UA68338C2 - Modified amino acids, pharmaceutical compositions containing these compounds and method for their production - Google Patents

Description

Опис винаходу

Предметом даного винаходу є модифіковані амінокислоти загальної формули -т2 рах фе о (СО) кри (1), ви І, -

Кк їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші та їх солі, зокрема, їх фізіологічно прийнятні солі приєднання неорганічних чи органічних кислот або основ, лікарські засоби, що містять ці сполуки, їх застосування та спосіб їх одержання.

У наведеній вище формулі залишки мають такі значення:

К означає лінійну алкільну групу з 1-7 атомами вуглецю, яка в о -положенні може бути заміщена циклоалкільною групою з 4-10 атомами вуглецю, однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або біфеніліл-групою, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-1-іл-, 20. 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-З-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксотієно|3,4-4|піримідин-З-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,4-4|піримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,4-4|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,2-4|Іпіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|ЇЗ,2-4|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, 2(1Н)-оксохіноксалін-3-іл-, 1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-, с 1,3-дигідро-2Н-2-оксоіїмідазопіридиніл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазо|4,5-с)хінолін-З-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-або 3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл-групою, причому дві останні групи о в залежності від обставин в положенні 4 та/або 5 або в положенні 5 та/або 6 можуть бути одно- або двозаміщені нижчими лінійними чи розгалуженими алкільними групами, феніл-, біфеніліл-, піридиніл-, діазиніл-, фурилч, тієніл-, піроліл-, 1,3-оксазоліл-, 1,3-тіазоліл-, ізоксазоліл-, піразоліл-1-метилпіразоліл-, імідазоліл- або о 1-метил-імідазоліл-групами і замісники можуть бути однаковими або різними, зв'язаним через атом вуглецю 5-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або о сірки або поряд з атомом азоту атом кисню, сірки або інший атом азоту, причому атом азоту іміногрупи може «З бути заміщений алкільною групою, або зв'язаним через атом вуглецю б--леним гетероароматичним циклом, що містить один, два або три атоми со зь азоту, (Се) причому як до вказаного раніше 5-членного, так і до б--ленного гетероароматичного циклу через два сусідні атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні гетероароматичні кільця також можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, « при необхідності в положенні атома азоту заміщену алкільною групою з 1-6 атомами вуглецю або фенілметильною групою лінійну алкіл аміногрупу з 1-6 атомами вуглецю, яка в о -положенні може бути заміщена - с циклоалкільною групою з 4-10 атомами вуглецю, а однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або біфеніліл-групою, ,» 1Н-індол-3-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-З-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксотієно|3,4-а|піримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|3,4-4|Іпіримідин-З-іл-, З3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|3,4-4|піримідин-1-іл-,

Ге) З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,2-4|Іпіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|ЇЗ,2-4|піримідин-1-іл-, бо З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, 2(1Н)-оксохіноксалін-3-іл-, 1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-, (95) 1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-4-феніл-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, с 50 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазо|4,5-с)хінолін-З-іл-, 3,4-дигідро-5-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З3-іл-, З3,4-дигідро-б-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-3-іл-або со 1,3-дигідро-2Н-2-оксоїмідазо|4,5-5| піридин-З-іл-групою, зв'язаним через атом вуглецю 5-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або сірки або поряд з атомом азоту атом кисню, сірки або інший атом азоту, причому атом азоту іміногрупи може бути заміщений алкільною групою, зв'язаним через атом вуглецю 6б--леним гетероароматичним циклом, що містить 1, 2 або З атоми азоту, о причому як до вказаного раніше 5-членного, так і до б--ленного гетероароматичного циклу через два сусідні іме) атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні гетероароматичні кільця також можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, 60 причому вказані раніше для заміщення алкіл- і алкіламіногруп в є -положенні феніл-, нафтил- і біфеніліл-групи, а також при необхідності частково гідровані одно- і двоциклічні гетероароматичні цикли у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкільними групами, циклоалкільними групами з 3-8 атомами вуглецю, нітро-, алкокси-, феніл-, фенілалкокси-, трифторметил-, алкоксикарбоніл-, алкоксикарбонілалкіл-, карбокси-, карбоксиалкіл-, діалкіламіноалкіл-, 65 гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніл-аміно-, бензоїл-, бензоїламіно-, бензоїл метиламіно-, амінокарбоніл-, апкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл-,

(1-піперидиніл)карбоніл-, (гексагідро-1Н-азепін-1-іл)карбоніл, (4-метил-1-піперазиніл)-карбоніл-, (4-морфолініл)карбоніл-, алканоїл-, ціан-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, а вказані раніше бензоїл-, бензоїламіно- і бензоїлметиламіногрупи в свою чергу в фенільній частині додатково можуть бути заміщені атомом фтору, хлору або брому, алкіл-, трифторметил-, аміно- або ацетиламіногрупою, або залишок формули

В (сн в'я ти (п) а

Кк /

Д-ьа

В в в якому 19 р означає числа 1 або 2 о означає числа 2 або З або, якщо У1ї1У2 не означають одночасно атом азоту, також число 1,

У означає атом азоту, якщо Е? означає вільну пару електронів, або атом вуглецю,

У? означає атом азоту або групу СН.-,

ВЗ означає вільну пару електронів, якщо У означає атом азоту, або, якщо У! означає атом вуглецю, - атом водню, алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю, гідрокси-, ціан-, амінокарбоніл-, карбокси-, алкоксикарбоніл-, амінокарбоніламіно-, фенілметил- або фенільну групу, 2? означає атом водню або, якщо У не є атомом азоту, також разом із залишком В? означає додатковий зв'язок, Га

В означає атом водню або, якщо У не є атомом азоту, а ворів разом представляють додатковий зв'язок, о також разом із залишком ВЕ" означає 1,4-бутадієніленову групу,

ЕМ означає атом водню або алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю, яка в 5 -положенні може бути одно- чи двозаміщена циклоалкільною групою з 5-7 атомами вуглецю, 1-нафтил-, 2-нафтил-, гідрокси-, алкокси-, аміно-, со алкіламіно-, діалкіламіно-, піперидиніл-, морфолініл-, піролідиніл-, гексагідро-1Н-1-азепініл-, со амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, ацетиламіно-, ціан-, амінокарбоніламіно- або алкіламінокарбоніламіно-групою або феніл-, піридиніл- або діазиніл-групою, причому ці замісники можуть бути і. однаковими або різними, со циклоалкільну групу з 5-7 атомами вуглецю, феніл-, піридиніл-, ціан-, аміно-, бензоїламіно-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, алкоксикарбоніл-, фенілалкоксикарбоніл-, амінокарбоніламіно, о алкіламінокарбоніламіно-, діалкіламіно-карбоніламіно-, М-(амінокарбоніл)-М-алкіл-аміно-,

М-(алкіламінокарбоніп)-М-алкіламіно-, М-(алкіламінокарбоніл)-М-феніламіно-, феніламіно-карбоніламіно-,

Іфеніл(алкіламіно))карбоніламіно-, М-(феніламінокарбоніл)-М-алкіламіно-, «

М-(феніламінокарбоніл)-М-феніламіно-, бензоїламінокарбоніламіно-, фенілалкіламіно-карбоніламіно-, піридиніламінокарбоніламіно-, М-(амінокарбоніл)-М-феніл-аміно-, М-(алкіламінокарбоніл)-М-феніламіно-, не) с М-(аміно-карбоніламінокарбоніл)-М-феніламіно-, М-(піридиніл)-М-(амінокарбоніл)аміно-, з» М-(піридиніл)-М-(алкіламінокарбоніл)аміно-, феніламіно-, піридиніламіно-, 4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл- або діазиніламіно-групу, насичений, з одним або двома вільними зв'язками 5-7-ч-ленний аза-, діаза-, триаза-, оксаза-, тіаза-, тіадіаза- або 5,5-діоксидо-тіадіаза-гетероцикл, б причому вказані вище гетероцикли можуть бути зв'язані через атом вуглецю або азоту і о можуть містити одну або дві карбонільні групи біля атома азоту, в положенні одного із атомів азоту можуть бути заміщені алкіл-, алканоїл-, ароїл-, о гідроксикарбонілалкіл-, алкоксикарбоніл-алкіл-, фенілалкокси-карбонілалкіл-, фенілметил- або фенільною г) 20 групою, в положенні одного або двох атомів вуглецю можуть бути заміщені розгалуженою або лінійною алкільною со групою, феніл-, фенілметил-, нафтил-, біфеніліл-, піридиніл-, діазиніл-, фурил-, тієніл-, піроліл-, 1,3-оксазоліл-, 1,3-тіазоліл-, ізоксазоліл-, піразоліл-, 1-метилпіразоліл-, імідазоліл- або 1-метилімідазоліл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, 29 і причому у вказаних вище гетероциклах через два сусідні атоми вуглецю додатково може бути приєднана (ФІ алкіленова група з 3-6 атомами вуглецю або конденсований олефінний подвійний зв'язок одного із вказаних вище ненасичених гетероциклів з бензол-, піридин-, діазин-, 1,3-оксазол-, тіофен-, фуран-, тіазол-, пірол-, ді М-метил-пірол-, хінолін-, імідазол- або М-метил-імідазольним кільцем, або, якщо У не є атомом азоту, а ворів разом представляють додатковий зв'язок, Ге разом із В означає 60 також 1,4-бутадієніленову групу, або, якщо У представляє атом вуглецю, КМ разом із 2? із залученням У! також означає карбонільну групу або насичений чи із одним вільним зв'язком 5- або б-ч-ленний 1,3-діаза-гетероцикл, який, в залежності від обставин, може містити одну чи дві карбонільні групи і, якщо він ненасичений, може бути бензоконденсований по подвійному зв'язку і в положенні одного із атомів азоту може бути заміщений метил-, аміно-карбоніл-, б5 гідроксикарбонілалкіл-, алкоксикарбонілалкіл-, фенілалкокси-карбонілалкіл-, фенілметил- або фенільною групою,

причому наявні у вказаних під позначеннями К 5. В ї ВМ залишках феніл-, піридиніл-, діазиніл-, фурил-, тієніл-, піроліл-, 1,3-оксазоліл1-, 1,3-тіазоліл-, ізоксазоліл-, піразоліл-, 1-метилпіразоліл-, імідазоліл-або 1-метилімідазоліл-групи, а також бензо-, тієно-, піридо- і діазино-конденсовані гетероцикли у Вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкільними групами, циклоалкільними групами з 3-8 атомами вуглецю, нітро-, алкокси-, алкілтіо-, алкілсульфініл-, алкілсульфоніл-, алкілсульфоніламіно-, феніл-, фенілалкокси-, трифторметил-, алкоксикарбоніл-, алкоксикарбонілалкіл-, карбокси-, карбоксиалкіл-, діалкіламіноалкіл-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, бензоїл-, бензоїламіно-, бензоїлметиламіно-, амінокарбоніл-, 70 алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, гідроксиалкіламінокарбоніл-, (4-морфолініл)карбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл-, (1-піперидиніл)карбоніл-, (гексагідро-1-азепініл)-карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, метилендіокси-, аміно-карбоніламіно-, амінокарбоніламінсалкіл-, алкіламінокарбоніламіно-, алканоїл-, ціан-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, а вказані раніше 75 бензоїл-, бензоїламіно-, бензоїламіно-карбоніламіно- і бензоїл метил аміногрупи в свою Чергу в фенільній частині додатково можуть бути заміщені атомом фтору, хлору або брому, алкіл-, трифторметил-, аміно- або ацетиламіногрупою а наявні у вказаних вище залишках алкільні групи, якщо інше не вказано, можуть містити 1-5 атомів вуглецю,

Х означає атом кисню або 2 атоми водню, 20 7 означає метиленову групу або групу -МА 1-, в якій

В! означає атом водню, алкіл- або фенілалкільну групу,

В"! означає атом водню, алкільну групу 1-3 атомами вуглецю, алкоксикарбонільну групу з 2-4 атомами вуглецю або фенілметильну групу, п означає числа 1 або 2 або, якщо т означає число 1, також число 0, с 25 т означає числа 0 або 1, о 2 означає феніл-, 1-нафтилу-, 2-нафтил-, 1,2,3,4-тетрагідро-1-нафтиля-, 1Н-індол-3-іл-, 1-метил-1Н-індол-З-іл-, 1 -форміл-1 Н-індол-З-іл-, 1 -(1,1 -диметилетоксикарбоніл)-1 Н-індол-3-іл, 4-імідазоліл-, 1-метил-4-імідазоліл-, 2-тієніл-, З-тієніл-, тіазоліл-, 1Н-індазол-З-іл-, 1-метил-1Н-індазол-З-іл-, бензо|р|фур-з3-іл-, бензо|б)гієн-3-іл, піридиніл-, хінолініл- або ізохінолініл-групу, со 30 причому вказані вище ароматичні і гетероатоматичні залишки у вуглецевому каркасі додатково можуть бути «9 одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, розгалуженими або лінійними алкільними групами, циклоалкільними групами з 3-8 атомами вуглецю, фенілалкілгрупами, алкеніл-, алкокси-, феніл-, фенілалкокси-, о трифторметил-, алкоксикарбонілалкіл-, карбоксиалкіл-, алкоксикарбоніл-, карбокси-, діалкіламіноалкіл-, с діалкіламіноалкокси-, гідрокси-, нітро-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, бензоїл-, бензоїламіно-, 35 бензоїлметиламіно-, метилсульфонілокси-, амінокарбоніл-, алкіл-амінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, о алканоїл-, ціан-, тетразоліл-, феніл-, піридиніл-, тіазоліл-, фурил-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами і замісники можуть бути однаковими або різними, а вказані раніше бензоїл-, бензоїламіно- і бензоїлметиламіногрупи в свою чергу в фенільній частині додатково « можуть бути заміщені атомами фтору, хлору або брому, алкіл-, трифторметил-, аміно- або ацетиламіногрупою, - с 70 А означає зв'язок або зв'язаний через -СХ-групу з МЕЗВ-групоїо двовалентний залишок формули

Їх

ОА а (тп), (22) в В! (ее) в якому о В8 ї ВУ разом означають п-пропіленову групу або 2) 20 28 означає атом водню, алкіл- або фенілалкільний залишок, а

ВЕ? означає атом водню або розгалужену або лінійну алкільну групу з 1-5 атомами вуглецю, яка, якщо вона со лінійна, в о -положенні може бути заміщена гідрокси-, меркапто-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, 1-ацетидиніл-, 1-піролідиніл-, 1-піперидиніл-, гексагідро-1-азепініл-, метилтіо-, гідроксикарбоніл-, амінокарбоніл -, аміноімінометиламіно-, амінокарбоніламіно-, феніл-, 1Н-індол-З-іл-, 1-метил-1Н-індол-З-іл-, 1-форміл-1Н-індол-З3-іл-, 4-імідазоліл-, 1-метил-4-імідазоліл-, 1-нафтил-, 2-нафтил- або піридиніл-групою,

ГФ) причому вказані гетероцикли, феніл- і нафтил-групи в свою чергу у вуглецевому каркасі можуть бути одно-, дво- т чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, метил-, алкокси-, трифторметил-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, амінокарбоніл-, ціан-, три-фторметокси-, метилсульфонілокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або бо різними, і причому вказані при визначенні залишку во гідрокси-, меркапто-, аміно-, гуанідино-, індоліл- і імідазоліл-групи можуть бути заміщені прийнятими в хімії пептидів захисними залишками, переважно ацетил-, бензипоксикарбоніл- або трет.бутилоксикарбоніл-групами,

ВЗ означає атом водню, 65 алкільну групу з 1-7 атомами вуглецю, яка в 05 -положенні може бути заміщена циклогексил-, феніл-, піридиніл-, діазиніл-, гідрокси-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, карбокси-, амінокарбоніл-,

амінокарбоніламіно-, ацетиламіно-, 1-піролідиніл-, 1-піперидиніл-, 4-(1-піперидиніл)-1-піперидиніл-, 4-морфолініл-, гексагідро-1Н-1-азепініл-, Ібіс-(2-гідроксиетил))аміно-, 4-алкіл-1-піперазиніл- або 4-95 -гідроксиалкіл)-1-піперазиніл-групою, фенільну або піридинільну групу, причому вказані вище гетероциклічні залишки і фенільні групи додатково у вуглецевому каркасі можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, метил-, алкокси-, трифторметил-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, амінокарбоніл-, ціан-, метилсульфонілокси-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами і замісники можуть бути однаковими або різними, 70 В" означає атом водню або при необхідності заміщену феніл- або піридиніл-групою алкіл-групу з 1-3 атомами вуглецю або

ВЗ ї В? разом із включеним атомом азоту означають залишок загальної формули в?

І, .

А. / ее Тор (р),

М 7 орзря й в якому

УЗ означає атом вуглецю або, якщо К 12 означає вільну пару електронів, також означає атом азоту, г означає числа 0, 1 або 2, д означає числа 0, 1 або 2,

ВО означає атом водню, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, алкіл-, циклоалкіл-, аміноалкіл-, сч ре алкіламінсалкіл-, діалкіламінсалкіл-, аміноіїмінометилч, амінокарбоніламіно-, алкіламінокарбоніламіно-, циклоалкіламінокарбоніламіно-, феніламінокарбоніламіно-, амінокарбонілалкіл-, амінокарбоніламіноалкіл-, (о) алкоксикарбоніл-, алкоксикарбонілалкіл-, карбоксиалкіл- або карбокси-групу, феніл-, піридиніл-, діазиніл-, 1-нафтил-, 2-нафтил-, піридинілкарбоніл- або феніл-карбоніл-групу, яка у вуглецевому каркасі може бути одно-, дво- чи тризаміщена атомом фтору, хлору або брому, алкіл-, алкокси-, со 20 метилсульфонілокси-, трифторметил-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, амінокарбоніл-, амінокарбоніламіно-, амінокарбоніламінометил-, ціан-, карбокси-, карбалкокси-, карбоксиалкіл-, карбалкоксиалкіл-, алканоїл-, с«Ф со -(діалкіламіно)алканоїл-, о) -(діалкіламіно)алкіл-, с -(діалкіламіно)гідроксиалкіл-, «з -(карбокси)-алканоїл-, со трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, со зв'язану через атом азоту 1,3-дигідро-2-оксо-2Н-імідазоліл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксопіримідиніл- або со 3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіримідиніл-групу, яка може бути заміщена фенільною групою або яка по подвійному зв'язку може бути конденсована з бензольним, піридиновим або діазиновим кільцем, 1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-групу, 4-10--ленну азациклоалкільну групу, 5-10--ленну оксаза-, тіаза- або діазациклоалкільну групу, або « 6-10-ч-ленну азабіциклоапкільну групу, -о с причому вказані вище моно- і біциклічні гетероцикли з'єднані через атом азоту або вуглецю і можуть бути заміщені алкільною групою з 1-7 атомами вуглецю, алканоїл-, діалкіламіно-, фенілкарбоніл-, ; Р. піридинілкарбоніл-, карбоксиалканоїл-, карбоксиалкіл-, алкоксикарбонілалкіл-, алкоксикарбоніл-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, алкілсульфоніл-, циклоалкіл- або циклоалкілалкільною групою, при необхідності алкілзаміщеною в циклі циклоалкілкарбоніл-, азациклоалкілкарбоніл-, діазациклоапкілкарбоніл- або б оксазациклоалкіл-карбонільною групою, причому наявні в цих замісниках аліциклічні частини містять 3-10 членів циклу, гетероциклічні частини со містять 4-10 членів циклу, а вказані вище фенільні і піридинільні залишки в свою Чергу можуть бути одно-, оо дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкіл-, алкокси-, метилсульфонілокси-, трифторметил-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, амінокарбоніл-, амінокарбоніламіно-, амінокарбоніламінометил-, ціан-, о карбокси-, карбалкокси-, карбоксиалкіл-, карбалкоксиалкіл-, алканоїл-, (3 -(діалкіламіно)алканоїл-, Ф о -(карбокси)алканоїл-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, або

ВО разом із 72 ії УЗ означають 4-7-ч-ленний циклоаліфатичний цикл, в якому метиленова група може бути заміщена групою -МН- або -М(алкіл)-, о причому атом водню, приєднаний до атому азоту групи В 9 може бути заміщений захисним залишком,

В? означає атом водню, о алкільний залишок з 1-4 атомами вуглецю, причому лінійний алкільний залишок в о -положенні може бути заміщений феніл-, піридиніл-, діазиніл-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, 1-піролідиніл-, 1-піперидиніл-, 60 д-метил-1-піперазиніл-, 4-морфолініл-або гексагідро-1Н-1-азепініл-групою, алкоксикарбонільну, ціан- або амінокарбонільну групу або означає вільну пару електронів, якщо М З представляє атом азоту, а

ВЗ В кожен означає атом водню або, якщо УЗ представляє атом вуглецю, ВК 12 разом із В!" також означає наступний вуглецево-вуглецевий зв'язок, 55 причому ВК "9 має вказані раніше значення, а КЗ представляє атом водню, або,

якщо УЗ представляє атом вуглецю, ВК 12 разом із В!" також означає наступний вуглецево-вуглецевий зв'язок, а ВО разом із ві задіяним подвійним зв'язком представляють частково гідрований або ароматичний 5-7--ленний, моно- або біциклічний карбоцикл або гетероцикл, причому всі названі вище алкільні і алкоксильні групи, а також наявні в інших названих залишках алкільні групи, якщо інше не вказано, можуть містити 1-7 атомів вуглецю, всі названі вище циклоалкільні групи, а також наявні в інших названих залишках циклоалкільні групи, якщо інше не вказано, можуть містити 5-10 атомів вуглецю і причому під названим вище ароїльним залишком слід розуміти, наприклад, бензоїльний або нафтоїльний 70 залишок.

Під вказаними у наведених вище і нижче визначеннях захисними залишками слід розуміти прийняті в хімії пептидів захисні групи, зокрема, при необхідності заміщена у фенільному ядрі атомом галогену, нітро- або фенільною групою, однією або двома метокси- групами фенілалкоксикарбонільну групу з 1-3 атомами вуглецю в алкоксильній частині, наприклад, бензилоксикарбоніл-, 2-нітро-бензилоксикарбоніл-, 4-нітро-бензилокси-карбоніл-, 4-метокси-бензилоксикарбоніл-, 2-хлор-бензилоксикарбоніл-, З-хлор-бензилоксикарбоніл-, 4-хлор-бензилоксикарбоніл-, 4-біфеніліл-у , с -диметилбензилоксикарбоніл- або З,5-диметокси-о о,0. -диметил-бензилоксикарбонільну групу, алкоксикарбонільну групу з 1-5 атомами вуглецю в алкільній частині, наприклад, метоксикарбоніл-, етоксикарбоніл-, п-пропоксикарбоніл-, ізопропокси-карбоніл-, п-бутоксикарбоніл-, 1-метилпропоксикарбоніл-, 2-метилпропокси-карбоніл- або трет.бутилоксикарбонільну групу, алілоксикарбонільну, 2,2,2-трихлор-(1,1-диметилетокси)карбоніл- або 9-фторенілметокси-карбонільну групу або формільну, ацетильну або трифторацетильну групу. Ге

Даний винахід стосується рацематів, якщо сполуки загальної формули | містять лише один хіральний о елемент. Одначе, винахід охоплює також окремі діастереомерні пари антиподів або їх суміші, що утворюються в разі наявності більш, ніж одного хірального елемента в сполуках загальної формули І.

Особливу перевагу мають сполуки, що підпадають під загальну формулу І, в яких 7 приймає значення МВ ", а т приймає значення 0, О- або (К)-конфігуровані стосовно амінокислотної часткової структури формули со й с п рт й

І, ЦІ со аах с і 1- або (5)-конфігуровані стосовно за певних обставин наявної у залишку А амінокислотної часткової структури формули в Я «

Ко й - с М (т)

І» хм о

Щодо решти сполук, що підпадають під загальну формулу І, то перевагу мають ізомери, які стосовно ме) часткової структури формули (ее (сна о Ж

М (со

Фо

М со й вих просторово побудовані аналогічно (К)-конфігурованій частковій структурі формули М.

Сполуки загальної формули | мають цінні фармакологічні властивості, що базуються на їх селективних

СОогКР-антагоністичних властивостях. Наступним предметом даного винаходу є лікарські засоби, що містять ці

ІФ) сполуки, їх застосування та їх виготовлення. ко Особливо слід відмітити підгрупу сполук загальної формули І, в яких

А, В2, 3, В7, В, Х, 7, а також т і п мають наведені вище значення, а бо К означає при необхідності в положенні атома азоту заміщену алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю або заміщену фенілметильною групою лінійну алкіламіногрупу з 1-6 атомами вуглецю, які в о -положенні можуть бути заміщені циклоалкільною групою з 4-10 атомами вуглецю, однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або біфеніліл-групою, бо 1Н-індол-3-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-З-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксотієно|3,4-а|піримідин-З-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,4-4|піримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,4-4|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,2-4|Іпіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|ЇЗ,2-4|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, 2(1Н)-оксохіноксалін-3-іл-, 1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-, 1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-4-феніл-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-2-оксо-імідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоїмідазо-|4,5-с)хінолін-З-іл-,

З,4-дигідро-5-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл-, 3,4-дигідро-6-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-3-іл-або 1,3-дигідро-2Н-2-оксоїмідазо|4,5-в|піридин-З-іл-групою, 70 зв'язаним через атом вуглецю 5-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або сірки або поряд із атомом азоту містить атом кисню, атом сірки або ще один атом азоту причому атом азоту іміногрупи може бути заміщений алкільною групою, або зв'язаним через атом вуглецю б--леним гетероароматичним циклом, що містить 1, 2 або З атоми азоту, причому як до 5-членого, так і до б--ленного гетероароматичного моноциклічного кільця через два сусідні атоми /5 Вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні гетероароматичні кільця також можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, причому вказані раніше для заміщення алкіламіногруп в «3 -положенні феніл-, нафтил- і біфеніліл-групи, а також при необхідності частково гідровані одно- і двоциклічні гетероароматичні цикли у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкільними групами, циклоалкільними групами з 3-8 атомами вуглецю, нітро-, алкокси-, феніл-, фенілалкокси-, трифторметил-, алкоксикарбоніл-, алкоксикарбонілалкіл-, карбокси-, карбоксиалкіл-, діалкіламіноалкіл-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, бензоїл-, бензоїламіно-, бензоїлметил-аміно-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, (1-піролідиніл)-карбоніл-, (1-піперидиніл)карбоніл-, (гексагідро-1Н-азепін-1-іл)карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, (4-морфолініл)карбоніл-, алканоїл-, су

Цціан-, трифторметокси-, трифторметилтіо-л трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, а вказані раніше бензоїл-, бензоїламіно- і о бензоїлметиламіногрупи в свою чергу в фенільній частині додатково можуть бути заміщені атомом фтору, хлору або брому, алкіл-, трифторметил-, аміно- або ацетиламіногрупою, причому всі вказані вище алкільні і алкоксильні групи, а також наявні в інших названих залишках алкільні с групи, якщо інше не вказано, можуть містити 1-4 атоми вуглецю, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші та їх солі. і.

Крім того, особливо слід відмітити підгрупу сполук загальної формули І, в яких со 2, 83, 8, В, Х, 7, а також т і п мають значення, вказані для наведеної вище підгрупи,

К означає лінійну алкільну групу з 1-7 атомами вуглецю, яка в 00 -положенні може бути заміщена 09 циклоалкільною групою з 4-10 атомами вуглецю, (Се) однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або біфеніліл-групою, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-З-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксотієноїЗ,4-а) піримідин-З-іл-, «

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,4-4|піримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,4-4|піримідин-1-іл-,

З3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,2-4|Іпіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно ІЗ,2-4Іпіримідин-1-іл-, - с З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, и 2(1Н)-оксохіноксапін-З-іл-, 1,1-діоксидо-З3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-, "» 1,3-дигідро-2Н-2-оксоїмідазопіридиніл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазо|4,5-с)хінолін-З-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-або 3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл-групою, причому кожна з двох останніх груп положенні 4 та/або в положенні 5 або в положенні 5 та/або 6 може бути одно- або двозаміщена (о) лінійною чи розгалуженою алкільними групами, феніл-, біфеніліл-, піридиніл-, діазиніл-, фурил-, тієніл-, со піроліл-, 1,3-оксазоліл-, 1,3-тіазоліл-, ізоксазоліл-, піразоліл- 1-метилпіразоліл-, імідазоліл- або 1-метилімідазолільною групами і замісники можуть бути однаковими або різними, (95) зв'язаним через атом вуглецю 5-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або сю 50 сірки або поряд з атомом азоту атом кисню, сірки або інший атом азоту, причому атом азоту іміногрупи може бути заміщений алкільною групою, с або зв'язаним через атом вуглецю 5--ленним гетероароматичним циклом, що містить один, два або три атоми азоту, причому як до вказаних вище 5-членних, так і до б--ленних гетероароматичних моноциклічних кілець через два сусідні атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні о гетероароматичні кільця також можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, причому вказані раніше для заміщення алкільних груп о -положенні феніл-, нафтил- і біфенілільні групи, а іме) також при необхідності частково гідровані одно- і двоциклічні гетероароматичні цикли у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкільними групами, 60 циклоалкільними групами з 3-8 атомами вуглецю, нітро-, алкокси-, феніл-, фенілалкокси-, трифторметил-, алкоксикарбоніл-, алкоксикарбонілалкіл-, карбокси-, карбоксиалкіл-, діалкіл-аміноалкіл-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, бензоїл-, бензоїламіно-, бензоїлметиламіно-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, (1-піролідиніл)-карбоніл-, (1-піперидиніл)карбоніл-, (гексагідро-1Н-азепін-1-іл)карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, (4-морфолініл)карбоніл-, алканоїл-, 65 ціан-, трифторметокси-, трифтор-метилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, а вказані раніше бензоїл-, бензоїламіно- і бензоїлметил-аміногрупи в свою чергу в фенільній частині додатково можуть бути заміщені атомом фтору, хлору або брому, алкіл-, трифторметил-, аміно- або ацетиламіногрупою, а

А означає простий зв'язок, причому всі названі вище алкільні і алкоксильні групи, а також наявні в інших названих залишках алкільні групи, якщо інше не вказано, можуть містити 1-4 атоми вуглецю, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери та їх солі.

Перевагу мають сполуки загальної формули І, в яких

К означає лінійну алкільну групу з 1-5 атомами вуглецю, яка в 5 -положенні може бути заміщена 70 циклоалкільною групою з 4-7 атомами вуглецю, однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або (4-біфеніліл)-групою, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-З-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксотієно|3,4-а|піримідин-З-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|З,4-4|піримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотіено ІЗ,4-4|Іпіримідин-1-іл-, 75 З,4-дигідро 2(1Н)-оксотієної|ЇЗ,2-4|піримідин-З-іл-, З,4-дигідро 2(1Н)-оксотієної|ЇЗ,2-4|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, 2(1Н)-оксохіноксапін-З-іл-, 1,1-діоксидо-З3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксоїмідазопіридиніл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазо-|4,5-с)хінолін-З-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-або 3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл--групами, причому дві останні 2о групи в залежності від обставин в положенні 4 та/або 5 або в положенні 5 та/або б можуть бути одно- чи двозаміщені нижчими лінійними чи розгалуженими алкільними групами, феніл-, біфеніліл-, піридиніл-, діазиніл-, фурил-, /тієніл-, піроліл-, 1,3-оксазоліл-, 1,3-тіазоліл-, ізоксазоліл-, піразоліл-, 1-метилпіразоліл-, імідазоліл- або 1-метил імідазоліл-групами і замісники можуть бути однаковими або різними, зв'язаним через атом вуглецю 5-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або с Сірки або поряд з атомом азоту атом кисню, сірки або інший атом азоту, причому атом азоту іміногрупи може бути заміщений алкільною групою, о зв'язаним через атом вуглецю б--ленним гетероароматичним циклом, який містить один або два атоми азоту, причому як до 5-членого, так і до б--ленного гетероароматичного моноциклічного кільця через два сусідні атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні со зо гетероароматичні кільця також можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, або означає при необхідності в положенні атома азоту заміщену алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю або і. заміщену феніл-метильною групою лінійну алкіламіногрупу з 1-4 атомами вуглецю, яка в 5 -положенні може бути «З заміщена циклоалкільною групою з 4-7 атомами вуглецю, со однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або (4-біфеніліл)-групою, Ге) 1Н-індол-3-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-З-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксотієно|3,4-а|піримідин-З-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,4-4|піримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,4-4|піримідин-1-іл-, «

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,2-4|Іпіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|ЇЗ,2-4|піримідин-1-іл-, 40... 3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, - с 2(1Н)-оксохіноксапін-З-іл-, 1,1-діоксидо-З3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-, ц 1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-4-феніл-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, "» 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазо|4,5-с)хінолін-З-іл,

З,4-дигідро-5-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-6-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл- або 1,3-дигідро-2Н-2-оксо-імідазо|4,5-5| піридин-З-іл-групою,

Ге») зв'язаним через атом вуглецю 5-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або сірки або поряд з атомом азоту атом кисню, сірки або інший атом азоту, причому атом азоту іміногрупи може

Ме бути заміщений алкільною групою, 9) або зв'язаним через атом вуглецю б--леним гетероароматичним циклом, який містить 1 або 2 атоми азоту, причому як до 5-ч-ленного, так і до б--ленного гетероароматичного моноциклічного кільця через два сусідні

Мамі атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні с гетероароматичні кільця також можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, причому вказані раніше для заміщення алкіл- алкіламіногрупи в є -положенні феніл-, нафтил- і біфеніліл-групи, а також при необхідності частково гідровані одно- і двоциклічні гетероароматичні цикли у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкільними групами, циклоалкільними групами з 5-7 атомами вуглецю, нітро-, алкокси-, феніл-, фенілалкокси-, і) трифторметил-, алкоксикарбоніл-, алкоксикарбонілалкіл-, карбокси-, карбоксиалкіл-, діалкіламіноалкіл-, ко гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, бензоїл-, бензоїламіно-, бензоїлметиламіно-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл-, 60 /(1-піперидиніл)карбоніл-, (гексагідро-1Н-азепін-1-іл)карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, (4-морфолініл)карбоніл-, алканоїл-, ціан-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, а вказані раніше бензоїл-, бензоїламіно- і бензоїлметиламіногрупи в свою чергу в фенільній частині додатково можуть бути заміщені атомом фтору, хлору або брому, алкіл-, трифторметил-, аміно- або ацетиламіногрупою, 65 або залишок формули

Бе рані -- ч че (п), в І

Д-ь»

І і І в якому р означає числа 1 або 2, о означає число 2 або, якщо У ї1У2 не означають одночасно атом азоту, також число 1,

УЖ означає атом азоту, якщо КЕ? представляє вільну пару електронів, або означає атом вуглецю,

У2 означає атом азоту або групу »СН.-, 2? означає вільну пару електронів, якщо У означає атом азоту, або атом водню, якщо У означає атом 7/5 Вуглецю, алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю, гідрокси-, ціан-, амінокарбоніл-, карбокси-, алкоксикарбоніл-, амінокарбоніламіно-, фенілметил- або феніл-групу, 25 означає атом водню або, якщо МУ не є атомом азоту, також разом із залишком К? означає додатковий зв'язок,

В означає атом водню або, якщо У не є атомом азоту, а ві во разом представляють додатковий зв'язок, також разом із залишком Е" означає 1,4-бутадієніленову групу,

ВЕ" означає атом водню або алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю, яка в о -положенні може бути заміщена циклоалкільною групою з 5-7 атомами вуглецю, 1-нафтил-, 2-нафтил-, гідрокси-, алкокси-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, піперидиніл-, морфолініл-, піролідиніл-, гексагідро-1Н-1-азепініл-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, ацетиламіно-, ціан-, амінокарбоніламіно- або, СМ алкіламінокарбоніламіно-групою або одно- чи двозаміщена феніл-, піридиніл або діазиніл-групами, причому ці (9 замісники можуть бути однаковими або різними, циклогексил-, феніл-, піридиніл-, ціан-, аміно-, бензоїламіно-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, алкоксикарбоніл-, фенілалкоксикарбоніл-, амінокарбоніламіно-, алкіламінокарбоніламіно-, діалкіламінокарбоніламіно-, М-(амінокарбоніл)-М-алкіламіно-, М-(алкіламінокарбоніл)- М-алкіламіно-, со

М-(алкіламінокарбоніл)-М-феніламіно-, феніламінокарбоніламіно-, ІМ-феніл(алкіламіно)|карбоніламіно-, с

М-(феніламінокарбоніл)-М-алкіламіно-, М-(феніл-амінокарбоніл)-М-феніламіно-, бензоїламінокарбоніламіно-, фенілалкіламінокарбоніламіно-, піридиніламінокарбоніламіно-, М-(амінокарбоніл)-М-феніламіно-, і.

М-(алкіламінокарбоніл)-М-феніламіно-, М-(амінокарбоніламінокарбоніл)-М-феніламіно-, Ге)

М-(піридиніл)-М-(амінокарбоніл)аміно-, М-(піридиніл)-М-(алкіламінокарбоніл)аміно-, феніламіно-, піридиніламіно-, діазиніламіно- або 4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксо-хіназолін-3-іл|-1-піперидиніл-групу, о насичений, з одним або двома вільними зв'язками 5-7-ч-ленний аза-, діаза-, триаза-, оксаза-, тіаза-, тіадіаза- або 5,5-діоксидотіадіаза-гетероцикл, причому вказані вище гетероцикли можуть бути зв'язані через атом вуглецю або азоту і « можуть містити одну або дві карбонільні групи біля атома азоту, в положенні одного із атомів азоту можуть бути заміщені алкіл-, алканоїл-, ароїл-, не) с гідроксикарбонілалкіл-, алкоксикарбоніл-алкіл-, фенілалкоксикарбоніл-алкіл-. фенілметильною або фенільною з» групою, в положенні одного або двох атомів вуглецю можуть бути заміщені розгалуженою або лінійною алкільною групою, феніл-, фенілметил-, нафтил-, біфеніліл-, піридиніл-, діазиніл-, фурил-, тієніл-, піроліл-, 1,3-оксазоліл-, 1,3-тіазоліл-, ізоксазолч-, піразоліл-, 1-метилпіразоліл-, імідазоліл- або

Фо 1-метилімідазоліл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними,

Го) і причому у вказаних вище гетероциклах через два сусідні атоми вуглецю додатково може бути приєднана алкіленова група з 3-4 атомами вуглецю або олефіновий подвійний зв'язок вказаних вище ненасичених о гетероциклів може бути конденсований з бензол-, піридин-, діазин-, 1,3-оксазол-, тіофен-, фуран-, тіазол-,

Ге) 50 пірол-, М-метил-пірол-, хінолін-, імідазол- або М-метил-імідазол-циклом, со або, якщо Щі не є атомом азоту, а ворів разом представляють додатковий зв'язок, Ге разом із В означає також 1,4-бутадієніленову групу або, якщо У! означає атом вуглецю, ВМ разом із КЕ? із залученням У також означає -карбонільну групу або 5 насичений чи із одним вільним зв'язком 5- або б-членний 1,3-діаза-гетероцикл, який біля атому азоту може містити одну або дві карбонільні групи в циклі і, якщо він ненасичений, може бути бензоконденсований по (Ф) подвійному зв'язку і в положенні одного із атомів азоту може бути заміщений метил-, аміно-карбоніл-,

Ге гідроксикарбонілалкіл-, алкоксикарбонілалкіл-, фенілалкоксикарбоніл-алкіл-, феніл-метил- або фенілгрупою, причому наявні у вказаних під позначеннями К 5. В ї ВМ залишках феніл-, піридиніл-, діазиніл-, фурил-, во тієніл-, піроліл-, 1,3-оксазоліл-, 1,3-тіазоліп-, ізоксазоліл-, піразоліл-, 1-метилпіразоліл-, імідазоліл- або 1-метилімідазоліл-групи, а також бензо-, тієно-, піридо- і діазиноконденсовані гетероцикли у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкільними групами, циклоалкільними групами з 4-7 атомами вуглецю, нітро-, алкокси-, алкілтіо-в алкіл-сульфініл-, алкілсульфоніл-, алкілсульфоніламіно-, феніл-, фенілалкокси-, трифторметил-, алкоксикарбоніл-, 65 алкоксикарбонілалкіл-, карбокси-, карбоксиалкіл-, діалкіл-аміноалкіл-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніл-аміно-, бензоїл-, бензоїл аміно-, бензоїлметиламіно-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-,

діалкіламінокарбоніл-, гідроксиалкіламінокарбоніл-, (4-морфолініл)карбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл-, (1-піперидиніл)карбоніл-, (гексагідро-1-азепініл)-карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, метилендіокси-, аміно-карбоніламіно-, амінокарбоніламіноалкіл-, алкіламінокарбоніламіно-, алканоїл-, ціан-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфонілгрупами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, а наявні у вказаних вище залишках алкільні групи, якщо інше не вказано, можуть містити 1-3 атоми вуглецю,

Х означає атом кисню або 2 атоми водню, 7 означає метиленову групу або групу -МА 1-, в якій 70 В! означає атом водню або алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю,

В"! означає атом водню, алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю або алкоксикарбонільну групу з 2-4 атомами вуглецю, п означає числа 1 або 2 або, якщо т означає число 1, також число 0, т означає числа 0 або 1, 2 означає феніл-, 1-нафтилу-, 2-нафтил-, 1,2,3,4-тетрагідро-1-нафтиля-, 1Н-індол-3-іл-, 1-метил-1Н-індол-З-іл-, 1-форміл-1Н-індол-З-іл-, 1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-1Н-індол-З-іл-, 4-імідазоліл-, 1-метил-4-імідазоліл-, 2-тієніл-, З-тієніл-, тіазоліл-, 1Н-індазол-З-іл-, 1-метил-1Н-індазол-3-іл-, бензо|р|фур-3-іл-, бензо|б)гієн-3-іл-, піридиніл-, хінолініл- або ізохінолініл-групу, причому вказані ароматичні і гетероароматичні залишки у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, розгалуженими або лінійними алкільними групами, циклоалкіл--рупами з 4-7 атомами вуглецю, фенілалкіл-групами, алкеніл-, алкокси-, феніл-, фенілалкокси-, трифторметил-, алкоксикарбонілалкіл-, карбоксиалкіл-, алкоксикарбоніл-, карбокси-, діалкіламіноалкіл-, діалкіламіноалкокси-, гідрокси-, нітро-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, бензоїл-, бензоїламіно-, бензоїлметиламіно-, метилсульфонілокси-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, с алканоїл-, ціан-, тетразоліл-, феніл-, піридиніл-, тіазоліл-, фурил-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, г) трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами і замісники можуть бути однаковими або різними,

А означає зв'язок або з'єднаний через карбонільну групу з В ЗЕ"М-групою загальної формули (1) двовалентний залишок формули в со со ких по й

І, со

А. Го) (Се) в якому

В8 ї ВУ разом означають п-пропіленову групу або

ВВ означає атом водню або алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю, а «

ВЗ означає атом водню або розгалужену чи лінійну алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю, яка, якщо вона лінійна, в 5 -положенні - с може бути заміщена гідрокси-, меркапто-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, 1-ацетидиніл-, и 1-піролідиніл-, 1-піперидиніл-, гексагідро-1-азепініл-, -метилтіо-, гідроксикарбоніл-, амінокарбоніл-, є» аміноїмінометиламіно-, амінокарбоніламіно-, феніл-, 1Н-індол-3-іл-, 1-метил-1Н-індол-З3-іл-, 1-форміл-1Н-індол-З3-іл-, 4-імідазоліл-, 1-метил-4-імідазоліл-, 1-нафтил-, 2-нафтил- або піридиніл-групою, причому вказані гетероцикли і фенільні групи в свою чергу у вуглецевому каркасі можуть бути одно-, дво- чи (о) тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, метил-, алкокси-, трифторметила-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, со амінокарбоніл-, ціан-, трифторметокси-, метилсульфонілокси-, трифторметилтіо-, трифторметил-сульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними і причому наявні у о вказаних при визначенні залишку в групах гідрокси-, меркапто-, аміно-, гуанідино-, індоліл- і со 20 імідазоліл-групи можуть бути заміщені захисним залишком,

ВЗ означає атом водню, со алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю, яка в 0) -положенні може бути заміщена циклогексил-, феніл-, піридиніл-, діазиніл-, гідрокси-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, карбокси-, амінокарбоніл-, амінокарбоніламіно-, ацетиламіно-, 1-піролідиніл-, 1-піперидиніл-, 4-(1-піперидиніл)-1-піперидиніл-, 25 4-морфолініл-, гексагідро-1Н-азепін-1-іл-, (біс-(2-гідроксиетил)|аміно-, 4-метил-1-піперазиніл- або 4-9

ГФ) -гідроксиалкіл)-1-піперазиніл-групою, 7 фенільну або піридинільну групу, причому вказані вище гетероциклічні залишки і фенільні групи додатково у вуглецевому каркасі можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, метил-, алкокси-, трифторметил-, гідрокси-, бо аміно-, ацетиламіно-, амінокарбоніл-, ціан-, метилсульфонілокси-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами і замісники можуть бути однаковими або різними,

В" означає атом водню або при необхідності заміщену фенільною чи піридинільною групою метильну або етильну групу 65 або ВЗ і 27 разом із включеним атомом азоту означають залишок загальної формули в: ї бо Аодецу т,

М товар в якому

УЗ означає атом вуглецю або, якщо К 12 означає вільну пару електронів, також означає атом азоту, 70 г означає числа 0, 1 або 2, 4 означає числа 0,1 або 2,

КО означає атом водню, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, алкіл-, циклоалкіл-, аміноалкіл-, алкіламінсалкіл-, діалкіламінсалкіл-, аміноіїмінометилч, амінокарбоніламіно, алкіламінокарбоніламіно-, циклоалкіламінокарбоніламіно-, феніламінокарбоніламіно-, амінокарбонілалкіл-, амінокарбоніламіноалкіл-, 75 алкоксикарбоніл-, алкоксикарбонілалкіл-, карбоксиалкіл- або карбокси-групу, феніл-, піридиніл-, діазиніл-, 1-нафтил-, 2-нафтил-, піридинілкарбоніл- або феніл-карбоніл-групу, кожна з яких у вуглецевому каркасі може бути одно-, дво- чи тризаміщена атомами фтору, хлору або брому, алкіл-, алкокси-, метилсульфоніл-окси-, трифторметил-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, амінокарбоніл-, амінокарбоніламіно-, амінокарбоніламінометил-, ціан-, карбокси-, карбалкокси-, карбоксиалкіл-, карбалкоксиалкіл-, алканоїл-, с«Ф -(діалкіламіно)алканоїл-, оз -(діалкіламіно)алкіл-, со) -(діалкіламіно)гідроксиалкіл-, с -(карбокси)алканоїл-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфоніл- або трифторметилсульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, зв'язану через атом азоту 1,3-дигідро-2-оксо-2Н-імідазоліл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксопіримідиніл- або 3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіримідиніл-групу, кожна з яких може бути заміщена фенільною групою або по подвійному СМ зв'язку конденсована з бензольним, піридиновим або діазиновим циклом, о 1,1. -діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-групу, 4-10--ленну азациклоалкільну групу, 5-10-членну оксаза-, тіаза- або діазациклоалкіл-групу або 6-10-ч-ленну азабіциклоалкіл-групу, причому вказані вище моно- і біциклічні гетероцикли з'єднані через атом азоту або вуглецю і со можуть бути заміщені алкільною групою з 1-7 атомами вуглецю, алканоїл-, діалкіламіно-, фенілкарбоніл-, со піридинілкарбоніл-, карбоксиалканоїл-, карбоксиалкіл-, алкоксикарбонілалкіл-, алкоксикарбоніл-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, алкілсульфоніл-, циклоалкіл- або циклоалкілалкіл-групою, при необхідності алкілзаміщеною в циклі циклоалкілкарбоніл-, азациклоалкілкарбоніл-, діазациклоалкілкарбоніл- або со оксазациклоалкілкарбоніл-групою, 3 причому наявні в цих замісниках аліциклічні частини містять 3-10 членів циклу, а гетероциклічні частини |се) містять 4-10 членів циклу кожна і вказані вище фенільний і піридинільний залишки в свою чергу можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкіл-, алкокси-, метилсульфонілокси-, трифторметил-, гідрокси-, аміно-, « ацетиламіно-, амінокарбоніл-, амінокарбоніламіно-, амінокарбоніламінометил-, ціан-, карбокси-, карбалкокси-, карбоксиалкіл-, карбалкоксиалкіл-, алканоїл-, о -(діалкіламіно)алканоїл-, о -(карбокси)алканоїл-, т с трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами, причому "» замісники можуть бути однаковими або різними, або " ВО разом із К"2 ї З означає 4-7-ч-ленний циклоаліфатичний цикл, в якому метиленова група може бути заміщена групою -МН- або -М(алкіл)-, б» 15 причому атом водню, приєднаний до атома азоту групи ВО, може бути заміщений захисним залишком,

В"? означає атом водню, апкільний залишок з 1 або 2 атомами вуглецю, який в со -положенні може бути (ее) заміщений феніл-, піридиніл-, діазиніл-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, 1-піролідиніл-, 1-піперидиніл-, с 4-метил-1-піперазиніл-, 4-морфолініл-або гексагідро-1Н-азепін-1-іл-групою, с 50 алкоксикарбоніл-, діе ціан- або амінокарбоніл-групу або означає вільну пару електронів, якщо УЗ представляє атом азоту, а со ВЗ В означають кожен атом водню або, якщо УЗ означає атом вуглецю, Б? разом із Б!" також означає наступний вуглецево-вуглецевий зв'язок, причому КЗ має вказані вище значення, а КЗ представляє атом водню, або, 29 якщо УЗ представляє атом вуглецю, ВК 12 разом із БК!" також означає наступний вуглецево-вуглецевий зв'язок,

ГФ) а ВО разом із КЗ подвійним зв'язком представляють частково гідрований або ароматичний 5-7--ленний, моно- юю або біциклічний карбоцикл або гетероцикл причому всі названі вище алкільні і алкоксильні групи, а також наявні в інших названих залишках алкільні групи, якщо інше не вказано, можуть містити 1-4 атоми вуглецю, всі названі вище циклоалкілгрупи, а також 60 наявні в інших названих залишках циклоалкіл-групи, якщо інше не вказано, можуть містити 5-7 атомів вуглецю і причому під названим вище ароїльним залишком слід розуміти, наприклад, бензоїльний або нафтоїльний залишок, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери та їх солі.

Особливу підгрупу переважних сполук загальної формули І становлять сполуки, в яких б5 А, 2, 3, В, В, Х, 7, а також т і п мають значення, вказані вище при визначенні переважних сполук

А, , "У Х, 4, , ще пр р У загальної формули І,

К означає при необхідності в положенні атома азоту заміщену алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю або фенілметильною групою лінійну алкіламіногрупу з 1-4 атомами вуглецю, яка в о -положенні може бути заміщена циклоалкільною групою з 4-7 атомами вуглецю, однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або (4-біфеніліл)-групою, 1Н-індол-3-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-З-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксотієно|3,4-4|Іпіримщин-З-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,4-4|піримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З3,4-4|піримідин-1-іл-, 70. З,А4-дигідро-2(1Н)-оксотієноїЗ3,2-4|піримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|3,2-а4|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, 2(1Н)-оксохіноксалін-3-іл-, 1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-, 1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-4-феніл-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазо|4,5-с)хінолін-З-іл, 75. З,4-дигідро-5-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-3-іл-, З,4-дигідро-6-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл- або 1,3-дигідро-2Н-2-оксо-імідазо|(4,5-в|піридин-З-іл-групою, зв'язаним через атом вуглецю 5-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або сірки або поряд з атомом азоту атом кисню, сірки або інший атом азоту, причому атом азоту іміногрупи може бути заміщений алкільною групою, або зв'язаним через атом вуглецю б--ленним гетероароматичним циклом, який містить 1 або 2 атоми азоту, причому як до 5--ленного, так і до б--ленного гетероароматичного моноциклічного кільця через два сусідні атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні гетероароматичні кільця також можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, причому вказані раніше для заміщення алкіламіногрупи в о -положенні феніл-, нафтил- і біфеніліл-групи, а с об також при необхідності частково гідровані одно- і двоциклічні гетероароматичні цикли у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкільними групами, о циклоалкільними групами з 5-7 атомами вуглецю, нітро-, алкокси-, феніл-, фенілалкокси-, трифторметил-, алкоксикарбоніл-, алкоксикарбонілалкіл-, карбокси-, карбоксиалкіл-, діалкіламіноалкіл-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, бензоїл-, бензоїламіно-, бензоїлметиламіно-, амінокарбоніл-, ее алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл-, (1-піперидиніл)карбоніл-, (гексагідро-1Н-азепін-1-іл)карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, (4-морфолініл)карбоніл-, алканоїл-, о ціан-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметил-сульфоніл-групами, «о причому замісники можуть бути однаковими або різними, а вказані раніше бензоїл-, бензоїламіно- і бензоїлметил-аміногрупи в свою чергу в фенільній частині додатково можуть бути заміщені атомом фтору, хлору со 3з5 або брому, алкіл-, трифторметил-, аміно- або ацетиламіногрупою , Ге) причому всі названі вище алкільні і алкоксильні групи, а також наявні в інших названих залишках алкільні групи, якщо інше не вказано, можуть містити 1-4 атоми вуглецю, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші та їх солі. «

Іншу особливу підгрупу переважних сполук загальної формули І становлять сполуки, в яких 2, 83, В, 8, Х, 7, а також т і п мають значення, вказані для наведених вище переважних підгруп, - с К означає лінійну алкільну групу з 1-5 атомами вуглецю, яка в ю-положенні може бути заміщена и циклоалкільною групою з 4-7 атомами вуглецю, ,» однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або (4-біфеніліл)-групою, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 2,А(1НЗН) -діоксохіназолін-1-іл-, 2,А(1НЗН)-діоксохіназолін-З-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксотієно|3,4-4|піримідин-3З-іл-,

Ге) З,4-дигідро-2(1Н)-оксотиєно!|З,4-4|піримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,4-4|піримідин-1-іл-, со З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,2-4|Іпіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|ЇЗ,2-4|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, (95) 2(1Н)-оксохіноксалін-3-іл-, 1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-, сю 50.1,3-дигідро-2Н-2-оксоімідазопіридиніл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазо-(4,5-с|хінолін-3-іл-11,3-дигідро-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-або

ІЧ е) 3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіримідин-3-іл-групами, причому дві останні групи в залежності від обставин положенні 4- та/або 5 або в положенні 5 та/або 6 можуть бути одно- або двозаміщені нижчими лінійними чи розгалуженими алкільними групами, феніл-, біфеніліл-, піридиніл-, діазиніл-, фурил-, тієніл-, піроліл-, 1,3-оксазоліл-, 1,3-тіазоліл-, ізоксазоліл-, піразоліл- 1-метилпіразоліл-, імідазоліл- або 1-метилімідазоліл-групами «і о замісники можуть бути однаковими або різними, зв'язаним через атом вуглецю 5-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або їмо) сірки або поряд із атомом азоту містить атом кисню, атом сірки чи ще один атом азоту, причому атом азоту іміногрупи може бути заміщений алкільною групою, 60 або зв'язаним через атом вуглецю б--леним гетероароматичним циклом, який містить один або два атоми азоту, причому як до 5-членного, так і до б--ленного гетероароматичного моноциклічного кільця через два сусідні атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні гетероароматичні кільця також можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, бБ причому вказані раніше для заміщення алкільних груп в о -положенні фенільна, нафтильна і біфенілільна групи, а також при необхідності частково гідровані одно- і двоциклічні гетероароматичні цикли у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкільними групами, циклоалкільними групами з 5-7 атомами вуглецю, нітро-, алкокси-, феніл-, фенілалкокси-, трифторметил-, алкоксикарбоніл-, алкоксикарбонілалкіл-, карбокси-, карбоксиалкіл-, діалкіламіноалкіл-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, бензоїл-, бензоїламіно-, бензоїлметиламіно-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, діалкіламіно-карбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл-, (1-піперидиніл)карбоніл-, (гексагідро-1Н-азепін-1-іл)у-карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, (4-морфолініл)карбоніл-, алканоїл-, ціан-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметил-сульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, а вказані раніше бензоїл-, бензоїламіно- і 70 бензоїлметиламіногрупи в свою чергу в фенільній частині додатково можуть бути заміщені атомом фтору, хлору або брому, алкіл-, трифторметил-, аміно- або ацетиламіногрупою, а

А означає простий зв'язок, причому всі названі вище алкільні і алкоксильні групи, а також наявні в інших названих залишках алкільні групи, якщо інше не вказано, можуть містити 1-4 атоми вуглецю, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші та їх солі.

Особливу перевагу мають сполуки загальної формули І, в яких

К означає лінійну алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю, яка в со-положенні може бути заміщена циклоалкільною групою з 5-7 атомами вуглецю, однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або (4-біфеніліл)-групою, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл- або 3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл--групою, причому дві останні групи у вуглецевому каркасі можуть бути заміщені феніл-, піридиніл- або діазиніл-групою, зв'язаним через атом вуглецю 5-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або сірки або два атоми азоту, причому атом азоту іміногрупи може бути заміщений алкільною групою, с або піридинільним залишком, причому як до 5--ленного гетероароматичного моноциклічного кільця, так і до піридинільного залишку через і) два сусідні атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні гетероароматичні кільця можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, або при необхідності в положенні атома азоту заміщену метиловою або етиловою групою лінійну со зо алкіламіногрупу з 1-4 атомами вуглецю, яка в о - положенні може бути заміщена циклоалкільною групою з 5-7 атомами вуглецю, і. однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або (4-біфеніліл)-групою, со 1Н-індол-3-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, 1,3-дигідро-4-феніл-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-, со

З,А-дигідро-5-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-3-іл-, З,4-дигідро-6-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл- або «о 1,3-дигідро-2Н-2-оксоїмідазо|4,5-в|піридин-З-іл-групою, зв'язаним через атом вуглецю 5-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або сірки або два атоми азоту, причому атом азоту іміногрупи може бути заміщений алкільною групою, або піридинільним залишком, « причому як до 5--ленного гетероароматичного моноцикпічного кільця, так і до піридинільного залишку Через (-) с два сусідні атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні й гетероароматичні кільця також можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, «» причому вказані раніше для заміщення алкільної і алкіламіногрупи в 00 -положенні феніл-, нафтил- і біфеніліл-групи, а також при необхідності частково гідровані одно- і двоциклічні гетероароматичні цикли у Вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно- або двозаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкіл-,

Ге») нітро-, алкокси-, трифторметил-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, алканоїл-, ціан- або трифторметокси-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, со або залишок формули о во (СН. о) 70 ра Зи-й (1), со СЯ /

Д-» е м в якому о р означає числа 1 або 2, о означає число 2 або, якщо ММ? не є одночасно атомами азоту, також число 1, о У означає атом азоту, якщо КЕ? представляє вільну пару електронів, або означає атом вуглецю,

У2 означає атом азоту або групу »СН.-, 60 ВЗ означає вільну пару електронів, якщо У означає атом азоту, або, - якщо У! означає атом вуглецю, - атом водню, алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю, гідрокси-, ціан-, амінокарбоніл-, карбокси-, алкоксикарбоніл- або аміно-карбоніламіногрупу або фенільну чи фенілметильну групу, в ароматичній частині заміщену атомом фтору, хлору або брому, метил-, метокси-, етокси-, трифторметил-, гідрокси-, аміно- або ацетиламіногрупою, 2? означає атом водню або, якщо У не є атомом азоту, також разом із залишком В? означає додатковий бо зв'язок,

В означає атом водню або, якщо У не є атомом азоту, а ві во разом представляють додатковий зв'язок, також разом із залишком Е" означає 1,4-бутадієніленову групу,

ВМ означає атом водню або алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю, яка в о -положенні може бути одно-заміщена циклоалкільною групою з 5-7 атомами вуглецю, 1-нафтил-, 2-нафтил-, гідрокси-, алкокси-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, піперидиніл-, морфолініл-, піролідиніл-, гексагідро-1Н-1-азепініл-, амінокарбоніл-, метиламінокарбоніл-, ацетиламіно-, ціан-, амінокарбоніламіно- або алкіламіно-карбоніламіно-групою або одно- чи двозаміщена феніл-, піридиніл- або діазиніл-групами, причому ці замісники є однаковими або різними, циклогексил-, феніл-, піридиніл-, ціан-, аміно-, бензоїламіно-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, алкоксикарбоніл-, фенілалкоксикарбоніл-, амінокарбоніламіно-, алкіламінокарбоніламіно-, діалкіламінокарбоніламіно-, М-(амінокарбоніл) -М-алкіламіно-, М-(алкіламінокарбоніл)-М-алкіламіно-,

М-(алкіламінокарбоніл)-М-феніламіно-, феніламінокарбоніламіно-, ІМ-феніл(алкіламіно)|карбоніламіно-,

М-(феніламінокарбоніл)-М-алкіламіно-. М-(феніламінокарбоніл)-М-феніламіно-, бензоїламінокарбоніламіно-, фенілалкіламінокарбоніламіно-, піридиніламіно-карбоніламіно-, М-(амінокарбоніл)-феніламіно-,

М-(алкіламінокарбоніл)-М-феніламіно-, М-(амінокарбоніламінокарбоніл)-М-феніламіно-,

М-(піридиніл)-М-(амінокарбоніл)аміно-, М-(піридиніл)-М-(алкіламінокарбоніл)аміно-, феніламіно-, піридиніламіно-, діазиніламіно- або 4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл-групу, насичений, з одним або двома вільними зв'язками 5-7-ч-ленний аза-, діаза-, триаза-, оксаза-, тіаза-, тіадіаза- або 5,5-діоксидо-тіадіаза-гетероцикл, причому вказані вище гетероцикли можуть бути зв'язані через атом вуглецю або азоту і біля атому азоту можуть містити одну або дві карбонільні групи, в положенні одного із атомів азоту можуть бути заміщені алкіл-, алканоїл-, гідроксикарбонілалкіл-, алкоксикарбонілалкіл-, фенілалкоксикарбонілалкіл-, фенілметил- або феніл-групою, с в положенні одного чи двох атомів вуглецю можуть бути заміщені метил -, феніл-, фенілметил-, нафтила, Ге) біфеніліл-, тієніл-, піридиніл- або діазиніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими чи різними, і причому у вказаних вище гетероциклах через два сусідні атоми вуглецю додатково може бути приєднана алкіленова група з З або 4 атомами вуглецю або олефінний зв'язок одного із вказаних вище гетероциклів може бути конденсований з тіофен-, бензол-, піридин-, хінолін- або діазиновим циклом, со або, якщо У не означає атом азоту, а вів разом представляють додатковий зв'язок, К М разом із в' со означає також 1,4-бутадієніленову групу або, якщо У! означає атом вуглецю, ВМ разом із КЕ? із залученням У також означає -карбонільну групу або о насичений чи із одним вільним зв'язком 5- або б-членний 1,3-діаза-гетероцикл, який біля атому азоту може Ге містити одну або дві карбонільні групи в циклі і, якщо він ненасичений, може бути бензоконденсований по

Зо подвійному зв'язку і в положенні одного із атомів азоту може бути заміщений метил-, амінокарбоніл-, ї-оі гідроксикарбонілалкіл-, алкоксикарбонілалкіл-, фенілалкоксикарбонілалкіл-, фенілметил- або феніл-групою, причому наявні у вказаних під позначенням Б М залишках феніл-, піридиніл- або діазиніл-групи, а також тієно-, бензо-, піридо- і діазино-конденсовані гетероцикли у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, « 20 дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, метиловими групами, нітро-, метокси-, етокси-, з метилсульфоніламіно-, трифторметил-, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілалкіл-, карбокси-, карбоксиалкіл -, с гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, амінокарбоніл-, метиламінокарбоніл-, диметиламінокарбоніл-, ; з гідроксиалкіламінокарбоніл-, (4-морфолініл)карбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл-, (1-піперидиніл)карбоніл-, (гексагідро-1-азепініл)-карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, метилендіокси-, амінокарбоніламіно-, амінокарбоніламіноалкіл-, метиламінокарбоніламіно-, ацетил-, ціан- або трифторметокси-групами, причому

Фу що замісники можуть бути однаковими або різними, наявні у вказаних вище залишках алкільні групи, якщо інше не вказано, можуть містити 1-3 атоми вуглецю, (ее) Х означає атом кисню або 2 два атоми водню, со 7 означає метиленову групу або групу -МА 1-, в якій с 50 В! означає атом водню або метилову групу,

В" означає атом водню, метилову або метоксикарбонільну групу со п означає числа 1 або 2 або, якщо т означає число 1, також число 0, т означає числа 0 або 1, в означає феніл-, 1-нафтил-, 2-нафтилу-, 1,2,3,4-тетрагідро-1-нафтилу, 1нН-індол-3-іл-, 1-метил-1Н-індол-З-іл-, 1-форміл 1Н-індол-З-іл-, 1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-1Н-індол-З-іл, 4-імідазоліл-, о 1-метил-4-імідазоліл-, 2-тієніл-, З-тієніл-, тіазоліл-, піридиніл-або хінолініл-групу, причому вказані ароматичні і гетероароматичні залишки у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, ко дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, розгалуженими або лінійними алкільними групами з 1-5 атомами вуглецю, аліл-, вініл-, метокси-, етокси-, пропокси-, 1-метилетокси-, диметиламіноетокси-, 60 трифторметил-, гідрокси-, нітро-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, аміно-карбоніл-, метиламінокарбоніл-, диметиламінокарбоніл-, ацетил-, ціан-, метилсульфонілокси- або трифторметокси-групи, тетразоліл-, феніл-, піридиніл-, тіазоліл- або фурил-групами і замісники можуть бути однаковими або різними,

А означає зв'язок або зв'язаний через карбонільну групу з МЕЗВ7-групою загальної формули (І) двовалентний залишок формули б5 в!

Й Ки» (тп), вк (в в якому 28 ї Е?9 разом означають п-пропіленову групу або

ВЗ означає атом водню або метилову групу, а

В? означає атом водню або лінійну алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю, яка в о -положенні може бути заміщена гідрокси-, аміно-, метиламіно-, диметиламіно-, гідрокси-карбоніл-, амінокарбоніл-, аміноімінометиламіно-, амінокарбоніламіно-, феніл- або піридиніл-групою, причому фенільна і піридинільна групи в свою чергу у вуглецевому каркасі можуть бути заміщені атомом фтору, хлору або брому, метил, 75 метокси-, трифторметил-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, амінокарбоніл-або ціаногрупою і причому наявні у названих при визначенні залишків КО гідрокси-, аміно- і гуанідино-групи можуть бути заміщені захисним залишком, наприклад, фенілметоксикарбонільним або трет.бутилоксикарбонільним залишком,

ВЗ означає атом водню, алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю, при необхідності заміщену в о -положенні циклогексил-, феніл-, піридиніл-, гідрокси-, аміно-, метиламіно-, диметиламіно-, карбокси-, амінокарбоніл-, амінокарбоніламіно-, ацетиламіно-, 1-піролідиніл-, 1-піперидиніл або 4-(1-піперидиніл)-1-піперидиніл-групою, феніл- або піридиніл-групу, причому вказані вище феніл- і піридиніл-групи додатково у вуглецевому каркасі можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомом фтору, хлору або брому, метил-, метокси-, трифторметил-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, сч амінокарбоніл- або ціаногрупою, Го)

В" означає атом водню або при необхідності заміщену фенільною чи піридинільною групою алкільну групу з 1-2 атомами вуглецю або ВЗ і 27 разом із включеним атомом азоту означають залишок загальної формули со зо й Й д? д /т сн ЩІ ' (зе)

Ж. сцени Сода (тм), с

Св (Се) в якому

УЗ означає атом вуглецю або, якщо В 2 означає вільну пару електронів, також означає атом азоту, г означає числа 0, 1 або 2, « д означає числа 0, 1 або 2, із застереженням, що сума га становить 0, 1, 2 або 3, - с ВО означає атом водню, алкіл-, циклоалкіл-, діалкіламіно-, аміноалкіл-, алкіламіноалкіл-, "з діалкіламіноалкіл-, феніламінокарбоніламіно-, алкоксикарбоніл-, алкоксикарбонілметил-, карбоксиметил- або " карбокси-групу, феніл-, піридиніл-, діазиніл-, піридинілкарбоніл- або фенілкарбоніл-групу, кожна з яких у вуглецевому каркасі може бути одно-, дво- чи тризаміщена атомами фтору, хлору або брому, метил-, етил-, пропіл-, іа метокси-, гідрокси-, о -(діалкіламіно)алкіл-, со -(діалкіламіно)гідроксиапкіл - або алканоїльною групою, причому о замісники можуть бути однаковими або різними, зв'язану через атом азоту 1,3-дигідро-2-оксо-2Н-імідазоліл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксопіримідиніл- або о 3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіримідиніл-групу, кожна з яких може бути заміщена фенільною групою або по подвійному

Ге) 20 зв'язку бензоконденсована з бензольним, піридиновим або діазиновим циклом, 5-7--ленну азациклоалкільну групу, 4-7--ленну оксаза- або діазациклоалкільну групу або 7-9-членну со азабіциклоалкільну групу, причому вказані вище моно- і біциклічні гетероцикли з'єднані через атом азоту або вуглецю і можуть бути заміщені алкільною групою з 1-7 атомами вуглецю, алканоїл-, діалкіламіно-, фенілкарбоніл-, 29 карбоксиалканоїл-, карбоксиалкіл-, алкокси-карбонілалкіл- або алкоксикарбонільною групою з 1-4 атомами

ГФ) вуглецю в алкоксильній частині, алкілсульфоніл-, циклоалкіл- або циклоалкілалкільною групою або при необхідності алкілзаміщеною в циклі азациклоалкілкарбоніл- або діазациклоалкілкарбонільною групою, о причому наявні у цих замісниках аліциклічні залишки містять 3-7 членів циклу, а гетероциклічні залишки містять 4-7 членів циклу кожен і 60 вказаний вище фенілкарбонільний залишок може бути заміщений атомом фтору, хлору або брому, метила-, метокси-, трифторметилі-, гідрокси-, аміно- або ацетиламіногрупою, або

ВО разом із 272 ї УЗ означає 4-б--ленний циклоаліфатичний цикл, в якому метиленова група може бути заміщена групою -МН- або -МЩ(СН»з)-, в5 причому атом водню, приєднаний до атому азоту всередині групи КО, може бути заміщений захисним залишком, наприклад, фенілметоксикарбоніл- або трет.бутилоксикарбонільним залишком,

В"? означає атом водню, алкільний залишок з 1 або 2 атомами вуглецю, який в є -положенні може бути заміщений фенільною, піридиніл-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, 1-піролідиніл-, 1-піперидиніл- або 4-метил-1-піперазинільною групою, метоксикарбоніл- або етоксикарбоніл-, ціан- або амінокарбонільну групу або означає вільну пару електронів, якщо УЗ представляє атом азоту, а

ВЗ 8 означають атом водню кожен або, якщо УЗ представляє атом вуглецю, К 2 разом із Б"? означають також наступний вуглецево-вуглецевий зв'язок, причому ВК "9 має вказані вище значення, а КЗ представляє атом водню, або, то якщо УЗ представляє атом вуглецю, ВК 12 разом із В!" також означає наступний вуглецево-вуглецевий зв'язок, а КО разом із ВЕ "З і залучений подвійний зв'язок представляють частково гідрований або ароматичний п'яти- або шести членний, моно- або біциклічний карбоцикл або гетероцикл, який містить один або два атоми азоту, причому всі названі вище алкільні і алкоксильні групи, а також наявні в інших названих залишках алкільні /5 Трупи, якщо інше не вказано, можуть містити 1-3 атоми вуглецю, а всі названі вище циклоалкілгрупи, а також наявні в інших названих залишках циклоалкільні групи, якщо інше не вказано, можуть містити 5-7 атомів вуглецю, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші та їх солі.

Особливо переважну підгрупу переважних сполук загальної формули | становлять сполуки, в яких

А, 82, З, 7,8, Х, 7, а також т і п мають значення, вказані при визначенні особливо переважних сполук загальної формули ї, а

К означає при необхідності в положенні атома азоту заміщену метильною або етильною групою лінійну алкіламіногрупу з 1-4 атомами вуглецю, яка в о -положенні може бути заміщена циклоалкільною групою з 5-7 атомами вуглецю, Га однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або (4-біфеніліл)-групою, 1Н-індол-3-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, о 1,3-дигідро-4-феніл-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-2-оксоімідазолз-і-іл-,

З,4-дигідро-5-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-6-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл- або 1,3-дигідро-2Н-2-оксоїмідазо|4,5-в|піридин-З-іл-групою, ее зв'язаним через атом вуглецю 5--ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, атом кисню чи атом сірки або два атоми азоту, причому атом азоту іміногрупи може бути заміщений алкільною групою, Шк або піридинільним залишком, со причому як до 5-ч-ленного гетероароматичного моноциклічного кільця, так ідо піридинільного залишку через два сусідні атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні со гетероароматичні кільця також можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, Ге) причому вказані раніше для заміщення алкіламіногрупи в о -положенні фенільна, нафтильна і біфенілільна групи, а також при необхідності частково гідровані одно- і двоциклічні гетероароматичні цикли у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, чи двозаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкіл-, нітро-, алкокси-, « трифторметила-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, алканоїл-, ціан- або трифторметокси-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, - с причому всі названі вище алкільні і алкоксильні групи, а також наявні в інших названих залишках алкільні а групи, якщо інше не вказано, можуть містити 1-3 атоми вуглецю, "» їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші та їх солі.

Наступну особливо переважну підгрупу особливо переважних сполук загальної формули | становлять сполуки, в яких (с) 2, в в, в", Х, 7, а також т і п мають значення, вказані вище при визначенні особливо переважної о підгрупи,

К означає лінійну алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю, яка в 5 -положенні може бути заміщена о циклоалкільною групою з 5-7 атомами вуглецю, с 50 однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або (4-біфеніліл)-групою, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл- або со 3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл--групою, причому дві останні групи у вуглецевому каркасі можуть бути заміщені феніл-, піридиніл- або діазиніл-групою, з'єднаним через атом вуглецю 5--ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або 29 сірки або два атоми азоту, причому атом азоту іміногрупи може бути заміщений алкільною групою,

ГФ! або піридинільним залишком, причому як до 5--ленного гетероароматичного моноциклічного кільця, так і до піридинільного залишку через о два сусідні атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні гетероароматичні кільця також можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, бо причому вказані раніше для заміщення алкільних груп в о -положенні феніл-, нафтил- і біфеніліл-групи, а також при необхідності частково гідровані моно- і біциклічні гетероароматичні кільця у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно- або двозаміщені атомом фтору, хлору або брому, алкіл-, нітро-, алкокси-, трифторметила-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, алканоїл-, ціан- або трифторметокси-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, а бо А означає простий зв'язок,

причому всі названі вище алкільні і алкоксильні групи, а також наявні в інших названих залишках алкільні групи, якщо інше не вказано, можуть містити 1-3 атоми вуглецю, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери та їх солі.

