JPH0386899A - 精神薬理学的作用を有するペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産−′ニーの 本発明はβ−リボトロピン（β−ＬＰＨ）のフラグメン
トから誘導されるペプチドに係る。

従涼」ｕｂｌ説遡− ヒトβ−リボトロピンは８９個のアミノ酸から構成され
、脂肪移動活性を有する。

種々の機能を有するこのホルモンのフラグメントは既に
文献中に記載されている。β−Ｌ　Ｐ　Ｉ＋のフラグメ
ント（３９−５６）は例えばメラノサイトに作用し、し
たがって、皮膚の色素沈着に影響する。β−ＬＰＨの（
５９−８９）フラグメントであるβ−エンドルフィンは
ナロキソンの拮抗作用を受ける鎮痛効果を有する１モル
ヒネの鎮痛効果も同様にナロキソンにより拮抗作用を受
け、したがってモルヒネ及びβ−エンドルフィンの両者
は同一の受容体に作用するという結論が容認されている
。

更に、β−エンドルフィンは所定の精神薬理学的特性を
有することが既に認められている。即ち、このペプチド
は、周知の棒よじ登り試験におけるラットの（積極的な
〉回避行動（棒飛びつき回避行動）の消去を抑制する。

β−エンドルフィンのこの特徴はナロキソン又ζよす１
−レキソンのような既知のモルヒネ拮抗剤により拮抗作
用を受けず、したがって、β−エンドルフィンの精神薬
理学的作用は脳のアヘン剤受容体部位から独立して生じ
るという結論が容認されている。

β−エンドルフィン以外に、β−エンドルフィンから誘
導される更に小さいペプチドフラグメントであるα−エ
ンドルフィン及びｍｅｔ−エンケファリンも同様に回避
行動の消去を阻止することが知見された。

Ｃ末端側のただ１つの付加的アミノ酸（ロイシン）の存
在によりα−エンドルフィンと区別されるβエンドルフ
ィン（１−１７）であるペプチドγ−エンドルフィン（
ま、α及びβ−エンドルフィンと完全に性質が異なるに
も拘わらず、同様に精神薬理学的作用を有することが知
見された。α−エンドルフィンでは回避行動の消去が抑
制されたが、γ−エンドルフィンは回避行動の消去を促
進することが知見された。α−エンドルフィンのＣ末端
部分に１つのアミノ酸残基が加わると、行動に及ぼす効
果がこのように劇的に逆転するという事実は特筆に値す
る。γ−エンドルフィンそれ自体以外に、西ドイツ特許
出願第２８２６５３３号（英国特許第２０００１５１号
に対応）には、γ−エンドルフィンの誘導体も報告され
ている。この特許出願は特に鎮痛、抗うつ、鎮静及び催
眠特性を有するγ−エンドルフィン誘導体β−エンドル
フィンについて記載している。

ヨーロッパ特許出願第０００４３９４号（米国特許第４
２５６７３６号に対応）は、β−エンドルフィン（２−
１７）のアミノ酸配列を有するペプチド、又は該ペプチ
ドから誘導される密接に関連する類似体がγ−エンドル
フィンの場合よりも大幅に回避行動の消去を促進すると
述べている。また、γ−エンドルフィンとは対照的にこ
れらのペプチドはアヘン剤受容体に対して親和性をもた
ない。

促進された消去活性を維持するためにβ−エンドルフィ
ンの完全配列２−１７は不要であることも知見された（
ヨーロッパ特許第００１５０３８号、対応米国特許第４
２７１１５２号）６ しかしなから、後者２件の文献に記載されているペプチ
ドには欠点がある。これらのペプチドは代謝的に安定で
ない。したがって、代謝分解中に形成されるペプチドフ
ラグメントの結果として副作用が生じ得る。

β−ＬＰ１１（６２−７７）に関連し且つＮ末端から短
縮した数種のペプチドの合成はＧｒｅｖｅｎ、　）１．
Ｍ、他”５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｒ　ｆｒａｇＩＩｌｅ
ｎｔｓ　ｏｆ　ｈｕｍａｎβｌ１ｐｏｔｒｏｐｉｎ、　
ａｈ−Ｌｒ’ｌｌ　ＰａｒｔｌＶ　、　Ｔｈｅ　５ｙｎ
ｔｌ＋ｅｓｉｓｏｆ　５ｈｏｒｔｅｎｅｄ　ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｄｅｓ−１ｔｙｒｏｓ
ｉｎｅ−７−ｅｎｄｏｒｐｈｉｎ　［β−ＬＰ１１−　
（６２−７７）］”。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒｏ　ａｌ　Ｐｈｅｈ
ｅｒｌａｎｄｓ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃ１月１−、９
９／９．　ｐｐ、　２８４−２８６（Ｓｓｐｔ、　１９
８０）に記載されている。記載されている合成では慣用
のフラグメント縮合アプローチが使用された。

免監へた法 本発明の化合物は特に抗精神病活性をもつために有用で
ある。

本発明は９位に誘導体化されたリシンを有する新規（６
−１７）β−エンドルフィンフラグメントに係る。これ
らのエンドルフィンフラグメントは驚くべきことに代謝
的に安定である。

本発明の新規ペプチドは一般式１： ％式％ （式中、ＸはＬｙｓ−（八〇）、Ｌｙ３（Ｚ）、ｄｅｓ
−Ｌｙｓ、＾２ｈＶ、Ｎｌｅ、　Ｐｈｅ、Ｌｅｕ又はＬ
ｙｓ［（アル）アルキル］から構成される群から選択さ
れる誘導体化されたリシンであり、ＬはＳｅｒ、Ａｌａ
又はＩ’ｒｏであり、Ｒ２は１−Ｇｌｎ。

Ｄ−Ｇｌｎ、　Ｇｌｕ（チラミン）又はそれらのヨウ素
含有講導体であり、ＬはＬ−Ｌｅｕ、　Ｌｅｕ−ＨＩＩ
ＣＩＩｓ、Ｍｅｔ、　Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｃｌ）、Ｐｈｅ
（Ｉ）、Ｃｈａ、　Ｈａｇ、　Ｖａｌ、　（ＨＯ）Ｌｅ
ｕ、　Ｂｕａ又はＢｕｇである）のアミノ酸配列を少な
くとも含む。

ヨーロッパ特許第００１５０３６号明細書に既に記載さ
れているように、配列２−１７の４個のＮ末端側アミノ
酸はγ−エンドルフィンの作用に不可欠ではない。しか
しなから、結果として活性を損なわない限り本発明のペ
プチド中にこれらのＮ末端側アミノ酸の１個以上が存在
することは十分可能である。

従って、アミノ酸配列は、 （Ｉ［）　Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−
Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ｌ−Ｓｅｒ
−Ｒｚ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔ
ｈｒ−Ｒｏ（式中、Ｘ、　Ｔｈｒ、Ｒ２及びＴｈｒは上
記と同義である）となる。

本発明は式Ｉ及び■の配列のみからｙ、ｖｉ、されるペ
プチド及びその機能性誘導体にも係る。これらの配列は
、 （［１）　ＩＩ−Ｔｈｒ−Ｒ＋−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ｌ−
Ｓｅｒ−Ｒ２−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ＝ＬＬｅｕ−Ｖａｌ
−Ｔｈｒ−Ｒａ−ＯＨ 及び （Ｒ’）　Ｈ−Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−ＰＩ＋ｅ
−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｌ−ＧｌｕＸ−Ｌ−Ｓ
ｅｒ−１１２−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｖａ
　Ｉ　−Ｔｈｒ−Ｒ−ＯＨである。

Ｚ１．　　の・Ｉ 式（ｎ）、（ＩＩＩ）及び（■）のペプチドは経済的に
製造できると共に、より少数のペプチドフラグメントし
か放出されないため分解時に副作用が少ないという点で
好適である。

好適ペプチドとしては、ＸがＮｌｅ又はＬｙｓ−（Ａｃ
）であるようなペプチドが代謝的に最も安定である。

以下に示すような多数の置換と組み合わせることにより
及良の結果が得られる。

ＸがＨｌｅであり、ＬがＳｅｔであり、Ｒ２がＧｌｎで
あり、Ｒ１がＬｅｕである上記式のペプチド。

ＸがＬｙｓ−（Ａｃ）であり、Ｒ１がＳｅｒであり、Ｒ
２がＧｌｎであり、Ｒ１がＬｅｕであるような上記式の
ペプチド。

ＸがＬｙｓ−（Ａｃ）であり、Ｒ＋がＰｒｏであり、Ｒ
２がＧｌ。

であり、Ｒ１がＬｅｕであるような上記式のペプチド。

ＸがＬｙｓ−（Ａｃ〉であり、　Ｒ＋がＰｒｏであり、
Ｒ２がＧｌｎであり、Ｒ１がＣｈａであり、７６位のＴ
ｈｒがＤ−Ｔｈｒであるような上記式のペプチド。

Ｌ又はＤ配置が示されていないアミノ酸の場合、どちら
か一方の配置は好ましくない、しかしなから、−ｍには
Ｄｆｉ置のほうが安定である。

本発明のペプチドから出発して、本発明の趣旨から逸脱
することなく多くの誘導ペプチドを製造することができ
る。本発明で有用な多くの誘導体合成方法は、本明細書
の参考資料とするヨーロッパ特許出願第００１５０３６
号に記載されている。

