JPH0390098A - 薬理学的活性ペプチドおよびそれを含有する製薬的製剤 - Google Patents
薬理学的活性ペプチドおよびそれを含有する製薬的製剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本願発明は、゛鎮痛性、抗ウイルス性、免疫調節性薬理
学的特性を賦与された一般式(I)のペプチド誘導体、
およびアミンまたはカルボキシル基が遊離である場合こ
れらの位置での塩並びに活性成分としてこれらを含有す
る製薬的製剤に関するものである。
学的特性を賦与された一般式(I)のペプチド誘導体、
およびアミンまたはカルボキシル基が遊離である場合こ
れらの位置での塩並びに活性成分としてこれらを含有す
る製薬的製剤に関するものである。
4
一般式(I)中、置換基は次の意味を有する・R=−H
%C1〜C3アルキル、C1〜C3アシル、C1〜C4
アルキルを有するアルコキシカルボニル、 R=−H,C−C3アルキル、 1 1 R2=−Hl−OH1−OR’2(式中R’2= Cl
〜Cアルキル、CNC3アシル、ベンジル1 (Bzll ) 、 R=−Hl−CH3、 n=1 、2 、 R4=−H5−COOHl−CONH2、−〇〇OR°
(式中R’=C−C3アルキル、4 4
1 ベンジル)、 R=−H14−OH13,4−0H1−OR’5(式中
R’5= 01〜C3アルキル、01〜C3アシル、ベ
ンジル)、 R=−〇H1−NH、−OR’6(式中R°6=2 01〜C3アルキル、ベンジル)。
%C1〜C3アルキル、C1〜C3アシル、C1〜C4
アルキルを有するアルコキシカルボニル、 R=−H,C−C3アルキル、 1 1 R2=−Hl−OH1−OR’2(式中R’2= Cl
〜Cアルキル、CNC3アシル、ベンジル1 (Bzll ) 、 R=−Hl−CH3、 n=1 、2 、 R4=−H5−COOHl−CONH2、−〇〇OR°
(式中R’=C−C3アルキル、4 4
1 ベンジル)、 R=−H14−OH13,4−0H1−OR’5(式中
R’5= 01〜C3アルキル、01〜C3アシル、ベ
ンジル)、 R=−〇H1−NH、−OR’6(式中R°6=2 01〜C3アルキル、ベンジル)。
従って、式(1)の誘導体のペプチド鎖中では、N−末
端アミノ酸は である。
端アミノ酸は である。
中心アミノ酸は
である。
カルボキシ末端アミノ酸は
である。
本発明はSar、Thr、Tyri3よびDOPA側鎖
中のヒドロキシ基とAspおよびGlu側鎖中のカルボ
キシ基がそれぞれエーテルまたはエステル誘導体とエス
テルまたは第1級アミド誘導体となるように、種々の置
換基に関する上記意味に従って脩飾されている誘導体並
びに末端アミン基がアルキル、アシルまたはアルコキシ
力ルポニル基で置換されている誘導体にも関するもので
ある。
中のヒドロキシ基とAspおよびGlu側鎖中のカルボ
キシ基がそれぞれエーテルまたはエステル誘導体とエス
テルまたは第1級アミド誘導体となるように、種々の置
換基に関する上記意味に従って脩飾されている誘導体並
びに末端アミン基がアルキル、アシルまたはアルコキシ
力ルポニル基で置換されている誘導体にも関するもので
ある。
本発明は「天然の」L−配位のアミノ酸から製造された
式CI)のペプチドだけでなく、3つのアミノ酸の1つ
、2つ若しくは全てが「非天然の」D−配位を有するか
または全体的に若しくは部分的にラセミであるペプチド
にち関するものである。従って、可能なジアステレオマ
ーおよびラセミ体は全て、同時にR=−F(、R1=−
HlR=−OH,R=−CH、n=1、R4=2
3 3−C’OOH
,R5=4−OHおよびR6=−OHであるとき、式(
I)の星印で示される不斉炭素の少なくとも1つがD配
位を有するかまたは全体として若しくは部分的にラセミ
である場合、本発明に包含される。米国特許4,784
,988 (1986年12月12日に出願されモし
て1988年11月15日に付与された)に対応する本
出願人名義のイタジー特許1.190.433 (1
985年12月l1日に出願されそして1988年2月
16日に付与された)は、−数式CI)中R=−H,R
1=−HJ R2=−oH1R=−CH,n=1、R4
=−COOH13 R5=4−OHt R6=−OHである式(I)に包含
されるH−Thr−Asp−Tyr、−OH化合物を特
許請求しているが、上記化合物は3つのアミノ酸が全て
L配位を有している。従って、本願発明のペプチド誘導
体は全て新規化合物である。
式CI)のペプチドだけでなく、3つのアミノ酸の1つ
、2つ若しくは全てが「非天然の」D−配位を有するか
または全体的に若しくは部分的にラセミであるペプチド
にち関するものである。従って、可能なジアステレオマ
ーおよびラセミ体は全て、同時にR=−F(、R1=−
HlR=−OH,R=−CH、n=1、R4=2
3 3−C’OOH
,R5=4−OHおよびR6=−OHであるとき、式(
I)の星印で示される不斉炭素の少なくとも1つがD配
位を有するかまたは全体として若しくは部分的にラセミ
である場合、本発明に包含される。米国特許4,784
,988 (1986年12月12日に出願されモし
て1988年11月15日に付与された)に対応する本
出願人名義のイタジー特許1.190.433 (1
985年12月l1日に出願されそして1988年2月
16日に付与された)は、−数式CI)中R=−H,R
1=−HJ R2=−oH1R=−CH,n=1、R4
=−COOH13 R5=4−OHt R6=−OHである式(I)に包含
されるH−Thr−Asp−Tyr、−OH化合物を特
許請求しているが、上記化合物は3つのアミノ酸が全て
L配位を有している。従って、本願発明のペプチド誘導
体は全て新規化合物である。
末端アミノ基の窒素原子が塩基性である(RおよびR1
=−H、アルキル)とき、製薬的に許容可能な酸、即ち
無機酸、例えばHCI、HBr、HSO、H3PO4等
および有機酸、例えば4 酢酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マール酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸等の両酸との塩
並びに「酸性」アミノ酸、例えばアスパラギン酸および
グルタミン酸との塩が本発明に包含される。
=−H、アルキル)とき、製薬的に許容可能な酸、即ち
無機酸、例えばHCI、HBr、HSO、H3PO4等
および有機酸、例えば4 酢酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マール酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸等の両酸との塩
並びに「酸性」アミノ酸、例えばアスパラギン酸および
グルタミン酸との塩が本発明に包含される。
R3=−〇〇〇)IでR5= −OHであるとき、製薬
的に許容可能な塩基、例えばナトリウム、カリウム、ア
ンモニウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム
、鉄等、水替化物のような無機塩基および、例えばモノ
−ジー、トリアルキルアミン、N−アルキルエタノール
アミン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルグルカミ
ン、トロメタアミン等のような有機塩基の両塩基並びに
「塩基性」アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンの
両者の1つ若しくは他の1つまたは両者との塩が本発明
に包含される。
的に許容可能な塩基、例えばナトリウム、カリウム、ア
ンモニウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム
、鉄等、水替化物のような無機塩基および、例えばモノ
−ジー、トリアルキルアミン、N−アルキルエタノール
アミン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルグルカミ
ン、トロメタアミン等のような有機塩基の両塩基並びに
「塩基性」アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンの
両者の1つ若しくは他の1つまたは両者との塩が本発明
に包含される。
