JPS60194000A - ペプチドアミドスルフエ−トエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はコレシストキニン様活性を有する新規で有用な
ペプチドアミドスルフェートエステルに関する。更に詳
しくは、下記゛一般式％式％ で表わされるペプチドアミドスルフェートエステル及び
その塩に関する。、 上記一般式（１）で用いた略号は、次の意味を有する。

Ａｓｐ　：アスパラギン酸 Ｇｉｎ　：グルタミン Ｇｒｙ　ニゲリシン Ｍｅドメチオニン Ｐｈｅ　：フェニルアラニン Ｔｒｐ：）リプトファン Ｔｙｒ　：チロシン また、後記の略号は次のものを意味する。

ＣＣＫ　：コレシストキニン ＣＣＫ−８：コレシストキニンＣ末端オクタペプチドア
ミドスルフェートエステル ＤＣＣニジシクロへキシルカルボジイミドＨＯＮＢ：　
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミド ＨＯＢｔ：　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＨＯ３
ｕ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ三ドＺ：カルポペンゾキ
シ Ｂｏｃ　：　ｔ−７”チルオキシカルボニルＢｚ：ベン
ジル ＴＨＦ　：テトラハイドロフラン ＤＭＦ　ニジメチルホルムアミド 一般式（１）で表わされる化合物のアミノ酸残基などに
関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければ
Ｌ体を示すものとする。

ＣＣＫは３３個のアミノ酸残基よりなる消化管由来のペ
プチドホルモンであり、胆のう収縮作用，胛酵素分泌刺
激作用，膵内分泌促進作用。

抗精神病作用，抗けいれん作用等を有する。更に、ＣＣ
Ｋ−８等が製造されており、ＣＣＫそのものより強い生
物活性を有していることが知られている。

本発明者等は、ＣＣＫ類似ペプチドに関して研究を行な
い、新規で医薬として有用な化合物（１）及びその塩を
見出し、本発明を完成した。

本発明の化合物（１）はペプチド合成に通常用いられる
方法、具体的には「ザ・ペプチド（　ＴｈｅＰｅｐｔｉ
ｄｅｓ　）　Ｊ第１巻（　１９６６年）　Ｃ　Ｓｃｈｒ
ｏｄｅｒ　ａｎｄＬｕｈｋｅ著、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐ
ｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ’Ｙｏｒｋ，　Ｕ．Ｓ．Ａ．　）あ
るいは「ペプチド合成」〔東屋ら著、丸善株式会社（　
１９７５年）〕に記載されている方法に従い、例えばア
ジド法，酸クロライド法，酸無水物法，混合酸無水物法
，　ＤＣＣ法，活性エステル＆（ｐ−ニトロフェニルエ
ステル＆，Ｎーヒドロキシコハク酸イミドエステル法，
シアノメチルエステル法等）、フッドワード試薬Ｋを用
いる方法，カルボジイミダゾール法，酸化還元法。

ＤＣＣ−アディティブ（　ＨＯＮＢ　、　ＨＯＢｔ　、
　ＨＯＳｕ　）法。

固相法等によシ製造できる。

通常、化さ物（１）は、上記した一般のポリペプチドの
合成法に従い、例えば末端アミノ酸に順次１個ずつアミ
ノ酸を縮合させる所謂ステップワイズ法によって、また
は数個の７ラグメントに分けてカップリングさせていく
方法によって製造される。より詳細には、ペプチド結合
の任意の位置で２分される２種のフラグメントの一方に
相当する反応性カルボキシル基を有する原料と、他方の
７ラグメントに相当する反応性アミ７基を有する原料を
ペプチド合成の常套手段で縮合させ、生成する結合物が
保護基を有する場合、その保護基を常套手段で脱離させ
ることにより製造し得る。

この反応工程で反応に関与すべきでない官能基は、通常
の保護基により保護され、反応終了後肢保護基は除去さ
れる。一方、反応に関与すべき官能基は、通常活性化さ
れる。・ アミ／基の保護基としては、例えばカルボベンゾキシ、
ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボ
ニル、インボルニルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、２−タロルーベンジルオキシ
カルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、トリフル
オロアセチル、フクリル，ホルミル、０−二トロフェニ
ルスルフェニルジフェニルホスフイノチオイル等が挙け
られる。カルボキシル基の保護基としては例えばアルキ
ルエステル（例：メチル，エチル、プロピル、グチル、
ｔ−ブチルナトのエステル基）、ベンジルエステル、ｐ
ーニトロベンジルエステル＋ｐ−ｆ−夕ロルベンジルエ
ステル，ベンズヒドリルエステル、カルボベンゾキシヒ
ドラジド、ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジド、ト
リチルヒドラジド等が挙げられる。