本明＃Ｉ書で使用する用語を以下に説明する。

■、使用した保護又は活性化基には次の略記を使用した
。

ｔａＵ　＝第３ブチル Ｍｅ＝メチル Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル ■、使用した溶剤及び試薬には次の略記を使用した。

Ｔｏ＝）ルエン ｅｔＯ）１＝エタノール Ｂｕ＝ブタノール １１０＾Ｃ＝酢酸 ＾鵬＝アミルアルコール ■、＾、Ｎ、又は■＾Ｎ＝亜硝酸イソアミルＤＭＦ　＝
ジメチルホルムアミド ＯＣＣ＝ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＵ　＝ジ
シクロヘキシル尿素 ＴＦ八−トリフルオロ酢酸 ■、Ｅ、Ｍ、　＝　Ｎ−エチルモルホリン１（０［１ｔ
＝Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール■、アミノ酸基に
は次の略記を使用した。

Ｐｈｅ−メチオニル Ｐｈｅ　＝フェニルアラニル Ｐｒｏ＝プロリル Ｓｅｒ＝セリル Ｌｙｓ−リシル Ｔｈｒ−トレオニル Ｇｌｕ−＝グルタミル Ｇ１ｎ＝グルタミニル Ｖａｌ＝バリル Ｌｅｕ　＝ロイシル Ａｌａ＝アラニル 他の略記は次の誘導体化されたアミノ酸を意味する。Ｃ
ｈａ＝シクロヘキシルアラニン、＾、ｂｙ＝２．６−ジ
アミツヘキシン酸、チラミンニブカルボキシチロシン、
（ＮＯ）Ｌｅｕ＝ロイシン酸、Ｂｕａ　＝第３ブチルア
ラニン、Ｄｕｇ　＝第３ブチルグリシン、Ｌｙｓ−（Ａ
ｃ）＝Ｌ、ｙｓ−（アセチル）、Ｌｙｓ−Ｚ＝ε位にベ
ンジルオキシカルボニル基を有するリジン、ＭａＨ＝メ
タリルグリシンである。

一軟式■のペプチド及びペプチド誘導体はこの型の化合
物に慣用の方法で製造される０例えばヨーロッパ特許第
００１５０３６＾１号、５〜１１頁参照。該当化合物の
製造に最も多く使用される方法を要約すると、次の３種
類の方法に分類することができる。

ａ）遊離カルボキシル基及び保護された他の反応性基を
有する化合物（アミノ酸又はペプチド）（１）と、遊離
アミノ基及び保護された他の反応性基を有する化合物（
アミノ酸又はペプチド）（２）との、縮合剤の存在下で
の縮合反応。

ｂ）活性化カルボキシル基及び場合により保護された他
の反応性基を有するアミノ酸又はペプチド（１）と、遊
離アミノ基及び場合により保護された他の反応性基を有
する化合物（アミノ酸又はペプチド〉（２）との縮合反
応。

Ｃ）遊離カルボキシル基及び保護された他の反応性基を
有するアミノ酸又はペプチド（１）と、活性化アミノ基
及び場合により保護された他の反応性基を有する化合物
〈アミノ酸、ペプチド又はアミン〉（２〉との縮合反応
。これらの反応後、必要に応じて保護基を脱離する。

カルボキシル基を活性化させるための方法はそれ自体知
られており、この活性化は特にカルボキシル基を酸ハロ
ゲン化物、アジド酸無水物、イミダゾリド又は活性化エ
ステル（例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド又はｐ−
ニトロフェニルエステル〉に変換することにより実施さ
れ得る。

活性化方法については、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　、Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ　Ｏ’ｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｅ　（Ｍｅｔｂｏｄｓ　ｏｆ　Ｏｒ　ａｎｉｃ
効至す王虹Ｌ）、　　ｒｏｕｒｔｌ＋　ｅｄｉｔｉｏｎ
、　　ｐａｒｔ　ＸＶ／２（ｆｌ：ｅｏｒｇＴｂｉｅｍ
ｅ　Ｖｅｒｌａｇ）を参照されたい。

上記縮合反応の最も慣用的な方法は、Ｔｈｅ□、　ｖｏ
ｌｕｎ＋ｅ　Ｔ　、　１９６５（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐ
ｒｅｓｓ）　Ｅ。

５ｃｈｒ６ｄｅｒ　ａｎｄ　Ｌｔｉｂｋｅに記載されて
いるように、カルボジイミド法、アジド法、混合酸無水
物法及び活性化エステル法である。

更に、該当ペプチド又はペプチド誘導体を製造するため
には、Ｊ、八ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、　８５．２１４９
（１９６３）に記載されているＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄの
所謂「固相（ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅ）　Ｊ法を使用する
ことができる。この場合、製造しようとするペプチドの
アミノ酸の結合は好ましくはカルボキシ末端側から出発
する。この方法では、固相上に反応性基を配置するが又
は反応性基を与えることが可能な固相が必要である。こ
のような固相は例えば反応性クロロメチル基を有するベ
ンゼンとジビニルベンゼンとのコポリマー又はヒドロキ
シメチル官能基もしくはベンジルアミンで反応性にした
ポリマー相である。

特に３１な固相は例えば、ｌｌｌａｎｇ、　Ｊ、＾ｍ、
ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ工９５（１９７４）、　１３２８により記載され
ているｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂（４−ヒ
ドロキシメチル、フェノキシメチル−コポリスチレン−
１％ジビニルベンゼン樹脂）である。合成後、温和な条
件下でこの相からペプチドを分離することができる。

クロロメチル基を含む樹脂も非常に適切な固相である。

この型の固相を使用すると、第１のαアミノ保護アミノ
酸と樹脂との結合はエステル結合を介して行われる。

所望のアミノ酸配列の合成後、例えば液体フッ化水素、
トリフルオロメタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸に
溶解したメタンスルホン酸を使用して樹脂からペプチド
を分離する。低級アルコール（好ましくはメタノール又
はエタノール）を使用して支持体からペプチドを除去す
ることもでき、この場合、ペプチドの低級アルキルエス
テルが直接形成される。また、アンモニアで分離すると
、本発明のペプチドのアミドが得られる。

縮合反応に関与しない反応性基は、加水分解又は還、元
により再び非常に容易に除去され得る適切な「保護基」
により有効に保護され得る。すなわち、例えばｌ１ｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒ
　ａｎｉｓｃｈｅｎＣｂｅｍｉｅ　　　Ｍｅｔｈｏｄｓ
　　ｏｆ　　Ｏｒ　　ａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ　
　　、　　４ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ、　ｐａｒｔ　ＸＶ／
１．３１５頁以下に記載されているように、例えば少な
くとも化学量論的に有効な量のメタノール、エタノール
、第３ブタノール、ベンジルアルコールもしくはｐ−ニ
トロベンジルアルコールでエステル化することにより、
又はアミドへの変換により有効に保護され得る。しかし
なから、この後者の保護基を除去することが非常に困難
であり、したがって、最終ペプチド中のＣ末端アミノ酸
のカルボキシル基又はグルタミン酸のカルボキシル基を
保護するためのみにこの基を使用することが好ましい。

アミノ基を有効に保護することが可能な基は通常酸基で
あり、例えば脂肪族、芳香族、アル脂肪族（ａｒａｌｉ
ｐｈａｔｉｃ）もしくは複素環式カルボン酸から誘導さ
れる酸基（例えば酢酸、安７ａ５香酸又はピリジンカル
ボンｌ！り、又は炭酸から誘導される酸基（例えばエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）
、ｔ−ブチルオキシカルボニル又はｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基〉、又はスルホン酸から誘導され
る酸基（例えばベンゼンスルホニル又はｐ−トルエンス
ルホニル基）である。もつとも、置換基をもつかもたな
いアリール又はアルアルキル基のような他の基も使用す
ることができ、例えばベンジル及びトリフェニルメチル
又は０−ニトロフェニルスルフェニルもしくは２ベンゾ
イル−１−メチルビニルのような基を使用することがで
きる。　（ｌｌｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　ｐａｒｔ　Ｘ
Ｖ／１．４６頁以下参照）。

リジンのε−アミノ基並びに場合によりセリン及びトレ
オニンのヒドロキシル基を保護することも適切である。

しかしなから、この後者の保護は必ずしも必要ではない
。これに関する慣用の保護レオニンのヒドロキシル基で
はｔ−ブチル又はベンジル基である。

保護基は特定の基の性質に依存して種々の慣用方法にし
たがって脱離され得、このとき例えばトリフルオロ酢酸
を使用するか、又は例えば水素と触媒（例えばパラジウ
ム）を用いる温和な還元を使用するか、又は氷酢酸中の
ＨＢｒを使用する。

本発明のペプチドは更に、 ａ〉ペプチドの酸付加塩、 ｂ）ペプチドのアミド、特にＣ末端アミド、Ｃ〉エステ
ル、特にＣ末端エステル、 ｄ）Ｎ−アシル誘導体、特にＮ末端アシル誘導体、持に
Ｎ末端アセチル誘導体、及び ｅ）ペプチドの金属錯体 であると見なされる、本発明のペプチドの機能性誘導体
を含む。

塩は、ペプチドを’ｔＪ造する際その反応媒質から直接
径ることができるか又はペプチドと塩基との反応により
後で得ることができる。

酸付加塩は所望の酸媒質からペプチドを単離することに
より直接径ることができるか、又は得られたペプチドを
その後、ＨＣＩ、ＨＢｒ、リン酸、硫酸、酢酸、マレイ
ン酸、酒石酸、クエン酸、ポリグルタミン酸、カルボキ
シメチルセルロース等のような酸と反応させることによ
り酸付加塩に変換することができる。