ペプチド誘導体(I)の製造はペプチド合成分野で良く
知られた液相および固相の両方の方法に従って実施され
る。液相法に従って、3個のアミノ酸はDMF (N、
N−ジメチルホルムアミド)、THF(テトラヒドロフ
ラン)または塩素化された溶媒のような適当な溶媒中で
連続的に縮合させて、2つのペプチド結合を引き続いて
形成させる。鎖はN−末端または好ましくはカルボキシ
末端アミノ酸から出発して形成され、その際カルボキシ
基は、例えばエステルとして適当に保護される1次の2
つの縮合工程に関与すべきでないアミノ基は、例えばt
er−ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジルオ
キシカルボニル(Z)、フルオレニルメトキシカルボニ
ル(FMOC)、)リフェニルメチル、トシル、フォル
ミル、フタロイル基等のような保護基で保護される0次
いで保護基は、種々の基に特異的で且つ当該技術分野で
周知の方法に従って、合成の正しい時期に選択的に除去
される。望ましくない副反応を避けるために、−数式(
I)の化合物が遊離の一0Hj3よび/または一〇〇〇
H基を有するとき、このような基は好ましくは保護基に
よってそれぞれの出発アミノ酸で保護され、次いでこれ
ら保護基はペプチド鎖形成終了時に除去される。
知られた液相および固相の両方の方法に従って実施され
る。液相法に従って、3個のアミノ酸はDMF (N、
N−ジメチルホルムアミド)、THF(テトラヒドロフ
ラン)または塩素化された溶媒のような適当な溶媒中で
連続的に縮合させて、2つのペプチド結合を引き続いて
形成させる。鎖はN−末端または好ましくはカルボキシ
末端アミノ酸から出発して形成され、その際カルボキシ
基は、例えばエステルとして適当に保護される1次の2
つの縮合工程に関与すべきでないアミノ基は、例えばt
er−ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジルオ
キシカルボニル(Z)、フルオレニルメトキシカルボニ
ル(FMOC)、)リフェニルメチル、トシル、フォル
ミル、フタロイル基等のような保護基で保護される0次
いで保護基は、種々の基に特異的で且つ当該技術分野で
周知の方法に従って、合成の正しい時期に選択的に除去
される。望ましくない副反応を避けるために、−数式(
I)の化合物が遊離の一0Hj3よび/または一〇〇〇
H基を有するとき、このような基は好ましくは保護基に
よってそれぞれの出発アミノ酸で保護され、次いでこれ
ら保護基はペプチド鎖形成終了時に除去される。
水酸基は好ましくはエステル化またはエーテル化(特に
ベンジル−エーテル化)によって、カルボキシ基はアル
コール(特にベンジルアルコール)とのエステル化によ
って保護される。−数式(I)の最終生成物が置換水酸
基および/またはカルボキシ基を有する場合、それぞれ
の置換基は好ましくはペプチド鎖形成前に対応するアミ
ノ酸に導入されるので、更には保護基は必要でない。
ベンジル−エーテル化)によって、カルボキシ基はアル
コール(特にベンジルアルコール)とのエステル化によ
って保護される。−数式(I)の最終生成物が置換水酸
基および/またはカルボキシ基を有する場合、それぞれ
の置換基は好ましくはペプチド鎖形成前に対応するアミ
ノ酸に導入されるので、更には保護基は必要でない。
いずれにしても、最終生成物(I)の遊離水酸基および
/またはカルボキシ基の置換反応を行うことも可能であ
る。
/またはカルボキシ基の置換反応を行うことも可能であ
る。
ペプチド結合形成は自体公知の方法、例えばアミノ酸を
、アルキル(例えばエチルまたはイソブチル)クロロカ
ーボネートを使用して製造される混合無水物と反応させ
るかまたはアミノ酸をカルボキシルの活性誘導体、例え
ばアシルクロライド、N−ヒドロキシサクシンイミドエ
ステル、モノ−若しくはジ−ニトロフェニルまたはペン
タ−ハロフェニルエステル或はカルボニルジイミダゾー
ルから製造されるイミダゾリドと反応させることによっ
て生起する。もう1つの有利な方法は、N−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール(HOBT)またはジメチルアミノ
ピリジン(DMAP)のようなアジュバントを同時に使
用してまたは使用しないで、カルボジイミド、例えばジ
シクロへキシルカルボジイミドによるアミノ基とカルボ
キシ基間のへブチド結合の直接的形成からなる1反応は
THF、DMFまたは塩素化した溶媒中、−20℃から
+60℃まで、好ましくは+4℃から+30℃の範囲の
温度で実施する。
、アルキル(例えばエチルまたはイソブチル)クロロカ
ーボネートを使用して製造される混合無水物と反応させ
るかまたはアミノ酸をカルボキシルの活性誘導体、例え
ばアシルクロライド、N−ヒドロキシサクシンイミドエ
ステル、モノ−若しくはジ−ニトロフェニルまたはペン
タ−ハロフェニルエステル或はカルボニルジイミダゾー
ルから製造されるイミダゾリドと反応させることによっ
て生起する。もう1つの有利な方法は、N−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール(HOBT)またはジメチルアミノ
ピリジン(DMAP)のようなアジュバントを同時に使
用してまたは使用しないで、カルボジイミド、例えばジ
シクロへキシルカルボジイミドによるアミノ基とカルボ
キシ基間のへブチド結合の直接的形成からなる1反応は
THF、DMFまたは塩素化した溶媒中、−20℃から
+60℃まで、好ましくは+4℃から+30℃の範囲の
温度で実施する。
ペプチド誘導体(1)(その際、水酸基およびカルボキ
シ基は遊離でありそしてアミノ基は一級である)の合成
を実施すもために特に有利な方法は次の図で示される: 0・5 バ4 fV!11 1 )12゜Pd/C +V111 −一−−−4 丁「^ il 工程1)で、適当なN−Bocで保護された中心アミノ
酸(Asp、Glu、Ala)の誘導体(IT )およ
びカルボキシ末端アミノ酸(Tyr、Phe%DOPA
)の誘導体(Ill )はDCC(ジシクロへキシルカ
ルボジイミド)の存在下塩化メチレン中室温で1時間、
そして+4℃で一夜反応させる。ジシクロヘキシル尿素
を除去し、ジペプチド誘導体NY)を単離した後、アミ
ン窒素のBoc−保護は塩化メチレン中で50%TFA
(トリフロロ酢酸)と1時間反応させて除去する(工程
2)、工程3)で、N−脱保護ジペプチド誘導体(V)
は、工程1)と同じ方法に従って、DCCの存在下塩化
メチレン中でBocで保護したN−末端アミノ酸の適当
な誘導体と縮合させる。それぞれの式中、R2=−OB
z 1.R4=−COOB z l %Rs = −Q
B z 1 。
シ基は遊離でありそしてアミノ基は一級である)の合成
を実施すもために特に有利な方法は次の図で示される: 0・5 バ4 fV!11 1 )12゜Pd/C +V111 −一−−−4 丁「^ il 工程1)で、適当なN−Bocで保護された中心アミノ
酸(Asp、Glu、Ala)の誘導体(IT )およ
びカルボキシ末端アミノ酸(Tyr、Phe%DOPA
)の誘導体(Ill )はDCC(ジシクロへキシルカ
ルボジイミド)の存在下塩化メチレン中室温で1時間、
そして+4℃で一夜反応させる。ジシクロヘキシル尿素
を除去し、ジペプチド誘導体NY)を単離した後、アミ
ン窒素のBoc−保護は塩化メチレン中で50%TFA
(トリフロロ酢酸)と1時間反応させて除去する(工程
2)、工程3)で、N−脱保護ジペプチド誘導体(V)
は、工程1)と同じ方法に従って、DCCの存在下塩化
メチレン中でBocで保護したN−末端アミノ酸の適当
な誘導体と縮合させる。それぞれの式中、R2=−OB
z 1.R4=−COOB z l %Rs = −Q
B z 1 。
R6=−〇Bzlであり、一方他の置換基は上記したち
のと同一の意味をそのまま有する。
のと同一の意味をそのまま有する。
トリペプチド(VII)から遊離の水酸基およびカルボ
キシ基を有する式(1)の最終生成物への変換(工程4
)は水性酢酸中10%Pd木炭を用いる続いての触媒的
水素添加(存在するベンジルエーテルおよびベンジルエ
ステルから遊離水酸基およびカルボキシ基への変換)お
よび塩化メチレン中約1時間50%TFAによる処理(
N−Bocの脱保護)によって生起する。2つの脱保護
を行う順序は最終生成物(I)の収量および純度には重
