２）及びGly 1.09（１）を示した。赤外吸収スペクト
ルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示
した。TLC Rf 0.38。
例 37 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe
−NHMe Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとFmoc−Asp
（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜４
に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップ
リングさせてFmoc−Asp（OtBu）−Tyr（tBu）−Met−Gl
y−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生
成させ、これを第１表（工程10〜15、工程21〜25、工程
16〜20及び次いでメチルアミンによる工程26〜29）にし
たがい保護解除し、硫酸化し、保護解除しかつ樹脂から
開裂させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）に
したがい順次にトリスアクリルＭ DEAE及びＰ−40 OD
S−３でクロマトグラフ精製して196mgの標記化合物のア
ンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.
99（２）、Tyr 1.00（１）、Met 1.98（２）、Gly 1.00
（１）及びPhe 1.01（１）を示した。赤外吸収スペクト
ルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示
した。TLC Rf 0.47。
例 38 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe
−NHEt Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr−OH（例３）とBoc−Asp
（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜４
に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップ
リングさせてBoc−Asp（OtBu）−−Tyr−Met−Gly−Trp
−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成さ
せ、これを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び次いで
エチルアミンによる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、
保護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、こ
れを第１表（工程30）にしたがい順次にトリスアクリル
Ｍ DEAE及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ精製し
て180mgの標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解
後のアミノ酸分析はAsp 1.99（２）、Tyr 0.84（１）、
Met 2.03（２）、Gly 1.01（１）、Phe 0.97（１）及び
NH3 1.14（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm
-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示した。TLC
Rf 0.49。
例 40 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe
−Ｎ（Et）２ Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとFmoc−Asp
（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜４
に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップ
リングさせてFmoc−Asp（OtBu）−Tyr（TBu）−Met−Gl
y−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生
成させ、これを第１表（工程10〜15、工程21〜25、工程
16〜20及び次いでジメチルアミンによる工程26〜29）に
したがい保護解除し、硫酸化し、保護解除しかつ樹脂か
ら開裂させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）
にしたがい順次にトリスアクリルＭ DEAE及びＰ−40
ODS−３でクロマトグラフ精製して102mgの標記化合物の
アンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp
2.16（２）、Tyr 1.03（１）、Met 1.92（２）、Gly 1.
00（１）及びPhe 1.09（１）を示した。赤外吸収スペク
トルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを
示した。TLC Rf 0.38。
例 41 Ｈ−βAsp−DTyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−
Phe−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−DTyr−OH（例２）とBoc−β
Asp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３
〜４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカ
ップリングさせてBoc−βAsp（OtBu）−DTyr−Met−Gly
−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生
成させ、これを第１表（工程10〜15）にしたがい保護解
除し、Fmoc−OSu（1.1g）に対し第１表（工程８〜９）
にしたがいカップリングさせてFmoc−βAsp−DTyr−Met
−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−OCH2−Pam−樹脂を得、こ
れを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び次いでアンモ
ニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保護解除
しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これを第１
表（工程30）にしたがい順次にトリスアクリルＭ DEAE
及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して121mgの
標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ
酸分析はAsp 1.94（２）、Tyr 1.02（１）、Met 1.91
（２）、Gly 1.11（１）及びPhe 1.01（１）を示した。
赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的
な強いピークを示した。TLC Rf 0.37。
例 42 Ｈ−DAsp−DTyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−P
he−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−DTyr−OH（例２）とFmoc−D
Asp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３
〜４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカ
ップリングさせてFmoc−DAsp（OtBu）−DTyr−Met−Gly
−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生
成させ、これを第１表（工程10〜15、工程21〜25、工程
16〜20及び次いでアンモニアによる工程26〜29）にした
がい保護解除し、硫酸化し、保護解除しかつ樹脂から開
裂させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）にし
たがい順次にトリスアクリルＭ DEAE及びＰ−40 ODS
−３でクロマトグラフ精製して100mgの標記化合物のア
ンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 2.
08（２）、Tyr 1.06（１）、Met 1.83（２）、Gly 1.05
（１）及びPhe 1.04（１）を示した。赤外吸収スペクト
ルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示
した。TLC Rf 0.24。
例 43 Suc−DTyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−N
H2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−DTyr−OH（例２）とに対し
第１表（カップリング工程３〜４に続いてFmoc除去工程
16−20）にしたがい順次にカップリングさせてＨ−DTyr
−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam
−樹脂を生成させ、これを第１表（工程８〜９）にした
がい無水コハク酸（0.6g、６ミリモル、DMF中）とカッ
プリングさせてSuc−DTyr−Met−Gly−Trp−Met−Asp
（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を得、これを第１表
（工程10〜15、工程21〜25及び次いでアンモニアによる
工程26〜29）にしたがい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂
から開裂させて標記化合物を得、これを第１表（工程3
0）にしたがい順次にトリスアクリルＭ DEAE及びＰ−4
0 ODS−３でクロマトグラフ精製して290mgの標記化合
物のアンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析は
Asp 1.08（１）、Tyr 1.04（１）、Met 1.70（２）、Gl
y 1.14（１）及びPhe 1.03（１）を示した。赤外吸収ス
ペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピー
クを示した。TLC Rf 0.51。
例 45 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Ile−Gly−Trp−Ile−Asp−Phe
−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Ile−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Ile−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとFmoc−Asp
（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜４
に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップ
リングさせてFmoc−Asp（OtBu）−Tyr（tBu）−Ile−Gl
y−Trp−Ile−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生
成させ、これを第１表（工程10〜15、工程21〜25、工程
16〜20及び次いでアンモニアによる工程26〜29）にした
がい保護解除し、硫酸化し、保護解除しかつ樹脂から開
裂させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）にし
たがい順次にアンバライトXAD−２、トリスアクリルＭ
DEAE及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して3
70mgの標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後の
アミノ酸分析はAsp 2.05（２）、Try 1.00（１）、Ile
1.95（２）、Gly 1.00（１）及びPhe 1.00（１）を示し
た。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典
型的な強いピークを示した。TLC Rf 0.33。
例 46 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Lys−Gly−Trp−Lys−Asp−Phe
−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Lys（Boc）−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc
−Gly−OHとFmoc−Lys（Boc）−OHとFmoc−Tyr（tBu）
−OHとFmoc−Asp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップ
リング工程３〜４に続いてFmoc除去工程16−20）にした
がい順次にカップリングさせてFmoc−Asp（OtBu）−Tyr
（tBu）−Lys（Boc）−Gly−Trp−Lys（Boc）−Asp（Ot
Bu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表
（工程10〜15、工程21〜25、工程16〜20及び次いでアン
モニアによる工程26〜29）にしたがい保護解除し、硫酸
化し、保護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を
得、これを第１表（工程30）にしたがい順次にアンバラ
イトXAD−２、トリスアクリルＭ DEAE及びＰ−40 ODS
−３でクロマトグラフ精製して61mgの標記化合物のアン
モニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.98
（２）、Tyr 1.01（１）、Lys 2.00（２）、Gly 0.99
（１）及びPhe 1.02（１）を示した。赤外吸収スペクト
ルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示
した。TLC Rf 0.10。
例 47 Hpp（SO3H）−Met−DAla−Trp−Met−Asp−Phe−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−DAla
−OHとFmoc−Met−OHとに対し第１表（カップリング工
程５〜７に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次
にカップリングさせてＨ−Met−DAla−Trp−Met−Asp
（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第
１表（工程８〜９）にしたがいHpp−OSuとカップリング
させてHpp−Met−DAia−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe−
OCH2−Pam−樹脂を得、これを第１表（工程10〜15、工
程21〜25及び次いでアンモニアによる工程26〜29）にし
たがい保護解除し、硫酸化し、保護解除しかつ樹脂から
開裂させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）に
したがい順次にトリスアクリルＭ DEAE及びＰ−40 OD
S−３でクロマトグラフ精製して140mgの標記化合物のア
ンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.
