JPS6028992A - ペプチド及びこれを含有する抗精神分裂病薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なペプチド及びこれを含有する抗精神分裂
病薬に関する。

本明細書において、アミノ酸、ペプチド、保護基、活性
基、その他に関し略号で表示する場合ＩＵＰＡＣ，ＩＵ
Ｂの規定或いは当該分野における慣用記号に従うものと
し、その例を次に挙げる。

但しアミノ酸などに関し光学異性体があり得る場合は、
Ｌ体、０体及び／又は０１体を示すものとする。

Ｔｙｒ・・・チロシン Ｍｅｔ・・・メチオニン Ｇｌｙ・・・グリシン Ｔｒｐ・・・トリプトファン Ａｓｐ・・・アスパラギン酸 Ｐｈｅ・・・フェニルアラニン Ｚ・・・ベンジルオキシカルボニル基 ３ｏｃ・・・ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基Ｍｅ
−・・メチル基 Ｆ３ｚ・・・ベンジル基 Ｏ８ｕ・・・コハク酸イミドオキシ基 ５ＬＩＣ・・−ＨｏＯＣＣＨ１２ＣＨ２−ＧＯ−Ｇｌｔ
・・・ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｓ　Ｃｏ　一本発明のペプ
チドは新規であって、下記一般式％式％ （１） 〔式中ＲはＨＯＯＣ−Ａ−ＣＯ−（Ａは低級アま゛たＷ
はＰｈｅ又はＮα−低級アルキル−Ｐｈｅを夫々示す） 上記一般式（１）においてＨＯＯＣ−Ａ−Ｃ０−基にお
けるＡで示される低級アルキレン基としては、例えばメ
チレン、エチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチ
ルトリメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン等の炭素数１〜６のフルキ
レン基を例示することができる。Ｗで示されるＮα−低
級アルキル−ｐｈｅにおける低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル１、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等の炭素数１〜６のアルキル基を例示すカルボキシ
ル基の置換位置は、オルソ位、メタ位又はパラ位のいず
れであってもよい。尚以下、上記Ｎα−低級アルキル−
Ｐｈｅについては、これ等各低級アルキル基の頭文字二
字をｐｈｅに付して表示するものとする。従って例えば
低級アルキル基としてメチル基を有するＮα−低級アル
キル−ＰｈｅはｒＭｅＰｈｅＪと、またエチル基を有す
るそれはｒＥｔＰｈｅＪと表示する。

本発明のペプチドは、優れた中枢神経抑制作用を有して
いる。すなわち、本発明のペプチドは、メチルフエニデ
ート、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン又はメタアンフ
ェタミンの投与により誘発されるマウスの自発運動六進
作用に対して抑制作用を示し、マウスのアポモルフイン
による登撃行動やメタアンフェタミンによる雷同症を抑
制する。

またラットにおける定率強化スケジュール反応を抑制す
る作用を有し、ペンドパルビタール又はへロタン投与に
よるマウス麻酔時ｍｔ有意に延長する。更にラットのあ
る脳部位においてドーパミン代謝を六逸し、モノアミン
酸化酵素阻害剤であるバルギリンとし一ドーパ投与によ
って生じる興奮反応に対する試験や所ＷＩＬ−ドーパ増
強試験において、本発明のペプチドはマウスのＬ−ドー
パ増強反応を抑制する。すなわち本発明のペプチドは抗
ドーパミン作用を有する。上記以外にも本発明ペプチド
は例えば体温下降作用、痙撃抑制作用、鎮痛作用等を有
している。特に本発明ペプチドは前記の中枢神経抑制作
用が顕著であり、従来の抗精神病薬では効果の見られな
い慢性患者の諸症状、特に自閉的な症状に対して有効で
ある。しかも副作用の点においても従来の抗精神分裂病
薬は動物実験においてカタレプシー惹起作用を発現する
のに対し、本発明のペプチドはカタレプシー惹起作用が
認められないことから、従来の抗精神分裂病薬の副作用
として同類となっている錐体外路性の副作用は発現しな
いと考えられる。従って本発明のペプチドは、精神分裂
病の治療薬として極めて有効である。

上記一般式（１）で表わされる本発明ペプチドは、ペプ
チド合成に通常用いられる方法、具体的には、［′＋ｆ
　ペプチド（Ｔｈｅ　ＰｅｐＮｄｅｓ　）　ｊ第１巻（
１９６６年）　（５ｃｈｒｊｉｄｅｒ　ａｎｄ　ｌ　ｕ
ｈｋｅ著。

Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　
、　Ｌｌ、　Ｓ、Δ、〕あるいは「ペプチド合成」　〔
東屋ら著、丸善株式会社（１９７５年）〕に記載される
如き方法に従い、たとえばアジド法、クロライド法、酸
無水物法、混酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法（
Ｐ−ニドＯフェニルエステル法、Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステル法、シアノメチルエステル法等）、ウ
ッドワード試薬Ｋを用いる方法、カルボジイミダゾール
法、酸化還元法、ＤＣＣ／アディティブ（ＨＯＮＢ、Ｈ
ＯＢｔ　）法、固相法などにより製造できる。

通常一般式（１）のペプチドは、上記した一般のポリペ
プチドの合成法に従い、例えば末端アミノ酸に順次１個
づつアミノ酸を縮合させる所謂ステップワイズ法によっ
て、又は数個の７ラグメントに分けてカップリングさせ
ていく方法によって製造される。より詳細には上記ペプ
チドは、その結合の任意の位置で２分される２種のフラ
グメントの一方に相当する反応性カルボキシル基を有す
る原料と、他方の７ラグメントに相当する反応性アミノ
基を有する原料とを、ペプチド合成の常套手段で縮合さ
せ、生成する縮合物が保護基を有する場合、その保護基
を常套手段で脱離させることにより製造し得る。尚一般
式（１）のペプチドを製造する反応工程でアスパラギン
酸を用いる場合、これは通常保護しておくのが望ましい
場合が多く、最終工程では、通常ペプチドの構成アミノ
酸残基の少なくとも一つが保護された保護ペプチドから
すべての保護基を脱離する。

また上記一般式（１）のペプチドの合成反応工程では、
反応に関与すべきでない官能基は、通常の保護基により
保護され、反応終了後、該保護基は脱離される。更に反
応に関与する官能基は通常活性化される。これ等各反応
方法は公知であり、それに用いられる試薬等も公知のも
のから適宜選択し得る。

