JPH0733372B2 - ペプチド様化合物 - Google Patents
ペプチド様化合物Info
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- JPH0733372B2 JPH0733372B2 JP61177884A JP17788486A JPH0733372B2 JP H0733372 B2 JPH0733372 B2 JP H0733372B2 JP 61177884 A JP61177884 A JP 61177884A JP 17788486 A JP17788486 A JP 17788486A JP H0733372 B2 JPH0733372 B2 JP H0733372B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる降圧作用を有
するペプチド様化合物及びその塩、アルキルアミド又は
エステルに係る。
するペプチド様化合物及びその塩、アルキルアミド又は
エステルに係る。
一般式（Ｉ） 式中、X:ピログルタミン酸残基又は残基 （ここで、R2は水素原子、直鎖が炭素数１ないし７であ
るアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオキ
シカルボニル基又はアシル基である） R1:L−フエニルアラニン、Ｌ−チロシン又はＬ−トリプ
トフアンの芳香族残基、及び Z:水酸基、アルコキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ
基 技術文献及び特許明細書には、高血圧症の治療に有効な
多数のペプチド化合物が記載されている。イタリー国特
許出願第49574A/83号は、Ｎ末端α−アミノ酸がピログ
ルタミン酸であり、Ｃ末端α−アミノ酸がＬ−トリプト
フアンであり、ペプチド鎖の２位のアミノ酸が天然のα
−アミノ酸であることにより特徴ずけられる降圧作用を
有するトリペプチドを開示している。
るアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオキ
シカルボニル基又はアシル基である） R1:L−フエニルアラニン、Ｌ−チロシン又はＬ−トリプ
トフアンの芳香族残基、及び Z:水酸基、アルコキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ
基 技術文献及び特許明細書には、高血圧症の治療に有効な
多数のペプチド化合物が記載されている。イタリー国特
許出願第49574A/83号は、Ｎ末端α−アミノ酸がピログ
ルタミン酸であり、Ｃ末端α−アミノ酸がＬ−トリプト
フアンであり、ペプチド鎖の２位のアミノ酸が天然のα
−アミノ酸であることにより特徴ずけられる降圧作用を
有するトリペプチドを開示している。
かかるペプチドを正圧性のラツトについてテストする際
には、これらは降圧作用を発揮し、従つて、高血圧症の
治療における有効成分として使用される。
には、これらは降圧作用を発揮し、従つて、高血圧症の
治療における有効成分として使用される。
しかしながら、このような化合物は経時的に急速に崩壊
するため、治療での使用が制限される。この制限の原因
は、トリペプチド鎖に、近接するアミノ酸の間のペプチ
ド結合が酵素ペプチダーゼによつて容易に加水分解され
る部位が存在することにある。
するため、治療での使用が制限される。この制限の原因
は、トリペプチド鎖に、近接するアミノ酸の間のペプチ
ド結合が酵素ペプチダーゼによつて容易に加水分解され
る部位が存在することにある。
本発明の目的は、上記欠点が解消され又は実質的に解消
された降圧活性化合物を提供することにある。
された降圧活性化合物を提供することにある。
本発明は、トリペプチドの１番目と最後のアミノ酸のみ
が薬理活性に直接関係し、２番目のアミノ酸残基はスペ
ーサとして機能するにすぎないとの予期し得ない知見に
基くものである。
が薬理活性に直接関係し、２番目のアミノ酸残基はスペ
ーサとして機能するにすぎないとの予期し得ない知見に
基くものである。
これによれば、トリペプチド鎖の２位のアミノ酸を芳香
族基で置換することにより、インビボ生理活性は変化さ
れず、かかる活性が長時間持続される化合物が得られ
る。
族基で置換することにより、インビボ生理活性は変化さ
れず、かかる活性が長時間持続される化合物が得られ
る。
このように、本発明の目的は、酵素ペプチダーゼの加水
分解作用に対してより強力なインビボ安定性を有する降
圧活性ペプチド様化合物を提供することにある。
分解作用に対してより強力なインビボ安定性を有する降