金属塩、特にアルカリ金属塩は、ペプチドを所望の金属
塩基（例えばＮ　ａ　ＯＩｔ、Ｎａ２ＣＯ＝、ＮａＨＣ
Ｏｌ等〉と反応させることにより得られる。

Ｎ−アシル誘導体なる用語は特にＮ−末端アシル誘導体
を意味する。これらの誘導体は、ペプチド合成で特定の
アシル基を既に有するアミノ酸を使用することにより生
成され得る。アシル基はこの場合、′同様にペプチド合
成における保護基として機能す−る。こうして所望のア
シル誘導体が直接生成される。しかしなから、ペプチド
を常法でアシル化することにより所望のアシル基を後か
ら導入することも可能である。好適に使用されるＮ−ア
シル基はアセチル基である。

エステル及びアミドは同様に好ましくは、既に所望のエ
ステル又はアミド基を有するアミノ酸をペプチド合成で
使用することにより製造されるが、常法で得られたペプ
チドを後でエステル化するか又はアミドに変換すること
により製造することもできる。

好適に使用されるアミドは置換基をもたないアミド、モ
ノメチルアミド、ジメチルアミド、モノエチルアミド又
はジエチルアミドである。

Ｎ−モノメチル又はＮ、Ｎ−ジメチル誘導体のようなＮ
−アルキル及びＮ、Ｎ−ジアルキル誘導体は、該当する
Ｎ〜モノアルキルアミノ酸又は必要に応じてＮ、Ｎジア
ルキルアミノ酸をペプチド合成で使用することにより製
造され得る。

金属錯体は、ペプチドをやや溶けにくい金属塩、金属水
酸化物又は金属酸化物に接触させることにより得られる
。使用される難溶性金属塩は通常、金属リン酸塩、金属
ビロリン酸塩及び金属ポリリン酸塩である。

本発明の方法で使用可能な金属は、周期表のＢ亜族に属
する金属（例えばコバルト、ニッケル、銅、鉄及び好ま
しくは亜鉛）、及び周期表の主族に属し且つ錯体を形成
することが可能な金属（例えばマグネシウム及びアルミ
ニウム）である、これらの金属錯体の製造は常法で実施
される。

こうして、ペプチド及び難溶性金属塩、金属水酸化物又
は金属酸化物を水性媒質に加えることにより金属錯体が
得られる。金属錯体は、アルカリ媒質をペプチド及び可
溶性金属塩の水溶液に加え、不溶性ペプチド−金属水酸
化物３ｎ体を形成することによっても得られる。

更に、金属錯体は、ペプチド、可溶性金属塩及び別の可
溶性塩を水性で好ましくはアルカリ性の媒質に加え、不
溶性ペプチド−金属塩錯体をその場で（ｉｎ　５ｉｔｕ
）、７形戒することによっても得られる。

金属錯体は懸濁液として直接使用することもできるし、
例えば凍結乾燥してから再懸濁することもできる。

本発明６１更に、本発明のペプチドを含有する医薬製剤
にも係る。本発明のペプチドは経口、経直腸又は腸管外
で投与することができる。好ましくは、ペプチドは注射
用製剤として使用され、この目的のためには適切な流体
に溶解、悲濁又は乳化させる。一方、適切な補助剤又は
賦形剤と混合し、ビル、タブレット及び糖衣錠のような
経口投与に適する形態にすることもできる。該当ペプチ
ドは坐剤又は噴霧形態として投与することもできる。

デボ製剤又はインブラントのような遅延性作用を有する
投与形態を選択することもできる。

ペプチドは既知の賦形剤と組み合わせて有効量を使用し
、好ましくは投与形態に依存して１日に体重ｋｇ当たり
１ｇ〜１ａｇの投与量で使用される０人体に投与する好
適投与量は（皮下投与で）１〜３（ｈｇ７日、より特定
的には３〜Ｌｏｎｇ７日である。

多数のペプチドの製造例を以下の実施例に示す。

え範燵Ｌ Ｔｈｒ＝　Ｐｒｏ、Ｘ＝　Ｌｙｓ−（Ａｃ）、Ｒｚ＝Ｇ
ｌｕ、　Ｒ３＝Ｌｅｕ−ＯＨである式１のへブチドの製
造。

Ｃ Ｈ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｇ
　ｌ　＋ｒＴｌ＋ｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ　−Ｔｈ
ｒ−Ｌｅｕ−ＯＨ １＾６　ロｏｃ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−１１５−Ｎ
２−１ｔ’ｌ＾、１、配ｂ１Ｑ±Ｌ射ヒ ３．９４．のＺ−Ｌｙ３（１３ｏｃ）−０Ｍｅを４０ｘ
ｌの塩化メチレンに溶解させた。ｌｌＣｌガスを１時間
通した後、溶液を蒸発させた。残渣をＤＭＦに溶解させ
、その後、１．８ｇの＾ｃ−ＯＮ、を加え、Ｎ、Ｅ、Ｍ
、でｐａ＋を８．０に調整した。

室温且つｐＨ８，ｏで７２時間撹拌後、溶液を蒸発乾個
し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、０．１Ｎ　ＨＣＩ及
び１０％ＮａＣｌ溶液で洗った。　Ｎａ２５Ｏ，で乾燥
後、Ｚ−Ｌｙ３（八ｃ）−０Ｍｅを油状物として１００
％の収率で得た。塩化メチレン／メタノール（９：１）
のＲｒは５ｉＯｚ上で０．８０であった。

１＾、２．　Ｚ−Ｇｌｕ　０ｔＢｕ　−Ｌ　ｓ　Ａｃ　
−ＯＭｅ３．４ｇのＺ−［：Ｉｕ（Ｏｔ［１ｕ）−Ｏｆ
ｆ及び２．７ｇのＨＯＢｔを３５ｚｊ！のＤＭＦに溶解
させた後、混合物を一１０℃まで冷却した。（触媒とし
てＰｄ／Ｃを使用して１当量のｌｌＣｌの存在下でＤＭ
Ｆ中でＺ−Ｌｙ３（Ａｃ）−０Ｍｅの水素化により得た
）Ｈ−Ｌｙ３（Ａｃ）−０Ｍｅ、１ｌＣＩ　２．４ｇを
２０ｘ１のＤＭＦ及び１当量のＮ、Ｅ、Ｍ、に溶解させ
、この溶液を冷却混合物に加えた。混合物のｐＨをＮ、
Ｅ、Ｍ、で６．５に調整し、次に２．３２のＤＣＣを加
えた。−１０℃で１５分間及び室温で１８時間撹拌後、
ＤＣＵをｒ別し、ｒ液を蒸発乾個した。

残渣を酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）１００ｚ１に溶解させ
、５％ＫＩＳＯ，溶液、５％ＮａｔｌＣＯ：＋溶液及び
１０％ＮａＣｉ溶液で連１・゛） 統帥に洗った−　（Ｎａ２ＳＯ＜賞乾燥後、「液を蒸発
させた。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２）で
再結晶させた。収率４１．３？ご、融点９５〜９７℃、
［α］ぎ＝−７，７°（ｃ＝１．ＤＨＦ）。塩化メチレ
ン／メタノール（９：　１　）中＋７１Ｒｆハ５ｉ０２
上テ０．５２であった。

工＾、３．　２−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ　　０ｔＢｕ　　−乙
　ｓ　　Ａｃ　　−ＯＭｅｌ、１２６のＺ−Ｐｒｏ−Ｏ
Ｈ及び１．ｈのｎｏｔ＋ｔを１５１１のＤＭＦに溶解さ
せた後、混合物を一１０℃まで冷却した。

（１当最の１１Ｃ１の存在下で対応するＺ−ペプチドの
接触水素化後に得た）Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙ３
（Ａｃ）−０Ｍｅ、ＨＣｌ１．７４ｇを１５１１のＤＭ
Ｆに溶解させ、この溶液を冷却混合物に加え、その後、
Ｎ、Ｅ、Ｍ、を加えることにより混合物のｐｌ＋を６．
７に調整し、その後、１．ＯＨのＤＣＣを加えた。　Ｏ
ＣＣの添加後１＾６２に示したと同一の操作を行った。

エーテルと共に撹拌後の収率８０．０％。融点１１１〜
１１３℃、［α］：＝　　３０．３°（ｃ＝１．　ＤＭ
Ｆ）、塩化メチレン／メタノール（９：　１　）中のＲ
ｆはＳｉＯ２上で０．６１であった。

１＾、４．　［３ｏｃ−Ｔｈｒ−−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ　０
ｔＢｕ　−Ｌ　ｓ　Ａｃ　−ＯＭｅ８３３ＪｌｌＦのＢ
ｏｃ−Ｔｈｒ−ＯＨ及び（［１ＭＦ中で接触水素化後に
得られた）Ｆｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙ３
（Ａｃ）−０Ｍｅ　１．７ＦＩをＤＣＣ／ｌｌ０ＢＴ法
により結合し、１＾、２に記載したように精製した。保
護されたテトラペプチドを泡状物として収率６８．２％
で得た。塩化メチレン／メタノール（９：１）中のＲｆ
は５ｉｎ２上で０．２８であった。