Цілковиту перевагу мають сполуки загальної формули І, в яких

К означає лінійну алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю, яка в о -положенні може бути заміщена циклоалкільною групою з 5-7 атомами вуглецю, однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або (4-біфеніліл)-групами, причому вказані вище ароматичні залишки додатково можуть бути заміщені атомом фтору, хлору або брому, метил-, метокси-, 7/0 аміно- або ацетиламіногрупою, 2-піроліл-, З-піроліл-, піридиніл-, 1Н-індол-З-іл-, хінолініл- або ізохінолінілою, або означає при необхідності в положенні атома азоту додатково заміщену метильною або етильною групою лінійну алкіламіногрупу з 1-4 атомами вуглецю, яка в о - положенні може бути заміщена циклоалкільною групою з 5-7 атомами вуглецю, фенільною групою, яка може бути одно- чи двозаміщена атомом фтору, хлору або брому, метил-, нітро-, метокси-, трифторметил-, гідрокси-, аміно- або ацетиламіногрупами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, 2-піроліл-, З-піроліл-, піридиніл-, 1Н-індол-3-іл-, хінолініл- або ізохінолініл-групою, або залишок формули т (сно) в'я ти-ї (й), я /

Д-ь і,

Кк с в якому о р означає числа 1 або 2, о означає число 2 або, якщо У! і У2 не означають одночасно атоми азоту, також число 1,

У означає атом азоту, якщо Е? означає вільну пару електронів, або означає атом вуглецю, зо У2 означає атом азоту або групу »СН.-, со

ВЕ? означає вільну пару електронів, якщо У ! представляє атом азоту, або, якщо М " представляє атом о вуглецю, означає атом водню, алкільну групу з 1 або 2 атомами вуглецю, ціан- або феніл-групу, со 25 означає атом водню або, якщо МУ не є атомом азоту, також разом із залишком К? означає додатковий зв'язок, со

В означає атом водню або, якщо У не є атомом азоту, а ві во разом представляють додатковий зв'язок, Ге) також разом із залишком Е" означає 1,4-бутадієніленову групу,

ЕМ означає атом водню або алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю, яка в О-положенні може бути заміщена однією або двома феніл- або піридиніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, « або гідрокси- чи метоксигрупою, фенільну групу, одно- чи двозаміщену атомом фтору, хлору або брому, метальними групами, нітро-, т с метокси-, етокси-, трифторметил-, гідрокси- або ціан-групами, причому замісники можуть бути однаковими або "» різними, або фенільну групу, заміщену метилендіокси-групою, " 2-піридиніл- або 4-піридиніл-групу, аміно-, бензоїламіно-, амінокарбоніл-, метиламінокарбоніл-, метоксикарбоніл-, етоксикарбоніл-, амінокарбоніламіно-. метиламінокарбоніламіно-, М-(амінокарбоніл)-М-метиламіно-, М-(метиламінокарбоніл)- (22) М-метиламіно-, М-(амінокарбоніл)-М-(4-фторфеніл)аміно-, М-(метиламінокарбоніл)-М-феніламіно-, оо еніламінокарбоніламіно-, ІМ-феніл(метиламіно)|карбоніламіно-, М-феніламінокарбоніл)-М-метиламіно-,

М-(феніламінокарбоніл)-М-феніламіно-, бензоїламінокарбоніламіно-, М-(амінокарбоніл)-М-феніламіно-групу або о феніламіно-групу, при необхідності в фенільному циклі заміщену амінокарбоніламіно- або о 20 метилсульфоніламіно-групою, 1,3-дигідро-4-феніл-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-4-(3З-тієніл)-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, со 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-, 7,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл-, 1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро-2(2Н)-оксо-бензімідазол-1-іл-, 1Н-індол-3-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-З-іл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазо|4,5-8|піридин-З-іл-, 1,9(2Н)-діоксо-1Н-ізоіндол-2-іл-, 1Н-бензімідазол-1-іл-, 2о 3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл-, 2(3Н)-оксобензоксазол-З-іл-, о 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазо|4,5-4|піримідин-З-іл-, 2,3,4,5-тетрагідро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодіазепін-3-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксопіридоїЇ2,3-4|піримідин-З-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, де З,4-дигідро-2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, 2(1Н)-оксохіноксалін-З-іл-, 3,4 ,4а,5,6,7,8,ва-октагідро-2(1Н)-оксохіназолін-З-іл-, 1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-, 60 02,А(1Н,ЗН)-діоксотієно|3,4-4|-піримідин-З-іл-, 3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,4-4|Іпіримідин-З-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,2-4|Іпіримідин-З-іл-, 2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл-, 1,3-дигідро-5--метил-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл-, 2,5-діоксо-4-фенілімідазолідин-1-іл-, 2,5-діоксо-4-(фенілметил)-імідазолідин-1-іл-, 3,4-дигідро-2,2-діоксидо-2,1,3-бензотіадіазин-З-іл-, 1,3-дигідро-4-(4-біфеніліл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-4-(2-нафтил)-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл-, б5 /1,3-дигідро-4,5-дифеніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазої|4,5-с|хінолін-З-іл-, 4-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-1-іл-, 4-І3,4-дигідро-2(1Н)-оксо-хіназолін-3-іл|-1-піперидиніл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксопіридоїЇЗ,4-4|піримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксопіридо І4,3-4Іпіримідин-З-іл- або 2,3-дигідро-4(1Н)-оксохіназолін-З-іл-групу, причому вказані вище моно- і біциклічні гетероцикли в положенні одного із атомів азоту можуть бути заміщені метоксикарбонілметильною групою та/або вказані вище моно- і біциклічні гетероцикли у вуглецевому каркасі та/або в наявних у цих групах фенільних групах можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, метил-, трифторметилч-, метокси-, гідрокси-, аміно-, нітро-, феніл-, фенілметил-, карбокси-, метоксикарбоніл-, етоксикарбоніл-, амінокарбоніл-, метиламінокарбоніл-, гідроксиетиламінокарбоніл-, (4-морфолініл)карбоніл-, 70 (1-піперидиніл)карбоніл- або (4-метил-1-піперазиніл)-карбоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними і багатократне заміщення останніми трьома замісниками виключено, або, якщо У не є атомом азоту, а воі в разом представляють додатковий зв'язок, Ге разом із В означає також 1,4-бутадієніленову групу, або, якщо У представляє атом вуглецю, КМ разом із 2? із залученням У! також означає карбонільну групу 75 або насичений чи з одним вільним зв'язком п'яти- або шестичленний 1,3-діаза-гетероцикл, який поруч із атомом азоту може містити карбонільну групу в циклі, в положенні одного із атомів азоту може бути заміщений фенільною групою і, якщо він ненасичений, може бути бензоконденсований по подвійному зв'язку,

Х означає атом кисню або 2 атоми водню, 7 означає метиленову групу або групу -МА 1-, в якій

В" означає атом водню або метил-групу,

В" означає атом водню, метоксикарбоніл-, етоксикарбоніл- або метил-групу, п означає число 1, а т означає число 0 або, п означає число 0, а т означає число 1 2 означає феніл-, 1-нафтилу-, 2-нафтил-, 1,2,3,4-тетрагідро-1-нафтиля-, 1Н-індол-3-іл-, с й й й й й о, о, й й 1-метил-1Н-індол-З3-іл-, 1-41,1-диметилетоксикарбоніл)-1Н-індол-З-іл, 2-тієніл-, З-тієніл-, тіазоліл- або Ге) алкілтіазоліл-групу з 1-3 атомами вуглецю в алкільній частині, піридиніл- або хінолініл-групу, причому вказані вище фенільні і нафтильні залишки можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомом фтору, хлору або брому, розгалуженими чи лінійними алкільними групами з кількістю атомів вуглецю до 5, алкоксигрупами з 1-3 атомами вуглецю, вініл-, аліл-, трифторметил-, метилсульфонілокси-, со 2-(диметиламіно)-етокси-, гідрокси-, ціан-, нітро- або аміно-групами, тетразоліл-, феніл-, піридиніл-, Гео) тіазоліл- або фурил-групами і замісники можуть бути однаковими або різними, а багатократне заміщення п'ятьма останніми замісниками виключено, со

А означає зв'язок або через карбонільну групу зв'язаний з групою -МКЗК4А формули (І) двовалентний залишок.й 0 формули : с

Кк

Ку (ТІ), « т о - с в якому :з» В8 ї ВУ разом означають п-пропіленову групу або

ЕЗ означає атом водню або метильну групу, а

ВЕ? означає атом водню або лінійну алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю,

Ге») яка в єю -положенні може бути заміщена аміно-, метиламіно-, диметиламіно-, аміноіїмінометиламіно- або амінокарбоніламіногрупою, причому у вказаних вище замісниках зв'язаний з атомом азоту атом водню може бути бо заміщений захисним залишком, наприклад, фенілметоксикарбонільним або трет.бутилоксикарбонільним о залишком, сю 50 ВЗ означає атом водню або алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю, заміщену в сх -положенні аміно-, метиламіно-, диметиламіно- або со 4-(1-піперидиніл)-1-піперидиніл-групою,

В" означає атом водню, метильну або етильну групу або ВЗ | ВЕ? разом із залученим атомом азоту означають залишок загальної формули в: о й КК св сна, то й пана ій в (І), во свв в якому

УЗ означає атом вуглецю або, якщо К 12 означає вільну пару електронів, також означає атом азоту, г означає число 1, в д означає число 1,

КО означає атом водню, алкіл-, діалкіламіно-, аміноалкіл-, апкіламіноалкіл-, діалкіламіноалкіл-,

феніламіно-карбоніламіно-, алкоксикарбоніл-, алкоксикарбонілметил-, карбоксиметил- або карбокси-групу або циклоалкіл-групу з 4-7 атомами вуглецю в циклі, бензоїл-, піридинілкарбоніл-, феніл-, піридиніл- або діазиніл-групу, кожна з яких у вуглецевому каркасі

Може бути заміщена атомом фтору, хлору або брому, ацетил-, метил-, етил- або метоксигрупою або диметиламіноалкільною групою з 1-4 атомами вуглецю, гідроксизаміщеною в алкільному залишку, зв'язану через атом азоту 1,3-дигідро-2-оксо-2Н-імідазоліл--групу, яка може бути конденсована по подвійному зв'язку з бензольним або піридиновим циклом, 1-піролідиніл-, 1-піперидиніл-, 4-(диметиламіно)-1-піперидиніл-, 4-піперидиніл- або 4-морфолінілгрупу, 7/0 причому атом азоту 4-піперидинільної групи може бути заміщений алканоїльною або алкільною групою з 1-7 атомами вуглецю, бензоїл-, метилсульфоніл-, З-карбоксипропіоніл-, циклопропілметил-, алкоксикарбонілметил-або карбоксиметил-групою або може бути заміщений захисним залишком, наприклад, фенілметоксикарбонільною або трет.бутилоксикарбонільною групою, гексагідро-1Н-1-азепініл-, 5-метил-8-азабіцикло!|3,2,1|окт-3-ил-, 4-алкіл-1-піперазиніл-, гексагідро-4-алкіл-1Н-1,4-діазепін-1-іл-, 1-алкіл-4-піперидинілкарбоніл-або 4-алкіл-1-піперазинілкарбоніл-групу, або

ВО разом із К/"2 і З означає 5-ч-ленний циклоаліфатичний цикл, в якому метиленова група може бути заміщена групою -МН- або -Щ(СНЗ)-,

В"? означає атом водню, алкільний залишок з 1 або 2 атомами вуглецю, який в є -положенні може бути заміщений 1-піролідиніл-, 1-піперидиніл- або 4-метил-1-піперазиніл-групою, метоксикарбоніл- або етоксикарбоніл- або ціан-групу, означає вільну пару електронів, якщо УЗ представляє атом азоту, а

ВЗ В кожен означають атом водню або, якщо УЗ представляє атом вуглецю, ВК 12 разом із БК!" також означає наступний вуглецево-вуглецевий зв'язок, с причому КЗ має вказані раніше значення, а КЗ представляє атом водню, або, о якщо УЗ представляє атом вуглецю, ВК 12 разом із БК!" також означає наступний вуглецево-вуглецевий зв'язок, а 29 разом із КЕ "З і залученим подвійним зв'язком означає конденсовану через п'ятичленний цикл індол-групу причому всі названі вище алкільні групи, а також наявні в інших названих залишках алкільні групи, якщо с інше не вказано, можуть містити 1-3 атоми вуглецю, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери та їх солі. і.

Особливо переважну підгрупу цілком переважних сполук загальної формули І становлять сполуки, в яких со

А, 2, 3, Вл, В, Х, 7, а також т і п мають значення, вказані вище при визначенні цілком переважних сполук загальної формули Ії, а 09

К означає при необхідності в положенні атома азоту заміщену метильною або етильною групою лінійну «0 апкіламіногрупу 1-4 атомами вуглецю, яка в 5 -положенні заміщена циклоалкільною групою з 5-7 атомами вуглецю, фенільною групою, яка може бути одно- чи двозаміщена атомом фтору, хлору або брому, метил-, нітро-, « метокси-, трифторметил-, гідрокси-, аміно- або ацетиламіногрупою, причому замісники можуть бути однаковими або різними, або - с 2-піроліл-, З-піроліл-, піридиніл-, 1Н-індол-З-іл-, хінолініл- або |ізохінолініл-групою, їх таутомери, їх и діастереомери, їх енантіомери, їх суміші та їх солі. ,» Наступну особливо переважну підгрупу цілком переважних сполук загальної формули І становлять сполуки, в яких 2, 83, вв, Х, 7, а також т і п мають значення, наведені вище при визначенні вказаних вище особливо

Ме, переважних підгруп, оо К означає лінійну алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю, яка в 5 -положенні заміщена циклоалкільною групою з 5-7 атомами вуглецю, і однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або (4-біфеніліл)-групою, причому вказані вище со 20 ароматичні залишки можуть бути заміщені атомом фтору, хлору або брому, метил-, метокси-, аміно- або ацетиламіногрупою, со або 2-піроліл-, З-піроліл-, піридиніл-, 1Н-індол-З-іл-, хінолініл- або ізохінолініл-групою, а А означає простий зв'язок, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші та їх солі.

Як цілком переважні можуть бути названі, наприклад такі сполуки: о () юю 1-(м2-(М-((2-(2-метоксифеніл)етилі|аміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (2) во 1-ІМ2-(М-(Ц2-(3З-метоксифеніл)етиліІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (3) 1-ІМ2-(М-((2-(2,3-диметоксифеніл)етилі|аміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (4) 1-Ім2-(М-((2-(3-метоксифеніл)етилі|аміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -аргініл|-4-(4-піридиніл)-піперазин 65 (5) 1-(м2-(М-((2-(2,3-диметоксифеніл)етилІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин

1-ІМ2-(М-(Ц2-(3З-метоксифеніл)етиліІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О,І -тирозилі-О І -лізил|-4-(1-метил-4-піперидиніл )-піперазин (7) 1-Ім2-(М-Д(2-(З-метоксифеніл)етилІаміно|карбонілІ-3,5-дибром-О, -тирозилі-О, -лізил|-4-(4-піперидиніл)-піпера зин (8) 1-ІМ2-(М-(Ц2-(3,4-дигідроксифеніл)етиліІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О,І -тирозилі-О,І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піп 70 еразин (9) 1-Ім2-|М-(4-(2-метоксифеніл)-1-піперазинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (10) 1-ІМ2-ІМ-І(4-(З-метоксифеніл)-1-піперазиніл|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин т (13. 1-ІМ2-(М-((2-фенілетил)аміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (12) 1-ім2-(М-((2-(4-метоксифеніл)етилІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (13) 1-ІМ2-(М-(Ц2-(3З-метоксифеніл)етиліІаміно|карбоніл|-3-(1-нафтил)-О-аланілі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (14) 1-ІМ2-(М-(Ц2-(3-гідроксифеніл)етиліІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (153 1-ІМ2-(М-І3-(3-метоксифеніл)-1-оксопропіл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (16) с 1-ІМ2-ІМ-((2-(З-метоксифеніл)етил|метиламіно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин о (173. 1-ІМ2-(М-(4-феніл-1-піперазиніл)карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізилІ-(4-піридиніл)-піперазин (18) 1-ІМ2-ІМ-(4-(2-метилфеніл)-1-піперазиніл|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин со (19) 3о 1-Ім2-|М-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4 со -(4-піридиніл)-піперазин со (20) 1-ІМ2-(М-(Ц2-(3З-метоксифеніл)етиліІаміно|карбоніл|-3,5-дихлор-О,| -тирозилі-О,| -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин г) (21) (Се) 1-Ім2-(М-(4-(2-метоксифеніл)-1-піперазинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперидин (223 1-ІМ2-(М-(4,4-дифеніл-1-піперидиніл)карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (23) 1-ІМ2-(М-(4-феніл-1-піперидиніл)карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин « (243 1-ІМ2-(М-І4-(4-фторфеніл)-1-оксобутилІ|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (25) 1-ІМ2-(М-(4,4-дифеніл-1-оксобутилІ-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин З с (26). 1-ІМ2-(М-(4-циклогексил-1-оксобутилІ-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин :з» (273 1-ІМ2-(М-(4-(4-ацетиламінофеніл)-1-оксобутилІ-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (28) 1-ІМ2-ІМ-(4-(2-метоксифеніл)-1-піперазиніл|карбоніл|-3,5-дихлор-О, -тирозилі-О,І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин

Ге» (29) 1-ІМ2-(М-І4-ІЗ-«трифторметил)фенілі|-1-піперазиніл|-карбоніл|-3,5-дибром-О,І -тирозилі-О,І -лізил|-4-(4-піридиніл со )-піперазин о (30) о 50 1-Ім2-(М-(4-(2-хлорфеніл)-1-піперазинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (31)

ІЧ е) 1-Ім2-(М-(4-(3,4-метилендіоксифеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-п іперазин (32) 1-ІМ2-(М-(4-метил-1-піперазиніл)карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (33)

ГФ) 1-ІМ2-(М-(4-(2-гідроксиетил)-1-піперазиніл|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин кю (343 1-ІМ2-(М-І4-(4-піридиніл)-1-піперазиніл|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (35). 1-ІМ2-(М-І4-(2-піридиніл)-1-піперазиніл|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин во (36) 1-Ім2-(М-(4-(дифенілметил)-1-піперазинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (37) 1-ІМ2-І(М-(4-(фенілметил)-1-піперазиніл|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (38) 1-ІМ2-(М-(4-(4-нітрофеніл)-1-піперазиніл|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин 65 (39) 1-ІМ2-ІМ-(4-(етоксикарбоніл)-1-піперазиніл|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин

1-ІМ2-(М-((3-(2-метоксифеніл)пропілІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (413 1-ІМ2-(М-((2-(3-бромфеніл)етилІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (423 1-ІМ2-(М-((2-(З-нітрофеніл)етил|аміно)карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (43) 1-ім2-(М-ДЦ(2-(З-ацетиламинофеніл)етиліІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (44) 1-Ім2-(М-Д(2-(3-бромфеніл)етиліІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-М 9-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізилі- то 4-(4-піридиніл)-піперазин (45) 1-ІМ2-І(М-К1,2,4,5-тетрагідро-ЗН-3-бензазепін-3-іл)карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-пі перазин 75 (46) 1-ІМ2-(М-(Ц2-ІЗ-(трифторметил)феніл|етиліаміно|-карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піпе разин (473 1-ІМ2-(М-((2-(3-фторфеніл)етиліІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (48) 1-ІМ2-(М-(4-(2-метоксифеніл)-1-піперазиніл|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-фторфеніл)-піперазин (49) 1-ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-|(2-фенілетил)аміно|карбоніл|-О-фенілаланіл|-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (50) 1-Ім2-(М-(4-(2-метоксифеніл)-1-піперидинілІ|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин с (517) о 1-ІМ2-ІМ(4-(З-метоксифеніл)-1,2,3,6-тетрагідро-1-піперидиніл|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-пір идиніл)-піперазин (52) 1-Ім2-|М-(4-(2-метоксифеніл)-1,2,5,6-тетрагідро-1-піперидинілІкарбонілІ-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил/-4-(4-пі со ридиніл)-піперазин со (53). 1-ІМ2-(М-(4-біфеніліл)ацетилІ-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин со (543. 1-ІМ2-(М-(4-(4-бромфеніл)-1-оксобутилІ-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (55). 1-ІМ2-(М-І4-(1Н-індол-З-іл)-1-оксобутил|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин со (56). 1-ІМ2-(М-(4,4-дифеніл-1-піперидиніл)карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин Ге) (57) 1-Ім2-|М-(4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридині л)-піперазин (58) ч 1-ІМ2-(М-І4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланіл т с 1-І-лізил|-4-(4-піридиніл)-піпередин "» (59) " 1-ІМ2-(М-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланіл 1-і-лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (60) б 1-Ім2-|М-(4-(2-хлорфеніл)-1-піперазинілІкарбоніл)|-4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланіл|-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-п (ее) іперидин (95) (87) . . . . . . . . . . . 1-ІМ2-(М-(4-(2-хлорфеніл)-1-піперазиніл|карбоніл|-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланілі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піп с» 7 еразин со (62) 1-І1м2-(М-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилІ-М 9-(1,1-диме тилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(2-піридиніл)-піперазин (63) о 1-ІМ2-(М-(Ц2-(2-циклогексил)етилІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (64) іме) 1-Ім2-|М-(4-(2-хлорфеніл)-1-піперазинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперидин (65) бо 0 1-(ІМ2-ІМ-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІ|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4 -(4-піридиніл)-піперидин (66) 1-Ім2-(М-(4-(амінокарбоніл)-1-піперидинілІікарбонілІ-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперидин (67) 1-ІМ2-(М-(Д2-(1Н-індол-З-іл)етилІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин б5 (68)

1-(М2-(М-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4 -(2-метоксифеніл)-піперазин 500001-ІМ2-(М-І4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4 -(2-піридиніл)-піперазин (70) 1-Ім2-|М-(4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-іл)карбонілІ|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізилІ-4-(2-метоксиф еніл)-піперазин (72) 1-ІМ2-(М-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О,| -фенілаланіл| І -лі зилІ|-4-(4-піридиніл)-піперазин (73) 1-Ім2-(М-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-3,5-дибром-О,І -фенілаланіл|-М 9 -(1,1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (74) 1-Ім2-|М-(4-(2,3-дихлорфеніл)-1-піперазинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (75) 1-Ім2-(М-(4-(3,5-дихлорфеніл)-1-піперазиніл|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (76). 1-ІМ2-(М-І4-(2-ціанфеніл)-1-піперазиніл)карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (77) 1-(ІМ2-(М-(4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)карбонілІ|-3,5-дибром-О,! -фенілаланіл)-І -лізил|-4-(4-пі ридиніл)-піперазин Га (78) о 1-ІМ2-(М-(4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)карбонілІ|-3,5-дибром-О,І -фенілаланіл|-М 9-(1,1-диметилет оксикарбоніл)-І -лізил)|-4-(4-піридиніл)-піперазин (79) 1-І1м2-(М-(4-І(4-хлор-3-(трифторметил)феніл)-1-піперазинілІкарбонілІ-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізилІ-4-(4-піридин со іл)-піперазин со (80) 1-ІМ2-(М-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-тирозил|-М 5-(1,1-диме о тилетоксикарбонівл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (ее) (81) : с. . . . . . . (Се) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-СІ4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|д-4 -(4-піридиніл)-піперидин (82) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|)|-4 « дю ттттювтия з с 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозил/і-4-(4-піридині :з» л)-піперазин (84) 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-3-"'трифторметил)-О,І -фенілаланілд|-4-|1 б 15 -(1-метилетил)-4-піперидиніл|-піперидин (85) (ее) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-ЮО-фенілаланіл|- с п (95) 50 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-б-метил-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-феніла со ланіл|-4-(4-піридиніл)-піперазин (87) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-5-метил-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-феніла ланіл|-4-(4-піридиніл)-піперазин (в8)

ГФ) 1-(4-аміно-3,3-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-5,6-дихлор-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фен 7 ілаланіл|-4-(4-піридиніл)-піперазин (89) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-3-(метоксикарбонілметил)-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл|-1-піперидинілі|к 60 арбоніл|-О-фенілаланіл)-4-(4-піридиніл)-піперазин (90) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІ|карбоніл|-О-тирозилі|-4-(4-піпериди ніл)-піперидин 65 (91) . с. ! ! ! ! 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-

О-фенілаланіл)-4-(4-піридиніл)-піперазин

1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(бензоіламіно)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл/|-4-(4-піридиніл)-піперазин (93) й 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-(4-(амінокарбоніл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фенілаланіл)|-4-(4-піридиніл)-піперазин (94)1-(д4-аміно-3,5-дибром-М-(4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)карбоніл|-О-фенілаланіл|/|-4-(4-п іридиніл)-піперазин (95). 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(бензоїламіно)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(4-піридиніл)-піперазин (96) т 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-б6-метил-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-Ю-тирозил/)-4-(4 -піридиніл)-піперазин (97) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-5-метил-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-Ю-тирозил/)-4-(4 7/5 "Піридиніл)-піперазин (98) 3,5-дибром-М2-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозинамід (99) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілікарбоніл|-О-тирозил|-4-метилпіпера зин (100) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|І-Ю-тирозил/|-4-(1-метил-4 -піперидиніл)піперазин (101) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-Ю-тирозил/|-4-фенілпіпер Га азин (102) о 3,5-дибром-М 2-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М,М-діетил-О-тирозинамід (103) 3,5-дибром-М 2-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М-(4-(диметиламіно)бути (2,0) л|-О-тирозинамід (104) о 1-ІЗ-бром-Іч-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/-4-(4-піридиніл)-п со іперидин (105) со 1-І3-бром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозилі-4-(4-піридиніл)-п (Се) іперазин (106) 1-ЇЗ,5-дибром-М-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-ЮО-тирозил/-4-(1-(1,1-дим « етилетоксикарбоніл)-4-піперидиніл|піперазин (107) З с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-ціан-4-феніл-1-піперидиніл)карбоніл|-Ю-фенілаланіл)|-4-(4-піридиніл)-піперазин ч (108) » 1-ЇІЗ,5-дибром-М-(4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро-(4,5|дец-8-ил)карбоніл|-О-тирозилі-4-(4-піридиніл)-піперазин (109). 1-ІЗ,5-дибром-М-(4-ціан-4-феніл-1-піперидиніл)карбоніл|-Ю-тирозил/1-4-(4-піридиніл)-піперазин (110) (2) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілід- о 4-(2-піридиніл)-піперазин (111) о 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілід- о 20 4-(2-піримідиніл)-піперазин (112) со 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-ЮО-тирозил/|-4-(2-піридин іл)-пілеразин (113) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-Ю-фенілаланіл|- 4(піразиніл)-піперазин о (114) де 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)карбоніл|-О-фенілаланіл)|-4-(2-піридині л)-піперазин 60 (115) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-(4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро-(4,5|дец-8-ил)карбоніл|-О-тирозилі-4-(2-піридиніл)-піперазин (116) 1 -(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,4(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл1|-4-(4-пірид иніл)-піперазин 65 (117) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(2,4(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/-4-(4-піридиніл)-піперазин

(118). 1-І3,5-дибром-М-(4-(амінокарбоніл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/)-4-(4-піридиніл)-піперазин 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)карбоніл|-О-фенілаланіл)-4-(піразиніл) -піперазин (120) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-ЮО-тирозил/-4-(2-піримід иніл)-піперазин (121) 70 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксо-імідазо-І|4,5-БІпіридин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|-4- (4-піридиніл)-піперазин (122) 1-(4-аміно-3)5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксо-імідазо|4,5-в|піридин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-фені лаланіл|-4-(4-піридиніл)-піперазин (123) цис-1-ІЗ,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-циклогексил|-карбоніл|-О-тирозил|ц-4-(4-пір идиніл)-піперазин (124) транс-1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-циклогексиліІ-карбоніл|-ЮО-тирозил|-4-(4-п іридиніл)-піперазин (125) 1-ІМ-Ц4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-3,5-диметил-О,! -тирозилі-4-(4-піриди ніл)-піперазин (126) с 1-ІМ-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-диметил-О,І -тирозиліІ-4-(4-пірид иніл)-піперидин і) (127) 1-ІМ-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-диметил-О,І -тирозил|1|-4-(1-піпер идиніл)-піперидин со зо (128) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілід- о 4-(4-фторфеніл)-піперазин с (129) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|І-Ю-тирозил|-4-(піразиніл со )-піперазин «о (130) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілід- 4-(2-метоксифеніл)-піперазин (131) « 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(2-метоксиф з еніл)-піперазин - (132) и?» 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро|4,5)дец-8-ил)карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(4-фторфені л)-піперазин (133)

Ге» 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|І-Ю-тирозил|/|-4-(2-метокси феніл)-піперазин со (13) 2) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілід- во 4-(5-метокси-4-піримідиніл)-піперазин о (135) с 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|І-Ю-тирозил|/|-4-(5-метокси -4-піримідиніл)-піперазин (136) 1-ІМ-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/і-4-(4-піридиніл)-піперазин (137)

Ф) 1-(4-аміно-М-((4-(1Н-бензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-фенілаланіл|-4-(4-піридиніл)-піпе ка ридин (138) во 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3(2Н)-діоксо-1Н-ізоіндол-2-іл)-1-піперидиніл)|-карбоніл|-О-фенілаланіл|/|-4-(1-піп еридиніл)-піперидин (139) 1-(М2-(3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазо|4,5-5|піридин-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозилІ-М 5 -(1,1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин 65 (140) 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(Ц4-(2,4(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозилІ|-М 5-(1,1-диметилетокс икарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(Ц4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазо|4,5-Б|піридин-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозилі-

І-лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (142) 1-(ІМ22-ІЗ,5-дибром-М-((4-(2,4(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-пі ридиніл)-піперазин (143) 70..1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-О-тирозил/|-4-(4-піридиніл)- піперидин (144) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-К4(3'Н)-оксоспіро|(пілеридин-4,2(1'Н)-хіназоліні|-1-іл)/укарбоніл|-Ю-тирозил/-4-(4-піридиніл)-п іперидин (145) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазо-І4,5-б|піридин-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозил|-4- (4-піридиніл)-піперидин (146) 1-ІМ-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|/|-О,І -3-(4-піридиніл)аланіл/|-4-(4-пір идиніл)-піперазин (147) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазо|4,5-б|піридин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-феніл аланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперазин (148) с 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозилі|-4-(1-піперидиніл (8) )-піперидин (149) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/)-4-(4-піридиніл)- піперидин (ее) (150) с 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-5-(метоксикарбоніл)-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-ти розил)|-4-(4-піридиніл)-піперидин со (151) 1-ІЗ,5-дибром-М'-((4-(1,3-дигідро-5-(гідроксикарбоніл)-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О- со тирозил|-4-(4-піридиніл)-піперидин (Се) (152) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл)|-карбоніл|-О-тирозил/ц-4-(4-пір идиніл)-піперидин (153) « 40. 1-І3,5-дибром-Іч-((4-(1,3-дигідро-5-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-Ю-тирозил/-4-(4-пір - с идиніл)-піперидин ч (154) » 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилі-і-лізил|-4- (4-піридиніл)-піперазин (155) (2) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|І-Ю-тирозил|/|-4-(4-фторфен о іл)-піперазин (156) о 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|І-Ю-тирозил|/|-4-(2-фторфен о 20 іл)-піперазин (157) со 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілід- 4-(2-фторфеніл)-піперазин (158) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(феніламінокарбоніламіно)-1-піперидинілІкарбоніл)|-О-фенілаланіл/|-4-(4-піридиніл)-п іперазин о (159) де 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(М-(амінокарбоніл)-М-феніл-аміно|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл)-4-(1-піп еридиніл)-піперидин 60 (160). 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(амінокарбоніламіно)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил!-4-(4-піридиніл)-піперидин (161) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілід- 4-(4-піримідиніл)-піперазин (162) 65 /1-ІЗ,5-дибром-М-І((4-(2(ЗН)-оксобензоксазол-3-1л|-1-піперидиніл)карбоніл|-О-тирозил/-4-(4-піридиніл)-піперидин (163). 1-(І4Ч-(4-(амінокарбоніламіно)-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-тирозил|і-4-(4-піридиніл)-піперазин

1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(феніламінокарбоніламіно)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл) -піперидин (165) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-ЮО-тирозил/-4-(4-піримід иніл)-піперазин (166) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(метиламінокарбоніламіно)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозилі1І-4-(4-піридиніл)-піперидин 70 (167) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(М-(амінокарбоніл)-метиламіно)-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-тирозиліІ-4-(4-піридиніл)-піперидин (168) 1-ІМ2-(М-(4-(амінокарбоніламіно)-1-піперидинілІкарбонілІ|-3,5-дибром-О-тирозилі-М 9-(1,1-диметилетоксикарбоніп) -ІЇ -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперидин (169) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-ЮО-тирозил/-4-(З-піридин іл)-піперазин (170) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілід- 4-(З-піридиніл)-піперазин (171) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(феніламінокарбоніламіно)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/-4-(4-піридиніл)-піперазин (172) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(феніламінокарбоніламіно)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил|)|-4-(1-піперидиніл)-піперидин с (173) о 1-22,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніліІ-О,І -фенілаланіл|-4-(4-п іридиніл)-піперидин (174) 1-22,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніліІ-О,І -фенілаланіл|-4-(4-п (ее) іридиніл)-піперазин (175) со 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(М-(амінокарбоніл)-М-феніламіно)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|1|-4-(4-піридиніл)-піпера со зин со (176) 1-ІМ2-(3,5-дибром-М-І((4-(метиламінокарбоніламіно)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозилІ-М 9-(1,1-диметилетоксикар ісе) боніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперидин (177) 1-Ім2-ІЗ,5-дибром-М-((4-ІМ-(амінокарбоніл)метиламіно)|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозилі-М 9-(1,1-диметилетокси « карбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперидин дю тв, 14-(4-піридиніл) рид -о с 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(М-(метиламінокарбоніл)-метиламіно|-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозил/і-4-(4-піридиніл)-піп :з» еридин (179) 1-Ім2-(М-(4-(амінокарбоніламіно)-1-піперидиніл)карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піпер о идин (180) со 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(Ц4-ІМ-(метиламінокарбоніл)метил-аміно|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилІ|-М 9-(1,1-димети оз летоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперидин сю 50 (181) 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(Ц4-І(М-(амінокарбоніл)метиламіно!|-1-піперидиніл)карбонілІ|-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридин

ІЧ е) іл)-піперидин (182) 1-(М2-(3,5-дибром-М-І4-ІМ-(метиламінокарбоніл)аміно|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|-І -лізил|-4-(4-піридині 2о л)-піперидин

Ф! (183) 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(Ц4-ІМ-(метиламінокарбоніл)метиламіно)|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-п де іридиніл)-піперидин (184) 60 1-1м2-(М-(4-(М-(амінокарбоніл)феніламіно|-1-піперидинілІкарбонілІ-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізилІ-4-(4-піридин іл)у-піперидин (185) 1-ІМ-(4-(М-(амінокарбоніл)феніламіно|-1-піперидинілІкарбоніл)|-4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланіл/|-4-(4-піридині л)-піперидин бо (186)

1-ІМ-(4-(м-(амінокарбоніл)феніламіно|-1-піперидиніл|-карбоніл|-4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланіл|-4-(4-піридин іл)-піперазин

1-ІМ-(4-(м-(амінокарбоніл)феніламіно|-1-піперидиніл|-карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозил|і-4-(4-піридиніл)-піперидин (188) 1-І1м2-(М-(4-(2(ЗН)-оксобензоксазол-3-ілІ-1-піперидиніл|-карбонілІ-3,5-дибром-О-тирозилі-М 9-(1,1-диметилетоксик арбоніл)-І -лізил)|-4-(4-піридиніл)-піперазин (189) 70. 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1Н-індол-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фенілаланіл)-4-(1-піперидиніл)-піперидин (190) 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилІ-М 5-(1,1-дим етилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(5-метокси-4-пірим(диніл)-піперазин (191) 19 1-ІМ2-(2,5-дибром-М-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-М. 9 -(1,1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (192). 1-ІМ-(4-(М-(амінокарбоніл)феніламіно)|-1-піперидиніл|-карбоніл|-3,5-дибром-О- тирозил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (193) 1-ІЗ-бром-МЧ-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|І-Ю-тирозил/|-4-фенілпіперазин (194) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-О-тирозил/|-4-(1-циклогексил -4-піперидиніл)-піперазин с (195) » 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(Ц4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилІ-М 9-(1,1-дим (о) етилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (196) 1-ІМ2-(М-СІ4-(2-ціанфеніл)-1-піперазиніл|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-М 5-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізи ее) лІ-4-(1-піперидиніл)-піперидин (197) со 1-Ім2-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілі-карбоніл|-О-тирозилі|-І -лізил) со -4-(1-піперидиніл)-піперидин с (198) 1-ІМ2-(М-(4-(2-ціанфеніл)-1-піперазиніл|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозил/-і-лізил|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (Се) (199) 1-ІЗ,5-дихлор-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилі-4-(1-піперид иніл)-піперидин (200) ч 1-І3,5-дихлор-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-Ю-тирозилі1|-4-(4-піридин ші с іл)-піперазин ч (201) » 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-б-гідрокси-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фен ілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (202) (2) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-І(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-Ю-тирозил/)-4-(4-морфолін о іл)у-піперидин (203) о 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|І-Ю-тирозил|/|-4-«етоксикар с 50 боніл)-піперидин (204) со 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-Ю-тирозил/|-4--диметилам іно)-піперидин (205) 1-ІЗ-бром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозилі-4-(1-піперидиніл) -піперидин о (206) де 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-Ю-тирозил/-4-(1-піролід иніл)-піперидин 60 (207) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-Ю-тирозил|/|-4-(метоксика рбоніл)-4-фенілпіперидин (208) 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбонілі|-І -тирозилі-І -лізилі бо -4-(4-піридиніл)-піперазин

1-(м2-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл)|-карбоніл|-І -тирозилІ-О-лізил) -4-(4-піридиніл)-піперазин (210) 1-Ім2-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилі-О-лізил) -4-(4-піридиніл)-піперазин (211) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|І-Ю-тирозил|-4-(гідроксик 70 арбоніл)-піперидин (212) 1-(М2-ІЗ,5-дибром-М-|((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол- 1-іл)-1-піперидиніл)-карбоніл|-О-тирозил/|-М 9,5 -диметилч-і -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (213) 19 1-ІМ2-ІЗ-бром-М-(Ц4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилі-І -лізил|-4-( 1-піперидиніл)-піперидин (214) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-ЮО-тирозил/|-4-(4-піперид иніл)-піперазин (215) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|І-Ю-тирозил|-4-(1,3-дигід ро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-піперидин (216) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|І-Ю-тирозил|-4-(1,3-дигід с ро-2(2Н)-оксоїмідазо|4,5-в|піридин-3-іл)-піперидин Ге) (217) 1-ІМ2-(З-бром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбонілІ-О-тирозил|-М 9-(1,1-диметил етоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин со зо (218) 1-ІМ2-І(З-бром-М-(Ц4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбонілІ-О-тирозилі|-І -лізилІ-4-( о 4-піридиніл)-піперазин с (219) (КО-1-(2-ІМ-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-і-піперидинілікарбонілі-М-метиламіно)|-3-(3,5-дибром- со 4-гідроксифеніл)-пропіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин «о (220) (КО-1-(2-ІМ-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|аміно1|-3-(3,5-дибром-4-гідрок сифеніл)-пропіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (221) « 1-Ім2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілалані - с лІ-М9,Мб-диметил-і -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин ч (222) » 3,5-дибром-М 2-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М-(2-І4-(1-піперидиніл) -1-піперидиніл|етил|-О-тирозинамід (223) (2) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(5-К4-морфолініл)карбоніл|-1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоні о л|-О-тирозил/)-4-(4-піридиніл)-піперидин (224) о 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-І5-(4-метил-1-піперазиніл)карбоніл/|-1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл|-1-піперидині о 50 л|-карбоніл|-О-тирозил|-4-(4-піридиніл)-піперидин (225) со 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/)-4-(4-піридиніл)- піперазин (226) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)|-карбоніл|-О-фенілаланіл|/|-4-(

Ге! 1-піперидиніл)-піперидин (227) де 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілд-4-( 1-піперидиніл)-піперидин 60 (228) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/)-4-(1-піперидиніл )-піперидин (229) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксоїмідазо-І4,5-4|піримідин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозилі/д-4 б5 -(4-піридиніл)-піперидин (230)

1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілд-4-( 1-метил-4-піперидиніл)-піперидин 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,3,4,5-тетрагідро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодіазепін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-ф енілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (232) 1-(м2-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл) -І-лізил|-4-(1-піперидиніл)-піперидин 70 (233) 1-Ім2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл) -І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (234) 1-ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл 15. -ІЇ -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперидин (235) 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилі-І -лізил|-4- (1-піперидиніл)-піперидин (236) 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(Ц4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилі| І -лі зилІ|-4-(4-піридиніл)-піперазин (237) 1-ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-феніла ланіл|-І -лізил)|-4-(1-піперидиніл)-піперидин сч 7 (зв) в) 1-ІМ-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-фенілал аніл|-І -лізил)|-4-(4-піридиніл)-піперазин (239) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-ЮО-тирозил|ц-4-(1-піп со 3о еридиніл)-піперидин со (240) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані о л|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперазин (ее) (241) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані ї-о лІ|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (242) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані « лІ-4-(4-піридиніл)-піперазин дю І ав). диніл) р - с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані ; з» л|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (244) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл)|-карбоніл|-О-тирозилі|-4-(1-мет б 15 ил-4-піперидиніл)-піперазин (245) (ее) (КО-1-(2-(М-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіридо|2,3-4|піримідин-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|аміно|-3-(4-аміно- 3,5-дибромфеніл)-пропіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин іо (246) (95) 20 (К,5)-1-(2-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метил|-4-(4-(1,3-дигідро-24(2Н)оксобенз-імідазол-1-іл)-1-піперидиніл!/|-1 со «4-діоксобутилі|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (247) 1-ІМ2-(2,5-дибром-М-(Ц4-(1,3-дигідро-2(2Н)оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбонілі-О-фенілаланіл|-М 9 (1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізилІ-(4-піридиніл)-піперидин (248) 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-((4-І(2(ЗН)-оксобензоксазол-3-ілІ-1-піперидинілІкарбонілІ|-О-

Ф) тирозилі|-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин

По (249) 1-ІМ-(4-(м-(амінокарбоніл)феніламіно|-1-піперидиніл|-карбоніл|-4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланіл|-4-К1-піпери бо Ддиніл)метил|-піперидин (250) 1-Ім2-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилі|-І -лізилі -4-(5-метокси-4-піримідиніл)-піперазин (251) б5 0 1-(М2-(2,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-І -лі зиліІ-4-(4-піридиніл)-піперидин

1-Ім2-(2,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл)|-карбоніл|)-І -ренілаланіл| І -лі зиліІ-4-(4-піридиніл)-піперидин (253) 1-Ім2-(2,5-дибром-Н-|((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілі І -лі зилІ|-4-(4-піридиніл)-піперазин (254) 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(Ц4-ІМ-(амінокарбоніл)феніламіно|-1-піперидинілІкарбонілІ-О-тирозилі-М 9-(1,1-диметилетокси 70. карбоніл)-І -лізилІ-4-(4-піридиніл)-піперазин (255) 1-(М2-(3,5-дибром-М-((4-(М-(амінокарбоніл)феніламіно|-1-піперидиніл)карбоніл|-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридин іл)-піперазин (256) т 1-ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілалані лі-І-лізил|-4-(5-метокси-4-піримідиніл)-піперазин (257) 1-ІМ-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл 1-гліцил)|-4-(4-піридиніл)-піперазин (258) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-(4-(бензоїламінокарбоніламіно)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл/|-4-(4-піридиніл) -піперазин (259) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(бензотамінокарбоніламіно)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл сч 29 )-піперидин Ге) (260) 1-(М-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланілі|- р -аланіл|-4-(4-піридиніл)-піперазин со (261) 1-(ч-(4-аміно-3,5-дибром-М-|((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл со 1 М-метилгліцил|/|-4-(4-піридиніл)-піперазин с (262) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-І(М-(феніламінокарбоніл)-феніламіно)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(4-п с іридиніл)-піперазин (263) (Се) 1-(ч-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніліІкарбоніл|)-(3-(2-тієніл)-О-аланіл)|-4-(1-піпери диніл)-піперидин (264) « 4-аміно-3,5-дибром-М 2-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-М-метил-М-І3-(4- 2 с метил-1-піперазиніл)пропіл|-О-фенілаланінамід (265) ; т 1-ІМ-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл 1-гліцил|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (266) б 1-ІМ-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл 1 -аланіл)|-4-(4-піридиніл)-піперазин бо (267)

Ге) 1-ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(М-(метиламінокарбоніл)феніламіно)|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-М 9 0/0 701,1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(1-піперидиніл)-піперидин о (268) со 1-ІМ-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл 1 -аланіл)|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (269) 5Б 1-Щ-аміно-3,5-дибром-М-((4-(2(1Н)-оксохінолін-3-іл|-1-піперазинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)- піперидин іФ) (279) ко 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2(1Н)-оксохінолін-3-іл|-1-піперазинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(4-піридиніл)-пі перазин 60 (271) 1-Ім2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(М-(метиламінокарбоніл)феніламіно|-1-піперидинілІ|-карбоніл|-О-фенілаланілі-І -л ізил|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (272) 1-м2-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбонілі-1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-О-три 65 птил|4-(1-піперидиніл)-піперидин (273)

1-ІМ-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл 1-М-метилгліцил)|-4-(1-піперидиніл)-піперидин 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2(1Н)-оксохіноксалін-3-іл|-1-піперазинілІікарбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(4-піридиніл) -піперазин (275) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2(1Н)-оксохіноксалін-3-іл|-1-піперазинілІікарбоніл|-О-фенілаланілі|-4-(1-піперидині л)-піперидин 70 (276) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(М-(амінокарбоніл)-М-(4-фторфеніл)аміно|-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-фенілаланіл|-4- (4-піридиніл)-піперазин (277) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-4-метил-1-піперидинілІкарбоніл|-О-феніла 7/5 ланіл)|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (278) 1-ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-4-метил-1-піперидиніл|карбоніл|-Ю-фе нілаланіл|-М9-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперидин (279) 1-(4-аміно-3,5-дибром-ч-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|)-4 -І(З-диметиламіно)пропіл|-піперидин (280) 1-ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-4-метилі-піперидиніл|карбоніл|-Ю-фен ілаланіл|-і-лізил|-4-(4-піридиніл)-піперидин с (281) (о) 1-ІМ-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-триптиліІ-4-(1-піперидиніл)-піперидин (282) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілд-4-( 5-метокси-4-піримідиніл)-піперазин (2,0) (283) со 1-ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(2(1Н)-оксохінолін-3-іл|-1-піперазинілІкарбонілІ-О-фенілаланілі-І -лізил|-4-(4- піридиніл)-піперидин ме) (284) со 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/)-4-(5-метокси-4-п 3о іІримідиніл)-піперазин ісе) (285) (К,5)-1-І2-К3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метил!-4-І4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілд|-1 «4-діоксобутил|-4-(4-піридиніл)-піперидин « (286) З 70 3,5-дибром-М 2-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М-(2-(4-метил-1-піперази с ніл)уетил|-О-тирозинамід :з» (287) 1-(ІМ2-(3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилі|-І -лізил) -4-(4-піридиніл)-піперазин б» (288) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(7,9-дигідро-6,8-діоксо-1Н-пурин-9-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозилі|-4-(1-піперидиніл (ее) )-піперидин о (289) (К,5)-1-І2-К3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метил!-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/)-1,4- (95) 20 діоксобутил)|-4-(1-піперидиніл)-піперидин со (290) (К,5)-1-І2-К3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метил!-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/)-1,4- діоксобутил)-4-(4-піридиніл)-піперидин (291) (К,5)-1-(2-(4-аміно-3,5-дибромбензоїл)-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-4-оксобутил

ГФ) -4-(4-піридиніл)-піперидин 7 (292) (КО-1-ІЗ3-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-2-(М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|а міно|пропіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин бо (293) 1-Ім59-ацетил-М2-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбонілІ-О-тирозилі-І. -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (294) 65 1-ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-М. 9 «М диметил-і -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин

1-Ім2-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІ-карбонілІ-О-тирозилі|-М 2,М2-диметил- 1-лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (296) (К,5)-1-(2-(4-аміно-3.5-дибромбензоїл)-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-4-оксобутил -4-(1-піперидиніл)-піперидин (297) (КО-1-І3-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-ІМ-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидиніл)карбон 70. іліаміно|пропіл)|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (298) (КО-1-І3-(4-аміно-3-бромфеніл)-2-(М-(4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл/|а міно|пропіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (299) (К)-1-ІЗ-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|амін о|пропіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (300) (КО-1-І3-(4-аміно-3-бромфеніл)-2-(М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|аміно|пр опіл)|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (301) (КО-1-ІЗ-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-2-(М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидинілі|кар бонілІаміно|пропіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (302) (К,5)-1-(2-(4-аміно-3,5-дибромбензоїл)-4-І4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-4-окс с обутилі|-4-(1-піперидиніл)-піперидин о (303) 1-(4-аміно-М-((4-(2-(амінокарбоніламіно)феніламіно|-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-фенілаланіл|-4-(1-піп еридиніл)-піперидин (304) с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-ІЗ,4-дигідро-7-(метоксикарбоніл)-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніліІкарбоніл -О-фенілаланіл)|-4-(1-піперидиніл)-піперидин о (305) со 1-(4-аміно-М-((4-(2-(метилсульфоніламіно)феніламіно)|-1-піперидинілІкарбоніл)|-3,5-дибром-О-фенілаланіл|-4-(1-пі перидиніл)-піперидин со (306) (Се) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-7-(гідроксикарбоніл)-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІ|карбоніл 1О-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (307) « 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-7-(метоксикарбоніл)-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніліІкарбоніл) -О-фенілаланіл|-4-(4-піридиніл)-піперидин - с (308) а 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(3,4 4а,5,6,7,8,ва-октагідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|карбоніл|-ЮО-ф "» енілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (309) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-|((4-ІЗ,4-дигідро-7-(гідроксикарбоніл)-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)карбоніл (о) 1О-фенілаланіл|-4-(4-піридиніл)-піперидин со (310) 1-(4-аміно-М-((4-(7-(амінокарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О (95) -фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин сю 50 (311) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(7-(2-гідроксиетиламінокарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидин

ІЧ е) іл|-карбонілІ-Ю-фенілаланіл)|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (312) 1-(4-аміно-М-((4-(7-(амінокарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О -фенілаланіл|-4-(4-піридиніл)-піперидин (313) о 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(7-(2-гідроксиетиламінокарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидин іме) ілІ-карбоніл|-Ю-фенілаланіл1|-4-(4-піридиніл)-піперидин (314) 60 0 1-(4-аміно-3,5-дибром-Мч-((4-(1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл)-1-піперидинілІ|карбоніл|-О-фені лаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (315) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фені лаланіл|-4-(4-піридиніл)-піперазин 65 (316) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл)|-карбоніл|-О-тирозилі|-4-(5-мет окси-4-піримідиніл)-піперазин 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілд-4-( 4-фторфеніл)-піперазин (318) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/)-4-(4-фторфеніл)- піперазин (319) 70 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілд-4-( 2-фторфеніл)-піперазин (320) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)чжсоїімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фенілаланіл 14-(2-фторфеніл)-піперазин (321) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-О-тирозил/-4-( 4-піридиніл)-піперидин (322) транс-1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-циклогексиліІ-карбоніл|-ЮО-тирозил|-4-(1-п іперидиніл)-піперидин (323) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-б6,7-диметокси-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|-4- (4-піридиніл)-піперидин (324) с 1-ІМ-(4-(5-хлор-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-3,5-дибром-ЮО-тирозил/-4-(4-піри диніл)-піперидин (8) (325) 1-ІЗ,5-дибром-М-І((3-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піролідинілІкарбоніл|-О-тирозилі-4-(4-піридиніл)- піперидин со зо (326) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл)|-карбоніл|-О-тирозил/ц-4-(4-пір о идиніл)-піперазин с (327) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані со лІ|-4-(4-піридиніл)-піперидин «о (328) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-8-метокси-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)|-карбоніл|-О-тирозил/ц-4-(4- піридиніл)-піперидин (329) « 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-(4-метоксифеніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил з с 14-(4-піридиніл)-піперидин

Й (330) и?» 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(4-метоксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-Іл)-1-піперидинілІ|карбоніл|-Ю -фенілаланіл)-4-(4-піридиніл)-піперазин (331)

Ге» 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(4-метоксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО -фенілаланіл)|-4-(1-метил-4-піперіадиніл)-піперидин со (332) 2) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієноїЇ3,4-а|-піримідин-3-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-О-тирозил/-4-( бор З-піридиніл)-піперидин о (333) с 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієноїЇ3,2-4|-піримідин-3-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-О-тирозил/-4-( 4-піридиніл)-піперидин (334) 1-ІМ-(4-(1,3-дигідро-4-ІЗ--трифторметил)-феніл)|-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл/|-3-(4-піридин іл)-О І -аланіл)|-4-(4-піридиніл)-піперазин

Ф) (335) ка 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієноїЇ3,4-4|піримідин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-феніл аланіл|-4-(4-піридиніл)-піперидин 60 (336) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|3,2-4|піримідин-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-Ю-тирозил/-4-( 1-піперидиніл)-піперидин (337) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієноїЇ3,4-а|-піримідин-3-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-О-тирозил/-4-( 65 1-піперидиніл)-піперидин (338)

(КО-1-І3-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-ІМ-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно!|3,4-4|піримідин-3-іл)-1-піперидинілі|к арбоніл|іаміно|пропіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (КО-1-І3-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-ІМ-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|3,2-4|піримідин-3-іл)-1-піперидинілі|к арбоніл|-аміно|пропіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (340) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/і-4-(1-метил-4-піп еридиніл)-піперидин 70 (341) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксо(мідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозил/і-4-(1-мет ил-4-піперидиніл)-піперидин (342) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(З-тієніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-феніл /5 аланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (343) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-Ю-тирозилі1-4-( 1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (344) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозил|)-4-(гекса гідро- ТН-1-азепініл)-піперидин (345) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-О-тирозил/-4-(гексагідро-Т!Н -1-азепініл)-піперидин сч (346) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл і) 14-«(гексагідро-1Н-1-азепініл)-піперидин (347) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілд-4-( со зо Гексагідро-1Н-1-азепініл)-піперидин (348) о 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фені с лаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (349) со 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1-піперидинілІ|карбоніл|-О-феніл «о аланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (350) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб оніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин « я) 2 с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб . оніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин и? (352) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-трифторметил)-феніл|-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІ|карбоніл|-Ю "тирозил)-4-(1-піперидиніл)-піперидин б (353) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-Ю-тирозилі1-4-( со 1-піперидиніл)-піперидин оо (354) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніліІ-О,І -тирозил/1-4-(4-пірид о иніл)-піперидин с (355) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-спазол-2-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-фені лаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперазин 5Б (356) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілд-4-(

Ф) ексо-8-метил-8-азабіцикло!|З3,2,Цокт-3-ил)-піперазин

По (357) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(З-тієніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-феніл бо аланіл)4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперазин (358) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-трифторметил)-феніл|-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІ|карбоніл|-Ю -тирозил/|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперазин (359) 65 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб оніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперазин

1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|3,4-4|Іпіримідин-3-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-О-феніла ланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (361) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієноїЇЗ,2-4|піримідин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-феніл аланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперазин (362) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієноїЇЗ,2-4|піримідин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-феніл /о аланіл)-4-(1-піперидиніл)-піперидин (363) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб оніл|-О-фенілаланіл|-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)-піперидин (364) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-трифторметил)-феніл|-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІ|карбоніл|-Ю -тирозил|-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)-піперидин (365) 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"«трифторметил)феніл)|-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІ|карбоніл 1-О-тирозилі/-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (366) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілд-4-( 1-етил-4-піперидиніл)-піперидин (367) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані сч дв ЛІ4-(1-етил-4-піперидиніл)-піперидин (368) і) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл/|-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карб оніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-етил-4-піперидиніл)-піперидин (369) со зо 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-І4--трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб оніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперазин о (370) со 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілд-4-( 1-етил-4-піперидиніл)-піперазин со (371) со 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл/|-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карб оніл|-О-фенілаланілН-(1-етил-4-піперидиніл)-піперазин (372) 4-(1-ацетил-4-піперидиніл)-1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніліка « рбоніл|-Ю-фенілаланіл|-піперидин з с (373) . 1-(4-аміно-М-((4-(6-бром-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)|-карбоніл)|-3,5-дибром-О-фенілалан и?» іл|-4--1-піперидиніп)-піперидин (374) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-5-метил-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фе

Ге» нілаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (375) со 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(З-нітрофеніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|карбоніл|-ЮО-ф 2) енілаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (376) о 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(З-метоксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидиніл|карбоніл|-Ю с -фенілаланіл)|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (377) 1-(4-аміно-М-((4-(4-(3-бромфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-3,5-дибром-О-ф дв енілаланіл)-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (378) о 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(Ц4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилІ-М 9-(1,1-дим іме) етилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (379) 60 0 1-ІЗ,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилі-4-(4-фто рфеніл)-піперазин (380) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані л|-4-(4-фторфеніл)-піперазин 65 (381) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-Ю-тирозил/-4-(3-пір идиніл)-піперазин 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/)-4-(З-піридиніл)- піперазин (383) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілд-4-(

З-піридиніл)-піперазин (384) 70 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(11,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|1-4-( 4-піридиніл)-піперазин (385) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані лІ|-4-(З-піридиніл)-піперазин (386) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані лІ|-4-(5-метокси-4-піримідиніл)-піперазин (387) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілд-4-( 2-Ппіридиніл)-піперазин (388) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл 144-О-піридиніл)-піперазин (389) с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілд-4-( феніламінокарбоніламіно)-піперидин і) (390) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)|-1-піперидинілІ|карбоніл|-ЮО -фенілаланіл)|-4-(5-метокси-4-піримідиніл)-піперазин со зо (391) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-І4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил о 144-(5-метокси-4-піримідиніл)-піперазин с (392) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(4-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/)-4-(4-піридиніл)-піпе со риИдин (Се) (393) 4-ціан-1-ІЗ,5-дибром-М-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-ЮО-тирозил|/|-4-фенілпі перидин (394) « 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоншіІ-ЮО-фенілаланілд-4-(4 з с -піримідиніл)-піперазин

Й (395) и?» 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані лІ|-4-(4-піримідиніл)-піперазин (396)

Ге» 1-ІЗ,5-дибром-М-І(4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозил/і-4-(4-піри мідиніл)-піперазин со (397) 2) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/)-4-(4-піримідиніл )-піперазин 00 (398) с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохінолін-3-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1- піперидиніл)-піперидин (399) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(4-фторфеніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-фе нілаланіл|-4-(5-метокси-4-піримідиніл)-піперазин іФ) (400) ка 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(2(1Н)-оксохінолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбонілІ-ЮО-фенілаланіл/)-4-(1-піперидиніл)- піперидин 60 (401) 2-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбонілІ-ЮО-тирозил/-1,2,3,4-тетрагід ро-5Н-піридої4,3-В|індол (402) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(2(1Н)-оксохінолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбонілІ-Ю-фенілаланіл)-4-(4-піридиніл)-пі 65 перазин (403)

1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохінолін-3-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(4- піридиніл)-піперазин 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілд-4-( 4-етилфеніл)-піперазин (405) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/)-4-(4-фторфеніл)- 1,2,5,6-тетрагідропіридин 70 (406). 1-ІЗ3,5-дибром-М-((4-(2(1Н)-оксохінолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/)-4-(4-піридиніл)-піперазин (407) 1-І(3,5-дибром-М-((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохінолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|)-4-(4-піридиніл)-пі перазин (408) 75. 1-І4-аміно-3,5-дибром-Іч-((4-П1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані ліІ-4-І4-(1-оксоетил)феніл|-піперазин (409) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|І-Ю-фенілаланіл|-4-Ї 4-(1-оксоетил)феніл|-піперазин (410) 1-І(3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбонілІ-Ю-тирозиліІ-4-(4-фторбензоїл )-піперидин (411) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл сч дв 14-ціан-4-фенілпіперидин (412) о 1-І3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(ІН)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозиліІ-4-(4-фторфеніл)- піперидин (413) со 1-ІЗ,5-дибром-іч-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-З-іл)-1-піперидинілІкарбоніл)|-О-тирозил) -4-|(гексагідро-1 -метил-4-піридиніл)карбоніл|-піперазин і, (414) со 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-(І4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл/ц-4-Ї

З-(диметиламіно)пропіл|-піперазин со (їз) (Се) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані лІ|-4-І(ІЗ--диметиламіно)пропіл|-піперазин (416) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-( « 4-метил-1-піперазиніл)-піперидин з с (417) . 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані и?» л|-4-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин (418) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб

Ге» оніл|І-Ю-фенілаланіл)|-4-(ексо-8-метил-8-азабіциклоїЇ3,2, Цокт-3-ил)-піперазин (419) со 1-ІМ-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидиніл)карбоніл|-3-"трифторметил)-О,| -фенілаланіл|-4-(ек 2) со-8-метил-8-азабщикло!|3,2, Цокт-3-ил)-піперазин (420) о 1-ІЗ,5-дибром-М-(4-(7-(метоксикарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-тироз с илІ|-4-(4-піридиніл)-піперидин (421) 1-ІЗ,5-дибром-М-(4-(7-(гідроксикарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|карбоніл|-ЮО-тиро дво ЗилІ-4-(4-піридиніл)-піперидин (422)

Ф) 1-ІЗ,5-дибром-М-(4-(7-(метоксикарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-тироз ка илІ|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (423) во 1-ІЗ,5-дибром-М-(4-(7-(гідроксикарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|карбоніл|-ЮО-тиро зилІ|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (424) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(7-(метиламінокарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|карбон іл|-О-фенілаланіл)-4-(4-піридиніл)-піперидин 65 (425) 1-ІЗ,5-дибром-М-І((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозилі|-4-(4-морфолініл)

-піперидин 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-( диметиламіно)-піперидин (427) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|ц-4-(1-піролідиніл )-піперидин (428) 70 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-( 4-морфолініл)-піперидин (429) 1-ІЗ,5-дибром-М-І((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|-4-(диметиламіно) -піперидин (430) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(7-К(4-метил-1-птеразинт)карбоніл|-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперид инілІкарбоніл|-Ю-фенілаланіл|-4-(4-піридиніл)-піперидин (431) 1-4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(2,5-діоксо-4-фенілімідазолідин-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1 "піперидиніл)-піперидин (432) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(2,5-діоксо-4-фенілімідазолідин-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|і-4-(4-піридиніл)-п іперидин (433) с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,5-діоксо-4-(фенілметил)-імідазолідин-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані лІ|-4-(4-піридиніл)-піперидин і) (434) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(2,5-діоксо-4-(фенілметил)імідазолідин-1-іл|-1-піперидиніл)|-карбоніл|-О-тирозил|д-4-(1-піпе ридиніл)-піперидин со зо (435) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-( о 1-піролідиніл)-піперидин с (436) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-І3,4-дигідро-2(ІН)-оксохіназолін-З-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|1|-4-(1-метил-4-піп со еридиніл)-піперазин «о (437) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-З-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл/|-4-( 1-метил-4-піперидиніл)-піперазин (438) « 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл/|-4-ц з с иклогексилпіперазин

Й (439) и?» 1-ЇІЗ,5-дибром-М-І((4-І3З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|-4-циклогексилпіп еразин (440)

Ге» 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2,2-діоксидо-2,1,3-бензотіадіазин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фен ілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин

Со (441) 2) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2,2-діоксидо-2,1,3-бензотіадіазин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фен 5ор ілаланіл)|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин о (442) с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2,2-діоксидо-2,1,3-бензотіадіазин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фен ілаланіл|-4-(4-піридиніл)-піперидин (443) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-(4-фторфеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/-4 -(1-метил-4-піперидиніл)-піперазин о (444) ка 1-І(3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-(4-фторфеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|-4 -(1-піперидиніл)-піперидин 60 (445) 1-І(3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-(4-фторфеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|-4 -(4-піридиніл)-піперазин (446) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-(4-фторфеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/-4 65 -(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (447)

1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(4-фторфеніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-фе нілаланіл|-4-(4-піридиніл)-піперазин

1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(4-фторфеніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-фе нілаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (449) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(4-фторфеніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-фе нілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин 70 (450) 1-ІЗ,5-дибром-М-І((4-І3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-М-метил-О-тирозил/-4-(4-пір идиніл)-піперидин (451) (К,5)-1-І2-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метил)-4-І4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл/д-1,4- діоксобутил)-4-(4-піридиніл)-піперазин (452) (К,5)-1-І2-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метил!-4-І4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидині лі-1,4-діоксобутил)-4-(4-піридиніл)-піперазин (453) (К,5)-1-І2-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метил)-4-І4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл/д-1,4- діоксобутил/)-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперазин (454) (К,5)-1-І2-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метил)-4-І4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл/д-1,4- діоксобутил)-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин сч (455) (К,5)-1-І2-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метил!-4-І4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидині і) лі-1,4-діоксобутил/)-4-(1-піперидиніл)-піперидин (456) 1-ІЗ3,4-дихлор-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніліІкарбонілі|-О,І -фенілаланіл/|-4-(1-піпер со зо идиніл)-піперидин (457) о (К,5)-1-І2-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метил!-4-І4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидині с лі-1,4-діоксобутил)-4-(4-піридиніл)-піперидин (458) со (К,5)-1-І2-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метил!-4-І4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидині «о лі-1,4-діоксобутил)-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)-піперидин (459) (К,5)-1-І2-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метил)-4-І4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл/д-1,4- діоксобутил)-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)-піперидин « зо (60) 2 с 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-І3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-тирозилі|-4-циклогептилпіп еразин :з» (461) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-І3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил|-4-циклопентилпіп еразин б (462) 1-ІЗ,5-дибром-М-І((4-І3З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл)-4-метокси-О-фенілаланіл|/|-4- со (1-піперидиніл)-піперидин оо (463) 1-ІЗ,5-біс-"'трифторметил)-М-|((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|-карбоніліІ-О,Ї -фенілалані о лІ|-4-(4-піридиніл)-піперазин с (464) 1-І3З,5-біс-(трифторметил)-М-І((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|-карбоніліІ-О,І -фенілалані лІ-4-(1-піперидиніл)-піперидин 5Б (465) 1-І3З,5-біс-(трифторметил)-М-І((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|-карбоніліІ-О,І -фенілалані (Ф, лІ-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)-піперидин ка (466) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(4-біфеніліл)-2(2Н)-оксоїмідазол-1-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фе бо Нілаланіл)-4-(1-піперидиніл)-піперидин (467) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-(2-нафтил)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-феніл аланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (468) в5о001-І3,5-дибром-М-(Ц4-11,3-дигідро-4-(2-нафтил)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидиніл)-карбоніл)|-О-тирозил)-4-( 1-піперидиніл)-піперидин

1-ІЗ-бром-Іч-(4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл/|-О,І -фенілаланіл)-4-(1-піперидин іл)у-піперидин (470) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(/1,3-дигідро-4-(4-біфеніліл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/-4 -(1-піперидиніл)-піперидин (471) 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл/)|-3-(4-біфеніліл)-О,І -аланіл|-4-(1-піпер 70 идиніл)-піперидин (472) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-біфеніліл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|-каобоніліІ-О,Ї -фенілаланіл 14-1-піперидиніл)-піперидин (473) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-(2-метоксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил 14-1-піперидиніл)-піперидин (474) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(2-метоксифен1л)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО -фенілаланіл)-4-(1-піперидиніл)-піперидин (475) 1-ІЗ,5-біс-"'трифторметил)-М-|((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|-карбоніліІ-О,Ї -фенілалані л|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (476) 1-ІЗ,5-біс-"'трифторметил)-М-|((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|-карбоніліІ-О,Ї -фенілалані сч дв ЛІ4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперазин (477) 1-ІЗ,4-дихлор-Іч-((4-ІЗ,4-дигідро-2 (1Н)-оксохіназолін-3-іл| -1-піперидиніл) карбоніл-| -0, і)

ІЇ-фенілаланіл| -4-(4-піридиніл)-піперазин (478) 1-ІЗ-бром-Іч-(4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл/|-О,І -фенілаланіл)-4-(гексагідро- со 1Н-1-азепініл)-піперидин (479) о 1-ІЗ-бром-ч-(4-ІЗ3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніліІкарбоніліІ-О,І -фенілаланіл|-4-(1-метил-4-п с іперидиніл)-піперидин (480) со 1-ІЗ-бром-Іч-(4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбонілі-О,І -фенілаланіл/|-4-(4-піридиніл «о )-піперидин (481) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(4-(3,4-дихлорфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніліІкарбоніл|-

О-фенілаланіл)-4-(гексагідро-ТН-1-азепініл)-піперидин « зо (482) 2 с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(4-(3,4-дихлорфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніліІкарбоніл|- . О-фенілаланіл)-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин «» (483) 1-(4-аміно-М-((4-(4-(З-хлорфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-3,5-дибром-О-ф енілаланіл)-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин б (484) 1-(4-аміно-ч-((4-І(4-(З-хлорфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-3,5-дибром-О-ф со енілаланіл|-4-(гексагідро- ІН-1-азепініл)-піперидин оо (485) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-( о 1-бензоїл-4-піперидиніл)-піперидин с (486) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-( 1-метилсульфоніл-4-піперидиніл)-піперидин 5Б (487) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-

Ф) 1-(3-карбокси-1-оксопропіл)-4-піперидиніл|-піперидин

По (488) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-( бо /1-тексил-4-піперидиніл)-піперидин (489) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-( 1-циклопропілметил-4-піперидиніл)-піперидин (490) 65 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З3(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-т)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|ц-4-(1 -метил-4-піперидиніл)-піперидин

1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З3(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-т)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|ц-4-(1 -піперидиніл)-піперидин (492) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З3(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-т)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|ц-4-(1 -метил-4-піперидиніл)-піперазин (493) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4- 70 1-(«етоксикарбонілметил)-4-піперидиніл|-піперидин (494) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4- 1-«(карбоксиметил)-4-піперидиніл|-піперидин (495) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4,5-дифеніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидиніл)карбоніл|-О-феніла ланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (496) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4- (4-піридиніл)карбоніл|-піперазин (497) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозиліІ-4-(4-метил-1-піп еразиніл)піперидин (498) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-З-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл/|-4-( сч гексагідро-4-метил-1Н-1,4-діазепін-1-іл)упіперидин (499) і) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані лІ|-4-(гексагідро-4-метил-1Н-1,4-діазепін-1-іл)упіперидин (500) со зо 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4- (1-метил-4-піперидиніл)карбоніл|-піперазин о (501) со 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозил/|-4-(4-мет ил-1-піперазиніл)піперидин со (502) (Се) 1-ІЗ,5-дибром-М-І((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/-4-(гексагідро-4- метил-ТН-1,4-діазепін-1-іл)упіперидин (503) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-Ю-тирозил/-4-(гекса « гідро-4-метил-1Н-1,4-діазепін-1-іл)упіперидин з с (504) . 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4- и?» (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл|-піперидин (505) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксоїмідазо|4,5-с)хінолін-3-іл|-1-піперидиніл)карбоніл|-Ю-феніл

Ге» аланіл|-4-(1-піперидиніл)карбоніл|-піперидин (506) со 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-3-«трифторметил)-О,І -фенілаланіл/-4-(1 2) -метил-4-піперидиніл)-піперидин (507) о 1-ІЗ-хлор-М-((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніліІкарбоніл)-О,І -фенілаланіл|-4-(1-піперидин с іл)у-піперидин (508) (К,5)-1-((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл/)-2-((З-«(трифторметил)феніл|метилі/д-1,4-діоксоб дво утилІ-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (509)

Ф) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(4-(3-бромфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-фе ка нілаланіл|-4-(ексо-8-метил-8-азабіцикло!/3,2,1|окт-3-ил)-піперазин (510) во 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(З-метоксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидиніл|карбоніл|-Ю -фенілаланіл/)|-4-(«ексо-8-метил-8-азабіцикло!|3,2,1|окт-3-ил)-піперазин (511) 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3-метокси-О,І -фенілаланіл/)-4-(1-піпери диніл)-піперидин 65 (512) 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3-метокси-О,І -фенілаланіл/|-4-(1-метил-

4-піперидиніл)-піперазин 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3-метокси-О,І -фенілаланіл/|-4-(4-піриди ніл)-піперазин (514) 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3-метокси-О,І -фенілаланіл/|-4-(ексо-8-м етил-8-азабіциклоїЇ3,2, Цокт-3-ил)-піперазин (515) 70 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3-метокси-О,І -фенілаланіл/|-4-(1-етил-4 -піперидиніл)-піперазин (516) 1-Ім2-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-|(л)-1-піперидиніл)|-карбоніл|-І -тирозилІ|-О-лізил|-4- (4-піридиніл)-піперазин (517) 1-(М2-(3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилІ-О-лізил)|-4- (4-піридиніл)-піперазин (518) 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(Ц4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбонілі-І -тирозил|-І -лізил|-4- (4-піридиніл)-піперазин (519) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(3-гідроксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніліІкарбоніл!|д-

О-фенілаланіл)-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (520) с 1-(4-аміно-М-(4-І(4-ІЗ,5-біс--трифторметил)феніл)|-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілікарбонілі о -3,5-дибром-О-фенілаланіл/|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (521) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілд-4-( 4-піперидиніл)-піперидин (2,0) (522) со 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/)-4-(4-піперидиніл )-піперидин (зе) (523) со 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-4--метилсульфонілокси)-ЮО-фе нілаланіл|-4-І1--метилсульфоніл)-4-піперидиніл|-піперидин (Се) (524) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/-4-(1--(метилсульф оніл)-4-піперидиніл|-піперидин « (525) 1-І3,5-дибром-Іч-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/-4-(1-(циклопропі т с лметил)-4-піперидиніл|-піперидин ч (526) » 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/)-4-(1-(гідроксика рбонілметил)-4-піперидиніл|-піперидин (527) (2) 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3-(2-метил-4-тіазоліл)-О,І| -аланіл1|-4-(1 о -піперидиніл)-піперидин (528) о 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл/|-3-(2-метил-4-тіазоліл)-О,І -аланіл/|-4-( о 20 а4-піридиніл)-піперазин (529) со (К,5)-1-І2-1-нафтил)метил)-4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілі|-1,4-діоксобутил|-4-(1- піперидиніл)-піперидин (530) (К,5)-1-І2-К1-нафтил)метил)-4-І(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІ|-1,4-діоксобутил|-4-(1-

Ге! метил-4-піперидиніл)-піперидин (531) де (К,5)-1-І2-КЗ-метоксифеніл)метил)-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-З-іл)-1-піперидиніл/|-1,4-діоксобутилі -4-(1-піперидиніл)-піперидин 60 (532) 1-ІМ-(4-І3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл)|-3З-етеніл-О,| -фенілаланіл|-4-(гексагідр о-1Н-1-азепініл)-піперидин (533) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіридо-ІЗ,4-4|Іпіримідин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/-4- б5 (1-піперидиніл)-піперидин (534)

1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіридоїЇЗ,4-4І|піримідин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фен ілаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіридо!Ї3,4-4|піримідин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозилід-4-( 1-метил-4-піперазиніл)-піперидин (536) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіридої|4,3-сі|піримідин-3-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-Ю-фен ілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин 70 (537) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіридої|4,3-4|піримідин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/д-4-( 1-піперидиніл)-піперидин (538) (К,5)-1-І2-(1-нафтил)метилі-4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіридоїЇЗ,4-сІ|піримідин-3-іл)-1-піперидиніл/|-1,4-діок собутилі|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (539) (К,5)-1-І2-(1-нафтил)метилі-4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіридоїЇЗ,4-4|піримідин-3-іл)-1-піперидиніл/|-1,4-діокс обутил/)-4-(1-метил-4-піперазиніл)-піперидин (540) (К,З)-1-(2-ІЇ1-нафтил)метил)-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіридо|3,4-а|піримідин-З-іл)-1-піперидиніл)-1,4-діокс обутил)-4-(1-піперидиніл)-піперидин (541) (К,5)-1-І2-КЗ-етоксифеніл)метилі-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)|-1,4-діоксобутил|- 4-(1-метил-4-піперазиніл)-піперидин сч (542) (К,5)-1-І2-КЗ-етоксифеніл)метилі-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)|-1,4-діоксобутил|- і) 4-(1-піперидиніл)-піперидин (543) (К,5)-1-І2-КЗ-етоксифеніл)метилі-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)|-1,4-діоксобутил|- со зо 4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (544) о (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-І((3-(1-метилетокси)феніл|метилі|-1,4-діок с собутилі|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (545) со (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-((3-(/1-метилетокси)феніл|метилі/|-1,4-діок «о собутилі|-4-(1-метил-4-піперазиніл)-піперидин (546) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-І((3-(1-метилетокси)феніл|метилі|-1,4-діок собутилі|-4-(1-піперидиніл)-піперидин « я (БИ) 2 с (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-К315-диметилфеніл)метилі|д-1,4-діоксобути . лІ|-4-(1-піперидиніл)-піперидин «» (548) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІ-2-(3,5-диметилфеніл)метилі/)-1,4-діоксобути 7І-4-(1-метил-4-піперазиніл)-піперидин б (549) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІ-2-(3,5-диметилфеніл)метилі/)-1,4-діоксобути со л|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин оо (530) 5о 0 (К)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-З-іл)-1-піперидиніл)-2-І((3-(2-(диметиламіно)етокси|феніл|метил о -1,4-діоксобутил)|-4-(1-метил-4-піперазиніл)-піперидин с (551) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/|-4-(1-метил-4-пі перазиніл)карбоніл|-піперидин 5Б (552) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-