要でない、或は、(■)から(1)への変換は、氷酢酸
中O〜80℃の濃度で15〜180分間ガス状2〜4N
HBrで(好ましくは20℃ぶ30分間2N H
Brで)処理することによって単一工程で実施される。
キシ基を有する式(1)の最終生成物への変換(工程4
)は水性酢酸中10%Pd木炭を用いる続いての触媒的
水素添加(存在するベンジルエーテルおよびベンジルエ
ステルから遊離水酸基およびカルボキシ基への変換)お
よび塩化メチレン中約1時間50%TFAによる処理(
N−Bocの脱保護)によって生起する。2つの脱保護
を行う順序は最終生成物(I)の収量および純度には重
要でない、或は、(■)から(1)への変換は、氷酢酸
中O〜80℃の濃度で15〜180分間ガス状2〜4N
HBrで(好ましくは20℃ぶ30分間2N H
Brで)処理することによって単一工程で実施される。
塩基(例えばトリエチルアミン)による脱プロトン化に
よって、遊離末端アミノ基を有する誘導体(I)は最終
的に白色粉末として得られる。R=ニアシルある誘導体
(I)は塩化メチレン中50%TFAで誘導体(V’l
l)をN=Boc−脱保護し、その結果得られた遊離の
−NH2を既知のアシル化法のlっに従ってアシル化し
、そして水素およびP d/Cで触媒的に脱ベンジル化
して製造される。
よって、遊離末端アミノ基を有する誘導体(I)は最終
的に白色粉末として得られる。R=ニアシルある誘導体
(I)は塩化メチレン中50%TFAで誘導体(V’l
l)をN=Boc−脱保護し、その結果得られた遊離の
−NH2を既知のアシル化法のlっに従ってアシル化し
、そして水素およびP d/Cで触媒的に脱ベンジル化
して製造される。
或は、本発明のペプチド(I)は固相で連続反応(メリ
フィールド fMerrifieLdl法)によって製
造される。典型的な合成経路は、アミノ基(例えば、B
ocとして)を有するカルボキシ末端アミノ酸を用いる
スチレン−ジビニルベンゼンクロロメチル化コポリマー
〔メリフィールド樹脂、1%交差結合)のエステル化を
伴い、そして存在する場合、側鎖のフェノール性水酸基
(例えばベンジルエステル)は適当に保護される。Bo
c−保護アミノ酸−樹脂化合物を単雛しそしてエステル
化度(アミノ酸ミリモル/樹脂g)を決定した後、N−
保護基は既知の方法に従って、例えばトリフルオロ酢酸
との反応によって除去される。トリエタノールアミン処
理後、N−Bocで保護され且つベンジルエステルおよ
びベンジルエーテルとしてそれぞれ保護されているカル
ボキシ基および水酸基(側鎖に存在するとき)を有する
中心およびN−末端アミノ酸の縮合は同じ方法(DCC
による縮合)に従って順次実施される。0−ベンジル−
保護N−Boc −トリペプチド−樹脂化合物はこのよ
うにして得られる。樹脂からの開裂およびN、O−脱保
護は既知の方法、例えばアニソールの存在下TFA中ガ
ス状HBrまたは液状乾燥HFによる処理のような方法
に従って実施される。塩基によるアミノ基の脱プロトン
化並びに適当な単lllおよび精製工程後に、式(I)
の生成物が白色粉末として得られる。アミノ基および/
または水酸基並びにカルボキシ基の任意の置換基は、−
数式(I)に従って、ペプチド縮合反応前に当該アミノ
酸に導入され、そして成る場合には、ペプチド鎖が既に
形成されているときには上記置換基は最後に導入される
。
フィールド fMerrifieLdl法)によって製
造される。典型的な合成経路は、アミノ基(例えば、B
ocとして)を有するカルボキシ末端アミノ酸を用いる
スチレン−ジビニルベンゼンクロロメチル化コポリマー
〔メリフィールド樹脂、1%交差結合)のエステル化を
伴い、そして存在する場合、側鎖のフェノール性水酸基
(例えばベンジルエステル)は適当に保護される。Bo
c−保護アミノ酸−樹脂化合物を単雛しそしてエステル
化度(アミノ酸ミリモル/樹脂g)を決定した後、N−
保護基は既知の方法に従って、例えばトリフルオロ酢酸
との反応によって除去される。トリエタノールアミン処
理後、N−Bocで保護され且つベンジルエステルおよ
びベンジルエーテルとしてそれぞれ保護されているカル
ボキシ基および水酸基(側鎖に存在するとき)を有する
中心およびN−末端アミノ酸の縮合は同じ方法(DCC
による縮合)に従って順次実施される。0−ベンジル−
保護N−Boc −トリペプチド−樹脂化合物はこのよ
うにして得られる。樹脂からの開裂およびN、O−脱保
護は既知の方法、例えばアニソールの存在下TFA中ガ
ス状HBrまたは液状乾燥HFによる処理のような方法
に従って実施される。塩基によるアミノ基の脱プロトン
化並びに適当な単lllおよび精製工程後に、式(I)
の生成物が白色粉末として得られる。アミノ基および/
または水酸基並びにカルボキシ基の任意の置換基は、−
数式(I)に従って、ペプチド縮合反応前に当該アミノ
酸に導入され、そして成る場合には、ペプチド鎖が既に
形成されているときには上記置換基は最後に導入される
。
本発明の生成物(1)から、アミン基塩(RおよびRr
=−H、アルキル)またはカルボキシ基塩(カルボキシ
基が遊離であるとき)は水性または有機溶液中でそれぞ
れ等量の酸または塩基で処理することによって製造され
る。塩は、濃縮および/または冷却、蒸発乾固、凍結乾
燥、スプレー乾燥、溶媒沈殿等によって塩溶液から得ら
れる。
=−H、アルキル)またはカルボキシ基塩(カルボキシ
基が遊離であるとき)は水性または有機溶液中でそれぞ
れ等量の酸または塩基で処理することによって製造され
る。塩は、濃縮および/または冷却、蒸発乾固、凍結乾
燥、スプレー乾燥、溶媒沈殿等によって塩溶液から得ら
れる。
沈痛および抗ウィルス並びに免疫調節活性から見て、化
合物(1)はヒトおよび動物の治療用途に適している。
合物(1)はヒトおよび動物の治療用途に適している。
ヒト治療法では、100から1000mg/日まで、好
ましくは200から600mg/日までの投与量は、2
4時間中に単回または分割して投与される。
ましくは200から600mg/日までの投与量は、2
4時間中に単回または分割して投与される。
化合物(I)は種々の既知の製薬製剤、例えば軟または
硬ゼラチンカプセル、錠剤、糖衣丸薬、持続放出カプセ
ルまたは錠剤、1回投与経ロエンベローブ若しくはアン
プル、インスタントシロップ顆粒、シロップ、注射用溶
液、注射用凍結乾燥粉末、坐剤、クリーム等に処方され
る0種々の製剤に従って、製薬技術で通常為されるよう
に、賦形剤、安定化剤、溶媒1着色料、香料、甘味料等
のような適当なアジュバントが活性成分と一緒に使用さ
れる。
硬ゼラチンカプセル、錠剤、糖衣丸薬、持続放出カプセ
ルまたは錠剤、1回投与経ロエンベローブ若しくはアン
プル、インスタントシロップ顆粒、シロップ、注射用溶
液、注射用凍結乾燥粉末、坐剤、クリーム等に処方され
る0種々の製剤に従って、製薬技術で通常為されるよう
に、賦形剤、安定化剤、溶媒1着色料、香料、甘味料等
のような適当なアジュバントが活性成分と一緒に使用さ
れる。
A ) H−D−Tyr (Bzll −0Bzl 1
4g (38,7ミリモル)およびBoc−Asp(
OBzl)−0H12,53g N8.7ミリモル)
はCH2Cl2145m1に溶解する。この水冷溶液に
CH2CL235mlに溶解したDCC8,78g
(42,5ミリモル)を滴下する。この混合物を撹拌子
室温で1時間そして4℃で一夜Iく、生じた沈殿物(ジ
シクロヘキシル尿素)をろ去しそしてろ液は真空下で蒸
発乾固する。半固形残渣を70/30のエタノール/水
170+ulにとり、この混合物を2つの非混和相が形
成されるまで還流し、そして激しく撹拌しながら冷却す
るまで放置する。得られた白色固形物をろ取しそして再
び70/30エタノール/H20で処理して還流する。
4g (38,7ミリモル)およびBoc−Asp(
OBzl)−0H12,53g N8.7ミリモル)
はCH2Cl2145m1に溶解する。この水冷溶液に
CH2CL235mlに溶解したDCC8,78g
(42,5ミリモル)を滴下する。この混合物を撹拌子
室温で1時間そして4℃で一夜Iく、生じた沈殿物(ジ
シクロヘキシル尿素)をろ去しそしてろ液は真空下で蒸
発乾固する。半固形残渣を70/30のエタノール/水
170+ulにとり、この混合物を2つの非混和相が形
成されるまで還流し、そして激しく撹拌しながら冷却す
るまで放置する。得られた白色固形物をろ取しそして再
