DE3688020T2 - Peptido-mimetische verbindungen mit hypotensiver wirkung. - Google Patents

Peptido-mimetische verbindungen mit hypotensiver wirkung.

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Description

  • Die Erfindung betrifft peptidomimetische Verbindungen mit hypotensiver (blutdrucksenkender) Wirkung, ihre Salze und Alkylamide oder Ester, die definierbar sind durch die folgende Formel
  • in der
  • X den Pyroglutaminsäurerest oder einen Rest der Formel
  • bedeutet, wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom oder oder eine C&sub1;-C&sub7;-Acyl-Gruppe bedeutet
  • R&sub1; den aromatischen Rest von L-Phenylalanin, L-Tyrosin oder L-Tryptophan bedeutet, und
  • Z eine Hydroxyl-, Hydroxyalkyl-, Amino- oder Alkylamino- Gruppe ist.
  • Die technische und Patentliteratur beschreibt zahlreiche Peptid-Verbindungen, die geeignet sind zur Behandlung von Hypertension (Bluthochdruck). Die IT-Anmeldung 49574 A/83 beschreibt und beansprucht eine Klasse von Tripeptiden mit hypotensiver Wirkung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die N-terminale α-Aminosäure Pyroglutaminsäure, die C- terminale α-Aminosäure L-Trypotophan und die Aminosäure in 2-Stellung der Peptidkette eine natürlich vorkommende α- Aminosäure ist.
  • Wenn diese Peptide an Ratten mit normalen Blutdruck verabreicht werden, zeigen sie eine hypotensive Wirkung und können als Verbindungen zur Behandlung von Bluthochdruck verwendet werden.
  • Es hat sich jedoch gezeigt, daß die biologische Aktivität dieser Verbindungen schnell mit der Zeit abnimmt, was ihre Verwendung für therapeutische Zwecke begrenzt.
  • Der Grund für diese Begrenzung ist das Vorhandensein von Stellen, an denen die Peptidbindung zwischen angrenzenden Aminosäuren in der Tripeptid-Kette leicht durch Peptidase- Enzym hydrolysiert wird.
  • Es ist folglich Ziel der Erfindung, Verbindungen mit blutdrucksenkender Wirkung zur Verfügung zu stellen, die frei oder im wesentlichen frei sind von den oben erwähnten Nachteilen.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der unerwarteten Feststellung, daß nur die erste und letzte Aminosäure des Tripeptids direkt für die pharmakologische Aktivität verantwortlich sind, während der zweite Aminosäurerest als geeigneter Abstandshalter dient.
  • Entsprechend dieser Feststellung hat es sich gezeigt, daß durch Ersatz der Aminosäure in 2-Stellung der Tripeptidkette durch eine aromatische Gruppe Verbindungen erhalten werden, bei denen die biologische in vivo Aktivität unverändert bleibt und diese Aktivität über die Zeit erhalten bleibt.
  • Es ist folglich Ziel der Erfindung, peptidomimetische Verbindungen mit blutdrucksenkender Wirkung zur Verfügung zu stellen, die eine größere in vivo Stabilität gegenüber der hydrolytischen Wirkung von Peptidaseenzymen besitzen.
  • Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, diese Verbindungen zur Behandlung von Bluthochdruckzuständen zu verwenden.
  • Die Erfindung betrifft daher peptidomimetische hypotensive Verbindungen, ihre Salze, Alkylamide oder Ester der allgemeinen Formel
  • wobei:
  • R&sub1; der aromatische Rest von L-Phenylalanin, L-Tyrosin oder L-Tryptophan ist, und
  • X der Pyroglutaminsäurerest oder ein Rest der Formel
  • ist, wobei
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub7;-Acylgruppe ist und Z ausgewählt ist aus Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Amino und Alkylamino.
  • Besonders geeignet sind peptidomimetische Verbindungen (I), bei denen X der Pyroglutaminsäure ist.