02（１）、Met 1.97（２）、Ala 0.98（１）及びPhe 1.
03（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫
酸エステルの典型的な強いピークを示した。TLC Rf 0.
52。
例 48 Suc−Tyr（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp−Phe−NH
2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Ahx−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Ahx−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとに対し第
１表（カップリング工程５〜７に続いてFmoc除去工程16
−20）にしたがい順次にカップリングさせてＨ−Tyr（t
Bu）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−
Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程８〜９）に
したがい無水コハク酸（0.6g、６ミリモル、DMF中）と
カップリングさせてSuc−Tyr（tBu）−Ahx−Gly−Trp−
Ahx−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を得、これを
第１表（工程10〜15、工程21〜25及び次いでアンモニア
による工程26〜29）にしたがい保護解除し、硫酸化しか
つ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これを第１表
（工程30）にしたがい順次にアンバライトXAD−２、ト
リスアクリルＭ DEAE及びＰ−40 ODS−３でクロマト
グラフ精製して240mgの標記化合物のアンモニウム塩を
得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.01（１）、Tyr
0.95（１）、Ahx 2.10（２）、Gly 1.06（１）及びPhe
0.88（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に
硫酸エステルの典型的な強いピークを示した。TLC Rf
0.36。
例 50 Ｈ−βAsp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−M
ePhe−NH2 Ｈ−MePhe−OCH2−Pam−樹脂（例12）をFmoc−Met−A
sp（OtBu）−OH（例10）とFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとBoc−βAs
p（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程５〜
７に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカッ
プリングさせてBoc−βAsp（OtBu）−Tyr（tBu）−Met
−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−MePhe−OCH2−Pam−樹
脂を生成させ、これを第１表（工程10〜15）にしたがい
保護解除しかつ第１表（工程８〜９）にしたがいFmoc−
OSu（1.1g）とカップリングさせてFmoc−βAsp−Tyr−M
et−Gly−Trp−Met−Asp−MePhe−OCH2−Pam−樹脂を
得、これを第１表（工程21〜25、工程16〜20及び次いで
アンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保
護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これ
を第１表（工程30）にしたがい順次にアンバライトXAD
−２、トリスアクリルＭ DEAE及びＰ−40 ODS−３で
クロマトグラフ精製して72mgの標記化合物のアンモニウ
ム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 2.03
（２）、Tyr 1.05（１）、Met 1.85（２）及びGly 1.10
（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸
エステルの典型的な強いピークを示した。TLC Rf 0.3
3。
例 51 Ｈ−DAsp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Me
Phe−NH2 Ｈ−MePhe−OCH2−Pam−樹脂（例12）をFmoc−Met−A
sp（OtBu）−OH（例10）とFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとFmoc−DAs
p（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜
４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカッ
プリングさせてFmoc−DAsp（OtBu）−Tyr（tBu）−Met
−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−MuPhe−OCH2−Pam−樹
脂を生成させ、これを第１表（工程10〜15、工程21〜2
5、工程16〜20及び次いでアンモニアによる工程26〜2
9）にしたがい保護解除し、硫酸化し、保護解除しかつ
樹脂から開裂させて標記化合物を得、これを第１表（工
程30）にしたがい順次にトリスアクリルＭ DEAE及びＰ
−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して110mgの標記化
合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析
はAsp 2.01（２）、Tyr 1.01（１）、Met 1.91（２）及
びGly 1.07（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050
cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示した。TL
C Rf 0.35。
例 52 For−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−MePhe−
NH2 Ｈ−MePhe−OCH2−Pam−樹脂（例12）をFmoc−Met−A
sp（OtBu）−OH（例10）とFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとに対し第１表（カップリング工程
５〜７に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次に
カップリングさせてFmoc−Met−Gly−Trp−Met−Asp（O
tBu）−MuPhe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第
１表（工程10〜20）にしたがい保護解除しかつ第１表
（工程５〜７）にしたがいFor−Tyr−OHとカップリング
させてFor−Tyr−Met−Gly−Trp−Met−Asp−MePhe−OC
H2−Pam−樹脂を精製させ、これを第１表（工程21〜25
及び次いでアンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫
酸化しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これを
第１表（工程30）にしたがい順次にアンバライトXAD−
２、トリスアクリルＭ DEAE及びＰ−40 ODS−３でク
ロマトグラフ精製して78mgの標記化合物のアンモニウム
塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.02（１）、
Try 1.01（１）、Met 1.95（２）及びGly 1.02（１）を
示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステル
の典型的な強いピークを示した。TLC Rf 0.45。
例 53 iBuOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−MePh
e−NH2 Ｈ−MePhe−OCH2−Pam−樹脂（例12）をFmoc−Met−A
sp（OtBu）−OH（例10）とFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとに対し第
１表（カップリング工程５〜７に続いてFmoc除去工程16
−20）にしたがい順次にカップリングさせてＨ−Tyr（t
Bu）−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−MePhe−OCH2
−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程８〜９）
にしたがいiBuOCO−OSu（例１）とカップリングさせてi
BuOCO−Tyr（tBu）−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）
−MePhe−OCH2−Pam−樹脂を得、これを第１表（工程10
〜15、工程21〜25及び次いでアンモニアによる工程26〜
29）にしたがい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂から開裂
させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）にした
がい順次にアンバライトXAD−２、トリスアクリルＭ D
EAE及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して302m
gの標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後のア
ミノ酸分析はAsp 1.03（１）、Tyr 1.02（１）、Met 1.
