DE3689508T2 - Peptide. - Google Patents

Peptide.

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DE3689508T2 DE86810444T DE3689508T DE3689508T2 DE 3689508 T2 DE3689508 T2 DE 3689508T2 DE 86810444 T DE86810444 T DE 86810444T DE 3689508 T DE3689508 T DE 3689508T DE 3689508 T2 DE3689508 T2 DE 3689508T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Peptide, deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Komplexe und pharmazeutische Zusammenstellungen, die die Peptide als Wirkstoffe enthalten.
  • Verschiedene Peptide und deren Derivate wurden synthetisiert und ihre pharmazeutische Wirkung untersucht. Man fand gewisse Di- und Tripeptide mit pharmazeutischer, insbesondere neurotropischer Aktivität. Einige dieser Peptide sind per se oder für ihre nicht-pharmazeutischen Anwendungen bekannt. Andere sind neu.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung Peptide vorzusehen, welche als Arzneimittel und/oder als Zwischenprodukte für die Synthese weiterer Verbindungen verwendbar sind. Die Erfindung schliesst ein Verfahren zur Herstellung der neuen Peptide ein.
  • Die Chemical Abstracts (CA), 1974, 4,25927t, CA 99, 1983, 158828e, CA 78, 1973, 48910j, CA 72, 1970, 78713x, CA 63, 1965, 15136f, CA 65, 1966, 12281g, CA 57, 1962, 8859e, EP-A-54862, FR-A-2 546 517, J. Chem. Soc., part V, 1965, pp 7305-7312, CA 84, 1976, 122346x, CA 99, 1983, 33528a, CA 100, 1984, 7162w, CA 104, 1986, 149422n, und CA 105, 1986, 227325v beschreiben verschiedene Dipeptide fit C-terminalen Säuregruppen mit weniger als 3 (nicht-carboxy) Kohlenstoffatomen und/oder Glycin (Gly), Glutaminsäure (Glu), 5-Hydroxytryptophan (5-HTP), Histidin (His) oder Phenylalanin (Phe) am N-Terminus.
  • Im allgemeinen wird keine pharmazeutische Wirkung offenbart. EP-A-54862 beschreibt Hemmung eines spezifischen Opiatrezeptors; FR-A-2546517 beschreibt N-terminale 5-HTP-Dipeptide mit Aktivität gegen Störungen des serotoninergetischen Systems; der Verweis auf J. Chem. Soc. (oben) beschreibt N-terminale Glu-Dipeptide (und gewisse Derivate) mit Wirkung die mit dem zentralen Hemmungsverfahren bei Säugetieren in Verbindung gebracht wird; CA 84 (oben) beschreibt Pyr-β-Ala und Pyr-GABA mit antidepressiver Wirkung; CA 99 (oben) beschreibt D-β-Asp-β-Ala und γ-Glu-Gly mit etwas Wirkung bei der Erregung von Neuronen im Rückenmark von Katzen, und CA 105, 1986, 227325v beschreibt analgetische und anästhetische Wirkung einiger substituierter Dipeptide.
  • CA 100, 1984, 7162w (oben) offenbart Phe-GABA, Phe-GABOB und Tyr-GABOB auch als Geschmacksstoffe.
  • Nach einer Erscheinungsform der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen, die als Wirkstoff ein Peptid mit der Formel (I) enthält
  • A-X-NH-Y-CO-R
  • wo:
  • A Wasserstoff ist, eine Aminoschutzgruppe, ein saurer Aminosäurerest oder ein saurer Aminosäurerest mit einer Schutzgruppe, und worin:
  • (i) wenn A Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist:
  • X aus Ala, Val, Leu, Ile Pro, Ser, Thr, Tyr, Hyp, Asp, D-Asp, β-Asp, D-β-Asp, Phe und Pyr, mit oder ohne Schutzgruppe ausgewählt wird;
  • Y ein gerades C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylen oder Hydroxyalkylen und R eine Hydroxygruppe oder Carboxyschutzgruppe ist;
  • unter der Bedingung, dass Pyr-GABA ausgenommen ist;
  • (ii) wenn A ein saurer Aminosäurerest oder eine saure Aminosäure mit schutzgruppe ist:
  • X ein Aminosäurerest mit oder ohne Schutzgruppe ist;
  • Y gerades C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen oder Hydroxyalkylen, und R eine Hydroxygruppe oder eine Carboxyschutzgruppe ist;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Komplex davon.
  • Nach einer anderen Erscheinungsform der Erfindung wird ein Peptid mit der Formel (I) vorgesehen
  • A-X-NH-Y-CO-R
  • wo:
  • A Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe, ein saurer Aminosäurerest oder ein saurer Aminosäurerest mit einer Schutzgruppe ist, und worin:
  • (i) wenn A Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist: X aus Ala, Val, Leu, Ile Pro, Ser, Thr, Tyr, Hyp, Asp, D-Asp, β-Asp, D-β-Asp und Pyr, mit oder ohne Schutzgruppe ausgewählt wird;
  • Y ein gerades C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylen oder Hydroxyalkylen und
  • R eine Hydroxygruppe oder Carboxyschutzgruppe ist; unter der Bedingung, dass Pyr-GABA und Tyr-GABOB ausgenommen sind;
  • (ii) wenn A ein saurer Aminosäurerest oder eine Aminosäure mit Schutzgruppe ist:
  • X ein Aminosäurerest mit oder ohne Schutzgruppe ist;
  • Y gerades C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen oder Hydroxyalkylen, und
  • R eine Hydroxygruppe oder eine Carboxyschutzgruppe ist;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Komplex davon.
  • Die Peptide und Aminosäuren werden hierin durch von IUPAC und IUC vorgeschlagenen Abkürzungen oder durch allgemein im Gebiet der Erfindung verwendete Abkürzungen ausgedrückt.
  • Es werden zum Beispiel die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • Gly Glyzin
  • Val Valin
  • Ile Isoleucin
  • Pro Prolin
  • Thr Threonin
  • Lys Lysin
  • His Histidin
  • Arg Arginin
  • Trp Tryptophan
  • Ala Alanin
  • Leu Leucin
  • Phe Phenylalanin
  • Ser Serin
  • Tyr Tyrosin
  • Hyp Hydroxyprolin
  • Asp Asparaginsäure
  • Glu Glutaminsäure
  • 5-HTP 5-Hydroxytryptophan
  • Cys Cystein
  • Met Methionin
  • β-Ala β-Alanin
  • Pyr Pyroglutaminsäure
  • GABA γ-Aminobuttersäure
  • GABOB γ-Amino-β-hydroxybuttersäure
  • EACA ε-Aminocapronsäure
  • Die Aminosäurereste können entweder D-Isomere, L-Isomere oder DL-Isomere sein.
  • Als Aminoschutzgruppen können jedwelche, die in der herkömmlichen Peptidsynthese verwendet werden, benutzt werden, d. h. eine Niederalkoxycarbonylgruppe wie z. B. t-Butoxycarbonyl oder t-Pentoxycarbonyl, eine Aralkyloxycarbonylgruppe wie z. B. Benzyloxycarbonyl, oder eine substituierte Aralkyloxycarbonylgruppe wie z. B. o-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder p-Methoxybenzyloxycarbonyl.
  • Saure Aminosäureresten können z. B. α-Glu, γ-Glu, α-Asp oder β-Asp beinhalten. Als Schutzgruppe einer terminalen Aminogruppe eines sauren Aminosäurerests können die obenerwähnten Aminoschutzgruppen verwendet werden. Als Schutzgruppe einer freien Carboxygruppe eines sauren Aminosäurerests kann irgendeine Schutzgruppe, welche in der herkömmlichen Peptidsynthese verwendet wird, benutzt werden, d. h. eine Aralkyloxygruppe wie z. B. Benzyloxy oder eine substituierte Aralkyloxygruppe wie z. B. p-Methoxybenzyloxy usw. oder 4-Pyridyloxy.
  • X ist ein Aminosäurerest, der gegebenenfalls eine oder mehrere Schutzgruppen besitzen kann, z. B. γ-Glu, β-Asp oder eine Aminosäure, welche Teil eines Proteins ist und ist vorzugsweise Gly, Glu, Lys, Tyr, Asp, Phe, Ile, Ala, Pro, Leu, Hyp, Val, His, Arg, Ser, Thr, Pyr, Trp, 5-HTP, Cys, Met, γ-Glu, β-Asp. Als Schutzgruppe der Aminosäure kann irgendeine, der herkömmlicherweise in der Peptidsynthese verwendeten Schutzgruppen, benutzt werden, d. h. Schutzgruppen für Amino- oder Carboxygruppen wie obenerwähnt oder eine Hydroxy-Schutzgruppe wie z. B. eine Benzylgruppe.
  • Im Falle von Tripeptiden (Formel I(ii) oben) ist Y eine gerade Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Äthylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen oder eine gerade C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylengruppe wie oben mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, vorzugsweise einer Hydroxygruppe. Im Falle von Dipeptiden (Formel I(i) oben) hat Y mindestens drei Kohlenstoffatome ist aber sonst gleich. Der Aminosäurerest am C-Terminus, der die Y-Gruppe enthält, ist vorzugsweise GABA, GABOB oder EACA, aber kann im Falle von Tripeptiden auch β-Ala sein.
  • Bei Zusammensetzungen gemäss der Erfindung, beinhalten bevorzugte Peptide die folgenden:- Ala-GABA, Val-GABA, Leu-GABA, Ile-GABA, Phe-GABA*, Pro-GABA, Ser-GABA, Thr-GABA, Tyr-GABA, Hyp-GABA, Asp-GABA, β-Asp-GABA, D-Asp-GABA, D-β-Asp-GABA, Ala-GABOB, Val-GABOB, Leu-GABOB, Ile-GABOB, Phe-GABOB* Pro-GABOB, Ser-GABOB, Thr-GABOB, Tyr-GABOB*, Hyp-GABOB, Asp-GABOB, β-Asp-GABOB, D-Asp-GABOB, D-β-Asp-GABoB, Pyr-GABOB, Ala-EACA, Val-EACA, Leu-EACA, Ile-EACA, Phe-EACA, Pro-EACA, Ser-EACA, Thr-EACA, Hyp-EACA, Asp-EACA, β-Asp-EACA, D-Asp-EACA, D-β-Asp-EACA, Pyr-EACA, γ-Glu-Gly-GABA, γ-Glu-Ala-GABA, γ-Glu-Val-GABA, γ-Glu-Leu-GABA, γ-Glu-Ile-GABA, γ-Glu-Phe-GABA, γ-Glu-Pro-GABA, γ-Glu-Ser-GABA, γ-Glu-Thr-GABA, γ-Glu-Tyr-GABA, γ-Glu-Hyp-GABA, γ-Glu-Lys-GABA, γ-Glu-His-GABA, γ-Glu-Arg-GABA, γ-Glu-Asp-GABA, γ-Glu-Glu-GABA, γ-Glu-.-Asp-GABA, γ-Glu-.-Glu-GABA, γ-Glu-D-Asp-GABA, γ-Glu-D-.-Asp-GABA, γ-Glu-Trp-GABA, γ-Glu-5-HTP-GABA, γ-Glu-Cys-GABA, γ-Glu-Met-GABA, γ-Glu-Phe-β-Ala, γ-Glu-Phe-GABOB, γ-Glu-Phe-EACA, Glu-Phe-GABA, Glu-Phe-β-Ala, Glu-Phe-GABOB, Glu-Phe-EACA, Asp-Phe-GABA, Asp-Phe-β-Ala, Asp-Phe-CABOB, Asp-Phe-EACA, β-Asp-Phe-GABA, β-Asp-Phe-β-Ala, β-Asp-Phe-GABOB, β-Asp-Phe-EACA, D-Asp-Phe-GABA, D-Asp-Phe-β-Ala, D-Asp-Phe-GABOB, D-Asp-Phe-EACA, D-β-Asp-Phe-GABA, D-β-Asp-Phe-β-Ala, D-β-Asp-Phe-GABOB, D-β-Asp-Phe-EACA, γ-Glu-Pro-β-Ala, γ-Glu-Pro-GABOB, γ-Glu-Pro-EACA, Glu-Pro-GABA, Glu-Pro-β-Ala, Glu-Pro-GABOB, Glu-Pro-EACA, Asp-Pro-GABA, Asp-Pro-β-Ala, Asp-Pro-GABOB, Asp-Pro-EACA, β-Asp-Pro-GABA, β-Asp-Pro-β-Ala, β-Asp-Pro-GABOB, β-Asp-Pro-EACA, D-Asp-Pro-GABA, D-Asp-Pro-β-Ala, D-Asp-Pro-GABOB, D-Asp-Pro-EACA, D-β-Asp-Pro-GABA, D-β-Asp-Pro-β-Ala, D-β-Asp-Pro-GABOB, D-β-Asp-Pro-EACA.
