FI67366B - Foerfarande foer framstaellning av nya psykofarmakologiskt verkande peptider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya psykofarmakologiskt verkande peptider Download PDFInfo
- Publication number
- FI67366B FI67366B FI772156A FI772156A FI67366B FI 67366 B FI67366 B FI 67366B FI 772156 A FI772156 A FI 772156A FI 772156 A FI772156 A FI 772156A FI 67366 B FI67366 B FI 67366B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- met
- ala
- phe
- peptide
- lys
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 title description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 80
- -1 p-hydroxyphenylmethyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- QQGISFDJEJMKIL-JAIQZWGSSA-N (5z)-5-[[3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl]methylidene]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1h-chromeno[3,4-f]quinolin-9-ol Chemical compound C1=CC=2NC(C)(C)C=C(C)C=2C2=C1C=1C(OC)=C(O)C=CC=1O\C2=C/C=1SC=CC=1CO QQGISFDJEJMKIL-JAIQZWGSSA-N 0.000 claims 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003997 corticotropin derivative Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- KRWPOGQDZNCNLK-YUMQZZPRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C KRWPOGQDZNCNLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WVSVBOMWSCRPGM-FHAQVOQBSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N WVSVBOMWSCRPGM-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OJTJKAUNOLVMDX-GFCCVEGCSA-N (2r)-6-azaniumyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound NCCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OJTJKAUNOLVMDX-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RKGFWMYLTBPZGL-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-amino-1-[(2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]sulfinyl-4-methylsulfanylbutan-1-one Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)S(=O)C(=O)[C@@H](N)CCSC RKGFWMYLTBPZGL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4s)-5-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[2-[[2-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical group C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical group CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000003023 adrenocorticotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- LRVWQKPBZMUTLZ-IBGZPJMESA-N benzyl 2-[[(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 LRVWQKPBZMUTLZ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- VLQHNAMRWPQWNK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-aminoacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VLQHNAMRWPQWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical group NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- QOISWWBTZMFUEL-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 QOISWWBTZMFUEL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- LRXTYHSAJDENHV-UHFFFAOYSA-H zinc phosphate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O LRXTYHSAJDENHV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910000165 zinc phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/695—Corticotropin [ACTH]
- C07K14/6955—Corticotropin [ACTH] with at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
I- ^™T1 r_, M4V KUULUTUSJULKAISU /Π7 / / J$tST& ® ^ UTLÄGCNINGSSKRIFT 673 6 6 ^ ’ (51) K*.ik!/totCL3 C 07 C 103/52 SUOMI —FINLAND pi) Pm«ttftikM-PK«(iMMnl*| 772156 (22) HriwmtapiW-AMBtalntwhe 11.07.77 (23) Attcuptivt—GUttgtMOdaf 11.07.77 (41) ΤαΝκ tufldMksJ — U«k a(Mtl| j j g ^ jg pantti· j» rekisteri hallitut /44) NlMMMpanoft )· kuuLHkU*» pvm. — r*t*at· och registerrtyrelten AmNum utkagd odt uti^knftMt pubttcerad 30.11.q4 (32)(33)(31) ·ωο*·*» -8·**π) prior** 12.07.76
Hoilanti-Holland(NL) 76O768A
(71) Akzo N.V., Ussellaan 82, Arnhem, Hoilanti-Hoi 1and(NL) (72) Hendrik Marie Greven, Heesch, David de Wied, Bilthoven,
Hoilanti-Hoiland(NL) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien psykofarmakologisesti vaikuttavien peptidien valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av nya psyko-farmakologiskt verkande peptider
Keksintö koskee menetelmää uusien psykofarmakologisesti vaikutta-vien peptidien valmistamiseksi. Näillä peptideillä on arvokkaita psykofarmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne estävät välillisen ajatus-reaktion häviämisen, minkä seurauksena ne ovat erityisen sopivia hoidettaessa tiettyjä mielenterveydellisiä sairauksia, joissa aivotoiminnan stimulointi on toivottavaa, kuten vanhuuden oireita hoidettaessa.
Julkaisusta Ear . J . Pharmacol .2_, lU (1967) tunnetaan, että luonnollisten adrenokortikotrooppisten hormonien (ACTH) tietyt peptidi-fragmentit hidastavat välillisen ajatusreaktion heikkenemistä. Erityisesti Peptidi, joka koostuu ACTK:n aminohapposarjasta 1+-10, on osoittautunut P^-enimmäksi peptidiosaseksi , joka on tässä suhteessa vaikuttava.
Mainittujen psykofarmakologisten ominaisuuksien lisäksi on pepti- 2 67366 dillä, jossa on ACTH:n aminohapposarja 1-10, lievä MSH-vaikutus, kuten tämän tyyppisille ACTH-osasille on tavallista. Vaikkakaan peptidin, jolla on MSH-vaikutusta, pienen annoksen vaikutusta ei vielä täysin tunneta, on siitä huolimatta tutkittu peptidejä, joilla on ainakin sama psykofarmakologinen vaikutus, mutta ei lainkaan tai suuresti vähentynyt MSH-vaikutus.
US-patenttijulkaisussa 3 853 836 esitetään, että aminohappo-sarja 1-10 ACTH ei ole oleellinen psykofarmakologisen vaikutuksen kannalta, ja että tämä vaikutus on katsottava aiheutuvaksi paljon lyhyemmästä peptidistä, nimittäin 1-6 ACTH. Lisäksi käy ilmi, että N-terminaalinen aminohappo L-Met voidaan aktiivisuuden vähentymättä korvata ryhmillä D-Met , L- tai D-Met(-^ 0) , L- tai D-Met (—£-0 ) , desa-mino-Met , desamino-Met (t=s-0 ) tai desamino-Met (0^ ) , tai ryhmällä H N-B-C-, jossa B on haarautunut tai suoraketjuinen alkeeniryhmä,
M
0 jossa on 1-6 hiiliatomia.
US-patenttijulkaisussa 3 856 770 esitetään edelleen, että C-terminaalisen peptiditähteen -L-Trp-Gly-OK korvaamisesta alkuperäisessä 1-10 ACTH-peptidissä yhdellä tai useammilla ryhmistä -L-Phe OH, L-Phe-Gly-OH , fenyylialkyyliaminoryhmällä tai (3-indolyyli)alkyy1i-aminoryhmällä on seurauksena psykofarmakologisen vaikutuksen lisääntyminen .
US-patenttijulkaisussa 3 812 0 61 on lisäksi esitetty, että saadaan psykofarmakologisen vakutuksen huomattava lisäys korvaamalla L-arginiini alkuperäisessä 1-10 ACTH-peptidissä tai jossakin modifioiduista peptideistä, joita on kuvattu edellä mainituissa julkaisuissa, D-lysiiniliä.
Tässä jälkimmäisessä julkaisussa on kuvattu kaikkein aktiivisimmat peptidit, nimittäin peptidit, jotka vastaavat yleistä kaavaa: A-L-Glu-L-His-L-Phe-D-Lys-L-Phe-(Gly)-OH, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä. Näiden peptidien aktiivisuuden on todettu olevan n. 1 000 kertaa voimakkaampi kuin alkuperäisen 1-10 ACTH:n.
Yllättäen on nyt havaittu, että aminohappotähteet Glu ja His, joita tähän asti on pidetty oleellisina aktiivisuudelle, voidaan korvata ilman aktiivisuushäviötä alemmilla aiifaattis il1a aminohappotähteillä, kuten ryhmillä Ala, Leu, Vai ja Ile, joita voidaan käyttää hyväksi paljon yksinkertaisemmin ja halvemmin kuin tähteitä Glu ja His peptidisynteesissä.
67366
On myös varmistettu, että aminohappo L-Phe alkuperäisen U-10 ACTH:n 7-asemassa voitaisiin korvata muilla vasemmalle kiertävillä aminohapoilla, kuten edellä nimetyillä alemmilla alifaattisilla aminohapoilla .
Keksinnön kohteena on täten menetelmä uusien psykofarmakologisesti aktiivisten peptidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava A-NH-CH-CO-NH-CH-CO-L-Q-D-Lys-Z (I)
I I
R1 R2 jossa A on H-L-Met- H-L-Met (->0 ) , H-L-Met (0 ) , de s amino-Met , de samino-Met-(->0), desamino-Met (-^5 ) tai ryhmä H^N-B-CO, B on haaroittunut tai suoraketjuinen 1-6 hiiliatomia sisältävä al-kyleeni tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkylideeni, Q on aminohappotähde -NH-CHR-CO, jossa R merkitsee 1-U hiiliatomia sisältävää alkyyliä, p-hydrok s ifenyylimetyyliä, 3-indolyylimetyyliä tai f enyyl imetyyl iä, R^ ja R^ merkitsevät vetyä tai 1-1+ hiiliatomia sisältävää alkyyliä, ja Z on N(fenyylietyyli)amino, N-(p -indolyylietyyli)amino, L-Trp-OH, L-Phe-OH, L-Trp-Gly-OH tai L-Phe-Gly-OH, tai niiden toiminnallisten johdannaisten valmistamiseksi, joita ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat , aiifaattise sti C g-karboksyylihaposta johdetut asyylijohdannaiset, substituoimat-tomat tai alemmalla alkyylillä (1-6 C) substituoidut amidit, 1-8 hiiliatomia sisältävistä alifaattisista alkoholeista johdetut esterit, sekä metallikompleksit, jotka on saatu saattamalla peptidi kosketukseen koboltin, nikkelin, kuparin, raudan tai edullisesti/sinkin niukkaliukoisen suolan, hydroksidin tai oksidin kanssa.