び70/30エタノール/H20で処理して還流する。
かくしてBoc−Asp [0Bzll −D−Tyr
fBzl)−0Bzl 20gが得られる。
fBzl)−0Bzl 20gが得られる。
m、p、 = 67℃: [a] 2” =+4.3
° (C= 1 、 CHCL )D
22 B)上記の生成物20g(30ミリモル)をトリフルオ
ロ酢酸 fTFAl /CH2(:121/1 60m
1に溶解させ、撹拌子室温で1時間維持する。溶液は真
空下で蒸発させ、そして濃厚な油状残渣は乾燥エーテル
で処理して白色沈殿を得、これをろ取し、そして乾燥エ
ーテルで洗浄する。こうしてTFA H−Asp−[0
Bzl)−D−Tyr(Bzll−OBzl 18gが
得られる。
° (C= 1 、 CHCL )D
22 B)上記の生成物20g(30ミリモル)をトリフルオ
ロ酢酸 fTFAl /CH2(:121/1 60m
1に溶解させ、撹拌子室温で1時間維持する。溶液は真
空下で蒸発させ、そして濃厚な油状残渣は乾燥エーテル
で処理して白色沈殿を得、これをろ取し、そして乾燥エ
ーテルで洗浄する。こうしてTFA H−Asp−[0
Bzl)−D−Tyr(Bzll−OBzl 18gが
得られる。
m、p、=125〜128℃: [a ] 25==
+1.6° (C=1.THF)C)上記生成物17
.45g (25,6ミリモル)をCH2CL265
mlに懸濁させ、そしてこれにトリエチルアミン3.6
ml (25,6ミリモル)を加える。こうして得られ
た澄明な溶液を氷冷し、CH2Cl□37m1に溶解し
たBoc−Thr(Bzll−OH7,9g (25,
6ミリモル)を添加し、次いでC)12(:l□28m
1に溶解したDCC5,818(28,2ミリモル)を
徐々に滴下する。
+1.6° (C=1.THF)C)上記生成物17
.45g (25,6ミリモル)をCH2CL265
mlに懸濁させ、そしてこれにトリエチルアミン3.6
ml (25,6ミリモル)を加える。こうして得られ
た澄明な溶液を氷冷し、CH2Cl□37m1に溶解し
たBoc−Thr(Bzll−OH7,9g (25,
6ミリモル)を添加し、次いでC)12(:l□28m
1に溶解したDCC5,818(28,2ミリモル)を
徐々に滴下する。
この混合物は撹拌子室温で1時間そして4℃で一夜維持
する。ジシクロヘキシル尿素の白色沈殿をろ去し、そし
てろ液は真空下で蒸発乾固させる。
する。ジシクロヘキシル尿素の白色沈殿をろ去し、そし
てろ液は真空下で蒸発乾固させる。
濃厚な油状残渣は、70/30エタノール/H20と共
に還流し、こうして得られた非混和性の2液体相の混合
物を激しく撹拌しながら徐々に冷却して精製する。2度
目の同様な処理後、Boc−Thr (Bzll −A
sp(OBzll−D−Tyr(Bzl)−0Bz12
0g (23,3ミリモル)が白色粉末として得られ
る。(式(I)中、R=Boc 、 R1=−H,R
2,=−OBzl 、 R3=−CHn=1、R4=
−COOBzl %Rs = 4−OBzl−1 Rs =−OBzlである生成物) m、p、 = 80℃: [al ”’=+2°(C
−1,CHC1)。
に還流し、こうして得られた非混和性の2液体相の混合
物を激しく撹拌しながら徐々に冷却して精製する。2度
目の同様な処理後、Boc−Thr (Bzll −A
sp(OBzll−D−Tyr(Bzl)−0Bz12
0g (23,3ミリモル)が白色粉末として得られ
る。(式(I)中、R=Boc 、 R1=−H,R
2,=−OBzl 、 R3=−CHn=1、R4=
−COOBzl %Rs = 4−OBzl−1 Rs =−OBzlである生成物) m、p、 = 80℃: [al ”’=+2°(C
−1,CHC1)。
D 22D)上記生成
物20g (23,3ミリモル)を80%の酢酸150
m1に溶解させ、lO%Pd木炭5gを添加し、そして
この混合物を常圧および室温で22時間水素添加する。
物20g (23,3ミリモル)を80%の酢酸150
m1に溶解させ、lO%Pd木炭5gを添加し、そして
この混合物を常圧および室温で22時間水素添加する。
触媒をろ去し、そして溶媒は真空下で蒸発させる。固形
残渣 (l1g)はBoc−丁hr−Asp−D−Ty
r−OH(式(I)において、R= Boc、R=H,
R2=−OH%R3=−CH3、n=l、R=−COQ
H、R5=−4−01(% R6=−DHである)であ
る、このものを上記のようにしてTFA/C:R2(:
121/1100m1に溶解させ、そして室温で90分
間維持する。蒸発乾固した後、半固形残渣をエヂルエー
テル80m1にとり、得られた固形物をろ取してTFA
H−Thr−Asp−D−Tyr−OHlOgが得ら
れる。
残渣 (l1g)はBoc−丁hr−Asp−D−Ty
r−OH(式(I)において、R= Boc、R=H,
R2=−OH%R3=−CH3、n=l、R=−COQ
H、R5=−4−01(% R6=−DHである)であ
る、このものを上記のようにしてTFA/C:R2(:
121/1100m1に溶解させ、そして室温で90分
間維持する。蒸発乾固した後、半固形残渣をエヂルエー
テル80m1にとり、得られた固形物をろ取してTFA
H−Thr−Asp−D−Tyr−OHlOgが得ら
れる。
m、p、= 110℃; Ca 1 ’o”= −2’
1.5 (C=l、T)IFI。
1.5 (C=l、T)IFI。
E)上記生成物10g (19,6ミリモル)を無水
エタノール50m1に溶解させる。この溶液を水浴中で
冷却し、これにエタノール10m1中のトリエタノール
アミン2.84m1 (20ミリモル)を撹拌下で徐々
に滴下する。微細白色沈殿物がすぐに得られ、これをろ
取して冷エタノール30m1中で正確に2倍にスラリー
化する。真空下40℃で乾燥した後、H−Thr−As
p−D−Tyr−OH7g (17,6ミリモル)が
得られる。
エタノール50m1に溶解させる。この溶液を水浴中で
冷却し、これにエタノール10m1中のトリエタノール
アミン2.84m1 (20ミリモル)を撹拌下で徐々
に滴下する。微細白色沈殿物がすぐに得られ、これをろ
取して冷エタノール30m1中で正確に2倍にスラリー
化する。真空下40℃で乾燥した後、H−Thr−As
p−D−Tyr−OH7g (17,6ミリモル)が
得られる。
(式(I)においてRf−H,R1=−Ql 、R3=
−CIn=1、R4=−CQQH、R5=4−Q)l、
3′ R6=−OHである生成物) 、 m、p、= 13
8℃:[α] 25=−25,7° (C・1.R20
) ; Rf=0.41 (シリカゲル板F 溶離
液: CHOH/CH3Cl/濃NH4OH543 40/40/14.検出: UV 254nmまたはニ
ンヒドリンのスプレー)、アミノ酸分析によって生成物
の構造が確認される。
−CIn=1、R4=−CQQH、R5=4−Q)l、
3′ R6=−OHである生成物) 、 m、p、= 13
8℃:[α] 25=−25,7° (C・1.R20
) ; Rf=0.41 (シリカゲル板F 溶離
液: CHOH/CH3Cl/濃NH4OH543 40/40/14.検出: UV 254nmまたはニ
ンヒドリンのスプレー)、アミノ酸分析によって生成物
の構造が確認される。
及血皿ユ
実施例1の方法に従って、適当なり、DまたはDL不斉
を有するH−Tyr(Bzll−OBzl 、 Boc
−Asp(OBzl)−0Hj5よびBoa−Thr
(Bzl)−OHを縮合化することによって、次のトリ
ペプチドが製造される:H−Thr−D−Asp−Ty
r−OH[α] 25= +34.5 @(C=1.1
(QI M、P、160℃2 Rf =0.44(CHCI /CHOH/濃NH4
OH40/40/1413 H−D−Thr−Asp4yr−OH [α] 25=−1,25°(C・1.R20) M、
P、149°CRf = 0.5 (CHCI3/C
H3QH/濃NH4OH4,0/40/14))i−D
−Thr−D−Asp−Tyr−OH[a 1 ’j:
、5=+19.6°((:=L、+(201LP、 9
5°CRf =0.42(CHCI /CHOH/濃
NH4OH40/40/14)3 H−Thr−D−Asp−D−Tyr−OH5 [α] =+ 8 (Cニー1.H2O1M、
P、= 120℃Rf = 0.41(C)IcI3/
(:H30H/濃NH4OH40/40/14)H−D
−Thr−’Asp−D−Tyr−OH[α] 25.
