KR100491200B1 - 변성 아미노산, 이 화합물을 포함하는 약제 및 이의 제조방법 - Google Patents

변성 아미노산, 이 화합물을 포함하는 약제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 변성 아미노산(여기서, A, Z, X, n, m, R, R2, R3, R4 및 R11은 청구항 제1항 내지 제5항에서 정의한 바와 같다), 이의 토오토머, 이의 부분입체이성체, 이의 엔안티오머, 이의 혼합물 및 이의 염, 특히 무기산, 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이들을 제조하는 방법 뿐만 아니라 항체를 제조하고 정제하기 위한 용도와 RIA 및 ELISA 검정에서의 표지 화합물 및 신경 전달 물질 연구에서의 진단제 또는 분석 보조제로서의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

변성 아미노산, 이 화합물을 포함하는 약제 및 이의 제조방법{Modified amino acids, medicaments containing these compounds and processes for their preparation}
본 발명은 화학식 I의 변성 아미노산, 이의 토오토머, 이의 부분입체이성체, 이의 엔안티오머, 이의 혼합물 및 이의 염, 특히 무기산, 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R은 ω위치가 C4-10-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 비페닐릴 그룹, 1,3-디하이드로-2H-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 2,4(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조피리디닐, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다졸-1-일 또는 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 그룹[여기서, 뒤쪽의 두 그룹은 각각 4 및/또는 5위치 또는 5 및/또는 6위치가 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 그룹, 페닐, 비페닐릴, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴-1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)], 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하거나, 질소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 탄소원자를 통하여 연결되며 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로 방향족 환(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 위에서 언급한 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 6원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 직쇄 C1-7-알킬 그룹, 질소원자가 C1-6-알킬 그룹 또는 페닐메틸 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ω위치가 C4-10-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 비페닐릴 그룹, 1H-인돌-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 2,4(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 1,3-디하이드로-4-(3-티에닐)-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 3,4-디하이드로-5-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-6-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 또는 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일 그룹, 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하거나, 질소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 탄소원자를 통하여 연결되며 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로 방향족 환(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 6원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 직쇄 C1-6-알킬아미노 그룹[ω위치에서의 알킬 및 알킬아미노 그룹의 치환에 대하여 위에서 언급한 페닐, 나프틸 및 비페닐릴 그룹과 탄소 골격 중의 임의로 부분적으로 수소화된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로 방향족 환은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 알킬 그룹, C3-8-사이클로알킬 그룹, 니트로, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 위에서 언급한 벤조일, 벤조일아미노 및 벤조일메틸아미노 그룹은 페닐 잔기가 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 차례로 추가로 치환될 수 있다] 또는 화학식 II의 그룹이고,
X는 산소원자 또는 2개의 수소원자이며,
Z는 메틸렌 그룹 또는 그룹 -NR1(여기서, R1은 수소원자 또는 알킬 또는 페닐알킬 그룹이다)이고,
R11은 수소원자, C1-3-알킬 그룹, 총 탄소수 2 내지 4의 알콕시카보닐 그룹 또는 페닐메틸 그룹이며,
n은 1 또는 2이거나, m이 1인 경우, 0일 수도 있고,
m은 0 또는 1이며,
R2는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-포르밀-1H-인돌-3-일, 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-인돌-3-일, 4-이미다졸릴, 1-메틸-4-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 티아졸릴, 1H-인다졸-3-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 벤조[b]푸르-3-일, 벤조[b]티엔-3-일, 피리디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹[탄소 골격 중의 위에서 언급한 방향족 그룹과 헤테로 방향족 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, C3-8-사이클로알킬 그룹, 페닐알킬 그룹, 알케닐, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐, 카복시, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 메틸설포닐옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알카노일, 시아노, 테트라졸릴, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 푸릴, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 위에서 언급한 벤조일, 벤조일아미노 및 벤조일메틸아미노 그룹은 페닐 잔기가 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다]이고,
A는 결합이거나, -CX 그룹을 통하여 NR3R4 그룹에 연결되는 화학식 III의 2가 그룹이며,
R3은 수소원자, ω위치가 사이클로헥실, 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아세틸아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-(1-피페리디닐)-1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 헥사하이드로-1H-1-아제피닐, [비스-(2-하이드록시에틸)]아미노, 4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-(ω-하이드록시알킬)-1-피페라지닐 그룹으로 치환될 수 있는 C1-7-알킬 그룹, 또는 페닐 또는 피리디닐 그룹[위에서 언급한 헤테로사이클릭 그룹과 페닐 그룹은 탄소 골격이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 시아노, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)]이고,
R4는 수소원자이거나, 페닐 또는 피리디닐 그룹으로 임의로 치환된 C1-3-알킬 그룹이거나,
R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 화학식 IV의 그룹을 형성하고,
위에서 언급한 모든 알킬 및 알콕시 그룹과 언급한 기타의 그룹에 존재하는 알킬 그룹은, 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자를 1 내지 7개 함유하고,
위에서 언급한 모든 사이클로알킬 그룹과 언급한 기타의 그룹에 존재하는 사이클로알킬 그룹은, 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자를 5 내지 10개 함유하며,
위에서 사용한 "아로일 그룹"이란 용어는, 예를 들면, 벤조일 그룹 또는 나프토일 그룹을 나타낸다.