１＾、５．　Ｂｏａ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ　０ｔＢ
ｕ　−Ｌ　ｓ　Ａｃ　−Ｎ　Ｉｆｌ、５ｇのＢｏａ−Ｔ
ｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙ３（Ａｃ）−
０Ｍｅを１５１１のメタノールに溶解させ、その後、０
．８１ｈｌのヒドラジン・水和物を加えた。室温で１８
時間撹拌後、更に０．８８ｚｆのヒドラジン・水和物を
加えた。

合計７２時間撹拌後、溶液を蒸発させた。残渣を酢酸エ
チル／エーテル（１：ｌ）で再結晶させた。収率９６．
７％。塩化メチレン、′メタノール（９：１）中のＲｆ
は５ｉｎ２上で０．３１であった。

ｌ＾、８．２−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ　０ｔＢｕ　−Ｔｈｒ−
−１’ｒｏ−Ｌ、ｅｕ−Ｖａｌ−ＴｈｒＬｅｕ−ＯｔＢ
ｕ 上記のように１．１当量のＤＣＣ及び２．０当量の１Ｉ
ＯＢｔを使用してＩＩ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｌ＋ｒ−Ｌ
ｅｕ−ＯｔＢｕ［Ｒｅｃｌ、　Ｔｒａｖ、Ｃｈｉｍ、　
Ｐａｙｓ　Ｂａｓ　９８．５７１（１９７９）］を１当
量のＺ−Ｐｒ。

−ＯＨでアシル化した。保護されたペンタペプチド（’
）　収１　ハ８０％　”Ｃ’　アッタ、　Ｃ１１２ＣＩ
　２−Ｍｅｏｌｌ−１１２０（７０−３０５〉中のＲｆ
は５ｉｆ２上で０．８０であった。上記と同様にＤＨＦ
中で接触還元後、ＤＣＣ／ｌｌ０Ｂｔ法によりＺ−Ｔｈ
ｒ−ＯＨと反応させた処、収率９３％でＺ−Ｔｈｒ−Ｐ
ｒｏ−Ｌｅｕ−ＶａｌＴｈｒ−−Ｌｅｕ−ＯｔＢｕを得
た。Ｔｏｌ−ＥｔＯｔｌ（４−１）中のＲｒはＳｉｏ２
上で０．５３であった。通常通りに２基をはずして回収
後、再びＤＣＣ及びｕｏｎｔを使用してＺ−Ｇｌｕ（Ｏ
ｔＢｕ）−ＯＨをヘキサペプチドに結合した。酸／塩基
抽出後の収率は７６．７％（油状物）であった。Ｔｏｌ
−Ｅｔｏｌｌ（４−１）中のＲｆは５ｉＯｚ上で０１４
６であった。接触水素化後、得られた生成物をＤＣＣ及
びＩＩＯ［ｌｔを使用してＺ−Ｓｅｒ−ＯＨでアシル化
した処、標記化合物を４８％の収率で得た。［αコｙ＝
−４ｏ、ｅ℃（ｃ＝０．５、ＤＭＦ＞、融点１３３〜１
３５℃。Ｔｏｌ−ＥｔＯＨ中のＲｆはＳｉＯ３上で０．
３６であった。

ＡＣ ０，６８ＨのＢｏａ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　１ｕ（Ｏｔ
Ｂｕ）−Ｌｙ３（ＡＣ＞−ＮＪｚヲＬｏｎ１（７）　Ｄ
ＨＦ４．１：　２８　Ｍ　サセ、２．２ｚｆノ０．ＩＮ
　ｌｌＣｌ／ＤＨＦを加えた。１０分間冷却した溶液（
−２０’Ｃ）に０．１５ｘｌの！、＾、Ｎ、を加えた。

１０分間撹拌後、（接触還元後に１＾、６から得た）Ｈ
−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌ
ｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｏｔｌｌｕ　０．７６
ｇを１（ｈｌのＤＭＦに溶解してなる溶液を加え、ｐＨ
をＮ、Ｅ、Ｍ、で７，２に調整した。４〜８℃で４日後
、エタノール−酢酸エチル−エーテル（１：１：１）で
沈殿させ、保護された１２−ペプチドを７０．８％の収
率で単離した。

保護されたペプチド０．８５ｇを１０パのＴＦ＾−１１
□Ｏ（９／１゜ｖ／ｖ）に溶解させ、数滴のアニソール
を加えた。

室温で１時間後、エーテルを加え、形成された沈殿を評
取し、エーテルで洗った。■物質をｔｅｒｔ。

ＢｕＯＨ−ＨｚＯ（１：１）に溶解させ、酢酸塩型のイ
オン交換樹脂を加えた。３０分間撹拌後、樹脂をｒ去し
、Ｐ液を凍結乾燥した。向流分配により精製（溶媒系ｎ
−ＢｕＯＨ−１１０Ａｃ−１１ｚｏ＝　４−１−５）　
した処、２３０ｇのペプチドをｆまた。　ｎ　−Ｂ　ｕ
　ＯＩｆ　−ｐ　ｙ　ｒ　−ＩＩ　ＯへＱ−１１２０（
８−３−１−４＞中のＲｆハＳｉＯ２上テ０．２４テあ
ツタ。

ｓ ０．６８ＨのＢｏａ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（ＯｔＢ
ｕ）−Ｌｙ３（八Ｃ）−Ｎ２Ｈ３を１ＯＨのＤＭＦに溶
解させた後、２．２０の１．ＯＮ　ＩＩｃＩｌｏＭＦを
加えた。溶液を一２０℃まで冷却した０次に０．１５ｚ
１の１．＾、Ｎ、を加え、全体を一２０℃で１０分Ｉ？
１撹拌した。次に０．７６、の１トＳｅｒ−Ｇｌｕ−Ｔ
ｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｏｔ
［ｌｕを１０ｍ１のＤＭＦに溶解してなる溶液を加えた
６反応混合物のｐＨをＮ、Ｅ、Ｍ、で７．２にした。

冷蔵庫に４日間放置後、エタノール／酢酸エチル／エー
テル（に１：１）で沈殿させた処、保護されたドデカペ
プチドを８４．８％の収率で得た。

このドデカペプチド１．０６ｇを１２ｘｌのＴＦ＾／＋
１２０（９：１）に導入した。この混合物にアニソール
数滴を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、エー
テルに注入した。固体を枦取し、Ｌｅｒｔ、［１ｕＯＩ
ｌ／ＩＩ□０（１：１）に再溶解させ、その後、酢酸塩
型のイオン交換体を加え、混合物を３０分間撹拌した。

イオン交換体をｒ別し、ｐ液を凍結乾燥した。ｎ−Ｂｕ
ＯＨ：）ｔｏ八へ：１１．０＝４：１：５の溶媒系で向
流分配により物質を精製した。収ＩＬ３３０ｚｙ、　ｎ
−ＢｕＯＨ：ピリジン＝！１０＾ｃ：Ｈ２０（８：３：
１：４）中のＲｆはＳｉＯ□上で０．２８であった。

実」釦烈３工 Ｔｈｒ＝　Ｐｒｏ、Ｘ＝　Ｌｙｓ−（Ａｃ）、Ｒ２＝Ｇ
ｌｎ、　Ｔｈｒ、、＝Ｄ−Ｔｈｒ及びＲｓ−Ｃｈａ−Ｏ
ｆｆである式１のペプチドの製造。

ＡＣ １ｆ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉ　ｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−
Ｇ　Ｉｎ−Ｔｈｒ−１’ｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａ　ｌ　−Ｄ
−Ｔｈｒ−−Ｃｂａ−ＯＨ Ｂｏｃ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（ＯＬＢｕ）−Ｌｙ３
（＾ｃ　）　−Ｎ　２　ＩＩ　：ｌの合成に関しては、
尖胞例１＾、１−５を参照せよ。

２．１．　Ｈ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅ
ｕ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｈｒ−ＣｈａｔＢｕ ２．１１．■−Ｃｈａ−ＯｔＢｕ、ｒｌＣＩ９．８ｇの
Ｈ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ、ＨＣＩを５ＯＨのＭｅＯＨに溶
解させた。次にＰＬＯ□を加え、その後、反応容器を高
圧（３バール）下に１１２と共に４８時間振盪した。ｒ
’ｔＬを除去しｐ液を蒸発させた。　ｌｌ−Ｃ１＋ａ−
ＯｔＢｕ、ＨＣＩを固体として収率９４．２％で得た。

　Ｃ１１２ＣＩ□：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１４：６：１）
中のｒｌｆは５ｉＯｚ上で０．９４であった。

２．１．２　１ｌ−Ｄ−Ｔｈｒ−Ｃｈａ−ＯｔＢｕｌｏ
、ｈのＺ−Ｄ−Ｔｈｒ−Ｏｆｆ及び７．９ｇのＨＯＢｔ
を１００ｚｌのＤＭＦに溶解させた。全体を一１０℃に
冷却した。次に１０．２８ｙ＜７）１トＣｂａ−ＯｔＢ
ｕ、１ＩＣＩを１８０ｚ１のＤＨＦ及びｌ当量のＴ、Ｅ
、＾、に溶解させてなる溶液を冷却混合物に加え、次い
で８゜９ｇのＤＣＣを加えた。５℃で２時間及び室温で
１８時間撹拌後、ＤＣｔｌをＰ別し、ＰＲを蒸発乾個し
た。残渣を１２５ａ１のＥｔＯＡｃに溶解させ、５％Ｎ
ａＨＣＯ＋溶液、３０％ＮａＣ１溶液、０．ＩＮ　ＩＩ
ｃＩ及びもう−度３０％ＮａＣｌ溶液で洗った。乾燥（
Ｎａ２ＳＯ，）及びア過後、Ｐ液を蒸発乾個した。残渣
をエーテル／１１−ヘキサン（１：４）で再結晶させた
。収率７９．７％、融点１１８〜１２０℃、　Ｔｏ：Ｅ
ｔＯＨ（４：１）中のＲｆはＳｉｎ□上で０．６６であ
った。