ニー23.2 fc=1.I Ol M、P、・140
℃2 Rf =0.39(CHCI3/C130H/濃NH4
OH40/40/14)H−D−Thr−D−Asp−
D−’Tyr−OH[α コ 25=、、、 2 °
fc=1.)I 2C1) k躍、P、= 14
8 ℃Rf =0.40(CHCI /CHOH/
濃Nu4Ql(40/40/14)3 H−DL−Thr−Asp−Tyr−OH[α コ 2
5 = +3 [C冨1.H01M、P、=
2 Rf =0.40(CHC13/CH30H/llNH
40H135℃ 40/40/141 H−Thr−Asp−D、L−Tyr−OH[a ]
25= ’+12.5fC=1.HO) M、P、=1
93−5℃2 Rf = 0.34(CHCI3/CH30H/濃N
H4OH40/40/14)実施例1のA)〜C)の方
法に従って、H−Tyr−(Bzll−OBzl、 B
oa−Asp(OBzl)−0HおよびBoc−Thr
−(Bzll−OHから製造したBoc−Thr (B
zl) −Asp (OBzll −Tyr(Bzl)
−0Bzl 4g (4,6ミリモル)をTFA/CH
2Cl21/140m1に溶解させ、そして攪拌下室部
で1時間維持する。溶媒は真空下で蒸発させ、そして濃
厚な油状固体残渣をエチルエーテルにとり、それによっ
て白色固形物が得られ、これをろ取して真空下で乾燥す
る。このようにして得られたTFA H−Thr−(B
zll −Asp (OBzl) −Tyr (Bzl
) −0Bzl 3.5g (4,01ミリモル)はC
l2C123,0mlに懸濁し、そしてCH2Cl25
m1に溶解したトリエチルアミン0.56m1(4,0
1ミリモル)で処理する。得られた澄明な溶液を水中で
冷却しそして酢酸0.277g (4,6ミリモル)を
添加する。最後に、この溶液にDCC0,91g(4,
4ミリモル)のCH2Cl2溶液10m1を撹拌しなが
ら徐々に滴下する。
を有するH−Tyr(Bzll−OBzl 、 Boc
−Asp(OBzl)−0Hj5よびBoa−Thr
(Bzl)−OHを縮合化することによって、次のトリ
ペプチドが製造される:H−Thr−D−Asp−Ty
r−OH[α] 25= +34.5 @(C=1.1
(QI M、P、160℃2 Rf =0.44(CHCI /CHOH/濃NH4
OH40/40/1413 H−D−Thr−Asp4yr−OH [α] 25=−1,25°(C・1.R20) M、
P、149°CRf = 0.5 (CHCI3/C
H3QH/濃NH4OH4,0/40/14))i−D
−Thr−D−Asp−Tyr−OH[a 1 ’j:
、5=+19.6°((:=L、+(201LP、 9
5°CRf =0.42(CHCI /CHOH/濃
NH4OH40/40/14)3 H−Thr−D−Asp−D−Tyr−OH5 [α] =+ 8 (Cニー1.H2O1M、
P、= 120℃Rf = 0.41(C)IcI3/
(:H30H/濃NH4OH40/40/14)H−D
−Thr−’Asp−D−Tyr−OH[α] 25.
ニー23.2 fc=1.I Ol M、P、・140
℃2 Rf =0.39(CHCI3/C130H/濃NH4
OH40/40/14)H−D−Thr−D−Asp−
D−’Tyr−OH[α コ 25=、、、 2 °
fc=1.)I 2C1) k躍、P、= 14
8 ℃Rf =0.40(CHCI /CHOH/
濃Nu4Ql(40/40/14)3 H−DL−Thr−Asp−Tyr−OH[α コ 2
5 = +3 [C冨1.H01M、P、=
2 Rf =0.40(CHC13/CH30H/llNH
40H135℃ 40/40/141 H−Thr−Asp−D、L−Tyr−OH[a ]
25= ’+12.5fC=1.HO) M、P、=1
93−5℃2 Rf = 0.34(CHCI3/CH30H/濃N
H4OH40/40/14)実施例1のA)〜C)の方
法に従って、H−Tyr−(Bzll−OBzl、 B
oa−Asp(OBzl)−0HおよびBoc−Thr
−(Bzll−OHから製造したBoc−Thr (B
zl) −Asp (OBzll −Tyr(Bzl)
−0Bzl 4g (4,6ミリモル)をTFA/CH
2Cl21/140m1に溶解させ、そして攪拌下室部
で1時間維持する。溶媒は真空下で蒸発させ、そして濃
厚な油状固体残渣をエチルエーテルにとり、それによっ
て白色固形物が得られ、これをろ取して真空下で乾燥す
る。このようにして得られたTFA H−Thr−(B
zll −Asp (OBzl) −Tyr (Bzl
) −0Bzl 3.5g (4,01ミリモル)はC
l2C123,0mlに懸濁し、そしてCH2Cl25
m1に溶解したトリエチルアミン0.56m1(4,0
1ミリモル)で処理する。得られた澄明な溶液を水中で
冷却しそして酢酸0.277g (4,6ミリモル)を
添加する。最後に、この溶液にDCC0,91g(4,
4ミリモル)のCH2Cl2溶液10m1を撹拌しなが
ら徐々に滴下する。
混合物は室温で24時間そして還流温度で2時間保つ。
混合物を冷却し、得られたジシクロヘキシル尿素をろ去
し、そしてろ液は真空下で蒸発乾固する。半固形残渣(
3,8glは80%の酢酸に溶解させ、そして10%P
d木炭0.95gの存在下常圧および室温で16時間水
素添加する。触媒をろ去し、ろ液は真空下で蒸発乾固さ
せ、そしてエチルエーテルにとると、白色固体がすぐに
形成され、これをろ取してエーテルで数回洗浄する。乾
燥後、Ac−Thr−Asp−Tyr−OHL、6g
(3,6ミリモル)が得られる。(式%式% : R5=4−OR,R6=−OHである生成物)。
し、そしてろ液は真空下で蒸発乾固する。半固形残渣(
3,8glは80%の酢酸に溶解させ、そして10%P
d木炭0.95gの存在下常圧および室温で16時間水
素添加する。触媒をろ去し、ろ液は真空下で蒸発乾固さ
せ、そしてエチルエーテルにとると、白色固体がすぐに
形成され、これをろ取してエーテルで数回洗浄する。乾
燥後、Ac−Thr−Asp−Tyr−OHL、6g
(3,6ミリモル)が得られる。(式%式% : R5=4−OR,R6=−OHである生成物)。
m、p、= 66〜67℃: E a ] 25=−1
9,9[c=t、o2oIA)クロロメチル化したスチ
レン−ジビニルベンゼン コポリマー(メリフィールド
樹脂、1%の交差結合) 7.5gはトリエチルアミン
0.42m1の存在下酢酸エチル60m1中で45時間
還流してBoc−D−Tyr−(Bzl)−0H1,l
Hgでエステル化する。ろ過して樹脂を分離し、酢酸エ
チル、エタノールおよび水で順次洗浄し、そして真空下
25℃で乾燥する。
9,9[c=t、o2oIA)クロロメチル化したスチ
レン−ジビニルベンゼン コポリマー(メリフィールド
樹脂、1%の交差結合) 7.5gはトリエチルアミン
0.42m1の存在下酢酸エチル60m1中で45時間
還流してBoc−D−Tyr−(Bzl)−0H1,l
Hgでエステル化する。ろ過して樹脂を分離し、酢酸エ
チル、エタノールおよび水で順次洗浄し、そして真空下
25℃で乾燥する。
使用したD−Tyr誘導体の総量と母液および洗浄液中
に残っている量(UV、276nmで測定)間の差異に
基づいて計算した0、201ミリモルのD−Tyr/g
のエステル化度を有するBoa−D−Tyr (Bzl
)−樹脂が得られる。この樹脂は、TFA/Cl42C
121/l 70+nLを用いて室温で30分間処理し
てBocを脱保護する。その後、この樹脂をろ取し、そ
してクロロホルム中lO%トリエチルアミン70m1中
に撹拌下で30分間懸濁する。ろ取し、クロロホルムで
洗浄しそして真空下で乾燥した後、生成物H−D−Ty
r (Bzl)−樹脂が得られる。
に残っている量(UV、276nmで測定)間の差異に
基づいて計算した0、201ミリモルのD−Tyr/g
のエステル化度を有するBoa−D−Tyr (Bzl
)−樹脂が得られる。この樹脂は、TFA/Cl42C
121/l 70+nLを用いて室温で30分間処理し
てBocを脱保護する。その後、この樹脂をろ取し、そ
してクロロホルム中lO%トリエチルアミン70m1中
に撹拌下で30分間懸濁する。ろ取し、クロロホルムで
洗浄しそして真空下で乾燥した後、生成物H−D−Ty
r (Bzl)−樹脂が得られる。
B)上記工程の生成物をCH2c1219om1ニ懸濁
し、Boc−AspfOBzl)−0H1,,575g
(4,86ミリモル、化学量論的量の3倍)で処理
する。短時間撹拌した後、コh !: CH2Cl24
0nl l:溶解しりDec 1.005gを加え、そ
して撹拌子室温で12時間反応を進行させる。終了時に
樹脂をろ取し、CH2Cl2およびCH30Hで洗浄し
て乾燥する9反応の完了をニンヒドリン反応でチエツク
した(未反応アミン基による着色無し)後、樹脂はBo
aを脱保護化しくTFAI 、そしてA)で記載したよ
うにしてEt3Nで処理することによって、生成物Bo
a−Asp (OBzl) −D−Tyr (Bzll
−樹脂が得られる。
し、Boc−AspfOBzl)−0H1,,575g
(4,86ミリモル、化学量論的量の3倍)で処理
する。短時間撹拌した後、コh !: CH2Cl24
0nl l:溶解しりDec 1.005gを加え、そ
して撹拌子室温で12時間反応を進行させる。終了時に
樹脂をろ取し、CH2Cl2およびCH30Hで洗浄し
て乾燥する9反応の完了をニンヒドリン反応でチエツク
した(未反応アミン基による着色無し)後、樹脂はBo
aを脱保護化しくTFAI 、そしてA)で記載したよ
うにしてEt3Nで処理することによって、生成物Bo
a−Asp (OBzl) −D−Tyr (Bzll
−樹脂が得られる。