위의 화학식 II에서,
p는 1 또는 2이고,
o는 2 또는 3이거나, Y1 및 Y2가 동시에 질소원자가 아닌 경우, 1일 수도 있으며,
Y1은, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자이거나, 탄소원자이고,
Y2는 질소원자 또는 그룹 =CH이며,
R5는, Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍이거나, Y1이 탄소원자인 경우, 수소원자, C1-3-알킬 그룹, 하이드록시, 시아노, 아미노카보닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐아미노, 페닐메틸 또는 페닐 그룹이고,
R6은 수소원자이거나, 단 Y1이 질소원자가 아닌 경우, R6은 R5와 함께 추가의 결합일 수 있으며,
R7은 수소원자이거나, 단 Y1이 질소원자가 아니고 R5와 R6이 함께 추가의 결합을 나타내는 경우, R7은 RN과 함께 1,4-부타디에닐렌 그룹일 수 있고,
RN은 수소원자이거나, ω위치가 C5-7-사이클로알킬 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 헥사하이드로-1H-1-아제피닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아세틸아미노, 시아노, 아미노카보닐아미노 또는 알킬아미노카보닐아미노 그룹 또는 페닐, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹(여기서, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)으로 일치환 또는 이치환될 수 있는 C1-6-알킬 그룹, C5-7-사이클로알킬 그룹, 페닐, 피리디닐, 시아노, 아미노, 벤조일아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐, 페닐알콕시카보닐, 아미노카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 디알킬아미노카보닐아미노, N-(아미노카보닐)-N-알킬아미노, N-(알킬아미노카보닐)-N-알킬아미노, N-(알킬아미노카보닐)-N-페닐아미노, 페닐아미노카보닐아미노, [페닐(알킬아미노)]카보닐아미노, N-(페닐아미노카보닐)-N-알킬아미노, N-(페닐아미노카보닐)-N-페닐아미노, 벤조일아미노카보닐아미노, 페닐알킬아미노카보닐아미노, 피리디닐아미노카보닐아미노, N-(아미노카보닐)-N-페닐아미노, N-(아미노카보닐아미노카보닐)-N-페닐아미노, N-(피리디닐)-N-(아미노카보닐)아미노, N-(피리디닐)-N-(알킬아미노카보닐)아미노, 페닐아미노, 피리디닐아미노, 4-[3,4-디하이드-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐 또는 디아지닐아미노 그룹, 또는 포화되거나 일불포화 또는 이불포화된 5 내지 7원 아자, 디아자, 트리아자, 옥사아자, 티아자, 티아디아자 또는 S,S-디옥시도-티아디아자-헤테로사이클[당해 헤테로사이클은 탄소원자 또는 질소원자를 통하여 연결될 수 있고, 질소원자에 인접한 카보닐 그룹을 1 또는 2개 함유할 수 있으며, 질소원자들 중의 1개가 알킬, 알카노일, 아로일, 하이드록시카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 페닐알콕시카보닐알킬, 페닐메틸 또는 페닐 그룹으로 치환될 수 있고, 1 또는 2개의 탄소원자가 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹, 페닐, 페닐메틸, 나프틸, 비페닐릴, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹으로 치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), C3-6-알킬렌 그룹은 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 위에서 언급한 헤테로사이클에 추가로 결합될 수 있거나, 위에서 언급한 불포화 헤테로사이클들 중의 하나의 올레핀성 이중결합은 벤젠, 피리딘, 디아진, 1,3-옥사졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 피롤, N-메틸-피롤, 퀴놀린, 이미다졸 또는 N-메틸-이미다졸 환과 융합될 수 있다]이거나,
Y1이 질소원자가 아니고 R5와 R6이 함께 추가의 결합을 나타내는 경우, RN은 R7과 함께 1,4-부타디에닐렌 그룹일 수 있거나,