アミノ基の保ａ−とじては、例えばＺ、３ｏｃ、ｔｅｒ
ｔ−アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−
クロル−ベンジルビオキシカルボキシル、アダマンチル
オキシカルボキシル、トリフルオロアセチル、フタリル
、ホルミル、０−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェ
ニルホスフィノチオイルなどが挙げられる。カルボキシ
ル基の保護基としては、例えばアルキルエステル（例メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルな
どのアルキルエステル基）、ベンジルエステル、ｐ−ニ
トロベンジルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステル
、ｐ−クロルベンジルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、カルボベンゾキシヒドラジド、ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニルヒドラジド、トリチルヒドラジド等が挙
げられる。

カルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば対
応する酸クロライド、酸無水物又は混合酸無水物、アジ
ド、活性エステル（ペンタクロロフェノール、ｐ−ニト
ロフェノール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒ
トＯキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノ
ルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等とのエステ
ル）等が挙げられる。尚ペプチド結合形成反応は、縮合
剤例えばジシク０へキシルカルボジイミド、カルボジイ
ミダゾール等のカルボジイミド試薬やテトラエチルピロ
ホスフイド等の存在下に実施し得る場合もある。

本発明の一般式（１）で表わされるペプチドは、そのＮ
末端にアシル基（Ｓｕｃ、　Ｇｌｔ、　Ｐｈｔ等）が位
置し、α−７ミノ基がマスクされたものであり、かかる
ペプチドはより好ましくは、予め前記各種方法に従い一
般式 ％式％ （３） （式中Ｒ及びＷは前記に同じ） で表わされるペプチドを合成した後、これを硫酸エステ
ル化反応させてＴｙｒ基をＴＶｒ（ＳＯｓＨ）基とする
方法により製造するのがよい。すなわちこの最終段階で
硫酸エステル化反応を行なう方法によれば、前記各種方
法に従いまイ保護基を有する中間物質を製造後、これに
硫酸エステル化反応を行ない、引き続き脱保護反応、更
にアシル化反応、ペプチド鎖延長反応を行なう方法に比
し、硫酸エステル結合の分解を最少に抑え、副生物を少
なくする利点があり、より高い収率と高純度の製品を収
得できる利点がある。

上記硫酸エステル化反応は、それ自体既に公知であり、
通常の硫酸化反応試薬、例えばピリジン−無水硫酸複合
体（Ｈ，Ｃ，Ｒｅ１ｔｚ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ。

Ａｉ、ＣｈａｔＳｏｃ、、６８　．１０３１　（１９４
６）　）を用いて行なうことができる。より具体的に例
えば上記一般式（３）のペプチドをジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等の不活性溶媒に溶解し、これに約１０倍
量のピリジン−無水硫酸複合体を添加し反応させる方法
によって行なわれる。反応は最初低温で行ない、その後
室温にて１５〜２０時間行なうのが好ましい。

かくして得られる一般式（１）で表わされる本発明ペプ
チドは、通常の方法に従い脱塩・精製することができる
。該精製方法としては、例えばＤＥＡＥ−ｔ−ルロース
等のイオン交換クロマトグラフィー、セファデックスＬ
Ｈ−２０，セファデックスＧ−２５等の分配クロマトグ
ラフィー、０ＤＳ−シリカゲル等の逆相クロマトグラフ
ィー、シリカゲル等の順相クロマトグラフィー、島速液
体クロマトグラフィー等を例示することができる。

また特公昭５８−２２４７４号公報に示される方法、す
なわち硫酸エステル化反応液を濃縮し、その残渣にメタ
ノール、ブタノール、エタノール、ジメチルホルムアミ
ド、水等の溶媒及びカルシウム、亜鉛等の二価金属水溶
性塩の水溶液を加えて、ペプチドアミドスルフェートエ
ステルを二価金属塩として安定化し、同時に未反応ピリ
ジン−無水硫酸複合体より生ずる硫酸を不溶性の１ｉｌ
Ｉｌ二価金属塩として沈澱除去した後、精製する方法も
硫酸エステルの安定化及び副反応防止のため好適な方法
である。

また本発明の一般式（１）で表わされるペプチド中、Ｗ
がＮａ−低級アルキル−Ｐｈｅであるペプチドの製造の
ための対応するＮａ−置換アミノ酸は、例えば以下の如
くして製造することができる。

即ち該アミノ酸はＮａ−保護アミノ酸、例えば７−Ｐｈ
ｅ−ＯＨ等を適当なりラウンエーテルの存在下に、水素
化カリウム、水素化ナトリウム等と反応（約Ｏ℃、１時
間前後）させ、次いで得られる反応物に適当なハロゲン
化アルキル、例えば沃化メチル、沃化エチル等を反応（
約Ｏ℃、３０分前後滴下後、２日間撹拌）させることに
より収得される。また上記Ｎα−置換アミノ酸中、置換
基がメチル基である化合物は、例えばアミノｍ（Ｐｌ＋
ｅ）とベンズアルデヒドとの反応により得られるシッフ
塩基を適当な還元剤例えばＮａ　ＢＨ４等で処理し、Ｎ
−モノベンジルアミノ酸とした後、これに蟻酸及びホル
ムアルデヒドを作用させ、パラジウム触媒等を用いた水
素添加接触還元反応を行なうことによっても収得するこ
とができる。（Ｐ。

Ｑｕｉｔｔ　ｅｔ　ａｌ、、ｌ−１ｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、
Ａｃｔａ、、　４６　。

３２７　（１９６３）参照〕。

斯くして得られる一般式（１）のペプチドは、必要によ
り医薬的に許容され得る塩、例えばナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属塩、カルシウム等のアルカリ土類金
属塩、トリエチルアミン、アンモニウム等のアミン塩等
とすることができる。

本発明の上記一般式〈１）で表わされるペプチド又はそ
の塩を有効成分とする抗精神分裂病薬剤は、通常公知の
製剤的担体と共に製剤組成物の形態とされる。担体とし
ては使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示できる。