  • Die mit (*) markierten sind jedoch bekannt und von den neuen Verbindungen der Erfindung ausgenommen.
  • Die Peptidverbindungen der Erfindung beinhalten auch pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I), z. B. Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Thiocyansäure und Borsäure usw. oder mit organischen Säuren wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Halogenessigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Anthranilsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, p-Toluolsäure, Naphthalinesulfonsäure, Sulfanilsäure usw. und Salze mit Metallen wie z. B. Alkalimetallen, z. B. Natrium, Kalium, Lithium usw. und Aluminium usw.
  • Die Peptidverbindungen der Erfindung können deren Metallkomplexe beinhalten, wie z. B. Komplexe mit Zink, Nickel, Kobalt, Kupfer, Eisen usw.
  • Diese Salze und Metallkomplexe können aus freien Peptidverbindungen auf herkömmliche Weise hergestellt werden oder können untereinander ausgetauscht werden.
  • Die Peptidverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können durch herkömmliche Verfahren der Peptidchemie hergestellt werden und es kann entweder das Lösungsverfahren oder die Festphasensynthese verwendet werden.
  • Das Kopplungsverfahren, um eine Peptidbildung zu bilden, kann das Azidverfahren, das Aktivestherverfahren, das Mischsäureanhydridverfahren, das Säurechloridverfahren, ein Verfahren, das ein Kopplungsreaktionsmittel verwendet, usw. beinhalten und diese Verfahren können entweder allein oder in Kombination wie gewünscht verwendet werden.
  • Als Ausgangsmaterial oder -materialien für die Kopplungsreaktion werden Aminosäuren oder Peptide verwendet, welche eine geeignete substituentenbildende Gruppe besitzen, wie sie herkömmlich in der Peptidchemie verwendet werden. Zudem kann jede Carboxygruppe oder Aminogruppe, die nicht an der Reaktion teilnimmt, durch bekannte Verfahren geschützt werden, oder jede Carboxygruppe oder Aminogruppe, die an der Reaktion teilnimmt, kann aktiviert werden.
  • Die Abkürzungen, die für die Substituenten, Reaktionsmittel usw. verwendet werden, sind wie folgt:
  • Z: Benzyloxycarbonyl
  • Boc: t-Butoxycarbonyl
  • Bzl: Benzyl
  • OBzl: Benzyloxy
  • HONSu: N-Hydroxysuccinimid
  • ONSu: N-Hydroxysuccinimidester
  • HONB: N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxyimid
  • ONB: N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxyimidester
  • DSC: Disuccinimidylcarbonat
  • DCC: Dicyclohexylcarbodiimid
  • DCUrea: Dicyclohexylharnstoff
  • WSCD: 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (wasserlösliches Carbodiimid)
  • DCHA: Dicyclohexylamin
  • ECF: Äthyloxycarbonylchlorid
  • NMM: N-Nethylmorpholin
  • TosOH: p-Toluolsulfonsäure
  • THF: Tetrahydrofuran
  • TEA: Triäthylamin
  • DMF: Dimethylformamid
  • Die Peptidverbindungen der vorliegenden Erfindung können wie folgt zubereitet werden.
    • I. Zubereitung von Dipeptidverbindungen
  • Verfahren I(1):
  • Verfahren I(2):
  • Verfahren I(3):
  • Verfahren I(4):
  • Verfahren I(5):
    • II. Zubereitung von Tripeptidverbindungen
  • Verfahren II(1):
  • Verfahren II(2):
  • Verfahren II(3):
  • Verfahren II(4):
  • Verfahren II(5):
  • Das obige Schema veranschaulicht ein Beispiel eines Verfahrens zur Herstellung einer Peptidverbindung der vorliegenden Erfindung. Jede der α-, β- oder γ-Aminosäuren kann gleicherweise als Aminosäure in den obigen Schemen verwendet werden.
  • Verfahren I(1)-(4) und Verfahren II(1)-(3) zeigen Verfahren zur Zubereitung von Peptidverbindungen der Erfindung gemäss dem Aktivesterverfahren, wobei ONSu oder ONB verwendet werden. Die ONSu-Veresterung kann auch, indem sowohl HOSu als auch DCC anstatt DSC verwendet wird, durchgeführt werden.
  • Als Schutzgruppe einer Aminogruppe am N-Terminus und der Seitenkette können sowohl o-Chlorobenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppen, wie auch Benzyloxycarbonyl- (Z), und t-Pentoxycarbonyl- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppen, wie auch t-Butoxycarbonylgruppen (Boc) verwendet werden.
  • Als Schutzgruppe der C-terminalen Carboxygruppe und der Seitenkette können sowohl p-Nitrobenzyloxy- oder 4-Pridyloxygruppen wie auch die Benzyloxygruppe (OBzl) verwendet werden. Aber es ist nicht nötig, die Carboxygruppe gemäss der Reaktion der Verfahren I(4), II(2) und (3) zu schützen. Die Hydroxygruppe der Seitenkette kann durch eine Benzylgruppe geschützt werden.
  • Diese Substituenten können durch herkömmliche Verfahren wie z. B. katalytische Reduktion, Säurehydrolyse usw. selektiv oder gesamthaft entweder während dem Syntheseverfahren der Peptidverbindung dieser Erfindung oder im Endzustand entfernt werden. Zudem, falls nötig, ist es auch möglich einen Substituenten, der andere Peptidverbindungen der Erfindung darstellt, durch herkömmliche Verfahren einzuführen.
  • Verfahren II(1) zeigt, dass die Aminosäuren, welche die Peptidverbindungen der Erfindung ausmachen, aufeinanderfolgend vom C-Terminus zum N-Terminus kondensiert werden. Andererseits ist Verfahren II(3) das Peptidverlängerungsverfahren vom N-Terminus zum C-Terminus. Deshalb können die Peptidverbindungen der vorliegenden Erfindung durch ein beliebiges der beiden Verfahren, indem entweder vom N- oder C-Terminus verlängert wird.
  • Zudem können die Tripeptide der vorliegenden Erfindung anstatt durch Kondensation der Aminosäurebestandteile mittels Verwendung der Dipeptide dieser Erfindung wie z. B. Leu-GABA und ähnlichen als Ausgangsmaterial [Verfahren II(2)] zubereitet werden.
  • DCC kann nicht nur als Esterbildner, um Aktivester wie z. B. ONB usw. zu bilden, sondern auch als ein Kondensationsmittel, das direkt eine Peptidbildung bildet [Verfahren I(5) und Verfahren II(4)], verwendet werden. Wasserlösliche Carbodiimide wie z. B. 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid können auch ähnlich wie DCC als Kondensationsmittel verwendet werden.
  • Die Peptidverbindungen der vorliegenden Erfindung können durch das Mischsäureanhydridverfahren [Verfahren II(5)] zubereitet werden. Als eine saure Komponente der gemischten Säureanhydride kann Äthyloxycarbonylchlorid usw. verwendet werden und Triäthylamin, N-Methylmorpholin usw. können als basische Komponente verwendet werden.
  • Das Lösungsmittel das im Zubereitungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist vorzugsweise sowohl gegenüber den Ausgangsmaterialien wie auch gegenüber den Produkten inert und löst vorzugsweise beides, aber es können auch suspendierende Bedingungen benutzt werden. Lösungsmittel oder Suspensionsmittel, die verwendet werden können, beinhalten zum Beispiel Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichloromethan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, Benzol, Äther, Wasser und deren Mischungen. Diese Materialien werden gemäss der Reaktion ausgewählt.
  • Die Kondensationsreaktion kann durch eine Stunde bis mehrere Tage langes Rühren bei -15ºC bis Raumtemperatur, vorzugsweise durch eine Stunde bis ein Tag langes Rühren bei 0ºC bis Raumtemperatur, ausgeführt werden.
  • Die Reaktion, um die Schutzgruppen zu entfernen, z. B. Reduktion mittels Verwendung von Pd-C, kann bei -15ºC bis Raumtemperatur während einer Stunde bis mehreren Tagen, vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur während einer Stunde bis einem Tag, durchgeführt werden. Aber wenn starke Säuren wie z. B. Salzsäure verwendet werden, sollte der Kontakt zwischen dem Peptidprodukt und der starken Säure vorzugsweise vermieden werden; deshalb wird die Reaktion vorzugsweise während einer bis mehreren Stunden durchgeführt.
    • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele, welche nur veranschaulichend sein sollen und den Schutzbereich der Erfindung nicht schmälern sollen, beschreiben die Zubereitung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Das NMR wurde gemessen, indem t-Butanol (δ=1,23ppm) als interner Standard verwendet wurde und wird durch den δ-wert ausgedrückt und das spezifische Drehungsvermögen wurde gemessen, indem eine Natriumlampe (λ=5893 Å) verwendet wurde.
    • Beispiel 1.
  • (i) Zu einer Suspension aus 4,18 g Z-Gly-OH und 5,12 g DSC in 80 ml Acetonitril wurden 1,58 g Pyridin in 20 ml Acetonitril bei Raumtemperatur zugefügt und die Mischung wurde 6 Stunden lang gerührt, um Z-Gly-ONSu zu ergeben. Ohne Reinigung wurden der Lösung 7,31 g TosOH.GABA-OBzl und 2,02 g TEA bei Raumtemperatur zugefügt. Nachdem 20 Std. gerührt und unter Vakuum abgedampft wurde, wurde der ölige Rückstand in 100 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser, 5% wässrigem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung, 10% wässriger Zitronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nachdem über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, wurde die organische Phase unter Vakuum zur Trockne abgedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert um 6,43 g Z-Gly-GABA-OBzl zu ergeben; die Ausbeute beträgt 84%.
  • Schmelzpunkt 83,5 -85ºC
  • Das Obige veranschaulicht das Zubereitungsverfahren im Falle einer bekannten Verbindung.
  • Die folgenden neuen Verbindungen wurden auf die gleiche Art und Weise erhalten.
  • Z-Ala-GABA-OBzl Schmelzpunkt: 99,5-100,5ºC [α]²²=+6,43 (c=1,0, DMF)
  • Z-Val-GABA-OBzl Schmelzpunkt: 114,5-116ºC [α]²&sup5;=+10,1 (c=1,0, DMF)
  • Z-Leu-GABA-OBzl Schmelzpunkt: 73-74ºC [α]²&sup5;=-3,8 (c=1,0, DMF)
  • Z-Ile-GABA-OBzl Schmelzpunkt: 106,5-109ºC [α]²&sup5;=+6,7 (c=1,0, DMF)
  • (ii) 4,6 g Z-Gly-GABA-OBzl wurden in einer Mischung aus Methanol (50ml), Essigsäure (30ml) und Wasser (5ml) gelöst und in der Gegenwart von 2,0 g 10% Pd-C bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nachdem 12 Std. gerührt und filtriert wurde, wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Lösung aus Äthanol (20ml) und Toluol (30ml) gelöst und die übrige Essigsäure wurde zusammen mit dem Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Das Verfahren wurde drei mal wiederholt. Der kristalline Rückstand wurde aus Wasser/Äthanol umkristallisiert, um 2,05 g Gly-GABA zu ergeben.
  • Schmelzpunkt 212-215ºC (Zersetzung) NMR(0,1NCDl/D&sub2;O): δ=1,77(tt,2H,J&sub1;=7,5Hz,J&sub2;=6,8Hz), 2,25(t,2H,J=7,5Hz), 3,25(t,2H,J=6,8Hz), 3,77(s,1H)
  • Das Obige veranschaulicht das Zubereitungsverfahren im Falle einer bekannten Verbindung.
  • Die folgenden neuen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.