  • Das Vorhandensein der aromatischen Gruppe in 2-Stellung der geraden Kette von (I) macht das Molekül nicht nur starrer, sondern führt auch zu einer Verbesserung der Hydrophobie der Verbindung, wodurch die Wechselwirkung der beiden endständigen Aminosäurereste mit dem Rezeptor effektiver wird. Aminobenzoesäure wird als aromatische Gruppe verwendet und eine beliebige Stelle kann ausgewählt werden zur Bindung der Aminogruppe des Benzylrests.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel (I) hergestellt durch Kondensation, die durch Dicyclohexyl-carbodiimid (DCI) und N-Hydroxy-benzotriazol (HOBt) eingeleitet wird, zwischen der Verbindung
  • in der X die oben angegebene Bedeutung hat und dem Aminosäurederivat
  • in der R&sub1; und Z die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Die Kondensations-Reaktion wird durchgeführt durch Umsetzung der Verbindung (II) mit DCI und HOBt bei einer Temperatur zwischen -10ºC und +10ºC, während eines Zeitraums von etwa 30 min und bei Umgebungstemperatur (20 bis 25ºC) während weiterer 30 min.
  • Die Verbindung (III) wird dann zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und die Temperatur während etwa 2 h auf 20 bis 25ºC gehalten.
  • Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird von dem Reaktionsgemisch abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand wird erneut in Ethylacetat suspendiert und nacheinander mit 5%iger wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung, wäßriger 0,1 N Salzsäure-Lösung und schließlich gesättigter NaCl-Lösung extrahiert.
  • Der organische Auszug wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
  • Der feste Rückstand wird aufgenommen und mit n-Hexan verrieben. Das gewünschte Produkt wird schließlich von dem Reaktionsgemisch abfiltriert und unter Vakuum getrocknet.
  • Wenn man auf diese Weise arbeitet, werden Verbindungen (I) mit einer Ausbeute zwischen 68 und 72 % erhalten.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das Aminosäure- Derivat (II) hergestellt durch Kondensation, die eingeleitet wird durch DCI und N-Hydroxysuccinimid (HONSu) zwischen dem Aminosäurerest
  • X - HO
  • wobei X die oben angegebene Bedeutung hat, und Aminobenzoesäure
  • wobei die Amino-Gruppe in p-, o- oder m-Stellung gebunden ist.
  • Das Verfahren wird typischerweise durchgeführt durch Suspendieren des Aminosäure-Derivats X-OH in Dimethylformamid, das vorher auf 0ºC gekühlt worden ist, und Zugabe von N- Hydroxysuccinimid und Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in Dimethylformamid, unter Rühren zu der Lösung. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird auf einer Temperatur zwischen -10ºC und +10ºC während eines Zeitraums von 10 und 15 h unter leichten Rühren gehalten.
  • Allgemein wird das Verfahren bei einer Temperatur von etwa -4ºC während etwa 12 h durchgeführt.
  • Bei Beendigung der Reaktion wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff vom Reaktionsgemisch abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft.
  • Der so erhaltene feste Rückstand wird in Tetrahydrofuran aufgenommen, filtriert und dann zu einer Lösung, enthaltend Aminobenzoesäure und N-Methylmorpholin, gelöst in Tetrahydrofuran, zugegeben. Die Kondensationsreaktion wird durchgeführt indem das auf diese Weise erhaltene Gemisch unter Rühren während eines Zeitraums von 10 bis 15 h bei einer Temperatur zwischen -10ºC und +10ºC gehalten wird. Das Lösungsmittel wird dann zur Trockne abgedampft und der ölige Rückstand mit einer wäßrigen 5%igen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand getrocknet, um das Kondensationsprodukt in Form eines weißen Pulvers zu erhalten.