こうして得られたペプチドをＭ　ｅ　Ｏｔｌに溶解させ
た後、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加え、ＣＯ□の発生が検出
されなくなるまでＨ２を通した。濾過後、Ｐ液を蒸発さ
せた。Ｔｏ：ＥｔＯＨ（８：２）中のＲｆは５ｉｎ２上
で０．２７であった。

２．１．３．Ｚ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ４ｒｏ−Ｌｅ
ｕ−Ｖａｌ−ＯＨ３３、６，ｇのＺ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−
Ｔｈｒ−−Ｐｒｏ−ＯＨと１６．２ｇのトＬｅｕＶａｌ
−Ｏｔｌ）ｕをＤＣＣ／１１０１３を法により結合した
。３３．６ｇのＺ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−
ＯＨ及び１０．５ＨのＩＩ　ＯＩｔ　ｔを３０ｘ１の［
１ＭＦに溶解させ、その後、混合物を一１０″Ｃまで冷
却した。１６．２ｇのＨ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ、
ＨＣｌを３０＊ＮのＤ　Ｍ　Ｆ　＋１当量Ｎ、Ｅ、Ｍ、
に溶解させてなる溶液を冷却混合物に加えた。混合物の
ｐＨをＮ、Ｅ、Ｍ、で６．７に調整した後、１２．３ｙ
のＤＣＣを加えた。−１０℃で１５分間及び室温で１８
時間撹拌後、ＤＣＵをＰ別し、Ｐ液を蒸発乾個した。

残渣を２−１１ｕｏＩＩ／ＣＨ２Ｃ１ｚ（２：３）に溶
解させ、１５％ＮａＣｌ溶液、５％ＫＩＩＳＯ４溶液、
５％ＮａＨＣＯｓ溶液及び再び１５％ＮａＣ１溶液で連
続的に洗った。乾燥及びＰ３Ｍ後、Ｐ液を蒸発乾個した
。ＤＭＦ−ＥｔＯＨ’ＥｔＯ＾Ｃで再結晶後に４８．０
％の収率で物質を得た。Ｔｏ：ＥＬＯＨ（８：２）中の
ＲｆはＳｉＯ□上で０．２６であった。

１．４９のＺ−３ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅ
ｕ−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを１５Ｒ１の９０％ＴＦ＾に溶解
させた後、アニソール数滴を加えた。１．５時間撹拌及
びエーテル中に注入後に遊ＭＰｊを得た。収率８４．０
％、　ＣＨ２ＣＩｚ：Ｍｅｏｌｌ：ＩＩｚＯ（１４：６
：ｌ）中のＲｆはＳｉＯ□上で０，４５であった２、１
．４１ｆ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−−Ｐｒｏ−Ｌｃｕ
−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｈｒ−Ｃｈａｔ１３ｕ ０．２６ｇのＨＯＢＬ中の０．９８ｇのＺ−Ｓｅｒ−Ｇ
ｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ＯＨを１ＯＨ
のＤＭＦに溶解させた後、溶液を一１０℃まで冷却した
。次に０．４０ｇのＨ−Ｄ　−Ｔ　ｈ　ｒ　−Ｃｂ　ａ
　−０ｔＢｕを５１ｒ１の［１ＭＦに溶解させてなる溶
液を加え、更に０．２７．のＤＣＣを加えた。５℃で２
時間及び室温で１８時間撹拌後、ＤＣＵをｒ別し、Ｐ液
を蒸発させた。

ＭｅＯＨ／エーテル／ｎ−ヘキサン（２０：６０　：６
０）で沈殿させた処、６７．９％の収率で固体を得た。

融点１９７・〜１９９℃。Ｔｏ：ＥｔＯＨ（８：２）中
のＲｆは５ｉｎ２上でｏ、２４であった。

次にペプチドをＤＭＦ及びｌ当量のＨＣＩに溶解させ、
その後、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加えた。ＣＯ□の発生が
検出されなくなるまで１１２を通した。Ｐｄ／ＣをＰ別
した。

Ｃ１１□Ｃ１２：ＭｅＯＨ：１１２０（１４：６：１）
中のＲｆは５ｉｎ２上で０．３４であった。

０．３３２のＢｏａ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇ　ｌｕ−（Ｏ
ｔＢｕ）−Ｌｙ３（Ａｃ）−ＮＪ＝及び０．３８．のｌ
ｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ
−Ｄ−ＴｈｒＣ１＋ａ−ＯｔＢｕをアジド法により結合
した。エタノール／酢酸エチル／エーテル（５：５：１
）で結晶化した処、保護された１２−ペプチドを定量的
収率で単離した。

得られたペプチド６１０Ｂを６１１のＴＦ＾／Ｈ２０（
９：１）に導入し、その後、アニソール数滴を加えた。

混合物を室温で１時間撹拌した後、エーテルに注入した
。その後の操作は上記と同様に行った。収量は４００ｚ
ｙであった。ｎ−Ｂｕｏｌｌ：ピリジン：ｌｌ０Ａｃ：
ｌ１ｚＱ（４：１：１：２）中のＲｆは５ｉｆｔ上で０
．４２であった。

実１０烈」− Ｔｈｒ＝Ｓｅｒ、Ｘ＝Ｌｙｓ−（Ａｃ）、Ｔｈｒ＝ＧＩ
ｎ及びＲ３＝ＬｅｕＯＨである式２のペプチドの製造。

Ｈ−Ｓｅｒ−Ｇ　Ｉ　ｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｇ　ｌ　ｕ
−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａ　１Ｔｈｒ−−Ｌｅｕ
−Ｏｎ Ｃ １ｌ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌ　　５−Ｓｅｒ−Ｇ
ｌｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＶａｌＴ　ｂ　ｒ　−
Ｌ　ｅ　ｕ　−ＯＩＩ ３＾、１．　　Ｚ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ　　０ｔＢ
ｕ　　−Ｌ　　ｓ　　Ａｃ　　−０Ａｃ４．５４ｇのＺ
　−Ｔ　ｂ　ｒ　−Ｓ　ｅ　ｒ　−Ｎ　２　ＩＩ　、及
び５．４９のｔｌ−Ｇｌｕ（ＯＬＢｕ）Ｌｙ３（Ａｃ）
−０Ａｃ、ｌｌＣｌをアジド法により結合した。洗浄後
、酢酸エチルで結晶化した処、保護されたテトラペプチ
ドを８４．６％の収率で得た。融点１４８〜１４９℃、
ｃα片＝　　５．２５°（ｃ＝１、ＤＭＦ）、　ｎ−ブ
タノール／酢酸／水（４：１：１）中（’）　Ｒｆ　！
ｉ　Ｓ　ｉ　Ｏ２上テ０．７３テアツた。

３＾、２　　Ｚ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−（：Ｉｕ　　０ｔＢ
ｕ　　−Ｌ　　ｓ　　Ａｃ　　−Ｎ２１１１１．４３の
Ｚ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙ３（Ａ
ｃ）−０Ａｃを２０Ｒ１のＭｅＯＨに溶解させた後、１
．５ｉｉ）のヒドラジン・水和物を加えた。室温で１８
時間撹拌後、固体を？過し、水洗後、乾燥した。収率６
７．８％、融点１９３〜１９４℃、［α冗＝　　１−５
°（ｃ＝１．ＤＭＦ）。ｎ−ブタノール／酢酸／水（４
：１：１）中ノＲｆは５ｉＯｚ上テ０．４１テあつた。

Ａ戸 ７６７ＨのＺ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−
Ｌｙ３（Ａｃ）−ＮＪｓ及び０．９７ｇの■−Ｓｅｒ−
Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｌ＋ｒ−
Ｌｅｕ−ＯｔＢｕをアジド法により結合し、２．１．４
に記載したように操作した処、保護されたドデカペプチ
ドを７４６ｍｇの収量で得た。

Ｚ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃ１ｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙ３（八
ｃ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａ
ｌ−Ｔｌ＋ｒ−Ｌｅｕ−Ｏｔ［ｔｕをＤＭＦに）容解さ
せた後、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加え、ＣＯ□の発生が検
出されなくなるまで１１２を通した。Ｐｄ／Ｃをｐ別後
、ｐ液を蒸発させた。得られた物質を１ＯＨのＴ　Ｆ　
八／　ＩＩ□０（９：１）に溶解させた後、アニソール
数滴を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、その
後、エーテルに注入した。濾過後、固体をｔｅｒｔ、１
ｌｕＯＨ／ＬＯ（１：１）に溶解させ、酢酸塩型のイオ
ン交換体を加え、その後、混合物を３０分間撹拌した。

次にイオン交換体をｒ去し、枦液゛を凍結乾燥した。溶
媒系ｎ−ＤｕＯＨ：）１０＾Ｃ：１１□Ｏ（４：１：５
）で向流分配により物質を精製した。凍結乾燥後の収量
は２６５Ｂであった。ｎ−ＢｕＯＨ：ピリジン−１１〇
八ｃ：ｔｈＯ（８：３：１：４）中のＲｆは５ｉＱ２上
で０．２９であった。