C)上記工程の生成物をB)で記載した方法と同じ方法
に従ってCH2Cl2中でBoc−Thr fBzl)
−OHおよびDDCと反応させる。ろ取し、cH2c1
□およびCM30f(で洗浄し、そして乾燥した後、生
成物Boc−Thr (Bzl) −Asp (OBz
l) −D−Tyr (Bzl)−樹脂が得られる。
に従ってCH2Cl2中でBoc−Thr fBzl)
−OHおよびDDCと反応させる。ろ取し、cH2c1
□およびCM30f(で洗浄し、そして乾燥した後、生
成物Boc−Thr (Bzl) −Asp (OBz
l) −D−Tyr (Bzl)−樹脂が得られる。
D)flit脂からのペプチド鎖の開裂と同時に保護さ
れたアミノ基、カルボキシ基および水酸基の脱保護化は
、上記工程から得られる樹脂をアニソール6mlを含有
するTFA 120m1に懸濁し、この懸濁液を10〜
−15℃で撹拌しながら冷却し、モしてガス状のHBr
流を同じ温度で80分間吹き込むことによって実施する
。終了時に、使用した樹脂をろ過して分け、TFAで洗
浄する。ろ液および洗浄液を合わせて真空下蒸発乾固す
る。こうして脱保護化されたトリペプチド0.766g
がトリフロロアセテート(1,5ミリモル)の形態で得
られ、これをエタノール/酢酸エチル1/135m1に
溶解させそしてEt3N 0−22m1 (1,6ミ
リモル)を加える。0℃に冷却すると溶液から白色粉末
が沈殿し、次いでこれをろ取し、エタノールで洗浄しそ
して乾燥する。こうしてH−Thr−Asp−D−Ty
r−QHQ、556gが得られる。アミノ酸分析および
物理化学的特性5 (m、P、、[α]、Rf)によ・つて、この生成物が
液相での合成で製造されたH−Thr−Asp−D−T
3’r−OHと同一であることが確認される(実施例1
参照)。
れたアミノ基、カルボキシ基および水酸基の脱保護化は
、上記工程から得られる樹脂をアニソール6mlを含有
するTFA 120m1に懸濁し、この懸濁液を10〜
−15℃で撹拌しながら冷却し、モしてガス状のHBr
流を同じ温度で80分間吹き込むことによって実施する
。終了時に、使用した樹脂をろ過して分け、TFAで洗
浄する。ろ液および洗浄液を合わせて真空下蒸発乾固す
る。こうして脱保護化されたトリペプチド0.766g
がトリフロロアセテート(1,5ミリモル)の形態で得
られ、これをエタノール/酢酸エチル1/135m1に
溶解させそしてEt3N 0−22m1 (1,6ミ
リモル)を加える。0℃に冷却すると溶液から白色粉末
が沈殿し、次いでこれをろ取し、エタノールで洗浄しそ
して乾燥する。こうしてH−Thr−Asp−D−Ty
r−QHQ、556gが得られる。アミノ酸分析および
物理化学的特性5 (m、P、、[α]、Rf)によ・つて、この生成物が
液相での合成で製造されたH−Thr−Asp−D−T
3’r−OHと同一であることが確認される(実施例1
参照)。
笈血見1
実施例1に示した液相でのペプチド合成方法に従って、
トリペプチド化合物は3つのアミノ酸(その内、カルボ
キシ末端アミノ酸はTyrまたはPheであり、中心ア
ミノ酸はAsp 、 GluまたはAlaであり、モし
てN−末端アミノ酸はSet、ThrまたはAlaであ
る)の適当に保護された誘導体を順次縮合させて(DD
Cで)製造する。カルボキシ末端アミノ酸はベンジルエ
ステルとして保護されたカルボキシ基を有しており、中
心アミノ酸はN−Bocで保護されており、そしてBo
c−保護は同時にN−Boaで保護されているN−末端
アミノ酸との縮合前に選択的に除去される (TFA)
、側鎖に存在可能な水酸基はベンジルエーテルとして保
護されており、側鎖中のカルボキシ基はベンジルエステ
ルとして保護されている。避難トリペプチドを生成する
最終的な脱保護は実施例1の方法に従って実施される。
トリペプチド化合物は3つのアミノ酸(その内、カルボ
キシ末端アミノ酸はTyrまたはPheであり、中心ア
ミノ酸はAsp 、 GluまたはAlaであり、モし
てN−末端アミノ酸はSet、ThrまたはAlaであ
る)の適当に保護された誘導体を順次縮合させて(DD
Cで)製造する。カルボキシ末端アミノ酸はベンジルエ
ステルとして保護されたカルボキシ基を有しており、中
心アミノ酸はN−Bocで保護されており、そしてBo
c−保護は同時にN−Boaで保護されているN−末端
アミノ酸との縮合前に選択的に除去される (TFA)
、側鎖に存在可能な水酸基はベンジルエーテルとして保
護されており、側鎖中のカルボキシ基はベンジルエステ
ルとして保護されている。避難トリペプチドを生成する
最終的な脱保護は実施例1の方法に従って実施される。
保護された出発アミノ酸誘導体は市販の製品であるかま
たは当該技術分野で既知の方法で合成される。このよう
にして次のトリペプチドが製造される: H−3er−Asp−Tyr−OH 式(I)において、R=R1=−H,R2−OH、R=
−H,n−1、R4= −CQO)1R=4−OR,R
6=−OHである生成物MP= 174〜178℃;[
α〕”=+5.7’ 。
たは当該技術分野で既知の方法で合成される。このよう
にして次のトリペプチドが製造される: H−3er−Asp−Tyr−OH 式(I)において、R=R1=−H,R2−OH、R=
−H,n−1、R4= −CQO)1R=4−OR,R
6=−OHである生成物MP= 174〜178℃;[
α〕”=+5.7’ 。
Rf= 0.33
H−Thr=Glu−Tyr−OH
式(I)において、R=R1=−H,R2=−OH%R
= −CH3、n = 2、R4=−COOH1R=
4−OH,R6=−0)[である生成物MP= 107
〜110℃;[α3 P=+5.5@Rf=0.31 H−Ala−Asp−Tyr−OH 式CI)において、R=R1=−Hl R=R=−H、n==l、R4ニーC0OH3 R=4−OH,R6=−OHである生成物MP= 16
9〜173℃:[α]P=+4.5 。
= −CH3、n = 2、R4=−COOH1R=
4−OH,R6=−0)[である生成物MP= 107
〜110℃;[α3 P=+5.5@Rf=0.31 H−Ala−Asp−Tyr−OH 式CI)において、R=R1=−Hl R=R=−H、n==l、R4ニーC0OH3 R=4−OH,R6=−OHである生成物MP= 16
9〜173℃:[α]P=+4.5 。
Rf= 0.35
)1−Thr−Ala−Tyr−OH
式(I)において、R=R1=−H,R2=−OH、R
=−CH、n =1、R4=−H13 R=4−OH,R6=−OHである生成物5− [’= 145〜149℃: [Q] o −+:a
、3° ;Rf=0.36 H−Thr−Asp−Phe−OH 式(I)において、R=R=−H,R2=−OH%R=
−CH、n =1、R4=−COOH13 R=−H%R6=−OHである生成物 肝=188〜190℃(分解);[α]25=+7.8
゜af= 0.38 [α]25値は水溶液中で測定し;Rf値はシリカゲル
TCLから゛CHOH/CH2Cl2/濃NH401(
40/40/14で溶離し、スポットをUV光[254
nmlで検出するがまたはニンヒドリンを噴n(黄色)
して測定する。
=−CH、n =1、R4=−H13 R=4−OH,R6=−OHである生成物5− [’= 145〜149℃: [Q] o −+:a
、3° ;Rf=0.36 H−Thr−Asp−Phe−OH 式(I)において、R=R=−H,R2=−OH%R=
−CH、n =1、R4=−COOH13 R=−H%R6=−OHである生成物 肝=188〜190℃(分解);[α]25=+7.8
゜af= 0.38 [α]25値は水溶液中で測定し;Rf値はシリカゲル
TCLから゛CHOH/CH2Cl2/濃NH401(
40/40/14で溶離し、スポットをUV光[254
nmlで検出するがまたはニンヒドリンを噴n(黄色)
して測定する。
及鳳旦玉
実施例5の方法に従いそしてH−Tyr (Bzl)−
0Bzl、Boa−OL−Glu (OBzl) −0
HおよびBoa−Thr (BzLl−OHから出発し
て、トリペプチドH−Thr−DL−Glu−Tyr−
OHが製造される。
0Bzl、Boa−OL−Glu (OBzl) −0
HおよびBoa−Thr (BzLl−OHから出発し
て、トリペプチドH−Thr−DL−Glu−Tyr−
OHが製造される。
及胤旦ユ
実施例5の1つと同様な方法に従って、適当に保護され
た該当するアミノ酸を順次縮合してH−Thr−Asp
−DOPAが製造される。 DOPAは容易に酸化され
るので、製造工程は全て不活性雰囲気中で行う0等モル
量のBoc−Asp−(OBzll−OHおよび3.5
−ジアセトキシフェニルアラニンメチルエステル(J。
た該当するアミノ酸を順次縮合してH−Thr−Asp
−DOPAが製造される。 DOPAは容易に酸化され
るので、製造工程は全て不活性雰囲気中で行う0等モル
量のBoc−Asp−(OBzll−OHおよび3.5
−ジアセトキシフェニルアラニンメチルエステル(J。
Med、 Chem、、■、1435.1977年に従
って製造される)をCH2Cl□中DCCで縮合させる
。このようにして得られた保護ジペプチドはN−Boc
を脱保護化しくTFA/CH2Cl21/11、そして
等モル量のBoc−ThrfBzll−OHと縮合させ
る[DCCl このようにして製造された保護トリ
ペプチドは触媒的に水素添加する(50%の水性酢酸中
lO%のPd/C1、操作条件によって、ベンジル保護
基の他に、DOPA中のアセチルおよびメチルエステル
基の加水分−解が生じる。
って製造される)をCH2Cl□中DCCで縮合させる
。このようにして得られた保護ジペプチドはN−Boc
を脱保護化しくTFA/CH2Cl21/11、そして
等モル量のBoc−ThrfBzll−OHと縮合させ