Z:n määritelmässä N(fenyylietyyli)-amino ja N( β -indolyylietyy-li)anino poikkeavat samanasukuisista aminohappotähteistä siinä, että niissä ei ole karboksyyyliryhmää.
N(fenyylietyyli)amino- ja N( fi>-indolyylietyyli)aminoryhmi11ä ymmärretään ryhmiä _/T7\V 3 NK c \ ) ja vastaavasti -NH-C H,--^ '""n
\ 2 1+jj II
N ^
H
* 67366 jossa R on vety, halogeeni, hydroksi, alkyyl iryhmä, jossa on 1-1+ hiiliatomia, tai alkoksiryhmä, jossa on 1-ä hiiliatomia.
Yleisen kaavan I mukaisia peptidejä ja peptidijohdannaisia valmistetaan tällaisille yhdisteille tavallisilla tavoilla. Tavallisimmin käytetyt menetelmät näiden peptidien valmistamiseksi voidaan pääkohdittain esittää seuraavasti: a) kondens oimalla kondens oimis aine en läsnäollessa yhdiste (aminohappo, peptidi), joka sisältää vapaan karboksyyliryhmän ja jossa muut reaktiiviset ryhmät on suojattu, yhdisteen kanssa (aminohappo, peptidi tai amiini), joka sisältää vapaan aminoryhmän ja jossa muut reaktiiviset ryhmät samoin on suojattu, b) kondens oimalla yhdiste, (aminohappo, peptidi), joka sisältää aktivoidun karboksyyliryhmän ja jossa muut reaktiiviset ryhmät on valinnaisesti suojattu, yhdisteen (aminohappo, peptidi, amiini) kanssa, joka sisältää vapaan aminoryhmän ja jossa muut reaktiiviset ryhmät on suojattu; minkä jälkeen suojaryhmät, jos niin halutaan, voidaan poistaa.
Menetelmät karboksyyliryhmän aktivoimiseksi käsittävät tämän ryhmän muuttamisen happchalogenidiksi , -atsidiksi, -anhydridiksi , -imidiät soiidiksi tai aktivoiduksi esteriksi, kuten N-hydroksi-sukkii-ni-imidie steriksi tai p-nitrofenyylie steriksi . Aminoryhmä voidaan aktivoida muuttamalla tämä ryhmä fo s fiittiamidiksi tai käyttämällä "fos-foratso"-menetelmää.
Tavallisimmat menetelmät edellä mainittuja kondensaatioreakti-oita varten ovat: karbodi-imidi -menetelmä, at sidi-menetelmä , seka-anhydridi -menetelmä ja aktivoitu esterimenetelmä, kuten on kuvattu teoksessa "The Peptides", osa I, 1965 (Academic Press), E. Schröder ja K. Lubke. Ns. Merrifieldin "jähmeäfaasi"-menetelmää , joka on kuvattu julkaisussa J. Am. Chem. Soc . 8_5, 2lU9 (1963) voidaan lisäksi käyttää keksinnön mukaisten peptidien tai peptidi-johdannaisten valmistamiseksi.
Reaktiiviset ryhmät, joiden osaanotto kondensaatioreaktioon täytyy estää, suojataan tehokkaasti, ns. suojaryhmi11ä , jotka voidaan helposti jälleen poistaa, esimerkiksi hydrolyysillä tai pelkistämällä. Esimerkiksi karboksyyliryhmä voidaan tehokkaasti suojata esteröimällä .^etanolilla , etanolilla, t e rt i äär i s ellä butanolilla, b ent sy y 1 i alkoho -lilla tai p-nitrobentsyy1ialkoholilla , tai muuttamalla amidiksi. Tämä jälkimmäinen suojaryhmä on kuitenkin hyvin vaikea poistaa, niin että on suositeltavaa, että tätä ryhmää käytetään vain C-terminaalis en aminohapon karboksyyliryhmän suojaamiseen lopullisessa peptidissä.
Il 5 67366 Tässä tapauksessa peptidisynteesi johtaa suoraan kaavan I mukaisen peptidin amidiin. Ryhmiä, jotka voivat tehokkaasti suojata aminohapporyhmän, ovat tavallisesti happoryhmät, esimerkiksi happo-ryhmä, joka on johdettu aiifaattise sta , aromaattisesta, aralifaatti-sesta tai heterosyklisestä karbonihaposta, kuten asetyyli-, bentsoyy-li- tai pyridiini-karboksyyliryhmä, tai happoryhmä, joka on johdettu karboksyylihaposta, kuten etoksikarbonyyli-, bentsyy1ioksikarbonyy1i-, t-butyylioksikarbonyyli- tai p-metoksibentsyyli-oks ikarbonyyliryhmä, tai ryhmä, joka on johdettu sulfonihaposta, kuten bents eeni-sulfonyy-li- tai p-1olueeni-sulfonyy1iryhmä , mutta voidaan käyttää myös muita ryhmiä, kuten substituoituja tai substituoimattomia aryyli- tai aral-kyyliryhmiä, esimerkiksi bentsyyli- ja trifenyylimetyy1iryhmiä, tai sellaisia ryhmiä kuin o-nitrofenyylisulfenyyli- ja 2-bentsoyy1i-1-me-tyyl i vinyyliryhmät . Usein on suositeltavaa, että lysiinin £-aminoryh-mä ja valinnaisesti tyrosiinin fenolihydroksyyliryhmä myös suojataan. Tämä jälkimmäinen suojaus ei kuitenkaan aina ole olennainen. Tavallisia suojaryhmiä tässä yhteydessä ovat tertiäärinen butyylioksikarbo-nyyli tai tosyyiiryhmä lysiinin 6.-aminoryhmälle ja bent syyl i ryhmä tyrosiinin fenolihydroksyyliryhmälle.
Suojaryhmät voidaan lohkaista erilaisin tavallisin menetelmin, riippuen kysessä olevan ryhmän luonteesta, esimerkiksi trifluorietik-kahapon avulla tai lievästi pelkistämällä, esimerkiksi vedyllä ja katalyytillä, kuten palladiumilla, tai HBr:lla jääetikassa.
Keksinnön mukaisia peptidejä, joissa on (L tai D)Met(—^O) tai de samino-Met ( 0) N-terminaalisena tähteenä, voidaan valmistaa vas taavasta Met- tai desamino-Met-peptidistä lievästi hapettaen tunnetulla tavalla, esimerkiksi laimealla vetyperoksidilla tai jollakin per-hapolla. Tällaisen hapettamisen seurauksena saadaan S- ja R-sulfoksi-dien seos, joka voidaan hajottaa antamaan erilliset diastereo-isoinee-rit sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi selektiivisesti kiteyttämällä. Erilliset di astereo-isomeerit saadaan myös suoraan yhdistämällä (L tai D)-metioniini-S(tai R-)-sulfonsidi tai sen vastaava desami-no-johdannainen peptidi-osasen tähteen kanssa.
Tämän keksinnön mukaisia peptidejä, joissa on (L tai D)-Met ( > 0 g ) tai desamino-Met ( >02) N-t er mi n aal i sena osana, voidaan saada hapettamalla (de s amino ) Met-peptidi I tai yhdistämällä (desamino) Met -sulfoni peptidi-osasen tähteen kanssa.
Yleisen kaavan I peptidien toiminnallisilla johdannaisilla ymmärretään : 6 67366 1. Happoadditiosuoloja tai raetallisuoloja , edullisesti alkalime-tallisuoloja , kuten natriumsuoloja; 2. Yleisen kaavan I peptidejä, joissa yksi tai useampi vapaista aminoryhmistä on substituoitu asyyliryhmällä, joka on johdettu alifaat-tisesta karbonihaposta, jossa on 1-6 hiiliatomia, esim. asetyylillä, propionyylillä , butyryylillä jne., 3. Näiden peptidien amideja, valinnaisesti alkyy1i-substituoi-tuja, kuten sub stituoimattornia amideja tai mono- tai di-alkyyli(1-6C) amideja, esim. mono- tai dimetyyliamideja, ä. Näiden peptidien estereitä, jotka on johdettu aiifaattisista tai aralifaattisista alkoholeista, joissa on 1-18 C-atomia, 5. Metallikomplekseja, jotka on muodostettu saattamalla tässä tarkoitettuja peptidejä kosketukseen metallin, edullisesti sinkin, niukasti liukenevan suolan, hydroksidin tai oksidin kanssa.
Happoadditiosuolat saadaan saattamalla tässä tarkoitetut peptidit reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon, kuten halogeeni-vedyn, fosforihapon, etikkahapon, maleiinihapon , viinihapon tai sitruunahapon kanssa.
