JPS6233151A - ペプチド様化合物 - Google Patents
ペプチド様化合物Info
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- JPS6233151A JPS6233151A JP61177884A JP17788486A JPS6233151A JP S6233151 A JPS6233151 A JP S6233151A JP 61177884 A JP61177884 A JP 61177884A JP 17788486 A JP17788486 A JP 17788486A JP S6233151 A JPS6233151 A JP S6233151A
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- Japan
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- peptide
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- methyl ester
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる降圧作用’に
！するペプチド保化合物及びその塩、アルキルアミド又
はエステルに係る。
！するペプチド保化合物及びその塩、アルキルアミド又
はエステルに係る。
一般式＋Ｉ）
ＯＦ（０
式中、Ｘ：ピログルタミン酸残基又は残基Ｒ２−Ｎ−Ｃ
Ｈ−Ｃｏ − （ここで、Ｒ２は水素原子、直鎖が炙素数１ないし７で
あるアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオ
キシカルボニル基又はアシル基である） Ｒ，： Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン又ハＩ、
、−トＩＪブトファンの芳香族残基、及びＺ：水酸基、
ヒドロキシアルキル店、アミン基又はアルキルアミノ基 技術文献及び特許ＥＪＡ紬イには、尚１伍圧症の治療に
有効な多数のペプチド化合物が記載されている。
Ｈ−Ｃｏ − （ここで、Ｒ２は水素原子、直鎖が炙素数１ないし７で
あるアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオ
キシカルボニル基又はアシル基である） Ｒ，： Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン又ハＩ、
、−トＩＪブトファンの芳香族残基、及びＺ：水酸基、
ヒドロキシアルキル店、アミン基又はアルキルアミノ基 技術文献及び特許ＥＪＡ紬イには、尚１伍圧症の治療に
有効な多数のペプチド化合物が記載されている。
イタリー国特許出願第４９５７４Ａ／８３号は、Ｎ床端
α−アミノ酸がピログルタミン酸であり、Ｃ末端α−ア
ミノ酸がＬ−トリプトファンであり、ペプチド鎖の２位
のアミノ酸が天然のα−アミノ酸であることによジ特徴
ずけられる降圧作用を■するトリペプチドを開示してい
る。
α−アミノ酸がピログルタミン酸であり、Ｃ末端α−ア
ミノ酸がＬ−トリプトファンであり、ペプチド鎖の２位
のアミノ酸が天然のα−アミノ酸であることによジ特徴
ずけられる降圧作用を■するトリペプチドを開示してい
る。
かかるペプチドを正±注のラットについてテストする際
には、これらは１ｍ Ｅ作用全発揮し、従って、高血圧
症の治療における有効成分として使用される。
には、これらは１ｍ Ｅ作用全発揮し、従って、高血圧
症の治療における有効成分として使用される。
しかしながら、このような化合物げ経時的に急速に崩壊
するため、治療での便用が制限される。
するため、治療での便用が制限される。
この制限の原因は、トリペプチド鎖に、近接するアミノ
酸の間のペプチド結合が酵素ペプチダーゼによって容易
に加水分解される部位が存在することにある。
酸の間のペプチド結合が酵素ペプチダーゼによって容易
に加水分解される部位が存在することにある。
本発明の目的は、上記欠点が膚消され又は実質的に解消
された降圧活性化合物を提惧することにある。
された降圧活性化合物を提惧することにある。
本発明は、トリペプチドの１香目と最１麦のアミノ酸の
みが薬理活ｒｔにＣα接関係し、２番目のアミノ酸残基
はスペーサとして機能するにすぎないとの予期し得ない
知見に基ぐものである。
みが薬理活ｒｔにＣα接関係し、２番目のアミノ酸残基
はスペーサとして機能するにすぎないとの予期し得ない
知見に基ぐものである。
これシこよれば、トリベグチド鎖の２泣のアミノ酸を芹