91（２）及びGly 1.04（１）を示した。赤外吸収スペク
トルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを
示した。TLC Rf 0.67。
例 54 Ｈ−Asp−DTyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Me
Phe−NH2 Ｈ−MePhe−OCH2−Pam−樹脂（例12）をFmoc−Met−A
sp（OtBu）−OH（例10）とFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−DTyr（tBu）−OHとFmoc−As
p（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜
４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカッ
プリングさせてFmoc−Asp（OtBu）−DTyr（tBu）−Met
−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−MePhe−OCH2−Pam−樹
脂を生成させ、これを第１表（工程10〜15、工程21〜2
5、工程16〜20及び次いでアンモニアによる工程26〜2
9）にしたがい保護解除し、硫酸化し、保護解除しかつ
樹脂から開裂させて標記化合物を得、これを第１表（工
程30）にしたがい順次にトリスアクリルＭ DEAE及びＰ
−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して29mgの標記化
合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析
はAsp 2.02（２）、Tyr 0.97（１）、Met 1.93（２）及
びGly 1.07（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050
cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示した。TL
C Rf 0.28。
例 55 Hpp（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−MePhe−NH2 Ｈ−MePhe−OCH2−Pam−樹脂（例12）をFmoc−Met−A
sp（OtBu）−OH（例10）とFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとに対し第１表（カップリング工程
３〜４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次に
カップリングさせてＨ−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtB
u）−MePhe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１
表（工程８〜９）にしたがい３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）プロピオン酸Ｎ−トジロキシスクシンイミドエス
テル（Hpp−OSu）とカップリングさせてHpp−Met−Gly
−Trp−Met−Asp（OtBu）−MePhe−OCH2−Pam−樹脂を
精製させ、これを第１表（工程10〜15、工程21〜25及び
次いでアンモニアによる工程26〜29）にしたがい保護解
除し、硫酸化しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を
得、これを第１表（工程30）にしたがい順次にトリスア
クリルＭ DEAE及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ
精製して170mgの標記化合物のアンモニウム塩を得た。
酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.02（１）、Met 1.97
（２）及びGly 1.01（１）を示した。赤外吸収スペクト
ルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示
した。TLC Rf 0.58。
例 56 Hpp（SO3H）−Met−DAla−Trp−Met−Asp−MePhe−NH2 Ｈ−MePhe−OCH2−Pam−樹脂（例12）をFmoc−Met−A
sp（OtBu）−OH（例10）とFmoc−Trp−OHとFmoc−DAla
−OHとFmoc−Met−OHとに対し第１表（カップリング工
程５〜７に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次
にカップリングさせてＨ−Met−DAla−Trp−Met−Asp
（OtBu）−MePhe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを
第１表（工程８〜９）にしたがいHpp−OCuとカップリン
グさせてHpp−Met−DAla−Trp−Met−Asp（OtBu）−MeP
he−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程1
0〜15、工程21〜25及び次いでアンモニアによる工程26
〜29）にしたがい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂から開
裂させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）にし
たがい順次にアンバライトXAD−２、トリスアクリルＭ
DEAE及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して8
4mgの標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後の
アミノ酸分析はAsp 0.99（１）、Met 1.94（２）及びAl
a 1.08（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1
に硫酸エステルの典型的な強いピークを示した。TLC R
f 0.49。
例 57 PrOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−
NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとに対し第
１表カップリング工程５〜７に続いてFmoc除去工程16−
20）にしたがい順次にカップリングさせてＨ−Tyr−（t
Bu）−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−
Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程８〜９）に
したがいProOCO−OSu（クロル蟻酸イソブチルの代りに
クロル蟻酸プロピルを使用した以外は例１の手順にした
がって作成、mp31〜34℃）とカップリングさせてPrOCO
−Tyr（tBu）−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe
−OCH2−Pam−樹脂を得、これを第１表（工程10〜15、
工程21〜25及び次いでアンモニアによる工程26〜29）に
したがい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂から開裂させて
標記化合物を得、これを第１表（工程30）にしたがい順
次にアンバライトXAD−２及びＰ−40 ODS−３でクロマ
トグラフ精製して270mgの標記化合物のアンモニウム塩
を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.01（１）、Ty
r 1.03（１）、Met 1.87（２）、Gly 1.02（１）及びPh
e 1.06（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1
に硫酸エステルの典型的な強いピークを示した。TLC R
f 0.45。
例 58 EtOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−
NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとに対し第
１表（カップリング工程５〜７に続いてFmoc除去工程16
−20）にしたがい順次にカップリングさせてＨ−Tyr−
（tBu）−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH
2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程８〜９）
にしたがいEtOCO−OSu（クロル蟻酸イソブチルの代りに
クロル蟻酸プロピルを使用した以外は例１の手順にした
がって作成、mp52〜54.5℃）とカップリングさせてEtOC
O−Tyr（tBu）−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Ph
e−OCH2−Pam−樹脂を得、これを第１表（工程10〜15、
工程21〜25及び次いでアンモニアによる工程26〜29）に
したがい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂から開裂させて
標記化合物を得、これを第１表（工程30）にしたがい順
次にアンバライトXAD−２及びＰ−40 ODS−３でクロマ
トグラフ精製して300mgの標記化合物のアンモニウム塩
を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.02（１）、Ty
r 1.01（１）、Met 1.91（２）、Gly 1.02（１）及びPh
e 1.04（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1
に硫酸エステルの典型的な強いピークを示した。TLC R
f 0.44。
例 59 MeOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−
NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとに対し第
１表（カップリング工程５〜７に続いてFmoc除去工程16
−20）にしたがい順次にカップリングさせてＨ−Tyr−
（tBu）−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH
2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程８〜９）
にしたがいMeOCO−OSu（クロル蟻酸イソブチルの代りに
クロル蟻酸プロピルを使用した以外は例１の手順にした
がって作成、mp87〜89℃）とカップリングさせてMeOCO
−Tyr（tBu）−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe
−OCH2−Pam−樹脂を得、これを第１表（工程10〜15、
工程21〜25及び次いでアンモニアによる工程26〜29）に
したがい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂から開裂させて
標記化合物を生成させ、これを第１表（工程30）にした
がい順次にアンバライトXAD−２及びＰ−40 ODS−３で
クロマトグラフ精製して270mgの標記化合物のアンモニ
ウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.04
（１）、Tyr 1.05（１）、Met 1.82（２）、Gly 1.03
（１）及びPhe 1.06（１）を示した。赤外吸収スペクト
ルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示
した。TLC Rf 0.44。
例 60 Ｈ−βAsp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−P
he−NH2 この化合物は従来製造されている［デイジェスティブ
・ディジーズ、第15巻、第149〜156頁（1970）］。Ｈ−
Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtBu）−O
HとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−OHとFm
oc−Met−OHとFmoc−Tyr−OH（例３）とBoc−βAsp（tB
u）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜４に続
いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップリン
グさせてBoc−βAsp（OtBu）−Tyr−Met−Gly−Trp−Me
t−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、こ
れを第１表（工程21〜25、工程10〜25及び次いでアンモ
ニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保護解除
しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これを第１
表（工程30）にしたがいトリスアクリルＭ DEAEでクロ
マトグラフ精製して283mgの標記化合物のアンモニウム
塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 2.03（２）、
Tyr 0.94（１）、Met 2.08（２）、Gly 0.99（１）及び
Phe 0.96（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm
-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示した。TLC
Rf 0.52。
例 61 Ｈ−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−NH2 この化合物は従来製造されている［米国特許第3,839,
315号及び第3,705,140号］。Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂
（例11）をFmoc−Asp（OtBu）−OHとFmoc−Met−OHとFm
oc−Trp−OHとFmoc−Gly−OHとFmoc−Met−OHとBoc−Ty
r−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜４に続い
てFmoc除去工程16〜20）にしたがい順次にカップリング
させてBoc−Tyr−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−P
he−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程2
1〜25、工程10〜15及び次いでアンモニアによる工程26
〜29）にしたがい硫酸化し、保護解除しかつ樹脂から開
裂させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）にし
たがいトリスアクリルＭ DEAEでクロマトグラフ精製し
て240mgの標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解
後のアミノ酸分析はAsp 1.05（１）、Tyr 1.04（１）、
Met 2.10（２）、Gly 1.07（１）及びPhe 1.08（１）を
示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステル
の典型的な強いピークを示した。TLC Rf 0.55。
例 62 Suc−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−NH
2 この化合物は従来製造されている［ヨーロッパ特許出
願第0107860号］。Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）