  • Ala-GABA (Verbindung 1) Schmelzpunkt: 215-218ºC (Zersetzung) [α]²²=+15,1 (c=1,0,H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O) : δ=1,50(d,3H,J=7,0Hz) 1,78(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 2,29(t,2H,J=7,0Hz), 3,24(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,27(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 4,02(q,1H,J=7Hz)
  • Val-GABA (Verbindung 2) Schmelzpunkt: 202-203ºC [α]²²=+40,7 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=1,01(d,3H,J=7,0Hz), 1,02(d,3H,J=7,0Hz), 1,80(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz) 2,12-2,24(m,1H), 2,31(t,2H,J=7,0Hz), 3,24(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,30(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,72(d,1H,J=6,5Hz)
  • Leu-GABA (Verbindung 3) Schmelzpunkt: 179,5-180,5ºC [α]²&sup4;=+31,6 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O) : δ=0,94(d,3H,J=6,0Hz) 0,96(d,3H,J=6,0Hz) , 1,58-1,75(m,3H), 1,81(tt,2H, J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 2,36(t,2H,J=7,0Hz), 3,22(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,32(dt,1H, J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0), 3,94(t,1H,J=7,0Hz)
  • Ile-GABA (Verbindung 4) Schmelzpunkt 152-154ºC [α]²&sup4;=+28,6 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O) : δ=0,92(t,3H), 0,98 (d,3H), 1,17- 1,29(m,1H), 1,45-1,56(m,1H), 1,80(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 1,89-2,00(m,1H), 2,34(t,2H,J=7,0Hz), 3,23(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,31(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,79(d,1H,J=6,0Hz)
    • Beispiel 2.
  • (i) Zu einer Lösung von 4,78 g Z-Ser-OH und 4,34 g HONB in 100ml THF wurden 4,54 g DCC bei 0ºC zugefügt und die Mischung wurde 1 Std. bei 0ºC und 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, um Z-Ser-ONB zu ergeben. Präzipitiertes DCUrea wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Das ölige Produkt wurde in 100ml Dioxan gelöst. 7,31 g TosOH.GABA-OBzl und 2,02 g TEA wurden der Lösung beim Raumtemperatur zugefügt. Nachdem 20 Std. gerührt und unter Vakuum abgedampft wurde, wurde der ölige Rückstand in 100ml Dichloromethan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser, 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 10% Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen. Nach Dehydratisierung über Natriumsulfatanhydrid wurde die organische Phase unter Vakuum zur Trockne abgedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert, um 5,08 g Z-Ser-GABA-OBzl zu ergeben; die Ausbeute beträgt 61%.
  • Schmelzpunkt: 137-138ºC [α]²&sup5;=+17,5 (c=1,0, DMF)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art und Weise erhalten.
  • Z-Thr-GABA-OBzl Schmelzpunkt 94,5-95,5ºC [α]²&sup5;=+2,0 (c=1,0, DMF)
  • Z-Tyr(Bzl)-GABA-OBzl Schmelzpunkt 138-139ºC 13,0 (c=1,0, DMF)
  • Z-Hyp-GABA-OBzl Schmelzpunkt 73-75ºC [α]²²=-15,0 (c=1,0, DMF)
  • Z-Phe-GABA-OBzl Schmelzpunkt 133-134ºC [α]²²=-8,9 (c=1,0, DMF)
  • Z-Phe-GABOB-OBzl Schmelzpunkt: 122-123ºC [α]²&sup5; 9,1 (c=1,0, DMF)
  • (ii) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (ii) wurden 4,0 g Z-Ser-GABA-OBzl in der Gegenwart von Pd-C hydriert und die Schutzgruppe entfernt, um 1,50 g Ser-GABA (Verbindung 5) zu ergeben; die Ausbeute beträgt 82%.
  • Schmelzpunkt 188-191ºC (Zersetzung) [α]²&sup4;=+12,5 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=1,79(tt,2H,J&sub1;=7,5Hz, J&sub2;=7,5Hz), 2,29(t,2H,J=7,5Hz), 3,27(t,2H,J=7,5Hz), 3,91(dd,1H,J&sub1;=6,0Hz,J&sub2;=12,5Hz), 3,97(dd,1H,J&sub1;=4,0Hz,J&sub2;=12,5Hz), 4,07(dd,1H,J&sub1;=4,0Hz,J&sub2;=6,0Hz)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art und Weise erhalten.
  • Thr-GABA (Verbindung 6) Schmelzpunkt 136ºC (Zersetzung) [α]²&sup4;=+19,2 (c=1,0,H&sub2;O) NNR(0,1NDCl/D&sub2;O) : δ=1,29(d,3H,J=6,5Hz) 1,81(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 2,37(t,2H,J=7,0Hz), 3,28(dt,2H,J=7,0Hz), 3,79(d,1H,J=6,0Hz), 4,12 (dg, 1H,J&sub1;=6,0Hz,J2=6, 5Hz)
  • Tyr-GABA (Verbindung 7) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O) : δ=1,48-1,61(m,2H), 1,97-2,13(m,2H), 2,97(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,00(dd,1H,J&sub1;=9,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,16(dd,1H,J&sub1;=6,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,29(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 4,06(dd,1H,J&sub1;=6,0Hz,J&sub2;=9,0Hz), 6,86(d,2H,J=8,0Hz), 7,13 (d, 2H,J=8,0Hz)
  • Hyp-GABA (Verbindung 8) Schmelzpunkt: 210-211ºC [α]²&sup4;=-35,8 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=1,80(tt,2H,j&sub1;=7,0Hz,j&sub2;=7,0Hz), 2,15(ddd,1H,J&sub1;=3,5Hz,J&sub2;=10,0Hz,J&sub3;=14,0Hz), 2,33(t,2H,J=7,0Hz), 2,47(dddd,1H,J&sub1;=2,0Hz,J&sub2;=2,0Hz,J&sub3;=8,0Hz,J&sub4;=14,0Hz), 3,25(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 3,31(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz) 3,4l(ddd,1H,J&sub1;=2,0Hz,J&sub2;=3,5Hz,J&sub3;=12,5Hz), 4,53(dd,1H,J&sub1;=8,0Hz,J&sub2;=10,0Hz), 4,68-4,72(m,1H)
  • Phe-GABA (Verbindung 9) Schmelzpunkt 173,5-174,5ºC [α]²²=+54,1 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=1,46-1,63(m,2H), 1,94-2,11(m,2H), 2,98(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,09(dt,1H,J&sub1;=9,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,23(dd,1H,J&sub1;=6,0Hz,J&sub2;=13,0Hz), 3,25(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 4,12(dd,1H,J&sub1;=6,0Hz,J&sub2;=9,0Hz), 7,24-7,42(m,5H)
  • Phe-GABOB (Verbindung 10) Schmelzpunkt 177ºC (Zersetzung) [α]²&sup5;=+60,3 (c=1,1, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=2,09-2,32(m,2H), 3,10-3,29(m,4H), 3,88-4,35(m,1H), 4,17-4,23(m,1H), 7,25-7,45(m,5H)
    • Beispiel 3
  • (i) Einer Suspension aus 6,47 g Boc-Asp(OBzl)-OH und 5,64 g DSC in 80 ml Acetonitril wurden 1,74 g Pyridin in 20 ml Acetonitril bei Raumtemperatur zugefügt und die Mischung wurde 12 Std. gerührt, um Boc-Asp(OBzl)-ONSu zu ergeben. Ohne Reinigung wurden 7,31 g TosOH.GABA-OBzl und 2,02g TEA bei Raumtemperatur der Mischung zugefügt. Nach 20 Std.
  • Rühren und Verdampfung unter Vakuum wurde der ölige Rückstand in 100ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser, 5% wassriger Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung, 10% wässriger Zitronensäurelösung und Kochsalzlösung. Nach Dehydratisierung über Natriumsulfatanhydrid wurde die organische Phase unter Vakuum zur Trockne abgedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Äthylacetat/Äther/Petroläther umkristallisiert, um 7,94 g Boc-Asp(OBzl)-GABA-OBzl zu ergeben; Ausbeute 80%.
  • Schmelzpunkt 96-98ºC [α]²&sup4;=-11,3 (c=1,1, DMF)
  • (ii) 4,98 g Boc-Asp(OBzl)-GABA-OBzl wurden in 50 ml 98% Ameisensäure gelöst und in der Gegenwart von 1,0 g 10% Pd-C bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Rühren während 3 Tagen und Filtration wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Toluol wurde dem Rückstand beigefügt und die übrige Ameisensäure wurde zusammen mit dem Lösungsmittel abgedampft. Das Verfahren wurde drei mal wiederholt. Der kristalline Rückstand wurde aus Wasser/Äthanol umkristallisiert, um 1,82 g Asp-GABA (Verbindung 11) zu ergeben; Ausbeute 83%.
  • Schmelzpunkt 216,5-218ºC (Zersetzung) [α]²&sup5;=+12,6 (c=0,5, 0,1NNaOH) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O) : δ=1,81(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 2,40(t,2H,J=7,0Hz), 2,95(dd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=18,0Hz), 3,01(dd,1H,J&sub1;=6,0Hz,J&sub2;=18,0Hz), 3,23(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=13,5Hz), 3,33(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=13,5Hz) 4,27(dd,1H,J&sub1;=6,0Hz,J&sub2;=7,0Hz)
    • Beispiel 4
  • (i) Zu einer Lösung aus 0,52 g GABA und 0,51 g TEA in Wasser/Acetonitril (10ml/10ml) wurden 1,73 g Z-Pro-ONSu und 30ml Acetonitril bei Raumtemperatur zugefügt. Nachdem 20 Std. gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde in einer Mischung aus 20 ml wässrige 1N HCl Lösung und 50 ml Äthylacetat gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung und 5% wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Der Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 6N wässriger HCl angesäuert. Die präzipitierte ölige Substanz wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Dehydratisierung über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfung unter Vakuum wurde der ölige Rückstand mit Petroläther pulverisiert und das kristalline Produkt wurde aus Äthylacetat/Ather umkristallisiert, um 0,89 g Z-Pro-GABA zu ergeben; Ausbeute 53%.
  • Schmelzpunkt: 73-75ºC [α]²²=-29,5 (c=1,0, DMF)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art und Weise erhalten.
  • Z-Phe-EACA Schmelzpunkt 126-128ºC [α]²&sup5;=-10,2 (c=1,0, DMF)
  • (ii) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (ii) wurden 4,0g Z-Ser-GABA-OBzl in der Gegenwart von Pd-C hydriert und die Schutzgruppe entfernt, um 1,50 g Por-GABA zu ergeben (Verbindung 12).
  • Schmelzpunkt 202-205ºC (Zersetzung) [α]²&sup4;=-47,3 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O) : δ=1,79(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz) 1,97-2,11(m,3H), 2,29(t,2H,J=7,0Hz), 2,36-2,49(m,1H), 3,24(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,29(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,34-3,77(m,2H), 4,32(dd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=8,0Hz)
  • Die folgende Verbindung wurde auf die gleiche Weise erhalten.
  • Phe-EACA (Verbindung 13) Schmelzpunkt: 130ºC (Zersetzung) [α]²&sup5;=+42,9 (c=1,1, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=0,97-1,07(m,2H), 1,22-1,34(m,2H), 1,48(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 2,30(t,2H,J=7,0Hz), 2,91-3,00(m,1H), 3,15-3,23(m,1H), 3,08(dd,1H,J&sub1;=9,0Hz,J&sub2;=13,0Hz), 3,22(dd,1H J&sub1;=6,0Hz,J&sub2;=13,0Hz), 4,12(dd,1H J&sub1;=6,0Hz,J&sub2;=9,0Hz), 7,20-7,45(m,5H)
    • Beispiel 5
  • (i) 2,02 g TEA wurden einer Lösung aus 4,74 g Boc-Pro-OH und 7,63 g TosOH.GABOB-OBzl in 80 ml Dichloromethan zugefügt. 4,54 g DCC wurden zur Lösung bei 0ºC zugefügt und die Lösung wurde 3 Std. bei 0ºC und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Präzipitiertes DCUrea wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, Wasser, 4% wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Dehydratisierung über Natriumsulfat wurde die organische Phase unter Vakuum zur Trockne abgedampft, um 7,93 g Boc-Pro-GABOB-OBzl zu ergeben; Ausbeute 98%.
  • Schmelzpunkt ölige Substanz [α]²&sup6;=-45,7 (c=1,1, CHCl&sub3;)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.