カルボニル基の活性化されたものとしては、例えば対応
する酸クロライド、酸無水物または混合酸無水物，アジ
ド、活性エステル（ペンクタロロタエノール。ｐ−ニト
ロフェノール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒ下ロキシー５−ノ
ルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等とのエステ
ル）等が挙げられる。

尚ペプチド結合形式反応は縮合剤、例えばジシクロへキ
シルカルボジイミド、カルボジイミダゾール等のカルボ
ジイミド試薬やテトラエチルピロホス７エイト等の存在
下に実施し得る場合もある。

°化合物（１）の好ましい製造法を示せば以下の通りで
ある。

まず、Ｂｏｃ　−Ｍｅｔ　−Ｇｌｙ　−Ｔｒｐ　−Ｍｅ
ｔ　−Ａｓｐ−Ｐｈｅ　−Ｎｌ２（Ｍ、Ａ、　０ｎｄｅ
ｔＬｉ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、　、　９２　。

１９５〜１９９　（１９７０））の様な保護へキサペプ
チドをトリフルオロ酢酸等の酸で脱保護し、この脱保護
ペプチドとＢｏｃ　−Ｄ−Ａｓｐ　−Ｔｙｒ　−ＮＨＮ
Ｈ２、Ｂｏｃ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ，、Ｂｏｃ　
−Ｇｉｎ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２等の保護ペプチ
ドヒドラジドをアジド法にょ多縮合して、該当する保護
オクタまたはノナペプチドが製造される。また、さらに
必要に応じ、ｒ−ブチロラクトン−γ−カルボンｅ　（
Ｕ、　Ｒａｖｉｄｅｔ　ａｌ、　、　Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　、　３４　、１４４９〜１４５２（１９７８）
）の混合酸無水物あるいは活性エステル等を、上記オク
タまたはノナペプチドに反応させる。

このようにして、一般式 ％式％（２１ （式中、Ａは前述の通りである。） で表わされるペプチドが製造される。

次に、一般式（２）のペプチド、あるいは必要であれば
、一般式（２）のペプチドのアミン基等の°活性基を適
当な保護基で保護したペプチドを、硫酸エステル化反応
に付してＴｙｒ　残基をＴｙｒ　（５Ｏ３Ｈ）残基とす
ることによシ、また、上記保護基が存在する場合はその
保護基を除去することにより、化合物（１）が製造され
る。

特に、硫酸エステル化反応後脱保護が必要な場合には、
スル７エイト基をカルシウム等の二価金属塩として安定
化した後、脱保護反応することが、副反応防止のため忙
好適である。

硫酸エステル化反応は、例えば一般式（２）のペプチド
をジメチルホルムアミド、ピリジン等の不活性溶媒中に
溶解し８、これに約１０倍量のピリジン−無水硫酸複合
体を添加し反応させる方法によって行なわれる。反応は
最初低温で行ないその後室温にて１５〜２０時間行なう
のが好ましい。

化合物（１）は、通常の方法に従い脱塩・精製される。

例えばＤＥＡＥ−セルロース等のイ尊ン交換クロマトグ
ラフィー、セファデックスＬＨ−２０セファデックスＧ
−２５等の分配クロマトグラフィー、シリカゲル等の順
相りロマトグラフイー、０ＤＳ−シリカゲル等の逆相り
ロマトグラフィー、高速液体タロマドグラフィー等を例
示することができる。

化合物（１）は、さらに必要により、常法によって、ナ
トリクム、カリクム等のアルカリ金属塩、カルシウム等
のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン、アンモニウ
ム等のアミン塩とすることができる。

本発明の化合物の薬理作用について以下に述べる。

条件回避反応に及ぼす作用は、Ｏｋａ　ａｎｄ　Ｓｈｉ
而ｚ面（Ｊａｐａｎ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
、　２５　、１２１〜１２７（１９７５））の方法に従
って試験した。実験動物としてマウスを用い、試験化合
物を脳室内あるいは皮下に投与した。その結果、下表に
示す通り、代表的な抗精神病薬であるハロペリドールと
同様・条件回避反応抑制作用を示した。