夾蓬ｍ Ｘ＝Ｌｙｓ−（八〇）、Ｒ＋　＝　Ｐｒｏ、　Ｒ２＝　
Ｇｉｎ及びＴｈｒ＝Ｌｅｕ−ＯＨである式１のへアジド
の製造 Ｃ Ｈ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ
−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−−Ｌｅｕ−ＯＨ ２−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ　　０ｔＢｕ　　−Ｌ　　ｓ　　Ａ
ｃ　　−ＯＭｅの製造２．５ｇのＺ−Ｐｒｏ−ＯＨ及び
２．７５ｇのｌｌ０Ｂｔを２５ｚｆのＤＭＦに溶解させ
た後、混合物を一１０℃まで冷却した。

４．８２．のｔｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙ３（八ｃ
）−ＯＭｅ、ｌｌＣｌを４（ｈＮのＤＭＦ及びｌ当量の
Ｎ、Ｅ、Ｍ、に溶解させてなる溶液を冷却混合物に加え
、混合物のｐＨをＮ、Ｅ、Ｍ、で６．７に調整し、２．
３ｇのＤＣＣを加えた。−ｌ０℃で１５分間及び室温で
１８時間撹拌後、ＤＣＩＪをＰ別し、Ｐ液を蒸発乾個し
た。残渣を１００ｚＮのＥｔＯＡｃに溶解させ、５％Ｋ
ＩＳＯ，溶液、５％Ｎａ１ｌＣＯｉ及び１５％ＮａＣＩ
溶液で連続的に洗った。乾燥及び’１ｆＩｊａ後、ｒ液
を蒸発乾個した。

ＥｔＯ＾Ｃ／石油エーテル（１／２）で再結晶させたが
効果はなく、物質を油状物として９２．７９．＜の収率
で得た。

Ｔｏ：ＥＬＯＨ（８：２）中のＲｒはＳｉＯ２上で０．
２６であった。

Ｂｏｃ−Ｔｌ＋ｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ　０ｔＢｕ　−Ｌ　
３（Ａｃ　−ＯＭｅの製造上記のようにして得たトリペ
プチドをＤＭＦ＋１当量［ＩＣ１に溶解させた後、Ｐｄ
／Ｃ（１０％）を加え、Ｃｏ２の発生が検出されなくな
るまでＮ２を通した。Ｐｄ／ＣのＰ別後、Ｐ液を直接使
用した。

１．７ｇのＢ　ｏ　ｃ　−Ｔ　Ｉ＋　ｒ　−ＯＩＩ及び
２．１ｇのｌｌ０Ｂｔを１７１１のＤＭＦに溶解させた
後、混合物を一１０℃まで冷却した。

上記のようにして得たＩｔ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ
）−Ｌｙ３（八ｃ）−ＯＭｅ、ＨＣｌを引き続きＤＭＦ
及びｌ当ｉＮ、Ｅ、Ｍ、に溶解させ、この溶液を冷却混
合物に加え、混合物のｐＨをＭ、Ｅ、Ｍ、で６．７に調
整し、次に１．８２のＤＣＣを加えた。

その後の段階は上述の製造方法に従った。物質を油状物
として７９．３％の収率で得た。ＣＩＩｔＣＩｚ：Ｍｅ
ＯＨ：１１□０（７０：３０：５）中ノＲｆは５１０２
上テ０．７３テアツタ。

Ｂｏａ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ　０ｔＢｕ　−Ｌ　ｓ
　Ａｃ　−Ｎ２１１３４．６９のｆｌｏｅ−Ｔｈｒ−Ｐ
ｒｏ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙ３（［ｌｏｃ）−ＯＭ
ｅを４６１１のエタノールに溶解させた後、２．５−の
ヒドラジン・水和物を加えた。１６時間撹ｔ′＃゛後、
混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯ＾Ｃ／エーテル（１：
２）と共に撹拌した。１１□０と共に撹拌後、５９％の
収率で固体を得た。Ｔｏ：ＥｔＯｌｌ（４：１）中のＲ
ｆは５ｉｎ２上で０．２１であった。

Ａ。

Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｏｆｆ ５．３で得たヒドラジドｘ、ｔｇを１５ｚｉ’のＤＭＦ
に溶解させた後、１．５０＋ｆの２．ＯＮ　ＩＩＣＩｌ
ｏＭＦを加えた。溶液を一２０℃まで冷却した。次に０
．２３ｚｌの■、＾、Ｎ、を加え、混合物を一２０℃で
１０分間撹拌した。

水素化により得たＨ−Ｓｅｒ−Ｇ　１ｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒ
ｏ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ　−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＯｔＢｕ　１
４ｇを１５１１のＤＭＦに溶解させてなる溶液を加え、
反応混合物をｐＨ７，２に調整し、冷蔵庫に４日間放置
した０次に混合物を蒸発させた。

ＭｅＯＨ／エーテル（１：５）で沈殿させて固体を得、
その後、ｎ−ＢｕＯ■：ビリジン：ＨＯＡｃ：Ｎ２０＝
８：３：１：４（容量比）の溶媒系でカラムＦＲ製（Ｓ
ｉｎ２）により精製した。収１４００Ｂ、ｎ−ｎｕ：Ｐ
ｙ：＾ｃ：Ｎ２０（８：３／４：ｌ／４：１）中のＲｆ
は５ｉｎ２上で０．７３であった。

得られたペプチド３５０ｚｙを４１１１の９０％ＴＦ＾
に導入した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、エ
ーテルに注入した。得られた固体をＰ取し、乾燥し、ｔ
ｅｒｔ、ＢｕｏＩＩ／ＨｚＯ（１：１）に溶解させた後
、酢酸塩型のイオン交換体（登′録商標Ｌｅｗａｔｉｔ
）を加え、混合物を１，５時間撹拌した。イオン交換体
をＰ別し、Ｐ液を冷凍し、凍結乾燥した。物質をｎ−Ｂ
ｕＯＩＩ：ＨＯ＾（！：Ｈ２０＝４：１：５の溶媒系で
向流分配により精製した。収ｆｉ　１６０ｚｇ、　ｎ−
Ｂｕｏｌｌ：ピリジン：ＨＯＡｃ：ＩＩ□ｏ（４：１：
１：２）中のＲｆは５ｉｎ２上で０．２５であった。

実１り舛ｊ− Ｘ＝ＮＩｅ、　Ｒ＋＝Ｓｅｒ、　Ｒｚ＝Ｇｌｕ及びＲ３
＝　Ｌｅｕ−ＯＨである式１のペプチドの製造。

Ｈ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ
−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＶａｌＴｈｒ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｈ ５．１５．のＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−０Ｈ及び２．９
５Ｈの１ＩＯＢｔを３ＯＨのＤＨＦに溶解させた後、混
合物を一１０℃まで冷却した。２，６ｇのトＮｌｅ−Ｏ
Ｍｅ、■Ｃ１（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ　１６゜１２
８５（１９７３））を２ＯＨのＤＭＦ及び１当量のＮ、
Ｅ、Ｍ、に溶解させてなる溶液を冷却混合物に加え、混
合物のｐＨをＮ、Ｅ、Ｍ、で６．０に調整し、その後、
３．３９のＤＣＣを加えた。４℃で２時間及び室温で一
晩撹拌後、ＤＣυｒ別し、Ｐ液を蒸発乾個した。残渣を
１００ｘ１のＥｔＯ八ｃへ溶解させ、１５％ＮａＣｌ溶
液、５％ＫＩＳＯ４溶液、５％Ｎａ１ｌＣＯ＊溶液及び
１５％ＮａＣｌ溶液で連続的に洗った。乾燥及び濾過後
、枦液を蒸発乾個した。残渣をエーテル／ｎ−ヘキサン
で再結晶させた。収率８１．６％。融点４８〜５０℃。

Ｔｏ：ＥｔＯＨ（８：２）中のＲｆはＳｉＯ□上で０，
７３であった。

５．２．得られたペプチドをＤＭＦに溶解させた後、Ｐ
ｄ／Ｃ（１０９’）及び１当量のＩＩＣＩｌｏＭＦを加
えた。　Ｃｏ□の発生が検出されなくなるまでＮ２を通
した。濾過後、ｒ液を段階５．３ト同様に使用した。Ｔ
ｏ：ＥｔＯｔｌ（８：２）中のＲｆはＳｉＯ□上で０．
３２であった。

５．３．２−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ　０ＬＢｕ　−Ｎ
ｌｅ−Ｎ　１１３３．９ｇのＺ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｎ２
１１．を３ＯＨのＤＭＦ及び７．３ｍｌの３、ＯＮ　Ｉ
ＣｌＣｌ１Ｏに溶解させた。この透明溶液を一２０℃ま
で冷却し、１．６ｚｆの１．＾、Ｎ、を加え、その後、
混合物を一２０℃で２０分間撹拌した。実施例５．２で
得られたペプチド４．２ｇを４ＯＨのＤＭＦに溶解して
なる溶液を加え、反応混合物をｐＨ７，２に調整し、冷
蔵庫に４日間放置した。混合物を次に蒸発させ、残渣を
ＥｔＯ＾ｃ　／　１１２０に溶解させ、Ｎ２０．５％Ｋ
ＩＩＳＯ４溶液、５％ＮａＨＣＯ３及びＮ２０で洗った
。乾燥及び濾過後、物質を油状物として８９．１χの収
率で得た。Ｔｏ：ＥｔＯＩＩ（４：１）中（１）　Ｒｒ
　ハＳ　ｉ　Ｏ２上テ０．４０テあツタ。