  • Boc-Pro-EACA-OBzl Schmelzpunkt ölige Substanz [α]²²=-42,9 (c=1,1, CHC&sub3;)
  • Boc-Phe-GABOB-OBzl Schmelzpunkt: 103-104ºC [α]²²=+5,11 (c=1,0, CHCl&sub3;)
  • Boc-Phe-EACA-OBzl Schmelzpunkt: 102-103ºC [α]²²=+4,25 (C=1,0, CHCl&sub3;)
  • (ii) Zu einer Lösung von 2,50 g Boc-Pro-GABOB-OBzl in 20 ml Dioxan wurden 20 ml 6N HCl/Dioxan bei Raumtemperatur zugefügt. Nach 4 Std. Nach Rühren während 4 Std. wurde das Lösungsmittel unter Vakuum destilliert und der Rückstand wurde in einer Mischung aus Methanol (40 ml), Essigsäure (10 ml) und Wasser (5 ml) gelöst. 0,25 g 10% Pd-C wurden zur Lösung zugefügt. Nachdem über Nacht bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur gerührt wurde, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Nachdem das Filtrat konzentriert wurde, wurde der Rückstand mit Wasser/Äthanol pulverisiert, um 1,08 g Pro-GABOB zu ergeben (Verbindung 14); Ausbeute 81%.
  • Schmelzpunkt 210-212ºC [α]²&sup6;=-40,5 (c=1,3, 0,1NHCl) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=2,01-2,11(m,3H), 2,41-2,54(m,2H), 2,58-2,65(m,1H), 3,30-3,48(m,3H), 4,13-4,22(m,1H), 4,37(dd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=8,0Hz)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.
  • Pro-EACA (Verbindung 15) Schmelzpunkt 182-183ºC [α]²&sup5;=-47,6 (c=1,0,H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=1,30-1,38(m,2H), 1,49-1,60(m,4H), 1,96-2,11(m,3H), 2,38(t,2H,J=8,0Hz), 2,39-2,49(m,1H), 3,19(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz) 3,29(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,35-3,48(m,2H), 4,33 (t, 1H,J=7,5Hz)
  • Phe-GABA (Verbindung 11)
  • Phe-EACA (Verbindung 13)
    • Beispiel 6.
  • (i) Zu einer Suspension aus 3,50 g Boc-Gly-OH und 5,12 g DSC in 80 ml Acetonitril wurden 1,58 g Pyridin in 20 ml Acetonitril bei Raumtemperatur zugefügt und die Mischung wurde 4 Std. gerührt, um Boc-Gly-ONSu zu ergeben. Ohne Reinigung wurden 7,31 g TosOH.GABA-OBzl und 2,02 g TEA bei Raumtemperatur zur Mischung zugefügt. Nach 20 Std. Rühren und Abdampfen unter Vakuum wurde der ölige Rückstand mit Wasser, 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung, 10% wässriger Zitronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Dehydratisierung über Natriumsulfatanhydrid wurde die organische Phase unter Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wurde aus Petroläther kristallisiert und aus Äthylacetat/Äther/ Petroläther umkristallisiert, um 5,54 g Boc-Gly-GABA-OBzl zu ergeben; Ausbeute 79%.
  • Schmelzpunkt 94,0-94,5ºC
  • (ii) 5,26 g Boc-Gly-GABA-OBzl wurden mit 75 ml 4N HCl/Dioxan bei Raumtemperatur während 1,5 Std. behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert und der öliger Rückstand wurde mit Äther pulverisiert. Der kristalline Rückstand wurde durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen. Das Produkt wurde über NaOH Tabletten unter Vakuum getrocknet, um 4,21 g HCl.Gly-GABA-OBzl zu ergeben. Das resultierende Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (iii) 4,68 g Z-Glu(ONSu)-OBzl wurden einer Lösung aus 3,15 g HCl.Gly-GABA-OBzl und 1,11 g TEA in 100 ml Acetonitril bei Raumtemperatur zugefügt. Nach 20 Std. Rühren und Abdampfung unter Vakuum wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser, 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung, 10% wässriger Zitronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und unter Vakuum zur Trockne abgedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert, um 5,62 g Z-Glu(Gly-GABA-OBzl)-OBzl zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: 107,5-109,5ºC 7,5 (c=1,0, DMF)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.
  • Z-Glu(Ala-GABA-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt 165,5-166,5ºC [α]²&sup4;=-8,8 (c=1,0, DMF)
  • Z-Glu(Ile-GABA-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt: 166-170ºC [α]²&sup4;=-5,3 (c=1,1, DMF)
  • Z-Glu(Phe-GABA-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt 154-156ºC [α]²&sup4;=-9,8 (c=1,0, DMF)
  • Z-Glu(Tyr(OBzl)-GABA-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt 169-170,5ºC [α]²&sup4;=-11,0 (c=1,0, DMF)
  • Z-Glu(Pro-GABA-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt 99-100,5ºC [α]²&sup4;=-36,0 (c=1,0, DMF)
  • Z-Glu(Ser(OBzl)-GABA-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt 120-123ºC [α]²&sup4;=-2,3 (c=1,1,DMF)
  • Z-Glu(Asp(OBzl)-GABA-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt 129-131ºC [α]²&sup4;=-17,3 (c=1,0, DMF)
  • Z-Glu(Glu(OBzl)-GABA-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt: 144-145,5ºC [α]²&sup4;=-7,5 (c=1,0, DMF)
  • Z-Glu(Lys(Z)-GABA-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt: 140ºC (Zersetzung) [α]²&sup4;=-8,7 (c=1,1, DMF)
  • (iv) 4,34 g Z-Glu(Gly-GABA-OBzl)-OBzl wurden in einer Lösung aus Methanol (40ml), Essigsäure (40ml) und Wasser (5ml) gelöst und in der Gegenwart von 10% Pd-C (1,0 g) bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Rühren während 2 Tagen und Filtration wurde das Filtrat unter Vakuum abgedampft. Dem Rückstand wurden 50 ml Toluol zugefügt und die übrige Essigsäure wurde zusammen mit dem Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Das Verfahren wurde drei mal wiederholt. Das weisse Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und aus Wasser/Äthanol umkristallisiert, um 1,89 g γ-Glu-Gly-GABA (Verbindung 16) zu ergeben.
  • Schmelzpunkt 225-226ºC [α]²&sup5;=+7,6 (c=0,5, 0,1NNaOH) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=1,79(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 2,16-2,31(m,2H), 2,39(t,2H,J=7,0Hz), 2,55(dt,1H,J&sub1;=7.0Hz,3&sub2;=16,0Hz), 2,60(dt,1H, J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=16,0Hz), 3,24(t,2H,J=7,0Hz), 3,86(s,2H), 4,09(t,1H,J=6,5Hz)
  • Die folgenden Verbindung wurden auf die gleiche Weise erhalten.
  • γ-Glu-Ala-GABA (Verbindung 17) Schmelzpunkt 187-188ºC [α]²²=-26,5 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O):δ=1,34(d,3H,J=7,0Hz), 1,77(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 2,10-2,25(m,2H), 2,37(t,2H,J=7,0Hz), 2,49(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=15,0Hz), 2,54(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=15,0Hz), 3,20(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,24(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 4,00(t,1H,J=7,0Hz), 4,18(g,1H,J=7,0Hz)
  • γ-Glu-Ile-GABA (Verbindung 18) Schmelzpunkt: 187-190ºC (Zersetzung) [α]²&sup4;=-21,7 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=0,86(t,3H,J=7,5Hz), 0,90(d,3H,J=7,0Hz), 1,13-1,22(m,1H), 1,41-1,52(m,1H), 1,75-1,86(m,3H), 2,12-2,26(m,2H), 2,39(t,2H,J=7,0Hz), 2,52(dt,1H,J&sub1;=8,0Hz,J&sub2;=16,0Hz), 2,58(dt,1H,J&sub1;=8,0Hz,J&sub2;=16,0Hz), 3,22(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,26(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 4,02(t,1H,J=6,5Hz), 4,05(d,1H,J=8,0Hz)
  • γ-Glu-Phe-GABA.H&sub2;O (Verbindung 19) Schmelzpunkt 174-175ºC (Zersetzung) [α]²&sup4;=+4,1 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O) : δ=1,50-1,62(m,2H), 2,00-2,18(m,4H), 2,48(t,2H,J=7,5Hz), 2,97-3,05(m,1H), 3,02(d,2H,J=8,0Hz), 3,20(dt,1H, J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,98(t,1H,J=6,5Hz), 4,47(t,1H,J=8,0Hz), 7,24-7,38(m,5H)
  • γ-Glu-Pro-GABA (Verbindung 20) Schmelzpunkt 55ºC (Zersetzung) [α]²&sup5;=-60,2 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O) δ=1,79(tt,2H, J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz). 1,89-2,03(m,3h), 2,13-2,29(m,3H), 2,39(t,H,J=7,0Hz), 2,65(t,2H,J=7,0Hz), 3,17-3,29(m,2H), 3,55-3,69(m,2H), 3,91(t,1H,J=7,0Hz), 4,33(dd,1H, J&sub1;=7,0Hz, J&sub2;=8,0Hz)
  • γ-Glu-Ser-GABA (Verbindung 21) Schmelzpunkt 175-177ºC (Zersetzung) [α]²²=-15,6 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O) : δ=1,79(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,OHz), 2,20(dddd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz, J&sub3;=7,0Hz,J&sub4;=14,0Hz), 2,26(dddd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz,J&sub3;=7,0Hz,J&sub4;=14,0Hz), 2,39(t,2H,J=7,0Hz), 2,57(ddd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz,J&sub3;=15,0Hz) 2,62(ddd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz,J&sub3;=15,0Hz) 3,23(ddd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz,J&sub3;=13,0Hz), 3,28(ddd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz,J&sub3;=13,0Hz), 3,82(d,1H,J=5,5Hz), 4,08(t,1H,J=7,0Hz), 4,35(t,1H,J=5,5Hz)
  • γ-Glu-Tyr-GABA (Verbindung 22) Schmelzpunkt: 185-186ºC [α]²²=+6,3 (c=1,0,AcOH) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=1,50-1,61(m,2H), 2,01-2,26(m,4H), 2,49(t,1H,J=8,0Hz), 2,50(t,1H,J=8,0Hz), 2,91(dd,1H,J&sub1;=8,0Hz,J&sub2;=13,0Hz), 2,96(dd,1H,J&sub1;=8,0Hz,J&sub2;=13,0Hz), 2,95-3,03(m,1H), 3,21(dt,1H,J&sub1;=6,5Hz,J&sub2;=14,0Hz), 4,01(t,1H,J=6,5Hz), 4,40(t,1H,J=8,0Hz), 6,82(d,2H,J=8,0Hz), 7,12(d,2H,J=8,0Hz)
  • γ-Glu-Asp-GABA (Verbindung 23) Schmelzpunkt 217-218ºC (Zersetzung) [α]²²=+1,0 (c=0,5, 0,1NNaOH) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=1,78(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 2,15-2,29(m,2H), 2,38(t,2H,J=7,0Hz), 2,54(dt,1H,J&sub1;=7,5Hz,J&sub2;=15,0Hz), 2,58(dt,1H,J&sub1;=7,5Hz,J&sub2;=15,0Hz), 2,81(dd,1H,J&sub1;=8,0Hz,J&sub2;=16,5Hz), 2,89(dd,1H,J&sub1;=6,0Hz,J&sub2;=16,5Hz), 3,25(t,2H,J=7,0Hz), 4,09(t,1H,J=7,0Hz), 4,64(dd,1H,J&sub1;=6,0Hz,J&sub2;=8,0Hz)
  • γ-Glu-Glu-GABA (Verbindung 24) Schmelzpunkt 179-183ºC (Zersetzung) [α]²²=-11,2 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O):δ=1,79(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 1,96(ddt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=9,0Hz,J&sub3;=15,0Hz), 2,09(ddt,1H,J&sub1;=6,0Hz,J&sub2;=7,0Hz,J&sub3;=15,0Hz), 2,14- 2,25(m,2H), 2,39(t,2H,J=7,0Hz), 2,47(t,2H,J=7,0Hz), 2,48-2,60(m,2H), 3,22(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,25(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,97(t,lH,J=6,5Hz), 4,26(dd,1H,J&sub1;=6,0Hz,J&sub2;=9,0Hz)
  • γ-Glu-Lys-GABA (Verbindung 25) Schmelzpunkt 277-278ºC (Zersetzung) [α]²²=-10,1 (c=1,0, ACOH) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=1,33-1,50(m,2H), 1,63-1,79(m,4H), 1,79(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 2,18(dddd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz,J&sub3;=7,0Hz,J&sub4;=15,0Hz), 2,22(dddd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz,J&sub3;=7,0Hz,J&sub4;=15,0Hz), 2,38(t,2H,J=7,0Hz) 2,53(ddd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz,J&sub3;=15,0Hz) 2,58(ddd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz J&sub3;=15,0Hz) 2,98(br.t,2H,J=7,5Hz), 3,22(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=13,0Hz), 3,26(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=13,0Hz), 4,04(t,1H,J=7,0Hz), 4,18(dd,1H,J&sub1;=6,0Hz,J&sub2;=8,0Hz)
    • Beispiel 7
  • (i) 1,62 g Leu-GABA und 0,76 g TEA wurden in einer Mischung aus 30 ml Acetonitril und 15 ml Wasser gelöst. 3,28 g Z-Glu(ONSu)-OBzl und 20 ml Acetonitril wurden der Lösung bei Raumtemperatur unter Rühren zugefügt. Nach 20 Std. Rühren und Abdampfen unter Vakuum wurde der Rückstand in einer Mischung aus 50 ml wässriger 1N HCl-Lösung und 100 ml Chloroform gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat dehydratisiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert und der kristalline Rückstand wurde aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, um 3,88 g Z-Glu(Leu-GABA-OH)-OBzl zu ergeben; Ausbeute 97%.
