DE3785684T2 - Pyrrolidinamid-Derivate von Acylaminosäure, pharmazeutische Zusammensetzung und Verwendung. - Google Patents

Pyrrolidinamid-Derivate von Acylaminosäure, pharmazeutische Zusammensetzung und Verwendung.

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DE3785684T2 DE87101504T DE3785684T DE3785684T2 DE 3785684 T2 DE3785684 T2 DE 3785684T2 DE 87101504 T DE87101504 T DE 87101504T DE 3785684 T DE3785684 T DE 3785684T DE 3785684 T2 DE3785684 T2 DE 3785684T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Pyrrolidinamidderivat einer Acylaminosäure der allgemeinen Formel (1):
  • worin m eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist,
  • n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
  • R¹ Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenoxy, substituiertes Phenoxy oder ein gesättigtes oder ungesättigtes geradkettiges Alkyl mit 5 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, worin die Substituenten am substituierten Phenoxy oder substituierten Phenyl ausgewählt sind aus einem Halogenatom, Arylalkenyl mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyloxy mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Allyloxy, Cinnamoyl, Benzoylethenyl, Hydroxy, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
  • R² ein Wasserstoffatom ist,
  • R³ ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Hydroxyphenyl, Benzyloxyphenyl Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in seiner Alkyleinheit, Amino, Carboxyl, Hydroxy, Benzyloxy, Indolyl oder lmidazolyl ist, oder R² und
  • R³ zusammen eine Einfachbindung zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom bilden, und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die dieses Derivat enthält.
  • Insbesondere zeigen die Verbindungen der Erfindung nicht nur enzyminhibierende Wirkungen gegen Prolylendopeptidase sondern sind auch wirksam zur Behandlung und Heilung von Symptomen, die durch Organleiden des Gehirnes verursacht worden sind.
  • Der Begriff "Organleiden des Gehirnes" bedeutet hier verschiedene Symptome, verursacht durch ischämische Leiden, wie Folgeerscheinungen von Cerebralinfarkt, Folgeerscheinungen von Hirnblutungen und Folgeerscheinungen von cerebraler Arteriosklerose, und verschiedene Organleiden, verursacht von Presbyophrenie, präseniler Demenz, Ainnesie, Folgeerscheinungen von extern verursachten Kopfwunden und Folgeerscheinungen von Gehirnoperationen.
  • Es ist bekannt, daß Prolylendopeptidase Neurotransmitter, wie die Substanz P, das Thyrotropin freisetzende Hormon (TRH) und Neurotensin oder Vasopressin inaktiviert, die spekulativ mit dem Gedächtnis in Verbindung gebracht werden. Tsuru und Yoshimoto vom Department of Pharmaceutical Sciences, Nagasaki University, fanden heraus, daß Verbindungen, die zur Inhibierung der Prolylendopeptidaseaktivität in der Lage waren, wirksam waren zur Verhinderung experimenteller Amnesie, die in Ratten durch Scopolamin verursacht worden war, und vermuteten den Einfluß von Prolylendopeptidase auf die Bildung des Gedächtnisses. Auf der Grundlage dieser Entdeckung schlugen sie die mögliche Verwendung von Antiprolylendopeptidase-Substanzen als antiamnesische Mittel vor.
  • Eine Gehirnzelle hält eine intrazelluläre Umgebung aufrecht, die vollständig verschieden von der äußeren Umgebung (extrazelluläre Flüssigkeit) ist, und lebt unter Erhalt dieses Unterschiedes, was Energie erfordert, die kontinuierlich erzeugt und der Zelle zugeführt werden muß. Die meiste für Gehirnnervenzellen notwendige Energie wird durch Sauerstoff und Glucose zur Verfügung gestellt, welche konstant vom Blut angeliefert werden, da diese Energiequellen im Gehirn nicht gespeichert werden.
  • Wenn es ein Gehirnleiden gibt und der Nachschub von Sauerstoff und Glucose unterbrochen wird, dann werden Energiestoffwechselstörungen allmählich fortschreiten und die Zellen werden ihre Funktion nach einer gewissen Zeit verlieren, was schließlich einen Kollaps des Organs und ein Versagen der normalen Funktionen verursacht.
