DE19720011A1 - Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Hetstellung - Google Patents
Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer HetstellungInfo
- Publication number
- DE19720011A1 DE19720011A1 DE19720011A DE19720011A DE19720011A1 DE 19720011 A1 DE19720011 A1 DE 19720011A1 DE 19720011 A DE19720011 A DE 19720011A DE 19720011 A DE19720011 A DE 19720011A DE 19720011 A1 DE19720011 A1 DE 19720011A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- dihydro
- phenyl
- groups
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
- G01N33/9406—Neurotransmitters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dipxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c] chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4- Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen mono cyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlen stoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromati schen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Buta dienylengruppe gebunden sein können,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-Oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkyl aminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Bi phenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionyl amino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocar bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrroli dinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin- 1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholi nyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluor methylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsul fonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethyl aminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahlen 2 oder 3 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleich zeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R5 ein freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung dar stellen, auch zusammen mit RN die 1,4-Butadienylengruppe,
RN das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H-1-aze pinyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Acetyl amino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkylamino carbonylamino-Gruppe oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wo bei diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Dialkylamino carbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkyl aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phe nylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, [Phenyl(alkylamino)] carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocar bonylamino-, Phenylalkylaminocarbonylamino-, Pyridinyl aminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Aminocarbonyl aminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(aminocar bonyl)amino-, N-(Pyridinyl)-N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- oder Diazinylamino-Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick stoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka noyl-, Aroyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbo nylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine ver zweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe nyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methyl pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Alky lengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol-, Chinolin-, Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusam men eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1,4-Butadienylengruppe,
oder, sofern Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Hete rocyclus, der gegebenenfalls ein oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Dop pelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stick stoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxycar bonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonyl alkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R5, R7 und RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlen stoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio-, Al kylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)car bonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylen dioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Alkylaminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylaminocarbonyl amino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phe nylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetyl aminogruppe substituiert sein können
und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe darstellt,
R11 das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen oder die Phenylmethylgruppe,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R2 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl-4- imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1H-Indazol-3-yl-, 1-Methyl- 1H-indazol-3-yl-, Benzo[b]fur-3-yl-, Benzo[b]thien-3-yl, Pyri dinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgrup pen, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Ben zoylmethylamino-, Methylsulfonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluor methylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend er wähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylamino gruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
A eine Bindung oder den über die -CX-Gruppe mit der NR3R4-Gruppe verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R9 das Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweig te Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, in ω-Stellung durch eine Hydroxy-, Mer capto-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Hexahydro-1-azepinyl-, Me thylthio-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoimino methylamino-, Aminocarbonylamino-, Phenyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 4-Imi dazolyl-, 1-Methyl-4-imidazolyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Pyridinylgruppe substituiert sein kann, wobei die ge nannten Heterocyclen, Phenyl- und Naphthylgruppen ihrerseits im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und wobei die in den für R9 genannten Gruppen enthaltenen Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Guanidino-, Indolyl- und Imidazolylgruppen mit den aus der Peptidchemie geläufigen Schutzresten substituiert sein können, vorzugsweise mit der Acetyl-, Benzyloxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonyl-Gruppe, darstellen,
R3 das Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stel lung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrro lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1H-1-azepinyl-, [Bis-(2-hydroxy ethyl)]amino-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxyalkyl)- 1-piperazinyl Gruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluor methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethoxy-, Trifluor methylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethyl sulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronen paar darstellt, auch das Stickstoffatom
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
R10 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkyl amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Cycloalkylaminocarbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonylalkyl-, Amino carbonylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Tri fluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocar bonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalk oxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alkanoyl-, ω-(Car boxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl gruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbin dung mit einem Benzol-, Pyridin- oder Diazin-Ring konden siert sein können,
eine 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo-l,2,4-benzothiadiazin-2-yl- Gruppe,
eine 4- bis 10-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar bonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxy alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocar bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eine im Ring gegebe nenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl-, Aza cycloalkylcarbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxa zacycloalkylcarbonylgruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen ali cyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die hetero alicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Ringglieder um fassen und
die vorstehend genannten Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alka noyl-, ω-(Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tri substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R10 zusammen mit R12 und Y3 einen 4- bis 7-gliedrigen cyclo aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R10 gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest er setzt sein kann,
R12 ein Wasserstoffatom,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei ein unverzweigter Alkylrest in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl- oder Hexahydro-1H-1-azepinyl-Gruppe substi tuiert sein kann,
eine Alkoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y3 ein Stickstoffatom darstellt, und
R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R13 ein Wasserstoffatom darstellt oder
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R10 zusam men mit R13 und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf- bis siebenglied rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Heterocyc lus,
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoff atome umfassen können,
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen können und
wobei unter einem vorstehend genannten Aroylrest beispielsweise der Benzoyl- oder Naphthoyl-Rest zu verstehen ist.
eine im Phenylkern gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Nitro- oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxy gruppen substituierte Phenylalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro-benzyloxy carbonyl-, 4-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxy carbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor-benzyloxycar bonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Biphenylyl-α,α-di methyl-benzyloxycarbonyl- oder 3, 5-Dimethoxy-α,α-dime thyl-benzyloxycarbonylgruppe,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoff atomen im Alkylteil,
beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Pro poxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, 1-Me thylpropoxycarbonyl-, 2-Methylpropoxycarbonyl- oder tert.Bu tyloxycarbonylgruppe,
die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1,1-dimethylethoxy)car bonyl- oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-Gruppe oder
die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe.
A, R2, R3 1 R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl gruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionyl amino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocar bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrro lidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-aze pin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Mor pholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethyl sulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoyl methylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
bedeutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
R2, R3, R4, R11, X, Z sowie in und in wie vorstehend für die erst genannte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c] chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen mono cyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlen stoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaro matischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4- Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyc lischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alk oxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylamino carbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Tri fluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und
A die Einfachbindung bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c] chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4- Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedri gen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenyl methylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihy dro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimida zol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2-oxo imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent hält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stick stoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaro matischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Pipe ridinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können und die vor stehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethyl aminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R5 ein freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung dar stellen, auch zusammen mit RN die 1,4-Butadienylengruppe,
RN das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H- 1-azepinyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Acetylamino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkyl aminocarbonylamino-Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind,
eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phe nylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl amino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-al kylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkyl aminocarbonyl)-N-phenylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, [N-Phenyl(alkylamino)]carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbo nyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocarbonylamino-, Phenylalkylaminocarbonylamino-, Pyridinylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenyl amino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Aminocar bonylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(amino carbonyl)amino-, N-(Pyridinyl)-N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, Diazinylamino- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka noyl-, Aroyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl alkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine ver zweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe nyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo lyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen substi tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Al kylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol-, Chinolin-, Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zu sammen eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1,4-Butadienylengruppe oder,
sofern Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Heterocyclus, der benachbart zu einem Stickstoffatom ein oder zwei Car bonylgruppen im Ring enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy carbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R5, R7 und RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlen stoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethyl amino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpho linyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperi dinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Alkyl aminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Tri fluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisub stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthal ten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
R11 das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R2 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1H-Indazol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indazol-3-yl-, Benzo[b]fur-3-yl-, Benzo[b]thien- 3-yl-, Pyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen, Alkoxy-, Phe nyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylamino alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Methylsul fonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der R3R4N-Gruppe der allgemeinen Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R9 das Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweig te Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, in ω-Stellung
durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Alkylamino-, Di alkylamino-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperi dinyl-, Hexahydro-1-azepinyl-, Methylthio-, Hydroxycar bonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoiminomethylamino-, Aminocar bonylamino-, Phenyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol- 3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Pyridinyl gruppe substituiert sein kann, wobei die genannten He terocyclen und Phenylgruppen ihrerseits im Kohlenstoff gerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Me thyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei in den für R9 genannten Gruppen enthaltene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Guanidino-, Indolyl- und Imidazolylgruppen mit einem Schutzrest substituiert sein können,
darstellen,
R3 das Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stel lung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrro lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1H-azepin-1-yl-, [Bis-(2-hydroxy ethyl)]amino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxyalkyl)- 1-piperazinylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluor methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl thio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonyl gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe
oder R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronen paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
R10 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkyl amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Cycloalkylaminocarbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonylalkyl-, Aminocar bonylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylamino methyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alkanoyl-, ω- (Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl gruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbin dung mit einem Benzol-, Pyridin- oder Diazin-Ring konden siert sein können,
eine 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl- Gruppe,
eine 4- bis 10-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar bonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxyal kyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eine im Ring gegebe nenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl-, Aza cycloalkylcarbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxa zacycloalkylcarbonylgruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen alicyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die heteroalicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Ring glieder umfassen und
die vorstehend genannten Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alka noyl-, ω-(Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tri substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R10 zusammen mit R12 und Y3 einen 4- bis 7-gliedrigen cyclo aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R10 gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyri dinyl-, Diazinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl- oder Hexahydro-1H-azepin-1-yl-Gruppe substi tuiert sein kann,
eine Alkoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y3 ein Stickstoffatom darstellt, und
R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R13 ein Wasserstoffatom darstellt oder
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R10 zu sammen mit R13 und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf- bis siebenglied rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Heterocyclus
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfassen können,
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen können und
wobei unter einem vorstehend genannten Aroylrest beispielsweise der Benzoyl- oder Naphthoyl-Rest zu verstehen ist,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
A, R2, R3, R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt defi niert sind,
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihy dro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimida zol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2-oxo imidazo[4,5-b]pyridin- 3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent hält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stick stoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaro matischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Al kylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propi onylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro- 1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
bedeutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlen stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
R2, R3, R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die erstgenannte bevorzugte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5- c]chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedri gen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, oder zwei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyc lischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo alkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylamino alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)- carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)- carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl thio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgrup pen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können und die vorste hend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylamino gruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und
A die Einfachbindung bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 1,3- Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)- oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppe substituiert sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4- Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro- 2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen mono cyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Buta dienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Koh lenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkyl aminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Al kyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Ace tylamino-, Propionylamino-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluor methoxy gruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder den Rest der Formel
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R5 ein freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylaminogruppe oder eine am Aromaten gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Tri fluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituierte Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung dar stellen, auch zusammen mit RN die 1,4-Butadienylengruppe,
RN das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H- 1-azepinyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Acetylamino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkyl aminocarbonylamino-Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind,
eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phe nylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl amino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)- N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Phenylaminocarbonyl amino-, [N-Phenyl(alkylamino)]carbonylamino-, N-(Phenyl aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phe nylamino-, Benzoylaminocarbonylamino-, Phenylalkylaminocar bonylamino-, Pyridinylaminocarbonylamino-, N-(Aminocar bonyl)-N-phenylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenyl amino-, N-(Aminocarbonylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(aminocarbonyl)amino-, N-(Pyridinyl)- N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, Diazinylamino- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Koh lenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick stoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka noyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenyl gruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Me thyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Thienyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Alky lengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinischen Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten Heterocyclen mit einem Thiophen-, Benzol-, Pyridin-, Chinolin- oder Diazin-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusam men eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1,4-Butadienylengruppe oder,
sofern Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Heterocyclus, der benachbart zu einem Stickstoffatom ein oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten kann und, falls er unge sättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbo nyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phe nylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen sowie die thieno-, benzo-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylsulfonylamino-, Tri fluormethyl-, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl-, Carb oxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbo nyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Methyl aminocarbonylamino-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluor methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und die in den vorstehenden Resten enthaltenen Alkyl gruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R11 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R2 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Methoxy-, Trifluor methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbo nyl-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können oder
die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen trisubstituiert und die Substi tuenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der NR3R4-Gruppe der allgemeinen Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R9 das Wasserstoffatom oder eine unverzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl amino-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoimino methylamino-, Aminocarbonylamino-, Phenyl- oder Pyri dinylgruppe substituiert sein kann, wobei die Phenyl- und Pyridinylgruppe ihrerseits im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe substituiert sein können und wobei in den für R9 genannten Gruppen enthal tene Hydroxy-, Amino- und Guanidinogruppen mit einem Schutzrest, beispielsweise dem Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylrest, substituiert sein können,
darstellen,
R3 das Wasserstoffatom,
eine in ω-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclohexyl-, Phe nyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl amino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetyl amino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl oder 4-(1-Piperidinyl)- 1-piperidinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Pyridinylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluor methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe substituiert sein können,
R4 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
oder R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronen paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
mit der Maßgabe, daß die Summe der für r und q genannten Zahlen 0, 1, 2 oder 3 beträgt
R10 das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Dial kylamino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylamino alkyl-, Phenylaminocarbonylamino-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Alkanoylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl gruppe substituiert oder an der Doppelbindung mit einem Ben zol-, Pyridin- oder Diazin-Ring kondensiert sein kann,
eine 5- bis 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 4- bis 7- gliedrige Oxaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 7- bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar bonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl alkyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen im Alkoxyteil, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe oder durch eine im Ring gegebenen falls alkylsubstituierte Azacycloalkylcarbonyl- oder Diazacycloalkylcarbonyl-Gruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen alicyc lischen Reste 3 bis 7 Ringglieder und die heteroali cyclischen Reste jeweils 4 bis 7 Ringglieder umfassen und
der vorstehend genannte Phenylcarbonyl-Rest durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein kann, oder
R10 zusammen mit R12 und Y3 einen 4- bis 5-gliedrigen cyclo aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(CH3)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R10 gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest, bei spielsweise den Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyl oxycarbonylrest, ersetzt sein kann,
R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyri dinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe substi tuiert sein kann,
eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y3 ein Stickstoffatom darstellt, und
R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R13 ein Wasserstoffatom darstellt, oder
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R10 zusam men mit R13 und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf-oder sechsglied rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Hetero cyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen stoffatome umfassen können und
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenstoffatome um fassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
A, R2, R3, R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt definiert sind und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit l bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4- Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro- 2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen mono cyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Buta dienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Koh lenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Ace tylamino-, Propionylamino-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluor methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
R2, R3, R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die erst genannte besonders bevorzugte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Napht 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019720011 00004 99880hyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 1,3- Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)- oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppe substituiert sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyc lischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und A die Einfachbindung bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe, wobei die vorstehend genannten aromatischen Reste zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol-3- yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylamino gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol- 3-yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
oder den Rest der Formel
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R5 ein freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff atomen, die Cyan- oder Phenylgruppe,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung dar stellen, auch zusammen mit RN die 1,4-Butadienylengruppe,
RN das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine oder zwei Phenyl- oder Pyridinyl-Gruppen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluor methyl-, Hydroxy- oder Cyangruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine durch eine Methylendioxygruppe sub stituierte Phenylgruppe,
eine 2-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe,
eine Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Methylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Methylaminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Aminocarbonyl)- N-(4-fluorphenyl)amino-, N-(Methylaminocarbonyl)-N-phenyl amino-, Phenylaminocarbonylamino-, [N-Phenyl(methylamino)] carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocar bonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenylamino-Gruppe oder eine im Phenylring gegebenenfalls durch eine Aminocarbonyl amino- oder Methylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl aminogruppe,
eine 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, eine 1,3- Dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl-, 1,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl-, 1H-Indol-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochina zolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-b]pyridin- 3-yl-, 1,3(2H)-Dioxo-1H-isoindol-2-yl-, 1H-Benzimida zol-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 2(3H)-Oxobenzoxazol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-d]pyrimidin-3-yl-, 2,3,4,5-Tetrahydro-2(1H) oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochino lin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 3,4,4a,5,6,7,8,8a- Octahydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo- 1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d] pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimi din-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin- 3-yl-, 2,4-Dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl-, 1,3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl-, 2,5- Dioxo-4-phenylimidazolidin-1-yl-, 2, 5-Dioxo-4-(phenylme thyl)-imidazolidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-2,l,3- benzothiadiazin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-(4-biphenylyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-(2-naphthyl)-2(2H)-oxoimi dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4,5-diphenyl-2(2H)-oxoimidazol-1- yl-, 1,3-Dihydro2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-, 4- Phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-1-yl- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl-Gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen He terocyclen an einem der Stickstoffatome durch eine Meth oxycarbonylmethylgruppe substituiert sein können und/oder
die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen He terocyclen im Kohlenstoffgerüst und/oder an den in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Hydroxyethylaminocarbonyl-, (4-Mor pholinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl- oder (4-Me thyl-1-piperazinyl)carbonylgruppen mono- oder disub stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und eine Mehrfachsubstitu tion mit den drei letztgenannten Substituenten ausge schlossen ist,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zu sammen eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1,4-Butadienylengruppe,
oder, sofern Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen 1,3-Diaza- Heterocyclus,
der benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl gruppe im Ring enthalten kann,
an einem der Stickstoffatome durch eine Phenylgruppe sub stituiert sein kann
und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert sein kann,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R11 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
n die Zahl 1 und m die Zahl 0 oder
n die Zahl 0 und m die Zahl 1,
R2 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-1H-in dol-3-yl, 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylreste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der Gruppe -NR3R4 der Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R9 das Wasserstoffatom oder eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
die in ω-Stellung durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethyl amino-, Aminoiminomethylamino- oder Aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend genannten Substituenten ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasser stoffatom durch einen Schutzrest, beispielsweise den Phe nylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylrest, ersetzt sein kann,
darstellen,
R3 das Wasserstoffatom oder
eine in ω-Stellung gegebenenfalls durch eine Amino-, Methyl amino-, Dimethylamino- oder 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl- Gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R4 das Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe
oder R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronen paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahl 1,
q die Zahl 1,
R10 das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Dialkylamino-, Amino alkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Phenylamino carbonylamino-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring,
eine Benzoyl-, Pyridinylcarbonyl-, Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Acetyl-, Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo- 2H-imidazolyl-Gruppe, die an der Doppelbindung mit einem Benzol- oder Pyridinring kondensiert sein kann,
eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl- oder 4-Morpholinylgruppe, wobei das Stickstoffatom der 4-Piperi dinylgruppe durch eine Alkanoyl- oder Alkylgruppe mit je weils 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzoyl-, Methylsulfonyl-, 3-Carboxypropionyl-, Cyclopropylmethyl-, Alkoxycarbonylmethyl- oder Carboxymethylgruppe oder durch einen Schutzrest, beispielsweise die Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylgruppe, substituiert sein kann, eine Hexahydro-1H-1-azepinyl-, S-Methyl-8-azabicyclo[3,2,1] oct-3-yl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, Hexahydro-4-alkyl-1H-1,4- diazepin-1-yl-, 1-Alkyl-4-piperidinylcarbonyl- oder 4-Alkyl- 1-piperazinylcarbonylgruppe,
R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine 1-Pyrrolidi nyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl- oder die Cyan gruppe,
ein freies Elektronenpaar, wenn Y3 ein Stickstoffatom dar stellt, und
R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R13 ein Wasserstoffatom darstellt oder,
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R10 zusam men mit R13 und der eingeschlossenen Doppelbindung eine über den Fünfring ankondensierte Indolgruppe
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
A, R2, R3, R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt definiert sind und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol-3- yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
darstellt,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
R2, R3, R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die erst genannte besonders bevorzugte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe, wobei die vorstehend erwähnten aromatischen Reste durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Acetyl aminogruppe substituiert sein können,
oder durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-In dol-3-yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
und A die Einfachbindung bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
- (1) 1-[N2-[N-[[[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (2) 1-[N2-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (3) 1-[N2-[N-[[[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]carbo nyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (4) 1-[N2-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (5) 1-[N2-[N-[[[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]car bonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (6) 1-[N2-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)- piperazin
- (7) 1-[N2-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-piperidinyl)-piperazin
- (8) 1-[N2-[N-[[[2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]amino]carbo nyl]-3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pi perazin
- (9) 1-[N2-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (10) 1-[N2-[N-[4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (11) 1-[N2-[N-[[(2-Phenylethyl)amino]carbonyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (12) 1-[N2-[N-[[[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (13) 1-[N2-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3-(1-naphthyl)-D-alanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (14) 1-[N2-[N-[[[2-(3-Hydroxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (15) 1-[N2-[N-[3-(3-Methoxyphenyl)-1-oxopropyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (16) 1-[N2-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]methylamino]car bonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (17) 1-[N2-[N-(4-Phenyl-1-piperazinyl)carbonyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (18) 1-[N2-[N-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (19) 1-[N2-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (20) 1-[N2-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dichlor-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (21) 1-[N2-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (22) 1-[N2-[N-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3,5-di brom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (23) 1-[N2-[N-(4-Phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (24) 1-[N2-[N-[4-(4-Fluorphenyl)-1-oxobutyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (25) 1-[N2-[N-[4,4-Diphenyl-1-oxobutyl]-3,5-dibrom-D-tyro syl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (26) 1-[N2-[N-[4-Cyclohexyl-1-oxobutyl]-3,5-dibrom-D-tyro syl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (27) 1-[N2-[N-[4-(4-Acetylaminophenyl)-1-oxobutyl]-3,5-di brom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (28) 1-[N2-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dichlor-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (29) 1-[N2-[N-[4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1-piperazi nyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyri dinyl)-piperazin
- (30) 1-[N2-[N-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (31) 1-[N2-[N-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1-piperazi nyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (32) 1-[N2-[N-(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (33) 1-[N2-[N-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (34) 1-[N2-[N-[4-(4-Pyridinyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (35) 1-[N2-[N-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (36) 1-[N2-[N-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (37) 1-[N2-[N-[4-(Phenylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (38) 1-[N2-[N-[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (39) 1-[N2-[N-[4-(Ethoxycarbonyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (40) 1-[N2-[N-[[[3-(2-Methoxyphenyl) propyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (41) 1-[N2-[N-[[[2-(3-Bromphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (42) 1-[N2-[N-[[[2-(3-Nitrophenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (43) 1-[N2-[N-[[[2-(3-Acetylaminophenyl)ethyl]amino]carbo nyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (44) 1-[N2-[N-[[[2-(3-Bromphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethy1ethoxycarbonyl)-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (45) 1-[N2-[N-[(1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)car bonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (46) 1-[N2-[N-[[[2-[3-(Trifluormethyl)phenyl]ethyl]amino] carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe razin
- (47) 1-[N2-[N-[[[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (48) 1-[N2-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin
- (49) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[(2-phenylethyl)amino]car bonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (50) 1-[N2-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperidinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (51) 1-[N2-[N-[4-(3-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pi peridinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri dinyl)-piperazin
- (52) 1-[N2-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pi peridinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri dinyl)-piperazin
- (53) 1-[N2-[N-[(4-Biphenylyl)acetyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (54) 1-[N2-[N-[4-(4-Bromphenyl)-1-oxobutyl]-3,5-dibrom-D-ty rosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (55) 1-[N2-[N-[4-(1H-Indol-3-yl)-1-oxobutyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (56) 1-[N2-[N-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3,5-di brom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (57) 1-[N2-[N-(4-Oxo-1-phenyl-l13,8-triazaspiro[4,5]dec- 8-yl)carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (58) 1-[N2-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (59) 1-[N2-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (60) 1-[N2-[N-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin
- (61) 1-[N2-[N-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (62) 1-[N2-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dime thylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin
- (63) 1-[N2-[N-[[[2-(2-Cyclohexyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (64) 1-[N2-[N-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyli carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (65) 1-[N2-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (66) 1-[N2-[N-[4-(Aminocarbonyl)-1-piperidinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (67) 1-[N2-[N-[[[2-(1H-Indol-3-yl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (68) 1-[N2-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
- (69) 1-[N2-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(2-pyridinyl)-piperazin
- (70) 1-[N2-[N-(4-Oxo-1-pheny1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec- 8-yl)carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(2-methoxyphe nyl)-piperazin
- (71) 1-[N2-[N-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3,5-di brom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin
- (72) 1-[N2-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-phenylalanyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (73) 1-[N2-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-phenylalanyl]- N6-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (74) 1-[N2-[N-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]carbo nyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (75) 1-[N2-[N-[4-(3,5-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]carbo nyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (76) 1-[N2-[N-[4-(2-Cyanphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (77) 1-[N2-[N-(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec- 8-yl)carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-py ridinyl)-piperazin
- (78) 1-[N2-[N-(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec- 8-yl)carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-phenylalanyl]-N6-(1,1-dimethyl ethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (79) 1-[N2-[N-[4-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1-pi perazinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri dinyl)-piperazin
- (80) 1-[N2-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6-(1,1-di methylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (81) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (82) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-py ridinyl)-piperazin
- (83) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe razin
- (84) 1-[N-[[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe ridinyl]carbonyl]-3-(trifluormethyl)-D,L-phenylalanyl]-4-[1-(1- methylethyl)-4-piperidinyl]-piperidin
- (85) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-phe nylpiperazin
- (86) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-methyl- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (87) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-methyl- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (88) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5,6-dichlor- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (89) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-3-(methoxycar bonylmethyl)-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbo nyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (90) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-pi peridin
- (91) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahy dro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (92) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(benzoylamino)-1-piperidi nyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (93) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(aminocarbonyl)-1-piperidi nyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (94) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza spiro[4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (95) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(benzoylamino)-1-piperidinyl]car bonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (96) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-methyl-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-py ridinyl)-piperazin
- (97) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-methyl-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-py ridinyl)-piperazin
- (98) 3,5-Dibrom-N2-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosinamid
- (99) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-methylpiperazin
- (100) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperi dinyl) piperazin
- (101) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-phenylpiperazin
- (102) 3,5-Dibrom-N2-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N,N-diethyl-D-tyrosinamid
- (103) 3,5-Dibrom-N2-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N-[(4-(dimethylamino)butyl]- D-tyrosinamid
- (104) 1-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe din
- (105) 1-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe rzin
- (106) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(1,1-dimethyl ethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]piperazin
- (107) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-cyan-4-phenyl-1-piperidi ny)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (108) 1-[3,5-Dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro- [4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (109) 1-[3,5-Dibrom-N-[(4-cyan-4-phenyl-1-piperidinyl)carbo nyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (110) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2-py ridinyl)-piperazin
- (111) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2-py- [midinyl)-piperazin
- (112) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-pyridinyl)-pi perazin
- (113) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- (pyrazinyl)-piperazin
- (114) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza spiro[4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2-pyridinyl)- piperazin
- (115) 1-[3,5-Dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro- [4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin
- (116) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4(1H,3H)-dioxochinazo lin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridi nyl)-piperazin
- (117) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4(1H,3H)-dioxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (118) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(aminocarbonyl)-1-piperidinyl]car bonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (119) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza spiro[4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(pyrazinyl)-pi perazin
- (120) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-pyrimidinyl)-pi perazin
- (121) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo-imidazo- [4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (122) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo-imi dazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala nyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (123) cis-1-[3,5-DibromN-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenziini dazol-1-yl)-1-cyclohexyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (124) trans-1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzi midazol-1-yl)-1-cyclohexyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridi nyl)-piperazin
- (125) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi peridinyl]carbonyl]-3,5-dimethyl-D,L-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (126) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi peridinyl]carbonyl]-3,5-dimethyl-D,L-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin
- (127) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi peridinyl]carbonyl]-3,5-dimethyl-D,L-tyrosyl]-4-(1-piperidi nyl)-piperidin
- (128) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(4-fluorphenyl)-piperazin
- (129) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(pyrazinyl)-pipe razin
- (130) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
- (131) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza spiro[4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2-methoxyphe nyl)-piperazin
- (132) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza spiro[4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-fluorphenyl)- piperazin
- (133) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-methoxyphenyl)- piperazin
- (134) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
- (135) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5-methoxy-4-pyri midinyl)-piperazin
- (136) 1-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (137) 1-[4-Amino-N-[[4-(1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidi nyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pi peridin
- (138) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3(2H)-dioxo-1H-isoindol- 2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidi nyl)-piperidin
- (139) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimida zo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- N6-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (140) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4(1H,3H)-dioxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethyl ethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (141) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimida zo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (142) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4(1H,3H)-dioxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridi nyl)-piperazin
- (143) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin
- (144) 1-[3,5-Dibrom-N-[(4'(3'H)-oxospiro[piperidin-4,2'(1'H)- chinazolin]-1-yl)carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (145) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo- [4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (146) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi peridinyl]carbonyl]-D,L-3-(4-pyridinyl)alanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (147) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
- (148) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin
- (149) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pi peridin
- (150) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-(methoxycarbonyl)- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (151) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-(hydroxycarbonyl)- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (152) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyri dinyl)-piperidin
- (153) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-pheny1-2(2H)-oxo imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridi nyl)-piperidin
- (154) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (155) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorphenyl)-pi perazin
- (156) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-fluorphenyl)-pi perazin
- (157) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(2-fluorphenyl)-piperazin
- (158) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(phenylaminocarbonylamino)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe razin
- (159) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)-N-phe nylamino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pipe ridinyl)-piperidin
- (160) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(aminocarbonylamino)-1-piperidi nyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (161) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-py rimidinyl)-piperazin
- (162) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[2(3H)-oxobenzoxazol-3-yl]-1-pi peridinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (163) 1-[N-[[4-(Aminocarbonylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (164) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(phenylaminocarbonylamino)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-pi peridin
- (165) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyrimidinyl)-pi perazin
- (166) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(methylaminocarbonylamino)-1-pipe ridinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (167) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)-methylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (168) 1-[N2-[N-[[4-(Aminocarbonylamino)-1-piperidinyl]car bonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (169) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(3-pyridinyl)-pi perazin
- (170) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imi-dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(3-pyridinyl)-piperazin
- (171) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(phenylaminocarbonylamino)-1-pi peridinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (172) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(phenylaminocarbonylamino)-1-pi peridinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (173) 1-[2,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(4-pyridi nyl)-piperidin
- (174) 1-[2,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(4-pyridi nyl)-piperazin
- (175) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)-N-phenylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (176) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(methylaminocarbonylamino)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethylethoxycar bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (177) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)methylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethylethoxycar bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (178) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocarbonyl)-methylami no]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperi din
- (179) 1-[N2-[N-[[4-(Aminocarbonylamino)-1-piperidinyl]carbo nyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (180) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocarbonyl)methyl amino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethyl ethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (181) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)methylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin
- (182) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocarbonyl)amino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pi peridin
- (183) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocarbonyl)methyl amino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri dinyl)-piperidin
- (184) 1-[N2-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-piperidi nyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin
- (185) 1-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-piperidi nyl]carbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridi nyl)-piperidin
- (186) 1-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl) phenylamino]-1-piperidinyl] carbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (187) 1-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-piperidinyl] carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (188) 1-[N2-[N-[[4-[2(3H)-Oxobenzoxazol-3-yl]-1-piperidinyl] carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethylethoxycarbo nyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (189) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1H-indol-3-yl)-1-piperidi nyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (190) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6-(1,1-di methylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)- piperazin
- (191) 1-[N2-[2,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N6-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pi perazin
- (192) 1-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-piperidinyl] carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (193) 1-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-phenylpiperazin
- (194) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-cyclohexyl-4- piperidinyl)-piperazin
- (195) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dime thylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (196) 1-[N2-[N-[[4-(2-Cyanphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (197) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (198) 1-[N2-[N-[[4-(2-Cyanphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (199) 1-[3,5-Dichlor-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperi dinyl)-piperidin
- (200) 1-[3,5-Dichlor-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (201) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroxy- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (202) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-morpholinyl)-pi peridin
- (203) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(ethoxycarbonyl)- piperidin
- (204) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(dimethylamino)-pi peridin
- (205) 1-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-pi peridin
- (206) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pyrrolidinyl)- piperidin
- (207) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(methoxycarbonyl)- 4-phenylpiperidin
- (208) 1-[N2-[3,5-DibromN-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-L-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (209) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-L-tyrosyl]-D-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (210) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-D-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (211) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hydroxycarbonyl)- piperidin