Ф) 4-(1-оксоетил)-1-піперазиніл|-піперидин

По (553) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/і-4-(4-(1-оксоетил бо )-1-піперазиніл)|-піперидин (554) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані лІ|-4-І4-(1-оксоетил)-1-піперазиніл|-піперидин (555) 65 1-ЇІЗ,5-дибром-М-р-(/1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозилі-4-(4-С-окс оетил)-1-піперазиніл|-піперидин

1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4- (1-метил-4-піперазиніл)карбоніл|-піперазин (557) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл 14-((1-метил-4-піперазиніл)карбоніл|-піперазин (558) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл1-О-тирозил|/|-4-К4-піридиніл) 7/о карбоніл|-піперазин (559) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-оксо-1-піперидиніл)карбоніл|-О-фенілаланіл/|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (560) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл!/д-4-Ї 75. 4-ІЇ4-(диметиламіно)бутилі|феніл|-піперазин (561) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані лІ-4-І4-(4--(диметиламіно)бутилІфеніл|-піперазин (562) 20. 1-Ї3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н) -оксохіназолін-З-іл)-1-піперидинілІкарбоніл)|-О-тирозилі|-4-(1-метил-4-пі перазиніл)карбоніл|-піперазин (563) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-тирозиліІ-4-К1-ме тил-4-піперазиніл)карбоніл)|-піперазин сч (564) 1-(4-аміно-М-(4-аміно-1-піперидиніл)карбоніл|-3,5-дибром-О-фенілаланіл/)|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин о (565) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл!/д-4-Ї 4-(диметиламіно)-1-піперидиніл|-піперидин со зо (566) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані ме) лІ-4-(4--диметиламіно)-1-піперидиніл|-піперидин с (567) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2(1Н)-оксохінолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(4-метил-1-піпер со зв азиніл)-піперидин «о (568) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2(1Н)-оксохінолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл1|-4-(4--диметиламіно )-1-піперидиніл|-піперидин (569) « 40. 1-ІЗ,5-дибром-іч-(4-(2(1Н)-оксохінолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/|-4-(4-метил-1-піперазиніл)-піпе з ридин - (570) ит 1-ІМ2-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М'- метил-О-триптил/|-4-(1-метил-4-піпе ридиніл)-піперидин (571)

Ге» 1-ІМ2-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М'-метил-О-триптилН-(4-метил-1-піпера зиніл)-піперидин со (572) оз 1-Ім2-(4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М'-метил-О-триптил/|-4-(1-метил -4-піперидиніл)-піперидин мні (573)

ІЧ е) 1-(Ім2-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М'-метил-О-триптил)-4-(4-метил -1-піперазиніл)-піперидин (574) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-(3,4-дихлорфеніл)метилі/і-1,4-діоксобутил 14-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин о (575) іме) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/)-2-((3,4-дихлорфеніл)метил/д-1,4-діоксобутил 14-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин 60 (576) 1-ІМ2-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М'-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-О-трип тил)-4-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин (577) 1-Ім2-(4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М'-(1,1-диметилетоксикарбоніл) бо -Ю-триптилІ-4-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин

(К,5)-1-І4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-т)-1-піперидиніл)|-2-(3,5-дибромфеніл)метил/-1,4-діоксобутил) -4-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин (579) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-(3,5-дибромфеніл)метил/)-1,4-діоксобутил 14-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (580) 1-ІМ2-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М'-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-О-трип 70. тилІ|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (581) 1-Ім2-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М'-(1,1-диметилетоксикарбоніл) -Ю-триптил)|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (582) 75... 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(2,3-дигідро-4(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-ЮО-фенілаланіл/|-4-( 1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (583) 1-ІМ2-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М'-метил-О-триптилі-4-(4-(диметиламін 0)-1-піперидиніл|-піперидин (584) 1-(М2-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-М'-метил-О-триптил1-4-(4-(диме тиламіно)-1-піперидиніл|-піперидин (585) 1-(4-аміно-ч-((4-(4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|карбоніл)|-3,5 с -дибром-О-фенілаланіл)-4-(1-піперидиніл)-піперидин г) (586) 1-(4-аміно-ч-((4-(4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|карбоніл)|-3,5 -дибром-О-фенілаланіл|-4-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин (587) со 1-Ім2-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М'-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-О-трип со тилІ-4-(4-(диметиламіно)-1-піперидиніл|-піперидин со (588) 1-ІМ2-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-М'-(1,1-диметилетоксикарбоніл) (ее) -Ю-триптил)-4-(4-(диметиламіно)-1-піперидиніл|-піперидин (5ВО) (Се) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/І-2-(3,5-дибром-4-метилфеніл)метилі-1,4-діо ксобутилі|-4-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин (590) « дю (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/І-2-(3,5-дибром-4-метилфеніл)метилі-1,4-діо з ксобутилі-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин с (591) ; з» (К,5)-1-І4-І(4-(314-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-((З,4-дифтор-5-(трифторметил)-феніл|мети лі-1,4-діоксобутил/)|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (592) б 15 (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|/|-2-((З,4-дифтор-5-(трифторметил)-феніл|мети лі-1,4-діоксобутил/)-4-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин (ее) (593) с (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/)-2-((3,4-дихлорфеніл)мвтилі/д-1,4-діоксобутил 14-(етоксикарбоніл)-піперидин с» 7 (594) со (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/)-2-((3,4-дихлорфеніл)метил/д-1,4-діоксобутил 14-(етоксикарбонілметил)-піперидин (595) (К,5)-2-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/)-2-((3,4-дихлорфеніл)метил/д-1,4-діоксобутил 1-6-метил-2,6-діазаспіро|З,Доктан (Ф) (596) 7 (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/)-2-((3,4-дихлорфеніл)метил/д-1,4-діоксобутил 14-(гідроксикарбонілметил)-піперидин во (597) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-(1-метил-1Н-індол-З3-іл|метил|-1,4-діокс обутил)-4-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин (598) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-(1-метил-1Н-індол-З3-іл|метил|-1,4-діокс обутил)-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин бо (599)

(К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-(етокси-карбоніл)-2-((1-метил-1Н-індол-3 -іл|метил/)|-1,4-діоксобутилі-4-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин (К,5)-1-І4-(4-(амінокарбоніламіно)-1-піперидиніл|-2-(1-метил-1Н-індол-З-іл|метилі-1,4-діоксобутил/|-4-(1-метил -4-піперидиніл)-піперидин (601) (К,5)-1-І4-(4-(амінокарбоніламіно)-1-піперидиніл/|-2-(етоксикарбоніл)-2-Ц(1-метил-1Н-індол-З3-іл|метил|д-1,4-діок собутилі|-4-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин 70 (602) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/І-2-((3,5-дибром-4-метоксифеніл)метил/-1,4-д іоксобутил/|-4-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин (603) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/)-2-((3,4-дихлорфеніл)метил/д-1,4-діоксобутил 14-карбоксипіперидин (604) (К,5)-1-І4-І4-(314-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІ-2-((3,5-дибром-4-метоксифеніл)метилі!д-1,4-д іоксобутил/|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (605) (К,З)-1-І4-І(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)-2-((4-фтор-3-«(трифторметил)-феніл|метил|-1 «4-діоксобутил|-4-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин (607) (К,5)-1-І4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-СІ4-фтор-3-«трифторметил)-феніл|метил1-1 «4-діоксобутил/|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин сч (607) 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-3-«трифторметил)-О,І -фенілаланіл/-4-(1 і) -етил-4-піперидиніл)-піперазин (608) 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-3-«трифторметил)-О,І -фенілаланіл/-4-(1 со

Зо 7 Мметил-4-піперидиніл)-піперазин (609) о 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-3-«трифторметил)-О,І -фенілаланіл/-4-(1 с -піперидиніл)-піперидин (610) со 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-3-"'трифторметил)-О,І -фенілаланілд-4-(4 «о -піридиніл)-піперазин (611) 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-3-"'трифторметил)-О,І -фенілаланілд-4-(4 -піридиніл)-піперидин « я (612) 2 с (К,5)-1-І2-К4-аміно-3,3-дибромфеніл)метил|-4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілід-1,4-діо . ксобутилі-4-(1-піперидиніл)-піперидин «» (613) 1-(З-хлор-М-((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл)-О,І -фенілаланіл|-4-(1-метил-4-п

Іперидиніл)-піперидин б (614) 1-ІЗ-хлор-М-((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніліІкарбоніл)-О,І -фенілаланіл)|-4-(гексагідро- со 1Н-1-азепініл)-піперидин оо (615) 1-(З-хлор-М-((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл)-О,І -фенілаланіл|-4--(циклопентил о )-піперазин с (616) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІ|-2-КЗ-метилфеніл)метилі/д-1,4-діоксобутил/)-4 -(1-піперидиніл)-піперидин 5Б (617) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-2-іл)-1-піперидиніл/|-2-((З-«трифторметил)-феніл|метилі|-1,4-діок

Ф) собутил|д-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)-піперидин

По (618) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-((З-«трифторметил)-феніл|метилі|-1,4-діок во собутилі|-4-(ексо-8-метил-8-азабіцикло!/З3,2, Цокт-3-ил)-піперазин (619) 1-ІЗ-бром-МЧ-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидинілі|-карбоніліІ-О,І -фенілаланіл/|-4-(1-п іперидиніл)-піперидин (620) 65 1-І3-ціан-М-((-4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл/|-О,І -фенілаланіл)-4-(1-піпериди ніл)-піперидин

1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл)|-3-метил-О,!Ї -фенілаланіл/|-4-(1-піпериди ніл)-піперидин (622) 1-ІМ-(4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3-метил-О,І| -фенілаланіл/|-4-(1-п іперидиніл)-піперидин (623) 1-(З-метил-м-((4-(З,4-дигідро-2(1Н)-оксотіеноїЇ3,4-4|-піримідин-3-іл|-1-піперидиніл|-карбонілі|-О,Ї -фенілаланіл 70..73-(1-піперидиніл)-піперидин (624) 1-ІМ-(4-(1,3-дигідро-4-(З-метоксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-3-метил-О,!Ї -фенілал аніл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (625) 1-ІМ-(4-(1,3-дигідро-4-((3-«(трифторрметил)-феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-3-метил-О,

ІЇ-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (626) 1-ІЗ-бром-ч-(4-(/1,3-дигідро-4-((3-"трифторметил)-феніл|-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидиніліІкарбонілід-О, - фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (627) 1-ІЗ-бром-ч-(4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|3,4-4|-піримідин-3-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О,І -фенілаланілі|д- 4-(1-піперидиніл)-піперидин (628) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-((З-«трифторметил)-феніл|метилі|-1,4-діок сч собутилі|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (629) і) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-((З-«трифторметил)-феніл|метилі|-1,4-діок собутилі|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперазин (630) со зо ЧК,)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-24(1Н)-оксохіназолін-З-іл)-1-піперидиніл)-2-І(З-«трифторметил)-феніл|метил)-1,4-діок собутилі|-4-(4-піридиніл)-піперазин о (631) со (К,5)-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-4-оксо-2-((З-«трифторметил)-феніл|метил|д|-М-(2 -(4-метил-1-піперазиніл)етил|-бутанамід со (632) (Се) 1-ІМ-(4-І3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл)|-3-(1Н-тетразол-5-іл)-О,| -фенілаланіл!|д- 4-(1-піперидиніл)-піперидин (633) 1-ІЗ-бром-ч-(4-(/1,3-дигідро-4-(3-метоксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбонілі-О,І -фенілалан « 40. 1пІ1-4-(1-піперидиніл)-піперидин з с (634) . (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-К2-нафтил)метилі-1,4-діоксобутил|-4-(1- и?» піперидиніл)-піперидин (635) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-З-іл)-1-піперидиніл)-2-Ц2-(трифторметил)феніл)метил)-1,4-діокс

Ге» обутил)-4-(1-піперидиніл)-піперидин (636) со 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніліІкарбонілі|-З3-нітро-О,Ї -фенілаланіл/|-4-(1-метил-4- 2) піперидиніл)-піперидин (637) о (К,5)-1-І2-К4-аміно-3,5-дибромфеніл)метил|-4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілід-1,4-діо с ксобутилі-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (638) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-(2-«(трифторметил)феніл|метил/|-1,4-діокс обутил)-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (639)

Ф) (К,5)-1-І2-((3,5-біс--трифторметил)феніл|метил)-4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілід-1,4 ка -діоксобутил/|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (640) во (КУЗ)-1-І4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/-2-((3,4-диметоксифеніл)метил|-1 «4-діоксобу тил)|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (641) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-К2-нафтил)метилі-1,4-діоксобутил|-4-(1- метил-4-піперидиніл)-піперидин 65 (642) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІ-2-((3,4-диметоксифеніл)метилі-1,4-діоксобу тил)-4-(1-піперидиніл)-піперидин (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-((З--трифторметил)феніл|метил/|-1,4-діокс обутил)-4-(4-піперидиніл)-піперидин (644) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієноїЇЗ,4-4|піримідин-3-іл)-1-піперидиніл|-2-((З-«(трифторметил)феніл|мети лі-1,4-діоксобутил/)|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (645) у0 (К,5)-1 -(2-КЗ-бромфеніл)метилі-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)|-1,4-діоксобутил/-4- (1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (646) (К,5)-1-І2-КЗ-бромфеніл)метилі-4-І(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілі|-1,4-діоксобутил/-4- (1-піперидиніл)-піперидин (647) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-((3-(1-пропен-3-іл)феніл|метилі/д-1,4-діок собутилі|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (648) (К,5)-1-(2-ІЗ-(біфеніліл)метил/-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/)-1,4-дюксобутилі-4-( -піперидиніл)-піперидин (649) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-((З-(піридиніл)феніл|метил|д-1,4-діоксобу тил)-4-(1-піперидиніл)-піперидин (650) с дв (К,З)-1-І4-І(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)-2-|(3-(2-тіазолілуфеніл|метил)-1 «4-діоксоб утил)-4-(1-піперидиніл)-піперидин і) (651) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/-2-((3-(2-фурил)феніл|метилі/д-1,4-діоксобути лІ|-4-(1-піперидиніл)-піперидин со зо (652) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІ|-2-К(З-пропілфеніл)метилі/-1,4-діоксобутил|- о 4-(1-піперидиніл)-піперидин с (653) (К,5)-1-І4-(2)4-дигідро-5-феніл-З3(ЗН)-оксотриазоліл)-1-піперидиніл|-2-((З-«трифторметил)феніл|метилі|д-1,4-діокс со обутил)-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин «о (654) (К,5)-1-І4-11,3-дигідро-2(2Н)-оксоїмідазої|4,5-с|хінолін-3-іл|-1-піперидинілІ-2-((З-"трифторметил)феніл)|метилі- 1,4-діоксобутил)-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (655) « 40. (К,5)-1-2-Ка-хінолінілуметил)-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-З-іл)-1-піперидиніл)-1 «4-діоксобутил|-4- з с (1-метил-4-піперидиніл)-піперидин

Й (656) и?» (К,5)-1-І2-К4-хінолініл)метил/-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/)-1,4-дюксобутил|-4-( 1-піперидиніл)-піперидин (657)

Ге» 1-(2-(01,2,3,4-тетрагідро-1-нафтил)метилі-4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-1,4-діокс обутил)-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин со (суміш діастереомерів) оо (658) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/)-2-((3,4-дибромфеніл)метилі/і-1,4-діоксобутил о 14-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин с (659) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-((3,4-дибромфеніл)метил/)-1,4-діоксобутал 14-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин 5Б (660) (К,5)-1-І2-К4-хінолініл)метил/-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/)-1,4-діоксобутил|-4-

Ф) (4-метил-1-піперазиніл)-піперидин

По (661) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-К4-гідрокси-3,5-диметилфеніл)метилі-1,4 во -діоксобутил|/|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (662) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-(4-гідрокси-3,5-диметилфеніл)метилі!-1,4 -діоксобутил/|-4-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин (663) 65 (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-К4-гідрокси-3,5-диметилфеніл)метилі-1,4 -діоксобутил/|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин -БО0-

(К,5)-1-І4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-(4-метокси-3,5-диметилфеніл)метилі|-1,4- діоксобутил)-4-(1-піперидиніл)-піперидин (665) (К,5)-1-І4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-(4-метокси-3,5-диметилфеніл)метилі|-1,4- діоксобутил)-4-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин (666) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-(4-метокси-3,5-диметилфеніл)метил!-1,4- 70 діоксобутил)-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (667) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-К1-нафтил)метилі-1,4-діоксобутил|-4-(4- метил-1-піперазиніл)-піперидин (668) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-К1-нафтил)метилі-1,4-діоксобутил|-4-(1- метилсульфоніл-4-піперидиніл)-піперидин (669) (К,5)-1-(2-ІЗ,5-дибром-4-метилфеніл)метил|-4-І4-(3)4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|)-1,4-діок собутилі-4-І(4-(4--диметиламіно)бутилІфеніл|-піперазин (670) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-((4-(1,1-диметилетил)феніл|метилі|д-1,4-ді оксобутилі|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидин (671) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-((4-(1,1-диметилетил)феніл|метилі|д-1,4-ді сч оксобутилі|-4-(1-метил-4-піперазиніл)-піперидин (672) і) (К,5)-1-І2-І(3,4-дихлорфеніл)метилі-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)|-1,4-діоксобутил 14-(4-(диметиламінометил)феніл|-піперидин та їх солі. со зо Сполуки загальної формули !/ одержувалися принципово відомими методами, причому зокрема, модифікувалися прийняті у хімії пептидів способи (див., наприклад, Ноиреп-У/еу!Ї, Меїйодеп дег Огдапізснеп о

Спетіє, Ва. 15/2). Як амінні захисні групи можуть бути використані захисні групи, описані в Ноцбреп-У/еуї, с

Меїйподеп дег Огдапізспнеп Спетіе, Ва. 15/1, причому перевагу мають уретанові захисні групи, як, наприклад, фторенілметокси-карбонільна, фенілметоксикарбонільна або трет.-бутилоксикарбонільна групи. Можливо наявні со у залишках 22 та/або А сполук загальної формули І або в їх попередниках функціональні групи для запобігання Ге) побічним реакціям додатково захищаються підхожими захисними групами (див., наприклад, .В. Рівїд» еї аї., іп 9. Рерііде Ргоївіп Кевз. 35. 161 (1990); Т. МУ. Огеепе, Ргоїесіме Сгоцрз іп Огдапіс бЗупіпевів). Як захищені у бокових ланцюгах амінокислоти такого типу слід назвати, зокрема, Аго(МО»), Агоа(Міг), Ага(аї-2), «

Агд(Р тс), Гув(Вос), І уг(2), Огп(Вос), Огп(2), Гуг(С1-2), які, як правило, є у продажу у формі похідних. При цьому слід мати на увазі, що для захисту о -аміно- або аміногруп бокових ланцюгів використовуються такзвані й с ортогональні комбінації захисних груп, наприклад: г» трет.бутилоксикарбоніл : трет. бутоксикарбоніл о адамантилоксикарбоніл біфенілілізопропілокси-карбоніл ізонікотиноїлоксикарбоніл о-нітрофенілсульфеніл

ОО форміл

Й

(95) р-толуолсульфоніл о-нітрофенілсульфеніл біфенілілізопропілокси-карбоніл со 9 -фторенілметоксикарбоніл (2-хлорфеніл)-метоксикарбоніл, (4-хлор-феніл)метоксикарбоніл, 4-(нітрофеніл)метоксикарбоніл,

ГФ) фталоїл де Замість захисту бокових аміногруп можуть бути застосовані заміщені у бокових ланцюгах нітро- або ціано-групами амінокислоти або їх похідні, що містять прекурсорні функції, наприклад, 5-ціаннорвалін. 60 Захист основних функцій бокових ланцюгів відсутніх у продажу с -амінокислот, що характеризуються, наприклад, (аміноїмінометил)-групами, може бути здійснений таким же чином, як і захист бокових ланцюгів аргініну та його похідних (див. також М. Водапз2Ку, Теріїде Спетізігу", Зргіпдег-Мегпіад, 1988, 5. 94-97); в якості захисних груп для (аміноїмінометил)-груп особливо придатні р-толуолсульфоніл-, мезитиленсульфоніл-(Мів-), метокситриметилфенілсульфоніл-(Міг-), 65 2,2,5,7,8-пентаметил-хроман-б-сульфоніл-(Р тс-), пентахлорфеноксикарбоніл- та нітро-захисні групи.

Для власне сполучення модифікуються відомі із хімії пептидів методи (див., наприклад, Ноибреп-УУеуї,

Меїйодеп адег Огдапізспеп Спетіє, Ва. 15/2). Переважно використовуються карбодіїміди, як, наприклад, дициклогексилкарбодіїмід (ОСС), діїзопропілкарбодіїмід (0ІС) або етил-(З-диметиламінопропіл)-карбодіїмід,

О-(1нН-бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронійгексафторофосфат (НВТО) або -тетрафтороборат (ТВТШ) або 1Н-бензотриазол-1-іл-окси-тріс (диметиламіно) -фосфоній-гексафторофосфат (ВОР). Додаванням 1-гідроксибензотриазолу (НОВО) або З-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідро-1,2,3-бензотриазину (НООБІ) можна за бажанням додатково пригнічувати рацемізацію або збільшувати швидкість реакції.

Сполучення здійснюють зазвичай з еквімолярними долями сполучуваних складових і сполучного засобу у розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетонітрил, диметилформамід (ОМЕ), диметилацетамід 7/0 «ОМА), М-метилпіролідон (ММР) або їх суміші і при температурах від -30 до «30"С, переважно від -20 до 2076.

В разі необхідності як допоміжна основа використовується М-етил-діззопропіламін (ОІЕА) (основа Хюніга).

Як наступний спосіб сполучення для синтезу сполук загальної формули | застосовувався так званий "ангідридний спосіб" (див. також; М. Водапз2Ку, "Реріде Спетівзігу", Зргіпдег-Мегад 1988, 5. 58-59; М.

Водапз2Кку, "Ргіпсіріез ої Реріїде Зупіпевзів", Зргіпдег-Мегіад 1984, 5. 21-27). Перевагу має "змішаний ангідридний спосіб" у варіанті Ваугана (9.К. Мацдпап дг., У. Атег. Спет. бос. 73, 3547 (1951)), згідно з яким із використанням ізобутилового естеру хлорвуглецевої кислоти у присутності основ, таких як 4-метилморфолін або 4-етилморфолін, одержують змішаний ангідрид із при необхідності М2-захищених о -амінокислот, що підлягають з'єднанню, і моноізобутилового естеру вуглецевої кислоти. Одержання цього змішаного ангідриду і сполучення з амінами здійснюють шляхом реакції в одному реакційному об'ємі із використанням вказаних вище розчинників при температурах від -20 до -20"С, переважно від О до 2070.

Можливо наявні у бокових ланцюгах а-амінокислотних часткових структурах захисні групи після утворення М- і С-термінально заміщених похідних амінокислот на закінчення віддеплюються в принципі відомими із літератури реагентами, а саме арилсульфоніл- і гетарилсульфонільними захисними групами переважно ацидолітично, тобто з використанням сильних кислот, переважно трифтороцтової кислоти, нітро- іарилметокси-карбонільними с захисними групами гідрогенолітично, наприклад, воднем у присутності паладію Мора і із використанням льодяної о оцтової кислоти як розчинника. Якщо речовина містить чутливі до гідрогенолізу функції, наприклад, атоми галогену, такого як хлор, бром чи йод, фенілметанольну або гетарилметанольну функції або бензилгетероатомний зв'язок, зокрема, бензил-кисневий зв'язок, то відщеплення нітрогрупи здійснюють також не гідрогенолітично, наприклад, із використанням цинк/2М трифтороцтової кислоти (див. також: А. Тигап, А. (ее)

Ранйцйуї 5. Ва|ив72, Асіа Спіт. Асай. осі. Нипо, Тот. 85 (3), 327-332 (19751); С.А. 83, 206526бу (1975)), хлориду олова(Ії) в 60-96 водному розчині амеїзенової кислоти (див. також. ЗОМЗТАК КК, дА-А-3271-299), цинку У о присутності оцтової кислоти (див. також: А. Маїарагра, Р. Регтагі, С. СіеЦо, К. РаїйМапл, М. Вегі) 4. со

Апііріої 42, (12), 1800-1816 (1989)) або з використанням надлишкової кількості водного 20-процентного розчину хлориду титану(Ій) у водному розчині метанолу і у присутності водного амоній-ацетатного буфера при 227 09 (див. також: К.М. Егеїдіпдег, К. Нігесптапп, О.Р. Мебег, 9. Огд. Спет. 43, (25), 4800-4803 (19781). (Се)

Наявні за певних умов у бокових ланцюгах о, -амінокислот прекурсорьі функції також на закінчення можуть бути перетворені шляхом гідрогенолізу у бажані амінофункції; при цьому нітроалкільні групи за відомих хімікам умов дають аміноалкільні групи, а ціаногрупа перетворюється у амінометильну групу. «

Замість цього нітрильні функції можуть бути також відновлені наявними у молекулі критичними функціями, зокрема, аміногрупами, селективними комплексними гідридами (див. також: .). зеудеп-Реппе, "Кедисіопе ру (Те - с АІштіпо- апа Вогопуадгідевз іп Огдапіс Бупіпйевзів" МСН Рибіїзвпеге пс. 1991, 5. 1321.). наприклад, и борогідридом натрію у метанолі та у присутності хлориду кобальту(І!), борогідридом натрію у тетрагідрофурані ,» у присутності трифтороцтової кислоти або борогідридом тетракіс-(п-бутил)-амонію у дихлорметані; відновлення аліфатичних нітрофункцій до первинних амінофункцій можливе також за допомогою борогідриду натрію у присутності хлориду олова(Ії) або ацетилацетонату міді(І), без втручання у наявні у сполуках типу (о) карбоксаміногрупи (див. також: у). Зеудеп-Реппе, іріа. 5. 1371.). со Для одержання винайдених сполук загальної формули | особливо придатними є такі способи: а) Для одержання сполук загальної формули І, в якій (95) К означає лінійну алкільну групу з 1-7 атомами вуглецю, яка в о -положенні може бути заміщена сю 50 циклоалкільною групою з 4-10 атомами вуглецю, однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або біфеніліл-групою, 42) 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-З-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксотієно|3,4-а|піримідин-З-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|З,4-4|піримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2 (1Н)-оксотієно|3,4-4|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,2-4|Іпіримідин-З-іл-, З3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|3,2-4|Іпіримідин-1-іл-, о З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, 2(1Н)-оксохіноксалін-3-іл-, 1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-, їмо) 1,3-дигідро-2Н-2-оксоїмідазопіридиніл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазо-|4,5-с)хінолін-З-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-або 3,4-дигідро-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл-групою, причому дві останні групи 60 в залежності від обставин в положенні 4- та/або 5 або в положенні 5 та/або 6 можуть бути одно- чи двозаміщені нижчими лінійними чи розгалуженими алкільними групами, феніл-, біфеніліл-, піридиніл-, діазиніл-, фурилч, тієніл-, піроліл-, 1,3-оксазоліл-, 1,3-тіазоліл-, ізоксазоліл-, піразоліл-1-метилпіразоліл-, імідазоліл- або 1-метилімідазоліл-групами і замісники можуть бути однаковими або різними, зв'язаним через атом вуглецю 5-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або 65 сірки або поряд з атомом азоту атом кисню, сірки або інший атом азоту, причому атом азоту іміногрупи може бути заміщений алкільною групою,

або зв'язаним через атом вуглецю б-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить один, два або три атоми азоту, причому як до вказаних вище 5-членних, так і до б--ленних гетероароматичних моноциклічних кілець через два сусідні атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні гетероароматичні кільця також можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, і причому вказані раніше для заміщення алкільних груп в о -положенні феніл-, нафтил- і біфеніліл-групи, а також при необхідності частково гідровані моно- і біциклічні гетероароматичні кільця у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомом фтору, хлору або брому, алкільними групами, 7/0 циклоалкільними групами з 3-8 атомами вуглецю, нітро-, алкокси-, феніл-, фенілалкокси-, трифторметил-, алкоксикарбоніл-, алкоксикарбонілалкіл-, карбокси-, карбоксиалкіл-, діалкіламіноалкіл-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, бензоїл-, бензоїламіно-, бензоїлметиламіно-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл-, (1-піперидиніл)карбоніл-, (гексагідро-1Н-азепін-1-іл)карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, (4-морфолініл)карбоніл-, алканоїл-, 75 Цціан-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфонільними групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, а вказані раніше бензоїл-, бензоїламіно- і бензоїлметиламіногрупи в свою чергу в фенільній частині додатково можуть бути заміщені атомом фтору, хлору або брому, алкіл-, трифторметил-, аміно- або ацетиламіногрупою, або залишок формули 20 в (сн) а бий (ІІ), 7 ; /

Е

25 в! І о в якому 85, 89, В, ВМ, У, о і р мають наведені вище значення,

У? означає групу СН, а с 30 7 означає групу МЕ", причому В! має наведені вище значення: карбонові кислоти загальної формули МІЇ, о со

СОН (МІ) с 35 в якій «со

К має наведені вище значення, сполучають зі сполуками загальної формули МІЇЇ, г (сна, « ю В (схо), в. 60 (УТ) 7 їхч лих , с год М . хе "» Й в якій в2, 83, В, 8, А, Х, т і п мають наведені вище значення, а б 7 означає групу МЕ", причому В! має наведені вище значення, і, в разі необхідності, здійснюють заключне відщеплення захисних груп або перетворення прекурсорних со функцій описаними вище способами. оо Сполучення здійснюють із застосуванням відомих із хімії пептидів і описаних вище способів, зокрема, із Використанням ОСС, ІС, НВТУ, ТВТИШ або ВОР або змішаним ангідридним способом. і Б) Для одержання сполук загальної формули І, в якій К має значення, вказані у способі а), 7 означає групу с МА, а в", В, ВЗ, В, В, А, Х, т і п мають наведені вище значення: сполуки загальної формули ІХ, в-СО-Ми (ІХ)

ГФ) в якій К має значення, вказані у способі а), а г) Ми означає відхідну групу, наприклад, атом галогену, наприклад, хлору, брому або йоду, алкілсульфонілоксигрупу з 1-10 атомами вуглецю в алкільній частині, фенілсульфонілокси- або во нафтилсульфонілоксигрупу, при необхідності одно-, дво- чи тризаміщену атомом хлору або брому, метил- або нітрогрупою, причому замісники можуть бути однаковими або різними, 1Н-імідазол-1-ільну групу, при необхідності заміщену 1 або 2 метильними групами у вуглецевому каркасі 1Н-піразол-1-іл-, 1Н-1,2,4-триазол-1-іл-, 1Н-1,2,3-триазол-1-іл-, 1Н-1,2,3,4-тетразол-1-іл-, вініл-, пропаргіл-, р-нітрофеніл-, 2,4-динітрофеніл-, трихлорфеніл-, пентахлорфеніл-, пентафторфеніл-, піраніл- або піридиніл-, в5 диметиламінілокси-, 2(1Н)-оксопіридин-1-ілокси-, 2,5-діоксопіролідин-1-ілокси-, фталімідилокси-, 1Н-бензотриазол-1-ілокси- або ацидну групу,

сполучають зі сполуками загальної формули МІЇЇ,

ИЙ ср, (СО) (СУТІ)

В Ар» Му х в. М

Х в 70 в якій 22, ВУ, ВУ, В, А, Х, т і п мають наведені вище значення, а 7 означає групу МЕ", причому В має наведені вище значення, і, в разі необхідності, здійснюють заключне відщеплення захисних груп або перетворення прекурсорних функцій описаними вище способами.

Перетворення здійснюють в умовах реакцій Шоттен-Бауманна або Айнхорна, тобто складові вводять у реакцію у присутності щонайменше одного еквівалента допоміжної основи при температурах від -507С до -1207С, переважно від -107С до Ж30"С, і при необхідності в присутності розчинників. Як допоміжні основи можуть бути використані переважно гідроксиди лужних і лужноземельних металів, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид барію, карбонати лужних металів, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, ацетати лужних металів, наприклад, ацетат натрію або калію, а також третинні аміни, наприклад, піридин, 2,4,6-триметилпіридин, хінолін, триетиламін, М-етил-діізопропіламін,

М-етил-дициклогексиламін, 1,4-діазабіцикло|2,2,2|октан або 1,8-діазабіцикло|5,4,0Іундец-7-ен; як розчинники можуть бути використані, наприклад, дихлорметан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід, М-метил-піролідон або їх суміші; якщо як допоміжні основи Ге! використовуються гідроксиди лужних або лужноземельних металів, карбонати або ацетати лужних металів, до о реакційної суміші як співрозчинник може додаватися вода. с) Для одержання сполук загальної формули І, в якій

К означає при необхідності в положенні атома азоту заміщену алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю або заміщену фенілметильною групою лінійну алкіламіногрупу з 1-6 атомами вуглецю, яка в о -положенні може бути 00 заміщена с циклоалкільною групою з 4-10 атомами вуглецю, однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або біфеніліл-групою, (зе) 1Н-індол-3-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-1-іл-, со 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-З-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксотієно|3,4-а|піримідин-З-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|3,4-4|Іпіримідин-З-іл-, З3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|3,4-4|піримідин-1-іл-, (се)

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,2-4|Іпіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|ЇЗ,2-4|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, 2(1Н)-оксохіноксалін-3-іл-, 1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-, « 1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-4-феніл-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазо|4,5-с)хінолін-З-іл-, - с З,4-дигідро-5-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-6-феніл-2(1Н)-оксопіримщин-З-іл- або и 1,3-дигідро-2Н-2-оксоїмідазо|4,5-в|піридин-З-іл-групою, я зв'язаним через атом вуглецю 5-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або сірки або поряд із атомом азоту містить атом кисню, атом сірки або ще один атом азоту, причому атом азоту іміногрупи може бути заміщений алкільною групою, або (о) зв'язаним через атом вуглецю б--ленним гетероароматичним циклом, що містить 1, 2 або З атоми азоту, со причому як до 5-членного, так і до б--ленного гетероароматичного моноциклічного кільця через два сусідні атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні (95) гетероароматичні кільця також можуть бути зв'язані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, і сю 50 причому вказані раніше для заміщення алкільної частини алкіламіногрупи в 03 -положенні фенільна, нафтильна і біфенілільна групи, а також при необхідності частково гідровані моно- і біциклічні со гетероароматичні кільця у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкільними групами, циклоалкільними групами з 3-8 атомами вуглецю, нітро-, алкокси-, феніл-, фенілалкокси-, трифторметил-, алкоксикарбоніл-, алкоксикарбонілалкіл-, карбокси-, карбоксиалкіл-, 22 діалкіл- амінсалкіл-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, бензоїл-, бензоїламіно-, о бензоїлметиламіно-, аміно-карбоніл-, алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, (1-піролідиніл) карбоніл-, (1-піперидиніл) карбоніл-, (гексагідро-1Н-азепін-1-іл)карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)-карбоніл-, ю (4-морфолініл)карбоніл-, алканоїл-, ціан-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, а вказані раніше 60 бензоїл-, бензоїламіно- і бензоїлметиламіногрупи в свою чергу в фенільній частині додатково можуть бути заміщені атомами фтору, хлору або брому, алкіл-, трифторметил-, аміно- або ацетиламіногрупою, або залишок формули б5 -Б4-

в (сн) ва та- (11), с / д-з у Ми в якому 70 2», 85 в, М У, о і р мають наведені вище значення,

У? означає атом азоту, а 7 означає групу МЕ", причому ВК має наведені вище значення: аміни загальної формули Х, вВ-н с

Що в якій

К має наведені вище значення, перетворюють похідними вуглецевої кислоти загальної формули Хі, (9) х А (хі) в якій

Х1 означає нуклеофугну групу, переважно 1Н-імідазол-1-іл-, 1Н-1,2,4-триазол-1-іл-, трихлорметокси- або 2,5-діоксопіролідин-і-ілокси-групу, с і сполуками загальної формули МІ, ве. о / (сн

Н (СО) яз (МІТІ) с как со

Кк І р в

Що со в якій 22, ВЗ, В, 8, А, Х, т і п мають наведені вище значення, а со 7 означає групу МЕ", причому В! має наведені вище значення, (Се) і, в разі необхідності, здійснюють заключне відщеплення захисних груп або перетворення прекурсорних функцій описаними вище способами.

В принципі двоступінчасті реакції проводять, як правило, в одному реакційному об'ємі, а саме: на першій « стадії одну із двох складових Х або МІ з еквімолярною кількістю похідної вуглецевої кислоти загальної формули ХІ у придатному розчиннику вводять в реакцію при нижчій температурі, а потім додають щонайменше - с еквімолярні кількості інших складових МІ або Х і перетворення закінчують при більш високій температурі. и Перетворення біс-(трихлорметил)-карбонатом здійснюють переважно в присутності щонайменше 2 еквівалентів є» (відносно кількості біс-(трихлорметил)-карбонату) третинної основи, наприклад, триетиламіну,

М-етил-діізопропіламіну, піридину, 1,5-діазабіцикло|4,3,О|нон-5-ену, 1,4-діазабіцикло|2,2,Х)октан або 1,8-діазабіцикло|5,4, Фундец-7-ену. Як розчинники, які мають бути безводними, можуть бути використані, (е)) наприклад, тетрагідрофуран, діоксан, диметилформамід, диметилацетамід, М-метил-2-піролідон, со 1,3-диметил-2-імідазолідинон або ацетонітрил, при використанні біс-(трихлорметил)-карбонату як -карбонільної складової перевагу мають безводні хлорвуглеводні, наприклад, дихлорметан, 1,2-дихлоретан або (95) трихлоретилен. Діапазон температури реакції: для першої стадії реакції від -30 до 257"С, переважно від -5 до сю 50.-107С, для другої стадії реакції від -157С до температури кипіння використовуваного розчинника, переважно від

ОС до 707С (див. також: Н.А. біаар, МУ. Копг, "Зупіпезеп тії Пе(егосусіїзспеп Атідеп (Агоїїде)", Мецеге

ІЧ е) Меїйподеп дег Ргдрагаймеп Огдапізспеп Спетіє, Вапа М, 5. 53 -93, Мегіад Спетіє, У/еіппеіт/Веговіг., 1967; Р.

Маїйег, К.5. Капаайд, У. Огд. Спет. 59, 1937-1938 (1994), К. ТаКеда, У. АКаді, А. Заїкі, Т. зиКкапага, Н. Одига,

Теганеадгоп І ецегз 24 (42), 4569 - 4572 (1983)). а) Для одержання сполук загальної формули !, в якій зв'язані з групами К і 7 карбонільні групи о представляють карбамід-карбонільні групи, причому карбамід-карбоніл фланкований щонайменше однією

МН-групою, і в якій їмо) К означає при необхідності в положенні атома азоту додатково заміщену алкільною групою з 1-6 атомами вуглецю або феніл метил ьною групою лінійну алкіламіногрупу з 1-6 атомами вуглецю, яка в 5 -положенні може 60 бути заміщена циклоалкільною групою з 4-10 атомами вуглецю, однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або біфеніліл-групою, 1Н-індол-3-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 24 (1НЗН)-діоксохіназолін-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-З-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксотієно|3,4-а|піримідин-З-іл-, б5 З4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|ЇЗ,4-4|піримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,4-4|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,2-4|Іпіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|ЇЗ,2-4|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, 2(1Н)-оксохіноксалін-3-іл-, 1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-, 1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-4-феніл-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазо|4,5-с)хінолін-З-іл-,

З,4-дигідро-5-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-6-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл- або 1,3-дигідро-2Н-2-оксоїмідазо|4,5-5| піридин-З-іл-групою, зв'язаним через атом вуглецю 5--ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню чи сірки або поряд із атомом азоту атом кисню, сірки або ще один атом азоту, причому атом азоту іміногрупи може бути /о заміщений алкільною групою, або зв'язаним через атом вуглецю б--ленним гетероароматичним циклом, який містить 1, 2 або З атоми азоту, причому як до 5--ленного, так і до б--ленного гетероароматичного моноциклічного кільця через два сусідні атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні гетероароматичні кільця також можуть бути зв'язані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, і причому вказані раніше для заміщення алкільної частини алкіламіногруп в оо-положенні феніл-, нафтил- і біфеніліл-групи, а також при необхідності частково гідровані моно- і біциклічні гетероароматичні кільця у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомом фтору, хлору або брому, алкільними групами, циклоалкільними групами з 3-8 атомами вуглецю, нітро-, алкокси-, феніл-, фенілалкокси-, трифторметил-, алкоксикарбоніл -, алкоксикарбонілалкіл-, карбокси-, карбоксиалкіл-, діалкіламіноалкіл-, гідрокси-, аміно-, ацетил-аміно-, пропіоніламіно-, бензоїл-, бензоїламіно-, бензоїлметиламіно-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, діалкіламіно-карбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл-, (1-піперидиніл)карбоніл-, (гексагідро-1Н-азепін-1-іл) -карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл) -карбоніл-, (4-морфолініл)карбоніл-, алканоїл-, ціан-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметил-сульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, а вказані раніше сч бензоїл-, бензоїламіно- і бензоїлметиламіногрупи в свою чергу в фенільній частині додатково можуть бути заміщені атомом фтору, хлору або брому, алкіл-, трифторметил-, аміно- або ацетиламіногрупою, і) або залишок формули в (сн, в'я За (гі), (в) в /

Д- о во Є со с в якому 85, 89, В, ВМ, У, о і р мають наведені вище значення, а У? означає атом азоту, о 7 означає групу МЕ", а

В' означає атом водню або, якщо БК означає в положенні атома азоту незаміщену і нерозгапужену, в ю-положенні при необхідності заміщену алкіламіногрупу, також алкільну або фенілалкільну групу: « 20 аміни загальної формули Х, ш-в с в-н (3 ;» " в якій К має наведені вище значення, перетворюють похідними вуглецевої кислоти загальної формули ХГ, (в; їй хх га . в якій о Х2 означає феноксигрупу, якщо Х З означає (1Н)-1,2,3,4-тетразол-1-ільний залишок, 4-нітрофеноксигрупу, (95) 50 якщо Х З означає 4-нітрофеноксигрупу, і атом хлору, якщо Х З означає 2,4,3-трихлорфеноксигрупу, а також со сполуками загальної формули МІГ, 2 . / (сна, (схо з Й (УТІГ')

ГФ) ну дн ИЙ

М вд" М о ях є во в якій 2, 83, В, В, Х, А, т і п мають наведені вище значення, а

В' означає атом водню або, якщо Б означає в положенні атома азоту незаміщену і нерозгалужену, в со-положенні при необхідності заміщену алкіламіногрупу, також означає алкільну або фенілалкільну групу, і, в разі необхідності, здійснюють заключне відщеплення захисних груп або перетворення прекурсорних 65 функцій описаними вище способами.

Перетворення в принципі двостадійні з проміжним утворенням уретанів, що можуть бути ізольовані. Одначе, -58в-

перетворення можуть бути здійснені також шляхом реакції в одному реакційному об'ємі. На першій стадії одну із складових Х' або МИ вводять в реакцію з еквімолярною кількістю похідних вуглецевої кислоти загальної формули ХІІ" у підхожому розчиннику при нижчій температурі, потім додають щонайменше еквімолярні кількості інших складових Х або МІГ і закінчують реакцію при більш високій температурі. Перетворення здійснюють переважно у безводних розчинниках, таких як, наприклад, тетрагідрофуран, діоксан, диметилформамід, диметилацетамід, М-метил-2-піролідон, 1,3-диметил-2-імідазолідинон, ацетонітрил або безводні хлорвуглеводні, наприклад, дихлорметан, 1,2-дихлоретан або трихлоретилен. Температура реакції лежить в діапазоні: для першої стадії реакції від -15 до 40"С, переважно від -10 до ї25"С, для другої стадії реакції від 207 до 7/0 температури кипіння використовуваного розчинника, переважно від 5207С до 1007С (див. також: К.М. Адатіак, у. еіаміпекі, Тейгапедгоп І ейеге 1977, 22, 1935-1936; АМУ. І іркомузКі, 5.МУ. Тат, Р.5. Рогіодпезе, .). Мед. Спет. 29, 1222 -1225 (1986); 9. Ігаерзкі, ОЮ. Рамак, Зупіпезів 1989, 423 - 425). е) Для одержання сполук загальної формули І, в якій 7 означає групу МН, а

К означає при необхідності в положенні атома азоту заміщену алкільною групою з 1-6 атомами вуглецю або 7/5 феніл метильною групою лінійну апкіламіногрупу з 1-6 атомами вуглецю, яка в о -положенні може бути заміщена циклоалкільною групою з 4-10 атомами вуглецю, однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або біфеніліл-групою, 1Н-індол-3-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-З-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксотієно|3,4-а|піримідин-З-іл-,

З,4А-дигідро-2(1Н)-оксотієно|3,4-а|піримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієноїЗ,4-а|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,2-4|Іпіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|ЇЗ,2-4|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, 2(1Н)-оксохіноксалін-З-іл-, 1,1-діоксидо-З3(4Н)-оксо-1,2, 4-бензотіадіазин-2-іл-, 1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-4-феніл-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, с 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоїмідазо|4,5-с|хінолін-З-іл-,

З,4-дигідро-5-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-6-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл- або о 1,3-дигідро-2Н-2-оксоїмідазо|4,5-в|піридин-З-іл-групою, зв'язаним через атом вуглецю 5-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або сірки або поряд із атомом азоту містить атом кисню, атом сірки або ще один атом азоту, причому атом азоту о іміногрупи може бути заміщений алкільною групою, або зв'язаним через атом вуглецю б--леним гетероароматичним циклом, що містить 1,2 або З атоми азоту, о причому як до 5--ленного, так і до б--ленного гетероароматичного моноциклічного кільця через два сусідні со атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні гетероароматичні кільця також можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, і со причому вказані раніше для заміщення алкільних груп в єю -положенні феніл-, нафтил- і біфеніліл-групи, а «о також при необхідності частково гідровані моно- і біциклічні гетероароматичні кільця у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкільними групами, циклоалкільними групами з 3-8 атомами вуглецю, нітро-, алкокси-, феніл-, фенілалкокси-, трифторметил-, « алкоксикарбоніл-, алкоксикарбонілалкіл-, карбокси-, карбоксиалкіл-, діалкіламіноалкіл-, гідрокси-, аміно-, 70 ацетиламіно-, пропіоніламіно-, бензоїл-, бензоїламіно-, бензоїлметиламіно-, амінокарбоніл-, - с алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл-, (1-піперидиніл)карбоніл-, ц (гексагідро-1Н-азепін-1-іл)карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, (4-морфолініл)карбоніл-, алканоїл-, "» ціан-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, а вказані раніше бензоїл-, бензоїламіно- і бензоїлметиламіногрупи в свою чергу в фенільній частині додатково можуть бути заміщені атомом фтору, хлору

Ге) або брому, алкіл-, трифторметил-, аміно- або ацетиламіногрупою, або залишок формули (ее) е (СН) (95) ай ри -- (ІІ), о 50 в" /

ІЧ е) (сну, у М в якому о 2», 85, В, ВМ, У, о р мають наведені вище значення, а у2 означає атом азоту: ю ізоціанати загальної формули ХІЇ, г / 60 (сну, (СО) (їх) кох ;, ері, ШАФИ М

Кк Х ЦЯ в бо в якій В2, ВЗ, В, ВК, А, Х, т і п мають наведені вище значення, перетворюють амінами загальної формули

Х, вВ-н с 2 в якій К має наведені вище значення, і, в разі необхідності, здійснюють заключне відщеплення захисних груп або перетворення прекурсорних функцій описаними вище способами.

Перетворення здійснюють при температурах від 0"С до 150"С, переважно від 207С 100"С, при необхідності в присутності безводного розчинника, такого, наприклад, як тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, диметилформамід, диметилацетамід, М-метил-2-піролідон або 1,3-диметил-2-імідазолідинон або їх суміші.

У) Для одержання сполук загальної формули І, в якій

К означає лінійну, в положенні атома азоту незаміщену алкіламіногрупу з 1-6 атомами вуглецю, яка в о -положенні може бути заміщена т циклоалкільною групою з 4-10 атомами вуглецю, однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або біфеніліл-групою, 1Н-індол-3-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-З-іл-, 2,А(1НЗН) -діоксотієно|З,4-4|Іпіримідин-З-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|З,4-4|піримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2 пн) -оксотієно ІЗ,4-а1 піримідин-1-іл-, 20 З,4-дигідро-2 пн) -оксотієноїЗ, 2-а| піримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|З,2-4|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, 2(1Н)-оксохіноксалін-3-іл-, 1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-, 1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-4-феніл-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазо|4,5-с)хінолін-З-іл-, с 29 З,4-дигідро-5-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-6-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл- або Ге) 1,3-дигідро-2Н-2-оксоїмідазо|4,5-в|піридин-З-іл-групою, зв'язаним через атом вуглецю 5-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або сірки або поряд із атомом азоту містить атом кисню, атом сірки або ще один атом азоту, причому атом азоту іміногрупи може бути заміщений алкільною групою, або со 3о зв'язаним через атом вуглецю б--леним гетероароматичним циклом, що містить 1, 2 або З атоми азоту, со причому як до 5-членного, так і до б--ленного гетероароматичного моноциклічого кільця через два сусідні атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні гетероароматичні о кільця також можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, і (ее) причому всі вказані вище для заміщення алкіламіно-групи в о -положенні феніл-, нафтил- і біфеніліл-групи, с 35 а також при необхідності частково гідровані одно- і двоцикпічні гетероароматичні цикли у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкільними групами, циклоалкільними групами з 3-8 атомами вуглецю, нітро-, алкокси-, феніл-, феніл-алкокси-, трифторметил-, алкоксикарбоніл-, алкоксикарбонілалкіл-, карбокси-, карбоксиалкіл-, діалкіламіноалкіл-, гідрокси-, аміно-, « 20 ацетиламіно-, пропіоніламіно-, бензоїл-, бензоїламіно-, бензоїлметиламіно-, амінокарбоніл-, -в алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, (1-піролідиніл)-карбоніл-, (1-піперидиніл)карбоніл-, с (гексагідро-1Н-азепін-1-іл)карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, (4-морфолініл)карбоніл-, алканоїл-, :з» ціан-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або трифторметилсульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, а вказані раніше бензоїл-, бензоїламіно- і бензоїлметиламіногрупи в свою чергу в фенільній частині додатково можуть бути заміщені атомом фтору, хлору бо або брому, алкіл-, трифторметил-, аміно- або ацетиламіно-групами, а 7 означає групу МЕ", причому В має наведені вище значення: бо ізоціанати загальної формули ХІІ, (95) -о-о (ХІ) о 50 со в якій К має наведені вище значення, перетворюють сполуками загальної формули МІ, 2 у (сно), 29 но (бо в оп) о м, Лу

По) х в в якій 2, ВУ, ВУ, В", А, Х, т і п мають наведені вище значення, а 60 7 означає групу МЕ", причому В! має наведені вище значення, і, в разі необхідності, здійснюють заключне відщеплення захисних груп або перетворення прекурсорних функцій описаними вище способами.

Перетворення здійснюють при температурах від 0 до 150"С, переважно при температурах від 20 до 1002С, і при необхідності в присутності безводного розчинника, такого як тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, бо диметилформамід, диметилацетамід, М-метил-2-піролідон або 1,3-диметил-2-імідазолідинон.

д) Для одержання сполук загальної формули Ї, в якій В, 7, В2, 23, 7, В, А, т і п мають наведені вище значення, а Х має наведені вище значення, якщо А не означає зв'язок, або означає атом кисню, якщо А означає простий зв'язок: карбонові кислоти загальної формули ХІМ, у (сн,), о (6504 (ХІМ) . ких шк . х в якій В, 7, В", т і п мають наведені вище значення, 75 В? має значення, вказані вище для залишку К? або означає заміщений вказаними вище захисними групами залишок В2,

А" має значення, вказані вище для залишку А або, якщо А означає двовалентний залишок амінокислоти, у боковому ланцюзі містить прекурсорний залишок для залишку КУ, наприклад, ціанпропіловий залишок, сполучають зі сполуками загальної формули ХМ, нм (ХУ) в якій ВЗ і 27 мають наведені вище значення, і, в разі необхідності, здійснюють заключне відщеплення захисних груп або перетворення прекурсорних с ов функцій описаними вище способами.

Сполучення здійснюють із застосуванням відомих із хімії пептидів і описаних вище способів, зокрема, із і) використанням ОСС, БІС, НВТИи, ТВТИи або ВОР або змішаним ангідридним способом.

Якщо використовувана вихідна сполука ХІМ енантіомерно чиста, то при сполученні слід рахуватися з частковою, а при використанні триетиламіну в якості допоміжної основи і диметилформаміду, диметилацетаміду о

Зр чи М-метил-піролідону в якості розчинника можливо також повною рацемізацією С-термінальної амінокислоти.

І) Для одержання сполук загальної формули І, в якій Х означає атом кисню: і, карбонові кислоти загальної формули ХМІ, с ра (сн), с 35 (9) (со, Толі) іс), ват ! о в якій В, 7, В", т і п мають наведені вище значення, а ч 40 В? має значення, вказані вище для залишку К? або означає заміщений вказаними вище захисними групами в с залишок В, "з сполучають зі сполуками загальної формули ХМІЇ, ре Ук 45 Нн ї (ЖИТІ)

Ф ху о в якій

А" має значення, вказані вище для залишку А або, якщо А означає двовалентний залишок амінокислоти, у о боковому ланцюзі містить прекурсорний залишок для залишку КУ, наприклад, ціанпропіловий залишок, о 70 ВЗ 27 мають наведені вище значення, і, в разі необхідності, здійснюють заключне відщеплення захисних груп або перетворення прекурсорних со функцій описаними вище способами.

Сполучення здійснюють із застосуванням відомих із хімії пептидів і описаних вище способів, зокрема, із використанням ОСС, БІС, НВТИи, ТВТИи або ВОР або змішаним ангідридним способом.

Якщо використовувана вихідна сполука ХІМ енантіомерно чиста, то при сполученні слід рахуватися з

ГФ) частковою, а при використанні триетиламіну в якості допоміжної основи і диметилформаміду, диметилацетаміду чи М-метил-піролідону в якості розчинника можливо також повною рацемізацією С-термінальної амінокислоти. по ї) Для одержання сполук загальної формули І, в якій

К при необхідності в положенні атома азоту заміщену алкільною групою з 1-6 атомами вуглецю або 60 фенілметильною групою лінійну алкіламіногрупу з 1-6 атомами вуглецю, яка в о - положенні може бути заміщена циклоалкільною групою з 4-10 атомами вуглецю, однією або двома фенільними групами, 1-нафтил-, 2-нафтил- або біфеніліл-групою, 1Н-індол-3-іл-, 1,3-дигідро-2Н-2-оксобензімідазол-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-1-іл-, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-З-іл-, 2,4(1Н,ЗН)-діоксотієно|3,4-а|піримідин-З-іл-, бо З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|3,4 а|Іпіримідин-З-іл-; З,4-дигідро-2(1Н)-оксотіеноїЇЗ,4-4|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,2-4|Іпіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієної|ЇЗ,2-4|піримідин-1-іл-,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл-, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл-, 2(1Н)-оксохінолін-З-іл-, 2(1Н)-оксохіноксалін-3-іл-, 1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл-, 1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-4-феніл-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-2-оксоімідазол-1-іл-, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазо|4,5-с)хінолін-З-іл-,

З,4-дигідро-5-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл-, З,4-дигідро-6-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-З-іл- або 1,3-дигідро-2Н-2-оксоїмідазо|4,5-в|піридин-З-іл-групою, зв'язаним через атом вуглецю 5-ч-ленним гетероароматичним циклом, який містить атом азоту, кисню або 7/0 сірки або поряд із атомом азоту містить атом кисню, атом сірки або ще один атом азоту, причому атом азоту іміногрупи може бути заміщений алкільною групою, або зв'язаним через атом вуглецю б--ленним гетероароматичним циклом, що містить 1, 2 або З атоми азоту, причому як до 5-членого, так і до б6--пенного гетероароматичного моноциклічного кільця через два сусідні атоми вуглецю може бути приєднана 1,4-бутадієніленова група і утворені таким чином біциклічні гетероароматичні 7/5 Кільця також можуть бути з'єднані через атом вуглецю 1,4-бутадієніленової групи, причому вказані раніше для заміщення алкільної частини алкіламіногрупи в с -положенні феніл-, нафтил- і біфеніліл-групи, а також при необхідності частково гідровані одно- і двоциклічні гетероароматичні цикли у вуглецевому каркасі додатково можуть бути одно-, дво- чи тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, алкільними групами, циклоалкільними групами з 3-8 атомами вуглецю, нітро-, алкокси-, феніл-, фенілалкокси-, трифторметилу-, алкоксикарбоніл-, алкокси-карбонілалкіл-, карбокси-, карбоксиалкіл-, діалкіламіноалкіл-, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, бензоїл-, бензоїламіно-, бензоїлметиламіно-, аміно-карбоніл-, алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл-, (1-піперидиніл)карбоніл-, (гексагідро-1Н-азепін-1-іл)карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)-карбоніл-, (4-морфолініл)карбоніл-, алканоїл-, ціан-, трифторметокси-, трифторметилтіо-, трифторметилсульфініл- або с Ттрифторметилсульфоніл-групами, причому замісники можуть бути однаковими або різними, а вказані раніше бензоїл-, бензоТламіно- і бензоїлметиламіногрупи в свою чергу в фенільній частині додатково можуть бути о заміщені атомом фтору, хлору або брому, алкіл-, трифторметил-, аміно- або ацетиламіногрупою, або залишок формули

В (сн) (се)

Я . 7 в'я тя (х1), о м

Кк / со

Сн

Х- й г)

Кк ?

Кк (Те; в якому 85, 89, В, ВМ, У, о і р мають наведені вище значення, а У? означає атом азоту, 7 означає метиленову групу, «

Х означає два атоми водню,

А означає простий зв'язок, о, с т має значення 1 ч п має значення 0: "» ! . карбонові кислоти загальної формули ХМ, 2 45. ві От)

Ге») Но М. де (о) в якій В2, ВЗ ї В? мають наведені вище значення, сю сполучають з амінами загальної формули Х, сю 20 в-н со со в якій К має наведені вище значення.

Сполучення здійснюють із застосуванням відомих із хімії пептидів і описаних вище способів, зокрема, із використанням ОСС, БІС, НВТИи, ТВТИи або ВОР або змішаним ангідридним способом. 59 Ї) Для одержання сполук загальної формули І, в якій

ГФ) ВЗ в мають наведені вище значення за винятком атомів водню, 7 означає метиленову групу, Х означає два атоми водню, А означає простий зв'язок, т означає число 1, а п означає число 0: о вторинні аміни загальної формули ХМа, 60 назв (ХМа) в якій

ВЗ ї в' мають значення, наведені вище для К З і БК"? за винятком атомів водню, перетворюють формальдегідом і СН-ацидними сполуками загальної формули ХІХ, б5

/вй о

Кк Я в якій К має наведені вище значення, а

В? має наведені вище значення, одначе із застереженням, що наявні за певних умов кислотні функції, наприклад, гідроксильні групи, захищені підхожими захисними групами.

Реакцію проводять переважно у слабко кислому середовищі із використанням спиртів, наприклад, метанолу чи етанолу, або нижчих аліфатичних карбонових кислот, наприклад, оцтової кислоти, в якості розчинників при 70 температурах від кімнатної до температури кипіння використовуваного розчинника. В переважному варіанті мінеральну сіль, наприклад гідрохлорид вторинного аміну загальної формули ХМа нагрівають з параформальдегідом і кетоном загальної формули ХІХ у оцтовій кислоті до температури 50-8070.

К) Для одержання сполук загальної формули І, в якій В, В2, КУ, КТ, В, Х, 7, т і п мають наведені вище значення, а А означає з'єднаний через -СХ-групу 19 з МАУ групою двовалентний залишок формули ЇЇ,

Е

Ких ап), 7 їв (в) в якому

ЕЗ означає атом водню, алкільний або фенілалюльний залишок, а

ВО означає лінійну о алкільну групу з 1-5 атомами вуглецю, заміщену в о -положенні СМ аміноїмінометиламіно-групою, о сполуки загальної формули ХХ,

МН

ХХ (ХХІ) г) м мн, с в якій со

В, В, ВУ, В, 8, Х, 7, т і п мають наведені вище значення, со

ВЗ означає атом водню, алкільний або фенілалюльний залишок, а

ВЗ означає алкільну групу з 1-5 атомами вуглецю, заміщену в о -положенні первинною аміно-групою, о перетворюють похідними вуглецевої кислоти загальної формули ХХІ,

МН

До в «

М Мн - с в якій "з Ми2 означає відхідну групу, наприклад, алкокси-, алкілтіо-. алкілсульфініл- або алкілсульфонілгрупу " кожна з 1-10 атомами вуглецю в алкільній частині, наприклад, метокси-, етокси-, метилтіо-, етилтіо-, метилсульфініл-, етилсульфініл-, пропілсульфініл-, ізопропілсульфініл-, метилсульфоніл- або етилсульфонілгрупу, атом хлору, діе ЗО5Н-, ЗОзН- або ОРОСІ»-групу, або залишок загальної формули ХХІЇ, (22) во їй се ато о д" М сю 70 в в якій со Ві во. які можуть бути однаковими або різними, означають атоми водню або апкільні залишки з 1-3 атомами вуглецю.

При необхідності, наприклад, коди Ми? означає алкоксильну групу, замість сполук загальної формули ХХІ 2595 можуть бути використані їх мінеральні солі, наприклад, їх нейтральні сульфати або їх гідрохлориди.

ГФ) Перетворення здійснюють аналогічно відомим із літератури способам (див. 5.В.ІЇ. Зтій, у. Атег. Спет. ос. 51, 476 (1929). В. Каїйке, Спет. Вег. 17, 297 (1884); Кк. РПйїрв, Н.Т. СіІагке, У. Атег. Спет. 5ос. 45., де 1755 (19231); 5.9. Апдуаї, МУ.К. УМагригіоп, У. Атег. Спет. бос. 73, 2492 (1951); Н. Геспег, Р. Огаї, Спет. Вег. 56. 1326 (1923); 9. УУйуак, 5.9. боцід, 5.9). Неїп, Ю.А. Кевліег, У. Огд. Спет. 52, 2179 (19871; Т. Тегаї), У. 60 Макаї, 0.). ЮОигапі, УМО-А-81/00109, Спет. Абвіг. 94, 1923367 (19811); С.А. Магуапої, К.С. е(апгіопе, 9.М.

Ріатріп, У.Е. Мійв, 9У. Огд. Спет. 51, 1882-1884 (1986); А.Е. МіПег 9.9. Вівспой, бЗупіпевзіз 1986, 777;

К.А.В. Ваппага, А.А. Саззеі!тап, МУР. Соскрит, .М. Вгом/п, Сап. У. Спет. Зб, 1541 (1958); АкбіезеїІзКавеї Огеа,

Кореппадеп, ОЕ 28 26 452-С2; К. Кіт. М-Т. п, Н.5. Мозпег, Теїайп. ІеЦеге, 29, 3183-3186 (19881; Н.В.

Аглепо еї аїЇ.,, Зупій. Соттип. 20, 3433-3437 (1990), Н. ВгедегескК, К. Вгедегеск, Спет. Вег. 94, 2278 (|19611; бо нН. ЕйШповетей, б. Мецйрацег, М. Зеегеідег, Н. УУ/еідіпдег, Спет. Вег. 97, 1232 (1964); Р. РгизгупекКі, Сап. 3.

Спет. 65, 626 (1987); О.Р. Саміп, МУ.Ю. 5сппареї, Е. Корег, М.А. Кобіпзоп, У. Огд. Спет. 32, 2511 (1967); М.К.

Най, 5.К. доппв, УА. ІГатбрепоп К.І. УМіШпо, А!йві 9). Спет. 23. 1679 (1970); СІВА Цеа., Веїдівснпез Раїепі 655 403; Спет. Абрвіг. 64, 17481 (1966); К.А.В. Ваппага, А.А. Саззеїтап, МУР. СосКригп, С.М. Вгомп, Сап. 3.

Спет. 36, 1541 (1958); УР. Огеепвівіп, У. Огд. Спет. 2, 480 (1937); Р.Г. Зсой, 9. Кейу, У. Атег. Спет. ос. 74. 4562 (1952); МУК. Коизи, А.Е. УМаїїв5, У. Атег. Спет. ос. 106, 721 (1984), М.5. Ветаїйомісл, У. УМи,

О.К. Маївцеда, У. Огд. Спет. 57, 2497-2502 (19921; Н. Твипетаїви, Т. Ітатига, 5. МакКкізиті, У. Віоспет. 94, 123-128 (1983)) при температурах від О"С до -100"С, переважно від 4407"С до «80"С, із використанням інертних розчинників, наприклад, дихлорметану, тетрагідрофурану, 1,4-діоксану, ацетонітрилу, диметилформаміду, 70 диметилацетаміду, М-метил-піролідону або їх сумішей - в залежності від природи групи Му2 часто у присутності допоміжних основ, зокрема, карбонатів лужних металів, таких як карбонат натрію або карбонат калію, або третинні аміни, переважно М-етил-дізопропіламін або триетиламін.

Модифіковані згідно з винаходом амінокислоти загальної формули | містять щонайменше один хіральний центр. Якщо залишок А також хіральний, тоді сполуки можуть перебувати у формі двох діастереомерних пар 75 антиподів. Винахід охоплює як окремі ізомери, так і їх суміші.

Розділення діастереомерів здійснюють на основі їх різних фізико-хімічних властивостей: наприклад, шляхом фракціонованої кристалізації із підхожого розчинника, шляхом рідинної хроматографії під високим тиском або колонкової хроматографії із використанням хіральних або нехіральних стаціонарних фаз.

Розділення рацематів, що підпадають під загальну формулу І, здійснюють, наприклад, шляхом рідинної хроматографії під високим тиском у підхожих хіральних стаціонарних фазах (наприклад, Спіга! АОР, СпігаІрак

АБ). Рацемати, що містить основні або кислі функції, можуть бути розділені через діастереомерні, оптично активні солі, що утворюються при перетворенні оптично активною кислотою, наприклад, (ї)- або (-)-винною кислотою, (к)- або (-3-діадетилвинною кислотою, (жк)- або (-)-монометилтартратом або (ї)-камфоросульфоновою кислотою, або оптично активними основами, наприклад, (К)-(к)-1-фенілетиламіном, (5)-(-)-1-фенілетиламіном с або (5)-бруцином.

За традиційним методом розділення ізомерів рацемат сполуки загальної формули | перетворюють вказаними і9) вище оптично активними кислотами чи основами у еквімолярній кількості в розчиннику і одержані кристалічні діастереомерні оптично активні солі розділяють з використанням їх різної розчинності. Це перетворення може бути проведене в будь-яких розчинниках, що мають достатню відмінність стосовно розчинення солей. с

Використовують переважно метанол, етанол або їх суміші, наприклад, у об'ємному відношенні 50:50. Після цього кожну оптично активну сіль розчиняють у воді, нейтралізують основою, такою як карбонат натрію чи карбонат о калію, розчин їдкого натрію чи їдкого калію, і таким чином одержують відповідні вільні сполуки у (ї)- або с95 (У-формі.

Лише (К)-енантіомер або суміш двох оптично активних діастереомерних сполук, що підпадають під загальну со формулу І, можна одержати також шляхом здійснення описаних вище реакцій синтезу з використанням підхожої Ге) (К)-конфігурованої реакційної складової.

Вихідні матеріали, необхідні для синтезу сполук загальної формули І, загальних формул МІ, ЇХ, Х, Х, ХІ,

ХГ, ХІЇ, ХМ, Хма, ХМІЇ, ХХІ, ХХІЇ, а також використовувані амінокислоти наявні у продажу або можуть бути « одержані відомими із літератури способами.

Сполуки загальної формули МІ, в якій 7 означає групу МЕ, а також сполуки загальної формули МІГ, - с причому Х означає атом кисню, можуть бути одержані відомими фахівцям із хімії пептидів способами із а загальновживаних вихідних матеріалів. "» Ізоціанати загальної формули ХІЇ легко можуть бути одержані із похідних о -амінокислот загальної формули

МІГ, в якій В означає атом водню, а решта залишків мають вказані вище значення, або із їх гідрохлоридів шляхом перетворення фосгеном, дифосгеном або трифосгеном у присутності піридину (див. також: 9.5. Моміск, ме) М.А. РомеїЇ, Т.М. Модцуеп, б. Могоппа, 9. Ога. Спет. 57, 7364-7366 (19921). со Карбонові кислоти загальних формул ХІМ і ХМІ можуть бути одержані із відповідних естерів карбонових кислот шляхом омилення, переважно у присутності гідроксиду літію. і Карбонові кислоти загальної формули ХМІїЇ одержують шляхом омилення відповідних естерів карбонових со 20 кислот, які, в свою чергу, можуть бути одержані із підхожих вторинних амінів, естерів 4-арил-4-оксобутанової кислоти та формальдегіду шляхом реакції Манніха (Маппісп). со Сполуки загальної формули ХІХ одержують звичайними способами із підхожих 4-оксобутанових кислот і амінів загальної формули Х.

Проміжні сполуки загальної формули ХХ підпадають під загальну формулу І і, таким чином, під обсяг охорони 2о даної заявки. Ці сполуки можуть бути одержані, наприклад, описаними в ній способами а)-п).

ГФ! Одержані сполуки загальної формули І, зокрема для фармацевтичних застосувань, можуть бути перетворені в їх фізіологічно прийнятні солі органічних чи неорганічних кислот. Як кислоти для цього можуть бути о використані, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, метансульфонова кислота, р-толуолсульфонова кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, 60 бурштинова кислота, молочна кислота, миндальна кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, винна кислота або малеїнова кислота.

Крім того, одержані таким чином нові сполуки формули І, якщо вони містять кислотну функцію, наприклад, карбоксильну групу, при бажанні можуть бути перетворені в їх солі приєднання неорганічних чи органічних основ, зокрема, для фармацевтичного застосування - у їх фізіологічно прийнятні солі. При цьому як основи бо можуть бути використані, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, аміак, циклогексиламін, дициклогексиламін, етаноламін, діетаноламін і триетаноламін.

Нові сполуки загальної формули І! та їх фізіологічно прийнятні солі мають СОКР-антагоністичні властивості і проявили добру спорідненість у дослідженні зв'язування СОКР -рецепторів.

Для доведення спорідненості сполук загальної формули І до СОКР-рецепторів людини та їх антагоністичних властивостей були проведені такі досліди:

А. Дослідження зв'язування з 5К-М-МО-клітинами, еккпресуючими СОКР-рецептор людини

ЗК-М-МО-клітини культивували в "Оцрессоз птоадйеай Еадіе Медіит". Середовище конфлуентних культур видаляли. Клітини двічі промивали РВ5З-буфером (сірсо 041-04190 М), додаванням РВ5-буфера, змішаного з 0,02956 ЕОТА, розчиненого і ізольованого шляхом центрифугування. Після ресуспендування в 20мл "ВаЇіапсей /о заїїв Зоішіоп" |ІВ55 (в мМ): Масі 120, КСІ 5,4, МансСО»з 16,2, МозО, 0,8, МанРО, 1,0, Сасі» 1,8, О-глюкози 5,5,

НЕРЕЗ 30, рН 7,40) клітини двічі центрифугували при 100 х г і ресуспендували в В55. Після визначення кількості клітин їх гомогенізували за допомогою ШКга-Гигах і протягом 10 хвилин центрифугували при З000 х 9. Надосадову рідину видаляли і залишок рецентрифугували і ресуспендували в тріс-буфері (10мММ тріс, 5Х0МмМ масі, 5мМ Масі», 1МмМ ЕОТА, рн 7,40), збагаченому195о альбуміну із сироватки крові великої рогатої худоби і 75..9,196 бацитрацину (Імл/1000000 клітин). Гомогенізовану масу заморожували при 80"С. Мембранні препарати за таких умов стабільні протягом 6 тижнів.

Після розморожування гомогенізовану масу розводили у співвідношенні 1:10 з буфером для аналізів (Х0ОММ тріс, 150мМ Масі, 5мМ МасСі», їмМ ЕОТА, рН 7,40) і протягом ЗО секунд гомогенізували за допомогою

ШОНга-Титах. 23Омкл гомогенізованої маси інкубували протягом 180 хвилин при кімнатній температурі з 50пМ 125|-йодотирозил-Саісіопіп-бСепе-Кеїасей Реріїде (СОБР) (Атегвйат) при зростаючій концентрації тест-речовини у загальному об'ємі 250мкл. Інкубування закінчували шляхом швидкого фільтрування через оброблений поліетиленіміном (0,195) СР/В-скловолоконний фільтр збиранням клітин. Зв'язану протеїном радіоактивність визначали за допомогою лічильника гама-часток. Неспецифічне зв'язування визначали за рівнем зв'язаної радіоактивності після присутності 1мкКМ людського СОКР-альфа під час інкубування. Га

Аналіз кривої "концентрація-зв'язування" здійснювали за допомогою комп'ютера методом нелінійного наближення до кривої. о

Сполуки загальної формули І показали в описаному тесті значення ІСсо-т1О00ОнМ.

В. СОКР-антагонізм в ЗК-М-МО-клітинах

ЗК-М-МеО-клітини (Імлн. клітин) двічі промивали в 25Омкл інкубаційного буфера (Напке НЕРЕ5, їмММ о

З-ізобутил-1-метилксантин, 195 В5А, рН 7,4) і попередньо інкубували при температурі 37"С протягом 15 хвилин. со

Після додавання СОР (1Омкл) як агоніста в зростаючих концентраціях (10 711-10-96М) або додатково тест-речовини в 3-4 різних концентраціях ще раз інкубували протягом 15 хвилин. (зе)

Після цього внутрішньоклітинний САМР екстрагували додаванням 20мкл 1М НС центрифугуванням (2000 х ад, со 4"7С протягом 15 хвилин). Надосадову рідину заморожували рідким азотом і зберігали при -207С.

Вміст САМР в пробах визначали за допомогою радіоїмунного аналізу (фірма Атегепат), а значення рА » (Се) антагоністично активних речовин визначали графічно.

Сполуки загальної формули | в описаній іп-міго-тест-моделі СОКР-антагоністичні властивості в діапазоні доз 10711-105М. «

Таким чином, завдяки своїм фармакологічним властивостям, сполуки загальної формули | та їх солі фізіологічно прийнятних кислот чи основ придатні для лікування та профілактики головних болів, зокрема, о) с мігреней або кластерних головних болів. Крім того, сполуки загальної формули | позитивно діють також при "» таких захворюваннях: ісулін-незалежний цукровий діабет, кардіоваскулярні захворювання, захворювання шкіри, " зокрема, теплові та променеві ушкодження шкіри, включно з сонячними опіками, запальні захворювання, наприклад, захворювання суглобів (артрит), запалення легень, алергічний риніт, астма, захворювання, пов'язані з надмірним розширенням судин і зумовлених цим зменшенням кровотоку у тканинах, наприклад, шок і сепсис, а ме) також несприйнятність морфіну. До того ж сполуки загальної формули | мають взагалі полегшувальну дію на со болісні стани.

Дозування, необхідне для досягнення відповідного ефекту, становить при внутрішньовенному чи підшкірному о введенні від 0,0001 до Змг на кілограм ваги тіла, пере важно 0,01-їмг/кг, а при оральному, назальному чи со 20 інгалятивному введенні - від 0,01 до 1Омг/кг, переважно 0,1-1Омг/кг, 1-3 рази на день.

До того ж, одержані згідно з винаходом сполуки загальної формули ! при необхідності можуть со застосовуватися в комбінації з іншими активними речовинами, такими як, наприклад, протиблювотні, прокінетичні, нейролептичні, протидепресивні, протиконвульсивні засоби, антагоністи нейнокініну, рецептора гістаміну-НІ, протимускаринні засоби, р -блокіратори, о -агоністи та о -антагоністи, ергоалкалоїди, слабкі 22 анальгетики, нестероїдні протизапальні засоби, кортікостероїди, антагоністи кальцію, 5-НТ.о-агоністи та інші

ГФ) засоби проти мігрені, разом із одним або кількома інертними носіями та/або розріджувачами, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, тростинний цукор, мікрокристалічна целюлоза, стеарат магнію, де полівінілпіролідон, лимонна кислота, винна кислота, вода, суміші: вода/етанол, вода/гліцерин, вода/сорбіт, вода/поліетиленгліколь, пропіленгліколь, цетилстеариловий спирт, карбоксиметилцелюлоза або жировмісні 60 речовини, такі як твердий жир, та їх суміші, у звичайних галенових формах, таких як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії, розчини, аерозолі або свічі.