圧活性ペプチド様化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、高血圧症の治療における該化合物
の使用法を提供することにもある。
の使用法を提供することにもある。
本発明によれば、これらの目的は、下記一般式（Ｉ）に
よつて定義される降圧活性ペプチド様化合物及び薬学上
許容される塩及びアルキルアミド又はエステルによつて
達成される。
よつて定義される降圧活性ペプチド様化合物及び薬学上
許容される塩及びアルキルアミド又はエステルによつて
達成される。
一般式（Ｉ） 式中、X:ピログルタミン酸残基又は残基 （ここで、R2は水素原子、直鎖が炭素数１ないし７であ
るアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオキ
シカルボニル基又はアシル基である） R1:L−フエニルアラニン、Ｌ−チロシン又はＬ−トリプ
トフアンの芳香族残基、及び Z:水酸基、アルコキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ
基 この目的に特に適するものは、一般式（Ｉ）においてＸ
がピログルタミン酸残基であるペプチド様化合物であ
る。
るアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオキ
シカルボニル基又はアシル基である） R1:L−フエニルアラニン、Ｌ−チロシン又はＬ−トリプ
トフアンの芳香族残基、及び Z:水酸基、アルコキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ
基 この目的に特に適するものは、一般式（Ｉ）においてＸ
がピログルタミン酸残基であるペプチド様化合物であ
る。
上記ペプチド様化合物の連鎖の２位に芳香族基が存在す
るため、分子に剛性が付与されるだけでなく、疎水性が
強化され、これにより、レセプターに対する２つの末端
アミノ酸残基の相互作用がより強力となる。
るため、分子に剛性が付与されるだけでなく、疎水性が
強化され、これにより、レセプターに対する２つの末端
アミノ酸残基の相互作用がより強力となる。
芳香族基としてアミノ安息香酸が使用される。
アミノ基とベンジル残基との間の結合位置は、本発明を
限定しない。
限定しない。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（DCI）及びＮ−ヒドロキシ−ベ
ンゾトリアゾール（HOBt）により誘発される化合物（I
I） （式中、Ｘは前記と同意義である）とアミノ酸誘導体
（III） （式中、R1及びＺは前記と同意義である）との間の縮合
によつて調製される。
キシルカルボジイミド（DCI）及びＮ−ヒドロキシ−ベ
ンゾトリアゾール（HOBt）により誘発される化合物（I
I） （式中、Ｘは前記と同意義である）とアミノ酸誘導体
（III） （式中、R1及びＺは前記と同意義である）との間の縮合
によつて調製される。
この縮合反応は、化合物（II）をDCI及びHOBtと、温度
−10℃ないし＋10℃において約30分間反応させ、さらに
室温（20−25℃）において30分間反応させることによつ
て行なわれる。ついで、反応混合物に化合物（III）を
添加し、温度を20−25℃に約２時間維持する。
−10℃ないし＋10℃において約30分間反応させ、さらに
室温（20−25℃）において30分間反応させることによつ
て行なわれる。ついで、反応混合物に化合物（III）を
添加し、温度を20−25℃に約２時間維持する。
沈殿するジシクロヘキシル尿素を、過により、反応混
合物から分離し、溶液を蒸発、乾固させる。このように
して得られる固状残渣を酢酸エチルに再度懸濁化し、５
％NaHCO3水溶液、0.1N塩酸水溶液及び最後に飽和NaCl溶
液で順次抽出処理する。
合物から分離し、溶液を蒸発、乾固させる。このように
して得られる固状残渣を酢酸エチルに再度懸濁化し、５
％NaHCO3水溶液、0.1N塩酸水溶液及び最後に飽和NaCl溶
液で順次抽出処理する。
有機抽出相を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧
下で蒸発、乾固する。固状残渣を採取し、ｎ−ヘキサン
で処理する。最終的に、所望生成物を過により反応混
合物から分離し、減圧下で乾燥する。
下で蒸発、乾固する。固状残渣を採取し、ｎ−ヘキサン
で処理する。最終的に、所望生成物を過により反応混
合物から分離し、減圧下で乾燥する。
このように操作することによつて、化合物（Ｉ）が収率
68％ないし72％で得られる。
68％ないし72％で得られる。