Tämän keksinnön peptidejä ja edellä määriteltyjä johdannaisia voidaan antaa sekä suun kautta että ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti. Peptidejä käytetään edullisesti ruiskeena annettavina valmisteina, jota tarkoitusta varten ne liuotetaan, suspendoidaan tai emulgoidaan sopivaan nesteväliaineeseen. Sekoitettuna sopivien kantajien tai täyteaineiden kanssa, ne voidaan saattaa myös muotoon, joka on sopiva suun kautta annettavaksi, kuten pillerit, tabletit tai rakeet. Tässä tarkoitettuja peptidejä voidaan antaa myös peräpuikon tai suihkeen muodossa.
Keksinnön muka i siä peptidejä tai peptidi-johdannaisia käytetään edullisesti ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta päivittäisen annoksen ollessa väliltä 0,31 pg - 1 mg ja suun kautta päivittäisenä annoksena väliltä 0,1 mg - 53 mg/kg kehon painoa, riippuen peptidin vaikutustasosta.
Erityisen arvokkaita valmisteina saadaan, kun nämä peptidit käsitellään muotoon, jossa vaikutusaikaa on pidennetty. Tässä yhteydessä tarkoitetaan erityisesti peptidien metallikomplekseja. Näitä metalli-komplekseja voidaan saada saattamalla peptidit kosketukseen niukkaiiu-koisten metallisuolojen, metallihydroksidien tai metallioksidien kanssa. Metallifosfaatteja , metallipyrofosfaatteja metai1ipolyfosfaatteja käytetään yleensä niukkaliuokoisina metaliisuoloina.
Metalleja, joita voidaan käyttää tässä käsittelyssä, ovat metallit, jotka kuuluvat siirtymäalkuaineisiin, esimerkiksi koboltti, nikkeli, kupari, rauta ja edullisesti sinkki sekä myös metallit, jotka
II
τ 67366 kuuluvat jaksottaisen järjestelmän pääryhmiin ja jotka pystyvät muodostamaan komplekseja, kuten magnesium ja alumiini. Näiden metallikomplek-sien valmistus tapahtuu tavalliseen tapaan.
Metallikompleksi voidaan esimerkiksi saada 1isäämällä peptidiä ja niukkaliukoista metallisuolaa , metai1ihyroksidia tai netallioksidia vesipitoiseen väliaineeseen. Metallikompleksi saadaan myös lisäämällä alkalinen väliaine peptidin ja liukoisen metallisuolan vesipitoiseen liuokseen, minkä tuloksena muodostuu liukenematon peptidi-metallihyd-roksidikompleksi.
Metallikompleksi voidaan lisäksi saada lisäämällä peptidi, liukoinen metallisuola ja muu liukoinen suola vesipitoiseen, edullisesti alkaliseen väliaineeseen, jolloin muodostuu in situ liukenematon peptidi-metalli suolakompiek s i.
Metallikompleks it voidaan välittömästi käyttää suspensioina, tai voidaan esimerkiksi kuivata jäädyttäen tai myöhemmin suspendoida uudestaan.
A:n määritelmä käsittää tähteet Met, de samino-Met, tähteiden Met ja desamino-Met vastaavan sulfoksidin ja sulfonin sekä myös aminohappotähteen H^N-B-CO, jossa B on haarautunut tai haarautumaton aikeeni- tai alkylideeni-osa , jossa on 1-6 hiiliatomia, ja edullisesti 1-5 hiiliatomia. Jälkimmäinen aminohappotähde käsittää edullisesti luonnolliset Ck-aminohappotähteet Gly, Ala, Vai, Leu ja Ile, sekä myös muita tähteitä, kuten p~Ala tai (os-Me)Ala.
Aminohappotähteet HN-CHR^-CO ja HN-CHR^-CO tämän keksinnön mukaisissa peptideissä edustavat samoja tai eri alifaattisia G^-aminohap-pätähteitä. Edullisia aminohappotähteitä tässä yhteydessä ovat ne, joissa R^ ja R0 ovat vety tai alkyyli (l-U C) ja erityisesti luonnon aminohappotähteet Gly, Vai, Leu, Ile ja erityisesti Ala.
Ok-aminotähde Q, joka on määritelty HN-CHR-CO:ksi , keksinnön peptideissä, käsittää luonnolliset aminohapot Ala, Vai, Leu, Ile, Tyr, Trp ja Phe. Aminohappotähteet Phe , Leu ja ne tähteet, joissa R on alempi alkyyliryhmä (l-U C), erityisesti Ala (R = CH^) ovat edullisia.
Keksinnön peptidien esterit johdetaan edullisesti alkanoleista, joissa on 1-8 hiiliatomia, ja erityisesti l-U hiiliatomia, kuten metano-lista, etanolista, propanolista ja butanolista ja niitä voidaan valmistaa esteröimällä lopullinen peptidi tai esteröimällä kyseessä oleva 1ähtöaminohappo , jolloin esteriosa voi toimia suojaryhmänä peptidisyn-teesin aikana. Amideja valmistetaan samalla tavalla joko lopullisen esterin aminolyysillä tai aloittamalla peptidisynte e si kyseessä olevan aminohapon amidista.
E
67366'
Yleisen kaavan I peptideistä ovat edullisia ne peptidit, joissa R^ ja Rj edustavat samanlaisia ryhmiä, esimerkiksi metyyliä (joka antaa aminohappotähteen Ala), isopropyyliä (joka antaa aminohappotähteen Vai) tai 2-metyylipropyyliä (joka antaa aminohappotähteen Leu).
Yleisessä kaavassa I on "A" edullisesti L-Met tai desamino-Met, tai näistä kahdesta happotähteestä johdettuja sulfoksideja tai sulfoneja.
Symboli "Q" yleisessä kaavassa I edustaa edullisesti jompaakumpaa aminohappotähteistä L-Phe tai L-Ala.
Symboli "Z" yleisessä kaavassa I on edullisesti aminohappotähde L-Phe-OH tai valinnaisesti peptiditähde L-Phe-Gly-OH, vaikkakin tämä jälkimmäinen vapaa valinta edustaa lisäystä ketjun pituudessa ilman muuta aktiivisuuden lisääntymistä.
Tässä mainituista keksinnön peptideistä ovat erityisen edullisia seuraavat: H-L-Met-L-Ala-L-Ala-L-Phe-D-Lys-L-Phe-OH, H-L-Met(0)-L-Ala-L-Ala-L-Phe-D-Lys-L-Phe-OH, H-L-Met(02)-L-Ala-L-Ala-L-Phe-D-Lys-L-Phe-OH, H-Met-L-Ala-L-Ala-L-Ala-D-Lys-L-Phe-Gly-OH, H-L-Met(0)-L-Ala-L-Ala-L-Ala-D-Lys-L-Phe-Gly-OH, H-L-Met(02)-L-Ala-L-Ala-L-Ala-D-Lys-L-Phe-OH, desamino-Met-L-Ala-L-Ala-L-Phe-D-Lys-L-Phe-OH, desamino-Met(Og)- L-Ala-L-Ala-L-Phe-D-Lys-L-Phe-OH, desamino-Met(0)-Ala-L-Ala-L-Phe-D-Lys-L-Phe-Gly-OH.
Seuraavat huomautukset on tehty myöhemmin seuraavia esimerkkejä varten.
I. Jos optista muotoa ei ole annettu, tarkoitetaan L-muotoa.
II. Seuraavat lyhennykset on annettu käytetyille suoja- ja aktivoi-misryhmille s
Boc * tertiäärinen butyylioksikarbonyyli t3U = tertiäärinen butyyli = metyyli ONp = p-nitrofenyylioksi
Bzl = hentsyyli
Onb = nitrobentsyylioksi
Qgu = sukkiiniamidi-N-oksi 1 = bentsyylioksikarbonyyli.
9 67366 III. Seuraavat lyhennykset on annettu käytetyille liuottimille tai reagensseille:
Bz = bentseeni
To = tolueeni
EtOH = etanoli
Bu = butanoli
Py = pyridiini
Ac = etikkahappo
EtOAc = etyyliasetaatti
Fo = muurahaishappo
Am = amyylialkoholi iPro = isopropanoli DMF = dimetyyliformamidi THF = tetrahydrofuraani DCCI * disykloheksyylikarbodi-imidi DCHU = disykloheksyyliurea TAA = trietyyliamiini TFA = trifluori-etikkahappo
Wa = vesi NEM * N-etyylimorfoliini HOBt = N-hydroksibentstriatsoli IV. Seuraavia lyhennyksiä on käytetty aminohapporyhmille:
Met = metionyyli
Met(->>,0) = metionyylin sulfoksidi
Met(—>0^) = metionyylin sulfoni
Phe = fenyylialanyyli
Tyr = tyrosyyli
Lys = lysyyli
Trp = tryptofyyli
Gly = glysyyli
Vai » valyyli
Leu = leusyyli
Ala = alanyyli
Ile = isoleusyyli β-Ala- = β-alanyyli (a-Me)Ala = a-metyylialanyyli.
Γ 10 6 7 3 6 6 V. Seuraavia lyhennyksiä on käytetty ryhmistä, jotka ovat sukua aminohappotähteille: PPA = N-(3-fenyylipropyyli)amino PEA = N-(2-fenyylietyyli)amino HPEA = N-(p-hydroksifenyylietyyli)amino
Amf = N-(2-fenyyli-isopropyyli)amino, johdettu amfetamiinista
Tra = N-(p-indolyylietyyli)amino, johdettu trypt- amiinieta desamino-Met = desamino-metionyyli desamino-Met(—> 0) = desamino-metionyylin sulfoksidi (tai 4-metyylisulfinyylibutyryyli) desamino-Met(—>02) = desamino-metionyylin sulfoni (tai 4-metyylisulfonyylibutyryyli).