  • Nach Beendigung der Kondensationsreaktion können etwaige temporäre Schutzgruppen zum Schutz der funktionellen Gruppen, die in den Aminosäure-Derivaten vorhanden sind und aus den dem Fachmann bekannten ausgewählt sind, entfernt werden.
  • Das Produkt wird dann nach bekannten Verfahren, wie Extraktion, Gegenstromverteilung, Ausfällung, Kristallisation oder Chromatographie isoliert.
  • Die Identität des Produktes wird bestätigt durch kernmagnetische Resonanz-Spektroskopie für die Protonen-Analyse (¹H-NMR).
  • Die Reinheit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird gemessen durch Phasenumkehr-Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (RP-HPLC). Typischerweise wird bei dem Verfahren ein Perkin Elmer Chromatograph mit einer 250·4 mm IBAR®-Säule und Lichrosorb® RP-18 10 um (Merck) als Füllung angewandt unter Verwendung einer Gemisches A aus 90 % CH&sub3;CN, 0,1 % Trifluoressigsäure (TFA) und Wasser und eines Gemisches (B) aus 10 % CH&sub3;CN, 0,1 % TFA und Wasser als mobile Phase.
  • Bei der Elution wird ein linearer Gradient über 25 min von 20 bis 65 % A verwendet.
  • Die Reinheit der Verbindungen der Formel (I) wird auch gemessen durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie (TLC) unter Verwendung der folgenden Eluens-Systeme: n- Butanol:Essigsäure:Wasser (4:1:1) (BAW) und Chloroform:Methanol:Essigsäure (85:10:5) (CMA).
  • Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird untersucht am arteriellen Druck von männlichen Ratten mit normalem Blutdruck und einem Gewicht von 200 bis 300 g, die mit Ethylurethan (1,75 g/kg; intraperitoneale Verabreichung) anästhesiert sind.
  • Nach Einführung einer Kanüle in die Trachea, wird die rechte Carotis isoliert und über eine Kanüle mit einem Hewlett-Packard Modell 1280 Drucküberleiter verbunden, während der arterielle Strom in der isolierten linken Carotis mit einem Biotronex® Modell BL 610 elektromagnetischen Strömungsmesser aufgezeichnet wird.
  • Andere Parameter, die mit einem Hewlett-Packard Modell 8824-C Polygraph notiert werden, sind die Druckveränderung mit der Zeit (dp/dt), das Elektrokardiogramm (EKG) und die Herzschläge pro Minute (BpM). Die auf diese Weise untersuchten Verbindungen führen zu einer nach und nach eintretenden und dauerhaften hypotensiven, d. h. blutdrucksenkenden Wirkung, die bei einer Dosis von 0,2 mg/kg Körpergewicht einen u-Wert für den diastolen arteriellen Blutdruck von 30 mmHg bis 35 mmHg erreicht und für den systolischen arteriellen Blutdruck einen 8-Wert von 30 mmHg bis 40 mmHg.
  • Es hat sich auch gezeigt, daß die bevorzugte tägliche Dosis pro kg Körpergewicht, angegeben für die reine Verbindung, wie folgt ist:
  • 2 bis 10 mg bei intravenöser Verabreichung,
  • 10 bis 50 mg bei intramuskulärer Verabreichung,
  • 100 bis 300 mg bei oraler Verabreichung.
  • Die Versuchsbeispiele sind erläuternd und nicht beschränkend für die Erfindung.
    • Beispiel 1 Synthese von N-(Pyroglutamyl)p-aminobenzoesäure (Glp-pAba- OH)
  • 2,6 g (20 mMol) L-Pyroglutaminsäure werden in 40 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und 2,53 (22 mMol) N- Hydroxysuccinimid (HONSu) und 4,12 g (20 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCI), gelöst in 15 ml DMF, werden zu der auf 0ºC gekühlten Lösung unter starkem Rühren zugegeben. Das gerührte Reaktionsgemisch wird 12 h bei einer Temperatur von -4ºC gehalten, filtriert, um ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff (DCU) zu entfernen, und dann zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand wird in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, filtriert und zu einer Lösung gegeben, enthaltend 2,74 g (20 mMol) p-Aminobenzoesäure und 2 ml N-Methylmorpholin (NMM) in 20 ml Tetrahydrofuran.