本発明によれば、アミノ酸誘導体（II）は、DCI及びＮ
−ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）によつて誘発さ
れるアミノ酸 Ｘ−OH （式中、Ｘは前記と同意義である）とアミノ安息香酸 （式中、アミノ基はｐ−、ｏ−又はｍ−位に結合する）
との間の縮合により調製される。
−ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）によつて誘発さ
れるアミノ酸 Ｘ−OH （式中、Ｘは前記と同意義である）とアミノ安息香酸 （式中、アミノ基はｐ−、ｏ−又はｍ−位に結合する）
との間の縮合により調製される。
かかる反応は、代表的には、アミノ酸誘導体（Ｘ−OH）
を予じめ０℃に冷却したジメチルホルムアミドに懸濁化
し、撹拌しながら、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及び
ジメチルホルムアミドに溶解したジシクロヘキシルカル
ボイミドを添加することにより行なわれる。このように
して得られる混合物を、ゆつくりと撹拌しながら、温度
−10℃ないし＋10℃に10ないし15時間維持する。一般的
に、反応は温度約−４℃において約12時間で行なわれ
る。
を予じめ０℃に冷却したジメチルホルムアミドに懸濁化
し、撹拌しながら、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及び
ジメチルホルムアミドに溶解したジシクロヘキシルカル
ボイミドを添加することにより行なわれる。このように
して得られる混合物を、ゆつくりと撹拌しながら、温度
−10℃ないし＋10℃に10ないし15時間維持する。一般的
に、反応は温度約−４℃において約12時間で行なわれ
る。
反応の終了後、沈殿するジシクロヘキシル尿素を過に
より反応混合物から除去し、溶液を蒸発、乾固させる。
このようにして得られる固状残渣をテトラヒドロフラン
で抽出し、過し、ついでアミノ安息香酸及びＮ−メチ
ルモルホリンを含有するテトラヒドロフラン溶液に添加
する。
より反応混合物から除去し、溶液を蒸発、乾固させる。
このようにして得られる固状残渣をテトラヒドロフラン
で抽出し、過し、ついでアミノ安息香酸及びＮ−メチ
ルモルホリンを含有するテトラヒドロフラン溶液に添加
する。
縮合反応は、このようにして得られる混合物を、撹拌し
ながら温度−10℃ないし＋10℃に10ないし15時間維持す
ることによつて行なわれる。ついで、溶媒を留去して乾
固し、油状残渣を５％塩化ナトリウム溶液で処理する。
反応混合物を過し、残渣を乾燥して、縮合生成物を白
色粉末として得る。反応終了時、アミノ酸誘導体中に存
在する官能基を保護するために使用された一時保護基
（公知のものの中から選ばれる）を除去する。ついで、
公知の方法、たとえば抽出、向流分配法、沈殿、晶出、
又はクロマトグラフイーによつて生成物を単離する。
ながら温度−10℃ないし＋10℃に10ないし15時間維持す
ることによつて行なわれる。ついで、溶媒を留去して乾
固し、油状残渣を５％塩化ナトリウム溶液で処理する。
反応混合物を過し、残渣を乾燥して、縮合生成物を白
色粉末として得る。反応終了時、アミノ酸誘導体中に存
在する官能基を保護するために使用された一時保護基
（公知のものの中から選ばれる）を除去する。ついで、
公知の方法、たとえば抽出、向流分配法、沈殿、晶出、
又はクロマトグラフイーによつて生成物を単離する。
生成物の同定は、プロトン核磁気共鳴スペクトル分析（
1HNMR）によつて行なわれる。
1HNMR）によつて行なわれる。
本発明の化合物の純度は逆転相高速液体クロマトグラフ
イー（RP−HPLC）により測定される。代表的には、操作
にあたつては、250×4mm HIBAR（登録商標）カラム及び
Lichrosor（登録商標）RP−18 10μ（Merck）充填剤を
具備するPerkin Elmerクラマトグラフを使用し、可動相
としてCH3CN90％、トリフルオロ酢酸（TFA）0.1％及び
水の混合物（Ａ）及びCH3CN10％、TFA0.1％及び水の混
合物（Ｂ）を使用する。溶出にあたつては、25分間での
混合物（Ａ）20％から65％の直線勾配を利用する。
イー（RP−HPLC）により測定される。代表的には、操作
にあたつては、250×4mm HIBAR（登録商標）カラム及び
Lichrosor（登録商標）RP−18 10μ（Merck）充填剤を
具備するPerkin Elmerクラマトグラフを使用し、可動相
としてCH3CN90％、トリフルオロ酢酸（TFA）0.1％及び