をFmoc−Asp（OtBu）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp
−OHとFmoc−Gly−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr−OH
（例３）とに対し第１表（カップリング工程３〜４に続
いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップリン
グさせてＨ−Tyr−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−
Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程
８〜９）にしたがいDMF中の無水コハク酸とカップリン
グさせてSuc−Tyr−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）
−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成され、これを第１表（工
程21〜25、工程10〜15及び次いでアンモニアによる工程
26〜29）にしたがい硫酸化し、保護解除しかつ樹脂から
開裂させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）に
したがいトリスアクリルＭ DEAEでクロマトグラフ精製
して246mgの標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分
解後のアミノ酸分析はAsp 1.03（１）、Tyr 0.95
（１）、Met 2.08（２）、Gly 0.98（１）及びPhe 0.96
（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸
エステルの典型的な強いピークを示した。TLC Rf 0.5
4。
例 63 Hpp（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−NH2 この化合物は従来製造されている［インターナショナ
ル・ジャーナル・ペプチド・プロテイン・リサーチ、第
16巻、第402〜411頁（1980）］。Ｈ−Phe−OCH2−Pam−
樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtBu）−OHとFmoc−Met−OH
とFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−OHとFmoc−Met−OHとに
対し第１表（カップリング工程３〜４に続いてFmoc除去
工程16−20）にしたがい順次にカップリングさせてＨ−
Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−
樹脂を生成させ、これを第１表（工程８〜９）にしたが
いDMF中にてHpp−OSuとカップリングさせてHpp−Met−G
ly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を
生成させ、これを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び
次いでアンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化
し、保護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を
得、これを第１表（工程30）にしたがいトリスアクリル
Ｍ DEAEでクロマトグラフ精製して65mgの標記化合物の
アンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp
1.04（１）、Met 2.04（２）、Gly 0.95（１）及びPhe
1.00（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に
硫酸エステルの典型的な強いピークを示した。TLC Rf
0.47。
例 64 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−Met−Asp−Phe
−NH2 この化合物は従来製造されている［米国特許第3,892,
726号］。Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−A
sp（OtBu）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc
−Gly−OHとFmoc−Ahx−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとFm
oc−Asp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工
程５〜７に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次
にカップリングさせてFmoc−Asp（OtBu）−Tyr（tBu）
−Ahx−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam
−樹脂を生成させ、これを第１表（工程10〜15、工程21
〜25、工程16〜20及び次いでアンモニアによる工程26〜
29）にしたがい保護解除し、硫酸化し、保護解除しかつ
樹脂から開裂させて標記化合物を得、これを第１表（工
程30）にしたがい順次にトリスアクリルＭ DEAE及びＰ
−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して188mg mgの標
記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸
分析はAsp 1.97（２）、Tyr 0.99（１）、Ahx 1.06
（１）、Gly 1.07（１）、Met 0.93（１）及びPhe 0.98
（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cmに硫酸エ
ステルの典型的な強いピークを示した。TLC Rf 0.57。
例 65 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−DTrp−Met−Asp−Ph
e−NH2 この化合物は従来製造されている［米国特許第3,892,
726号］。Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−A
sp（OtBu）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−DTrp−OHとFmo
c−Gly−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr−OH（例３）と
Boc−Asp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工
程３〜４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次
にカップリングさせてBoc−Asp（OtBu）−Tyr−Met−Gl
y−DTrp−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を
生成させ、これを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び
次いでアンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化
し、保護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を
得、これを第１表（工程30）にしたがいトリスアクリル
Ｍ DEAEでクロマトグラフ精製して314mgの標記化合物
のアンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAs
p 2.07（２）、Tyr 1.01（１）、Met 2.01（２）、Gly
1.06（１）及びPhe 0.98（１）を示した。赤外吸収スペ
クトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピーク
を示した。TLC Rf 0.30。
例 66 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Ahx−Asp−Phe
−NH2 この化合物は従来製造されている［米国特許第3,892,
726号］。Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−A
sp（OtBu）−OHとFmoc−Ahx−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc
−Gly−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr−OH（例３）とB
oc−Asp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工
程３〜４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次
にカップリングさせてBoc−Asp（OtBu）−Tyr−Met−Gl
y−Trp−Ahx−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生
成させ、これを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び次
いでアンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化
し、保護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を
得、これを第１表（工程30）にしたがいトリスアクリル
Ｍ DEAEでクロマトグラフ精製して87mgの標記化合物の
アンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp
2.11（２）、Tyr 1.00（１）、Met 1.11（１）、Gly 1.
02（１）、Ahx 1.04（１）及びPhe 0.99（１）を示し
た。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典
型的な強いピークを示した。TLC Rf 0.23。
例 67 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−DPh
e−NH2 この化合物は従来製造されている［米国特許第3,892,
726号］。Ｈ−DPhe−OCH2−Pam−樹脂［これはＨ−Phe
−OCH2−Pam−樹脂｛例11、Boc−Phe−（４−オキシメ
チルフェニル）酢酸をBoc−DPhe−（４−オキシメチル
フェニル）酢酸で置換｝と同様にしてBoc−DPhe−（４
−オキシメチルフェニル）酢酸｛例５、Boc−MePhe−OH
をBoc−DPhe−OHで置換｝から作成］をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr−OH（例３）とBoc−Asp
（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜４
に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップ
リングさせてBoc−Asp（OtBu）−Tyr−Met−Gly−Trp−
Met−Asp（OtBu）−DPhe−OCH2−Pam−樹脂を生成さ
せ、これを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び次いで
アンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保
護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これ
を第１表（工程30）にしたがいトリスアクリルＭ DEAE
でクロマトグラフ精製して141mgの標記化合物のアンモ
ニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.97
（２）、Tyr 0.98（１）、Met 2.03（２）、Gly 1.09
（１）及びPhe 1.05（１）を示した。赤外吸収スペクト
ルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示
した。TLC Rf 0.32。
例 68 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−MetO−Gly−Trp−MetO−Asp−P
he−NH2 この化合物は従来製造されている［ノーベルシンポジ
ウム、第14巻、（フロント・ガストレインテスト、ハー
ム・リサーチ、第41〜56頁（1973）］。Ｈ−Phe−OCH2
−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtBu）−OHとFmoc−
MetO−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−OHとFmoc−MetO
−OHとFmoc−Tyr−OH（例３）とBoc−Asp（OtBu）−OH
とに対し第１表（カップリング工程３〜４に続いてFmoc
除去工程16−20）にしたがい順次にカップリングさせて
Boc−Asp（OtBu）−Tyr−MetO−Gly−Trp−MetO−Asp
（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第
１表（工程21〜25、工程10〜15及び次いでアンモニアに
よる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保護解除しかつ
樹脂から開裂させて標記化合物を得、これを第１表（工
程30）にしたがいトリスアクリルＭ DEAEでクロマトグ
ラフ精製して162mgの標記化合物のアンモニウム塩を得
た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 2.09（２）、Tyr 1.
00（１）、MetO 1.83（２）、Gly 1.08（１）及びPhe
1.08（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に
硫酸エステルの典型的な強いピークを示した。TLC Rf
0.14。
例 69 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp−Phe
−NH2 この化合物は従来製造されている［米国特許第3,892,
726号］。Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−A
sp（OtBu）−OHとFmoc−Ahx−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc
−Gly−OHとFmoc−Ahx−OHとFmoc−Tyr−OH（例３）とB
oc−Asp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工
程３〜４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次
にカップリングさせてBoc−Asp（OtBu）−Tyr−Ahx−Gl
y−Trp−Ahx−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生
成させ、これを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び次
いでアンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化
し、保護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を
得、これを第１表（工程30）にしたがいトリスアクリル
Ｍ DEAEでクロマトグラフ精製して94mgの標記化合物の
アンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp
2.18（２）、Tyr 1.06（１）、Ahx 2.01（２）、Gly 1.