一方、ラットの線条体への３１４−５ｐｉｐｅｒｏｎｅ
結合に対する作用は、Ｆｉｅｌｄｓ　ｅｔ　ａｌ、　（
Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　、　’出、５７８〜５８４（１
９７７）の方法に準じて試験した。その結果、下表に示
す通り、ハロペリドールにみられるような３Ｈ−ｓｐｉ
ｐｅｒｏｎｅ結合抑制作用は認められなかった。

以上のことから、本発明の化合物は、既存の薬物とは異
なった作用機作の抗精神病薬となり得る可能性がある。

−ＮＨ２ −Ａｓｐ　−Ｐｈｅ　−ＮＨ２ −Ｍｅｔ　−Ａｓｐ−Ｐｈｅ　−ＮＨ２以下に本発明の
化合物について実施例を挙げて具体的に説明するが、本
発明化合物はこれら実施例に限定されるものではない。

なお、実施例中のＲｆ値はシリカゲル（メルク社、キー
ゼルゲル６０Ｆ２５４）の薄層クロマトグラフィーで、
展開溶媒として下記混合溶媒を用いて測定したものであ
る。

Ｒｆｌ：　ゲタノール−酢酸−水（４：１：５）の上層
ＲｆＩ［：　ブタノール−ピリジン−酢酸−水（３０：
２０：６：２４） ＲｆＮ：　クロ゛６ホルムーメタノールー酢酸（８５：
１０：５） （以　“ド　くｈ　白ン 実施例１゜ Ｄ−Ａｓｐ　−Ｔｙｒ　（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ　−Ｇｌ
ｙ−Ｔｒｐ　−Ｍｅｔ　−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎ）Ｉ２（
化合物Ａ′）の製造法 １）　Ｂｏｃ　−Ｄ−Ａｓｐ　−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ，（
化合物Ｂ）の合成りｏｃ　−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚ　）−
ＯＨ５，０Ｏｆ　（１５，５ミリモル）をＴＨＦ２０ｍ
ｅに溶解し、−２０℃以下に冷却し、Ｎ−メチルモルホ
リン１．７１ｍ及びインプチルクロロホルメイｌ−２，
０５−を添加して、１分間−１０℃ないし一２０℃で攪
拌した。上記混合酸無水物をＴｙｒ　−ＯＭｅ−ＨＣｌ
塩のＤＭＦ２０−溶液（トリエチルアミン２．１７　ｍ
ｅを含む）に移し、０℃で１０分間。

４０℃で１分間１次いで室温で２０分間攪拌した。

その反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出して
、ＩＮクエン酸、飽和食塩水、飽和重炭酸ナトリウム及
び飽和食塩水で順次洗浄した。

有機層を無水硫酸ナトリクム上で乾燥した後、溶媒を減
圧留去し、残渣にヘキサンを加え固化することにより、
Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚ）−Ｔｙｒ　−ＯＭｅ（化
合物Ｃ：　Ｒｆ”＝０．６５　）　７．６ｐを得た。

化合物Ｃをメタノール５０＋ｄに溶解し、１０％パ２ジ
クムー炭素触媒０．７５９を添加して室温；、°＝璽：
：：芒ニア五”’：：：：加え固化して、Ｂｏｃ−Ｄ−
Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ　（化合物り、Ｒｆ　＝０．２
９）５．６８ｆを得た。

化合物りをメタノール５０ｄに溶解し、水冷下、９０％
抱水ヒドラジン３．８５ｍｆｆを添加して室温で１晩攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、その残渣をブタノール１
００−で３回抽出し、５％酢酸水５０ｍ１’で５回洗浄
した。有機層を集め減圧濃縮し、ブタノールを除去した
後、１％酢酸水を°加えて析出した固体をＦ取乾燥する
ことにょシ、化合物Ｂ４．３７Ｆを得た。

ｍ、ｐ、１３３　１３５℃ （αｕｔｏ’　＋　３−１０（Ｃ１、ＤＭＦ　）Ｒｆ”
　＝　０．４５ 元素分析値　Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ４０Ｆとして計算値：　Ｃ
，５２，６８；Ｈ，６，３９；Ｎ、１３．６５測定値：
Ｃ，５２，６５↓Ｈ，６，６１ｉＮ、１３．４８２）　
Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ
−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（化合物Ｅ）の合成 りｏｃ−ＭｅＬ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ２２，８９ｆ（３，２６ミリモル）をエタン
ジチオール０．２ｄを含むトリフルオロ酢酸１０−に溶
解し、室温で３０分間静置した。その反応液に無水エー
テルを加え、析出沈澱をｐ取乾燥することにより、Ｍｅ
ｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２
（化合物Ｆ　：　Ｒｆ　＝０．２５．）を得た。