Y1이 탄소원자인 경우, RN은 Y1을 포함하여 R5와 함께 카보닐 그룹이거나, 1 또는 2개의 카보닐 그룹을 환에 임의로 함유할 수 있고, 불포화되는 경우, 이중결합에서 벤조 융합될 수 있고 질소원자들 중의 1개가 메틸, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 페닐알콕시카보닐알킬, 페닐메틸 또는 페닐 그룹으로 치환될 수 있는 포화 또는 일불포화 5 또는 6원 1,3-디아자-헤테로사이클[여기서, R5, R7 및 RN하에서 언급한 잔기에 포함되는 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹 뿐만 아니라 탄소 골격 중의 벤조, 티에노, 피리도 및 디아지노 융합 헤테로사이클은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬 그룹, C3-8-사이클로알킬 그룹, 니트로, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 하이드록시알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐아미노알킬, 알킬아미노카보닐아미노, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 위에서 언급한 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일아미노카보닐아미노 및 벤조일메틸아미노 그룹은 페닐 부분이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있고, 달리 언급하지 않는 한, 위에서 언급한 라디칼에 포함된 알킬 그룹은 탄소원자를 1 내지 5개 함유할 수 있다]이다.
위의 화학식 III에서,
R8 및 R9는 함께 n-프로필렌 그룹을 나타내거나,
R8은 수소원자 또는 알킬 또는 페닐알킬 그룹이고,
R9는 수소원자, 또는 측쇄 또는 비측쇄 C1-5-알킬 그룹[비측쇄인 경우, ω위치가 하이드록시, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 헥사하이드로-1-아제피닐, 메틸티오, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노이미노메틸아미노, 아미노카보닐아미노, 페닐, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-포르밀-1H-인돌-3-일, 4-이미다졸릴, 1-메틸-4-이미다졸릴, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 피리디닐 그룹｛여기서, 위에서 언급한 헤테로사이클, 페닐 및 나프틸 그룹은 탄소 골격이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), R9에 대하여 언급한 그룹에 포함된 하이드록시, 머캅토, 아미노, 구아니디노, 인돌릴 및 이미다졸릴 그룹은 펩타이드 화학에서 통상적으로 사용되는 보호 그룹, 바람직하게는 아세틸, 벤질옥시카보닐 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹으로 치환될 수 있다｝으로 치환될 수 있다]이다.
위의 화학식 IV에서,
Y3은 탄소원자이거나, R12가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
r은 0, 1 또는 2이며,
q는 0, 1 또는 2이고,
R10은 수소원자 또는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 사이클로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노이미노메틸, 아미노카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 사이클로알킬아미노카보닐아미노, 페닐아미노카보닐아미노, 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐아미노알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬 또는 카복시 그룹, 탄소 골격이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 알콕시, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐아미노메틸, 시아노, 카복시, 카브알콕시, 카복시알킬, 카브알콕시알킬, 알카노일, ω-(디알킬아미노)알카노일, ω-(디알킬아미노)알킬, ω-(디알킬아미노)하이드록시알킬, ω-(카복시)알카노일, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리디닐카보닐 또는 페닐카보닐 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 질소원자를 통하여 결합되며 페닐 그룹으로 치환되거나 이중결합에서 벤젠, 피리딘 또는 디아진 환에 융합될 수 있는 1,3-디하이드로-2-옥소-2H-이미다졸릴, 2,4(1H,3H)-디옥소피리미디닐 또는 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리미디닐 그룹, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일 그룹, 4 내지 10원 아자사이클로알킬 그룹, 5 내지 10원 옥사아자, 티아자 또는 디아자사이클로알킬 그룹 또는 6 내지 10원 아자비사이클로알킬 그룹[위에서 언급한 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 