10（１）及びPhe 0.94（１）を示した。赤外吸収スペク
トルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを
示した。TLC Rf 0.32。
例 70 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Leu−Gly−Trp−Leu−Asp−Phe
−NH2 この化合物は従来製造されている［ダイジェスティブ
・ディリーズ、第15巻、第149〜156頁（1970）］。Ｈ−
Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtBu）−O
HとFmoc−Leu−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−OHとFm
oc−Leu−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとFmoc−Asp（OtB
u）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜４に続
いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップリン
グさせてFmoc−Asp（OtBu）−Tyr（tBu）−Leu−Gly−T
rp−Leu−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成さ
せ、これを第１表（工程10〜15、工程21〜25、工程16〜
20及び次いでアンモニアによる工程26〜29）にしたがい
保護解除し、硫酸化し、保護解除しかつ樹脂から開裂さ
せて標記化合物を得、これを第１表（工程30）にしたが
い順次にアンバライトXAD−２、トリスアクリルＭ DEA
E及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して150mg
の標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後のアミ
ノ酸分析はAsp 2.02（２）、Tyr 0.99（１）、Leu 2.02
（２）、Gly 0.98（１）及びPhe 0.98（１）を示した。
赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的
な強いピークを示した。TLC Rf 0.35。
例 71 For−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−NH
2 この化合物は従来製造されている［米国特許第3,705,
140号］。Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−A
sp（OtBu）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc
−Gly−OHとFmoc−Met−OHとに対し第１表（カップリン
グ工程３〜４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい
順次にカップリングさせてＨ−Met−Gly−Trp−Met−As
p（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを
第１表（工程10〜15）にしたがい保護解除してＨ−Met
−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成さ
せ、これを第１表（３〜４）にしたがいFor−Tyr−OHと
カップリングさせてFor−Tyr−Met−Gly−Trp−Met−As
p−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表
（工程21〜25及び次いでアンモニアによる工程26〜29）
にしたがい硫酸化しかつ樹脂から開裂させて標記化合物
を得、これを第１表（工程30）にしたがい順次にトリス
アクリルＭ DEAE及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラ
フ精製して30mgの標記化合物のアンモニウム塩を得た。
酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.00（２）、Met 1.98
（２）、Gly 1.07（１）及びPhe 1.00（１）を示した。
赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的
な強いピークを示した。TLC Rf 0.37。
例 72 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−MetO−Gly−Trp−Met−Asp−Ph
e−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−MetO−OHとFmoc−Tyr−OH（例３）とBoc−As
p（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜
４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカッ
プリングさせてBoc−Asp（OtBu）−Tyr−MetO−Gly−Tr
p−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成さ
せ、これを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び次いで
アンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保
護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これ
を第１表（工程30）にしたがいトリスアクリルＭ DEAE
でクロマトグラフ精製して230mgの標記化合物のアンモ
ニウム塩を得た。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸
エステルの典型的な強いピークを示した。TLC Rf 0.2
6。
例 73 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−DAla−Trp−Met−Asp−Ph
e−NH2 この化合物は従来製造されている［ペプチド（198
4）、第383〜385頁（1984）］。Ｈ−Phe−OCH2−Pam−
樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtBu）−OHとFmoc−Met−OH
とFmoc−Trp−OHとFmoc−DAla−OHとFmoc−Met−OHとFm
oc−Trp−OH（例３）とBoc−Asp（OtBu）−OHとに対し
第１表（カップリング工程３〜４に続いてFmoc除去工程
16−20）にしたがい順次にカップリングさせてBoc−Asp
（OtBu）−Tyr−Met−DAla−Trp−Met−Asp（OtBu）−P
he−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程2
1〜25、工程10〜15及び次いでアンモニアによる工程26
〜29）にしたがい硫酸化し、保護解除しかつ樹脂から開
裂させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）にし
たがい順次にトリスアクリルＭ DEAE及びアンバライト
XAD−２でクロマトグラフ精製して140mgの標記化合物の
アンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp
1.93（２）、Tyr 0.94（１）、Met 1.81（２）、Ala 0.
97（１）及びPhe 0.95（１）を示した。赤外吸収スペク
トルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを
示した。TLC Rf 0.34。
例 74 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−DMet−Asp−Ph
e−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−DMet−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly
−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr−OH（例３）とBoc−A
sp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜
４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカッ
プリングさせてBoc−Asp（OtBu）−Tyr−Met−Gly−Trp
−DMet−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成さ
せ、これを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び次いで
アンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保
護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これ
を第１表（工程30）にしたがいトリスアクリルＭ DEAE
でクロマトグラフ精製して368mgの標記化合物のアンモ
ニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.90
（２）、Tyr 0.99（１）、Met 1.97（２）、Gly 0.92
（１）及びPhe 0.98（１）を示した。赤外吸収スペクト
ルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示
した。TLC Rf 0.31。
例 75 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−MetO−Asp−Ph
e−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−MetO−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly
−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr−OH（例３）とBoc−A
sp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜
４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカッ
プリングさせてBoc−Asp（OtBu）−Tyr−Met−Gly−Trp
−MetO−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成さ
せ、これを第１表（工程21〜25、工程10〜15及び次いで
アンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保
護解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これ
を第１表（工程30）にしたがいトリスアクリルＭ DEAE
でクロマトグラフ精製して126mgの標記化合物のアンモ
ニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 2.03
（２）、Tyr 0.96（１）、Met 0.98（１）、Gly 1.10
（１）、MetO 0.97（１）及びPhe 0.96（１）を示し
た。赤外吸収スペクトルは1050cmに硫酸エステルの典型
的な強いピークを示した。TLC Rf 0.29。
例 76 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe
（４−Me）−NH2 Ｈ−Phe（４−Me）−OCH2−Pam−樹脂［これはＨ−Ph
e−OCH2−Pam−樹脂｛例11、Boc−Phe−（４−オキシメ
チルフェニル）酢酸の代りにBoc−Phe（４−Me）−（４
−オキシメチルフェニル）酢酸を使用｝と同様にしてBo
c−Phe（４−Me）−（４−オキシメチルフェニル）酢酸
｛例５、Boc−MePhe−OHの代りにBoc−Phe（４−Me）−
OHを使用｝から作成］をFmoc−Asp（OtBu）−OHとFmoc
−Gly−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとFm
oc−Asp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工
程５〜７に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次
にカップリングさせてFmoc−Asp（OtBu）−Tyr（tBu）
−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Phe（４−Me）−
OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程10〜1
5、工程21〜25、工程16〜20及び次いでアンモニアによ
る工程26〜29）にしたがい保護解除し、硫酸化し、保護
解除しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これを
第１表（工程30）にしたがい順次にアンバライトXAD−
２、トリスアクリルＭ DEAE及びＰ−40 ODS−３でク
ロマトグラフ精製して420mgの標記化合物のアンモニウ
ム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 2.02
（２）、Tyr 1.00（１）、Met 1.19（２）、Gly 1.06
（１）及びPhe（４−Me） 1.12（１）を示した。赤外吸
収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強い
ピークを示した。TLC Rf 0.44。
例 77 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Tyr
−NH2 Ｈ−Tyr（tBu）−OCH2−Pam−樹脂［これはＨ−Phe−
OCH2−Pam−樹脂｛例11、Boc−Phe−（４−オキシメチ
ルフェニル）酢酸の代りにFmoc−Tyr（tBu）−（４−オ
キシメチルフェニル）酢酸を使用｝と同様にしてBoc−T
yr（tBu）−（４−オキシメチルフェニル）酢酸｛例
５、Boc−MePhe−OHの代りにFmoc−Tyr（tBu）−OHを使
用｝から作成］をFmoc−Asp（OtBu）−OHとFmoc−Met−
OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−OHとFmoc−Met−OHとF
moc−Tyr−OH（例３）とBac−Asp（OtBu）−OHとに対し
第１表（カップリング工程５〜７に続いてFmoc除去工程
16−20）にしたがい順次にカップリングさせてBoc−Asp
（OtBu）−Tyr−Met−Gly−Trp−Met−Asp（OtBu）−Ty
r（tBu）−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表
（工程21〜25、工程10〜15、及び次いでアンモニアによ
る工程26〜29）にしたがい硫酸化し、保護解除しかつ樹
脂から開裂させて標記化合物を得、これを第１表（工程
30）にしたがい順次にアンバライトXAD−２、トリスア
クリルＭ DEAE及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ
精製して42mgの標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸
分解後のアミノ酸分析はAsp 2.09（２）、Tyr 2.16
（２）、Met 1.66（２）及びGly 1.09（１）を示した。
赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的
な強いピークを示した。TLC Rf 0.29。
例 78 Hpp（SO3H）−Met−Gly−Trp−Pro−Asp−Phe−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Pro−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Met−OHとに対し第１表（カップリング工程
５〜７に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次に
カップリングさせてＨ−Met−Gly−Trp−Pro−Asp（OtB
u）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表
（工程８〜９）にしたがいDMF中でHpp−OSuとカップリ
ングさせてHpp−Met−Gly−Trp−Pro−Asp（OtBu）−Ph
e−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程10
〜15、工程21〜25及び次いでアンモニアによる工程26〜
29）にしたがい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂から開裂
させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）にした
がい順次にアンバライトXAD−２、トリスアクリルＭ D
EAE及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して70mg
の標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後のアミ
ノ酸分析はMet 1.01（１）、Gly 1.04（１）、Pro 0.97
（１）、Asp 1.04（１）及びPhe 0.94（１）を示した。
赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的
な強いピークを示した。TLC Rf 0.51。
例 80 Hpp（SO3H）−Pro−Gly−Trp−Pro−Asp−Phe−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Pro−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Pro−OHとに対し第１表（カップリング工程
５〜７に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次に
カップリングさせてＨ−Pro−Gly−Trp−Pro−Asp（OtB
u）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表
（工程８〜９）にしたがいDMF中でHpp−OSuとカップリ
ングさせてＨ−Pro−Gly−Trp−Pro−Asp（OtBu）−Phe
−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程10
〜15、工程21〜25及び次いでアンモニアによる工程26〜
29）にしたがい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂から開裂
させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）にした
がい順次にアンバライトXAD−２、トリスアクリルＭ D
EAE及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して480m
gの標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後のア
ミノ酸分析はPro 2.02（２）、Gly 1.05（１）、Asp 1.