  • Das Reaktionsgemisch wird 12 h unter Rühren bei einer Temperatur von 0ºC gehalten.
  • Nach Beendigung dieses Zeitraums wird das Lösungsmittel zur Trockene abgedampft und der ölartige Rückstand mit 50 ml einer wäßrigen 5%igen Natriumchloridlösung verrieben.
  • Das Produkt wird isoliert durch Filtrieren und Trocknen unter Vakuum. Man erhält 3,51 g (71 %) des Produktes GlppAba-OH in Form eines weißen Pulvers, das keine Spuren von Verunreinigung bei der chromatischen Analyse (TLC und HPLC) zeigt.
  • Das ¹H-NMR Spektrum bestätigt die Molekülstruktur.
    • Beispiel 2 Synthese von dem Methyl-ester von N-(Pyroglutamyl)opaminobenzoyl-tryptophan (Glp-pAba-Trp-Ome)
  • 2,044 g (14 mMol) N-Hydroxy-benzotriazol (HOBt) und 2,47 g (12 mMol) DCI werden zu 25 ml einer Lösung von DMF, enthaltend 2,97 g (12 mMol) Glp-pAba-OH, gekühlt auf 0ºC, zugegeben. Die so erhaltene Lösung wird 30 min unter Rühren bei 0ºC und weitere 30 min bei Umgebungstemperatur (20 bis 25ºC) gehalten.
  • Nach Beendigung dieser Zeit werden 25 ml DMF, enthaltend 2,80 g (11 mMol) des Hydrochlorids von L-Tryptophan-methylester (HCl-TrpOMe) und 1,02 ml (11 mMol) NMM zugegeben. Die Kondensationsreaktion wird 2 h bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • Nach Beendigung wird das Reaktionsgemisch filtriert, um ausgefallenen DCU zu entfernen und dann zur Trockne eingedampft.
  • Der so erhaltene feste Rückstand wird in 100 ml Ethylacetat (EtOAc) aufgenommen und 3mal mit jeweils 25 ml einer wäßrigen 5%igen NaHCO&sub3;-Lösung, 3mal mit je 25 ml einer 0,1 N Salzsäurelösung und schließlich 3mal mit je 25 ml einer gesättigten NaCl-Lösung extrahiert.
  • Der organische Auszug wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
  • Der so erhaltene feste Rückstand wird mit 100 ml n-Hexan verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet.
  • Man erhält 3,54 g (72 %) eines farblosen mikorkristallinen Produktes, das keine Spuren von Verunreinigung bei der Chromatographie (TLC und HPLC) zeigt.
  • Das ¹H-NMR-Spektrum bestätigt die Molekülstruktur.
    • Beispiele 3 und 4 Synthese von N-(Pyroglutamyl)p-aminobenzoyl-phenylalaninmethyl-ester (Glp-pAbA-Phe-OMe) und von N-(Pyroglutamyl)paminobenzoyl-tyrosin-methyl-ester (Glp-pAba-Tyr-OMe)
  • Es wird das Verfahren des Beispiels 2 angewandt unter Verwendung von 2,26 g (11 mMol) des Hydrochlorids von L- Phenylalanin-methyl-ester bzw. 2,31 g (11 mMol) des Hydrochlorids von L-Tyrosin-methyl-ester zur Kondensationsreaktion mit Glp-pAba-OH.
  • Nach Beendigung der Reaktionen erhält man 3,5 g (78 %) GlppAba-Phe-OMe bzw. 3,8 g (81 %) Glp-pAba-Tyr-OMe.