香族基で置換することにより、インビボ生理活性げ変化
さ１′Ｌず、かかる活性が長時間持続されろ化合物が得
られろ。
香族基で置換することにより、インビボ生理活性げ変化
さ１′Ｌず、かかる活性が長時間持続されろ化合物が得
られろ。
このように、本発明の目的Ｖユ、酵素ペプチダーゼの加
水分解作用に対してより強力なインビボ安定ｊ生を付す
る降圧活性ペプチド様化合物全提供することにある。
水分解作用に対してより強力なインビボ安定ｊ生を付す
る降圧活性ペプチド様化合物全提供することにある。
本発明の他の目的は、尚血士尿の治療における該化合物
の使用法全提供することにもある。
の使用法全提供することにもある。
本発明によれ（ば、これらの目的は、ド記一般式ｉＩＪ
によって足攪される４王活性ペプチド様化合物及び・痰
学上許容される塩及びアルキルアミド又はニス方ル／こ
よって４成される。
によって足攪される４王活性ペプチド様化合物及び・痰
学上許容される塩及びアルキルアミド又はニス方ル／こ
よって４成される。
一般式ｊｆ）
ＯＨ○
へ
式中、Ｘ：ピログルタミン酸残基又は残基Ｒ−Ｎ−ＣＨ
−Ｃｏ − （ここで、Ｒ２ぽ水素原子、直鎖が炭素数１ないし７で
あるアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオ
キシカルボニル基又ぽアシル基である） 馬：Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン又ハＬ〜トリ
プトファンの芳香族残基、及びＺ：水ζ設基、ヒドロキ
シアルキル基、アミン基又μアルキルアミノ基 この目的に特に適するものは、一般式ｊＩ）においてＸ
がピログルタミン愼残基であるペプチド帰化合′）勿で
ある。
−Ｃｏ − （ここで、Ｒ２ぽ水素原子、直鎖が炭素数１ないし７で
あるアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオ
キシカルボニル基又ぽアシル基である） 馬：Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン又ハＬ〜トリ
プトファンの芳香族残基、及びＺ：水ζ設基、ヒドロキ
シアルキル基、アミン基又μアルキルアミノ基 この目的に特に適するものは、一般式ｊＩ）においてＸ
がピログルタミン愼残基であるペプチド帰化合′）勿で
ある。
上記ペプチド様化合物の連鎖の２位に芳香族基が存在す
るため、分子に剛性が付与されるだけでなく、疎水性が
強化され、これにより、レセプターに対する２つの末端
アミノ酸残基の相互作用がより強力となる。
るため、分子に剛性が付与されるだけでなく、疎水性が
強化され、これにより、レセプターに対する２つの末端
アミノ酸残基の相互作用がより強力となる。
芳香族基としてアミノ安息香峻が使用される。
アミン基とベンジル残基との間の結合位（ｉｉＩ′ｉ、
本発明全１奴定しない。
本発明全１奴定しない。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物に、ジシクロへ
キシルカルボジイミド（ＤＣＩ）及ヒＮ −ヒ）” ０
キシ−ベンゾトリアゾール（Ｈｏｓｔ）Ｖｃｊ： り誘
発されろ化合物ｆｌＩ） （式中、Ｘは前記と同意義である）とアミンは誘導体ｔ
ｉｌｌ） 醒Ｈ−Ｃ：Ｈ−Ｃ＋−７゜ 逼 Ｒ。
キシルカルボジイミド（ＤＣＩ）及ヒＮ −ヒ）” ０
キシ−ベンゾトリアゾール（Ｈｏｓｔ）Ｖｃｊ： り誘
発されろ化合物ｆｌＩ） （式中、Ｘは前記と同意義である）とアミンは誘導体ｔ
ｉｌｌ） 醒Ｈ−Ｃ：Ｈ−Ｃ＋−７゜ 逼 Ｒ。
（式中、Ｒ１及びＺに前記と同意義である）との間の縮
合によって調製される。
合によって調製される。
この縮合反応は、化合物ｔｒｒ）’１ｏｃｘ及びＨＯＢ
ｔ と、温度−】０°Ｃないし＋１０”Ｃにおいて
約３０分間反応させ、さらに室温（２０−２５°Ｃ）に
おいて３０分間反応させることによって行なわれろ。つ
いで、反応混合物に化合物（１１０ケ添加し、温度を２
０−２５°Ｃに約２時間維持する。
ｔ と、温度−】０°Ｃないし＋１０”Ｃにおいて
約３０分間反応させ、さらに室温（２０−２５°Ｃ）に
おいて３０分間反応させることによって行なわれろ。つ
いで、反応混合物に化合物（１１０ケ添加し、温度を２
０−２５°Ｃに約２時間維持する。
沈殿するジシクロヘキシル尿素上、−過により、反応混
合物から分離し、４損を蒸発、乾固させる。
合物から分離し、４損を蒸発、乾固させる。
このようにして得られる固吠残１ｆ’を酢酸エチルに再
度懸濁化し、５ ％ ＮａＨＣＯ，水ｒｓｉ、０．１
Ｎ塩酸水溶液及び最後に飽和Ｎ ａ ＣＪ 磐孜で１
狐欠抽出処理する。