질소원자 또는 탄소원자를 통하여 결합될 수 있고, C1-7-알킬 그룹, 알카노일, 디알킬아미노, 페닐카보닐, 피리디닐카보닐, 카복시알카노일, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹 또는 환이 임의로 치환된 사이클로알킬카보닐, 아자사이클로알킬카보닐, 디아자사이클로알킬카보닐 또는 옥사아자사이클로알킬카보닐 그룹으로 치환될 수 있고, 이들 치환체에 포함된 지환족 부분은 3 내지 10개의 환 원을 포함하며, 헤테로 지환족 부분은 4 내지 10개의 환 원을 포함하고, 위에서 언급한 페닐 및 피리디닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 알콕시, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐아미노메틸, 시아노, 카복시, 카브알콕시, 카복시알킬, 카브알콕시알킬, 알카노일, ω-(디알킬아미노)알카노일, ω-(카복시)알카노일, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)]이거나,
R10은 R12 및 Y3과 함께 메틸렌 그룹이 -NH- 또는 -N(알킬)- 그룹으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 지환족 환(여기서, 그룹 R10의 질소원자에 결합된 수소원자는 보호 그룹으로 대체될 수 있다)이며,
R12는 수소원자, 또는 비측쇄 알킬 그룹이 ω위치에서 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 또는 헥사하이드로-1H-1-아제피닐 그룹으로 치환될 수 있는 C1-4-알킬 그룹이거나, Y3이 질소원자인 경우, 알콕시카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐 그룹 또는 유리 전자쌍이고,
R13 및 R14는, 각각의 경우, 수소원자이거나,
Y3이 탄소원자인 경우, R12는 R14와 함께 또 다른 탄소-탄소 결합이거나(여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같고, R13은 수소원자이다),
Y3이 탄소원자인 경우, R12는 R14와 함께 또 다른 탄소-탄소 결합이고, R10은 R13 및 사이에 끼워진 이중결합과 함께 부분적으로 수소화된 5 내지 7원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클 또는 헤테로사이클 또는 방향족 5 내지 7원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클 또는 헤테로사이클을 나타낸다.
앞서의 정의와 이하에서 언급하는 보호 그룹은 펩타이드 화학에서 통상적으로 공지된 보호 그룹으로서, 특히 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 3이고 페닐 핵이 할로겐 원자, 니트로 또는 페닐 그룹, 또는 1 또는 2개의 메톡시 그룹으로 임의로 치환된 페닐알콕시카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐, 2-니트로-벤질옥시카보닐, 4-니트로-벤질옥시카보닐, 4-메톡시-벤질옥시카보닐, 2-클로로-벤질옥시카보닐, 3-클로로-벤질옥시카보닐, 4-클로로-벤질옥시카보닐, 4-비페닐릴-α,α-디메틸-벤질옥시카보닐 또는 3,5-디메톡시-α,α-디메틸-벤질옥시카보닐 그룹), 알킬 부분의 총 탄소수가 1 내지 5인 알콕시카보닐 그룹(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 1-메틸프로폭시카보닐, 2-메틸프로폭시카보닐 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹), 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로-(1,1-디메틸에톡시)카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐 그룹 또는 포르밀, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸 그룹이다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물이 단지 하나의 키랄 원소를 갖는 라세미체에 관한 것이다. 그러나, 이러한 적용은 화학식 I의 화합물에서 하나 이상의 키랄 원소가 존재하는 경우에 발생하는 각각의 정반대의 부분입체이성체 쌍 또는 이의 혼합물을 포함하기도 한다.
화학식 V의 부분 아미노산 구조에 대하여 D-배위 또는 (R)-배위이고, 그룹 A에 존재할 수 있는 화학식 III의 부분 아미노산 구조에 대하여 L-배위 또는 (S)-배위인 화학식 I의 화합물(여기서, Z는 NR1이고, m은 0이다)이 특히 바람직한 화합물이다.
화학식 III
화학식 I로 표시되는 기타 화합물로서, 바람직한 이성체는 화학식 VI의 부분 구조에 대하여 화학식 V의 (R)-배위 부분 구조와 유사하게 공간적으로 구성되는 이성체이다.