  • Schmelzpunkt: 127,5-129ºC [α]²&sup4;=-14,9 (c=1,0, DMF)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.
  • Z-Glu(Val-GABA-OH)-OBzl Schmelzpunkt 197-198ºC [α]²&sup4;=-5,2 (c=1,0, DMF)
  • Z-Glu(Hyp-GABA-OH)-OBzl Schmelzpunkt 92-94ºC [α]²&sup4;=-28,9 (c=1,0, DMF)
  • (ii) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 (iv) wurden 4,34 g Z-Glu(Leu-GABA-OH)-OBzl in der Gegenwart von Pd-C hydriert und die Schutzgruppe entfernt, um 1,25 g γ-Glu-Leu- GABA zu ergeben (Verbindung 26); Ausbeute 60%.
  • Schmelzpunkt 180-181ºC [α]²&sup4;=-22,3 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O) : δ=0,87(d,3H,J=6,0Hz), 0,92(d,3H,J=6,0Hz), 1,50-1,67(m,3H) 1,78(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 2,13-2,27(m,2H), 2,38(t,2H,J=7,0Hz), 2,52(dt,1H, J&sub1;=7,5Hz, J&sub2;=15,0Hz) 2,58(dt,1H,J&sub1;=7,5Hz,J&sub2;=15,0Hz) 3,20(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz) 3,26(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 4,06(t,1H,J=6,5Hz) 4,22(dd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=9,5)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.
  • γ-Glu-Val-GABA (Verbindung 27) Schmelzpunkt 204-206ºC (Zersetzung) [α]²&sup5;=-23,8 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=0,92(d,3H,J=7,0Hz), 0,94(d,3H,J=7,0Hz), 1,80(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 2,04(dqq,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz,J&sub3;=7,0Hz) , 2,12- 2,26(m,2H), 2,40(t,2H,J=7,0Hz), 2,52(dt,1H,J&sub1;=7,5Hz,J&sub2;=16,0Hz), 2,59(ddd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=8,0Hz,J&sub3;=16,0Hz), 3,22(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=13,5Hz), 3,99(d,1H,J=7,0Hz), 4,00(t,1H,J=7,0Hz)
  • γ-Glu-Hyp-GABA (Verbindung 28) Schmelzpunkt 88ºC (Zersetzung) [α]²&sup5;=-50,3 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=1,80(tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 2,02-2,09(m,1H), 2,13-2,36(m,1H), 2,41(t,2H,J=7,0Hz), 2,55-2,77(m,2H), 3,18-3,30(m,2H), 3,62(dd,1H,J&sub1;=2,0Hz,J&sub2;=11,0Hz), 3,79(dd,1H,J&sub1;=4,0Hz,J&sub2;=11,0Hz), 4,09(t,1H,J=7,5Hz), 4,43(dd,1H,J&sub1;=8,0Hz,J&sub2;=8,5Hz), 4,55-4,60(m,1H)
    • Beispiel 8
  • (i) Zu einer Mischung aus 3,98 g His.H&sub2;O.HCl und 2,01 g Natriumcarbonat in einer Mischung aus 25 ml DMF und 50 ml H&sub2;O wurden 7,27 g Z-Glu(ONSu)-OBzl in 25 ml Acetonitril bei Raumtemperatur unter Rühren zugefügt. Nach 20 Std. Rühren wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit 20 ml 1N wässriger HCl-Lösung bei 5ºC neutralisiert. Das präzipitierte Oel wurde mit 100 ml Chloroform extrahiert und das kristalline Produkt wurde als Präzipitat erhalten. Das resultierende Produkt wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen und aus wässriger Methanollösung umkristallisiert, um 6,34 g Z-Glu(His-OH)-OBzl zu ergeben; Ausbeute 80%.
  • Schmelzpunkt 134-136ºC [α]²&sup4;=-7,2 (c=1,0, DMF)
  • (ii) 2,47 g DCC in 50 ml Dichlormethan wurden einer Mischung aus 5,09 g Z-Glu(His-OH)-OBzl, 4,02 g TosOH.GABA-OBzl, 1,11 g NMM und 2,15 g HONB in 100 ml Dichlormethan bei 0ºC zugefügt. Die Mischung wurde bei 0ºC während 2 Std. und bei Raumtemperatur während 20 Std. gerührt. Präzipitiertes DCUrea und TosOH.NMM wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wurde in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit Wasser, 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 10% wässriger Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der öliger Rückstand wurde aus Äther kristallisiert. Das Rohprodukt wurde mit Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, um 4,87 g Z-Glu(His-GABA-OBzl)-OBzl zu ergeben; Ausbeute 71%.
  • Schmelzpunkt 139-141ºC [α]²&sup4;=-10,8 (c=1,1, DMF)
  • (iii) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 (iv) wurden 4,1 g Z-Glu(His-GABA-OBzl)-OBzl in der Gegenwart von Pd-C hydriert und die Schutzgruppe entfernt, um 1,57 g γ-Glu-His-GABA zu ergeben (Verbindung 29).
  • Schmelzpunkt 146-149ºC (Zersetzung) [α]²&sup5;=-3,0 (c=1,0, H&sub2;O) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O):δ=1,73(tt,2H,J&sub1;=7,5Hz,J&sub2;=7,5Hz), 2,14-2,27(m,2H), 2,32(t,2H,J=7,5Hz), 2,48(t,2H,J=8,0Hz), 3,14(dd,lH,J&sub1;=8,0Hz,J&sub2;=15,0Hz), 3,17-3,27(m,3H), 3,87(t,1H,J=6,5Hz) 4,60(dd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=8,0Hz), 7,32(s,1H), 8,65(s,1H)
    • Beispiel 9
  • (i) 2,03 g TEA wurden einer Mischung aus 5,84 g Boc-Phe-OH und 7,03 g TosOH.β-Ala-OBzl in 80 ml Dichloräthan zugefügt. 4,54 g DCC wurden zur Lösung bei 0ºC zugefügt. Nach 3 Std. Rühren bei 0ºC und über Nacht bei Raumtemperatur wurde das präzipitierte DCUrea abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, Wasser, 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Dehydratisierung über Natriumsulfatanhydrid wurde das Lösungsmittel abgedampft, um 8,36 g Boc-Phe-β-Ala-OBzl zu ergeben; Ausbeute 98%.
  • (ii) 33 ml 6N HCl/Dioxan wurden einer Lösung aus 4,26 g Boc-Phe-β-Ala-OBzl in 16 ml Dioxan zugefügt. Nach Rühren während einer Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit eisgekühlter gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Wasserphase wurde mit Chloroform extrahiert. Das Verfahren wurde drei mal wiederholt und die Chloroformphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Dehydratisierung über Natriumsulfatanhydrid wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 80 ml Dichlormethyl gelöst und 3,71 g Z-Glu-OBzl wurden der Lösung zugefügt. Die Lösung wurde 3 Std. bei 0ºC und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Präzipitiertes DCUrea wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum abgedampft, um 5,37 g Z-G1u(Phe-β-Ala-OBzl)-OBzl zu ergeben; Ausbeute 77%.
  • Schmelzpunkt 161-162,5ºC [α]²²=-12,0 (c=1,0, CHCl&sub3;)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.
  • Z-Glu(Phe-GABOB-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt 142,5-143,5ºC [α]²²=-7,2 (c=1,0, CHCl&sub3;)
  • Z-Glu(Phe-EACA-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt 145-146ºC [α]²²=-10,8 (c=1,4, CHCl&sub3;)
  • Z-Glu(Pro-β-Ala-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt 109-110,5ºC [α]²²=-57,2 (c=1,2, CHC&sub3;)
  • Z-Glu(Pro-GABOB-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt ölige Substanz [α]²&sup6;=-44,9 (c=1,2, CHCl&sub3;)
  • Z-Glu(Pro-EACA-OBzl)OBzl Schmelzpunkt: ölige Substanz [α]²²=-40,4 (c=2,0, CHCl&sub3;)
  • Z-Glu(OBzl)-Phe-β-Ala-OBzl Schmelzpunkt 157-158ºC [α]²²=-20,1 (c=1,0, CHCl&sub3;)
  • Z-Glu(OBzl)-Pro-GABA-OBzl Schmelzpunkt 142,5-143,5ºC
  • Z-Glu(OBzl)-Pro-EACA-OBzl Schmelzpunkt ölige Substanz
  • Z-Asp(Phe-β-Ala-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt 158-159ºC [α]²²=-2,2 (c=1,0, CHCl&sub3;)
  • Z-Asp(Phe-EACA-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt 133-133,5ºC [α]²²=+18,9 (c=1,1, CHC&sub3;)
  • Z-Asp(OBzl)-Phe-β-Ala-OBzl Schmelzpunkt 144-145ºC [α]²²=+10,7 (c=1,0, CHCl&sub3;)
  • (iii) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 (iv) wurden 2,50 g Z-Glu(Phe-β-Ala-OBzl)-OBzl in der Gegenwart von Pd-C hydriert und die Schutzgruppe entfernt, um 1,30 g γ-Glu-Phe-β-Ala zu ergeben (Verbindung 30); Ausbeute 99%.
  • NMR(0,1NDCl/D&sub2;O) : δ=2,07(dt,1H, J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,5Hz) 2,14(dt,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,5Hz), 2,36(ddd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=8,0Hz,J&sub3;=17,5Hz), 2,45(ddd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=6,0Hz,J&sub3;=17,5Hz), 2,52(t,2H,J=7,0Hz), 2,99(dd,1H,J&sub1;=8,0Hz,J&sub2;=13,5Hz), 3,03(dd,1H,J&sub1;=8,0Hz,J&sub2;=13,5Hz), 3,27(ddd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=8,0Hz,J&sub3;=14,0Hz), 3,40(ddd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=6,5Hz,J&sub3;=14,0Hz) 3,97(t,1H,J&sub1;=6,5Hz), 4,49(t,1H,J=8,0Hz), 7,24(dt,2H,J&sub1;=1,5Hz,J&sub2;=7,0Hz), 7,30(tt,1H,J&sub1;=1,5Hz,J&sub2;=7,0Hz) 7,35(tt,2H,J&sub1;=1,5Hz,J&sub2;=7,0Hz)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.