Таким чином, для вказаних вище комбінацій в якості інших активних речовин можуть бути використані, наприклад, мелоксикам, ерготамін, дигідроерготамін, метоклопрамід, домперидон, дифенгідрамін, циклізин, прометазин, хлорпромазин, дексаметазон, флунаризин, декстропропоксифен, меперидин, пропранолол, бо надолол, атенолол, клонідин, індорамін, карбамазепін, фенітоїн, вальпроат, амітриптилін, лідокаїн, дилтіазем або суматриптан та інші 5-НТ.о-аногісти, наприклад, наратриптан, зольмітрипрат, авітриптан, ризатриптан та елетриптан. При цьому доза для цих активних речовин становить від 1/5 звичайно рекомендованої мінімальної дози до 1/1 нормальної рекомендованої дози, тобто, наприклад, для суматриптану від 20 до 10Омг.

Ще одним об'єктом винаходу є застосування сполук загальної формули І! як цінних допоміжних засобів для одержання та очищення (афінна хроматографія) антитіл, а також - після відповідного радіоактивного маркування, наприклад, шляхом прямого маркування ізотопами /1292| чи 731| тритіювання підхожих попередніх стадій, наприклад, шляхом заміщення атома галогену тритієм, у КІА- і Е ІЗА-анапізах та як діагностичних чи аналітичних допоміжних засобів у дослідженні нейротрансміттерів. 70 Наведені нижче приклади мають детальніше пояснити винахід:

Попередні зауваження:

Для всіх сполук наведені задовільні результати елементарних аналізів - інфрачервоної (ІК), ультрафіолетової (М), "Н-ЯМР- і, як правило, також мас-спектроскопії. Якщо інше не вказано, значення В. г одержані із застосуванням готових хроматографічних пластин силікагель 60 Е 254 (Е. Мегск, Юагтвзіаді, артикул 75 Мо5729) без насичення камери. Якщо відсутні детальніші дані щодо конфігурації, то залишається відкритим питання про те, йде мова про чистий енантіомер, чи наступила часткова або навіть повна рацемізація. Для хроматографії використовувалися такі елюенти або їх суміші (скорочення м/у-о0/о означає, що наведено об'ємні співвідношення речовин):

ЕМ1 - дихлорметан/циклогексан/метанол/аміак 7/1,5/1,5/0,2 (о/о/о/о)

ЕМ2 - дихлорметан/метанол/аміак 7,5/2,5/0,5 (о/о/о)

ЕМ3З - дихлорметан/метанол 8/2 (о/о)

ЕМА - дихлорметан/естер оцтової кислоти/метанол/циклогексан/конц. водний розчин аміаку - 59/25/7,5/7,5/1 (о/о/о/о/о)

ЕМ5 - естер оцтової кислоти/дихлорметан - 7/З (0/0) с

ЕМб - естер оцтової кислоти/петролейний етер - 1/1 (о/о) о

ЕМ7 - дихлорметан/метанол/конц. водний розчин аміаку - 80/20/1 (о/о/о)

В описах дослідів використовуються такі скорочення: со зо со не со зв Ф « з -; с й и?

Значення складених із літер і чисел символів, використаних у прикладах, пояснюється у наведеному нижче

ОГЛЯДІ: (22) (ее) (95) о 50

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5

. н н Н

М ;0 97 з й "же сн, осв, сн, лай Ма М 70 н н . ? оса щодо о о но о с

Ге! он що се, о

Ма | Мо не св, о а шк: тб? С Дт

М с о ра - о зх о си, ;»о що Мт Мав ХЕ) с о р о си, с . | й й ок осн, осЕ, | со

М16 Мкії | мо с й (се) (е) о о

І! Ге) б? йти? я? о ооо - сн ПИ « н

Міз Ма Ммі5 З с з

Ге») (ее) (95) оз 7 со (Ф. ко 60 65

С 7 що дл . Е о й (А й мі Мі? Ммі8 70 , | .

Фо; сСУдОлтз во. др со 75 щі9 Мго юї о ,

А о (в)

Ст 'йбтя7 4

М Св

ФІ - Се е кі сі щу

СЕ. М22 з М23 щі с о (о) б Ії т У Ії : ок Кк . й ! ак: ск, и бу со

К25 Ма і Має щшт со

І со й . (ге) о о (Се)

ВІ (в) би б А сг ово

М

М28 Її маз зо « 7 - с з

Ге) (ее) (95) с» 70 со

Ф) ко 60 65

. о

І! би? у у/ она тя й ї о. гожи Ся мкзі сн, о хо й вн н м . Е

М п. ст 0 са чн

Ве. ко, о

Ма Мао. І к35 ва си, кзЄ й ,о т Е

М о М.

Св, о

Мт хз Роде с ро о ! (о) од че

Ф о (ге) оси осн

З Мао Мкаї со " Мм42 со со г о І«о) о о я? й ХУ к-ю А і Ї -к м о « н - с з

Ге) (ее) (95) с» 70 со

Ф) ко 60 65 в сн У 4 н

І ЇЇ М іх .

М

Ст т Б к в) о Е

Має Мат Мав р у | р г о и М | й 4 70 но ва о щ;

Са кФІ се с Ма сі МБО Зно Мі

І о 4 як о о

М 3 | . |! щу ГО ж щк и а М52 я МБ ра на

ЕЕ Е Кк Е 3

З о ; сч а б ги (в) М Ге)

А | І о, то 5 о о-- н

Н не 379 М5е І М57 (се) й

Ге у о к о н В й «7 5), с ну й з ут т ма м59 Но мво і « - с з

Ге») (ее) (95) оз 7 4) (Ф. ко 60 65

. о 4 о о

З их ою ому

А М о я м- .

Шо 7 мвг я жез о ! ! о (в) й " ї Сен оси, Ка Ото моє й Ме Я двє о ть

Ам о ; ; о Ку о Х и но ко : о

Ме? цвв/ Ме (в) о (о; с ле 2 4 д нк б; М Ге о то оте. М Мо

Н нт н я кті з со 30 . со о о І о 4 4 2 со о М ст, 9 ув; І н. 2 М в во; ік и со ' І В

Но ва Кк ся, ма 75 («е) « т с з (22) (ее) (95) с» 70

ІЧ е)

Ф) іме) 6о 65

. (в)

А (в) (в) (в) М 4

М в «а С, о б - сн дв Мт тв о о

А . 4 й ниви ов,

СК а Ей і: йо о кн по Е МВо М81 ї ! о о о М І со МИ ква Ро,

СоХ йо не шо н

Кк Е мва маг Маз о о о у; м" 4 -фи М М нео, щи т «о с ок ща о д вк? з ко о ; т ре: ! ко. Ма5 н но наве о Е 7 ю Е ; ; їй ї АХ х Соя о дн й в"? , уто кто одся, о я я со

Ма кВо Мо (Се) « - с з (е)) (ее) (95) сю 20 со (Ф. ко 60 65 о Го) о ! А 4 оси

М он М о: Кк осо ер в 7 но НИ, К Ге) о н о Е Е - Мі коз Коз . о о о ! о. А 4 о М І г М чо, «о с не о ше Ммо5 О мав. о (! о ся. Її яд й о ї о чн ІЙ у (о) йо но

Е Е

М97 Мов М95 с ох ро; о оо Кк | М М чан з сер нн то м'о н (ее) зо Мм0о Мі0б1 мог а со се) ст. о (в) ' . | Гео) осока вм м Що но Кк Го) (ее)

Е я Кк Ге) моз кої Ммі05 « - с з (с) (о) (95) сю 20 со (Ф) ко 60 65

Е (в! у: З (2) 7 4 М во ї со аю бус

Мо що я й ї во? й но В мов Мм107 М108 70 ери ги 5 7 уче -- у в М ГИ О.О Кк я цо чи, во т н ВЕ

Ммо9о Ммі10 Мі

БЕ й

А нт І С -улу Н КО ую

М в й м- М ко о нн о

МІ12 МІ Мила

Ве Н см й зано чення, о

Фа ! аа ни ай "7 во. д- і є о н Н.О к15 м16 к17 со 30 . у | (зе) о о о А с

ГГ икнт ї С ю--т 4 Яся

В: пани и вав сук» со ст, Ж о но

М118 М119 20 І«о) « - с з

Ге») (ее) (95) оз 7 4) (Ф. ко 60 65

0 о о са ре чн

Мо. в "7 но ' Ге) ко о І н н !

М121 мо МІ23 о 4 ве ОД й й (в) д о Я ій о Фа ди

Е

70 ше. Одес гля о І Мміз6

Ммі25 . о 5 Фа кот Ос дю у СУ о м" 5ю В: -ї іх йди но чо я о

Мі27 Мов в29 о

Об У аз Є енд

М з о а М

В вида «Ко рр ф в й: о М132 с

Мі3о іхаїс у о . " о н о т. о ноти А о Суто мі с, «хх со я о ф о і о

Кіз3 Мі . кі35

Е Ге) о - Е т М Ки М 2 і і з,

Осо ко в; -4 полк Е денаи со я о Е НН о

МІЗЕ Мі37 Ммі38 . о «

Ї 9 с я -- в. Й в, о / і є ОСЯХ СМ су ай з с М р. о ;» м139 міо кімї км2 со н вк | на о (95) паз мл сю 70 со (Ф. ко 6о 65

БЕ а ВЕ ВЕ дб де дв ве іа а ВЕ СВЕ й кБі АБ АБЗ -М в ява

ВЕ сн, 4 ве: - ок Гог с М . ди ОН

ДУ 2о я М м о шов:

АБ де? | со АСВ Аа АБ10

Мн.

Гн чу МН Ве з о о-«ви АВІЗ 8514 АБ15 дв АБІ? в

Е-ЩАЕ

Ве а гу гої (А «Ка ие й З ни В: ЕЕ дві АВІт АвІВ АбІ9 лего вав а ота їЕ с, дов де ;

ВЕ з (о)

Регі - АБІ2 000 АБЗ АБ. руси

А в Кз 2 осн, ост, ся, оон, со бе бе ві є в се, со де АБ АВ Аг лезо о (ее)

ВЕ Е, Е ій Е ї

М-сту Де Е г Е. ій З (Се) у Ве Ї Й зе

АВЗ1 дез шен дез дез АБЗ «

З с з (е)) (ее) (95) сю 70 со (Ф) ко 6о 65 ик «ся

Мо ий зС 2 з й те Єв. НО. о си, є

А538 539

А5З37 два 70 фі | р Ма 8 - ї хи т 8541 8542 за3 ази св і: од . 2 сн. Е Е | ти Е ро вса5 3545 8547 дбав о Щ ; і с зни ни сн, сн (о)

Й ВЕ , се ою сн. 3 ся, ст, дег49 АБО АБ1 І АЗ52 со . со бив о7 й со (ге) (Се)

А553 - с . а

Ге) (ее) (95) се 70 со ко 60 65 -1ї5-

н

І ню. ен ; н Вос «МАМ. "7 у І: а: рі

Й М. ні А, М

Зв'язок Мі | Я но о но ! ко лі А с А 70

Буде й нене - І се, и а ча а но но но но да АБ де А? в. Х ї тноссю. Вас з о

С на. кл д но. во сн, 9 но

АВ Аз Й д10 ді (ге) | в с ве. тс со рн со : (Се) її но

А12 « - с . а

Ге) (ее) (95) се 70 со ко 5) 65

. ен Е с ув; б дл би ти й щу ки ПО) сі с2 Гек! 70 зи т

Ї І Ше й - ве т Що

М о; СА оси, се , с5 се -Е рве . що ! М

Кл в, : с? св Гек мн нося, се вані рив С сн. я. к.Я з о сіб | | сви | сю (ее) н І . ;Вос - . ил» со ! св, фі 1

Ноитр (7 Гн с і : їй до со сіЗ з сії с15 (Се) « - с з (е)) (ее) (95) сю 70 со (Ф) ко 6о 65 ся . М. М г ре лету ог сів ат сів а се о рн ! су- р 4

КОДУ в | А

Коб) с20 сії !

АХ ї о ко - К

СО теж: ше с2 3 Гог сто вва сн, щу с ча 0 ї І о зи се З я с25 - . . С27 со зо со ст

М бот Кк. о и з Ба со

Кк ов з со (Се) « - с з

Ге) (ее) (95) су 20 со (Ф) ко во 65 о о ; х . он М нн опи он од по і Й атз - що сза 7 М.

І на; С Бади ле с Фо сет зв | Що

М. ост, ливе зи З Край лен кута о сао сСаї

М зреннтняМ. Х ув |; сто єр З з я єго о

Са се3 с . 44 сез ' | й и. й -н в М. | со сСа5 льно а .

С що шоу о 67 зкичци СВ, Г» в) се сСав о (Се) « - с з

Ге) (ее) (95) с) 0 со

Ф) ко 60 65

Е . ун-фьио -. с Є Оу ет

І Й Е о й

Ге) сло сво св я--М їз /л--М, УТ ль, па, "св, ел но, ст, о- . 70 са . св се и Бо

М .

Коза й ВИ ІФ; уч ря : (є) с55 сзб с57

І | о ву у вв кур у в еще) о вд уд нн ор

М М сво Гей о о нку чу оте, гу од с М сч св2 Тег о

М - Мних ль - се о ДВ (в)

Ге) , з свй Св севе (ее) н.р: ? ; М со

Кран ле, у у со

Сеа св7 Ге) --М. 0 ус сту ЗИ уко х о сноз ее, сво

АД я »

Меннинитх уле- М -

Ми к в Й сн, сн с дн : з з» сто | І Хттк я сті сво І

Ф К М ! М, о ' исН. з. КИ М З

Ше я, "ен, "ен, Кх (ее) о: ст3 с сСт2 ста о 50 І

М. и со туя М й | н ся сх сн.

Ге! . 2 ст5 ств н (Ф) 97 ст, (ев) о "ен, полу Ж

Менших 7 Мам с. 60 Мк: ств ст

А. Одержання проміжних сполук

Приклад А1 в Одержання сполук загальної структури:

«НН.

Ге а (с) я- н ге) 1,3-дигідро-4-(3-метоксифеніл)-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он а). 4-І1,3-дигідро-4-(3-метоксифеніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл). -1-«1,1-диметилетокси-карбоніл)-піперидин

До суміші, що складається із 20,0г (0,1Омоль) 4-аміно-1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-піперидину, 8,2г 7/0. Фбмоль) безводного ацетату натрію і 15О0мл дихлорметану з перемішуванням і дотриманням температури реакції від 0"С до ї-107С краплями додавали розчин 25,0г (0,109моль) З-метоксифенацилброміду в БОмл дихлорметану. Перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі, потім додавали 19,5г (0,296бмоль) ціанату натрію, 18мл льодяної оцтової кислоти і їОмл води і перемішували ще 12 годин при кімнатній температурі. Суміш перемішували з 1л льодяної води, відокремлювали дихлорметанову фазу, двічі промивали в 7/5 200мл води, 5-процентним водним розчином гідрокарбонату натрію, 20-процентним водним розчином лимонної кислоти і знову водою, сушили над сульфатом магнію і випарювали у вакуумі. Залишок розводили у метанолі.

Давали постояти протягом ночі, відфільтровували викристалізований осад, ретельно промивали його трет, бутил-метиловим етером і одержували після сушіння у вакуумі 11,5г (30,895 від теоретичного) безбарвних кристалів.

М: М -373

Відповідним чином були одержані: (1). 4-11,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-піперидин

Ке 0,51 (ЕМ4) (2). 4-11,3-дигідро-4-(4-метоксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-піперидин Га

Вихід: 23,890 від теоретичного (3 о 4-(11,3-дигідро-4-ІЗ--трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-піперидин

ІВ (КВг): 1685,7см"! (С-О) (4). 4-11,3-дигідро-5-метил-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-піперидин (ее)

Кк 0,23 (дихлорметан/метанол 9/1 о/о) со

ІВ (КВг): 1687,6см"! (С-О)

М8: М'-357 Ше (5). 4-11,3-дигідро-4-(З-нітрофеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-піперидин со

Вихід: 29,195 від теоретичного

М8: М'-388 ї-оі (6). 4-(4-(3-бромфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-піперидин

Вихід: 13,195 від теоретичного

ІВ (КВг): 1685см7 (С-О) « 20 М8: М'-421/423 (Ві) -о с (7). 4-П1,3-дигідро-4,5-дифеніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-ілІ|-1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-піперидин

Й ІВ (КВг): 1680,1699см7 (С-О0) "» М8: М'-419 (8). 4-11,3-дигідро-4-(4-фторфеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-піперидин

ІВ (КВвО):1632см" (С-О) (22) М8: М'-388 о (9). 4-І4-(4-біфеніліл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-ілІ|-1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-піперидин

Вихід: 21,695 від теоретичного, безбарвні кристали о Кк 0,6 (етиловий естер оцтової кислоти) оо 50 ІВ (КВг): 1681,8см7"! (С-О) (10). 4-(1,3-дигідро-4-(2-нафтил)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-піперидин со Вихід: 3095 від теоретичного, кристали

ІВ (КВг): 1679,9см7! (С-О) (11). 4-11,3-дигідро-4-(2-метоксифеніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-піперидин

Вк 0,86 (ЕМ)

ГФ) (12). 4-4--3,4-дихлорфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-піперидин юю Вихід: 6295 від теоретичного, безбарвні кристали

Ку 0,34 (етиловий естер оцтової кислоти)

ІВ (КВг): 1687см7 (С-0) 60 (13). 4-(4-(3-хлорфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-піперидин

Вихід: 2195 від теоретичного

Кк 0,6 (етиловий естер оцтової кислоти/метанол 9/1 о/о) (143. 4-11,3-дигідро-4-(3-гідроксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-піперидин

Вихід: 6095 від теоретичного 55 ІВ (КВг): 1682см" (С-О)

М8: М" -359 4-І4-ІЗ,5-біс-(трифторметил)феніл/|-1,3-дигідро-2(2Н)оксоімідазол-1-іл|-1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-піперидин

Вихід: 3,295 від теоретичного

ІВ (КВг): 1687,бсм"! (С-О)

Кк 0,95 (дихлорметан/метанол 9/1 о/о) (15) 4-І4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-піперидин

Вихід: 4,695 від теоретичного

ІВ (КВг): 1684см" (С-О)

Ек 0,48 (ЕМ4; Маспегеу-Маде! РОЇ УОКАМО 51. Б/0М254 готові плівки для тонкошарової хроматографії)

Б) 1,3-дигідро-4-(З-метоксифеніл)-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он

Розчин 11,5г (0,0308моль) 15... 4-11,3-дигідро-4-(З-метоксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1--1,1-диметилетоксикарбоніл)-піперидину в 150мл дихлорметану змішували з 15мл трифтороцтової кислоти, а потім протягом ночі перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш згущували у вакуумі, залишок змішували з 1Омл води і надавали явно аміачно-лужного характеру. Одержаний осад відфільтровували, ретельно промивали водою і протягом ночі при температурі 50"С сушили у вакуумі. Одержували 7,0г (83,1956 від теоретичного) безбарвних кристалів із значенням К, 062 (дихлорметан/метанол 9/1 о/о).

Відповідним чином були одержані: (1). 1,3-дигідро-4-феніл)-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он

Ек 0,22 (ЕМ1; Маспегеу-Маде! РОЇ УОКАМО 51. Б/0М254 готові плівки для тонкошарової хроматографії)

ІВ (КВг): 1672см7 (С-0) с (2). 1,3-дигідро-4-(4-метоксифеніл)-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он г)

ІВ (КВг): 1670см7 (С-0)

М: М'-273 (3). 1,3-дигідро-4-І(З--трифторметил)феніл|-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он со

ІВ (КВг): 1687,6см"! (С-О) (4). 1,3-дигідро-5-метил-4-феніл-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он со

Вихід: 76,2905 від теоретичного со

ІВ (КВг): 1679,9см7 (С-О)

М8: М'-257 со (5). 1,3-дигідро-4-(З-нітрофеніл)-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он Ге)

Вихід: 9495 від теоретичного

ІВ (КВг): 1677,8 (С-О); 11378, 11976, 1349,9 (МО») см"! (6). 4-(3-бромфеніл)-1,3-дигідро-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он «

Вихід: кількісний

ІВ (КВг): 1676см7 (С-0) т с (7). 1,3-дигідро-4,5-дифеніл-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он "» ІВ (КВг): 1670см" (С-О) " Мм8: М'-319 (8). 1,3-дигідро-4-(4-фторфеніл)-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он

Вихід: 3095 від теоретичного б Кг 0,2 (елюент: етиловий естер оцтової кислоти/метанол/конц. аміак 9/1/0,3 о/о/0о0). (ее) ІВ (КВг): 1682см" (С-О) с (9). 4-(4-біфеніліл)-1,3-дигідро-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он

Вихід: кількісний сю 70 ІВ (КВг) трифторацетату 1679,9см7" (С-0) «со (10). 1,3-дигідро-4-(2-нафтил)-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он

Вихід: 28,2905 від теоретичного

Кк 0,03 (ЕМ)

ІВ (КВг) трифторацетату 1678см"! (С-О) (11). 7-(2-метоксифеніл)-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он

Ф) Вихід: 18,895 від теоретичного ка Кк 0,22 (ЕМ1)

ІВ (КВг) трифторацетату 1681,бсм"! (С-О) во (12). 4-(3,4-дихлорфеніл)-1,3-дигідро-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он

Вихід: кількісний

ІВ (КВ) трифторацетату 3197 (М-Н); 1685 (С-О) см" (13). 4-(З-хлорфеніл)-1,3-дигідро-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он

Вихід: 9895 від теоретичного 65 Кк 0,25 (елюент: етиловий естер оцтової кислоти/метанол/конц. аміак 9/1/0,3 о/о/о) (14). 1,3-дигідро-4-(З-гідроксифеніл)-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он

Вихід: 9095 від теоретичного

Кк 0,075 (ЕМ1)

ІВ (КВо):1670 (С-О) см"!

М: М'-259 (15). 4-І3,5-біс-(трифторметил)фенілі|-1,3-дигідро-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он

Вихід: 7195 від теоретичного

Кк 0,15 (ЕМ)

ІВ (КВо): 1701 (С-О) см"! 70 М: М -379 (16). 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1,3-дигідро-1-(4-піперидиніл)-2Н-імідазол-2-он

Вихід: 4495 від теоретичного

Ек 0,71 (ЕМ1; Маспегеу-Маде! РОЇ УОКАМО 51. Б/0М254 готові плівки для тонкошарової хроматографії)

ІВ (КВо): 1676 (С-О) см"!

Приклад А2 2,4-дигідро-5-феніл-2-(4-піперидиніл)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он а). 1-"9Н-фторен-9-ілметоксикарбоніл)-4-піперидинон-(1,1-диметилетоксикарбоніл)гідразон

Суміш, що складається із 16,0г (0,05моль) 1-(9Н-фторен-9-ілметоксикарбоніл)-4-піперидинону, 7,25гГ (0,055моль) трет.-бутилового естеру гідразиноамеїзенової кислоти Б 250мл етанолу протягом 1 години кип'ятили зі зворотним холодильником. Розчинник відганяли у вакуумі, одержаний маслянисний залишок розтирали із діетиловим ефіром. Одержаний при цьому кристалічний осад відфільтровували промивали невеликою кількістю діетилового ефіру. Після сушіння продукту у вакуумі одержували 21,7г (99,795 від теоретичного) безбарвних кристалів з Т.пл. 156-1587С (розкл.).

Б). М-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-М'-(1-"9Н-фторен-9-ілметоксикарбоніл)-4-піперидиніл|-гідразин с

Розчин 21,7г (0,05моль) о 1-"9Н-фторен-9-ілметоксикарбоніл)-4-піперидинон-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-гідразону в 200мл льодяної оцтової кислоти гідрували у присутності 2,0г оксиду платини(ІМ) при кімнатній температурі і тискові водню З бар до поглинання розрахованого об'єму водню. Відфільтровували від каталізатора, фільтрат згущували у вакуумі і залишок розчиняли у невеликій кількості діетилового ефіру. Осаджені після З-годиного відстоювання (ее) при кімнатній температурі кристали відфільтровували, промивали невеликою кількістю діетилового ефіру сушили у вакуумі при кімнатній температурі. Одержували 21,8г (99,695 від теоретичного) безбарвних кристалів з со

Т.пл. 135-1377С і К.0,235 (РМ 3). со

ЕВ8І-М8: (Ман) -438 со с). 1-(9Н-фторен-9-ілметоксикарбоніл)-4-піперидиніл)-гідразин-гідрохлорид 21,6г (0,0498моль) (се)

ІМ-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-М'-(1-"9Н-фторен-9-тметокси-карбоніл)-4-піперидиніл|ігідразину розчиняли в 10О0мл трифтороцтової кислоти і протягом 1 години перемішували при кімнатній температурі. Надлишкову трифтороцтову кислоту видаляли у вакуумі, залишок розчиняли в 50мл води і 10-процентним водним розчином « карбонату натрію встановлювали лужний характер. Екстрагували вичерпно дихлорметаном, об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали у вакуумі. Одержаний таким чином залишок розводили етиловим т с естером оцтової кислоти і додаванням етерного хлористоводневого розчину перетворювали в гідрохлорид. ч Після перекристалізації із безводного етанолу одержували 6,2г (33,3905 від теоретичного) безбарвних кристалів з ни Т.пл. 160-16276.

СгоНозМ3О» НС (373,88)

Ге») Вег.С 64,25 Н 6,47 М 11,24 СІ 948 со Се: 8414 6Ав 1099 946

Ге) а) 2,4-дигідро-5-феніл-2-(1-"9Н-фторен-9-ілметоксикабоніл)-4-піперидиніл|-ЗН-1,2,4-триазол-3-он

Розчини 5,56бг (0,0165моль) |1-"9Н-фторен-9-іл-метоксикарбоніл) -4-піперидиніл|-гідразину в боОмл о тетрагідрофурану і 3,7г (0,0177моль) М-(етоксикарбоніл)-бензтіонаміду в ЗОмл тетрагідрофурану об'єднували і о протягом 1 години кип'ятили зі зворотним холодильником, причому вивільнявся сірководень. Розчинник відганяли у вакуумі, одержаний маслянистий залишок прокип'ячували з невеликою кількістю ацетонітрилу.

Давали охолонути, додатково охолоджували ззовні льодяною водою і одержаний осад відфільтровували 5Б Нутч-фільтром. Одержували 4,0г (52905 від теоретичного) безбарвних кристалів з Т.пл. 14270 і Ке0,38 (ЕМ 4).

ІВ (КВг): 1685,7см"! (С-О)

ІФ) е) 2,4-дигідро-5-феніл-2-(4-піперидиніл)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он ко Суміш, що складається із 9,Ог (0,019З3моль) 2,4-дигідро-5-феніл-2-(/1-"9Н-фторен-9-ілметоксикарбоніл)-4-піперидиніл|-3Н-1,2,4-триазол-3-ону, 50мл 60 тетрагідрофурану і 7Омл діетиламіну перемішували до закінчення реакції, здійснюваної шляхом тонкошарової хроматографії при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, одержаний залишок змішували з ЗООмл води і протягом 30 хвилин обробляли ультразвуком. Відфільтровували нутч-фільтром від нерозчинних часток і водний фільтрат випарювали у вакуумі. Одержаний таким чином залишок прокип'ячували з невеликою кількістю метанолу після охолодження відфільтровували нутч-фільтром. Після сушіння одержували 0,58г (12,395 від 65 теоретичного) безбарвних кристалів з Т.пл. 2947 (розкл.) і 0,1 (ЕМ 1).

ІВ (КВг): 1681,всм"! (С-О)

Приклад АЗ

Одержання сполук загальної структури: фі деле мо н

З,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-піридої2,3-4|-піримідинон а) М-(2-піридиніл)-2,2-диметилпропанамід то До розчину 94 1г (1,Омоль) 2-амінопіридину і 17Змл (1,25моль) триетиламіну в 400мл дихлорметану краплями додавали із зовнішнім охолодженням льодяною водою 132,5г (1,099моль) півалоїлхлориду в 150мл дихлорметану. Перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і відфільтровували від утвореного триетиламінгідрохлориду. Фільтрат промивали водою і двічі З-процентним водним розчином гідрокарбонату натрію, після чого сушили над сульфатом натрію. Після звичайної доводки одержували 157,5г (88,495 від т теоретичного) безбарвних кристалів з Т.пл. 74-76".

Відповідним чином одержували:

М-(4-піридиніл)-2,2-диметилпропанамід

Вихід: 74 90 від теоретичного

Т.пл. 137-1407С (діїзопропіловий етер) 2 ІВ (КВг): 1687см7 (С-0)

Б). М-(З-форміл-2-піридиніл)-2,2-диметилпропанамід

З дотриманням температури реакції --876 до розчину 89,1г (0,Б5моль)

М-(2-піридиніл)-2,2-диметилпропанаміду в ЗООмл безводного тетрагідрофурану краплями додавали 781мл сч (1,25моль) 1,6-молярного розчину п-бутиллітію в п-гексані. Суміші давали повільно нагрітися до температури 0"С і перемішували протягом протягом З годин при цій температурі. Потім знову охолоджували до -78"С і з (о) дотриманням цієї температури краплями додавали розчин 109,бг (1,5моль) диметилформаміду в 15Омл безводного тетрагідрофурану. Давали нагрітися до 0"С, а потім змішували суміш Із 1їл льодяної води. Після цього підкислювали 12-процентним водним розчином соляної кислоти, додаванням твердого карбонату калію со зр надавали лужного характеру і вичерпно екстрагували діетиловим етером. Об'єднані етерні витяжки сушили над сульфатом натрію і випарювали. Кристалічний залишок після перекристалізації із дізопропілового етер мав со

Т.пл. 8370. со

Вихід: 94,Ог (91,295 від теоретичного).

Відповідним чином одержували: (ге) (1). м-(4-форміл-3-піридиніл)-2,2-диметилпропанамід «со

Вихід: 5295 від теоретичного

Кк 0,5 (дихлорметан/метанол/конц. аміак 90/10/0.1 о/о/о)

ІВ (КВг) гідрохлориду: 1695см7" (С-О0)

М: М -206 « (2). М-(З-форміл-4-піридиніл)-2,2-диметилпропанамід - с Одержану з кількісним виходом червонувату маслянисту рідину використовували без подальшої обробки. ц с) М-ІЗ-ДП-(феніл метил)-піперидиніл|іаміно|метил|-2-піридиніл|-2,2-диметилпропанамід "» Розчин 8,2г (0,0398моль) М-(З-форміл-2-піридиніл)-2,2-диметилпропанаміду і 7,6г (О,04моль) 4-аміно-1-(-фенілметил)піперидину в 8Омл метанолу порціями змішували з 1,7г (0,045моль) борогідриду натрію і загалом 24 годин кип'ятили зі зворотним холодильником. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок розподіляли

Ге») між водою і етиловим естером оцтової кислоти. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і звільняли від розчинника. Залишок розтирали з діізопропіловим етером і відфільтровували нутч-фільтром. Одержували 6,Ог со (39,695 від теоретичного) безбарвних кристалів з Т.пл. 13870. оз Відповідним чином одержували: (1). ч-І4-(Д1-(фенілметил)-4-піперидиніл|аміно|метилі|-З-піридиніл|-2,2-диметилпропанамід о Вихід: 9495 від теоретичного (Че Кк 0,4 (дихлорметан/метанол/конц. аміак 90/10/0.1 о/о/о)

Жовтувату маслянисту рідину використовували у наступній стадії без додаткової очистки. (2). Мч-ІЗ-(Д1-(фенілметил)-4-піперидиніл|аміно|метилі|-4-піридиніл|-2,2-диметилпропанамід

Вихід: 11,695 від теоретичного о ІВ (КВг): 1689 (С-О) см"! а) 2-аміно-3-((1-(фенілметил)-4-піперидинілІаміно|метил|-піридин ко Суміш, що складається із б,Ог (0,0158моль)

ІМ-ІЗ-(П1-(фенілметил)-4-піперидиніл|аміно|метил|-2-піридиніл|-2,2-диметилпропанаміду і 1ООмл конц. соляної бо кислоти протягом З годин кип'ятили зі зворотним холодильником. Суміш випарювали у вакуумі, одержаний залишок розчиняли у невеликій кількості води і додаванням твердого карбонату калію надавали лужного характеру. Екстрагували вичерпно етиловим естером оцтової кислоти, сушили об'єднані екстракти над сульфатом натрію і випарювали у вакуумі. Залишок ретельно розтирали з діїізопропіловим етером і одержували 4,2г (89,795 від теоретичного) безбарвних кристалів з Т.пл.11476. 65 Відповідним чином одержували: (1). З-аміно-4-ЦИ1-(фенілметил)-4-піперидиніліаміно|метил|-піридин

Вихід: 9695 від теоретичного

Кк 0,42 (дихлорметан/метанол/конц. аміак 90/10/0,1 о/о/о)

Жовтувату маслянисту рідину використовували у наступній стадії без подальшої обробки (2) 4-аміно-3-Ц1-(фенілметил)-4-піперидиніліаміно|метил|-піридин

Вихід: кількісний

Жовтувату маслянисту рідину використовували у наступній стадії без подальшої обробки е) 3,4-дигідро-3-/1-(фенілметил)-піперидиніл|-2(1Н)-піридо|2,3-4|-піримідинон

Суміш, що складається із 4,2г (0,0142моль) 70. 2-аміно-3-(ЦД1-(фенілметил)-4-піперидиніл|аміно|метил|-піридину, 2,4г (0,0148моль) М,М'-карбонілдіїмідазолу і 5Омл диметилформаміду протягом ЗО хвилин нагрівали до температури 100"С. Ще теплу суміш змішували з

ЗО0Омл льодяної води, одержаний осад відфільтровували нутч-фільтром і перекристалізували із ацетонітрилу.

Після сушіння у вакуумі одержували 4,5г (98,3905 від теоретичного) безбарвних кристалів з Т.пл. 18776.

Відповідним чином одержували: (1). 3,4-дигідро-3-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-2(1Н)-піридоїЇЗ,4-4|-піримідинон

Безбарвні кристали

Вихід: 3395 від теоретичного

ІВ (КВг): 1676см"! (С-О) М8:

М'-322 (2). 3,4-дигідро-3-/1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-2(1Н)-піридої|4,3-4|-піримідинон

Т.пл. 15572 (розкл.)

Вихід: 9995 від теоретичного

ІВ (КВг): 1680см7 (С-О) 7 3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-піридо|2,3-4|-піримідинон с

Розчин 4,7г (0,0146бмоль) 3,4-дигідро-3-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-2(1Н)-піридо|2,3-4|-піримідинон./- в о 5Омл метанолу гідрували при температурі 507"С і у присутності 2,0г 20-процентного паладію на вугіллі до закінчення поглинання водню. Після видалення каталізатора і розчинника одержували З3,Зг (97,3905 від теоретичного) безбарвної маслянистої рідини з К;-0,35 (ЕМ1).

ІВ (КВг): 1660,б6см"! (С-О) со

Відповідним чином одержували: со (1). 3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл|-2(1Н)-піридоїЗ,4-4|-піримідинон

Безбарвні кристали ме)

Вихід: 9595 від теоретичного со

ІВ (КВг): 1662см" (С-О)

М8:М'-232 Ф (2) 3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл|-2(1Н)-піридо|4,3-4|-піримідинон

Жовтувата смола

Вихід: 9795 від теоретичного « 20 ІВ (КВг): 1672см" (С-О) -о

Кк 0,12 (ЕМІ1) с Приклад А4 :з» метиловий естер 3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-оксохіназолін-7-карбонової кислоти а) (Е)-1--диметиламіно)-2-І4-(метоксикарбоніл)-нітрофеніл|-етен

Суміш, що складається із 98,3г (0,504моль) метилового естеру 4-метил-З-нітробензойної кислоти, 78,0г б (0,655моль). М,М-диметилформамід-диметилацеталу та їл диметилформаміду протягом З годин нагрівали до 1407С. Розчинник відганяли у вакуумі, залишок ретельно розтирали з 1л метанолу. Після сушіння у вакуумі со одержували 119,5г (94,795 від теоретичного) червоної аморфної речовини, що використовувалась далі без с додаткового очищення. в) 4-(метоксикарбоніл)-2-нітробензальдегід (65) До суміші, що складається із 119,5г (0,478моль) «со (Е)-1--(диметиламіно)-2-(4-(метоксикарбоніл)-2-нітрофеніл|-етену і 1,3л суміші вода/гетрагідрофуран (1/1 о/о) порціями додавали З308,0г (1,44моль) метаперіодату натрію, причому шляхом зовнішнього охолодження льодяною водою температуру реакції підтримували нижче -30"С. Перемішували суміш ще 2,5 годин при кімнатній температурі, а потім фільтрували. Осад ретельно промивали етиловим естером оцтової кислоти.

Органічну фазу відокремлювали, водну вичерпно екстрагували етиловим естером оцтової кислоти. Об'єднані (Ф) фази естеру оцтової кислоти сушили над сульфатом натрію і випарювали у вакуумі. Маслянисту рідину, що

ГІ кристалізується через день, використовували далі без додаткового очищення. Вихід: 87г (8795 від теоретичного). с) метиловий естер 4-(Ц1-(фенілметил)-4-піперидинілІіаміно)метил|-З-нітробензойної кислоти во До розчину 41,ог (0,215моль) 4-аміно-1-(фенілметил)-піперидину і 45,Ог (0,215моль) 4-(метоксикарбоніл)-2-нітробензальдегіду в їл метанолу порціями додавали при кімнатній температурі 8,3г (0,22моль) борогідриду натрію і потім перемішували протягом ЗО хвилин при тій же температурі. Суміш змішували з Тл льодяної води і вичерпно екстрагували трет.-бутилметиловим етером. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і згущували у вакуумі, залишок розчиняли у якомога меншій кількості метанолу і бе Шляхом обробки метанольним розчином хлорвуглеводню перетворювали у гідрохлорид. Кристалічну сіль відфільтровували, промивали метанолом і діетиловим етером, після чого розводили водою і за допомогою насиченого водного розчину карбонату калію надавали лужного характеру. Одержану суміш вичерпно екстрагували етиловим естером оцтової кислоти, об'єднані витяжки естеру оцтової кислоти сушили над сульфатом натрію і випарювали. Одержували 58,2г (70,695 від теоретичного) жовто-червоної маслянистої рідини, яка використовувалась далі без додаткової обробки. а) метиловий естер 3-аміно-4-(Цфенілметил)-4-піперидиніл)аміно|метил|-бензойної кислоти

Розчин 58,0г (0,151моль) метилового естеру 4-Ц1-(фенілметил)-4-піперидиніліаміно|метил/|-З-нітробензойної кислоти в 80О0мл метанолу осгідрували У присутності 10г 5-процентного родію на вугіллі протягом 7 годин при кімнатній температурі. Каталізатор /о Відфільтровували, фільтрат випарювали у вакуумі. Одержували 50,0г (93,70 від теоретичного) безбарвних кристалів, що використовувались далі без додаткового очищення. е) метиловий естер З3,4-дигідро-3-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-2(1Н)-оксохіназолін-7-карбонової кислоти

Одержували аналогічно прикладу АЗе) із метилового естеру

З-аміно-4-І|(1-(фенілметил)-4-піперидиніл)аміно|метил|-бензойної //- кислоти і М,М'-карбоніл-діїмідазолу з /5 ВИХОДОМ 66,395 від теоретичного. Жовтуваті кристали.

ІВ (КВг): 1714,6; 1664,5 см"! (С-О)

У) метиловий естер 3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-оксохіназолін-7-карбонової кислоти

Розчин З35,5г (0,093бмоль) метилового естеру 3,4-дигідро-3-П1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-2(1Н)-оксохіназолін-7-карбонової кислоти в 400мл метанолу го гідрували у присутності 5г 10-процентного паладію на вугіллі протягом 5 годин при 5070. Каталізатор відфільтровували, фільтрат випарювали у вакуумі. Залишок розтирали з 150мл етилового естеру оцтової кислоти і відфільтровували нутч-фільтром. Після сушіння у вакуумі одержували 20,4г (75,3905 від теоретичного) безбарвних кристалів, що використовувались далі без додаткового очищення.

ІВ (КВг): 17185; 1672,2 см" (С-0) с

Аналогічно одержували: о (1) 3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-хіназолінон

Кк 0,3 (ЕМ)

ІВ (КВг): 1662,5см7"! (С-О) (2) 3,4-дигідро-8-метокси-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-хіназолінон (2,0)

Кк 0,35 (ЕМ) со (3). 3,4-дигідро-б6,7-диметокси-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-хіназолінон

Кк 0,40 (ЕМ) со

ІОо5

Приклад А5 со 3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-1Н-тіеноЇЗ3,4-4|піримідин-2-он-трифторацетат (Се) а) метиловий естер 4-(етоксикарбоніламіно)-тіофен-3-карбонової кислоти

Суміш, що складається із 50,0г (0,258моль) гідрохлориду метилового естеру 4-амінотіофен-3-карбонової кислоти, 70Омл толуолу, 26бг (0,257моль) триетиламіну і 27мл (0,283моль) етилового естеру хлорвуглецевої « кислоти протягом 5 годин кип'ятили зі зворотним холодильником. Відфільтровували від нерозчинних часток, фільтрат випарювали у вакуумі і перекристалізували залишок із петролейного етеру. Одержували 59,0г (99,8905 т с від теоретичного) безбарвних кристалів з Т.пл. 5276. ч Відповідним чином одержували із метилового естеру З-амінотіофен-2-карбонової кислоти і етилового естеру » хлорвуглецевої кислоти кристалічний метиловий естер З3-(етокси-карбоніламіно)-тіофен-2-карбонової кислоти з виходом 98,790о від теоретичного.

ІВ (КВг): 1739,7; 1622 см"! (С-О, С-С)

Ме. в) 4-(етоксикарбоніламіно)-тіофен-3-карбоксальдегід

Го! В охолоджену льодом суспензію 12,9г (0,34моль) гідриду літійалюмінію в 800мл трет.-бутилметилового етеру при температурі близько 0"С краплями додавали розчин 59,1г метилового естеру (0,258моль) о 4-(етоксикарбоніламіно)-тіофен-З-карбонової кислоти в 200мл трет.-бутил-метилового етеру і суміш 2) 20 перемішували ще 2 години при 107С. Потім краплями додавали послідовно 1Змл води, 1Змл 2М водного розчину їдкого натру і ЗОмл води і перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Фільтрували, до со фільтрату додавали порціями і з перемішуванням 500г активованого оксиду марганцю(ІМ)-оксид. Після закінчення реакції, здійснюваної шляхом тонкошарової хроматографії, ще раз фільтрували, фільтрат випарювали у вакуумі. Кристалічний залишок використовували далі без додаткового очищення. Вихід: 28,2г 5о (54,995 від теоретичного).

ГФ) Відповідним чином одержували із метилового естеру 3-(етоксикарбоніламіно)-тіофен-2-карбонової кислоти

З-(етоксикарбоніламіно)-тіофен-2-карбоксальдегід з виходом 71,995 від теоретичного. де с). 4-ІЩД1-1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-піперидиніл|аміно|-метил|/|-3-(«етоксикарбоніламіно)-тіофен

Суміш, що складається із 28,2г (0,142моль) 4-(етоксикарбоніламіно)-тіофен-3-карбохальдегіду, 28,2г 60 (0,141моль) 4-аміно-1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)піплеридину і ЗООмл толуолу із застосуванням водовідділювача кип'ятили зі зворотним холодильником до закінчення утворення води. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок розчиняли у З0Омл метанолу і при кімнатній температурі порціями змішували з 5,5г (0,145моль) борогідриду натрію. Перемішували ще протягом 1 години при кімнатній температурі, потім випарювали у вакуумі і залишок розподіляли між водою і трет.--бутил-метиловим етером. Органічну фазу сушили над сульфатом бо натрію і у вакуумі звільняли від розчинника. Маслянистий залишок використовували без подальшого очищення.

Вихід: 54,Ог (99,995 від теоретичного).

Відповідним чином одержували із З-(етоксикарбоніламіно)-тіофен-2-карбохальдегіду, 4-аміно-1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)піперидину і борогідриду натрію 2-(ЩД1-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-4-піперидиніліаміно|метиліІ-3-"-етоксикарбоніламіно)-тіофен з виходом 10090 від теоретичного.

ІВ (КВг): 17281; 16934 см" (С-0) а) 3,4-дигідро-3-(1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-піперидиніл|-1Н-тієно|3,4-4|Іпіримідин-2-он

Розчин 54,0г (0,141моль) 70. А-ІЩЩ1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-піперидиніл|аміно|метил/|-3-(етоксикарбоніламіно)-тіофену в ЗООмл диметилформаміду протягом 4 годин кип'ятили зі зворотним холодильником. Після закінчення реакції, здійснюваної шляхом тонкошарової хроматографії, ще теплу суміш змішували з 1л льодяної води. Кристалічний осад відфільтровували і сушили у вентиляційній шафі при 30"С.

Вихід: 47,5г (99,895 від теоретичного).

Відповідним чином одержували із 2-Щ1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-піперидиніліаміно|метил)-3-(етоксикарбоніламіно)-тіофену 3,4-дигідро-3-(1-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-4-піперидиніл|-1Н-тієно|З3,2-4Іпіримідин-2-он з виходом 7195 від теоретичного. Безбарвні кристали з Т.пл. 2007 (ацетонітрил).

ІВ (КВг): 1683,8; 1654,8 см" (С-О) е) 3,4-дигідро-3-(4Апіперидиніл)-1Н-тієно|3,4-4|Іпіримідин-2-он-трифторацетат

Суміш 10,Ог (0,0296бмоль) 3,4-дигідро-3-(1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-піперидиніл)|-1Н-тієно|3,4-4|Іпіримідин-2-ону і 5Омл трифтороцтової кислоти протягом 30 хвилин перемішували при кімнатній температурі. Одержаний після видалення надлишкової трифтороцтової кислоти залишок розтирали з діетиловим етером і відфільтровували с нутч-фільтром. Одержували 5,8г (55,8956 від теоретичного) безбарвних кристалів, які використовували без (5) подальшого очищення.

ІВ (КВг): 1664,5см"! (С-О)

Відповідним чином одержували із 3,4-дигідро-3-(1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-піперидиніл)|-1Н-тієно|3,2-4|Іпіримідин-2-ону і трифтороцтової 00 кислоти кристалічній З3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-1Н-тієно|З3,2-4|піримідин-2-он-трифторацетат з виходом 10090 со від теоретичного.

ІВ (КВг): 1685,7; 1656,8 см" (С-О) о

Приклад Аб со

З,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)хінолон-гідрохлорид

Зо Суміш, що складається із 1,1г (4,р949У9ммоль) 3-(4-піридиніл)-2(1Н)-хінолону (О.К. Вгада, .О0.0. УМУіррегіеу, ісе)

У. Спет. бос. 1961, 5074 - 5077), 100мл етанолу, 5мл (бммоль) 1М соляної кислоти і 0,2г оксиду платини(ІМ) протягом 4 годин гідрували при кімнатній температурі. Каталізатор відфільтровували, фільтрат випарювали у вакуумі, залишок розтирали з ізопропанолом. Осаджені кристали відфільтровували нутч-фільтром, промивали « ізопропанол і діетиловим етером і сушили у вакуумі.

Вихід: 0,64г (56,295 від теоретичного). в) с ІВ (КВг): 1666,4см"! (С-О) :з» М: М'-230 т/е-146, 84

Приклад А7 б 15 3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-хінолон

Суміш, що складається із 8,бг (0,0387моль) 3-(4-піридиніл)-2(1Н)-хінолон, 1,2л етанолу, ЗОмл (0,039моль) (ее) 1М соляної кислоти і З,Ог 10-процентного паладію на вугіллі гідрували при температурі 40"С до поглинання с близько О0,0в8моль водню. Суміш звільняли від каталізатора, фільтрат випарювали у вакуумі, залишок розводили у 200мл води і надавали аміачно-лужного характеру. Додавали кухонної солі до насичення і безперервно (95) 50 екстрагували дихлорметаном з використанням перфоратора. Дихлорметанову фазу випарювали, одержаний со залишок хроматографічно відокремлювали від побічних продуктів на силікагелі з використанням ЕМ1. Підхожі фракції об'єднували, звільняли від розчинника, розчиняли у невеликій кількості ізопропанол і етанольним розчином хлористого водню перетворювали в гідрохлорид. Безбарвні кристали.

Вихід: 2,68г (26,295 від теоретичного). 25 М: М -228 (Ф, ІВ (КВО):1651см7 (С-О) ка Приклад АВ 5-хлор-3.4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-хіназолінон во Охолоджений льодом розчин б,Зг (0,0177моль) 5-хлор-3,4-дигідро-3-(І1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-2(1Н)-хіназолінону (одержаного аналогічно прикладу Аде)) в 5Омл дихлорметану з дотриманням температури реакції ОС краплями змішували з З3,34г (0,0234мМоль) о, -хлоретилового естеру хлорвуглецевої кислоти, після чого давали повільно нагрітися до кімнатної температури.

Реакційну суміш згущували у вакуумі, залишок розводили у 5бОмл метанолу і протягом 4 годин кип'ятили зі 65 зворотним холодильником. Після охолодження відфільтровували нутч-фільтром одержаний безбарвний осад.

Вихід: 2,0 і (42,595 від теоретичного).

ІВ (КВг): 1666,4см"! (С-О)

Приклад АЗ9 б-бром-3,4-дигідро-3-(4-піпеоидиніл)-2(1Н)-хіназолінон-гідробромід

До розчину 6,16г (0,075моль) натрійацетату і 11,565г (0,05моль)

З,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-хіназолінону в суміші, що складається із 150мл льодяної оцтової кислоти і

Зб5Бмл води краплями додавали з перемішуванням і дотриманням температури реакції 13-157С розчин 8,8г (0,055моль) безводного брому в 20мл льодяної оцтової кислоти. Фільтрували і випарювали фільтрат у вакуумі.

Залишок з метою видалення неорганічних складових п'ять разів розводили в 5О0мл дихлорметану, фільтрували і 70 випарювали, потім розтирали з невеликою кількістю ацетонітрилу, причому відбувалася кристалізація.

Відфільтровували нутч-фільтром, промивали сумішшю ацетонітрил /діетиловий етер (1/1 о/со) і одержували після сушіння у вакуумі 5,5г безбарвних кристалів з Т.пл. 2887С (розкл.). Переробкою маточного розчину одержували ще 4,5г матеріалу такої ж якості. Загальний вихід: 10,0г (5195 від теоретичного).

С13Н.І7Вг2Мзо (391,10)

ІВ (КВг): 1670,Зсм"! (С-О)

Приклад А10 3-(4-піперидиніл)-2,А4(1Н,ЗН)-хіназоліндіон а) 2-аміно-М-(/1-(фенілметил)-4-піперидинілі-бензамід

До охолодженого льодом розчину 28мл (134ммоль) 4-аміно-1--фенілметил)піперидину в 20Омл тетрагідрофурану порціями додавали 21,9г (134ммоль) ангідриду ізатонової кислоти. Одержану суспензію с перемішували протягом 25 годин при кімнатній температурі і 25 годин при температурі зворотного холодильника, після чого звільняли від розчинника. Залишок розчиняли в 100мл гарячого етанолу, одержаний (о) розчин після додавання 5бг активованого вугілля піддавали гарячому фільтруванню. Осаджений після охолодження кристалічну масу відфільтровували, промивали діїзопропіловим етером і сушили у вакуумі при 50"С. Одержували 28,3г безбарвних кристалів. Із об'єднаних маточних розчинів можна ізолювати ще З1г со зо продукту такої ж якості. Загальний вихід: 33,4г (80,695 від теоретичного).

ІВ (КВг): 1620см"! (С-О) М8: о

Мм'-309 со в) 3-П-(фенілметил)-4-піперидинілі-2,4(1Н,ЗН)-хіназоліндіон

Одержували аналогічно прикладу АЗе) із 2-аміно-М-(/1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-бензаміду (| 09

М,М'-карбонілдіімідазолу з виходом 97,895 від теоретичного. Безбарвні кристали з Т.пл. 22376. (Се)

ІВ (КВг): 1720; 1647 см"! (С-О)

М: М -335 с) 3-(4-піперидиніл)-2,4(1Н,ЗН)-хіназоліндіон «

Одержували аналогічно прикладу АЗІЇ) із 3-/1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-2,4(1Н,ЗН)-хіназоліндіону шляхом тідрогенолізу у присутності паладію на вугіллі з виходом 7095 від теоретичного. в) с Вк 0,075 (ЕМ) "» ІВ (КВг): 1703; 1657 см"! (С-О) " Приклад А11

З,4-дигідро-3-(І1-(4-піперидиніл)-4-піперидиніл|-2(1Н)-хіназолінон а) 3,4-дигідро-3-11-(І1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-4-піперидиніл|-2(1Н)-хіназолінон

Фо Суміш, що складається із 5,75г (0,0249моль) 3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-хіназолінону, 4,75г о (0,0251моль) 1-(фенілметил)-4-піперидинону і 100мл етанолу протягом ЗО хвилин обробляли в ультразвуковій ванні, потім змішували з 9,бмл (0,031моль) ізопропілату титану(М), причому через 10 хвилин утворювалась о кристалічна маса. Потім з подальшим використанням ультразвукової ванни протягом 25 годин нагрівали при

Ге) 20 ЗБ, охолоджували до кімнатної температури і порціями додавали 1,05г (0,0167моль) ціаноборогідриду натрію, причому за допомогою розведеного метанольного розчину соляної кислоти підтримували значення рН 5-6, і со витримували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Після цього додавали ще раз 1,05г (0,0167моль) ціаноборогідрину натрію і повторювали описане вище. Після загального часу реакції 48 годин розкладали додаванням води і обробляли звичайним чином. Одержаний сировинний продукт очищали шляхом 29 хроматографії на силікагелі із використанням ЕМ4. Одержували 7,05г (70 95 від теоретичного) безбарвної (ФІ кристалічної речовини.

Відповідним чином одержували із тропінону і 1-(фенілметил)піперазину о ексо-4-(8-метил-8-азабіцикло|3,2, Цокт-3-ил)-1--фенілметил)піперазин з виходом 48,995 від теоретичного.

Безбарвна, аморфна речовина з К,-0,36 (ЕМ). бо Б) 3,4-дигідро-3-(1-(4-піперидиніл)-4-піперидиніл1-2(1Н)-хіназолінон

Одержували аналогічно прикладу АЗІЇ) із

З,4-дигідро-3-І1-1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-4-піперидиніл|-2(1Н)-хіназолінону шляхом гідрогенолізу, одначе, із використанням каталізатора Пірлмана (Реагтап), з виходом 9295 від теоретичного. Безбарвні кристали з К,О048 (Маспегеу-Мадеі, РОІЇМОКАМОЯ БІ (б/254 готові плівки для ОС; елюент: бо дихлорметан/метанол/ циклогексан/конц. аміак 68/20/10/5 о/о/о/о).

ІВ (КВг): 1660,бсм"! (С-О) М8:

М'-314

Приклад А12 3-(4-піперидиніл)-3,4,4а,5,6,7,8,ва-октагідро-2(1Н)-хіназолінон-ацетат

Розчин 5,0г (17,17ммоль) З3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-хіназолінон-ацетату 7/Омл метанолу гідрували при кімнатній температурі і У присутності 1,0г каталізатора "оксид родію(Пуугідроксид платини (ІМ)" (46,45965 родію, 20,1595 платини) до закінчення поглинання водню. Звільняли від каталізатора і від розчинника, залишок розтирали з 1Омл діїзопропілового етеру і кількома краплями ізопропанолу і відфільтровували нутч-фільтром 70 утворений кристалізат. Після сушіння у вакуумі одержували 44г (86,295 від теоретичного) безбарвних кристалів з 0,3 (елюент: дихлорметан/ метанол/конц. аміак 7,5/2,5/0,5 о/о/о).

ІВ (КВг): 1641см"! (С-О) М8:

М7-237

Приклад А13 1,1-діоксидо-2-(4-піперидиніл)-3(4Н)-1,2,4-бензотіадіазинон а) амід 2-нітро-М-І1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-бензенсульфонової кислоти

Із зовнішнім охолодженням льодяною водою до розчину З38,0г (0,2моль) 4-аміно-1-(фенілметил)піперидину і 22,0г (0,22моль) триетиламіну в 25О0мл хлороформу краплями додавали розчин 44,3г (0,2моль) 2-нітробензенсульфонілхлориду в 250мл хлороформу. Після зняття охолодження ще 30 хвилин перемішували при кімнатній температурі, потім реакційну суміш двічі протрушували з водою (кожного разу по 1л). Водні витяжки ще раз екстрагували 100мл дихлорметану, після чого об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і випарювали у вакуумі. Одержану з виходом 75,0г (99,995 від теоретичного) в'язку, жовто-коричневу речовину використовували далі без додаткового очищення.

ІВ (КВо): 3363,7 (МН); 1541,0 (МО»); 1365,5 (МО» або 505); 1346,2 (МО» або 505); 1168,8 (805) см"! с

Б) амід 2-аміно-М-(/1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-бсензенсульфонової кислоти Ге)

До розчину 75,0г (0,2моль) аміду 2-нітро-М-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-бензенсульфонової кислоти в 2,0л етанолу краплями додавали при кімнатній температурі розчин 174,Ог (0,828моль) дитіоніт-дигідрату натрію в 70Омл води. Після затухання екзотермічної реакції протягом 4,5 годин нагрівали зі зворотним холодильником, потім відганяли етанол і екстрагували одержану водну фазу дихлорметаном. Об'єднані дихлорметанові витяжки со сушили над сульфатом натрію і випарювали, одержаний залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі с із використанням суміші дихлорметан/метанол/конц. аміак 80/20/0,25 (о/0/0). Одержували б,5г (8,695 від теоретичного) в'язкої маслянистої рідини. о

ІВ (КВг): 1319,2, 1153,4 см" (305) (се) с). 1,1-діоксидо-2-/1-(фенілметил)-піперидиніл|-3(4Н)-1,2,4-бензотіадіазинон : ! : ! ! ! ! - Фе

Одержували аналогічно прикладу АЗе) із аміду 2-аміно-М-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-бензенсульфонової кислоти і М,М'-карбонілдіїмідазолу з виходом 7895 від теоретичного. Безбарвні кристали з Т.пл. 169-17176.

ІВ (КВ): 1693,4 (С-О); 1359,7, 13404, 11881 (805) см"! а) 1,1-діоксидо-2-(4-піперидиніл)-3(4Н)-1,2,4-бензотіадіазинон « 20 Одержували аналогічно прикладу АЗІЇ), одначе, із використанням каталізатора Пірлмана замість паладію на ш-в с активованому вугіллі, з виходом 9095 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина.

ІВ (КВо): 1705,0 (С-О) см"! :з» Приклад А14 3,4-дигідро-2,2-діоксидо-3-(4-піперидиніл)-2,1,3-бензотіадіазин а) 3,4-дигідро-2,2-діоксидо-3-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл)|-2,1,3-бензотіадіазин б При температурі зворотного холодильника до розчину З3,4г (0,0354моль) сульфаміду в 200мл піридину протягом 1,5 годин краплями додавали розчин 11,0г (0,0372моль) (ее) 2-аміно-М-(/1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-бензенметанаміну в 200мл піридину і потім суміш протягом 6 годин о кип'ятили зі зворотним холодильником. Суміш звільняли від розчинника, залишок очищали шляхом хроматографії із використанням суміші етилового естеру оцтової кислоти/метанол 9/1 (0/0). Одержували 5,5г о (43,595 від теоретичного) безбарвної аморфної речовини. с ІВ (КВг): 1344,3, 1186,9 см"! (305) в) 3,4-дигідро-2,2-діоксидо-3-(4-піперидиніл)-2,1,3-бензотіадіазин

Одержували аналогічно прикладу АЗІЇ) із 3,4-дигідро-2,2-діоксидо-3-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл)|-2,1,3-бензотіадіазину шляхом каталітичного гідрування у присутності паладію на вугіллі з кількісним виходом. Безбарвна, аморфна речовина. о ІВ (КВг): 1263,3, 11051 см" (ЗО5) ко Приклад А15

БІ -4-феніл-1-(4-піперидиніл)-імідазолідин-2,5-діон 60 а) М2-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-М-(1-(фенілметил)-4-піперидинілі-О,І -фенілгліцинамід

Суміш, що складається із 10,0г (0,0398моль) М 2-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-О,І -фенілгліцину, 7,57г (0,0398моль) 4-аміно-1-(фенілметил)піперидину, 1Омл триетиламіну, 12,8г (0,0399моль) ТВТИ і 5,4г (0,0353моль)

М-гідроксибензотриазол-гідрату в 200мл суміші ТНЕ-ОМЕ (1/1 о/о) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Одержаний після видалення розчинника залишок розводили в етиловому естері оцтової кислоти, б5 промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію і випарювали у вакуумі.

Одержували 14, 8г (87,89о5 від теоретичного) безбарвної, аморфної речовини.

ІВ (КВ): 1701,1, 1676,0, 1652,9 см"! (С-О)

Аналогічно одержували із М2-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-О,І -фенілаланіну і 4-аміно-1-(феніл метил)піперидину в Кк) виходом 85 до від теоретичного

М-А(1,1-диметилетокси-карбоніл)-М-(/1-(фенілметил)-4-піперидиніл)|-О,Ї -фенілаланінамід. Безбарвна, аморфна речовина з К,-0,83 (елюент: дихлорметан/циклогексан /метанол /конц. аміак - 70/15/15/2 о/о/о/о).

ІВ (КВг): 1683,8, 1651,0 см" (С-О) 5) М-(1-(фенілметил)-4-піперидинілі-О,І -Фенілгліцинамід-біс-трифторацетат

Одержували аналогічно прикладу Абе) із 70... Мм2-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-М-(1-(фенілметил)-4-піперидинілі-О,І -фенілгліцинаміду і трифтороцтової кислоти з кількісним виходом. Безбарвна, аморфна речовина з К.-0,56 (ЕМ1).

Аналогічно одержували із

М2-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-М-(1-(фенілметил)-4-піперидинілІ-О, І -фенілаланінаміду з кількісним виходом 9290 від теоретичного М-(/1-(фенілметил)-4-піперидинілІ|-О,І -фенілаланінамід-біс-трифторацетат 19 ІВ (КВг): 1670,Зсм"! (С-О) с) Б.І --4-феніл-1-11-(фенілметил)-4-піперидиніл|-імідазолідин-2,5-діон

Одержували аналогічно прикладу АЗе) із М -П-(фенілметил)-4-піперидиніл)|-О,Ї -фенілгліцинаміду |і

М,М'-карбонілдіїмідазолу з виходом 57,395 від теоретичного.

Безбарвні кристали р К.-0,68.

ІВ (КВг); 17744, 1712,7 см"! (С-О)

Аналогічно одержували із М-/1-(фенілметил)-4-піперидиніліІ-О,Ї -фенілаланінаміду з кількісним виходом 9390 від теоретичного ОО, -4-(фенілметил)-1-/1-(фенілметил)-4-піперидинілі|-імідазолідин-2,5-діон. Безбарвні, чисті кристали з К.0,6 (елюент: дихлорметан/метанол/циклогексан/конц. аміак - 7/1,5/1,5/0,2 о/о/о/о).

ІВ (КВг): 1764,8, 1708,8 см" (С-О) с

Ма: М'-363 о а) Об, -4-феніл-1-(4-піперидиніл)-імідазолідин-2,5-діон

Одержували аналогічно прикладу АЗІЇ) із

Б.І -4-феніл-1-(1-(фенілметил)-4-піперидинілі|-імідазолідин-2,5-діону шляхом гідрогенолізу у присутності со зо паладію на вугіллі з виходом 84,395 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина з К.-0,5.

ІВ (КВг): 1766,7, 1706,9 см" (С-О) о

Аналогічно одержували із Б,-4-(фенілметил)-1-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-імідазолідин-2,5-діону со

Би -4-(фенілметил)-1-(4-піперидиніл)-імідазолідин-2,5-діон. Безбарвні кристали з КЕ Оо24 (елюент: дихлорметан/метанол/циклогексан/конц. аміак - 7/1,5/1,5/0,2 о/о/о/0). со

ІВ (КВг): 1766,7, 1705,0 см" (С-О) (Се)

Приклад А15 1,3-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(2Н)-імідазо|4,5-с|хінолон а) 1-(2-(ацетиламіно)феніл|-2-брометанон «

До киплячого розчину 50,0г (0,282моль) 1-(2--ацетиламіно)феніл|вдвтанону в 400мл хлороформу краплями додавали при кімнатній температурі 45,0г (0,282моль) сухого бром. Розчинник відганяли, залишок розподіляли - с між дихлорметаном і насиченим, охолодженим льодом розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу сушили а над сульфатом натрію, випарювали у вакуумі, залишок розтирали з діетиловим етером і відфільтровували ,» нутч-фільтром. Після сушіння у вакуумі одержували 35,4г (4995 від теоретичного) безбарвних кристалів з

Е.0,48 (елюент: петролейний етер/етиловий естер оцтової кислоти 2/1 о/о).

ІВ (КВг): 1685,69, 1664,47 см"! (С-О) іа М8: М" -255/257 (Ві)

Го! в) 4--2--ацетиламіно)феніл)|-1,3-дигідро-1-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-2Н-імідазол-2-он

До розчину 26,3г (0,138моль) 4-аміно-1-(фенілметил)-піперидину і 17,8г (0,13в8моль) СІЕА в ЗбОмл о дихлорметану краплями додавали розчин 35,4г (0,138моль) 1-(2-(ацетил-аміно)феніл|-2-брометанону в 150мл 2) 20 дихлорметану і витримували суміш ще 2 години при кімнатній температурі. Потім із зовнішнім охолодженням льодом додавали 13,5г (0,20моль) ціанату натрію і 12мл льодяної оцтової кислоти і перемішували суміш со протягом ночі у льодяній бані, що розтає. Промивали водою і насиченим розчином розчином гідрокарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію і звільняли від розчинника. Залишок розтирали з 5О0мл суміші етиловий естер оцтової кислоти/метанол (9/1 0/0), одержані кристали відфільтровували нутч-фільтром, промивали естером оцтової кислоти і сушили у вакуумі. Одержували 37,0г (68,795 від теоретичного) безбарвних кристалів з

ГФ) Ее0,41 (елюент: дихлорметан/метанол 9/1 о/о). юю ІВ (КВг):1678см7! (С-О)

М: М7-390 (Вг) с) 4-(2-амінофеніл)-1,3-дигідро-1-1-(фенілметил)-4-піперидиніл1-2Н-імідазол-2-он 60 Суміш З,Ог (7,6в8ммоль) 4-(2-(ацетиламіно)феніл|-1,3-дигідро-1-(І1-«"фенілметил)-4-піперидиніл|-2Н-імідазол-2-ону, 5Омл 5М їдкого натру і 25мл етанолу протягом З годин кип'ятили зі зворотним холодильником. Після охолодження відокремлювали органічну фазу, сушили над сульфатом натрію і випарювали у вакуумі. Одержували з кількісним виходом безбарвну аморфну речовину з К.0,53 (елюент: дихлорметан/метанол 9/1 о/о). бо а) 1,3-дигідро-3-П1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-2(2Н)-імідазої|4,5-с|хінолон

Розчин 2,67г (7,6бммоль) 4-(2-амінофеніл)-1,3-дигідро-1-/1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-2Н-імідазол-2-ону в 5Омл хлороформу змішували з З3,0г параформальдегіду і протягом 3,5 годин кип'ятили зі зворотним холодильником. Одержаний після випарювання розчинника залишок розводили в 1ООмл метанолу і за допомогою метанольного розчину соляної кислоти надавали кислого характеру. Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі виливали в ЗООмл насиченого розчину гідрокарбонату натрію. Одержану суміш вичерпно екстрагували етиловим естером оцтової кислоти, об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і випарювали у вакуумі. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі із використанням ЕМА. Із підхожих фракцій ізолювали 0,5г (18,2905 від теоретичного) безбарвної, аморфної речовини з К,-0,24 (ЕМ).

ІВ (КВг): 1689см7 (С-О)

М8: М"-358 (Вг) е) 1,3-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(2Н)-імідазо|4,5-с|хінолон

Одержували аналогічно прикладу АЗІЇ) із 1,3-дигідро-3-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-2(2Н)-імідазо|4,5-с|Їхінолону шляхом гідрогенолізу у присутності 75 паладію на вугіллі з виходом 98,595 від теоретичного. Безбарвні кристали з К.-0,63 (ЕМ).

ПрикладА17

Одержання р -(метоксикарбоніл)-аренбутанових кислот

З,5-дибром-4-гідрокси- Д -"(метоксикарбоніл)-бензенбутанова кислота а) 4-(Фенілметокси)-бензальдегід

До розчину 36,6бг (0,Змоль) 4-гідроксибензальдегіду в 100мл етанолу краплями додавали послідовно розчин 12,0г (0,Змоль) гідроксид натрію в 10Омл води і розчин 36б,5мл (0,307моль) бензилброміду в 100мл етанолу і витримували суміш протягом 1 години при 507"С. Етанол значною мірою відганяли, під кінець у вакуумі, одержану водну емульсію розподіляли між водою і етиловим естером оцтової кислоти. Естерну фазу сушили над сульфатом натрію і випарювали у вакуумі. Одержаний залишок кристалізували при розтиранні з петролейним СМ етером і перекристалізували із діізопропілового етеру. Одержували 48,0г (75,495 від теоретичного) безбарвних о кристалів з Т.пл. 118-12276. в) 3-(метоксикарбоніл)-4-((4-фенілметокси)феніл|-З-бутенової кислоти

До свіжоприготовленого розчину 2,3г (0,1моль) натрію в ЗООмл безводного метанолу додавали 14,6бг (О,Тмоль) метилового естеру бурштинової кислоти і після півгодинного перемішування краплями додавали со розчин 21,2г (0,моль) 4-(фенілметокси)-бензальдегіду в 100мл безводного метанолу. Після цього кип'ятили со протягом 6 годин, відганяли метанол під нормальним тиском і одержаний зумп витримували протягом ЗО хвилин при температурі 80"С. Одержану в'язку масу перемішували з їл суміші оцтової кислоти і води (1/1 о/о), о осаджену суміш вичерпно екстрагували етиловим естером оцтової кислоти. Об'єднані екстракти естеру оцтової со кислоти в свою чергу екстрагували насиченим розчином карбонату калію. Екстракти карбонату калію обережно підкислювали оцтовою кислотою, а потім вичерпно екстрагували естером оцтової кислоти. Ці екстракти Ф промивали водою, сушили над сульфатом натрію і у вакуумі звільняли від розчинника. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі із використанням суміші дихлорметан/петролейний етер/льодяна оцтова кислота 25/74/1 (0/0/0). Одержували безбарвну, частково кристалічну діастереомерну суміш з виходом « 16,Ог (4995 від теоретичного). К,0,68 (елюент: етиловий естер оцтової кислоти/петролейний етер 1:2 о/о).

ІВ (КВг): 1899,2см"! (С-О) в с Аналогічно одержували: з» (1) ІЗ З-(трифторметил)бензальдегіду і диметилового естеру | бурштинової кислоти

З-(метоксикарбоніл)-4-ІЗ--трифторметил)-феніл|-3-бутенову кислоту з виходом 2190 від теоретичного.

ІВ (КВг): 1738, 1726 см"! (С-О)

Фо ЕВІ-М5: (М-Н)7-287 (ее) (Мен) -289 сю (Мама) -311 (9) 50 (2) ІЗ 1-нафтальдегіду і диметилового естеру бурштинової кислоти

З-(метоксикарбоніл)-4-(1-нафтил)-3-бутенову кислоту з виходом 6090 від теоретичного. со Безбарвна масляниста рідина

ІВ (КВг): 1712см7 (С-0)

М8: М7-270 (3) Із 3,5-диметил-4-фенілметоксибензальдегіду і диметилового естеру бурштинової / кислоти (Ф) З-(метоксикарбоніл)-4-ІЗ,5-диметил-4-фенілметоксифеніл|-3-бутенову кислоту з виходом 66905 від теоретичного.

ГІ Безбарвна масляниста рідина, що використовувалась без очищення. (4) ІЗ 4-аміно-3,5-дибромбензальдегіду і диметилового естеру бурштинової кислоти во 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-3-(метокси-карбоніл)-3-бутенову кислоту з виходом 2195 від теоретичного. (5) ІЗ З-фенілметоксибензапьдегіду і диметилового естеру бурштинової кислоти

З-(метоксикарбоніл)-4-(3-фенілметоксифеніл)-3-бутенову кислоту з виходом 3795 від теоретичного. с) 4-гідрокси-р -(метоксикарбоніл)-бензенбутанова кислота

Одержували аналогічно прикладу АЗІЇ) із 3-(метоксикарбоніл)-4-(4-фенілметокси)феніл|-3-бутенової кислоти б5 Шляхом гідрогенолізу у присутності паладію на вугіллі з виходом 9695 від теоретичного. Безбарвна масляниста рідина з К0,5 (елюент: етиловий естер оцтової кислоти/петролейний етер/льодяна оцтова кислота 66,3/33,3/0,4 о/о/0).

Аналогічно одержували: (1) ІЗ 3З-(метоксикарбоніл)-4-ІЗ-«-трифторметил)феніл|-З-бутенової кислоти В 85 0 (метокси-карбоніл)-3-"-трифторметил)-бензенбутанову кислоту з виходом 8095 від теоретичного. Ке0,59 (елюент: етиловий естер оцтової кислоти/петролейний етер 1/1/0/0). Е5БІ-М5: (М-Н) -289 (2) Із З-(метоксикарбоніл)-4-(1-нафтил)-3З-бутенової кислоти, одначе, із використанням оксиду платини(ІМ) як каталізатора, р -(метоксикарбоніл)-нафталінбутанову кислоту з виходом 3190 від теоретичного.

ІВ (КВо): 1734, 1711 (С-О) см"!

М8:М7-272 як побічний продукт ізолювали 8,490 від теоретичного В -(метоксикарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1-нафталін-бутанової кислоти.

ІВ (КВг): 1736, 1712 (С-О) см"!

ММЗ: Мм-276 12 (3) Із З-(метоксикарбоніл)-4-ІЗ,5-диметил-4-фенілметоксифеніл|-3-бутенової кислоти З,5-диметил-4-гідрокси-В -(метоксикарбоніл)-бензенбутанову кислоту з виходом 48905 від теоретичного.

ЕчеО,11 (ЕМ)

ІВ (КВо):1716 (С-О) см"!

М8: М -266 (4) ІЗ З-(метоксикарбоніл)-4-(3-фенілметоксифеніл)-3-бутенової кислоти З-гідрокси-р -(метоксикарбоніл)-бензенбутанову кислоту з виходом 5995 від теоретичного.

Е.0,24 (петролейний етер/етиловий естер оцтової кислоти/льодяна оцтова кислота 6/4/0,2 о/о/о)

ІВ (КВо): 1714 (С-О) см"! с

М: М -238 (53 Із З3-(метоксикарбоніл)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-3З-бутенової кислоти і у присутності триетиламіну і) 4-аміно-р -(метоксикарбоніл)-бензенбутанову кислоту з кількісним виходом КеЕО,53 (елюент: дихлорметан/метанол/льодяна оцтова кислота 90/10/1,5 о/о/о))

ІВ (КВо): 1728 (С-О) см"! (ее)

М8: М -237 а) 3,5-дибром-4-гідрокси-рД. -"метоксикарбоніл)-бензенбутанова кислота о

До розчину 12,0г (0,05моль) 4-гідрокси-р. -"метоксикарбоніл)-бензенбутанової кислоти 200мл льодяної оцтової (9 кислоти додавали 150мл води і 8,0г ацетату натрію, а потім краплями додавали розчин 15,58г (0,0975моль) со брому в бомл льодяної оцтової кислоти. Протягом 1 години перемішували при кімнатній температурі, потім до двох третин випарювали у вакуумі і залишок розподіляли між водою і етиловим естером оцтової кислоти. (Се)

Екстракти естеру оцтової кислоти промивали водою, сушили над сульфатом натрію і випарювали у вакуумі.

Після змішування з діїзопропіловим етером одержували безбарвний кристалізат. Вихід: 12,0г (62,2905 від теоретичного). К.0,4 (елюент: етиловий естер оцтової кислоти/петролейний етер/льодяна оцтова кислота « 49,8/49,8/0,4. о/о/о).