  • Um dies zu verhindern, haben Gehirnblutgefäße selbst Mechanismen zur Kontrolle des Blutstromes entwickelt, um mit den Energiequellen das Gehirngewebe sicher versorgen zu können und eine konstante äußere Umgebung für die cranialen Nervenzellen aufrecht zu erhalten.
  • Wenn Störungen eines Blutgefäßes im Gehirn intern behandelt werden, werden verschiedene Arten von Mitteln zur Verbesserung der Hirnzirkulation, der Gehirngefäßerweiterung, des Gehirnmetabolimus u.ä. verwendet. Nach dem vorliegenden Stand der Technik können diese Mittel die subjektiven Symptome verbessern, können jedoch die mit den Nerven verbundenen Symptome nur leicht lindern.
  • Die US-Patentanmeldungen der Seriennummern 760 411 (eingereicht am 30. Juli 1985), 852 709 (eingereicht am 16. April 1986), 852 710 (eingereicht am 16. April 1986) und 852 711 (eingereicht am 16. April 1986) und die US-Patentanmeldung mit dem Titel "Novel pyrrolidinylamide ester derivative having anti-prolyl endopeptidase activity and synthesis and use thereof", eingereicht am 28. November 1986, welches alle Anmeldungen der Inhaber dieser Erfindung sind, offenbaren gewisse Verbindungstypen, welche eine inhibitorische Aktivität gegen Prolylendopeptidase haben und somit zur Behandlung von Amnesie wirksam sind.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die antiamnesische Wirkungen aufgrund ihrer inhibitorischen Aktivität gegen Antiprolylendopeptidase ausüben, was eng mit der Behandlung oder Heilung von Leiden verbunden ist, die durch die zahlreichen oben erwähnten Gehirnfunktionsstörungen verursacht worden sind.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche die oben erwähnten Wirkungen besitzen und gleichzeitig eine ausreichend niedrige Toxizität zeigen, indem neue Verbindungen mit Strukturen, die ähnlich zu gewissen natürlich vorkommenden Verbindungen sind, aus einer Kombination von Ausgangsmaterialien, ausgewählt aus Fettsäuren und Aminosäuren oder Peptiden, welche äußerst sichere Naturstoffe sind, synthetisiert werden.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, welche diese neuen Verbindungen enthält und besonders wirksam bei der Behandlung oder Heilung von Amnesie ist.
  • Die gegenwärtigen Erfinder haben gefunden, daß neue Pyrrolidinamidderivate der Acylaminosäure der vorhergehenden allgemeinen Formel (1) eine Antiprolylendopeptidase-Aktivität haben. Sie haben auch herausgefunden, daß diese neuen Verbindungen antiamnesische Wirkungen bei Tieren, die an experimenteller Amnesie leiden, haben.
  • Somit sind die neuen Pyrrolidinamidderivate der Acylaminosäure der allgemeinen Formel (1) wirksam zur Behandlung und Heilung von Geistesstörungen aufgrund von Organleiden des Gehirnes, insbesondere Amnesie. Die Verbindungen der Formel (1) weichen stark dadurch von den bekannten antiamnesischen Mitteln der Piracetamderivate ab, daß die ersteren einen Aminosäurerest und eine Acylgruppe enthalten. Da sie Derivate von Aminosäuren sind, zeigen die Verbindungen der Formel (1) extrem niedrige Toxizitätsgrade in Organismen auf.