- (212) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6,N6-dimethyl- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (213) 1-[N2-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(1-piperi dinyl)-piperidin
- (214) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-pi perazin
- (215) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1,3-dihydro-2(2H)- oxobenzimidazol-1-yl)-piperidin
- (216) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1,3-dihydro-2(2H)- oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin
- (217) 1-[N2-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethyletho xycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (218) 1-[N2-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridi nyl)-piperazin
- (219) (R)-1-[2-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]methylamino]-3-(3,5-dibrom- 4-hydroxyphenyl)-propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (220) (R)-1-[2-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy phenyl)-propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (221) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (222) 3,5-Dibrom-N2-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N-[(2-[4-(1-piperidinyl)-1-pi peridinyl]ethyl]-D-tyrosinamid
- (223) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[5-[(4-morpholinyl)carbonyl]- 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbo nyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (224) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbo nyl]-1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl] carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (225) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pi perazin
- (226) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochi nazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pi peridinyl)-piperidin
- (227) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (228) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin
- (229) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo- [4,5-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (230) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochi nazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-me thyl- 4-piperidinyl)-piperidin
- (231) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)- oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (232) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-ly syl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (233) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-ly syl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (234) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-ly syl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (235) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazo lin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-D-lysyl]-4-(1-pi peridinyl)-piperidin
- (236) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (237) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala nyl]-L-lysyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (238) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala nyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (239) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperi dinyl)-piperidin
- (240) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
- (241) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (242) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala nyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (243) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala nyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (244) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl- 4-piperidinyl)-piperazin
- (245) (R)-1-[2-[N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxopyrido[2,3-d] pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-(4-amino- 3,5-dibromphenyl)-propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (246) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]- 4-[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (247) 1-[N2-[2,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimida zol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-N6-(1,1-di methylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (248) 1-[N2-[3,5-Dibr-in-N-[[4-[2(3H)-oxobenzoxazol-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (249) 1-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-piperidinyl] carbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-[(1-piperidi nyl) methyl]-piperidin
- (250) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
- (251) 1-[N2-[2,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (252) 1-[N2-[2,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-L-phenylalanyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (253) 1-[N2-[2,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (254) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethylethoxycar bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (255) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (256) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- L-lysyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
- (257) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl] glycyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (258) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(benzoylaminocarbonylami no)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (259) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(benzoylaminocarbonylami no)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin
- (260) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl] β-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (261) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N-methylglycyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (262) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(phenylaminocarbonyl)- phenylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-py ridinyl)-piperazin
- (263) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi peridinyl]carbonyl]-[3-(2-thienyl)-D-alanyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin
- (264) 4-Amino-3,5-dibrom-N2-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N-methyl-N-[3-(4-methyl- 1-piperazinyl) propyl]-D-phenylalaninamid
- (265) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl] glycyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (266) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- L-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (267) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocar bonyl) phenylamino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N6-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin
- (268) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- L-alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (269) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]- 1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-pi peridin
- (270) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]- 1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pi perazin
- (271) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocarbo nyl) phenylamino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-ly syl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (272) 1-[N2-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi peridinyl]carbonyl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-D-tryptyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (273) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N-methylglycyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (274) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinoxalin-3-yl]- 1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pi perazin
- (275) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinoxalin-3-yl]- 1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-pi peridin
- (276) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)- N-(4-fluorphenyl)amino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala nyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (277) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-4-methyl-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala nyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (278) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl)-4-methyl-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-N6-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridi nyl)-piperidin
- (279) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[3-di methylamino) propyl]-piperidin
- (280) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibromN-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl)-4-methyl 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (281) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi peridinyl]carbonyl]-D-tryptyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (282) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochi nazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(5-me thoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
- (283) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin- 3-yl]-1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-py ridinyl)-piperidin
- (284) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5-methoxy-4-py rimidinyl)-piperazin
- (285) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]- 4-[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (286) 3,5-Dibrom-N2-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N-[2-(4-methyl-1-piperazi nyl)ethyl]-D-tyrosinamid
- (287) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (288) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(7,9-dihydro-6,8-dioxo-1H-purin- 9-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-pi peridin
- (289) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]- 4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (290) (R-S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]- 4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (291) (R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-di hydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (292) (R)-1-[3-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-2-[N-[[4-(3,4-di hydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]ami no]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (293) 1-[N6-Acetyl-N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H) oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-ly syl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (294) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (295) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6,N6-dimethyl- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (296) (R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihy dro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (297) (R)-1-[3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[N-[[4-(1,3-di hydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbo nyl]amino]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (298) (R)-1-[3-(4-Amino-3-bromphenyl)-2-[N-[[4-(1,3-dihydro- 4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]ami no]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (299) (R)-1-[3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[N-[[4-(3,4-di hydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]ami no]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (300) (R)-1-[3-(4-Amino-3-bromphenyl)-2-[N-[[4-(3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]amino]propyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (301) (R)-1-[3-(3,5-Dibrom4-hydroxyphenyl)-2-[N-[[4-(1,3-di hydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbo nyl]amino]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (302) (R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(1,3-di hydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-4-oxo butyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (303) 1-[4-Amino-N-[[4-[2-(aminocarbonylamino)phenylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-pi peridinyl)-piperidin
- (304) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycar bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (305) 1-[4-Amino-N-[[4-[2-(methylsulfonylamino)phenylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyll-4-(1-pi peridinyl)-piperidin
- (306) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxycar bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (307) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycar bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (308) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4,4a,5,6,7,8,8a-octa hydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (309) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxy carbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (310) 1-[4-Amino-N-[[4-[7-(aminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phe nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (311) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[7-(2-hydroxyethylaminocar bonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl] carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (312) 1-[4-Amino-N-[[4-[7-(aminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phe nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (313) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[7-(2-hydroxyethylaminocar bonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl] carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (314) 1-[4-Amin--3,5-dibrom-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo- 1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (315) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(I,1-dioxido-3(4H)-oxo- 1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (316) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5-methoxy- 4-pyrimidinyl)-piperazin
- (317) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(4-fluorphenyl)-piperazin
- (318) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorphenyl)- piperazin
- (319) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(2-fluorphenyl)-piperazin
- (320) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2- fluorphenyl)-piperazin
- (321) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benz othiadiazin-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-py ridinyl)-piperidin
- (322) trans-1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)- oxobenzimidazol-1-yl)-1-cyclohexyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin
- (323) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4- pyridinyl)-piperidin
- (324) 1-[N-[[4-(5-Chlor-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin
- (325) 1-[3,5-Dibrom-N-[[3-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe ridin
- (326) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin
- (327) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- pyridinyl)-piperidin
- (328) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-8-methoxy-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4- pyridinyl)-piperidin
- (329) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(4-methoxyphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin
- (330) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(4-methoxy phenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (331) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(4-methoxy phenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (332) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4- d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-py ridinyl)-piperidin
- (333) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2- d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4- pyridinyl)-piperidin
- (334) 1-[N-[[4-(1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-3-(4-pyri dinyl)-D,L-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (335) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (336) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2- d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pi peridinyl)-piperidin
- (337) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4- d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pipe ridinyl)-piperidin
- (338) (R)-1-[3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[N-[[4-(3,4-dihy dro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbo nyl]amino]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (339) (R)-1-[3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[N-[[4-(3,4-dihy dro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbo nyl]amino]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (340) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperi dinyl)-piperidin
- (341) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyli-4-(1-methyl- 4-piperidinyl)-piperidin
- (342) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (343) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (344) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimi dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H- 1-azepinyl)-piperidin
- (345) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepi nyl)-piperidin
- (346) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
- (347) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahy dro-1H-1-azepinyl)-piperidin
- (348) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)- oxo-1, 2, 4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala nyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (349) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)- oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala nyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (350) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor methyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (351) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor methyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (352) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyro syl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (353) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin
- (354) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin
- (355) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)- oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala nyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
- (356) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8- methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin
- (357) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl) 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala nyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
- (358) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-ty rosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
- (359) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor methyl) phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
- (360) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (361) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
- (362) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (363) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor methyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
- (364) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-ty rosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
- (365) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorme thyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (366) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (367) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (368) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor methyl) phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (369) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[4-(trifluor methyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperazin
- (370) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (1-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin
- (371) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor methyl) phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin
- (372) 4-(1-Acetyl-4-piperidinyl)-1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4- (3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-piperidin
- (373) 1-[4-Amino-N-[[4-(6-brom-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazo lin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (374) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-methyl-4- phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (375) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitro phenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (376) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-methoxy phenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (377) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-bromphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenyl alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (378) 1-[N-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6-(1,1- dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (379) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluor phenyl)-piperazin
- (380) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- fluorphenyl)-piperazin
- (381) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimi dazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(3-pyridinyl)- piperazin
- (382) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(3-pyridinyl)-pipera zin
- (383) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(3-pyri dinyl)-piperazin
- (384) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzo thiadiazin-2-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyri dinyl)-piperazin
- (385) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(3- pyridinyl)-piperazin
- (386) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(5- methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
- (387) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2-pyri dinyl)-piperazin
- (388) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- ox6imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2- pyridinyl)-piperazin
- (389) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(phenyl aminocarbonylamino)-piperidin
- (390) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
- (391) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl]-1-piperidinyl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5- methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
- (392) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[4-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-1-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (393) 4-Cyan-1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-phenylpiperi din
- (394) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- pyrimidinyl)-piperazin
- (395) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- pyrimidinyl)-piperazin
- (396) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimi dazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyrimi dinyl)-piperazin
- (397) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyrimidinyl)-pipe razin
- (398) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochino lin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperi dinyl)-piperidin
- (399) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorphe nyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
- (400) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-pipe ridin
- (401) 2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H- pyrido[4,3-b]indol
- (402) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (403) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochino lin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridi nyl)-piperazin
- (404) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochi nazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- ethylphenyl)-piperazin
- (405) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorphenyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin
- (406) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]-1-piperidi nyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (407) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe razin
- (408) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4- (1-oxoethyl) phenyl]-piperazin
- (409) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-(1- oxoethyl) phenyl]-piperazin
- (410) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorbenzoyl)-pipe ridin
- (411) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- cyan-4-phenylpiperidin
- (412) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorphenyl)-pipe ridin
- (413) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl) 1-piperidinyl)carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[(hexahydro-1-methyl- 4-pyridinyl)carbonyl]-piperazin
- (414) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[3-(di methylamino) propyl]-piperazin
- (415) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxdimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[3- (dimethylamino) propyl]-piperazin
- (416) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-me thyl-1-piperazinyl)-piperidin
- (417) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- methyl-1-piperazinyl)-piperidin
- (418) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor methyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2, 1]oct-3-yl)- piperazin
- (419) 1-[N-[4-[[1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperi dinyl]carbonyl]-3-(trifluormethyl)-D,L-phenylalanyl]-4-(exo-8- methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin
- (420) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin
- (421) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(hydroxycarbonyl)-3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin
- (422) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (423) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(hydroxycarbonyl)-3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (424) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[7-(methylaminocarbonyl)- 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (425) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-morpholinyl)- piperidin
- (426) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(di methylamino)-piperidin
- (427) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pyrrolidinyl)-pipe ridin
- (428) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-mor pholinyl)-piperidin
- (429) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(dimethylamino)-pipe ridin
- (430) 1-[4-Amino-3,5-dibromN-[[4-[7-[(4-methyl-1-pipera zinyl)carbonyl]-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe ridinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (431) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,5-dioxo-4-phenylimidazo lidin-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pipe ridinyl)-piperidin
- (432) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,5-dioxo-4-phenylimidazolidin-1- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe ridin
- (433) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2,5-dioxo-4-(phenylmethyl)- imidazolidin-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin
- (434) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[2,5-dioxo-4-(phenylmethyl)imi dazolidin-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pipe ridinyl)-piperidin
- (435) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pyrro lidinyl)-piperidin
- (436) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperi dinyl)-piperazin
- (437) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-me thyl-4-piperidinyl)-piperazin
- (438) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-cyclo hexylpiperazin
- (439) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-cyclohexylpiperazin
- (440) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido- 2,1,3-benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (441) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido- 2,1,3-benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (442) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido- 2,1,3-benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (443) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
- (444) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (445) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (446) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4- (1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (447) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4- fluorphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (448) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4- fluorphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (449) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4- fluorphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (450) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-N-methyl-D-tyrosyl]-4-(4-pyri dinyl)-piperidin
- (451) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1,4- dioxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (452) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (453) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1,4-di oxobutyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
- (454) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4- [4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1,4- dioxobutyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (455) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (456) 1-[3,4-Dichlor-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(1-piperidi nyl)-piperidin
- (457) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
- (458) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
- (459) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1,4- dioxobutyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
- (460) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-cycloheptylpiperazin
- (461) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-cyclopentylpiperazin
- (462) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-4-methoxy-D-phenylalanyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin
- (463) 1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
- (464) 1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (465) 1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]- 4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
- (466) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-bipheny lyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (467) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(2-naphthyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala nyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (468) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(2-naphthyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pi peridinyl)-piperidin
- (469) 1-[3-Brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin
- (470) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-biphenylyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pipe ridinyl)-piperidin
- (471) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe ridinyl]carbonyl]-3-(4-biphenylyl)-D,L-alanyl]-4-(1-piperi dinyl)-piperidin
- (472) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-biphenylyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4- (1-piperidinyl)-piperidin
- (473) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(2-methoxyphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4- (1-piperidinyl)-piperidin
- (474) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(2-methoxy phenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
- (475) 1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]- 4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (476) 1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]- 4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
- (477) 1-[3,4-Dichlor-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
- (478) 1-[3-Brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- peridinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1- inyl)-piperidin
- (479) 1-[3-Brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- peridinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperi dinyl)-piperidin
- (480) 1-[3-Brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-peridinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe ridin
- (481) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenyl)-1-3- dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
- (482) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenyl)-1,3- dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (483) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenyl alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (484) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenyl alanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
- (485) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ben zoyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (486) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-me thylsulfonyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (487) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(3- carboxy-1-oxopropyl)-4-piperidinyl]-piperidin
- (488) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-hexyl- 4-piperidinyl)-piperidin
- (489) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-cyclo propylmethyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (490) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo- 1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (491) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo- 1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin
- (492) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo- 1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- methyl-4-piperidinyl)-piperazin
- (493) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(eth oxycarbonylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin
- (494) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(car boxymethyl)-4-piperidinyl]-piperidin
- (495) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4,5-diphenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala nyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (496) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(4-pyri dinyl)carbonyl]-piperazin
- (497) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-methyl-1-pipera zinyl)piperidin
- (498) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahy dro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)piperidin
- (499) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)piperidin
- (500) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(1-me thyl-4-piperidinyl)carbonyl]-piperazin
- (501) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimi dazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-methyl-1- piperazinyl)piperidin
- (502) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-4-methyl- 1H-1,4-diazepin-1-yl)piperidin
- (503) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro- 4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)piperidin
- (504) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(4-me thyl-1-piperazinyl)carbonyl]-piperidin
- (505) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxoimi dazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl alanyl]-4-(1-piperidinyl)carbonyl]-piperidin
- (506) 1-[N-[[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe ridinyl]carbonyl]-3-(trifluormethyl)-D,L-phenylalanyl)-4-(1-me thyl-4-piperidinyl)-piperidin
- (507) 1-[3-Chlor-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-pi peridin
- (508) (R,S)-1-[[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]-2-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-1,4-dioxo butyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allge meinen Formel I sind die folgenden Verfahren besonders geeignet:
- a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3 (4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5- c]chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent hält, wobei ein Stickstoffatom einer iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebil deten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoyl amino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbo nyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholi nyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind,
Y2 die CH-Gruppe darstellt und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt defi niert ist:
Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel VII,
RCO2H (VII)
in der
R wie vorstehend definiert ist,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
in der
R2, R3, R4, R11, A, X, m und n die eingangs erwähnten Bedeu tungen besitzen, und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt de finiert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie bekannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode. - b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der R wie unter a) definiert ist, Z die NR1-Gruppe darstellt und
R1, R2, R3, R4, R11, A, X, m und n wie eingangs erwähnt defi
niert sind:
Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX,
R - CO - Nu (IX)
in der
R wie unter a) definiert ist und
Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsul fonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1H-Pyra zol-1-yl-, eine 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophe nyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethyl aminyloxy-, 2(1H)-Oxopyridin-1-yloxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin- 1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1H-Benzotriazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
in der
R2, R3, R4, R11, A, X, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt defi niert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedin gungen durchgeführt, daß heißt, die Komponenten werden in Gegen wart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Tempe raturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion ge bracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkali hydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kalium carbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diiso propylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2] octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrro lidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden. - c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihy dro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chino lin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1- yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Mor pholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind,
Y2 das N-Atom darstellt und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt defi niert ist:
Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel X,
R - H (X)
in der
R wie vorstehend definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel XI,
in der
X1 eine nucleofuge Gruppe, bevorzugt die 1H-imidazol-1-yl-, 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, Trichlormethoxy- oder die 2,5-Dioxo pyrrolidin-1-yloxy-Gruppe, bedeutet,
und mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
in der
R2, R3, R4, R11, A, X, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt defi niert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden in der Regel als Eintopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt in der Weise, daß man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten X oder VIII mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivats der allge meinen Formel XI in einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente VIII oder X zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet. Die Umsetzungen mit Bis-(trichlormethyl)-carbonat werden bevorzugt in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis-(trichlormethyl)-car bonat) einer tertiären Base, beispielsweise Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non- 5-en, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0] undec-7-en, durchgeführt. Als Lösemittel, die wasserfrei sein sollten, kommen beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dime thylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3-Di methyl-2-imidazolidinon oder Acetonitril in Betracht, bei Ver wendung von Bis-(trichlormethyl)-carbonat als Carbonylkomponente werden wasserfreie Chlorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Di chlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, bevorzugt.
Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -30 und +25°C, bevorzugt -5 und +10°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15°C und der Siedetemperatur des ver wendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und +70°C (siehe auch: H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer und R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)). - d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der die mit den Gruppen R und Z verknüpfte Carbonylgruppe eine
Harnstoffcarbonyl-Gruppe darstellt, wobei das Harnstoffcarbonyl
von wenigstens einer NH-Gruppe flankiert wird, und in der
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phe nylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hy drierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino- Benzoyl methylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)car bonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-pi perazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubsti tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind und Y2 das N-Atom darstellt,
Z die Gruppe NR1 und
R1 ein Wasserstoffatom oder, sofern R eine am Stickstoff unsubstituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenen falls substituierte Alkylaminogruppe darstellt, auch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe
bedeuten:
Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel X',
R - H (X')
in der R
wie vorstehend definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der all gemeinen Formel XI',
in der
X2 die Phenoxygruppe bedeutet, wenn X3 der (1H)-1,2,3,4-Tetra zol-1-yl-Rest ist, die 4-Nitrophenoxygruppe, wenn X3 die 4-Ni trophenoxygruppe ist, und das Chloratom, wenn X3 die 2,4,5- Trichlorphenoxygruppe darstellt, sowie mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII',
in der
R2, R3, R4, R11, X, A, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
R1 das Wasserstoffatom oder, sofern R eine am Stickstoffunsub stituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenenfalls sub stituierte Alkylaminogruppe darstellt, auch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet, und
falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend be schriebenen Verfahren.
Die Umsetzungen sind im Prinzip zweistufig unter intermediärer Bildung von Urethanen, die isoliert werden können. Die Umsetzun gen können aber auch als Eintopfreaktion durchgeführt werden. Bevorzugt bringt man in der ersten Stufe eine der beiden Kompo nenten X' oder VIII' mit äquimolaren Mengen des Kohlensäure derivats der allgemeinen Formel XI' in einem geeigneten Löse mittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion, gibt anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente VIII' oder X' zu und beendet die Umsetzung bei höherer Temperatur. Die Umsetzungen werden bevorzugt in wasserfreien Lösemitteln durch geführt, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyl formamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3-Dimethyl- 2-imidazolidinon, Acetonitril oder wasserfreien Chlorkohlen wasserstoffen, beispielsweise Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -15 und +40°C, bevorzugt -10 und +25°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und 100°C (Siehe auch: R. W. Adamiak und J. Stawinski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 1935-1936; A. W. Lipkowski, S. W. Tam und P. S. Portoghese, J. Med. Chem. 29, 1222-1225 (1986); J. Izdebski und D. Pawlak, Synthesis 1989, 423-425). - e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der Z die Gruppe NH darstellt und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihy dro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chino lin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffge rüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrro lidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H- azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubsti tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylamino gruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind und Y2 das N-Atom darstellt, bedeutet:
Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XII,
in der
R2, R3, R4, R11, A, X, m und n wie eingangs definiert sind,
mit Aminen der allgemeinen Formel X,
R - H (X)
in der
R wie vorstehend definiert ist, und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Behandlung von Präcursor-Funk tionen nach den oben beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, be vorzugt zwischen 20°C und 100°C, und gegebenenfalls in Gegenwart wasserfreier Lösemittel, z. B. von Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Gemischen davon, durchge führt. - f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der
R eine unverzweigte, am Stickstoffatom unsubstituierte Alkyl aminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-4- (3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H- 2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol- 1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c)chinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2- oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können, und
wobei alle vorstehend für die Substitution der Alkylamino gruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hy drierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1- piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und
Z die NR1-Gruppe, wobei R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, bedeuten:
Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XIII,
R=C=O (XIII)
in der R wie vorstehend definiert ist, mit Verbindungen der all gemeinen Formel VIII,
in der R2, R3, R4, R11, A, X, m und n wie eingangs erwähnt defi niert sind, und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt defi niert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung der Präcursor-Funktionen nach den oben beschrie benen Verfahren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, be vorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, und gegebenen falls in Gegenwart wasserfreier Lösemittel, z. B. Tetrahydrofu ran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, durchgeführt. - g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der R, Z, R2, R3, R4, R11, A, m und n die eingangs angegebenen
Bedeutungen haben und X wie eingangs definiert ist, sofern A
keine Bindung bedeutet, oder das Sauerstoffatom darstellt, falls
A eine Einfachbindung darstellt:
Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV,
in der
R, Z, R11, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind,
R2, die eingangs für R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die vorstehend erwähnten Schutzreste substituierten Rest R2 bedeutet,
A' die eingangs für A angegebenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, in der Seiten kette gegebenenfalls einen Präcursorrest für den Rest R9, z. B. einen Cyanpropyl-Rest, trägt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel XV,
H - NR3R4 (XV)
in der
R3 und R4 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie be kannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
Ist die verwendete Ausgangsverbindung XIV enantiomerenrein, so muß beim Kupplungsschritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamin als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Dime thylacetamid oder N-Methyl-pyrrolidon als Lösemittel eventuell auch mit einer quantitativen Racemisierung der C-terminalen Aminosäure gerechnet werden. - h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der X das Sauerstoffatom darstellt:
Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XVI,
in der
R, Z, R11, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R2, die eingangs für R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die vorstehend erwähnten Schutzreste substituierten Rest R2 darstellt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel XVII,
in der
A' die eingangs für A angegebenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, in der Seiten kette gegebenenfalls einen Präcursorrest für den Rest R9, z. B. einen Cyanpropyl-Rest, trägt, und
R3 und R4 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie be kannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
Ist die verwendete Ausgangsverbindung XVI enantiomerenrein, so muß beim Kupplungsschritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamin als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Di methylacetamid oder N-Methyl-pyrrolidon als Lösemittel eventuell auch mit einer quantitativen Racemisierung bezogen auf das Chi ralitätszentrum von XVI, gerechnet werden. - i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3 (4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-4-
(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H- 2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol- 1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2- oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Ben zoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1- yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpho linyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe sub stituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind und Y2 das N-Atom bedeutet,
Z die Methylengruppe,
X zwei Wasserstoffatome,
A die Einfachbindung,
m den Wert 1 und
n den Wert 0 darstellen:
Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XVIII,
in der
R2, R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind,
mit Aminen der allgemeinen Formel X,
R - H (X)
in der R wie oben erwähnt definiert ist.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie be kannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode. - j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der
R3 und R4 die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der von Wasserstoffatomen besitzen, Z die Methylengruppe, X zwei Wasserstoffatome, A die Einfachbindung, m die Zahl 1 und n die Zahl 0 bedeuten:
Umsetzung von sekundären Aminen der allgemeinen Formel XVa,
H-NR3'R4' (XVa)
in der
R3, und R4, die eingangs für R3 und R4 erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der von Wasserstoffatomen besitzen,
mit Formaldehyd und CH-aciden Verbindungen der allgemeinen Formel XIX,
in der
R wie eingangs definiert ist und
R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, jedoch mit der Maßgabe, daß gegebenenfalls vorhandene acide Funktionen, beispielsweise Hydroxygruppen, zweckmäßigerweise durch geeignete Schutzgruppen geschützt sind.
Die Reaktion wird bevorzugt in schwach saurem Medium, unter Ver wendung von Alkoholen, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder von niederen aliphatischen Carbonsäuren, beispielsweise Eisessig, als Lösemitteln und bei Temperaturen zwischen Zimmer temperatur und dem Siedepunkt des betreffenden Lösemittels durchgeführt in einer bevorzugten Variante wird ein mineral saures Salz, beispielsweise das Hydrochlorid, eines sekundären Amins der allgemeinen Formel XVa mit Paraformaldehyd und einem Keton der allgemeinen Formel XIX in Eisessig auf Temperaturen zwischen 50°C und 80°C erhitzt. - k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R, R2, R3, R4, R111 X, Z, m und n wie eingangs definiert
sind und A den über die -CX-Gruppe mit der NR3R4-Gruppe ver
knüpften zweiwertigen Rest der Formel III,
in dem
R8 das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R9 eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, die in ω-Stellung durch eine Aminoiminomethylamino- Gruppe substituiert ist, darstellen,
bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XX,
in der
R, R2, R3, R4, R , X, Z, m und n wie eingangs definiert sind,
R8 das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R9 eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, die in ω-Stellung durch eine primäre Amino-Gruppe substituiert ist, darstellen,
mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel XXI,
in der
Nu2 eine Austrittsgruppe ist, beispielsweise eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z. B. die Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylsulfinyl-, Ethyl sulfinyl-, Propylsulfinyl-, Isopropylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Ethylsulfonylgruppe, das Chloratom, die SO2H-, SO3H- oder OPOCl2-Gruppe, oder der Rest der allgemeinen Formel XXII,
in der
R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar stellen.
FM2 = Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)
FM3 = Dichlormethan/Methanol 8/2 (v/v)
FM4 = Dichlormethan/Essigester/Methanol/Cyclohexan/konz. wässeriges Ammoniak = 59/25/7,5/7,5/1 (v/v/v/v/v)
FM5 = Essigester/Dichlormethan = 7/3 (v/v)
FM6 = Essigester/Petrolether = 1/1 (v/v)
FM7 = Dichlormethan/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 80/20/1 (v/v/v).
(Z): (Zersetzung)
DIEA: N,N-Diisopropyl-ethylamin
Boc: (1,1-Dimethylethoxy)carbonyl
TBTU: 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborat
HOBt: 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat
CDT: 1,1'-Carbonyldi(1,2,4-triazol)
THF: Tetrahydrofuran
DMF: Dimethylformamid
Fmoc: (9-Fluorenylmethoxy)carbonyl
EE: Essigsäureethylester
PE: Petrolether
LM: Lösemittel
Lfd. Nr.: Laufende Nummer.
MS: M⁺ = 373
- (1) 4-[1,3-Dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-(1,1-
dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
Rf: 0.51 (FM4) - (2) 4-[1,3-Dihydro-4-(4-methoxyphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-
yl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
Ausbeute: 23.8% der Theorie - (3) 4-[1,3-Dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxo imidazol-1-yl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin IR(KBr): 1685.7 cm-1 (C=O)
- (4) 4-[1,3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-
1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
Rf: 0.23 (Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v)
IR(KBr): 1687.6 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 357 - (5) 4-[1,3-Dihydro-4-(3-nitrophenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-
1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
Ausbeute: 29.1% der Theorie
MS: M⁺ = 388 - (6) 4-[4-(3-Bromphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yI]-1-
(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
Ausbeute: 13.1% der Theorie
IR(KBr): 1685 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 421/423 (Br) - (7) 4-[1,3-Dihydro-4,5-diphenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-
(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
IR(KBr): 1680, 1699 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 419 - (8) 4-[1,3-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-
1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
IR(KBr): 1682 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 388 - (9) 4-[4-(4-Biphenylyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-
(1,1-dimethylethoxycarbonyl-piperidin
Ausbeute: 21.6% der Theorie, farblose Kristalle
Rf: 0.6 (Essigsäureethylester)
IR(KBr): 1681.8 cm-1 (C=O) - (10) 4-[1,3-Dihydro-4-(2-naphthyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-
(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
Ausbeute: 30% der Theorie, Kristalle
(KBr): 1679.9 cm-1 (C=O) - (11) 4-[1,3-Dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-
yl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
Rf: 0.86 (FM1) - (12) 4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-
yl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
Ausbeute: 62% der Theorie, farblose Kristalle
Rf:0.34 (Essigsäureethylester)
IR(KBr): 1687 cm-1 (C=O) - (13) 4-[4-(3-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-
1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
Ausbeute: 21% der Theorie
Rf: 0.6 (Essigsäureethylester/Methanol 9/1 v/v)
- (1) (1) 1,3-Dihydro-4-phenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on
Rf: 0.22 (FM1; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254 Fertig folien für die DC)
IR(KBr): 1672 cm-1 (C=O) - (2) 1,3-Dihydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-
imidazol-2-on
IR(KBr): 1670 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 273 - (3) 1,3-Dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-(4-piperi
dinyl)-2H-imidazol-2-on
IR(KBr): 1687.6 cm-1 (C=O) - (4) 1,3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-1-(4-piperidinyl)-2H-imida
zol-2-on
Ausbeute: 76.2% der Theorie
IR(KBr): 1679.9 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 257 - (5) 1,3-Dihydro-4-(3-nitrophenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imi
dazol-2-on
Ausbeute: 94% der Theorie
IR(KBr): 1677.8 (C=O) ; 1137.8, 1197.6, 1349.9 (NO2) cm-1 - (6) 4-(3-Bromphenyl)-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-imi
dazol-2-on
Ausbeute: quantitativ
IR(KBr): 1676 cm-1 (C=O) - (7) 1,3-Dihydro-4,5-diphenyl-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-
on
IR(KBr): 1670 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 319 - (8) 1,3-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imida
zol-2-on
Ausbeute: 30% der Theorie
Rf: 0.2 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 9/1/0.3 v/v/v)
IR(KBr): 1682 cm-1 (C=O) - (9) 4-(4-Biphenylyl)-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-imida
zol-2-on
Ausbeute: quantitativ
IR(KBr) des Trifluoracetats: 1679.9 cm-1 (C=O) - (10) 1,3-Dihydro-4-(2-naphthyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-
2-on
Ausbeute: 28.2% der Theorie
Rf: 0.03 (FM1)
IR(KBr) des Trifluoracetats: 1678 cm-1 (C=O) - (11) 1,3-Dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imi
dazol-2-on
Ausbeute: 18.8% der Theorie
Rf: 0.22 (FM1)
IR(KBr) des Trifluoracetats: 1681.6 cm-1 (C=O) - (12) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-
imidazol-2-on
Ausbeute: quantitativ
IR(KBr) des Trifluoracetats: 3197 (N-H); 1685 (C=O) cm-1
4-(3-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2- on
Ausbeute: 98% der Theorie
Rf: 0.25 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 9/1/0.3 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 438
C20H23N3O2 + HCl (373.88)
Ber.: C 64.25 H 6.47 N 11.24 Cl 9.48
Gef.: C 64.14 H 6.46 N 10.99 Cl 9.46
IR (KBr): 1685.7 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1681.8 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1660.6 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1714.6; 1664.5 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1718.5; 1672.2 cm-1 (C=O)
- (1) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon
Rf: 0.3 (FM1)
IR (KBr): 1662.5 cm-1 (C=O) - (2) 3,4-Dihydro-8-methoxy-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon
Rf: 0.35 (FM1) - (3) 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazo
linon
Rf: 0.40 (FM1)
IR (KBr): 1739.7; 1622 cm-1 (C=O, C=C)
IR (KBr): 1728.1; 1693.4 cm-1 (C=O)
Ausbeute: 47.5 g (99.8% der Theorie).
IR (KBr): 1683.8; 1654.8 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1664.5 cm-1 (C=O).
IR (KBr): 1685.7; 1656.8 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1666.4 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 230
m/e = 146, 84
MS: M⁺ = 228
IR (KBr): 1651 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1666.4 cm-1 (C=O)
C13H17Br2N3O (391.10)
Ber.: C 39.92 H 4.38 Br 40.86 N 10.74
Gef.: C 39.72 H 4.36 Br 41.56 N 10.24
IR (KBr): 1670.3 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1620 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 309
IR (KBr): 1720; 1647 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 335
Rf: 0.075 (FM1)
IR (KBr): 1703; 1657 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1660.6 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 314
IR (KBr): 1641 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 237
IR (KBr): 3363.7 (NH); 1541.0 (NO2); 1365.5 (NO2 oder SO2); 1346.2 (NO2 oder SO2); 1168.8 (SO2) cm1
IR (KBr): 1319.2, 1153.4 cm-1 (SO2)
IR (KBr): 1693.4 (C=O); 1359.7, 1340.4, 1188.1 (SO2) cm-1
IR (KBr): 1705.0 (C=O) cm-1
IR (KBr): 1344.3, 1166.9 cm-1 (SO2)
IR (KBr): 1263.3, 1105.1 cm-1 (SO2)
IR (KBr): 1701.1, 1676.0, 1652.9 cm-1 (C=O).
IR (KBr): 1683.8, 1651.0 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1670.3 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1774.4, 1712.7 cm-1 (C=O).
IR (KBr): 1764.8, 1708.8 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 363
IR (KBr): 1766.7, 1706.9 cm-1 (C=O).
IR (KBr): 1766.7, 1705.0 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1685.69, 1664.47 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 255/257
IR (KBr): 1678 cm (C=O)
MS: M⁺ = 390
IR (KBr): 1689 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 358
IR (KBr): 1699.2 cm-1 (C=O).
IR (KBr): 1738, 1726 cm (C=O)
ESI-MS: (M-H)⁻ = 287
(M+H)⁻ = 289
(M+Na)⁺ = 311
Analog erhielt man aus 3-(Methoxycarbonyl)-4-[3-(trifluorme thyl)phenyl]-3-butensäure die β-(Methoxycarbonyl)-3-(trifluor methyl)-benzenbutansäure in einer Ausbeute von 80% der Theo rie. Rf = 0.59 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Petrolether 1/1/ v/v).
ESI-MS: (M-H)⁻ = 289
IR (KBr): 1724 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 394/396/398 (Br2)
MS: M⁺ = 253
IR (KBr): 1652.9 cm-1 (C=N)
Farblose Kristalle vom Rf = 0.3 (FM1).
MS: M⁺ = 251
MS: M⁺ = 197.
MS: M⁺ = 209
IR (KBr): 1701.1 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1699.2 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 287
- (1) 1-Methyl-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazin aus 1-Methylpiperazin und 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinon Ausbeute: 39.9% der Theorie, farbloses, viskoses Öl.
- (2) 1-Acetyl-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazin
aus 1-Acetylpiperazin und 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinon
Ausbeute: 24.2% der Theorie, farbloses, viskoses Öl.
Rf: 0.46 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 50/50/2 v/v/v)
IR (KBr): 1647 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 301 - (3) 4-(Dimethylamino)-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]
piperidin
aus 4-(Dimethylamino)piperidin und 1-(Phenylmethyl)-4-piperi
dinon
Ausbeute: 28.9% der Theorie; farbloses, viskoses Öl
Rf: 0.58 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 50/50/2 v/v/v)
MS: M⁺ = 301 - (4) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-[4-(phenylmethyl)-1-pipe
razinyl]piperidin
aus 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinon und 1-(Phenyl
methyl)piperazin
Ausbeute: 86.6% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz
Rf: 0.58 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v)
MS: M⁺ = 197
- (1) 1-Methyl-4-(4-piperidinyl)piperazin
aus 1-Methyl-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazin in
quantitativer Ausbeute. Farbloses, viskoses Öl.