水の混合物（Ａ）及びCH3CN10％、TFA0.1％及び水の混
合物（Ｂ）を使用する。溶出にあたつては、25分間での
混合物（Ａ）20％から65％の直線勾配を利用する。
一般式（Ｉ）の化合物の純度は、溶離剤系ｎ−ブタノー
ル：酢酸：水（4:1:1）（BAW）及びクロロホルム：メタ
ノール：酢酸（85:10:5）（CMA）を使用するシリカゲル
薄層クロマトグラフイー（TLC）によつても測定され
る。
ル：酢酸：水（4:1:1）（BAW）及びクロロホルム：メタ
ノール：酢酸（85:10:5）（CMA）を使用するシリカゲル
薄層クロマトグラフイー（TLC）によつても測定され
る。
本発明の化合物の降圧活性については、エチルウレタン
（1.75g/Kg/腹腔内投与）で麻酔した体重200−300gの正
圧性雄ラツトの動脈圧に関してテストする。
（1.75g/Kg/腹腔内投与）で麻酔した体重200−300gの正
圧性雄ラツトの動脈圧に関してテストする。
気管カニユーレを装着した後、右頚動脈を取出し、カニ
ユーレにより圧力変換器Hewlett−Packardモデル1280に
接続し、一方、取出した左頚動脈から、電磁流量計Biot
ronex（登録商標）モデルBL610によつて動脈血流を記録
する。
ユーレにより圧力変換器Hewlett−Packardモデル1280に
接続し、一方、取出した左頚動脈から、電磁流量計Biot
ronex（登録商標）モデルBL610によつて動脈血流を記録
する。
ポリグラフHewlett−Packardモデル8824−Ｃで記録する
他のパラメータは血圧の経時変化（dp/dt）、心電図（E
CG）及び脈搏（BPM）である。
他のパラメータは血圧の経時変化（dp/dt）、心電図（E
CG）及び脈搏（BPM）である。
テストした化合物は、0.2mg/Kg（体重）の用量で、拡張
期動脈血圧に関するΔ30ないし35mmHg及び収縮期動脈血
圧に関するΔ30ないし40mmHgに達する漸進的かつ長持続
性の降圧作用を生ずる。
期動脈血圧に関するΔ30ないし35mmHg及び収縮期動脈血
圧に関するΔ30ないし40mmHgに達する漸進的かつ長持続
性の降圧作用を生ずる。
さらに、体重1Kgにつき１日当りの用量は、純粋な化合
物に関して、 静脈注射:2ないし10mg 筋肉内注射:10ないし50mg 経口投与:100ないし300mg である。
物に関して、 静脈注射:2ないし10mg 筋肉内注射:10ないし50mg 経口投与:100ないし300mg である。
以下の実施例は本発明を説明するものであつて、限定す
るものではない。
るものではない。
実施例１ Ｎ−（ピログルタミル）−ｐ−アミノ安息香酸（Glp−p
Aba−OH）の合成 Ｌ−ピログルタミン酸2.6g（20ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド（DMF）40ml中に溶解し、得られた溶液を０
℃に冷却し、激しく撹拌しながら、DMF15ml中に溶解し
たＮ−ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）2.53g（22ミ
リモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（DCI）
4.12g（20ミリモル）を添加した。
Aba−OH）の合成 Ｌ−ピログルタミン酸2.6g（20ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド（DMF）40ml中に溶解し、得られた溶液を０
℃に冷却し、激しく撹拌しながら、DMF15ml中に溶解し
たＮ−ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）2.53g（22ミ
リモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（DCI）
4.12g（20ミリモル）を添加した。
反応混合物を撹拌しながら温度−４℃に12時間維持し、
その後過して、沈殿したジシクロヘキシル尿素（DC
U）を除去し、ついで蒸発、乾固させた。
その後過して、沈殿したジシクロヘキシル尿素（DC
U）を除去し、ついで蒸発、乾固させた。
このようにして得られた固状残渣をテトラヒドロフラン
50mlで抽出し、過し、テトラヒドロフラン20ml中にｐ
−アミノ安息香酸2.74g（20ミリモル）及びＮ−メチル
モルホリン（NMM）2mlを含有する溶液に添加した。反応
混合物を撹拌しながら温度０℃に12時間維持した。この
時間の経過後、溶媒を留去して乾固し、油状残渣を５％
塩化ナトリウム水溶液50mlで抽出した。生成物を過に