化合物Ｂ　２．６８ｙ（６，５３ミリモル）のＤＭＦ３
０ｄ溶液を一２０℃以下に冷却し′、６ＮＨＣ１−ジオ
キサン３．２７　ｍｅを添加、次いで亜硝酸イソアミル
０．９２７を添加して一１０℃ないし一２０℃で１０分
間攪拌後、トリエチルアミン２．７４ｄのＤＭＦＩＱｍ
ｔ’溶液を加え中和した。得られたアジド化合物を化合
物ＦのＤＭＦ４０−溶液（トリエチルアミン０．４６ｙ
ｎｅを含む）に移し、−２０℃で２時間。

４℃で１７時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残
渣にＩＮクエン酸を加え析出固体をＦ取、水洗した。更
にメタノールより再洗浄して、化合物Ｅ３．２４ｆを得
た。（収率８５．４％）ｍ、ｐ、　１９０−１９２℃ 〔α〕晶’　−２８，２°（Ｃ１，ＤＭＦ）Ｒｆ”　＝
　０．６２ 元素分析値　Ｃ５４Ｈ７゜Ｎ□。０１６　ｓ２として計
算値：　Ｃ，５５，７５；Ｈ，６，０７ｉＮ、１２．０
４測定値：　Ｃ，５５，６５；Ｈ，６，２８；Ｎ、１１
．９４３）化合物Ｘの合成 化合物Ｅ　１．ｒ４５ｙ　（１，５ミリモル）をＤＭＦ
３８ｍｅ及Ｕピ’）ジン３．ｆ３　ｍｅに溶解させ、水
冷下ピリジンー無水硫酸複合体２．３’ｊｆを添加し、
０℃で３０分間、室温で１１７時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し残渣にメタノール１５ｄ、ブタ／−ル１５−
及び酢酸カルシウム（３，１７ｐ）水溶液１５＋ｄをを
加え、０℃で１時間攪拌した。析出した硫酸カルシウム
の沈澱を遠心分１１１１Ｋよシ除去し、上澄を減圧濃縮
してブタノール、メタノールヲ除去した後水洗すること
により、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（５０Ｂ　）−Ｍ
ｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ
２・Ｃａ塩（化合物Ｇ　、　Ｒｆ　−０，４０）を得た
。

化合物Ｇを水冷下、エタンジチオール０６２ｄを含むト
リフルオロ酢酸１０ｗｄ！に溶解し、０℃で３０分聞静
置後、無水エーテルを加え析出沈澱を許取した。その固
体に０．０５Ｍ炭酸アンモニウム水溶液、１００　ｔｎ
ｅを加え、攪拌下アンモニア水でｐＨを８．５に調製し
た。析出した炭酸カルシウムの沈澱を遠心分離により除
去し、その上澄をＤＥＡＥ−セルロース　カラム（４，
０Ｘ１８α）でイオン交換クロマトグラフィーに付した
。即ち、ｏ、ｏｓＭＵ酸アンモニクムー重炭酸アンモニ
クム緩衡液（ｐＨ８，５）　１．５１で吸着・洗浄し、
０．２Ｍ同緩衝液（ｐＨ８，５）　２．ＯＬで溶出した
。波長２７８ｎｍの紫外線吸光度を測定し、該当する画
分を集め、減圧濃縮し凍結乾燥することによシ、化合物
Ａ′１．１０２を得た。（収率６４．１％）〔α几’　
−２４，３°（ＣＯ，７、ＩＮ　ＮＨ３）Ｒｆ１＝　０
．１１ 元素分析値　Ｃ４，Ｈａ□Ｎ１ｏ０ｔｓｓａ・ＮＨ３・
４Ｈ２０として計算値：　Ｃ，４７，７２；Ｈ，５，９
７ＳＮＳ１２．４９、測定値：　Ｃ，４７，２４；Ｈ，
５，９５；Ｎ、１２．９４酸分解によるアミノ酸分析値 Ａｓｐ　２．００（２）、　Ｇｌｙ　０．９２（１）、
　Ｍｅｔ　１．９９（２）。