度懸濁化し、５ ％ ＮａＨＣＯ，水ｒｓｉ、０．１
Ｎ塩酸水溶液及び最後に飽和Ｎ ａ ＣＪ 磐孜で１
狐欠抽出処理する。
Ｍ機抽出相と硫酸マグネシウムで乾燥し、ｆ過し、減田
下で蒸発、乾固する。固状残渣を採取し、ｎ−へキサン
で処理する。最終的に、所望生成物ｔ濾過により反応混
合物から分離し、減モ下で乾燥する。
下で蒸発、乾固する。固状残渣を採取し、ｎ−へキサン
で処理する。最終的に、所望生成物ｔ濾過により反応混
合物から分離し、減モ下で乾燥する。
このように操作することＶこよって、化合物ｔＩ）が収
率６８％ないし７２チで得られる。
率６８％ないし７２チで得られる。
本発明によれば、アミノ酸誘導体ｆｌＩ）は、００丁及
びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）によっ
て、誘発されるアミノ酸 Ｘ −ＯＨ （式中、Ｘは前記と同意義である）とアミン安息香酸 （式中、アミノ基はｐ−１〇−又・−’：Ｊ Ｉｎ−位
に結合する）との間の縮合により調製される。
びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）によっ
て、誘発されるアミノ酸 Ｘ −ＯＨ （式中、Ｘは前記と同意義である）とアミン安息香酸 （式中、アミノ基はｐ−１〇−又・−’：Ｊ Ｉｎ−位
に結合する）との間の縮合により調製される。
かかる反応は、代表的にに、アミノ酸誘導体＜ｘ−ｏ［
（）２予じめ０°Ｃに冷却したジメチルホルムアミドに
懸濁化し、攪拌しながら、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド及びジメチルホルムアミドに溶解シたジシクロへキシ
ルカルボイミドを添カロすることにより行なわれる。こ
のようにして得られろ混合物を、ゆっくりと攪拌しなが
ら、温度−】０゛Ｃないし＋１０”ＣＫ１０ないし１５
時間４持する。
（）２予じめ０°Ｃに冷却したジメチルホルムアミドに
懸濁化し、攪拌しながら、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド及びジメチルホルムアミドに溶解シたジシクロへキシ
ルカルボイミドを添カロすることにより行なわれる。こ
のようにして得られろ混合物を、ゆっくりと攪拌しなが
ら、温度−】０゛Ｃないし＋１０”ＣＫ１０ないし１５
時間４持する。
一般的に、反応は温度約−４°Ｃにおいて約１２１寺間
で行なわれる。
で行なわれる。
反応の終了後、沈殿するジシクロヘキシル尿素をｆ過に
より反応混合物から除去し、浴孜を蒸発、乾固させる。
より反応混合物から除去し、浴孜を蒸発、乾固させる。
このようにして得られろ同法残香をテトラヒドロフラン
で抽出し、ｒ過し、ついでアミノ安息香酸及びＮ−メチ
ルモルホリン’ｒ宮％Ｔるテトラヒドロフラン・容故に
添力目する。
で抽出し、ｒ過し、ついでアミノ安息香酸及びＮ−メチ
ルモルホリン’ｒ宮％Ｔるテトラヒドロフラン・容故に
添力目する。
縮合反応ａ、このようにして得られる混合物金、攪拌し
ながら温度−］０’Ｃないし＋１０°Ｃに】０ないし１
５時間堆持することによって行なわれる。ついで、溶媒
を留去して乾固し、油伏残肴全５チ塩化ナトリウム＠孜
で処理する。反応混合物ｋｆｉ過し、残渣全乾・桑して
、縮合生成物を白色粉末として得る。反応終了１寺、ア
ミノ酸誘導体中に存在する官能基金保−贋するために開
用さ′ｎた一峙保膿苓（公知のものの中から選ばれる）
ｌ！！−除去する。ついで、公知の方法、たとえば抽出
、向流分配法、沈１股、晶出、又はクロマトグラフィー
によって生成物を単離する。
ながら温度−］０’Ｃないし＋１０°Ｃに】０ないし１
５時間堆持することによって行なわれる。ついで、溶媒
を留去して乾固し、油伏残肴全５チ塩化ナトリウム＠孜
で処理する。反応混合物ｋｆｉ過し、残渣全乾・桑して
、縮合生成物を白色粉末として得る。反応終了１寺、ア
ミノ酸誘導体中に存在する官能基金保−贋するために開
用さ′ｎた一峙保膿苓（公知のものの中から選ばれる）
ｌ！！−除去する。ついで、公知の方法、たとえば抽出
、向流分配法、沈１股、晶出、又はクロマトグラフィー
によって生成物を単離する。
生成物の同定は、プロトン核磁気共鳴スペクトル分析（
’！（ＮＭＲ）によって行なわれる。
’！（ＮＭＲ）によって行なわれる。
本発明の化合物の、ぜＵ度は逆転相昼速液体クロマトグ
ラフィー（ＲＰ−〜ＰＬＣＪにより測定される。代ｌ＝
表的には、操作にあたっては、２５０Ｘ４１ＨＴＢＡＲ
（登録商標〕カラム及びＬｉｃｈｒｏｓｏｒ （登録商
標ンＲＰ−１８１０／Ｊ （Ｍｅｒｃｋ）充填剤全具備
するＰｅｒｋｉｎＥ１＋ｎｅｒクロマトグラフを使用し