Lähtöaineiden valmistus I. N-terminaalinenosa 1. Boc-Met-Ala-Ala-NgH^ a) . Boc-Ala-Ala-OMe: 20,79 S Boc-Ala-OH liuotetaan 150 ml:aan DMP. Jäähdyttämisen jälkeen -10°C:seen, lisätään 15,84 ml TAA, mitä seuraa 10,45 ml etyyliklooriformiaattia. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia -10°C: ssa, minkä jälkeen lisätään liuos, jossa on 13*9 g H-Ala-OMe.HCl 150 ml:ssa DMF ja 14*4 ml:ssa TAA, reaktioseokseen ja seosta sekoitetaan vielä 15 minuuttia -10°Gsssa, kaksi tuntia 0°C:ssa ja lopuksi kahdeksan tuntia huoneen lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen -10°C:seen, TAA.HC1 suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 250 ml:aan metyyliasetaattia ja pestään peräkkäin vedellä, HCl:llä (0,05N), K^CO^-liuoksella (3 i°) ja NaCl-liuoksella (30 $). Kuivaamisen jälkeen NagSO^llä suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään eetteri/petrolieetteristä.
Saalis 19,3 8i sulamispiste 108/ll0°C.
Rf To:EtOH:ssa (8:2) = 0,50 Si02:lla, b) . H-Ala-Ala-OMe.HCl: 18,75 8 Boc-Ala-Ala-OMe ((a):sta) liuotetaan 150 ml:aan meteenikloridia ja HC1 johdetaan liuokseen 45 minuuttia jatkuvasti jäävedessä jäähdyttäen.
Suojaamattoman tuotteen saanto lU,3 g.
Rf To:EtOH: ssa (8:2) = 0,01 SiO^lla.
6 7 3 6 6 c). Boc-Met-Ala-Ala-OMe: 15»S g Boc-Met-N^H^, liuotettuna 150 ml:aan DMF, aktivoidaan -20°C:ssa 28,0 ml:lla 4»2N HC1 THF:ssa ja 8,10 ml:lla isoamyylinitriittiä. 20 minuutin aktivoinnin jälkeen -15°C:ssa liuos neutraloidaan 14,5 ml:11a NEM, minkä jälkeen lisätään liuos, jossa on 14,3 g H-Ala-Ala-OMe.HCl ((b):sta) 75 ml:ssa DMF, ja leq. NEM. Sen jälkeen, kun pH on säädetty 7,2:een NEMilla reaktioseosta pidetään 48 tuntia noin 4°C:ssa. 48 tunnin kuluttua NEM.HC1 suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan, Jäännös liuotetaan 300 ml:aan etyyliasetaattia, minkä jälkeen se pestään vedellä, 0,005N HCl:llä, 5-prosenttisella NaHC0^:lla ja jälleen vedellä.
Kuivaamisen jälkeen Na2S0^:llä suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatti/petrolieetteristä (l:l).
Saanto.16,2 g; sulamispiste 128-129°C.
Rf To:EtOH; ssa (8:2) = 0,46 SiO^lla.
d}. Boc-Met-Ala-Ala-N„H„: 15,9 g Boc-Met-Ala-Ala-OMe (kohdasta c) ' - ά—$ liuotetaan ΙβΟ ml:aan metanolia ja lisätään 16,0 ml hydratsiinihydraattia.
3,5 tunnin sekoittamisen jälkeen lisätään 200 ml kuivaa eetteriä. Jäähdyttämisen jälkeen 0°C:seen suodatetaan jähmeä aine erilleen.
Saanto 12,6 g; sulamispiste 207-208°C.
Rf Am:iPro:Va: ssa (10:4*5) 0,41 SiO^lla.
Seuraavat peptidit valmistetaan samalla tavalla kuin I.l:ssa esitettiin : 2. Boo-Ala-Ala-Ala-NgH^;
Rf Am:iPro:Wa:ssa (10:4*5) * 0,44 3. Boc-Val-Ala-Ala-NgH^;
Rf Am:iPro:Wa:ssa (10:4*5) =0,40 4. Boc-Ala-Leu-Leu-N2H^{
Rf Am:iPro:Wa:ssa (10:4*5) * 0,38 5. Boc-Met-Ala-Leu-N^H^;
Rf Am:iPro:Wa:ssa (10:4*5) =0,39 6. Boc-Met-Val-Val-^H^»
Rf Am:iPro:Wa:ssa (10:4*5) = 0,38 7. Boc-Met(02)-Ala-Ala-N2H^;
Rf Am:iPro:Wa:ssa (10:4*5) = 0,30 8. Desamino-Met-Ala-Ala-NgH^j
Rf Am*iPro:Wa:ssa (10:4*5) = 0,34 67366 12 9. Desamino-Met(02 ^Ala-Ala-N^H^;
Rf Am:iPro:Wasssa (10:4s 5) =0,23 II. C-terminaalinenosa 1. H-Phe-D-Lvs(Boc)-Phe-OtBu:n synteesi 1) Z-D-Lys(Boc)-Phe-OtBu 10,03 g Z-D-Lys(Boc)-ONP liuotetaan 50 ml:aan DMF ja liuos lisätään jäähdyttämisen jälkeen -20°C:seen liuokseen, jossa on 4,1 g H-Phe-OtBu 75 ml:ssa DMF. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa ja vielä 20 tunnin sekoittamisen jälkeen 20°C:ssa reaktioseos haihdutetaan. Keltainen jäännös liuotetaan etyyliasetaatti/veteen ja pestään 5-prosenttisella kaliumkarbonaatilla, vedellä, 5-prosenttisella sitruunahapolla ja jälleen vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja lisätään petrolieetteriä (40-60) kunnes liuos samenee. Syntynyt saostuma suodatetaan sen jälkeen erilleen.
Rf To:EtOH:ssa (9sl) = 0,63 (Si02).
2) H-D-Lys(Boc)-Phe-OtBu 3 g dipeptidiä liuotetaan 60 ml:aan metanolia. Sen jälkeen, kun on lisätty 10-prosenttista palladium/hiiltä johdetaan vetyä, kunnes COgJn kehittyminen lakkaa (kaksi tuntia). Suodattamisen jälkeen hyflolla suodos haihdutetaan, jolloin saadaan vaahto.
Rf To:EtOH:ssa (9:l) = 0,21 (SiOg).
3) Z-Phe-C-Lys(Boc)-Phe-OtBu 2,18 g Z-Phe-ONP liuotetaan 15 ml:aan DMF. Sen jälkeen, kun on lisätty liuos, jossa on 2,24 g H-D-Lys(Boc)-Phe-0tBu (kohdassa 2) 30 ml:ssa DMF, seosta sekoitetaan 15 minuuttia 20°C:ssa.
Keltaisen liuoksen kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 15 ml:aan etyyliasetaattia, minkä jälkeen lisätään 50 ml petrolieetteriä. Seoksen annetaan tämän jälkeen seistä kahdeksan tuntia 0°C:ssa, minkä jälkeen muodostunut saostuma suodatetaan erilleen. Sulamispiste 135-138°C.
4) H-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-OtBu 2,5 S kohdassa 3) saatua tripeptidiä hydrataan kohdassa 2) kuvatulla tavalla.
Rf To:EtOH: ssa (8:2) = 0,38 (SK>2).
Il 15 67366 2. H-Leu-D-Lys(Boc)-Phe-QtBu 1) Z-Leu-D-Lys(Boc)-Phe-OtBu Z-Leu-ONP (3,2 g) liuotetaan 40 ml:aan DMF. 3,6 g H-D-Lys(Boc)-Phe-OtBu lisätään sitten liuokseen, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseoksen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja saatu liuos pestään 10-prosent-tieella ^CO^-liuoksella, 30-prosenttisella NaCl-liuoksella, sitruunahap-poliuoksella ja jälleen 30-prosenttisella NaCl-liuoksella. Etyyliasetaat-tiliuos kuivataan sitten ja haihdutetaan pienempään tilavuuteen, minkä jälkeen väkevöitteeseen lisätään petrolieetteriä. Muodostunut saostuma suodatetaan erilleen. Sulamispiste 102-105°C.
Saanto k ,Q g.
2) H-Leu-D-Lys(Boc)-Phe-OtBu
Kohdassa l) saatu tripeptidi hydrataan Pd/C (10 $) katalyyttinä kohdalla II.1.2. kuvatulla tavalla.
Rf To:EtOH:ssa (8:2) *= 0,41 SiOgSlla.
3. H-Ala-D-Lvs(Boc)-Phe-OtBu 2,8 g Z-Ala-ONP liitetään 3,6 g:aan H-D-Lys(Boc)-Phe-OtBu samalla tavalla kuin kohdassa 2 kuvattiin ja saatu suojattu tripeptidi hydrataan.
Rf To:EtOH:ssa (8:2) = 0,37 SiO^lla.
