JPS6233151A - ペプチド様化合物 - Google Patents

ペプチド様化合物

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JPS6233151A
JPS6233151A JP61177884A JP17788486A JPS6233151A JP S6233151 A JPS6233151 A JP S6233151A JP 61177884 A JP61177884 A JP 61177884A JP 17788486 A JP17788486 A JP 17788486A JP S6233151 A JPS6233151 A JP S6233151A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式(I)で表わされる降圧作用’に
!するペプチド保化合物及びその塩、アルキルアミド又
はエステルに係る。
一般式+I) OF(0 式中、X:ピログルタミン酸残基又は残基R2−N−C
H−Co − (ここで、R2は水素原子、直鎖が炙素数1ないし7で
あるアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオ
キシカルボニル基又はアシル基である) R,: L−フェニルアラニン、L−チロシン又ハI、
、−トIJブトファンの芳香族残基、及びZ:水酸基、
ヒドロキシアルキル店、アミン基又はアルキルアミノ基 技術文献及び特許EJA紬イには、尚1伍圧症の治療に
有効な多数のペプチド化合物が記載されている。
イタリー国特許出願第49574A/83号は、N床端
α−アミノ酸がピログルタミン酸であり、C末端α−ア
ミノ酸がL−トリプトファンであり、ペプチド鎖の2位
のアミノ酸が天然のα−アミノ酸であることによジ特徴
ずけられる降圧作用を■するトリペプチドを開示してい
る。
かかるペプチドを正±注のラットについてテストする際
には、これらは1m E作用全発揮し、従って、高血圧
症の治療における有効成分として使用される。
しかしながら、このような化合物げ経時的に急速に崩壊
するため、治療での便用が制限される。
この制限の原因は、トリペプチド鎖に、近接するアミノ
酸の間のペプチド結合が酵素ペプチダーゼによって容易
に加水分解される部位が存在することにある。
本発明の目的は、上記欠点が膚消され又は実質的に解消
された降圧活性化合物を提惧することにある。
本発明は、トリペプチドの1香目と最1麦のアミノ酸の
みが薬理活rtにCα接関係し、2番目のアミノ酸残基
はスペーサとして機能するにすぎないとの予期し得ない
知見に基ぐものである。
これシこよれば、トリベグチド鎖の2泣のアミノ酸を芹
香族基で置換することにより、インビボ生理活性げ変化
さ1′Lず、かかる活性が長時間持続されろ化合物が得
られろ。
このように、本発明の目的Vユ、酵素ペプチダーゼの加
水分解作用に対してより強力なインビボ安定j生を付す
る降圧活性ペプチド様化合物全提供することにある。
本発明の他の目的は、尚血士尿の治療における該化合物
の使用法全提供することにもある。
本発明によれ(ば、これらの目的は、ド記一般式iIJ
によって足攪される4王活性ペプチド様化合物及び・痰
学上許容される塩及びアルキルアミド又はニス方ル/こ
よって4成される。
一般式jf) OH○ へ 式中、X:ピログルタミン酸残基又は残基R−N−CH
−Co − (ここで、R2ぽ水素原子、直鎖が炭素数1ないし7で
あるアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオ
キシカルボニル基又ぽアシル基である) 馬:L−フェニルアラニン、L−チロシン又ハL〜トリ
プトファンの芳香族残基、及びZ:水ζ設基、ヒドロキ