  • Der Aminosäurerest in der erfindungsgemäßen Verbindung kann abgeleitet werden aus der Gruppe, bestehend aus L-Prolin, L-Glycin, L-Alanin, L-Valin, L-Norvalin, L-Leucin, L-Norleucin, L-Serin, L-Homoserin, L-Methionin, L-Phenylalanin, L-Tyrosin, L-Asparaginsaure, L-Glutaminsäure, L-Lysin, L-Arginin, L-Histidin, L-Tryptophan und deren Derivaten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch verschiedene bekannte Methoden der Peptidsynthese hergestellt werden, jedoch können die Verbindungen vorteilhafterweise durch die folgenden Verfahren der Erfinder, wie im folgenden erklärt, synthetisiert werden. Die hierin verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:
  • WSCD: N-Ethyl-N',N'-dimethylaminopropylcarbodiimid
  • TEA : Triethylamin
  • TFA : Trifluoressigsäure
  • Als erster Schritt wird ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel (2) oder (2 ):
  • R¹-(CH&sub2;)m-COX (2)
  • (R¹(CH&sub2;)m-CO)-&sub2;-O (2')
  • worin R¹ und m die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom ist, mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel (3) umgesetzt:
  • worin R² ein Wasserstoffatom ist, n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, R3a ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Hydroxyphenyl, Benzyloxyphenyl, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in seiner Alkyleinheit, Benzyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonyl, Benzyloxy, Indolyl oder Imidazolyl ist, oder R² und R zusammen eine Einfachbindung zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom bilden, wahlweise in Anwesenheit einer Base, und das erhaltene Produkt dann mit Pyrrolidin kondensiert wird, wodurch ein Pyrrolidinamidderivat der Acylaminosäure der vorliegenden Erfindung erhalten wird, welches die allgemeine Formel (1a) hat:
  • worin m, n, R¹, R² und R3a die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Die in dieser Reaktion einsetzbaren Basen schließen Alkalimetallcarbonate, Trialkylamine und aromatische Amine ein. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Raumtemperatur unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, das in der Lage ist, diese Basen zu lösen, ausgeführt.
  • Die zur Kondensation mit Pyrrolidin einsetzbaren Kondensierungsmittel schließen solche ein, die herkömmlichereise bei der Peptidsynthese verwendet werden, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, WSCD usw., ebenso wie solche, die gewöhnlich bei der Säurechloridmethode, der kombinierten Anhydridmethode und der aktiven Estermethode verwendet werden.
  • Die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe, Aminogruppe oder Carboxylgruppe in der Verbindung (1a) kann leicht durch eine herkömmliche Methode entfernt werden. Das Entfernen der Schutzgruppe wird vorzugsweise durch katalytische Reduktion ausgeführt, wenn die Schutzgruppe ein Benzylether oder Benzylester ist, oder durch saure Behandlung, wenn die Schutzgruppe Benzyloxycarbonyl ist. Die bei dem Entfernen dieser Schutzgruppen verwendeten Säuren können beispielsweise aus Trifluoressigsäure, Salzsäure, Flussäure und Bromwasserstoffsäure ausgewählt werden. Eine solche Entfernung der Schutzgruppen von den entsprechenden Verbindungen der Formel (1a) wird die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1b) ergeben:
  • worin R¹, in und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R3b Hydroxyphenyl, Amino, Carboxyl oder Hydroxy ist.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können auch aus den entsprechenden Aminosäuren oder deren Derivaten hergestellt werden, indem man diese Aminosäuren oder Derivate mit Pyrrolidin behandelt, wodurch Pyrrolidinamide gebildet werden, welche dann an der Aminogruppe acyliert werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird im folgenden in größerer Ausführlichkeit durch nicht-beschränkende Beispiele beschrieben.
    • BEISPIEL 1
  • N-(N-(gamma-Phenyl)butyryl-L-valyl)pyrrolidin (Verbindung Nr. 1, SUAM 1252):
  • L-Valin (10 mMol) wurde in 1 N Natronlauge (20 ml) gelöst, welche dann mit Wasser auf ein Volumen von 30 ml verdünnt wurde. Die resultierende wäßrige Lösung wurde langsam unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von gamma-Phenylbutyrylchlorid (10 mMol) zugetropft, welches zuvor in Benzol (10 ml) gelöst worden war. Unmittelbar danach wurde eine zusätzliche Menge (10 ml) 1 N Natronlauge zugegeben. Nachdem man die Reaktionsmischung wieder auf Raumtemperatur kommen ließ, wurde sie kontinuierlich einen ganzen Tag und eine Nacht gerührt.
  • Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung zweimal mit Ethylether extrahiert, um das unumgesetzte Säurechlorid zu entfernen. Die Wasserphase wurde durch Zugabe von Salzsäure angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei N-(gamma-Phenyl)butyryl-L- valin erhalten wurde N-(gamma-Phenyl)butyryl-L-valin (1 Äquivalent) wurde sodann in trockenem Methylenchlorid (ca. 100 ml) zusammen mit Pyrrolidin (1 Äquivalent) gelöst, WSCD (1 Äquivalent) wurde zugegeben, und die Mischung wurde kontinuierlich bei Raumtemperatur einen Tag und eine Nacht lang gerührt. Nachdem das Reaktionsprodukt aufeinanderfolgend mit 1 N Salzsäure, Salzlösung, gesättigtem Natriumcarbonat und Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen worden war und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatografie auf Silicagel gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    • BEISPIEL 2
  • N-(N-(gamma-Phenyl)butyryl-L-prolyl)pyrrolidin (Verbindung Nr. 18, SUAM 1221):
  • L-Prolin (10 mMol) wurde in 1 N Natronlauge (20 ml) gelöst, welche dann mit Wasser auf ein Volumen von 30 ml verdünnt wurde. Die resultierende wässrige Lösung wurde langsam unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von gamma-Phenylbutyrylchlorid (10 mMol), das zuvor in Benzol (10 ml) gelöst worden war, zugetropft. Unmittelbar danach wurde eine zusätzliche Menge (10 ml) von 1 N Natronlauge zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung Raumtemperatur wieder erreicht hatte, wurde sie kontinuierlich einen Tag und eine Nacht lang gerührt.
  • Als die Reaktion vorüber war, wurde die Mischung zweimal mit Ethylether extrahiert, um unumgesetztes Säurechlorid zu entfernen. Die Wasserphase wurde durch Zugabe von Salzsäure angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei N-(gamma-Phenyl)butyryl-L-prolin erhalten wurde. N-(gamma-Phenyl)butyryl-L-prolin (1 Äquivalent) wurde dann in trockenem Methylenchlorid (ca. 100 ml) zusammen mit Pyrrolidin (1 Äquivalent) gelöst, WSCD (1 Äquivalent) wurde dazugegeben, und die Mischung wurde kontinuierlich bei Raumtemperatur einen Tag und eine Nacht lang gerührt. Nach der Reaktion wurde das Produkt der Reihe nach mit 1 N Salzsäure, Salzlösung, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Silicagel gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    • BEISPIEL 3
  • N-(N-Oleyl-L-prolyl)pyrrolidin (Verbindung Nr. 43, SUAM 1280):
  • L-Prolylpyrrolidin (1 Äquivalent) und TEA (1 Äquivalent) wurden in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und Oleylchlorid (1 Äquivalent) wurde unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und das Hydrochloridsalz von TEA, das ausfiel, wurde durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Ether aufgelöst, die Lösung der Reihe nach gewaschen mit 1 N Salzsäure, Salzlösung, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung, und die Lösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert. Eine Überschußmenge Diazomethan in Ether wurde zum Rückstand zugegeben, um die unumgesetzte Ölsäure in ihren Methylester umzuwandeln. Der Rückstand, der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter Vakuum erhalten wurde, wurde einer Mitteldruck-Säulenchromatografie auf Silica unterworfen, wodurch die Titelverbindung als reines Öl erhalten wurde.
    • BEISPIEL 4
  • N-(N-(gamma-(m-Phenoxyphenyl)butyryl)-L-prolyl)pyrrolidin (Verbindung Nr. 28, SUAM 1291):
  • gamma-(m-Phenoxyphenyl)buttersäure (5 mMol) und L-Prolinmethylester-hydrochlorid (5 mMol) wurden in trockenem Methylenchlorid (ca. 100 ml) aufgelöst. Eine äquimolare Menge Triethylamin wurde zugegeben, gefolgt von Zugabe von WSCD (1,2 Äquivalente), und die Mischung wurde kontinuierlich bei Raumtemperatur einen Tag und eine Nacht lang gerührt. Nachdem die Reaktion vorbei war, wurde die Mischung der Reihe nach mit 1 N Salzsäure, Salzlösung, gesättigtem Natriumcarbonat und Salzlösung gewaschen, die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Reinigung des Rückstandes mittels Säulenchromatografie auf Silicagel ergab den N-(gamma-(m-Phenoxyphenyl)butyryl)-L-prolinmethylester. Das Produkt wurde in einem kleinen Volumen Methanol gelöst, wozu dann 1 N Natronlauge (100 ml) zugegeben wurde, und die ganze Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion vorbei war, wurde die erhaltene Lösung auf etwa pH 2 durch Zugabe von 10 N Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch N-(gamma-(m-Phenoxyphenyl)butyryl)-L-prolin erhalten wurde. Das so erhaltene N-(gamma-(m-Phenoxyphenyl)butyryl)-L-prolin (3 mMol) wurde mit einer äquimolaren Menge Pyrrolidin in trockenem Methylenchlorid (ca. 100 ml) gelöst, WSCD (1,2 Äquivalente) wurde dazugegeben, und die Mischung wurde kontinuierlich bei Raumtemperatur einen Tag und eine Nacht lang gerührt. Nachdem die Reaktion vorüber war, wurde die resultierende Lösung der Reihe nach mit 1 N Salzsäure, Salzlösung, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann abdestilliert. Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatografie auf Silicagel ergab die Zielverbindung N-(N-(gamma-(m-Phenoxyphenyl)butyryl)-L-prolyl)pyrrolidin.