より単離し、減圧下で乾燥した。
50mlで抽出し、過し、テトラヒドロフラン20ml中にｐ
−アミノ安息香酸2.74g（20ミリモル）及びＮ−メチル
モルホリン（NMM）2mlを含有する溶液に添加した。反応
混合物を撹拌しながら温度０℃に12時間維持した。この
時間の経過後、溶媒を留去して乾固し、油状残渣を５％
塩化ナトリウム水溶液50mlで抽出した。生成物を過に
より単離し、減圧下で乾燥した。
生成物Glp−pAba−OH3.51gが白色粉末として得られた
（収率71％）。クロマトグラフイー分析（TLC及びHPL
C）では、この生成物は不純物を全く含有していないこ
とを示した。1HNMRスペクトルにより、分子構造を確認
した。
（収率71％）。クロマトグラフイー分析（TLC及びHPL
C）では、この生成物は不純物を全く含有していないこ
とを示した。1HNMRスペクトルにより、分子構造を確認
した。
実施例２ Ｎ−（ピログルタミル）−ｐ−アミノベンゾイルトリプ
トフアンメチルエステル（Glp−pAba−Trp−OMe）の合
成 Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）2.044g（14
ミリモル）及びDCI2.47g（12ミリモル）を、Glp−pAba
−OH2.97g（12ミリモル）を含有するDMF溶液（０℃に冷
却）25ml中に添加した。このようにして得られた溶液
を、撹拌しながら、０℃に30分間維持し、さらに室温
（20−25℃）に30分間維持した。
トフアンメチルエステル（Glp−pAba−Trp−OMe）の合
成 Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）2.044g（14
ミリモル）及びDCI2.47g（12ミリモル）を、Glp−pAba
−OH2.97g（12ミリモル）を含有するDMF溶液（０℃に冷
却）25ml中に添加した。このようにして得られた溶液
を、撹拌しながら、０℃に30分間維持し、さらに室温
（20−25℃）に30分間維持した。
この時間の経過後、Ｌ−トリプトフアンメチルエステル
・塩酸（HCl−TrpOMe）2.80g（11ミリモル）を含有する
DMF25ml及びNMM1.02ml（11ミリモル）を添加した。
・塩酸（HCl−TrpOMe）2.80g（11ミリモル）を含有する
DMF25ml及びNMM1.02ml（11ミリモル）を添加した。
縮合反応を室温、２時間で行なつた。終了後、反応混合
物を過して、沈殿したDCUを除去し、ついで蒸発、乾
固した。
物を過して、沈殿したDCUを除去し、ついで蒸発、乾
固した。
このようにして得られた固状残渣を酢酸エチル（EtOA
c）100mlで抽出し、各回25mlずつの５％NaHCO3水溶液で
３回、25mlずつの0.1N塩酸溶液で３回、最後に25mlずつ
の飽和NaCl溶液で３回洗浄処理した。
c）100mlで抽出し、各回25mlずつの５％NaHCO3水溶液で
３回、25mlずつの0.1N塩酸溶液で３回、最後に25mlずつ
の飽和NaCl溶液で３回洗浄処理した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、ついで蒸
発、乾固した。このようにして得られた固状残渣をｎ−
ヘキサン100mlで処理し、過し、ついで減圧下で乾燥
させた。
発、乾固した。このようにして得られた固状残渣をｎ−
ヘキサン100mlで処理し、過し、ついで減圧下で乾燥
させた。
無色のミクロ結晶性生成物3.54gが得られた（収率72
％）。クロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）では、
不純物が全く存在しないことを示した。1HNMRスペクト
ルで分子構造を確認した。
％）。クロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）では、
不純物が全く存在しないことを示した。1HNMRスペクト
ルで分子構造を確認した。
実施例３及び４ Ｎ−（ピログルタミル）−ｐ−アミノベンゾイル−フエ
ニルアラニンメチルエステル（Glp−pAba−Phe−OMe）
及びＮ−（ピログルタミル）−ｐ−アミノベンゾイル−
チロシンメチルエステル（Glp−pAba−Tyr−OMe）の合
成 実施例２の操作法と同様にして、Glp−pAba−OHを、Ｌ
−フエニルアラニンメチルエステル・塩酸2.26g（11ミ
リモル）又はＬ−チロシンメチルエステル・塩酸2.31g
（11ミリモル）と縮合させた。
ニルアラニンメチルエステル（Glp−pAba−Phe−OMe）