00（１）及びPhe 0.93（１）を示した。赤外吸収スペク
トルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを
示した。TLC Rf 0.44。
例 81 Suc−Tyr（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp−MePhe−
NH2 Ｈ−MePhe−OCH2−Pam−樹脂（例12）をFmoc−Ahx−A
sp（OtBu）−OH（例10、Fmoc−Met−OHの代りにFmoc−A
hx−OHを使用）とFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−OHとFmoc
−Ahx−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとに対し第１表（カ
ップリング工程５〜７に続いてFmoc除去工程16−20）に
したがい順次にカップリングさせてＨ−Tyr（tBu）−Ah
x−Gly−Trp−Ahx−Asp（OtBu）−MePhe−OCH2−Pam−
樹脂を生成させ、これを第１表（工程８〜９）にしたが
いDMF中で無水コハク酸とカップリングさせてSuc−Tyr
（tBu）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp（OtBu）−MePhe−O
CH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程10〜1
5、工程21〜25及び次いでアンモニアによる工程26〜2
9）にしたがい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂から開裂
させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）にした
がい順次にアンバライトXAD−２、トリスアクリルＭ D
EAE及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して100m
gの標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後のア
ミノ酸分析はTyr 0.97（１）、Gly 1.00（１）及びAsp
1.00（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に
硫酸エステルの典型的な強いピークを示した。TLC Rf
0.46。
例 83 iBuOCO−Tyr（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp−MePh
e−NH2 Ｈ−MePhe−OCH2−Pam−樹脂（例12）をFmoc−Ahx−A
sp（OtBu）−OH（例10、Fmoc−Met−OHの代りにFmoc−A
hx−OHを使用）とFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−OHとFmoc
−Ahx−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとに対し第１表（カ
ップリング工程５〜７に続いてFmoc除去工程16−20）に
したがい順次にカップリングさせてＨ−Tyr（tBu）−Ah
x−Gly−Trp−Ahx−Asp（OtBu）−MePhe−OCH2−Pam−
樹脂を生成させ、これを第１表（工程８〜９）にしたが
いDMF中でiBuOCO−OSu（例１）とカップリングさせてiB
uOCO−Tyr（tBu）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp（OtBu）
−MePhe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表
（工程10〜15、工程21〜25及び次いでアンモニアによる
工程26〜29）にしたがい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂
から開裂させて標記化合物を得、これを第１表（工程3
0）にしたがい順次にアンバライトXAD−２及びＰ−40
ODS−３でクロマトグラフ精製して290mgの標記化合物の
アンモニウム塩を得た。赤外吸収スペクトルは1050cm-1
に硫酸エステルの典型的な強いピークを示した。TLC R
f 0.54。
例 84 Hpp（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp−MePhe−NH2 Ｈ−MePhe−OCH2−Pam−樹脂（例12）をFmoc−Ahx−A
sp（OtBu）−OH（例10、Fmoc−Met−OHの代りにFmoc−A
hx−OHを使用）とFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−OHとFmoc
−Ahx−OHとに対し第１表（カップリング工程５〜７に
続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップリ
ングさせＨ−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp（OtBu）−MePhe
−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程８
〜９）にしたがいDMF中でHpp−OSuとカップリングさせ
てHpp−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp（OtBu）−MePhe−OCH
2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程10〜15、
工程21〜25及び次いでアンモニアによる工程26〜29）に
したがい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂から開裂させて
標記化合物を得、これを第１表（工程30）にしたがい順
次にアンバライトXAD−２、トリスアクリルＭ DEAE及
びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して91mgの標
記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸
分析はAhx 1.92（２）、Gly 1.03（１）及びAsp 1.05
（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸
エステルの典型的な強いピークを示した。TLC Rf 0.4
0。
例 86 Ｈ−Asp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−His−Met−Asp−Phe
−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−His（Fmoc）−OHとFmo
c−Gly−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとF
moc−Asp（OtBu）−OHとに対し第１表（カップリング工
程３〜４に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次
にカップリングさせFmoc−Asp（OtBu）−Tyr（tBu）−M
et−Gly−His−Met−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹
脂を生成させ、これを第１表（工程10〜15、工程21〜2
5、工程16〜20及び次いでアンモニアによる工程26〜2
9）にしたがい保護解除し、硫酸化し、保護解除しかつ
樹脂から開裂させて標記化合物を得、これを第１表（工
程30）にしたがい順次にアンバライトXAD−２、トリス
アクリルＭ DEAE及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラ
フ精製して170mgの標記化合物のアンモニウム塩を得
た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 2.09（２）、Tyr 1.