ІВ (КВг): 1724см7 (С-0) З с М: М"-394/396/398 (Вго) "з Приклад А18 " 1-(З-піридиніл)піперазин а) 1-(Фенілметил)-3-(З-піридиніл)піперазин

До розчину 5,0г (0,0515моль) З-фторпіридину і 43,5мл 1-(фенілметил)піперазину в ЗООмл безводного б діетилового етеру краплями додавали при температурі кипіння і протягом 2,5 годин 5бмл (0,112моль)

Ге | 2-молярного розчину феніллітію в суміші циклогексан/діетиловий етер (7/3 о/о) і потім витримували ще 4 години при температурі зворотного холодильника. Сировинний маслянистий продукт, одержаний після звичайної о обробки, очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (30-ббмкм) із використанням суміші оз 20 ЕМ'І/циклогексан (7/3 о/о). Одержували: 12,0г (92965 від теоретичного) безбарвної маслянистої рідини з К; 0652 (ЕМ4; Маспегеу-Мадеї, РОЇ УОКАМО І 0/0М254 попередньо покриті пластикові пластинки для тонкошарової со рідинної хроматографії).

М: М'-253 р) 1-(З-піридиніл)піперазин 59 Одержували аналогічно прикладу АЗІЮ) із 1-(фенілметил)-3-(З-піридиніл)піперазину шляхом гідрогенолізу у

ГФ) присутності паладію на вугіллі з виходом 5595 від теоретичного. Безбарвна масляниста рідина з Ку; 0,35 (ЕМ1).

Ге ІВ (КВг): 165269см7 (С-М)

Приклад А19 1-«1-циклогексил-4-піперидиніл)піперазин-трістрифторацетат 60 й й й 1, а). 1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл|піперазин

Розчин, 15,0г (0,8054моль) 1-31,1-диметилетоксикарбоніл)піперазину і 142бмл (0,08053моль) 1-(фенілметил)-4-піперидинону в 250мл метанолу, якому краплями оцтової кислоти встановлювали значення рн між 5 і 6, порціями змішували із загалом 4,13г (0,0624моль) 95-процентним ціаноборогідриду натрію, причому ве краплями оцтової кислоти підтримували значення рН 5-6. Після перемішування протягом 18 годин при кімнатній температурі суміш випарювали у вакуумі, залишок надавали содо-лужного характеру і розподіляли між водою і етиловим естером оцтової кислоти. Після звичайної обробки фази естеру оцтової кислоти одержували 21,76бг (75,295 від теоретичного) в'язкої безбарвної маслянистої рідини з К, 0,66 (ЕМ1). в). 1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-(4-піперидиніл)піперазин

Одержували аналогічно прикладу АЗІЇ) із 1-41,1-диметилетоксикарбоніл)-4-(І1-(фенілметил)-4-піперидиніл|Іпіперазину шляхом гідрогенолізу, одначе, із використанням каталізатора Пірлмана замість паладію на вугіллі, з виходом 79,790 від теоретичного. Безбарвні кристали з К.0,3 (ЕМ1). с). 1-41,1-диметилетоксикарбоніл)-4-(1-циклогексил-4-піперидиніл)піперазин 70 Одержували аналогічно прикладу Ат9а) із 1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-(4-піперидиніл)піперазину і циклогексанону з виходом 9995 від теоретичного. Безбарвна, в'язка масляниста рідина.

М5: М7-251 а) 1-«1-циклогексил-4-піперидиніл)піперазин-трістрифторацетат

Одержували аналогічно прикладу Абе) із 75..1-01,1-диметилетоксикарбоніл)-4-(1-циклогексил-4-піперидиніл)піперазину і трифтороцтової кислоти з кількісним виходом. Безбарвні кристали з К.0,2 (ЕМ1).

Приклад А2О 1-(1-етил-4-піперидиніл)піперазин-тригідрохлорид а) 1-«1-етил-4-піперидиніл)-4-"-фенілметил)піперазин

Одержували аналогічно прикладу АТ9а) із 1-етил-4-піперидинону і 1-"фенілметил)піперазину з виходом 7190 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина з К.-0,46 (ЕМ4).

Б) 1-(1-етил-4-піперидиніл)піперазин-тригідрохлорид

Суміш, що складається із З36б,Зг (0,12бмоль) 1-(1-етил-4-піперидиніл)-4--фенілметил)піперазину, ЗООмл 1М соляної кислоти і 200мл метанолу гідрували при кімнатній температурі і у присутності 4,0г 10-процентного Га паладію на вугіллі до припинення поглинання водню. Після звичайної обробки одержували 22,9г (59,3905 від теоретичного) безбарвної, кристалічної речовини. і)

М8:М7-197

Відповідним чином із ексо-4-(8-метил-8-азабіцикло-І3,2, Цокт-3-ил)-1-(фенілметил)піперазин (див. приклад

А11а)) шляхом гідрогенолізу у присутності паладію на вугіллі з виходом 9195 від теоретичного одержували (ге) ексо-1-(8-метил-8-аза-біцикло|3,2,1|окт-3-ил)піперазин-тригідрохлорид со

М: М -209

Приклад А21 со 1-етил-4-(4-піперидиніл)піперидин со а) 1-(фенілметоксикарбоніл)-4-(4-піперидиніл)піперидин

До суміші, що складається із 72,375г (0,Змоль) біпіперидин-дигідрохлориду, 1500мл метанолу, 75мл води і (Се) 100мг бромфенолу голубого краплями додавали з перемішуванням і при кімнатній температурі одночасно розчин 51,18г (0,Змоль) бензилового естеру хлорвуглецевої кислоти в 75мл толуолу і ЄМ розчин їдкого натру (близько 8Омл) таким чином, що колір індикатора постійно змінювався. По закінченні додавання, що потребує « близько 4 годин, розводили З0Омл води і органічний розчинник відганяли у вакуумі. Водну фазу, що залишилася, із зовнішнім охолодженням підкислювали соляною кислотою, вичерпно екстрагували діетиловим етером, а потім т с 50-процентним розчином їдкого калію надавали лужного характеру. Екстрагували вичерпно дихлорметаном, ч сушили об'єднані дихлорметанові витяжки над сульфатом магнію і випарювали їх у вакуумі. Одержану ни безбарвну, в'язку, маслянисту рідину, що повільно кристалізується, використовували далі без додаткового очищення. Вихід: 87,3г (96,290 від теоретичного).

ІВ (КВг): 1701,1см7! (С-О)

Ме. Б). 1-етил-4-/1-(фенілметоксикарбоніл)-4-піперидиніл|піперидин

Го! До розчину 18,14г (0,061моль) 1-(фенілметоксикарбоніл)-4-(4-піперидиніл)упіперидину в 45Омл суміші метанол/вода (1/1 о/о) з перемішуванням і з дотриманням температури 15-207"С додавали 10,05г (0,152моль) о 95-поцентного ціаноборогідриду натрію, а також 5Омг бромкрезолпурпуру. Потім краплями додавали 2) 20 поперемінно розчин 10,57г (0,24моль) ацетальдегіду в ХОмл метанолу і 1М соляну кислоту таким чином, що колір суміші постійно змінювався від синього до жовтого. Після закінчення перетворення соляною кислотою со встановлювали рн 2 і двічі екстрагували 200мл діетиловим етером. Водним фазам надавали лужного характеру і вичерпно екстрагували дихлорметаном. Об'єднані дихлорметанові витяжки сушили над сульфатом магнію і випарювали у вакуумі. Одержаний безбарвний, кристалічний залишок очищали шляхом колонкової 29 Хроматографії на силікагелі (30-бОмкм) із використанням ЕМ1. Вихід безбарвних кристалів з Т.пл. 93-962С: 7,9г

ГФ) (39,295 від теоретичного).

ІВ (КВг): 1699,2см"! (С-О) с) 1-етил-4-(4-піперидиніл)піперидин

Розчин 7,бг (0,02Змоль) 1-етил-4-(І1-(фенілметокси-карбоніл)-4-піперидиніл|Іпіперидину в суміші, що 60 складається із 7/Омл метанолу, ЗОмл води і 1їОмл льодяної оцтової кислоти гідрували у присутності 10-процентного паладію на вугіллі при кімнатній температурі і тискові водню З бар до припинення поглинання водню. Після звичайної обробки одержували вказану сполуку у вигляді безбарвної маслянистої рідини з кількісним виходом.

Приклад А22 бо гексагідро-1-метил-4-(4-піперидиніл)-1Н-1,4-діазепін а) гексагідро-1-метил-4-(1-(фенілметил)-4-піперидинілі-1Н-1,4-діазепін

Одержували аналогічно прикладу А11а8) із гексагідро-1-метил-1Н-1,4-діазепіну і 1-(фенілметил)-4-піперидинону з виходом 3595 від теоретичного. Безбарвна, в'язка масляниста рідина.

М: М'-287

Відповідним чином були одержані: (1) 1-метил-4-(/1-(фенілметил)-4-піперидиніл|піперазин із 1-метилпіперазину і 1-(фенілметил)-4-піперидинону

Вихід: 39,995 від теоретичного, безбарвна, в'язка масляниста рідина 70 (2) 1-ацетил-4-П1-(фенілметил)-4-піперидиніл|піперазин із 1-ацетилпіперазину і 1-(фенілметил)-4-піперидинону

Вихід: 24,295 від теоретичного, безбарвна, в'язка масляниста рідина

Ку 0,46 (елюент: етиловий естер оцтової кислоти/метанол/конц. аміак 50/50/2 о/о/о)

ІВ (КВг): 1647см7 (С-0)

МУ: М'-301 (3) 4-(диметиламіно)-1-/1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-піперидин із 4-(диметиламіно)піперидину і 1-(фенілметил)-4-піперидинону

Вихід: 28,995 від теоретичного; безбарвна, в'язка масляниста рідина

Ку 0,58 (елюент: етиловий естер оцтової кислоти/метанол/конц. аміак 50/50/2 о/о/о)

МУ: М'-301 (4). 1-11,1-диметилетоксикарбоніл)-4-І(І4-(фенілметил)-1-піперазиніл|піперидин із 1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-піперидинону і 1-(фенілметил)піперазину

Вихід: 86,695 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина

Кк 0,58 (елюент: дихлорметан/метанол 9/1 о/о) с

Б) гексагідро-1-метил-4-(4-піперидиніл)-1Н-1,4-діазепін г)

Одержували аналогічно прикладу АЗІЇ) із гексагідро-1-метил-4-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-1Н-1,4-діазепіну шляхом гідрогенолізу, одначе, із використанням каталізатора Пірлмана замість паладію на вугіллі, з кількісним виходом. Безбарвна, в'язка масляниста рідина. со

М8: М'-197 со

Відповідним чином були одержані: (1) 1-метил-4-(4-піперидиніл)піперазин о із 1-метил-4-(/1-(фенілметил)-4-піперидиніл|піперазину з кількісним виходом. Безбарвна, в'язка масляниста с рідина. 35. М8:М'-183 Ф (2) 1-ацетил-4-(4-піперидиніл)піперазин із 1-ацетил-4-(/1-(фенілметил)-4-піперидиніл|Іпіперазину з виходом 81,9956 від теоретичного. Безбарвні кристали. « 20 ІВ (КВг): 1631см" (С-О) -о с (3) 4-(диметиламіно)-1-(4-піперидиніл)піперидин із 4-(диметиламіно)-1-/1-(фенілметил)-4-піперидиніл|- піперидину з кількісним виходом 76,895 від :з» теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина. (4). 1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-(1-піперазиніл)піперидин-гідрохлорид із. 1-/1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-І(4-(фенілметил)-1-піперазиніл| піперидин-гідрохлориду. Вихід: 96905 від о теоретичного. Безбарвні кристали

КЕ 0,23 (елюент: дихлорметан/метанол 9/1 о/о) (о) Приклад А23 о 4-(4-метил-1-піперазиніл)карбоніл|-піперидин-біс-трифторацетат а) 1-41,1-диметилетоксикарбоніл)-4-піперидинкарбонова кислота о До суміші, що складається із 25,9г (0,2моль) піперидин-4-карбонової кислоти, 200мл (0,2моль) 1М розчину «со їдкого натру і 200мл тетрагідрофурану додавали 48,0г (0,22моль) ди-трет.-бутилового естеру піровуглецевої кислоти і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тетрагідрофуран відганяли, на закінчення у вакуумі, і одержаний водний розчин підкислювали лимонною кислотою. Осаджені безбарвні кристали відфільтровували нутч-фільтром і сушили у вентиляційній шафі при 407С.

Вихід: 45,5г (99,295 від теоретичного). (Ф, ІВ (КВг): 1733,9, 1662,5 см" (С-О) ка Б). 1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-((4-метил-1-піперазиніл)-карбоніл|-піперидин

Одержували аналогічно прикладу Аї15а) із 1-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-4-піперидинкарбонової кислоти і бо -метилпіперазину у присутності ТВТО з виходом 767о від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина з

ГЕ е0,64 (елюент: дихлорметан/метанол/конц. аміак 50/50/1 о/о/о).

ІВ (КВг): 1693, 1678 см"! (С-О)

Відповідним чином були одержані: (1). 1-метил-4-((4-«-1,1-диметилетоксикарбоніл)-1-піперазинілІкарбоніл|піперидин 65 із 1-метил-4-піперидинкарбонової кислоти і 1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)піперазинуз виходом 9795 від теоретичного. Безбарвні кристали.

ІВ (КВг): 1683,8, 1629,8 см" (С-О) (2). 1-41,1-диметилетоксикарбоніл)-4-(ізонікотиноїл)піперазин із 1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-піперазину і 4-піридинкарбонової кислоти з виходом 76,896 від теоретичного. Безбарвні кристали з Т.пл. 139,2-140,27С їі кКкеЕО,84 (елюент: дихлорметан/метанол/конц. аміак 90/10/1 о/о/о).

ІВ (КВг): 16895, 1625,9 см" (С-О) с) 4-((4-метил-1-піперазиніл)карбоніл|-піперидин-біс-трифторацетат

Одержували аналогічно прикладу Абе) із 70..1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-((4-метил-1-піперазиніл)карбоніл|- піперидину і трифтороцтової кислоти з виходом 8995 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина.

Відповідним чином були одержані: (1). 1-метил-4-((1-піперазиніл)карбоніл)-піперидин із 1-метил-4-((4-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-1-піперазинілІкарбоніл|-піперидину і трифтороцтової кислоти 75 з виходом 5795 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина.

ІВ (КВг): 1679,9, 1645,2 см" (С-0)

М5: М7-211 (2) 4-(ізонікотиноїл)піперазин-трифторацетат із. 1-41,1-диметилетоксикарбоніл)-4-(ізонікотиноїл)піперазину і трифтороцтової кислоти з виходом 98,395 від 20 теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина.

ІВ (КВг): 1676,Осм"! (С-О)

Приклад А24

Одержання сполук загальної структури:

Вос-А - МЕРИ с 25 о 1-ІМ2-(1,1-диметилетоксикарбоніл-М 9-(фенілметоксикаобоніл)-І -лізил1-4-(4-піридиніл)піперазин

До суміші, що складається із 18,8г (0,0494моль) Вос-І уг(2)-ОН, 6,5г (О0,05моль) ОІЕА, 16г (0,05моль) ТВТИ, б,бг (0,049У9моль) НОВІ і 100мл диметилформаміду краплями додавали з перемішуванням 8,1г (0.0494 моль) 1-(4-піридиніл)піперазину, розчиненого в 4О0мл ОМЕ, і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. (ее) 30 Розчинник видаляли у вакуумі і залишок розводили в етиловому естері оцтової кислоти. Естерну фазу послідовно промивали тричі 7Омл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію і один раз 7Омл о насиченого водного розчину кухонної солі, сушили над сульфатом натрію і згущували у вакуумі Одержували «(9 24,2г (93,2905 від теоретичного) жовтої маслянистої рідини, яку використовували без додаткового очищення. со

ІВ (КВг): 1650, 1713 см"! (С-О) 35 ЕР; (ЕМ'І): 0,59 (Се)

Аналогічно одержували: « 1 мів 95 вв ємі (ву стотвитітох З с хвіст 66 (ов єМі | (квдуосотеввитов г Біо 08 ямі (воусотоввуття віє 00111111 91 (08 Емі (ву стотвавитов. мо ст 63 05 ямі (ву столвввисвв дю се /7777771111111111111111117зо ом) ема | ((воуссоевонеою (22) со Приклад А25

Одержання сполук загальної формули о ОБ2-А-МЕ ЗВ (4) 50 1-Ім2-(фенілметоксикарбоніл)-М 9-(1.1-диметилетоксикарбоніл)-і-лізил1-4-(4-піридиніл)піперазин

До суміші, що складається із 100г (0,253моль) 2-Іув(Вос)-ОН, 86,1г (0,268моль) ТВТИ і 36,Зг (0,26Змоль) со НОВІ в бОоОмл диметилформаміду з перемішуванням додавали 43,0г (0,26Змоль) 1-(4-піридиніл)-піперазину і 47,2мл (0,268моль) ОІЕА і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш згущували у вакуумі і залишок розподіляли між етиловим естером оцтової кислоти і насиченим водним розчином 99 гідрокарбонату натрію. Водну фазу ще двічі екстрагували сумішшю "естер оцтової кислоти/метанол" (10/1, о/о) і

ГФ) об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу після сушіння т над сульфатом натрію згущували у вакуумі, залишок розводили в 750мл естеру оцтової кислоти і промивали чотири рази по 100мл води, шість разів по 100мл 1-процентного розчину гідросульфату калію, один раз 100мл води, двічі по 100мл З-процентного водного розчину аміаку, а також двічі по 10Омл води. Органічну фазу після 60 сушіння над сульфатом натрію згущували. Одержували 120г (8790 від теоретичного) цільового продукту у вигляді маслянистої рідини, який використовували для подальших перетворень без додаткового очищення.

ІВ (КВг): 1709см7 (С-О)

ЕР; (ЕМ'І): 0,59 65 ЕІ-М8: М'-525

Аналогічно одержували:

ІВ ПО ПОЕТ ПОХННННЯ НОЯ ПОН НО кз| оз Титиламізякосновя, 00000008 ЕМ (во сто бізаитов, мості вв8 00111105, РМ (квуссолтоволеязя. в |вімеввов мі квуоготовв хзоо5 | пово 00950 вемесввов вм) 00000000 хз| 05 0 тов 05010000 082 гма (о ототлов из то Аз се | Сировиннпродут | 0011111

Приклад А26

Одержання сполук загальної формули:

НА -А-МА зви 1-ІМб-(фениіметоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин

До суміші, що складається із 24,2г (4бммоль) 1- (М 2-4(1,1-диметил-етоксикарбоніл)-

Мо 9 (фенілметоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)упіперазину і 150мл метиленхлориду додавали БОмл трифтороцтової кислоти і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш нейтралізували додаванням насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію, органічну фазу сушили і згущували у вакуумі. Одержували 12г (6295 від теоретичного) цільової сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

ІВ (КВг): 1648см" (С-О)

ЕК(ЕМІ1): 0,5

Аналогічно одержували: сч о іс 00 04 ємо (хво ссочвувотвав, мі є 17171717 | вів (яв єм (квоуосолватиттоя хвіст в бл? мі | (вуссотвв Фо щ АБО С8 Використовують даліяксировинний продукт 100 бМе МІ! 7711 о же ва (03 ямі (вустотваттвтв о мое зв (овв мі іквоссолві со ло се Використовують даліяксировинний продукт 100 Збі5 МИ | 77777111 со

Приклад А27

Одержання сполук загальної формули:

НА-А-МАЗВЯ « 1-ІМ9-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин -о с Розчин 120г (0,228моль) а 1-ІмМ2-(фенілметоксикарбоніл)-М 9-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазину в 1000мл "» метанолу і 240мл 1М водного розчину гідросульфату калію гідрували в присутності ЗОг паладію на вугіллі (1090) при температурі 207С і тискові водню З бар до припинення поглинання водню. Каталізатор відфільтровували, фільтрат випарювали у вакуумі залишок розводили у суміші ізопропанол/"метанол і додаванням (о) концентрованого водного розчину аміаку встановлювали рН 7-8. Розчин фільтрували і випарювали до сухого бо стану. Одержували 87г (9795 від теоретичного) маслянистої рідини.

ІВ (КВг): 1634, 1701 см"! (С-О) і95) Ку 0,79 (естер оцтової кислоти/метанол/конц. водний розчин аміаку - 6/4/1 (о/о/о) сю 50 Аналогічно одержували: й ва

Б ННЯ НЕО р ПНО ес (МеМа-413) 1637,5: 1706,9

АЗ | сЗ 100 0,3 ЕМІ (КВг с-о о ов НОЯ По ПОН ПО ес

ВИНИ ссання Пса ПОН с ПНЯ Б 1701,1: 1641,3 хе век 00500009 оте розч. аміаку 6/4 мм мМ) 1633,6: 17011 осно 1733,9: 1624,0

МБ Пнів и НИК ак НА рення 65 1706,9:1645,2

Аз се Сировиннийпродут | о | 70031 кМ/

Приклад А28

Одержання сполук загальної формули в: сом зм н о 1-ІМ2-(М-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-3,5-дибром-О-тирозилі-М 5 -(фенілметоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин

До суміші, що складається із 2,58г (5,8в8ммоль) М-(1,1-диметилетокси)-карбоніл|-3,5-дибром-ЮО-тирозину, 1,03г (дммоль) ОІЕА, 1,93г (бммоль) ТВТИ, 0,79г (5,8ммоль) НОВІ і 100мл диметилформаміду з перемішуванням краплями додавали 2,5г (5,88ммоль) 1-ІМ 9-(фенілметокси)карбоніл|-І -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазину, розчиненого в 5Хомл диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, 75 потім згущували у вакуумі і залишок розводили в етиловому естері оцтової кислоти. Органічну фазу промивали двічі насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і один раз насиченим водним розчином кухонної солі, сушили і згущували у вакуумі. Очищення здійснювали за допомогою колонкової хроматографії (оксид алюмінію, ступінь активності ПІ (б9о вміст води) (СМ Віотеадісаів) елюент: естер оцтової кислоти/метанол/аміак - 8/2/0,5 (0/0/0), потім метанол/аміак - 7/3 (0/0)). Одержували 4,Ог (8095 в(д теоретичного) аморфної речовини.

ІВ (КВг): 1643, 1709 см"! (С-О)

Кк 0,52 (ЕМ1)

Е8І-М8: (МаН) -845/847/849 (Вго)

Аналогічно були одержані (в кожному разі п-1): с (8) с со со с (Се) ші с ;» (22) (ее) (95) о 50

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5 бе | А |мАзкУ Примітки І Викоду ' ма | А | Елюент | ІВ (слі)

ІМ: ТНЕ;:

АБУГА0І! се : Перетвор. 100 як сиров. прод, : Перетвор. : яв ло| синові! | 0001111

ЕБІ(МеНИ г (КкВо: с-о ме|юісю!| | з | бавжщеу Я тю 1АМІАОЇ са ПОТ

АВІА ст 717 77 53 77111 То5| РМ 007 "Перетвор. : (Кв: с-о

Авт | ло ст | яксиров. пбод. | 100 | | | 1644

МЕ якоснова

АБЕ|АТ| СІ | Перетвор. «| 00100 04 як сиров, прод. сонне | з

АВІІАХ| СІ во Ь 0521 ЕМ! 16433; ва5/7/9 (ВГ) році

З кА: со

БасАбі ЕМ: у . | А | Ао| с5 «сво | 53 я (вв Мо | тая вім'з Вп: схо

АВАЇ дО ІС/ВІОУЕМА 86 : 0831 ЕММА 1708.9; звага/в(Вг;) іа

Кво; с5о се

АВІ|АО| се | ісвіОмУЕМ5 ві Ф5| МБ 1705.0;

Ї чв375 о) " й (Во: со

Кс/увіСмЕМа ЕК(МеНУ - , пое| мо сіб тНе | 85 | вази) 20 ЕМ 17069; 16433 нора Гіквл: сб со і 053| ема 17011; зо |АВІАОІ СІВ | сувіОУРМА 7в | тот; ло : : руни (КВ: со

АВ | до!-сз | ісу5іомЕМе в іон роту ме | 176; со : 164143

Ще с-о со

АВІ|АбІ| сів | ІСіБІОуєМА 85 0.35| Емі 1705;

Май | 164133 ї-о (Кг: с20

АВ | до| сб | І. СІВІСУЕМЕ | ва 054 ЕМ я; 1635.5 (ко: с: «

ВА АО| ств | Іс/віОмеМи 957 ові ема 1705: - 18413 с | (КВо: со

АВ ю с37 | зо 043| ЕМ 1845; "з 1714.5 й

Квас сто деко са? | 95 0511 ЕМа | 16413; 1705

Ге) (ее) (95) су 20 со (Ф) ко во 65 о; "в | А |МАЗНЄ| Примітки |" Виходу . М В, Елюент | ІК (ст : | 7 | (кв: со

АВА|АОІ СІ ро 75 | що | 16355; | й | і ШЕ ї 1708.6 пиДи ; М х Я (КВ): 0-0 дБа| А! сг | 32 | ввомиво 42 МАО 434705 : ІЕБІЦМеН я: о, (КВо: схо

Аве | Аз с | 69 фвздз(Вв 1653: 1709 ; Ї КВ: со 9 |Ав«| дог сгз | 85 | шо Ї ває 1709 й . і (КВ): С-О два |дтої сі Ї єв | м'єває |! Ку т ї . І (кВ): с-50 два | дої ся | | та фмбевеляаюзь! | бвогото : |! ' НИ (КВ); со два | дв се | | т | : | жахом 7 | ! (КВг: сао и й І -

АвА|АБІ СІ | 95 ! 1645: ; | ! | ! 1710.8

П й ' (Кп: со

Ава|АБ: са |Ї вв | м'евтав | 1628: 1743 | .- з ' «ж

Й ЕМ з. ї(КВо: С»О ді АТО! са | 46 |858/50/62(Вг). | 1547; 1707 і Ї : | (КВ: СаО дві | А сов | 46 | ще рій сч я з (8)

Я Перетвор. І ни

АТ АО| СІ ножні 100 що . І і ІЗ

Н й щдихлорметанії (КВО: СхО

АБІ|АОЇ СВ 55 37 метансл 1632 со : 9 со 7 ; : : ЕБІ(МЕНІ 2: пу; (КВо: се

АВІА СІВ ве | візвлівну 10 РМ о 1707 со ; : : ; ре сої.

Аві|АО) с3 81 | 1638: 1701 со : ти (КкВвп:с-о дві| ло си | | то о2в| Ме ва тот ее, я й | | карто но (КВ): 2-0 два | дб | стю во | І ве: 1707 « 1 1 І : -о

Перетвор. '

Аве во м як сиров. т | я с Е МЕ якоснова : ! мі з» АБІ|АТІ СТІ) івретор, (| 83 :02В) ! як сиров. прод.

ГАВА1АБТ ЗВ ов 31 РМ (о) (ее) (95) о ою

ІЧ е)

Ф) ко во б5 в ! А |МАЗА| Примітки |. вид ' М К| Елюент | ІК (слі)

АБАГА0І С39 | 200 (сирий) 0681 МІ

АВІА! сю! 77136111 11

І : І (КВп: Сто

Її в Рожз| єм вне яв) хо! са | тБіЗнтов

АБа|АО са | лю; Дві гма Ї івеантов

Ї (КВ0): с-о

Ав Ї до са | то, зі БЕлЯеОН | увв/ звтв

І ! І 1659 70 ї ; : ЕБ/МЕОН | (КБ: Со

Щ і е : Сх

Ав | до | сла Іі | оз | 9/5 | 153870 1 БІМ'єЇ ЕЕ/МеОН | (КВ: С2й

АВ! ло | Са5 | Т2 | везлу(ва оз | Зм | 1638695 і вм: ! ЕЕМеОН | (КВЯ: с-0 18 АБ! ім ся І. во. зовввюоо зві мо 16361705

Ї . ЕЕ/МеОН | (КВО: С20

Авт | ло | се бу | 0.9 | ви | 1636/1684 : (ВО: со два | ю| сад | | в, оз! сЕМмеоН ато;

І | СМ 2235 2 | вЕМ'є | гємеон (Кво: со

АВІА) Сс50 93 ї 598/600/602 | 0.9 и

Ван рови 16361705 і '

Ї ЕЕ МеОНИ кв сто авт | мо) сої | 100 | м) вон 1638/1707 сч ї щ (КВп: сто два | ло | св | | в ! Де ем | Кол Ст о іо БМ: | (КВо: Со

Аве | до | С53 | | 83 вопув(Ввгу | | | 16381705

Ї євідмену « (кво: сего со

Аза м се | | "и іввньн | 16391701 : Ге) . | | сне - Меову | (кВ: С-о со

АБІ|АОІ с53 ва | щі мнюм | 1639709 то (ее) сНІсці як - Меон/ | (кед: сг

АВТО! СІ вв | 0.35 МНН | 16411691 50/50/0.5 : сНсіх « - ЕМ: месн/ | (КВо: схо

АБ. тло| Свв ТО Івгвлазз(в | мніоно | 16414707 ю вм - с ЕЕЛМЕОНИ кар; со . АВІВІАОЇ сі | хе | зв. мн.он | те. и"? вм гл

Ф я | А ЇМА'А'| Примітки Го виходу Ма Кб | Єлювнт | ІЯ (ст) сс; !

Ге) | Ї вага меону :(КВО: сто

АВІА с53 Е тай | БОКІВ (ВП) ал0 чан і 1516 о | | тамом | . 7 : (квас о два | до | сто Ї сю | | | увага со сни мені | (КВ со

АетГАВІ СВ допо «19 днаон вели . І вано 25 ГАВА|АВІ СТЮ 0 І ї

СН

Ф) ще мон юю два ідо) ст - Бод . | чкЯОН ' лом бо ква Аа с а т ГОЛО ЕМ і

АбЗВІАВІ СВ ПИТ: 1 Ї

Приклад А29

Одержання сполук загальної формули 65 в? ( но. Ха з

МОЖ таж н о 95 1-(4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланіл)-4-(4-піридиніл)піперазин

Суміш, що складалась із Зог (0,089моль) 4-аміно-3,5-дибром-М-(1,1-диметилетокси)-карбоніл|-О-фенілаланіну, З35,7г (0,111моль) ТВТИ, 12,3г (0,089моль)

НОВІ, 14,5г (0,089моль) 1-(4-піридиніл)-піперазину і 19,5мл (0,11їмоль) СІЕА в 100Омл тетрагідрофурану перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш струшували один раз з насиченим то водним розчином кухонної солі і двічі з насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Об'єднані водні фази екстрагували тетрагідрофураном, а об'єднані тетрагідрофуранові фази промивали насиченим водним розчином кухонної солі. Після сушіння органічної фази сульфатом натрію згущували у вакуумі і залишок "розчиняли в етиловому естері оцтової кислоти. Естерну фазу після повторного сушіння фільтрували і згущували у вакуумі.

Одержували 52,5г проміжної сполуки у вигляді в'язкої маслянистої рідини, яку потім змішували з З0Омл т метиленхлориду і вОмл трифтороцтової кислоти і протягом ночі перемішували при кімнатній температурі.

Реакційну суміш випарювали у вакуумі, одержаний залишок розтирали з етером. Одержували 45,8г (7295 від теоретичного) цільового продукту у вигляді білої аморфної речовини.

ІВ (КВг): 1643, 1674 см" (С-О)

Кк 0,36 (естер оцтової кислоти/метанол - 6/4 (о/о))

Аналогічно були одержані (в кожному разі п-1):

ІА МК іримітки : Ж ВихОДУ м5 в. : 00 Епюент і Вісті

Сиров. продукт; Відщепл. | І 7 пет м са | Вос чистим ТРА | ве | | |. сч р ОЕБЗЦІМеНу з і 1 іКво: С2й |вело| св 53 аввввдву ! | 16532 о і Е5Ц(МенНІу 8: , ІКаг: Сео

Авеіло| с 53 ЩЕ: Й | 1620 ! с : (Каг: Сх дзііде| сі Її в і пові єма | бмувоз со | два Ї мої св | ВІ Ї деену є завів бе: ЕМ | (вп: со

І | ово! іга о лвсімо| с | с Лозвіменютт Ж ОМ вго ти два |лоЇ сі ЮД тм | Лови метанол 2 БО (и) | 16433, «ВТ о со . ЕсМ'я Ба (КВ: Сто зе ава|ло| свв | я 1 сіла! | | Уа со дві Їмо і | 1500 вітледтівну ВІ Ной | 1635

ЕЗК(МеН в і : СН МеОН)/ (КВ: Со два | ло ші | по | вачлліз вн 19991. ннасн «залом 1574 «

РЕ ЕЗК(МУНЬ жо ралі СН: МеОН; | (КВ; Сло лю Д|но| ста що | сіваоствт 0И0Ї мон еволин | То - ' к онНижі МеОні (кА; схо с два |до) сті | «о Ївлої нене | в щока Н : Сни Мен! (КИ: схо : та30 :» яваЦао! с | сво | вкм'яєза оо мон воля | восС авз|ло| свз | Ї вза | єкм'яєза | | фр

Приклад АЗО б Одержання сполук загальної формули бо о в

СА, оз З, Ге) М еМмвіде но ій «и со 2 : : г 1-ІМ--ІМ-(9-фторенілметоксикарбоніл)-3,5-дибром-О-тирозил|/|-М -МП1,1-диметилетокси-карбоніл)-І -лізил)|-4-(4-піридиніл)-піперазин

Суміш, що складалась із бЗг (0,112З3моль) М-К9-фторенілметокси)-карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозину, 44г (0,112Змоль) 1-ІМ9-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізил|-(4-піридиніл)-піперазину, 39,7г (0,12З3Бмоль) ТВТИ, (Ф) 15,5г (0,112З3моль) НОВІ, 21,7мл (0,1235моль) ПІЕА і ббомл диметилформаміду протягом 20 годин перемішували

ГІ при кімнатній температурі. Реакційну суміш згущували у вакуумі і залишок розподіляли між сумішшю етиловий естер оцтової кислоти/метанол (10/1 о/о) і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу бр промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і після сушіння згущували у вакуумі. Залишок двічі перекристапізували із ізопропанолу (22,6г; 2295 від теоретичного), маточний розчин очищали, випарювали і очищали шляхом колонкової хроматографії (ММ-силікагель 60, Маспегеу Мадеї, 70-230 тевзп АТМ; елюент: естер оцтової кислоти/ метанол - 8/2 (0/0)). Одержували ще 28,0г (26,795 від теоретичного) кінцевого продукту.

Загальний вихід: 4995 від теоретичного. 65 ІВ (КВг): 1641, 1705 см"! (С-О)

Кк 0,46 (естер оцтової кислоти/метанол - 6/4 (о/о))

Е8І-М8: (МН) -933/935/937 (Вго)

Аналогічно одержували:

ЕВ (Мнну х Болі зжотонвютжистькні. (КВК сно яр хз) с | т | оз (ВІЗ (ол ее те. 3: 1705 «и|е| с | теоани | з блюх (мі ве | мненв

Ї ЕБК М х бала (КВ схо міні с | т | є |твкше ня! вк Гоотжт, 70 ТНЕ невюгема ЕВЕ МН з Как сті біде ока

ПТ ПЕТТЛИЗНВИ ДОН 1: ЗВОЛИНИЙ АННИ: ОНИ ТУ ВН тт Овни ПОЛОН зе кота как) се) | в | Ме! ве | дкешог) вто тво вюію| сту тя | є | |... юю / | ноті

Й Как Су аю! | т | є | ЇЇ) важ» ій Ле

ЕЕ (Мені я КВ: со 20 моя |ка са | м | 93 (Вея | : 1316; (максю спін е 71 Тейвнютяя ря кал хор сеї |в 100000 ве! ям | вве сч клини ши п я Я нн : 7: ИН По

Приклад АЗІ1 о

Одержання сполук загальної формули шо п с зо нКл. ат о: Ге) со 1-ІМ2-(3,5-дибром-О-тирозил)-М 9-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин

До суміші, що складається із б3Зг (0,112З3моль) М-К9-фторенілметокси)карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозину, 44г со («0,1123моль) 1-ІМ9-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазину, 39,7г (0,123Бмоль) ТВТИ, Ге) 15,5г (0,112З3моль) НОВІ і 1500мл тетрагідрофурану повільно, краплями додавали 21,7мл (0,1235моль) ОІЕА, а потім реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Після додавання 200мл діетиламіну знову перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з 1000мл « насиченого розчину кухонної солі, добре перемішували і відокремлювали водну фазу. Після струшування водної фази тричі з БбОмл тетрагідрофурану і об'єднання органічних фаз суміш промивали тричі по ХООмл насиченого с водного розчину кухонної солі, тричі по 200мл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію і один раз ц 5ООмл насиченого водного розчину кухонної солі. Органічну фазу сушили і згущували у вакуумі. Залишок "» очищали шляхом колонкової хроматографії (ММ-силікагель 60, Маспегеу-Мадеї, 70-230 тезп АЗТМ, елюент: естер оцтової кислоти/метанол/конц. водний розчин аміаку - 8/1/0,25 (о/0/0)). Одержували 40,0г (5095 від теоретичного) бажаного кінцевого продукту. (о) ІВ (КВг): 1641, 1699 см"! (С-О) бо Кк 0,2 (естер оцтової кислоти/метанол/конц. водний розчин аміаку - 6/4/1 (о/о/о))

Е8І-М8: (МН) -711/713/715 (Вго) о Аналогічно були одержані (в кожному разі п-1): о 50

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5 є аЇнитюі примеки Ісихау! МО СР) влюнт | сни

АБАЗІ СВ | снрамй і 43 і Й ГЕ .

АЗАЇДЗ СТ КК сири Р О100 томі МІ І

ЕЗ: (МнНУ КН: схо

АБА м) з | | 75 |Утовтив | м | ЕМ | 18375; (ат 1708

ЕВЕ (МН ква: с-о

Аза м, зн 83 ) «зал 16187 16454 і в? , си ю І ва є сн

Мен | (КВо: сао

АБа|АОЇ С4Б Кг 0.55 гомназно | 1е16л633

Й ! лом сНнісіу

ЕМ 2 Ман | (ква сСео дна |до

А ! сла я (зн (В) шк мн.он 1838 . І і 1 оо і | САС й МеОнН/ | (кед: Со

АБІ1ІАФГН СВ . я по шк з аБаГОло неон | ч857нтз2 | ее у ШИ сть а МесНн; КА: Со

АЗМфАО : - бо «во |в М'яявагояо пен ке ! І чамал двм|ло! ста | тфо ек м'єалх|окяр мі | Жбото сч

Я і і р мн 4971 ГЕВагсто (о) лено) сте | | зо |шк м'єчетфозоЇ РМ) Кави

Приклад АЗ2

Одержання сполук загальної формули со в: н. ( я А со

М "МАВ но із) 2 г : : : : : : со 1-ІМ--(3.5-дибром-О-тирозил)-М-(фенілметоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин

Зо До суміші, що складалась із 4г (4,7ммоль) 1-ІМ2-(М-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-3,5-дибром-О-тирозилі-М 9-(фенілметоксикарбоніл)-1-лізил1-4-(4- піридиніл)-піперазину і 8Омл метиленхлориду додавали 2Омл трифтороцтової кислоти і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш нейтралізували додаванням насиченого « водного розчину гідрокарбонату натрію, органічну фазу сушили над сульфатом натрію і згущували у вакуумі. о/, ві - т

Одержували 2 2г (6495 від теоретичного) аморфної речовини. с ІВ (КВг): 1643, 1680 см"! (С-О) :з» Кк 0,5 (ЕМ)

ЕВІ-М8: (МаеН) -745/747/749 (Вго)

Аналогічно були одержані (в кожному разі п-1):

І

Ге) 2: : 9 р е

ІА нене примітки, вим м | т Елюент | (сти Ер. С) со с

Авт | о | иров. | ої с са сиро. ві | оо ЕМ

ЕК (МАНІ . се 70 | дві ю си а5 | «50 | рового Щі (Ве) со ЕЗІ: (МЕН

АБІАі|дО| С20 100 - БО0/2/4 (Вго)

ЕБІ: (МАНІ есе (Ф, (ага 7 С11 | І 74 | І І ! і 60 б5 п й І : з Н и І 4. Ер.

ВІ од оіми Примітки, щ- М5 Кб | Епюент | ІК (ст) |Кр. (С)

АБТ|Ао| сі |моритоют 00 | | ! родукт /! з |! 7

Використову! ЕЕ; меоні зов продукт

ЕК (МЕН | (КВ СгОо ю АВі| дя сі рова | жтмвлю (0501 ЕМ: ОЇ 18435; (Віз) Ї звтев

АБА| дО с | "| зе | |а.зг| ЕМа | сво

Ава | ло | ств Ї вз Тола| ема |до)

І (КВ: сно

ІЙ АВІ до | се | 89 | Д|о-25) вма То |валт

Полат (КВо:со1 дБА | ло | сіб | вм Д|о-зо! ЕМма | ий

І і дея двт| до | ств св | Раю! ме Зоя /волея

ІсгВІВИ Ї ПЖВа: схо

М АВА до | сз| мі вв | оат| яма Ко два | до! св | вв | о.2в| Ема М

Авт ло| ств ваза

АБ АОІ СІВ | 95 |о.ті ЕМІ | ТБ в АБ о св вм 580 вилка | яма | ТЕ | о

Аза | ло | | ЕМ х (Ва: со

АВа | до |. сів | зо | тан вв) 0501 ЕМ! | тео і Вп: сто

АБА | ю| ст | що Ї а ог) ЕМА | 1635.5;

Ї чва со зо АБ АОЇ С? ШІ | |еох с2о ве | (вт) 1618.2 і) «Грет нер : 52 (Ве) 055, РМ 16818 і,

Аві| да, ст | | в оз2| ямі |в со за Дава|Ав| ст | "в | тег тов о «ее : ЕБ(МеНу

Аг хо) сі | 4 | ее | крр. « ю : (Вг) -о

АБ| АВ св щи (КВп: 050 с Ї хв) Мов? о |м'явевті | чн щ два | АБ| сі | | 59 й - кВ: с

АВА АО| сла 94 М з Ї Тетя. о 489/91/93 : 75 | ї шах т дБА СВ | гро б» | | | Щі | | | | 1539.4 (ее) (95) сю (Че) (Ф) ко 60 65

Я ги ве | А |мн'яе Примітки | у, ду ма ве | Елюент | їй Іст") Ер. (С) св | 82 м'язи | тв бою 1 1 2 1 ооо,

І ЕБ: (МН ох 7 и | вавмет поле вмі |в (Ве)

ІАБІТ1АО!І СВ | оснвий | 65 | б і ваної дві до сів 82 оті. РМ 1684

АБІ|АО| сз 100 але) мб |Кеео яв і І (ВО: с50 75 |дваї А сз ва що вм 1618: 1636; твв3

ТТЕВІМУНУ Ї ди

АВА ю. сів І зв вною | от ме | квогсхо ! | 2(Вг) | | тез;

АБУ|АОІ СТ |Сировлплродукт! 96 «/І | Н го ГАЗАТАТІ С 371 0451 ЕМ 1 Ї 80 1 10.251 ЕМІ 1 Ї

АБ4 ІА С37 8 Ї | | і

АБЗ ГА СІ9 1773 т Ї

Е;Мм': (КВ): Сто на Ї ло схо | а | 515/7/В | | | 16тя сі дві | А сг о о.зг| вмі | КВо: сто 1 о (гоб)| й 1682 о два | ло ся2 9 | оз) втма | КВ вв

Ї 16361684

І ! (кв: сСхй Ї

АВ ло | саз | вв. | ом | ЕМ? | то

Сносіу (ее) зо і МеОну | (КВ: Со

АВ АО| сла за щі мон 1676 Шк , Ї вамом со

ЕБІМеНУ Да

АБІ ю сб | 82 | т 492/4/6 вно ярус ге з со

Ї «Вт зв |дві| ло| слу вв | Дфовг| ємт | Тезамеєв | о

Сснсх сте

АВ | до! са9 ва | сла, Месн/ |сакею

І МНН « и -- ткесм

ЕКМ': ех, Меоні дві 0.45 1853: СМ ду 17 ю си | | щ й н | ви печі 2 вм: г. «ба с АВ | м! сво | | 100 | пвиоовог|оло ско, вого з) . а | (г) !

ЇЇ мес, ' ЕМ з | Месон/ (КВг: 020 ) зв |В У сві що вав Мнаонороавуво б» І Її з5БЮЛ Е (ее) (95) су 2 (Че)

Ф) ко во 65 и й Й ве 1 А |Ммае| Примітки | ду! М як | Елюент | ІК Іст" Ер. (с)

І " І ІБ 7 7

ЕІ: (МЕН) Меон : (КВо: Сео

АБА | АО! СЗЗ 58 | 2 502/4/6 не мнаон : 1678 (Вс) Бюл . ІВ ско

Ав во | свя р. лою | | Ї зватнвзв / сне

ЕМ Меон | (КВл: схо

Авіа св 70 возмв(вг Я! МНН! 1676

Я тазом ї | сні и.

Ба | Ао| сві | | 100 | ов, Меон рост

ІЙ | Ї мон і

Її сн

АБЗА| дО Сб 100 0271 меон/ і

Ї мон і

АБІБІАО| СВ | І 76 1 10401 ЕМІ . Ї весні |ввлв|ло| сі | 28 ого масн змм

ЕВ/МЕОНІ се док ка сто | 96 | ові лінаон | ке 80/200.5 сч

ЕМ: Ї (КО: Схо се | | 190 | 8510/1214 | | | 1674 | Ге) (КО: Со дві | ло | сто | | 10а | | | | т . СН і

ЕЗЕ (МАН) МеОВ і! . (Кв: схо

АЗА | дО т | 100 | т- 530/2/4 се мнеонНі 1676 со

Я (го) І вотом дБА Са | 1001 Ї | Ї і дв ло| св | во Довга! ми | Кбогево о

Приклад АЗЗ 09 4-(4-піридиніл)-1-І3-(4-піридиніл)-О,| -аланіл|-піперазингідрохлорид (Се) 16,4г (О0,04моль) 1-ІМ-(01,1-диметилетокси)карбонілі|-3-(4-піридиніл)-О,| -аланіл|-4-(4-піридиніл)-піперазину, розчиненого в 100мл метанолу, змішували з 20мл етерної соляної кислоти і нагрівали суміш до 40"С. Кінцева сполука « кристалізувалася із реакційної суміші. Вихід: 9,2г (6095 від теоретичного)

Кк 0,1 (ЕМ) Т.пл.:198-2007С - с Приклад АЗА "з Одержання сполук загальної формули: п « в н. Ха

М "Ммазде

Ф но (ее) 1-ІмМ2-(3,5-дибром-О-тирозил)-М5(1,1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин с Суміш БОГ (53,5ммоль) 1-ІМ2-ІМ-(9-фторенілметоксикарбоніл)-3,5-дибром-О-тирозил1І-М 9-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піри о диніл)-піперазину і ЗбООмл діетиламіну з перемішуванням нагрівали до 60"С. Додавали 100мл метанолу і «со перемішували ще 5 годин при 60"С. Реакційну суміш випарювали у вакуумі і залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (ММ-силікагель 60, Маспегеу-Маде!ї, 70-230 тезпй АТМ, елюент: естер оцтової кислоти/метанол - 6/4 (0/0)). Одержували 26г (6895 від теоретичного) білої піни. 5Б ІВ (КВг): 1641,1691 см" (СО)

Кк 0,2 (естер оцтової кислоти/метанол/конц. водний розчин аміаку - 6/4/1 (о/о/о)) о Е8І- М5: (М.Н) -710/712/714 (Во) ко Аналогічно одержували: 60 б5

Зо

ЕВКМеНе (Квлбсто - - 1695.3 шій мі Па вій | | 1535; 1705

ЕІ: Естер оцті кВ ско

З 1 ва |ме/1024| 02 ри 1641.3; (Вп) рн ШКО б (січна й

Розчинних - ТНЕ; БІ: Мене КВКкисзО

АБ1І | АЗІ С5 |11 хроматограф. очищення: 56 ти1Зі5(8 0.3 ЕМІ 1595.3; ліка яЛЬМІ й 135.5

Розчинник - ТНЕ; ЕМ: (кВ: со

АЗ; 06 | 1 |хроматограф. очищення: о Тт38/41/43 5 0.49 ЕМІ 1695.3; силікагель М1 (Вгг) 1629.8

Розчинник- ТНЕ; ' Кап схо хроматограф. очищення: 02 ! й

АЗ5 |АЗ Сі 1 силікагель/є М 93 0.37 ЕМА 1705,5;

Діастереомери 1643.3 (кап са . (КкВО со | Авіідз| ств | 94 1547. 1722.5 мех «кВт схо лвюіюї ск КЕ: х

АБ'О|ЇАЗІ ся 48 1539.4; с п й мій 1705 1539, 4; баав/В(Вг) 1705 раці Іквг: схо дао|АЗ сі 1 49 в ков 1203 со «Мене (КВг: С50

ЕВІМеНІ - со нерв, се | ї Ш каже | лов. жо со

Автвіяо! се то| межі | | вт - 1837.5 со

Ето (Се) се 14) 00 Розчинник-ТНЕ вв оза| ема | вкаето

Приклад АЗ5 « 1-ІМ2-(М-(Ц-2-(2-метоксифеніл)етиліІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозил1І-М 9 -«(фенілметоксикарбоніл)-І -лізил)|-4-(4-піридиніл)-піперазин т с До розчину 1,0г (1,34ммоль) "» 1-(ІМ2-(-3,5-дибром-О-тирозил)-М9-(фенілметоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазину в 8Омл п тетрагідрофурану додавали 0,28г (1,6ммоль)2-метоксифенетилізоціанату і суміш протягом З днів перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш згущували у вакуумі і залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (ММ-силікагель 60, Маспегеу-Мадеї, 70-230 тез АТМ, елюент: б метиленхлорид/метанол/циклогексан/аміак - 350/75/75/10 (о/о/0/0)). Одержували 0,5г (4095 від теоретичного)

Ге | безбарвної аморфної речовини. о ІВ (КВг): 1639см7 (С-О)

Кк 0,49 (ЕМ) о Е8І-М8: (М.Н) -922/924/926 (Вго) «со Приклад АЗб

Одержання сполук загальної формули: -о ( яій «осн, но

Ф) 7 4-аміно-3,5-дибром-М 2-|(2-фенілетил)аміно|карбоніл|-О-фенілаланілметиловийестер

Суміш, що складається із 1,27г (7,7З3ммоль) СОТ в 15О0мл тетрагідрофурану при охолодженні льодом во змішували з 0,72мл (5,15ммоль) триетиламіну і 2,0г (5,15ммоль) гідрохлориду 4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланінметилового естеру, перемішували ще 30 хвилин при охолодженні льодом і 1 годину при кімнатній температурі. Після цього додавали 0,82мл (6,44ммоль) бензенетанаміну і суміш протягом 5 годин кип'ятили зі зворотним холодильником. Реакційну суміш згущували у вакуумі, залишок розводили етиловим ефіром оцтової кислоти і промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Після в сушіння органічної фази розчинник видаляли у вакуумі, залишок розтирали з етером і відфільтровували осад.

Одержували 1,69г (6695 від теоретичного) аморфної твердої речовини.

ІВ (КВг): 1632, 1732 см" (С-О)

Кг 0,63 (естер оцтової кислоти)

Е8І-М8: (М.Н) -498/500/502 (Вго)

Відповідним чином були одержані (в кожному разі п-1): ясо | в | Примітки 1! Ї»5 виходу) М | в | "Елюент | ІК (ст мб | АБі | Сирово продукт | 309 | 0.60) ЕМІ й | і і

ОМЕЛНЕ т 1 ЕВ 7 | щи

Ммі5 | Ба) (УМ | 160 | (мену - Ї вві Емі 00 (КВ: схо ! якрозчинних | Ї пев! | | тв 1вт6о ма | яв! | 85. Ївєз| мі 0 |квогехотмвя ! ГЕ ме Ї стер - В (кВ: сго

Ма | че 66 |" змвпото оз! оцтової кт | ІТ то й Естер оцт. х-ти/ Й

М15 | ава 92 ол метанол | (ква: со «д(ммму | 15204:1737.8

Ї | Е:мМ'ж Естер оцт. кети/ ! св. моз | кон | | 5 втоавув нас метанол

І ес | | «вом | Молвиз ! (КВ: со

М2 | А52 100 ЕК м": 406520.86 ЕМ: | 1829.8:1722.3; с 1741.6

Ге тТАВИ БЕХ 47-57 ПОЯ5І ЕМ 71 (о) т.-бутип-метиловий естері/ м5 щі | 38 пні петролейний етер (КО: С- 16595, 5. - ЗИ сам | со зо | мев | яват | | тв | ДеєоЇ ож | Квоо оба . ' 1734 со

МБ І АБ | І 100 1 ! | і со

ІМ АБІС

М122| АБА ї і 88 : ії 1 І г)

ЕЕ: (мину! і |!

М . - (КВг: Сго .

Б квт 22 | бгави ев) ЕМІ | 18634740 Ге)

Мб АВ, 55 10.531 ЕЕ І (КВ: схо ме лето | 79 | | сво) ЕМ! | 18631734 « моб | д85 зо бором ол вмів: сно «взт З7З (Всі) " 1863/ 1740 с МББ ГАБІЯІ І88 1 074 ЕМ Ї ч . (КВ: схо ,» нев | яваз| | 100 | | | | 1738662 й Е5І: (Мен мов | лвгв| | 100 | 24 о.вг) ЕМІ ! (22)

Го! Приклад АЗ7

Одержання сполук загальної формули: (95) : 1 ой о ву он

ІЧ е) ів 4-аміно-3,5-дибром-М 2-І(4-(2-хлорфеніл)-1-піперазиніл|карбоніл|-О-фенілаланін

До розчину 2,8г (4,9ммоль) метилового естеру 4-аміно-3,5-дибром-М 2-(4-(2-хлорфеніл)-1-піперазиніл)карбоніл|-О-фенілаланіну в суміші, що складається із

Ф) ЗОмл метанолу і 20мл води додавали 0,25г (10,Оммоль) гідроксиду літію і потім суміш перемішували протягом З ка годин при кімнатній температурі. Після додавання 2,0г (5бммоль) гідроксиду натрію розводили 5Омл води.

Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин в ультразвуковій ванні, потім протягом ночі при кімнатній бо температурі і згущували у вакуумі. Одержаний залишок змішували з 100мл води і водну фазу двічі струшували з 5Омл ефіру. Додаванням 2М водного розчину соляної кислоти встановлювали рН 3-4 і тричі екстрагували естером оцтової кислоти. Об'єднані екстракти естеру оцтової кислоти промивали водою, потім сушили і згущували у вакуумі. Одержували 1,6бг (5895 від теоретичного) жовто-коричневої маслянистої рідини.

ІВ (КВг): 1616, 1724 см"! (С-О) 65 Кг 0,33 (естер оцтової кислоти/метанол - 8/2 (0/0))

Е8І-М8: (МН) -557/559/561/563 (Вго, СІ)

Відповідним чином були одержані (в кожному разі п-1): ; 2 - я я

КСО! х | в | Примітки виходу! Мм5 | ве | Еплюент | ІВ (ст)

І (КВ: схо естер оцт.е-ти/ 16124,

ЕБІ:(М-Ну гі ЯМ 172435

Ма | М-НІ| д54 а 52 482/4/8 (Вс) 0.61 : вам он, -Мн- 338685; . 34832 70 ЕБІ: (М-НУ 578/80/82. (Вс); (мену естер оцт.к-ти/ св

Мм151 НІ дБа 64 | «5во/2/4 |010) метанол Єрко (Ве); - о 8/2 (мл) й | (мемау -

БОг/4/6 (ВІ ! ЕЗ:(МНУЗро0 | естероцтетий (КВО:с-О маз Ї м-н два 58 | 557/69/61/6310.33| метанол | 6463;

НИ М (вгсу | аву ! 1745

ЇЇ бездодавання | | Е8І: (МАН хі | ЕЕ! Меон/ ди мів мні АВ Ген маю 50! вта/в1/вз 10.72| МНН Кв: сго

Ї | (ве) | ОЇ вам -

П 7 | ЕБ/АСОН ОО (КВО: ско се ме / м-н Авт 95 | |омві 1ало.о2 уля | 1639

Ї | | Стас (о) і Меон/ дсон

Мев Сн! АВІ | 85 | вза уое

І | (м/миу щи | ЕБІ(менузі 10 СНУ 09 і-ї т- - ми Їсна! АБІ 66.6 | вов/овмо вв но тох пад ево со о 1 (вг) Ї мм |! с

Ї б ІмМенНу т; І Є, нев | м-н двів| | то |З: пен |огв) оо, | со

Їм он АгОН (КВо: схо щі в ме з | М венідвто) Я в Що вилов | 16651740 . | (мі) «

Ї | и ТЕВ: (МАН Ї І (кво: сей

Мб | М-Н | де5 73 577981 що ЕМІ ні 16321705 (Вгз) ' З ю ' (Ко: со п мев | м. нідвггі | 7В |. ово) й Ї Тввонтзо ! ЕБРАСОН 1 (КВо: ско з» мев.|снг| Авт | 79 | Гоа 9/0.01 (мал І твеоноо мев | снг| АВІ до | Д|озо| 2ЕМеоН що | | ЕЗК(М-НУє| | р сао

Ф нів |на кі | тв | вталвова оо, оо им вач (Вг») й (ее) (95) сю 50 со

Ф) ко бо б5

. й Й я М я нсої 2 | ве | Примітки виходу! М | В Елювнт | (в ст мб МН АБЗ251 І) і ! їі

Ї | |коо: схо мевісн, дв | | тоо | | пугнни

МбБ | СН | АБ231 І 70 з І ! | (КВ): Со из СН АБ2 50: 1530/1662/

Ї | 1707 мав | СНо| АЗ271 93. 0201 ЕМІ меб | СНІ А528І цЦОН 1 100 1 Мово! мі | 77 меє | снь| Аа | т2 | оз мі |Квоов

ІТЕ8І: (МАН г дяді (КВ: схо

ІЙ мев| снь| двоє) | т роам БОМ звати

Мб і СНО АБЗВІ Ї 69 1 Її 7 мев | снь| лваві Ї є |шкм'єавефозої овмі | КБ:

МЕБІМ-НІАБІВІ ШЕ ГОЛОЇ ЕМ 7

Ме СНУ А5ЗІ8І ї 80. рол! БЕ 20 1 Мб8ІСН»|АЗЗО| 96: і мові снь| яват| | в | Щ Й

ЕБ/"АСОН

Мт сно|Ават) І тв | ого міза| сно АБ | ве. | ол) ЕБАСОН | сч 25 99 о

Іі ЕЗК (МЕН | (КВ: схо ні. мев| с «Аве | 100 | - 475 | 1645/1716 й | | і (КВ): С20 мев |Снь| АЄТ Кв і Д|алої ем: | сю ! Ї ТЕ: (МЕН Ї де | (ква: Со зо | Ме сн вв І 95 1 2480 |вмві МІ чвазнтгз со

Приклад АЗВ Гео)

Одержання сполук загальної формули: со о | с со 35 ка Кон . ів) 3,5-дибром-М-|(2-(З-метоксифеніл)етиліІаміно|карбоніл|-Ю-тирозин

Суміш, що складається із 24г (46,3ммоль) метилового естеру « 3,5-дибром-М-|(2-(З-метоксифеніл)етилІаміно|карбоніл|-Ю-тирозину і 5,0г (5бммоль) гідроксиду літію в 200мл з 70 води протягом 1 години перемішували при 60"С. Твердий продукт відсмоктували і фільтрат промивали 200мл с естеру оцтової кислоти. Додаванням 1М водного розчину соляної кислоти встановлювати рН водної фази 3-4 і :з» тричі екстрагували 15О0мл естеру оцтової кислоти. Об'єднані фази естеру оцтової кислоти промивали водою, сушили над сульфатом натрію і згущували у вакуумі. Залишок розтирали з ефіром. Одержували 9,1г (38905 від теоретичного) безбарвної твердої речовини. о ІВ (КВг):1719см7! (С-О)

КЕ 0,57 (естер оцтової кислоти/метанол/льодяна оцтова кислота - 9,5/0,5/0,2 (о/о/0)) (ее) Відповідним чином були одержані (в кожному разі п-1): (95) о 50

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5 со) 2| в | Оримяки шу ме | вОЧелюнт |яст

І І щ мб | мні А | 2а; (КВ: С-0 й | | 81 | | 100 | Мого! Емі свист нюгмеон- шви 11 вся мів) мен фАВВ І тав ве | (мауя 10531 кт м (бвегтіце! вотиз (80). | | ий й естер оцт.ети/ | | ЕЕ ' метанол, А ма | м-н | дві т5 10.57 Ільодоцтхта (вого (лювюг

І ом! і (КВ: с2о й і 16259; 9 | ма мн | АБ " 0.201. ЕМ 16934;

Ще | Гі 1718.5; -МН-

І Ше 3357.

НІ; Мен з ' І ри нев м-н ка 11 (М гів | 57 | іо.30ї Мис Квд охо ух Ебвегйне! і! й і ЕЕЛМ2ОН мВ | Аві| | в | |в! в моб ГА ЕСЕ ПН Ї

М1221 АБ 1 ПИ Ї

М1221 І АБ. ї 85 | І І | сч | - ЕБІ: (МАН) гі (КВ): С20

М65 1М-СНЗІ БІ 58 вала (ого ЕЕ 16077 16557 Ге) (в! 17

Мб! МН АБ 1 55 і 10.03, ЕМ І

ЕБЕ(МНУЄ: і БЕ МеОН | (КВИ: Сг мі| сна АВ то роетввова 90 зм му | 1втг/17ов со 2: з ! ! б: мев| м-н |Авазі | тво | асгі міо бвогсто о со

Приклад АЗО со метиловий естер

М5-(1,1-диметилетокси)карбоніліІ-М 2-ІМ-(Ц2-(3З-метоксифеніл)етиліІаміно|-карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -ліз ї-о ину

До суміші, що складається із 10г (19,4ммоль) 3,5-дибром-М-|(2-(З-метоксифеніл)етилІаміно|карбоніл|-О-тирозину, 2,6бг (2о0ммоль) ОІЕА, 6б,4г (20ммоль) ТВТИ, « 2,64г (19,5ммоль) НОВІ і 200мл диметилформаміду краплями додавали з перемішуванням розчин 5,04г з й й й й й й не (19,4ммоль) Н-Гув(Вос)-ОМе в 5О0мл диметилформаміду і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній с температурі. Реакційну суміш згущували у вакуумі і залишок розводили в 250мл естеру оцтової кислоти. Потім :з» фазу естеру оцтової кислоти промивали двічі 100мл насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, один раз 100мл 20-процентним водним розчином лимонної кислоти, а потім один раз ї00мл насиченим водним розчином кухонної солі. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, згущували у вакуумі і залишок очищали б 15 шляхом колонкової хроматографії (ММ-силікагель 60, Маспегеу-Мадеї, 70-230 тезп АТМ, елюент: естер оцтової кислоти/петролейний етер - 2/1 (0/0)). Після видалення розчинника у вакуумі залишок розтирали з ефіром, (ее) одержану аморфну тверду речовину (9,5г; 6695 від теоретичного) відфільтровували нутч-фільтром і сушили. с ІВ (КВг): 1632; 1657, 1682, 1734 см" (С-0)

Ку 0,64 (етиловий естер оцтової кислоти) (95) со ЕВІ-М8: (Мен) -757/759/761 (Вго) (Мема)-779/781/783 (Вго) 5Б Приклад А40

М5-(1,1-диметилетокси)карбоніліІ-М 2 іФ) -ІМ-(Д2-(З-метоксифеніл)етиліІаміно)карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізин іме) Суміш, що складається із 7, 75г (10,4ммоль) метилового естеру

М9-(1,1-диметилетокси)-карбоніл)|-М 2-(М-((2-(3-метоксифеніл)етилІаміно)карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-і -ліз 60 мину, 3,5г (14О0ммоль) гідроксиду літію і 15О0мл води протягом ночі перемішували при кімнатній температурі.

Водну фазу промивали естером оцтової кислоти, додаванням 1М водного розчину гідросульфату калію надавали кислого характеру і екстрагували естером оцтової кислоти. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і згущували у вакуумі. Одержували 6,9г (9195 від теоретичного) жовтуватої маслянистої рідини.

ІВ (КВг): 165Зсм" (С-О) бо Кк 0,7 (естер оцтової кислоти/метанол/льодяна оцтова кислота - 9/0,5/0,5 (о/о/о))

Е5І-М5: (М-Н)- - 741/743/745 (Вго)

Приклад А41 1-ІМ2-ІМ-(фенілметоксикарбоніл)-3,5-дихлор-О-тирозиліІ-М 5 -(1,1-диметилетоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин

Суміш, що складається із 5Бг (13,0ммоль) 3,5-дихлор-М-Кфенілметокси)карбоніл|-О-цирозину, 51г (13,0ммоль) 1-ІМ9-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазину, 1,81г (14ммоль) ОІЕА, 4,177 (1Зммоль) ТВТИ, 1,75г (13 О0ммоль) НОВІ і 200мл тетрагідрофурану перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.

Реакційну суміш згущували у вакуумі, залишок розводили у суміші естер оцтової кислоти/метанол (95/5) і 70 двічі промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу сушили, згущували у вакуумі і очищали залишок шляхом колонкової хроматографії (ММ-силікагель 60, Маспегеу-Мадеї, 70-230 тевп

АЗТМ, елюент: естер оцтової кислоти/метанол - 6/4 (0о/0)). Одержували 6б,0г (6195 від теоретичного) жовтуватої маслянистої рідини.

Кк 0,47 (ЕМІ1)

ЕВІ-М8: (МеН) -757/759/761 (СІ)

Приклад А42

Одержання сполук загальної формули

Кк, в М А кві! но 1-Ім2-(М-Д(2-(З-метоксифеніл)етилІаміно|карбонілІ-3,5-дибром-О-тирозилі-М 9 -«4,1-диметилетокси)карбоніл|-І -лізил|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперазин

До суміші, що складається із 11г (1,5ммоль) с

М5-((диметилетокси)-карбоніл|-М 2-(М-((2-(3З-метоксифеніл)етилІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі І -лізину, і) 0,79г (6б,1ммоль) ОІЕА, 0,52г (1,бммоль) ТВТИ, 0,2г (1,5ммоль) НОВІ і 100мл диметилформаміду при кімнатній температурі краплями додавали розчин 0,44г (1,5ммоль) 1-(1-метил-4-піперидиніл)піперазину в ЗОмл диметилформаміду, після чого суміш перемішували протягом ночі і згущували у вакуумі. Залишок розводили у со зо буміші естер оцтової кислоти/метанол (95/5), двічі промивали 7Омл насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію і згущували у вакуумі. Одержували 1,1г (8195 від теоретичного) безбарвної і, піни. с

Ку 0,34 (естер оцтової кислоти/метанол/конц. водний розчин аміаку - 7/2/1 (о/о/0))

Аналогічно одержували (п-1): со со! в? | А | мед» | Примітка виходу | й Елюен| В ет іш

Розчин (КВо: ме|кви дн, сі | кНнБОя | то оло ЕМЗ | оєотета 1641.3 « дю Приклад А4З3 з с 1-ІмМ2-(3,5-дихлор-О-тирозил)-М 9-((1,1-диметилетокси)карбоніл|-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин . Розчин бг (7,Оммоль) "» 1-Ім2-(М-(фенілметокси)карбоніл|-3,5-дихлор-О-тирозиліІ-М 9-((1,1-диметилетокси)карбоніл|-І -лізил|-4-(4-піриди ніл)-піперазину в суміші, що складається із 200мл метанолу і 20мл водного 1М розчину гідросульфату калію протягом 40 хвилин гідрували у присутності О,5г паладію Мора як каталізатора при кімнатній температурі і

Ге») тискові водню З бар. Каталізатор відфільтровували, реакційну суміш випарювали у вакуумі до сухого стану і в залишку додаванням 2мл концентрованого водного розчину аміаку встановлювали рН близько 10. Продукт со кілька разів екстрагували ізопропанолом, об'єднані ізопропанолові екстракти згущували у вакуумі і одержаний оз залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (ГіСпгоргер, 5іІбО розмір зерна: 20-40мкм, фірма Мегск (Оаптвіаа); елюент: метиленхлорид/метанол/аміак - 350/75/75/10 (о/о0/0/0)) Одержували 2,5г (5195 від о теоретичного) безбарвної, аморфної твердої речовини.

ІЧ е) ІВ (КВг): 1641, 1705 см"! (С-О)

Кк 0,27 (ЕМІ1)

Приклад А44

Одержання сполук загальної формули: о Етос-А-МВЗВ 1-(М2 де -Ко-фторенілметокси)карбоніл|-Мо-(2,2,5,7,8-пентаметилхроман-б-сульфоніл)-І -аргініл|-(4-піридиніл)-піперазин

До суміші, що складалась із 7,0г (10,бммоль) Етос-Агу(Р тс)-ОН, 1,42г (11, О0ммоль) ОІЕА, 3,53г (11,Оммоль) 60 ТвтТу, 1,35г (11, 0ммоль) НОВІ і бХомл ОЮОМЕ з перемішуванням краплями додавали розчин 1,74г (10,бммоль) 1-(4-піридиніл)-піперазину в 2о0мл ОМЕ. Реакційну суміш перемішували ще 3,5 годин при кімнатній температурі, а потім згущували при 40"С у глибокому вакуумі. Залишок розчиняли в етиловому естері оцтової кислоти, органічну фазу двічі промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію і згущували у вакуумі. Залишок розтирали з діетиловим ефіром, відфільтровували нутч-фільтром і б5 сушили. Одержували 7,85г (9695 вод теоретичного) бажаного кінцевого продукту, який використовували без подальшого очищення.

Кк 0,5 (ЕМ)

Аналогічно одержували:

Мо ;

Приклад А45 70 Одержання сполук загальної формули: н-А-МАЗви 1-ІМО-(2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6б-сульфоніл)-І -аргініл|-4-(4-піридиніл)-піперазин

Розчин 8,5г (11,Тммоль) 1-ІМ2-(9-фторенілметокси)карбонілІ-М 9-(2,2,5,7,8-пентаметилхроман-б-сульфоніл)-І -аргініл|-4-(4-піридиніл)-пі 72 перазину в 100мл ТНЕ змішували з 1бмл діетиламіну і протягом 2,5 годин перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш згущували у вакуумі і одержаний залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (МІМ-силікагель 60, Маспегеу-Мадеї, 70-230 тези АЗТМ, елюент: ЕМ1). Одержували 3,Зг (5495 від теоретичного) аморфної твердої речовини.

Кк - 0,19(ЕМ1) 20 ІВ (КВг): 1637см7 (С-О)

Аналогічно одержували:

Фо ; 25 : (о)

Вг): 20

Приклад А46 со 3о 1-Ім5 М9У-диметил-М2-((фенілметокси)карбоніл|-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин со 9,6бг (18,3ммоль) со 1-ІМ9-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-М 2-((фенілметокси)карбонілі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазину / протягом ночі перемішували в 200мл 5-процентного розчину трифтороцтової кислоти в дихлорметані. Потім реакційну со 35 суміш згущували у вакуумі. Одержували 13,47г (9790 від теоретичного) бажаного «о 1-ІмМ2-((фенілметокси)-карбоніл|-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазину у вигляді трифторацетатної солі. Після цього 7,0г (9,1ммоль) сировинного продукту розчиняли в 200мл води і з охолодженням у льодяній бані додавали 4,1мл 40-процентного розчину формальдегіду (45,бммоль). Реакційну суміш протягом 10 хвилин перемішували « при кімнатній температурі, з охолодженням у льодяній бані обережно змішували з 1,5г (4АОммоль) боропдриду 40 натрію, потім із зовнішнім охолодженням льодом із 4,1мл 40-процентного розчину формальдегіду (45,бммоль), - с після чого реакційну суміш ще 10 хвилин перемішували при кімнатній температурі і з охолодженням у льодяній ц бані змішували з 1,5г (4АОммоль) борогідриду натрію. Значення рН реакційної суміші постійно контролювали під "» час реакції і, додаючи краплями трифтороцтову кислоту, постійно підтримували від рН З до рН 6. Потім суміш перемішували протягом ЗО хвилин при 5"С, додаванням карбонату калію встановлювали рН 10 чотири рази екстрагували кожного разу 5О0мл етилового естеру оцтової кислоти. Об'єднані органічні фази сушили, згущували

Ге») у вакуумі і одержаний залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (ММ-силікагель 60, Маснегеу-Мадеї, 70-230 тезп АЗТМ, елюент: естер оцтової кислоти/метанол/конц. водний розчин аміаку - 6,5/3/0,3 (о/о/0)). со Одержували 2,3г (5695 від теоретичного) безбарвної маслянистої рідини. (95) ІВ (КВг): 1711, 1649 см"! (С-О) сю 50 Кк 0,2 (ЕМ7)

ЕВ8І-М8: (МЕН) -454 і42) Приклад А47

Одержання сполук загальної формули 0-к 5 АЛ іФ) сн іме) метиловий естер (К,5)-4-аміно-3,5-дибром-у -оксо-Д 6о /-(4-(4-піридиніл)-1-піперидиніл|метил)|-бензенбутанової кислоти

Суміш, що складалась із 10г (27ммоль) метилового естеру 4-аміно-3,5-дибром-у -оксобензенбутанової кислоти, 5,4г (27ммоль) 4-(4-піридиніл)-піперидину і 1,5г (А45ммоль) параформальдегіду суспендували в 20мл льодяної оцтової кислоти і з перемішуванням нагрівали у масляній бані (температура бані: 10072). Через З години ще раз додавали 1,5г (4А5ммоль) параформальдегіду і суміш перемішували ще протягом З годин при 65 100"С, а потім протягом 1 години при 1257"С. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок розводили у 800мл води.

Водній фазі додаванням карбонату натрію надавали лужного характеру і екстрагували двічі по б0Омл естеру оцтової кислоти. Об'єднані екстракти естеру оцтової кислоти сушили, згущували у вакуумі і очищали залишок шляхом колонкової хроматографії (ММ-силікагель 60, Маспегеу Мадеї, 70-230 тезп АТМ, елюент: естер оцтової кислоти/метанол - 9:1)). Одержували 1,0г (6,895 від теоретичного) бажаного кінцевого продукту у вигляді маслянистої рідини.

ІВ (КВг): 1716,5см"

Кк 0,7 (ЕМ)

Аналогічно одержували: й

Приклад А48 /5 Одержання сполук загальної формули овоШВ но мвеве (К,5)-4-аміно-3,5-дибром-у -оксо-6-р. -(4-(4-піридиніл)-1-піперидиніл|метил)-бензенбутанова кислота

Суміш, що складається із 1,0г (1,У9ммоль) метилового естеру (К,5)-4-аміно-3,5-дибром- у -оксо-Д -К4-(4-піридиніл)-1-піперидиніл|Іметил|-фенілбутанової кислоти, бмл 1М розчину їдкого натру і 5Омл діоксану, протягом ночі перемішували при кімнатній температурі і протягом 1 години при 60"С. потім реакційну суміш нейтралізували додаванням бмл 1М соляної кислоти, згущували у вакуумі і залишок сушили у вакуумній сушильній шафі. Одержували 0,97г (10095 від теоретичного) бажаного продукту, який перетворювали далі без сч очищення. що Ве 0,15 (ЕМІ) (о)

Аналогічно одержували: : д

Приклад А49

З,5-дибром-4-гідрокси- р. -(метоксикарбоніл)-бензенбутанова кислота о

До розчину 12г (0,04Змоль) 4-гідрокси-(3-(метоксикарбоніл)-бензенбутанової кислоти в 20О0мл оцтової 00 кислоти додавали 150мл води і 8г ацетату натрію, з перемішуванням додавали краплями розчин 5мл брому в бОмл оцтової кислоти, випарювали реакційну суміш у вакуумі і перемішували залишок з водою. Водну фазу ї-о повторно екстрагували естером оцтової кислоти, об'єднані органічні фази промивали водою. Органічні екстракти сушили, згущували у вакуумі і одержаний твердий залишок перекристалізували із діїзопропілового етеру.

Одержували 12г (7095 від теоретичного) кінцевого продукту. «

Ку 0,4 (естер оцтової кислоти/петролейний ефір/льодяна оцтова кислота - 5/5/0,4 (о/о/о) -о 70 Е8І-М8: (МН) -394/6/8 (Вго) с Приклад АБО :з» Одержання сполук загальної формули: о Кк шок уосн, (22) ко) со метиловий естер (К,5)-2-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метил|-4-І4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-оксо і95) -бутанової кислоти сю 50 Розчин 2,0г (5ммоль) 3,5-дибром-4-гідрокси-(3-(метоксикарбоніл)-бензенбутанової кислоти в 8Омл ТНЕ з перемішуванням змішували 1,г (ммоль) ТВТИО, 0,7бг (бммоль) НОВІ, 125г (бммоль) со 4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)піперидин і 1,03г (дммоль) ОІЕА. Реакційну суміш протягом 6 годин перемішували при кімнатній температурі, а потім згущували у вакуумі. Одержаний залишок змішували з насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і кілька разів екстрагували естером оцтової кислоти.