4. H-Leu-D-Lys(Boc)-Tra 1. Z-Leu-D-Lys(Boc)-Tra Z-Leu-D-Lys(Boc)-Tra saadaan II.1.3:ssa kuvatulla tavalla lähtien 3,1 g:sta Z-Leu-ONP ja 3 g:sta H-D-Lys(Boc)-Tra (valmistettu Z-D-Lys(Boc)-Tra:sta).
Saanto 6 5 %.
Rf To:EtOH:ssa (8:2) = 0,72 SiO^lla.
2. H-Leu-D-Lys(Boc)-Tra 2 g peptidiä (kohdasta l) liuotetaan 25 ml:aan metanolia ja hydrataan 10-prosenttisen palladium/hiilen läsnäollessa II.1.2:ssa kuvatulla tavalla. Kuiviin haihduttaminen antaa vaahdon.
Saanto 9 3 %.
Rf To:EtOH:ssa (8:2) = 0,47 (Si02).
67366 14 5. H-Phe-D-Lys(Boc)-Tra
Samoin kuin 4*ssä.
Hf To:EtOH:ssa (θ:2) - 0,33· 6. H-Ala-D-Lys(Boc)-Tra
Samoin kuin 4*esät
Rf To:EtOH:ssa (8:2) = 0,35.
7. H-Tyr-D-Lys(Boo)-Tra
Samoin kuin 4*ssä.
Rf TosEtOHsssa (8:2) = 0,24·
8. H-Leu-D-Lys(Boc)-Trp-OMe; H-Leu-D-Lys(Boc)-Trp-OH
1. Z-Leu-D-Lys(Boc)-Trp-OMe 5,57 g Z-Leu-OH liuotetaan 50 ml:aan DMF ja liuoksen jäähdyttämisen jälkeen 0°Csseen lisätään 3»0 ml TAA ja 2,0 ml etyyliklooriformiaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 8,64 g H-D-Lys(Boc)-Trp-OMe 50 ml:ssa DMF -10°C:ssa ja seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Vielä kaksituntisen sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa ja sen jälkeen noin viiden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan sitten etyyliasetaattiin ja saatu liuos pestään peräkkäin vedellä, 5-prosentti-sella NaHCO^-liuoksella, vedellä, C,1N HCl:llä ja 30-prosenttisella NaCl-liuoksella.
Liuos kuivataan sitten ja haihdutetaan (öljy).
Saanto 10,5 g.
Rf To:EtOH: ssa (9:l) - 0,41 Sioilla.
2. Z-Leu-D-Lys(Boc)-Trp-OH
Tripeptidiesteri kohdasta 1 (5 g) liuotetaan 100 ml:aan dioksaa-nia, minkä jälkeen lisätään 15*5 nil 0,94N NaOH. Reaktioseosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa ja pH säädetään 7: ään 2N HCl:llä. Dioksaani poistetaan sen jälkeen haihduttamalla ja jäännökseen lisätään etyyliasetaatti/vettä. Seos (vesipitoinen kerros) tehdään sitten happamek-si (pH 2) erottamatta kerroksia. Orgaaninen faasi pestään 10-prosentti-sella NaCl-liuoksella ja kuivataan sitten. Poistamalla liuotin tislaamalla saadaan vaahto.
Saanto 3,6 g.
Rf To:EtOH: ssa (8:2) = 0,38 SiO^lla.
Il 67366 15
3· H-Leu-D-Lys(Boc)-Trp-OH
5,15 g kohdassa 2 saatua tripeptldiä liuotetaan 50 ml:aan DMF ja 1,67 ml:aan 4N HC1. Sitten liuokseen lisätään 50 mg Pd/C (lO °Jo) ja sen läpi johdetaan vetyä neljä tuntia. Katalyytti suodatetaan sitten eroon ja suodos haihdutetaan (öljy).
Rf TorEtOH:ssa (9:1) * 0,10 Si02:lla.
4. H-Leu-D-Lys(Boc)-Trp-0Me
Peptidiesteri kohdasta 1 hydrataan kohdassa 3 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan öljy.
Rf Am:Py:Va:ssa (5:3:2) = 0,29 Sioilla.
9. H-Leu-D-LysCBotO-fenyylialkyyllamidien valmistus
1. Z-D-Lys(Boc)-PPA
10,33 β (20,6 mmoolia) Z-B-Lys(Boc)-ONP liuotetaan 80 ml:aan me-teenikloridia n. 0°C:ssa. Sitten lisätään 2,7 g 3-fenyylipropyyliamiinia tähän liuokseen, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 1,5 tuntia 0°C:ssa ja vielä 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan haihduttamalla ja jäännös liuotetaan 200 ml:aan etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuos pestään nyt peräkkäin natriumkarbonaattiliuoksella (10 $), NaCl-liuoksel-la (30 io), 0,1N HCl:llä ja 30-prosenttisella NaCl-liuoksella, minkä jälkeen etyyliasetaattikerros kuivataan ja haihdutetaan n. 80 ml:n tilavuuteen. Sitten lisätään riittävästi eetteriä aikaansaamaan samentuminen ja seos pannaan jääkaappiin. Muodostunut sakka suodatetaan pois kahden tunnin kuluttua.
Rf Bz:Et0H:sea (9:1) = 0,50 SiO^lla.
2. H-D-Lys(Boc)-PPA
8,75 g kohdassa 1 saatua yhdistettä liuotetaan 120 ml:aan metano-lia, johon on lisätty 1,2 g 10-prosenttista palladium/hiiltä. Sitten johdetaan liuoksen läpi vetyä 3,5 tuntia sekoittaen, minkä jälkeen katalyytti suodatetaan pois, Suodoksen haihduttamisen jälkeen saadaan miltei väritön öljy, joka välittömästi käytetään jatkoreaktioita varten.
Rf Am:Fo:Wa:ssa (7:2:l) = 0,54 SiO^lla.
3. Z-Leu-D-Lys(Boc)-PPA
6,59 g kohdassa 2 saatua suojattua aminohappojohdannaista liuotetaan 68 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään liuos, jossa on 7,0 g Z-Leu-ONP 20 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 67366 20 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä. Jäännös liuotetaan 170 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään peräkkäin 5-prosent-tisella kaliumkarbonaattiliuoksella, 30~prosenttisella NaCl-liuoksella, 0,1N HCl:llä ja 30-prosenttisella NaCl-liuoksella. Etyyliasetaattikerros kuivataan sitten NagSO^illä ja haihdutetaan.
Rf Bz :Et0H: ssa (8:2) = 0,64 SiO^lla.
4. H-Leu-D-Lys(Boc)-PPA
9,0 g kohdassa 3 saatua peptidi-johdannaista liuotetaan 300 ml:aan dimetyyliformamidia, johon on lisätty 4 ml 4N HC1 ja 1,5 g 10-prosenttis-ta palladium/hiiltä. Sitten johdetaan sekoittaen vetyä 3*5 tuntia, minkä jälkeen katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan antamaan miltei väritön öljy.
Rf Bu:Ac:Wa:ssa (4*1:1) = 0,55 SiO^illa.
5« Seuraavat valmistetaan vastaavalla tavalla: 1. H-Leu-D-Ly3(Boc)-L-Amf;
Rf To:Et0H:ssa (8:2) = 0,50 Sioilla.
2. H-Leu-D-Lys(Boe)-PEA;
Rf To:EtOH: ssa (8:2) = 0,42 Sioilla.
3. H-Leu-D-Lys(Boc)-HPEA;
Rf 'To:EtOH: ssa (8:2) * 0,34 SiO^lla.
10. H-Fhe-D-Lys(Boo)-Phe-Gly-QH:n synteesi a) . Z-Phe-D-Lys(Boc)-OMe: 29,9 g Z-Phe-OH ja 14,8 g HOBt liuotetaan 200 ml:aan DMF, Jäähdyttämisen jälkeen -22°C:seen lisätään peräkkäin seuraavat: liuos, jossa on 3^,6 g H-D-Lys(Boc)-OMe.ECl 210 ml:ssa DMF ja leq. TAA:s3a, sekä liuos, jossa on 22,7 g DCCI 100 ml:ssa DMF. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia -22°C:ssa, kaksi tuntia 0°C:ssa ja n. 16 tuntia huoneen lämpötilassa.
Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut DCHTJ suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään vedellä, 5-prosenttisella sitruunahapolla, 5-pr°senttisella natriumbikarbonaatilla ja jälleen vedellä, minkä jälkeen liuos haihdutetaan ja kiteytetään.
Saanto: 51*6 g| sulamispiste 122-123°C.
b) . Z-Phe-D-Lys(Boc)-0H: 13,7 g Z-Phe-D-Lys(Boc)-OMe kohdasta a), liuotetaan 180 ml:aan dioksaani/H^O (9*l) ja lisätään 15 ml 2N NaOH. Seosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reak-
II
67366 17 tioseoksen pH asetetaan 78ään NHClsllä. Reaktioseoksen tilavuus pienennetään sen jälkeen n. 50 ml:ksi (dioksaani-vapaa) ja lisätään 250 ml etyyliasetaattia. Seos pestään vedellä ja kuivataan NaoS0.:llä. Na^SO. suoda-tetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään eetteri/petroli-eetteristä (1:5)-
Saanto: 11,5 8i sulamispiste 72-75°C.