MS: M⁺ = 183 - (2) 1-Acetyl-4-(4-piperidinyl)piperazin
aus 1-Acetyl-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazin in
einer Ausbeute von 81.9% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr): 1631 cm-1 (C=O) - (3) 4-(Dimethylamino)-1-(4-piperidinyl)piperidin aus 4-(Dimethylamino)-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl] piperidin in einer Ausbeute von 76.8% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
- (4) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-(1-piperazinyl)piperidin
hydrochlorid
aus 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-[4-(phenylmethyl)-1-pipe
razinyl]piperidin-hydrochlorid.
Ausbeute: 96% der Theorie. Farblose Kristalle
Rf: 0.23 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v)
IR (KBr): 1733.9, 1662.5 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1693, 1678 cm-1 (C=O)
- (1) 1-Methyl-4-[[4-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-1-pipera
zinyl]carbonyl]-piperidin
aus 1-Methyl-4-piperidincarbonsäure und 1-(1,1-Dimethylethoxy
carbonyl)piperazin in einer Ausbeute von 97% der Theorie.
Farblose Kristalle.
IR (KBr): 1683.8, 1629.8 cm-1 (C=O) - (2) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-(isonicotinoyl)piperazin
aus 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-piperazin und 4-Pyridin
carbonsäure in einer Ausbeute von 76.8% der Theorie. Farblose
Kristalle vom Fp. 139.2-140.2°C und Rf = 0.84 (Fließmittel:
Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/1 v/v/v).
IR (KBr): 1689.5, 1625.9 cm-1 (C=O)
- (1) 1-Methyl-4-(1-piperazinyl)carbonyl]-piperidin
aus 1-Methyl-4-[[4-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-1-pipera
zinyl]carbonyl]-piperidin und Trifluoressigsäure in einer
Ausbeute von 57% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr): 1679.9, 1645.2 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 211 - (2) 4-(Isonicotinoyl)piperazin-trifluoracetat
aus 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-(isonicotinoyl)piperazin
und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 98.3% der Theo
rie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr): 1676.0 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1650, 1713 cm-1 (C=O)
Rf (FM1): 0.59
IR (KBr): 1709 cm-1 (C-O)
Rf (FM1): 0.59
EI-MS: M⁺ = 525
IR (KBr): 1648 cm-1 (C-O)
Rf (FM1): 0.5
IR (KBr): 1634, 1701 cm-1 (C-O)
Rf: 0.79 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1 (v/v/v)
IR (KBr): 1643, 1709 cm-1 (C-O)
Rf: 0.52 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 845/847/849 (Br2)
IR (KBr): 1643, 1674 cm-1 (C=O)
Rf: 0.36 (Essigester/Methanol = 6/4 (v/v))
IR (KBr): 1641,1705 cm-1 (C=O)
Rf: 0.46 (Essigester/Methanol = 6/4 (v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 933/935/937 (Br2)
IR (KBr): 1641,1699 cm-1 (C=O)
Rf: 0.2 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 711/713/715 (Br2)
IR (KBr); 1643, 1680 cm-1 (C=O)
RF: 0.5 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 745/747/749 (Br2)
Ausbeute: 9.2 g (60% der Theorie)
Rf: 0.1 (FM1)
Fp.: 198-200°C
IR (KBr): 1641, 1691 cm-1 (C=O)
Rf: 0.2 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 710/712/714 (Br2)
IR (KBr): 1639 cm-1 (C=O)
Rf: 0.49 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 922/924/926 (Br2)
IR (KBr): 1632, 1732 cm-1 (C-O)
Rf: 0.63 (Essigester)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 498/500/502 (Br2)
IR (KBr): 1616, 1724 cm-1 (C-O)
Rf: 0.33 (Essigester/Methanol = 8/2 (v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 557/559/561/563 (Br2, Cl)
IR (KBr): 1719 cm-1 (C-O)
Rf: 0.57 (Essigester/Methanol/Eisessig = 9.5/0.5/0.2 (v/v/v))
IR (KBr): 1632; 1657, 1682, 1734 cm-1 (C=O)
Rf: 0.64 (Essigsäureethylester)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 757/759/761 (Br2)
(M+Na)⁺ = 779/781/783 (Br2)
IR (KBr): 1653 cm-1 (C-O)
Rf: 0.7 (Essigester/Methanol/Eisessig = 9/0.5/0.5 (v/v/v))
ESI-MS: (M-H)⁻ = 741/743/745 (Br2)
Rf: 0.47 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 757/759/761 (C12)
Rf: 0.34 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 7/2/1 (v/v/v))
IR (KBr): 1641, 1705 cm-1 (C=O)
Rf: 0.27 (FM1)
Rf: 0.5 (FM1)
Rf: = 0.19 (FM1)
IR (KBr): 1637 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1711, 1649 cm-1 (C=O)
Rf: 0.2 (FM7)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 454
IR (KBr): 1716.5 cm-1
Rf: 0.7 (FM1)
Rf: 0.15 (FM1)
Rf: 0.4 (Essigester/Petrolether/Eisessig = 5/5/0.4 (v/v/v)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 394/6/8 (Br2)
IR (KBr): 1714.8 cm-1 (C-O)
Rf: 0.7 (Essigester/Petrolether = 7/3 (v/v))
IR (KBr): 3420 cm-1 (NH2)
Rf: 0.4 (FM2)
ESI-MS: M⁺ = 473/475/477 (Br2)
Aus 1-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(1-piperidinyl)- piperidin in einer Ausbeute von 56.5% der Theorie das (R)-1-[2-Amino-3-(4-amino-3.5-dibromphenyl)propyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin vom Rf 0.12 (Fließmittel: Dichlorme than/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)).
IR (KBr): 1705 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1683.8, 1616.3 (C=O)
Rf: 0.02 (FM4)
MS: M⁺ = 503
Aus (R,S)-3-Carboxy-2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl] propansäuremethylester und 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)- chinazolinon in einer Ausbeute von 98% der Theorie der (R,S)- 4-[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-4- oxo-2-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-butansäuremethyl ester vom Rf = 0.66 (Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/ Methanol/konz. Ammoniak 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)) .
Aus (R,S)-4-[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe ridinyl]-4-oxo-2-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-butansäure methylester in einer Ausbeute von 79% der Theorie die (R.S)-4- [4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-4-oxo- 2-[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-butansäure vom Rf = 0.34 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Eisessig 99.8/0.2 (v/v)). IR (KBr): 1703, 1643 cm -1 (C=O).
IR (KBr): 1739.7, 1660.6 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 623/625/627 (Br2)
(M+Na)⁺ = 645/647/649 (Br2)
(M+K)⁺ = 661/663/665 (Br2)
Dichlormethan/Essigsäureethylester/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak = 300/80/25/25/3 (v/v/v/v/v)).
MS: M⁺ = 288/290 (Cl)
IR (KBr): 1705.0, 1643.3 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 582/584/586 (Br2)
IR (KBr): 1681.8 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 482/484/486 (Br2)
IR (KBr): 1601, 1636, 1696 cm-1 (C=O)
Rf: 0.67 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 726/728/730 (Br2)
IR (KBr): 1643, 1678 cm-1 (C-O)
Rf: 0.6 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 832/834/836/838 (Br2, Cl)
IR (KBr): 1641, 1717 cm-1 (C-O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 908/910/912 (Br2)
(M⁺H+Na)⁺⁺ = 466.7 (Br2)
IR (KBr): 1626. 1686 cm-1 (C=O)
Rf: 0.62 (FM3)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 731/733/735 (Br2)
(M+H+Na)⁺⁺ = 377/378/379 (Br2)
IR (KBr): 1639 cm-1 (C=O)
Rf: 0.55 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 799/801/803 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 400/401/402 (Br2)
IR (KBr): 1643, 1678 cm-1 (C-O)
Rf: 0.6 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 832/834/836/838 (Br2, Cl)
IR (KBr): 1630 cm-1 (C-O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 774/776/778 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 387.7/388.7/389.7 (Br2)
IR (KBr): 1641, 1676 cm-1 (C=O)
Rf: 0.65 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 875/877/879 (Br2)
(M+H+Na)⁺⁺ = 449/450/451 (Br2)
IR (KBr): 1643, 1676 cm-1 (C=O)
Rf: 0.41 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 700/702/704 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 350.7/351.7/352.7 (Br2)
IR (KBr): 1643.3, 1676 cm-1 (C=O)
Rf: 0.78 (FM7)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 867/869/871/873/875 (Br2, Cl2)
(M+2H)⁺⁺ = 434/435/436/437 (Br2, Cl2)
IR (KBr): 1643.3 cm-1 (C=O)
Rf: 0.17 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 818/820/822 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 409.5/410.5/411.5 (Br2)
IR (KBr): 1674, 1645 cm-1 (C=O)
Rf: 0.15 (FM: BuOH/AcOH/H2O 4/1/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 816/818/820 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 408.6/409.6/410.6 (Br2)
IR (KBr): 1668.3 cm-1 (C=O)
Rf: 0.5 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 737/739/741 (Br2)
(M+Na)⁺ = 759/761/763 (Br2)
IR (KBr): 1718.5, 1670.3, 1618.2 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 796/798/800 (Br2)
(M+Na)⁺ = 818/820/822 (Br2)
Aus 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-carbon säuremethylester, 1-[4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl-4-(1- piperidinyl)-piperidin und CDT in einer Ausbeute von 30.3% der Theorie das 1-4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-3,4-dihydro-7-meth oxycarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 304) vom 0.75 (FM1).
IR (KBr): 1720.4, 1668.3, 1620.1 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 802/804/806 (Br2)
(M+Na)⁺ = 824/826/828 (Br2)
IR (KBr): 1720.4, 1668.3, 1627.8 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 803/805/807 (Br2)
(M+Na)⁺ = 825/827/829 (Br2)
IR (KBr): 1666.4, 1614.3 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M-H)⁻ = 780/782/784 (Br2)
Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycar bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin in einer Ausbeute von 60.2% der Theorie das 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4- dihydro-7-(hydroxycarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin (Lfd. Nr. 306) vom Rf 0.15 (FM1).
IR (KBr): 1635.5 cm-1, breit (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 788/790/792 (Br2)
(M+Na)⁺ = 810/812/814 (Br2).
IR (KBr): 1635.5 cm-1, breit (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 789/791/793 (Br2)
IR (KBr): 1670.3, 1616.3 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 781/783/785 (Br2) (M+Na)⁺ = 803/805/807 (Br2)
Entsprechend wurden erhalten:
Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxy carbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin und Ethanolamin in einer Ausbeute von 34.6% der Theorie das 1-F4-Amino-3,5-di brom-N-F4-F7-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin vom Rf = 0.7 (Fließmittel: Dichlor methan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 v/v/v).
IR (KBr): 1662.5, 1618.2 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 825/827/829 (Br2)
(M+Na)⁺ = 847/849/851 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 413/414/415 (Br2)
(M+H+Na)⁺⁺ = 424/425/426 (Br2).
IR (KBr): 1618.2 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 864/866/868 (Br2)
(M+Na)⁺ = 886/888/890 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 432/433/434.7 (Br2).
IR (KBr): 1662.5, 1622 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 795/797/799 (Br2)
(M+Na)⁺ = 817/819/821 (Br2).
IR (KBr): 1670.3, 1618.2 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 787/789/791 (Br2).
IR (KBr): 1660.6, 1620.1 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 831/833/835 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 416/417/418 (Br2)
(M+H+Na)⁺⁺ = 427/428/429 (Br2)
IR (KBr): 1687.6 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 586/588/590 (Br2)
IR (KBr): 1676 cm-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 844/846/848 (Br2)
(M+Na)⁺ = 866/868/870 (Br2)
IR (KBr): 1666.4, 1620.1 cm-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 744/746/748 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 372/373/374.5 (Br2)
IR (KBr): 1622 cm-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 786/788/790 (Br2)
(M+Na)⁺ = 808/810/812 (Br2)
IR (KBr): 1668, 1618 cm-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 822/824/826 (Br2)
(M+Na)⁺ = 844/846/848 (Br2)
(M+K)⁺ = 860/862/864 (Br2)
IR (KBr): 1668, 1608 cm-1 (C=O)
MS: (M-H) = 842/844/846 (Br2)
(M+Na)⁺ = 868/870/872 (Br2)
IR (KBr): 1666, 1620 cm-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 828/830/832 (Br2)
(M+Na)⁺ = 850/852/854 (Br2).
Zusammensetzung:@ | 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:@ | Wirkstoff | 1.0 mg |
Milchzucker | 20.0 mg | ||
Hartgelatinekapseln | 50.0 mg | ||
71.0 mg |
Zusammensetzung:@ | 1 Hub enthält:@ | Wirkstoff | 1.0 mg |
Benzalkoniumchlorid | 0.002 mg | ||
Dinatriumedetat | 0.0075 mg | ||
Wasser gereinigt ad | 15.0 µl |
Zusammensetzung:@ | 1 Fläschchen enthält:@ | Wirkstoff | 0.1 g |
Natriumchlorid | 0.18 g | ||
Benzalkoniumchlorid | 0.002 g | ||
Wasser gereinigt ad | 20.0 ml |
Zusammensetzung:@ AL=L<1 Hub enthält:@ | Wirkstoff | 1.0 mg |
Lecithin | 0.1 % | |
Wasser gereinigt ad | 50.0 µl |
Zusammensetzung:@ | Wirkstoff | 1.0 mg |
Natriumchlorid | 0.9 mg | |
Benzalkoniumchlorid | 0.025 mg | |
Dinatriumedetat | 0.05 mg | |
Wasser gereinigt ad | 0.1 mg |
Zusammensetzung:@ | Wirksubstanz | 5 mg |
Glucose | 250 mg | |
Human-Serum-Albumin | 10 mg | |
Glykofurol | 250 mg | |
Wasser für Injektionszwecke ad | 5 ml |
Zusammensetzung:@ | Wirksubstanz | 100 mg |
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 | 12 mg | |
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4.2H2O | 2 mg | |
Natriumchlorid | 180 mg | |
Human-Serum-Albumin | 50 mg | |
Polysorbat 80 | 20 mg | |
Wasser für Injektionszwecke ad | 20 ml |
Zusammensetzung:@ | Wirksubstanz | 10 mg |
Mannit | 300 mg | |
Human-Serum-Albumin | 20 mg |
Lösungsmittel für Lyophilisat:@ | Polysorbat 80 = Tween 80 | 20 mg |
Mannit | 200 mg | |
Wasser für Injektionszwecke ad | 10 ml |
AL=L<Zusammensetzung: | |
Wirksubstanz | 20 mg |
Lactose | 120 mg |
Maisstärke | 40 mg |
Magnesiumstearat | 2 mg |
Povidon K 25 | 18 mg |
AL=L<Zusammensetzung: | |
Wirksubstanz | 20 mg |
Maisstärke | 80 mg |
Kieselsäure, hochdispers | 5 mg |
Magnesiumstearat | 2.5 mg |
AL=L<Zusammensetzung: | |
Wirksubstanz | 50 mg |
Hartfett (Adeps solidus) q. s. ad | 1700 mg |
Claims (571)
in der
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c] chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4- Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen mono cyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlen stoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromati schen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Buta dienylengruppe gebunden sein können,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkyl aminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Bi phenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionyl amino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocar bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrroli dinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin- 1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholi nyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluor methylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsul fonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethyl aminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahlen 2 oder 3 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleich zeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R5 ein freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung dar stellen, auch zusammen mit RN die 1,4-Butadienylengruppe,
RN das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in w-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H-1-aze pinyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Acetyl amino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkylamino carbonylamino-Gruppe oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wo bei diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Dialkylamino carbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkyl aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phe nylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, [Phenyl(alkylamino)] carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocar bonylamino-, Phenylalkylaminocarbonylamino-, Pyridinyl aminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Aminocarbonyl aminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(aminocar bonyl)amino-, N-(Pyridinyl)-N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- oder Diazinylamino-Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick stoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka noyl-, Aroyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbo nylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine ver zweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe nyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methyl pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Alky lengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol-, Chinolin-, Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusam men eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1,4-Butadienylengruppe,
oder, sofern Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Hete rocyclus, der gegebenenfalls ein oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Dop pelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stick stoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxycar bonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonyl alkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R5, R7 und RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlen stoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio-, Al kylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)car bonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylen dioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Alkylaminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylaminocarbonyl amino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phe nylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetyl aminogruppe substituiert sein können
und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe darstellt,
R11 das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen oder die Phenylmethylgruppe,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R2 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl-4- imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1H-Indazol-3-yl-, 1-Methyl- 1H-indazol-3-yl-, Benzo[b]fur-3-yl-, Benzo[b]thien-3-yl, Pyri dinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgrup pen, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Propionylamino- ' Benzoyl-, Benzoylamino-, Ben zoylmethylamino-, Methylsulfonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluor methylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend er wähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylamino gruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
A eine Bindung oder den über die -CX-Gruppe mit der NR3R4-Gruppe verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R9 das Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweig te Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, in ω-Stellung durch eine Hydroxy-, Mer capto-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Hexahydro-1-azepinyl-, Me thylthio-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoimino methylamino-, Aminocarbonylamino-, Phenyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 4-Imi dazolyl-, 1-Methyl-4-imidazolyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Pyridinylgruppe substituiert sein kann, wobei die ge nannten Heterocyclen, Phenyl- und Naphthylgruppen ihrerseits im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und wobei die in den für R9 genannten Gruppen enthaltenen Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Guanidino-, Indolyl- und Imidazolylgruppen mit den aus der Peptidchemie geläufigen Schutzresten substituiert sein können, vorzugsweise mit der Acetyl-, Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butyloxycarbonyl-Gruppe, darstellen,
R3 das Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stel lung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1H-1-azepinyl-, [Bis-(2-hydroxy ethyl)]amino-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxyalkyl)- 1-piperazinyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluor methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethoxy-, Trifluor methylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethyl sulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronen paar darstellt, auch das Stickstoffatom
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
R10 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkyl amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Cycloalkylaminocarbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonylalkyl-, Amino carbonylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Tri fluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocar bonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalk oxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alkanoyl-, ω-(Car boxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl gruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbin dung mit einem Benzol-, Pyridin- oder Diazin-Ring konden siert sein können,
eine 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl- Gruppe,
eine 4- bis 10-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar bonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxy alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocar bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eine im Ring gegebe nenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl-, Aza cycloalkylcarbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxa zacycloalkylcarbonylgruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen ali cyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die hetero alicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Ringglieder um fassen und
die vorstehend genannten Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl- Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, (D-(Dialkylamino)alka noyl-, (D-(Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tri substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R10 zusammen mit R12 und Y3 einen 4- bis 7-gliedrigen cyclo aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R10 gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest er setzt sein kann,
R12 ein Wasserstoffatom,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei ein unverzweigter Alkylrest in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl- oder Hexahydro-1H-1-azepinyl-Gruppe substi tuiert sein kann,
eine Alkoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y3 ein Stickstoffatom darstellt, und
R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R13 ein Wasserstoffatom darstellt oder
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R10 zusam men mit R13 und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf- bis siebenglied rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Heterocyc lus, darstellen,
bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoff atome umfassen können,
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen können
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
D- bzw. (R)-konfiguriert und hinsichtlich der im Rest A gegebe nenfalls vorhandenen Aminosäure-Partialstruktur der Formel
L- bzw. (S)-konfiguriert ist oder in denen die Partialstruktur der Formel
räumlich analog der (R)-konfigurierten Partialstruktur der For mel V aufgebaut ist.
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c] chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4- Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedri gen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe D gebunden sein können,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenyl methylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihy dro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimida zol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2-oxo imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent hält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stick stoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaro matischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl- Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Pipe ridinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können und die vor stehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethyl aminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R5 ein freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung dar stellen, auch zusammen mit RN die 1,4-Butadienylengruppe,
RN das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H- 1-azepinyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Acetylamino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkyl aminocarbonylamino-Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind,
eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phe nylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl amino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-al kylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkyl aminocarbonyl)-N-phenylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, [N-Phenyl(alkylamino)]carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbo nyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocarbonylamino-, Phenylalkylaminocarbonylamino-, Pyridinylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenyl amino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Aminocar bonylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(amino carbonyl)amino-, N-(Pyridinyl)-N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, Diazinylamino- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka noyl-, Aroyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl alkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl - oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine ver zweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe nyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo lyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen substi tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Al kylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol-, Chinolin-, Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zu sammen eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1,4-Butadienylengruppe oder,
sofern Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Heterocyclus, der benachbart zu einem Stickstoffatom ein oder zwei Car bonylgruppen im Ring enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy carbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R5 1 R7 und RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlen stoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethyl amino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpho linyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperi dinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Alkyl aminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Tri fluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisub stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthal ten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
R11 das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R2 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1H-Indazol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indazol-3-yl-, Benzo[b]fur-3-yl-, Benzo[b]thien- 3-yl-, Pyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen, Alkoxy-, Phe nyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylamino alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Methylsul fonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der R3R4N-Gruppe der allgemeinen Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R9 das Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweig te Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, in ω-Stellung
durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Alkylamino-, Di alkylamino-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperi dinyl-, Hexahydro-1-azepinyl-, Methylthio-, Hydroxycar bonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoiminomethylamino-, Aminocar bonylamino-, Phenyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol- 3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Pyridinyl gruppe substituiert sein kann, wobei die genannten He terocyclen und Phenylgruppen ihrerseits im Kohlenstoff gerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Me thyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei in den für R9 genannten Gruppen enthaltene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Guanidino-, Indolyl- und Imidazolylgruppen mit einem Schutzrest substituiert sein können,
darstellen,
R3 das Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1H-azepin-1-yl-, [Bis-(2-hydroxy ethyl)]amino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxyalkyl)- 1-piperazinylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluor methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl thio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonyl gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe
oder R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronen paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
R10 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkyl amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Cycloalkylaminocarbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonylalkyl-, Aminocar bonylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylamino methyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, (D-(Dialkylamino)alkanoyl-, ω- (Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl gruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbin dung mit einem Benzol-, Pyridin- oder Diazin-Ring konden siert sein können,
eine 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl- Gruppe,
eine 4- bis 10-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar bonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxyal kyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eine im Ring gegebe nenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl-, Aza cycloalkylcarbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxa zacycloalkylcarbonylgruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen alicyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die heteroalicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Ring glieder umfassen und
die vorstehend genannten Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alka noyl-, (D-(Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tri substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R10 zusammen mit R12 und Y3 einen 4- bis 7-gliedrigen cyclo aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R10 gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyri dinyl-, Diazinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl- oder Hexahydro-1H-azepin-1-yl-Gruppe substi tuiert sein kann,
eine Alkoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe
oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y3 ein Stickstoffatom darstellt, und
R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R13 ein Wasserstoffatom darstellt oder
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R 14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R10 zu sammen mit R13 und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf- bis siebenglied rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Heterocyclus darstellen,
bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfassen können,
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 1,3- Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl oder 3,4-Dihydro-2(1H)- oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppe substituiert sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4- Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro in 2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen mono cyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Buta dienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkyl aminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Ace tylamino-, Propionylamino-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluor methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R5 ein freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylaminogruppe oder eine am Aromaten gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Tri fluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituierte Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung dar stellen, auch zusammen mit RN die 1,4-Butadienylengruppe,
RN das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H- 1-azepinyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Acetylamino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkyl aminocarbonylamino-Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind,
eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phe nylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl amino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)- N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Phenylaminocarbonyl amino-, [N-Phenyl(alkylamino)]carbonylamino-, N-(Phenyl aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phe nylamino-, Benzoylaminocarbonylamino-, Phenylalkylaminocar bonylamino-, Pyridinylaminocarbonylamino-, N-(Aminocar bonyl)-N-phenylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenyl amino-, N-(Aminocarbonylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(aminocarbonyl)amino-, N-(Pyridinyl)- N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, Diazinylamino- oder
4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick stoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka noyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenyl gruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Me thyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Thienyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Alky lengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinischen Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten Heterocyclen mit einem Thiophen-, Benzol-, Pyridin-, Chinolin- oder Diazin-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusam men eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1,4-Butadienylengruppe oder,
sofern Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Heterocyclus, der benachbart zu einem Stickstoffatom ein oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten kann und, falls er unge sättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbo nyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phe nylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl - oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen sowie die thieno-, benzo-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylsulfonylamino-, Tri fluormethyl-, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl-, Carb oxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbo nyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Methyl aminocarbonylamino-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluor methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und die in den vorstehenden Resten enthaltenen Alkyl gruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R11 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R2 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Methoxy-, Trifluor methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbo nyl-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können oder
die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen trisubstituiert und die Substi tuenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der NR3R4-Gruppe der allgemeinen Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R9 das Wasserstoffatom oder eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung durch eine Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl amino-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoimino methylamino-, Aminocarbonylamino-, Phenyl- oder Pyri dinylgruppe substituiert sein kann, wobei die Phenyl- und Pyridinylgruppe ihrerseits im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe substituiert sein können und wobei in den für R9 genannten Gruppen enthal tene Hydroxy-, Amino- und Guanidinogruppen mit einem Schutzrest substituiert sein können,
darstellen,
R3 das Wasserstoffatom,
eine in ω-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclohexyl-, Phe nyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl amino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetyl amino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl oder 4-(1-Piperidinyl)- 1-piperidinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Pyridinylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluor methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe substituiert sein können,
R4 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
oder R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronen paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
mit der Maßgabe, daß die Summe der für r und q genannten Zahlen 0, 1, 2 oder 3 beträgt
R10 das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Dial kylamino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylamino alkyl-, Phenylaminocarbonylamino-, Alkoxycarbonyl - oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Alkanoylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl gruppe substituiert oder an der Doppelbindung mit einem Ben zol-, Pyridin- oder Diazin-Ring kondensiert sein kann,
eine 5- bis 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 4- bis 7- gliedrige Oxaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 7- bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar bonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl alkyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen im Alkoxyteil, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe oder durch eine im Ring gegebenen falls alkylsubstituierte Azacycloalkylcarbonyl- oder Diazacycloalkylcarbonyl-Gruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen alicyc lischen Reste 3 bis 7 Ringglieder und die heteroali cyclischen Reste jeweils 4 bis 7 Ringglieder umfassen und
der vorstehend genannte Phenylcarbonyl-Rest durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein kann, oder
R10 zusammen mit R12 und Y3 einen 4- bis 5-gliedrigen cyclo aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(CH3)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R10 gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyri dinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe substi tuiert sein kann,
eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y3 ein Stickstoffatom darstellt, und
R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R13 ein Wasserstoffatom darstellt, oder
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R10 zusam men mit R13 und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf-oder sechsglied rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Hetero cyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, darstellen,
bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen stoffatome umfassen können und
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenstoffatome um fassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe, wobei die vorstehend genannten aromatischen Reste zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol-3- yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylamino gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol- 3-yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
oder den Rest der Formel
in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R5 ein freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff atomen, die Cyan- oder Phenylgruppe,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung dar stellen, auch zusammen mit RN die 1,4-Butadienylengruppe,
RN das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine oder zwei Phenyl- oder Pyridinyl-Gruppen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluor methyl-, Hydroxy- oder Cyangruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine durch eine Methylendioxygruppe sub stituierte Phenylgruppe,
eine 2-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe,
eine Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Methylaminocarbonylamino-, N- (Aminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Methylaminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Aminocarbonyl)- N-(4-fluorphenyl)amino-, N-(Methylaminocarbonyl)-N-phenyl amino-, Phenylaminocarbonylamino-, [N-Phenyl(methylamino)] carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocar bonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenylamino-Gruppe oder eine im Phenylring gegebenenfalls durch eine Aminocarbonyl amino-oder Methylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl aminogruppe,
eine 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, eine 1,3- Dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl-, 1,3,3a,4,5,6,7,7a-Qctahydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl-, 1H-Indol-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochina zolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-b]pyridin- 3-yl-, 1,3(2H)-Dioxo-lH-isoindol-2-yl-, 1H-Benzimida zol-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 2(3H)-Oxobenzoxazol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-d]pyrimidin-3-yl-, 2,3,4,5-Tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochino- Iin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 3,4,4a,5,6,7,8,8a- Octahydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo- 1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d] pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimi din-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin- 3-yl-, 2,4-Dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl-, 1,3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl-, 2,5- Dioxo-4-phenylimidazolidin-1-yl-, 2,5-Dioxo-4-(phenylme thyl)imidazolidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-2,1,3- benzothiadiazin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-(4-biphenylyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-(2-naphthyl)-2(2H)-oxoimi dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4,5-diphenyl-2(2H)-oxoimidazol-1- yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-, 4- Phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-1-yl- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl-Gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen He terocyclen an einem der Stickstoffatome durch eine Meth oxycarbonylmethylgruppe substituiert sein können und/oder
die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen He terocyclen im Kohlenstoffgerüst und/oder an den in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Hydroxyethylaminocarbonyl-, (4-Mor pholinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl oder (4-Me thyl-1-piperazinyl)carbonylgruppen mono- oder disub stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und eine Mehrfachsubstitu tion mit den drei letztgenannten Substituenten ausge schlossen ist,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zu sammen eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1,4-Butadienylengruppe,
oder, sofern Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen 1,3-Diaza- Heterocyclus,
der benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonylgruppe im Ring enthalten kann,
an einem der Stickstoffatome durch eine Phenylgruppe sub stituiert sein kann
und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert sein kann,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R11 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
n die Zahl 1 und m die Zahl 0 oder
n die Zahl 0 und m die Zahl 1,
R2 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-1H-in dol-3-yl, 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylreste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der Gruppe -NR3R4 der Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R9 das Wasserstoffatom oder eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
die in ω-Stellung durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethyl amino-, Aminoiminomethylamino- oder Aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend genannten Substituenten ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasser stoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
darstellen,
R3 das Wasserstoffatom oder
eine in ω-Stellung gegebenenfalls durch eine Amino-, Methyl amino-, Dimethylamino- oder 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl- Gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R4 das Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe
oder R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronen paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahl 1,
q die Zahl 1,
R10 das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Dialkylamino-, Amino alkyl-, Alkylaminoalkyl-1 Dialkylaminoalkyl-, Phenylamino carbonylamino-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring,
eine Benzoyl-, Pyridinylcarbonyl-, Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Acetyl-, Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo- 2H-imidazolyl-Gruppe, die an der Doppelbindung mit einem Benzol- oder Pyridinring kondensiert sein kann,
eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl- oder 4-Morpholinylgruppe, wobei das Stickstoffatom der 4-Piperi dinylgruppe durch eine Alkanoyl- oder Alkylgruppe mit je weils 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzoyl-, Methylsulfonyl-, 3-Carboxypropionyl-, Cyclopropylmethyl-, Alkoxycarbonylmethyl- oder Carboxymethylgruppe oder durch einen Schutzrest, beispielsweise die Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.-Butyloxycarbonylgruppe, substituiert sein kann, eine Hexahydro-1H-1-azepinyl-, 8-Methyl-8-azabicyclo[3,2,1] oct-3-yl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, Hexahydro-4-alkyl-1H-1,4- diazepin-1-yl-, 1-Alkyl-4-piperidinylcarbonyl oder 4-Alkyl- 1-piperazinylcarbonylgruppe,
R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine 1-Pyrrolidi nyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl- oder die Cyan gruppe,
ein freies Elektronenpaar, wenn Y3 ein Stickstoffatom dar stellt, und
R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenatoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R13 ein Wasserstoffatom darstellt oder,
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R10 zusam men mit R13 und der eingeschlossenen Doppelbindung eine über den Fünfring ankondensierte Indolgruppe darstellen,
bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
- a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine ω-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5- c]chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent hält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebil deten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoyl amino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbo nyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholi nyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, Y2 die CH-Gruppe darstellt und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
eine Carbonsäure der allgemeinen Formel VII,
RCO2H (VII)
in der
R wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
in der
R2, R3, R4, R11, A, X, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist,
gekuppelt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder - b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der R wie unter a) definiert ist, Z die NR1-Gruppe darstellt und
R1 1 R2, R3, R4, R11 1 A, X, m und n wie wie in den Ansprüchen 1
bis 6 definiert sind,
eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,
R-CO-Nu (IX)
in der
R wie unter a) definiert ist und
Nu eine Austrittsgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
in der
R2, R3 1 R4 1 R11, A, X, m und n wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
gekuppelt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder - c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihy dro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chino lin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1- yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Mor pholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
Y2 das N-Atom darstellt und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
ein Amin der allgemeinen Formel X,
R-H (X)
in der
R wie vorstehend definiert ist, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel XI,
in der
X1 eine nucleofuge Gruppe bedeutet,
und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
in der
R2, R3, R4, R11, A, X, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
umgesetzt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder - d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der die mit den Gruppen R und Z verknüpfte Carbonylgruppe eine
Harnstoffcarbonyl-Gruppe darstellt, wobei das Harnstoffcarbonyl
von wenigstens einer NH-Gruppe flankiert wird, und in der
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phe nylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hy drierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoyl methylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)car bonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-pi perazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubsti tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Y2 das N-Atom darstellt,
Z die Gruppe NR1 und
R1 ein Wasserstoffatom oder, sofern R eine am Stickstoff unsubstituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenen falls substituierte Alkylaminogruppe darstellt, auch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe
bedeuten,
ein Amin der allgemeinen Formel X',
R-H (X')
in der R
wie vorstehend definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der all gemeinen Formel XI',
in der
X2 die Phenoxygruppe bedeutet, wenn X3 der (1H)-1,2,3,4-Tetra zol-1-yl-Rest ist, die 4-Nitrophenoxygruppe, wenn X3 die 4-Ni trophenoxygruppe ist, und das Chloratom, wenn X3 die 2,4,5- Trichlorphenoxygruppe darstellt, sowie mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII'
in der
R2, R3, R4, R11, X, A, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
R1 das Wasserstoffatom oder, sofern R eine am Stickstoffunsub stituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenenfalls sub stituierte Alkylaminogruppe darstellt, auch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet,
umgesetzt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder - e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der Z die Gruppe NH darstellt und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihy dro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazo1-1-yl-, 1,3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chino- Iin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffge rüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrro lidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H- azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubsti tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylamino gruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Y2 das N-Atom darstellt, bedeutet,
ein Isocyanat der allgemeinen Formel XII,
in der
R2, R3 1 R4, R11, A, X, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
mit einem Amin der allgemeinen Formel X,
R-H (X)
in der
R wie vorstehend definiert ist,
umgesetzt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor- Funktionen abgewandelt werden oder - f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der
R eine unverzweigte, am Stickstoffatom unsubstituierte Alkyl aminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-4- (3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H- 2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol- 1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2- oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlens 99999 00085 552 0010002800000002000120002857313191000405918668213231 0002019720011 00004 13183toffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können, und