及びＮ−（ピログルタミル）−ｐ−アミノベンゾイル−
チロシンメチルエステル（Glp−pAba−Tyr−OMe）の合
成 実施例２の操作法と同様にして、Glp−pAba−OHを、Ｌ
−フエニルアラニンメチルエステル・塩酸2.26g（11ミ
リモル）又はＬ−チロシンメチルエステル・塩酸2.31g
（11ミリモル）と縮合させた。
反応終了後、それぞれGlp−pAba−Phe−OMe3.5g（収率7
8％）及びGlp−pAba−Tyr−OMe3.8g（収率81％）が得ら
れた。
8％）及びGlp−pAba−Tyr−OMe3.8g（収率81％）が得ら
れた。
クロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）では、これら
化合物は不純物を全く含有していないことを示した。1H
NMRスペクトルによつて、分子構造を確認した。
化合物は不純物を全く含有していないことを示した。1H
NMRスペクトルによつて、分子構造を確認した。
実施例５ Ｎ−（アセチルピロリル）−ｐ−アミノ安息香酸（Ac−
Pro−pAba−OH）の合成 Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン3.14g（20ミリモル）、HON
Su2.53g（22ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジ
イミド4.12g（20ミリモル）を使用して、実施例１と同
様に操作した。
Pro−pAba−OH）の合成 Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン3.14g（20ミリモル）、HON
Su2.53g（22ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジ
イミド4.12g（20ミリモル）を使用して、実施例１と同
様に操作した。
化合物Ac−Pro−pAba−OH4.7gが得られた（収率85
％）。クロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）では、
この化合物は不純物を全く含有していないことを示し
た。1HNMRスペクトルによつて、分子構造を確認した。
％）。クロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）では、
この化合物は不純物を全く含有していないことを示し
た。1HNMRスペクトルによつて、分子構造を確認した。
実施例６ Ｎ−（アセチルピロリル）−ｐ−アミノベンゾイル−ト
リプトフアンメチルエステル（Ac−Pro−pAba−Trp−OM
e）の合成 Ac−Pro−pAba−OH4.1g（15ミリモル）及びＬ−トリプ
トフアンメチルエステル・塩酸（HCl・Trp−OMe）3.81g
（15ミリモル）を使用して、実施例２と同様に操作し
た。
リプトフアンメチルエステル（Ac−Pro−pAba−Trp−OM
e）の合成 Ac−Pro−pAba−OH4.1g（15ミリモル）及びＬ−トリプ
トフアンメチルエステル・塩酸（HCl・Trp−OMe）3.81g
（15ミリモル）を使用して、実施例２と同様に操作し
た。
無色のミクロ結晶性生成物6.1gが得られた（収率79.5
％）。クロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）では、
不純物が全く存在しないことを示した。
％）。クロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）では、
不純物が全く存在しないことを示した。
実施例７及び８ Ｎ−（アセチルプロリル）−ｐ−アミノベンゾイル−フ
エニルアラニンメチルエステル（Ac−Pro−pAba−OMe）
及びＮ−（アセチルプロリル）−ｐ−アミノベンゾイル
−チロシンメチルエステル（Ac−Pro−pAba−OMe）の合
成 それぞれＬ−フエニルアラニンメチルエステル・塩酸3.
08g（15ミリモル）及びＬ−チロシンメチルエステル・
塩酸3.47g（15ミリモル）を使用して、実施例６と同様
に縮合反応を行なつた。
エニルアラニンメチルエステル（Ac−Pro−pAba−OMe）
及びＮ−（アセチルプロリル）−ｐ−アミノベンゾイル
−チロシンメチルエステル（Ac−Pro−pAba−OMe）の合
成 それぞれＬ−フエニルアラニンメチルエステル・塩酸3.
08g（15ミリモル）及びＬ−チロシンメチルエステル・
塩酸3.47g（15ミリモル）を使用して、実施例６と同様
に縮合反応を行なつた。