Об'єднані органічні екстракти послідовно промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і водою, о сушили над сульфатом натрію і згущували у вакуумі. Одержували З,0г (5090 від теоретичного) цільового продукту, який перетворювали далі без очищення. де ІВ (КВг): 1714,всм"! (С-О)

Кк 0,7 (естер оцтової кислоти/петролейний ефір - 7/З (о/о)) 60 Аналогічно одержували: б5

(КВК): Со ст сн НН Ех НС р мніне| хо ян як

МІЗ9 д52 100 ЕМ: 48610.30 ЕМІ 1643/1672 / 1732

ЕП: М'х 70 (Ве) іме фАБІВІ 82 | 711 оМебіАВІВ! 0221 у5 їМмББІАВІВ 10011111 - кВо): С-0 імлі3ІАВа| 057, | ДОЛ51БЕБРЕВБВ ме АБИ 100 77777075 Мі |мебАББ3! йо 711111

Приклад АБІ1 (КО-1-(2-аміно-3-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)пропіл/|-4-(1-піперидиніл)-піперидин

До суспензії, що складається із 3,8г (100ммоль) гідриду літійалюмінію в 400мл ТНЕ з перемішуванням при кімнатній температурі протягом Зо хвилин порціями додавали 14 4г (20ммоль) сч 1-(3,5-дибром-О-тирозил)-4-(1-піееридиніл)-піперидин. Реакційну суміш кип'ятили протягом З0 хвилин при о кімнатній температурі і протягом 2 годин зі зворотним холодильником, а потім нейтралізували обережним додаванням імл води і 5,1їмл концентрованого водного розчину соляної кислоти. Після додавання 100мл метанолу відсмоктували твердий осад і фільтрат згущували у вакуумі. Одержаний залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (ММ-силікагель 60, Маспегеу-Мадеї, 770-230 тевзпй АБТМ, елюент: со 3о метиленхлорид/метанол/конц. водний розчин аміаку - 8/2/0,2 (0/0/0)). Одержували 5,4г (57905 від теоретичного) «9 цільового продукту у вигляді аморфної твердої речовини. со

ІВ (КВг): 3420см" (МН)

Кк 0,4 (ЕМ2) с

Е8І-М8: М'"-473/475/477 (Вго) со

Аналогічно одержували:

Із 1-(4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланіл)-4-(1-піперидиніл)-піперидину з кількісним виходом 56,595 від теоретичного (К)-1-(2-аміно-3-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)пропіл-4-(1-піперидиніл)-піперидин з К, 0,12 (елюент: дихлорметан/метанол/циклогексан/конц. аміак 7/1,5/1,5/0,2 (о/о/о0/о0)). «

Приклад АБ52 з с (К)-1-І3-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-ІМ-(1,1-диметилетокси)карбоніл|іаміно|пропіл)|-4-(1-піперидиніл)-піпер

Й идин и?» До розчину 10г (0,017моль) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидину в ЗБОмл діоксану додавали З,1г (0,082моль) борогідриду натрію і охолоджували реакційну суміш до 5"С. Потім з

Ге» перемішуванням краплями додавали розчин 4,92г (0,082моль) оцтової кислоти в 100мл діоксану. Реакційну суміш перемішували ще одну годину при кімнатній температурі і протягом З годин при 857С. Після цього со змішували з льодяною водою, органічний розчинник видаляли у вакуумі і одержаний водний залишок знову 2) екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази сушили, згущували у вакуумі і одержаний залишок 5р бчищали шляхом колонкової хроматографії (ММ-силікагель 60, Маспегеу-Мадеї, 70-230 тези АЗТМ, елюент: о метиленхлорид/метанол/циклогексан/конц. водний аміак - 3600/150/150/20 (о/о/0/0). Одержували 4,1г (4295 від с теоретичного) безбарвної піни.

ІВ (КВвО):1705см" (С-О)

Приклад А5З (КО-1-(2-аміно-3-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)пропіл/)-4-(1-піперидиніл)-піперидин

До суміші, що складалась із 4г (7ммоль) (К)-1-І3-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-ІМ-(1,1-диметилетокси)

Ф, карбонілІ|аміно|-пропіл)|-4-(1-піперидиніл)у-піперидину і 10О0мл метиленхлориду з перемішуванням при 107 ко повільно, краплями додавали 40мл трифтороцтової кислоти. Реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі, а потім згущували у вакуумі. Одержаний залишок змішували з льодяною водою, бо додаванням концентрованого водного розчину аміаку надавали основного характеру і екстрагували тричі по 200мл діетилового етеру. Об'єднані екстракти сушили і згущували у вакуумі. Одержували 3,4г (10095 від теоретичного) аморфної твердої речовини.

ІК (КВг): 1683,8, 1616,3 (С-0)

Кк 0,02 (ЕМ4) 65 Приклад Аб4 метиловий естер

(К,5)-4-І4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|-4-оксо-2-((3З-«-трифторметил)феніл|метил|-бутан ової кислоти

Одержували аналогічно прикладу А15а) із метилового естеру (К,5)-3-карбокси-2-І((3З-«трифторметил)феніл|метил|-пропанової кислоти і 3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-хіназолінону з виходом 27,395 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина з К,0,25 (елюент: етиловий естер оцтової кислоти).

М: М'-503

Відповідно одержували: 70 Із метилового естеру (МК,5)-3-карбокси-2-І(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метил|-пропанової кислоти і 3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н) хіназолінону з виходом 9895 від теоретичного метиловий естер (К,5)-4-І4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|-4-оксо-2-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метилі- бутанової кислоти з К,.-0,66 (елюент: дихлорметан/циклогексан/ метанол/конц. аміак 7/1,5/1,5/0,2 (о/о/о/0)).

Приклад А55 (К,5)-4-І4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-піперидиніл)|-оксо-2-((3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метилі|- бутанова кислота

Суміш, що складається із З,Ог (4,р92ммоль) метилового естеру (К,5)-4-І4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|-4-оксо-2-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)метилі- бутанової кислоти, ЗОмл (ЗОммоль) 1М їдкого натру і 20мл метанолу протягом З годин перемішували при Кімнатній температурі, потім розводили 100мл води і краплями змішували з ЗОмл 1М соляної кислоти. Осад відфільтровували і при 50"С сушили у вентиляційній шафі. Безбарвна, аморфна речовина з К,-0,38 (елюент: дихлорметан/метанол/льодяна оцтова кислота 9/1/0,15 (о/о/0)). Вихід: 2,5г (85,495 від теоретичного).

Відповідно одержували:

ІЗ метилового естеру с 285 (К,5)-4-І4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)|-4-оксо-2-((З--трифторметил)феніл|метил|-бутан ової кислоти З виходом 7990 від теоретичного о (К,5)-4-І4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|-4-оксо-2-((3З-«-трифторметил)феніл|метил|-бутан ову кислоту з К,.-0,34 (елюент: етиловий естер оцтової кислоти/льодяна оцтова кислота 99,8/0,2 (о/о)).

ІВ (КВг): 1703, 1643 см"! (С-О) с

Приклад А5б метиловий естер со 3,5-дибром-М-|((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-М-метил-О-тирозину со а). 1-(хлоркарбоніл)-4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|Іпіперидин

До суміші, що складається із 7,0мл (близько 14ммоль) 20-процентного розчину фосгену в толуолі і 2,02г со (2О0ммоль) триетиламіну в ЗООмл тетрагідрофурану порціями додавали з дотриманням температури реакції (Се) близько 07С суспензію 1,5г (5,6О0ммоль) 4-І3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|піперидингідрохлориду в 100мл тетрагідрофурану. Перемішували ще одну годину при температурі від 0"С до 57, відфільтровували від утвореного триетиламін-гідрохлориду і звільняли фільтрат від розчинника. Одержаний залишок розтирали з « діізопропіловим етером і відфільтровували нутч-фільтром. Після сушіння у вакуумі одержували 0,7г (42,695 від теоретичного) безбарвних кристалів з К-0,17 (елюент: дихлорметан/ацетон 9,5/0,5 (о0/0)), що - с використовувались далі без додаткового очищення. а Б) метиловий естер "» 3,5-дибром-М-|((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-М-метил-О-тирозину

До розчину 4,9г (13,3ммоль) метилового естеру 3,5-дибром-М-метил-О-тирозину і 4,04г (40ммоль) триетиламіну в 500мл тетрагідрофурану краплями додавали при кімнатній температурі протягом З годин розчин (о) 3,92г (13,34ммоль) 1-(хлоркарбоніл)-4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл| піперидину в 1л бо тетрагідрофурану. Потім протягом 12 годин нагрівали при температурі зворотного холодильника, охолоджували і відфільтровували від осадженого триетиламіну. Фільтрат випарювали, залишок розподіляли між етиловим (95) естером оцтової кислоти і 20-процентним водним розчином лимонної кислоти. Органічну фазу сушили над с 50 сульфатом натрію, знову випарювали у вакуумі, залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі із використанням суміші "етиловий естер оцтової кислоти/петролейний етер" 9/1 (0/0). Переробка

ІЧ е) підхожих фракцій дає 3,2г (38,595 від теоретичного) безбарвної, аморфної речовини з К,-0,45 (елюент: етиловий естер оцтової кислоти).

ІВ (КВг): 1739,7, 1660,6 см" (С-О) о ЕВІ-М8: (Ме Н)7-623/625/627 (Вго) з (Мума)-645/647/649 (Вго) (Маю) -661/663/665 (Вго) 60 Приклад А57 метиловий естер 3,5-дибром-4-метокси-О-фенілаланіну

До суміші, що складається із 5,5г (14,12ммоль) 3,5-дибром-4-метокси-О-фенілаланін-гідрохлориду і 5бмл метанолу додавали 150мл насиченого метанольного розчину соляної кислоти і перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі. Одержаний після відгонки розчинника залишок розмішували з 50мл води і насиченим бо розчином гідрокарбонату натрію встановлювали рН 8. Осад відфільтровували, перемішували з 1Омл ізопропанолу і відстоювали протягом ночі. Фільтрували нерозчинні складові і фільтрат випарювали у вакуумі.

Залишок використовували в подальших реакціях як сировинний продукт.

Вихід: 1,0г (28,795 від теоретичного) безбарвної маслянистої рідини з К.-0,55 (елюент: дихлорметан/етиловий естер оцтової кислоти/циклогексан/метанол/конц. аміак - 300/80/25/25/3 (о/о/о/о/м)).

Приклад А5В 1-(4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланіл)-4-(4-піримідиніл)піперазин а) 1-(2-хлор-4-піримідиніл)-4-(фенілметил)піперазин

Суміш, що складається із 9,9г (0,06б4моль) 2,4-дихлорпіримідину, 200мл води і 11,7мл (0,067Змоль) 70. 1-«фенілметил)піперазину протягом 2 годин нагрівали в ультразвуковій ванні при 40"С. Після охолодження карбонатом калію встановлювали лужний характер і вичерпно екстрагували етиловим естером оцтової кислоти.

Одержаний після звичайної обробки сировинний продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (30-бОмкм) із використанням одного із елюентів ЕМ2 і ЕМА (2/1 о/о). Переробка підхожих фракцій дає 7,4г (38,6965 від теоретичного) безбарвної маслянистої рідини з К;-0,51 (ЕМ4; Маспегеу-МадеІ РОЇМОКАМО І. 75. З/ОМ»2ва, готові плівки для тонкошарової хроматографії).

М: М'"-288/290 (СІ)

Б) 1-(4-піримідиніл)піперазин

Розчин 7,4г (0,025бмоль) 1-(2-хлор-4-піримідиніл)-4-(фенілметил)піперазину в 1ї0Омл етанолу у присутності 2г 10-процентного паладію на вугіллі гідрували протягом 4 годин при 407С і тискові водню 5 бар. Одержаний після звичайної обробки сировинний продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (30-бОмкм) із використанням суміші ЕМ1/циклогексан 9/1 (0/0). Безбарвні кристали з К.-0,3 (ЕМІ1/циклогексан 9/1 (о/0)); Маспегеу-Маде! РОЇ УОКАМО ЗІ С/0М254, готові плівки для тонкошарової хроматографії).

Вихід: 1,7г (40,795 від теоретичного). Га с). 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-ЮО-фенілаланіл)-4-(4-піримідиніл)піперазин

Одержували аналогічно прикладу А15а) із і9) 4-аміно-3,5-дибром-М-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-Ю-фенілаланіну і 1-(4-піримідиніл)піперазин у присутності

ТВТИиШ з виходом 9295 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина з К-0,42 (ЕМ4; Маспегеу-Маде! РОЇ УСКАМО І. Б/0М254, готові плівки для тонкошарової хроматографії). ее)

ІВ (КВг): 1705,0, 1643,3 см"! (С-О) с

М: М'-582/584/586 (Вго) а) 1-(4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланіл)-4-(4-піримідиніл)-піперазин со

Одержували аналогічно прикладу А16) із со 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-ЮО-фенілаланіл)-4-(4-піримідиніл)-піперазину з виходом 5295 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина з К0,55 (ЕМ1; Маспегеу-Маде РОІЇУСВАМЯ 5 Ф в/0ОМ254, готові плівки для тонкошарової хроматографії).

ІВ (КВг): 1681,8см7"! (С-О)

М8: М" -482/484/486 (Вго) «

Приклад А59 - 70 Одержання сполук загальної формули: с :

І: 2» о

СОЯ ще о н 2 9 со |! н

Мамі (К,5)-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілі-2-((4-(1,1-диметилетил)феніл|метил/|-4-окс со 250 обутанова кислота

Суміш, що складається із 4,8г (8,3ммоль) етилового естеру со 4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/І-2-((4-(1,1-диметил-етил)феніл|метилі|-2-(етокси-карб оніл)-4-оксобутанової кислоти, 200мл етанолу і 41,5мл 1М їдкого натру протягом З годин кип'ятили зі зворотним холодильником. 29 Етанол видаляли у вакуумі, залишок розводили 5Омл води і 1М водним розчином соляної кислоти

ГФ) встановлювали рН 3. Осаджену речовину відфільтровували, грунтовно промивали водою і сушили у вакуумі.

Одержували 3,8г (9695 від теоретичного) безбарвних кристалів з Т.пл. 139-141" і КеО0,65 (елюент: о ЕЕ/МеонН/льодяна оцтова кислота 90/10/1 о/о/о).

ІВ (КВг): 1724, 1647 см"! (С-О) 60 М: відсутній М", т/е - 246, 231, 147

Аналогічно одержували: б5

Примітки У я |МЧеимткинюду З Ме | лют кет хв 151212

БІ: (Менуте ЕЕ/ мМеон/ І

СО 1 | доки (сі 1930) деон волом сиди МеОн),

ЕВ: (МеМмаує: | ЕЕ/МеОН) | (КВО:с-0 70 кв т00 ) етаувівивго 1997) дсон вомом | 16454728

КЗ сви ЕБ/МеОН! | (КВ: Сто

Аз | Во | Ес М'є 525 |пго дсон зомом | 16431701 сні Меон/ я ро |з моди

ЕЗІ: (МЕН) ЕЕ/МеОнН/ | (КВІ): СО

СІЯ вовмоміг (вг21999Ї дсон вомом | 41643

Ав ЕБІ: (МАН) ЕБ/МеОНІ

АБЗ 78 воє 1065) сдеон вомол

Авто то 0.45 дсОон 81/0.5 | 1643/1701

АЗ4А6 78 г 0.20 ЕМ! 1547

Азг| Маон | б6 ато 16431705 сч

Авго, Кк ЕК (МАННУ: (КВо: ото вав! 100 448 15451705 о -1 1517 1

Приклад АбО со зо Одержання сполук загальної формули: 2 со в

СОЯ сон, со

Со.с.н,

Мо 275 Ге) їх! етиловий естер 4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-((4-«"1,1-диметилетил)феніл|метил|)|-2-(етоксикарбон « іл)-4-оксобутанової кислоти

Суміш, що складається із 2,31г (1Оммоль) 4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-З-іл)-піперидину, З,64г - с (1ОММоль) (3, (3-біс-(етокси-карбоніл)-4-(1,1-диметилетил)-бензенбутанової кислоти, бмл триетиламіну, 3,5г а (11мМоль) ТВТО, 200мл тетрагідрофурану і 20мл диметилформаміду протягом 5 годин перемішували при ,» кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок розводили у дихлорметані, одержаний розчин сушили над сульфатом натрію і звільняли від розчинника. Після очищення шляхом колонкової хроматографії на 400г силікагелю (Атісоп, 35-70мкм, етиловий естер оцтової кислоти як елюент) одержували 4,8г (83905 від (о) теоретичного) безбарвної, аморфної речовини з К,-0,63 (елюент: ЕЕ). о ІВ (КВо): 1734, 1668, 1653 см"! (С-О)

М: М7-577 (Вго) о Аналогічно одержували: о 50 с

Ф) іме) 60 б5 інн 501 Фен Тен зоя 11711 - ве 17011751 вк мне (кВ: сто

АЗ5 вт (вез 0.7 ЕМА пз зввв, 70 Щі (кВ: со

АБЗ 74 9.5 ЕМАа 1647 / 16598 7 . 1734

КЗ (КВг: Сх ква) вв | 1 оє | ек | ортм

ІЙ спр!

МеОНн) | (КВ): Со - мн Я вон и Вт ИН МНН | з658ита й ооо

ЕК ме є (КВ: Со

АБ17 93 - 0.5 Е 1645 / 16656 / то7/09714 (ВГ 17361 1758 (КВ): С2:0

АБЗА 75 ЕК МУ: 607 ЕЕ 1545 / 1665 / 1736 (КВг: Со с 519 67 0.8 ЕМІ 1647 / 1688 / 1734 о «кни (КВг Со

АЗ4Аб ою ЕП: МУ: 572 0.8 ЕМ 1747 (ква: Сей «хх

АБО! ТВ см 0.6 БЕ 64571665 со зо вТ9ІВ1 (Вг3 1730 со

АБ 51 со

Приклад Аб61 со

Одержання сполук загальної формули «о ве о 07 7 сон « сожонв ! ! . -

ВОоВ -біс-(етоксикарбоніл)-1-метил-1Н-індол-3-бутанова кислота с Одержували аналогічно прикладу А16) із трет.-бутилового естеру (3, " 3-біс-(етокси-карбоніл)-1-метил-1Н-індол-3-бутанової кислоти шляхом перетворення трифтороцтовою кислотою ;» ( ( р ) д У ретвор рифтороц у дихлорметані з виходом 63,595 від теоретичного. Безбарвні кристали з Т.пл. 127-130" (діїізопропіловий етер).

ІВ (КВг): 1738, 1712 см"! (С-О) б Аналогічно одержували: (ее) (95) о 50

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5

КІ Ярвиходу!! /М5 | В; | Епюент ІК ст" - -

ЕБ/меОн / дЗ16 100 0.7 дсОоН 297.5/2.2/0.25

АБ5 100 | о. РЕЕБЕЗЛ ші 70 Ї - (КВ: со 532 700 РЕЛЕ 2/1 1759171 (КВг): С-0 (КВ): С20

АБ 52 1707/1726 12 / 1755

ЕЕ/ МеОН / ія

А5ЗА 80 | 0.8 Асон во ого 97.5/2.5/0.25

РЕЛЕЕ/ і (КВО:Ох0 з | тю 0.76) дсон візм | 1738 х (КквВо: Со ' (КВ): 0-0

АБ550 т 1712/1734 /1759 с 25 уки. РЕ/ЕБ/ | Сех Со

АЗ2 30 фЕСМ' 272 0.42) сон вій. | 17111734 о

Приклад Аб2

Одержання сполук загальної формули: в с 30 сн Ге) со нео сон с й С

О2сонь со трет.-бутиловий естер р,Д -біс-(етоксикарбоніл)-3,5-диметилбензенбутанової кислоти 35 | ! . (Се)

До розчину 13,8г (50,2ммоль) діетилового естеру ((1,1-диметилетоксикарбоніл)метил|-малонової кислоти в 400мл безводного тетрагідрофурану додавали із зовнішнім охолодженням льодяною водою 2,3г (52,7ммоль) гідриду натрію. Після перемішування протягом півгодини краплями додавали з дотриманням температури реакції від 0 до 57С розчин 10,0г (50,2ммоль) 3,5-диметил бензил броміду в 8Омл тетрагідрофурану, після « 20 чого давали суміші протягом 14 годин нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш у вакуумі звільняли -в с від розчинника, залишок змішували з 200мл 10-процентною лимонною кислотою і вичерпно екстрагували етиловим естером оцтової кислоти. Об'єднані екстракти після звичайної обробки давали 19,7г (10095 від :з» теоретичного) безбарвної маслянистої рідини з К 50,67 (елюент: дихлорметан), яку без очищення використовували в наступних стадіях.

Аналогічно одержували: (22) (ее) (95) о 50

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5 ро реє Терен Тен

ЕЕ НИННОНИННННЯ НС НО НОЯ МО ПОН: НАННЯ 77777111

Е5ЗК (МН): (КВгу: сао и емовтн о) пев у еї-| 77777171 Де тема

АБЗ в (0-55) сть (ке

Із використанням й томої/18МЕ (КВ 3-(бОітешуіатіпогтецуй)- м оїЇцої / 1. 1): 0-0 тео ши ; роде я : Се

АБІ? 70 ввд/52/5А (ве 0.5 сніСь | 17 х

РЕ НИМИ МОСТА НЕУУНЯ С53 НС МИ

ЕКМ': КО: схо сч 29 Приклад АбЗ Ге) (фенілметил)-естер р,Д -біс-(етоксикарбоніл)-4-(1,1-диметилетил)-бензенбутанової кислоти

Одержували аналогічно прикладу Аб2 із діетилового естеру Кфенілметоксикарбоніл)-метил|-малонової кислоти Її 4-(1,1-диметилетил)-бензилброміду у присутності гідриду натрію з виходом 5395 від теоретичного. со

Безбарвна масляниста рідина з К,0,21 (елюент: дихлорметан/петролейний етер 2/1 о/о).

ІВ (КВг): 1738см7 (С-0) і

Приклад Аб4 со метиловий естер 4-(4-(3,4-дигідро-2 (1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-((3-«"1-метилетокси)феніл|метил)-4-оксобутанової кислоти со

До розчину 2,0г (4,4З3ммоль) метилового естеру «0 4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/І-2-КЗ-гідроксифеніл)метил)-4-оксобутанової кислоти в ЗОмл безводного диметилформаміду додавали 0,2г (44ммоль) 55-процентної суспензії гідриду натрію в парафіновому маслі. Після ЗО-хвилинного перемішування при кімнатній температурі краплями додавали 0,б5мл (4, 8ммоль) ізопропілйодид і витримували по дві години при кімнатній температурі і при 70"С. Одержаний після « 70 Видалення летких складових залишок розподіляли між водою і етиловим естером оцтової кислоти. Органічну 2 с фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і знову випарювали.

Сировинний продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (бОмкм) із використанням спочатку з дихлорметану, потім суміші метанол/конц. аміак (9/1 о/0). Одержували 0,9г (4295 від теоретичного) безбарвної, аморфної речовини з К,-0,32 (ЕМ4).

ІВ (КВг): 1734, 1668 см"! (С-О)

Ге») М: М'-493

Відповідним чином одержували із метилового естеру

Со 4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксо-хіназолін-3-іл)-1-піперидиніліІ-2-КЗ-гідроксифеніл)метил|)|-4-оксобутанової (9) кислоти і етилийодиду метиловий естер с 50 0 А-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-((З-етоксифеніл)-метил|-оксобутанової кислоти з виходом 6795 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина з К.-0,29 (ЕМ4). со ІВ (КВ): 1734, 1666 см"! (С-О)

М: М'-479

Приклад Аб65 29 ВоОоВ -біс-(етоксикарбоніл)-4-(1,1-диметилетил)-бензенбутанова кислота

ГФ) Одержували аналогічно прикладу АБВБ) із фенілметилового естеру В В -біс-(етокси-карбоніл)-4-(1,1-диметилетил)-бензенбутанової кислоти шляхом каталітичного гідрування у о присутності паладію на вугіллі з виходом 9595 від теоретичного. Безбарвна, в'язка масляниста рідина з К 0,16 (елюент: дихлорметан). бо ІВ (КВ): 1739см7! (С-О)

Приклад Абб 1-метил-4-((1-піперазиніл)карбоніл|-піперазин-біс-(трифторацетат) а). 4-(4-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-1-піперазинілІкарбоніл|-1-метилпіперазин

До розчину 1,1г трифосгену (3З3,7ммоль) в 20мл дихлорметану протягом 30 хвилин краплями додавали при бо кімнатній температурі суміш із 1,2г (1Оммоль) 1-метилпіперазину, 0,Звмл (22мМоль) ОІЕА і З5мл дихлорметану і потім додавали розчин 1,9г (1Оммоль) 1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-піперазину і ОЗвмл ОІЕА в 20мл дихлорметану. Після перемішування протягом години при кімнатній температурі відфільтровували нерозчинні складові і фільтрат випарювали у вакуумі. Після очищення сировинного продукту шляхом хроматографії на силікагелі (Атісоп, 35-7Омкм) із використанням дихлорметан/метанол/конц. аміак (80/20/1 о/о/о) одержували 7О0мг (2295 від теоретичного) безбарвних кристалів з Т.пл. 13070.

ІВ (КВг): 1691, 1641 см"! (С-О)

Б) 1-метил-4-К1-піперазиніл)карбоніл|-піперазин-біс-(трифторацетат)

Одержували аналогічно прикладу АїТ5), одначе, без обробки водним розчином аміаку, із 70. А-ІІ4-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-1-піперазинілІкарбоніл|-1-метилпіперазину і трифтороцтової кислоти з виходом 99,695 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина з К-0,17 (елюент: дихлорметан/метанол/конц. аміак 50/50/0,5).

ІВ (КВг): 1678см7 (С-0)

М: М7-212

Приклад Аб7 1-(4--4--(диметиламіно)бутилі|феніл|-піперазин-дигідрохлорид а) амід М,М-диметил-4-фтор-у -оксобензенбутанової кислоти

До розчину З0,5г (0,155моль) 4-фтор-у -оксобензенбутанової кислоти в 47Омл тетрагідрофурану з перемішуванням і при кімнатній температурі додавали 35,0г (0,21бмоль) М,М'-карбонілдіімідазол і витримували ще 2,5 години при кімнатній температурі. При інтенсивному зовнішньому охолодженні льодо-етанольною сумішшю вводили 13,7г (0,304моль) диметиламіну. Після 12-годинного витримування при кімнатній температурі розчинник видаляли у вакуумі, залишок розподіляли між дихлорметаном і 10-процентним водним розчином лимонної кислоти, органічну фазу сушили над сульфатом натрію і ще раз випарювали у вакуумі. Після очищення сировинного продукту шляхом хроматографії на силікагелі одержували 30,22г (87956 від теоретичного) с 29 безбарвних кристалів з Б-0,31 (елюент: етиловий естер оцтової кислоти/льодяна оцтова кислота 99,99/0,01). Ге)

ІВ (КВг): 1680, 1647 см"! (С-О)

Б) амід М,М-диметил-у -оксо-4-(4-(фенілметил)-1-піперазиніл|-бензенбутанової кислоти

Суміш, що складається із 33,48г (0,15моль) аміду М,М-диметил-4-фтор- у -оксобензенбутанової кислоти, со 29,6бг (0,168моль) 1-(феніл-метил)піперазину і бмл ОІЕА, протягом б годин кип'ятили зі зворотним холодильником. Додавали ще раз З0г (0,17моль) (фенілметил)піперазин і витримували ще 7 годин при (9 температурі зворотного холодильника. Суміш розчиняли у невеликій кількості дихлорметану і очищали шляхом с колонкової хроматографії на силікагелі із використанням суміші дихлорметан/метанол/конц. аміак (99/1/0.5).

Одержаний із підхожих фракцій залишок змішували з дізопропіловим етером, одержані кристали 0 перекристалізували із етанолу. Одержували 42,22г (7495 від теоретичного) безбарвних кристалів з К,-0,69 ; (Се) (елюент: дихлорметан/метанол/конц. аміак 95/5/0,5 о/о/о).

ІВ (КВг): 1662, 1643 см"! (С-О) с) 4-І4-(4-(диметиламіно)-1-гідроксибутил|фенілі|-1-(феніл-метил)піперазин

Одержували аналогічно прикладу АБ1 із аміду М,М-диметил-у « -оксо-4-І4-(фенілметил)-1-піперазиніл|-бензенбутанової кислоти шляхом відновлення гідридом літійалюмітю з з с виходом 6195 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина з К,-0,62 (елюент: етиловий естер оцтової . кислоти/метанол 1/1 о/о). "» М8: М'-367 а). 1-(4--4--(диметиламіно)бутилі|феніл|-піперазин-дигідрохлорид

Одержували аналогічно прикладу А2ОВ) із

Ге») 4-І4-(4--(диметиламіно)-1-гідроксибутил|феніл|-1--фенілметил)піперазину шляхом каталітичного гідрування у присутності паладію на вугіллі і соляної кислоти з кількісним виходом. Безбарвна, аморфна речовина з К,-0,37 со (елюент: етиловий естер оцтової кислоти/метанол 50/50/0,5 о/о/о0). оз В. Одержання кінцевих сполук

Приклад 1 о Одержання сполук загальної формули: со о ї В «Кава (в)

ГФ) 1-ІМ-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл)|-3,5-дибром-О-тирозил|ц-4-(4-пірид кю иніл)-піперазин (Порядковий Мо. 83)

Суміш, що складалась із 2г (3,44ммоль) 3,5-дибром-М 2-І4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозину, 0,59г 60 (3,бммоль) 1-(4-піридиніл)-піперазину, 1,27г (3,9бммоль) ТВТИ, 0,47г (3,44ммоль) НОВІ, О0,7мл (3,9бммоль) СІЕА і 10О0мл тетрагідрофурану перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш протрушували один раз з насиченим водним розчином кухонної солі, двічі з насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і знову з насиченим водним розчином кухонної солі. Органічну фазу сушили, згущували у вакуумі і сировинний продукт очищали шляхом колонкової хроматографії (ММ-силікагель 60, Маспегеу-Мадеї, бо 70-230 тевзпй АЗТМ, елюент: естер оцтової кислоти/метанол - 9/1/ /оюї)). Одержували 55Омг (2296 від теоретичного) аморфного твердого продукту.

ІВ (КВ): 1601, 1636. 1696 см"! (С-О)

Вк 0,67 (ЕМ2)

ЕВІ-М8: (МН)? - /26/728/730 (Вг2)

Аналогічно були одержані (в кожному разі п-1):

Поерлясої х і в: АЇМАА| Примітки 00 М В; | Елюент ів сте ме | І | | РИМІТКИ виходу СІ п (ст) іє5с(МяНУ | (КВг; со ме меніАві АЗ| с4 88 1 - 928/30/32 ов ЕМІ 16298;

РО (Вт « з7ов,8 сеіно! омеяк | Го ЕВ Уаеон (Квт сто наук м-ніАБо Ш СТ 1 роєчинник | ге | (менуя |09| тера | 1893: вата (Во) Ї км 1622.0 | ! | ЕВ ! (МН а (КВгк схо 194 | моб наре й св? | | 49 | 828/30/32 оз ЕМІ -- (б)

ОМ як ЕБІ: | Квлско 2021 м15 |м-НІАБІ АС! С36 | розчинник | 9 0 у(мену ж |0.49| 0 Емі 16020

СІЕА узі (Вгах МН 34177

ТОТЕБі ззіки Й Ме Й св дожити | 41 рМматя І вЕЛеЗН ке», їх но Г З ми а | І тівгао |в мі | 1695.3 сч

І 1 о (вт | о

Омеяк | | ЕБІ: (кВгк сао 2041 м15|М-НІАВТРАЮІ С3О | розчинник | 27 | (Мену- |011| Мі 1695.3;

З ОІБА | |ввлузв (ва |. 16240

Ме як ЕВ: | Д|їкви: сто со 205 | м15 Ім-нІАввіАОЇ Се | розчинник 23 | (мжнух |04б| 0 ЕМ 1695.3; с

ФЕА | 55375 (ВГ) | 1622.0 - Ге)

ОМ як | мену - | (КВге сно 205 | мі5 ІМ-НІ АБ ші С21 | розчинник | 33 М овануви а.25 ЕМІ 1695.3: (ее)

ФІЕА | 1624.0 | | 1 ! (82) Т І«о)

Ц -

ОМЕ як І Е5Е аб 2271 м15 нні кв! АОЇ сС32 | розчинник 55 1 (м-нух ові ЕМ: осв і СА (тво/гга (Вгг) Ї ' « . (КВгу схо

ОМЕ як Еі; | я 16973; З 2121 м15|М-НіАБІ|А?| Сі | розчинник | 37 | (мену х 10.27| МІ 16394 с ТЕА 8827216 (Вга) МН 34234 ч Й " т " (квех сто 217| мі15|н-ніАБв|АЗІ СІ 51 09| мі 1693.4; 16413 б Ї ТНЕМЕ 1 «5; квп; сеО со 223| мі5 |м-н|ідвлідо| сот |крозминник| 39 | (манну 0.35. ємі (ВО С

МЕ ттАІВІВ (Вт) 16953 с як основа 2

Е5І:

ТНЕМЕ 11 са 70 |зввімів|ннідвяі до соя | якронинниі | (мену- |04| мі |кви; 20

МЕ тові | | 1699.2 с як основа Ї «вт

ЕВс(МаНІ І 7 в (КВ со во | 81 | мі5імаіАБа|АО са ба | панмар я 0.75| ЕМ! 1618.2; з 173.0 т4віаві5О

Ф) | Не ко 60 б5 я в, ' -

Ловівсо| х | яе | А іма'н') примітки оовиходу| ОМ5ООЇ Я) люент | ІА сли) , ЕБІ: (Мен | | (кВек схо м15 Аза | А ст | 83 | «т25ЛІЗ |0.55| РМЗ 16201: | і (Ве)! «| 17030

КВ схо і. : Евс(менКі, 8 Г - 31 : 0.52! ЕМ: 4608/1628, 84 | мбб| м-н А вої сев | ! | 583 | | | вв і | ; ЕВ: (МНу | Ї : з 7246/8 (КВо; сго , І Е : (В 1618. мі5| МН | дея щі ст ше (мемау я | 22 ЕМ еветі;н. і ї тававуво | «чні 3379 р! Й (ве)

І | ; ЕБІ:(МеНГ І (кагх схо 80 м1і5| ман |АВІАОІ св | 40 г ТИІ5 0.78! 0 єма | вм

Н ' . ; пр : 34; : ! КВлсто

Є І МЕ : ї Ман " | і . ма | вн каві с лк роочннних 73 ЕБЕ (ме ) аа ЕМ тво:

І Н : ! . ' й І : ЕБ Мен

Я | ! -Т25ЛЮ | (КкВе: схо ' И (во: 16220; зва| мм | кн АВІА ся | СО імена | Мвовз; ов, : : ; 747/48І51 | | МН. За171 і ! ; (вер, Ге! і | | ЕВ (Мен о - 4 в му (КВех; ско і | (Вп) ол емо 16240: міф мен |АВІ|АФІ С | | во тотвеона Я зв857: ОН. щ : м мах -ЧН- 3421,5 | і сн (вен со : ' Я ЕВК(МеНК| о о) | х 636/36/0| (кат сто со (век | бу . І г .1а.761 вм 15220; то2|м'в| мен |АВІ| А ста | і З | мематн таж | о ше і вввюоюа ! | | (Ве) . (каг; со 5 (Мен) Е 1622,9; « мі5 | кН АВІА СТО 54 | «863/5/ 0.61 М |гтоб; он, (Ве) Мн- 3421.5 -

І З кап: схо - | І ЕБІ: (МЕНІ Е ' тва :з» з00| мі5| м-н | АБ | до | сті | 54 | х 746/48/501 0.5 Ма |вовз. мн.

ЩЕ (Вг) | -ОН 34234; ! ЕЗІ: (Мен)

Ф 725719 (ква сго (Вгз); да Емо 1522.0: со 1011 мі5| м-н АВІА ст 62 | меми |У 1595.3;-ОН, тата МН. 3253.7 і | Н (Ве) с» 70 со (Ф) ко бо 65

- З, '

Пов) со! 7 т | А МА Примітки виходу! м5 | В, | Елюент ! ІА ст") : ' ; | | (КВК схо ! ; . Я 'ЕБЕ(МменУ: |і 16255; 103Ї Мі5: МН С АБТІАО: СІ3. і 37 -679/883'0721 ЕМ2 7016934; : ще | ' (ВО) 1655.4;-ОН, . . І ' І | мн. 409.9 - - о. 6. | ЕВ: (МеНИ" о : . : | - 83216 (кв схо зов! мі5: мен БАБІ АО; СТА: 72 (Ви о бв6| 0 Емі 15741; й І І "імаемар 1689,5 . : | в5а/вІ8 (Во : ' - ї : |: і | ге (МеНу | Н | : І з: 6479 (Вгу; 4 ма забБІ|АО: ся | о(Мемаї т ол єм (КВгу со тм що 00 ввів І РМ вва й ! ті щу дя ! і І 1 : і іа) І 1 п ; Й ОЕЗКІМУНУ | пи |зові мів: мно АВБІАО: сті: Ї з5 жваво 0251 ЕМ ВС ' : 15953 (ВГ) : ЕЗЕ . ' | . хомМЕ | о т щі: ко

Майо мно АВІЗАМ Сі якрозчинникі 72 СМ де) вм Вб бо : : | : ТО НЕК . 108245 1641 сч і : ' | (аг й що ' ШЕ Ї тві (о) нова мо сво ПАЮНЕ у ЕІнНИ о д| мая: кгс те! мів: ме саВУ|АЮ: са вміє | 8500 хбазт 03 порівн . | , як розчинник і : (Віз) еігоіефег: 1697; 1624 . р й ' | ам (ев

І І Ї евідене" со ' І Ес (Мен : Ме оте : ! ів сп ак! Межапой КВг:сзО с 2001 Ммі5: М АЗЗІА0! СІ | 40 7 бзвлаома 0.5) рауоісічегах 1696; 1636

ЇЇ. . ро: Ве Ї лом чна; со : | | , "ЕБЦ(МеНУ. 10; (Ккверсто вла мвві м-н гаво| до! сзв: | зво сб о| ем ев твю Ге) ! : , рЕБКМеНу | "ква схо со 4251 МббІ: Ма З АБІ| АФ! Сб І 42 «741/4951.04| вмі 0 СВПе- : : ' : (Вга) і 1824/1657 1. й ; Ї , сЕБКІ(ІМеНІ | й щи : | : ; доз Е (КВіх Сх се мес м-н інн, сої | 6в т тові ла Емі ; 1в18л без «

Го ГЕВІ (Мен): "кат сто З с «ат мові мн аву я см! зв. Ек заа| ямі 1 взоеза п 7 с 7 й - ,» ! . і | евІ(мен) І (кВ схо 428|М6бІ МН АБ АФ св 40 жк тавмввОг 06! 0 ЕМ! ; : й ; вті | талів ' сЕБ5:ІМенНИЇ | ,

Ф 429| чб6 МАН АВІА, С ато втовлю соло ємі с Квлоот ; : . бів : 1635663 бо з ГО севкмену |. : (КВК схо о 4 й МББ: МН дба| А С31 го В т тзолм з) тА вдале се 70 со ко 60 б5

7 ва ' «4 порі всоЇ 2! в | А МАЯ Примітки виходу ме в | Елюент | ІК ст ! Ї ' ЕЗІХхМУНУ (кВгу сто «зві мбб | мен | АВІА ст І 15 | твором) ямі 16241653 1 (Ве)

Ї і ЕБІ: (МН й

Я Е (кВгу схо а37| мМбб| МН АБа до | сит | 125 тонко ов. ЕМІ | 162оНЕві : (Вег) і ї ; ЕБІ: (Мен | Ї дев: і Ї (кас; с-о 70 МБ! м-н О| Аа кв св | хз | та4ІбІВ ет Ми | чвзотвво ; (Ве) і п . ні | і

Ї ! реве (мен; (квгх Сто аза| мб | в-н ув м се р 31 твете (95 | ЕМ | тезвмеві

І (б І ! ЕБЕ (меНу (каг; сго сп| ее мн ін ю| с54 | і 31 ттввтв 0.5 ЕМ | бо

Га : ПУ І ' Й

І 1 БОГ ' тя (КВгк сто «аз |на! м-н | че ще си | 44 | тв щ Ем | 1624/1680 й й Н Ще

Ї Ї : : ЕБ (Мен (КВеу схо ада|мі22і Мен | АБІЇАвІ с8 І в2 7І5ЛІЗ 10.18 ЕМІ шк ! (Вар ! ЕЕ (Мен | (КВгх сто че! рен чи |ахе о ' (Вга ! - 7 о

І ЕВЕ(МУНІ (ка; схо асвІмі22| мА | дві ю! со | БО т това блвІ мі | ово (ве 1 ! БЕ (МНЕ | (Квгр сто со 447|м122| м-н | Ба А сі зоба |-тволитз|06| 0 мі воло зо не Я | . со ; ЕБК (мену| Ї (катк сно со аа8|М122| МН Ї ва м с2о | «това ре тав/вою2|05 ЄМ | 1бголвво (ве со

ЕЗс(Мену (Кс схо 44951Мм122| м-н ГАБАІАО! СВ Ї 59 | ета |0,581 ЕМ! звоонево 1. |се) | . і (Вт) й ЕВ: Мен (кВ сто аво| моб мосяз|АВІ|АВ Се | 36 | «75351 оз гм | 1653 « (га)

ЕБс:(МеНу вк - (Кат; схо 451| меб! сн; | дві| до сі | 20 тато оз, ЕМІ | взВ п й івг)

ЕБІ (Мен (кар са з науки | сн; я і. сі | | 16 Етно ох ЕМ! | 1638/1680 . 13

ЕЗІ: (МЕНІ (Кагі Сто 15 «5зі мвв| сн. |АВІТ ОЇ сті 17 |«75860/6210.13Ї ЕМ! твоє (2) (85)

Е5кіМеН| Е о ЗЕ (Ме (Кві со «Бебі см. | АБЗІ1АОІ СО | 33 (ететвави аз ЕМ 1632 оо (8)

Е:М': (КВг): С:й о аб5| м71| сн кю! са | | 35 вінці ЕМм' | 16241684 со І

Ф) ко во 65

ПовіясоЇ 2 | в | А імабяе! примітки виходу! МУР А| Елювнт | ІА ет)

Ї ЕБС(МеНИ тт 457| м" | сні | АБ1ІЇАО| ся І 49 рф ет50ума бл; ЕМ: | «КВ СО ! ва 1626/1682

ЕВ: (Мен 458|М71! СН; 1 АБІ|АОІЇ С37 | 25 ства, 02 ЕМІ (кВг); са (ве 1638582

ЕКМ'я | д то з ква АБ к. с37 | | 5о | т5тІБВІв1 | оз ЕМ! | кв ско и (82

Щ лат потен мені

Еві (Мен) нон Й - |: она | (КВ со авоі мев | м-н | дві . | | 72 поко вт, рН пня міч

І і ЕБІ: (Мен) (квт сто «в1| мбб| мно! ві! до | сов тт | «735 (0770 Емі я

І івгу 162БввІ

Н з шли І Ії зі. (МН) | щи 462 че мн (ет о) са | 51 |на ЕМ! ре | (ве і і Е5І: жену) | (КВ; Со «з нев м-н двлві| ло | ст | Ї во | сіменуот| вм як

ЕТ НИМИ СТ а ЗИ СО НЕСЕ ч

ЕЗК(МеНу | (кВгр схо за зв5| но Мн ІАВІв ло | сзг | | 7з | сіменУ ат| мі | Как о

ЕБКІМеНИ (кві сто о нев, мн хв мо) св | | з тевіюз гезе Емі | п окввя

Н ЕІ мені) | й | (КВК Сей «тл| мвв| м-н |лвао| ло св | Ї а | сне |ове вмі | Кос сто со | ЕК (мМену квас со

С мезю св | | 28 ГЕтвомв он ЕМІ вся о (вс) --ТЕБК(мену | во атв| ме | мн |дета до | сго | | за | и Д|в22| мі | Тевеева со з мін! 10 ее моно ехо Ф

Е5І: ак | їхЖВгх Со атв| мб! ман Авто ло | сзт | | в2 Е світів а| вмі | певонесо -- ЕЕ (мен Емі | ІКВг: схо «те! ме | м-н дв до | сг | | 55 Бак мену, вв4| ям с « т: ЕВ: (мені ЕМ | (КВ Схй З7З «во | нев | мн авта до | се | то | васттви ти Не 7 - ТЕзс(мену (квест 27 нржрюетятв| ет як те . - - сша » ТЕБІМеНІ | мі 1 Вл сто , 507) меб | м-н |Авг2 во | св | | в5 | дбе(мену 0.78 военвя

ЕБК(МеНу іКВгх С 5 |Бовімев| сні фа ло | сго | | хв | вк |вив Месн | 1638/1670 (Ге) ЕЗКІМеНу ЕЄ! Ммесйн) кВ сно 2ав| мі5| Сн» | дві к са | | 19 | Ттоое пдв окноно ї бе етя (ее) Ів 910.5 чим (95) сю 20 (Че) (Ф) ко 60 65

Пов) со 2 ві | А імя! Примітки виходу | Мм5 | В, | Елюент і в (ст

І І | ЕЗС(МаНу ІЕЕ Мебн/ КВ: Сай 2851 м:5|СНо| АВ. АО| СЯ 42 етоаавів |045І МНН. Тева . | (аг) 191120.5 уч

ЕВ: Ману ГЕВІ МОН вд сао 2891 мев|СнНг| АБ САОЇ СВ 40 -т74авув |0-38І МНН сеоесе (Ве) 0000194/0.5 ум «ЕБК(МеНИ! 0 ГЕЕ/МеОН/ 70 | . 290| ме |сСно| АБІСАОЇ СА 30 г 738/4ом210.45І МН.ОН -- . ! (Віз) Ї вміло.5 мічім - : во 0,57 51) мов Мм.нфАБ2З:АЮІ СВ ОМЕ 503 | Р ем тввілез

Й : "ЕБІЦМУНУ о з | «Кг со 75 5121 ме) МАН ваз! до си ОМЕ БО швів Мі |в ' . ЕБІ(МеН | о во | (КВг; Сей - : М 0,50 І в1зі| мев | к-ні двгз до) сі оМЕ 54 шва 150 ЕМО; зво 1 ' ' г, І Н ис вт) мев|мнІАВІЗ АЮ! сз8 ОМЕ 55 о р 4 "ф020р о Мі |/т6в6/ 1626 о | | І ЇЇ ям «Аді ТЕЗІЧМУНУ | о «0 І (Когу; Сео ві5| меє | м н|двгз: до) с49 ОМЕ 7 2632 Їо, 01 ЕМО | взоняво ! Аді ЕВІЦМеНУ : | (КВп: сг 5ат| мве|м-н|АвавіАоІ се 45 54 | ові ЕМІ 1647 ' є т ' Я зга | мев м-ніававідоЇ сі 23 ЕВІЦ(МеН) |омві кмі (КВ сао сч 25 -589 |" | їв : | еВК(МеНУ ово (кви: сто щі 529 | Меб Ссн. вало св 277 вза 050! Міо 16351668 ' т ! 11715 й | - | | | (кис Сг 530| мМеє|СНо| 52 :А0| сг 5 БМ'-Є3510,49| ЕМ! 1637/1668 со 30 | | | | | і 1714 1 ї | т Ї Ге) 531 | мев | снь|АЗаЗ: дО ся зо ві м' з вот|о,воЇ Емі невІєНИАваа: 11220200 о й : шов (Кг); Сх (ее) 5за |м139 СН.) АЗ2 ідо сго | 49. ЕМ - взв оо ЕМІ р ква сю й 35 : : їі (КВгу Со н ; ЕМ 0,301 : 539 мизо| с з ва ідо) с53 52 СЕМ « 37 зі ем! | безлнех 540 |ми за СН, А ідо) св - во о37| Емі | (КВп: сво ' . ! Ї 16356 « : пд (КВг: с-й 541! Мб сне|Авоті до с53 32 сшКМ'звзо|0єв| Мі | очето - ; і : 40 ; то с мев|СнНь АБатіАС| СВ за св моя вів|одоЇ Емі | вза сто ;» «з ев | сн, даті ло) сго 721 ЕК М'я 29059 ЕМ | Теза ето і : ші (КВГу Сх зав) мев сн, ававіло б20 35 ЕМ т ваз| ово) ЕМ! | 16411670 , й шт (КВг): сс: б» 545 | Мб Д|снь|Ававтло) с53 54 БИМ'х ва | 0,50) Емі | 1619670 ее) | : | . дин | | Кв; Сжо зав | ве СНЗіАБ2В:ІАО|Ї СВ 53 М «29060 ЕМ!І 1639/1572 (95) с) 0 со (Ф. ко бо 65

7 о, ' К

Пор)ясо| х | я" | А імя"! Примітки виходу! М | я єлюснт | іт - 7 т : І , ' й 10-50

Д|мтімевісниавовАЮІ СВ т |в: м'євов|о53 РМ уко ' Я . І 54ві Мб! СНІ:АБ29:АОІ С53 12 |вкм з в1410.46 ЕМІ й ї | . ! - | :1С20 від: МевІСНи АБОВТАОІ С20 т |вим'євіз|ома міо | во з |ББВІМевіСниАВЗОАЮІ СБ 4 ї0,48 ЕМ ние ї снсь 11 Ї вм! ин МИ попи - Ж ЕсКМ'я 1. Мені (КВК. 5т4: МббІСНи АБІВІАОЇ С20 ОМС змов р 1Б3Биюти

НИ І | | 80/20 г п- і шом'я 10. БЕ/МеОН КВ сво : з. : 0, Мн. и 5 |575:МеБІСН, Авто с53 54 носи ори мно | звзвлевв : ! ! , . ди , і «3 | цк Е:Мм': ! 4 чи Ї пеяйнтяи тв: МБОСНИ АББОАОЇ СБ. 12 реа о авзалвіо . ; 1 І сани. | А | Е:М'з і І (КВ: с5о 5т9: МЕ: Сн; АББ'АВІ со 37 рег (вібво ема | звавлето

Н ' ' ' і | ЕМ з | Ї ква-ея 589: МббІСНАЗІ2:АОЇ СЗЗ в | 75В/5Б/БО за. вм5 КВ рт, І "ве | см 25 . - ' п! й ввої мев СН АБІ2І ОЇ СО зв ЕМ (ому ме КВоссю о : ри щи т5БлЛІ (Вон 165871672 : , , ! І тО52222 7 ЕБ/Меон пі ! Ї і у : 581: МбвІСНни АБЗ АЮ С20 «3 |скм'явво ож: Мнон рокі со

ШИ ! ! ! 5о/50ю.5 ! ЩЕ Я ЕЕ / МеОН Я (кВи: се і) 582: МББІСНЬ АБЗ: С53 за |Б:М'твво0Ї020. МНН | езутева со : ШЕ ! 7озо5 ми ям. о вмеон вл со зоінев сни во св. " взвлота (ов вя1 вові со і. Й Й : ! ! | 1728 , і : ; : й У .

Бр | Я СЕМ'я | пк І (кві: Ск зве Мвв сни АеТеїАО стЗ «8 | вов/изо/за 0.50: скло нваличева «

ОБ: ! ' (Фо! 1716 рії п : і БІМ'Я 2 /МеОНЛ З с 10 тав мев|снагАЄТВ ло ст 10 зотіввивот | 0,30: мнаон ' З : і й (сь 1 " 50/50/0,5 я | І : - ; . ; .- . Меон; (ц((КВ):сС:50 97 н, : : 30: 5 Гчевіс тивно, сез 25 | м'я б3вр030: НО | твзвеве п . вомом

Се) НЕ : | і . | сть ' Н ' ' й - со вав МББІСНИАОЗІ АВ С20 сов: Д|всм'євзвролої месено | вот я І , | | за/тало.з сю 20

ІЧ е)

Ф) іме) бо 65

Пов. )всо|2 | ве | а імя) Примітки виходу! ОМ5ОО1 А) люент Ї (8 (ет) й п і ! | осно

Н : ЕБІ: (МАН і Меон);. (кВ С-о во | м7з сн дої Со ЩЕ 015! тв | 2 | вві 7 мон Іов . і їо вом

Ї ! ТО ТЕЕЇМеОН ! Ї вд | ЕгМм'я («Ви: Со

БОг носія мо С53 | 56 | (ові / МНН ї І б | | |гтглмв (Вт) врувдює | 16376БВ

І | ! І ЕКМ'я ТЕБЕ / Меон т воз |МевІснерАвте до! СЗЗ еосовобюгює |0те| гАсон | КА; Сто : ово) :о тоди зле ! ' ' П п

Е Ї І І ! | скат ЕЕ /Меон вод (несу витік сго | і я | ЕМ - (ого / МНН сх | | ! |771/35 (ВА р еджкуде | 35ЛОБВ : ї Ї ТЕБ/МеОНІ С во5 (вв снідєзя до с53 | бо70 ЕК М'еб7210251 / МОН їКвех сно

Ди ДИ) ' | Бо ядякту /1бМбБ 20. | вов і мебІсні АБЗ |дОї Сг | боавоів:М'звтЦолві /юнон | КАК Се

В ОМ Вк ЕН : і РО вад | 1535/1698 рі | | Е я |Квг: сло бот 1 мбвіМм-ніАяііАої СО І бо |Е9С(МУН ов вм 0 1б08/

Й | І : г 570 | , | 1628); сч 1 І | ! І | 16654 | | | ! | | | ц | і (КВО; С2б Ге) ! ев: (мену 16067 во8 че мнідеаіо, си) | за (Ек бе Ї ово ЕМ! тов

Ї ! | Го 4684 ; ї ї І ЕВ: (Мен 1 (Ккал: Сзо (ее) во ме | ме ! щі . зо підватіло, св | ро | - ва Дової ем тезетева о

Ї ї ї пі : дя (ЕБК(МеНУ ' | (КВп: С-0 вто | мов) м-нрАват |до сі | | вв убе ме | огвої ямі івзенево їй ши ши ши М і ДИ ГКВо: со в11 Ї нев |чннідватудої са | гово |Е5К(МЕНУЇдл вмів, со | | | і | : | 16564 (Се) ! ! («Вг: Сг і : БМ ! 1688 / в12 | мев|сно|АБЯ|АО СВ ОЗ вва Емі ри ! | 1606 « | віз | нев мені дого БЕЗ М оз (Кв; сто н- с | | | з) З сао | | в2 Бей от3І ЕМО вовневя . Ї | ТЕБЕ (Мен при » ' 57 («Ві Сго ; в1 | ме || нега м) сат | «5 | т волі свв вмі Кв ого о - ЩІ ТЕБС(МеНУТ (во:

Ф 45 | 815 | меє | «ні дво ло) свв | от | 593 Іолві РМ І езочввя со

ГК) о 50 со (Ф. по) бо б5 пов|ясо| 2 | яе| А імнае| примітжи виходу) МО А| люент ІА (с)

Н : "ЕВЗК(МеНУ отв: ОКВО: сно ; єв. мев 1 сни Аве | ло: св 32 Ми | . мі все мевтено бо мч вБа|0ие: (КВо: сао віт: МеВ НегАват ло сг 15 ЕМ вва| ом Меон о ВО ет вів: мов 1СН» св: ЕКО М' я вВОТОМО: "КвВо: со

ІсниАБа|АО: С3В 74 п66М вво, Ме. увзалвто вав! Іс Й : : : вм є 025: и КВ: С-0 о 2вімевіснИАВаТІАО: СВ ромом вза) Ме с твзенето 629: МББІСНЬ АВ | см: «3 ЕКм'євеаоло Меон (КВИ: Сей імвБІСННАВІО АТ СТ: 3 ЕКМ'я Вей воно ТК есе мевісцо 7-02 пуд по пікво: сно зо: меБІСНИАВОАЮ СІ, 74 ЕМ «вмій ФООМеОН вечвва 31 МевіснихХегі|АО. Сов. «83 БІМ'яєв1і4|030: Мен "Квас о МЕвеНі Ї кл, й - ЕБІ:(МеНУ | ! : (КВ): Схо взе:мевІСНАБІВІАО: СВ 00000035 ПРИС ОБ! МОНО Тедонете дк ПІД «(КВ Сей : сн; . ЕК: Ба: 635: МББІСНУИАБаВІАО С 40 Е:М'ябЗ8І0, ЕМ звазнБто .- : : . . дтщ. - «ЕЕ / Меон /л . взв: мебімніАБАВІАО: С20 «25 ЕВІ(МУНУ до: мнон о (Впгск : : : « 632 са 1654 о . : : вил о. . ' , ЕБІ: (Мен й і жва- 637 Мевіснь АбЯ |АОЇ С20 11 тетуваві|обо: овМІ СВО: Се шк бю. | св ; ПІ6ЗЕНеБВ

МеВ , Я | «Ебі: (Мен і "(КВо: Со 638: ме СниАвавіАої Сг роз пБВ ме | вві ЕМ: ваечеев сч вза! мев сни детв| до сго : ха як ме» тафолої меон о! (КВп; сто ісНи : : : о: :18371670 о

І . | о сНсь

ДИН тиж шк у оМеон/ «(КВа:Сео бап: МеБІСН, вало: сг; 38 ЕК М'беБРОВОЇ НІОН 41535870 : | : ово: со - : - і : : : сн ! рі Е : ! Меон/ "(кВй: С-0 Ше ; з Й ' ' . «м: й 1 , - ' вет; мевісниАІВ до; С со49 ЕК М'-бІБІОВИ нон с тезвИтевВ

КЕ: : Я і . ов! і) п- : : ; ; "ЕЕ/ Меснл і І і : : : ті багі МвБІСНИАБЛВ|АО; СВ І Її ав врм'євм|алої мнон КВК сло со

Ве ті ! ! ем 1 Тб35ЛеТо й--- -- ' і ї ква: сто і "мевісСниАВаМ|АО: СВО: рота гвкМм' 735) : І вва ' 7 ' 15; и . ! с вам пові сну Авт | Ао; сго | І яв ЕЕ 0СЮ |влої меон впр ото 0 : т СЕМ. ля Н(КВо: сно « ав: , . : ' "ЕМ : Кк ва5 нев сна Аете |до: сго рого: олені ви ОБ ООРМОуввенезя З ' , 1 7 ваві МвєІСНИАБІв|АО СВ Тоаво00 ВІМ'Ї дво вм ХВО: со с пат? т ! пвевівБт(ВИ 16371668 " ппаігні пвя плини : ЧКво:с-о ит 653: М113І СНИ Аа дО; Со: «58 ЕМ - ввві 00; ЕМ 18304701 (е)) (ее) (95) (95) со ко бо б5

Пов) сої 7 |в | А інді Примітки виходу М | я, | Елюент і Інсти

Ї І і Ноя

ББАМІЗ4г СН, АБ фло. с: 22 "ЕЕ М'«во0|0во: ЕМ | Код: сто шк: й . ; вік "ЦКВО: схо

Б55і мб існиАБав| до; с20: 43 ЕМ «835050. ЕМІ 11630654 ва6і мевіСНиАБЯВІАО: СВ ток м" з в22| ово Емі Квогско 7 : ро: | : . : рКВо: с-0 : сни тая: Я | . ет І 15357 5571 МвбІСНИАБЯ?:: С20 53 ЕМ - 83917.53 ЕМ1 ; 1583/ : і | : Ї і І яв о ра | Н : "Е5І: (МАН ЕБ/МеОНА Во: сно 6561 Мббі СНИ АББОГАО, 20! 70 «74175 1020: МНН іон ев : ов з во/врюв , , й : : «ЕБК (Ману. ЕЕ / МЕеон вЕФт МЕЕТ ТО яміне ст в ЗКУ . п свиня но ! І ічкздН ке

ШИ р (вп) | Божою ГбЛеСВ : Й й ; сс ввої Ме СНи АВІА! 53: я ЕЕМ'є 37065: РМ НК о вві: МбБІСН» АБ? | до: св: оот78о С БКМ'євівООлО мі ОККО : МдвІСНи щи см" І(КВо): сно сч дя |бваїМевісни АВТ |АОї С: соя вЕМ'єєзооєв. вм ОО КВИОюЮ о далі ; ; : : ; - : І (КВ; Сх0 без: МмавісСни АЗТ|АСІ С20 | 78 .Е:М'-62910,50: РМ! ітвовн ве? і ; : , : : ен чи - і (КВгу: сео бба: ме ІСНигАВб | дО; св ! б СЕМ - вов|ол: ЕМІ 1 1635 со 65: МбвІСНА5О2ІАОЇ С53 37 ООЕї; м" « вад|оло: ЕМ! | Кап: ско о да: : ; : : пе . ЦК: С20 с вве: МеБІСНо Ба дО 020: 61 ЕМ « ва3|0о: ЕМІ1 | 1635664 о вет: меві:СНІИ Або |ДОЇ С83 ат вм - взв|оєо: ЕМ ау : й : - ; (се)

І МББІСНІ: АБ А! СБО 78 0.75 ЕМ - - І : і - --- : і . ! і ; Й - БЕ /МеОНИ ! ; : Н і й ' : ЕМ - , (кВго: Со 6691 Мббі СНІГ АБЗ АВ СТ і : 44. 020: чнан : : й і | | ! :834/6/8 се . БЦИ5ОЮ5 рубилего «

І і ! : | Попередні стадії; ! | ЕЕ МеОН (КВо: СаО - с 6701 МББІ СНІ АЗБІІАОЇ С20 |особливівипадки! 47 0 М ба ще мн Тезе нев . с. і і ! : ' 50/50/05 "» ! р. і ! і | | ІЕЕ МеонН (кв: Сто вті! мбвісни АВ АО! С53 | 45 е2М'ваа о 0И5: МНН ОО е37д670 15 ШЕ ! | ' : | 00 з0/5ою

Ф ИН ШК а х БМ'Я ! се бт2! МББІСНИАВІВІАОЇ СТВ, 55. 89993 вс, ЕМ (каре о (ее) і 2: і | І бе ! о Приклад 2 (95) 20 Одержання сполук загальної формули: со о ( д: п

В «Аа, мвзв но

ГФ! 1-(М2 -(4-аміно-М-((4-(2-хлорфеніл)-1-піперазиніл|карбонілІ-3,5-дибром-О-фенілаланіл|)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)піпера де зин-біс-(трифторацетат) (Пор. Мо. 51)

Суміш, що складається із 0,56г (1,Оммоль) 60 4-аміно-М 2-((4-(2-хлорфеніл)-1-піперазиніл|-карбонілІ-3,5-дибром-О-фенілаланіну, 0,41г (1,05ммоль) 1-ІМ9-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазину, О,З5г (1,1О0ммоль) твту, 0,14г (1,0ммоль) НОВІ, 0,2мл (1,10ммоль) ОІЕА ї 100мл диметилформаміду перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш згущували у вакуумі і розподіляли між метиленхлоридом і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу протрушували по одному разу з насиченим водним розчином бо гідрокарбонату натрію і з водою, сушили і згущували у вакуумі. Сировинний продукт очищали шляхом колонкової хроматографії (ММ-силікагель 60, Маспегеу-Мадеї, 70-230 тезп АТМ, елюент: естер оцтової кислоти/метанол - 8/2 (0/0/)), розводили в ЗОмл метиленхлориду і протягом З годин при кімнатній температурі перемішували з Змл трифтороцтової кислоти. Реакційну суміш випарювали у вакуумі, залишок розтирали з ефіром і відсмоктували осаджену аморфну речовину (0,43г, 3795 від теоретичного).

ІВ (КВг):, 1643, 1678 см"! (С-О)

Кк 0,6 (ЕМ)

Е8І-М8: (М.Н) -832/834/836/838 (Вго, СІ)

Аналогічно були одержані (в кожному разі п-1):

У со в? МАЯ" виходу М5 КЕ

ЕЗЕМНІ (КВг): С-0 4в| МБ АБТІАТГ Ос 79 946/48/50 ЕМІ 1652.9; й (Ве) 1674.1

ЕБІ: (кВ: Со 2131М15 ІАББІАТІ СВ 14.7 Мена?781/3| 0451 ЕМ2 1691,5; ші ШОВ

ЕБІ: Мене (КВ0гсхо 49 АБЯаАТІ 57.14 757І59/61 | 0.5 | ЕМ! 1643.3; (Ве) І 1676.0

ЕВ: Мене | (КВо: Сто

ЗВ | МІЗІАБААТ| Са 21 852/4/6 (Ве 0.57 | МІ тва ! | дупи (КВо: схо

ЕБІ: МжНІ пит - мазіАБаТАт| сі | 192 | явив | овв вмі | во: со о 7 й 1633.6 (ес)

ЕЗІМеН: (кВ: с:0 81 |М23фАБІАТ С 36.6 532/4/6/8 1 06 | ЕМ! 1643.3; с (Вг»,СІ) 1678.0 со

Приклад З

Одержання сполук загальної формули: со

Лях, їй п

Кк вч (Се) нн х 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-Ц((2-метоксифеніл)метиліаміно|карбонілі-О,І -тирозиліІ-М 5 -(фенілметоксикарбоніл)-І -лізил)-(4-піридиніл)-піперазину « дю Розчин 1,0г (1,34ммоль) з с 1-ІМ2-(3,5-дибром-О-тирозил)-М9-(фенілметоксикарбоніл)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазину в 5Омл тетрагідрофурану протягом 40 хвилин краплями додавали до охолодженого до температури -107С і розмішаної :з» суспензії 0,3Зг (200їммоль) СОТ в бБОмл тетрагідрофурану. Потім реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі і змішували з 0,22мл (1,675ммоль) 2-метоксибензенметанаміну. Після

ЧОГО суміш протягом 2 годин кип'ятили зі зворотним холодильником і протягом ночі при кімнатній температурі. б Реакційну суміш згущували у вакуумі, залишок розтирали з ефіром і осаджену тверду речовину (1,1г; 9095 від теоретичного) відфільтровували нутч-фільтром і сушили. со ІВ (КВг): 1641, 1717 см" (С-О) (95)

ЕВ -М8: (Мен) -908/910/912 (Вго)

Мн (Менема)"-466,7 (Вго)

ІЧ е)

Аналогічно одержували:

Ф) іме) 60 б5

"но|есої ве |в|к|а|нн'я Примітки іхоеді ме || лювнто | івіспиї (Ер, СС мене . (КВг: схо м15 | дві АЗ своею ЕМ? 16992: 1535.5 (аг цен Й (кве: схо са оз | (М) 5 ЕМ? | 1710: СМ 929/312133 еВей 2219.8 70

ЕБІ; (кВт: схо

АЗА ТЕА За (мену - 10.58 ЕМІ 1593,4; й 7авівіво (Вер |. 1618.2 я ; ЕЕ р : вооинренре Чен ен ме я де ен|отео ІДЕ

ЦЕ

ЕБ5І: ім

МЕ. й гів | мів | дві |о|лої сзє | якосва | бе | нусттввти|03| овмі 0 (Кеосчо 82 (Вгг) й і: ле і ЕВ | І«кВе: СО 2211 Мм15 РАБ | ОА СІ З 29 (мені: 035) ЕМ! 1697.3: як основа 881/3/5 (г) 1637.5

ТНЮМЕ я ЕЗІ: (кВ; со сч ов |заві мабі ав 1фофАСЇ св "МЕ за | мик месн - нер о як основа (Ве) ан 34292

ЕЕГ

293| ме | 51 | одесі | рІєА Кк (мену з о Емі ета, 90/24 Гага) Й (ее) зо мез мену : (кв: сго с 2е5| меє | яві |1фО|АТ с1 | якоснова | 700 вбсуу аро (090 ЕМі тв;

Ве " со

ЕІ: ів. ев мав | два ло осв! обжА | 20 | гменух Щ|07| емо воно тати ВІ (Вгз) - со (КВ: схо 17204; розчинник ЄВ: 18883; « нат| ява ліо|ло| се | мед зо (мені ОВО ЯМ! 182041: : як основа воль (Ве) зних о, с ' зз3т9и . и?» Е (КВг; сло

ЕБІ: 1616; зо5| мва | АБа | о св ОТЄА 45 (мену с |06р ОО ЕМі 502 35 782/4/5 (ВГ) 133; (е)) 11514

Го) Е5; гра зов | мва | АБ Ї в) са | ОІБА | то | (мяну- мі (вднаю

Га 750г2/4 (Ве) й еп аа (кВгу; со о мі5 | АБІ фофаз| сі в2 Демі й ЕМ? 1597. (Ве) 1639,4 со

ЕЗК(МеН) т Ест.оцт.к-ти/ зво ма | дз1і Іо Аз ст | | ве | веВ/БО/в2 метанол уко ее

Ів т БІ4 (чім) " 99 ЕІ: (Мен) г Ест.оцтетий квир сто

Ме 1 АБ | НО ЇАЗІ ст 59 вав/зома 10.22 метанол тв529 (Ф) ЕВ - Б/4 (мм! ко во 65 пегрсо я ІТК лини раї 1 ен ееетркт ми бЕБКІМеНу т: їв сто ни Не ' 8226 (Вг); :

ЕМА1АБІІО|АН СІ, 40 імен 0.45| ЕМ! 1708: ! ві : : он , м 944,58 (Ве) . за3о54 ; : І | мч (КВ со

Ма АБІС ОАЯІ СІ | 73 кое (вні) пи ЕМІ 16413; ю НИ: і: 17146

ШИН ж ЕБЕ(МеНУ з. | (КкВвуезо бас:міі АВТО |АМ С5 65 мог ЕМ ват ра : 1025/7119 Вга) МН. 34195 : - ; : БІ й : . і , ! хроматогр. а (Кл: сго ; : . « очищення ЕЗКІМчУНу : 45 ЕМ 4 й

КІ5 і АБ 1,9 АЗі се: олифенАнИ Ве ОЇ дустуве З вв 3; : і «ема . ї : й й п ШО - РИ тщо й і ! ! ! хроматогр, : 1: : . очищення . та: нівіАВБіїбО А: ст с: СИЛІКЙагЮлЬЙ ву |ЕБК(МАНУ з 0751 ЕМ! сотих, т , ще й - ЕМА Ззвл4042 (Ве); та ваз сч ро б да. 1 : «стереомери | і) ; Що : і , ; і й і хроматогр. :

Й ; і очищення (КВе;оза: со

Я ре ; силікагель/ ЕВ: ІМЕН т Ем! 17127. зо фтвнеіАВЕІТОІАМО СІ РМ Я звуюв(вн) і ОМ езу5; чне со ' г Я . 33000 : г. ! «Да ' ' с ' я стереомери : ' : ' , | Й (ее) шо кронатог но (квл;со : езмівідвяхт о фло ся с очищення! зу |ЕБКІМеНИх 979) МІ 15201: і-й ' 2. - Силікагет таз (Віг) 16140 і т. й ЕМ " . ГКІ ' . і | : ! ' " хроматогр. сві (КкВг: се їх |мті мір АБО |АОЇ сів | оЧИЩенкя ЕЗІМ Я ото вМі тввт3: с І | і : силікагель Б/28/30 (Вс) 16201 ' | ; | | і ЕМА ! ше і ' : ї» ши ни | : В і

І : і хроматогр : свят ; р І з -і їкап ого, . вза І очищення ЕБК:ІМ НИ) г, Ем ' . б» 35 ! «1 Маз Ба ПІ о во) с5 Ї силікагель! ТЗ інеазаз (ве отв гм пе Н пиши ши ши ше гме | Щ оо й ! ' ; |і 1 ' І и (95) шо Що! ! ; хроматогр єв (мену в! (Квг ого 112; мі5і і : ОЧчищекня) г : 0.33 ЕМІ 16953; с) 0 121 м 5 АВІ ту Асі С5 сллкшель в/гало (вс) єв 3; нини м М І і щ со лиш : (Ф. ко бо 65 ор. нрійсо| ве |е|ха|начя'| Примітки інходу) Ме || люен | інсти Рв осу і Я А | 7 | НН хроматогр ' 'Ї ' очищення ! ЕБІ (МН): 05 Емі ік созО: че омеіАвтіТо|АО СВ ОЧИЩеННЯ 2800 уд (вгу І 1710 8: 1622: - І ЕМА ' і ; | " хроматогр ше. зі | (ква: со 113" мі5ІАВА Ії: |АО: сів б очищення | в ЯЗК(МеНУ з'ядв| ЕМО 36992: 0473476

Б. силікагель/ т2БІЗГЗО (Вс); 15182 ши . ЕМА ! '

Бо: Я хроматогр ВІ (Ману т є (КВК Сто І 119: м45і АБ ії о Асі сів очищення | В (Мен) зоодо| ЕМ! 17108; 148-152 . Н силікагель/ 762/а/6 (Вгз) і 1682 : і ЕМ | ' ' . | | ' ! хроматогр с імену ше ад" 1 , очищення ! сеюім'тп; я у Е У мн . посмізіАВСТО|АОЄ СІЯ щення 27 (вино тоб 1775 . ЕМА | : . ! й

І ' ' ' і . . сі " хроматогр . | - (КВи: схо: ' : - т ч т2а: мі5'АБЯаї о |АО: С с очиЩення| в; ЕЗБОМеМа) 073 ЕМ! 1699: 17477 і) ! . силіхагель! телів (ВІ2) г 16182 ; с. ЕМа

ШЕ | | со огмв дво дог СБ очищення во БЗГІМенит, 07) мі КВ ду со й ! ! . ' " ситкагедь/ таб (В), 1703; 16201 й ши що Ма ' | | | со . а 1 І шк | ЩІ Фо : ' хроматогр , а. і (КВ: схо

Зо т23'мі5і БІ. О|АО Сів 0 очищення ра ЕС отр ЕМ 15934: 173176 ї-о силікагель! таятзів) | 1527.8 . МИ | | . !

М : . ' І . у І; . хроматогр мену : | КВ; сто | їх із1е мав АБ, |АОІ Ся б Очищення! де ЗМЕН є073| мі тат: (159-562 но) с ше силікагаль! тввлол г (Вегу ів. ! НН І ЕМА4 : . . п ' ' ' ' «» й

НЯ ! " хроматогр ; І (КВ: сго

І І ж. Н ' я45 |1за'мавіАваії.о|АО0І сі 'боочищення| з, СВ Мена) то) ЕМ тмлали З налав бо ' рі ' силікагель/ вівога (Вег) | бозвів і. ! б ЕМА і : , со 1 " ' - ' ; 1

Й ' І. 1 Н . ! сю ! р Е хроматогр шо | "(кв сзої

ДіззіМмівіАБІ ТО АС; СБ С очищення! 24 ЕЗМІМУНІ я'да Емі 16973; 151-164

ОО ! К. ' силікагель! 7359 (Всі) | їв! ше ' ЕМА ! ' со і й ; : о, і , і Я ! , хроматогр ві (мену Щі : (ква: Со 1341 Мм15| АбБа її о |АОЇ Сів! очищення Е тв, Емі 16992, "171-174 22 З | 54 о ! силікагель/ ба 7аБ/В/БО (625) І 59 твід о ' ! Ма ! ко 60 б5

: сш со| я ніх кн приміжн нкоди ме |в влоен? | тятетні (Р гої і ! Пе : : : ї - Н ; . Н : сс-о0, 2 1 | кошеня СЕЗБ(МНУ г: с КВ ; очищення гУ ' 0.25 ЕМІ 1591.5; 74-77

БЕ МІе АБО ІА СТВ Рлкагель :ТБТІВІв1 (Ве): ово ! І 1.1 | ЕМА : : к Н Й ' Й й ' '

РОДИ тка во: : . - ; - ЕЄ:(Мену х (Кап: сго:

ІМ29|АБІІМ:ОАЗІ СІ, | я, сов ві шо ДИ 70 ин він :

П І П , "ЕбІ(Мену г "(КВК сго і Мав | Ав ізо с | З івілюфвт | РМ, виз рр СЕББ(Мену я І (квасохо. «а ма фАБІ ІТ ОО ДАЗІ СТО 25 С езБвшама:о3і Міо

ШИ МИ МИ Фа : 5- : : : 7 Іква сто: їі гі І : гЕ5(МеНу х. 6. о : "ЕВ: блз! Мі о, м; зві нів | зі го Аз! с: ЗО еФогмвг о зв413 зни ев ; ; і "Кв сго. імевіАвт то АЗІЇ сті | СУ о.вв) МТ .озваз т 7 ; " - ЕФ оману я ! бжафето!