Ｔｙｒ　１．０８（１）、　Ｐｈｅ　１．０１（１）赤
外線吸収スペクトルより、１０１０５Ｏ’に硫酸エステ
ルに特異的な強いピークが見られる。

実施例２゜ Ｐ　ｈｅ　ＮＨｚ　（化合物Ｈ）の製造法−ＮＨ２（化
合物Ｊ）の合成 りｏｃ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍ
ｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２１，１６ｙ　（１，０ミ
リ１モル）を実施例１の２）と同様にしてトリフルオロ
酢酸により脱保護し、Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ
−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（化合物に
：Ｒｆ１＝０．２０）を得た。

γ−ブチロラクトンーｒ−カルボン酸を実施例１の１）
と同様な方法で混合酸無水物として、化合物Ｋに縮合さ
せた。反応液を減圧濃縮し、その残漬に水を加え析出固
体をＦ取、水洗した。

更にメタノールにより再洗浄して、化合物ＪＯ，９４８
ｙをｆＩＩだ。（収率８０．８％）ｍ、ｐ、１８４〜１
８６℃ 〔α坩　−３５，７°（Ｃ１，ＤＭＦ）Ｒｆ１＝　０．
４０ 元素分析値　Ｃ５４Ｈ６６Ｎ１００１６Ｓ２　’　Ｈ２
Ｏとして計算値：　Ｃ，５４，３５，Ｈ，５，７４，Ｎ
、１１．７４測定値：　Ｃ，５４，８５，Ｈ，６，０１
，Ｎ、１１．３２２）化合物Ｈの合成 化合物Ｊ　７６３　ｍｇ（０，６５ミリモル）を実施例
１の３）と同様にして、ピリジン−無水硫酸複合体１．
０４５Ｆと作用させ、硫酸エステル化反応を行なった。

反応液を減圧留去し、その残渣を０．０５Ｍ炭酸アンモ
ニウムに溶解し、実施例１の３）と同様にしてＤＥＡＥ
−セルロースカラム（２，６ｘ１９Ｇ）で精製し、化合
物Ｈの凍結乾燥品７０３■を得た。

更に必要であれば、０ＤＳ−シリカゲルによる逆相りロ
マトグラフイーにより精製できる。

（ａ　：）Ｄ”　２７−６°（Ｃ０，５，ＩＮＮＨ３）
元素分析値　Ｃ５４Ｈ６６Ｎ１ｏＯ１９Ｓ３・２ＮＨ３
・５Ｈ２０として計算値：　Ｃ，４７，０２，Ｈ，５，
９９，Ｎ、１２．１８測定値：　Ｃ，４７，０８；Ｈ，
５，６４；Ｎ、１２．０９酸分解によるアミノ酸分析値 Ａｓｐ　２．０４（２）、Ｇｌｙ　Ｏ，９５（１）、Ｍ
ｅｔ　２．００（２）。

Ｔｙｒ　１．０１（１）、Ｐｈｅ　１．０１（１）実施
例３゜ メ詐ｃＯ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅ
ｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ２
　（化合物Ｌ）の合成１）　Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−
Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２（化合物Ｍ）の合成Ｚ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｚ）−Ｔｙｒ−ＯＭｅ　８．０２　ｆ　（１５，０ミ
リモル）をｌ　’）　／　−／ｌ／　２００ｍｅ及びＩ
　Ｎ　ＨＣｔｌ　５ｍｌ’に溶解し、１０％パラジクム
ー炭素触媒０．７５ｙを添加して室温で６時間、水素接
触還元を行なって、Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ　（化合物
Ｎ　：　Ｒｆ１＝　０．２０　）を得た。

Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ３，６９ｆ　（１５，０ミリモル
）を実施例１のυと同様にして混合酸無水物とし、化合
物Ｎと縮合させた。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エ
チルで抽出し、ＩＮクエン酸及び飽和食塩水で洗浄した
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、
残渣にエーテルを加えて析出１体をｐ取乾燥した。更に
酢酸エチル−エーテルより再沈澱して、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ
−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ（化合物ｐ：Ｒｔ１−＝−ｏ
、５７）４．ｒｓｙを得た。