  • Die Verbindungen zeigen keine Spuren von Verunreinigung bei der chromatographischen Analyse (TLC und HPLC) und das ¹H- NMR Spektrum bestätigt die Molekülstruktur.
    • Beispiel 5 Synthese von N-(Acetyl-prolyl)p-aminobenzoesäure (Ac-PropAba-OH)
  • Es wird das Verfahren des Beispiels 1 angewandt unter Verwendung von 3,14 g (20 mMol) N-Acetyl-L-prolin, 2,53 g (22 mMol) HONSu und 4,12 g (20 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Man erhält 4,7 g (85 %) der Verbindung Ac-Pro-pAba-OH, die keine Spuren von Verunreinigung bei der chromatographischen Analyse (TLC und HPLC) zeigt. Das ¹H-NMR Spektrum bestätigt die Molekülstruktur.
    • Beispiel 6 Synthese von N-(Acetyl-prolyl)p-aminobenzoyl-tryptophanmethyl-ester (Ac-Pro-pAba-Trp-OMe)
  • Das Verfahren des Beispiels 2 wird angewandt, wobei 4,1 g (15 mMol)Ac-Pro-pAba-OH und 3,81 g (15 mMol) des Hydrochlorids von L-Tryptophan-methyl-ester (HCl Trp-OMe) verwendet werden.
  • Man erhält 6,1 g (79,5 %) eines farblosen mikrokristallinen Produkts, das keine Spuren von Verunreinigung bei der chromatographischen Analyse (TLC und HPLC) zeigt.
    • Beispiele 7 und 8 Synthese von N-(Acetyl-prolyl)p-aminobenzoyl-phenylalaninmethyl-ester (Ac-Pro-pAba-OMe) und von N-(Acetyl-prolyl)paminobenzoyl-tyrosin-methyl-ester (Ac-Pro-pAba-Tyr-OMe)
  • Es wird das Verfahren des Beispiels 6 angewandt, wobei bei der Kondensationsreaktion 3,08 g (15 mMol) des Hydrochlorids von L-Phenylalanin-methyl-ester bzw. 3,47 g (15 mMol) des Hydrochlorids von L-Tyrosin-methyl-ester verwendet werden.
  • Nach Beendigung der Reaktion erhält man 5,1 g (73 %) Ac- Pro-pAba-Phe-OMe und 5,8 g (78 %) Ac-Pro-pAba-Tyr-OMe.
  • Die Produkte zeigen keine Spuren von Verunreinigungen bei der chromatographischen Analyse (TLC und HPLC), und das ¹H- NMR Spektrum bestätigt die Molekülstruktur.

Claims (8)

1. peptidomimetische hypotensive Verbindungen, ihre Salze, Alkylamide oder Ester der allgemeinen Formel
wobei:
R&sub1; der aromatische Rest von L-Phenylalanin, L-Tyrosin oder L-Tryptophan ist, und x der pyroglutaminsäurerest oder ein Rest der Formel
ist, wobei
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub7;-Acylgruppe ist und z ausgewählt ist aus Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Amino und Alkylamino.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, die N(L-pyroglutamyl)-aminobenzoyl-L-tryptophan-methylester sind der Formel
3. Verbindungen nach Anspruch 1, die N-(L-Pyroglutamyl)-aminobenzoyl-L-phenylalanin-methylester sind der Formel
4. Verbindungen nach Anspruch 1, die N-(L-Pyroglutamyl)aminobenzoyl-L-tyrosin-methylester sind der Formel
5. Verbindungen nach Anspruch 1, die N-(L-Prolyl)-aminobenzoyl-L-tryptophan-methylester sind der Formel
6. Verbindungen nach Anspruch 1, die N-(L-Acetylprolyl)aminobenzoyl-L-phenylalanin-methylester sind der Formel
7. Verbindungen nach Anspruch 1, die N-(L-Acetylprolyl)aminobenzoyl-L-tyrosin-methylester sind der Formel
8. Hypotensives Mittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger.
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