上記抗精神分裂病薬剤の投与単位形態としては各種の形
態を治療目的に応じて選択できる。その代表的なものと
しては錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏
剤、０腔投与剤等、好ましくは坐剤、注射剤、鼻腔投与
剤等を例示できる。錠剤の形態に成型するに際しては、
担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖液、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プ
ロパツール、単シロップ、ブドウ糖、デンプン液、ゼラ
チン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナリア末、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム、ツウイン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステ
アリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、
白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊
抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリ
ウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤
、デンプン、乳糖、力・オリン、ベントナイト、コロイ
ド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、
ホウ酸末、マク０ゴール、固体ポリエチレングリコール
等の滑沢剤等を使用できる。乳剤の形態に成形するに際
しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、
カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、
アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール
等の結合剤、ラミナリア、カンテン等の崩壊剤等を使用
できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ
ーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。

坐剤の形態に成形づるに際しては、担体として例えば、
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、
高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセ
ライド等を使用できる。注射剤として調製される場合に
は液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され且つ血液と等張であ
るのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に
成形するのに際しては、希釈剤としてこの分野に於いて
慣用されているもの例えば水、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビツ１〜、ソルビタンエステル等を使用
できる。なおこ−の場合等歪性の溶液を１１製するのに
充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを薬剤中
に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤
、無痛化剤、保存剤等を更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を本発明薬剤
中に含有せしめてもよい。

本発明の抗精神分裂病薬剤中に含有させるべき一般式（
１）のペプチド又はその塩の岳は特に限定されず広範囲
に適宜選択されるが、通常全組成中１〜７０！ｆｆｉ％
とするのがよい。

また上記抗精神分裂病薬剤は、その使用に際し特に制限
はなく各種形態に応じた方法で投与される。例えば錠剤
、乳剤、液剤、ｖ３濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤
の場合には経口投与され、注射剤の場合には単独である
いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈
内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、陵内、
皮下若しくは腹腔的投与され、坐剤の場合には直腸内投
与される。またの腔投与剤の場合には内腔に投与される
。

本発明の抗精神分裂病薬剤としての投与量は使用目的、
症状等により適宜選択され、通常一般式（１）のペプチ
ド又はその塩を１日当り約４μＱ〜２　ｍＱ／　ｋＱ程
度含有する製剤組成物を目的に応じて１〜２週間に１回
又は１日に３〜４回に分けて投与すればよい。　二 以下、本発明ペプチドの製造例を実施例として挙げる。

尚各個におけるアミノ酸で光学異性体があり得る場合は
、すべて１体を示すものとする。

実施例°１− ８ｕｅ−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）　−Ｍｅｔ−Ｇｕｙ−Ｔｒ
ｐ　−Ｍｅｔ−Ａｌｉ＋１−Ｍｅ　Ｐｈｅ−ＮＨ２の製
造（１）　Ｍｅ　Ｐｈｅ−ＮＨ２の合成 この方法はクイツト（Ｐ、　Ｑｕｉｔｔ）らの方法（Ｈ
ｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、４６．３２７　（１９６
３）　）に従って行なった。即ち、Ｐｈｅｌ　６．５０
（０，１モル）を２Ｎ　ＮａＯＨ水溶液５０ｒ、Ｑに溶
解し、これに水冷下ベンズアルデヒド１０．１−を添加
し、約１０分間撹拌して液を均一とした。

得られる反応液にＮａ　ＢＨ，１，１４１Ｊを、１５℃
以下に保ちつつ、中口ずつ添加し、３０分間撹拌した。

更にベンズアルデヒドとＮａ　ＢＨｚの添加量をそれぞ
れ上記の半白にして、上記操作を３回繰り返した。反応
液を２詩間撹拌した後、エーテルで洗浄し、水槽を水冷
下、ＩＮ　ＨＣＱで中和し、析出した沈澱を枦取乾燥し
た。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０四−メタノー
ル２０〇−より再結晶して、Ｎａ−ベンジル−フェニル
アラニン（Ｂｚ−Ｐｈｅ）２０．７３ｏ　（収率８１．
２％）を得た。

１１１２５０〜２５３℃ ［α］Ｄ＝＋２０．２°　（Ｃ＝１．０．２ＮＮａ　Ｏ
Ｈ） 元素分析値（Ｃ＋　ｅ　Ｈ＋　ｖ　ＮＯ２として）ＣＨ
Ｎ 計算値（％）　７５．２７．　６．７１．　５．４９測
定値（％）　７５．１９．　６．６７、　５．５０上記
Ｂｚ　−Ｐｈｅｌ　２．７７Ｑに、１１ｍ１１６．８−
及び３７％ホルムアルデヒド１５．０−を加え、加熱３
！流したく１１０℃、４時間）。反応液を放冷後、減圧
濃縮し、残渣に水を加えて析出した沈澱を枦取し、更に
熱水２００−より再結晶してＮ−ベンジルーＮ−メチル
・フェニルアラニン（Ｂｚ　−Ｍｅ　Ｐｈｅ）１２．８
６ｇ　（収率９５．５％）を得た。

ｍ１２１４〜２１５℃ ［α］Ｄ＝−８．７°　（Ｃ＝１．０．２ＮＮａ　ＯＨ
） 元素分析値（Ｃ＋　７　Ｈ＋　ｏ　ＮＯ’２として）Ｃ
ＨＮ 計算値（％）　７５．８１．　７．１１．　５．２０測
定値（％）　７５，７８．　７，０５．　５．１５上記
ＢＺ　−Ｍｅ　Ｐｈｅｌ　２．６ｅｃｔを、酢酸１２０
−及びＩＮ　ＨＧ９４７−に溶解し、１０％パラジウム
−炭素触ｔｓ５．０！ｌＩを加えて、水素′接触還元を
行なった（室温８時間）。触媒を枦去後、炉液を減圧ｌ
縮し、エタノール（５０回）−エーテル（５００絨）よ
り結晶化してＭｅｐｈｅ７．９３＋＋　（収率９４．１
％）を得た。

ｍｐ２２５℃ ［αＩＤ　＝＋４９．３°　（Ｃ−１，１ＮＮａ　ＯＨ
） 元素分析値（Ｃ＋　ｏ　Ｈ＋　３　ＮＯ２として）ＣＨ
Ｎ 計算値（％）　６７．０２．　７，３１．　７．８２測
定値（％）　６６．８７．　７，４１．　７．６８上記
Ｍｅ　Ｐｈｅ７．８８ｏ　（０，０４４モル）を、メタ
ノール中、−２０〜−３０℃に冷却し、塩化チオニル５
．７６ｇをゆっくり滴下し、〒混で一晩撹拌後、減圧ａ
ｍし、メタノール−エーテルより結晶化させてＭｅ　Ｐ
ｈｅ　ＯＣＨ３（塩酸塩）９．６７Ｑ＠：得た。