  • γ-Glu-Phe-GABOB (Verbindung 31) Schmelzpunkt: 163-165ºC (Zersetzung) [α]²&sup6;=+21,3 (c=1,0, 0,1NHCl) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=2,09-2,19(m,2H) , 2,19-2,27 (m, 1H), 2,31-2,33 (m,1H), 2,30(br.t,2H,J=6,5Hz), 3,00- 3,14(m,2H), 3,14-3,35(m,2H), 3,91-4,03(m,2H), 4,51- 4,55(m,1H), 7,20-7,39(m,5H)
  • γ-Glu-Phe-EACA (Verbindung 32) Schmelzpunkt 184-185ºC (Zersetzung) [α]²&sup6;=+14,1 (c=1,1, 0,1NHCl) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O) :δ=1,07(br.tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz), 1,27(br.tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz) 1,50(br.tt,2H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=7,0Hz) 2,12(dt,2H,J&sub1;=6,5Hz,J&sub2;=7,5Hz), 2,33(t,2H,J=7,5Hz) 2,49(br.t,2H,J=7,5Hz), 2,99(ddd,1H,J&sub1;=6,5Hz,J&sub2;=7,0Hz,J&sub3;=13,5Hz), 3,01 (d,2H,J=8,0Hz) 3,14(ddd,1H,J&sub1;=6,5Hz,J&sub2;=7,0Hz,J&sub3;=13,5Hz) 4,00(t,1H,J=6,5Hz), 4,48(t,1H,J=8,0Hz) 7,26(br.d,2H,J=7,0Hz), 7,30(br.t,1H,J=7,0Hz), 7,37(br.t,2H,d=7,0Hz)
  • γ-Glu-Pro-β-Ala (Verbindung 33) Schmelzpunkt 91-93ºC [α]²&sup6;=+50.1 (c=1,1, 0,1NHCl) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O):δ=1,85-2,05(m,4H), 2,15-2,30(m,3H), 2,62(t,1H,J=6,5Hz), 2,68(br.t,1H,J=7,5Hz), 3,39- 3,53(m,4H), 3,55-3,70(m,4H), 4,10(t,1H,J=6,5Hz), 4,32(dd,1H,J&sub1;=4,5Hz,J&sub2;=8,0Hz)
  • γ-Glu-Pro-GABOB (Verbindung 34) Schmelzpunkt 66-68ºC [α]²&sup6;=-32,0 (c=1,2 0,1NHCl) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=1,90-2,04(m,3H), 2,15-2,33(m,3H), 2,42-2,51 (m,1H), 2,57-2,64 (m,1H), 2,69(br.t,2H,J=7,0Hz), 3,31-3,35(m,2H), 3,59- 3,68(m,2H), 4,08-4,20(m,2H), 4,15(dd,1H,J&sub1;=5,0Hz,J&sub2;=9,0Hz)
  • γ-Glu-Pro-EACA (Verbindung 35) Schmelzpunkt 62.63ºC [α]²&sup6;=-40,5 (c=1,1, 0,1NHCl) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O) δ=1,27-1,36(m,2H), 1,46-1,65(m,4H), 1,86-2,03(m,3H), 2,15-2,30(m,3H), 2,38(t,2H,J=7,5Hz), 2,68(dt,2H,J&sub1;=3,0Hz,J&sub2;=8,0Hz), 3,11-3,26(m,2H), 3,58- 3,68(m,2H), 4,13(t,1H,J=7,0Hz), 4,32(dd,1H,J&sub1;=5,0Hz,J&sub2;=8,5Hz)
  • Glu-Phe-β-Ala (Verbindung 36) Schmelzpunkt 154-155,5ºC [α]²&sup6;=+35,6 (c=0,9, 0,1NHCl) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O) : δ=2,15(dt,2H,J&sub1;=7,5Hz,J&sub2;=8,0Hz), 2,28(ddd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=8,0Hz,J&sub3;=17,0Hz), 2,41(ddd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=6,5Hz,J&sub3;=17,0Hz), 2,51(t,2H,J=7,5Hz), 2,99(dd,1H,J&sub1;=9,0Hz,J&sub2;=13,0Hz), 3,12(dd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=13,0Hz), 3,20(ddd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=8,0Hz,J&sub3;=13,5Hz), 3,39(ddd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=6,5Hz,J&sub3;=13,5Hz), 4,07(t,1H,J=6,5Hz), 4,52(dd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=9,0Hz), 7,26(br.t,2H,J=7,2Hz), 7,30(br.t,1H,J=7,2Hz), 7,37 (br.t, 2H,J=7, 2Hz)
  • Glu-Pro-GABA (Verbindung 37) Schmelzpunkt: 157-158ºC [α]²&sup6;=-60,1 (c=1,0, H&sub2;O)
  • Glu-Pro-EACA (Verbindung 38) Schmelzpunkt 76-78ºC (Zersetzung) [α]²&sup6;=-62,8 (c=1,0, 0,1NHCl) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=1,23-1,33(m,2H), 1,42-1,65(m,4H), 1,79-2,07(m,3H), 2,17-2,31(m,2H), 2,14(dd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,5Hz), 2,34(t,2H,J=7,5Hz), 2,58(t,2H,J=7,5Hz), 3,10(dd,1H,J&sub1;=6,5Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,24(dd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 3,55-3,65(m,1H), 3,65- 3,75(m,1H), 4,36(dd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=8,0Hz), 4,41(dd,1H,J&sub1;=5,0Hz,J&sub2;=7,0Hz)
  • β-Asp-Phe-β-Ala (Verbindung 39) Schmelzpunkt 158-160ºC (Zersetzung) [α]²&sup6;=+13,4 (c=1,2, 0,1NHCl) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=2,35(ddd,1H,J&sub1;=5,5Hz, J&sub2;=8,0Hz,J&sub3;=17,0Hz), 2,44(ddd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=6,0Hz,J&sub3;=17,0Hz), 3,00(dd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=9,5Hz), 3,02(d,2H,J=8,0Hz), 3,04(dd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=9,5Hz) 3,27(ddd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=8,0Hz,J&sub3;=14,0Hz), 3,40(ddd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=6,0Hz,J&sub3;=14,0Hz) 4,33(t,1H,J=5,5Hz), 4,54(t,1H,J=8,0Hz) 7,23(dt,2H,J&sub1;=1,5Hz,J&sub2;=6,5Hz), 7,32(tt,1H,J&sub1;=1,5Hz,J&sub2;=6,5Hz), 7,36(tt,2H,J&sub1;=1,5Hz,J&sub2;=6,5Hz)
  • β-Asp-Phe-EACA (Verbindung 40) Schmelzpunkt: 178-180ºC (Zersetzung) [α]²&sup6;=+10,0 (c=1,1, 0,1NHCl) NMR(0,1NDCl/D&sub2;O): δ=0,97-1,10(m,2H), 1,20-1,35(m,2H), 1,49(tt,2H,J&sub1;=7,5Hz,J&sub2;=7,5Hz), 2,32(br.t,2H,J=7,5Hz), 2,94(dd,1H,J&sub1;=13,0Hz,J&sub2;=14,0Hz), 2,99(dd,1H,J&sub1;=8,0Hz,J&sub2;=18,0Hz), 3,oo(dd,1H,J&sub1;=9,0Hz,J&sub2;=13,5Hz), 3,07(dd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=18,0Hz) 3,10(dd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=13,5Hz), 3,12(dd,1H,J&sub1;=13, 0Hz,J&sub2;=14, 0Hz) 4,34(dd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=8,0Hz), 4,52(dd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=9,0Hz), 7,27(br,t,2H,J=7,0Hz), 7,31(br,t,1H,J=7,0Hz), 7,37(br,t,2H,J=7,0Hz)
  • Asp-Phe-EACA (Verbindung 41) Schmelzpunkt 168-171ºC (Zersetzung) [α]²&sup6;=+14,9 (c=1,0, 0,1NHCl) NMR(0,1NDCl(D&sub2;O): δ=2,31(ddd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=8,0Hz,J&sub3;=17,0Hz), 2,41(td,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=17,0Hz), 2,99(dd,1H,J&sub1;=7,2Hz,J&sub2;=18,0Hz) 3,01(dd,1H,J&sub1;=8,0Hz,J&sub2;=16,0Hz), 3,07(dd,1H,J&sub1;=5,0Hz,J&sub2;=18,0Hz), 3,10(dd,1H,J&sub1;=7,0Hz,J&sub2;=16,0Hz), 2,22(ddd,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=8,0Hz, J&sub3;=14,0Hz), 3,39(dt,1H,J&sub1;=5,5Hz,J&sub2;=14,0Hz), 4,33(dd,1H,J&sub1;=5,0Hz,J&sub2;=7,2Hz), 4,53(br.t,1H,J=8,0Hz) 7,25(d,2H,J=7,0Hz), 7,31(t,1H,J=7,0Hz), 7,37(t,2H,J=7,0Hz)
    • Beispiel 10
  • (i) Zu einer eisgekühlten Lösung aus 10,76 g Boc-Pro-OH und 5,06 g TEA in 250 ml THF wurden 5,43 g ECF tropfenweise bei -15ºC zugefügt. Die Mischung wurde bei der Temperatur 15 Min. gerührt. Eine Lösung aus 20,1 g TosOH.GABA-OBzl und 5,57 g TEA in 100 ml Chloroform wurden der Mischung bei 0ºC zugefügt. Die Mischung wurde 2 Std. bei 0ºC und 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in 150 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit Wasser, 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung, 10% wässriger Zitronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und unter Vakuum abgedampft, um öliges Boc-Pro-GABA-OBzl zu ergeben.
  • Das resultierende Boc-Pro-GABA-OBzl wurde 2 Std. bei Raumtemperatur mit 250 ml 4N HCl/Dioxan behandelt. Das Lösungsmittel und HCl wurden unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 100ml Dioxan gelöst und das übrige HCl wurde zusammen mit dem Lösungsmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wurde aus Äthanol/Petroläther kristallisiert, um 15,48 g HCl.Pro-GABA-OBzl zu ergeben; Ausbeute 95%.
  • (ii) Indem HCl.Pro-GABA-OBzl und Z-Glu(ONSu)-OBzl verwendet wurden, wurde die Kondensation und Reduktion auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 (iii) und (iv) durchgeführt, um γ-Glu-Pro-GABA zu ergeben (Verbindung 23).
    • Beispiel 11
  • (i) Zu einer eisgekühlten Lösung 8,93 g Z-Leu-OH.DCHA und 8,66 g TosOH.EACA-OBzl in 100 ml Dichlormethan wurden 4,22 g WSCD.HCl unter Rühren zugefügt. Nach Rühren während 2 Std. bei 0ºC und während 20 Std. bei Raumtemperatur wurde das präzipitierte DCHA.TosOH abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit Wasser, 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung, 10% wässriger Zitronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Dehydratisierung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde aus Petroläther kristallisiert, um 7,51 g Z-Leu-EACA-OBzl zu ergeben; Ausbeute 80%.
  • Z-Leu-EACA-OBzl Schmelzpunkt 88-89ºC [α]²&sup5;=-5,1 (c=1,0, DMF)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.
  • Z-Ile-EACA-OH Schmelzpunkt 124-125ºC [α]²&sup5;=+5,7 (c=1,0, DMF)
  • Z-Ala-β-Ala-OBzl Schmelzpunkt 92-93ºC [α]²&sup5;=+6,8 (c=1,0, DMP)
  • Z-Val-β-Ala-OBzl Schmelzpunkt 116-117ºC [α]²&sup5;=+9,4 (c=1,0, DMF)
  • Z-Leu-β-Ala-OBzl Schmelzpunkt 75-76ºC [α]²&sup5;=-3,2 (c=1,0, DMF)
  • Z-Ser-β-Ala-OBzl Schmelzpunkt 101,5-102,5ºC [25]²&sup5;=+5,5 (c=1,0, DMF)
  • Z-Thr-β-Ala-OBzl Schmelzpunkt 85-87ºC [α]²&sup5;=+5,9 (c=1,0, DMF)
  • Z-Hyp-β-Ala-OBzl Schmelzpunkt: 99-100ºC [α]²&sup5;=-18,0 (c=1,0, DMF)
  • Z-Asp(OBzl)-β-Ala-Obzl Schmelzpunkt 91-92ºC [α]²&sup5;=-5,6 (c=1,0, DMF)
  • Z-Pyr-β-Ala-OBzl Schmelzpunkt 91-92ºC [α]²&sup5;=+2,1 (c=1,0, DMF)
  • Z-Lys(Z)-GABA-OBzl Schmelzpunkt: 116-118ºC [α]²&sup5;=-3,1 (c=1,0, DMF)
  • Z-Asp(CABA-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt: 105-107ºC [α]²&sup5;=-8,5 (c=1,0, DMF)
  • Boc-D-Asp(OBzl)-GABA-OBNzl Schmelzpunkt 81-82ºC [α]²&sup5;=+10,9 (c=1,0, DMF)
  • (ii) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (ii) wurden 6,0 g Z-Leu-GABA-OBzl in der Gegenwart von Pd-C hydriert und die Schutzgruppe entfernt, um 2,37 g Leu-EACA.1/2H&sub2;O zu ergeben (Verbindung 42); Ausbeute 73%.
  • Schmelzpunkt: 146-148ºC [α]²&sup5;=+17,0 (c=1,0, H&sub2;O)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.
  • Ile-EACA (Verbindung 43) Schmelzpunkt 160-162ºC [α]²&sup5;=+17,8 (c=1,0, H&sub2;O)
  • Pyr-EACA (Verbindung 44) Schmelzpunkt 130-131 ºC [α]²&sup5;=-23,2 (c=1,0, H&sub2;O)
  • β-Asp-GABA (Verbindung 45) Schmelzpunkt 205-207ºC (Zersetzung) [α]²&sup5;=-14,7 (c=0,5, 0,1NNaOH)
  • Auf die gleiche Weise wie in Verfahren I (3) wurde D-Asp-GABA erhalten (Verbindung 46).