wobei alle vorstehend für die Substitution der Alkylamino gruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hy drierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1- piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl - oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und
Z die NR1-Gruppe, wobei R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, bedeuten,
ein Isocyanat der allgemeinen Formel XIII,
R=C=O (XIII)
in der R wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
in der R2, R3, R4, R11, A, X, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
umgesetzt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor- Funktionen abgewandelt werden oder - g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, sofern A
keine Bindung bedeutet, oder das Sauerstoffatom darstellt, falls
A eine Einfachbindung darstellt,
eine Carbonsäure der allgemeinen Formel XIV,
in der
R, Z, R11, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, R21 die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch einen Schutzrest substituierten Rest R2 bedeutet, A' die in den Ansprüchen 1 bis 6 für A angegebenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, in der Seitenkette gegebenenfalls einen Präcursorrest für den Rest R9 trägt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV,
H-NR3R4 (XV)
in der
R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzen,
gekuppelt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder - h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der X das Sauerstoffatom darstellt,
eine Carbonsäure der allgemeinen Formel XVI,
in der
R, Z, R11, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
R2' die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch einen Schutzrest substituierten Rest R2 darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII,
in der
A' die in den Ansprüchen 1 bis 6 für A angegebenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, in der Seitenkette gegebenenfalls einen Präcursorrest für den Rest R9 trägt, und
R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzen,
gekuppelt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder - i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-4- (3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H- 2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol- 1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2- oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Ben zoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1- yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpho- Iinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe sub stituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Y2 das N-Atom bedeutet,
Z die Methylengruppe,
X zwei Wasserstoffatome,
A die Einfachbindung,
m den Wert 1 und
n den Wert 0 darstellen,
eine Carbonsäure der allgemeinen Formel XVIII,
in der
R2, R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
mit einem Amin der allgemeinen Formel X,
R-H (X)
in der R wie oben erwähnt definiert ist, gekuppelt wird oder - j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der
R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der von Wasserstoffatomen besitzen, Z die Methylengruppe, X zwei Wasserstoffatome, A die Einfachbindung, m die Zahl 1 und n die Zahl 0 bedeuten,
ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel XVa,
H-NR3'R4' (XVa)
in der
R3' und R4' die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R3 und R4 erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der von Wasserstoffatomen besitzen,
mit Formaldehyd und einer CH-aciden Verbindung der allgemeinen Formel XIX,
in der
R wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und
R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, jedoch mit der Maßgabe, daß gegebenenfalls vorhandene acide Funktionen zweckmäßigerweise durch geeignete Schutzgruppen geschützt sind, umgesetzt wird oder - k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der A den über die -CX-Gruppe mit der NR3R4-Gruppe ver
knüpften zweiwertigen Rest der Formel III,
in dem
R8 das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R9 eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, die in ω-Stellung durch eine Aminoiminomethylamino- Gruppe substituiert ist, darstellen,
bedeutet,
eine Verbindung der allgemeinen Formel XX,
in der
R, R2, R3, R4, R11, X, Z, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
R8 das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R9 eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, die in ω-Stellung durch eine primäre Amino-Gruppe substituiert ist, darstellen,
mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel XXI,
in der
Nu2 eine Austrittsgruppe ist oder den Rest der allgemeinen Formel XXII,
in der
R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar stellen, bedeutet, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Ver wendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dipxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c] chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4- Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen mono cyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlen stoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromati schen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Buta dienylengruppe gebunden sein können,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-Oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkyl aminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Bi phenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionyl amino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocar bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrroli dinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin- 1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholi nyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluor methylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsul fonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethyl aminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahlen 2 oder 3 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleich zeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R5 ein freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung dar stellen, auch zusammen mit RN die 1,4-Butadienylengruppe,
RN das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H-1-aze pinyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Acetyl amino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkylamino carbonylamino-Gruppe oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wo bei diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Dialkylamino carbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkyl aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phe nylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, [Phenyl(alkylamino)] carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocar bonylamino-, Phenylalkylaminocarbonylamino-, Pyridinyl aminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Aminocarbonyl aminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(aminocar bonyl)amino-, N-(Pyridinyl)-N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- oder Diazinylamino-Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick stoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka noyl-, Aroyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbo nylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine ver zweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe nyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methyl pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Alky lengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol-, Chinolin-, Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusam men eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1,4-Butadienylengruppe,
oder, sofern Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Hete rocyclus, der gegebenenfalls ein oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Dop pelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stick stoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxycar bonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonyl alkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R5, R7 und RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlen stoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio-, Al kylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)car bonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylen dioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Alkylaminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylaminocarbonyl amino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phe nylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetyl aminogruppe substituiert sein können
und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe darstellt,
R11 das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen oder die Phenylmethylgruppe,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R2 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl-4- imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1H-Indazol-3-yl-, 1-Methyl- 1H-indazol-3-yl-, Benzo[b]fur-3-yl-, Benzo[b]thien-3-yl, Pyri dinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgrup pen, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Ben zoylmethylamino-, Methylsulfonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluor methylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend er wähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylamino gruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
A eine Bindung oder den über die -CX-Gruppe mit der NR3R4-Gruppe verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R9 das Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweig te Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, in ω-Stellung durch eine Hydroxy-, Mer capto-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Hexahydro-1-azepinyl-, Me thylthio-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoimino methylamino-, Aminocarbonylamino-, Phenyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 4-Imi dazolyl-, 1-Methyl-4-imidazolyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Pyridinylgruppe substituiert sein kann, wobei die ge nannten Heterocyclen, Phenyl- und Naphthylgruppen ihrerseits im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und wobei die in den für R9 genannten Gruppen enthaltenen Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Guanidino-, Indolyl- und Imidazolylgruppen mit den aus der Peptidchemie geläufigen Schutzresten substituiert sein können, vorzugsweise mit der Acetyl-, Benzyloxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonyl-Gruppe, darstellen,
R3 das Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stel lung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrro lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1H-1-azepinyl-, [Bis-(2-hydroxy ethyl)]amino-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxyalkyl)- 1-piperazinyl Gruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluor methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethoxy-, Trifluor methylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethyl sulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronen paar darstellt, auch das Stickstoffatom
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
R10 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkyl amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Cycloalkylaminocarbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonylalkyl-, Amino carbonylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Tri fluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocar bonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalk oxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alkanoyl-, ω-(Car boxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl gruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbin dung mit einem Benzol-, Pyridin- oder Diazin-Ring konden siert sein können,
eine 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo-l,2,4-benzothiadiazin-2-yl- Gruppe,
eine 4- bis 10-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar bonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxy alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocar bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eine im Ring gegebe nenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl-, Aza cycloalkylcarbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxa zacycloalkylcarbonylgruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen ali cyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die hetero alicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Ringglieder um fassen und
die vorstehend genannten Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alka noyl-, ω-(Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tri substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R10 zusammen mit R12 und Y3 einen 4- bis 7-gliedrigen cyclo aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R10 gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest er setzt sein kann,
R12 ein Wasserstoffatom,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei ein unverzweigter Alkylrest in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl- oder Hexahydro-1H-1-azepinyl-Gruppe substi tuiert sein kann,
eine Alkoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y3 ein Stickstoffatom darstellt, und
R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R13 ein Wasserstoffatom darstellt oder
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R10 zusam men mit R13 und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf- bis siebenglied rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Heterocyc lus,
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoff atome umfassen können,
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen können und
wobei unter einem vorstehend genannten Aroylrest beispielsweise der Benzoyl- oder Naphthoyl-Rest zu verstehen ist.Unter den in den vor- und nachstehenden Definitionen genannten Schutzresten sind die aus der Peptidchemie geläufigen Schutz gruppen zu verstehen, insbesondere
eine im Phenylkern gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Nitro- oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxy gruppen substituierte Phenylalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro-benzyloxy carbonyl-, 4-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxy carbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor-benzyloxycar bonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Biphenylyl-α,α-di methyl-benzyloxycarbonyl- oder 3, 5-Dimethoxy-α,α-dime thyl-benzyloxycarbonylgruppe,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoff atomen im Alkylteil,
beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Pro poxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, 1-Me thylpropoxycarbonyl-, 2-Methylpropoxycarbonyl- oder tert.Bu tyloxycarbonylgruppe,
die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1,1-dimethylethoxy)car bonyl- oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-Gruppe oder
die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe.Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbin dungen der allgemeinen Formel I nur ein Chiralitätselement be sitzen. Die Anmeldung umfaßt jedoch auch die einzelnen diaste reomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist.Besonders bevorzugt werden unter die allgemeine Formel I fal lende Verbindungen, in denen Z die Bedeutung NR1 und in den Wert 0 annimmt und die hinsichtlich der Aminosäure-Partialstruktur der Formel
D- bzw. (R)-konfiguriert und hinsichtlich der im Rest A gegebe nenfalls vorhandenen Aminosäure-Partialstruktur der Formel
L- bzw. (S)-konfiguriert sind. Bei den übrigen unter die allge meine Formel I fallenden Verbindungen werden diejenigen Isomeren bevorzugt, die hinsichtlich der Partialstruktur der Formel
räumlich analog der (R)-konfigurierten Partialstruktur der For mel V aufgebaut sind.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle phar makologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-an tagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegen stand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arznei mittel, deren Verwendung und deren Herstellung. Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A, R2, R3 1 R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl gruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionyl amino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocar bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrro lidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-aze pin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Mor pholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethyl sulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoyl methylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
bedeutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.Eine weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindun gen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R2, R3, R4, R11, X, Z sowie in und in wie vorstehend für die erst genannte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c] chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen mono cyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlen stoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaro matischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4- Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyc lischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alk oxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylamino carbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Tri fluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und
A die Einfachbindung bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c] chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4- Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedri gen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenyl methylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihy dro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimida zol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2-oxo imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent hält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stick stoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaro matischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Pipe ridinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können und die vor stehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethyl aminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R5 ein freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung dar stellen, auch zusammen mit RN die 1,4-Butadienylengruppe,
RN das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H- 1-azepinyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Acetylamino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkyl aminocarbonylamino-Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind,
eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phe nylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl amino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-al kylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkyl aminocarbonyl)-N-phenylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, [N-Phenyl(alkylamino)]carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbo nyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocarbonylamino-, Phenylalkylaminocarbonylamino-, Pyridinylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenyl amino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Aminocar bonylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(amino carbonyl)amino-, N-(Pyridinyl)-N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, Diazinylamino- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka noyl-, Aroyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl alkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine ver zweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe nyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo lyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen substi tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Al kylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol-, Chinolin-, Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zu sammen eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1,4-Butadienylengruppe oder,
sofern Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Heterocyclus, der benachbart zu einem Stickstoffatom ein oder zwei Car bonylgruppen im Ring enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy carbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R5, R7 und RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlen stoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethyl amino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpho linyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperi dinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Alkyl aminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Tri fluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisub stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthal ten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
R11 das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R2 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1H-Indazol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indazol-3-yl-, Benzo[b]fur-3-yl-, Benzo[b]thien- 3-yl-, Pyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen, Alkoxy-, Phe nyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylamino alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Methylsul fonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der R3R4N-Gruppe der allgemeinen Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R9 das Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweig te Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, in ω-Stellung
durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Alkylamino-, Di alkylamino-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperi dinyl-, Hexahydro-1-azepinyl-, Methylthio-, Hydroxycar bonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoiminomethylamino-, Aminocar bonylamino-, Phenyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol- 3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Pyridinyl gruppe substituiert sein kann, wobei die genannten He terocyclen und Phenylgruppen ihrerseits im Kohlenstoff gerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Me thyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei in den für R9 genannten Gruppen enthaltene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Guanidino-, Indolyl- und Imidazolylgruppen mit einem Schutzrest substituiert sein können,
darstellen,
R3 das Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stel lung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrro lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1H-azepin-1-yl-, [Bis-(2-hydroxy ethyl)]amino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxyalkyl)- 1-piperazinylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluor methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl thio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonyl gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe
oder R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronen paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
R10 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkyl amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Cycloalkylaminocarbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonylalkyl-, Aminocar bonylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylamino methyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alkanoyl-, ω- (Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl gruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbin dung mit einem Benzol-, Pyridin- oder Diazin-Ring konden siert sein können,
eine 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl- Gruppe,
eine 4- bis 10-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar bonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxyal kyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eine im Ring gegebe nenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl-, Aza cycloalkylcarbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxa zacycloalkylcarbonylgruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen alicyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die heteroalicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Ring glieder umfassen und
die vorstehend genannten Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alka noyl-, ω-(Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tri substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R10 zusammen mit R12 und Y3 einen 4- bis 7-gliedrigen cyclo aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R10 gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyri dinyl-, Diazinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl- oder Hexahydro-1H-azepin-1-yl-Gruppe substi tuiert sein kann,
eine Alkoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y3 ein Stickstoffatom darstellt, und
R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R13 ein Wasserstoffatom darstellt oder
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R10 zu sammen mit R13 und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf- bis siebenglied rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Heterocyclus
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfassen können,
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen können und
wobei unter einem vorstehend genannten Aroylrest beispielsweise der Benzoyl- oder Naphthoyl-Rest zu verstehen ist,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von bevorzugten Verbin dungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A, R2, R3, R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt defi niert sind,
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihy dro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimida zol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2-oxo imidazo[4,5-b]pyridin- 3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent hält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stick stoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaro matischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Al kylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propi onylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro- 1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
bedeutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlen stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.Eine weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R2, R3, R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die erstgenannte bevorzugte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5- c]chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedri gen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, oder zwei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyc lischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo alkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylamino alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)- carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)- carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl thio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgrup pen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können und die vorste hend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylamino gruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und
A die Einfachbindung bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 1,3- Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)- oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppe substituiert sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4- Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro- 2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen mono cyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Buta dienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Koh lenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkyl aminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Al kyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Ace tylamino-, Propionylamino-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluor methoxy gruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R5 ein freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylaminogruppe oder eine am Aromaten gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Tri fluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituierte Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung dar stellen, auch zusammen mit RN die 1,4-Butadienylengruppe,
RN das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H- 1-azepinyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Acetylamino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkyl aminocarbonylamino-Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind,
eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phe nylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl amino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)- N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Phenylaminocarbonyl amino-, [N-Phenyl(alkylamino)]carbonylamino-, N-(Phenyl aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phe nylamino-, Benzoylaminocarbonylamino-, Phenylalkylaminocar bonylamino-, Pyridinylaminocarbonylamino-, N-(Aminocar bonyl)-N-phenylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenyl amino-, N-(Aminocarbonylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(aminocarbonyl)amino-, N-(Pyridinyl)- N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, Diazinylamino- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Koh lenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick stoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka noyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenyl gruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Me thyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Thienyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Alky lengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinischen Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten Heterocyclen mit einem Thiophen-, Benzol-, Pyridin-, Chinolin- oder Diazin-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusam men eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1,4-Butadienylengruppe oder,
sofern Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Heterocyclus, der benachbart zu einem Stickstoffatom ein oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten kann und, falls er unge sättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbo nyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phe nylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen sowie die thieno-, benzo-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylsulfonylamino-, Tri fluormethyl-, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl-, Carb oxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbo nyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Methyl aminocarbonylamino-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluor methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und die in den vorstehenden Resten enthaltenen Alkyl gruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R11 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R2 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Methoxy-, Trifluor methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbo nyl-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können oder
die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen trisubstituiert und die Substi tuenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der NR3R4-Gruppe der allgemeinen Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R9 das Wasserstoffatom oder eine unverzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl amino-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoimino methylamino-, Aminocarbonylamino-, Phenyl- oder Pyri dinylgruppe substituiert sein kann, wobei die Phenyl- und Pyridinylgruppe ihrerseits im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe substituiert sein können und wobei in den für R9 genannten Gruppen enthal tene Hydroxy-, Amino- und Guanidinogruppen mit einem Schutzrest, beispielsweise dem Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylrest, substituiert sein können,
darstellen,
R3 das Wasserstoffatom,
eine in ω-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclohexyl-, Phe nyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl amino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetyl amino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl oder 4-(1-Piperidinyl)- 1-piperidinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Pyridinylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluor methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe substituiert sein können,
R4 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
oder R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronen paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
mit der Maßgabe, daß die Summe der für r und q genannten Zahlen 0, 1, 2 oder 3 beträgt
R10 das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Dial kylamino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylamino alkyl-, Phenylaminocarbonylamino-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Alkanoylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl gruppe substituiert oder an der Doppelbindung mit einem Ben zol-, Pyridin- oder Diazin-Ring kondensiert sein kann,
eine 5- bis 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 4- bis 7- gliedrige Oxaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 7- bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar bonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl alkyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen im Alkoxyteil, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe oder durch eine im Ring gegebenen falls alkylsubstituierte Azacycloalkylcarbonyl- oder Diazacycloalkylcarbonyl-Gruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen alicyc lischen Reste 3 bis 7 Ringglieder und die heteroali cyclischen Reste jeweils 4 bis 7 Ringglieder umfassen und
der vorstehend genannte Phenylcarbonyl-Rest durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein kann, oder
R10 zusammen mit R12 und Y3 einen 4- bis 5-gliedrigen cyclo aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(CH3)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R10 gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest, bei spielsweise den Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyl oxycarbonylrest, ersetzt sein kann,
R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyri dinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe substi tuiert sein kann,
eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y3 ein Stickstoffatom darstellt, und
R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R13 ein Wasserstoffatom darstellt, oder
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R10 zusam men mit R13 und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf-oder sechsglied rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Hetero cyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen stoffatome umfassen können und
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenstoffatome um fassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von besonders bevorzug ten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A, R2, R3, R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt definiert sind und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit l bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4- Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro- 2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen mono cyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Buta dienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Koh lenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Ace tylamino-, Propionylamino-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluor methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.Eine weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejeni gen, in denen
R2, R3, R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die erst genannte besonders bevorzugte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Napht 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019720011 00004 99880hyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 1,3- Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)- oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppe substituiert sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyc lischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und A die Einfachbindung bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe, wobei die vorstehend genannten aromatischen Reste zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol-3- yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylamino gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol- 3-yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
oder den Rest der Formel
in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R5 ein freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff atomen, die Cyan- oder Phenylgruppe,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung dar stellen, auch zusammen mit RN die 1,4-Butadienylengruppe,
RN das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine oder zwei Phenyl- oder Pyridinyl-Gruppen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluor methyl-, Hydroxy- oder Cyangruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine durch eine Methylendioxygruppe sub stituierte Phenylgruppe,
eine 2-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe,
eine Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Methylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Methylaminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Aminocarbonyl)- N-(4-fluorphenyl)amino-, N-(Methylaminocarbonyl)-N-phenyl amino-, Phenylaminocarbonylamino-, [N-Phenyl(methylamino)] carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocar bonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenylamino-Gruppe oder eine im Phenylring gegebenenfalls durch eine Aminocarbonyl amino- oder Methylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl aminogruppe,
eine 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, eine 1,3- Dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl-, 1,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-2(2H)-oxo benzimidazol-1-yl-, 1H-Indol-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochina zolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-b]pyridin- 3-yl-, 1,3(2H)-Dioxo-1H-isoindol-2-yl-, 1H-Benzimida zol-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 2(3H)-Oxobenzoxazol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-d]pyrimidin-3-yl-, 2,3,4,5-Tetrahydro-2(1H) oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochino lin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 3,4,4a,5,6,7,8,8a- Octahydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo- 1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d] pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimi din-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin- 3-yl-, 2,4-Dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl-, 1,3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl-, 2,5- Dioxo-4-phenylimidazolidin-1-yl-, 2, 5-Dioxo-4-(phenylme thyl)-imidazolidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-2,l,3- benzothiadiazin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-(4-biphenylyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-(2-naphthyl)-2(2H)-oxoimi dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4,5-diphenyl-2(2H)-oxoimidazol-1- yl-, 1,3-Dihydro2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-, 4- Phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-1-yl- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl-Gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen He terocyclen an einem der Stickstoffatome durch eine Meth oxycarbonylmethylgruppe substituiert sein können und/oder
die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen He terocyclen im Kohlenstoffgerüst und/oder an den in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Hydroxyethylaminocarbonyl-, (4-Mor pholinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl- oder (4-Me thyl-1-piperazinyl)carbonylgruppen mono- oder disub stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und eine Mehrfachsubstitu tion mit den drei letztgenannten Substituenten ausge schlossen ist,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zu sammen eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1,4-Butadienylengruppe,
oder, sofern Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen 1,3-Diaza- Heterocyclus,
der benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl gruppe im Ring enthalten kann,
an einem der Stickstoffatome durch eine Phenylgruppe sub stituiert sein kann
und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert sein kann,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R11 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
n die Zahl 1 und m die Zahl 0 oder
n die Zahl 0 und m die Zahl 1,
R2 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-1H-in dol-3-yl, 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylreste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der Gruppe -NR3R4 der Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R9 das Wasserstoffatom oder eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
die in ω-Stellung durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethyl amino-, Aminoiminomethylamino- oder Aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend genannten Substituenten ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasser stoffatom durch einen Schutzrest, beispielsweise den Phe nylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylrest, ersetzt sein kann,
darstellen,
R3 das Wasserstoffatom oder
eine in ω-Stellung gegebenenfalls durch eine Amino-, Methyl amino-, Dimethylamino- oder 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl- Gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R4 das Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe
oder R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronen paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahl 1,
q die Zahl 1,
R10 das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Dialkylamino-, Amino alkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Phenylamino carbonylamino-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring,
eine Benzoyl-, Pyridinylcarbonyl-, Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Acetyl-, Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo- 2H-imidazolyl-Gruppe, die an der Doppelbindung mit einem Benzol- oder Pyridinring kondensiert sein kann,
eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl- oder 4-Morpholinylgruppe, wobei das Stickstoffatom der 4-Piperi dinylgruppe durch eine Alkanoyl- oder Alkylgruppe mit je weils 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzoyl-, Methylsulfonyl-, 3-Carboxypropionyl-, Cyclopropylmethyl-, Alkoxycarbonylmethyl- oder Carboxymethylgruppe oder durch einen Schutzrest, beispielsweise die Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylgruppe, substituiert sein kann, eine Hexahydro-1H-1-azepinyl-, S-Methyl-8-azabicyclo[3,2,1] oct-3-yl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, Hexahydro-4-alkyl-1H-1,4- diazepin-1-yl-, 1-Alkyl-4-piperidinylcarbonyl- oder 4-Alkyl- 1-piperazinylcarbonylgruppe,
R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine 1-Pyrrolidi nyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl- oder die Cyan gruppe,
ein freies Elektronenpaar, wenn Y3 ein Stickstoffatom dar stellt, und
R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R13 ein Wasserstoffatom darstellt oder,
sofern Y3 ein Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R10 zusam men mit R13 und der eingeschlossenen Doppelbindung eine über den Fünfring ankondensierte Indolgruppe
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von ganz besonders be vorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A, R2, R3, R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt definiert sind und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol-3- yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
darstellt,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.Eine weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von ganz beson ders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die jenigen, in denen
R2, R3, R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die erst genannte besonders bevorzugte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe, wobei die vorstehend erwähnten aromatischen Reste durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Acetyl aminogruppe substituiert sein können,
oder durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-In dol-3-yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
und A die Einfachbindung bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende genannt:
und deren Salze.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzi piell bekannten Methoden hergestellt, wobei besonders aus der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) abgeleitete Verfahren angewandt werden. Als Aminoschutzgruppen können die in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/1, beschriebenen verwendet werden, wobei Urethanschutzgruppen, wie z. B. die Fluorenylmethoxycarbo nyl-, Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.-Butyloxycarbonylgruppe bevorzugt werden. Eventuell in den Resten R2 und/oder A der Ver bindungen der allgemeinen Formel I oder in deren Vorstufen vor handene funktionelle Gruppen werden zur Verhinderung von Neben reaktionen durch geeignete Schutzgruppen (siehe z. B.: G.B. Fields et al., Int. J. Peptide Protein Res. 35, 161 (1990); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis) zusätzlich ge schützt. Als derartige seitenketten-geschützte Aminosäuren seien besonders Arg(NO2), Arg(Mtr), Arg(di-Z), Arg(Pmc), Lys(Boc), Lys(Z), Orn(Boc), Orn(Z), Lys(Cl-Z) erwähnt, die, eventuell in Form von Derivaten, in der Regel käuflich sind. Dabei ist beson ders darauf zu achten,daß für den Schutz der α-Amino- und der Seitenketten-Aminogruppe sogenannte orthogonale Kombinationen von Schutzgruppen verwendet werden, z. B.:
Statt seitenkettenständige Aminogruppen zu schützen, können auch Präcursor-Funktionen tragende, in der Seitenkette insbesondere durch Nitro oder Cyan substituierte Aminosäuren bzw. deren De rivate eingesetzt werden, beispielsweise 5-Cyan-norvalin.Die basischen Funktionen in der Seitenkette von nicht käuflichen α-Aminosäuren, die beispielsweise durch (Aminoiminomethyl)- Gruppen charakterisiert sind, können in gleicher Weise geschützt werden, wie das für den Seitenkettenschutz von Arginin und seinen Derivaten bekannt ist (siehe auch M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag, 1988, S. 94-97); als Schutzgruppen für die (Aminoiminomethyl)-Gruppe besonders geeignet sind die p-Toluolsulfonyl-, Mesitylensulfonyl- (Mts-), Methoxy trimethylphenylsulfonyl- (Mtr-), 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman- 6-sulfonyl- (Pmc-), Pentachlorphenoxycarbonyl- und Nitro- Schutzgruppe.Zur eigentlichen Kupplung werden die aus der Peptidchemie be kannten Methoden (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Orga nischen Chemie, Bd. 15/2) angewandt. Bevorzugt verwendet werden Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diiso propylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-car bodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N-N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoroborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexa fluorophosphat (BOP). Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich un terdrückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylform amid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern erforder lich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde das sogenannte "Anhydridverfah ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor zugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmor pholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden, gegebe nenfalls N2-geschützten α-Aminosäure und dem Kohlensäuremono isobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfah ren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, bevorzugt 0 und +20°C.Eventuelle in den Seitenketten von α-Aminosäurepartialstruk turen vorhandene Schutzgruppen werden nach Aufbau des N- und C-terminal substituierten Aminosäurederivats abschließend mit geeigneten, im Prinzip gleichfalls literaturbekannten Reagenzien abgespalten, und zwar Arylsulfonyl- und Hetarylsulfonyl-Schutz gruppen bevorzugt acidolytisch, d. h. durch Einwirkung von starken Säuren, bevorzugt Trifluoressigsäure, Nitro- und Aryl methoxycarbonylschutzgruppen hydrogenolytisch, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiummohr und unter Ver wendung von E 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019720011 00004 99880isessig als Lösemittel. Enthält das Substrat gegen Hydrogenolyse empfindliche Funktionen, z. B. Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Iod, eine Phenylmethanol- oder Hetarylmetha nol-Funktion oder eine andere Benzylheteroatom-Bindung, ins besondere eine Benzyl-Sauerstoff-Bindung, so gelingt die Ab spaltung der Nitrogruppe auch nichthydrogenolytisch, z. B. mit Zink/2N Trifluoressigsäure (siehe auch: A. Turan, A. Patthy und S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sci. Hung, Tom. 85 (3), 327-332 [1975]; C.A. 83, 206526y [1975]), mit Zinn(II)-chlorid in 60%iger wässeriger Ameisensäure (siehe auch: SUNSTAR KK, JA-A-3271-299), mit Zink in Gegenwart von Essigsäure (siehe auch: A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza und M. Berti, J. Antibiot. 42 (12), 1800-1816 (1989)) oder überschüs sigem wässerigem 20%igem Titan(III)-chlorid in wässerigem Metha nol und in Gegenwart von wässerigem Ammoniumacetat-Puffer bei 24°C (siehe auch: R.M. Freidinger, R. Hirschmann und D.F. Veber, J. Org. Chem. 43 (25) , 4800-4803 [1978]). In der Seitenkette der α-Aminosäure gegebenenfalls vorhandene Präcursor-Funktionen können gleichfalls abschließend durch Hy drogenolyse in die gewünschten Aminofunktionen übergeführt wer den; Nitroalkylgruppen ergeben dabei unter dem Chemiker geläufi gen Bedingungen Aminoalkylgruppen, die Cyangruppe geht in die Aminomethyl-Gruppe über.Nitrilfunktionen können statt dessen auch mit gegenüber sonstigen im Molekül enthaltenen kritischen Funktionen, insbesondere Amid gruppen, selektiven komplexen Hydriden reduziert werden (siehe auch: J. Seyden-Penne, "Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", VCH Publishers Inc., 1991, S. 132ff.), z. B. mit Natriumborhydrid in Methanol und in Gegen wart von Cobalt(II)-chlorid, mit Natriumborhydrid in Tetrahydro furan in Gegenwart von Trifluoressigsäure oder mit Tetra kis-(n-butyl)-ammoniumborhydrid in Dichlormethan; auch die Reduktion aliphatischer Nitrofunktionen zur primären Amino funktion ist mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Zinn(II)-chlorid oder Kupfer(II)-acetylacetonat möglich, ohne daß die in Verbindungen vom Typ I vorhandenen Carboxamidgruppen angegriffen werden (siehe auch: J. Seyden-Penne, ibid. S. 137ff.)