    • BEISPIEL 5
  • N-(N-(gamma-(o-(E)-Stilbenyloxy)butyryl)-L-prolyl)pyrrolidin (Verbindung Nr. 35, SUAM 1289):
  • o-Hydroxy-(E)-stilben (10 mMol) und Kaliumhydroxid (15 mMol) wurden in trockenem Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst, Ethyl-4-bromobutyrat (11 mMol) wurde dazugegeben, und die Mischung wurde kontinuierlich bei Raumtemperatur einen Tag und eine Nacht lang gerührt. Nachdem die Reaktion vorbei war, wurde die Mischung zwischen Wasser und Benzol verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch man Ethyl-gamma-(o-hydroxy-(E)stilbenyloxy)butyrat erhielt. Dieses Produkt wurde in einem kleinen Volumen Methanol gelöst, 1 N Natronlauge (ca. 100 ml) wurden zugegeben, und die Mischung wurde etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion vorbei war, wurde die erhaltene Lösung auf etwa pH 2 durch Zugabe von 10 N Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch man gamma-(o-(E)-Stilbenyloxy)butter säure erhielt. Die resultierende gamma-(o-(E)-Stilbenyloxy)buttersäure und L-Prolinmethylester-hydrochlorid (jeweils 5 mMol) wurden in trockenem Methylenchlorid gelöst (ca. 100 ml), gefolgt von Zugabe einer äquimolaren Menge von Triethylamin. WSCD (1,2 Äquivalente) wurde darauf zu der Mischung zugegeben, welche dann kontinuierlich bei Raumtemperatur einen Tag und eine Nacht lang gerührt wurde. Nachdem die Reaktion vorbei war, wurde die resultierende Lösung der Reihe nach gewaschen mit 1 N Salzsäure, Salzlösung, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung, die organische Phase wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatografie auf Silicagel ergab den N-(gamma-(o-(E)-Stilbenyloxy)butyryl)-L-prolinmethylester. Dieses Produkt wurde in einem kleinen Volumen Methanol gelöst, 1 N Natronlauge (ca. 100 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion vorbei war, wurde die resultierende Lösung auf etwa pH 2 durch Zugabe von 10 N Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch man N-(gamma- (o-(E)-Stilbenyloxy)butyryl)-L-prolin erhielt. Das so erhaltene N-(gamma-(o-(E)-Stilbenyloxy)butyryl)-L-prolin (3 mMol) wurde mit einer äquimolaren Menge Pyrrolidin in trockenem Methylenchlorid (ca. 100 ml) gelöst, WSCD (1,2 Äquivalente) wurde dazugegeben und die Mischung wurde kontinuierlich bei Raumtemperatur einen Tag und eine Nacht lang gerührt. Nachdem die Reaktion vorbei war, wurde die erhaltene Lösung der Reihe nach mit 1 N Salzsäure, Salzlösung, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann abdestilliert. Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatografie auf Silicagel ergab die Titelverbindung.
  • Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf analoge Weise zu den vorhergehenden Beispielen erhalten. Sie sind mit ihren jeweiligen physikalischen Daten in Tabellen 1 und 2 aufgelistet. Verbindungen Nr. 1, 3 und 4 wurden kristallisiert, während all die anderen Verbindungen in Form von Ölen erhalten wurden. Tabelle 1 Verbindung Nr. (SUAM Nr.) R¹-(CH&sub2;)m- -(CH&sub2;)n-R³ IR Spektrum NMR Spektrum Fortsetzung Tabelle 1 Verbindung Nr. (SUAM Nr.) R¹-(CH&sub2;)m- -(CH&sub2;)n-R³ IR Spektrum NMR Spektrum Fortsetzung Tabelle 1 Verbindung Nr. (SUAM Nr.) R¹-(CH&sub2;)m- -(CH&sub2;)n-R³ IR Spektrum NMR Spektrum Fortsetzung Tabelle 1 Verbindung Nr. (SUAM Nr.) R¹-(CH&sub2;)m- -(CH&sub2;)n-R³ IR Spektrum NMR Spektrum Tabelle 2 Verbindung Nr. (SUAM Nr.) R¹-(CH&sub2;)m- IR Spektrum NMR Spektrum Fortsetzung Tabelle 2 Verbindung Nr. (SUAM Nr.) R¹-(CH&sub2;)m- IR Spektrum NMR Spektrum Fortsetzung Tabelle 2 Verbindung Nr. (SUAM Nr.) R¹-(CH&sub2;)m- IR Spektrum NMR Spektrum Fortsetzung Tabelle 2 Verbindung Nr. (SUAM Nr.) R¹-(CH&sub2;)m- IR Spektrum NMR Spektrum Fortsetzung Tabelle 2 Verbindung Nr. (SUAM Nr.) R¹-(CH&sub2;)m- IR Spektrum NMR Spektrum Fortsetzung Tabelle 2 Verbindung Nr. (SUAM Nr.) R¹-(CH&sub2;)m- IR Spektrum NMR Spektrum
    • EXPERIMENT 1
  • Messung der Antiprolylendopeptidase-Aktivität:
  • Das Verfahren von Yoshimoto und Tsuru (T. Yoshimoto and D. Tsuru, Agric. Biol. Chem., 42, 2417 (1978)) wurde verwendet, um die Antiprolylendopeptidase-Aktivitäten verschiedener Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu messen. Eine Mischung von 0,0025 M Z-Glycyl-prolin-beta-naphthylamid (0,25 ml), 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7,0; 0,99 ml) und eine Lösung einer speziellen Antiprolylendopeptidase-Verbindung (0,01 ml) wurde in einem Testrohr bei 37ºC 3 Minuten inkubiert. Danach wurde 0,1 ml einer Prolylendopeptidase-Lösung (0,2 U/ml) zugegeben und die Mischung bei 35ºC 10 Minuten inkubiert. Nach der Reaktion wurden 2,0 ml Triton X-100 in 1 M Acetatpuffer (pH 4,0) zur Reaktionsmischung zugegeben, so daß die Tensidkonzentration schließlich 10 % betrug. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten stehen gelassen und die Absorption (a) bei 410 nm gemessen.