05（１）、Met 1.77（２）、Gly 1.05（１）、His 0.95
（１）及びPhe 1.08（１）を示した。赤外吸収スペクト
ルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示
した。TLC Rf 0.23。
例 87 iBuOCO−Tyr（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp−Phe
−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Ahx−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Ahx−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとに対し第
１表（カップリング工程５〜７に続いてFmoc除去工程16
−20）にしたがい順次にカップリングさせＨ−Tyr（tB
u）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−P
am−樹脂を生成させ、これを第１表（８〜９）にしたが
いDMF中でiBuOCO−OSu（例１）とカップリングさせてiB
uOCO−Tyr（tBu）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp（OtBu）
−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工
程10〜15、工程21〜25及び次いでアンモニアによる工程
26〜29）にしたがい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂から
開裂させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）に
したがい順次にアンバライトXAD−２及びＰ−40 ODS−
３でクロマトグラフ精製して800mgの標記化合物のアン
モニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はTyr 0.90
（１）、Ahx 1.84（２）、Gly 1.12（１）、Asp 1.12
（１）及びPhe 0.92（１）を示した。赤外吸収スペクト
ルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示
した。TLC Rf 0.58。
例 88 Hpp（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp−Phe−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Asp（OtB
u）−OHとFmoc−Ahx−OHとFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−
OHとFmoc−Ahx−OHとに対し第１表（カップリング工程
５〜７に続いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次に
カップリングさせＨ−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp（OtB
u）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表
（工程８〜９）にしたがいDMF中でHpp−OSuとカップリ
ングさせてHpp−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp（OtBu）−Ph
e−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程10
〜15、工程21〜25及び次いでアンモニアによる工程26〜
29）にしたがい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂から開裂
させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）にした
がい順次にアンバライトXAD−２及びＰ−40 ODS−３で
クロマトグラフ精製して450mgの標記化合物のアンモニ
ウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAhx 1.92
（２）、Gly 1.01（１）、Asp 1.10（１）及びPhe 0.97
（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸
エステルの典型的な強いピークを示した。TLC Rf 0.4
7。
例 90 Suc−Tyr（SO3H）−Met−DAla−Trp−Met−Asp−Phe−N
H2 この化合物は従来製造されている［ペプチド（198
4）、第373〜378頁］。Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例1
1）をFmoc−Met−Asp（OtBu）−OH（例10）とFmoc−Trp
−OHとFmoc−DAla−OHとFmoc−Met−OHとFmoc−Tyr（tB
u）−OHとに対し第１表（カップリング工程３〜４に続
いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップリン
グさせＨ−Tyr（tBu）−Met−DAla−Trp−Met−Asp（Ot
Bu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表
（工程８〜９）にしたがいDMF中で無水コハク酸とカッ
プリングさせてSuc−Tyr（tBu）−Met−DAla−Trp−Met
−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、こ
れを第１表（工程10〜15、工程21〜25及び次いでアンモ
ニアによる工程26〜29）にしたがい保護解除し、硫酸化
しかつ樹脂から開裂させて標記化合物を得、これを第１
表（工程30）にしたがい順次にトリスアクリルＭ DEAE
及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して110mgの
標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ
酸分析はTyr 1.02（１）、Met 1.93（２）、Ala 1.00
（１）、Asp 1.05（１）及びPhe 1.01（１）を示した。
赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的
な強いピークを示した。TLC Rf 0.38。
例 91 For−Tyr（SO3H）−Ile−Gly−Trp−Ile−Asp−Phe−NH
2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Ile−Asp
（OtBu）−OH（例10、Fmoc−Met−OHの代りにFmoc−Ile
−OHを使用）とFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−OHとFmoc−
Ile−OHとに対し第１表（カップリング工程５〜７に続
いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップリン
グさせＨ−Ile−Gly−Trp−Ile−Asp（OtBu）−Phe−OC
H2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程10〜1
5）にしたがい保護解除してＨ−Ile−Gly−Trp−Ile−A
sp−Phe−OCH2−Pam−樹脂を得、これを第１表（工程３
〜４にしたがいFor−Tyr−OHとカップリングさせてFor
−Tyr−Ile−Gly−Trp−Ile−Asp−Phe−OCH2−Pam−樹
脂を生成させ、これを第１表（工程21〜25及び次いでア
ンモニアによる工程26〜29）にしたがい硫酸化しかつ樹
脂から開裂させて標記化合物を得、これを第１表（工程
30）にしたがい順次にアンバライトXAD−２及びＰ−40
ODS−３でクロマトグラフ精製して200mgの標記化合物
のアンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はTy
r 0.98（１）、Ile 1.94（２）、Gly 1.00（１）、Asp
1.09（１）及びPhe 0.98（１）を示した。赤外吸収スペ
クトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピーク
を示した。TLC Rf 0.59。
例 92 Suc−Tyr（SO3H）−Ile−Gly−Trp−Ile−Asp−Phe−NH
2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Ile−Asp
（OtBu）−Ｈ（例10、Fmoc−Met−OHの代りにFmoc−Ile
−OHを使用）とFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−OHとFmoc−
Ile−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとに対し第１表（カッ
プリング工程５〜７に続いてFmoc除去工程16−20）にし
たがい順次にカップリングさせＨ−Tyr（tBu）−Ile−G
ly−Trp−Ile−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を
生成させ、これを第１表（工程８〜９）にしたがいDMF
中で無水コハク酸とカップリングさせてSuc−Tyr（tB
u）−Ile−Gly−Trp−Ile−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−P
am−樹脂を生成させ、これを第１表（工程10〜15、工程
21〜25及び次いでアンモニアによる工程26〜29）にした
がい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂から開裂させて標記
化合物を得、これを第１表（工程30）にしたがい順次に
アンバライトXAD−２及びＰ−40 ODS−３でクロマトグ
ラフ精製して300mgの標記化合物のアンモニウム塩を得
た。酸分解後のアミノ酸分析はTyr 1.00（１）、Ile 2.
07（２）、Gly 0.97（１）、Asp 0.97（１）及びPhe 0.
99（１）を示した。赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫
酸エステルの典型的な強いピークを示した。TLC Rf 0.
42。
例 93 iBuOCO−Tyr（SO3H）−Ile−Gly−Trp−Ile−Asp−Phe
−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Ile−Asp
（OtBu）−OH（例10、Fmoc−Met−OHの代りにFmoc−Ile
−OHを使用）とFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−OHとFmoc−
Ile−OHとFmoc−Tyr（tBu）−OHとに対し第１表（カッ
プリング工程５〜７に続いてFmoc除去工程16−20）にし
たがい順次にカップリングさせＨ−Tyr（tBu）−Ile−G
ly−Trp−Ile−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を
生成させ、これを第１表（工程８〜９）にしたがいDMF
中でiBuOCO−OSu（例１）とカップリングさせてiBuOCO
−Tyr（tBu）−Ile−Gly−Trp−Ile−Asp（OtBu）−Phe
−OCH2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程10
〜15、工程21〜25及び次いでアンモニアによる工程26〜
29）にしたがい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂から開裂
させて標記化合物を得、これを第１表（工程30）にした
がい順次にアンバライトXAD−２及びＰ−40 ODS−３で
クロマトグラフ精製して390mgの標記化合物のアンモニ
ウム塩を得た。酸分解後のアミノ酸分析はTyr 1.07
（１）、Ile 2.21（２）、Gly 1.04（１）、Asp 1.00
（１）及びPhe 1.03（１）を示した。赤外吸収スペクト
ルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的な強いピークを示
した。TLC Rf 0.61。
例 94 Ｈ−Asp−DTyr（SO3H）−Ile−Gly−Trp−Ile−Asp−Ph
e−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Ile−Asp
（OtBu）−OH（例10、Fmoc−Met−OHの代りにFmoc−Ile
−OHを使用）とFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−OHとFmoc−
Ile−OHとFmoc−DTyr（tBu）−OHとFmoc−Asp（OtBu）
−OHとに対し第１表（カップリング工程５〜７に続いて
Fmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップリングさ
せてFmoc−Asp（OtBu）−DTyr（tBu）−Ile−Gly−Trp
−Ile−Asp（OtBu）−Phe−OCH2−Pam−樹脂を生成さ
せ、これを第１表（工程10〜15、工程21〜25、工程16〜
20及び次いでアンモニアによる工程26〜29）にしたがい
保護解除し、硫酸化し、保護解除しかつ樹脂から開裂さ
せて標記化合物を得、これを第１表（工程30）にしたが
い順次にアンバライトXAD−２、トリスアクリルＭ DEA
E及びＰ−40 ODS−３でクロマトグラフ精製して110gの
標記化合物のアンモニウム塩を得た。酸分解後のアミノ
酸分析はAsp 2.07（２）、Tyr 1.02（１）、Ile 1.92
（２）、Gly 0.99（１）及びPhe 0.99（１）を示した。
赤外吸収スペクトルは1050cm-1に硫酸エステルの典型的
な強いピークを示した。TLC Rf 0.36。
例 95 Hpp（SO3H）−Ile−Gly−Trp−Ile−Asp−Phe−NH2 Ｈ−Phe−OCH2−Pam−樹脂（例11）をFmoc−Ile−Asp
（OtBu）−OH（例10、Fmoc−Met−OHの代りにFmoc−Ile
−OHを使用）とFmoc−Trp−OHとFmoc−Gly−OHとFmoc−
Ile−OHとに対し第１表（カップリング工程５〜７に続
いてFmoc除去工程16−20）にしたがい順次にカップリン
グさせＨ−Ile−Gly−Trp−Ile−Asp（OtBu）−Phe−OC
H2−Pam−樹脂を生成させ、これを第１表（工程８〜
９）にしたがいDMF中でHpp−OSuとカップリングさせてH
pp−Ile−Gly−Trp−Ile−Asp（OtBu）−Phe−OCh2−Pa
m−樹脂を生成させ、これを第１表（工程10〜15、工程2
1〜25及び次いでアンモニアによる工程26〜29）にした
がい保護解除し、硫酸化しかつ樹脂から開裂させて標記
化合物を得、これを第１表（工程30）にしたがい順次に
アンバライトXAD−２及びＰ−40 ODS−３でクロマトグ
ラフ精製して280mgの標記化合物のアンモニウム塩を得
た。酸分解後のアミノ酸分析はIle 2.04（２）、Gly 0.