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allge meinen Formel I sind die folgenden Verfahren besonders geeignet:
Gelegentlich werden mit Vorteil, beispielsweise wenn Nu2 eine Alkoxygruppe ist, an Stelle der Verbindungen der allgemeinen Formel XXI deren mineralsaure Salze, z. B. ihre neutralen Sul fate oder ihre Hydrochloride eingesetzt.Die Umsetzungen werden in Analogie zu literaturbekannten Ver fahren (siehe G.B.L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51, 476 [1929]; B. Rathke, Chem. Ber. 17, 297 [1884]; R. Phillips und H.T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 45, 1755 [1923]; S.J. Angyal und W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 73, 2492 [1951]; H. Lecher und F. Graf, Chem. Ber. 56, 1326 [1923]; J. Wityak, S.J. Gould, S.J. Hein und D.A. Keszler, J. Org. Chem. 52, 2179 [1987]; T. Teraji, Y. Nakai, G.J. Durant, WO-A-81/00109, Chem. Abstr. 94, 192336z [1981]; C.A. Maryanoff, R.C. Stanzione, J.N. Plampin und J.E. Mills, J. Org. Chem. 51 1882-1884 [1986]; A.E. Miller und J.J. Bischoff, Synthesis 1986, 777; R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; Aktieselskabet Grea, Kopenhagen, DE 28 26 452-C2; K. Kim. Y-T. Lin und H.S. Mosher, Tetrah. Letters, 29, 3183-3186 [1988]; H.B. Arzeno et al., Synth. Commun. 20, 3433-3437 [1990]; H. Bredereck und K. Bredereck, Chem. Ber. 94, 2278 [1961]; H. Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder und H. Weidinger, Chem. Ber. 97, 1232 [1964]; P. Pruszynski, Can. J. Chem. 65, 626 [1987]; D.F. Gavin, W.J. Schnabel, E. Kober und M.A. Robinson, J. Org. Chem. 32, 2511 [1967]; N.K. Hart, S.R. Johns, J.A. Lamberton und R.I. Willing, Aust. J. Chem. 23, 1679 [1970]; CIBA Ltd., Belgisches Patent 655 403; Chem. Abstr. 64, 17481 [1966]; R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; J.P. Greenstein, J. Org. Chem. 2, 480 [1937]; F.L. Scott und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74 4562 [1952]; W.R. Roush und A.E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 [1984], M.S. Bernatowicz, Y. Wu und G.R. Matsueda, J. Org. Chem. 57, 2497-2502 [1992]; H. Tsunematsu, T. imamura und S. Makisumi, J. Biochem. 94, 123-128 [1983]) bei Temperaturen zwischen 0°C und +100°C, bevorzugt +40°C und +80°C, und unter Verwendung inerter Lösemittel, beispielsweise von Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemischen davon und - abhängig von der Natur der Nu2-Gruppe - häufig in Gegenwart von Hilfsbasen, insbesondere von Alkali carbonaten wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiären Aminen, bevorzugt N-Ethyl-diisopropylamin oder Triethylamin, durchgeführt.Die erfindungsgemäßen abgewandelten Aminosäuren der allgemeinen Formel I enthalten wenigstens ein Chiralitätszentrum. Ist auch der Rest A chiral, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Race maten gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)-oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethyl amin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die er haltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Metha nol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenver hältnis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Natronlauge oder Kalilauge neutralisiert und da durch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)- Form erhalten.Jeweils nur das (R)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben be schriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)-konfigu rierten Reaktionskomponente durchführt.Die zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I er forderlichen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln VII, IX, X, X', XI, XI', XIII, XV, XVa, XVII, XXI, XXII sowie die verwendeten Aminosäuren sind käuflich oder werden nach litera turbekannten Verfahren hergestellt.Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der Z die Gruppe NR1 bedeutet, und solche der allgemeinen Formel VIII', wobei X jeweils das Sauerstoffatom darstellt, lassen sich nach dem Pep tidchemiker geläufigen Methoden aus gängigen Ausgangsmaterialien erhalten.Isocyanate der allgemeinen Formel XII lassen sich leicht aus α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel VIII', in der R1 das Wasserstoffatom darstellt und die übrigen Reste wie oben definiert sind, bzw. aus deren Hydrochloriden durch Umsetzung mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen in Gegenwart von Pyridin (siehe auch: J.S. Nowick, N.A. Powell, T.M. Nguyen und G. No ronha, J. Org. Chem. 57, 7364-7366 [1992]) herstellen.Carbonsäuren der allgemeinen Formeln XIV und XVI sind aus den entsprechenden Carbonsäureestern durch Verseifung, bevorzugt in Gegenwart von Lithiumhydroxid, zugänglich.Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel XVIII erhält man durch Verseifung entsprechender Carbonsäureester, die ihrerseits aus geeigneten sekundären Aminen, 4-Aryl-4-oxobutansäureestern und Formaldehyd durch Mannich-Reaktion hergestellt werden.Verbindungen der allgemeinen Formel XIX erhält man nach üblichen Methoden aus geeigneten 4-Oxobutansäuren und Aminen der allge meinen Formel X.Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel XX fallen unter die allgemeine Formel I und damit unter den Schutzumfang der vorliegenden Anmeldung. Diese Verbindungen sind beispielsweise nach den hier beschriebenen Verfahren a) bis h) erhältlich.Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen, in ihre physio logisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür bei spielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul fonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Male insäure in Betracht.Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Funktion, beispielsweise eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei bei spielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclo hexylamin, Dicyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Tri äthanolamin in Betracht.Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren phy siologisch verträglichen Salze besitzen CGRP-antagonistische Ei genschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbin dungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend be schriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.Zum Nachweis der Affinität von Verbindungen der allgemeinen For mel I zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Ei genschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt: A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden SK-N-MC-ZellenSK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kul tiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zel len werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041-04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 × g zentri fugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1% Rinderserum-Albumin und 0.1% Bacitracin, rezentrifugiert und re suspendiert (1 ml/1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei -80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Be dingungen für mehr als 6 Wochen stabil.Nach Auftauen wird das Homogenat 1 : 10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 µl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125I-Iodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 µl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gamma counters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebun dene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 µM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert. Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be schriebenen Test IC50-Werte ≦ 10000 nM.B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-ZellenSK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 µl Inkubationspuffer (Hanks HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthin, 1% BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinku biert. Nach Zugabe von CGRP (10 µl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10-11 bis 10-6 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minu ten inkubiert.Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 µl 1M HCl und Zentrifugation (2000 × g, 4°C für 15 Minuten) ex trahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff einge froren und bei -20°C gelagert.Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be schriebenen in-vitro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigen schaften in einem Dosisbereich zwischen 10-11 bis 10-5 M.Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit phy siologisch verträglichen Säuren bzw. Basen somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Mi gräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz. Weiterhin beeinflussen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die folgenden Er krankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inclu sive Sonnenbrand, entzündliche Erkrankungen, z. B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), entzündliche Lungenerkrankun gen, allergische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter ver ringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z. B. Schock und Sepsis, sowie Morphintoleranz. Darüberhinaus zeigen die Ver bindungen der allgemeinen Formel I eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen.Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder sub cutaner Gabe 0,0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 × täglich.Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin dungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie z. B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anti convulsiva, Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, Antimuscarinika, β-Blockern, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HT1D-Agonisten oder anderen Antimigränemitteln, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen einarbeiten. Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Meloxicam, Ergotamin, Dihydro ergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextro propoxyphen, Meperidin, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Cloni din, indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Lidocain, Diltiazem oder Sumatriptan und andere 5-HT1D-Agonisten wie z. B. Naratriptan, Zolmitriptan, Avitriptan, Rizatriptan und Eletriptan in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen be trägt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfoh lenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, bei spielsweise durch direkte Markierung mit 125I oder 131I oder durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neuro transmitter-Forschung.Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern: VorbemerkungenFür alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-, 1H-NMR und in der Regel auch Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Arti kel-Nr. 5729) ohne Kammersättigung bestimmt. Falls nähere An gaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist. Zur Chromatographie wurden die folgenden Fließmittel bzw. Fließmittelgemische verwendet:
FM1 = Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/Ammoniak 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)
FM2 = Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)
FM3 = Dichlormethan/Methanol 8/2 (v/v)
FM4 = Dichlormethan/Essigester/Methanol/Cyclohexan/konz. wässeriges Ammoniak = 59/25/7,5/7,5/1 (v/v/v/v/v)
FM5 = Essigester/Dichlormethan = 7/3 (v/v)
FM6 = Essigester/Petrolether = 1/1 (v/v)
FM7 = Dichlormethan/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 80/20/1 (v/v/v).In der Versuchsbeschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Fp.: Schmelzpunkt
(Z): (Zersetzung)
DIEA: N,N-Diisopropyl-ethylamin
Boc: (1,1-Dimethylethoxy)carbonyl
TBTU: 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborat
HOBt: 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat
CDT: 1,1'-Carbonyldi(1,2,4-triazol)
THF: Tetrahydrofuran
DMF: Dimethylformamid
Fmoc: (9-Fluorenylmethoxy)carbonyl
EE: Essigsäureethylester
PE: Petrolether
LM: Lösemittel
Lfd. Nr.: Laufende Nummer.Die Bedeutung der in den Beispielen verwendeten aus Buchstaben und Zahlen zusammengesetzten Symbole ergibt sich aus der folgenden Übersicht:
A. Herstellung von ZwischenverbindungenBeispiel A1Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur 1,3-Dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol- 2-ona) 4-[1,3-Dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]- 1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidinZu der Mischung aus 20.0 g (0.10 mol) 4-Amino-1-(1,1-dimethyl ethoxycarbonyl)piperidin, 8.2 g (0.1 mol) wasserfreiem Natrium acetat und 150 ml Dichlormethan wurde unter Rühren und Einhal tung einer Reaktionstemperatur von 0°C bis +10°C die Lösung von 25.0 g (0.109 mol) 3-Methoxyphenacylbromid in 50 ml Dichlorme than zugetropft. Man ließ 5 Stunden bei Zimmertemperatur rüh ren, gab dann 19.5 g (0.296 mol) Natriumcyanat, 18 ml Eisessig und 10 ml Wasser zu und rührte weitere 12 Stunden bei Zimmer temperatur. Das Gemisch wurde in 1 l Eiswasser eingerührt, die Dichlormethanphase abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Wasser, 5proz. wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, 20proz. wäs seriger Zitronensäure-Lösung und abermals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen. Man ließ über Nacht stehen, nutschte den auskristallisierten Niederschlag ab, wusch ihn gründlich mit tert.-Butyl-methylether und erhielt nach dem Trocknen im Vakuum 11.5 g (30.8% der Theorie) an farblosen Kristallen.
MS: M⁺ = 373 Entsprechend wurden erhalten:
b) 1,3-Dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-onLösung von 11.5 g (0.0308 mol) 4-[1,3-Dihydro-4-(3-methoxy phenyl)-2(2H) oxoimidazol-1-yl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)- piperidin in 150 ml Dichlormethan wurde mit 15 ml Trifluores sigsäure versetzt und anschließend über Nacht bei Zimmertem peratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum einge engt, der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen und deutlich ammoniakalisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 7.0 g (83.1% der Theo rie) an farblosen Kristallen vom Rf-Wert 0.2 (Dichlormethan/ Methanol 9/1 v/v).Entsprechend wurden erhalten:
Beispiel A22,4-Dihydro-5-phenyl-2-(4-piperidinyl)-3H-1-2-4-triazol-3-ona) 1-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-piperidinon-(1,1- dimethylethoxycarbonyl)hydrazonDas Gemisch aus 16.0 g (0.05 mol) 1-(9H-Fluoren-9-ylmethoxy carbonyl)-4-piperidinon, 7.25 g (0.055 mol) Hydrazinoameisen säure-tert.-butylester und 250 ml Ethanol wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der verbleibende ölige Rückstand mit Diethylether verrieben. Der dabei entstandene kristalline Niederschlag wurde abge nutscht und mit wenig Diethylether nachgewaschen. Nach dem Trocknen des Produkts im Vakuum erhielt man 21.7 g (99.7% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 156-158°C (Z).b) N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N'-[1-(9H-fluoren-9-yl methoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-hydrazinDie Lösung von 21.7 g (0.05 mol) 1-(9H-Fluoren-9-ylmethoxy carbonyl)-4-piperidinon-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-hydrazon in 200 ml Eisessig wurde in Gegenwart von 2.0 g Platin(IV)-oxid bei Zimmertemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Auf nahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Man fil trierte vom Katalysator ab, engte das Filtrat im Vakuum ein und löste den Rückstand in wenig Diethylether. Das nach 3stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur ausgefallene Kristallisat wurde abgenutscht, mit wenig Diethylether gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhielt 21.8 g (99.6% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 135-137°C und Rf = 0.235 (Fließmittel 3).
ESI-MS: (M+H)⁺ = 438 c) [1-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-hydrazin hydrochlorid21.8 g (0.0498 mol) N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N'-[1-(9H- fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-hydrazin wurden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Zimmertempe ratur gerührt. Die überschüssige Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und mit 10proz. wässeriger Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Man extrahierte erschöpfend mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und dampfte sie im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wurde in Essigsäure ethylester aufgenommen und durch Zugabe von etherischer Chlor wasserstofflösung ins Hydrochlorid übergeführt. Nach dem Um kristallisieren aus wasserfreiem Ethanol erhielt man 6.2 g (33.3% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 160-162°C.
C20H23N3O2 + HCl (373.88)
Ber.: C 64.25 H 6.47 N 11.24 Cl 9.48
Gef.: C 64.14 H 6.46 N 10.99 Cl 9.46d) 2,4-Dihydro-5-phenyl-2-[1-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)- 4-piperidinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-onDie Lösungen von 5.56 g (0.0165 mol) [1-(9H-Fluoren-9-yl methoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-hydrazin in 60 ml Tetrahydro furan und von 3.7 g (0.0177 mol) N-(Ethoxycarbonyl)-benzthion amid in 30 ml Tetrahydrofuran wurden vereinigt und 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, wobei Schwefelwasserstoff freige setzt wurde. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der verbliebene ölige Rückstand mit wenig Acetonitril aufgekocht. Man ließ erkalten, kühlte zusätzlich von außen mit Eiswasser und nutschte den entstandenen Niederschlag ab. Man erhielt 4.0 g (52% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 142°C und Rf = 0.38 (Fließmittel 4).
IR (KBr): 1685.7 cm-1 (C=O) e) 2'4-Dihydro-5-phenyl-2-(4-piperidinyl)-3H-1.2.4-triazol-3-onDie Mischung aus 9.0 g (0.0193 mol) 2,4-Dihydro-5-phenyl-2-[1- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-3H-1,2,4-tria zol-3-on, 50 ml Tetrahydrofuran und 70 ml Diethylamin wurde bis zur Beendigung der dünnschichtchromatographisch verfolgten Re aktion bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der verbliebene Rückstand mit 300 ml Wasser versetzt und 30 Minuten lang ultraschallbehandelt. Man nutschte vom Ungelösten ab und dampfte das wässerige Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wurde mit wenig Methanol aufge kocht und nach dem Erkalten abgenutscht. Nach dem Trocknen er hielt man 0.58 g (12.3% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 294°C (Z) und Rf = 0.1 (Fließmittel 1).
IR (KBr): 1681.8 cm-1 (C=O)Beispiel A33.4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-pyrido[2.3-d]-pyrimidinona) N-(2-Pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamidZur Lösung von 94.1 g (1.0 mol) 2-Aminopyridin und 173 ml (1.25 mol) Triethylamin in 400 ml Dichlormethan tropfte man unter äußerer Kühlung mit Eiswasser 132.5 g (1.099 mol) Pivaloyl chlorid in 150 ml Dichlormethan. Man rührte 2 Stunden bei Zimmertemperatur und filtrierte vom entstandenen Triethylamin hydrochlorid. Das Filtrat wurde mit Wasser und zweimal mit 5proz. wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet. Nach üblicher Aufar beitung erhielt man 157.5 g (88.4% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 74-76°C.b) N-(3-Formyl-2-pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamidUnter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von -78°C wurden zu einer Lösung von 89.1 g (0.5 mol) N-(2-Pyridinyl)-2,2-dimethyl propanamid in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 781 ml (1.25 mol) einer 1.6-molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan zugetropft. Man ließ die Mischung langsam auf 0°C erwärmen und rührte 3 Stunden bei dieser Temperatur. Dann ließ man erneut auf -78°C abkühlen und tropfte unter Einhaltung dieser Tempe ratur die Lösung von 109.6 g (1.5 mol) Dimethyform-amid in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man ließ auf 0°C kommen und rührte die Mischung anschließend in 1 l Eiswasser ein. Man säuerte zunächst mit 12proz. wässeriger Salzsäure an, stellte dann durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch und ex trahierte erschöpfend mit Diethylether. Die vereinigten Ether auszüge wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand zeigte nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylether den Fp. 83°C. Ausbeute: 94.0 g (91.2% der Theorie).c) N-[3-[[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-2-pyri dinyl]-2,2-dimethylpropanamidDie Lösung von 8.2 g (0.0398 mol) N-(3-Formyl-2-pyridinyl)-2,2- dimethylpropanamid und von 7.6 g (0.04 mol) 4-Amino-1-(phenyl methyl)piperidin in 80 ml Methanol wurde portionsweise mit ins gesamt 1.7 g (0.045 mol) Natriumborhydrid versetzt und insge samt 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäure ethylester verteilt. Die organische Phase wurde über Natrium sulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben und abgenutscht. Man er hielt 6.0 g (39.6% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 138°C.d) 2-Amino-3-[[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]methyl] pyridinDas Gemisch aus 6.0 g (0.0158 mol) N-[3-[[[1-(Phenylmethyl)-4- piperidinyl]amino]methyl]-2-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamid und 100 ml konz. Salzsäure wurde 3 Stunden unter Rückfluß ge kocht. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, der verbliebene Rückstand in wenig Wasser gelöst und durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Man extrahierte erschöpfend mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampfte sie im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether gründlich verrieben und ergab 4.2 g (89.7% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 114°C.e) 3,4-Dihydro-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-pyri do[2,3-d]-pyrimidinonDie Mischung aus 4.2 g (0.0142 mol) 2-Amino-3-[[[1-(Phenylme thyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-pyridin, 2.4 g (0.0148 mol) N,N'-Carbonyldiimidazol und 50 ml Dimethylformamid wurde 30 Minuten lang auf 100°C erhitzt. Das noch warme Gemisch wurde in 300 ml Eiswasser eingerührt, der ausfallende Niederschlag ab genutscht und aus Acetonitril umkristallisiert. Nach dem Trock nen im Vakuum erhielt man 4.5 g (98.3% der Theorie) an farb losen Kristallen vom Fp. 187°C.f) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-pyrido[2,3-d]-pyrimi dinonDie Lösung von 4.7 g (0.0146 mol) 3,4-Dihydro-3-[1-(phenyl methyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-pyrido[2,3-d]-pyrimidinon in 50 ml Methanol wurde bei einer Temperatur von 50°C und in Gegenwart von 2.0 g 20proz. Palladiumkohle bis zur Beendigung der Wasser stoffaufnahme hydriert. Nach Entfernung des Katalysators und des Lösemittels erhielt man 3.3 g (97.3% der Theorie) eines farblosen Öls vom Rf = 0.35 (FM1).
IR (KBr): 1660.6 cm-1 (C=O)Beispiel A43,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-carbon säuremethylestera) (E)-1-(Dimethylamino)-2-[4-(methoxycarbonyl)-2-nitrophenyl] ethenDie Mischung aus 98.3 g (0.504 mol) 4-Methyl-3-nitrobenzoe säuremethylester, 78.0 g (0.655 mol) N,N-Dimethylformamid dimethylacetal und 1 l Dimethylformamid wurde 3 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestil liert, der Rückstand mit 1 l Methanol gründlich verrieben. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 119.5 g (94.7% der Theorie) einer roten, amorphen Substanz, die ohne weitere Reinigung wei terverarbeitet wurde.b) 4-(Methoxycarbonyl)-2-nitrobenzaldehydZu der Mischung aus 119.5 g (0.478 mol) (E)-1-(Dimethylamino)- 2-[4-(methoxycarbonyl)-2-nitrophenyl]-ethen und 1.3 l Wasser- Tetrahydrofuran-Gemisch (1/1 v/v) gab man portionsweise 308.0 g (1.44 mol) Natriummetaperiodat, wobei man durch äußere Kühlung mit Eiswasser die Reaktionstemperatur auf unter +30°C regulier te. Man rührte die Mischung noch 2.5 Stunden bei Zimmertempe ratur und filtrierte sie anschließend. Der Niederschlag wurde gründlich mit Essigsäureethylester gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässerige erschöpfend mit Essig säureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das nach einem Tage kristallisierende Öl wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 87 g (87% der Theorie).c) 4-[[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-3-nitro benzoesäuremethylesterZu der Lösung von 41.0 g (0.215 mol) 4-Amino-1-(phenylmethyl)- piperidin und 45.0 g (0.215 mol) 4-(Methoxycarbonyl)-2-nitro benzaldehyd in 1 l Methanol gab man bei Zimmertemperatur por tionsweise 8.3 g (0.22 mol) Natriumborhydrid und rührte an schließend 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur. Das Gemisch wurde in 1 l Eiswasser eingerührt und mit tert.-Butyl methylether erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, der Rückstand in möglichst wenig Methanol gelöst und durch Behandlung mit methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung ins Hydrochlorid übergeführt. Das kristalline Salz wurde abge nutscht, mit Methanol und Diethylether gewaschen, danach in Wasser aufgenommen und mit gesättigter wässeriger Kalium carbonat-Lösung alkalisch gestellt. Die erhaltene Mischung wurde mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert, die vereinigten Essigesterauszüge über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 58.2 g (70.6% der Theorie) eines gelbroten Öls, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde.d) 3-Amino-4-[[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino-methyl] benzoesäuremethylesterDie Lösung von 58.0 g (0.151 mol) 4-[[[1-(Phenylmethyl)-4-pipe ridinyl]amino]methyl]-3-nitrobenzoesäuremethylester in 800 ml Methanol wurde in Gegenwart von 10 g 5proz. Rhodiumkohle 7 Stunden lang bei Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhielt 50.0 g (93.7% der Theorie) an farblosen Kristallen, die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurden.e) 3,4-Dihydro-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-oxo chinazolin-7-carbonsäuremethylesterHergestellt analog Beispiel A3e) aus 3-Amino-4-[[[1-(phenyl methyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-benzoesäuremethylester und N,N'-Carbonyl-diimidazol in einer Ausbeute von 66.3% der Theo rie. Schwach gelbliche Kristalle.
IR (KBr): 1714.6; 1664.5 cm-1 (C=O)f) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-carbon säuremethylesterDie Lösung von 35.5 g (0.0936 mol) 3,4-Dihydro-3-[1-(phenyl methyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-oxochinazolin-7-carbonsäuremethyl ester in 400 ml Methanol wurde in Gegenwart von 5 g 10proz. Palladiumkohle 5 Stunden lang bei 50°C hydriert. Der Kataly sator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml Essigsäureethylester verrieben und anschließend abgenutscht. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 20.4 g (75.3% der Theorie) an farblosen Kristallen, die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurden.
IR (KBr): 1718.5; 1672.2 cm-1 (C=O) Analog wurden hergestellt:
Beispiel A53,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-1H-thieno[3,4-d]pyrimidin-2-on trifluoracetata) 4-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen-3-carbonsäuremethylesterDie Mischung aus 50.0 g (0.258 mol) 4-Aminothiophen-3-carbon säuremethylester-hydrochlorid, 700 ml Toluol, 26 g (0.257 mol) Triethylamin und 27 ml (0.283 mol) Chlorkohlensäureethylester wurde 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man filtrierte vom Unlöslichen, dampfte das Filtrat im Vakuum ein und kristalli sierte den Rückstand aus Petrolether um. Man erhielt 59.0 g (99.8% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 52°C.Entsprechend erhielt man aus 3-Aminothiophen-2-carbonsäure methylester und Chlorkohlensäureethylester den kristallinen 3-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen-2-carbonsäuremethylester in einer Ausbeute von 98.7% der Theorie.
IR (KBr): 1739.7; 1622 cm-1 (C=O, C=C)b) 4-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen-3-carboxaldehydIn die eiskalte Suspension von 12.9 g (0.34 mol) Lithiumalu miniumhydrid in 800 ml tert.-Butyl-methylether wurde bei einer Reaktionstemperatur von ca. 0°C die Lösung von 59.1 g (0.258 mol) 4-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen-3-carbonsäuremethylester in 200 ml tert.-Butyl-methylether eingetropft, die Mischung anschließend noch 2 Stunden bei 10°C gerührt. Dann tropfte man nacheinander 13 ml Wasser, 13 ml 2N wässerige Natronlauge und 39 ml Wasser zu und rührte 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Man filtrierte, gab zum Filtrat portionsweise und unter Rühren 500 g aktiviertes Mangan(IV)-oxid. Nach Beendigung der dünnschicht chromatographisch verfolgbaren Reaktion wurde abermal fil triert, das Filtrat anschließend im Vakuum eingedampft. Der kristallin erstarrende Rückstand wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 28.2 g (54.9% der Theorie).Entsprechend erhielt man aus 3-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen- 2-carbonsäuremethylester den 3-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen- 2-carboxaldehyd in einer Ausbeute von 71.9% der Theorie.c) 4-[[[1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]amino] methyll-3-(ethoxycarbonylamino)-thiophenDie Mischung aus 28.2 g (0.142 mol) 4-(Ethoxycarbonylamino)- thiophen-3-carboxaldehyd, 28.2 g (0.141 mol) 4-Amino-1-(1,1- dimethylethoxycarbonyl)piperidin und 300 ml Toluol wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders bis zur Beendigung der Was serbildung unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde im Va kuum entfernt, der Rückstand in 300 ml Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur portionsweise mit 5.5 g (0.145 mol) Natrium borhydrid versetzt. Man rührte noch 1 Stunde bei Zimmertem peratur, dampfte dann im Vakuum ein und verteilte den Rückstand zwischen Wasser und tert.-Butyl-methylether. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der ölige Rückstand wurde ohne Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 54.0 g (99.9% der Theorie).Entsprechend erhielt man aus 3-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen- 2-carboxaldehyd, 4-Amino-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)pipe ridin und Natriumborhydrid das 2-[[[1-(1.1-Dimethylethoxy carbonyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-3-(ethoxycarbonylamino)- thiophen in einer Ausbeute von 100% der Theorie.
IR (KBr): 1728.1; 1693.4 cm-1 (C=O)d) 3,4-Dihydro-3-[1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4-piperi dinyl]-1H-thieno-3,4-dipyrimidin-2-onDie Lösung von 54.0 g (0.141 mol) 4-[[[1-(1,1-Dimethylethoxy carbonyl)-4-piperidinyl]amino)methyl)-3-(ethoxycarbonylamino)- thiophen in 300 ml Dimethylformamid wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der dünnschichtchromatogra phisch verfolgbaren Reaktion wurde der noch warme Ansatz in 1 l Eiswasser eingerührt. Der kristalline Niederschlag wurde abge nutscht und im Umlufttrockenschrank bei 30°C getrocknet.
Ausbeute: 47.5 g (99.8% der Theorie).Entsprechend erhielt man aus 2-[[[1-(1,1-Dimethylethoxycar bonyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-3-(ethoxycarbonylamino)- thiophen das 3,4-Dihydro-3-(1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4- piperidinyl]-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-on in einer Ausbeute von 71% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 200°C (Aceto nitril).
IR (KBr): 1683.8; 1654.8 cm-1 (C=O)e) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-1H-thieno[3,4-d]pyrimidin-2- on-trifluoracetatDie Mischung von 10.0 g (0.0296 mol) 3,4-Dihydro-3-[1-(1,1-di methylethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-1H-thieno[3,4-d]pyrimidin- 2-on und 50 ml Trifluoressigsäure wurde 30 Minuten bei Zim mertemperatur gerührt. Der nach Entfernung der überschüssigen Trifluoressigsäure verbleibende Rückstand wurde mit Diethyl ether verrieben und abgenutscht. Man erhielt 5.8 g (55.8% der Theorie) an farblosen Kristallen, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
IR (KBr): 1664.5 cm-1 (C=O).Entsprechend erhielt man aus 3,4-Dihydro-3-[1-(1,1-dimethyleth oxycarbonyl)-4-piperidinyl]-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-on und Trifluoressigsäure das kristalline 3,4-Dihydro-3-(4-piperidi nyl)-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat in einer Ausbeute von 100% der Theorie.
IR (KBr): 1685.7; 1656.8 cm-1 (C=O)Beispiel A63,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)chinolon-hydrochloridDie Mischung aus 1.1 g (4.949 mmol) 3-(4-Pyridinyl)-2(1H)- chinolon (D. R. Bragg und D. G. Wibberley, J. Chem. Soc. 1961, 5074-5077), 100 ml Ethanol, 5 ml (5 mmol) 1 N Salzsäure und 0.2 g Platin(IV)-oxid wurde 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Va kuum eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol verrieben. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgenutscht, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0.64 g (56.2% der Theorie).
IR (KBr): 1666.4 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 230
m/e = 146, 84Beispiel A73-(4-Piperidinyl)-2(1H)-chinolonDie Mischung aus 8.6 g (0.0387 mol) 3-(4-Pyridinyl)-2(1H)- chinolon, 1.2 l Ethanol, 39 ml (0.039 mol) 1 N Salzsäure und 8.0 g 10proz. Palladiumkohle wurde bis zur Aufnahme von ca. 0.08 mol Wasserstoff bei einer Temperatur von 40°C hydriert. Die Mischung wurde vom Katalysator befreit, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und ammoniakalisch gestellt. Man gab Kochsalz bis zur Sättigung zu und extrahierte kontinuierlich mit Dichlormethan unter Ver wendung eines Perforators. Die Dichlormethanphase wurde einge dampft, der verbleibende Rückstand an Kieselgel unter Verwen dung von FM1 zum Eluieren chromatographisch von Nebenprodukten getrennt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, vom Löse mittel befreit, in wenig Isopropanol gelöst und mit ethanoli scher Chlorwasserstoff-Lösung ins Hydrochlorid überge. Farblose Kristalle. Ausbeute: 2.68 g (26.2% der Theorie).
MS: M⁺ = 228
IR (KBr): 1651 cm-1 (C=O)Beispiel A85-Chlor-3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinonDie eiskalte Lösung von 6.3 g (0.0177 mol) 5-Chlor-3,4-dihydro- 3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-chinazolinon (herge stellt analog Beispiel A4e)) in 50 ml Dichlormethan wurde unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 0°C tropfenweise mit 3.34 g (0.0234 mol) Chlorkohlensäure-α-chlorethylester ver setzt, wonach man langsam auf Zimmertemperatur kommen ließ. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 50 ml Methanol aufgenommen und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten nutschte man den entstandenen farblosen Nie derschlag ab. Ausbeute: 2.0 g (42.5% der Theorie).
IR (KBr): 1666.4 cm-1 (C=O)Beispiel A96-Brom-3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon hydrobromidZur Lösung von 6.16 g (0.075 mol) Natriumacetat und 11.565 g (0.05 mol) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon in einem Gemisch aus 150 ml Eisessig und 35 ml Wasser tropfte man unter Rühren und Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 13 bis 15°C die Lösung von 8.8 g (0.055 mol) wasserfreiem Brom in 20 ml Eisessig. Man filtrierte und dampfte das Filtrat im Vaku um ein. Der Rückstand wurde zwecks Entfernung anorganischer Be standteile fünfmal in jeweils 50 ml Dichlormethan aufgenommen, filtriert und eingedampft, dann mit wenig Acetonitril verrie ben, wobei Kristallisation eintrat. Man nutschte ab, wusch mit Acetonitril/Diethylether (1/1 v/v) und erhielt nach dem Trock nen im Vakuum 5.5 g an farblosen Kristallen vom Fp. 288°C (Z). Durch Aufarbeiten der Mutterlaugen erhielt man weitere 4.5 g an Material gleicher Qualität. Gesamtausbeute: 10.0 g (51% der Theorie).
C13H17Br2N3O (391.10)
Ber.: C 39.92 H 4.38 Br 40.86 N 10.74
Gef.: C 39.72 H 4.36 Br 41.56 N 10.24
IR (KBr): 1670.3 cm-1 (C=O)Beispiel A103-(4-Piperidinyl)-2.4(1H,3H)-chinazolindiona) 2-Amino-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzamidZur eiskalten Lösung von 28 ml (134 mmol) 4-Amino-1-(phe nylmethyl)piperidin in 200 ml Tetrahydrofuran gab man por tionsweise 21.9 g (134 mmol) Isatosäureanhydrid. Die ent standene Suspension wurde 2½ Stunden bei Zimmertemperatur und 2½ Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, danach vom Lösemit tel befreit. Der Rückstand wurde in 100 ml heißem Ethanol ge löst, die entstandene Lösung nach Zugabe von 5 g Aktivkohle heiß filtriert. Der nach dem Erkalten ausgefallene Kristallbrei wurde abgenutscht, mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 28.3 g an farblosen Kristal len. Aus den vereinigten Mutterlaugen ließen sich weitere 5.1 g eines Produktes gleicher Qualität isolieren. Gesamtausbeute: 33.4 g (80.6% der Theorie).
IR (KBr): 1620 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 309b) 3-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2.4(1H.3H)-chinazolindionHergestellt analog Beispiel A3e) aus 2-Amino-N-[1-(phenylme thyl)-4-piperidinyl]-benzamid und N,N'-Carbonyldiimidazol in einer Ausbeute von 97.8% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 223°C.
IR (KBr): 1720; 1647 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 335 c) 3-(4-Piperidinyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindionHergestellt analog Beispiel A3f) aus 3-[1-(Phenylmethyl)-4-pi peridinyl]-2,4(1H,3H)-chinazolindion durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 70% der Theorie.
Rf: 0.075 (FM1)
IR (KBr): 1703; 1657 cm-1 (C=O)Beispiel A113,4-Dihydro-3-[1-(4-piperidinyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-china zolinona) 3,4-Dihydro-3-[1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-4-piperi dinyll-2(1H)-chinazolinonDie Mischung aus 5.75 g (0.0249 mol) 3,4-Dihydro-3-(4-pipe ridinyl)-2(1H)-chinazolinon, 4.75 g (0.0251 mol) 1-(Phenyl methyl)-4-piperidinon und 100 ml Ethanol wurde 30 Minuten lang im Ultraschallbad behandelt, dann mit 9.5 ml (0.031 mol) Ti tan(IV)-isopropylat versetzt, wobei nach 10 Minuten ein Kri stallbrei entstand. Anschließend erwärmte man unter weiterer Verwendung des Ultraschallbads 2½ Stunden auf maximal 35°C, ließ dann auf Zimmertemperatur abkühlen und setzte portions weise 1.05 g (0.0167 mol) Natriumcyanoborhydrid zu, wobei man mittels verdünnter methanolischer Chlorwasserstofflösung den pH auf 5-6 hielt, und hielt 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach dieser Zeit gab man abermals 1.05 g (0.0167 mol) Natrium cyanoborhydrid zu und verfuhr wie oben. Nach insgesamt 48 Stun den Reaktionszeit zersetzte man durch Zugabe von Wasser und ar beitete wie üblich auf. Das anfallende Rohprodukt wurde an Kie selgel unter Verwendung von FM4 zum Eluieren säulenchromatogra phisch gereinigt. Man erhielt 7.65 g (70% der Theorie) einer farblosen kristallinen Substanz.Entsprechend erhielt man aus Tropinon und 1-(Phenylmethyl)pipe razin das exo-4-(8-Methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-1-(phe nylmethyl)piperazin in einer Ausbeute von 48.9% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.36 (FM1).b) 3,4-Dihydro-3-[1-(4-piperidinyl)-4-piperidinyl)-2(1H)- chinazolinonHergestellt analog Beispiel A3f) aus 3,4-Dihydro-3-[1-[1-(phe nylmethyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-2(1H)-chinazolinon durch Hydrogenolyse, jedoch unter Verwendung von Pearlmans Katalysator, in einer Ausbeute von 92% der Theorie. Farblose Kristalle vom Rf = 0.48 (Macherey-Nagel, POLYGRAM® SIL G/UV254 Fertigfolien für die DC; Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/ Cyclohexan/konz. Ammoniak 68/20/10/5 v/v/v/v).
IR (KBr): 1660.6 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 314Beispiel A123-(4-Piperidinyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2(1H)-chinazo linon-acetatDie Lösung von 5.0 g (17.17 mmol) 3-(4-Piperidinyl)-2(1H)- chinazolinon-acetat in 70 ml Methanol wurde bei Zimmertem peratur und in Gegenwart von 1.0 g Rhodium(III)-oxid-Pla tin(IV)-oxidhydrat-Katalysator (46.45% Rhodium, 20.15% Platin) bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man be freite vom Katalysator und vom Lösemittel, verrieb den Rück stand mit 10 ml Diisopropylether und einigen Tropfen Isopropa nol und nutschte das entstandene Kristallisat ab. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 4.4 g (86.2% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf = 0.3 (Fließmittel: Dichlormethan/ Methanol/konz. Ammoniak 7.5/2.5/0.5 v/v/v).
IR (KBr): 1641 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 237 Beispiel A131,1-Dioxido-2-(4-piperidinyl)-3(4H)-1,2,4-benzothiadiazinona) 2-Nitro-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzensulfon säureamidUnter äußerer Kühlung mit Eiswasser tropfte man zur Lös 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019720011 00004 99880ung von 38.0 g (0.2 mol) 4-Amino-1-(phenylmethyl)piperidin und 22.0 g (0.22 mol) Triethylamin in 250 ml Chloroform die Lösung von 44.3 g (0.2 mol) 2-Nitrobenzensulfonylchlorid in 250 ml Chloro form. Nach Entfernung der Kühlung wurde noch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, die Reaktionsmischung dann zwei mal mit je 1 l Wasser ausgeschüttelt. Die wässerigen Auszüge wurden noch einmal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen anschließend über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die in einer Ausbeute von 75.0 g (99.9% der Theorie) erhaltene hochviskose, hellbraune Substanz wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
IR (KBr): 3363.7 (NH); 1541.0 (NO2); 1365.5 (NO2 oder SO2); 1346.2 (NO2 oder SO2); 1168.8 (SO2) cm1b) 2-Amino-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl)-benzensulfon säureamidZu der Lösung von 75.0 g (0.2 mol) 2-Nitro-N-[1-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]-benzensulfonsäureamid in 2.0 l Ethanol tropfte man bei Zimmertemperatur die Lösung von 174.0 g ( 0.828 mol) Natriumdithionit-dihydrat in 700 ml Wasser. Nach Abklingen der exothermen Reaktion erhitzte man 4.5 Stunden unter Rückfluß, destillierte dann das Ethanol ab und extrahierte die verblie bene wässerige Phase erschöpfend mit Dichlormethan. Die vereinigten Dichlormethanauszüge wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der verbliebene Rückstand an Kie selgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/konz. Ammo niak 80/20/0.25 (v/v/v) zum Eluieren säulenchromato-graphisch gereinigt. Man erhielt 6.5 g (8.6% der Theorie) eines hochvis kosen Öls.