、可動棚としてＣＨ，ＯＮ ９０チ、トリフルオロ酢酸
（ＴＦＡ） ０−１チ及び水の混合物ｆＡ）及びＣＨ３
０Ｎ Ｉ ０％、ＴＦＡ Ｏ・１％及び水の混合物（Ｂ
）を便用する。溶出にあたっては、２５分間での混合物
（Ａ） ２０％から６５％の直線勾配を利用する。
ラフィー（ＲＰ−〜ＰＬＣＪにより測定される。代ｌ＝
表的には、操作にあたっては、２５０Ｘ４１ＨＴＢＡＲ
（登録商標〕カラム及びＬｉｃｈｒｏｓｏｒ （登録商
標ンＲＰ−１８１０／Ｊ （Ｍｅｒｃｋ）充填剤全具備
するＰｅｒｋｉｎＥ１＋ｎｅｒクロマトグラフを使用し
、可動棚としてＣＨ，ＯＮ ９０チ、トリフルオロ酢酸
（ＴＦＡ） ０−１チ及び水の混合物ｆＡ）及びＣＨ３
０Ｎ Ｉ ０％、ＴＦＡ Ｏ・１％及び水の混合物（Ｂ
）を便用する。溶出にあたっては、２５分間での混合物
（Ａ） ２０％から６５％の直線勾配を利用する。
一般式（丁）の化合物の純度に、ｇｇ削糸ｎ−ブタノー
ル：酢醐：水（４：］：１）（ｓＡｗ）及びクロロホル
ム：メタノール：酢酸＜８５：１０：５）（ＣＭＡ）全
使用するシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬりに
よっても測定される。
ル：酢醐：水（４：］：１）（ｓＡｗ）及びクロロホル
ム：メタノール：酢酸＜８５：１０：５）（ＣＭＡ）全
使用するシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬりに
よっても測定される。
本発明の化合物の降王活註については、エチルウレタン
（１・７５９−／’に９／腹腔内投与）で麻酔した体重
２００−３００？の正王性雄ラットの動脈圧に関してテ
ストする。
（１・７５９−／’に９／腹腔内投与）で麻酔した体重
２００−３００？の正王性雄ラットの動脈圧に関してテ
ストする。
気・贅カニユーレを袋層した後、石頭＠脈を取出し、カ
ニユーレによジ圧力変換器Ｈｅｗｌθ１ｌ−Ｐａｃｋａ
ｒｄモデル１２８０に接続し、−万、取出した左頚動脈
７５）ら、電伍流量計Ｂｉｏｔｒｏｎｅ工（登録商標）
モデルＢＬ ６１０ によって１ｖ脈血流金記碌する
。
ニユーレによジ圧力変換器Ｈｅｗｌθ１ｌ−Ｐａｃｋａ
ｒｄモデル１２８０に接続し、−万、取出した左頚動脈
７５）ら、電伍流量計Ｂｉｏｔｒｏｎｅ工（登録商標）
モデルＢＬ ６１０ によって１ｖ脈血流金記碌する
。
ポリグラフＨｅｗｌｅｔｔ −Ｐａｃｋａｒｄ モデ
ル８８２４−Ｃで記録する他のパラメータは皿王の経時
変化（ｄｐ／ｄｔ）、心電図（ＥＣＧ）及び脈搏（ＢＰ
Ｍ）である。
ル８８２４−Ｃで記録する他のパラメータは皿王の経時
変化（ｄｐ／ｄｔ）、心電図（ＥＣＧ）及び脈搏（ＢＰ
Ｍ）である。
テストした化合物は、０．２ｑ／Ｔｙ＜体重りの用量で
、拡張期動脈血王に関するΔ３０ないし３５鴫Ｈｙ
及び収縮期初脈血王に関するΔ３０ないし４０鴫Ｈｙ
Ｋ達する順進的かつ長持伏性の降圧作用音生ずる。
、拡張期動脈血王に関するΔ３０ないし３５鴫Ｈｙ
及び収縮期初脈血王に関するΔ３０ないし４０鴫Ｈｙ
Ｋ達する順進的かつ長持伏性の降圧作用音生ずる。
さらに、体重１ Ｋ！−につき１日当りの用量は、純粋
な化合物に関して、 静脈注射 ：２ないしＩＯ’ｎ９ 筋肉内注射＝１０ないし５０’ｑ！ 経口投与 ：】００ないし３００グ である。
な化合物に関して、 静脈注射 ：２ないしＩＯ’ｎ９ 筋肉内注射＝１０ないし５０’ｑ！ 経口投与 ：】００ないし３００グ である。
以下の実施例は本発明を説明するものであって、限定す
るものではない。
るものではない。
夷癩列Ｉ
Ｎ−（ピログルタミル）−ｐ−アミノ安り香酸（Ｇｌｐ
−ｐＡｂａ −ＯＨ）の合成Ｌ−ピログルタミン酸２
．６”ｔＣ２０ミリモル）をジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ、） ４０ ｒｒｔｌ中に溶解し、得られた唇故を
０°Ｃに冷却し、激しく攪拌しながら、ＤＭＦ ］ ５
ｄ中に溶解しｆｃＮ−ヒドロキシスクシンイミド（！
：ｃ）ＮＳｕ）２．５３ ｔ （２２ミリモルノ及びジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＯす４．１２ｔ＜
２０ミリモル）を株力口した。
−ｐＡｂａ −ＯＨ）の合成Ｌ−ピログルタミン酸２
．６”ｔＣ２０ミリモル）をジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ、） ４０ ｒｒｔｌ中に溶解し、得られた唇故を
０°Ｃに冷却し、激しく攪拌しながら、ＤＭＦ ］ ５
ｄ中に溶解しｆｃＮ−ヒドロキシスクシンイミド（！