シアルキル基、アミン基又μアルキルアミノ基 この目的に特に適するものは、一般式jI)においてX
がピログルタミン愼残基であるペプチド帰化合′)勿で
ある。
上記ペプチド様化合物の連鎖の2位に芳香族基が存在す
るため、分子に剛性が付与されるだけでなく、疎水性が
強化され、これにより、レセプターに対する2つの末端
アミノ酸残基の相互作用がより強力となる。
芳香族基としてアミノ安息香峻が使用される。
アミン基とベンジル残基との間の結合位(iiI′i、
本発明全1奴定しない。
本発明によれば、一般式(I)の化合物に、ジシクロへ
キシルカルボジイミド(DCI)及ヒN −ヒ)” 0
キシ−ベンゾトリアゾール(Host)Vcj: り誘
発されろ化合物flI) (式中、Xは前記と同意義である)とアミンは誘導体t
ill) 醒H−C:H−C+−7゜ 逼 R。
(式中、R1及びZに前記と同意義である)との間の縮
合によって調製される。
この縮合反応は、化合物trr)’1ocx及びHOB
 t  と、温度−】0°Cないし+10”Cにおいて
約30分間反応させ、さらに室温(20−25°C)に
おいて30分間反応させることによって行なわれろ。つ
いで、反応混合物に化合物(110ケ添加し、温度を2
0−25°Cに約2時間維持する。
沈殿するジシクロヘキシル尿素上、−過により、反応混
合物から分離し、4損を蒸発、乾固させる。
このようにして得られる固吠残1f’を酢酸エチルに再
度懸濁化し、5 % NaHCO,水rsi、0.1 
N塩酸水溶液及び最後に飽和N a CJ  磐孜で1
狐欠抽出処理する。
M機抽出相と硫酸マグネシウムで乾燥し、f過し、減田
下で蒸発、乾固する。固状残渣を採取し、n−へキサン
で処理する。最終的に、所望生成物t濾過により反応混
合物から分離し、減モ下で乾燥する。
このように操作することVこよって、化合物tI)が収
率68%ないし72チで得られる。
本発明によれば、アミノ酸誘導体flI)は、00丁及
びN−ヒドロキシスクシンイミド(HONSu)によっ
て、誘発されるアミノ酸 X  −OH (式中、Xは前記と同意義である)とアミン安息香酸 (式中、アミノ基はp−1〇−又・−’:J In−位
に結合する)との間の縮合により調製される。
かかる反応は、代表的にに、アミノ酸誘導体<x−o[
()2予じめ0°Cに冷却したジメチルホルムアミドに
懸濁化し、攪拌しながら、N−ヒドロキシスクシンイミ
ド及びジメチルホルムアミドに溶解シたジシクロへキシ
ルカルボイミドを添カロすることにより行なわれる。こ
のようにして得られろ混合物を、ゆっくりと攪拌しなが
ら、温度−】0゛Cないし+10”CK10ないし15
時間4持する。
一般的に、反応は温度約−4°Cにおいて約121寺間
で行なわれる。
反応の終了後、沈殿するジシクロヘキシル尿素をf過に
より反応混合物から除去し、浴孜を蒸発、乾固させる。
このようにして得られろ同法残香をテトラヒドロフラン
で抽出し、r過し、ついでアミノ安息香酸及びN−メチ
ルモルホリン’r宮%Tるテトラヒドロフラン・容故に
添力目する。
縮合反応a、このようにして得られる混合物金、攪拌し
ながら温度−]0’Cないし+10°Cに】0ないし1
5時間堆持することによって行なわれる。ついで、溶媒
を留去して乾固し、油伏残肴全5チ塩化ナトリウム@孜
で処理する。反応混合物kfi過し、残渣全乾・桑して
、縮合生成物を白色粉末として得る。反応終了1寺、ア
ミノ酸誘導体中に存在する官能基金保−贋するために開
用さ′nた一峙保膿苓(公知のものの中から選ばれる)
l!!−除去する。ついで、公知の方法、たとえば抽出
、向流分配法、沈1股、晶出、又はクロマトグラフィー
によって生成物を単離する。
生成物の同定は、プロトン核磁気共鳴スペクトル分析(
’!(NMR)によって行なわれる。