IR (KBr): 1319.2, 1153.4 cm-1 (SO2) c) 1,1-Dioxido-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-3(4H)-1,2,4- benzothiadiazinonHergestellt analog Beispiel A3e) aus 2-Amino-N-[1-(phenylme thyl)-4-piperidinyl]-benzensulfonsäureamid und N,N'-Carbonyldi imidazol in einer Ausbeute von 78% der Theorie. Farblose Kri stalle vom Fp. 169-171°C.
IR (KBr): 1693.4 (C=O); 1359.7, 1340.4, 1188.1 (SO2) cm-1d) 1,1-Dioxido-2-(4-piperidinyl)-3(4H)-1,2,4-benzothiadiazinonHergestellt analog Beispiel A3f), jedoch unter Verwendung von Pearlmans Katalysator an Stelle von Palladiumkohle, in einer Ausbeute von 90% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr): 1705.0 (C=O) cm-1Beispiel A143,4-Dihydro-2,2-dioxido-3-(4-piperidinyl)-2,1,3-benzothiadiazina) 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]- 2,1,3-benzothiadiazinBei Rückflußtemperatur wurde zu einer Lösung von 3.4 g (0.0354 mol) Sulfamid in 200 ml Pyridin die Lösung von 11.0 g (0.0372 mol) 2-Amino-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-ben zenmethanamin in 200 ml Pyridin innerhalb von 1.5 Stunden zu getropft und die Mischung anschließend 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde vom Lösemittel befreit, der Rück stand unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol 9/1 (v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Man er hielt 5.5 g (43.5% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz.
IR (KBr): 1344.3, 1166.9 cm-1 (SO2)b) 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-3-(4-piperidinyl)-2,1,3-benzothia diazinHergestellt analog Beispiel A3f) aus 3,4-Dihydro-2,2-dioxido- 3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,1,3-benzothiadiazin durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle in quantitativer Ausbeute. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr): 1263.3, 1105.1 cm-1 (SO2)Beispiel A15D,L-4-Phenyl-1-(4-piperidinyl)-imidazolidin-2.5-diona) N2-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N-[1-(phenylmethyl)-4-pipe ridinyl]-D,L-phenylglycinamidDie Mischung aus 10.0 g (0.0398 mol) N2-(1,1-Dimethylethoxy carbonyl)-D,L-phenylglycin, 7.57 g (0.0398 mol) 4-Amino-1- (phenylmethyl)piperidin, 10 ml Triethylamin, 12.8 g (0.0399 mol) TBTU und 5.4 g (0.0353 mol) N-Hydroxybenzotriazol-hydrat in 200 ml THF-DMF-Gemisch (1/1 v/v) wurde über Nacht bei Zim mertemperatur gerührt. Der nach Entfernung des Lösemittels ver bliebene Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 14.8 g (87.8% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz.
IR (KBr): 1701.1, 1676.0, 1652.9 cm-1 (C=O).Analog erhielt man aus N2-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-D,L- phenylalanin und 4-Amino-1-(phenylmethyl)piperidin in einer Ausbeute von 85% der Theorie N-2-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)- N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L-phenylalaninamid. Farb lose, amorphe Substanz vom Rf = 0.83 (Fließmittel: Dichlor methan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak = 70/15/15/2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1683.8, 1651.0 cm-1 (C=O)b) N-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L-phenylglycinamid-bis trifluoracetatHergestellt analog Beispiel A5e) aus N2-(1,1-Dimethylethoxy carbonyl)-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L-phenylgly cinamid und Trifluoressigsäure in quantitativer Ausbeute. Farb lose, amorphe Substanz vom Rf = 0.56 (FM1).Analog erhielt man aus N2-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N-[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L-phenylalaninamid in einer Ausbeute von 92% der Theorie das N-[1-(Phenylmethyl)-4-pipe ridinyl]-D,L-phenylalaninamid-bis-trifluoracetat.
IR (KBr): 1670.3 cm-1 (C=O)c) D,L-4-Phenyl-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-imidazoli din-2,5-dionHergestellt analog Beispiel A3e) aus N-[1-(Phenylmethyl)-4- piperidinyl]-D,L-phenylglycinamid und N,N'-Carbonyldiimidazol in einer Ausbeute von 57.3% der Theorie. Farblose Kristalle vom Rf = 0.68.
IR (KBr): 1774.4, 1712.7 cm-1 (C=O).Analog erhielt man aus N-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L- phenylalaninamid in einer Ausbeute von 93% der Theorie das D,L-4-(Phenylmethyl)-1-[-1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-imida zolidin-2,5-dion. Farblose, feine Kristalle vom Rf = 0.6 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1764.8, 1708.8 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 363d) D,L-4-Phenyl-1-(4-piperidinyl)-imidazolidin-2,5-dionHergestellt analog Beispiel A3f) aus D,L-4-Phenyl-1-[1-(phe nylmethyl)-4-piperidinyl]imidazolidin-2,5-dion durch Hydro genolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 84,3% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.5.
IR (KBr): 1766.7, 1706.9 cm-1 (C=O).Analog erhielt man aus D,L-4-(Phenylmethyl)-1-[1-(phenyl methyl)-4-piperidinyl]-imidazolidin-2,5-dion das D,L-4-(Phe nylmethyl)-1-(4-piperidinyl)imidazolidin-2,5-dion. Farblose Kristalle vom Rf = 0.24 (Fließmittel: Dichlormethan/Metha nol/Cyclohexan/konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1766.7, 1705.0 cm-1 (C=O)Beispiel A161,3-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(2H)-imidazo[4,5-c]chinolona) 1-[2-(Acetylamino)phenyl]-2-bromethanonZur siedenden Lösung von 50.0 g (0.282 mol) 1-[2-(Acetyl amino)phenyl]ethanon in 400 ml Chloroform tropfte man bei Zimmertemperatur 45.0 g (0.282 mol) trockenes Brom. Das Lösemittel wurde abdestilliert, der Rückstand zwischen Di chlormethan und gesättigter, eiskalter Natriumhydrogencarbonat- Lösung verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Diethyl ether verrieben und abgenutscht. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 35.4 g (49% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf = 0.48 (Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester 2/1 v/v).
IR (KBr): 1685.69, 1664.47 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 255/257b) 4-[2-(Acetylamino)phenyl]-1,3-dihydro-1-[1-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]-2H-benzimidazol-2-onZur Lösung von 26.3 g (0.138 mol) 4-Amino-1-(phenylmethyl)- piperidin und 17.8 g (0.138 mol) DIEA in 300 ml Dichlormethan tropfte man die Lösung von 35.4 g (0.138 mol) 1-[2-(Acetyl amino)phenyl]-2-bromethanon in 150 ml Dichlormethan und hielt die Mischung anschließend noch 2 Stunden lang bei Zimmertem peratur. Unter äußerer Kühlung mit Eis gab man dann 13.5 g (0.20 mol) Natriumcyanat und 12 ml Eisessig zu und rührte die Mischung über Nacht im auftauenden Eisbad. Man wusch mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und befreite vom Lösemittel. Der Rückstand wurde mit 50 ml Essigsäureethylester-Methanol-Gemisch (9/1 v/v) ver rieben, die entstandenen Kristalle abgenutscht, mit Essigester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 37.0 g (68.7% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf = 0.41 (Fließmit tel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v).
IR (KBr): 1678 cm (C=O)
MS: M⁺ = 390c) 4-(2-Aminophenyl)-1,3-dihydro-1-[1-(phenylmethyl)-4-pipe ridinyl]-2H-benzimidazol-2-onDie Mischung von 3.0 g (7.68 mmol) 4-[2-(Acetylamino)phenyl]- 1,3-dihydro-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2H-benzimi dazol-2-on, 50 ml 5 N Natronlauge und 25 ml Ethanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wurde die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt in quantitativer Ausbeute eine farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.53 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v).d) 1,3-Dihydro-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(2H)-imi dazo[4.5-c]chinolonDie Lösung von 2.67 g (7.66 mmol) 4-(2-Aminophenyl)-1,3-di hydro-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2H-benzimidazol-2-on in 50 ml Chloroform wurde mit 3.0 g Paraformaldehyd versetzt und 3.5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach dem Abdampfen des Lösemittels verbliebene Rückstand wurde in 100 ml Methanol aufgenommen und mit methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung sauer gestellt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde in 300 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingegossen. Die entstandene Mischung wurde mit Essigsäure ethylester erschöpfend extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von FM4 zum Elu ieren säulenchromatographisch gereinigt. Aus den geeigneten Fraktionen isolierte man 0.5 g (18.2% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz vom Rf = 0.24 (FM4).
IR (KBr): 1689 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 358 e) 1,3-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(2H)-imidazo[4.5-c]chinolonHergestellt analog Beispiel A3f) aus 1,3-Dihydro-3-[1-(phenyl methyl)-4-piperidinyl]-2(2H)-imidazo[4,5-c]chinolon durch Hy drogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 98.5% der Theorie. Farblose Kristalle vom Rf = 0.63 (FM1).Beispiel A173,5-Dibrom-4-hydroxy-β-(methoxycarbonyl)-benzenbutansäurea) 4-(Phenylmethoxy)-benzaldehydZu der Lösung von 36.6 g (0.3 mol) 4-Hydroxybenzaldehyd in 100 ml Ethanol tropfte man nacheinander die Lösung von 12.0 g (0.3 mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser und die Lösung von 36.5 ml (0.307 mol) Benzylbromid in 100 ml Ethanol und hielt die Mischung anschließend 1 Stunde lang bei 50°C. Das Ethanol wurde, zuletzt im Vakuum, weitestgehend abdestilliert, die verbleibende wässerige Emulsion zwischen Wasser und Essig säureethylester verteilt. Die Essigesterphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbliebene Rückstand kristallisierte beim Verreiben mit Petrolether und wurde aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhielt 48.0 g (75.4% der Theorie) an farblosen Kri stallen vom Fp. 118-122°C.b) 3-(Methoxycarbonyl)-4-(4-phenylmethoxy)phenyl]-3-butensäureZu einer frisch bereiteten Lösung von 2.3 g (0.1 mol) Natrium in 300 ml wasserfreiem Methanol gab man 14.6 g (0.1 mol) Bern steinsäuredimethylester und tropfte nach halbstündigem Rühren die Lösung von 21.2 g (0.1 mol) 4-(Phenylmethoxy)-benzaldehyd in 100 ml wasserfreiem Methanol zu. Danach kochte man 6 Stunden unter Rückfluß, destillierte das Methanol unter Normaldruck ab und hielt den verbleibenden Sumpf 30 Minuten bei einer Reak tionstemperatur von 80°C. Der erhaltene zähe Brei wurde in 1 l eines Eisessig-Wasser-Gemischs (1/1 v/v) eingerührt, das anfal lende Gemisch mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte wurden ihrerseits mit gesät tigter Kaliumcarbonat-Lösung ausgezogen. Die Kaliumcarbonat-Ex trakte wurden vorsichtig mit Essigsäure angesäuert und an schließend mit Essigester erschöpfend extrahiert. Diese Ex trakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und vom Lösemittel im Vakuum befreit. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Petrolether/ Eisessig 25/74/1 (v/v/v) säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt das farblose, teilweise kristallisierende Diastereome rengemisch in einer Ausbeute von 16.0 g (49% der Theorie). Rf = 0.68 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Petrolether 1 : 2 v/v).
IR (KBr): 1699.2 cm-1 (C=O).Analog erhielt man aus 3-(Trifluormethyl)benzaldehyd und Bern steinsäuredimethylester die 3-(Methoxycarbonyl)-4-[3-(trifluor methyl)phenyl]-3-butensäure in einer Ausbeute von 21% der Theorie.
IR (KBr): 1738, 1726 cm (C=O)
ESI-MS: (M-H)⁻ = 287
(M+H)⁻ = 289
(M+Na)⁺ = 311c) 4-Hydroxy-β-(methoxycarbonyl)-benzenbutansäureHergestellt analog Beispiel A3f) aus 3-(Methoxycarbonyl)-4-[(4- phenylmethoxy)phenyl]-3-butensäure durch Hydrogenolyse in Ge genwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 96% der Theo rie. Farbloses Öl vom Rf = 0.5 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Petrolether/Eisessig 66.3/33.3/0.4 v/v/v)
Analog erhielt man aus 3-(Methoxycarbonyl)-4-[3-(trifluorme thyl)phenyl]-3-butensäure die β-(Methoxycarbonyl)-3-(trifluor methyl)-benzenbutansäure in einer Ausbeute von 80% der Theo rie. Rf = 0.59 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Petrolether 1/1/ v/v).
ESI-MS: (M-H)⁻ = 289 d) 3,5-Dibrom-4-hydroxy-β-(methoxycarbonyl)-benzenbutansäureZur Lösung von 12.0 g (0.05 mol) 4-Hydroxy-β-(methoxycarbonyl)- benzenbutansäure in 200 ml Eisessig gab man 150 ml Wasser und 8.0 g Natriumacetat und tropfte dann die Lösung von 15.58 g (0.0975 mol) Brom in 60 ml Eisessig zu. Man ließ noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur rühren, dampfte dann den Ansatz im Vakuum zu 2 Dritteln ein und verteilte den Rest zwischen Wasser und Essigsäureethylester. Die Essigesterextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge dampft. Nach dem Verrühren mit Diisopropylether erhielt man ein farbloses Kristallisat. Ausbeute: 12.0 g (62.2% der Theorie). Rf = 0.4 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Petrolether/Eis essig 49.8/49.8/0.4 v/v/v).
IR (KBr): 1724 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 394/396/398 (Br2)Beispiel A181-(3-Pyridinyl)piperazina) 1-(Phenylmethyl)-3-(3-Pyridinyl)piperazinZur Lösung von 5.0 g (0.0515 mol) 3-Fluorpyridin und 43.5 ml 1-(Phenylmethyl)piperazin in 300 ml wasserfreiem Diethylether tropfte man bei Siedetemperatur und innerhalb von 2.5 Stunden 56 ml (0.112 mol) einer 2molaren Lösung von Phenyllithium in Cyclohexan-Diethylether-Gemisch (7/3 v/v) und hielt anschlie ßend noch 4 Stunden bei Rückfluß-Temperatur. Das nach üblicher Aufarbeitung als Öl anfallende rohe Reaktionsprodukt wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von FM1/Cyclohexan (7/3 v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Man er hielt 12.0 g (92% der Theorie) eines farblosen Öls vom Rf 0.52 (FM4; Macherey-Nagel, POLYGRAM® SIL G/UV254 Pre-coated plastic sheets for TLC).
MS: M⁺ = 253 b) 1-(3-Pyridinyl)piperazinHergestellt analog Beispiel A3f) aus 1-(Phenylmethyl)-3-(3- Pyridinyl)piperazin durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palla diumkohle in einer Ausbeute von 55% der Theorie. Farbloses Öl vom Rf 0.35 (FM1).
IR (KBr): 1652.9 cm-1 (C=N)Beispiel A191-(1-Cyclohexyl-4-piperidinyl)piperazin-tris-trifluoracetata) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-[1-(phenylmethyl)-4-pipe ridinyl]piperazinDie Lösung von 15.0 g (0.8054 mol) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbo nyl)piperazin und 14.26 ml (0.08053 mol) 1-(Phenylmethyl)-4-pi peridinon in 250 ml Methanol wurde durch Zutropfen von Essig säure auf einen pH zwischen 5 und 6 gebracht und portionsweise mit insgesamt 4.13 g (0.0624 mol) 95proz. Natriumcyanoborhy drid versetzt, wobei durch weiteres Zutropfen von Essigsäure auf Einhaltung eines pH von 5 bis 6 geachtet wurde. Nach 18stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand sodaalkalisch gestellt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Nach üb licher Aufarbeitung der Essigesterphase erhielt man 21.76 g (75.2% der Theorie) eines hochviskosen, farblosen Öls vom Rf 0.66 (FM1).b) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-(4-piperidinyl)piperazinHergestellt analog Beispiel A3f) aus 1-(1,1-Dimethylethoxy carbonyl)-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazin durch Hydrogenolyse, jedoch unter Verwendung von Pearlmans Kataly sator an Stelle von Palladiumkohle, in einer Ausbeute von 79.7% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Rf = 0.3 (FM1). c) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-(1-cyclohexyl-4-piperidi nyl)piperazinHergestellt analog Beispiel A19a) aus 1-(1,1-Dimethylethoxy carbonyl)-4-(4-piperidinyl)piperazin und Cyclohexanon in einer Ausbeute von 99% der Theorie. Farbloses, hochviskoses Öl.
MS: M⁺ = 251d) 1-(1-Cyclohexyl-4-piperidinyl)piperazin-tris-trifluoracetatHergestellt analog Beispiel A5e) aus 1-(1,1-Dimethylethoxy carbonyl)-4-(1-cyclohexyl-4-piperidinyl)piperazin und Tri fluoressigsäure in quantitativer Ausbeute. Farblose Kristalle vom Rf = 0.2 (FM1).Beispiel A201-(1-Ethyl-4-piperidinyl)piperazin-trihydrochlorida) 1-(1-Ethyl-4-piperidinyl)-4-(phenylmethyl)piperazinHergestellt analog Beispiel A19a) aus 1-Ethyl-4-piperidinon und 1-(Phenylmethyl)piperazin in einer Ausbeute von 71% der Theo rie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.46 (FM4).b) 1-(1-Ethyl-4-piperidinyl)piperazin-trihydrochloridDie Mischung aus 36.3 g (0.126 mol) 1-(1-Ethyl-4-piperidinyl)- 4-(phenylmethyl)piperazin, 300 ml 1 N Salzsäure und 200 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von 4.0 g 10proz. Palladiumkohle bis zur Beendigung der Wasserstoffauf nahme hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 22.9 g (59.3% der Theorie) einer farblosen, kristallinen Substanz.
MS: M⁺ = 197.Entsprechend erhielt man aus exo-4-(8-Methyl-8-azabicyclo- [3,2,1]oct-3-yl)-1-(phenylmethyl)piperazin (siehe Beispiel A11a)) durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 91% der Theorie das exo-1-(8-Methyl-8-aza bicyclo[3,2,1]oct-3-yl)piperazin-trihydrochlorid.
MS: M⁺ = 209 Beispiel A211-Ethyl-4-(4-piperidinyl)piperidina) 1-(Phenylmethoxycarbonyl)-4-(4-piperidinyl)piperidinZu der Mischung aus 72.375 g (0.3 mol) Bipiperidin-dihydro chlorid, 1500 ml Methanol, 75 ml Wasser und 100 mg Bromphe nolblau tropfte man unter Rühren und bei Zimmertemperatur gleichzeitig die Lösung von 51.18 g (0.3 mol) Chlorkohlensäure benzylester in 75 ml Toluol und 6 N Natronlauge (ca. 80 ml) so zu, daß die Indikatorfarbe laufend wechselte. Nach beendeter Zugabe, die ca. 4 Stunden erforderte, verdünnte man mit 300 ml Wasser und destillierte die organischen Lösemittel im Vakuum ab. Die verbliebene wässerige Phase wurde unter äußerer Kühlung mit Salzsäure angesäuert, mit Diethylether erschöpfend extra hiert und dann mit 50proz. Kalilauge alkalisch gestellt. Man extrahierte erschöpfend mit Dichlormethan, trocknete die verei nigten Dichlormethanauszüge über Magnesiumsulfat und dampfte sie im Vakuum ein. Das verbleibende farblose, hochviskose, langsam kristallisierende Öl wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 87.3 g (96.2% der Theorie).
IR (KBr): 1701.1 cm-1 (C=O)b) 1-Ethyl-4-[1-(phenylmethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]piperidinZu der Lösung von 18.14 g (0.061 mol) 1-(Phenylmethoxycarbo nyl)-4-(4-piperidinyl)piperidin in 450 ml eines Methanol-Was ser-Gemischs (1/1 v/v) gab man unter Rühren und Einhaltung einer Temperatur von 15 bis 20°C 10.05 g (0.152 mol) 95proz. Natriumcyanoborhydrid sowie 50 mg Bromkresolpurpur. Nun tropfte man im Wechsel die Lösung von 10.57 g (0.24 mol) Acetaldehyd in 50 ml Methanol und 1 N Salzsäure so zu, daß die Farbe der Mi schung laufend von Blau nach Gelb wechselte. Nach vollständiger Zugabe und beendeter Umsetzung wurde die Mischung mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt und zweimal mit je 200 ml Diethylether ausgezogen. Die wässerige Phase wurde anschließend alkalisch gestellt und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanauszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende farblose, kristallisierende Rückstand wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von FM1 zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute an farblosen Kr%stallen vom Fp. 93-96°C: 7.9 g (39.2% der Theorie).
IR (KBr): 1699.2 cm-1 (C=O)c) 1-Ethyl-4-(4-piperidinyl)piperidinDie Lösung von 7.6 g (0.023 mol) 1-Ethyl-4-[1-(phenylmethoxy carbonyl)-4-piperidinyl]piperidin in einem Gemisch aus 70 ml Methanol, 30 ml Wasser und 10 ml Eisessig wurde in Gegenwart von 10proz. Palladiumkohle bei Zimmertemperatur und 3 bar Was serstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hy driert. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man die gesuchte Verbindung als farbloses Öl in quantitativer Ausbeute.Beispiel A22Hexahydro-1-methyl-4-(4-piperidinyl)-1H-1,4-diazepina) Hexahydro-1-methyl-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1H- 1,4-diazepinHergestellt analog Beispiel A11a) aus Hexahydro-1-methyl-1H- 1,4-diazepin und 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinon in einer Aus beute von 35% der Theorie. Farbloses, viskoses Öl.
MS: M⁺ = 287Entsprechend wurden hergestellt:
b) Hexahydro-1-methyl-4-(4-piperidinyl)-1H-1,4-diazepinHergestellt analog Beispiel A3f) aus Hexahydro-1-methyl-4-[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1H-1,4-diazepin durch Hydrogeno lyse, jedoch unter Verwendung von Pearlmans Katalysator an Stelle von Palladiumkohle, in quantitativer Ausbeute. Farb loses, viskoses Öl.
MS: M⁺ = 197Entsprechend wurden erhalten:
Beispiel A234-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-piperidin-bis-trifluor acetata) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidincarbonsäureZur Mischung aus 25.9 g (0.2 mol) Piperidin-4-carbonsäure, 200 ml (0.2 mol) 1 N Natronlauge und 200 ml Tetrahydrofuran gab man 48.0 g (0.22 mol) Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester und rührte über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Tetrahydrofuran wurde, zuletzt im Vakuum, abdestilliert und die verbleibende wässerige Lösung mit Zitronensäure angesäuert. Die ausgefal lenen farblosen Kristalle wurden abgenutscht und im Umluft trockenschrank bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 45.5 g (99.2% der Theorie).
IR (KBr): 1733.9, 1662.5 cm-1 (C=O)b) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)- carbonyl]-piperidinHergestellt analog Beispiel A15a) aus 1-(1,1-Dimethylethoxy carbonyl)-4-piperidincarbonsäure und 1-Methylpiperazin in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 76% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.64 (Fließmittel: Dichlor methan/Methanol/konz. Ammoniak 50/50/1 v/v/v).
IR (KBr): 1693, 1678 cm-1 (C=O)Entsprechend wurden hergestellt:
c) 4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-piperidin-bis-trifluor acetatHergestellt analog Beispiel A5e) aus 1-(1,1-Dimethylethoxy carbonyl)-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-piperidin und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 89% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.Entsprechend wurden hergestellt:
Beispiel A24Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur:
Boc-A-NR3R41-[N2-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N6-(phenylmethoxycar bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazinZu der Mischung aus 18.8 g (0.0494 mol) Boc-Lys(Z)-OH, 6.5 g (0.05 mol) DIEA, 16 g (0.05 mol) TBTU, 6.6 g (0.049 mol) HOBt und 100 ml Dimethylformamid tropfte man unter Rühren 8.1 g (0.0494 mol) 1-(4-Pyridinyl)piperazin, gelöst in 40 ml DMF, zu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigsäure ethylester aufgenommen. Die Essigesterphase wurde anschlie- ßend nacheinander dreimal mit 70 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 70 ml gesättig ter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 24.2 g (93.2% der Theorie) eines gelblichen Öls, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Umsetzungen eingesetzt wurde.
IR (KBr): 1650, 1713 cm-1 (C=O)
Rf (FM1): 0.59 Analog wurden hergestellt:
Beispiel A25Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
Cbz-A-NR3R41-[N2-(Phenylmethoxycarbonyl)-N6-(1,1-dimethylethoxycarbo nyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazinZu der Mischung aus 100 g (0.263 mol) Z-Lys(Boc)-OH, 86.1 g (0.268 mmol) TBTU und 36.3 g (0.263 mol) HOBt in 600 ml Di methylformamid wurden 43.0 g (0.263 mol) 1-(4-Pyridinyl)- piperazin und 47.2 ml (0.268 mol) DIEA unter Rühren zuge geben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur ge rührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt. Die wässerige Phase wurde noch zweimal mit einer Mischung aus Essigester/Methanol (10/1, v/v) extrahiert und die verei nigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natrium hydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum einge engt und der Rückstand in 750 ml Essigester aufgenommen und viermal mit je 100 ml Wasser, sechsmal mit je 100 ml 1-proz. Kaliumhydrogensulfat-Lösung, einmal mit 100 ml Wasser, zwei mal mit je 100 ml 3-proz. wässeriger Ammoniak-Lösung sowie zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Man erhielt 120 g (87% der Theorie ) des gesuchten Produktes als Öl, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Um setzungen eingesetzt wurde.
IR (KBr): 1709 cm-1 (C-O)
Rf (FM1): 0.59
EI-MS: M⁺ = 525Analog wurden hergestellt:
Beispiel A26Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
H-A-NR3R41-[N6-(Phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)pipe razinZu der Mischung aus 24.2 g (46 mmol) 1-[N2-(1,1-Dimethyl ethoxycarbonyl)-N6-(phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-py ridinyl)piperazin und 150 ml Methylenchlorid wurden 50 ml Trifluoressigsäure gegeben und der Reaktionsansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbo nat-Lösung neutralisiert, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 12 g (62% der Theorie) der gesuchten Verbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 1648 cm-1 (C-O)
Rf (FM1): 0.5Analog wurden hergestellt:
Beispiel A27Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
H-A-NR3R41-[N6-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazinDie Lösung von 120 g (0.228 mol) 1-[N2-(Phenylmethoxycarbonyl) N6-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)pipera zin in 1000 ml Methanol und 240 ml 1M wässeriger Kaliumhydro gensulfat-Lösung wurde in Gegenwart von 30 g Palladium auf Kohle (10proz.) bei 20°C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rück stand in Isopropanol/Methanol aufgenommen und durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Ammoniak-Lösung auf pH 7-8 einge stellt. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockene einge dampft. Man erhielt 87 g (97% der Theorie) eines Öls.
IR (KBr): 1634, 1701 cm-1 (C-O)
Rf: 0.79 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1 (v/v/v)Analog wurden hergestellt:
Beispiel A28Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N2-[N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6- (phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinZu der Mischung aus 2.58 g (5.88 mmol) N-[(1,1-Dimethylethoxy)- carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosin, 1.03 g (8 mmol) DIEA, 1.93 g (6 mmol) TBTU, 0.79 g (5.8 mmol) HOBt und 100 ml Dimethylform amid wurden 2.5 g (5.88 mmol) 1-[N6-[(Phenylmethoxy)carbonyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin, gelöst in 50 ml Dimethyl formamid, unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenom men. Die organische Phase wurde zweimal mit wäßriger gesättig ter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit wäßriger ge sättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch (Alu miniumoxid, Aktivitätsstufe III (6% Wassergehalt) (ICN Biome dicals), Fließmittel: Essigester/Methanol/Ammoniak = 8/2/0.5 (v/v/v), danach Methanol/Ammoniak = 7/3 (v/v)). Man erhielt 4.0 g (80% der Theorie) einer amorphen Substanz.
IR (KBr): 1643, 1709 cm-1 (C-O)
Rf: 0.52 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 845/847/849 (Br2)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel A29Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(4-pyridinyl)pipera zinEine Mischung aus 39 g (0.089 mol) 4-Amino-3,5-dibrom-N- [(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-D-phenylalanin, 35.7 g (0.111 mol) TBTU, 12.3 g (0.089 mol) HOBt, 14.5 g (0.089 mol) 1-(4- Pyridinyl)-piperazin und 19.6 ml (0.111 mol) DIEA in 1000 ml Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit gesättigter wäßriger Kochsalz-Lösung und zweimal mit gesättigter wäßriger Nat riumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden einmal mit Tetrahydrofuran extrahiert und die vereinigten Tetrahydrofuran-Phasen einmal mit gesät tigter wäßriger Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat wurde im Vakuum ein geengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenom men. Die Essigesterphase wurde nach nochmaligem Trocknen filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 52.5 g der Zwischenverbindung als zähes Öl, das anschließend mit 300 ml Methylenchlorid und 80 ml Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktions gemisch wurde im Vakuum eingedampft, der entstehende Rück stand mit Ether verrieben. Man erhielt 45.8 g (72% der Theo rie) des gesuchten Produktes als weißen amorphen Feststoff.
IR (KBr): 1643, 1674 cm-1 (C=O)
Rf: 0.36 (Essigester/Methanol = 6/4 (v/v)) Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel A30Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N2-[N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-3,5-dibrom-D-tyrosyl]- N6-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazinEine Mischung aus 63 g (0.1123 mol) N-[(9-Fluorenylmethoxy)- carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosin, 44 g (0.1123 mol) 1-[N6-(1,1- Dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, 39.7 g (0.1235 mol) TBTU, 15.5 g (0.1123 mol) HOBt, 21.7 ml (0.1235 mol) DIEA und 600 ml Dimethylformamid wurde 20 Stun den bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethyl ester/Methanol (10/1 v/v) und gesättigter wäßriger Natrium hydrogencarbonat Lösung verteilt. Die organische Phase wurde einmal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lö sung gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal aus Isopropanol umkristallisiert (22.6 g; 22% der Theorie), die Mutterlaugen vereinigt, einge dampft und säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM; Fließmittel: Essigester/ Methanol = 8/2 (v/v)) gereinigt. Man erhielt weitere 28.0 g (26.7% der Theorie) des gesuchten Endproduktes. Gesamtaus beute: 49% der Theorie.
IR (KBr): 1641,1705 cm-1 (C=O)
Rf: 0.46 (Essigester/Methanol = 6/4 (v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 933/935/937 (Br2)Analog wurden hergestellt:
Beispiel A31Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N2-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N6-(1,1-dimethylethoxycar bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinZu der Mischung aus 63 g (0.1123 mol) N-[(9-Fluorenylmeth oxy)carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosin, 44 g (0.1123 mol) 1-[N6-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyri dinyl)piperazin, 39.7 g (0.1235 mol) TBTU, 15.5 g (0.1123 mol) HOBt und 1500 ml Tetrahydrofuran wurden 21.7 ml (0.1235 mol) DIEA langsam zugetropft und der Reaktionsansatz an schließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Diethylamin wurde abermals über Nacht bei Raum temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1000 ml gesättigter Kochsalz-Lösung versetzt, gut durchgerührt und die wäßrige Phase abgetrennt. Nach dem Ausschütteln der wäßrigen Phase mit dreimal je 500 ml Tetrahydrofuran und Vereinigen der organischen Phasen wurde dreimal mit je 500 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, dreimal mit je 200 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 500 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewa schen. Die organische Phase wurde getrocknet und anschlie- ßend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchro matographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 8/1/0.25 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 40.0 g (50% der Theorie) des gewünschten Endproduktes.
IR (KBr): 1641,1699 cm-1 (C=O)
Rf: 0.2 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 711/713/715 (Br2)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel A32Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N2-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N6-(phenylmethoxycarbonyl)-L- lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinZu einer Mischung-aus 4 g (4.7 mmol) 1-[N2-[N-(1,1-Dimethyl ethoxycarbonyl)-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6-(phenylmethoxycar bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin und 80 ml Methy lenchlorid wurden 20 ml Trifluoressigsäure gegeben und der Reaktionsansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat Lösung neutralisiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2.2 g (64% der Theorie) eines amorphen Fest stoffes.
IR (KBr); 1643, 1680 cm-1 (C=O)
RF: 0.5 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 745/747/749 (Br2)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel A334-(4-Pyridinyl)-1-[3-(4-pyridinyl)-D,L-alanyl]-piperazin hydrochlorid16.4 g (0.04 mol) 1-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-3-(4- pyridinyl)-D,L-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, gelöst in 100 ml Methanol, wurden mit 20 ml ätherischer Salzsäure ver setzt und das Reaktionsgemisch auf 40°C erwärmt. Die gesuchte Verbindung kristallisierte aus der Reaktionsmischung aus.
Ausbeute: 9.2 g (60% der Theorie)
Rf: 0.1 (FM1)
Fp.: 198-200°C Beispiel A34Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N2-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N6-(1,1-dimethylethoxycar bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinDie Mischung von 50 g (53.5 mmol) 1-[N2-[N-(9-Fluorenyl methoxycarbonyl)-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6-(1,1-dimethyleth oxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin und 300 ml Diethylamin wurde unter Rühren auf 60°C erhitzt. Es wurden 100 ml Methanol zugegeben und weitere 5 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/ Methanol = 6/4 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 26 g (68% der Theorie) eines weißen Schaumes.