：ｃ）ＮＳｕ）２．５３ ｔ （２２ミリモルノ及びジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＯす４．１２ｔ＜
２０ミリモル）を株力口した。
反応混合物を攪拌しながら温度−４°Ｃに１２時間雄待
し、その後１過して、沈殿したシンクロヘキシル尿素（
ＤＣ！Ｕ、ｌを・余去し、ついで蒸発、乾固させた。
し、その後１過して、沈殿したシンクロヘキシル尿素（
ＤＣ！Ｕ、ｌを・余去し、ついで蒸発、乾固させた。
このようンこして得らｎた同法残渣盆テトラヒドロフラ
ン５０ｄで抽出し、濾過し、テトラヒドロフラン２０ｍ
／中にｐ−アミノ安息香酸２−７４ ？ （２０ミリモ
ル）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）２だｌを含■
する溶液に添加した。反応混合物全攪拌しながら温度Ｏ
″Ｃに１２時間碓持持た。この時と 間の経過後、ｍ媒を留去して乾固し、油伏残櫃占５％塩
化ナトリウム水浴液５０ゴで抽出した。生成物をｆ５過
により単離し、減圧下で乾燥した。
ン５０ｄで抽出し、濾過し、テトラヒドロフラン２０ｍ
／中にｐ−アミノ安息香酸２−７４ ？ （２０ミリモ
ル）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）２だｌを含■
する溶液に添加した。反応混合物全攪拌しながら温度Ｏ
″Ｃに１２時間碓持持た。この時と 間の経過後、ｍ媒を留去して乾固し、油伏残櫃占５％塩
化ナトリウム水浴液５０ゴで抽出した。生成物をｆ５過
により単離し、減圧下で乾燥した。
生成物Ｇｌｐ−ｐＡＤａ−ｏＴ（３，５Ｉ Ｐが白色粉
末として得られた（収率７１％う。クロマトグラフィー
分析（ＴＬＣ及びＨＰＬＣ） では、この生成物は不
純物を全く金石していないことを示した。’ＨＮＭＲス
ペクトルによジ、分子構造全確認した。
末として得られた（収率７１％う。クロマトグラフィー
分析（ＴＬＣ及びＨＰＬＣ） では、この生成物は不
純物を全く金石していないことを示した。’ＨＮＭＲス
ペクトルによジ、分子構造全確認した。
実施例２
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ ）２．
０４４Ｓ’ （１４ミリモル）及びＤＣＩ ２−４７？
＜ Ｉ ２ミリモル）を、Ｇｌｐ−ｐＡｂａ−ＯＨ２−
９７ｔ （１２ミリモル）を含何するＤＭＦ溶液（０°
ＣＫ帝却）２５ゴ中に添加した。このようにして得られ
た溶液を、攪拌しながら、Ｏ″Ｃに３０分間維持し、さ
らに室温（２０−２５°Ｃ）に３０分間維持した。
０４４Ｓ’ （１４ミリモル）及びＤＣＩ ２−４７？
＜ Ｉ ２ミリモル）を、Ｇｌｐ−ｐＡｂａ−ＯＨ２−
９７ｔ （１２ミリモル）を含何するＤＭＦ溶液（０°
ＣＫ帝却）２５ゴ中に添加した。このようにして得られ
た溶液を、攪拌しながら、Ｏ″Ｃに３０分間維持し、さ
らに室温（２０−２５°Ｃ）に３０分間維持した。
この時間の経過後、Ｌ−トリプトファンメチルエステ／
ｌ／ＩＩ塩酸（ＨＣＪ、−ＴｒｐＯＭｅ ） ２．８０
Ｐ （］ ］ミリモル）’ｆｒ含ＭするＤＭＦ ２５
ｒｒｔｌ及びＮＭＭ］、０２ｄ（］】ミリモル）を添
加した。
ｌ／ＩＩ塩酸（ＨＣＪ、−ＴｒｐＯＭｅ ） ２．８０
Ｐ （］ ］ミリモル）’ｆｒ含ＭするＤＭＦ ２５
ｒｒｔｌ及びＮＭＭ］、０２ｄ（］】ミリモル）を添
加した。
帰合反応全室温、２Ｑ間で行なつ７？：。終了後、反応
混合物音濾過して、沈殿したＤＣＵを除去し、ついで蒸
発、乾固した。
混合物音濾過して、沈殿したＤＣＵを除去し、ついで蒸
発、乾固した。
このようにして得られた固犬残ｒｆを酢酸エテル（Ｅｉ
ＯＡｃ）１００ ａｔで抽出し、各回２５ゴずつの５％
ＮａＨＣＯ，水ｇｇで３回、２５ゴずつの０．Ｉ Ｎ塩
酸溶液で３回−最後に２５ｄずつの飽和Ｎａ（’！
溶液で３回洗浄処理しｔｏ 有機相を（＃Ｌ暇マグネシウムで乾燥し、濾過し、つい
で蒸発、乾固した。このようにして得られた同次残渣を
ｎ−ヘキサン１００罰で処理し、濾過し、ついで減圧下
で乾燥させた。
ＯＡｃ）１００ ａｔで抽出し、各回２５ゴずつの５％
ＮａＨＣＯ，水ｇｇで３回、２５ゴずつの０．Ｉ Ｎ塩
酸溶液で３回−最後に２５ｄずつの飽和Ｎａ（’！
溶液で３回洗浄処理しｔｏ 有機相を（＃Ｌ暇マグネシウムで乾燥し、濾過し、つい
で蒸発、乾固した。このようにして得られた同次残渣を
ｎ−ヘキサン１００罰で処理し、濾過し、ついで減圧下
で乾燥させた。
無色のミクロ結晶性生成物３．５４ Ｐが得られた（収
率７２％）。クロマトグラフィー分析（ＴＬＯ及び・Ｈ
ＰＬＣ） では、不純物が全く存在しないことを示し
た。’ ＨＮＭＲスペクトルで分子構造全確認し友。