本発明の化合物の、ぜU度は逆転相昼速液体クロマトグ
ラフィー(RP−〜PLCJにより測定される。代l=
表的には、操作にあたっては、250X41HTBAR
(登録商標〕カラム及びLichrosor (登録商
標ンRP−1810/J (Merck)充填剤全具備
するPerkinE1+nerクロマトグラフを使用し
、可動棚としてCH,ON 90チ、トリフルオロ酢酸
(TFA) 0−1チ及び水の混合物fA)及びCH3
0N I 0%、TFA O・1%及び水の混合物(B
)を便用する。溶出にあたっては、25分間での混合物
(A) 20%から65%の直線勾配を利用する。
一般式(丁)の化合物の純度に、gg削糸n−ブタノー
ル:酢醐:水(4:]:1)(sAw)及びクロロホル
ム:メタノール:酢酸<85:10:5)(CMA)全
使用するシリカゲル薄層クロマトグラフィー(TLりに
よっても測定される。
本発明の化合物の降王活註については、エチルウレタン
(1・759−/’に9/腹腔内投与)で麻酔した体重
200−300?の正王性雄ラットの動脈圧に関してテ
ストする。
気・贅カニユーレを袋層した後、石頭@脈を取出し、カ
ニユーレによジ圧力変換器Hewlθ1l−Packa
rdモデル1280に接続し、−万、取出した左頚動脈
75)ら、電伍流量計Biotrone工(登録商標)
モデルBL 610  によって1v脈血流金記碌する
ポリグラフHewlett −Packard  モデ
ル8824−Cで記録する他のパラメータは皿王の経時
変化(dp/dt)、心電図(ECG)及び脈搏(BP
M)である。
テストした化合物は、0.2q/Ty<体重りの用量で
、拡張期動脈血王に関するΔ30ないし35鴫Hy  
及び収縮期初脈血王に関するΔ30ないし40鴫Hy 
 K達する順進的かつ長持伏性の降圧作用音生ずる。
さらに、体重1 K!−につき1日当りの用量は、純粋
な化合物に関して、 静脈注射 :2ないしIO’n9 筋肉内注射=10ないし50’q! 経口投与 :】00ないし300グ である。
以下の実施例は本発明を説明するものであって、限定す
るものではない。
夷癩列I N−(ピログルタミル)−p−アミノ安り香酸(Glp
 −pAba −OH)の合成L−ピログルタミン酸2
.6”tC20ミリモル)をジメチルホルムアミド(D
MF、) 40 rrtl中に溶解し、得られた唇故を
0°Cに冷却し、激しく攪拌しながら、DMF ] 5
 d中に溶解しfcN−ヒドロキシスクシンイミド(!
:c)NSu)2.53 t (22ミリモルノ及びジ
シクロへキシルカルボジイミド(DOす4.12t< 
20ミリモル)を株力口した。
反応混合物を攪拌しながら温度−4°Cに12時間雄待
し、その後1過して、沈殿したシンクロヘキシル尿素(
DC!U、lを・余去し、ついで蒸発、乾固させた。
このようンこして得らnた同法残渣盆テトラヒドロフラ
ン50dで抽出し、濾過し、テトラヒドロフラン20m
/中にp−アミノ安息香酸2−74 ? (20ミリモ
ル)及びN−メチルモルホリン(NMM)2だlを含■
する溶液に添加した。反応混合物全攪拌しながら温度O
″Cに12時間碓持持た。この時と 間の経過後、m媒を留去して乾固し、油伏残櫃占5%塩
化ナトリウム水浴液50ゴで抽出した。生成物をf5過
により単離し、減圧下で乾燥した。
生成物Glp−pADa−oT(3,5I Pが白色粉
末として得られた(収率71%う。クロマトグラフィー
分析(TLC及びHPLC)  では、この生成物は不
純物を全く金石していないことを示した。’HNMRス
ペクトルによジ、分子構造全確認した。
実施例2 N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt )2.
044S’ (14ミリモル)及びDCI 2−47?