得られた油状物を６ＯＨのＭ　ｅ　ＯＩｆに溶解させた
後、６ＯＨのヒドラジン・水和物を加えた。１８時間撹
拌及びエーテル添加後、固体をｒ取した。固体をＭｅＯ
Ｈで再結晶させた。収率６４．１％、融点２０７〜２０
９℃。Ｔｏ：ＥｔＯＨ（８：２）中のＲｆはＳｉＯ２上
で０．１０であった。

実施例５．３から得られたヒドラジド０．９８ｇを１０
ｘｌのＤＭＦ及び０．８３ｚｌの３．９Ｎ　ＩＩｃＩ／
ＤＭＦに溶解させた。

透明溶液を一２０℃まで冷却した。次に０．２２ｚｆの
■。

＾、Ｎ、を加え、混合物を一２０℃で３０分間撹拌した
。

１．０５ｇのＩトＳｅｒ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌ
ｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−０ｔＢｕを１０′１．
ｌのＤＭＦに溶解してなる溶液を加え、反応混合物をｐ
Ｈ７，２に調整し、冷蔵庫に４日間放置した。混合物を
水に注入した後、固体をｒ取した。

収率８８，２％、　ＣＨ２Ｃ１ｚ：ＭｅＯｌｌ：Ｎ２０
（７０：３０：５）中のＲｆはＳｉＯ□上で０．７８で
あった。

Ｚ−Ｔｈｒ−−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｎｌｅ−
Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔ
ｈｒ−Ｌｅｕ−ＯＬＢｕをＤＭＦに溶解させた後、Ｐｄ
／Ｃ（１０％）及び１当量のＨＣＩ（２Ｎ）を加え、Ｃ
Ｏ，の発生が検出されなくなるまで］１□を通した。Ｐ
ｄ／Ｃのｒ別後、Ｐ液を蒸発させた。水素化ペプチドを
１１１１１の９０％ＴＦ＾に導入し、これにアニソール
数滴を加えた。

混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、エーテルに
注入した。固体をｒ取及び乾燥した。ｔｅｒｔ　。

［１ｕＯ■／Ｈ，０（１：１）に溶解後、酢酸塩型のイ
オン交換体を加え、混合物を１．５時間撹拌した０次に
イオン交換体をＰ別し、ｒ液を凍結乾燥した。物質を溶
媒系Ｂｕ：＾ｃ：ｌＩ２０（４：１：５）中で向流分配
により精製した。フラクションを合わせて蒸発させ、残
渣を５０ｘ１のｔｅｒＬ、ＢｕＯＨ／１１２０（１：１
）に溶解させ、溶液を冷凍し、凍結乾燥した。収ｎ２４
ｏｚｇ。ＢｕＯｔｌ：ピリジン＝１１０＾ｃ：１１２０
（４：１：１：２）中のＲ「は５ｉｆｔ上で０．５０で
あった。

実」０残美− Ｘ＝Ｌｙｓ−（Ａｃ〉、Ｔｈｒ＝Ｓｅｒ、Ｒｚ＝ＧＩｎ
及びＴｈｒ＝　Ｐｈｅ−０］！である式１のペプチドの
製造。

６．１．　Ｈ−Ｔｈｒ−１’ｌ＋ｅ−ＯＬＢｕ２．５ｇ
のＺ−Ｔｈｒ−ＯＨ及び２．７ｇのｌｌ０Ｂｔを２５ｚ
ｌのＤＨＦに溶解させた後、混合物を一１０℃まで冷却
した。

２．６ｇのＨ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ−１１ＣＩを２０ｍ１
のＤＭＦ及び１当量のＮ。

Ｅ、Ｍ、に溶解させてなる溶液を冷却混合物に加え、混
合物のｐＨをＮ、Ｅ、Ｍ、で６．７に調整し、次に２．
３２のＤＣＣを加えた。−１０℃で１５分間及び室温で
１８時間撹拌後、ＤＣＵを炉別し、ｒ液を蒸発乾個した
。残渣を１０ＯＨ１’のＥＬＯＡｃに溶解させ、５％Ｋ
ＩＳＯ，溶液、５％ＮＩＬＨＣＯ３溶液及び１５％Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗った。乾燥及び濾過後、Ｐ液を蒸発乾個し
た。エーテル／ｎ−ヘキサン（１：１）で再結晶させた
処、保護されたジペプチドを９１．４％の収率で得た。

　Ｔｏ：ＥｔＯＨ（４：１）中のＲｒハ５ｉＯｚ上テ０
．６０テあツタ。

得られたペプチドをＤＭＦに溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（
１０％）を加え、ＣＯ□の発生が検出されなくなるまで
Ｎ２を加えた。　Ｐｄ／Ｃをが別した。ＣＨｚＣｌｚ：
ＭｅＯＨ（８：２）中ノＲｒはＳｉＯ２上テ０．４９テ
あった。

８．１９ｇのＺ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌ
ｅｕ−Ｖａｌ−ＯＨを１００ｚｆのＭ　ｅ　ＯＩＩ及び
１当量のＨＣｌに溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を
加えた。ＣＯ□の発生が検出されなくなるまで１１□を
通した。　Ｐｄ／Ｃをｒ別し、ｒ液を蒸発させた。

へｍｏｌｔ：ビリジン：Ｈ２０（５：３：２）中のＲ「
は５ｉＯｚ上で０．２１であった。

８．４３ｇのＢｏａ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ（ＯｔＢ
ｕ）−Ｌｙ３（八ｃ）−Ｎ２１１３及び７．１０ｇのＨ
−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−
ＯＨをアジド法により結合した。ＥｔＯ八ｃへＤＭＦで
沈殿後、デカペプチドを４４．８％の収率で得た。へｍ
１ｌｌ：ビリジン：１１２０（５：３：２）中ノＲｒハ
ｓｉＯ□上テ０．７０テあツタ。

上述のＤＣＣ／１ＩＯＢｔ法を使用して１．３ｇのＢｏ
ｃ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙ３（＾
ｃ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａ
ｌｏｌｌ及び０．３６．のＨ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ＯｔＢ
ｕ、ＨＣｌを結合した。　ＥＬＯＡｃで沈殿させた処、
保護された１２＝ペプチドを５０％の収率で得た。　Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（８：２）中のＲ「はＳｉＯ□上
で０．５５であった。

得られたペプチド８３０ｘｔｔを８ｍｌの９０％ＴＦ＾
に溶解させた。混合物を１時間撹拌し、その後、エーテ
ルに注入した。その後の操作は先の実施例と同様に行っ
た。収量は４００ｍｇであった。　ｎ−１１ｕＯＩＩ：
ピリジン：ＨＯ＾ｃ：ＩＩｚＯ（４：１：１：２）中の
Ｒｆは５ｉＯｚ上で０．３２であった。

叉ｍ Ｘ＝Ｌｙｓ−（Ａｃ）、Ｔｈｒ＝Ｓｅｒ、　Ｒｚ＝ＧＩ
ｎ、　Ｔｈｒ＝Ｌｅｕ−ＯＨ及びＰｒ。

ΔＩ’ｒｏである式１のペプチドの製造。

八〇 Ｈ−Ｔｈｒ−−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｇｉ
ｎ−Ｔｈｒ−ΔＰｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−−Ｌ
ｅｕ−ＯＲ １，０ｇのトΔＰｒｏ−ＯＨ（Ｌ−３，４−デヒドロプ
ロリン）を５ＯＨの１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液に溶解させ
た後、溶液を水浴で冷却した。次に、２．３２のＦｍｏ
ｃ−ＣＩを１００Ｒ１のジオキサンに溶解してなる溶液
を滴下し、その後、混合物を室温で３時間撹拌した。ジ
オキサンの蒸発後、水層をｐＨ２，５まで酸性化し、エ
ーテル抽出した。Ｎａ２５Ｏ，で乾燥後、エーテル溶液
にヘキサンを加えた。収率９４．６％、融点９８〜１０
０℃であった。

７．１．２．　Ｈ−ΔＰｒｏ−Ｌｅｕ＝Ｖａｌ−Ｔｈｒ
−−Ｌｅｕ−ＯｔＢｕ上述のＤＣＣ／ＨＯＢＬ法を使用
して１．０ｇのＦ　ｍ　ｏ　ｃ−ΔＰｒ。

−ＯＨ及び１．６ｇのｔｌ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−
−Ｌｅｕ−ＯｔＢｕ、ｌｌＣｌをｐＭＦ中で結合した。

Ｅｔｏｌ（と共に摩砕した処、物質を７３．５％の収率
で得た。融点２３７〜２３８℃、　Ｔｏ：Ｅｔｏｌｌ（
８：２）中のＲｆはＳｉＯ２上で０，５３であった。

７．２．　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ　ＯＬ［ｌ
ｕ　−Ｌ　ｓ　Ａｃ　−Ｓｅｒ−ＧｌｎＴｈｒ−ＯＨ ７，２，１，１ｌｏｃ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−ＯＢＺＩ２．
５ＨのＢｏａ−Ｇｌｎ−ＯＨ及び２．５ｇのＨ−Ｔｈｒ
−ＯＢＺＩ　、ＨＣＩを上述のＤＣＣ／１ＩＯＢｔ法に
より結合した。ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン（１：１）で結晶
化させた処、１００％の収率でジペプチドを得た。融点
８９〜９１℃、　Ｔｏ：Ｅｔｏｌｌ（８：２）中のＲｆ
は５ｉ０２上で０．４６であった。