IR (KBr): 1641, 1691 cm-1 (C=O)
Rf: 0.2 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 710/712/714 (Br2)Analog wurden hergestellt:
Beispiel A351-[N2-[N-[[[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-di brom-D-tyrosyl]-N6-(phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-py ridinyl)-piperazinZu einer Lösung von 1.0 g (1.34 mmol) 1-[N2-(-3,5-dibrom-D- tyrosyl)-N6-(phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridi nyl)-piperazin in 80 ml Tetrahydrofuran wurden 0.28 g (1.6 mmol) 2-Methoxyphenethylisocyanat zugegeben und die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wur de im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatogra phisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol/Cyclohexan/Ammoniak = 350/75/75/10 (v/v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.5 g (40% der Theorie) eines farblosen amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1639 cm-1 (C=O)
Rf: 0.49 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 922/924/926 (Br2)Beispiel A36Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
4-Amino-3,5-dibrom-N2-[[(2-phenylethyl)amino]carbonyl]-D- phenylalaninmethylesterDie Mischung aus 1.27 g (7.73 mmol) CDT in 150 ml Tetrahy drofuran wurde unter Eiskühlung mit 0.72 ml (5.15 mmol) Triethylamin und 2.0 g (5.15 mmol) 4-Amino-3,5-dibrom-D- phenylalaninmethylester-hydrochlorid versetzt, weitere 30 Minuten unter Eiskühlung und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0.82 ml (6.44 mmol) Benzen ethanamin zugegeben und der Ansatz 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesät tigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Ether verrührt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 1.69 g (66% der Theo rie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1632, 1732 cm-1 (C-O)
Rf: 0.63 (Essigester)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 498/500/502 (Br2)Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel A37Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
4-Amino-3,5-dibrom-N2-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]car bonyl]-D-phenylalaninZu der Lösung von 2.8 g (4.9 mmol) 4-Amino-3,5-dibrom-N2-[4- (2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanin methylester in einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 20 ml Wasser wurden 0.25 g (10.0 mmol) Lithiumhydroxid gegeben und die Mischung anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Nach Zugabe von 2.0 g (50 mmol) Natriumhydroxid wurde mit 50 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Mi nuten im Ultraschallbad, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit 100 ml Wasser versetzt und die wäßrige Phase zwei mal mit je 50 ml Ether ausgeschüttelt. Durch Zugabe von 2 M wäßriger Salzsäure wurde die wässerige Phase auf einen pH von 3-4 eingestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man er hielt 1.6 g (58% der Theorie) eines gelbbraunen Öls.
IR (KBr): 1616, 1724 cm-1 (C-O)
Rf: 0.33 (Essigester/Methanol = 8/2 (v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 557/559/561/563 (Br2, Cl)Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel A38Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
3,5-Dibrom-N-[[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-D- tyrosinEine Mischung aus 24 g (46.3 mmol) 3,5-Dibrom-N-[[[2-(3- methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-D-tyrosinmethylester und 5.0 g (50 mmol) Lithiumhydroxid in 200 ml Wasser wurde 1 Stunde bei 60 C gerührt. Das Festprodukt wurde abgesaugt und das Filtrat mit 200 ml Essigester gewaschen. Durch Zugabe von 1 M wäßriger Salzsäure wurde die wäßrige Phase auf einen pH von 3-4 eingestellt und dreimal mit 150 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben. Man erhielt 9.1 g (38% der Theorie) eines farblosen Fest stoffes.
IR (KBr): 1719 cm-1 (C-O)
Rf: 0.57 (Essigester/Methanol/Eisessig = 9.5/0.5/0.2 (v/v/v))Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel A39N6-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N2-[N-[[[2-(3-methoxyphe nyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysin methylesterZu der Mischung aus 10 g (19.4 mmol) 3,5-Dibrom-N-[[[2-(3- methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-D-tyrosin, 2.6 g (20 mmol) DIEA, 6.4 g (20 mmol) TBTU, 2.64 g (19.5 mmol) HOBt und 200 ml Dimethylformamid tropfte man unter Rühren die Lösung von 5.04 g (19.4 mmol) H-Lys(Boc)-OMe in 50 ml Di methylformamid und rührte den Ansatz über Nacht bei Raumtem peratur. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 250 ml Essigester aufgenommen. Die Essig esterphase wurde anschließend zweimal mit je 100 ml gesät tigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit 100 ml 20proz. wäßriger Zitronensäure-Lösung und schließlich einmal mit 100 ml gesättigter wäßriger Kochsalz-Lösung ge waschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat ge trocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchro matographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/ Petrolether = 2/1 (v/v)) gereinigt. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Ether verrieben, der erhaltene amorphe Feststoff (9.5 g; 66% der Theorie) abgenutscht und getrock net.
IR (KBr): 1632; 1657, 1682, 1734 cm-1 (C=O)
Rf: 0.64 (Essigsäureethylester)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 757/759/761 (Br2)
(M+Na)⁺ = 779/781/783 (Br2)Beispiel A40N6-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N2-[N-[[[2-(3-methoxy phenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysinDie Mischung aus 7.75 g (10.4 mmol) N6-[(1,1-Dimethyleth oxy)carbonyl]-N2-[N-[[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino]car bonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysinmethylester, 3.5 g (140 mmol) Lithiumhydroxid und 150 ml Wasser wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Phase wurde einmal mit Essigester gewaschen, durch Zugabe von 1 M wäßriger Kalium hydrogensulfat Lösung sauer gestellt und anschließend mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über Na triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 6.9 g (91% der Theorie) eines gelblichen Öls.
IR (KBr): 1653 cm-1 (C-O)
Rf: 0.7 (Essigester/Methanol/Eisessig = 9/0.5/0.5 (v/v/v))
ESI-MS: (M-H)⁻ = 741/743/745 (Br2) Beispiel A411-[N2-[N-(Phenylmethoxycarbonyl)-3,5-dichlor-D-tyrosyl]-N6- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe razinDie Mischung aus 5 g (13.0 mmol) 3,5-Dichlor-N-[(phenymeth oxy)carbonyl]-D-tyrosin, 5.1 g (13.0 mmol) 1-[N6-[(1,1-Di methylethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, 1.81 g (14 mmol) DIEA, 4.17 g (13 mmol) TBTU, 1.75 g (13.0 mmol) HOBt und 200 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtempe ratur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Va kuum eingeengt, der Rückstand in Essigester/Methanol (95/5) aufgenommen und zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumhy drogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulen chromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 6/4 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 6.0 g (61% der Theorie) eines gelb lichen Öls.
Rf: 0.47 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 757/759/761 (C12)Beispiel A42Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N2-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-di brom-D-tyrosyl]-N6-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-lysyl]- 4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazinZu der Mischung aus 1.1 g (1.5 mmol) N6-[(Dimethylethoxy)- carbonyl]-N2-[N-[[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysin, 0.79 g (6.1 mmol) DIEA, 0.52 g (1.6 mmol) TBTU, 0.2 g (1.5 mmol) HOBt und 100 ml Dimethylformamid wurde die Lösung von 0.44 g (1.5 mmol) 1-(1-Methyl-4-piperidinyl)piperazin in 30 ml Dimethyl formamid bei Raumtemperatur getropft, die Mischung danach über Nacht gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigester/Methanol (95/5) aufgenommen, zweimal mit je 70 ml wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ein geengt. Man erhielt 1.1 g (81% der Theorie) eines farblosen Schaumes.
Rf: 0.34 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 7/2/1 (v/v/v))Analog wurde hergestellt (n = 1):
Beispiel A431-[N2-(3,5-Dichlor-D-tyrosyl)-N6-[(1,1-dimethylethoxy)car bonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinDie Lösung von 6 g (7.9 mmol) 1-[N2-[N-[(Phenylmethoxy)car bonyl]-3,5-dichlor-D-tyrosyl]-N6-[(1,1-dimethylethoxy)car bonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 20 ml wässeriger 1 M Kaliumhydrogen sulfat-Lösung wurde in Gegenwart von 0.5 g Palladiummohr als Katalysator bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck 40 Minuten lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Zugabe von 2 ml konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von ca. 10 eingestellt. Das Produkt wurde mehrfach mit Isopropanol extrahiert, die ver einigten Isopropanol Extrakte im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand säulenchromatographisch (LiChroprep, Si60 Korngröße: 20-40 µm, Fa. Merck (Darmstadt); Fließ- mittel: Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 350/75/75/10 (v/v/v/v))gereinigt. Man erhielt 2.5 g (51% der Theorie) einer farblosen, amorphen Festsubstanz.
IR (KBr): 1641, 1705 cm-1 (C=O)
Rf: 0.27 (FM1)Beispiel A44Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
Fmoc-A-NR3R41-[N2-[(9-Fluorenylmethoxy)carbonyl]-NG-(2,2,5,7,8-penta methylchroman-6-sulfonyl)-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe razinZu einer Mischung aus 7.0 g (10.6 mmol) Fmoc-Arg(Pmc)-OH, 1.42 g (11.0 mmol) DIEA, 3.53 g (11.0 mmol) TBTU, 1.35 g (11.0 mmol) HOBt und 50 ml DMF wurde unter Rühren tropfen weise eine Lösung von 1.74 g (10.6 mmol) 1-(4-Pyridinyl)- piperazin in 20 ml DMF zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bei 40°C im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, die organische Phase zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Va kuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether ver rieben, abgenutscht und getrocknet. Man erhielt 7.85 g (96% der Theorie) des gewünschten Endproduktes, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
Rf: 0.5 (FM1)Analog wurde hergestellt:
Beispiel A45Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
H-A-NR3R41-[NG-(2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl)-L-arginyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazinEine Lösung von 8.5 g (11.1 mmol) 1-[N2-[(9-Fluorenylmeth oxy)carbonyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)- L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin in 100 ml THF wurde mit 16 ml Diethylamin versetzt und anschließend 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand säulenchromatogra phisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: FM1) gereinigt. Man erhielt 3.3 g (54% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
Rf: = 0.19 (FM1)
IR (KBr): 1637 cm-1 (C=O)Analog wurde hergestellt:
Beispiel A461-[N6,N6-Dimethyl-N2-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4- (4-pyridinyl)-piperazin9.6 g (18.3 mmol) 1-[N6-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N2- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin wurden in 200 ml einer 5proz. Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhielt 13.47 g (97% der Theorie) des gewünschten 1-[N2-[(Phenylmethoxy)car bonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin als Trifluorace tat-Salz. Anschließend wurden 7.0 g (9.1 mmol) des Rohpro duktes in 200 ml Wasser gelöst und unter Eisbadkühlung 4.1 ml einer 40proz. Formaldehydlösung (45.6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, unter Eisbadkühlung vorsichtig mit 1.5 g (40 mmol) Natriumborhydrid versetzt, dann unter äußerer Kühlung mit Eis mit 4.1 ml einer 40proz. Formaldehydlösung (45.6 mmol), wonach die Reaktionsmischung nochmals 10 Minuten bei Raum temperatur gerührt und unter Eisbadkühlung abermals mit 1.5 g (40 mmol) Natriumborhydrid versetzt wurde. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde während der Reaktion permanent kon trolliert und durch Zutropfen von Trifluoressigsäure immer zwischen pH 3 und pH 6 gehalten. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei 5°C gerührt, durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH 10 gestellt und viermal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden ge trocknet, im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6.5/3/0.3 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 2.3 g (56% der Theorie) eines farblosen Öls.
IR (KBr): 1711, 1649 cm-1 (C=O)
Rf: 0.2 (FM7)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 454 Beispiel A47Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
(R,S)-4-Amino-3,5-dibrom-γ-oxo-β-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperi dinyl]methyl]-benzenbutansäuremethylesterEine Mischung aus 10 g (27 mmol) 4-Amino-3,5-dibrom-γ-oxo benzenbutansäuremethylester, 5.4 g (27 mmol) 4-(4-Pyri dinyl)-piperidin und 1.5 g (45 mmol) Paraformaldehyd wurde in 20 ml Eisessig suspendiert und unter Rühren in einem Ölbad (Badtemperatur: 100°C) erwärmt. Nach 3 Stunden wurden nochmals 1.5 g (45 mmol) Paraformaldehyd zugegeben und die Mischung weitere 3 Stunden bei 100°C und dann 1 Stunde bei 125°C gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 800 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Phase wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch ge stellt und zweimal mit je 500 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte wurden getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch (MN-Kie selgel 60, Macherey Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9 : 1)) gereinigt. Man erhielt 1.0 g (6.8% der Theorie) des gewünschten Endproduktes als Öl.
IR (KBr): 1716.5 cm-1
Rf: 0.7 (FM1)Analog wurde hergestellt:
Beispiel A48Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
(R,S)-4-Amino-3,5-dibrom-γ-oxo-β-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperi dinyl]methyl]-benzenbutansäureEine Mischung aus 1.0 g (1.9 mmol) (R,S)-4-Amino-3,5-dibrom γ-oxo-β-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperidinyl]methyl]-phenylbutan säuremethylester, 5 ml 1 N Natronlauge und 50 ml Dioxan wurde über Nacht bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend durch Zu gabe von 5 ml 1N Salzsäure neutralisiert, im Vakuum einge engt und der Rückstand im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhielt 0.97 g (100% der Theorie) des gewünschten Pro duktes das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
Rf: 0.15 (FM1)Analog wurde hergestellt:
Beispiel A493,5-Dibrom-4-hydroxy-β-(methoxycarbonyl)-benzenbutansäureZu der Lösung von 12 g (0.043 mol)4-Hydroxy-β-(methoxycar bonyl)-benzenbutansäure in 200 ml Essigsäure gab man 150 ml Wasser und 8 g Natriumacetat, tropfte unter Rühren eine Lö sung von 5 ml Brom in 60 ml Essigsäure zu, dampfte anschlie ßend die Reaktionsmischung im Vakuum weitgehend ein und rührte den verbleibenden Rückstand in Wasser ein. Die wäs serige Phase wurde wiederholt mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen. Die or ganischen Extrakte wurden getrocknet, im Vakuum eingeengt und der verbleibende feste Rückstand aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhielt 12 g (70% der Theorie) des gesuchten Endprodukts.
Rf: 0.4 (Essigester/Petrolether/Eisessig = 5/5/0.4 (v/v/v)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 394/6/8 (Br2)Beispiel A50Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
(R,S)-2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4-(1,3-di hydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-4-oxo-bu tansäuremethylesterDie Lösung von 2.0 g (5 mmol) 3,5-Dibrom-4-hydroxy-β-(meth oxycarbonyl)-benzenbutansäure in 80 ml THF wurde unter Rüh ren mit 1.6 g (5 mmol) TBTU, 0.76 g (5 mmol) HOBt, 1.25 g (5 mmol) 4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)piperidin und 1.03 g (8 mmol) DIEA versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten or ganischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter wäß riger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3.0 g (50% der Theorie) des gesuchten Produktes, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
IR (KBr): 1714.8 cm-1 (C-O)
Rf: 0.7 (Essigester/Petrolether = 7/3 (v/v)) Analog wurden hergestellt:
Beispiel A51(R)-1-[2-Amino-3-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)propyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidinZu der Suspension aus 3.8 g (100 mmol) Lithiumaluminiumhy drid in 400 ml THF wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 14.4 g (20 mmol) 1-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-4-(1-piperidinyl)- piperidin innerhalb von 30 Minuten portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend durch vorsichtige Zugabe von l ml Wasser und 5.1 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure neutralisiert. Nach Zugabe von 100 ml Methanol wurde der feste Niederschlag abgesaugt und das Fil trat im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol/ konz. wässeriges Ammoniak = 8/2/0.2 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 5.4 g (57% der Theorie) des gesuchten Produktes als amorphe Festsubstanz.
IR (KBr): 3420 cm-1 (NH2)
Rf: 0.4 (FM2)
ESI-MS: M⁺ = 473/475/477 (Br2)Analog wurde hergestellt:
Aus 1-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(1-piperidinyl)- piperidin in einer Ausbeute von 56.5% der Theorie das (R)-1-[2-Amino-3-(4-amino-3.5-dibromphenyl)propyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin vom Rf 0.12 (Fließmittel: Dichlorme than/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)).Beispiel A52(R)-1-[3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[N-[(1,1-dimethyleth oxy)carbonyl]aminoipropyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidinZu der Lösung von 10 g (0.017 mol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pipe ridinyl)-piperidin in 350 ml Dioxan wurden 3.1 g (0.082 mol) Natriumborhydrid gegeben und das Reaktionsgemisch auf 5°C gekühlt. Unter Rühren wurde anschließend eine Lösung von 4.92 g (0.082 mol) Essigsäure in 100 ml Dioxan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtem peratur und 3 Stunden bei 85°C gerührt. Anschließend wurde mit Eiswasser versetzt, das organische Lösemittel im Vakuum entfernt und der verbleibende wässerige Rückstand wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, im Vakuum eingeengt und der ver bleibende Rückstand säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Methy lenchlorid/Methanol/Cyclohexan/konz. wäßriges Ammoniak = 3600/150/150/20 (v/v/v/v) gereinigt. Man erhielt 4.1 g (42% der Theorie) eines farblosen Schaumes.
IR (KBr): 1705 cm-1 (C=O)Beispiel A53(R)-1-[2-Amino-3-(4-amino-3,5-dibromphenyl)propyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidinZu einer Mischung aus 4 g (7 mmol) (R)-1-[3-(4-Amino-3,5- dibromphenyl)-2-[N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino] propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin und 100 ml Methylen chlorid wurden unter Rühren bei 10°C langsam 40 ml Tri fluoressigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Eiswasser versetzt, durch Zugabe von konzentrierter wäs seriger Ammoniaklösung basisch gestellt und dreimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherex trakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man er hielt 3.4 g (100% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1683.8, 1616.3 (C=O)
Rf: 0.02 (FM4)Beispiel A54(R,S)-4-[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe ridinyl]-4-oxo-2-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-butan säuremethylesterHergestellt analog Beispiel A15a) aus (R,S)-3-Carboxy-2-[[3- (trifluormethyl)phenyl]methyl]-propansäuremethylester und 3,4- Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon in einer Ausbeute von 27.3% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.25 (Fließmittel: Essigsäureethylester).
MS: M⁺ = 503Entsprechend wurde erhalten:
Aus (R,S)-3-Carboxy-2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl] propansäuremethylester und 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)- chinazolinon in einer Ausbeute von 98% der Theorie der (R,S)- 4-[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-4- oxo-2-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-butansäuremethyl ester vom Rf = 0.66 (Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/ Methanol/konz. Ammoniak 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)) . Beispiel A55(R,S)-4-[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe ridinyl]-4-oxo-2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-bu tansäureDie Mischung aus 3.0 g (4.92 mmol) (R,S)-4-[4-[3,4-Dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-4-oxo-2-[(3,5-dibrom- 4-hydroxyphenyl)methyl]-butansäuremethylester, 30 ml (30 mmol) 1N Natronlauge und 20 ml Methanol wurde 3 Stunden lang bei Zim mertemperatur gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und tropfenweise mit 30 ml 1N Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wurde abgenutscht und bei 50°C im Umlufttrockenschrank getrock net. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.38 (Fließmittel: Di chlormethan/Methanol/Eisessig 9/1/0.15 (v/v/v)). Ausbeute: 2.5 g (85.4% der Theorie).Entsprechend wurde erhalten:
Aus (R,S)-4-[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe ridinyl]-4-oxo-2-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-butansäure methylester in einer Ausbeute von 79% der Theorie die (R.S)-4- [4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-4-oxo- 2-[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-butansäure vom Rf = 0.34 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Eisessig 99.8/0.2 (v/v)). IR (KBr): 1703, 1643 cm -1 (C=O).Beispiel A563,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-N-methyl-D-tyrosinmethylestera) 1-(Chlorcarbonyl)-4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl]piperidinZu der Mischung aus 7.0 ml (ca. 14 mmol) einer 20proz. Lösung von Phosgen in Toluol und 2.02 g (20 mmol) Triethylamin in 300 ml Tetrahydrofuran gab man portionsweise unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von ca. 0°C die Suspension von 1.5 g (5.60 mmol) 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]piperidin hydrochlorid in 100 ml Tetrahydrofuran. Man rührte noch 1 Stun de bei einer Temperatur zwischen 0°C und +5°C, filtrierte vom entstandenen Triethylamin-hydrochlorid ab und befreite das Filtrat vom Lösemittel. Der verbleibende Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben und abgenutscht. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 0.7 g (42.6% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf = 0.17 (Fließmittel: Dichlormethan/Aceton 9.5/0.5 (v/v)), die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurden.b) 3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-N-methyl-D-tyrosinmethylesterZu der Lösung von 4.9 g (13.3 mmol) 3,5-Dibrom-N-methyl-D-ty rosinmethylester und 4.04 g (40 mmol) Triethylamin in 500 ml Tetrahydrofuran tropfte man bei Zimmertemperatur innerhalb von 3 Stunden die Lösung von 3.92 g (13.34 mmol) 1-(Chlorcarbonyl)- 4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]piperidin in 1 l Tetra hydrofuran. Anschließend erhitzte man 12 Stunden auf Rückfluß temperatur, ließ erkalten und filtrierte vom ausgefallenen Tri ethylamin ab. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand zwi schen Essigsäureethylester und 20proz. wässeriger Zitronensäure verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat ge trocknet, abermals im Vakuum eingedampft, der Rückstand an Kie selgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petrolether 9/1 (v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Auf arbeitung der geeigneten Fraktionen ergab 3.2 g (38.5% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz vom Rf = 0.45 (Fließmittel: Essigsäureethylester).
IR (KBr): 1739.7, 1660.6 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 623/625/627 (Br2)
(M+Na)⁺ = 645/647/649 (Br2)
(M+K)⁺ = 661/663/665 (Br2) Beispiel A573,5-Dibrom-4-methoxy-D-phenylalaninmethylesterZu der Mischung aus 5.5 g (14.12 mmol) 3,5-Dibrom-4-methoxy- D-phenylalanin-hydrochlorid und 55 ml Methanol gab man 150 ml einer gesättigten methanolischen Chlorwasserstoff-Lösung und rührte 20 Stunden bei Zimmertemperatur. Der nach dem Vertreiben des Lösemittels verbleibende Rückstand wurde mit 50 ml Wasser verrührt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 gebracht. Der Niederschlag wurde abgenutscht, mit 10 ml Isopropanol verrührt und über Nacht stehen gelassen. Man fil trierte vom Unlöslichen und dampfte das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wurde als Rohprodukt weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.0 g (28.7% der Theorie) eines farblosen Öls vom Rf = 0.55 (Fließmittel:
Dichlormethan/Essigsäureethylester/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak = 300/80/25/25/3 (v/v/v/v/v)).Beispiel A581-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(4-pyrimidinyl)- piperazina) 1-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-(phenylmethyl)piperazinDas Gemisch aus 9.9 g (0.0664 mol) 2,4-Dichlorpyrimidin, 200 ml Wasser und 11.7 ml (0.0673 mol) 1-(Phenylmethyl)piperazin wurde 2 Stunden lang im Ultraschallbad auf 40°C erwärmt. Nach dem Er kalten stellte man mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahierte erschöpfend mit Essigsäureethylester. Das nach üblicher Aufar beitung erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung eines Fließmittels aus FM2 und FM4 (2/1 v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen ergab 7.4 g (38.6% der Theorie) eines farblosen Öls vom Rf = 0.51 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254, Fertigfolien für die DC).
MS: M⁺ = 288/290 (Cl) b) 1-(4-Pyrimidinyl)piperazinDie Lösung von 7.4 g (0.0256 mol) 1-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4- (phenylmethyl)piperazin in 100 ml Ethanol wurde in Gegenwart von 2 g 10proz. Palladiumkohle 4 Stunden bei 40°C und 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Das nach üblicher Aufarbeitung er haltene rohe Produkt wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Ver wendung von FM1/Cyclohexan 9/1 (v/v) zum Eluieren säulenchro matographisch gereinigt. Farblose Kristalle vom Rf = 0.3 (FM1/Cyclohexan 9/1 (v/v)); Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254, Fertigfolien für die DC). Ausbeute: 1.7 g (40.7% der Theorie).c) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-D- phenylalanyl)-4-(4-pyrimidinyl)piperazinHergestellt analog Beispiel A15a) aus 4-Amino-3,5-dibrom-N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-D-phenylalanin und 1-(4-Pyrimi dinyl)piperazin in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 92% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.42 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM SIL G/UV254, Fertigfolien für die DC).
IR (KBr): 1705.0, 1643.3 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 582/584/586 (Br2)d) 1-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(4-pyrimidinyl)- piperazinHergestellt analog Beispiel A1b) aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-D-phenylalanyl)-4-(4-pyrimidinyl)- piperazin in einer Ausbeute von 52% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.55 (FM1; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254, Fertigfolien für die DC).
IR (KBr): 1681.8 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 482/484/486 (Br2) B. Herstellung der EndverbindungenBeispiel 1 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:1-[N-[4-(l,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidi nyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (Lfd. Nr. 322)Eine Mischung aus 2 g (3.44 mmol) 3.5-Dibrom-N2-[4-(1,3-Di hydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosin, 0.59 g (3.6 mmol) 1-(4-Pyridinyl)-piperazin, 1.27 g (3.96 mmol) TBTU, 0.47 g (3.44 mmol) HOBt, 0.7 ml (3.96 mmol) DIEA und 100 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit gesättig ter wäßriger Kochsalz-Lösung, zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wiederum mit gesättigter wäßriger Kochsalz-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt an schließend säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey- Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9/1/(v/v/)) gereinigt. Man erhielt 550 mg (22% der Theorie) eines amorphen Festproduktes.
IR (KBr): 1601, 1636, 1696 cm-1 (C=O)
Rf: 0.67 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 726/728/730 (Br2)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel 2 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:1-[N2-[4-Amino-N-[[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin- bis-(trifluoracetat) (Lfd. Nr. 61)Die Mischung aus 0.56 g (1.0 mmol) 4-Amino-N2-[[4-(2-chlorphe nyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanin, 0.41 g (1.05 mmol) 1-[N6-(1.1-Dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)piperazin, 0.35 g (1.10 mmol) TBTU, 0.14 g (1.0 mmol) HOBt, 0.2 ml (1.10 mmol) DIEA und 100 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde anschließend je einmal mit ge sättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Me thanol = 8/2 (v/v/)) gereinigt, in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 3 ml Trifluoressigsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und der anfal lende amorphe Feststoff (0.43 g, 37% der Theorie) abgesaugt.
IR (KBr): 1643, 1678 cm-1 (C-O)
Rf: 0.6 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 832/834/836/838 (Br2, Cl)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel 3Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]carbonyl]- D,L-tyrosyl]-N6-(phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridi nyl)-piperazinEine Tetrahydrofuran-Lösung (50 ml) von 1.0 g (1.34 mmol) 1-[N2-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N6-(phenylmethoxycarbonyl)-L- lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin wurde über einen Zeitraum von 40 Minuten zu einer auf -10°C gekühlten und gerührten Suspen sion von 0.33 g (2.01 mmol) CDT in 50 ml Tetrahydrofuran trop fenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 0.22 ml (1.675 mmol) 2-Methoxybenzenmethanamin versetzt. Anschließend wurde das Ge misch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und über Nacht bei Raum temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum einge engt, der Rückstand mit Ether verrieben und der anfallende Feststoff (1.1 g; 90% der Theorie) abgenutscht und getrocknet.
IR (KBr): 1641, 1717 cm-1 (C-O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 908/910/912 (Br2)
(M⁺H+Na)⁺⁺ = 466.7 (Br2)Analog wurden hergestellt:
Beispiel 4 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[4-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-2(2H)- oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazinDie Mischung von 0.35 g (2.1 mmol) CDT, 1.0 g (1.4 mmol) 4-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- piperidin, 0.5 ml (2.8 mmol) DIEA und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde unter Eiskühlung und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Rühren wurden 0.46 g (1.75 mmol) 1-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(4-pyridinyl)piperazin und 0.32 ml (1.8 mmol) DIEA zugegeben und 3 Stunden unter Rück fluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Essigester verdünnt und die organische Phase zweimal mit wäßriger gesät tigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinig ten wäßrigen Phasen wurden anschließend einmal mit Essigester/ Tetrahydrofuran = 1/1 (v/v) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter wäßriger Kochsalz- Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase und Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde der Rückstand säulen chromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9/1 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 120 mg (12% der Theorie) eines farblosen Schaumes.
IR (KBr): 1626. 1686 cm-1 (C=O)
Rf: 0.62 (FM3)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 731/733/735 (Br2)
(M+H+Na)⁺⁺ = 377/378/379 (Br2)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel 5Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N2-[N-(4-Phenyl-1-piperazinyl)carbonyl]-3,5-dibrom-D-ty rosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (Lfd. Nr. 17)Zu der Lösung von 800 mg (0.86 mmol) 1-[N2-[N-(4-Phenyl-1- piperazinyl)carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6-[(1,1-dimethyl ethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin in Methanol wurden 2 ml mit Chlorwasserstoff gesättigten Methanols zugege ben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur vollständigen Ausfällung des Hy drochlorids mit Essigester versetzt und der ausgefallene Nie derschlag abfiltriert. Nach Waschen des Niederschlages mit Ether wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey- Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 5/5/0.5 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.38 g (55% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1639 cm-1 (C=O)
Rf: 0.55 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 799/801/803 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 400/401/402 (Br2)Analog wurden hergestellt (jeweils n=1):
Beispiel 6Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[4-Amino-3,5-dibrom-N2-[N-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl] carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin- bis-(trifluoracetat) (Lfd. Nr. 61)Zu einer Mischung aus 0.42 g (0.45 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom- N2-[N-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylala nyl]-N6-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridi nyl)-piperazin in 30 ml Methylenchlorid wurden 3 ml Trifluores sigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Ether verrieben und der erhaltene beigefarbene amorphe Feststoff (0.43 g; 37% der Theorie) abgenutscht.
IR (KBr): 1643, 1678 cm-1 (C-O)
Rf: 0.6 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 832/834/836/838 (Br2, Cl)Analog wurden hergestellt:
Beispiel 7Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
[N-[N-[[[(2-Methoxyphenyl)methyl]amino]carbonyl]-3,5-dibrom- D,L-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinDie Mischung aus 910 mg (1.0 mmol) 1-[N2-[N-[[[2-(2-Methoxy phenyl)methyl]amino]carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-N6- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, 50 ml Eisessig, 25 ml einer 33proz. Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und 2 ml Anisol wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Diethylether eingerührt und der entstandene klebrige Niederschlag abgenutscht. Das rohe Produkt wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Mache rey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/ konz. wässeriges Ammoniak = 8/2/0.2 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.37 g (48% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1630 cm-1 (C-O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 774/776/778 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 387.7/388.7/389.7 (Br2)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel 8Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N2-[N-[4-(4-Fluorphenyl)-1-oxobutyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]- N6-[(1.1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazinZu der Lösung von 0.18 g (0.001 mol) 4-(4-Fluorphenyl)-butan säure in einem Gemisch aus 4 ml Dimethylformamid und 10 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren eine Mischung aus 0.71 g (0.001 mol) 1-[N2-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N6-[(phenylmeth oxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, 0.32 g (0.001 mol) TBTU und 0.13 g (0.001 mol) DIEA gegeben und die Mischung in einer Stickstoffatmosphäre 2 Tage gerührt. Das Reaktionsge misch wurde dann im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rück stand in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 20proz. wässeriger Zitronensäurelösung und anschließend mit 10proz. wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüt telt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Verrühren des Rückstandes mit Äther verblieben 0.68 g (77% der Theorie) des gesuchten Produktes als amorpher Rückstand.
IR (KBr): 1641, 1676 cm-1 (C=O)
Rf: 0.65 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 875/877/879 (Br2)
(M+H+Na)⁺⁺ = 449/450/451 (Br2)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel 9Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N2-[N-[[[(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-dichlor- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinbis-(trifluorace tat (Lfd. Nr. 20)Zu einer auf -10°C gekühlten Suspension von 0.33 g (2 mmol) CDT und 1 ml Triethylamin in ca. 30 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren die Lösung von 1.0 g (1.6 mmol) 1-[N2(-3.5-Di chlor-D-tyrosyl]-N6-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4- (4-pyridinyl)-piperazin in 50 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 60 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C, anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit einer Tetrahydrofuran-Lösung von 0.24 g (1.6 mmol) (3-Methoxy phenyl)-ethanamin versetzt, 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde der Rückstand säulenchromatogra phisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: FM1) gereinigt. Die so erhaltene Zwischenver bindung wurde in einer Mischung aus 5 ml Trifluoressigsäure und 80 ml Dichlormethan über Nacht gerührt, das Lösemittel im Vaku um entfernt und der Rückstand mit Äther verrieben. Man erhielt 709 mg (43% der Theorie) der gewünschten Verbindung als amor phen Feststoff.
IR (KBr): 1643, 1676 cm-1 (C=O)
Rf: 0.41 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 700/702/704 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 350.7/351.7/352.7 (Br2)Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel 10Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N2-[N-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-3,5- dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-tris- (trifluoracetat) (Lfd. Nr. 74)Zu der Lösung von 0.35 g (2.1 mmol) CDT in 50 ml Tetrahydro furan gab man unter Kühlung (0°C) und Rühren 1.0 g (1.4 mmol) 1-[N2-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N6-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin und rührte 30 Minuten bei 0°C und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 0.47 g (1.75 mmol) 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-hydrochlorid und 0.25 ml Triethylamin wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach dem Erkalten mit 70 ml gesät tigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit je 50 ml Tetrahydrofuran ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurde mit gesättigter wässeriger Kochsalz- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther ver rieben, abgenutscht und anschließend 2 Stunden mit einer Mi schung aus 50 ml Dichlormethan und 5 ml Trifluoressigsäure gerührt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum und Verreiben des Rückstandes mit Äther verblieben 0.8 g (47% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1643.3, 1676 cm-1 (C=O)
Rf: 0.78 (FM7)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 867/869/871/873/875 (Br2, Cl2)
(M+2H)⁺⁺ = 434/435/436/437 (Br2, Cl2)Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel 111-[N2-[N-[[[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5- dibrom-D,L-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (Lfd. Nr. 3)Die Mischung aus 0.8 g (0.84 mmol) 1-[N2-[N-[[[2-(2,5-Dimeth oxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N6- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, 50 ml Eisessig, 25 ml einer 33proz. Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und 2 ml Anisol wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Diethylether eingerührt und der entstandene Niederschlag abgenutscht. Der feste Rück stand wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey- Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 8/2/0.2 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.3 g (44% der Theorie) des gesuchten Produkts als amorphe Festsubstanz.