< I 2ミリモル)を、Glp−pAba−OH2−
97t (12ミリモル)を含何するDMF溶液(0°
CK帝却)25ゴ中に添加した。このようにして得られ
た溶液を、攪拌しながら、O″Cに30分間維持し、さ
らに室温(20−25°C)に30分間維持した。
この時間の経過後、L−トリプトファンメチルエステ/
l/II塩酸(HCJ、−TrpOMe ) 2.80
 P (] ]ミリモル)’fr含MするDMF 25
 rrtl及びNMM]、02d(]】ミリモル)を添
加した。
帰合反応全室温、2Q間で行なつ7?:。終了後、反応
混合物音濾過して、沈殿したDCUを除去し、ついで蒸
発、乾固した。
このようにして得られた固犬残rfを酢酸エテル(Ei
OAc)100 atで抽出し、各回25ゴずつの5%
NaHCO,水ggで3回、25ゴずつの0.I N塩
酸溶液で3回−最後に25dずつの飽和Na(’!  
溶液で3回洗浄処理しto 有機相を(#L暇マグネシウムで乾燥し、濾過し、つい
で蒸発、乾固した。このようにして得られた同次残渣を
n−ヘキサン100罰で処理し、濾過し、ついで減圧下
で乾燥させた。
無色のミクロ結晶性生成物3.54 Pが得られた(収
率72%)。クロマトグラフィー分析(TLO及び・H
PLC)  では、不純物が全く存在しないことを示し
た。’ HNMRスペクトルで分子構造全確認し友。
実施1313及び4 実施例2の操作法と同様にして、Glp −pADa 
−OHi、L−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸
2.265’ (11ミリモルノ又はL−チロシンメチ
ルエステル・塩酸2.31 P (11ミリモル)と縮
合させto 反応終了後、それぞれGlp −pAba −Phe 
−OMe3.5 ? (収率78%)及びGlp −p
Aoa −Tyr−○Me3.8 ? (収率81%ン
が得られた。
クロマトグラフィー分析(TLC及びHPLC)  で
は、これら化合物は不純物を全く倉荷していないことを
示した。’H4t1MRスペクトルによって、分子構造
を確認した。
実権例5 N−(アセチルピロリルツーp−アミン安息香酸(Ac
−Pro−pAoa−OH)  の合成X−アセチル−
L−プロリン3.14 P (20ミリモル) 、’ 
HONSu 2.53 t (22ミリモル)及びジシ
クロへキシルカルボジイミド4.12 ? (20ミリ
モル)全使用して、実施例】と同様に操作した。
化合@ AC−Pro −pADa −Oi(4,7P
が得られた(収率851八クロマトグラフイ一分析(T
LC及びHPLC)  では、この化合物は不純物を全
く含有していないことを示した。’ HNMRスペクト
ルによって、分子構造を確認した。
実m例6 N−(アセチルピロリル)−p−アミノベンゾイル−ト
リ1トフアンメテルエステル(Ac −Pro −pA
Da −Trp −01140)の合成 Ac−Pro−pAba−OH4,] f (] 5ミ
5ミリ〕及びL−1−リブトファンメチルエステル・塩
酸(HCL・Trp−,0M8 ) 3−8 ] P 
(15ミリモル)を使用して、実権例2と同様に操作し
た。
無色のミクロ結晶性生成物6.1 V−が得られた(収
率79.5%)。クロマトグラフィー分析(TLC及び
HPLC)  では、不純物が全く存在しないことを示
した。
実m例7及び8 ソレソtL L−フェニルアラニンメチルエステル・塩
酸3.08 ? (15ミリモル)及びL−チロシンメ
チルエステル・塩酸3.47 ? (15ミリモル)を
使用して、冥柿列6と同様に、縮合反応を行なつ念。
反応後、それぞれAc −Pro −pAba −Ph
e −OMe5、I P (収率73%)及びAc −
Pro −pAba −Tyr −OMe 5−8 ’
? (収率78%ンが得られた。クロマトグラフィー分
析(TLC及び[(PLC)  では、これら生成物は
不@物勿宅く含有していないことケ示した。’HNMR
スペクトルによって、分子構造全確認しも

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Xはピログルタミン酸残基又は残基▲数式、化
    学式、表等があります▼ (ここで、R_2は水素原子、直鎖が炭素数1ないし7
    であるアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキル
    オキシカルボニル基又はアシル基である)であり、R_
    1はL−フェニルアラニン、L−チロシン又はL−トリ
    プトファンの芳香族残基であり、Zは水酸基、ヒドロキ
    シアルキル基、アミノ酸又はアルキルアミノ基である〕
    で表わされる、ペプチド様化合物。 2 N−(ピログルタミル)−アミノベンゾイルトリプ
    トファンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ (α−アミノ酸はL配置を有する) である、特許請求の範囲第1項記載のペプチド様化合物
    。 3 N−(ピログルタミル)−アミノベンゾイルフェニ
    ルアラニンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ (α−アミノ酸はL配置を有する) である、特許請求の範囲第1項記載のペプチド様化合物
    。 4 N−(ピログルタミル)−アミノベンゾイルチロシ
    ンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ (α−アミノ酸はL配置を有する) である、特許請求の範囲第1項記載のペプチド様化合物
    。 5 N−(ブロリル)−アミノベンゾイルトリプトファ
    ンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ (α−アミノ酸はL配置を有する) である、特許請求の範囲第1項記載のペプチド様化合物
    。 6 N−(ブロリル)−アミノベンゾイルフェニルアラ
    ニンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ (α−アミノ酸はL配置を有する) である、特許請求の範囲第1項記載のペプチド様化合物
    。 7 N−(ブロリル)−アミノベンゾイルチロシンメチ
    ルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ (α−アミノ酸はL配置を有する) である、特許請求の範囲第1項記載のペプチド様化合物
    。 8 N−(アセチルブロリル)−アミノベンゾイルトリ
    プトファンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ (α−アミノ酸はL配置を有する) である、特許請求の範囲第1項記載のペプチド様化合物
    。 9 N−(アセチルブロリル)−アミノベンゾイルフェ
    ニルアラニンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ (α−アミノ酸はL配置を有する) である、特許請求の範囲第1項記載のペプチド様化合物
    。 10 N−(アセチルブロリル)−アミノベンゾイルチ
    ロシンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ (α−アミノ酸はL配置を有する) である、特許請求の範囲第1項記載のペプチド様化合物
    。 11 一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Xはピログルタミン酸残基又は残基▲数式、化
    学式、表等があります▼ (ここで、R_2は水素原子、直鎖が炭素数1ないし7
    であるアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキル
    オキシカルボニル基又はアシル基である)であり、R_
    1はL−フェニルアラニン、L−チロシン又はL−トリ
    プトファンの芳香族残基であり、Zは水酸基、ヒドロキ
    シアルキル基、アミノ酸又はアルキルアミノ基である〕
    で表わされるペプチド様化合物を有効量含有すると共に
    、薬学上許容される量の添加剤を含有してなる、高血圧
    症治療薬。
JP61177884A 1985-08-01 1986-07-30 ペプチド様化合物 Expired - Lifetime JPH0733372B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
IT21826A/85 1985-08-01
IT21826/85A IT1190383B (it) 1985-08-01 1985-08-01 Sostanze peptidominetiche ad azione ipotensiva

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Publication Number Publication Date
JPS6233151A true JPS6233151A (ja) 1987-02-13
JPH0733372B2 JPH0733372B2 (ja) 1995-04-12

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JP61177884A Expired - Lifetime JPH0733372B2 (ja) 1985-08-01 1986-07-30 ペプチド様化合物

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US (1) US4713368A (ja)
EP (1) EP0210701B1 (ja)
JP (1) JPH0733372B2 (ja)
DE (1) DE3688020T2 (ja)
IT (1) IT1190383B (ja)

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