率７２％）。クロマトグラフィー分析（ＴＬＯ及び・Ｈ
ＰＬＣ） では、不純物が全く存在しないことを示し
た。’ ＨＮＭＲスペクトルで分子構造全確認し友。
実施１３１３及び４
実施例２の操作法と同様にして、Ｇｌｐ −ｐＡＤａ
−ＯＨｉ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸
２．２６５’ （１１ミリモルノ又はＬ−チロシンメチ
ルエステル・塩酸２．３１ Ｐ （１１ミリモル）と縮
合させｔｏ 反応終了後、それぞれＧｌｐ −ｐＡｂａ −Ｐｈｅ
−ＯＭｅ３．５ ？ （収率７８％）及びＧｌｐ −ｐ
Ａｏａ −Ｔｙｒ−○Ｍｅ３．８ ？ （収率８１％ン
が得られた。
−ＯＨｉ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸
２．２６５’ （１１ミリモルノ又はＬ−チロシンメチ
ルエステル・塩酸２．３１ Ｐ （１１ミリモル）と縮
合させｔｏ 反応終了後、それぞれＧｌｐ −ｐＡｂａ −Ｐｈｅ
−ＯＭｅ３．５ ？ （収率７８％）及びＧｌｐ −ｐ
Ａｏａ −Ｔｙｒ−○Ｍｅ３．８ ？ （収率８１％ン
が得られた。
クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ及びＨＰＬＣ） で
は、これら化合物は不純物を全く倉荷していないことを
示した。’Ｈ４ｔ１ＭＲスペクトルによって、分子構造
を確認した。
は、これら化合物は不純物を全く倉荷していないことを
示した。’Ｈ４ｔ１ＭＲスペクトルによって、分子構造
を確認した。
実権例５
Ｎ−（アセチルピロリルツーｐ−アミン安息香酸（Ａｃ
−Ｐｒｏ−ｐＡｏａ−ＯＨ） の合成Ｘ−アセチル−
Ｌ−プロリン３．１４ Ｐ （２０ミリモル） 、’
ＨＯＮＳｕ ２．５３ ｔ （２２ミリモル）及びジシ
クロへキシルカルボジイミド４．１２ ？ （２０ミリ
モル）全使用して、実施例】と同様に操作した。
−Ｐｒｏ−ｐＡｏａ−ＯＨ） の合成Ｘ−アセチル−
Ｌ−プロリン３．１４ Ｐ （２０ミリモル） 、’
ＨＯＮＳｕ ２．５３ ｔ （２２ミリモル）及びジシ
クロへキシルカルボジイミド４．１２ ？ （２０ミリ
モル）全使用して、実施例】と同様に操作した。
化合＠ ＡＣ−Ｐｒｏ −ｐＡＤａ −Ｏｉ（４，７Ｐ
が得られた（収率８５１八クロマトグラフイ一分析（Ｔ
ＬＣ及びＨＰＬＣ） では、この化合物は不純物を全
く含有していないことを示した。’ ＨＮＭＲスペクト
ルによって、分子構造を確認した。
が得られた（収率８５１八クロマトグラフイ一分析（Ｔ
ＬＣ及びＨＰＬＣ） では、この化合物は不純物を全
く含有していないことを示した。’ ＨＮＭＲスペクト
ルによって、分子構造を確認した。
実ｍ例６
Ｎ−（アセチルピロリル）−ｐ−アミノベンゾイル−ト
リ１トフアンメテルエステル（Ａｃ −Ｐｒｏ −ｐＡ
Ｄａ −Ｔｒｐ −０１１４０）の合成 Ａｃ−Ｐｒｏ−ｐＡｂａ−ＯＨ４，］ ｆ （］ ５ミ
５ミリ〕及びＬ−１−リブトファンメチルエステル・塩
酸（ＨＣＬ・Ｔｒｐ−，０Ｍ８ ） ３−８ ］ Ｐ
（１５ミリモル）を使用して、実権例２と同様に操作し
た。
リ１トフアンメテルエステル（Ａｃ −Ｐｒｏ −ｐＡ
Ｄａ −Ｔｒｐ −０１１４０）の合成 Ａｃ−Ｐｒｏ−ｐＡｂａ−ＯＨ４，］ ｆ （］ ５ミ
５ミリ〕及びＬ−１−リブトファンメチルエステル・塩
酸（ＨＣＬ・Ｔｒｐ−，０Ｍ８ ） ３−８ ］ Ｐ
（１５ミリモル）を使用して、実権例２と同様に操作し
た。
無色のミクロ結晶性生成物６．１ Ｖ−が得られた（収
率７９．５％）。クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ及び
ＨＰＬＣ） では、不純物が全く存在しないことを示
した。
率７９．５％）。クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ及び
ＨＰＬＣ） では、不純物が全く存在しないことを示
した。
実ｍ例７及び８
ソレソｔＬ Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩
酸３．０８ ？ （１５ミリモル）及びＬ−チロシンメ
チルエステル・塩酸３．４７ ？ （１５ミリモル）を
使用して、冥柿列６と同様に、縮合反応を行なつ念。
酸３．０８ ？ （１５ミリモル）及びＬ−チロシンメ
チルエステル・塩酸３．４７ ？ （１５ミリモル）を
使用して、冥柿列６と同様に、縮合反応を行なつ念。
反応後、それぞれＡｃ −Ｐｒｏ −ｐＡｂａ −Ｐｈ
ｅ −ＯＭｅ５、Ｉ Ｐ （収率７３％）及びＡｃ −
Ｐｒｏ −ｐＡｂａ −Ｔｙｒ −ＯＭｅ ５−８ ’