５ｐ１４３〜１４５℃ ［αＩＤ−＋１６．４°　（Ｃ−２、Ｈ２Ｏ）元素分析
値（Ｃ＋　ＬＨ＋　ｓ　ＮＯ２ＣＱとして）ＣＨＮ 計算値（％）　５７，５２．　７．０２．　６．１０測
定値（％）　５７．３７．　７．１８．　６．１６該メ
チルエステル９．１９ｏをメタノールに溶解させ、ドラ
イアイス−エタノール冷却下、アンモニアガスを１時間
通気し、密栓した後、室温で２日間静置した。次いで溶
媒を減圧留去し、残漬をエーテルより結晶化させてＭｅ
Ｐｈｅ−Ｎ８２５．７２（＋を得た（収率８０．２％）
。

ｅ＋ｐ１５５〜１５７℃ ［α］Ｄ＝＋２８．６°　（Ｃ−１、メタノール）元素
分析値（Ｃ＋。Ｈ＋　ｔ　Ｎ２０として）ＣＨＮ 計［Ｉ（％）　６７．３９．　７．９２．　１５．７２
測定値（％）　６７．８３．　７．９９．　１５．６８
（２）　Ｚ−Ａｓｐ（ＯＢｚ　）　Ｍｅ　Ｐｈｅ−ＮＨ
２の合成 Ｚ−Ａｓｐ（ＯＢｚ　）−０Ｈ１６，０８ｏをテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）５０−に溶解させ、−２０℃に冷
却し、これにＮ−メチルモルホリン４．９５ｍｇ＋及び
イソブチルクロロホルメイト５．９４１１１０を添加し
、生成した混合酸無水物を、上記（１）で得たＭｅ　Ｐ
ｈｅ−ＮＨ２５，３４Ｑのジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）５０ｍＱ　（ｔ−リエチルアミン４．２四を含む）
溶液中に添加し、０℃で３０分、次いで室温で１時間撹
拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル３００Ｉ
Ｉｌ１２を加えて抽出し、１Ｎ−クエン酸、飽和食塩水
、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水（それぞ
れ３００ｍ１２．３回）で順次洗浄し、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をクロロ
ホルム５０ｍＱに溶解させ、シリカゲルカラム（４Ｘ２
８Ｃｍｌ）クロマトグラフィーで精製した。

得られた分画を減圧濃縮し、メタノール−水より結晶化
させてＺ−Ａｓｐ（ＯＢｚ　）　−Ｍｅ　Ｐｈｅ　−Ｎ
Ｈ９１１，９９ｇ　（収率７７．２％）を得た。

■ｐ　１３１〜１３３℃ ［αＩＤ−−９１，１°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分析
値（・Ｃ２ｏ　Ｈ３＋　Ｎｓ　Ｏｓ”として）ＣＨＮ 計算値（％）　６７．３０．　６．０４．　８．１２測
定値（％）　６７．３８．　６．２３．　８．０５（３
）　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｍｅ　Ｐｈｅ−Ｎ＋２の
合成 上記（２）Ｔ−またＺ−Ａｓｐ−Ｍｅ　Ｐｈｅ−Ｎ＋２
６．４５０　（０，０１２５モル）を、１Ｎ塩酸１２．
５四を含むメタノール２００−中で、１０％パラジウム
−炭素触媒２．２ｇを用いて水素接触還元した（室温、
６時間）。触媒を枦去後、溶媒を留去して得た脱保護ジ
ペプチドに、１３ｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ３，７４ｇを上記
（２）と同様にして縮合反応させた（０℃で１０時間、
４０℃で１分間、室温で２０分間撹拌）。反応液を減圧
濃縮し、酢酸エチル抽出後、メタノール−エーテルより
結晶化させて、３ｏｃ−Ｍｅｔ−ＡＳ＋）−Ｍｅ　Ｐｈ
ｅ　−Ｎ＋２４．５０Ｑ　（収率６８．８％）を得た。

１１０９４〜９６℃ ［α］Ｄ＝　７５．７６　（Ｃ＝１．ＤＭＦ）元素分析
値（Ｃ２ｔ　Ｈａ　ｓ　Ｎｔ　０７　Ｓとして）ＣＨＮ 計算値（％）　５４，９５．　８．９２．　１０．６８
測定値（％）　５４．８５．　６．７’ｌ、１０．２６
（４）　Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｍｃｐｈｅ
−Ｎ＋２の合成 上記（３）で得た３ｏｃ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｍｅ　Ｐｈ
ｅＮＨ２１，７３Ｇ　（０，００３３モル）にエタンジ
チオール０．２−を含むトリフルオロ酢酸５鵬を加え、
空温で３０分間放置後、無水エーテル１００−を加えて
析出固体をＩＰ取乾燥した。

上記で得た脱保護トリペプチドをＤ　Ｍ　Ｆ　５０　ｙ
Ａに溶解し、これにトリエチルアミン０．４６＋ｌ１１
２を加えて中和し、更にＢｏａ−Ｔｒｐ−Ｏ３ｕ　１．
９９Ｇを添加し、室温で−＠撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣に１Ｎ−クエン酸を加えて固化させ、水洗後
、エタノールより結晶化させて［３ｏｃ　−Ｔ　ｒｌ）
−Ｍｅｔ−ＡＳＤ−Ｍｅ　Ｐｈｅ−Ｎ＋２１　、５４（
１（収率６５．６％）を得た。

ｓ＋ｐ１３８〜１４０℃ 元素分析値（Ｃ３５ＨＬ６Ｎｓ　Ｏｓ　Ｓとして）ＣＨ
Ｎ 計算値（％）　５９．１４．　６．５２．　１１．８２
測定値（％）　５９．０１．　６．４９．　１２．０６
（５）　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａ
ｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮＨ９！の合成 上記く４）で得た１３　ｏｃ　−Ｔ　ｒｐ　−Ｍ　ｅｔ
　−Ａ　Ｓ９−Ｍｅ　Ｐｈｅ−Ｎ＋２１　、２０（１（
１、７ミリモル）を、上記（４）と同様にしてトリフル
オロ酢酸を用いて脱保護した。

一方Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ　ＮＨＮＨ２０，８１７９
のＤＭＦ２０ｍｌ？溶液を一２０℃以下に冷却し、これ
に６Ｎ　ＨＣＱ−ジオキサン２．１３ｍＱ及び亜硝酸イ
ソアミル０．３６１Ｑを添加してアジド化合物とした。

更にトリエチルアミン１．７５ｍ１ｌ）を添加して中和
した混液を、上記脱保護テトラペプチドとトリエチルア
ミン０．２４−のＤＭＦ２０−溶液に移し、−２０℃で
２時間及び４℃で１７時間降拌し得られた反応液に、上
記（４）と同一処理を行なうことにより、Ｂ　ｏｃ　−
Ｍ　ｅｔ　−Ｇ　ｌｙ　−”ｒｒｐ−ｖｅｔ　Ａｓｐ　
Ｍｅ　Ｐｈｅ−Ｎ＋２ｏ、９７Ｑ（収率６３．５％）を
得た。

ｍｐ１３４〜１３６℃ 元素分析値（Ｃａ　２Ｈ５ｓ　Ｎ８０＋　ｏ　３２とし
て） Ｉ−ＩＮ 計算１（％）　５Ｇ、１１．　６．５０．　１２．４６
測定値（％）　５５．９５．　６．４７．　１２．４３
（６）　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍ
ｅｔ　−Ａ！ｉｌｌ−Ｍｅ　Ｐｈｅ−Ｎ＋２の合成上記
（５）で得たＢ　ＱＣ−Ｍ　ｅｔ　−Ｇ　＋ｙ−Ｔ　ｒ
Ｄ−Ｍｅｔ−ＡＳＩＩ−Ｍｅ　Ｐｈｅ−Ｎ＋２０．８８
！Ｊ（０，９８ミリモル）と、Ｂ　ｏｃ　−Ｔ、ｙｒ−
ＯＳ　ｕＯ，７４Ｑとを、上記（４）と同様にして綜合
反応させ、得られた生成物をメタノール−エーテルより
再結晶してＢ　ＱＣ−Ｔ　Ｙｒ　−Ｍ　ｅｔ　−Ｇ　ｎ
−Ｍ　ｅｔ　−ＡＳｐ−Ｍｅ　Ｐｈｅ　Ｎ＋２０．８９
０　（収率８５．５％）を得た。

５ｐ１４５〜１４７℃ 元素分析値（Ｃｓ　＋　Ｈｅ　７　Ｎ＋１０１２８２と
して） ＣＨＮ 計算値（％）　５７．６７、　６．３６．　１１．８７
測定値（％）　５７．４３．　６．１７．　１１．６１
（７）　Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍ
ｅｔ−ＡＳＩ）−Ｍｅ　Ｐｈｅ　−Ｎ　Ｈ，！の合成上
記（６）で得たＢ　ｏｃ−Ｔ　ｙｒ−Ｍ　ｅｔ−Ｇ　１
ｙ−７ｒｐ　Ｍｅｔ−ＡＳＩ）Ｍｅ　Ｐｈｅ−ＮＨ２０
，８９（１（０，８４ミリモル）を、エタンジチオール
０．２舗及びアニソール０−４−の存在下トリフルオロ
酢酸３−に溶解させ、室温で３０分間放置した。次いで
無水エーテル１００−を加えて析出する固体を計数乾燥
した。これをトリエチルアミン０．１２１Ｑを含むＤＭ
Ｆ２０ｍＱに溶解させ、氷冷下、無水コハク１！０．１
６８ｏを添加し、４℃で１７時間撹拌後、溶媒を減圧留
去し、残漬を１Ｎ−りｉン酸にて固化させ、水洗後、メ
タノール−エーテルより結晶化させてＳ　ｕｃ　−Ｔ　
ｙｒ　−Ｍ　ｅｔ　−Ｇｌｙ　７ｒｐ　１ｙｌｅｔ　Ａ
ｓｐ−Ｍｅ　Ｐｈｅ−ＮＨ２０，６８Ｑ　（収率７０．
８％）を得た。

ｆｆ１１１１４３〜１４５℃ 元素分析値（Ｃ５ｏ　Ｈｅ　ａ　Ｈ９０１ｓ　Ｓ２とし
て） ＣＨＮ 計算値（％）　５６．５４．　５．９８．　１１．８７
測定値（％）　５６．３１．　６．１９．　１１．８９
（８）　５ｕｃ−ＴＶｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｊ−Ｇｌｙ
−Ｔｒ＋）−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｍｅ　ｐｈｅ−ＮＨ２の
合成 上記（７）で得たＳ　ｕＣ−Ｔ　Ｖｒ−Ｍ　ｅｔ−Ｇ　
ＩＶ−’ｒｒｐ　Ｍｅｔ−ＡＳＤ　［ｅ　Ｐｈｅ　ＮＨ
２０，５７Ｑ（０，５ミリモル）を、ＤＭＦ１３鵬及び
ピリジン１−に溶解させ、水冷下ピリジンー無水硫酸複
合体（アルドリッチ社製）０．８００　（５，０ミリモ
ル）を添加し、０℃で３０分間、次いで室温で１７時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残漬に０．０５Ｍ＊Ｉ
！アンモニウム水溶液５０請を加え、アンモニア水でｐ
Ｈを８．５に調製し、この溶液をＤＥＡＥ−セルロース
カラム（４Ｘ１２ｃｍ、ブラウン社製）クロマトグラフ
ィーにより精製し、０．０５Ｍ炭酸アンモニウム−炭酸
水素アンモニウム緩衝液（１）８８．５）１．５９で吸
着、洗浄後、０．３Ｍ−同ａｍ液（Ｄ　Ｈ８，５）２Ｑ
で溶出させた。波長２７８ｎ１１の紫外線吸光度を測定
し、該当する両分を集め、溶媒を濃縮し、凍結乾燥を繰
返してＳ’ｕｃ−ＴＶｒ（ＳＯｓ　Ｈ）　−ｖｅｔ−Ｇ
ｌｙ　−”ｒｒｐ　１ｙｌｅｔ　ＡＳＤ　１ｙｌｅ　Ｐ
ｈｅ　ＮＨ２３７４１０（収率６５．５％）を得た。得
られたペプチドを以下「ペプチドＡ」と称する。

元素分析値（Ｃ５ｏ　Ｈａ　ｓ　Ｎｏ　Ｏｔ　ｅ　Ｓｓ
　・ＮＨ３・４Ｈ２０として） ＣＨＮ 計算値（％）　４８．７７、　５．５２．　ｉｌ、３７
測定値（％”）　４８．５５．　５．６Ｂ、１１．５５
戒分解によるアミノ酸分析値 ＡＳＩ３　１．０２　（１）、Ｇｌｙ　００９９　（１
）ｌＶＮ３ｔ−１，９２（２）、ＴＹｒ　１．０６　（
１）赤外線吸収スペクトル分析 １０５ｏｃｌ−’に硫酸エステルに特異的なピークが認
められる。

実施例３ Ｓｕｃ−ＴＶｒ（ＳＯａ　Ｈ）　ｖｅｔ−Ｇｌｙ　、Ｔ
ｒｐ−Ｍｅｊ−ＡＳＤ−Ｐｈｅ−ＮＨ２の製造（１）　
ＢＯＣ−ＴＶｒ−Ｍｅｔ−ＧＩＶ−Ｔｒｌｌ−Ｍｅｔ−
Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２の合成 り　ＯＣ−Ｍ　ｅｔ−Ｇ　ＩＶ−Ｔ　ｒｌ）−Ｍ　ｅｔ
−Ａ　ＳＤ−Ｐ　ｈｅ−ＮＨ２（１１０１９５〜１９７
℃、［α］Ｄ＝−３０，００（Ｃ＝ｌＤＭＦ）、元素分
析値（Ｃ４＋　Ｈｓ　ｓ　Ｎｏ　Ｏ＋　ｏ　８２として
）、計算値（％）　Ｃ５５，６４，１−１６，３８，Ｎ
１２．６６　、測定値（％）Ｃ５５，８５，Ｈ６，５５
，Ｎ１２．５４　：　Ｍ、　Ａ、　０ｎｄｅｔｔｉｅｔ
　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉ
ｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、９２．　１
９５（１９７０）参照）の１４．１６１１　（０，０１
６モル）を、エタンジチオール０．４ＷＩＪ及びアニソ
ール０．８ｍＧを含むトリフルオロ酢酸３０戒で処理し
く室温、３０分間）、無水エーテル３００ｍＧを加え、
析出固体を計数乾燥した。得られた脱保護へキサペプチ
ドをＤＭＦｌｏｏ−に溶解し、水冷下、トリエチルアミ
ン２．２４−を添加し、更に３０Ｃ−ＴＶｒ−０８ｕ　
１２．４８Ωを加えて、室温で一晩撹拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣に１Ｎクエン酸を加えて固化させ水洗後
、メタノール１ｏｏ−より結晶化させてＢ　ＯＣ−Ｔ　
Ｖｒ　−Ｍ　ｅｔ　−Ｇ　＋ｙ　−Ｔ　ｒｐ−Ｍｅｔ−
Ａｓｌ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２１１，８８１１（収率７０．
８％）を得た。

ｍｐ１８３〜１８７℃ ［（Ｚ］Ｄ−−２５，８°　（Ｃ−１、ＤＭＦ）元素分
析値（Ｃ５ｏ　Ｈｓ　５Ｎｃｒ　Ｏ＋　２　Ｓ２　トシ
て） ＣＨＮ 計算値（％）　５７．２９．　６，２５．　１２．０３
測定値（％）　５７，０９．　６，３８．　１１．９６
酸分解によるアミノ酸分析値 ＡＳＤ　１．０３　（１）、Ｇｌｙ　０．９＋３　（１
）Ｍｅｔ　１．８７　（２）、　ＴＶｒ　１．０５　（
１）ｐｈむ　１．００（１） （参考文献：Ｍ、　Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ　ｅｔ　ａｌ、
、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ｃｈｅａ
ｉｓｔｒｙ、２−Ω−く　８　）　。

１０４７　（１９７７））。

（２）　Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍ
ｅｔ−Ａ　ＳＤ　−Ｐ　ｈｅ　−Ｎ　Ｈ２の合成上記（
１）で得た保護へブタペプチド ４．１９３ｏ　（４，０ミリモル）を実施例１の（７）
と同様にして、無水コハク酸０．８０１＋＋と反応させ
、得られた生成物をメタ４−ル５０前より再結晶して、
Ｓ　ＬＩＣ−Ｔ　Ｖｒ　−Ｍ　ｅｔ　−Ｇ　＋ｙ−Ｔ　
ｒＤ−Ｍｅｔ−ＡＳＤ−Ｐｈｅ−ＮＨ２２，９８！Ｉｆ
　（収率７１．１％）を得た。

ａＩｐ　１９６〜１９７℃ ［α］Ｄ−−３０．２°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分析
値（Ｃａ　９　Ｈｅ　＋　ＮＱ　０１３８２　・Ｈ２Ｏ
として） ＨＮ 計算値（％）　５５．２０．　５．９６．　１１．８２
測定値（％）　５５．１９．　５．９９．　１１．６３
（３）　Ｓｕｅ−ＴＶｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ
−Ｔ　ｒＤ　Ｍ　ｅｊ　−Ａ　Ｓｐ　−Ｐ　ｌｉｅ　Ｎ
　Ｈ２の合成上記（２）で得た３　ｕｃ　−Ｔ　ｙｒ　
＝　Ｍ　ｅｔ　−Ｇ　Ｉｙ　−ＴｒＤ　Ｍｅｔ　ＡＳＤ
　Ｐｈｅ−Ｎ８２２．１００　（２ミリモル）をＤＭＦ
５０−及びピリジン５１１ｆｌに溶解さ「、水冷下ピリ
ジンー無水硫酸複合体３．１８（＋　（２０ミリモル）
を添加し、０℃で３０分間、次いで室温で１７時固撹拌
した。得られた反応液を実施例１の（８）と同様にＣて
、ＤＥＡＥ−セルロースカラム（５ｘ１５ｃｍ）クロマ
トグラフィーにより精製し、凍結乾燥品として１．６９
９ａ　（収率７５．３％）の５ｕｃ−Ｔｙｒ（Ｓ−Ｏｓ
　Ｈ）　−Ｍｅｔ−ＧＩＶ　Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−ＡＳｐ−
ｐｈｅ−ＮＨ２を得た。このペプチドを以下「ペプチド
Ｂ」と称する。

［α］Ｄ−−２３．３’　（Ｃ−１，１ＮＮＨｓ） 元素分析ｗ１（ＣｔｏＨｅ＋Ｎ９０＋ｓＳ３”ＮＨ３・
４Ｈ９０として） ＨＮ 計算−値（％）　４７，６８．　６，１２．　１２．４
８測定値（％）　４７，９４．　５．８３．　１２．３
８酸分解によるアミノ酸分析値 Ａｓｐ　１．０３（１）、ＧＩＶ　Ｏ，９９（１）Ｍｅ
ｔ　１．９８　（２）、Ｔｙｒ　１．００　（１）Ｐｈ
ｅ　Ｏ，９９（１） 赤外線吸収スペクトル分析：　１０５０ｃ「１実施例３ Ｇｌｔ−ＴＶｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ
−Ｍｅｔ−ＡＳＩ）　Ｐｈｅ−ＮＨ２の製造（１）　Ｇ
ｌｔ−ＴＶｒ−Ｍｅｔ−ＧＩＶ−Ｔｒｌ）−Ｍｅｔ−Ａ
ＳＤ　−Ｐｈｅ　−Ｎ　Ｈ２の合成 実施例２の（１）で得られた保護へブタペプチド４゜１
９３ｇ　（４，０ミリモル）を、無水グルタルａｌｏ、
９１３ｇを使用して、実施例１の（７）と同様な操作に
より反応させた。得られた生成物をメタノール５０１１
１１１１より再結晶して、Ｇｌｔ−丁ｙｒｙｅｔ−ＧＩ
Ｖ　Ｔｒｐ　Ｍｅｔ−ＡＳＩＩ　Ｐｈｅ−ＮＨ２３，０
６ｏ　（収率７２．０％）を得た。

園ｐ　１８６〜１８８℃ ［α］Ｄ＝−２６．３’　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分析
１ｉｔｌ（ＣｓｏＨｓ３ＮｏＯ＋３８２・Ｈ２Ｏとして
） ＣＨＮ 計粋値（％）　５５．５９．　６．０６．　１１．６７
測定値（％）　５５．８９．　６．１３．　１１．３２
（２）　Ｇｌｔ−ＴＶｒ（ＳＯａ　Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌ
ｙ−ＴｒＥ）−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨｚの合成
上記で得たＧ　Ｉｔ　−Ｔ　ｙｒ　−Ｍ　ｅｔ　−Ｇ　
Ｉｙ　−Ｔ　ｒｐ　−Ｍｅｔ−ＡＳＤ−Ｐｈｅ−ＮＨ２
２，６６（１（２，５ミリモル）を、ＤＭＦ６３−及び
ピリジン６、３１１１１１に溶解させ、水冷下ピリジン
ー無水硫酸複合体３．９８ａ　（２５ミリモル）を添加
し、０℃で３０分間、次いで室温で１７時間撹拌した。

得られた反応液を実施例１の（８）と同様にしてＤＥＡ
Ｅ−セルロースカラム（５Ｘ１６Ｃｍ）り０マドグラフ
イーにより精製し、凍結乾燥品として１．８Ｂ２Ｑ　（
収率６５．９％）のＧｌｔ−ＴＶｒ（５０３Ｈ）　Ｍｅ
ｔ−Ｇｌｙ−ＴｒＥｌ−ｖａｔ−ＡＳＤ−ｐｈｅ−’Ｎ
Ｈ２を得た。このペプチドを以下「ペプチドＣ］と称す
る。

［αＩＤ−−２１，６６（Ｃ＝１．１ＮＮＨＬ） 元素分析値（Ｃｓ　ｏ　Ｈｅ　３ＮＧＩ　Ｏ＋　６Ｓａ
　・ＮＨｓ　・４Ｈ２０として） ＣＨＮ 計算値（％）　４８．７７、　６，０６．　１１．３７
測定値（％）　４８．９２．　５．７ｇ、１１．４３酸
分解によるアミノ酸分析値 ＡＳ＋１　１．０４　（１）、Ｇｌｙ　Ｏ，９８（１）
Ｍｅｔ　１．９９　（２＞、Ｔｙｒ　１，００　（１）
Ｐｈｅ　１．００　（１） 赤外線吸収スペクトル分析：　１０５０ｃｍ−’実施例
４ Ｐｈｔ−ＴＶｒ（ＳＯｓ　Ｈ）　−Ｍｅｔ−ＧＩＶ−Ｔ
ｒｌ）−Ｍｅｔ　ＡＳＥＩ　Ｐｈｅ　ＮＨ２の製造（１
）　Ｐｈｔ−ＴＶｒ−Ｍｅｔ−ＧＩＶ−ＴｒＤ−Ｍｅｔ
−ＡＳＤ　Ｐｈｅ−ＮＨｅの合成 実施例２の（１）で得られた保護へブタペプチド４．１
９３１１　（４，０ミリモル）を、実施例１の（７）と
同様にして無水フタル酸ｉ、’＋ｓ５゜を用いて反応さ
せた。得られた生成物をメタノール５０ｍ＋より再結晶
して、ｐ　ｈ６−　Ｔｙｒ　−Ｍ　ｅｔ　−Ｇｌｙ　Ｔ
ｒＤ−Ｍｅｔ−ＡＳＤ　Ｐｈｅ　ＮＨＩ！　３．１４ｇ
　（収率７１．６％）を得た。

ｍｐ１８０〜１８２℃ 元素分析１！（Ｃｓ　ｓ　Ｈｓ　＋　Ｎｏ　Ｏ＋　ａ　
Ｂｅ　・Ｈ２Ｏとして） ＣＨＮ 計算値（％）　５７．１３．　５．７０．　１１．３１
測定値（％）　５７．２７．　５．９３．　１１．１１
（２）　Ｐｈｔ−ＴＶｒ（Ｓ（）ｓＨ）　ｖｅｔ−Ｇｌ
ｙ−”ｒｒｐ−Ｍｅｔ−ＡＳＤ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（Ｄ合
成上記で得たＰ　ｈｔ−Ｔ　ｙｒ　−Ｍ　ｅｔ−Ｇ　ｌ
ｙ　−Ｔ　ｒｐ−Ｍｅｔ　ＡＳＤ　Ｐｈｅ　ＮＨ２２，
１９２ｇ　（２，０ミリモル）を、ＤＭＦ５０−及びピ
リジン５−に溶解させ、水冷下ピリジンー無水硫酸複合
体３．１８ｏ　（２０ミリモル）を添加し、０℃で３０
分間、次いで室温で１７時間撹拌した。得られた反°方
液を実施例１の（８）と同様にしてＤＥＡＥ−セルロー
スカラム（５ｘ１５ｃｍ）クロマトグラフィーにより精
製し、凍結乾燥品として１．３４４０　（収率５７．１
％）のＰ　１ｌｔ−Ｔ　Ｖｒ（ＳＯｓ　Ｈ）　Ｍｅｔ−
Ｇｌｙ　Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−ＡＳＥ）　−ｐｈｅ−ＮＨａ
を得た。このペプチドを以下「ペプチドＤＪと称する。

［α］り−−２６．６°　（Ｃ＝１．１ＮＮＨｓ） 元素分析値（Ｃｓ　ｓ　Ｈｓ　＋　ＮＱ　０１６Ｓ３・
ＮＨｓ　・４Ｈ２０として） ＣＨ’Ｎ 計算値（％）　５０．３１．　５，７３．　１１．０７
測定１ｉ１１（％）　５０．４８．　５．３６．　１１
．１５酸分解によるアミノ酸分析値 Ａｓｐ　１．０７（１）、Ｇｌｖ　１．００（１）Ｍｅ
ｔ　１．９９　（２）、Ｔｙｒ　Ｏ，９９＜１）Ｐｈｅ
　Ｏ，９９（１） 赤外線吸収スペクトル分析：　１０５０ａｒ’以下本発
明ペプチドにつき行なった薬理試験例を挙げる。

〔薬理試験Ｉ〕

ラットにおける定率強化スケジュール２０（ＦＲ２０）
反応・に対する作用 この試験は通常の方法（Ａｈｌｅｎｉｕｓ　Ｓ、　ａｎ
ｄＥｎａｅｌ　Ｊ、、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、、
Ｖｏ１１５゜１８７〜１９２　（１９７１））により行
なわれた。

即ち予め、ウィスター系雄性ラット（体重２４０〜３２
０ｇ）をスキナーボックスくバイオメゾイカ社製、ボッ
クス内レバーを押すと、餌が与えられるように作成され
たボックス）に入れ、餌の取得法を学習馴化し、安定し
たＦＲ２０反応を示すラットを１群４匹からなる群に分
けた。

供試化合物の所定量を含む生理食塩水＜１ｍＭ−の炭酸
水素ナトリウムを含有する）の０．１１１１１１／１０
０ｏを各群ラットに夫々皮下注射（対照群には上記炭酸
水素ナトリウム含有生理食塩水のみを投与）し、投与１
５分後、試験ラットなスキナーボックスに入れ、２０分
間に何回餌を取得するを計数し、対照群ラットの取得し
た回数を１００として、各供試化合物投与群における餌
取得回数が５０となる投与量をめ、これをＥＤｓｏｉｌ
とした。得られた結果を供試化合物毎に下記第１表に示
す。

第　１　表 上記第１表より、本発明ペプチドは、ＣＣＫ−８に比し
、より生鰻の投与で、ラットにおける定率強化スケジュ
ール２０反応を一抑制することが判る。この反応は抗精
神分裂病薬で特異的に抑制されることが知られており、
従ってこのことから本発明ペプチドが抗精神分裂病作用
を有することが確認できる。

Ｃ薬理試験■〕 メチルフエニデート投与により誘発される運動ｌ亢進に
対する抑制作用 ＩＣＲ系雄性マウス（体重２４〜３０ｇ）を、１群１０
匹づつの群に分け、各群マウスにメチルフエニデート１
０ｍ＜１／に！Ｊと共に各供試化合物の夫々所定量を１
１Ω／−の炭酸水素ナトリウムを含む生理食塩水溶液の
形態でそれぞれ０．１１２／１０Ｑ皮下投与し、投与１
時間後の試験動物の運動量亢進を観察した。運動量°亢
進の測定は、小°動物運動Ｊ１２＋１定装詔（動物が動
くことにより重心を変化させてマイクロスイッチを作動
し、これにより、運動量を測定する装置、日薬理誌、７
４．６２９〜６３９　（１９７８）参照）を用いて行な
った。

対照群として供試化合物無添加群を作成し、その運動１
ｉ１六進の測定結果を１００とし、各供試化合物投与群
の結果が５０となる供試化合物濃度をめ、これをＥＤｓ
ｏ値とした。得られたＥＤｓ。

値を下記第２表に示す。

第　２　表 上記第２表より、本発明ペプチドはいずれもＣＣＫ−８
に比し、強い運動懲Ａ進の抑制作用を示すことが明らか
であり、殊にペプチドＡ、Ｂ及びＣは上記抑制効果が非
常に顕著であることが判る。

〔薬理試験■〕

アポモルフインによる登伊行動に対する効果ｄｄｖ系雄
性マウス（体重２０〜３０ｇ）を用い、一群１０匹とし
て実験を行なった。直径２ＩＩＩＩｌの棒を１゛０−１
の間隔で垂直にはりめぐらした直径１２Ｃ−１高さ１４
ｃ■の円筒形の個別ケージにマウスをいれ２時間放詣し
た。各供試化合物の所定量を含む生理食塩水（１ＭｍＱ
の炭酸水素ナトリウム含有）又は対照群として上記生理
食塩水のみの夫々０．１１１１Ｑ／１０（＋を各群マウ
スに皮下投与し、その３０分後にアスコルビン酸を含有
する生理食塩水溶液の形態のアポモルフイン０．７５ａ
Ｍｋｏを皮下投与した。アポモルフイン投与＃ａ１０分
、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分及び４０分
目からそれぞれ１分間各試験動物の行動を観察し、この
７回の観察結果を下記スコアに従い評価し、得られたス
コアを合計した。尚試験はすべて防音室内で行なった。

スコア　Ｏ：四肢とも床につけている １：前肢を棒にかけている ２：三本以上の肢５が棒にかかつているまた統計学的処
理にはスチューデントのｔ試験を使用した。結果を下記
第３表に示す。

第　３　表 上記第３表より本発明ペプチドは、いずれもＣＣＫ−８
に比し有意に登賭行動を抑制することが明らかである。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 ％式％ Ｃ式中ＲはＨＯＯＣ−Ａ−ＣＯ−（Ａは低級アまたＷは
   Ｐｈｅ又はＮα−低級アルキル−ｐｈｅを夫々示す） で表わされるペプチド及びその塩。 ■　一般式 ％式％） （式中ＲはＨＯＯＣ−Ａ−ＣＯ−（Ａは低級アまたＷは
   ｐｈｅ又はＮα−低級アルキル−ｐｈｅを夫々示す〕 で表わされるペプチド又はその塩を有効成分として含有
   することを特徴とする抗精神分裂病薬向。