IR (KBr): 1643.3 cm-1 (C=O)
Rf: 0.17 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 818/820/822 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 409.5/410.5/411.5 (Br2)Beispiel 121-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino]carbo nyl]-D-tyrosyl]-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-bis-(tri fluoracetat) (Lfd. Nr. 4)Die gerührte Mischung aus 20 ml Trifluoressigsäure, 1.3 ml Anisol und 0.9 ml Ethandithiol wurde unter Eiskühlung mit 2.1 g (1.9 mmol) festem 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[[2-(3-methoxyphenyl)- ethyl]amino]carbonyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sul fonyl)-D-tyrosyl]-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin versetzt und weitere 45 Minuten unter Eiskühlung, danach 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde ab genutscht und verworfen, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der verbliebene Rückstand mit Toluol versetzt und nochmals im Vaku um eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand wurde mit einer Mischung aus Diethylether und Aceton verrieben und der entstehende weiße Feststoff abgenutscht und getrocknet. Man erhielt 1.7 g (65% der Theorie) der gesuchten Titelverbindung.
IR (KBr): 1674, 1645 cm-1 (C=O)
Rf: 0.15 (FM: BuOH/AcOH/H2O 4/1/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 816/818/820 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 408.6/409.6/410.6 (Br2)Beispiel 13Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
(R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin (Lfd. Nr. 291)Die Mischung aus 0.97 g (1.8 mmol) (R,S)-4-Amino-3,5-dibrom-Y- oxo-β-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperidinyl]methyl]-benzenbutansäure, 0.48 g (1.8 mmol) 4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-pi peridin, 2 ml Triethylamin, 0.58 g (1.8 mmol) TBTU, 0.24 g (1.8 mmol) HOBt, 25 ml THF und 25 ml DMF wurde 4 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum einge engt, der Rückstand in einer Mischung aus Essigsäureethylester und Methanol (95/5 (v/v)) aufgenommen und mit gesättigter wäß riger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9/1 (v/v); anschließend MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 9/1 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.2 g (15% der Theorie) des gesuchten Produkts als weiße amorphe Festsubstanz.
IR (KBr): 1668.3 cm-1 (C=O)
Rf: 0.5 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 737/739/741 (Br2)
(M+Na)⁺ = 759/761/763 (Br2)Analog wurden hergestellt:
Beispiel 141-[4-Amino-N-[[4-[7-(aminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phe nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-Diperidin (Lfd. Nr. 312)a) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycar bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 307)Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,4-Dihydro-3-(4-piperidi nyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-carbonsäuremethylester, 1-[4-Amino- 3,5-dibrom-D-phenylalanyl-4-(4-pyridinyl)-piperidin und CDT in einer Ausbeute von 27.2% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.5 (Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/ Methanol/konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)).
IR (KBr): 1718.5, 1670.3, 1618.2 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 796/798/800 (Br2)
(M+Na)⁺ = 818/820/822 (Br2)Entsprechend wurden erhalten:
Aus 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-carbon säuremethylester, 1-[4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl-4-(1- piperidinyl)-piperidin und CDT in einer Ausbeute von 30.3% der Theorie das 1-4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-3,4-dihydro-7-meth oxycarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 304) vom 0.75 (FM1).
IR (KBr): 1720.4, 1668.3, 1620.1 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 802/804/806 (Br2)
(M+Na)⁺ = 824/826/828 (Br2)Aus 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-car bonsäuremethylester, 1-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-4-(1-piperidi nyl)-piperidin und CDT in einer Ausbeute von 35% der Theorie das 1-[3,5-Dibrom-N-([4-[7-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pi peridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 422) vom Rf 0.54 (Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v))
IR (KBr): 1720.4, 1668.3, 1627.8 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 803/805/807 (Br2)
(M+Na)⁺ = 825/827/829 (Br2)b) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxy carbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 309)Hergestellt analog Beispiel A37) aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin durch Verseifung mit Lithiumhydroxid in einer Aus beute von 95% der Theorie. Farblose, am 19491 00070 552 001000280000000200012000285911938000040 0002019720011 00004 19372orphe Substanz vom Rf 0.25 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)).
IR (KBr): 1666.4, 1614.3 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M-H)⁻ = 780/782/784 (Br2)Entsprechend wurden erhalten:
Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycar bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin in einer Ausbeute von 60.2% der Theorie das 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4- dihydro-7-(hydroxycarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin (Lfd. Nr. 306) vom Rf 0.15 (FM1).
IR (KBr): 1635.5 cm-1, breit (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 788/790/792 (Br2)
(M+Na)⁺ = 810/812/814 (Br2).Aus 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin in einer Ausbeute von 62% der Theorie das 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(hydroxycarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 423) vom Rf 0.03 (Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v))
IR (KBr): 1635.5 cm-1, breit (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 789/791/793 (Br2)c) 1-[4-Amino-N-[[4-[7-(aminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phe nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 312)Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4- [3,4-dihydro-7-(hydroxycarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin und Ammoniumcarbonat in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 40.6% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.8 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v))
IR (KBr): 1670.3, 1616.3 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 781/783/785 (Br2) (M+Na)⁺ = 803/805/807 (Br2)
Entsprechend wurden erhalten:
Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxy carbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin und Ethanolamin in einer Ausbeute von 34.6% der Theorie das 1-F4-Amino-3,5-di brom-N-F4-F7-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin vom Rf = 0.7 (Fließmittel: Dichlor methan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 v/v/v).
IR (KBr): 1662.5, 1618.2 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 825/827/829 (Br2)
(M+Na)⁺ = 847/849/851 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 413/414/415 (Br2)
(M+H+Na)⁺⁺ = 424/425/426 (Br2). Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxycar bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin und 1-Methylpiperazin in einer Ausbeute von 44.9% der Theorie das 1-[4-Amino-3,5-di brom-N-[[4-[7-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala nyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin vom Rf = 0.28 (Fließmittel: Es sigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak = 8/1.5/0.3 v/v/v).
IR (KBr): 1618.2 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 864/866/868 (Br2)
(M+Na)⁺ = 886/888/890 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 432/433/434.7 (Br2).Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxy carbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin und Methylammonium chlorid in einer Ausbeute von 37% der Theorie das 1-[4-Amino- 3,5-dibrom-N-[[4-[7-(methylaminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin vom Rf = 0.49 (FM1).
IR (KBr): 1662.5, 1622 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 795/797/799 (Br2)
(M+Na)⁺ = 817/819/821 (Br2).Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxycar bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin und Ammonium carbonat in einer Ausbeute von 12% der Theorie das 1-[4-Amino- N-[[4-[7-(aminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-pipe ridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 310) vom Rf = 0.7 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)).
IR (KBr): 1670.3, 1618.2 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 787/789/791 (Br2).Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxycar bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin und Ethanolamin in einer Ausbeute von 11.4% der Theorie das 1-F4-Amino-3,5-di brom-N-F4-F7-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (1-piperidinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 311) vom Rf = 0.65 (Fließ mittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v))
IR (KBr): 1660.6, 1620.1 cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 831/833/835 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 416/417/418 (Br2)
(M+H+Na)⁺⁺ = 427/428/429 (Br2)Beispiel 154-(1-Acetyl-4-piperidinyl)-1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4- dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyl]-piperidin (Lfd. Nr. 372)a) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-[1-(1,1-dimethyl ethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-piperidinDas Gemisch aus 5.60 g (0.01 mol) 4-Amino-3,5-dibrom-N2-(9- fluorenylmethoxycarbonyl)-D-phenylalanin, 1.35 g (0.01 mol) HOBt, 3.21 g (0.01 mol) TBTU, 1.29 g (0.01 mol) DIEA, 2.68 g (0.01 mol) 4-[1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyl] piperidin und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden bei Zim mertemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung gab man 20 ml Diethylamin zu und rührte weitere 18 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit je 100 ml gesättigter Natriumchlorid- Lösung und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Entfernen des Lösemittels verbleibende rötliche Öl wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von anfangs Dichlormethan, dann FM4 zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form einer farblosen, amorphen Substanz und in einer Ausbeute von 4.31 g (73.3% der Theorie).
IR (KBr): 1687.6 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 586/588/590 (Br2)b) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(1,1- dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-piperidinHergestellt analog Beispiel 4 aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-D-phe nylalanyl]-4-[1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-pi peridin, CDT und 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-china zolinon in quantitativer Ausbeute. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr): 1676 cm-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 844/846/848 (Br2)
(M+Na)⁺ = 866/868/870 (Br2)c) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- piperidinyl)-piperidinHergestellt analog Beispiel A1b), jedoch unter Verwendung von Natronlauge an Stelle von Ammoniak, aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom- N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl] carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4- piperidinyl]-piperidin durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 75% der Theorie. Farblose, amorphe Sub stanz.
IR (KBr): 1666.4, 1620.1 cm-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 744/746/748 (Br2)
(M+2H)⁺⁺ = 372/373/374.5 (Br2)4-(1-Acetyl-4-piperidinyl)-1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4- dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyll-piperidin (Lfd. Nr. 372)Die Lösung von 0.372 g (0.499 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]car bonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin und 0.07 g (5.5 mmol) DIEA in 50 ml Dichlormethan wurde unter äußerer Kühlung mit Eiswasser tropfenweise mit 0.043 g (5.48 mmol) Acetylchlorid versetzt und anschließend 1 Stunde bei Zimmer temperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verrührt und filtriert. Der Filter rückstand wurde im Vakuum getrocknet und an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von FM4 zum Eluieren säulenchro matographisch gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden einge dampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abge nutscht. Man erhielt 230 mg (58.5% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 1622 cm-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 786/788/790 (Br2)
(M+Na)⁺ = 808/810/812 (Br2)Beispiel 161-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methylsul fonyl-4-piperidinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 486)Die Lösung von 0.372 g (0.499 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]car bonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin und 0.07 g (5.5 mmol) DIEA in 50 ml Dichlormethan wurde unter äußerer Kühlung mit Eiswasser tropfenweise mit 0.063 g (5.5 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt und anschließend 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verrührt und filtriert. Der Filterrückstand wurde im Vakuum getrocknet und an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von anfangs Dichlormethan, dann FM4 zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden eingedampft, der Rückstand mit Diethylether ver rieben und abgenutscht. Man erhielt 220 mg (53,5% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 1668, 1618 cm-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 822/824/826 (Br2)
(M+Na)⁺ = 844/846/848 (Br2)
(M+K)⁺ = 860/862/864 (Br2) Beispiel 171-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(3-carboxy-1- oxopropyl)-4-piperidinyl]-piperidin (Lfd. Nr. 487)Die Mischung aus 0.372 g (0.499 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]car bonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, 0.11 g (1.1 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum vom Lösemittel befreit, der Rückstand an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von FM1 zum Eluieren säulenchro matographisch gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden einge dampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abge nutscht. Man erhielt 175 mg (41.5% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 1668, 1608 cm-1 (C=O)
MS: (M-H) = 842/844/846 (Br2)
(M+Na)⁺ = 868/870/872 (Br2)Beispiel 181-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-hexyl-4-pipe ridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 488)Das Gemisch aus 0.372 g (0.499 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]car bonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, 0.05 g (0.499 mmol) Hexanal, 0.03 g (0.5 mmol) Eisessig und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0.116 g (0.52 mmol) 95proz. Natriumtriacet oxyborhydrid wurde weitere 2.5 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Man befreite im Vakuum vom Lösemittel, verteilte den Rückstand zwischen 20proz. wässeriger Natriumcarbonat-Lösung und Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magne siumsulfat und dampfte sie ein. Der Rückstand wurde an Kiesel gel (30-60 µm) unter Verwendung von FM4 zum Eluieren säulen chromatographisch gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden ein gedampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abge nutscht. Man erhielt 100 mg (24.2% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 1666, 1620 cm-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 828/830/832 (Br2)
(M+Na)⁺ = 850/852/854 (Br2). Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharma zeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:Beispiel IKapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg WirkstoffHerstellungsverfahrenDer Wirkstoff wird auf die für Inhaltativa erforderliche Korn größe gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milch zucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatine kapseln abgefüllt.Beispiel IIInhalationslösung für Respimat® mit 1 mg WirkstoffHerstellungsverfahrenDer Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-Kartuschen abgefüllt. Beispiel IIIInhalationslösung für Vernebler mit 1 mg WirkstoffHerstellungsverfahrenWirkstoff. Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.Beispiel IVTreibgas-Dosieraerosol mit 1 mg WirkstoffHerstellungsverfahrenDer mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.Beispiel VNasalspray mit 1 mg WirkstoffHerstellungsverfahrenDer Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.Beispiel VIInjektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 mlHerstellungGlykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stick stoff-Begasung in Ampullen abfüllen.Beispiel VIIInjektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 mlHerstellungPolysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen ab füllen.Beispiel VIIILyophilisat mit 10 mg WirksubstanzHerstellungMannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Se rum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
HerstellungPolysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen. Beispiel IXTabletten mit 20 mg WirksubstanzHerstellungWirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.Beispiel XKapseln mit 20 mg WirksubstanzHerstellungWirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 3 abfüllen. Beispiel XIZäpfchen mit 50 mg WirksubstanzHerstellungHartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgießen.
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3 (4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5- c]chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent hält, wobei ein Stickstoffatom einer iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebil deten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoyl amino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbo nyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholi nyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind,
Y2 die CH-Gruppe darstellt und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt defi niert ist:
Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel VII,
RCO2H (VII)
in der
R wie vorstehend definiert ist,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
in der
R2, R3, R4, R11, A, X, m und n die eingangs erwähnten Bedeu tungen besitzen, und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt de finiert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie bekannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX,
R - CO - Nu (IX)
in der
R wie unter a) definiert ist und
Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsul fonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1H-Pyra zol-1-yl-, eine 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophe nyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethyl aminyloxy-, 2(1H)-Oxopyridin-1-yloxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin- 1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1H-Benzotriazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
in der
R2, R3, R4, R11, A, X, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt defi niert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedin gungen durchgeführt, daß heißt, die Komponenten werden in Gegen wart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Tempe raturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion ge bracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkali hydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kalium carbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diiso propylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2] octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrro lidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihy dro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chino lin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1- yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Mor pholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind,
Y2 das N-Atom darstellt und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt defi niert ist:
Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel X,
R - H (X)
in der
R wie vorstehend definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel XI,
in der
X1 eine nucleofuge Gruppe, bevorzugt die 1H-imidazol-1-yl-, 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, Trichlormethoxy- oder die 2,5-Dioxo pyrrolidin-1-yloxy-Gruppe, bedeutet,
und mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
in der
R2, R3, R4, R11, A, X, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt defi niert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden in der Regel als Eintopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt in der Weise, daß man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten X oder VIII mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivats der allge meinen Formel XI in einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente VIII oder X zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet. Die Umsetzungen mit Bis-(trichlormethyl)-carbonat werden bevorzugt in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis-(trichlormethyl)-car bonat) einer tertiären Base, beispielsweise Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non- 5-en, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0] undec-7-en, durchgeführt. Als Lösemittel, die wasserfrei sein sollten, kommen beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dime thylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3-Di methyl-2-imidazolidinon oder Acetonitril in Betracht, bei Ver wendung von Bis-(trichlormethyl)-carbonat als Carbonylkomponente werden wasserfreie Chlorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Di chlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, bevorzugt.
Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -30 und +25°C, bevorzugt -5 und +10°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15°C und der Siedetemperatur des ver wendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und +70°C (siehe auch: H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer und R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)).
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phe nylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hy drierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino- Benzoyl methylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)car bonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-pi perazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubsti tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind und Y2 das N-Atom darstellt,
Z die Gruppe NR1 und
R1 ein Wasserstoffatom oder, sofern R eine am Stickstoff unsubstituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenen falls substituierte Alkylaminogruppe darstellt, auch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe
bedeuten:
Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel X',
R - H (X')
in der R
wie vorstehend definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der all gemeinen Formel XI',
in der
X2 die Phenoxygruppe bedeutet, wenn X3 der (1H)-1,2,3,4-Tetra zol-1-yl-Rest ist, die 4-Nitrophenoxygruppe, wenn X3 die 4-Ni trophenoxygruppe ist, und das Chloratom, wenn X3 die 2,4,5- Trichlorphenoxygruppe darstellt, sowie mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII',
in der
R2, R3, R4, R11, X, A, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
R1 das Wasserstoffatom oder, sofern R eine am Stickstoffunsub stituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenenfalls sub stituierte Alkylaminogruppe darstellt, auch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet, und
falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend be schriebenen Verfahren.
Die Umsetzungen sind im Prinzip zweistufig unter intermediärer Bildung von Urethanen, die isoliert werden können. Die Umsetzun gen können aber auch als Eintopfreaktion durchgeführt werden. Bevorzugt bringt man in der ersten Stufe eine der beiden Kompo nenten X' oder VIII' mit äquimolaren Mengen des Kohlensäure derivats der allgemeinen Formel XI' in einem geeigneten Löse mittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion, gibt anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente VIII' oder X' zu und beendet die Umsetzung bei höherer Temperatur. Die Umsetzungen werden bevorzugt in wasserfreien Lösemitteln durch geführt, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyl formamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3-Dimethyl- 2-imidazolidinon, Acetonitril oder wasserfreien Chlorkohlen wasserstoffen, beispielsweise Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -15 und +40°C, bevorzugt -10 und +25°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und 100°C (Siehe auch: R. W. Adamiak und J. Stawinski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 1935-1936; A. W. Lipkowski, S. W. Tam und P. S. Portoghese, J. Med. Chem. 29, 1222-1225 (1986); J. Izdebski und D. Pawlak, Synthesis 1989, 423-425).
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihy dro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chino lin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffge rüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrro lidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H- azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubsti tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylamino gruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind und Y2 das N-Atom darstellt, bedeutet:
Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XII,
in der
R2, R3, R4, R11, A, X, m und n wie eingangs definiert sind,
mit Aminen der allgemeinen Formel X,
R - H (X)
in der
R wie vorstehend definiert ist, und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Behandlung von Präcursor-Funk tionen nach den oben beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, be vorzugt zwischen 20°C und 100°C, und gegebenenfalls in Gegenwart wasserfreier Lösemittel, z. B. von Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Gemischen davon, durchge führt.
R eine unverzweigte, am Stickstoffatom unsubstituierte Alkyl aminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-4- (3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H- 2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol- 1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c)chinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2- oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können, und
wobei alle vorstehend für die Substitution der Alkylamino gruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hy drierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1- piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und
Z die NR1-Gruppe, wobei R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, bedeuten:
Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XIII,
R=C=O (XIII)
in der R wie vorstehend definiert ist, mit Verbindungen der all gemeinen Formel VIII,
in der R2, R3, R4, R11, A, X, m und n wie eingangs erwähnt defi niert sind, und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt defi niert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung der Präcursor-Funktionen nach den oben beschrie benen Verfahren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, be vorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, und gegebenen falls in Gegenwart wasserfreier Lösemittel, z. B. Tetrahydrofu ran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, durchgeführt.
Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV,
in der
R, Z, R11, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind,
R2, die eingangs für R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die vorstehend erwähnten Schutzreste substituierten Rest R2 bedeutet,
A' die eingangs für A angegebenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, in der Seiten kette gegebenenfalls einen Präcursorrest für den Rest R9, z. B. einen Cyanpropyl-Rest, trägt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel XV,
H - NR3R4 (XV)
in der
R3 und R4 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie be kannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
Ist die verwendete Ausgangsverbindung XIV enantiomerenrein, so muß beim Kupplungsschritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamin als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Dime thylacetamid oder N-Methyl-pyrrolidon als Lösemittel eventuell auch mit einer quantitativen Racemisierung der C-terminalen Aminosäure gerechnet werden.
Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XVI,
in der
R, Z, R11, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R2, die eingangs für R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die vorstehend erwähnten Schutzreste substituierten Rest R2 darstellt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel XVII,
in der
A' die eingangs für A angegebenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, in der Seiten kette gegebenenfalls einen Präcursorrest für den Rest R9, z. B. einen Cyanpropyl-Rest, trägt, und
R3 und R4 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie be kannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
Ist die verwendete Ausgangsverbindung XVI enantiomerenrein, so muß beim Kupplungsschritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamin als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Di methylacetamid oder N-Methyl-pyrrolidon als Lösemittel eventuell auch mit einer quantitativen Racemisierung bezogen auf das Chi ralitätszentrum von XVI, gerechnet werden.
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di oxido-3 (4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-4-
(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H- 2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol- 1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2- oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Ben zoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1- yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpho linyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe sub stituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind und Y2 das N-Atom bedeutet,
Z die Methylengruppe,
X zwei Wasserstoffatome,
A die Einfachbindung,
m den Wert 1 und
n den Wert 0 darstellen:
Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XVIII,
in der
R2, R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind,
mit Aminen der allgemeinen Formel X,
R - H (X)
in der R wie oben erwähnt definiert ist.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie be kannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
R3 und R4 die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der von Wasserstoffatomen besitzen, Z die Methylengruppe, X zwei Wasserstoffatome, A die Einfachbindung, m die Zahl 1 und n die Zahl 0 bedeuten:
Umsetzung von sekundären Aminen der allgemeinen Formel XVa,
H-NR3'R4' (XVa)
in der
R3, und R4, die eingangs für R3 und R4 erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der von Wasserstoffatomen besitzen,
mit Formaldehyd und CH-aciden Verbindungen der allgemeinen Formel XIX,
in der
R wie eingangs definiert ist und
R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, jedoch mit der Maßgabe, daß gegebenenfalls vorhandene acide Funktionen, beispielsweise Hydroxygruppen, zweckmäßigerweise durch geeignete Schutzgruppen geschützt sind.
Die Reaktion wird bevorzugt in schwach saurem Medium, unter Ver wendung von Alkoholen, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder von niederen aliphatischen Carbonsäuren, beispielsweise Eisessig, als Lösemitteln und bei Temperaturen zwischen Zimmer temperatur und dem Siedepunkt des betreffenden Lösemittels durchgeführt in einer bevorzugten Variante wird ein mineral saures Salz, beispielsweise das Hydrochlorid, eines sekundären Amins der allgemeinen Formel XVa mit Paraformaldehyd und einem Keton der allgemeinen Formel XIX in Eisessig auf Temperaturen zwischen 50°C und 80°C erhitzt.
in dem
R8 das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R9 eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, die in ω-Stellung durch eine Aminoiminomethylamino- Gruppe substituiert ist, darstellen,
bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XX,
in der
R, R2, R3, R4, R , X, Z, m und n wie eingangs definiert sind,
R8 das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R9 eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, die in ω-Stellung durch eine primäre Amino-Gruppe substituiert ist, darstellen,
mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel XXI,
in der
Nu2 eine Austrittsgruppe ist, beispielsweise eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z. B. die Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylsulfinyl-, Ethyl sulfinyl-, Propylsulfinyl-, Isopropylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Ethylsulfonylgruppe, das Chloratom, die SO2H-, SO3H- oder OPOCl2-Gruppe, oder der Rest der allgemeinen Formel XXII,
in der
R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar stellen.
Rf: 0.51 (FM4)
Ausbeute: 23.8% der Theorie
Rf: 0.23 (Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v)
IR(KBr): 1687.6 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 357
Ausbeute: 29.1% der Theorie
MS: M⁺ = 388
Ausbeute: 13.1% der Theorie
IR(KBr): 1685 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 421/423 (Br)
IR(KBr): 1680, 1699 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 419
IR(KBr): 1682 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 388
Ausbeute: 21.6% der Theorie, farblose Kristalle
Rf: 0.6 (Essigsäureethylester)
IR(KBr): 1681.8 cm-1 (C=O)
Ausbeute: 30% der Theorie, Kristalle
(KBr): 1679.9 cm-1 (C=O)
Rf: 0.86 (FM1)
Ausbeute: 62% der Theorie, farblose Kristalle
Rf:0.34 (Essigsäureethylester)
IR(KBr): 1687 cm-1 (C=O)
Ausbeute: 21% der Theorie
Rf: 0.6 (Essigsäureethylester/Methanol 9/1 v/v)
Rf: 0.22 (FM1; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254 Fertig folien für die DC)
IR(KBr): 1672 cm-1 (C=O)
IR(KBr): 1670 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 273
IR(KBr): 1687.6 cm-1 (C=O)
Ausbeute: 76.2% der Theorie
IR(KBr): 1679.9 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 257
Ausbeute: 94% der Theorie
IR(KBr): 1677.8 (C=O) ; 1137.8, 1197.6, 1349.9 (NO2) cm-1
Ausbeute: quantitativ
IR(KBr): 1676 cm-1 (C=O)
IR(KBr): 1670 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 319
Ausbeute: 30% der Theorie
Rf: 0.2 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 9/1/0.3 v/v/v)
IR(KBr): 1682 cm-1 (C=O)
Ausbeute: quantitativ
IR(KBr) des Trifluoracetats: 1679.9 cm-1 (C=O)
Ausbeute: 28.2% der Theorie
Rf: 0.03 (FM1)
IR(KBr) des Trifluoracetats: 1678 cm-1 (C=O)
Ausbeute: 18.8% der Theorie
Rf: 0.22 (FM1)
IR(KBr) des Trifluoracetats: 1681.6 cm-1 (C=O)
Ausbeute: quantitativ
IR(KBr) des Trifluoracetats: 3197 (N-H); 1685 (C=O) cm-1
4-(3-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2- on
Ausbeute: 98% der Theorie
Rf: 0.25 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 9/1/0.3 v/v/v)
Rf: 0.3 (FM1)
IR (KBr): 1662.5 cm-1 (C=O)
Rf: 0.35 (FM1)
Rf: 0.40 (FM1)
Rf: 0.46 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 50/50/2 v/v/v)
IR (KBr): 1647 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 301
Ausbeute: 28.9% der Theorie; farbloses, viskoses Öl
Rf: 0.58 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 50/50/2 v/v/v)
MS: M⁺ = 301
Ausbeute: 86.6% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz
Rf: 0.58 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v)
MS: M⁺ = 183
IR (KBr): 1631 cm-1 (C=O)
Ausbeute: 96% der Theorie. Farblose Kristalle
Rf: 0.23 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v)
IR (KBr): 1683.8, 1629.8 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1689.5, 1625.9 cm-1 (C=O)
IR (KBr): 1679.9, 1645.2 cm-1 (C=O)
MS: M⁺ = 211
IR (KBr): 1676.0 cm-1 (C=O)
Priority Applications (46)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19720011A DE19720011A1 (de) | 1997-05-14 | 1997-05-14 | Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Hetstellung |
UA99042009A UA68338C2 (en) | 1997-05-14 | 1997-08-09 | Modified amino acids, pharmaceutical compositions containing these compounds and method for their production |
SI9730662T SI0927192T1 (en) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production |
DE59711622T DE59711622D1 (de) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
ES04003959T ES2314305T3 (es) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Aminoacidos modificados, medicamentos que contienen estos compuestos y procedimiento para su obtencion. |
CN97197772A CN1129605C (zh) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | 改性的氨基酸、含该化合物的药物及其制备方法 |
EEP199900115A EE04375B1 (et) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Modifitseeritud aminohapped, neid ühendeid sisaldavad ravimid ja nende valmistamise meetod |
CA002262818A CA2262818A1 (en) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Modified amino acids, pharmaceuticals containing these compounds and methods for their production |
EP04003959A EP1440976B1 (de) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TR1999/00537T TR199900537T2 (xx) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | D�n��t�r�lm�� amino asitler, bunlar� i�eren farmas�tik preparatlar. |
CZ99823A CZ82399A3 (cs) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Modifikované aminokyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
IL12811897A IL128118A0 (en) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Modified amino acids medicaments containing these compounds and processes for their preparation |
AU41196/97A AU721035C (en) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production |
SK297-99A SK285631B6 (sk) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Modifikované aminokyseliny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
BR9712023-5A BR9712023A (pt) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Aminoácidos derivados, medicamentos contendo esses compostos e processos para a sua preparação. |
PT97938928T PT927192E (pt) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Aminoacidos modificados medicamentos contendo estes compostos e processo para a sua preparacao |
PCT/EP1997/004862 WO1998011128A1 (de) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
HU9904501A HUP9904501A3 (en) | 1997-05-14 | 1997-09-08 | Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production |
AT04003959T ATE402187T1 (de) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
DE59712953T DE59712953D1 (de) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
KR10-1999-7002008A KR100491200B1 (ko) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | 변성 아미노산, 이 화합물을 포함하는 약제 및 이의 제조방법 |
IDW990071A ID21045A (id) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Asam amino termodifikasi, obat-obatan yang mengandung senyawa ini dan proses pembuatannya |
ES97938928T ES2221691T3 (es) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Aminoacidos modificados, medicamentos que contienen estos compuestos y procedimiento para su preparacion. |
PL97331989A PL190180B1 (pl) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Modyfikowane aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie |
DK97938928T DK0927192T3 (da) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Modificerede aminosyrer, lægemidler indeholdende disse forbindelser og fremgangsmåder til deres fremstilling |
US09/254,281 US6344449B1 (en) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production |
EP97938928A EP0927192B1 (de) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
AT97938928T ATE266673T1 (de) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
NZ334543A NZ334543A (en) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Modified amino acids for production of antibodies and labelled compounds suitable for RIA and ELISA assays |
EA199900278A EA004037B1 (ru) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Модифицированные аминокислоты и лекарственное средство на их основе |
JP51322798A JP3483893B2 (ja) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | 修飾アミノ酸、これらの化合物を含む薬物及びそれらの調製方法 |
MYPI97004176A MY140677A (en) | 1996-09-10 | 1997-09-09 | Modified amino acids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production |
PE1997000801A PE109698A1 (es) | 1996-09-10 | 1997-09-09 | Aminoacidos modificados, medicamentos que contienen estos compuestos y procedimiento para su preparacion |
YUP-372/97A RS49791B (sr) | 1996-09-10 | 1997-09-09 | Modifikovane amino kiseline, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i postupci za njihovo pripremanje |
HR970481A HRP970481B1 (en) | 1996-09-10 | 1997-09-09 | Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production |
CO97052652A CO4910127A1 (es) | 1996-09-10 | 1997-09-10 | Aminoacidos modificados, medicamentos que contienen estos compuestos y procedimiento para su preparacion |
UY24704A UY24704A1 (es) | 1996-09-10 | 1997-09-10 | Aminoacidos modificados, medicamentos que contienen estos compuestos y procedimiento para su preparacion |
TW086113120A TW477792B (en) | 1996-09-10 | 1997-09-10 | Modified amino acids, medicaments containing these compounds and processes for their preparation |
ARP970104149A AR009742A1 (es) | 1996-09-10 | 1997-09-10 | Aminoacidos modificados, medicamentos que contienen estos compuestos y procedimiento para su preparacion |
TW089125839A TW498076B (en) | 1996-09-10 | 1997-09-10 | Modified amino acids and pharmaceutical compositions containing these compounds |
SA97180668A SA97180668B1 (ar) | 1996-09-10 | 1997-12-01 | أحماض أمينية معدلة modificd animo acids ، تراكيب صيدلية تحتوي على هذه المركبات وطرق لإنتاجها |
NO991130A NO991130L (no) | 1996-09-10 | 1999-03-09 | Modifiserte aminosyrer, farmas°ytiske preparater som inneholder disse forbindelsene og fremgangsmÕter for fremstilling derav |
BG103250A BG64214B1 (bg) | 1996-09-10 | 1999-03-15 | Модифицирани аминокиселини и лекарствени средства, които съдържат тези съединения |
HK99105722A HK1021192A1 (en) | 1996-09-10 | 1999-12-08 | Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production |
US09/789,391 US20010036946A1 (en) | 1996-09-10 | 2001-02-21 | Modified amino acids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production |
JP2003021750A JP2003300959A (ja) | 1996-09-10 | 2003-01-30 | 修飾アミノ酸、これらの化合物を含む薬物及びそれらの調製方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19720011A DE19720011A1 (de) | 1997-05-14 | 1997-05-14 | Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Hetstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19720011A1 true DE19720011A1 (de) | 1998-11-19 |
Family
ID=7829329
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19720011A Ceased DE19720011A1 (de) | 1996-09-10 | 1997-05-14 | Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Hetstellung |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR100491200B1 (de) |
DE (1) | DE19720011A1 (de) |
HU (1) | HUP9904501A3 (de) |
UA (1) | UA68338C2 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999032486A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1320734C (en) * | 1986-02-04 | 1993-07-27 | Suntory Limited | Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same |
-
1997
- 1997-05-14 DE DE19720011A patent/DE19720011A1/de not_active Ceased
- 1997-08-09 UA UA99042009A patent/UA68338C2/uk unknown
- 1997-09-08 KR KR10-1999-7002008A patent/KR100491200B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-08 HU HU9904501A patent/HUP9904501A3/hu unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999032486A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP9904501A2 (hu) | 2000-04-28 |
KR20000044040A (ko) | 2000-07-15 |
UA68338C2 (en) | 2004-08-16 |
HUP9904501A3 (en) | 2000-05-29 |
KR100491200B1 (ko) | 2005-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0927192A1 (de) | Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP1163239B1 (de) | Abgewandelte aminosäureamide als cgrp antagonisten | |
US7498325B2 (en) | Modified amino acids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production | |
US6313097B1 (en) | Antagonists of calcitonin gene-related peptide | |
DE19952146A1 (de) | Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE10250082A1 (de) | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
AU783275B2 (en) | Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof | |
EP2108648A1 (de) | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
DE19636623A1 (de) | Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE19720011A1 (de) | Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Hetstellung | |
PL190180B1 (pl) | Modyfikowane aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie | |
MXPA01007986A (en) | Modified amino-acid amides as cgrp antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG, 55218 IN |
|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8131 | Rejection |