化合物Ｐ４．２２ｙ（７，８４ミリモル）に実施例１の
１）と同様にして、抱水ヒドラジン４．３６−を作用さ
せ、ゲタノール抽出により、化合物Ｍ２．２３２を得た
。

ｍ、ｐ、２０８〜２１０℃ 〔α〕晶５−３０．５°（Ｃ０，８，酢酸：ＤＭＦ（４
：１））Ｒｆ”　＝　０．２８ 元素分析値　Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６０Ｇ・Ｈ２Ｏとして計算
値：　Ｃ，４９，６３；Ｈ，６，５２；Ｎ、１５．ｉ０
測定値：　Ｃ，４９，５０ｉＨ，６，２２ｉＮ、１５．
２９２）　Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−
Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ２（化
合物Ｑ）の合成 りｏｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐ
ｈｅ−Ｎｌ２１．７７　ｆ！（２，０ミリモル）をトリ
フルオロ酢酸で脱保護し、化合物Ｍ１．７７ｇと実施例
１の２）と同様にしてアジド法により縮合した。反応液
を減圧濃縮し、その残渣に水を加え析出固体を戸数、更
にメタノールで再洗浄することにより、化合物Ｑ１．７
５２を得た。（収率６８．５％） ＋ｎ、　ｐ、１９０〜１９３℃ 〔α）ｊ’　−３７，６°（Ｃ１，ＤＭＦ）Ｒｆ＝０．
４０ 元素分析値　Ｑ９Ｈ７８Ｎ１□０１７Ｓ２として計算値
：　Ｃ，５４，８７；Ｈ，６，０９；Ｎ、１３．０１測
定値：　Ｃ，５５，１１；Ｈ，６，１８；Ｎ、１２．８
３３）　。ＱＣＯ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−
Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａ’５ｐ−Ｐｌｌｅ−Ｎｌ２
（化合物Ｒ）の合成化合物Ｑ１．２６ｙ（１，０ミリモ
ル）を、実施例２の１）と同様にしてトリフルオロ酢酸
で処理し、Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−
Ｔｒｐ−Ｍ、ｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ２（化合物Ｓ
　：　Ｒｆ１＝０．３２　）を得た。

化合物Ｓとγ−ブチロラクトンーγ−カルボン酸１．２
１１を混合酸無水物法により縮合した。

反応液を減圧濃縮し、その残渣を水で固化し、更にＤＭ
Ｆ−酢酸エチルにより再沈澱させて、化合物Ｒ１，３０
ｙを得た。（収率９９．７％）ｍ、ｐ、　１８０〜１８
４℃ 〔α耀　−３４，７°（Ｃ１、ＤＭＦ’）Ｒｆ　＝０．
３０　Ｒｆ　＝０．５２ 元素分析値　Ｃ５９Ｈ７４ＮＩ□０□８５２・３Ｈ２０
として計算値：　Ｃ，５２，２０；Ｈ，５，９４；Ｎ、
１２．７２測定値：　Ｃ，５２，４９ｉＨ，５，４１ｉ
Ｎ、１１．９３４）化合物りの合成 化合物Ｒ９９０■（０，７７ミリモル）を、実施例１の
３）と同様にして、ピリジン−無水硫酸複合体１．２３
ｐと作用させて硫酸エステル化反応をし、更にカラムク
ロマトグラフィーを行ない、化合物りの凍結乾燥品６６
．４ｍｌを得た。

〔α邦５−２６．６°（ＣＯ，５、Ｉ　Ｎ　ＮＨａ　）
元素分析値　Ｃ５９Ｈ？４Ｎ１□０２１　ｓ３・ＮＩ（
３・５Ｈ２０として計算値：　Ｃ，４７，５４；Ｈ，５
，８８；Ｎ、１２．２０測定値：　Ｃ，４７，０１；Ｈ
，５，８２；Ｎ、１２．４５酸分解によるアミノ酸分析
値 Ａｓｐ　２．０３（２）、Ｇｉｎ　Ｏ，９５（１）、Ｇ
ｌｙ　Ｏ，９６（１）。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ％式％ で表わされるペプチドアミドスル７エートエステルまた
   はその塩。
2. （２）ＡがＤ−Ａｓｐである特許請求の範囲第１項記載
   のペプチドアミドスルフェートエステルまたはその塩。
3. （３）Ａがス）ｃｏ−Ａｓｐ　である特許請求の範囲第
   １項記載のペプチドアミドスルフェートエステルまたは
   その塩。
4. （４）Ａがｏ、ｊＣ′）Ｓｃｏ−Ｇｉｎ−Ａｓｐである
   特許請求の範囲第１項記載のペプチドアミドスルフェー
   トエステルまたはその塩。