反応後、それぞれAc−Pro−pAba−Phe−OMe5.1g（収率7
3％）及びAc−Pro−pAba−Tyr−OMe5.8g（収率78％）が
得られた。クロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）で
は、これら生成物は不純物を全く含有していないことを
示した。1HNMRスペクトルによつて、分子構造を確認し
た。
3％）及びAc−Pro−pAba−Tyr−OMe5.8g（収率78％）が
得られた。クロマトグラフイー分析（TLC及びHPLC）で
は、これら生成物は不純物を全く含有していないことを
示した。1HNMRスペクトルによつて、分子構造を確認し
た。
フロントページの続き (72)発明者 ジョバンニ・デルーカ イタリー国ローマ市ビア・ウーゴ・デカロ リス124 (72)発明者 ジョバンニ・ジスタジオ イタリー国ローマ市ビア・クリーボジチン ナ221 (72)発明者 ビンチェンゾ・ポリート イタリー国ローマ市ビア・アルバーノ77
Claims (11)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、Ｘはピログルタミン酸残基又は残基 （ここで、R2は水素原子、直鎖が炭素数１ないし７であ
るアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオキ
シカルボニル基又はアシル基である）であり、R1はＬ−
フェニルアラニン、Ｌ−チロシン又はＬ−トリプトファ
ンの芳香族残基であり、Ｚは水酸基、アルコキシ基、ア
ミノ基又はアルキルアミノ基である］で表される、ペプ
チド様化合物。 - 【請求項２】Ｎ−（ピログルタミル）−アミノベンゾイ
ルトリプトファンメチルエステル （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合
物。 - 【請求項３】Ｎ−（ピログルタミル）−アミノベンゾイ
ルフェニルアラニンメチルエステル （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合
物。 - 【請求項４】Ｎ−（ピログルタミル）−アミノベンゾイ
ルチロシンメチルエステル （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合
物。 - 【請求項５】Ｎ−（プロリル）−アミノベンゾイルトリ
プトファンメチルエステル （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合
物。 - 【請求項６】Ｎ−（プロリル）−アミノベンゾイルフェ
ニルアラニンメチルエステル （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合
物。 - 【請求項７】Ｎ−（プロリル）−アミノベンゾイルチロ
シンメチルエステル （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合
物。 - 【請求項８】Ｎ−（アセチルプロリル）−アミノベンゾ
イルトリプトファンメチルエステル （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合
物。 - 【請求項９】Ｎ−（アセチルプロリル）−アミノベンゾ
イルフェニルアラニンメチルエステル （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合
物。 - 【請求項１０】Ｎ−（アセチルプロリル）−アミノベン
ゾイルチロシンメチルエステル （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合
物。 - 【請求項１１】一般式（Ｉ） ［式中、Ｘはピログルタミン酸残基又は残基 （ここで、R2は水素原子、直鎖が炭素数１ないし７であ
るアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオキ
シカルボニル基又はアシル基である）であり、R1はＬ−
フェニルアラニン、Ｌ−チロシン又はＬ−トリプトファ
ンの芳香族残基であり、Ｚは水酸基、アルコキシ基、ア
ミノ基又はアルキルアミノ基である］で表されるペプチ
ド様化合物を有効量含有すると共に、薬学上許容される
量の添加剤を含有してなる、高血圧症治療薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21826A/85 | 1985-08-01 | ||