７．２．２．　Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−ＯＢ
ＺＩａ）　７．２．１で得たジペプチド４．４ｇを４４
ｍ１の９０％ＴＦ＾に溶解させ、得られた溶液を室温で
３０分間放置した。溶液を次にエーテルに滴下し、得ら
れた油状物を蒸発させた。Ｃ１１ｚＣ１２：ＭｅＯＨ（
８：２）中のＲ「は５ｉｎ２上で０．１４であった。

ｂ）　２．０ｇのＢｏａ−Ｓｅｒ−ＯＨ及び４．５ｇの
Ｈ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−ＯＢＺＩ／ＴＦΔを上記ＤＣＣ／
ＨＯＢｔ法により結合した。通常の洗浄後、ＥｔＯ＾Ｃ
／エーテル／ヘキサン（１：１：））で沈殿させた処、
保護されたトリペプチドを３１．７％の収率で得た。融
点１３４〜１３６℃。Ｃ１１２ＣＩ２　：Ｍｅｏｌｌ（
８：２）中（’）　Ｒｒ　ハＳ　ｉ　０２上１．７７で
あツタ。

７．２．３　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ−−Ｓｅｒ−（：Ｉｕ　
　Ｏｔ［ｔｕ　　−Ｌ　　ｓ　　Ａｃ　　−Ｓｅｒ−Ｇ
ｌｎＴｈｒ−ＯＨ ａ）　１．６ｇのｆｌｏｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−
ＯＢＺＩを１６１１のＴＦ＾に導入し、３０分後に溶液
をエーテルに滴下した。得られた抽状物にエーテルを加
え、形成された沈殿を戸取した。収率９６．９％。Ｃ１
１□ＣＩ□：Ｍｅｏｌｌ：Ｉ！２０（１４：６：１〉中
）Ｒｆハ５ｉ０２上テ０．２５テあった。

ｂ）　ｔ、ｅ、、の［１ｏｃ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ
（ＯｔＢｕ）−Ｌｙ３（Ａｃ）−Ｎ　２Ｉ＋　、及び１
．６ｇのｌｌ−Ｓｅｒ−Ｇｉｎ−Ｔｈｒ−ＯＢＺＩ／Ｔ
Ｆ八を上記のようにアジド法により相互に結合した。　
ＥｔＯ＾Ｃで結晶化させた処、７０．４％の収率で物質
を得た。融点１６６〜１６８℃。Ｃ１１２ＣＩ２　：Ｍ
ｅＯＦＩ（９：１）中の［は５ｉｎ２上で０．１８であ
った。

ｃ）　１．１２ＦＩの［１ｏｃ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌ
ｕ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙ３（＾Ｃ）Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈ
ｒ−ＯＢＺＩをＤＭＦに溶解させた。その後、この溶液
にＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。　Ｈ２を１８時間通し
た後、Ｐｄ／Ｃをｒ別した。　Ｃ１１□Ｃｆ□：ＭｅＯ
ｌｌ：ｌ１２０（１４：６：５）中のＲｆはＳｉＯ□上
で０．２７であった。

Ｃ ■ １．０１ｇのＢｏｃ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ（ＯｔＢ
ｕ）−Ｌｙ３（Ａｃ）−ＳｅｒＧ　ｌ　ｎ　−Ｔ　ｈ　
ｒ　−ＯＩｆ及び０．６０．のＨ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖ
ａｌ−Ｔｈｒ−ＬｅｕＯｔＢｕを上記ＤＣＣ／１１０８
１法により結合した。ＤＣ１ｌノ濾過後、ｐ液をＨ２Ｏ
に加えた。５３．１％の収率で固体を得た。Ｃ１１ｚＣ
Ｌ：Ｍｅｏｌｌ（８：２）中のＲｆは５ｉｎ２上で０，
７１であった。

得られた保護されたペプチド８５０ｚｇを１０ｚ１の９
゜％ＴＦ八に導入した。混合物を室温で１時間撹拌し、
その後、エーテルに注入した。得られた固体を枦取し、
乾燥し、その後、ｔｅｒｔ、ＢｕＯＨ／ｌＩ２０（１：
１）に溶解させた。イオン交換体と共に撹拌後、溶液を
冷凍し、凍結乾燥した。物質をｎ−ＢｕＯｔｌ：ビリジ
ン：ＨＯ＾ｃ：Ｈ２Ｏ（８：３：１：４）の溶媒系でカ
ラムクロマ１〜グラフイーを行うことにより精製した。

収量２７０旬。

ｎ−ＢｕＯＨ：ピリジン：１１〇八ｃ：Ｉｈｏ（４：１
：１：２）中のＲｆは５ｉ０２上で０．３７であった。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式：Ｔｈｒ−Ｒ＿１−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ｌ−
   Ｓｅｒ−Ｒ＿２−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｖ
   ａｌ−Ｔｈｒ−Ｒ＿３（式中、ｘはＬｙｓ−（Ａｃ）、
   Ｌｙｓ（Ｚ）、ｄｅｓ−Ｌｙｓ、Ａ＿２ｈｙ、Ｎｌｅ、
   Ｍｅｔ、Ｌｅｕ又はＬｙｓ［（アル）アルキル］から構
   成される群から選択される誘導体化されたリシンであり
   、Ｒ＿１はＳｅｒ、Ａｌａ又はＰｒｏであり、Ｒ＿２は
   Ｌ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｇｌｕ（チラミン）及びそれ
   らのヨウ素含有誘導体から構成される群から選択され、
   Ｒ＿３はＬ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−ＮＨＣＨ＿３、Ｍｅｔ、
   Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｃｌ）、Ｐｈｅ（Ｉ）、Ｃｈａ、Ｍａ
   ｇ、Ｖａｌ、（ＨＯ）Ｌｅｕ、Ｂｕａ又はＢｕｇである
   ）のアミノ酸配列を含む代謝上安定なペプチド。
2. （２）式：Ｈ−Ｔｈｒ−Ｒ＿１−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ｌ−
   Ｓｅｒ−Ｒ＿２−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｖ
   ａｌ−Ｔｈｒ−Ｒ＿３−ＯＨを有する請求項１に記載の
   ペプチド又はその機能性誘導体。
3. （３）式：Ｈ−Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｅ−
   Ｌ−Ｍｅｔ−Ｔｈｒ−Ｒ＿１−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ｌ−Ｓ
   ｅｒ−Ｒ＿２−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｖａ
   ｌ−Ｔｈｒ−Ｒ＿３−ＯＨを有する請求項１に記載のペ
   プチド又はその機能性誘導体。
4. （４）ＸがＬｙｓ−（Ａｃ）であることを特徴とする請
   求項２に記載のペプチド。
5. （５）ＸがＮｌｅであることを特徴とする請求項２に記
   載のペプチド。
6. （６）Ｒ＿１がＰｒｏであり、Ｒ＿２がＧｌｎであり、
   Ｒ＿３がＬｅｕであることを特徴とする請求項４に記載
   のペプチド。
7. （７）式：Ｈ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ（
   Ａｃ）上−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌ−
   Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｈｒ−Ｃｈａ−ＯＨを有する請
   求項４に記載のペプチド
8. （８）Ｒ＿１がＳｅｒであり、Ｒ＿２がＧｌｎであり、
   Ｒ＿３がＬｅｕであることを特徴とする請求項５に記載
   のペプチド。
9. （９）Ｒ＿１がＳｅｒであり、Ｒ＿２がＧｌｎであり、
   Ｒ＿３がＬｅｕであることを特徴とする請求項４に記載
   のペプチド。
10. （１０）式（ I ）： Ｔｈｒ−Ｒ＿１−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｒ＿２
    −Ｌ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−
    Ｒ＿３（ I ） （式中、ＸはＬｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（Ｚ）、ｄｅｓ−
    Ｌｙｓ、Ａ＿２ｈｙ、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ又はＬｙ
    ｓ［（アル）アルキル］から構成される群から選択され
    る誘導体化されたリシンであり、Ｒ＿１はＳｅｒ、Ａｌ
    ａ又はＰｒｏであり、Ｒ＿２はＬ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ
    、Ｇｌｕ（チラミン）又はそれらのヨウ素含有誘導体で
    あり、Ｒ＿３はＬ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−ＮＨＣＨ＿３、Ｍ
    ｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｃｌ）、Ｐｈｅ（Ｉ）、Ｃｈａ
    、Ｍａｇ、Ｖａｌ、（ＨＯ）Ｌｅｕ、Ｂｕａ又はＢｕｇ
    である）の代謝上安定で治療上有用なペプチド又はその
    酸付加塩の製造方法であって、ａ）２つのフラグメント
    の夫々が、Ｔｈｒ、Ｒ＿１、Ｇｌｕ、Ｘ、Ｓｅｒ、Ｒ＿
    ２、Ｐｒｏ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ及びＲ＿３（但しＲ＿１、
    Ｘ、Ｒ＿２及びＲ＿３は上記と同義である）から成る群
    から選択される１以上のアミノ酸を含み、各フラグメン
    ト中のアミノ酸配列が式（ I ）のペプチドの一部の配
    列に相当し、且つ両方のフラグメントを合わせると式（
    I ）のペプチドの完全配列を含むような２つのフラグ
    メントを、均質相中又は固相上のいずれかで縮合するこ
    とにより結合する段階と、ｂ）場合によりこうして結合
    されたペプチドから保護基及び／又は固相を除去する段
    階とを含む方法。