  • Eine Blindprobe wurde unter Verwendung des Puffers anstelle der Antiprolylendopeptidase-Verbindung hergestellt und ihre Absorption (b) wurde ebenfalls gemessen. Die Inhibierung der Prolylendopeptidase in Prozent wurde durch die Formel:
  • ((b-a)/b)·100
  • berechnet, und die Menge einer spezifischen Verbindung, die benötigt wurde, um eine 50 %-ige Inhibierung (IC&sub5;&sub0;) zu erreichen, wurde bestimmt.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt. TABELLE 3 Verbindung Nr. (SUAM Nr.) IC&sub5;&sub0; (ug/Testrohr)
    • EXPERIMENT 2
  • Messung des Präventiveffektes gegen künstliche Amnesie, die in Ratten durch Scopolamin verursacht wurde (intraperitoneale Verabreichung):
  • Verschiedene erfindungsgemäße Antiprolylendopeptidase-Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit hin überprüft, die Inhibierung der Fixierung im Langzeitgedächtnis durch Scopolamin zu verhindern. Physiologische Kochsalzlösungen, die 25 mg/kg oder 5 mg/kg einer ausgewählten Verbindung der vorliegenden Erfindung enthielten, wurden intraperitoneal einmal am Tag an männliche Wister-Ratten (100 bis 120 g) verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurden den Ratten Elektroschocks verpaßt, so daß sie die passive Vermeidung erlernten. Unmittelbar danach wurde Scopolamin jeder Ratte intraperitoneal in einer Menge von 3 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
  • Die Testergebnisse wurden 24 Stunden nach der Verabreichung von Scopolamin aufgenommen. Die Anzahl amnesischer Ratten und normaler Ratten wurde jeweils für die Kontrollgruppe (Ratten, an die die Testverbindungen nicht verabreicht worden waren, sondern an welche nur Scopolamin und physiologische Kochsalzlösung intraperitoneal verabreicht worden war) und für die behandelte Gruppe (Ratten, an welche sowohl die Testverbindung wie auch Scopolamin verabreicht wurde) gezählt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Amnesie-Test mit Ratten (intraperitoneale Verabreichung) Verbindung Nr. (SUAM Nr.) verabreichtes Medikament nach dem Lernen Anzahl der getesteten Ratten Erlernen Vermeidungszeit zu Beginn Anzahl Vermeidungen während des Lernens Lernzeit Vermeidungszeit nach 24 h Pharmakologische Wirkungen Anzahl amnesischer Ratten/Anzahl Testratten Prozentsatz Anmesie phys. Kochsalzlösung Scopolamin
    • EXPERIMENT 3 Test der akuten Toxizität in Mäusen:
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auf ihre akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) in männlichen Mäusen vom CDF-1-Stamm überprüft (Körpergewicht: 27,2 bis 30,1 g).
  • Testproben wurden hergestellt, indem man die jeweiligen Verbindungen in DMSO auflöste, und ein Teil (0,1 ml) der so konditionierten Testprobe wurde jeder der verwendeten Mäuse intraperitoneal verabreicht. Jede behandelte Gruppe bestand aus 5 Mäusen. Die Ergebnisse des Tests sind in Tabelle 5 gezeigt. TABELLE 5 Verbindung Nr. (SUAM Nr.) LD&sub5;&sub0; (mg/kg)
  • Die vorliegende Erfindung schließt pharmazeutische Zusammensetzungen ein, welche Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, die wirksam zur Behandlung von Symptomen sind, die durch organische Hirnleiden verursacht werden, zusammen mit Hilfsstoffen, welche unter pharmazeutischen Gesichtspunkten zulässig sind.
  • Diese aktiven Inhaltsstoffe und pharmazeutischen Zusammensetzungen werden oral in geeigneten festen Formen, wie Kapseln, Tabletten und Pulvern, oder flüssigen Formen, wie Elixieren, Sirupen und Suspensionen, verabreicht. Sie können auch parenteral verabreicht werden, z. B. in Form von Injektionen oder Suppositorien.
  • Als Beispiel geeigneter Träger für feste Medikamente, welche in Arzneimittelbestandteilen enthalten sind, kann ein Träger in fester Form, wie etwa Lactose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und Glycin angeführt werden.
  • Als Beispiel geeigneter geschmeidigmachender Mittel kann Siliciumdioxid, Talk, Magnesiumstearat und Polyethylenglykol angeführt werden, während Starke, Gelatine, Gummiarabicum, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel angeführt werden können. Stärke oder Agar können als Disintegratoren verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oral in einer Tagesdosis von 10 bis 2000 mg verabreicht, vorzugsweise 100 bis 1000 mg pro Erwachsener. Alternativ dazu können sie parenteral in einer Dosis von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 50 bis 500 mg, verabreicht werden. Es ist verständlich, daß die Dosierung in Abhängigkeit der Krankheitssymptome, des Alters und des Gewichtes eines Patienten, dem Stadium der Symptome und der Verabreichungsform verschieden sein wird.
    • FORMULIERUNG 1
  • aktive Substanz (Verbindung Nr. 18) 10 Teile
  • Lactose 75 Teile
  • schweres Magnesiumoxid 15 Teile
  • Diese Komponenten wurden innig vermischt und zu Pulvern oder Körnern geformt.