る[DCCl このようにして製造された保護トリ
ペプチドは触媒的に水素添加する(50%の水性酢酸中
lO%のPd/C1、操作条件によって、ベンジル保護
基の他に、DOPA中のアセチルおよびメチルエステル
基の加水分−解が生じる。
こうしてBoc−Thr−DOPAが得られ、これから
TFA/CH2Cl2による脱保護、蒸発乾固およびガ
ス状HCIを含有するメタノールでの蒸発乾固を繰り返
して1(−Asp−DOPA塩酸塩が生成する(式(I
)でn=R=、−H%R=−OH、R3=−CH3、n
=1、2 R4=−COOH、R5=−3,4−OH、R6=−O
H)。
TFA/CH2Cl2による脱保護、蒸発乾固およびガ
ス状HCIを含有するメタノールでの蒸発乾固を繰り返
して1(−Asp−DOPA塩酸塩が生成する(式(I
)でn=R=、−H%R=−OH、R3=−CH3、n
=1、2 R4=−COOH、R5=−3,4−OH、R6=−O
H)。
5−
[a ] o −+5.3 (C−1、CH30Hl
;m、P、 =、106〜108”C: Rf=0.3
7 (CH2C12/CH030H1/1)。
;m、P、 =、106〜108”C: Rf=0.3
7 (CH2C12/CH030H1/1)。
衷上目生旦
実施例5の方法に従って、そしてカルボキシおよびアミ
ノ基が最初に修飾されているアミノ酸から出発して、対
応して修飾されたカルボキシおよびアミノ基を有する式
(I)の次の誘導体が製造される: H−Thr−Asp (OMel −Tyr−OH式(
I)において、n=R=−H,R2=−OH、R=−C
H、n =1、R=−COOCH3,334 R5=4−OH,R6=−OHt’ある生成物MP=
ioo〜105℃:[α目”=44.4 。
ノ基が最初に修飾されているアミノ酸から出発して、対
応して修飾されたカルボキシおよびアミノ基を有する式
(I)の次の誘導体が製造される: H−Thr−Asp (OMel −Tyr−OH式(
I)において、n=R=−H,R2=−OH、R=−C
H、n =1、R=−COOCH3,334 R5=4−OH,R6=−OHt’ある生成物MP=
ioo〜105℃:[α目”=44.4 。
Rf= 0.58
H−Thr−Asp−Tyr−OMe
式(I)において、n=R=−H,R2=−OH、R=
−CH、n =1、R4=−COOCH3 R5=4−OH,R6=−OC+(3である生成物MP
= 100 −103 ℃ ; [α コ P=
+14.6;Rf= 0.66 Boc−Thr−Asp−Tyr−OH式(I)におい
て、R= −H、R1= tBuOCO−R=−OH,
R=−CH、n=1、R4=2 3
3−C0OH、R=4−OH,R6=−0)
1である生成物MP= 185〜190℃: [α]
25=、244゜Rf= 0.55 Me −Thr−Asp−Tyr−OH−CH3COO
H式(I)において、n=R=−CH3、R2=−OH
%R=llCH、’n= 1、R4=(:OOH。
−CH、n =1、R4=−COOCH3 R5=4−OH,R6=−OC+(3である生成物MP
= 100 −103 ℃ ; [α コ P=
+14.6;Rf= 0.66 Boc−Thr−Asp−Tyr−OH式(I)におい
て、R= −H、R1= tBuOCO−R=−OH,
R=−CH、n=1、R4=2 3
3−C0OH、R=4−OH,R6=−0)
1である生成物MP= 185〜190℃: [α]
25=、244゜Rf= 0.55 Me −Thr−Asp−Tyr−OH−CH3COO
H式(I)において、n=R=−CH3、R2=−OH
%R=llCH、’n= 1、R4=(:OOH。
3
R5=4−OH,R6=−OHである生成物MP= 1
57〜160℃; [α] 25=十g、g7゜Rf
=0.51 旋光度は水溶液(C=1)中で測定し、TLCはシリカ
ゲル上でCHCl3/CH30H/濃NH4OH40/
40/14で溶離して行う、スポットはUV光(254
nm)下で検出するかまたは遊離のアミノおよびカルボ
キシ基を有する化合物ではニンヒドリンを噴霧して(黄
色)検出する。
57〜160℃; [α] 25=十g、g7゜Rf
=0.51 旋光度は水溶液(C=1)中で測定し、TLCはシリカ
ゲル上でCHCl3/CH30H/濃NH4OH40/
40/14で溶離して行う、スポットはUV光(254
nm)下で検出するかまたは遊離のアミノおよびカルボ
キシ基を有する化合物ではニンヒドリンを噴霧して(黄
色)検出する。
同様にして、H−Thr−AspfolJe)−Try
−OMe、 H−Thr−Asp−Tyr−Nl2、H
−Thr−Asp−TytlMe)−0Hが製造される
。
−OMe、 H−Thr−Asp−Tyr−Nl2、H
−Thr−Asp−TytlMe)−0Hが製造される
。
実施例1に従って製造したH−Thr−Asp−D−T
yr−OHをジメチルスロホキシド15容量に溶解させ
、この溶液を0〜5℃に冷却し、そして過剰のジアゾメ
タンのエーテル溶液を加える。0〜5°Cで2時間反応
させ、更に室温で2時間反応させる。溶液をエーテルで
希釈すると僅かにペースト状の固体が沈殿し、次いでこ
れをろ取し、少量のエーテル中で1/2時間撹拌し、そ
して再びろ取する。こうしてH−Thr−Asp (O
Mel−D−Tyr−OMeが白色結晶性粉末として得
られる。
yr−OHをジメチルスロホキシド15容量に溶解させ
、この溶液を0〜5℃に冷却し、そして過剰のジアゾメ
タンのエーテル溶液を加える。0〜5°Cで2時間反応
させ、更に室温で2時間反応させる。溶液をエーテルで
希釈すると僅かにペースト状の固体が沈殿し、次いでこ
れをろ取し、少量のエーテル中で1/2時間撹拌し、そ
して再びろ取する。こうしてH−Thr−Asp (O
Mel−D−Tyr−OMeが白色結晶性粉末として得
られる。
H−Thr−Asp−D−Tyr−OHを5容量の水に
溶解させ、この溶液に等量のI N HCIを加える。
溶解させ、この溶液に等量のI N HCIを加える。
この溶液を凍結乾燥してまたはアセトンで希釈して、塩
酸塩を非常に水溶性の粉末として蒋る。
酸塩を非常に水溶性の粉末として蒋る。
H−Thr−Asp−Tyr−OHを5容量の水に溶解
させ、そして等量のリジンをこの溶液に溶解させる。
させ、そして等量のリジンをこの溶液に溶解させる。
この溶液を真空下で8I縮して少量とし、アセトンを加
える。短時間冷却すると、リジン塩が水に自由に溶解す
る粉末として沈殿する。
える。短時間冷却すると、リジン塩が水に自由に溶解す
る粉末として沈殿する。
H−Thr−Asp−D4yr−OH35,OQOgス
テアリン酸Mg 1.110g微結晶セルロ
ース 51.800g混合物は350カプセルに
小分けする。
テアリン酸Mg 1.110g微結晶セルロ
ース 51.800g混合物は350カプセルに
小分けする。
103.60g
70.00g
2.22g
H−Thr−Asp−D−Tyr−OH32,500g
65.0Og
塩化ナトリウム 2.280g 4.5
6g2度蒸留した水を加えて 650+al 6
50m1溶液は滅薗膜でろ過する。325個のアンプル
は各2+nlの滅菌溶液で満たし、滅菌条件下で凍結乾
燥する。
6g2度蒸留した水を加えて 650+al 6
50m1溶液は滅薗膜でろ過する。325個のアンプル
は各2+nlの滅菌溶液で満たし、滅菌条件下で凍結乾
燥する。
H−Thr−Asp−D−Tyr−DH20g脂肪酸グ
リセリドエステル 160g微細化した活性成分を
42℃で融解する生薬塊(脂肪酸グリセリドエステル)
中に分散させる。
リセリドエステル 160g微細化した活性成分を
42℃で融解する生薬塊(脂肪酸グリセリドエステル)
中に分散させる。
均質な懸濁物な出側用の100個のバルブに分注して冷
却する。
却する。
17.5000g
14.000 g
コール 42.000 g
28.000 g
35.000 g
H−Thr−Asp−D−Tyr−OH乳化剤
プロピレングリ
白色鉱油
ラノリン
保存剤(パラベン) 0.525 gク
エン酸・H2O0,945g クエン酸ナトリウム、 2H200,980g蒸留水
211.050 g上記の成分で
得られたクリームは15gのチューブに詰める。
エン酸・H2O0,945g クエン酸ナトリウム、 2H200,980g蒸留水
211.050 g上記の成分で
得られたクリームは15gのチューブに詰める。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、 R=−H、C_1〜C_3アルキル、C_1〜C_3ア
シル、C_1〜C_4アルキルを有するアルコキシカル
ボニル、 R_1=−H、C_1〜C_3アルキル、 R_2=−H、−OH、=OR′_2(式中R′_2=
C_1〜C_3アルキル、C_1〜C_3アシル、ベン
ジル)、R_3=−H、−CH_3、 n=1、2、 R_4=−H、−COOH、−CONH_2、−COO
R′_4(式中R′_4=C_1〜C_3アルキル、ベ
ンジル)、 R_5=−H、4−OH、3,4−OH、OR′_5(
式中R′_5=C_1〜C_3アルキル、C_1〜C_
3アシル、ベンジル)、 R_6=−OH、−NH_2、−OR′_6(式中R′
_6=C_1〜C_3アルキル、ベンジル)であり、そ
して星印で示した不斉炭素はL−若しくはD−配位であ
るかまたは全体的に若しくは部分的にラセミ体である;
但しR=H、R_1=H、R_2=−OH、R_3=−
CH_3、n=1、R_4=−COOH、R_5=−O
HおよびR_6=−OHであるとき、少なくともそれら
の1つはD−配位であるかまたは全体的に若しくは部分
的にラセミ体である)を有するペプチド誘導体およびそ