ПЕтТІАТЬНЬ ОА СЯ; о. о5ЕЛ Ве) ї бавабрміа

Уе-Н2- ; гІкви сто в ' : лі МЕваів ЕБс(МеНУ 2 53| Емі 1853:

АТБ ОА СІ ва | Зх воврю(ву У олав, сч : і : ' : і 1 1715,5 гі ; ; : ЕВ (Мену г . ЕІ ' (кВ: ско! о

З23ІМІОрАБІ:Ї, ОА Са 0 ВІЕА 18 ; 7завомВоз 0. ав м. рої ві 1 (Ве І Я 7 и - : . вд. і . 1; ро. ЕЕЗЕ (МН) : (КВ: сої

ЗгімаюврАВІІМ ОАЕ Ся РО ФІБА | 26 7 тлмалів 038)ОЕМі омлет со ми МИ МН -(Воисо ' : со

Й пд ; : ТЕЗКІМеНу х: є б(КВисва" заіміювіАВІЇ1:о|АОЇ се 10 ФІБА | 2, тІвитагвн гозв) МІ Осзбоєневоді со . 1 М 2 я 2 | СЕМ з | ЇЇ (КВек сво зав! міч | Авт іо сто ОВІБА ОО) 200 ве (верб РМ зве: со ; " й . ЕЗІ: (Ману г "(КО оо:

ЗТ М АБЯ 1. О|АО СЯ 00 ОІЕА | м ВО ІВ) олав) ЕМІ о звівне: ре) . . ' т що | Я С 1 І , С ! і Н ' : І "ЕБЦ(МеНу ж: - : (КВ з2віміо?тАБІ:ї.О|АОЇ 04:00 БА | 17 тввіт тзіваи Мав « : Ї : ' з 1 . . ; і : : ' «ЕБЦ(МеНну Е : (КВгу сао і

З2ЗІМОВІАБА І ТРО|А СА. ООІБА З 6 лом оті ЕМО звємиу З

Й . Н Ц т й . ' : 7 Й | ЕЗІ: (Мену х - г (Квас і с ззо нові авіі110|АОЇ сі і ОБАЛОМЕ| 16 Ї ллевввеівер о РМ іваутвві " : ЗІ: (Мену - Ї ква: со » ї Ї її Ї І ТЕЗ: (ква: сго " змов Авя то до со | БАГОМЕІ 15 восвогивоє СЯ) ЕМО звівнево : і І ПИ І ! 1 Вгг :

НЕ ! ; РЕБІ: (Ману г; с їкаг сю;

Ф ззаннові детіто|лої ся | сіл оме| зе СОМ ог) міо - 7 ; ї ТЕБІДМУНИ к: - І (Ко: ско со зазімиої АбІ ноорої са Ї стелі ом | 52. тав (Вгі) вза) м, тез : 7 й т й бЕБК(МжнІ з. і (ке: ст мні ззаімитАВТві т! о |до се обме! зв бл ! го) ЕМ 1 збавнввв! ' ї- 1 о пило : : ТЕМНУ в. | (КВ: схо

Ге) . . - ' - 7 - - : 7 7 ; І ГЕБК(Мену х: і (Каса:

ЗЗвІМИОГАВІСТ, О Їмо са гсбіБАРМЕ) 25 тлу (Я іа) Мі розв : й Я і | ЕВ т: 7 (КВ: схо! : : 1 : ГЕБІ (Мен)нх ( : 25 з3тІМТ0В| АБІСЇ о я са ЕОЕАГОМЕ І 32 тіл (Вей із ЕМІ ов.

Ф! Н І ' . . ко 60 65

Повінсо| я Іе|х| ння примітки |иодйИ ме || елюснт тісту і кт норі с ЛЕДІ еЕБЕ(МеНИ з: (кв: сто: ; 3з8:мтові ва пон СВ Іва ОМ | 38 во везе Емі ке і т , ї ТЕБІ(МеНУ з (Кай: сто заеємтітоі АВ НОАФГ СЯ :ОІЕАРОМЕО 39: звукове. ОО РМИ те53 й : і; | : ше РИ й мо:нееі вісі он ого ФІБАОМЕ 53 пове М З а 70 ' А . - і і. ' и :сЕБЦ(М»НуУ т: (КА: с-о за15 М АБІС О|А0І С20 : оівлл ом | ЗО Рдув(Во бро вм твзолево мії ваті Одді с: пЕБЕ(МеНу я: асо: ситні яв офі сю таєювни, п пес потоне маснелі дві о | СІ ОІБАЛОМЕО 26 "ввів ве аке, іт - . | Е :Е5К(Мену ях. (кВ: сг.

За: МЛ АВІ ТА С3 С ОБАРОМЕ! 53 00 ром 16224 ЄВО , | ке» зві | . 345: МБ АБІС он с37 ОЕА; ом | ва лави от| вміст ! ' | | т І 25

І

: | І свв імені з | . 34БІМ71: БА 1 ом с3? ОІБА/ ом. 1 потота (во от5І им! тезонеа : . 1 - шк й . | СЕЗ: (МеНИУ т: (КВгк ско. с дв |З: нБіАВЄ.! ОО С37 вівА ме | 45! льввово (Вп зв) ЕМ: Теюдвея: о . Я . . «Ес (МЕну я: | (Кв: сто. зав:мЗі АБа с о |/лої со сівАІОМА| 24 Бекетов) ямі с ' : , зв . , 389:1М113)АБА і О1АОЇ СВ с плломе | 40 тва (всі ові вм йно со зо : КО. І : з ни

Кк , І 2 - со і : . "ЕВК(МеНІ г: | (кап: сза ' Н 1 Н . ЕМ звотмтМРАВЕ.Т О1АОІ СЮ 33 взвмога (ви їн. с : і ЕВ МН хи деу (Ка: сто со 351:М1111АЗа 7 ОІАО1 са. і 39 - 0.64) ЕМ . т м х : - 252:М111ЕАВІ 1 о |до; СВ: | З8Оововлавт 3 ОМ зваднева ! ПИ | іЕвк Я сб:

ЗЕЗІМИ12ІАВІ.! О|АОЇ СВ ! | я сонні вмів. « і Н : . : то іміїзі бен: ТЕБІ(МеНУ | и (капс: 2 с зввімтізі АвЯ 1, ОГАОЇ СТ: рем ом в мен іоя| ЕМО. вве:

Ен лі: вд ' ІЕ5К(МеНу зі (Квт сто: з з5ві МБ І АБАТІТО до! сав ОІЕАГОМЕ | КІН тат (Віз) (23рооєми ТБ24 ВВА!

НИМИ. | ! і Ек (Мену кі! Е , та. ' : ) гі ' : загін АВАТО в с | оієлг оМЕ З СТиТтаВА вар ЕМ! і

Ф --- К-- шк : ' ; п : ДИ ' й ? ! ! ОЕБК(МенНу гі (квг: сг: (ог) він лат ою с рогом 13 гвашзня (вед МА 1624: о - 1 - 1 ; . (КАгу: с: І с 50 замі АЗЯ:1 О|дО| Ст: бІЕАгОМК! 24: |езві ЕМІ Ру гі 11 1 і іє тн! : (кв ска : що : І Еяк(Мену ті : (кв сга: со зваімтові дат: |в СВ І оІЕАГОМЕ 25 вуваваівніОТ| РМ віваввг ' | ! ! | те (мену хі (каг: сто; . . Ге мех" ШИ вв ДвИЕВИоЇ АБа сум ст івдломе! з : тебе (вті 95| РМ. зле;

Ф) ко во 65 песо я еіх| нене) пеимтки |хббді ме) | Елюент | івтену его)

Я - ою ; і ; т г ал

Я й к(Ммену з. : (Кв сго! , , 4 , ; Н звг |мтто) Авеємго мої св вемсне | 2 твовалви вай | ЕМІ розв ци , Я - (кад: оз: звзіміт1і АБа 110 |АОГ С3У7 ! БІБАРОМЕ| 25 оз) МІ, звюневв: пода і ДО ввк(мену є: "(кві сто 41М111 11: і

ДВ ра про вої СЗТ С ФЕАРОМЕЇ 2900 взврмз (бгг) оз! ЕМ! в24леВ а 1 - і вві да ії; : : ОЕБЕ(МеНу г, | "КВ: схо ві меві Я : :0. ! звві мові Аза тро АС! С39 | 67 ттещвівни | МО, твівнввв у з НЕ Я з ж І

БТ МТ АБА 110 АС! ! З ЕБК(МУН) тор, " (КВг; Сго

Ім Раваітро|Аюї сзе |ОвАЮМЕЇ па одвувувиу 932) ЕМО вівнева

Е і г - . ще Н : і : у ЕІ: (Мену з ; (Кв сої зввІмМОч І Й МЕ со : ! Іва ро мої сза : ОІБАГОЇ ЗО вваше(в | ЯМ: звівневв імізя! дея іі СЕВБ(МеНИ жо сві « (КВо:С20 1 зБ91М 4 ! |! ; г прах: продо св 5 Вамввовт ЗУ МІ звівлеве! тТ-О- 7 н и : ЩЕ | «ЕІ: (Мен тя у - (Какстої го |З меві авто |АОІ сло :ОЖАОМА| 35 вити З Емі зані, ' І : є я І ' ! ве | й ЕІ: (МНуєя. (кВ схо зт нити Авє!ї о|АОІ со, земоме | 58 ввувіт(во о ЕМІ Івсаняви

ДИНА ЕБг (МН (квест. см , І 4. ' . "ЕБГ(МЖНу «. т ін : зізінивАВЕ То до: св : оємоме | «3 тн ЕМ : 1620МтО | о - м 1 314) мив АБА ТО |АСІ СО її талівів Ів б53| ЕМ: увіднево і і НИЙ . ЕВ (МЕНІ т; п со : (КВо: ста 5ІМ117і АБ: : 2 ; й . 3751117 А5 то ої со 23 рврясви 52 ОЕМ твзанвят со

НАФДК ! Й й "КВ сто з7в!м118| АБ 1 о |до сго і | зо нов) ЕМ У звзонБВа І о : і р :сЕБЕ(МеНу я: ' . ' со

ЗІ М1ві АБ 11: о АС! СО та . вавіоюєуєа ові Емі Вста,

І і 1 . й Ї 1816685 ' ! і. , (Вгз) ' . (ее) яв 1 ! ЕБЕСМНІ зді "(КВсу оо

ІМТ АБЯ 1: ОА С38 : біБАгОМЕ | 13 волуюсва З оллвюлв се) ' ' та , іще еВіМену х: і кагдсого, «ЗО М153Е АБ 11: |АО; СТО. сієлгоме | ЗО ттмв(вті вл ЕМ. 6224699 1 і з | ; пЕ5:(Мену г" т т (кагр охо ! «

Ім І АВТ поло! се :СІБАЛОМЕО 94 0оевдивз(вниО Я! ЯМ «водвв

І ! М : - І : -

І . - - с ; і . - ЕБІІМеНу г. | : (КВсу со і «в ми зі Аві | о|лої сті сівдлюме) ав | М в щ шві АБ4 и ді сю! 45 ЕЗріменуєтоє| вм Ї іквих сно ш і І ' ІвавляВихО (Ві | 18201682 п інн : ! ї

Ф І ДА НА 'ЕБк(МеНу хі І (каєк сно 379 мм дяіо ваг са | | 39 твалілз(ван | М оозево со І І і і ! ; '

ОТ ! ті і (95) І Ну ' ТЕБс(Мену т: І (Квгк охо зво | мч | ава|чо|Аог ся | я стела (Ван ОМ звівивво сю 70 : ЩО. : : Й | Н ши ще що ; : ! . ЕБС(Мжну г: ї (кКВг: с5о 1 со 381 | М АБ 1; о о! с42; 100 гвувавв (ве ЕМ! | 16241682 4 з! м й. ' 18 і ев: (мену я отв рма о (КВех сто

І: | б : АЗІ1 та до с42 1 7404244 (Вгі . І 15301653 !

Ф) ко во б5

: вен переве РА пенні 0 ТеТенни Ген ето) ' ві ' 1 ГИ ' й , , : ЕБК(МеН) г 0.25 ема (КВгу: схо 3831 нев Авепто |юо: с42 47 7394443 (ВГ); ше

ШИ ; ЕІ: (Мену г | "КВо: сто: зва! МОЗ І АБ гони се! | " тва (Ву що ЕМ зви:

І. ' ' 70 я ; - : й НИ ' ЕБКІМеНУ 5 (КВех сх зазіМлІАВИ о|А, СО, | З отвувмва(вни | МИ. збзолево; ' о Е5:(Мену х : (КВ; сб у

ЗВвІ МТ АБАТЕ О |АО: СІВ і | 26 тво Вт.) д2г| ма, Твена :

Е в. на | : . : : ' ЕЗК(МеНну г Емма (КВг СО у зате нев: АВАТІО АФ ОС5 62 тентів . 1626л683 : ЕБІ(МЖНУ Ярі "(КВ сто;

ВІ мМліАБЯ ИІО|АЮ: С 5 тегу (ве в3в| НМ звівлвд, ' "йти ' що й ' | ЕЕ». а с, І мес (ква: са зва! меві АвІ 11 |АОЇ 43 1 59 таБВВОЮ 082 нон 3553 ше ! (ев) зи -

І

ЕБІ: (Ману І "Кай: схо.

ЗО: МІЗБ! АБ 1 о |до! сів: | 5 ввів от! Емі пера : С : Я о ' ЕБІ:(МеНу з ; (кв сга

ЗОМБІ АБІ о |но: ств І во вав | ООРМ по - : еНісіу Й : у : | з

Н | . щи ще і к(мУну - МеОН! о (КВ сво! зе міо АВТ о |АОТ ся 'з вв вні щі МНН о 161839 со

Н 1 Кі ; " І і й ха ' - . еВ ' со ши ШИ М МИ рони с ' ' р. Й ЕБЗІ: (Ману х, Мен! 0 (КВгу го і з93і МБО! АВІ 11. о АВ! с44 28 свувлівш | Мннюн ос 1659 о

КІ і ДО АН ' : й Ї Ех ' (Се) 7 вд мввіаваіно до: с» | з лЗЬ(МеНия озві вон (кве: сво 1 і |... вини : | тадуазма(ВИ). 1 тБОЮВ Пс: Й . ' : ЕВ. (Менук ях. | сптвевни ! (квл: сто, « зебіМ7 АЗІ 1: о |АО, СІ 49 75сПп(Вг оз таке: 7 1Б22ЛБТВ ' а . і, ' шщ ; ЕЕ! Мен: Й : ! І; . ЕБКІМеНу г їй (Кв: со: с З97! МЕТ АВ ХО ЇАО; СІ брова их 035; АсОН ! . ії. Гі та зів (Вгі) бро. 9, и?» ' | ; І Ї , . сн "с і Ї ' бЕ5І МЕН: мені - (КВ со ; завімі2| АЯ ро |АОЇ се | во езлвт (Ві саяв| нон і ів18мсва 4. ! ' . . о ! || і ЕД ' І Н БІ (Менує г: - 7 КВг: сно (о) 39911221 дБА І ОА; сві 50 вродуєувну 0521 МО, збомево о ; і І Н И й ' ' і і: ' і ЕВ (Меню з ! (Кагу Сх0

Фа 27 Дфеоімезвіаве тео злої св | 1 тазлув(вт СБ ЯМІ: звоолев3 со пт | ; і ' сНсіМ . і

І : 'бЕБІ (Мен хз. МеОН о (КВгр со ! ап мовна Г о |до; са5 | 19 тазнз(вни | моно! 583 ' І; ' 91 о Ї ! | І ' | . сни ! Е5С(МмеУну х Мені о. (КВ) 02:90 «021 мЗв АБОІТТОЇАОЇ СІ 19 тзвімвовт 042 нон 1649 ю р: ; вт і 6о 65

; ее Тентвте месо! я" |н|х| а |няя| Примітки іиходу Ме нти Цер-се) : сну: ;

І т. ЕБс(МеНУ -: Меоні о. (КВгу со: газ'міа АВ 1ЕО АВ, СТ 25 тзвомовне МНН о зваБлвтВ - . 1 . Зпдл1о. й -- 7 : ; | сс й ; а ' -- ЕБКІМеНу к- аге| Меоні 0 (КВИ:; сво зо МІ АБ, о|АО! сів: За тевівіто(вс: 7 ромнюн о! 1624663. 70 Кі ! ОР вим Я

Й ; 27 : ЕБГІМНу хо БЕГМеОН 1 (Кг; схо 1 яові меві АВІіро |до: ст! | 5 тмув(Вг аз ви 1659. ши , ЕБЗК(МеНУ г; т (кВ сзо! й зовімізвіАБІ і о |АВ: СІ ' 16 тзтвмі (вод РМ? ши 7 7 ті | : зт, т. , : ЕБІІМеНу 2: вм Собака!

РІ А ВТО |: СТ: | Із лаві (вик Мора -- : | Ор обнюм : " . що ! ШБіумеааро- ачшм о, МИР с І 720 «вів АВя пере сав | 4 тамав(вси щі МНН 7 1ваолвво

Не у | 500 енд Я -8е- : | | снійм : : рі і Е5І(МеНу я! а; Мені 0 (КВ СО 4081 Мбв' АБ: АО, са: | з вам (вто 03 МНН ВБЛУЗВ сч

НН . | ЩЕ зло : о ' а - - м т 7-1 ЕБЛМеОН (КВАгСО: ато В І АБІІ1:О ДАО: Ся; | гу Я ШЕ 1661

ТЕ: це ' Н ЕБЗІ(МеМа) гі ЕЕ меОК , (КВгу схо ; зи т : Н Н , й «ЄМ: АБЯ Лі о АІС 45 795/ЗВВОЮ оз вот; со зо . Н ; ! (Ве) : і с : і НІ й ' . тв: Е Н її (КА: С: ' : ; ЕВ: (МЕНІ «; | ЕВ МеО І «з! Мб АВ1 по дої соб : | Ба тевввво Ве ел : вві со к ї ' н т-8И7Ит " ; 570 Р ЕшІМеОНМИ; 0: со «ізімевіАВІ о до св | т ЕБсімену ееоду| мнюно С (Ви сю ше | ТВО (В М ов М ї-о .. | т: - (квсга! . , ЕБІ:(Мену з (КВ ' «14: МБ! АБА птоих с52. | 34 атмеві(внио| РМ; звгалвв : і і : « ше : і . ЕВК(МеНУ я: | (КВ сно і -в я фени івзя тові сег | | 25 стввівтва ви РМ звоомвва ї ни ни : с ; і : І : і | сну ' Ї ч ' Н Кіа Н Н Е5КІМеНІу г ід «5 МеОн/ о, (Каг;Сгої 2 «ві МББЕАБа: 11 |АОЇ СБ | 33 тваувивз(ви | мніїн ої зв2омева ! ' і і | . ! фр вл | І тв : СЕБЕ (МеНу 2 | (Кб сто о «іт1 М АВЄ 1:00 |АЮЇ 83, за тля (вн ГО! Ї 16201684 п : : ! ! сни (ее) - , : | й Я ' ! Мені: (КВе; сао «951 МБ: БА ОА СВЯ 57 | 051 о юмнон : 1835 о ЕЕГ о зм і о : :

Ре -- : ! | | СН І . ' І во ЕЗ:(МеНу г; з Мені б (каг схо со «вті мевІ АЄ 1: |АОЇ СБ! во тволує(вн) (9 мнюносо вт ши : ї ' і БОБ. : ; , 1 Е5:(МеНу хі Е 1 (Ка схо вв |«881 МеВ АБИ т о |до! св: | в тБолз вні іоззві вмі ої ехо

Ф) іме) бо б5 ненттлпіт сш печі : зно со ве |ерхаЦначю| примтює фижьді ме |в елювнт ява |вв со " 7-7 Е5К(МеНну С кап сто" й Ява МТ АБАІ1:О ло свв | 53 тавляівеу' 939) ЯМ івівлева.

І їх. . Сн с ! ' І , ЕБЗІ (МН х- Месні 0 (кВерсСхо оо: МеБІ АЗК ОО: СВ ТО твлваві(Воно МНН 001628

І 9 о : сн й І о 4 ЕЗГгІМеН х. МмМеОнІ (КВ: схо вот: мет АВІІ1 о |А. СЕЗ. ПОотлудв(в р Мнон 1676 . й Пи й 50, ; . ЕбК(МеНу з КВ схо й 502! МБВІ АВ! 1 о |до свв | оо тавівіВ ол) ЕМ! ТвоЕМЕвт , : ; : "ЕБК мену г . ! ІКВгу схо воЗ'Мг:АБІІТО|АЮ СВ | 45 тавувалю ясно, ЕМ1 твомвВх то | сне, ; п й ЕБІ: (МН з МеОніІ (Кг; сга:

Бо, Ме: АБА ІТ о є сво 67 вуввв (вті мяюн 1524 ше Ї воболя Й . 1 ! : т кис: 2ат: мтс Аваїї но|АО СВ | 2 мет оз | вмі ква

Я , "ж ' сс: с дв |ЗавімтісАвізеі:но|АО. са | в вве нні, оле| вмів о : "а: І "(КВ С: 299: МЯБ: АБА іенаїо: св | з зви (вт сав| мі, Ка «(м»н : ' КВ: Со 00! меє гАвізгт на до св | іє «Беррі "ол вм тв: со 7 7 - - "жі КВ: схо: 3001: м? АВ ііонаїло, св 26 взвт вн оз вм со 7 ЕВ: (МжНу г: б(КВг сего: со «201 МВТ: АЗІ ОА Ся «5 тт 05 ЕМ! 16291555, (вс Тл со й | | (КВ сно г. ЕВ: ІМенує ! 422: МВ? АБІТ І че св | 35 ВОЛІВ ші гм в о : "ж КО: со:

ЯЗ11М1251 АБА 1: ом. св | ва суне вки отв гм лат : «

І т. ЄВ (МеНу о (КАг:схо! зо |532:1М128рАВІ Ії О АОС ОЇ оувлввя ву ом! пи ац а с нн . . : Й ТЕП: (МеНІ :а85 ЕМ! . (КВ сто, хз» «ЗЗІМІзбі АБИ: О|АО СЯ. | ЗО твору т 17091789 І - ' , и тд " (КВ се0 азєіннаві АВТО (АВ; СВ: | 53 с етваютвн 93 йо Твавлтот

Н ; тодщи пе Щи тв! : (КВгх Со

Ф зедіміаті АБА ТО Ц|АОЇ СВО вт «вбга (вто Мббг) вмів : со 7 й г й з 1 ЕС! Масн/ І 1

Н , і . : і ЕВ (Мжну ті їі (КВ Сх ї 44 ' 11. ! : ва. 60.24 МНН, : о ТІМ12тІ Аа ї о но сго | : теІвІВ (Вей | | вивюз 18, 777 07907? : ЕЕ! МеОНІ | ! (25) ; 1. | "бвЗк(мМену хі : (КВ сто 4а2іМмі12?7:АВА 1 ОА ся в пеувіво 37 МОНО ву : со ' ; | . . хаб (Во, вляюд БТ: : ' ' : г мМеОні : ' . та! т КВгу Сай 468! МБ дБ 1: о но ся с | 83 саілнес г2 Ну ! теза вве ! , " ми МА Ш ; : : : ЕІ: (Мен г, .- 1 (КВ с, о 468:М128! АБЯ4 11, | ло. св: | 13 звів | ям 1684 ко бо 65 пил плллшвлжння ше, сл я сли чинили їай ос СИВУ ств сте НСНІСЯ МЕС ' ЕББІМеНу г| і (квс: схо авт: м129| АБа «ото: св Ї зв вовювло 0631 вМі (В 67: М129 ' 1818682

І ' (вп ! . Е5і: (мен 2 ка й с-0 зввініга Ат осо св ГО28 00 вогні ов; гм у нек : | Й (Ве) Е 70 А, . сек (мену гі ваг вмі (КАЛ; ата!визв|АВІ ТО сАО: СВ. ОВ взелувсвех |У Ї вм ' ЕК (Ману - кв 473:М130| АБ Поло: св: 74007 7втІВег Бій тм! ря , | : (есе) ! : ! ЕВ (МеНуУ г Ї кас: то 474:М130 неон св 17, 786/88АО сте єм! Те : - : (бе) : . оввк(меннях| ОНИ КВи;схо сті нев крої ст. 83 свзвлвмо 53І Мноонеми | Є ' , : Й (че ' й "5: (Ману г сн М. ані - аві!мізі г АВЯ (1 ОА: С37 30 азв/АОмовя (015, ко вому Каса

І й І (чім) 1618/1635

І І іВг се) ' !

Її ЕББІМЯНІя! о снісумеоні| (кал: схо зам БА и. СтА0! СО 5740 вва (ом. ТІ3(жну Б лвівлвво с ші (ог; СІ) У ! о й . "СЕЗ: (МеНУ й , 483.Мм132 два | око: сю: ва с воувлало 055: 0 РМ дк . І; : «о (вт;сЬ ши ; : . яти У ЩЕ й ав41Ммі32 па | ОА; С: 85, ВошвВМО Се ЕМ весні со : і : ' (Вес й со "мизаі два | о ідо : . : ВІ: (мену т | | (кКВгу; ої вов:миза| два ||оідої св: Віола ЕМО | вівнта со й ! | . -ЕЗ5І: мен) зі Й | (Кагу схо 2з2: мва | дві | надо: са вові |оав: вм: | івоулев со і : ЕІ; мену г) ЕМ (квег сто | (Се) зав, мта | ява | |наглої св 192 зуувіве |: РМ | тв

Ї ' ЕІ: (Ману х | «с що! нів вт ІЇнгідо: са «8 піти: |030: 0 ЕМ! | «всю ' /., . " (Ве) ' | І « лю : : : сЕЗп(іменух| (кВеу Со -о зот; Ма?! АБА | ОЇА0: СЯ Її 27! тев/автої (ово Емі 0 твіви1ето с : ШЕ : : (Вт : тв ч : р. ; : "ТЕБЕ (МЕНІ - : ЕВ Мен | ци, -» пет пвх и о досі сі, 33; валіз пяоі коня | Катю ' р ; ов (чна) 1 : ' , : І еЕЩШ МеОні Н о ' | б: , КЕБІ(МеНу г ї АсОН 2851 М7 | два Дер си: 102 туувівту | вог5ля

Го! й | 1 ' 1 ' І (іч ' ' ' резк(менух! се о завімичв рве реіях В ОМЕОа5о 10 в7БЛВВ в; Емі р-н о | | ; : зі ну ' І, . : ЕЗІ(М ен) зх , . со воно ле) о но сві ОМ за | В27/291 ве Емі Це ' ЩЕ ' і (Ве : : пили ' "ЕЗК(МеНу | !

Н , - - - І (КВг): со звткизя АБА Й Фо: сло: ТНЕМЕ 52 тавівалю ін! ЕМ! | сет о " іме) во 65 ср. Ся щИ! ян

Гедесої я Іе|х|А|чен| примтки іиходу Ме || евлюснт | інсти |.) пе Евс(Мену | ск 2 взо|мізв|ава|что!АО сг | ТНЕОМЕ | 31 довЮВНО |ояві ЕМ неон

НН | (Вг:) | :

Мб |АБІІ1 ОА СБ) ОМЕ 100: ; шити і «ЕВЕІМеНну |. . кві нтоідо св «а 0 Тавмеюло |01: Мб (КАП Сг0), то | ; (Вге) 1825

БІ | | ЕЗІ:(Мену 2 і ї з я вмів АБФ|1ОТАОЇ С20 | во 75вюив3 002: РМ5 | КАК ОЮ й ІІ сво 18181672 ра :Е9: (мену х| . , г; (квех счо , 4 4. інв ле коро, с53 | 3 тез рол. ям ваввто п ЕВ (МН дз, (КВ Сто зав |міво два ої) се | | 0 ев (Вей |в" ЕМО івнвтв | ЩЕ | Ї | Еакімену |. пев ся

І єутіксяо де оіді св | 331000 савчАво ли 00ОЕМ й сті

НИ ШИ НН М. | (вер | тла

Бі і | зебіімени ті 0 ББ/МеОНіЇ, ви) мов делі соло св | Со4ї 00 7882 фе: мнон (ви ока сч зв | |: 1 | (Вгі) : 50/5020.5

Бі | снісв о г СбЕЗКІМеН) мен; |(ква: сх 5є2| мб (Аба!1:О1АОЇ СТВ 83.0 татуваув | вв др міни

Я (вга оно 1620 рі - 2 вве со 3о іі севвіменуя| й квіх сто со меб дві) г: осі ств зо тавра | ові Ме Кап се

І | бе МНН 1825 со

І . : : Во :

НЕ |. сні со з5 5541 м71 |А5А коїло ста БТ вени: меоні (КВех схо о з що вв |о5: МНН | 16221684 і | : » | во/гом ще І 1 | я (мену зі снів | « і і : ЗЕ т й ве5| М71 |АБІі|ОгАЮЇ СТВ 25 врогюм 105: мес (КВгу Сто

ПШ | (Ва) | «НО рф 1624лввА - с гі ! - ВОД / . : :

Із» | | рЕБЕ(Мену | мес (кВгу схо , з5в| меб |д5411ОГАОЇ Сто ті, твав/вомда | 05 ; пове ії мон | 1653 ; : 50/50/0.5 ! : сн

Фо | | СЕБЕ(Мения| 7 меону со 557 | м71 |АБА|11оїАо| сто 27 Водою 08 і | : (всі) | мнан с | | 1 7 80/50.5 і | : - ії сна, ! ге5Г(МНу г ' ся о в58| меє (АБ1|1101АО СБА 81: т809ва | о, ман Коен со ! вт ровно їв ! : ! Ї вомом

Н І ! І. «вам два і | "ЕЕ (мену г : месні (КВгк с: 141145. Ти с20 во : Шон ол чна 16181714 (Ф) | | . 2 ії вомом о й Еві(МеНУ-| 2 мебну (ква: сто 560) мб | 454 че сті 33 | бів 03: мчн:оН 1628/62 бо | | : ? зомол б5

ДИВ с исеи НС СЯ СЕЗ СУ . НІ щи | І сні

І І і . ЕІ: (Мен) х МеОніІ о й зві: Ми АВ ПОАЮ: СТ вв | вавівувз Ї оз мво ні твтвневі.

Б | т | вало г.

Бі П ЕВК(МеНУ « | сСНнась! 582. МББЇ АЗС О1АО; сто 15 | твоя /са| Мені! (КВ СеО; 0 Го! (Ве) | мнон 1676 рі | | "| 50/5010.5

І: | | | снсСь , АК, ЕБІ: (МН) «| Мен; (капс: І

Звзи мл |в: о1АО; ста 27 | вогзівівсь) | 95 мнюно о з578 і! . | того я І снась!

Ії | вве смену г! й гі й ЩО Меоні (КВ: со: 2 ва" | - 5аБі моб | Аб4 моло; сто Бі отелвеюі, 002 МНОН 162258 у БТ оті во/гол ' рі | Ї , | Сснсьі : ше | ЕЗІ:(МеН) з МеОн; (КВп:сха:!

І ! і схо: г | ! мо вагол 11 Ї м СНс; с 1 т Е5І: (Мен) | т 1 |ввт'мізв| АВ ОгАЮ: С53 5 0 тев/ваво 105) Ме! СВО! о рр | (Все) | вало : р. СН .

До Її зі Е5сіІМану х Мен; (КкВО: са: с зо 198136 АВ ОА! СТ 76 | твавів(ве;| | мніон 37.

РЕ: і вого ' о зрві . ЕЕ снсь/ - со р. ЕЗ: (Ме) - Месні (КВК ся: ва: щі кр сно! 589: Міз| АВ1і12ОЇАОЇ С53 63 | ТОЛЯ 104) МнонН о ваз со ' Н (Вгз) ж | Й 80/20 Н со шк ем

Н тд . ЕІ: (МеНу : МеОн/ (КВ: со: 570: мб |А531 Поло сС2о ве | 640 І» МНьОН о 16226561

НН і | аа/20и1 і « | що | сни . 8 . ОА 7 ЕЗІ(МнН мені і(кВгу: со с 571: МеВ Аз ОгАО: с53 82 | ва 98 мнон 16Бе » | ин . ва/20л1 ! ши сь, Й

Не | 1-Й те сво: с. і ! Й Е5г(МеНІИ- мМеОон/ (Кап: сСхо! о 45 872: М71 АВТО гАСІ с20 - 100 | 57 0.4 мнаІн 1І62011684: ше ' вого І (Фе) ' і В і Снів та -еі- -- Й се ; : . ЕЗк(МУНУ - МеОн/ (КВг: Со о 5731 М71 вва тоїАо с53 в в51 04! мнон тва БВ сю 50 вир ши вого : со І НАШ МЕ сні . і

ДИ где ЕБІІМен) мен; (КВ ско: зв: мвв АВМ ІМОАОІ С5 35 т27 985) нин о ввайтза! о: заго і пи | ев (мену ЕБІМеСН вк сто . ; -Т я ж рн , о ТИ Мт АБ ОТ АС. с53 ше | 739 ола в 16841734 іме) 6о 65 пранні г : -

Гееінсої я ех а |нян Примти |икед| ме |в) елюен | вет ев сс)

СН; 9 БІ (Мен з меон/ Цкай: схо 5ВО| МбБ АБО БАОЇ С20 65 706 0.5 МНН 16644732 80/20 .

Сн

ЕБІ (МеНуУ х Ман; НК со вв1| м? ТАБЛ 1О1АО со зв 738 02 мнюн | іван рі; вилЦед) с: плини | " 1 ' ох 7 ТТ

ЕВ (МеНУ Месн/ Кап ст і 58214143; ДБА 11 Со 51 | 75В/60/6І з. мем 1645 . Ялом «Гвінея 015 тя пе ТЯ ваз | мбв | д831 «Чоло! ст во |В (Ме т

ЕБІ (МЕН) т | (КВгк Сто ввела Цо|ло|ст| | ве | оо мб ері і ЕВ. іМему з - зев|ная, два! о ко, са | 5о | потуги зе ЕМ вне

ІВ

ЕБІ: (МАН х | а де (КВ: схо с: терни - Бас т ек . - («ВГ Со ват | меє | дет1 орної ста | | 37 не мен зІдзє| ямі Голи сч 758 1732 Го)

ЕБІ: (Мен - | "кап з зав мл |авли| оо, ста | ви |Евсмену ов) єм: | вант

ЕЕ; Месон); (КВ: Со зорефеенінруе| те) оз кох Медея їй зо 10.3 се со

ЕВ: (мену | г гу св вго! мев Аз оо св | зе (мену є о5| Меоно | опе, їй

ЕБК (МН х | з) | (КВ сво ва ев Авав|! ОА св | 32 | су 0.55 ЕМІ Ів2вБЕ6 со тег дені ог я вит як Те з ваз | мот дБзвІ1о|Асі св | | зг | (мент )дда| міо | ев о

ЕІ: (М.М) 2 | жаги: схо в2з|мтов дезв|11О до) св | 37 | ке о ЕМ! івоелеао во |миві - РКЕБІ(М-Н г «КВп: сві вач |митв два І1о до| св | вв |Еве(нує)оє| мі о еооневи « вав |на Ему от /Квих се ло |вов|міт| АБЗ «одо св | «| як |ЕБсоенухівв овмбо |за з

ЕБК (МАН) - (КВгу; С20 б2в'м111|АБІв|то1доІ св 20 028| МНН

Із» 73 /(Во амюз | баамва?

ЩІ ЕЕ/МеСН/ . 627 міовіАвте і о|доЇ св тб ЕЗ2(МНузЗІдов| мноно (ВПС б5лаг) зм 1653 (о) ЕБ/МеОН.

ЕБ: (МАН гідів! мніоно КВ: Со о взз|Ммі18фАБІ|11О|АдІ СВ 20 59375 (ВО . Мій 16221684 о | нев|авті чої до| све | «со 03) яма |Кел еко (95) со Приклад 4

Одержання сполук загальної формули: о в (пе

Ф! ки А вме н о іме) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І4-(1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоні во л|-О-фенілаланіл)-4-(4-піридиніл)-піперазин (Пор. Мо. 91)

Суміш 0,35г (2,ммоль) сот, 1,0г (1,4ммоль) 4-(1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)у-піперидину, О,бмл (2,ммоль) ОІЕА (рі 100мл тетрагідрофурану перемішували протягом 1 години з охолодженням льодом, а потім ЗО хвилин при кімнатній температурі. З перемішуванням додавали 0,46г (1,75ммоль) 1-(4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланіл)-4-(4-піридиніл)піперазину і 0,32мл (1,8ммоль) ОІЕА і протягом З годин бо кип'ятили зі зворотним холодильником. Реакційну суміш розводили 100мл естеру оцтової кислоти і органічну фазу двічі промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Об'єднані водні фази екстрагували сумішшю естер оцтової кислоти/гтетрагідрофуран - 1/1 (о/о) і діе об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином кухонної солі. Після сушіння органічної фази і видалення розчинника у вакуумі залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (ММ-силікагель 60, Маспегеу-Мадеї, 70-230 тевзп АБЗТМ, елюент: естер оцтової кислоти/метанол - 9/1 (0/0)). Одержували 12Омг (12 95 від теоретичного) безбарвної піни.

ІВ (КВг): 1626, 1686 см"! (С-О)

Кк 0,62 (РМЗ) 0 ЕВІ-М8: (Мен) -731/733/735 (Вго) (Менема)-377/378/379 (Вго)

Аналогічно були одержані (в кожному разі п-1):

Пор. од ба зо ін|нсої «| А нює) Пенн есу| ме еле | тятені |евсо

Триєтиламін ЕБК(МеНУ 2 (КВеу схо рме| Ав дз с | якоснова| 3! у вів 15413;

В ї 1695.

ОМ ЕК ІМеНу з (Кві со 86 | М53 | АБ . уй хо | бі | якрозчинниі 23 | аватар мих " - жести кт м 19,

ОМ ЕБІ(МеНИ (КВе; со 87 |НА | А СІ 14 : якрозчинникі 27 | 739/44/43 (Вг2) МІ ровами 1697.3

ОМЕ ЕЗІ: (Ману з (ква: схо с

М57РАБА|АВІ С1 1 БО х ря | як рони) | 7121415 (Ве) Ем! 1397; 1635,5 й Ге)

АВаАЮ| сті | 23 | Егімені о (касу сг! ! 5368/4083) | 1622: 1675 . та (КВг: сла

АБ до 4 ЕБК (МН) г 7

БМ - 1620.1 со крозчинних 13 | тзівліво 92) МІ ву с вв | мез|АВІІ АЮ! сі |) ОМ їз | Езсімену я |55| єм; ве як розчинник тах (Ва) | тв Є (ее)

ОМ ЕВ: МеНУ я (Кеи; сто о 97 | М5а М .

АЗІ | сі 1 ік розчинник 3 | 740/2/4 (Віз) 021 МІ 1635.5; 1895,3 : я ЕІ: (Му з (КВ: сСгй т7| ма АБ ЕАОІ СІ 7 . щи 51 водив 1 КЕ «

ЕБ5І: (Мену ї (Кегу С:3 - мов нео АВ зо! є Її 17 | 0,3| ЕМ; 1653.6; н с 7404 (Во) 170 я и - "г я з» А ЕБКІ(МаН) (КВ схо пе евіне|яню| с рено те | Кекс (Кг: сСго

МЕ ЕВКІМ»НІ 1623.7; 116 4 Х

Ге»! МмвалАЗарАЮІ С | як розчинник во таЗ (Вега) ов| гм 16761; . 1712.7 (ее) - їКВг: са

ОМЕ к. БМ) т 117| МБО АБ І дО сії о) 04 ЕМІ1 1617: 1550: о зріс | й пли | Ши шій | 15то; п о 50 та

ЕБК(М АН) хх (КВ: с:

Е5:(МеНн)у (КВ Сх хореї Гі 124 | 72131 (Ве) (оз РМ везе; й шен «а (КВг; Сто т2а| м! | Аа АО| сі) 4 З ЕЗСІМУ) || Ма | 6204;

ГФ) 728/в30 (Вг;) 17055 ; ме | є (МеНу х | | (КВ со о 25 мив) АБ до с І якоснова | 75 | ав ов| ЯМІ 1708.5

МЕіЗ ЕБ: (Мен х (кВе: схо бо ме| ме лет ю| са Її якоснова | 57. | 597 05| ЕМ 1 вх» вх 1080 б5 пор й о а в мо всо| в а м'яб|п| Примпки | виходу м5 в. | Елюент | іст"; | ЕР. гс)

Ме ЕВІ.(МеНу т (КВо: со ст) чн АБТ|АО| СВ І якосняза | 16 Се вв| ем | вх вот) 168-170

ЕБІ(МеН) вмі 1 (КВ; Со зт) мен два | ло. са І «2 | товломе (во || ем Тв ме! ЕВ: (Ману г (КВгК Сх пз ке Аа св |1Ї якосноза зв тав ве) || им 175 (Ману г (КВГ; ско 139 Мб вас М | ра | ог РМ | зва тов - - - ' 7 зо і 05 мі топ 1401 Кб) АБ ло ші Г оо 982/416 (ВІ) | - ї 1645; 1712 - ОМЕ ЕБІ:(МеНу 2 (КБ: Со

ЕК АвРрАо| ся Ї крон 9 7385/4143 (Вс) ва) вм | 1624: 1659 (Ману х (КВе; схо перен 1

К тер(мену ж ! мб

ОМ Ммену г (КАгскй двім| АЮ) сі | якромини | 53 | РЕМЕНІ Є Толв| МІ тез, са

ЕЗІ: (МН) х (кВ са чат мвт азє|лоу ст р 30 | тавіавіво Ве) ол| ям | 1620: 1713

Е ЕБІ: (МН) г - (КВ: со 1ав| меб| Ав'|Ао| са Її ясеня 38 ве ба ям ОЇ зов вв сч о

ОИНРЮОМЕ рові | ЕБ(Мену т бобу вму ) ВЛ схо те МмБа АБТІАО) СЯ 111 якрозмнник звів (Вт | 1824: 1675

ТНЕОМеО | . ,

ЕЗК(МУНИ з вмі | (КВ: сто 1501 м4ч97|АБІ|дО| Са | ффякрозчинник! 32 | вим | о | 1709 со що У й со

ЕВ: (МН - й (КВ); Сг і52| м" | АВІА ся Е 40 ох (Вл) |сяв ЕМ! Ще 1584 с 4 зі | ЕВіМмені є | ов) Емі | (КВег Сто 1531 МВ АБІ1А0І СЯ тв В 1 1828: 16578 со

ІМ АБ АЗІ СІ ПІ 1 37 ши пн МЛ о

Зо ТНЕЮМЕ ЕЗЕ (Мн) - (КВеу Сто зв) меб же ве як разчинник 58 Та (Во) оз Емі 1650: 1570

ТНЕМЕ ЕБКІМеНІ х (КВгк сто зе че, аза|АОІ се 1) якрозчинник| 28 | тадіувівт) 991 РМ | зві; ї6Бі « : са -о

ТНЕЛМЕ ЕВ: (МНу х (кВ: Со с то тот не АЗЯАОІ С пі нксн 72 | У (Вгд) 05| РМ твхв;зв8о " ТНЕДМЕ БІ: (Мн є (КА: С:0 "» зв нев дві м) св Ї ном) 69 чна (вл) бро ями | пах

ТНЕЛМЕ ЕІ: (Ману х Я (КВ: сх

Ф 35 1229) Мт | АВІ|АО! ся | якрозчинник! 39 | Тот931 (ВО | зз ЕМ 1730 (ее) (95) с» 70 со (Ф) ко 60 б5 пере гю ГАТері пе рлад он ТеТени

ЕБЗІ(МеНУ (КВе: со

Мн нев я во см | | ле | Бакдюінш мв| ве | Мох

ТНЕЮМЕ ЕЕ Мену г (КВек са

ТНЕДЮМЕ ЕВ: (Ману г (КВг: се 70 з мук ню се п ідкрозчинний 590 | тетуввуві (вгору | МО з6ов; 1вво

ЕІ: (Мен) з (КВ: Сго мі Мія й | РОЇ тмавівм, зв) пи 1615: 1684

Ї і ЕБІ: (мяну г рака: Сай 241| м" |АЗА|АоЇ СВ |і 88) левуввіво(виу 92) ЕМ) зво; се

ЕВ: (МН): (КВ: со « рреіетн ре 1 ер пиль я то

ЕЗК (Мен (КА со зкзоки|ле|н сю). | ле Єтрадтвр, ев) ви | ви

МЕЇЗ ЕБІ: (Ману - (КВг: с-г зав! кл лет ло си В якоснова | 38 | ТтаВ (Віз) РМ | тво: 1вва

МЕЇз ЕВ: (Ман) т (кАг: с-О м5 |АБІТАЗІ СТ 11 якоснова 89024 (Ве) ЕМО | зви

МЕЇз ЕБІ: (Ману х (кВгу С2о

ШЕ АЗ| С | якоснова | 55 | втакув(Вг РМ | заз

МЕ ЕС (МеНІ г (КВг: схо с зв | міг | дві АЗІОС1 0 якосноза | 35480 | завів | РМ вав м2а2і1Аві| дз т .МЕЗ ЕМ! о як основа - МЕ о Іез|аеиЦло|) сі | кожи 10000 ау) о зю | чле |я| ст |. кон зи! 00) я| | їй

МЕ (КВг: с-О я (Кал С-О

ЕВ: (МН 2 й 83 1 мі й . Е 41. со мив яв Ай) сі Й 387 | 7вігвзо (ве) зе Мм2 | тва - РОМ ї

ЕВЕ:(МеН) - о 7251719 (Вез); (Квех сно ва | мі5| АВІА ся 263 и ОТо59| ЕМ? 16240; й (Мама) 2 1699.2 74714951 (Ве) «

ЕВ (МАН х (кас схо 420 вв! ме5| АВІА СІ): 93.5 таз 0751 ма 1641.3; - с (Весь) 1708.8 з» ЕВ: (Мену я Кернко и 89 | мб АЗА|АВІ СІ | зо т7а7/та9ас1 10-81| ЕМ 1697 3.

І (Вгг) 17493

Ге) (ее) (95) с) 0 со

Ф) ко 60 65

ІПор. ди ще ее екррвен рег 7 Тека Тету

Й -д ІК Со зві в, АБО|АОЇ СІ ГО теє | ЕІ: мон 2 фо55| єм 1625.5; 17 731733/735 тб 7 очищення ЕВЕ(Мену я (кВих сго мів АВ АЗІЇ сб 1 силікагель/! 79 01 974976БІЯТа 10481 ЕМ4 16857;

РМЯ ве 1635,5

ЕІ: (мину - . їВгі) й

ЕБ:(МеНу - (квп: сто івв| мив | дв до| сто |! 40 | тезі вн ОАТІОРМ'О | звжівев | 1959

ЕЗІ: (Ману з (КВ: Со 157! Мі5| АБЯА| АОЇ С19 |1 54 | 7421416 (Ве 0791 ЕМ 1616: 1697 151-4

ЕБСІМеНИ 2 ква с-о

Мт да|Ї се |! 15 | толітзатзї (063 Емі 1 1616: 169551 1325 (Вез) 1732

ЕІ: (Му з (КВг); Сб-0 1591 м77 | АБа | ло. са | за | уметвн | оз ЕМ 15 с

ЕВ: (М-Н) з КВ: се |і1в0 гм АВІЇ А! са ГО і2 | в49/651/553 ле мі | по о івей

ЕВК(М-НІ - (Квтсго по! ма двір ло| | | б2 | таблівів) 1 ЕМО Ї звадітої | 155-70 : М КВгсго «Тен те з зо З : я - їКаг: со Го) тет ря тт ни - со : Й ікло вв | васала ти | ех їй

ЕБІ(МеН) 2 КВ: с2о 755 мот | два ло яп а шо ШИ 1625,5 со щі ЕБІ: (Мен) х їКвВа; 50 187 мат | яв! | ло с | 67 | дня (ве 13 ОЯМ 16278 . (кв: со ввс(Мену є Їо45| мі Ї| 16375; « 1881 Мт дві Аз| сі ! 63 | 67 (Вт) | пі 5 :

Е5:іМеНу г я (кас); со с тва моз АБа|АО| св Її во | зн от Мі | Тв

Е5І(МеН) х (КВгу со з» 192 Мт | Ав! до сі | 4 | евкмен оз | РМ: | зваз : ЕБІ: (мен г (кас со |247 нів дво Аз| са | | во Іва а ее| пи 18394: 1701

Ге) (ее) (95) су 20 (Че)

Ф) ко во б5 ор. со у ее ее тя я Те евттят

ЕБІ: (Мен: (КВ Сзо . ку ме яв | ло) іш з НЯ та4івІВІВез) оо, мі | звавз

Абя | дй ЕБІ: (МНК (Кг: 20 яп ЇЇ в тавлвіа ве РО РМО| вах, 1557

ЕБГ (МН (Каг; со

АВ до 70 - -

ЕЗ: (МН зх (Ки схо

М? тезі ЗАВІТ АСІЇ сі я «3 | твомвсвнї ГбоТ| ЕМ! ле

ЕВ: (Мен (кВ схо

М А свеомо|яв ві се || ж | Сбмннов| як | КС зх

ЕБК(МеНУ х (КВ: сго «Терен 1 вок че и и

ЕВ: (МН) г (кає; со чеінт|лиін се | | т | зливу | ве |в

ЕБІ: (МН х (КВ: схо су ан зл ДІ ШИ "- . - - : ря 7 23 | вевлявіви) (Й 1524

ЕБІ (МН) х (КкВе са свв) чт | яви з) ся | з | давить е| и ; Кв со

ЕБК (МН) | КК 169 АВІ с37 17 0.31 16278: 1 158-801 те » | ше й 16973 (КВ схо с

ЕК (Мен г 1627.8; 13 м са п товллиз (вн) 19 тебя; | 7834 о 1695.3

ЕБ: (Мен («кВ сгої у. па юнїявюї юс трете ехо зе й

ЕБЗКІМаН - (КВеух СО зо тв |АВІ|АО| св 1 зв | звів 102 РМ 16413 с : 7 кВ; со

З " | буття |і пи | Мер; їй

ЕБрімаену х (КВ схо 177| мт5 | АВ хзЇ ся |! | 73 | азмвлівс || МО розвал со 7 т (КВ схо «о |ваімга| ві Аз! ся у «а | ЕЗІ(МУНУ з (дов) єм: 13 ота (Ве) 16895 й (КБо; СО

Й Е5:(МЖН) - ЕМІ - репу іеяи пи С и 4

ОЇ ЕБІ(Ману є (кВсрсзо - с тн) мя АБІОЇАЗІ СІ І ва | озамоно(ву 06| ЕМО вав зи ч | ЕБІ (Ману т (КВгк схо "» М15 яю) м Са Й з | дме (Ве) й 1643.3; 1701

ЕБІ(МеНу г (кас; схо

М15|АБІОрАЗІ СІ НІ б4 | оздіафаз (гу) 1645; 1701

Ме. ЕБЗК(МаН) з (КВ: охо (ее) (95) с» 70 со

Ф) ко 60 65

Пор. ЩІ що | т ее Тетеря я Тен ТяетТето ! ЕЗКІМеНІ (кВ: со «| м15| АБа яз ств | в 9Б/в/В (Вго) 1641.3; 1659

Е5:(Мену 2 (кВг: Сг зим явно ст |. 017 | овівну чи Твої

ЕВ: (Мен) х (Ка сзо 170 пилою) стр бе | отвалюсва || й що

ЕБ:(МУН) - (Кв: сто зво ме до св за | тов/т9в/в00 оз) ЕМ: Гуезв 5. течо т гВсг

ЕІ: (Мену - ди

Мі5| АВІА сі 1 26 | 7авлоВІВОю зе ЕМІ (вис, (Во) Щ

І ЕБКіМеН) х їкаг; Со 20 ЕБС (Мен) 2 (кві: схО вві мі АБА|АВ| сі 14 2а | тевлевівоо |ояз| ямі | свв 5 " . й ЇВ й "

ЕЕСЗЕСЗ З НИЄ АННИ НЕТ КАС НСС ч 25 . й тррн М еферя |в :

ЕБІ: (МН : (КВ: схо зве) мі Аа | Ао| сга Й 62 | тзувитово || АМО | зва тої

ЕІ: (МН) 2 (КВг): с50 (ее) зо |67|ма1|АБА|АЗІ са Й | 46 | 97428 (ВІЗ) 55 МІ | зва: 4707 с

ЕЗКІМНу г (Кг со зе) кв. АБА мв| св | 27 | Зоілув(вн | 99. ЕМ' івз3; 1657 с

ЕБг(Мну ж (КВг; Со со зво маг АБЯ|АЮІ св |! ве | 742146 (Ве Д|ове ЕМ Ще 1649 35 ОТ ЕЗК(МеНу г |в щи (Се) 2то| мвг Ава|до| сі з) вв Ї Елен (Вей обро вм ів

ЕвКІМеНу КВ; со зві тв АБ | АЮ! св | | тв | Б: ее з іо06| єм 1627.8;. 5 17148 « 40 Ї ЕВЕ (Мен г (КВ: сго З є 2т3|мі5|АВа|АТІ СВ З 58 зопалу 12 ОМ зт; 1701

ЕВ (МН г (КВ: СО щі із ота |нтоз Ава|АОЇ сі 76 І домо банер ямі

І ЕБгімену хз (Каг схо зе но пек са | | 55 | 7аує/ (Всі) (ве гм нео,

Ф 2тві| мез да | ло | сі 1) зо | сн ов) Ем ік о ке

ЕБКІМенНу: (КВ со са пт має ява ю| св З | 63 | 744І6/8 (Вт) зн м! (ке 1681.5 сю 20 (Че)

Ф) ко бо б5 пере ет тн ро

М 1ксої в маке|а| Примітки | уходу ме ідеш, ТР

ЕВК(МНІ х | (КВгх со Й зві чає, АБА В с4 І ва оББ/В/7 аг) 0,53 МІ 633; - (КВех сг05 791 мі5і| А ЕІ: (Мен) т (кВо; сго 54 ко св НИ 75 | 7зув(вл ЕМ: | тв18; 1709

ОСТ СТИ НН НЕ ДИ НЕСТИ Бас ю 2 св | 598 042| ЕМ тво . «и (каги: со сво меві Ав зі сла (А ха різі (в зр оям | ло 1650.6; 1734

ЕБІ:(МеНу х (КВгк схо во ем|не|лн я. се|! | Мав са) ти ен

ЕБЗЦІМН) 2: (КВгу СхО 4 . Е5КІМену г ІКВи: схо зма, вва но с Й ТІЇ тав (Вгі) ов МІ і6276: 1705

Е5І: (Мен) з (КВвех СгО « (КВгу со

ЕЗК(МН) - - 52.5

ЕВ (МН) « (Кві: СО і)

ЗІВІМБЄРАБІЕАО) ССЗ | 5571559561 10411 МІ у 1659 (Ве)

ЕІ: (МН г . тіннне е БЕ ж шо : 7 ЕІ пе (КВе; С20 о

Е5К (МН): са спо| че авн|ло! се |. 0 делотнвш вн ви |бжтю| їй

ЕБс: (МН) : (кВ схо си)ме|ли)м се); | в |лалямвюрюмі пи | дит во з Горе ер 1510 ще 17 Ф дв ЕБК(Манну х (КкВек схо 933/5/7 (Б) 1841.3 «

Приклад 5 з с Одержання сполук загальної формули: тА п

А.

КОМ скяж но 1-ІМ--І(М-(4-феніл-1-піперазиніл)карбоніл|-3,5-дибром-ЮО-тирозил|-1-лізил1|-4-(4-піридиніл)-піперазин (Пор. (ее) Мо. 17) 2) До розчину 800мг (0,8бммоль) 1-Ім2-(М-(4-феніл-1-піперазиніл)карбонілІ-3,5-дибром-О-тирозилі-М 9-(1,1-диметилетокси)карбоніл!-І -лізилІ-4-(4 о -піридиніл)-піперазину в метанолі додавали 2мл насиченого хлористим воднем метанолу і суміш перемішували (Че протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш до повного осадження гідрохлориду змішували з естером оцтової кислоти і одержаний осад відфільтровували. Після промивання осаду ефіром очищали шляхом хроматографії (ММ-силікагель бО, Маспегеу-МадеІї, 70-230 тезп АБТІМ, елюент: естер оцтової КиСсЛлоти/метанол/конц. водний розчин аміаку - 5/5/0,5 (0/0/0)). Одержували 0,38г (5595 від теоретичного) аморфної твердої речовини. о ІВ (КВг): 1639см"! (СО) іме) Кк 0,55 (ЕМ2) во ЕВ8І-М8: (Ме Н)-799/801/803 (Вго) (Мж2нучн-400/401/402 (Вго)

Аналогічно були одержані (в кожному разі п-1): б5 те реере кінні Те ее ння

ЕБІ: (МН (КВ: со |" м й м їй Й То | тввівово (Ве) ою ма 1656.

ЕБІ: (МН) (КБ): Со й Метанол/

ЕБІ: (МН) г льод.отуиста), (кв0: 6-0 70 АБІРАТЬ СІ 14 53,7 790/2/4 (ВГ) вода - 164123

ЗИ (мий

ЕІ: (Мен) з терен е і Гавюн| т 17

ЕБІ: (МЕН) х (КВе с20 в | ка | АБфаре у 564 8081012 (Вез) зле ема 1656. 8

ЕБІ: (МН | (КВ: 050 з) М2 ТАЗА СІ 11 847 вБе 0.46 ЕМО 15413

Приклад 6

Одержання сполук загальної формули: 2

Ге! Кк

Хо, с

КЕ ОО МВВ і (8) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М2 -ІМ-(4-(2-хлорфеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл|-Ю-фенілаланіл)-І -лізил)-4-(4-піридиніл)-піперазин-біс-(трифторац со зо етат) (Пор. Мо. 61)

До суміші, що складалась із 0,42г (0,45ммоль) со 1-Ід-аміно-3,5-дибром-М 2-|М-(4-(2-хлорфеніл)-1-піперазинілІкарбонілІ-О-фенілаланілі-М 5 со -4,1-диметилетокси)карбоніл|-І -лізил|-4-(4-піридиніл)у-пліперазину в ЗОмл метиленхлориду додавали Змл трифтороцтової кислоти. Реакційну суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі, а потім г) з5 Згущували у вакуумі. Одержаний залишок розтирали з ефіром і одержану аморфну речовину (0,43г; 3790 від со теоретичного) відфільтровували нутч-фільтром.

ІВ (КВг): 1643,1678 см"! (С-О) Вк 0,6 (ЕМ)

Е8І-М8: (М.Н) -832/834/836/838 (Вго, СІ) «

Аналогічно одержували: ші с ;» (22) (ее) (95) о 50

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5

Пор. ксо| 2 в д мед |в! Примітки виходу | м5 к | Елюент | ІА (ст

ЕІ: (Ману - І 9 АВ са 65 | вов/зо2 1 03 (КВ б2о 1635.5

І 2 і

ЕВ: (МН) ІКВгу Сяо гг | ме |ннні дві ат) сі |і зв | ЕВК (м. нут) 2 | вм: |Квкото

ЕВ (Мен) х (Касх С20

ЕК (МеНУ з (КВсу С2о заз) мво мен) яви Ат с | | за Гавмнтнн | б ДОМ зва

ЕІ: (МН) - (КВ: с20 д бо | вето | ол гм! 1645: 1853 і (Ви) і

ЕІ: (МеНу з . і мий 197 АВ СВ: 859/61/63 ЕМ7 бо,

В СЕЗ 1804: (Все) нм і («Вс СО

ЕБК (Мен - 1678; СМ м-н! АБіфАТ| св |і 27 829/31/33 ЕМ7 | 2221.9:СЕ3 (Ве) 1203.5; 1180. 1132 се " щі (КВг: СО

АВВІАТ сі 4 257 |ЕББ(М'Н) | о45 | єм 1695.3; о ттв/в (Вс) 16155 - (кВг схо

ЕБК(МАНІ х . сифон ком) с | 00 же |в м ве | т є я

І , (КагЕ С2о со з мі5 нні мех |м сі |: | 4 ск) 043 ЕМ2 | 16953; 7 1537.5 со (ге) (Се) « - с з

Ге) (ее) (95) с) 0 со

Ф) ко 60 65 пет тенрре ре є АТенеІнея

ЕБІ: (Мен) 2 КВ: СО у оронеррнрреті 1 ВВ

ЕБКІМеНУ т їКво: со ікереретв ет етан тет ' ЕБГ(МеНИ з ден.

АВІ сі 91.2 | авто | 05 Емо пар 70 (Вгг) | 1678.0

ЕБК(МеНІ 2 (КЛ: со мні дві Ід взз5люя | 0.5 ЕМ2 16433; (Вссп 46760 - КВ: С»Оо

ЕВ: (Ману г ( 1578.0 . -о КВ СО

МН А) сі 15433;

ЖЕ КЕ | в 7ба/вів (Ве ни 1878.0 вв тні ЕБГ(МеН) з (КВ схо ою |вінв|нніявц|ю| се || | в от ве я |ККне . ча (КВо; СаО сіеіерее| | че Бихееее| ве (рн 4

ЕБК(МУН) з ІК: СО сч то Ї мав ді св ве | дамою 1 02 Емі |15953:1676, (Вт) 0 о

І мо : (КВ стО та ків | мн дії с5 ЕЗКІМеН) «| дою | єм 16780; 87416/8 (Без) 16394

ЕБЕ (Мен) х ІКВг): СО с зо та мі5Їмн АОС 7 | взв/голм? 1016/0.2| ЕМІ 16857: (гг) 15433 со (КА: 00 с , ЄВ (Мену г 1583.8:1645., 77 | мае5Імні дз ст вв | зве (вн) | 23304 зе со 34773 , -а (КВ снО «со га | мів мн| АВ ІАТІО ст да зЕЗК(МеНІ | 9454 | єм 16780: тт5Т (В 15433 . . (КВ); Со

ЕБІ:(Мену я 15433 - 7 мгоімні Аві Їде) сі ЕкМ'я | б зво с ' твзив(Вва) : 16433 "оо Фефефререікое МО | ел оно як | же ді 98 : ЕМІ 1676.0; . В18/6І8 (Ве) 15252 ' ЕБІІМеНІ х (КВг: сво

Ф 21 кза м-н с 97 | взв/Зваомо | 0.08 16760; со (Вгз) ' 1543,3 т - (КВ со

ЕВКІМеНУ т " шо |е|еернінніне | | н |до ее) ян | о " : їЖатсо ее |У ее «со 8 7ах г) 15452 . "ад (Ка схо 53 | маз мні АВІЇдт| СІ ва |Е9С(МУНІ І 044 ЕМІ 16760: 805/7/9 (Вг2) тва " (Ф; о 60 65

Пор|нсо| х | ж ГА Їнююв| Пенмтки |зжюду| ме | А | лют | іягсті

Ї БІ: (Мен) г (КВ: схо мазім«НІАЗІіАТІ СІ ва а35/719/41 алі ЕМІ 1678.0; (Вг) 1643,3

ЕБК(МеНІ 2 (кВ со

Мені АВІА СІ 95 1 798/8/900 | 0.07 16760; (Вгі) 1843.3

ЕЗ: (Мен) г (КкВе со мав Ікм-ні абі ТАЗ! сі во | татзевої | 0.06 Емі 16829; (Вгг) 16433

ЕБК(Мену - (кВ сто чва| кл мані АВІА) ся Й | | | ве реню ол вмі |рвово 15 . "в їкВг): со м"вщ-н А 7 |Е5П(М'Н)И хЇ б | мі 0 16433:1576; а55Ло (Ве) над

ЕВІ(МеНу х| у. (Квпрсго тет) мі чені Ав. кре и 35 | тезув/т (Віз) КК ЕМІ | вул вв

ЕБІ: (МН) з (Квгг сго

КЗ мтвІжнІАВІЦ|АТ ся В 33 тота по | ЯМІ вів

ЕЗК(МеНІ з (Кг сто сеормое|нні яву се | |бланмвю| | ви | мате

ЕБІ (Мен т (КВ стО сч що |ео|нне|нн|яес|м| се|| | ве бан вия | ями ев 0,

Е5:(МеНну г | (КВг: схо

АзІбіАТІ ся 4 в4 | в3тзамі | 027 | ЕМ! 16355; (Вег) 1693.4

ЕІ: (Мен (Кб: С-5О (ее) зо Ізазімі5Ік-нНілєтю А са вт | в3тзвм | 01 ЕМ: 15175; Я (Бга) 16857

ЕБК(МеНУ г на со пон нн|он мі сі | 82 | азадод? 1 018 Емі нео со (ве) - й Й ЕВ: (Мн) з | | (КВп: схо со 2вз| нт мні дві |ді! сі): | я | вен я 0.08 вмі | вето , - ап сто 256 хр 74 (свити; 028 ЕМІ | 18335; з 1583,68 «

ЕЗІ(МУНу з | (кас: схо

Що сс стопи Уч Я НС » . 2вої ма Ім-ні ява дії ся «вв ТЕЗ:(МеНу Є дов | мі в и"? вевІвтО (Ве) І6857

Вон й . вв (Ману г АеОні Н2О | (Каг сгО

Ф Ммі5ІЖНрАВТАЦ С 38 адолує(втІ | займ | 1643: 1680 . (міх (ее) ЕІ: (Ману з І ди. с 179) мт3 Імені авт ді | зв | тема | 003 ЕМ! пз квтв (Вг») " т о ЕБІ(МеНИ - | (Каг; схо 2-0 Тжеінніявсін| ГІ т |тилеюш оз | ян | лев

ОСС НС сте ПСЗИ ННЯ НС ПОСТ ПОН я Бтерерері т ета еТ о ЗИ сі ТОННА НСС СТ ко 60 65 пе всо| г | ве | А мов | Примітки |виходу| М8 ВО) Єлювнт ІК ст) два |доЇ сіт || т ЕІ: (мену з (КВех схо вт) нев |ннні лве |до) ст || тнеюме ВЕ Ману ян | кох сере руси тек еВ ен т 522 АЗІІАЗОІ С17 ТНЕДМЕ ЕМІ - ев | чию | но стві нав сеанси | 1 з |бйеюй | оз ви | охле то вез| нев й 680 7 | звз5левв сн лво|но| ст) | мо |есм'єєм) озв| ви | Же он й | 1670

Приклад 7 /5 Одержання сполук загальної формули о ( я

АД

Ока н о 1-(ч-І(ІМ-Ц((2-метоксифеніл)метиліаміно)карбоніл|-3,5-дибром-О, -тирозилі/-І -лізил)|-4-(4-піридиніл)-піперазин

Суміш, що складається із 910мг (1,Оммоль) 1-ІМ2-(М-(Ц2-(2-метоксифеніл)метилі|аміно|-карбоніл|-3,5-дибром-О,І -тирозиліІ-М 5 -Кфенілметокси)карбоніл|-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазину, БбОмл льодяної оцтової кислоти, 25мл

ЗЗ-процентного розчину бромистого водню в оцтовій кислоті і 2мл анізолу, перемішували при кімнатній су температурі протягом ночі. Реакційну суміш змішували з діетиловим ефіром і одержаний клейкий осад відфільтровували нутч-фільтром. Сировинний продукт очищали шляхом колонкової хроматографії і9) (ММ-силікагель 60, Маспегеу-Мадеї, 70-230 тевзп АЗТМ, елюент: естер оцтової кислоти/метанол/конц. водний розчин аміаку - 8/2/0,2 (о/0/0)). Одержували 0,37г (48905 від теоретичного) аморфної твердої речовини.

ІВ (КВвО):1630см" (С-О) с

ЕВІ-М8: (Мен) -774/776/718 (Вго) Шк (Ме2н) -387,7/388,7/389,7 (Вго) со

Аналогічно були одержані (в кожному разі п-1): ст (Се) р |нсо ве |А МАЯ виходу. с М8 Вк 0 Епюент| ів (ст) й ЕІ: (МНН) 2 (КВ): схо 1 м Дав! АЧС 46.9 78890792 (Віз) 0.36 ЕМІ 16278 « , а. (КВ0: СО ма |АвіЇА1Ї, сі ЕБК (Мен) - але | ємо | (641.3; МН, в с 788/90/92 (Вг») Мн" 34196 ч ЕБЗІ: (МН) з й 5 ее вас

Приклад 8 45 . бо Одержання сполук загальної формули со "ДТ вн А дя о но і 1-ІМ2-(М-Г4-(4-фторфеніл)-1-оксобутилІ-3,5-дибром-О-тирозилі-М 9 с -«4,1-диметилетокси)-карбоніл|)-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин

До розчину 0,18г (0,001моль) 4-(4-фторфеніл)-бутанової кислоти в суміші, що складається із 4мл диметилформаміду і 7Омл тетрагідрофурану, з перемішуванням додавали суміш із 0,71г (0,001моль) 5500 1-(М2-(3,5-дибром-О-тирозил)-М 6. ((фенілметокси)-карбоніл|-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазину, 0,32г (0,00їмоль) ТВТИ ї 0,13г (0,00їмоль) ОІЕА і суміш протягом 2 днів перемішували в атмосфері азоту. Потім іФ) реакційну суміш згущували у вакуумі і одержаний залишок розводили в дихлорметані. Органічну фазу ко протрушували з 20-процентним водним розчином лимонної кислоти, а потім з 10-процентним водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і згущували у вакуумі. Після змішування бо залишку з ефіром одержували 0,68г (7790 від теоретичного) цільового продукту у вигляді аморфної речовини.

ІВ (КВг): 1641, 1676 см"! (С-О)

Кк 0,65 (ЕМ2)

ЕВІ-М8: (Мен) -875/877/879 (Вго) б5 (Менема)"-449/450/451 (Вго)

Аналогічно були одержані (в кожному разі п-1): 2 : г

ЗО сти НІСЗМИСЯ СТ

ОМЕЛНЕ І - (КВ: Со

ЕМ) . 123| мб2(АБІАО| СІ момннн| | залив (ву З | ЕМ тил;

ОМЕЛНе - (КВ: со

ЕБС: (МН) г Й

ОМЕЛНЕ ЕК Мі: (кВ: Со

АВІА СВ як розчинник 19 729/31/33 (веа ЕМ) 16295; 1595.3 -- (КВ: СаО

МН АВІА С 1625,9;

Й в ВТБ (Во) 15452

ТНЕОЮМЕ .

ЕБІ: (Мен) - (КВ: схо

ТЕМ . . : ЕБІ (Мен) з (кап: со

ТНЕДЮМЕ -

ЕБІ: (МН) : (КВ): схо

М21РАБ1АЗ|О СІ іх розчинник 78 вет (Вгз) 0.47 | гМ7 16433.

ТНБМЕ -

ЕБІ: (ММ) г (КВ с2о 7 м розчинний 7 9а5/7/9 (Ве) ні Ві | 16433 с

ТНЕЮМЕ КВп: со у МаЗ|АВІАЗІ СІ ікони 75 олві ему |" но о

ТНЕЮМЕ БІ (МаАН) г . (ква: сто

МА4|АВ1ІАЗ с1 як розчинни 79 вев/з8/чО0 0651 2М7 16298 ' (Ве) Й г) со

Приклад 9

Одержання сполук загальної формули ме) лк, їй п

Кк «дян (Се) н о 1-Ім2 -ІМ-((((З-метоксифеніл)етиліаміно|карбоніл|-3,5-дихлор-О-тирозилі-І -лізилі-4-(4-піридиніл)-піперазин-біс-(триф « торацетат) Шор. Мо. 20)

До охолодженої до температури -107С суспензії 0,33г (2ммоль) СОТ і їТмл триетиламіну в близько ЗОмл З с тетрагідрофурану з перемішуванням протягом бО хвилин краплями додавали розчин 1,0г (1,бммоль) : з» 1-Ім2-(3,5-дихлор-О-тирозилІ-М9-(1,1-диметилетокси)-карбонілі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазину в 5Омл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при ОС, а потім 2 годин при кімнатній температурі, змішували з розчином 0,24г (1,б6ммоль) (З-метоксифеніл)-етанаміну в тетрагідрофурані, протягом З годин кип'ятили зі зворотним холодильником і протягом ночі перемішували при кімнатній температурі. Після б видалення розчинника у вакуумі залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (ММ-Кіезеїдеї 50, (ее) Маспегеу-Мадеї, 70-230 тезпй АЗТМ, елюент: ЕМ1). Одержану таким чином проміжну сполуку протягом ночі перемішували в суміші бмл трифтороцтової кислоти і вОмл дихлорметану, розчинник видаляли у вакуумі і

Мамі залишок розтирали з ефіром. Одержували 709мг (4395 від теоретичного) бажаної сполуки у вигляді аморфної оз 20 твердої речовини. со ІВ (КВг): 1643,1676 см"! (СО)

Кк 0,41 (ЕМ2) й ЕВІ-М8: (Ме Н)"-700/702/704 (Вго) (Мж2нуч-350,7/351,7/352,7 (Вго)

Ф) г Відповідним чином були одержані (в кожному разі п-1): 60 б5 егеерер рені тен я ЩІ мо | КСО ІЗ дім Примітки виходу М Кк,

ЕБІ: (МН) 2 (Кп: со

М17 ТАБІАТІ С МЕ як основа 798/800/802 1 0.2 | МІ 1623,3; (Вг») | ч676 . й а (КВгу С-0 47 ко АВІА сі | МЕ» якоснова о ЕтеІТВІвО (Ве у, вм: | 16452; й 1576 ю ЕБІ: (МАН г (КВ: С2о

Ме4|АЗІЇАІ СІ МЕ як основа 765 828/830/832 0.2 | МІ 16433; й (Вг») 1678: тек ЕБІ: (МН а (КВ): С-0

АБІЇАХ| сі | МЕ якОснова У 57 | Вовівовзо |02| ЕМІ | 16434;

Оесіуасайоїівтис (Ве) : 1678 ок ЕБІ: (Ману з (КВг): Со 521 МИ АВІА МЕь яЯкбснова | зв | вовівовизо 102 МІ) 1645. дегідратизація (Ве) 1679.9 - а): со ще ЕВ (МеНу є (Кк 56 | МЕ А са МЕ як основа 5 03 16375: 57 | ма5 кет се | мЕуякоснова | 32 | ЕЗС(МеН) з Свв

З - 86779/71 (Вг:) | 1878 -еч. - (КВг: С20 ця БІ(МеНу з мат ГА са МЕв'якоснова | 28,4 | 7 вл. ЕМІ! 16355; в - м 7вав/В (г) тт с

БІ (МЕН (КВ): С Го)

АБІАТІ С1 МЕЬ як основа 86 - ЕМІ1 16452: 826/28/39 (Вг») 1685 й ЕВ: (МАН - (Ккаг: с20 поериняї 0001 ев я з

ТНЕОМЕ ЕБЗІ: (МН ж (КВ: С» Ге) 2331 Ммеб він ст як розчинник ї6 |сесан (Вга) 0.32| ЕМ! 1653 о

ЕБІ:(МУНу х (КВ: С-о со за МОБ вові сі . | 68 вбтів91 (Во) 042| ЕМ 1645

ЕБІ: (Мен Гкво: сяо о :1(М- - ЦЯ сае|чее|деім| се| 0 зе | вла ти | Кт,

ЕБІ:((МеН) з (КВ: Со зв|нифцм|с| ОЇ сю |зкокрв повела « ш Інінн|кю| с| 7331 2: |в мени «ов ям з с ЕБІ: (Мен) я (КИ: СаО з» 2351 мл уАБА|А 20 |втвувувз (вк | РМ | ват; 682 п

Пор. 5 | - СтЯ т

Гне|ясо| ве А МАЗ| / Примітки виходу Мм5 в слюсні ІВ (ст")

Фо Відщеплення Вос- (кв: со захисної трупи ЕБИ: (МН) г п. (ос) МІ41АБ1ІАЗТ| с метанольним 28.3 віЗ5/7 (В) Ма 1541.3; с . розчином НСІ і 17165

Відщеплення Вос- ЕІ: з т й (Мен) . г) 1 захисної групи (КВ): Схо 17| Мі |АВА| с метанольнимо . 55.2 п 16394 с розчином НСІ з)

Відщеплення Вос- . І захисної групи ЕІ (МН) г (кв: сзо

АБЦАрс метанольним о. яз в29/31/33 (ВГ) бла 16394 розчином НСЇ .