？ （収率７８％ンが得られた。クロマトグラフィー分
析（ＴＬＣ及び［（ＰＬＣ） では、これら生成物は
不＠物勿宅く含有していないことケ示した。’ＨＮＭＲ
スペクトルによって、分子構造全確認しも
ｅ −ＯＭｅ５、Ｉ Ｐ （収率７３％）及びＡｃ −
Ｐｒｏ −ｐＡｂａ −Ｔｙｒ −ＯＭｅ ５−８ ’
？ （収率７８％ンが得られた。クロマトグラフィー分
析（ＴＬＣ及び［（ＰＬＣ） では、これら生成物は
不＠物勿宅く含有していないことケ示した。’ＨＮＭＲ
スペクトルによって、分子構造全確認しも
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはピログルタミン酸残基又は残基▲数式、化
学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿２は水素原子、直鎖が炭素数１ないし７
であるアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキル
オキシカルボニル基又はアシル基である）であり、Ｒ＿
１はＬ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン又はＬ−トリ
プトファンの芳香族残基であり、Ｚは水酸基、ヒドロキ
シアルキル基、アミノ酸又はアルキルアミノ基である〕
で表わされる、ペプチド様化合物。 ２ Ｎ−（ピログルタミル）−アミノベンゾイルトリプ
トファンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合物
。 ３ Ｎ−（ピログルタミル）−アミノベンゾイルフェニ
ルアラニンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合物
。 ４ Ｎ−（ピログルタミル）−アミノベンゾイルチロシ
ンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合物
。 ５ Ｎ−（ブロリル）−アミノベンゾイルトリプトファ
ンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合物
。 ６ Ｎ−（ブロリル）−アミノベンゾイルフェニルアラ
ニンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合物
。 ７ Ｎ−（ブロリル）−アミノベンゾイルチロシンメチ
ルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合物
。 ８ Ｎ−（アセチルブロリル）−アミノベンゾイルトリ
プトファンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合物
。 ９ Ｎ−（アセチルブロリル）−アミノベンゾイルフェ
ニルアラニンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合物
。 １０ Ｎ−（アセチルブロリル）−アミノベンゾイルチ
ロシンメチルエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ （α−アミノ酸はＬ配置を有する） である、特許請求の範囲第１項記載のペプチド様化合物
。 １１ 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはピログルタミン酸残基又は残基▲数式、化
学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿２は水素原子、直鎖が炭素数１ないし７
であるアルキルオキシカルボニル基、アリールアルキル
オキシカルボニル基又はアシル基である）であり、Ｒ＿
１はＬ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン又はＬ−トリ
プトファンの芳香族残基であり、Ｚは水酸基、ヒドロキ
シアルキル基、アミノ酸又はアルキルアミノ基である〕
で表わされるペプチド様化合物を有効量含有すると共に
、薬学上許容される量の添加剤を含有してなる、高血圧
症治療薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21826A/85 | 1985-08-01 | ||
| IT21826/85A IT1190383B (it) | 1985-08-01 | 1985-08-01 | Sostanze peptidominetiche ad azione ipotensiva |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6233151A true JPS6233151A (ja) | 1987-02-13 |