99（１）、Asp 0.98（１）及びPhe 0.99（１）を示し
た。赤外吸収スペクトルは1050cmに硫酸エステルの典型
的な強いピークを示した。TLC Rf 0.52。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−100595（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−28992（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−78151（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−146745（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−194000（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−94541（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−126198（ＪＰ，Ａ) 特公 昭48−42633（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭48−13115（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭51−30069（ＪＰ，Ｂ１) Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．29 （４），627−630（1982)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、ＱはＨ−βAsp、Ｈ−DAsp、For、Ac、desQ又は
    R1R2CHOCOであり、 ＹはＨ、（Ｓ）−NH若しくは（Ｓ）−R3Nであり、 ＭはMet、Ahx、Leu若しくはIleであり、 ＸはMet、Ahx、Leu若しくはIleであり、 ＪはAsp、DAsp若しくはMeAspであり、 F1は（Ｓ）−NH若しくは（Ｓ）−R4Nであり、 R1及びR2は独立してＨ若しくは低級アルキルを表し、 R3及びR4は低級アルキルを表し、 ただし、 （１）ＱはＹがＨである場合desQであり、 （２）Ｑは、同じペプチドにおいてＹが（Ｓ）−NHであ
    り、ＭがMet、Ahx若しくはLeuであり、ＸがMet、Ahx若
    しくはLeuであり、ＪがAspでありかつF1が（Ｓ）−NHで
    あればAcでなく、 （３）Ｑは、同じペプチドにおいてＹが（Ｓ）−NHであ
    り、ＭがMet、Ahx若しくはLeuであり、ＸがMet、Ahx若
    しくはLeuであり、ＪがAspでありかつF1が（Ｓ）−NHで
    あればＨ−βAspでもForでもなく、 （４）Ｙは、同じペプチドにおいてＭがMetであり、Ｘ
    がMetであり、ＪがAspでありかつF1が（Ｓ）−NHであれ
    ばＨでなく、 （５）Ｑは、同じペプチドにおいてＹが（Ｓ）−NHであ
    り、ＭがMetであり、ＸがMetであり、ＪがAspでありか
    つF1が（Ｓ）−NHであればＨ−DAspでない］ を有するペプチド並びにその医薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】iBuOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Me
    t−Asp−Phe−NH2である特許請求の範囲第１項記載のペ
    プチド若しくはその医薬上許容しうる塩。
  3. 【請求項３】Ｈ−βAsp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp
    −Met−Asp−MePhe−NH2である特許請求の範囲第１項記
    載のペプチド若しくはその医薬上許容しうる塩。
  4. 【請求項４】Ｈ−DAsp−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−
    Met−Asp−MePhe−NH2である特許請求の範囲第１項記載
    のペプチド若しくはその医薬上許容しうる塩。
  5. 【請求項５】For−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−
    Asp−MePhe−NH2である特許請求の範囲第１項記載のペ
    プチド若しくはその医薬上許容しうる塩。
  6. 【請求項６】iBuOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Me
    t−Asp−MePhe−NH2である特許請求の範囲第１項記載の
    ペプチド若しくはその医薬上許容しうる塩。
  7. 【請求項７】Hpp（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−
    MePhe−NH2である特許請求の範囲第１項記載のペプチド
    若しくはその医薬上許容しうる塩。
  8. 【請求項８】PrOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met
    −Asp−Phe−NH2である特許請求の範囲第１項記載のペ
    プチド若しくはその医薬上許容しうる塩。
  9. 【請求項９】EtOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met
    −Asp−Phe−NH2である特許請求の範囲第１項記載のペ
    プチド若しくはその医薬上許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】MeOCO−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−M
    et−Asp−Phe−NH2である特許請求の範囲第１項記載の
    ペプチド若しくはその医薬上許容しうる塩。
  11. 【請求項１１】iBuOCO−Tyr（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−
    Ahx−Asp−MePhe−NH2である特許請求の範囲第１項記載
    のペプチド若しくはその医薬上許容しうる塩。
  12. 【請求項１２】Hpp（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp
    −MePhe−NH2である特許請求の範囲第１項記載のペプチ
    ド若しくはその医薬上許容しうる塩。
  13. 【請求項１３】iBuOCO−Tyr（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−
    Ahx−Asp−Phe−NH2である特許請求の範囲第１項記載の
    ペプチド若しくはその医薬上許容しうる塩。
  14. 【請求項１４】Hpp（SO3H）−Ahx−Gly−Trp−Ahx−Asp
    −Phe−NH2である特許請求の範囲第１項記載のペプチド
    若しくはその医薬上許容しうる塩。
  15. 【請求項１５】For−Tyr（SO3H）−Ile−Gly−Trp−Ile
    −Asp−Phe−NH2である特許請求の範囲第１項記載のペ
    プチド若しくはその医薬上許容しうる塩。
  16. 【請求項１６】iBuOCO−Tyr（SO3H）−Ile−Gly−Trp−
    Ile−Asp−Phe−NH2である特許請求の範囲第１項記載の
    ペプチド若しくはその医薬上許容しうる塩。
  17. 【請求項１７】Hpp（SO3H）−Ile−Gly−Trp−Ile−Asp
    −Phe−NH2である特許請求の範囲第１項記載のペプチド
    若しくはその医薬上許容しうる塩。
  18. 【請求項１８】式 ［式中、ＱはＨ−βAsp、Ｈ−DAsp、For、Ac、Suc、des
    Q又はR1R2CHOCOであり、 ＹはＨ、（Ｓ）−NH若しくは（Ｓ）−R3Nであり、 ＭはMet、Ahx、Leu若しくはIleであり、 ＸはMet、Ahx、Leu若しくはIleであり、 ＪはAsp、DAsp若しくはMeAspであり、 F1は（Ｓ）−NH若しくは（Ｓ）−R4Nであり、 R1及びR2は独立してＨ若しくは低級アルキルを表し、 R3及びR4は低級アルキルを表す］ を有するペプチド並びにその医薬上許容しうる塩を含む
    肥満防止用組成物。
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