Відщеплення Вос-

Ф) мт дві сі | захисноїгрупи ) ву | ВІ: (МУНУ - (ква: с-о юю метанольним 7 1829/31/33 (Вгз) 16394 розчином НС! . Меса)

ЕВІ:(МЕНУ х (Кво

ЕВ тослг/я (Ве) 1676.0 .- - (Кг схо 2а3з|м102|АБа|АЗІ са | МЕзякоснова | 65 |З: (М'НУ 21028) вМі | 46375; 864/6/8 (ВГ) 1576 65 Приклад 10

Одержання сполук загальної формули:

дк,

Кк н.д: но 1-Ім2 -ІМ-І(4-(2,3-дихлорфеніл)-1-піперазинілІ|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин-тріс (трифторацетат) (Пор. Мо. 74) 70 До розчину 0,35г (2,ммоль) СОТ в 5Омл тетрагідрофурану додавали з охолодженням (07) і перемішуванням 1,0г (1,4ммоль) 1-ІМ2-(3,5-дибром-О-тирозил)-М9-(1,1-диметилетокси)карбонілі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазину і перемішували 30 хвилин при 0"С і ще 30 хвилин при кімнатній температурі. Після додавання 0,47г (1,75ммоль) 1--2,3-дихлорфеніл)піперазин-гідрохлориду і 0,25мл триетиламіну реакційну суміш протягом 5 годин кип'ятили зі 7/5 Зворотним холодильником і після охолодження змішували з 7Омл насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу відокремлювали, водну фазу двічі протрушували в 5Омл тетрагідрофурану. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином кухонної солі, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і згущували у вакуумі. Залишок розтирали з ефіром, відфільтровували нутч-фільтром, а потім протягом 2 годин перемішували в суміші ХОмл дихлорметану і 5мл трифтороцтової кислоти. Після згущення реакційної суміші у вакуумі і розтирання залишку з ефіром одержували 0,8г (4795 від теоретичного) аморфної твердої речовини.

ІВ (КВг): 1643,3, 1676 см"! (СО)

Кк 0,78 (ЕМ7) с

ЕВ8І-М8: (Мен) -867/869/871/873/875 (Вго) (Сі) о (Ме2н)у-4ЗАЛАЗБІАЗОІАЗТ (Вго) (Сі»)

Відповідним чином були одержані (в кожному разі п-1): с со со с (Се) ші с ;» (22) (ее) (95) о 50

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5

- МмеОНнлІна (КВ; Со

ЕБІ: (МН) Є оневи ваз; мовне А сі | 473 | ввекничз (Вг») зе тд реву 7 (КВо: схо ' . ЕВІ:(МеН) 2 шо серенрерну с ве | ВИКВУ ре пе Гі - (КВг): схо

І: (Мену з . "орні ен тику ре те ДК: : (КБО: сто . ЕВІ:(МеНУ х 16895. во нерж че ввів (Вс) ма по ек

ЕІ: (Ману х (кв0: со 75 | МБО |АВБІ ст) 16.5 | 867/ва/71/73/75 16433; (В.С) 1578.0;

Б: (Ману (ка со 74 АБЦАТ СІ 47 | автувелиілзля 10651 ЕМ2 16433; (Вес) 1576. (кВ): 650

ЕБІ:(МеНУ - 1643.3; те|месфАВІАЄ сі | 1341 двув(ви) (0581 РМ) том 2215.9 с 7 (кВ: со о

ЕБІ(МНН) я Товв) емо 1645.2; та | м52фАБИНАТ СІ | я в (Вг». С) тя

ЕВІ : (Мен ко : ш 2 16433; 7 (Кв: сто со -

ЕІ: (МН) 2 7 1643.3; в|ка, Авіа осі | 483 впав) 19 ве, со (КВ: со с

ЕІ: (Мен - в 1643.3;

АВЧАНО СТ БО о вувв(в З: 1678.0: МО? (се) 35 . 1543.0 ванну (КкБ0:с-о ; : : ших ЕМ2 1643.3;

ЕІ (МАНІ - (Кво: схо рю зв | мав АВІА сі) 748 | зо о овв| ма | т6394. 8 с (КВ схо . те 1641.3;

ВІ: - Е т» за | ма? Ах ст | 368 воля (ве з |043| ЕМ | гтіав;мне " 3409.9

ЕВ: (МАН вс

В : 7044 емо 1645.2;

ЕБІ: (Мен) г (КВ: Сео со мабіАБІАЄ| сі | 42 | ака (Фе) 033| мг І67Бо (95) й (кВ: со

ЕВІ: (МенУ - З: 97 «ре | яйееу ну пе со сте Терен тенет

Ткенсо) ве | а. МАК виходу. Ме оте

Щ ІС

ЕВ (МеНУ т 04 ЕМ 541.3; о 28 | ме |в сі | 672 | таимв(СЬ 103 2 Ти, - КВ): Со о ЕБІ:(МеНу г с : : 068; 0 єМ2 1627.8;. ва | Моз АВІА СЯ з 832/4/вІВ (Вис) Ів бо с (КВ: Со

ЕБІ: (Мен) 2 ЕМ 1631777 е М15|АБІ|АТІ СЯ | 41 853/5/7 (Ва) ої 2 вит

ЕБІ: (МЕН г (КВо: С-о звв|нти мецАур ет | 369 | ззвмімзуво) Щ п чвовлете б5

Приклад 11 1-ІМ2 -ІМ-Щ2-(2,5-диметоксифеніл)етиліІаміно|карбоніл|-3,5-дибром-О, -тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазин (Пор. Мо. З)

Суміш, що складається із О,вг (0,в4ммоль) 1-(Мм2-(М-((2-(2,5-диметоксифеніл)етилі|аміно|карбоніл|-3,5-дибром-О,І -тирозиліІ-М 9 -Кфенілметокси)карбоніл|-І -лізил|-4-(4-піридиніл)-піперазину, 5Омл льодяної оцтової кислоти, 25мл

З3-процентного розчину бромистого водню в оцтовій кислоті і 2мл анізолу, протягом 12 годин перемішували при 70 кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з діетиловим етером і одержаний осад фільтрували нутч-фільтром. Твердий залишок очищали шляхом хроматографії (ММ-силікагель 60, Маспегеу-Мадеї, 70-230 тезі А5ТМ, елюент: естер оцтової кислоти/метанол/конц. водний розчин аміаку - 8/2/0,2 (о/0/0)). Одержували

О,Зг (4495 від теоретичного) цільового продукту у вигляді аморфної твердої речовини.

ІВ (КВг): 1643,Зсм"! (С-О)

Ку 0.17 (естер оцтової кислоти/метанол/конц. водний розчин аміаку - 6/4/1)

ЕВ8І-М8: (МН) -818/820/822 (Вго) (Мж2нучн-409,5/410,5/411,5 (Вго)

Приклад 12 1-(ІМ? -ІЗ,5-дибром-М-((2-(3-метоксифеніл)етиліІаміно)карбоніл|-О-тирозилі/-І -аргініл|-4-(4-піридиніл)-піперазин-біс-( трифторацетат) (Пор. Мо. 4)

Суміш, що складалася із 20мл трифтороцтової кислоти, 1,Змл анізолу і О,9мл етандитіолу при охолодженні се льодом змішували Кк! 2и1г (1,9ммоль) твердого о 1-Ім2-ІЗ,5-дибром-М-|(2-(3-метоксифеніл)-етиліаміно)карбоніл|-О-тирозилі-М У -(2,2,5,7,8-пентаметил-хроман-б-сульфоніл)-І -аргініл|-4-(4-піридиніл)-піперазину і перемішували ще 45 хвилин з охолодженням льодом, а потім протягом З годин при кімнатній температурі. Одержаний осад відфільтровували і видаляли, фільтрат згущували у вакуумі, одержаний залишок змішували з толуолом і ще раз випарювали у со вакуумі. Одержаний таким чином твердий залишок розмішували у суміші діетилового ефіру і ацетону, утворену со білу тверду речовину відфільтровували нутч-фільтром і сушили. Одержували 1,7г (6595 від теоретичного) цільової сполуки. і

ІВ (КВг): 1674, 1645 см"! (С-О) Ге)

Кк 0,15 (ЕМ: ВИОН/АсСОН/НЬО 4/1/1 (о/о/о)) (Се)

ЕВ8І-М8: (Мен) -816/818/820 (Вго) (Мж2ну-408,6/409,6/410,6 (Вго) « з Приклад 13 Одержання сполук загальної формули: 7 с 09 ія

За хз» АЖ, Мма'я (К,5)-1-(2-(г4-аміно-3,5-дибромбензоїл)-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)-4-оксоб утил|-4-(4-піридиніл)-піперидин (Пор. Мо. 291)

Ге) Суміш, що складається із 0,97г (1,вммоль) (К,5)-4-аміно-3,5-дибром- у -оксо-Д со -К4-(4-піридиніл)-1-піперидиніл|метил|-бензенбутанової кислоти, О,48г (1,в6ммоль) 4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)у-піперидину, 2мл триетиламіну, 0,58г (1,ммоль) ТВТИ, 0,24г (95) (1,вммоль) НОВІ, 25мл ТНЕ і 25мл ОМЕ, протягом 4 годин перемішували при кімнатній температурі. Реакційну сю 50 суміш згущували у вакуумі, залишок розводили в суміші етилового естеру оцтової кислоти і метанолу (95/5 (0/0)) і промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу сушили і згущували у

ІЧ е) вакуумі. Залишок очищали шляхом хроматографії (ММ-силікагель 60, Маспегеу-Маде!ї, 70-230 тевзп АТМ, елюент: естер оцтової кислоти/метанол - 9/1 (0/0), потім ММ-силікагель 60, Маспегеу-Мадеї, 70-230 тези АТМ, елюент: метиленхлорид/етанол - 9/1 (0/0)). Одержували 0,2г (1595 від теоретичного) цільового продукту У вигляді білої аморфної твердої речовини.

Ге! ІВ (КВг): 1668,Зсм"! (С-О)

Ке: 0,5 (ЕМ2) іме)

ЕВІ-М8: (Мен) 7-737/739/741 (Вго) 60 (Мема)-759/761/763 (Вго)

Аналогічно одержували: б5

Пор. 21 п І Елюент ми Щ|ксо| веімвзнаі уходу ОМВО Ї ія Єсть

І 1; ЕБІ (МЕН) снісім | КВо: се гве|мевідва! ся | 45 | «темі: 036 той | (Кво: сво 1 ЕОНн 1868 і І (В) з

І ЕВЗК: (Мен | Ї до зов | мебіАБА| се | 14 | «мул! 086 Емі 0 КВо: сно

І 1668 (Вт) о ЕВ: Ману се 302 | мтч дея, сво! 39 | «7557 0.54 вма | (КВпо: со 1682 4 (Вга)

Приклад 14 1-(4-аміно-М-((4-(7-(амінокарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксо-хіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-3,5-ди т бром-О-фенілаланіл|-4-(4-піридиніл)-піперидин (Пор. Мо. 312) а) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-7-(метоксикарбоніл)-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніліІкарбоніл) -О-фенілаланіл)|-4-(4-піридиніл)-піперидин (Пор. Мо. 307)

Одержували аналогічно прикладу З із метилового естеру 3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-оксохіназолін-7-карбонової кислоти, 1-(4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланіл)|-4-(4-піридиніл)у-піперидину і СОТ з виходом 27,295 від теоретичного.

Безбарвна, аморфна речовина р К, 0,5 (елюент: дихлорметан/циклогексан/метанол/ конц. аміак - 7/1,5/1,5/0,2 (о/о/о/0)). сч

ІВ (КВг): 17185, 1670,3, 1618,2 см"! (С-О) о

Е8І-М8: (Ман) -796/798/800 (Вго) (Мума)"-818/820/822 (Вго) зо Відповідним чином були одержані:

ІЗ метилового естеру 3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-оксохіназолін-7-карбонової кислоти, 1-(4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланіл/|-4-(1-піперидиніл)-піперидину і СОТ з виходом 30,395 від теоретичного с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-7-(метоксикарбоніл)-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніліІкарбоніл) -О-фенілаланіл|-4-(1-піридиніл)-піперидин (Пор. Мо. 304) з К.0,75 (ЕМ1). со

ІВ (КВг): 17204, 1668,3, 16201 см"! (С-О) Ге)

ЕВ8І-М8: (Ма Н)"-802/804/806 (Вго) (Мума)"-824/826/828 (Вго) «

ІЗ метилового естеру 3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-оксохіназолін-7-карбонової КИСЛОТИ, - с 1--3,5-дибром-О-тирозил)-4-(1-піперидиніл)у-'піперидину і СОТ з виходом 3595 від теоретичного ц 1-ІЗ,5-дибром-М-(4-(7-(метоксикарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-тироз ,» ин-4-(1- піперидиніл)- піперидин (Пор. Мо. 422) з КБ 0,54 (елюент: дихлорметан/циклогексан/метанол/ конц. аміак - 7/1,5/1,5/0,2 (о/о/о0/0)).

ІВ (КВг): 172064, 166863, 162763 см"! (С-О)

Ф ЕБІ-М5: (Мен) 1-2 803/805/807 КВ) со | (МУМау 0/1» 825/027/829 К(Вг

ІЗ метилового естеру 3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-оксохіназолін-7-карбонової кислоти, (65) 1-(3,5-дибром-О-тирозил)-4-(4-піридиніл)-піперидину і сот Кк) виходом 4590 від теоретичного со 1-Е3,5-дибром-Іч-((4-(7-(метоксикарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тироз иліІ-(4-піридиніл)-піперидин (Пор. Мо. 420) з К, 0,56 (ЕМ1).

ІВ (КВг): 17185, 16545, 1624,0 см"! (С-О)

ЕВ8І-М8: (Ман) -797/799/801 (Вго)

Ф, (Мума)"-819/821/823 (Вго) іме) 2) во 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-7-(гідроксикарбоніл)-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІ|карбоніл 1О-фенілаланіл|-(4-піридиніл)-піперидин (Пор. Мо. 309)

Одержували аналогічно прикладу АЗ7) із 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-ІЗ,4-дигідро-7-(метоксикарбоніл)-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніліІкарбоніл -О-фенілаланіл|-4-(4-піридиніл)-піперидину шляхом омилення гідроксидом літію з виходом 95905 від теоретичного. 65 Безбарвна, аморфна речовина з К, 0,25 (елюент: дихлорметан/метанол/конц. аміак - 7,5/2,5/0,5 (о/о/0)).

ІВ (КВг): 1666,4, 1614,3 см" (С-О)

ЕВІ-М8: (М-Н)"-780/782/784 (Во)

Відповідним чином були одержані:

ІЗ

1-І(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-ІЗ,4-дигідро-7-(метоксикарбоніл)-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніліІкарбонілі -О-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидину Кк) кількісним виходом 60290 від теоретичного 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-ІЗ,4-дигідро-7-(гідроксикарбоніл)-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніліікарбоні лІ-О-фенілаланіл)|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (Пор. Мо. 306) з К, 0,15 (ЕМ1).

ІВ (КВг): 1635,5см"!, широкий (С-О)

ЕВ8І-М8: (Мен) -788/790/792 (Вго) (Мума)"-810/812/814 (Вго)

ІЗ

15...1-ІЗ,5-дибром-М-І((4-(7-(метоксикарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тироз иліІ-4-(1-піперидиніл)-піперидину Кк) кількісним виходом 6290 від теоретичного 1-ІЗ,5-дибром-М-(4-(7-(гідроксикарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|карбоніл|-ЮО-тиро зиліІ-4-(1-піперидиніл)-піперидин (Пор. Мо. 423) з К, 0,03 (елюент: дихлорметан/циклогексан/метанол/ конц. аміак - 7/1,5/1,5/0,2 (о/о/о0/0)).

ІВ (КВг): 1635,5см"!, широкий (С-О)

ЕВ8І-М8: (Мен) -789/791/793 (Вго)

ІЗ

1-І3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-5-(метоксикарбоніл)-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-ти розил/|-4-(4-піридиніл)-піперидину Кк) кількісним виходом 809 від теоретичного с 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-5-(гідроксикарбоніл)-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІікарбоніл|Ю-ти Ге) розил)-4-(4-піридиніл)-піперидин (Пор. Мо. 151). Безбарвна, аморфна речовина.

ІВ (КВг): 17011, 1625,9 см" (С-0)

ЕВІ-М8: (Мен) -767/769/771 (Вго) со (Ме2н)у и -383/384/385 (Вго) со со

ІЗ

1-ІЗ,5-дибром-М-(4-(7-(метоксикарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-тироз (ее) з илІ-4-(4-піридиніл)-піперидину Кк) кількісним виходом 8290 від теоретичного с 1-ІЗ,5-дибром-М-(4-(7-(підроксикарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тиро зилІ-4-(4-піридиніл)-піперидин (Пор. Мо. 421) з К, 0,03 (ЕМ1). Безбарвна, аморфна речовина.

ІВ (КВо): 1625 широкий см" (С-О) « ю ЕВІ-М8: (Мен) -783/785/787 (Вго) шщ с (Мума)"-805/807/809 (Вго) ;» с) 1-(4-аміно-М-((4-(7-(амінокарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-б-іл|-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-ф енілаланіл|-(4-піридиніл)-піперидин (Пор. Мо. 312)

Ге») Одержували аналогічно прикладу 1 із 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-7-(гідрокси-карбоніл)-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)карбоні

Со ліІ-О-фенілаланіл|-4-(4-піридиніл)у-піперидину і карбонату амонію у присутності ТВТО з виходом 40,695 від г) теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина з К, 0,8 (елюент: дихлорметан/метанол/конц. аміак - 7,5/2,5/0,5 (о/о0/0)). о ІВ (КВг): 1670,3, 1616,3 см" (С-О)

ІЧ е)

ЕВ8І-М8: (Ман) -781/783/785 (Вго) (Мума)"-803/805/807 (Вго)

Відповідним чином були одержані: о ІЗ іме) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-7-(гідроксикарбоніл)-2-(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)карбоні лІ-О-фенілаланіл|-4-(4-піридиніл)у-піперидину і етаноламіну з виходом 34,6956 від теоретичного бо 0 1-(д-аміно-3,5-дибром-М-((4-(7-(2-гідроксиетиламіно-карбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піпериди нілікарбоніл|-Ю-фенілаланіл|-4-(4-піридиніл)-піперидин (Пор. Мо, 313) з Кео,7 (елюент: дихлорметан/метанол/конц. аміак - 7,5/2,5/0,5 о/о/о0).

ІВ (КВг): 1662,5, 1618,2 см" (С-0) 65 ЕВІ-М8: (Мен) -825/827/829 (Вго)

(Мума)"-847/849/851 (Вго) (Ме2н)у и -413/414/415 (Вго) (Менема)-424/425/426 (Вго)

ІЗ

1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-7-(гідроксикарбоніл)-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІ|карбоніл 1О-фенілаланіл|-4-(4-піридиніл)-піперидину і 1-метилпіперазину з виходом 44,995 від теоретичного 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(7-К(4-метил-1-піперазиніл)-карбоніл/|-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-мп-1-піпер 70 идиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл)|-4-(4-піридиніл)-піперидин (Пор. Мо. 430) з К,0,28 (елюент: етиловий естер оцтової кислоти/метанол/конц. аміак - 8/1,5/0,3 о/о/о).

ІВ (КВг): 1618,2см"! (С-О)

ЕВ8І-М8: (МаН)» - 864/856/868 (Вго) (Мума)"-886/888/890 (Вго) (Ме2н) 7 -432/433/434.7 (Віго)

ІЗ

1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-13,4-дигідро-7-(гідроксикарбоніл)-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл 1О-фенілаланіл|-4-(4-піридиніл)у-піперидину і хлориду метиламонію з виходом 37906 від теоретичного 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(7-«(«метиламінокарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|карбон іл|-О-фенілаланіл)|-4-(4-піридиніл)-піперидин (Пор. Мо. 424) з К.20,49 (ЕМ).

ІВ (КВг): 1662,5, 1622 см"! (С-О) сч

ЕВ8І-М8: (Мен) -795/797/799 (Вго) о

Мама)" -817/819/821 (Вго)

Із со 1-І4-аміно-3,5-дибром-м-І((4-ІЗ,4-дигідро-7-(гідроксикарбоніл)-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|карбоніл 1О-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидину і карбонату амонію з виходом 1295 від теоретичного Ше 1-(4-аміно-М-((4-(7-(амінокарбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О с -фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (Пор. Мо. 310) з К,20,7 (елюент: дихлорметан/метанол/конц. аміак - 7,5/2,5/0,5 (о/о0/0)). со

ІВ (КВг): 1670,3, 1618,2 см" (С-0) (Те)

ЕВІ-М8: (МеН) -787/789/791 (Вго)

ІЗ

1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-7-(гідроксикарбоніл)-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІ|карбоніл « 1О-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидину і етаноламіну з виходом 11,495 від теоретичного 1-(4-аміно-3,5-дибром-мч-І((4-(7-(2-гідроксиетиламіно-карбоніл)-3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піпериди - с нілікарбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (Пор. Мо, 311) з КеО9,65 (елюент: "з дихлорметан/метанол/конц. аміак - 7,5/2,5/0,5 (о0/о0/0)). " ІВ (КВг): 1660,6, 16201 см"! (С-О)

ЕВ8І-М8: (Ме Н)"-831/833/835 (Вго)

Фо (Мж2н)у и -416/417/418 (Вго) (ее) (МенНяеМа)-427/428/429 (Вго) о Приклад 15 (95) 50 4-(1-ацетил-4-піперидиніл)-1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидині со лікарбоніл|-О-фенілаланіл|-піперидин (Пор. Мо. 372) а). 1-(4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланіл/|-4-(1-(1,1-диметил-етоксикарбоніл)-4-піперидиніл|-піперидин

Суміш, що складається із 5,60г (0,0моль) 4-аміно-3,5-дибром-М 2-(9-фторенілметокси-карбоніл)-О-фенілаланіну, 1,35г (0,0їмоль) НОВІ, 3,21г (0,01моль)

ТВТИ, 1,29г (0, 01моль) ОІЕА, 2,68г (0,0моль) 4-(1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-піперидиніп|-піперидину і (Ф) 15О0мл тетрагідрофурану, протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Після повного г перетворення додавали 20мл діетиламіну і перемішували ще 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш випарювали у вакуумі, залишок розводили в 200мл дихлорметану і послідовно промивали кожного разу во 100 мілілітрами насиченого розчину хлориду натрію і насиченого розчину гідрокарбонату натрію і сушили над сульфатом магнію. Одержану після видалення розчинника червонувату маслянисту рідину очищали шляхом хроматографії на силікагелі (30-ббмкм) із використанням спочатку дихлорметану, потім ЕМ4. Одержували цільову сполуку в формі безбарвної, аморфної речовини і з виходом 4,31г (73,390 від теоретичного).

ІВ (КВг): 1687,6см"! (С-О) 65 М: М'"-586/588/590 (Вго)

Б)

1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілі-карбонілі-О-фенілаланілі-4- 1-41,1-диметилетоксикарбоніл)-4-піперидинілі-піперидин

Одержували аналогічно прикладу 4 із 1-(4-аміно-3,5-дибром-О-фенілаланіл|1|-4-(1-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-піперидиніл|-піперидину, СОТ і 3,4-дигідро-3-(4-піперидиніл)-2(1Н)-хіназолінону з кількісним виходом. Безбарвна, аморфна речовина.

ІВ (КВвО):1676см" (С-О)

М8: (Мен) -844/846/848 (Вго) (Мума)"-866/868/870 (Вго) с) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланілд-4-( 4-піперидиніл)-піперидин Шор. Мо. 521)

Одержували аналогічно прикладу Ат), одначе, із використанням їдкого натру замість аміаку, із 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4- 1-/1,1-диметилетоксикарбоніл)-4-піперидиніл|-піперидину шляхом обробки трифтороцтовою кислотою з виходом 7590 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина.

ІВ (КВг): 1666,4, 16201 см" (С-О)

М8: (Мен) -744/746/748 (Вго) (Ме2н)у 7 -372/373/374,5 (Вго) а) с 4-(1-ацетил-4-піперидиніл)-1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніліІка Ге) рбоніл|-Ю-фенілаланіл|-піперидин (Пор. Мо. 372)

Розчин 0,372г (0,499ммоль) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(4 -піперидиніл)-піперидину і 0,07г (5,5ммоль) СІЕА в 5Омл дихлорметану із зовнішнім охолодженням льодяною со водою краплями змішували з 0,043Зг (5,48ммоль) ацетилхлориду, а потім протягом 1 години перемішували при со кімнатній температурі Розчинник видаляли у вакуумі, залишок розмішували з водою і фільтрували.

Фільтрувальний залишок сушили у вакуумі і очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (30-6Омкм) і) із використанням ЕМ4. Підхожі елюати випарювали, залишок розтирали з діетиловим ефіром і фільтрували со нутч-фільтром. Одержували 23Омг (58,59о від теоретичного) безбарвних кристалів.

ІВ(КВГ): 1622см7 (СО) о

М8: (Мен) -786/788/790 (Вго) (Мума)"-808/810/812 (Вго) « 70 Відповідно одержували: 8 с 1-(4-аміно-3,5-дибром-Н-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4 "з -(1-бензоїл-4-піперидиніл)-піперидин (Пор. Мо. (485)).

Безбарвні кристали

Р, 0,74 (ЕМ) р 5 |В (КВБ) 1626, 1668 см"! (С-О)

Е8І-М8: (МаН) -848/850/852 (Вго) (ее) Приклад 16 с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбонілІ-О- 20 фенілаланін|-4-(1-метилсульфоніл-4-піперидиніл)-піперидин (Пор. Мо. 486) о Розчин 0,372г (0,499ммоль) со 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(4 -піперидиніл)-піперидину і 0,07г (5,5ммоль) СІЕА в 5Омл дихлорметану із зовнішнім охолодженням льодяною водою краплями змішували з 0,063г (5,5ммоль) метансульфонілхлориду, а потім протягом 1 години перемішували при кімнатній температурі Розчинник видаляли у вакуумі, залишок змішували з водою і фільтрували. Фільтрувальний залишок сушили у вакуумі і очищали шляхом колонкової хроматографії на (Ф) силікагелі (30-ббмкм) із використанням спочатку дихлорметан, а потім ЕМ4. Підхожі елюати випарювали, ко залишок розтирали з діетиловим ефіром і відфільтровували нутч-фільтром. Одержували 220мг (53,590 від теоретичного) безбарвних кристалів. во ІВ (КВг): 1668, 1618 см" (С-О)

М8: (Мен) -822/824/826 (Вго) (Мума)-844/846/848 (Вго) (Маю) -860/862/864 (Вго) б5

Відповідним чином були одержані:

(у 1-І(3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-4-(метилсульфонілокси)-О-фе нілаланіл|-4-І1-(метилсульфоніл)-4-піперидиніл|-піперидин (Пор. Мо. (523)) з виходом 1295 від теоретичного.

РЕ, 0,54 (ЕМ)

ІВ (КВг): 1628, 1665 см"! (СО)

Е5І-М5: (М.-Н)-901/903/905 (Вго) (2) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-5-іл)-1-піпєридинілІкарбоніл|-ЮО-тирозиліІ-4-(/1--(«метилсульф 70. оніл)-4-піперидиніл|-піперидин (Пор. Мо. (524)) з виходом 1290 від теоретичного.

Ер 0,50 (ЕМ)

Е8І-М8: (М.Н) -823/825/827 (Вго) (3) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-5-іл)-1-піперидиніл|-2-К1-нафтил)метилі-1,4-діоксобутил|-(1-ме 75 тилсульфоніл-4-піперидиніл)-піперидин (Пор. Мо. (668)) з виходом 5695 від теоретичного.

Ек 0,70 (ЕМ)

ІВ (КВг): 1630, 1666 см"! (С-О)

М: М'-699

Приклад 17 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4 -(1-(3-карбокси-1-оксопропіл)-4-піперидиніл|-піперидин (Пор. Мо. 487)

Суміш, що складається із 0,372г (0,499ммоль) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланілі-4-(4 -піперидиніл)-піперидину, 0,11г (1,1ммоль) ангідриду бурштинової кислоти і 150мл тетрагідрофурану протягом 1 с години кип'ятили зі зворотним холодильником. Реакційну суміш у вакуумі звільняли від розчинника, залишок г) очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (30-бОмкм) із використанням ЕМ1. Підхожі елюати випарювали, залишок розтирали з діетиловим ефіром і відфільтровували нутч-фільтром. Одержували 175мМг (41,595 від теоретичного) безбарвних кристалів.

ІВ (КВг): 1668, 1608 см"! (С-О) со со

М: (М-Н)7-842/844/846 (Вго) (Мума)"-868/870/872 (Вго) о с

Приклад 18 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4І3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|-4 ї-о -(1-гексил-4-піперидиніл)-піперидин (Пор. Мо. 488)

Суміш, що складається із 0,372г (0,499ммоль) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(4 « -піперидиніл)-піперидину, 0,05г (0,499ммоль) гексаналу, О,0Зг (0,5ммоль) льодяної оцтової кислоти і 150мл -о 70 тетрагідрофурану, протягом 1 години перемішували при кімнатній температурі. Після додавання 0,116г с (0,52ммоль) 95-процентного триацетоксиборогідриду натрію ще 2,5 годин витримували при кімнатній :з» температурі. Суміш у вакуумі звільняли від розчинника, залишок розподіляли між 20-процентним водним розчином карбонату натрію і дихлорметан, сушили органічну фазу над сульфатом магнію і випарювали Її.

Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (30-бОмкм) із використанням ЕМА. Підхожі б» 395 елюати випарювали, залишок розтирали з діетиловим ефіром і відфільтровували нутч-фільтром. Одержували 100мг (24,295 від теоретичного) безбарвних кристалів. (ее) ІВ (КВг): 1666, 1620см7 (С-О) с 50 М8: (Мен) -828/830/832 (Вго) о (Мума)"-850/852/854 (Вго)

ІЧ е)

Відповідним чином були одержані: (у бїо 0 1-14-аміно-3,5-дибром-Іч-|(4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл)-карбоніл)-О-фенілаланілі|-4-( 1-циклопропіліпетил-4-піперидиніл)-піперидин (Пор. Мо. (489)) з виходом 2395 від теоретичного.

Ф) Вк 0,65 (ЕМ) ко ІВ (КВг): 1622, 1666см7 (С-О)

Е8І-М8: (М.Н) -798/800/802 (Вго) 60 (2) 1-(4-аміно-3,5-дибром-Мч-|(4-г 3,4-дигідро-2(1Е)-оксохіназолін-3-іл|-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(етоксикарбонілметил)-4-піпериди ніл|-піперидин (Пор. Мо. (493)) з виходом 4395 від теоретичного. К, 0,72 (ЕМ1)

ІВ (КВг): 1620, 1666 см"! (С-О)

Е8І-М8: (МН) -730/732/734 (Вго) 65 (3) 1-І3,5-дибром-М((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілікарбонілі-Ю-тирозилі-4-(1-(циклопропіл метил)-4-піперидиніл|-піперидин (Пор. Мо. (525)) з виходом 46,595 від теоретичного.

Ер 0,50 (ЕМ)

ІВ (КВг): 1622, 1662 см"! (С-О)

Е8І-М8: (М.Н) -799/801/803 (Вго)

Приклад 19

Одержання сполук загальної формули: (о) ( В р Де в 7 з мЗв 70 б МА 1-ІМ-(4-І3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілі|-карбоніл|-3-етеніл-О,І -фенілаланіл|)-4-(гекс агідро-Т1Н-1-азепініл)-піперидин (Пор. Мо. 532)

Суміш, що складається із 200мг (ЗмМоль) 1-ІЗ-бром-Іч-(4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл/|-О,І -фенілаланіл)-4-(гексагідро- 1Н-1-азепініл)-піперидину, 7О8мг (0,3З3мМоль) вініл-трибутилолова (АЇОКІСН Мо. 27143-8), 5Омг тетракіс-(трифенілфосфін)-паладію (МегскК Мо. 818193), сліду 2,6-ди-трет.-бутил-4-метилфенолу і 1Омл безводного толуолу, протягом 5 годин кип'ятили зі зворотним холодильником. Охолоджену реакційну суміш фільтрували через активоване вугілля, фільтрат випарювали у вакуумі. Одержаний залишок з використанням го спочатку чистого дихлорметану, потім суміші метанол/конц. аміак (9/1 о/о) очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі. Підхожі елюати ретельно розмішували з трет.-бутил-метиловим етером і відфільтровували нутч-фільтром. Одержували бОмг (32,695 від теоретичного) безбарвних кристалів з К, 0,25 (ЕМ).

М8: М -612 с

Аналогічно були одержані (в кожному разі п-1): о есе Те Арени не ее ян загне сніен | се | те |гтен| пи ев) Еору й песто ви То, ю. ееітеісн|еену се | з елєтья пи т о - (КБо: схо со 649) МБ |СНоОАБІгІАО! СВ 8 Е:М'ябАВ| МІ 1635/1668 (КВо: сто о со нев|вн лен св | оепєтену пи рев ; с . - (Кв: Со в Меб | СН» Ав са 84 |ЕсмМ'-637| ЕМ! 16331664 (квт (Се) теіневіснреніо св | в |еетеві пи Го! селоо

Приклад 20 «

Одержання сполук загальної формули: - о 2 с п в А. З» "» о чек я у сн, (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-(етоксикарбоніл)-2-Ц1-метил-1Н-індо (ее) л-З-іл|Іметил|)|-1,4-діоксобутиліІ-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин (Пор. Мо. 599) о Одержували аналогічно прикладу 1 із (К,5)-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)|-2-(етоксикарбоніл)-2-Ц(1-метил-1Н-індол-3-ілі о метил/|-4-оксобутанової кислоти, 4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидину і ТВТО з виходом 1095 від теоретичного. «со Безбарвна, аморфна речовина з К-О0,2 (дихлорметан/метанол/конц. аміак 90/10/1 о/о/о). ІК (КВг): 1722, 1662, 1637 см"! (С-О)

М8: М7-711

Відповідним чином одержували із (К,5)-4-І4-71,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|-2-(етоксикарбоніл)-2-Ц1-метил-1Н-індо

Ф, л-З-іл|Іметил/|-4-оксобутанової кислоти, 4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидину і тв ко (К,5)-1-І4-(4-(аміно-карбоніламіно)-1-піперидиніл|-2-(етоксикарбоніл)-2-((1-метил-1Н-індол-3-іл|метил/)-1,4-діо ксобутилі-(4-метил-1-піперазиніл)-піперидин (Пор. Мо. 601) з виходом 2095 від теоретичного. Безбарвна, бо аморфна речовина з К0,25 (дихлорметан/метанол/конц. аміак 90/10/1 о/о/о).

ЕВІ-М8: (Ман) -624 (Мема)"-646 (Менема)-323,8 б5

Приклад 21

1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілікарбонілі-О-тирозил|-4-(гідрок сикарбоніл)-піперидин (Пор. Мо. 211)

Одержували аналогічно прикладу АЗ8 із 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозилі|-4-(етоксикарб оніл)-піперидину і водного розчину гідроксиду літію з виходом 79905 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина з К, 0,54 (етиловий естер оцтової кислоти/метанол /льодяна оцтова кислота 9/1/0.3 о/о/о).

ІВ (КВг): 1691,5, 1622,0 см" (С-О)

Е8І-М8: (М-Н)"-690/2/4 (Вго) 70 Приклад 22 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозил/і-4-(4-піпе ридиніл)-піперазин (Пор. Мо. 214)

Одержували аналогічно прикладу А24 із 3,5-дибром-М-|((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозину, 75...1-(1,1-диметилетокси-карбоніл)-4-(1-піперазиніл)-піперидину і ТВТО, а також заключним перетворенням одержаного проміжного продукту трифтороцтовою кислотою відповідно до прикладу АТт5) з виходом 4,290 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина з К, 0,25 (ЕМ1).

ІВ (КВг): 1624,0см"! (С-О)

Е8І-М8: (МН) -732/4/6 (Вго)

Приклад 23 (КО-1-(2-ІМ-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М-метиламіно)|-3-(3,5-диб ром-4-гідроксифеніл)-пропіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (Пор. Мо. 219) а). 1-(хлоркарбоніл)-4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-піперидин

До розчину 3,0г (13,8мМоль) 4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл) піперидину і 2,7мл (15мМоль) ОІЕА СМ в 100мл толуолу краплями додавали із зовнішнім охолодженням льодяною водою розчин 1,8мл (14,9мММоль) г) дифосгену в 1бмл толуолу і ще 17 годин витримували при кімнатній температурі. Осад відфільтровували нутч-фільтром, ретельно промивали петролейним етером, а потім розчиняли в 5ХОмл дихлорметану. Одержаний розчин двічі протрушували з 5Омл 7-процентного водного розчину розчином гідрокарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію і випарювали у вакуумі. Одержували 3З,0г (7395 від теоретичного) безбарвної речовини з К, со 0,25 (дихлорметан/ацетон 9/1 о/о), яку використовували далі без очищення. с 5). (КО-1-ІЗ-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-2-(М-метиламіно)-пропіл|-(1-піперидиніл)-піперидин

До суспензії 2,3г (бОмМоль) літійалюмінійгідриду в 100мл безводного тетрагідрофурану краплями додавали з ме) перемішуванням і при кімнатній температурі розчин 11,0г (18,66бмМоль) со 1-ЇЗ,5-дибром-М-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-ЮО-тирозил/|-4-(1-піперидиніл)-піперидину в 7ООмл безводного

Зо тетрагідрофурану. Перемішували ще 15 хвилин при кімнатній температурі і потім кип'ятили протягом З годин при ісе) зворотному холодильнику. Охолоджену суміш змішували з Змл 20-процентного водного розчину хлориду амонію, потім сушили сульфатом магнію. Фільтрували, осад на фільтрі промивали загальною кількістю ЗООмл суміші етилового естеру оцтової кислоти і метанолу (1/1 о/о) і об'єднані фільтрати випарювали у вакуумі. Залишок « очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі із використанням суміші етиловий естер оцтової кислоти/метанол (8/2 о/о). Із підхожих фракцій ізолювали: 1. 2,9г (3195 від теоретичного) безбарвної речовини З с Кк) в 0,13 (елюент: метанол), яка ідентифікувалася як "» 1-(3,5-дибром-М-метил-О-тирозил)-4-(1-піперидиніл)піперидин: " ІВ (КВг): 1668,Зсм"! (С-О)

М: М'-501/3/5 (Вго) й б» і 2. 1,8г (2095 від теоретичного) безбарвної речовини з К, 0,05 (елюент: метанол), яка ідентифікувалася як (ее) цільова сполука: о ЕЗІ-М5: (МАН) -488/490/492 (Вго) о (Ма2Н) 7 -244/245/246,5 (Вго) со с) (КО-1-(2-ІМ-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-М-метиламіно1-3-(3,5-дибром- 4-гідроксифеніл)-пропіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидин (Пор. Мо. 219)

До суміші ог (1,84мМоль) (КО-1-ІЗ3-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-2-(М-метиламіно-пропіл|-4-(1-піперидиніл)-піперидину і О,ббмл

Ф) (3,7мМоль) ОІЕА в суміші, що складається із ЗОмл тетрагідрофурану і 20мл диметилформаміду, краплями ка додавали розчин 0,57г (2,02мМоль) 1-(хлоркарбоніл)-4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-піперидину в

ЗОмл диметилформаміду. Протягом ночі перемішували при кімнатній температурі і потім випарювали суміш у бо вакуумі. Залишок обробляли З0О0мл сумішшю тетрагідрофуран/(етиловий естер оцтової кислоти (1/1 о/о) і одержаний розчин двічі протрушували кожного разу з 100мл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію і випарювали у вакуумі, залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі із використанням суміші дихлорметан/ метанол (8,5/1,5 о/о). Із об'єднаних фракцій ізолювали З90мг (2995 від теоретичного) безбарвної речовини з К, 0,46 (дихлорметан/циклогексан/метанол/конц. аміак 75/13/15/2 65 о/о/о/0).

ІВ (КВг): 16953, 1624,0 см" (С-О)

Е8І-М8: (МН) -731/3/5 (Вго)

Приклад 24 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-І5-К4-морфолініл)карбоніл|-1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкар боніл|-О-тирозил|-4-(4-піридиніл)-піпєеридин (Пор. Мо. 223)

До розчину 400мг (0,5ММоль) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-5-(гідроксикарбоніл)-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Юти розил)-4-(4-піридиніл)у-піперидину в 7Омл безводного тетрагідрофурану додавали при кімнатній температурі 100мг (0О,бмМоль) М,М'-карбонілдіїмідазолу, протягом 30 хвилин нагрівали при 507С і потім додавали 9Омг 70. мМоль) морфоліну. Після двогодинного нагрівання при температурі від 50 до 607"С розчинник видаляли у вакуумі і очищали залишок шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (30-6Омкм) із використанням в якості елюенту спочатку дихлорметану, потім суміші дихлорметан/метанол 9/1 (о0/о), і наостанок суміші дихлорметан / метанол/конц. аміак 9/1/0,2 (о/о0/0). Із підхожих фракцій одержували 25Омг (6095 від теоретичного) аморфної безбарвної речовини.

ІВ (КВг): 1712,7, 1625,9 см" (С-О)

ЕВ8І-М8: (Ме Н)"-838/840/842 (Вго) (Мж2нунн-А19/420/421,5 (Віго)

Відповідним чином одержували:

ІЗ

1-ЇІЗ,5-дибром-М-І4-(1,3-дигідро-5-(гідроксикарбоніл)-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-ти розил/|-4-(4-піридиніл)-піперидину, 1-метилпіперазину і М,М'-карбонілдіїмідазолу 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(5-(4-метил-1-піперазиніл)-карбоніл|-1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл|-1-піперидин се ілікарбоніл|-О-тирозилі|-4-(4-піридиніл)-піперидин (Пор. Мо 224) з виходом 5295 від теоретичного. Безбарвна, о аморфна речовина.

ІВ (КВг): 1710,8, 1625,9 см"! (С-О)

ЕВІ-М8: (Ма Н)"-851/853/855 (Вго) со (Ме2Н)-426/427/428 (Вго) со

Приклад 25 і, 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|- Ге) 4-(/1-«(карбоксиметил)-4-піперидиніл|-піперидин (Пор. Мо. 494)

Одержували аналогічно прикладу АЗ7, одначе, із використанням тетрагідрофурану замість метанолу, із о 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(/1 -(етоксикарбонілметил)-4-піперидиніл|-піперидину шляхом перетворення водним розчином гідроксиду літію з виходом 5195 від теоретичного. Безбарвна, аморфна речовина. «

ЕВІ-М8: (М-Н)-800/802/804 (Вго) в) с (Мн) -802/804/806 (Вго) з (Мума)"-824/826/828 (Вго)

Приклад 26

ФО 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-О-тирозил/-4-(І1-(гідрок сикарбонілметил)-4-піперидиніл|-піперидин (Пор. Мо. 526) со Одержували аналогічно прикладу 18 із с 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/)-4-(4-піперидиніл )-піперидину, етилового естеру гліоксилової кислоти і триацетоксиборогідриду натрію, а також заключним о омиленням одержаного як проміжний продукт, але не характеризованого со 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/-4-(1-(етоксикарб оніл-метил)-4-піперидиніл|-піперидину їдким натром відповідно до прикладу АБ5. Одержували безбарвну, аморфну речовину з виходом 3595 від теоретичного.

ІВ (КВг): 1625,9 широкий см"! (С-О) (Ф. ЕВ8І-М8: (Ме Н)"-803/805/807 (Вго) іме) (Мума)"-825/827/829 (Вго) во Приклад 27 1-(4-аміно-М-(4-аміно-1-піперидиніл)карбоніл|-3,5-дибром-О-фенілаланіл/|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперид ин (Пор. Мо. 554)

До суміші, що складалася із 930мг (1,48мММоль) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-оксо-1-піперидиніл)карбоніл|-О-фенілаланіл/|-4-(1-метил-4-піперидиніл)-піперидину, 65 114Змг (14,8мМоль) ацетату амонію (МегскК Мо. 1115) і ЗОмл безводного метанолу додавали з перемішуванням і при кімнатній температурі б5Змг (10,4мМоль) 95-процентного ціаноборогщриду натрію (АїЇдгісп 15.615-9) і перемішували протягом ночі. Концентрованою соляною кислотою встановлювали рнН « 2 і випарювали суміш у вакуумі. Залишок розводили водою 40-процентним розчином їдкого натру надавали лужного характеру.

Екстрагували вичерпно дихлорметаном, сушили об'єднані екстракти над сульфатом натрію і випарювали їх у вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на 100г силікагелю (Атісоп, 35-7Омкм) із використанням суміші дихлорметан/метанол/ конц. аміак (60/40/5 о/о/о0). Із об'єднаних фракцій ізолювали 250мг (27956 від теоретичного) цільового продукту у вигляді безбарвної аморфної речовини з К ; 0,15 (дихлорметан/метанол/конц. аміак 50/50/0.5 о/о/о).

ІВ (КВо): 1618 широкий см" (С-0)

ЕВІ-М8: (Мен) -627/629/631 (Вго) (Мама) -649/651/653 (Вго) (Ма2Ну нн -314/315/316 (Вго)

Приклад 28 (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піпеоидинілі-2-((3,4-дихлорфеніл)метилі/д-1,4-діоксоб утилі-4-(гідроксикарбонілметил)-піперидин (Пор. Мо. 596)

Одержували аналогічно прикладу АБ55 із (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/)-2-((3,4-дихлорфеніл)метил/д-1,4-діоксобутил 14-(етоксикарбонілметил)-піперидину шляхом омилення їдким натром з виходом 8695 від теоретичного.

Безбарвна, аморфна речовина з К, 0,76 (етиловий естер оцтової кислоти/метанол/льодяна оцтова кислота 70/30/1 о/о/о).

ІВ (КВг): 1716, 1635 см"! (С-О) с 29 ЕВІ-М8: (М-НУ7-613/615/617 (Со) о (Мен) -615/617/619 (Сіг) (Мама) -637/639/641 (СІ») с зо Приклад 29 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл|-карбоніл|-3-(1Н-тетразол-5-іл)-О,І -фенілала і ніл|І-4--1-піперидиніл)-піперидин (Пор. Мо. 632) с

До розчину 1,6г (2,68мМоль) 1-ІЗ-ціан-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл)-О,І -фенілаланіл|-4-(1-піперидин со іл)у-піперидину в 400мл толуолу додавали 8,5г (З5мМоль) ациду трибутилолова(ІМ) (Зупіпевзіз 1976. 330) і со кип'ятили суміш протягом 4 днів при зворотному холодильнику. Одержаний після видалення розчинника залишок змішували з етиловим естером оцтової кислоти, утворений осад відфільтровували нутч-фільтром і із використанням ЕМІ як елюенту очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі. Після звичайної обробки одержували 40Омг (24905 від теоретичного) безбарвних кристалів з К, 0,2 (ЕМ). «

ІВ (КВг):165Зсм"! (С-О) - - ЕВІ-М5: (МН) -641 "» (Мама) -663

Наведені вище приклади описують одержання фармацевтичних форм, котрі як активну речовину містять

Ге» будь-яку сполуку загальної формули І:

Приклад со Капсули для порошкової інгаляції із вмістом активної речовини мг 2) Склад: са 50 1 капсула для порошкової інгаляції містить: с Активної речовини 1,0мг

Лактози 20,Омг

Капсула із твердого желатину 50,0мг 71,Омг

ГФ) Спосіб виготовлення: 7 Активну речовину перемелюють до розміру часток, необхідного для інгаляції. Подрібнену активну речовину однорідно перемішують із лактозою. Сумішшю наповнюють капсули із твердого желатину.

Приклад ІІ 60 Інгаляційний розчин для КегрітаїФ із вмістом активної речовини Тмг

Склад: 1 хід вміщує:

Активної речовини 1,0мг б5 Хлориду бензалконію 0,002мг

Динатрійацетату 0,0075Бмг

Води очищеної до 15, Омкл

Спосіб виготовлення:

Активну речовину хлорид бензалконію розчиняють у воді і заливають у картуші Кезрітакве.

Приклад ІІ

Інгаляційний розчин для аерозольного розпилювача з 1мг активної речовини

Склад: 1 флакон містить:

Активної речовини б 1г

Хлориду натрію о 18г

Хлориду бензалконію 0,002г

Води очищеної, до 20, Омл

Спосіб виготовлення:

Активну речовину хлорид натрію і хлорид бензалконію розчиняють у воді.

Приклад ЇМ

Дозувальний аерозоль з робочим газом із вмістом активної речовини 1мг

Склад: 1 хід містить:

Активної речовини 1,0мг

Лецетину 0196 с

Робочого газу до 50,Омкл Го)

Спосіб виготовлення:

Подрібнену до мікрочасток активну речовину однорідно суспендують у суміші лецитину і робочого газу.

Суспензією заповнюють напірний балончик з дозувальним клапаном. (ее)

Приклад М с

Назальний аерозоль із вмістом активної речовини Тмг

Склад: со

Активної речовини 1,0мг со

Хлориду натрію О,9мМг І«о)

Хлориду бензалконію 0,025мМг

Динатрійацетату О,ОБмг

Води очищеної, до О мл «

Спосіб виготовлення: шщ с Активну речовину і допоміжні засоби розчиняють у воді і заливають у відповідні посудини. й Приклад МІ «» Ін'єкційний розчин з 5мг активної речовини на 5мл

Склад:

Ге») Активної речовини Бмг

Глюкози 250мг бо Альбуміну із сироватки крові людини 1Омг со Глікофуролу 250мг о 50 Води для інекцій, до Бмл «со Виготовлення:

Глікофурол і глюкозу розчиняють у воді для ін'єкцій; додають альбумін; з нагріванням розчиняють активну речовину; доливають водою для ін'єкцій до потрібного об'єму; в атмосфері азоту заливають у ампули.

Приклад МІЇ

Ін'єкційний розчин із вмістом активної речовини 100мг/20мл

ГФ) Склад: де .

Активної речовини 1бОмг

Монокалійдигідрофосфату - КНоРО4 12мг бо Динатрійигідрфосфату - МагНРОД0П2НгОЮ /2мг

Хлориду натрію 180мг

Альбуміну із сироватки крові людини Бомг

Полісорбату 80 20мг 65 Води для інекцій до 20мл

Виготовлення:

Роїузограї 80, хлорид натрію, монокалійдигідрофосфат і динатрійгідрофосфат розчиняють у воді для ін'єкцій; додають інсулін: з нагріванням розчиняють активну речовину; доливають водою для ін'єкцій до потрібного об'єму: заливають у ампули.

Приклад МІЇЇ

Ліосрілізат із вмістом активної речовини 1Омг

Склад:

Активної речовини 1Омг то Манніту ЗбОмг

Альбуміну із сироватки крові людини 2Омг

Виготовлення: /5 Манніт розчиняють У воді для ін'єкцій; додають альбумін; з нагріванням розчиняють активну речовину; доливають води для ін'єкцій до потрібного об'єму; розливають у ампули; виморожують. Розчинник для ліофілізату

РоїузограїЇ 80 - Тжееп 80. 20мг

Манніту 200мг

Води для ін'єкцій до 1О0мл

Виготовлення:

Роїузогбваї 80 і манніт розчиняють у воді для ін'єкцій; розливають у ампули.

Приклад ІХ с

Таблетки із вмістом активної речовини 20мг Склад: Ге)

Активної речовини 20мг

Лактози 120мг

Кукурудзяного крохмалю 40мг (ее)

Стеарату магнію 2мМг со

Ромідоп К 25 18мг (зе)

Виготовлення:

Активну речовину, лактозу і крохмаль однорідно перемішують; гранулюють з водним розчином повідону; со змішують із стеаратом магнію; пресують на таблетувальній машині; маса таблетки 200мг. (Се)

Приклад Х

Капсули із вмістом активної речовини 2Омг.

Склад: «

Активної речовини 20мг шщ с Кукурудзяного крохмалю 8Омг а Кремневої кислоти, високодисперсної Бмг и » Стеарату магнію 2,5Мг

Виготовлення: б Активну речовину, крохмаль і кремневу кислоту однорідно перемішують; у капсулювальній машині сумішшю заповнюють капсули із твердого желатину розміру 3. бо Приклад ХІ оо Свічі із вмістом активної речовини с 50 Склад: со Активної речовини /БОмг

Твердого жиру до 1700мг

Виготовлення: 99 Твердий жир розтоплюють при температурі близько 38"С; перемелену активну речовину однорідно

ГФ) диспергують у розтопленому твердому жирові; після охолодження до 35"С заливають у попередньо охолоджені т форми.

Приклад ХІЇ

Водний розчин для назального введення із вмістом активної речовини 10мг 60 Склад:

Активної речовини 10,Омг

Соляної кислоти у кількості, необхідній для утворення нейтральної солі

Метилового естеру ларагідроксибензойної кислоти (ПГБ) О,О1мг бо Пропілового естеру парагідроксибензойної кислоти (ПГБ) О,бо5Бмг

Води очищеної, до 1,0

Виготовлення:

Активну речовину розчиняють у очищеній воді; додають соляну кислоту до утворення прозорого розчину; додають метиловий і пропіловий естери ПГБ; очищеною водою доводять об'єм розчину до потрібного; розчин стерилізують і розливають у відповідні посудини.

Приклад ХІЇЇ

Водний розчин для назального введення із вмістом активної речовини 5мг /0 Склад:

Активної речовини Бмг 1,2-пропандіолу ЗО0Омг

Гідроксиетилцелюлози /- Бмг

Сорбінової кислоти 1мг

Води очищеної до 1імл

Виготовлення:

Активну речовину розчиняють у 1,2-пропандіолі, готують розчин гідроксиетилцелюлози у очищеній воді із сорбіновою кислотою і додають розчин активної речовини; розчин стерилізують і розливають у відповідні посудини.

Приклад ХІМ

Водний розчин для внутрішньовенного введення із вмістом активної речовини 5мг

Склад: с

Активної речовини Бмг ге) 1,2-пропандіолу ЗО0Омг

Манніту Бомг

Води для ін'єкційдо мл (ее)

Виготовлення: с

Активну речовину розчиняли в 1,2-пропандіолі; розчин доливають водою майже до потрібного об'єму; додають манніт і доливають водою до потрібного об'єму; розчин стерилізують, розливають у окремі посудиниі «(9 обробляють у автоклаві. со

Приклад ХМ

Ліпосомний препарат для внутрішньовенного введення із вмістом активної речовини 7,5мМг (Се)

Склад:

Активної речовини 7,Бмг «

Лецитин, наприклад, ліпоїд Е 80 100,Омг

Хлорестерол 50, Омг - с Гліцерин 50 Омг у » Води для ін'єкцій до 1,О0мл

Виготовлення:

Активну речовину розчиняють у суміші лецитину і хлорестерслу; розчин додають до суміші гліцерину і води і

Ге») гомогенізують під високим тиском; одержаний ліпосомний препарат із дотриманням асептичних умов заливають у відповідну посудину.

Со Приклад ХМІ со Суспензія для назального введення із вмістом активної речовини 20мг с» 70 Склад: со Активної речовини 20,Омг

Карбоксиметилцелюлози (СМС) 20,О0мг

Буферної суміші моногідрофосфат натрію/ скільки треба дигідрофосфат натрію, рн 6,8 (дчапшт взаї5)

Хлориду натрію 8,Омг (Ф, Метилового естеру парагідроксибензойної кислоти (ПГБ) О,О1мг ке Пропілового естеру парагідроксибензойної кислоти (ПГБ) О,боЗмг

Води очищеної, до 1,О0мл бо

Виготовлення:

Активну речовину суспендують у водному розчині карбоксиметилцелюлози; інші складові послідовно додають до суспензії і суспензію доповнюють водою до потрібного об'єму.

Приклад ХМІЇ 65 Водна суспензія для підшкірного введення із вмістом активної речовини 1Омг

Склад:

Активної речовини 10,Омг

Буферної суміші моногідрофосфат натрію/дигідрофосфат натрію, скільки треба до рН 7,0

Хлориду натрію 4, Омг

Води для інекцій до О,Бмл

Виготовлення:

Активну речовину розчиняють у фосфатному буферному розчині, після додавання кухонної солі доливають водою до потрібного об'єму. Розчин стерилізуюїь і після розливання у відповідні посудини обробляють у то автоклаві.

Приклад ХМ

Водна суспензія для підшкірного введення із вмістом активної речовини 5мг

Склад: 19 Активної речовини 5,0мг

Роїузограї 80 О,Бмг

Води для ін'єкцій 0О,5мл

Виготовлення:

Активну речовину суспендують у розчині полісорбату 80 і за допомогою відповідної техніки (наприклад, мокрого перемелювання, гомогенізації під високим тиском і т.п.) подрібнюють до розмірів часток близько мкм.

Суспензію із дотриманням асептичних умов розливають у відповідні посудини. с

Claims (5)

Формула винаходу о

1. Модифіковані амінокислоти загальної формули (І) ЕКЗ І) (сну їй | й со ос о Х А ВЗ со КЕ й ЗК І«о) 1 Хв у якій « К означає нерозгалужений алкіл з 1-3 атомами вуглецю, що на кінці заміщений циклоалкілом з 5-7 атомами вуглецю, однією або двома фенільними групами, 1-нафтилом, 2-нафтилом або 4-біфенілілом, причому зазначені З с ароматичні залишки додатково можуть бути заміщені атомом фтору, хлору або брому, метилом, метоксигрупою, » аміногрупою або ацетиламіногрупою, 2-піролілом, З-піролілом, піридинілом, 1Н-індол-З-ілом, хінолінілом або ізохінолінілом; незаміщену або заміщену по атому азоту метилом або етилом нерозгалужену алкіламіногрупу з 1-4 атомами вуглецю, що на кінці заміщена циклоалкілом з 5-7 атомами вуглецю, фенілом, що може бути моно- або іа дизаміщений атомами фтору, хлору або брому, метилом, нітрогрупою, метоксигрупою, трифторметилом, Го! гідроксилом, аміногрупою або ацетиламіногрупою, причому замісники можуть бути однаковими або різними, 2-піролілом, З-піролілом, піридинілом, 1Н-індол-3-ілом, хінолінілом або ізохінолінілом, або залишок формули (ІІ) о ві (СН «ІВ сю 50 ш- я з со Ей. / сна Р о Ее її іме) де р означає числа 1 або 2; 60 о означає число 2 або, якщо У! і У2 одночасно не є атомами азоту, також число 1; УЖ означає атом азоту, якщо КЕ? являє собою вільну електронну пару, або атом вуглецю, У2 означає атом азоту або метинову групу, ВЕ? означає вільну електронну пару, якщо М! являє собою атом азоту, або, якщо М ! являє собою атом вуглецю, означає атом водню, алкіл з одним або двома атомами вуглецю, ціаногрупу або феніл, 65 ЕЗ означає атом водню або, якщо У не є атомом азоту, також разом з Е? означає додатковий зв'язок,

В" означає атом водню або, якщо У не є атомом азоту і вів разом являють собою додатковий зв'язок, також разом з ЕМ означає 1,4-бутадієніленову групу, ВМ означає атом водню, алкіл з 1-3 атомами вуглецю, що на кінці може бути заміщений однією або двома фенільними або піридинільними групами, причому замісники можуть бути однаковим або різними, або гідроксилом або метоксигрупою, феніл, що може бути моно- або дизамещений атомами фтору, хлору або брому, метилом, нітрогрупою, метоксигрупою, етоксигрупою, трифторметилом, гідроксилом або ціаногрупою, причому замісники можуть бути однаковими або різними, заміщений метилендіоксигрупою феніл, 2-піридиніл, 4-піридиніл, аміногрупу, бензоїламіногрупу, амінокарбоніл, метиламінокарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл,

70 амінокарбоніламіногрупу, метиламінокарбоніламіногрупу, М-(амінокарбоніл)-М-метиламіногрупу, М-(метиламінокарбоніл)-М-метиламіногрупу, М-(амінокарбоніл)-М-(4-фторфеніл)аміногрупу, М-(метиламінокарбоніл)-М-феніламіногрупу, феніламінокарбоніламіногрупу,

ІМ-феніл(метиламіно)|карбоніламіногрупу, М-(феніламінокарбоніл)-М-метиламіногрупу, М-(феніламінокарбоніл)-М-феніламіногрупу, бензоїламінокарбоніламіногрупу,

М-(амінокарбоніл)-М-феніламіногрупу, незаміщену або заміщену по фенільному кільцю амінокарбоніламіногрупою або метилсульфоніламіногрупою феніламіногрупу, 1,3-дигідро-4-феніл-2Н-2-оксоіїмідазол-1-іл, 1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2Н-2-оксоімідазол-1-іл, 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-2-оксоімідазол-1-іл, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл, 1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл, 1Н-індол-3-іл, 2,А(1Н,ЗН)-діоксохіназолін-3З-іл,

1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазо|4,5-4|піридин-З-іл, 1,9(2Н)-діоксо-1Н-ізоіндол-2-іл, 1Н-бензімідазол-1-іл, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-зЗ-іл, З,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-1-іл, 2(3Н)-оксобензоксазол-З-іл, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазо|4,5-4|піримідин-З-іл, 2,3,4,5-тетрагідро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодіазепін-З-іл, З,4-дигідро-2(1Н)-оксопіридої|2,3-4|піримідин-З-іл,. 2(1Н)-оксохінолін-з-іл,

З,4-дигідро-2(1Н)-оксохінолін-З-іл,. 2(1Н)-оксохіноксалін-З-іл, с

ЗА да,5,6,7,8,ва-октагідро-2(1Н)-оксохіназолін-З-іл, 1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл, о 2,А(1Н,ЗН)-діоксотієно|З,4-4|піримідин-З-іл, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієноїЇЗ,4-4|піримідин-З-іл, З,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|З,2-4|Іпіримідин-З-іл, 2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл, 1,3-дигідро-5--метил-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл, 2,5-діоксо-4-фенілімідазолідин-1-іл, 2,5-діоксо-4-(фенілметил)імідазолідин-1-іл, 3,4-дигідро-2,2-діоксидо-2,1,3-бензотіадіазин-3-іл, с

1,3-дигідро-4-(4-біфеніліл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл, 1,3-дигідро-4-(2-нафтил)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл, со 1,3-дигідро-4,5-дифеніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл, 1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазо|4,5-с|хінолін-З-іл, 4-феніл-2(1Н)-оксопіримідин-1-іл, 4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидиніл, со З,4-дигідро-2(1Н)-оксопіридоїЇЗ,4-4|піримідин-З-іл, З,4-дигідро-2(1Н)-оксопіридої|4,3-4|Іпіримідин-3-іл або со 2,3-дигідро-4(1Н)-оксохіназолін-3-іл, причому вищевказані моно- і бігетероцикли біля одного з атомів азоту

Можуть бути заміщені метоксикарбонілметилом, і/або вищевказані моно- і бігетероцикли у вуглецевому скелеті і/або в групах, що містяться в цих залишках фенільних груп, можуть бути моно-, ди- або тризамещені атомами фтору, хлору або брому, метилом, трифторметилом, метоксигрупою, гідроксилом, аміногрупою, нітрогрупою, фенілом, фенілметилом, карбоксилом, метоксикарбонілом, етоксикарбонілом, амінокарбонілом, « метиламінокарбонілом, гідроксіетиламінокарбонілом, (4-морфолініл)карбонілом, (1-піперидиніл)карбонілом або

(4-метил-1-піперазиніл)-карбонілом, причому замісники можуть бути однаковими або різними і виключене т с багаторазове заміщення за допомогою зазначених останніх трьох замісників, або, якщо У! не є атомом азоту "з і К5;р5 разом являють собою додатковий зв'язок, ЕМ разом з В" також означає 1,4-бутадієніленову групу; або, якщо М! являє собою атом вуглецю, Б М разом з В? при включенні У! означає також карбоніл або 15 насичений або однократно ненасичений п'яти- або шестичленний 1,3-діазагетероцикл, що може містити в циклі Фу одну карбонільну групу, сусідню з одним з атомів азоту, по одному з атомів азоту може бути заміщений фенілом, і, якщо він ненасичений, може бути також конденсований по подвійному зв'язку з бензольним кільцем; (ог) Х означає атом кисню або два атоми водню; с 7 означає метиленову групу або групу -МА 1-, в якій- В! означає атом водню або метил; В" означає атом водню, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл або метил, о п означає число 1 і т означає число 0; або о п означає число 0 і т означає число 1; 22 означає феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 1,2,3,4-тетрагідро-1-нафтил, 1Н-індол-З-іл, 1-метил-1Н-індол-З-іл, 1-/1,1-диметилетоксикарбоніл)-1Н-індол-З-іл, 2-тієніл, З-тієніл, тіазоліл або алкілтіазоліл з 1-3 атомами

Вуглецю в алкільній частині, піридиніл або хінолініл, причому вищевказані фенільні і нафтильні залишки можуть бути моно-, ди- або тризаміщені атомами фтору, хлору або брому, розгалуженими або нерозгалуженими і) алкільними групами з кількістю атомів вуглецю до п'яти, алкоксигрупами з 1-3 атомами вуглецю, вінілом, ко алілом, трифторметилом, метилсульфонілоксигрупою, 2-(диметиламіно)етоксигрупою, гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою або аміногрупою, тетразолілом, фенілом, піридинілом, тіазолілом або фурилом,

бо при цьому замісники можуть бути однаковими або різними і виключене багаторазове заміщення за допомогою зазначених останніх п'яти замісників,

А означає зв'язок або зв'язаний через карбонільну групу з МЕ ЗВБ"-групою загальної формули (1) двовалентний залишок формули (ІП):

б5 тя «1 й шк В о де 8: ро Й : КУ КУ разом означають н-пропіленову групу, або ВЗ означає атом водню або метил, і ВЕ? означає атом водню або нерозгалужений алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що на кінці може бути заміщений аміногрупою, метиламіногрупою, диметиламіногрупою, аміноїмінометиламіногрупою або амінокарбоніламіногрупою, причому у вищевказаних замісниках зв'язаний з атомом азоту атом водню може бути 72 замінений захисною групою, наприклад, фенілметоксикарбонілом або трет.-бутилоксикарбонілом, ВЗ означає атом водню або алкіл з 1-4 атомами вуглецю, незаміщений або на кінці заміщений аміногрупою, метиламіногрупою, диметиламіногрупою або 4-(1-піперидиніл)-1-піперидинілом, В" означає атом водню, метил або етил, або 3954 ! - КК" разом із включеним атомом азоту означають залишок загальної формули (ІМ): Е!? ЧІМ) сч (сна. їЗ (о) зі Іо СНІ, ш- п СВІЗВІ14 (ее) де со УЗ означає атом вуглецю або, якщо К 12 являє собою вільну електронну пару, також атом азоту; г означає число 1; со д означає число 1; со ВО означає атом водню, алкіл, діалкіламіногрупу, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл,

феніламінокарбоніламіногрупу, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілметил, карбоксиметил, карбоксил або ісе) циклоалкіл з 4-7 атомами вуглецю в циклі, бензоїл, піридинілкарбоніл, феніл, піридиніл і діазиніл, що у вуглецевому скелеті можуть бути заміщені атомом фтору, хлору або брому, ацетилом, метилом, етилом, метоксигрупою або диметиламіноалкілом з 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, незаміщеним або « заміщеним в алкільному залишку гідроксилом, зв'язаний через атом азоту 1,3-дигідро-2-оксо-2Н-імідазоліл, що

- може бути конденсований по подвійному зв'язку з бензольним або піридиновим кільцем, 1-піролідиніл, с 1-піперидиніл, 4-(диметиламіно)-1-піперидиніл, 4-піперидиніл або 4-морфолініл, причому атом азоту "» 4-піперидинілу може бути заміщений алканоїлом або алкілом, відповідно, з 1-7 атомами вуглецю, бензоїлом, " метилсульфонілом, З-карбоксипропіонілом, циклопропілметилом, алкоксикарбонілметилом, карбоксиметилом або захисною групою, наприклад, фенілметоксикарбонілом або трет.-бутилоксикарбонілом, гексагідро-1Н-1-азепініл, 8-метил-8-азабіцикло/|3.2.1|окт-3-ил, 4-алкіл-1-піперазиніл, Ме гексагідро-4-алкіл-1Н-1,4-діазепін-1-іл, 1-алкіл-4-піперидинілкарбоніл або 4-алкіл-1-піперазинілкарбоніл, або (ее) ВО разом з 272 і УЗ означає п'ятичленний циклоаліфатичний залишок, у якому одна метиленова група може о бути заміщена іміногрупою або метиліміногрупою,

272 означає атом водню, алкіл з одним або двома атомами вуглецю, що на кінці може бути заміщений (95) 1-піролідинілом, 1-піперидинілом або 4-метил-1-піперазинілом, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ціаногрупу, «со вільну електронну пару, якщо УЗ являє собою атом азоту, кожний з В "З і В!" означає атом водню;

або, якщо М З означає атом вуглецю, то К'!? разом з БК" також означає вуглець-вуглецевий зв'язок, причому К 19 удє вищевказане значення і КЗ являє собою атом водню; або,

якщо УЗ означає атом вуглецю, то К/2 разом з КЕ" також означає вуглець-вуглецевий зв'язокі К9 разом

ГФ! З КЗ Її включеним подвійним зв'язком означає приконденсовану через п'ятичленний цикл індольну групу, причому усі вищевказані алкільні групи, а також наявні в інших зазначених залишках алкільні групи, якщо не о зазначено нічого іншого, можуть містити 1-3 атоми вуглецю; за умови, що А не означає зв'язок, якщо К означає нерозгалужений алкіл з 1-3 атомами вуглецю,

60 незаміщений або на кінці заміщений арилом з числа фенілу, 1-нафтилу і 2-нафтилу, незаміщених або заміщених атомом фтору, хлору або брому, метилом, метоксигрупою, аміно- або ацетиламіногрупою, Х означає атом кисню, 7 означає метиліміногрупу, т означає число 0, п означає число 1, Б? означає арил з числа фенілу, 1-нафтилу і 2-нафтилу, незаміщених або моно-, ди- або тризаміщених атомами фтору, хлору або брому, нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-5 атомами вуглецю, алкоксигрупою з 1-3 атомами вуглецю,

бо трифторметилом, гідроксилом, нітро-, аміно- або ціаногрупою, при цьому замісники можуть бути однаковими або різними, ВЗ означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, заміщений на кінці аміногрупою, і К7 і К!! означають атом водню; їх таутомери, діастереомери, енантіомери і солі.

2. Модифіковані амінокислоти загальної формули (І) за п. 1, в яких часткова амінокислотна структура формули (М) Кк: (М) ра (СН 70 Ка Ї вІВПуУ має 0-, відповідно, (К)-конфігурацію й щодо можливо наявної в залишку А часткової амінокислотної т структури формули (ЇЇ) тя (1) Мод В а має І -, відповідно, (5)-конфігурацію, або в яких часткова структура формули (МІ): (снаю- Ва МО сч о т (СО М с Діві (зе) у просторовому відношенні аналогічна частковій структурі формули (М) у (К)-конфігурації. ме)

3. Модифіковані амінокислоти загальної формули (І) за пп. 1 або 2, вибрані з групи, що включає со (А) 1-Ім2-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбонілІ-О-тирозилі-І -лізил|-4-( і-й 4-піридиніл)піперазин, (Б) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,3,4,5-тетрагідро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодіазепін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-ф « енілаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, (в) ші с 1-(м2-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|- :з» І-лізил)|-4-(4-піридиніл)піперидин, (7 1-(м2-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозилі| І -ліз б иліІ-4-(4-піридиніл)піперазин, (Д) со 1-ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-феніла 2) ланіл|-І -лізил)|-4-(4-піридиніл)піперазин, (Є) о 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієноїЇ3,4-4|піримідин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|ц-4-(1 с -піперидиніл)піперидин, (Є) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фені дв лаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (ж Ф) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фені ка лаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, (3) во 1-І4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фені лаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, (и) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієноїЇЗ,2-4|-піримідин-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фені лаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, КО 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-трифторметил)феніл)|-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидиніл|-ЮО-фе нілаланіл|-4-(1-етил-4-піперидиніл)піперидин, (ю 1-ІМ-(4-(1,3-дигідро-4-ІЗ--трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІ)карбоніл|-3-(4-піридині л)-О,Ї -аланіл|-4-(4-піридиніл)піперазин, (Л) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл)|-О-фенілаланіл|/|-4-(1 -гексил-4-піперидиніл)піперидин, (М)

70. 1-І4-аміно-3,5-дибром-іч-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-З-іл|-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл)|-4-(1 -циклопропілметил-4-піперидиніл)піперидин, (у 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл/|-3-(2-метил-4-тіазоліл)-О,І -аланіл/|-4-( 4-піридиніл)піперазин, (9) 1-ІМ-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3-етеніл-О,І -фенілаланіл/)-4-(гексагідр о-1Н-1-азепініл)піперидин, (п) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-(4-окси-3,5-диметилфеніл)метилі-1,4-діо ксобутилі-4-(1-піперидиніл)піперидин, (Р) 1-(ІМ2-(М-І4-(4-фторфеніл)-1-оксобутилІ-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, (С) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(М-(амінокарбоніл)-М-феніламіно|-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-фенілаланіл/|-4-(1-піпер идиніл)піперидин, Га (7 амід о 4-аміно-3,5-дибром-М 2-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-М-метил-М-І|3-(4-м етил-1-піперазиніл)пропіл|-ЮО-фенілаланіну, (У) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(5 (ее) -метокси-4-піримідиніл)піперазин, со (Ф) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фені со лаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, со (х) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(2(1Н)-оксохінолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл) (Се) піперидин, (цу 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохінолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(3- « (диметиламіно)пропіл|піперазин, (9) о) с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл/ц-4-Ї а 4-метил-1-піперазиніл)піперидин, но (ш) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4- (1-метил-4-піперидиніл)карбоніл|піперазин, ме) (Щ) бо 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидиніл|-карбоніл|-О-фенілаланіл|-4- (1-метил-4-піперазиніл)карбоніл|піперазин, (95) (Ю) с 50 0 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-|((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|І-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|-4-І|4 -М-(диметиламіно)бутилІ|феніл|піперазин, ІЧ е) (Я) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|-4-І4 -(диметиламіно)-1-піперидиніл|піперидин, (АА) Ге! 1-ІМ2-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-М'-метил-О-триптил)І-4-(4-метил -1-піперазиніл)піперидин, дк (АБ) 1-(М2-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-М'-(1,1-диметилетоксикарбоніл) 60 «О-триптил|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (АВ) (К,5)-1-І4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-(3,5-дибром-4-метилфеніл)метилі-1,4-діо ксобутил/|-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (АГ) бо (В,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІ|-2-(3,5-дибром-4-метоксифеніл)метилі-1,4-д іоксобутил)|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (АД) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/)-2-((3,4-дибромфеніл)метилі/і-1,4-діоксобутил 14-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (АЄ) 1-ІМ2-(М-((2-(3-метоксифеніл)етилі|аміно|карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі/-І -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, (АЄ) 1-ІМ2-(М-(Ц2-(3З-метоксифеніл)етиліІаміно|карбоніл|-3,5-дибром -Ю-тирозилі/-І -аргініл|-4-(4-піридиніл)піперазин, (АЖ) 1-(Мм2-(М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-3,5-дибром-О-тірозил|-І -лізилі- 4-(4-піридиніл)піперазин, (АЗ) амід 3,5-дибром-М 2-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніліІкарбоніл|-М,М-діетил-О-тирозину, 19 (ДИ) амід 3,5-дибром-М 2-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М-(4-диметиламіно)бутил 1-О-тирозину, (А) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-6-оксі-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-фенілал аніл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, (АЮ) 1-(М2-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілалані лІ|-МУ,М5-диметил-і -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, сч (АЛ) 1-ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-М. 9 і) 'М5 диметил-і -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, (АМ) (К,5)-1-(2-(4-аміно-3,5-дибромбензоїл)-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-4-оксобутил -4-(1-піридиніл)піперидин, ее) (АН) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2,2-діоксидо-2,1,3-бензотіадіазин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фен і. ілаланіл|-4-(1-піридиніл)піперидин, со (АС) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксіїмідазо|4,5-з)хінолін-3-іл|І-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-феніл со апланіл|-4-(1-піперидиніл)карбоніл|піперидин і Ге) (АП) (К,5)-1-(4-(2,4-дигідро-5-феніл-З3(ЗН)-оксотриазол-2-іл)-1-піперидиніл)|-2-((З-«-трифторметил)феніл|метил|/|-1,4-д іоксобутил/|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, « їх таутомери, діастереомери, енантіомери, суміші і їх солі.

4. Модифіковані амінокислоти загальної формули (І) за пп. 1 або 2, вибрані з групи, що включає - с (А) а 1-ІМ2|(3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбонілІ-О-тирозил|-І -лізил|-4-(4 "» -піридиніл)піперазин, (Б) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(2,3,4,5-тетрагідро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодіазепін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-ЮО-ф (о) енілаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, їх таутомери, діастереомери, енантіомери, суміші і їх солі.

5. Модифіковані амінокислоти загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, що є фізіологічно прийнятними (95) солями з неорганічними або органічними кислотами або основами. о 50 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ІЧ е) мікросхем", 2004, М 8, 15.08.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5