    • FORMULIERUNG 2
  • aktive Substanz (Verbindung Nr. 18) 45 Teile
  • Stärke 15 Teile
  • Lactose 40 Teile
  • Diese Komponenten wurden innig vermischt und zu Tabletten oder Kapseln geformt.
    • FORMULIERUNG 3
  • aktive Substanz (Verbindung Nr. 18) 1 Teil
  • Tensid 5 Teile
  • physiologische Kochsalzlösung 94 Teile
  • Diese Komponenten wurden unter Erwärmen gemischt und sterilisiert, wodurch Injektionen erhalten wurden.
  • Wie oben beschrieben, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine beträchtliche Antiprolylendopeptidase-Aktivität und antiamnesische Wirkungen auf. Die Ergebnisse des Tests auf akute Toxizität zeigen, daß die Verbindungen wenig Toxizität haben. Wegen dieses relativ breiten Sicherheitsabstandes im Vergleich zu ihrer bemerkenswerten Antiprolylendopeptidase-Aktivität, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung vielversprechend als Pharmazeutika zur Prävention und Heilung von Amnesie.

Claims (8)

1. Pyrrolidinamidderivate einer Acylaminosäure der allgemeinen Formel (1):
worin in eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist,
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
R¹ Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenoxy, substituiertes Phenoxy oder eine gesättigte oder ungesättigte geradkettige Alkylgruppe mit 5 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, worin die Substituenten der substituierten Phenoxy- oder substituierten Phenylgruppe ausgewählt sind aus einem Halogenatom, Arylalkenyl mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyloxy mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Allyloxy, Cinnamoyl, Benzoylethenyl, Hydroxy, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R² ein Wasserstoffatom ist,
R³ ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Hydroxyphenyl, Benzyloxyphenyl, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in seiner Alkyleinheit, Amino, Carboxyl, Hydroxy, Benzyloxy, Indolyl oder Imidazolyl ist, oder R² und
R³ zusammen eine Einfachbindung zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom bilden.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, p 2 oder 3 ist, und R¹ Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenoxy, ein substituiertes Phenoxy, ein gesättigtes oder ungesättigtes geradkettiges Alkyl mit 5 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, worin die Substituenten der substituierten Phenoxy oder substituierten Phenylgruppe ausgewählt sind aus einem Halogenatom, Arylalkenyl mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyloxy mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Allyloxy, Cinnamoyl, Benzoylethenyl, Hydroxy, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen.
3. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinamidderivaten der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1, bei dem
als erster Schritt ein Carbonylhalogenid oder ein Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (2) oder (2')
R¹-(CH&sub2;)m-COX (2)
(R¹-(CH&sub2;)m-CO)-&sub2;-O (2')
worin R² und m die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom ist, mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel (3) umgesetzt wird:
worin R² ein Wasserstoffatom ist, n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, R3a ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Hydroxyphenyl, Benzyloxyphenyl, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in seiner Alkyleinheit, Benzyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonyl, Benzyloxy, Indolyl oder Imidazolyl ist, oder R² und R3a zusammen eine Einfachbindung zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom bilden, wahlweise in Gegenwart einer Base,
und das resultierende Produkt dann mit Pyrrolidin kondensiert wird, wodurch ein Pyrrolidinamidderivat einer Acylaminosäure der vorliegenden Erfindung erhalten wird, welches die allgemeine Formel (1a) hat:
worin in, n, R¹, R² und R3a die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und schließlich, falls nötig, Entfernen der Schutzgruppen in der Verbindung der Formel (1a), wodurch sich Verbindungen der allgemeinen Formel (1b) ergeben:
worin R¹, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3b Hydroxyphenyl, Amino, Carboxyl oder Hydroxy ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die Umsetzung in Anwesenheit einer Base unterhalb Raumtemperatur durchgeführt wird,
5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, worin die Entfernung der Schutzgruppen durch katalytische Reduktion bewirkt wird, wenn die Schutzgruppe Benzylether oder Benzylester ist, und durch saure Behandlung bewirkt wird, wenn die Schutzgruppe Benzyloxycarbonyl ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) von Anspruch 1 als aktiven Bestandteil, zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Prolylendopeptidase inhibierenden Arzneimittels.
8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gehirndysfunktion.
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