Rf To:EtOH:ssa (8:2) * 0,12 SiOg^la, ja Am:Py:Wa:ssa (5 * 38 2) = 0,69 SiOgilla.
c) . Boc-Phe-Gly-OBz1: leq. NEM) jota seuraa liuos, jossa on 25,5 8 Boc-Phe-ONP 100 mlsssa DMF, lisätään liuokseen, jossa on 12,6 g H-Gly-OBzl.HCl 100 ml:ssa DMF. Sekoittamisen jälkeen yli yön huoneen lämpötilassa reaktioseos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan JOO ml saan etyyliase-taatti/vettä (5:l) ja pestään vedellä.
Kuivaamisen jälkeen Na2S0^:llä suodoksen tilavuus alennetaan haihduttamalla n. 100 mltksi, minkä jälkeen lisätään 50 ml petrolieetteriä ja 250 ml kuivaa eetteriä.
Saanto :16,7 Si sulamispiste 126-127°C.
Rf To:EtOH:ssa (8:2) * 0,56 SiO^lla.
d) . H-Phe-Gly-OBzl.HCl: 8,25 S Boc-Phe-Gly-OBzl liuotetaan 120 ml: aan meteenikloridia ja HCl-kaasua johdetaan liuokseen sekoittaen ja jäähdyttäen (jää/vesi) yksi tunti.
Tunnin kuluttua HCl:n johtaminen lopetetaan ja reaktioseos haihdutetaan.
Saanto: 6,99 8 vaahtomaista tuotetta.
Rf To:EtOH: ssa (8:2) = 0,35 SiO^lla.
e) . z-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OBzl: Menetelmä sama kuin kohdassa a), kuvattu menetelmä. Tarvittavat reagoivat aineet: 9,25 S Z-Phe-D-Lys(Boc)-OH (kohdasta b).)f 2.92 g HOBt 6,98 g H-Phe-Gly-OBzl.HCl ja 4,12 g DCCI. Kiteyttäminen etyyliasetaatti/petrolieetteristä.
Saanto :12,0 g{ sulamispiste 157-159°C.
Rf To:EtOH: ssa (8:2) - 0,39 SiO^lla.
f) . H-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OH: 4,U 8 Z-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OBzl liuotetaan 75 mitään DMF. Pd/C:n lisäämisen jälkeen johdetaan vetyä kolme tuntia. Katalyytti suodatetaan pois hyflo/asbestilla ja suodos haihdutetaan.
67366 18
Saanto 2,9 g·
Rf Bu iPy: Ac:Wa: esa (4*0,75*0,25*1) “ 0,46 SiO^lla.
Seuraavat peptidit valmistetaan edellisissä esimerkeissä kuvatulla tavalla: 11. H-Trp-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OH;
Rf Bu:Py:Ac:Wa:ssa (4*0,75*0,25*1) = 0,52 SiO^slla.
12. H-Leu-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OH;
Rf Bu:Py:Ac:Wa:ssa (4*0,75*0,25*1) = 0,40 SiO^slla.
13. H-Val-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OH;
Rf Bu:Py:Ac:Wa:ssa (4*0,75*0,25*1) = 0,42 SiOgSlla.
14. H-Ala-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OH;
Rf Bu:Py:Ac:Wa:ssa (4*0,75*0,25*1) = 0,37 SiO^^lla.
15· H-Tyr-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OH;
Rf Bu:Py:Ac:Wa:ssa (4*0,75*0,25*1) * 0,48 SiO^slla.
Esimerkki I
H-Met-Ala-Ala-Ala-D-Lvs-Phe-Gly-OH
a) . Boc-Met-Ala-Ala-Ala-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OH (i.l. + II.14) 1,62 g Boc-Met-Ala-Ala-N^H^ liuotetaan 20 ml:aan DMF. Jäähdyttämisen jälkeen -20°G:seen lisätään 1,68 ml 4,74N HCl/THF, mitä seuraa 0,60 ml isoamyylinitriittiä, ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia —15 C:ssa, minkä jälkeen lisätään 0,6 ml NEM, mitä seuraa liuos, jossa on 2,3 g H-Ala-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OH 20 ml:ssa DMF ja 1,68 ml 4,74H HCl/THF. Reak-tioseoksen pH säädetään 7,2:een REM:11a, minkä jälkeen reaktioseosta pidetään kaksi päivää n. 4°C:ssa. NEM.HC1 suodatetaan sitten pois ja suo-dos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 125 ml:aan sek.butanoli/CHCl^ (2:3) ja 25 ml:aan H^O ja saatu liuos pestään peräkkäin vedellä, 5-prosentti-sella sitruunaheppoliuoksella ja jälleen vedellä. Kuivaamisen jälkeen Ha_S0„:llä suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 40 ml:aan metanolia, 2 4 johon sitten lisätään 160 ml vettä, minkä jälkeen jähmeä aine suodatetaan erilleen ja kuivataan.
Saanto 2,6 g; sulamispiste 202-203°C (hajoaa).
Rf Bu:Py:Ac: Wa: ssa (4*0,75*0,25*1) = 0,62 SiOg^la.
b) . H-Met-AIa-Ala-Ala-D-Lys-Phe-OH-asetaatti 2,6 g kohdassa a), saatua peptidiä liuotetaan 25 ml:aan 90-prosent-
II
67366 19 tista TPA. 45-®inuuttisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa typ-piatmosfäärissä liuos lisätään tiputtaen 250 ml:aan kuivaa eetteriä. Syntynyt sakka suodatetaan erilleen ja kuivataan, minkä jälkeen kiinteä aine liuotetaan 40 ml:aan tert. butanoli/vettä (l:l) ja saatua liuosta sekoitetaan ioninvaihtohartsin kanssa asetaattimuodossa. JO minuutin sekoittamisen jälkeen ioninvaihtohartsi suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan sitten vastavirtaperiaatteella.
Saanto 76 %.
Rf Bu:Py:Ac:Wa:ssa (4*0,75*0,25:1) * 0,25 SiO^slla.
Esimerkki II
Seuraavat peptidit valmistetaan asetaattisuoloinaan tavalla, joka vastaa esimerkissä I kuvattua: 1. H-Met-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-Gly-OH (i.l + II.10)
Rf = 0,24 2. H-Met-Ala-Ala-Trp-D-Lys-Phe-Gly-OH (I.l + II.11)
Rf = 0,27 3. H-Met-Ala-Ala-Leu-D-Lys-The-Gly-OH (i.l + 11.12)
Rf = 0,22 4. H-Met-Ala-Ala-Val-D-Lys-Phe-Gly-OH (I.l + II.13)
Rf = 0,18 5. H-Met-Ala-Ala-Tyr-D-Lys-Phe-Gly-OH (I.l + II.15)
Rf = 0,23 6. H-Ala-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-Gly-OH (1.2 + II.lO)
Rf = 0,21 7. H-Val-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-Gly-OH (1.3 + II.lO)
Rf = 0,26 8. H-Ala-Ala-Ala-Ala-D-Ly s-Phe-Gly-OH (l,2 + II.14)
Rf = 0,20 9. H-Ala-Leu-Leu-Leu-D-Lys-Phe-Gly-OH (1.4 + II.12)
Rf - 0,19 10. H-Met-Ala-Leu-Phe-D-Lys-Phe-Gly-OH (ΐ·5 + II.10)
Rf = 0,18 11. H-Met-Val-Val-Phe-D-Lys-Phe-Gly-OH (1.6 + II.10)
Rf - 0,22 12. H-Met(02)-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-Gly-OH (1.7 + II.lO)
Rf - 0,16 20 6 7 3 6 6 13. desamino-Met-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-Gly-OH (1.8 + II.IO)
Rf = 0,36
14. desamino-Met(02)-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-Gly-0H
Rf = 0,28
Esimerkki III
Seuraavat peptidit valmistetaan asetaatti-suoloinaan tavalla, joka vastaa esimerkissä I kuvattua: 1. H-Met-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-OH (i.l + II.l)
Rf = 0,27 2. H-Met-Ala-Ala-Leu-D-Lys-Phe-OH (i.l + II.2)
Rf = 0,28 3. H-Met(O2)-Ala-Ala-Ala-D-Lys-Phe-0H (1.7 + II.3)
Rf = 0,18 4. H-Met-(02)-Ala-Ala-Leu-D-Lys-Tra (1.7 + II.4)
Rf = 0,11 5. desamino-Met-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Tra (1.8 + II.5)
Rf = 0,14 6. desamino-Met(02)-Ala-Ala-Ala-D-Lys-Tra (1*9 + 11*6)
Rf - 0,18 7. H-Met-Ala-Leu-Tyr-D-Lys-Tra (1.5 + II. 7)
Rf = 0,17 8. H-Met-Ala-Ala-Leu-D-Lys-Trp-OMe (1*1 + II.8)
Rf - 0,31 9. H-Met-Ala-Ala-Leu-D-Lys-Trp-OH (I.l + II.8.3)
Rf =0,18 10. H-Met-Ala-Ala-Leu-D-Lys-PPA (i.l + II.9.4)
Rf = 0,22 11. H-Net-Ala-Ala-Leu-D-Lys-L-Amf (1,1 + II.9.5.I)
Rf = 0,24 12. H-Met-Ala-Ala-Leu-D-Lye-PEA (i.l + 11.9.5.2)
Rf = 0,21 13. E-Ket-Ala-Ala-Leu-D-Lys-HPEA (i.l + II.9.5.3)
Rf = 0,26 14. H-Met(02)-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-OH (l.7 + II.l)
Rf = 0,19 I! 21 6 7 3 6 6 15. H-Ala-Leu-Leu-Phe-D-Lys-Phe-OH (1.4 + II.l)
Rf = 0,52 16. desamino-Met-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-OH (1.8 + II.l)
Rf = 0,55
Ellei toisin ole osoitettu, ovat Rf:n arvot, jotka on annettu esimerkeissä II ja III, eluentille Bu:PysAc:Wa (4:0,75:0,25:1) Sioilla.