| IT21826/85A IT1190383B (it) | 1985-08-01 | 1985-08-01 | Sostanze peptidominetiche ad azione ipotensiva |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6233151A JPS6233151A (ja) | 1987-02-13 |
| JPH0733372B2 true JPH0733372B2 (ja) | 1995-04-12 |
Family
ID=11187401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61177884A Expired - Lifetime JPH0733372B2 (ja) | 1985-08-01 | 1986-07-30 | ペプチド様化合物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4713368A (ja) |
| EP (1) | EP0210701B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0733372B2 (ja) |
| DE (1) | DE3688020T2 (ja) |
| IT (1) | IT1190383B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1186733B (it) * | 1985-06-05 | 1987-12-16 | Eniricerche Spa | Composti tripeptidici ad azione ipotensiva |
| JPH0635991Y2 (ja) * | 1988-04-13 | 1994-09-21 | 麒麟麦酒株式会社 | 缶詰機用フィーリングバルブ |
| TWI239847B (en) * | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3787385A (en) * | 1971-05-17 | 1974-01-22 | K Folkers | Synthetically produced tetrapeptide having the activity of the luteinizing hormone releasing hormone |
| IT1172391B (it) * | 1983-12-23 | 1987-06-18 | Polifarma Spa | Composti tirpeptidici contenenti acido piroglutaminico e triptofano,procedimentio di produzione ed applicazioni terapeutiche |
-
1985
- 1985-08-01 IT IT21826/85A patent/IT1190383B/it active
-
1986
- 1986-07-17 US US06/887,136 patent/US4713368A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-21 DE DE8686201273T patent/DE3688020T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-21 EP EP86201273A patent/EP0210701B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-30 JP JP61177884A patent/JPH0733372B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0210701A3 (en) | 1989-01-25 |
| DE3688020D1 (de) | 1993-04-22 |
| DE3688020T2 (de) | 1993-09-16 |
| IT8521826A0 (it) | 1985-08-01 |
| IT1190383B (it) | 1988-02-16 |
| EP0210701A2 (en) | 1987-02-04 |
| US4713368A (en) | 1987-12-15 |
| EP0210701B1 (en) | 1993-03-17 |
| JPS6233151A (ja) | 1987-02-13 |
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