| JPH0733372B2 JPH0733372B2 (ja) | 1995-04-12 |
Family
ID=11187401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61177884A Expired - Lifetime JPH0733372B2 (ja) | 1985-08-01 | 1986-07-30 | ペプチド様化合物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4713368A (ja) |
| EP (1) | EP0210701B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0733372B2 (ja) |
| DE (1) | DE3688020T2 (ja) |
| IT (1) | IT1190383B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01154198U (ja) * | 1988-04-13 | 1989-10-24 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1186733B (it) * | 1985-06-05 | 1987-12-16 | Eniricerche Spa | Composti tripeptidici ad azione ipotensiva |
| TWI239847B (en) * | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3787385A (en) * | 1971-05-17 | 1974-01-22 | K Folkers | Synthetically produced tetrapeptide having the activity of the luteinizing hormone releasing hormone |
| IT1172391B (it) * | 1983-12-23 | 1987-06-18 | Polifarma Spa | Composti tirpeptidici contenenti acido piroglutaminico e triptofano,procedimentio di produzione ed applicazioni terapeutiche |
-
1985
- 1985-08-01 IT IT21826/85A patent/IT1190383B/it active
-
1986
- 1986-07-17 US US06/887,136 patent/US4713368A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-21 DE DE8686201273T patent/DE3688020T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-21 EP EP86201273A patent/EP0210701B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-30 JP JP61177884A patent/JPH0733372B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01154198U (ja) * | 1988-04-13 | 1989-10-24 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0210701A2 (en) | 1987-02-04 |
| IT1190383B (it) | 1988-02-16 |
| IT8521826A0 (it) | 1985-08-01 |
| JPH0733372B2 (ja) | 1995-04-12 |
| EP0210701B1 (en) | 1993-03-17 |
| US4713368A (en) | 1987-12-15 |
| DE3688020T2 (de) | 1993-09-16 |
| DE3688020D1 (de) | 1993-04-22 |
| EP0210701A3 (en) | 1989-01-25 |
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