Esimerkki IV Sulfoksidit 0,06 mmoolia peptidiä liuotetaan 5 ml:aan etikkahappoa ja liuokseen lisätään 15 pl 50-Prosen'l:tista vetyperoksidia ja liuosta sekoitetaan tunti huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään suspensio, jossa on 20 mg platinamustaa 2,5 ml:ssa jääetikkaa. Seosta sekoitetaan 50 minuuttia, minkä jälkeen se suodatetaan. Suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös lisätään 10 ml:aan tert.butanoli/vettä. Seos lyofiloidaan sitten. Seuraavien peptidien asetaatit valmistetaan tällä tavalla.
1. H-Met(0)-Ala-Ala-Ala-D-Lys-Phe-Gly-OH
Rf - 0,12
2. H-Met(0)-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-Gly-OH
Rf * 0,10
5. H-Met(0)-Ala-Leu-Phe-D-Lys-Phe-Gly-OH
Rf = 0,11
4. desamino-Met(O)-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-Gly-OH
Rf = 0,26
5. H-Met(0)-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-OH
Rf = 0,15 6. desamino-Met(o)-Ala-Ala-Phe-D-LyS“fra
Rf = 0,15
7. H-Met(0)-Ala-Ala-Leu-D-Lys-PPA
Rf = 0,08
8. desamino-Met(0)-Ala-Ala-Phe~D-Lys-Phe-0H
Rf = 0,19 9. K-Met(0)-Ala-Ala-Leu-D-Lys-Trp-OMe
Rf = 0,21
Rf-arvot on annettu Bu:Py:Ac:Wa:lie (4:0,75:0,25:1) SiOj^la.
22 „ „ 6 7 3 6 6
Esimerkki V Sulfonit 0,2 mmoolia peptidiä liuotetaan seokseen, jossa on 0,5 ml vettä, 0. 1.ml 4N perkloorihappoa ja 0,02 ml 0,5M ammoniummolybdaattia, minkä jälkeen lisätään 0,06 ml 30-prosenttista vetyperoksidia tähän seokseen. Seosta sekoitetaan kaksi tuntia n. 10°C:n lämpötilassa, minkä jälkeen se laimennetaan 25 ml:11a tert.butanoli/vettä. Ioninvaihtohartsi (Dowex X-8 asetaattimuodossa) lisätään sitten seokseen, jota sekoitetaan 30 minuuttia. Seos suodatetaan sen jälkeen ja suodos lyofiloidaan. Tällä tavalla valmistetaan seuraavat asetaatit:
1. Η-Me t(02)-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-Gly-OH
Rf - 0,18
2. H-Met(02)-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-OH
Rf = 0,20
3. desamino-MetiOg)-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-OH
Rf = 0,23
Annetut Rf-arvot ovat Bu:Py:Ac:Wa:lle (4:0,75*0,25:1) SiO^slla.
Esimerkki VI Sinkkikompleksit 1.5 ml sinkkikloridin liuosta, joka sisältää 50 mg sinkkiä/ml, lisätään liuokseen, jossa on 31,5 mg Na^HPO^^HgO 30 mltssa tislattua vettä. Näin muodostunut sinkkifosfaattisakka liuotetaan uudelleen lisäämällä 4R HC1, minkä jälkeen seokseen lisätään 175 mg NaCl ja 0,5 S bentsyylialko-holia. Tähän seokseen liuotetaan sitten 1,5 mg heksapeptidiä H-Met-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-OH (esimerkki III,l) ja sen jälkeen lisätään riittävästi N natriumhydroksidia seoksen pH:n säätämiseksi 8,5:een. Tilavuus täydennetään sitten 50 mlrksi tislatulla vedellä.
1 ml suspensiota sisältää: 30 ;jg heksapeptidiä 1.5 mg sinkkiä
0,63 mg Na^HPO^^H^O
3.5 mg NaCl 10 mg bentsyylialkoholia
II
Claims (1)
- 23 67366 Patenttivaat imus Menetelmä uusien psykofarmakologisesti aktiivisten peptidijoh-dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava A-NH-CH-CO-NH-CH-CO-L-Q-D-Lys-Z (I) I I R1 R2 jossa A on H-L-Met, H-L-Met(—^0 ) , H-L-Met(->02), desamino-Met , desamino-Met-(^JO), de samino-Met (—) tai ryhmä H^N-B-CO, 3 on haaroittunut tai suoraketjuinen 1-6 hiiliatomia sisältävä alky-leeni tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkylideeni, Q on aminohappotähde -NH-CHR-CO, jossa R merkitsee 1-U hiiliatomia sisältävää alkyyliä p-hydroksifenyylimetyyliä , 3-indolyylimetyyliä tai fenyylimetyyliä, R ja R merkitsevät vetyä tai 1-^ hiiliatomia sisältävää alkyyliä, ja Z on N-(fenyylietyyli)amino , N-(/3-indolyylietyyli)amino, L-Trp-OH, L-Phe-OH, L-Trp-Gly-OH tai L-Phe-Gly-OH, tai niiden toiminnallisten johdannaisten valmistamiseksi, joita ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat , aiifaattis esta C g-karboksyylihaposta johdetut asyylijohdannaiset , substituoimat-tomat tai alemmalla alkyylillä (1 — 6 C) sub stituoidut amidit, 1-8 hiiliatomia sisältävistä aiifaattisista alkoholeista johdetut esterit, sekä metallikompleksit , jotka on saatu saattamalla peptidi kosketukseen koboltin, nikkelin, kuparin, raudan tai edullisesti sinkin niukkaliukoisen suolan, hydroksidin tai oksidin kanssa, tunnet-t u siitä, että tarvittavat aminohapot, karboksyylihapot , amiinit tai peptidifragmentit yhdistetään oikeassa järjestyksessä a) kondensoimalla kondensoimisaineen läsnäollessa yhdiste (aminohappo, peptidi), joka sisältää vapaan karboksyyliryhmän ja jossa muut reaktiiviset ryhmät on suojattu, yhdisteen kanssa (aminohappo, peptidi tai amiini), joka sisältää vapaan aminoryhmän ja jossa muut reaktiiviset ryhmät samoin on suojattu, tai b) kondensoimalla yhdiste (aminohappo, peptidi), joka sisältää aktivoidun karboksyyliryhmän ja jossa muut reaktiiviset ryhmät on valinnaisesti suojattu, yhdisteen (aminohappo, peptidi, amiini) 2l* 67366 kanssa, joka sisältää vapaan aminoryhmän ja jossa muut reaktiiviset ryhmät on suojattu; minkä jälkeen mahdollinen suojaryhmä (mahdolliset suojaryhmät) poistetaan, ja sen jälkeen näin saatu peptidi mahdollisesti muutetaan edellä määritellyksi toiminnalliseksi johdannaiseksi ja/tai saatu peptidi hapetetaan vastaavaksi peptidisulfoksidik-si tai peptidisulfoniksi, jälkimmäiseksi siinä tapauksessa, että N-terminaalinen ryhmä A on Met tai desamino-Met. li 25 67366 Förfarande för framställning av nya psykofarmakologiskt aktiva peptidderivat med formeln A-NH-CH-CO-NH-CH-CO-L-Q-D-Lys-Z (I) R1 R2 väri A är H-L-Met , H-L-Met(-½0) , H-L-Met(-½ 0^) , desaraino-Met, desamino-Met(—) , desamino-Met (-^0^ ) eller en grupp H^N-B-CO, B är en förgrenad eller rakkedjad alkylen innehällande 1-6 kolatomer, eller alkyliden innehällande 1-6 kclatomer, Q är en aminosyrarest -NH-CHR-CO, väri R betyder alkyl med 1-^ kolatomer, p-hydroxifenylmetyl , 3-indolylmetyl eller fenylmetyl, R^ och R0 betyder väte eller alkyl med 1-U kolatomer, och cl Z är N-(fenyletyl)amino , N-(y3-indolyletyl)amino, L-Trp-CH , L-Phe-OH, L-Trp-Gly-OH eller L-Phe-Gly-OH , eller deras funktionella derivat , vilka utgörs av farmaceutiskt god-tagbara syraadditionssalter, acylderivat härledda frän en alifatisk -karboxylsyra , osubstituerade eller med en lägre alkyl (l-6 C) sub stituerade amider, estrar härledda frän alifatiska alkohoier med 1-8 kclatomer, samt metallkomplex , vilka har erhaliits genom bringande av peptiden i kontakt med ett svärlösligt sait, hydroxid eller oxid av kobo.lt, nickel, koppar, järn eller f ör et räde s vi s zink, k ä n πει e c k n a t därav , att de erforderliga aminosyrorna , karboxylsyrorna , aminerna och peptidfragmenten förenas i riktig ordning a) genom att kondensera i närvaro av ett kondenseringsmedel en förening (aminosyra, peptid), vilken innehäller en fri karboxylgrupp och i vilken de andra reaktiva grupperna är skyddade, med en förening (aminosyra, peptid eller amin), vilken innehäller en fri aminogrupp och i vilken de andra reaktiva grupperna pä samma sätt är skyddade, eller b) genom att kondensera en förening (aminosyra, peptid), vilken innehäller en aktiverad karboxylgrupp och i vilken de andra reaktiva grupperna valfritt är skyddade, med en förening (aminosyra, peptid, amin), vilken innehäller en fri karboxylgrupp och i vilken
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7607684A NL7607684A (nl) | 1976-07-12 | 1976-07-12 | Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan. |
| NL7607684 | 1976-07-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772156A7 FI772156A7 (fi) | 1978-01-13 |
| FI67366B true FI67366B (fi) | 1984-11-30 |