れらの製薬的に受容可能な酸または塩基との塩。 2)H−Thr−Asp−D−Tyr−OH、H−Th
r−D−Asp−Tyr−OH、H−D−Thr−As
p−Tyr−OH、H−D−Thr−D−Asp−Ty
r−OH、H−Thr−D−Asp−D−Tyr−OH
、H−D−Thr−Asp−D−Tyr−OH、H−D
−Thr−D−Asp−D−Tyr−OH、H−DL−
Thr−Asp−Tyr−OH、H−Thr−Asp−
DL−Tyr−OHである請求の範囲第1項に記載の化
合物。 3)Ac−Thr−Asp−Tyr−OHである請求の
範囲第1項に記載の化合物。 4)Boc−Thr−Asp−Tyr−OHである請求
の範囲第1項に記載の化合物。 5)H−Ser−Asp−Tyr−OHである請求の範
囲第1項に記載の化合物。 6)H−Thr−Glu−Tyr−OHである請求の範
囲第1項に記載の化合物。 7)H−Ala−Asp−Tyr−OHである請求の範
囲第1項に記載の化合物。 8)H−Thr−Ala−Tyr−OHである請求の範
囲第1項に記載の化合物。 9)H−Thr−Asp−DOPA−OHである請求の
範囲第1項に記載の化合物。 10)H−Thr−Asp(OMe)−Tyr−OH、
H−Thr−Asp−Tyr−OMe、H−Thr−A
sp(OMe)−Tyr−OMe、Me_2−Thr−
Asp−Tyr−OHである請求の範囲第1項に記載の
化合物。 11)請求の範囲第1項に記載の少なくとも1個の化合
物を含有し鎮痛、抗ウィルスまたは免疫調節活性を有す
る製薬的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8921567A IT1231342B (it) | 1989-08-28 | 1989-08-28 | Derivati peptidici farmacologicamente attivi e preparazioni farmaceutiche che li contengono |
IT21567A/89 | 1989-08-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0390098A true JPH0390098A (ja) | 1991-04-16 |
Family
ID=11183718
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2226401A Pending JPH0390098A (ja) | 1989-08-28 | 1990-08-28 | 薬理学的活性ペプチドおよびそれを含有する製薬的製剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5182265A (ja) |
EP (1) | EP0421074B1 (ja) |
JP (1) | JPH0390098A (ja) |
KR (1) | KR910004659A (ja) |
DE (1) | DE69018914T2 (ja) |
ES (1) | ES2071710T3 (ja) |
IT (1) | IT1231342B (ja) |
PT (1) | PT95112B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR200447742Y1 (ko) * | 2009-07-10 | 2010-02-12 | 조용진 | 법단 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6258932B1 (en) | 1999-08-09 | 2001-07-10 | Tripep Ab | Peptides that block viral infectivity and methods of use thereof |
MXPA02001349A (es) * | 1999-08-09 | 2002-07-22 | Tripep Ab | Inhibidores de la polimerizacion de proteinas y metodos de uso. |
DE60130641T2 (de) * | 2000-02-07 | 2008-06-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation, Madison | Pharmakologisch aktive antivirale peptide und methoden zu ihrer anwendung |
US6593455B2 (en) | 2001-08-24 | 2003-07-15 | Tripep Ab | Tripeptide amides that block viral infectivity and methods of use thereof |
US6455670B1 (en) | 2001-09-06 | 2002-09-24 | Tripep Ab | Pentamer peptide amide, ALGPG-NH2, that inhibits viral infectivity and methods of use thereof |
EP1436317A1 (en) | 2001-09-19 | 2004-07-14 | Tripep Ab | Molecules that block viral infectivity and methods of use thereof |
WO2005060541A2 (en) * | 2003-12-01 | 2005-07-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Peptides and methods for inducing cellular resistance to infection |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1063727A (en) * | 1965-04-12 | 1967-03-30 | Ici Ltd | Amide derivatives |
GB1465235A (en) * | 1975-04-29 | 1977-02-23 | Sagami Chem Res | Process for preparing peptides |
GB8322414D0 (en) * | 1983-08-19 | 1983-09-21 | Szelke M | Renin inhibitors |
JPS61148198A (ja) * | 1984-12-22 | 1986-07-05 | Ajinomoto Co Inc | 新規トリペプチド化合物および甘味剤 |
IT1190433B (it) * | 1985-12-11 | 1988-02-16 | Prodotti Antibiotici Spa | Peptidi correlati al lisozima |
-
1989
- 1989-08-28 IT IT8921567A patent/IT1231342B/it active
-
1990
- 1990-07-26 DE DE69018914T patent/DE69018914T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-26 EP EP90114307A patent/EP0421074B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-26 ES ES90114307T patent/ES2071710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 US US07/562,657 patent/US5182265A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-28 KR KR1019900013264A patent/KR910004659A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-08-28 JP JP2226401A patent/JPH0390098A/ja active Pending
- 1990-08-28 PT PT95112A patent/PT95112B/pt not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR200447742Y1 (ko) * | 2009-07-10 | 2010-02-12 | 조용진 | 법단 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
PT95112B (pt) | 1997-04-30 |
US5182265A (en) | 1993-01-26 |
EP0421074B1 (en) | 1995-04-26 |
IT8921567A0 (it) | 1989-08-28 |
EP0421074A1 (en) | 1991-04-10 |
DE69018914T2 (de) | 1995-11-16 |
KR910004659A (ko) | 1991-03-29 |
ES2071710T3 (es) | 1995-07-01 |
DE69018914D1 (de) | 1995-06-01 |
IT1231342B (it) | 1991-11-28 |
PT95112A (pt) | 1991-04-18 |
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