  • Schmelzpunkt 212-213,5ºC (Zersetzung) [α]²&sup5;=-12,5 (c=0,5, 0,1NNaOH)
    • Beispiel 12
  • (i) HCl.Phe-GABA-OBzl wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9 (i) und (ii) erhalten. 2,11 g WSCD.HCl wurden der Mischung aus 3,57 g Z-Asp(OBzl)-OH, 4,15 g HCl.Phe-GABA-OBzl und 1,11 g TEA in eisgekühltem Wasser zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Std. bei 0ºC und 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser, 10% wässriger Zitronensäurelösung, Wasser, 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Dehydratisierung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert und Kristalle wurden aus Äther gesammelt, um 5,31 g Z-Asp(OBzl)-Phe-GABA-OBzl zu ergeben; Ausbeute 78%.
  • Schmelzpunkt 128-130 ºC [α]²&sup5;=-30,2 (c=1,0, DMF)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.
  • Z-Asp(Phe-GABA-OBzl)-OBzl Schmelzpunkt 163-165ºC [α]²&sup5;=-55,4 (c=1,0, DMF)
  • Z-Glu(OBzl)-Phe-GABA-OBzl Schmelzpunkt: 129-131ºC [α]²&sup5;=-16,7 (c=1,0, DMF)
  • Boc-D-Asp(OBzl) -Phe-GABA-OBzl Schmelzpunkt 96-97ºC [α]²&sup5;=-10,9 (c=1,0, DMF)
  • (ii) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 (iv) wurden 3,74 g Z-Asp(OBzl)-Phe-CABA-OBzl in der Gegenwart von Pd-C hydriert und die Schutzgruppe entfernt, um 1,39 g Asp-Phe-GABA zu ergeben (Verbindung 47); Ausbeute 69%.
  • Schmelzpunkt 217-218ºC (Zersetzung) [α]²&sup5;=+16,0 (c=1,0, H&sub2;O)
  • β-Asp-Phe-GABA (Verbindung 48) Schmelzpunkt 216-217ºC (Zersetzung) [α]²&sup5;=-22,1 (c=0,5, 0,1NNaOH)
  • β-Asp-Phe-GABA (Verbindung 49) Schmelzpunkt 196-198ºC (Zersetzung) [α]²&sup5;=-15,2 (c=0,5, 0,05NNaOH)
  • Auf die gleiche Weise wie in Verfahren I (3) wurde D-Asp-Phe-GABA erhalten (Verbindung 50).
  • Schmelzpunkt 187-189ºC (Zersetzung) [α]²&sup5;=-19,3 (c=0,5, 0,1NNaOH)
  • Pharmazeutische Untersuchungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden wie folgt durchgeführt:
  • (I) Die neurotropische Aktivität der Peptidverbindungen der vorliegenden Erfindung wurde mittels dem Verfahren von Maria-S. Oitzl und J.P. Huston [Brain research, 308, 33-42 (1984)] durchgeführt.
  • "Wistar" Ratten wurde ein Satz Elektroden implantiert, um das EEG (Elektorenzephalogramm) unter Anästhesie mit Pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) aufzuzeichnen. Die Elektroden wurden beidseitig in den Hippocampus implantiert (Bregma -2,7 mm, seitlich 2,5 mm, Tiefe 2,8 mm) mit Bezug auf THE RAT BRAIN IN STEREOTAXIC COORDINATES (George Paxion & Charles Watson, Academic press). Chemitorode, eine Injektionsführungskanüle, die mit einer aufzeichnenden Elektrode verbunden ist, wurde in die linke Schläfenbeinhöhle implantiert. Die Versuchsarzneimittel wurden einseitig in den Hippocampus von frei herumlaufenden Ratten injiziert, um deren Wirkung auf EEG-Aktivität zu untersuchen.
  • Die Ratten wurden ungefähr eine Woche zum Heilen gelassen und dann für die Versuche verwendet. Nach dem die EEG-Aktivität während dutzenden von Minuten in einem Normalzustand aufgezeichnet wurde, wurden 100 ng bis 10ug des Versuchsarzneimittels in 2ul Kochsalzlösung gelöst und durch die Injektionsführungskanüle in den Hippocampus injiziert. Kochsalzlösung alleine wurde als Kontrolle verwendet. Unmittelbar nach Verabreichung wurde mit der Aufzeichnung der EEG-Aktivität begonnen.
  • EEG-Höchstwerte wurden beobachtet, wenn die Ratte in reglosem Zustand war. Ungefähr 8 Min. nach Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, traten bezeichnende Spitzen hervor und dauerten bis 40 bis 60 Min. nach Verabreichung an. Im Falle von CABA, ein bekannter hemmender Neurotransmitter mit Hirnstoffwechselaktivität und beruhigender Wirkung, tauchten einige Minuten nach Verabreichung ähnliche EEG-Höchstwerte auf dauerten bis ungefähr 25 Min. nach Verabreichung an.
  • Während dem Auftreten der Höchstwerte wurde das Verhalten des Tiers beobachtet. Als Ergebnis wurde ein sedierter Zustand beobachtet. Es war jedoch keine starrkrampfförmige Akinesie sondern ein natürlicher und physiologisch sedierter Zustand, welcher bei äusserer Stimulation unmittelbar in Ruhelosigkeit resultierte.
  • Wie durch die Ergebnisse der obigen pharmakologischen Untersuchungen gezeigt, zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete neurotropische Wirkungen, sogar bei Dosen dieser Verbindungen, die in der Grössenordnung von einem Hundertstel bis einem Zehntel der Dosis von GABA liegen. Zudem dauerten die Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung länger an, als jene von GABA.
    • (2) Analgetische Wirkung
  • Gruppen bestehend aus 10 männlichen "ddY" Mäusen, die 24-30 g wogen, wurden für die Messung der analgetischen Wirkung der Peptidverbindungen der vorliegenden Erfindung mittels dem modifizierten Randall-Selitto-Test (Schwanzdruckverfahren) verwendet. Analgetische Untersuchungen wurden 5 Min. nach Intrazisterneninjektion der Versuchsarzneimittel durchgeführt. Ein Ergebnis wird in Tafel 1 gezeigt. Tafel 1 Arzneimittel Dosis Schmerzindex Kontrolle Verbindung GABA
  • Schmerzindex = Schmerzgrenze (g) nach der Verabreichung/Schmerzgrenze (g) vor der Verabreichung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben beruhigende Wirkung und zeigen EEG-Höchstwerte, die jenen von GABA ähnlich sind. Die Verbindungen dieser Erfindung haben eine GABA-ähnliche neurotropische Wirkung und sind deshalb verwendbar, als pharmazeutische Wirkstoffe mit zum Beispiel sedativer, Hirnstoffwechsel- oder analgetischer Aktivität und ähnlichem. Zudem sind die Dipeptidverbindungen der vorliegenden Erfindung verwendbar als Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte zur Zubereitung der Tripeptidverbindungen dieser Erfindung.

Claims (26)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein Peptid mit der Formel (I) enthält
A-X-NH-Y-CO-R
wo:
A Wasserstoff ist, eine Aminoschutzgruppe, ein saurer Aminosäurerest oder ein saurer Aminosäurerest mit einer Schutzgruppe, und worin:
(i) wenn A Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist: X aus Ala, Val, Leu, Ile Pro, Ser, Thr, Tyr, Hyp, Asp, D-Asp, β-Asp, D-β-Asp, Phe und Pyr, mit oder ohne Schutzgruppe ausgewählt wird;
Y gerades C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylen oder Hydroxyalkylen und R eine Hydroxygruppe oder Carboxyschutzgruppe ist;
unter der Bedingung, dass Pyr-GABA ausgenommen ist;
(ii) wenn A ein saurer Aminosäurerest oder eine saure Aminosäure mit Schutzgruppe ist:
X ein Aminosäurerest mit oder ohne Schutzgruppe ist;
Y gerades C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen oder Hydroxyalkylen, und R eine Hydroxygruppe oder eine Carboxyschutzgruppe ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Komplex davon.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1(i), worin Y eine gerade Alkylengruppe mit 3 Kohlenstoffatomen ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1(i), worin Y eine gerade Alkylengruppe mit 5 Kohlenstoffatomen ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1(ii), worin Y eine gerade Alkylengruppe mit 2 Kohlenstoffatomen ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1(ii), worin Y eine gerade Alkylengruppe mit 3 Kohlenstoffatomen ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1(ii), worin Y eine gerade Alkylengruppe mit 5 Kohlenstoffatomen ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1(ii) oder einem der Ansprüche 4 bis 6, worin X ein Phenylalaninrest mit oder ohne eine Schutzgruppe ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 1(ii) oder einem der Ansprüche 4 bis 6, worin X ein Prolinrest mit oder ohne eine Schutzgruppe ist.
9. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin X ein Phenylalaninrest mit oder ohne eine Schutzgruppe ist.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die als Wirkstoff ein Peptid enthält, das aus den folgenden ausgewählt ist: Ala-GABA, Val-GABA, Leu-GABA, Ile-GABA, Phe-GABA, Pro-GABA, Ser-GABA, Thr-GABA, Tyr-GABA, Hyp-GABA, Asp-GABA, β-Asp-GABA, D-Asp-GABA, D-(3-Asp-GABA, Ala-GABOB, Val-GABOB, Leu-GABOB, Ile-GABOB, Phe-GABOB, Pro-GABOB, Ser-GABOB, Thr-GABOB, Tyr-GABOB, Hyp-GABOB, Asp-GABOB, β-Asp-GABOB, D-Asp-GABOB, D-β-Asp-GABOB, Pyr-GABOB, Ala-EACA, Val-EACA, Leu-EACA, Ile-EACA, Phe-EACA, Pro-EACA, Ser-EACA, Thr-EACA, Hyp-EACA, Asp-EACA, β-Asp-EACA, D-Asp-EACA, D-β-Asp-EACA, Pyr-EACA, γ-Glu-Gly-GABA, γ-Glu-Ala-GABA, β-Glu-Val-GABA, γ-Glu-Leu-GABA, γ-Glu-Ile-GABA, γ-Glu-Phe-GABA, γ-Glu-Pro-GABA, γ-Glu-Ser-GABA, γ-Glu-Thr-GABA, γ-Glu-Tyr-GABA, γ-Glu-Hyp-GABA, γ-Glu-LYs-GABA, γ-Glu-His-GABA, γ-Glu-Arg-GABA, γ-Glu-Asp-GABA, γ-Glu-Glu-GABA, γ-Glu-β-Asp-GABA, γ-Glu-γ-Glu-GABA, γ-Glu-D-Asp-GABA, γ-Glu-D-β-Asp-GABA, γ-Glu-Trp-GABA, γ-Glu-5-HTP-GABA, γ-Glu-Cys-GABA, γ-Glu-Met-GABA, γ-Glu-Phe-β-Ala, γ-Glu-Phe-GABOB, γ-Glu-Phe-EACA, Glu-Phe-GABA, Glu-Phe-β-Ala, Glu-Phe-GABOB, Glu-Phe-EACA, Asp-Phe-GABA, Asp-Phe-β-Ala, Asp-Phe-GABOB, Asp-Phe-EACA, β-Asp-Phe-GABA, β-Asp-Phe-β-Ala, β-Asp-Phe-GABOB, β-Asp-Phe-EACA, D-Asp-Phe-GABA, D-Asp-Phe-β-Ala, D-Asp-Phe-GABOB, D-Asp-Phe-EACA, D-β-Asp-Phe-GABA, D-β-Asp-Phe-β-Ala, D-β-Asp-Phe-GABOB, D-β-Asp-Phe-EACA, γ-Glu-Pro-β-Ala, γ-Glu-Pro-GABOB, γ-Glu-Pro-EACA, Glu-Pro-GABA, Glu-Pro-β-Ala, Glu-Pro-GABOB, Glu-Pro-EACA, Asp-Pro-GABA, Asp-Pro-β-Ala, Asp-Pro-GABOB, Asp-Pro-EACA, β-Asp-Pro-GABA, β-Asp-Pro-β-Ala, β-Asp-Pro-GABOB, β-Asp-Pro-EACA, D-Asp-Pro-GABA, D-Asp-Pro-β-Ala, D-Asp-Pro-GABOB, D-Asp-Pro-EACA, D-β-Asp-Pro-GABA, D-β-Asp-Pro-β-Ala, D-β-Asp-Pro-GABOB, D-β-Asp-Pro-EACA, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Komplex davon.
11. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche mit neurotropischer Aktivität.
12. Neurotropische Zusammensetzung nach Anspruch 11 mit beruhigender Aktivität.
13. Neurotropische Zusammensetzung nach Anspruch 11 mit Hirnstoffwechselaktivität.
14. Neurotropische Zusammensetzung nach Anspruch 11 mit schmerzstillender Wirkung.
15. Neurotropische Zusammensetzung nach Anspruch 11, die Ala-GABA, Phe-GABA, oder γ-Glu-Phe-GABA umfasst.
16. Verwendung eines Peptids der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 aufgeführt, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Komplexes davon, zur Herstellung eines Agens mit beruhigender, Hirnstoffwechsel- oder schmerzstillender Aktivität.
17. Peptid mit der Formel (I)
A-X-NH-Y-CO-R
wo:
A Wasserstoff ist, eine Aminoschutzgruppe, ein saurer Aminosäurerest oder ein saurer Aminosäurerest mit einer Schutzgruppe, und worin:
(i) wenn A Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist: X aus Ala, Val, Leu, Ile Pro, Ser, Thr, Tyr, Hyp, Asp, D-Asp, β-Asp, D-β-Asp und Pyr, mit oder ohne Schutzgruppe ausgewählt wird;
Y gerades oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylen oder Hydroxyalkylen und R eine Hydroxygruppe oder Carboxyschutzgruppe ist;
unter der Bedingung, dass Pyr-GABA und Tyr-GABOB ausgenommen sind;
(ii) wenn A ein saurer Aminosäurerest oder eine Aminosäure mit Schutzgruppe ist:
X ein Aminosäurerest mit oder ohne Schutzgruppe ist;
Y gerades C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen oder Hydroxyalkylen, und R eine Hydroxygruppe oder eine Carboxyschutzgruppe ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Komplex davon.
18. Peptid, Salz oder Komplex nach Anspruch 17(i), worin Y eine gerade Alkylengruppe mit 3 Kohlenstoffatomen ist.
19. Peptid, Salz oder Komplex nach Anspruch 17(i), worin Y eine gerade Alkylengruppe mit 5 Kohlenstoffatomen ist.
20. Peptid, Salz oder Komplex nach Anspruch 17(ii), worin Y eine gerade Alkylengruppe mit 2 Kohlenstoffatomen ist.
21. Peptid, Salz oder Komplex nach Anspruch 17(ii), worin Y eine gerade Alkylengruppe mit 3 Kohlenstoffatomen ist.
22. Peptid, Salz oder Komplex nach Anspruch 17(ii), worin Y eine gerade Alkylengruppe mit 5 Kohlenstoffatomen ist.
23. Peptid, Salz oder Komplex nach Anspruch 17(ii) oder einem der Ansprüche 20 bis 22, worin X ein Phenylalaninrest mit oder ohne eine Schutzgruppe ist.
24. Peptid, Salz oder Komplex nach Anspruch 17(ii) oder einem der Ansprüche 20 bis 22, worin X ein Prolinrest mit oder ohne eine Schutzgruppe ist.
25. Ala-GABA, Val-GABA, Leu-GABA, Ile-GABA, Pro-GABA, Ser-GABA, Thr-GABA, Tyr-GABA, Hyp-GABA, Asp-GABA, β-Asp-GABA, D-Asp-GABA, D-β-Asp-GABA, Ala-GABOB, Val-GABOB, Leu-GABOB, Ile-GABOB, Pro-GABOB, Ser-GABOB, Thr-GABOB, Tyr-GABOB, Hyp-GABOB, Asp-GABOB, β-Asp-GABOB, D-Asp-GABOB, D-β-Asp-GABOB, Pyr-GABOB, Ala-EACA, Val-EACA, Leu-EACA, Ile-EACA, Pro-EACA, Ser-EACA, Thr-EACA, Hyp-EACA, Asp-EACA, β-Asp-EACA, D-Asp-EACA, D-β-Asp-EACA, Pyr-EACA, γ-Glu-Gly-GABA, γ-Glu-Ala-GABA, γ-Glu-Val-GABA, γ-Glu-Leu-GABA, γ-Glu-Ile-GABA, γ-Glu-Phe-GABA, γ-Glu-Pro-GABA, γ-Glu-Ser-GABA, γ-Glu-Thr-GABA, γ-Glu-Tyr-GABA, γ-Glu-HYp-GABA, γ-Glu-Lys-GABA, γ-Glu-His-GABA, γ-Glu-Arg-GABA, γ-Glu-Asp-GABA, γ-Glu-Glu-GABA, γ-Glu-β-Asp-GABA, γ-Glu-γ-Glu-GABA, γ-Glu-D-Asp-GABA, γ-Glu-D-β-Asp-GABA, γ-Glu-Trp-GABA, γ-Glu-5-HTP-GABA, γ-Glu-Cys-GABA, γ-Glu-Met-GABA, γ-Glu-Phe-β-Ala, γ-Glu-Phe-GABOB, γ-Glu-Phe-EACA, Glu-Phe-GABA, Glu-Phe-β-Ala, Glu-Phe-GABOB, Glu-Phe-EACA, Asp-Phe-GABA, Asp-Phe-β-Ala, Asp-Phe-GABOB, Asp-Phe-EACA, β-Asp-Phe-GABA, β-Asp-Phe-β-Ala, β-Asp-Phe-GABOB, β-Asp-Phe-EACA, D-Asp-Phe-GABA, D-Asp-Phe-β-Ala, D-Asp-Phe-GABOB, D-Asp-Phe-EACA, D-β-Asp-Phe-GABA, D-β-Asp-Phe-β-Ala, D-β-Asp-Phe-GABOB, D-β-Asp-Phe-EACA, γ-Glu-Pro-β-Ala, γ-Glu-Pro-GABOB, γ-Glu-Pro-EACA, Glu-Pro-GABA, Glu-Pro-. -Ala, Glu-Pro-GABOB, Glu-Pro-EACA, Asp-Pro-GABA, Asp-Pro-β-Ala, Asp-Pro-GABOB, Asp-Pro-EACA, β-Asp-Pro-GABA, β-Asp-Pro-β-Ala, β-Asp-Pro-GABOB, β-Asp-Pro-EACA, D-Asp-Pro-GABA, D-Asp-Pro-β-Ala, D-Asp-Pro-GABOB, D-Asp-Pro-EACA, D-β-Asp-Pro-GABA, D-β-Asp-Pro-β-Ala, D-β-Asp-Pro-GABOB, D-β-Asp-Pro-EACA.
26. Verfahren zur Zubereitung eines Peptids nach Anspruch 17, das die Schritte umfasst, ein Teilpeptid oder Teilpeptide oder eine Aminosäure oder Aminosäuren mit dem entsprechenden übrigen Teil zu verbinden, so dass die Verbindung der Formel (I) gebildet wird und falls nötig alle Schutzgruppen zu entfernen.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3601398A1 (de) * 1986-01-18 1987-07-23 Fresenius Ag Verwendung von oligopeptiden zur behandlung von cerebralen stoerungen
IT1244548B (it) * 1991-02-06 1994-07-15 Poli Ind Chimica Spa Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche
IT1249728B (it) * 1991-11-06 1995-03-09 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati delle prolinammide quali attivatori della memoria e dei processi di apprendimento e composizioni farmaceutiche che li contengono
WO1995006060A1 (fr) * 1993-08-24 1995-03-02 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Compose peptidique
US6184208B1 (en) 1994-06-29 2001-02-06 Immunotech Developments Inc. Peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide
US7613659B1 (en) * 1994-11-28 2009-11-03 Yt Acquisition Corporation System and method for processing tokenless biometric electronic transmissions using an electronic rule module clearinghouse
US6162828A (en) * 1995-03-31 2000-12-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
US6489291B1 (en) * 1999-10-05 2002-12-03 Kao Corporation Topical composition for skin
EP1343805A4 (de) * 2000-10-06 2005-07-20 Xenoport Inc Von gallensäuren abgeleitete verbindungen für die bereitstellung anhaltender systemischer konzentrationen von arzneimitteln nach oraler verabreichung
US20020098999A1 (en) * 2000-10-06 2002-07-25 Gallop Mark A. Compounds for sustained release of orally delivered drugs
WO2002042414A2 (en) * 2000-11-17 2002-05-30 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
US7420002B2 (en) * 2001-06-11 2008-09-02 Xenoport Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues
US7589233B2 (en) * 2003-07-29 2009-09-15 Signature R&D Holdings, Llc L-Threonine derivatives of high therapeutic index
EP1951665A1 (de) * 2005-11-14 2008-08-06 Dominion Pharmakine S.L. Neue inhibitoren der lfa-1/icam-1-wechselwirkung und anwendungen davon
WO2008126652A1 (ja) 2007-03-20 2008-10-23 Shiseido Company, Ltd. 皮膚外用組成物
CN101434645B (zh) * 2008-12-24 2013-01-16 中国农业大学 一种合成寡肽及其用途
BR122018074319B8 (pt) * 2010-09-27 2022-12-06 Du Pont Método para preparar um composto de fórmula 14
CN103288673B (zh) * 2013-05-28 2015-05-06 广东药学院 一种铂配体及其配合物
WO2014190533A1 (zh) * 2013-05-31 2014-12-04 广东药学院 一种铂配体及其配合物
JP6830671B6 (ja) 2015-09-23 2021-03-10 エックスダブリューファルマ リミテッド γ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）のプロドラッグ、その組成物および使用
JP7483890B2 (ja) 2019-12-20 2024-05-15 エックスダブリューファーマ リミテッド ４－バリルオキシ酪酸の合成方法
CA3183185A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Jia-Ning Xiang Pharmaceutical granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients
WO2021257886A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 XWPharma Ltd. Controlled release granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients
CN116261451A (zh) 2020-07-24 2023-06-13 凯瑞康宁生物工程有限公司 γ-羟基丁酸衍生物的药物组合物和药物动力学
US11395801B2 (en) 2020-10-05 2022-07-26 XWPharma Ltd. Modified release compositions of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
CN117098533A (zh) 2021-03-19 2023-11-21 凯瑞康宁公司 γ-羟基丁酸衍生物的组合释放型制剂的药物动力学

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3487105A (en) * 1966-12-16 1969-12-30 American Home Prod Alpha-aminoacyl-omega-aminocarboxylic acids
DK245079A (da) * 1978-06-14 1979-12-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fremgangsmaade til fremstilling af aminoalkansyrer
US4316892A (en) * 1980-11-03 1982-02-23 G. D. Searle & Co. 2,6-C-Dimethyltyrosine1 -D-amino acid2 -ε-amino caproic and γ aminobutyric acid5 derivatives of methionine enkephalin
CY1406A (en) * 1980-12-18 1988-04-22 Schering Corp Substituted dipeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase
FR2514898A1 (fr) * 1981-10-16 1983-04-22 Armines Procede, capteur et dispositif de detection de traces ou impuretes gazeuses
US4634716A (en) * 1982-09-30 1987-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxymethyl-aminoacylaminoalkanoic acids useful as antihypertensive agents
JPS59159756A (ja) * 1983-03-04 1984-09-10 Ajinomoto Co Inc 鹹味付与剤
FR2546517B1 (fr) * 1983-05-24 1987-04-24 Panmedica Nouveaux dipeptides du -l-5-hydroxy-tryptophane, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant
IT1169420B (it) * 1983-05-24 1987-05-27 Maria Curti Composti dotati di attivita' sedativa e tranquillante,procedimenti per prepararli e composizioni che li contengono
US4599325A (en) * 1984-02-16 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Substituted tyrosyl alanine dipeptide amides
EP0225292A3 (de) * 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Einige N-substituierte Buttersäureamidderivate
US4908353A (en) * 1987-10-16 1990-03-13 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dipeptide useful as a plant growth regulator

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Publication number Publication date
JPH0811746B2 (ja) 1996-02-07
JPS62270552A (ja) 1987-11-24
US5110797A (en) 1992-05-05
DE3689508D1 (de) 1994-02-17
ATE99698T1 (de) 1994-01-15
EP0221019A3 (en) 1989-12-27
EP0221019A2 (de) 1987-05-06
ES2061442T3 (es) 1994-12-16
EP0221019B1 (de) 1994-01-05

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