| FI67366C FI67366C (fi) | 1985-03-11 |
Family
ID=19826579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772156A FI67366C (fi) | 1976-07-12 | 1977-07-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya psykofarmakologiskt verkande peptider |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4104371A (fi) |
| JP (1) | JPS5323938A (fi) |
| AU (1) | AU504317B2 (fi) |
| BE (1) | BE856696A (fi) |
| CA (1) | CA1100947A (fi) |
| CH (1) | CH636598A5 (fi) |
| DE (1) | DE2731308A1 (fi) |
| DK (1) | DK149112B (fi) |
| ES (1) | ES460620A1 (fi) |
| FI (1) | FI67366C (fi) |
| FR (1) | FR2358384A1 (fi) |
| GB (1) | GB1557076A (fi) |
| HU (1) | HU181843B (fi) |
| IE (1) | IE45607B1 (fi) |
| LU (1) | LU77724A1 (fi) |
| NL (1) | NL7607684A (fi) |
| SE (1) | SE442205B (fi) |
| ZA (1) | ZA773951B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2491922A1 (fr) * | 1980-10-14 | 1982-04-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux hexapeptides, procede pour leur preparation et application comme medicaments |
| NL8101724A (nl) * | 1981-04-08 | 1982-11-01 | Akzo Nv | Peptiden met zenuw-regenererende eigenschappen. |
| US4500713A (en) * | 1982-09-23 | 1985-02-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Therapeutic dipeptides |
| IE56254B1 (en) * | 1982-11-10 | 1991-06-05 | Akzo Nv | Peptides |
| US4623715A (en) * | 1984-10-22 | 1986-11-18 | Hoechst Aktiengeselleschaft | Novel peptides which are active on the central nervous system and have an action on the cholinergic system |
| JPS6272254U (fi) * | 1985-10-26 | 1987-05-08 | ||
| JPS6272255U (fi) * | 1985-10-26 | 1987-05-08 | ||
| GB2217319A (en) * | 1988-04-19 | 1989-10-25 | Synpharm Ltd | Racemic and optically active fatty amino acids, their homo- abd hetero-oligomers and conjugates, the process of their production, their pharmaceutical composi |
| IE912091A1 (en) * | 1990-07-18 | 1992-01-29 | Akzo Nv | Use of a centrally acting atch analog in the manufacture of a¹medicament |
| US6261794B1 (en) * | 1999-10-14 | 2001-07-17 | Saint Louis University | Methods for identifying inhibitors of methionine aminopeptidases |
| US20020182701A1 (en) * | 2001-08-30 | 2002-12-05 | Saint Louis University | Dominant negative variants of methionine aminopeptidase 2 (MetAP2) and clinical uses thereof |
| ES2710617T3 (es) | 2010-04-21 | 2019-04-26 | Signature Therapeutics Inc | Composiciones que comprenden profármacos de anfetamina escindibles enzimáticamente e inhibidores de los mismos |
| WO2023055830A1 (en) | 2021-09-29 | 2023-04-06 | Ensysce Biosciences, Inc. | Enzyme-cleavable methadone prodrugs and methods of use thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE795788A (nl) * | 1972-02-22 | 1973-08-22 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan |
| US3856770A (en) * | 1972-03-08 | 1974-12-24 | Akzona Inc | Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides |
| NL175174C (nl) * | 1972-03-31 | 1984-10-01 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat met psychofarmacologische werking, dat een peptide of peptide-derivaat als actief bestanddeel bevat, alsmede een werkwijze ter bereiding van deze peptiden. |
| NL175618C (nl) * | 1972-07-15 | 1984-12-03 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat met psychofarmacologische werking, dat een peptide of peptide-derivaat bevat, alsmede een werkwijze ter bereiding van dergelijke peptiden. |
-
1976
- 1976-07-12 NL NL7607684A patent/NL7607684A/xx not_active Application Discontinuation
-
1977
- 1977-06-29 IE IE1350/77A patent/IE45607B1/en unknown
- 1977-06-30 ZA ZA00773951A patent/ZA773951B/xx unknown
- 1977-06-30 US US05/811,859 patent/US4104371A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-07-01 GB GB27658/77A patent/GB1557076A/en not_active Expired
- 1977-07-07 AU AU26844/77A patent/AU504317B2/en not_active Expired
- 1977-07-11 CH CH852577A patent/CH636598A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 BE BE179251A patent/BE856696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 CA CA282,389A patent/CA1100947A/en not_active Expired
- 1977-07-11 DE DE19772731308 patent/DE2731308A1/de not_active Withdrawn
- 1977-07-11 LU LU77724A patent/LU77724A1/xx unknown
- 1977-07-11 JP JP8343677A patent/JPS5323938A/ja active Pending
- 1977-07-11 DK DK314177AA patent/DK149112B/da not_active Application Discontinuation
- 1977-07-11 ES ES460620A patent/ES460620A1/es not_active Expired
- 1977-07-11 FI FI772156A patent/FI67366C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 SE SE7708036A patent/SE442205B/xx unknown
- 1977-07-12 HU HU77AO450A patent/HU181843B/hu unknown
- 1977-07-12 FR FR7721533A patent/FR2358384A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU77724A1 (fi) | 1977-10-07 |
| CA1100947A (en) | 1981-05-12 |
| CH636598A5 (de) | 1983-06-15 |
| FI67366C (fi) | 1985-03-11 |
| HU181843B (en) | 1983-11-28 |
| FR2358384B1 (fi) | 1980-02-01 |
| FI772156A7 (fi) | 1978-01-13 |
| JPS5323938A (en) | 1978-03-06 |
| DK149112B (da) | 1986-01-27 |
| ZA773951B (en) | 1978-05-30 |
| AU2684477A (en) | 1979-01-11 |
| FR2358384A1 (fr) | 1978-02-10 |
| US4104371A (en) | 1978-08-01 |
| AU504317B2 (en) | 1979-10-11 |
| SE442205B (sv) | 1985-12-09 |
| IE45607L (en) | 1978-01-12 |
| DK314177A (da) | 1978-01-13 |
| DE2731308A1 (de) | 1978-01-19 |
| GB1557076A (en) | 1979-12-05 |
| NL7607684A (nl) | 1978-01-16 |
| SE7708036L (sv) | 1978-01-13 |
| IE45607B1 (en) | 1982-10-06 |
| BE856696A (fr) | 1978-01-11 |
| ES460620A1 (es) | 1978-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67366B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya psykofarmakologiskt verkande peptider | |
| PT81407B (en) | Process for the preparation of peptides having pharmacological activity | |
| US4086219A (en) | Nonapeptides and methods for their production | |
| HU186749B (en) | Process for preparing new, biologically active peptides | |
| US5977302A (en) | Liquid phase process for the preparation of GnRH peptides | |
| US3842064A (en) | Psychopharmacologically active tetra-,penta-,hexa-,and hepta-peptides | |
| FI67365C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya psykofarmakologiskt aktiva peptidderivat | |
| EP0161007A2 (en) | Retro - inverso C-Terminal hexapeptide analogues of substance P | |
| US3853838A (en) | Sedative peptides related to acth containing a d-phe moiety | |
| US3856770A (en) | Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides | |
| EP0161017B1 (en) | Peptides | |
| CA1249100A (fr) | Derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions les contenant | |
| US4256736A (en) | Psychopharmacological peptides | |
| EP0132919B1 (en) | Peptides | |
| US4271152A (en) | Psycho-pharmacological peptides | |
| EP1348714B1 (en) | Polypeptide useful as anti-allergic/antiasthmatic, methods for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing such polypeptide and their use | |
| EP0217804A1 (en) | ANALOGS OF SUBSTANCES P. | |
| US20060160989A1 (en) | Polypeptide useful as antiallergic/antiasthmatic activity, methods for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing such polypeptide and use thereof | |
| JPH047360B2 (fi) | ||
| FI75579C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar polypeptid. | |
| JPH0569840B2 (fi) | ||
| PT95381B (pt) | Processo para a preparacao de hexapeptidos com accao sobre o sistema nervoso central nomeadamente com actividade antiamnesica e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |