JPH0390098A - 薬理学的活性ペプチドおよびそれを含有する製薬的製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本願発明は、゛鎮痛性、抗ウイルス性、免疫調節性薬理
学的特性を賦与された一般式（Ｉ）のペプチド誘導体、
およびアミンまたはカルボキシル基が遊離である場合こ
れらの位置での塩並びに活性成分としてこれらを含有す
る製薬的製剤に関するものである。

４ 一般式（Ｉ）中、置換基は次の意味を有する・Ｒ＝−Ｈ
％Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、Ｃ１〜Ｃ４
アルキルを有するアルコキシカルボニル、 Ｒ＝−Ｈ，Ｃ−Ｃ３アルキル、 １　　　　　　　　　　１ Ｒ２＝−Ｈｌ−ＯＨ１−ＯＲ’２（式中Ｒ’２＝　Ｃｌ
〜Ｃアルキル、ＣＮＣ３アシル、ベンジル１ （Ｂｚｌｌ　）　　、 Ｒ＝−Ｈｌ−ＣＨ３、 ｎ＝１　　、２　、 Ｒ４＝−Ｈ５−ＣＯＯＨｌ−ＣＯＮＨ２、−〇〇ＯＲ°
　（式中Ｒ’＝Ｃ−Ｃ３アルキル、４　　　　　　　４
　　１ ベンジル）、 Ｒ＝−Ｈ１４−ＯＨ１３，４−０Ｈ１−ＯＲ’５（式中
Ｒ’５＝　０１〜Ｃ３アルキル、０１〜Ｃ３アシル、ベ
ンジル）、 Ｒ＝−〇Ｈ１−ＮＨ、−ＯＲ’６（式中Ｒ°６＝２ ０１〜Ｃ３アルキル、ベンジル）。

従って、式（１）の誘導体のペプチド鎖中では、Ｎ−末
端アミノ酸は である。

中心アミノ酸は である。

カルボキシ末端アミノ酸は である。

本発明はＳａｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒｉ３よびＤＯＰＡ側鎖
中のヒドロキシ基とＡｓｐおよびＧｌｕ側鎖中のカルボ
キシ基がそれぞれエーテルまたはエステル誘導体とエス
テルまたは第１級アミド誘導体となるように、種々の置
換基に関する上記意味に従って脩飾されている誘導体並
びに末端アミン基がアルキル、アシルまたはアルコキシ
力ルポニル基で置換されている誘導体にも関するもので
ある。

本発明は「天然の」Ｌ−配位のアミノ酸から製造された
式ＣＩ）のペプチドだけでなく、３つのアミノ酸の１つ
、２つ若しくは全てが「非天然の」Ｄ−配位を有するか
または全体的に若しくは部分的にラセミであるペプチド
にち関するものである。従って、可能なジアステレオマ
ーおよびラセミ体は全て、同時にＲ＝−Ｆ（、Ｒ１＝−
ＨｌＲ＝−ＯＨ，Ｒ＝−ＣＨ、ｎ＝１、Ｒ４＝２　　　
　　　　　　　　　３　　　　　　　　３−Ｃ’ＯＯＨ
，Ｒ５＝４−ＯＨおよびＲ６＝−ＯＨであるとき、式（
Ｉ）の星印で示される不斉炭素の少なくとも１つがＤ配
位を有するかまたは全体として若しくは部分的にラセミ
である場合、本発明に包含される。米国特許４，７８４
，９８８　　（１９８６年１２月１２日に出願されモし
て１９８８年１１月１５日に付与された）に対応する本
出願人名義のイタジー特許１．１９０．４３３　　（１
９８５年１２月ｌ１日に出願されそして１９８８年２月
１６日に付与された）は、−数式ＣＩ）中Ｒ＝−Ｈ，Ｒ
１＝−ＨＪ　Ｒ２＝−ｏＨ１Ｒ＝−ＣＨ，ｎ＝１、Ｒ４
＝−ＣＯＯＨ１３ Ｒ５＝４−ＯＨｔ　Ｒ６＝−ＯＨである式（Ｉ）に包含
されるＨ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ、−ＯＨ化合物を特
許請求しているが、上記化合物は３つのアミノ酸が全て
Ｌ配位を有している。従って、本願発明のペプチド誘導
体は全て新規化合物である。

末端アミノ基の窒素原子が塩基性である（ＲおよびＲ１
＝−Ｈ、アルキル）とき、製薬的に許容可能な酸、即ち
無機酸、例えばＨＣＩ、ＨＢｒ、ＨＳＯ、Ｈ３ＰＯ４等
および有機酸、例えば４ 酢酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マール酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸等の両酸との塩
並びに「酸性」アミノ酸、例えばアスパラギン酸および
グルタミン酸との塩が本発明に包含される。

Ｒ３＝−〇〇〇）ＩでＲ５＝　−ＯＨであるとき、製薬
的に許容可能な塩基、例えばナトリウム、カリウム、ア
ンモニウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム
、鉄等、水替化物のような無機塩基および、例えばモノ
−ジー、トリアルキルアミン、Ｎ−アルキルエタノール
アミン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、トロメタアミン等のような有機塩基の両塩基並びに
「塩基性」アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンの
両者の１つ若しくは他の１つまたは両者との塩が本発明
に包含される。

ペプチド誘導体（Ｉ）の製造はペプチド合成分野で良く
知られた液相および固相の両方の方法に従って実施され
る。液相法に従って、３個のアミノ酸はＤＭＦ　（Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフ
ラン）または塩素化された溶媒のような適当な溶媒中で
連続的に縮合させて、２つのペプチド結合を引き続いて
形成させる。鎖はＮ−末端または好ましくはカルボキシ
末端アミノ酸から出発して形成され、その際カルボキシ
基は、例えばエステルとして適当に保護される１次の２
つの縮合工程に関与すべきでないアミノ基は、例えばｔ
ｅｒ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオ
キシカルボニル（Ｚ）、フルオレニルメトキシカルボニ
ル（ＦＭＯＣ）、）リフェニルメチル、トシル、フォル
ミル、フタロイル基等のような保護基で保護される０次
いで保護基は、種々の基に特異的で且つ当該技術分野で
周知の方法に従って、合成の正しい時期に選択的に除去
される。望ましくない副反応を避けるために、−数式（
Ｉ）の化合物が遊離の一０Ｈｊ３よび／または一〇〇〇
Ｈ基を有するとき、このような基は好ましくは保護基に
よってそれぞれの出発アミノ酸で保護され、次いでこれ
ら保護基はペプチド鎖形成終了時に除去される。

水酸基は好ましくはエステル化またはエーテル化（特に
ベンジル−エーテル化）によって、カルボキシ基はアル
コール（特にベンジルアルコール）とのエステル化によ
って保護される。−数式（Ｉ）の最終生成物が置換水酸
基および／またはカルボキシ基を有する場合、それぞれ
の置換基は好ましくはペプチド鎖形成前に対応するアミ
ノ酸に導入されるので、更には保護基は必要でない。

いずれにしても、最終生成物（Ｉ）の遊離水酸基および
／またはカルボキシ基の置換反応を行うことも可能であ
る。

ペプチド結合形成は自体公知の方法、例えばアミノ酸を
、アルキル（例えばエチルまたはイソブチル）クロロカ
ーボネートを使用して製造される混合無水物と反応させ
るかまたはアミノ酸をカルボキシルの活性誘導体、例え
ばアシルクロライド、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエ
ステル、モノ−若しくはジ−ニトロフェニルまたはペン
タ−ハロフェニルエステル或はカルボニルジイミダゾー
ルから製造されるイミダゾリドと反応させることによっ
て生起する。もう１つの有利な方法は、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはジメチルアミノ
ピリジン（ＤＭＡＰ）のようなアジュバントを同時に使
用してまたは使用しないで、カルボジイミド、例えばジ
シクロへキシルカルボジイミドによるアミノ基とカルボ
キシ基間のへブチド結合の直接的形成からなる１反応は
ＴＨＦ、ＤＭＦまたは塩素化した溶媒中、−２０℃から
＋６０℃まで、好ましくは＋４℃から＋３０℃の範囲の
温度で実施する。

ペプチド誘導体（１）（その際、水酸基およびカルボキ
シ基は遊離でありそしてアミノ基は一級である）の合成
を実施すもために特に有利な方法は次の図で示される： ０・５ バ４ ｆＶ！１１ １ ）１２゜Ｐｄ／Ｃ ＋Ｖ１１１　−一−−−４ 丁「＾ ｉｌ 工程１）で、適当なＮ−Ｂｏｃで保護された中心アミノ
酸（Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ）の誘導体（ＩＴ　）およ
びカルボキシ末端アミノ酸（Ｔｙｒ、Ｐｈｅ％ＤＯＰＡ
）の誘導体（Ｉｌｌ　）はＤＣＣ（ジシクロへキシルカ
ルボジイミド）の存在下塩化メチレン中室温で１時間、
そして＋４℃で一夜反応させる。ジシクロヘキシル尿素
を除去し、ジペプチド誘導体ＮＹ）を単離した後、アミ
ン窒素のＢｏｃ−保護は塩化メチレン中で５０％ＴＦＡ
（トリフロロ酢酸）と１時間反応させて除去する（工程
２）、工程３）で、Ｎ−脱保護ジペプチド誘導体（Ｖ）
は、工程１）と同じ方法に従って、ＤＣＣの存在下塩化
メチレン中でＢｏｃで保護したＮ−末端アミノ酸の適当
な誘導体と縮合させる。それぞれの式中、Ｒ２＝−ＯＢ
ｚ　１．Ｒ４＝−ＣＯＯＢ　ｚ　ｌ　％Ｒｓ　＝　−Ｑ
　Ｂ　ｚ　１　。

Ｒ６＝−〇Ｂｚｌであり、一方他の置換基は上記したち
のと同一の意味をそのまま有する。

トリペプチド（ＶＩＩ）から遊離の水酸基およびカルボ
キシ基を有する式（１）の最終生成物への変換（工程４
）は水性酢酸中１０％Ｐｄ木炭を用いる続いての触媒的
水素添加（存在するベンジルエーテルおよびベンジルエ
ステルから遊離水酸基およびカルボキシ基への変換）お
よび塩化メチレン中約１時間５０％ＴＦＡによる処理（
Ｎ−Ｂｏｃの脱保護）によって生起する。２つの脱保護
を行う順序は最終生成物（Ｉ）の収量および純度には重
要でない、或は、（■）から（１）への変換は、氷酢酸
中Ｏ〜８０℃の濃度で１５〜１８０分間ガス状２〜４Ｎ
　　ＨＢｒで（好ましくは２０℃ぶ３０分間２Ｎ　　Ｈ
Ｂｒで）処理することによって単一工程で実施される。

塩基（例えばトリエチルアミン）による脱プロトン化に
よって、遊離末端アミノ基を有する誘導体（Ｉ）は最終
的に白色粉末として得られる。Ｒ＝ニアシルある誘導体
（Ｉ）は塩化メチレン中５０％ＴＦＡで誘導体（Ｖ’ｌ
ｌ）をＮ＝Ｂｏｃ−脱保護し、その結果得られた遊離の
−ＮＨ２を既知のアシル化法のｌっに従ってアシル化し
、そして水素およびＰ　ｄ／Ｃで触媒的に脱ベンジル化
して製造される。

或は、本発明のペプチド（Ｉ）は固相で連続反応（メリ
フィールド　ｆＭｅｒｒｉｆｉｅＬｄｌ法）によって製
造される。典型的な合成経路は、アミノ基（例えば、Ｂ
ｏｃとして）を有するカルボキシ末端アミノ酸を用いる
スチレン−ジビニルベンゼンクロロメチル化コポリマー
〔メリフィールド樹脂、１％交差結合）のエステル化を
伴い、そして存在する場合、側鎖のフェノール性水酸基
（例えばベンジルエステル）は適当に保護される。Ｂｏ
ｃ−保護アミノ酸−樹脂化合物を単雛しそしてエステル
化度（アミノ酸ミリモル／樹脂ｇ）を決定した後、Ｎ−
保護基は既知の方法に従って、例えばトリフルオロ酢酸
との反応によって除去される。トリエタノールアミン処
理後、Ｎ−Ｂｏｃで保護され且つベンジルエステルおよ
びベンジルエーテルとしてそれぞれ保護されているカル
ボキシ基および水酸基（側鎖に存在するとき）を有する
中心およびＮ−末端アミノ酸の縮合は同じ方法（ＤＣＣ
による縮合）に従って順次実施される。０−ベンジル−
保護Ｎ−Ｂｏｃ　−トリペプチド−樹脂化合物はこのよ
うにして得られる。樹脂からの開裂およびＮ、Ｏ−脱保
護は既知の方法、例えばアニソールの存在下ＴＦＡ中ガ
ス状ＨＢｒまたは液状乾燥ＨＦによる処理のような方法
に従って実施される。塩基によるアミノ基の脱プロトン
化並びに適当な単ｌｌｌおよび精製工程後に、式（Ｉ）
の生成物が白色粉末として得られる。アミノ基および／
または水酸基並びにカルボキシ基の任意の置換基は、−
数式（Ｉ）に従って、ペプチド縮合反応前に当該アミノ
酸に導入され、そして成る場合には、ペプチド鎖が既に
形成されているときには上記置換基は最後に導入される
。

本発明の生成物（１）から、アミン基塩（ＲおよびＲｒ
＝−Ｈ、アルキル）またはカルボキシ基塩（カルボキシ
基が遊離であるとき）は水性または有機溶液中でそれぞ
れ等量の酸または塩基で処理することによって製造され
る。塩は、濃縮および／または冷却、蒸発乾固、凍結乾
燥、スプレー乾燥、溶媒沈殿等によって塩溶液から得ら
れる。

沈痛および抗ウィルス並びに免疫調節活性から見て、化
合物（１）はヒトおよび動物の治療用途に適している。

ヒト治療法では、１００から１０００ｍｇ／日まで、好
ましくは２００から６００ｍｇ／日までの投与量は、２
４時間中に単回または分割して投与される。

化合物（Ｉ）は種々の既知の製薬製剤、例えば軟または
硬ゼラチンカプセル、錠剤、糖衣丸薬、持続放出カプセ
ルまたは錠剤、１回投与経ロエンベローブ若しくはアン
プル、インスタントシロップ顆粒、シロップ、注射用溶
液、注射用凍結乾燥粉末、坐剤、クリーム等に処方され
る０種々の製剤に従って、製薬技術で通常為されるよう
に、賦形剤、安定化剤、溶媒１着色料、香料、甘味料等
のような適当なアジュバントが活性成分と一緒に使用さ
れる。

Ａ　）　Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌｌ　−０Ｂｚｌ　１
４ｇ　　（３８，７ミリモル）およびＢｏｃ−Ａｓｐ（
ＯＢｚｌ）−０Ｈ１２，５３ｇ　　Ｎ８．７ミリモル）
はＣＨ２Ｃｌ２１４５ｍ１に溶解する。この水冷溶液に
ＣＨ２ＣＬ２３５ｍｌに溶解したＤＣＣ８，７８ｇ　　
（４２，５ミリモル）を滴下する。この混合物を撹拌子
室温で１時間そして４℃で一夜Ｉく、生じた沈殿物（ジ
シクロヘキシル尿素）をろ去しそしてろ液は真空下で蒸
発乾固する。半固形残渣を７０／３０のエタノール／水
１７０＋ｕｌにとり、この混合物を２つの非混和相が形
成されるまで還流し、そして激しく撹拌しながら冷却す
るまで放置する。得られた白色固形物をろ取しそして再
び７０／３０エタノール／Ｈ２０で処理して還流する。

かくしてＢｏｃ−Ａｓｐ　［０Ｂｚｌｌ　−Ｄ−Ｔｙｒ
ｆＢｚｌ）−０Ｂｚｌ　２０ｇが得られる。

ｍ、ｐ、　＝　６７℃：　　［ａ］　２”　＝＋４．３
°　（Ｃ＝　１　、　ＣＨＣＬ　）Ｄ　　　　　　　　
　　　２２ Ｂ）上記の生成物２０ｇ（３０ミリモル）をトリフルオ
ロ酢酸　ｆＴＦＡｌ　／ＣＨ２（：１２１／１　６０ｍ
１に溶解させ、撹拌子室温で１時間維持する。溶液は真
空下で蒸発させ、そして濃厚な油状残渣は乾燥エーテル
で処理して白色沈殿を得、これをろ取し、そして乾燥エ
ーテルで洗浄する。こうしてＴＦＡ　Ｈ−Ａｓｐ−［０
Ｂｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌｌ−ＯＢｚｌ　１８ｇが
得られる。

ｍ、ｐ、＝１２５〜１２８℃：　　［ａ　］　２５＝＝
　＋１．６°　（Ｃ＝１．ＴＨＦ）Ｃ）上記生成物１７
．４５ｇ　　（２５，６ミリモル）をＣＨ２ＣＬ２６５
ｍｌに懸濁させ、そしてこれにトリエチルアミン３．６
ｍｌ　（２５，６ミリモル）を加える。こうして得られ
た澄明な溶液を氷冷し、ＣＨ２Ｃｌ□３７ｍ１に溶解し
たＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌｌ−ＯＨ７，９ｇ　（２５，
６ミリモル）を添加し、次いでＣ）１２（：ｌ□２８ｍ
１に溶解したＤＣＣ５，８１８（２８，２ミリモル）を
徐々に滴下する。

この混合物は撹拌子室温で１時間そして４℃で一夜維持
する。ジシクロヘキシル尿素の白色沈殿をろ去し、そし
てろ液は真空下で蒸発乾固させる。

濃厚な油状残渣は、７０／３０エタノール／Ｈ２０と共
に還流し、こうして得られた非混和性の２液体相の混合
物を激しく撹拌しながら徐々に冷却して精製する。２度
目の同様な処理後、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌｌ　−Ａ
ｓｐ（ＯＢｚｌｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−０Ｂｚ１２
０ｇ　　（２３，３ミリモル）が白色粉末として得られ
る。（式（Ｉ）中、Ｒ＝Ｂｏｃ　、　　Ｒ１＝−Ｈ，Ｒ
２，＝−ＯＢｚｌ　、　　Ｒ３＝−ＣＨｎ＝１、Ｒ４＝
　−ＣＯＯＢｚｌ　％Ｒｓ　＝　４−ＯＢｚｌ−１ Ｒｓ　＝−ＯＢｚｌである生成物） ｍ、ｐ、　＝　８０℃：　　［ａｌ　”’＝＋２°（Ｃ
−１，ＣＨＣ１）。

Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　２２Ｄ）上記生成
物２０ｇ　（２３，３ミリモル）を８０％の酢酸１５０
ｍ１に溶解させ、ｌＯ％Ｐｄ木炭５ｇを添加し、そして
この混合物を常圧および室温で２２時間水素添加する。

触媒をろ去し、そして溶媒は真空下で蒸発させる。固形
残渣　（ｌ１ｇ）はＢｏｃ−丁ｈｒ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙ
ｒ−ＯＨ（式（Ｉ）において、Ｒ＝　Ｂｏｃ、Ｒ＝Ｈ，
Ｒ２＝−ＯＨ％Ｒ３＝−ＣＨ３、ｎ＝ｌ、Ｒ＝−ＣＯＱ
Ｈ、Ｒ５＝−４−０１（％　Ｒ６＝−ＤＨである）であ
る、このものを上記のようにしてＴＦＡ／Ｃ：Ｒ２（：
１２１／１１００ｍ１に溶解させ、そして室温で９０分
間維持する。蒸発乾固した後、半固形残渣をエヂルエー
テル８０ｍ１にとり、得られた固形物をろ取してＴＦＡ
　Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨｌＯｇが得ら
れる。

ｍ、ｐ、＝　１１０℃；　Ｃａ　１　’ｏ”＝　−２’
１．５　（Ｃ＝ｌ、Ｔ）ＩＦＩ。

Ｅ）上記生成物１０ｇ　　（１９，６ミリモル）を無水
エタノール５０ｍ１に溶解させる。この溶液を水浴中で
冷却し、これにエタノール１０ｍ１中のトリエタノール
アミン２．８４ｍ１　（２０ミリモル）を撹拌下で徐々
に滴下する。微細白色沈殿物がすぐに得られ、これをろ
取して冷エタノール３０ｍ１中で正確に２倍にスラリー
化する。真空下４０℃で乾燥した後、Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓ
ｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨ７ｇ　　（１７，６ミリモル）が
得られる。

（式（Ｉ）においてＲｆ−Ｈ，Ｒ１＝−Ｑｌ　、Ｒ３＝
−ＣＩｎ＝１、Ｒ４＝−ＣＱＱＨ、Ｒ５＝４−Ｑ）ｌ、
３′ Ｒ６＝−ＯＨである生成物）　、　ｍ、ｐ、＝　　１３
８℃：［α］　２５＝−２５，７°　（Ｃ・１．Ｒ２０
）　　；　Ｒｆ＝０．４１　（シリカゲル板Ｆ　　溶離
液：　ＣＨＯＨ／ＣＨ３Ｃｌ／濃ＮＨ４ＯＨ５４３ ４０／４０／１４．検出：　ＵＶ　２５４ｎｍまたはニ
ンヒドリンのスプレー）、アミノ酸分析によって生成物
の構造が確認される。

及血皿ユ 実施例１の方法に従って、適当なり、ＤまたはＤＬ不斉
を有するＨ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌｌ−ＯＢｚｌ　、　Ｂｏｃ
−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−０Ｈｊ５よびＢｏａ−Ｔｈｒ　
（Ｂｚｌ）−ＯＨを縮合化することによって、次のトリ
ペプチドが製造される：Ｈ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｔｙ
ｒ−ＯＨ［α］　２５＝　＋３４．５　＠（Ｃ＝１．１
（ＱＩ　Ｍ、Ｐ、１６０℃２ Ｒｆ　＝０．４４（ＣＨＣＩ　　／ＣＨＯＨ／濃ＮＨ４
ＯＨ４０／４０／１４１３ Ｈ−Ｄ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ４ｙｒ−ＯＨ ［α］　２５＝−１，２５°（Ｃ・１．Ｒ２０）　Ｍ、
Ｐ、１４９°ＣＲｆ　＝　０．５　　（ＣＨＣＩ３／Ｃ
Ｈ３ＱＨ／濃ＮＨ４ＯＨ４，０／４０／１４））ｉ−Ｄ
−Ｔｈｒ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨ［ａ　１　’ｊ：
、５＝＋１９．６°（（：＝Ｌ、＋（２０１ＬＰ、　９
５°ＣＲｆ　＝０．４２（ＣＨＣＩ　　／ＣＨＯＨ／濃
ＮＨ４ＯＨ４０／４０／１４）３ Ｈ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨ５ ［α］　　　＝＋　８　　　（Ｃニー１．Ｈ２Ｏ１Ｍ、
Ｐ、＝　１２０℃Ｒｆ　＝　０．４１（Ｃ）ＩｃＩ３／
（：Ｈ３０Ｈ／濃ＮＨ４ＯＨ４０／４０／１４）Ｈ−Ｄ
−Ｔｈｒ−’Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨ［α］　２５．
ニー２３．２　ｆｃ＝１．Ｉ　Ｏｌ　Ｍ、Ｐ、・１４０
℃２ Ｒｆ　＝０．３９（ＣＨＣＩ３／Ｃ１３０Ｈ／濃ＮＨ４
ＯＨ４０／４０／１４）Ｈ−Ｄ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ａｓｐ−
Ｄ−’Ｔｙｒ−ＯＨ［α　コ　２５＝、、、　２　°　
　ｆｃ＝１．）Ｉ　２Ｃ１）　　ｋ躍、Ｐ、＝　　１４
８　　℃Ｒｆ　＝０．４０（ＣＨＣＩ　　／ＣＨＯＨ／
濃Ｎｕ４Ｑｌ（４０／４０／１４）３ Ｈ−ＤＬ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨ［α　コ　２
５　＝　　　＋３　　　　［Ｃ冨１．Ｈ０１Ｍ、Ｐ、＝
２ Ｒｆ　＝０．４０（ＣＨＣ１３／ＣＨ３０Ｈ／ｌｌＮＨ
４０Ｈ１３５℃ ４０／４０／１４１ Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｄ、Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ［ａ　］　
２５＝　’＋１２．５ｆＣ＝１．ＨＯ）　Ｍ、Ｐ、＝１
９３−５℃２ Ｒｆ　　＝　０．３４（ＣＨＣＩ３／ＣＨ３０Ｈ／濃Ｎ
Ｈ４ＯＨ４０／４０／１４）実施例１のＡ）〜Ｃ）の方
法に従って、Ｈ−Ｔｙｒ−（Ｂｚｌｌ−ＯＢｚｌ、　Ｂ
ｏａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−０ＨおよびＢｏｃ−Ｔｈｒ
−（Ｂｚｌｌ−ＯＨから製造したＢｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂ
ｚｌ）　−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌｌ　−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）
−０Ｂｚｌ　４ｇ　（４，６ミリモル）をＴＦＡ／ＣＨ
２Ｃｌ２１／１４０ｍ１に溶解させ、そして攪拌下室部
で１時間維持する。溶媒は真空下で蒸発させ、そして濃
厚な油状固体残渣をエチルエーテルにとり、それによっ
て白色固形物が得られ、これをろ取して真空下で乾燥す
る。このようにして得られたＴＦＡ　Ｈ−Ｔｈｒ−（Ｂ
ｚｌｌ　−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）　−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ
）　−０Ｂｚｌ　３．５ｇ　（４，０１ミリモル）はＣ
ｌ２Ｃ１２３，０ｍｌに懸濁し、そしてＣＨ２Ｃｌ２５
ｍ１に溶解したトリエチルアミン０．５６ｍ１（４，０
１ミリモル）で処理する。得られた澄明な溶液を水中で
冷却しそして酢酸０．２７７ｇ　（４，６ミリモル）を
添加する。最後に、この溶液にＤＣＣ０，９１ｇ（４，
４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液１０ｍ１を撹拌しなが
ら徐々に滴下する。

混合物は室温で２４時間そして還流温度で２時間保つ。

混合物を冷却し、得られたジシクロヘキシル尿素をろ去
し、そしてろ液は真空下で蒸発乾固する。半固形残渣（
３，８ｇｌは８０％の酢酸に溶解させ、そして１０％Ｐ
ｄ木炭０．９５ｇの存在下常圧および室温で１６時間水
素添加する。触媒をろ去し、ろ液は真空下で蒸発乾固さ
せ、そしてエチルエーテルにとると、白色固体がすぐに
形成され、これをろ取してエーテルで数回洗浄する。乾
燥後、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨＬ、６ｇ　
（３，６ミリモル）が得られる。（式％式％ ： Ｒ５＝４−ＯＲ，Ｒ６＝−ＯＨである生成物）。

ｍ、ｐ、＝　６６〜６７℃：　Ｅ　ａ　］　２５＝−１
９，９［ｃ＝ｔ、ｏ２ｏＩＡ）クロロメチル化したスチ
レン−ジビニルベンゼン　コポリマー（メリフィールド
樹脂、１％の交差結合）　７．５ｇはトリエチルアミン
０．４２ｍ１の存在下酢酸エチル６０ｍ１中で４５時間
還流してＢｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−（Ｂｚｌ）−０Ｈ１，ｌ
Ｈｇでエステル化する。ろ過して樹脂を分離し、酢酸エ
チル、エタノールおよび水で順次洗浄し、そして真空下
２５℃で乾燥する。

使用したＤ−Ｔｙｒ誘導体の総量と母液および洗浄液中
に残っている量（ＵＶ、２７６ｎｍで測定）間の差異に
基づいて計算した０、２０１ミリモルのＤ−Ｔｙｒ／ｇ
のエステル化度を有するＢｏａ−Ｄ−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ
）−樹脂が得られる。この樹脂は、ＴＦＡ／Ｃｌ４２Ｃ
１２１／ｌ　７０＋ｎＬを用いて室温で３０分間処理し
てＢｏｃを脱保護する。その後、この樹脂をろ取し、そ
してクロロホルム中ｌＯ％トリエチルアミン７０ｍ１中
に撹拌下で３０分間懸濁する。ろ取し、クロロホルムで
洗浄しそして真空下で乾燥した後、生成物Ｈ−Ｄ−Ｔｙ
ｒ　（Ｂｚｌ）−樹脂が得られる。

Ｂ）上記工程の生成物をＣＨ２ｃ１２１９ｏｍ１ニ懸濁
し、Ｂｏｃ−ＡｓｐｆＯＢｚｌ）−０Ｈ１，，５７５ｇ
　　（４，８６ミリモル、化学量論的量の３倍）で処理
する。短時間撹拌した後、コｈ　！：　ＣＨ２Ｃｌ２４
０ｎｌ　ｌ：溶解しりＤｅｃ　１．００５ｇを加え、そ
して撹拌子室温で１２時間反応を進行させる。終了時に
樹脂をろ取し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３０Ｈで洗浄し
て乾燥する９反応の完了をニンヒドリン反応でチエツク
した（未反応アミン基による着色無し）後、樹脂はＢｏ
ａを脱保護化しくＴＦＡＩ　、そしてＡ）で記載したよ
うにしてＥｔ３Ｎで処理することによって、生成物Ｂｏ
ａ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）　−Ｄ−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌｌ
−樹脂が得られる。

Ｃ）上記工程の生成物をＢ）で記載した方法と同じ方法
に従ってＣＨ２Ｃｌ２中でＢｏｃ−Ｔｈｒ　ｆＢｚｌ）
−ＯＨおよびＤＤＣと反応させる。ろ取し、ｃＨ２ｃ１
□およびＣＭ３０ｆ（で洗浄し、そして乾燥した後、生
成物Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）　−Ａｓｐ　（ＯＢｚ
ｌ）　−Ｄ−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ）−樹脂が得られる。

Ｄ）ｆｌｉｔ脂からのペプチド鎖の開裂と同時に保護さ
れたアミノ基、カルボキシ基および水酸基の脱保護化は
、上記工程から得られる樹脂をアニソール６ｍｌを含有
するＴＦＡ　１２０ｍ１に懸濁し、この懸濁液を１０〜
−１５℃で撹拌しながら冷却し、モしてガス状のＨＢｒ
流を同じ温度で８０分間吹き込むことによって実施する
。終了時に、使用した樹脂をろ過して分け、ＴＦＡで洗
浄する。ろ液および洗浄液を合わせて真空下蒸発乾固す
る。こうして脱保護化されたトリペプチド０．７６６ｇ
がトリフロロアセテート（１，５ミリモル）の形態で得
られ、これをエタノール／酢酸エチル１／１３５ｍ１に
溶解させそしてＥｔ３Ｎ　０−２２ｍ１　　（１，６ミ
リモル）を加える。０℃に冷却すると溶液から白色粉末
が沈殿し、次いでこれをろ取し、エタノールで洗浄しそ
して乾燥する。こうしてＨ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙ
ｒ−ＱＨＱ、５５６ｇが得られる。アミノ酸分析および
物理化学的特性５ （ｍ、Ｐ、、［α］、Ｒｆ）によ・つて、この生成物が
液相での合成で製造されたＨ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔ
３’ｒ−ＯＨと同一であることが確認される（実施例１
参照）。

笈血見１ 実施例１に示した液相でのペプチド合成方法に従って、
トリペプチド化合物は３つのアミノ酸（その内、カルボ
キシ末端アミノ酸はＴｙｒまたはＰｈｅであり、中心ア
ミノ酸はＡｓｐ　、　ＧｌｕまたはＡｌａであり、モし
てＮ−末端アミノ酸はＳｅｔ、ＴｈｒまたはＡｌａであ
る）の適当に保護された誘導体を順次縮合させて（ＤＤ
Ｃで）製造する。カルボキシ末端アミノ酸はベンジルエ
ステルとして保護されたカルボキシ基を有しており、中
心アミノ酸はＮ−Ｂｏｃで保護されており、そしてＢｏ
ｃ−保護は同時にＮ−Ｂｏａで保護されているＮ−末端
アミノ酸との縮合前に選択的に除去される　（ＴＦＡ）
、側鎖に存在可能な水酸基はベンジルエーテルとして保
護されており、側鎖中のカルボキシ基はベンジルエステ
ルとして保護されている。避難トリペプチドを生成する
最終的な脱保護は実施例１の方法に従って実施される。

保護された出発アミノ酸誘導体は市販の製品であるかま
たは当該技術分野で既知の方法で合成される。このよう
にして次のトリペプチドが製造される： Ｈ−３ｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨ 式（Ｉ）において、Ｒ＝Ｒ１＝−Ｈ，Ｒ２−ＯＨ、Ｒ＝
−Ｈ，ｎ−１、Ｒ４＝　−ＣＱＯ）１Ｒ＝４−ＯＲ，Ｒ
６＝−ＯＨである生成物ＭＰ＝　１７４〜１７８℃；［
α〕”＝＋５．７’　。

Ｒｆ＝　０．３３ Ｈ−Ｔｈｒ＝Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−ＯＨ 式（Ｉ）において、Ｒ＝Ｒ１＝−Ｈ，Ｒ２＝−ＯＨ％Ｒ
＝　　−ＣＨ３、ｎ　＝　２、Ｒ４＝−ＣＯＯＨ１Ｒ＝
４−ＯＨ，Ｒ６＝−０）［である生成物ＭＰ＝　１０７
〜１１０℃；［α３　Ｐ＝＋５．５＠Ｒｆ＝０．３１ Ｈ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨ 式ＣＩ）において、Ｒ＝Ｒ１＝−Ｈｌ Ｒ＝Ｒ＝−Ｈ、ｎ＝＝ｌ、Ｒ４ニーＣ０ＯＨ３ Ｒ＝４−ＯＨ，Ｒ６＝−ＯＨである生成物ＭＰ＝　１６
９〜１７３℃：［α］Ｐ＝＋４．５　。

Ｒｆ＝　０．３５ ）１−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＯＨ 式（Ｉ）において、Ｒ＝Ｒ１＝−Ｈ，Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ
＝−ＣＨ、ｎ　＝１、Ｒ４＝−Ｈ１３ Ｒ＝４−ＯＨ，Ｒ６＝−ＯＨである生成物５− ［’＝　１４５〜１４９℃：　　［Ｑ］　ｏ　−＋：ａ
、３°　；Ｒｆ＝０．３６ Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ 式（Ｉ）において、Ｒ＝Ｒ＝−Ｈ，Ｒ２＝−ＯＨ％Ｒ＝
−ＣＨ、ｎ　＝１、Ｒ４＝−ＣＯＯＨ１３ Ｒ＝−Ｈ％Ｒ６＝−ＯＨである生成物 肝＝１８８〜１９０℃（分解）；［α］２５＝＋７．８
゜ａｆ＝　０．３８ ［α］２５値は水溶液中で測定し；Ｒｆ値はシリカゲル
ＴＣＬから゛ＣＨＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／濃ＮＨ４０１（
４０／４０／１４で溶離し、スポットをＵＶ光［２５４
ｎｍｌで検出するがまたはニンヒドリンを噴ｎ（黄色）
して測定する。

及鳳旦玉 実施例５の方法に従いそしてＨ−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ）−
０Ｂｚｌ、Ｂｏａ−ＯＬ−Ｇｌｕ　（ＯＢｚｌ）　−０
ＨおよびＢｏａ−Ｔｈｒ　（ＢｚＬｌ−ＯＨから出発し
て、トリペプチドＨ−Ｔｈｒ−ＤＬ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−
ＯＨが製造される。

及胤旦ユ 実施例５の１つと同様な方法に従って、適当に保護され
た該当するアミノ酸を順次縮合してＨ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ
−ＤＯＰＡが製造される。　ＤＯＰＡは容易に酸化され
るので、製造工程は全て不活性雰囲気中で行う０等モル
量のＢｏｃ−Ａｓｐ−（ＯＢｚｌｌ−ＯＨおよび３．５
−ジアセトキシフェニルアラニンメチルエステル（Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、■、１４３５．１９７７年に従
って製造される）をＣＨ２Ｃｌ□中ＤＣＣで縮合させる
。このようにして得られた保護ジペプチドはＮ−Ｂｏｃ
を脱保護化しくＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２１／１１、そして
等モル量のＢｏｃ−ＴｈｒｆＢｚｌｌ−ＯＨと縮合させ
る［ＤＣＣｌ　　　このようにして製造された保護トリ
ペプチドは触媒的に水素添加する（５０％の水性酢酸中
ｌＯ％のＰｄ／Ｃ１、操作条件によって、ベンジル保護
基の他に、ＤＯＰＡ中のアセチルおよびメチルエステル
基の加水分−解が生じる。

こうしてＢｏｃ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡが得られ、これから
ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２による脱保護、蒸発乾固およびガ
ス状ＨＣＩを含有するメタノールでの蒸発乾固を繰り返
して１（−Ａｓｐ−ＤＯＰＡ塩酸塩が生成する（式（Ｉ
）でｎ＝Ｒ＝、−Ｈ％Ｒ＝−ＯＨ、Ｒ３＝−ＣＨ３、ｎ
＝１、２ Ｒ４＝−ＣＯＯＨ、Ｒ５＝−３，４−ＯＨ、Ｒ６＝−Ｏ
Ｈ）。

５− ［ａ　］　ｏ　−＋５．３　（Ｃ−１、ＣＨ３０Ｈｌ　
；ｍ、Ｐ、　＝、１０６〜１０８”Ｃ：　Ｒｆ＝０．３
７　（ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ０３０Ｈ１／１）。

衷上目生旦 実施例５の方法に従って、そしてカルボキシおよびアミ
ノ基が最初に修飾されているアミノ酸から出発して、対
応して修飾されたカルボキシおよびアミノ基を有する式
（Ｉ）の次の誘導体が製造される： Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ　（ＯＭｅｌ　−Ｔｙｒ−ＯＨ式（
Ｉ）において、ｎ＝Ｒ＝−Ｈ，Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ＝−Ｃ
Ｈ、ｎ　＝１、Ｒ＝−ＣＯＯＣＨ３，３３４ Ｒ５＝４−ＯＨ，Ｒ６＝−ＯＨｔ’ある生成物ＭＰ＝　
ｉｏｏ〜１０５℃：［α目”＝４４．４　。

Ｒｆ＝　０．５８ Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ 式（Ｉ）において、ｎ＝Ｒ＝−Ｈ，Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ＝
−ＣＨ、ｎ　＝１、Ｒ４＝−ＣＯＯＣＨ３ Ｒ５＝４−ＯＨ，Ｒ６＝−ＯＣ＋（３である生成物ＭＰ
＝　　１００　−１０３　　℃　；　　［α　コ　Ｐ＝
＋１４．６；Ｒｆ＝　０．６６ Ｂｏｃ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨ式（Ｉ）におい
て、Ｒ＝　−Ｈ、Ｒ１＝　ｔＢｕＯＣＯ−Ｒ＝−ＯＨ，
Ｒ＝−ＣＨ、ｎ＝１、Ｒ４＝２　　　　　　　　　　３
　　　　　３−Ｃ０ＯＨ、Ｒ＝４−ＯＨ，Ｒ６＝−０）
１である生成物ＭＰ＝　１８５〜１９０℃：　［α］　
２５＝、２４４゜Ｒｆ＝　０．５５ Ｍｅ　−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨ−ＣＨ３ＣＯＯ
Ｈ式（Ｉ）において、ｎ＝Ｒ＝−ＣＨ３、Ｒ２＝−ＯＨ
％Ｒ＝ｌｌＣＨ、’ｎ＝　１、Ｒ４＝（：ＯＯＨ。

３ Ｒ５＝４−ＯＨ，Ｒ６＝−ＯＨである生成物ＭＰ＝　１
５７〜１６０℃；　［α］　２５＝十ｇ、ｇ７゜Ｒｆ　
　＝０．５１ 旋光度は水溶液（Ｃ＝１）中で測定し、ＴＬＣはシリカ
ゲル上でＣＨＣｌ３／ＣＨ３０Ｈ／濃ＮＨ４ＯＨ４０／
４０／１４で溶離して行う、スポットはＵＶ光（２５４
ｎｍ）下で検出するかまたは遊離のアミノおよびカルボ
キシ基を有する化合物ではニンヒドリンを噴霧して（黄
色）検出する。

同様にして、Ｈ−Ｔｈｒ−ＡｓｐｆｏｌＪｅ）−Ｔｒｙ
−ＯＭｅ、　Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｎｌ２、Ｈ
−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−ＴｙｔｌＭｅ）−０Ｈが製造される
。

実施例１に従って製造したＨ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔ
ｙｒ−ＯＨをジメチルスロホキシド１５容量に溶解させ
、この溶液を０〜５℃に冷却し、そして過剰のジアゾメ
タンのエーテル溶液を加える。０〜５°Ｃで２時間反応
させ、更に室温で２時間反応させる。溶液をエーテルで
希釈すると僅かにペースト状の固体が沈殿し、次いでこ
れをろ取し、少量のエーテル中で１／２時間撹拌し、そ
して再びろ取する。こうしてＨ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ　（Ｏ
Ｍｅｌ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅが白色結晶性粉末として得
られる。

Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨを５容量の水に
溶解させ、この溶液に等量のＩ　Ｎ　ＨＣＩを加える。

この溶液を凍結乾燥してまたはアセトンで希釈して、塩
酸塩を非常に水溶性の粉末として蒋る。

Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨを５容量の水に溶解
させ、そして等量のリジンをこの溶液に溶解させる。

この溶液を真空下で８Ｉ縮して少量とし、アセトンを加
える。短時間冷却すると、リジン塩が水に自由に溶解す
る粉末として沈殿する。

Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｄ４ｙｒ−ＯＨ３５，ＯＱＯｇス
テアリン酸Ｍｇ　　　　　　１．１１０ｇ微結晶セルロ
ース　　　　５１．８００ｇ混合物は３５０カプセルに
小分けする。

１０３．６０ｇ ７０．００ｇ ２．２２ｇ Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨ３２，５００ｇ ６５．０Ｏｇ 塩化ナトリウム　　　　　２．２８０ｇ　　　　４．５
６ｇ２度蒸留した水を加えて　６５０＋ａｌ　　　　６
５０ｍ１溶液は滅薗膜でろ過する。３２５個のアンプル
は各２＋ｎｌの滅菌溶液で満たし、滅菌条件下で凍結乾
燥する。

Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＤＨ２０ｇ脂肪酸グ
リセリドエステル　　　１６０ｇ微細化した活性成分を
４２℃で融解する生薬塊（脂肪酸グリセリドエステル）
中に分散させる。

均質な懸濁物な出側用の１００個のバルブに分注して冷
却する。

１７．５０００ｇ １４．０００　　ｇ コール　　　　　４２．０００　ｇ ２８．０００　　ｇ ３５．０００　　ｇ Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨ乳化剤 プロピレングリ 白色鉱油 ラノリン 保存剤（パラベン）　　　　　　　　０．５２５　ｇク
エン酸・Ｈ２Ｏ０，９４５ｇ クエン酸ナトリウム、　２Ｈ２００，９８０ｇ蒸留水　
　　　　　　　　　　２１１．０５０　ｇ上記の成分で
得られたクリームは１５ｇのチューブに詰める。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＝−Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３ア
   シル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルを有するアルコキシカル
   ボニル、 Ｒ＿１＝−Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、 Ｒ＿２＝−Ｈ、−ＯＨ、＝ＯＲ′＿２（式中Ｒ′＿２＝
   Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アシル、ベン
   ジル）、Ｒ＿３＝−Ｈ、−ＣＨ＿３、 ｎ＝１、２、 Ｒ＿４＝−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＯ
   Ｒ′＿４（式中Ｒ′＿４＝Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、ベ
   ンジル）、 Ｒ＿５＝−Ｈ、４−ＯＨ、３，４−ＯＨ、ＯＲ′＿５（
   式中Ｒ′＿５＝Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ３アシル、ベンジル）、 Ｒ＿６＝−ＯＨ、−ＮＨ＿２、−ＯＲ′＿６（式中Ｒ′
   ＿６＝Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、ベンジル）であり、そ
   して星印で示した不斉炭素はＬ−若しくはＤ−配位であ
   るかまたは全体的に若しくは部分的にラセミ体である；
   但しＲ＝Ｈ、Ｒ＿１＝Ｈ、Ｒ＿２＝−ＯＨ、Ｒ＿３＝−
   ＣＨ＿３、ｎ＝１、Ｒ＿４＝−ＣＯＯＨ、Ｒ＿５＝−Ｏ
   ＨおよびＲ＿６＝−ＯＨであるとき、少なくともそれら
   の１つはＤ−配位であるかまたは全体的に若しくは部分
   的にラセミ体である）を有するペプチド誘導体およびそ
   れらの製薬的に受容可能な酸または塩基との塩。 ２）Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｈ−Ｔｈ
   ｒ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｈ−Ｄ−Ｔｈｒ−Ａｓ
   ｐ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｈ−Ｄ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｔｙ
   ｒ−ＯＨ、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨ
   、Ｈ−Ｄ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｈ−Ｄ
   −Ｔｈｒ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｈ−ＤＬ−
   Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−
   ＤＬ−Ｔｙｒ−ＯＨである請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ３）Ａｃ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨである請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ４）Ｂｏｃ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨである請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ５）Ｈ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨである請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ６）Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−ＯＨである請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ７）Ｈ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨである請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ８）Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＯＨである請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ９）Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−ＤＯＰＡ−ＯＨである請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 １０）Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｔｙｒ−ＯＨ、
   Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ、Ｈ−Ｔｈｒ−Ａ
   ｓｐ（ＯＭｅ）−Ｔｙｒ−ＯＭｅ、Ｍｅ＿２−Ｔｈｒ−
   Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨである請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 １１）請求の範囲第１項に記載の少なくとも１個の化合
   物を含有し鎮痛、抗ウィルスまたは免疫調節活性を有す
   る製薬的組成物。