화학식 I의 화합물은 이들의 선택적인 CGRP 길항 특성을 기본으로 하는 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명은 추가로 이들 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
특별하게 언급할 만한 화학식 I의 화합물의 서브그룹은,
A, R2, R3, R4, R11, X, Z, m 및 n이 위에서 정의한 바와 같고,
R이 질소원자가 C1-6-알킬 그룹 또는 페닐메틸 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ω위치가 C4-10-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 비페닐릴 그룹, 1H-인돌-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 2,4(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 1,3-디하이드로-4-(3-티에닐)-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 3,4-디하이드로-5-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-6-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 또는 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일 그룹, 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하거나, 질소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 탄소원자를 통하여 연결되며 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로 방향족 환(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 6원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-6-알킬아미노 그룹[ω위치에서의 알킬아미노 그룹의 치환에 대하여 위에서 언급한 페닐, 나프틸 및 비페닐릴 그룹과 탄소 골격 중의 임의로 부분적으로 수소화된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로 방향족 환은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬 그룹, C3-8-사이클로알킬 그룹, 니트로, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 위에서 언급한 벤조일, 벤조일아미노 및 벤조일메틸아미노 그룹은 페닐 부분이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 차례로 추가로 치환될 수 있다]이며,
위에서 언급한 모든 알킬 및 알콕시 그룹과 언급한 기타의 그룹에 존재하는 알킬 그룹은, 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자를 1 내지 4개 함유하는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 부분입체이성체, 에난티오머, 이들의 혼합물 및 이의 염이다.
특별하게 언급할 만한 화학식 I의 화합물의 또 다른 서브그룹은,
R2, R3, R4, R11, X, Z, m 및 n이 처음 언급한 서브그룹에서 정의한 바와 같고,
R이 ω위치가 C4-10-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 비페닐릴 그룹, 1,3-디하이드로-2H-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 2,4(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조피리디닐, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다졸-1-일 또는 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 그룹[여기서, 뒤쪽의 두 그룹은 각각 4 및/또는 5위치 또는 5 및/또는 6위치가 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 그룹, 페닐, 비페닐릴, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴-1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)], 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하거나, 질소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 탄소원자를 통하여 연결되며 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로 방향족 환(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 위에서 언급한 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 6원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-7-알킬 그룹[ω위치에서의 알킬 그룹의 치환에 대하여 위에서 언급한 페닐, 나프틸 및 비페닐릴 그룹과 탄소 골격 중의 임의로 부분적으로 수소화된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로 방향족 환은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬 그룹, C3-8-사이클로알킬 그룹, 니트로, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 위에서 언급한 벤조일, 벤조일아미노 및 벤조일메틸아미노 그룹은 페닐 부분이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 차례로 추가로 치환될 수 있다]이며,
A가 단일 결합이고,
위에서 언급한 모든 알킬 및 알콕시 그룹과 언급한 기타의 그룹에 존재하는 알킬 그룹이, 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자를 1 내지 4개 함유하는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 부분입체이성체, 에난티오머 및 이의 염이다.
위의 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R이 ω위치가 C4-7-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 (4-비스페닐릴) 그룹, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 2,4(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조피리디닐, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다졸-1-일 또는 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 그룹[여기서, 뒤쪽의 두 그룹은 각각 4 및/또는 5위치 또는 5 및/또는 6위치가 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 그룹, 페닐, 비페닐릴, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴-1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)], 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하거나, 질소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 탄소원자를 통하여 연결되며 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로 방향족 환(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 6원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-5-알킬 그룹, 질소원자가 C1-3-알킬 그룹 또는 페닐메틸 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ω위치가 C4-7-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 (4-비페닐릴) 그룹, 1H-인돌-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 2,4(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 1,3-디하이드로-4-(3-티에닐)-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 3,4-디하이드로-5-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-6-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 또는 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일 그룹, 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하거나, 질소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 탄소원자를 통하여 연결되며 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로 방향족 환(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 6원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-4-알킬아미노 그룹[ω위치에서의 알킬 및 알킬아미노 그룹의 치환에 대하여 위에서 언급한 페닐, 나프틸 및 비페닐릴 그룹과 탄소 골격 중의 임의로 부분적으로 수소화된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로 방향족 환은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬 그룹, C5-7-사이클로알킬 그룹, 니트로, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 위에서 언급한 벤조일, 벤조일아미노 및 벤조일메틸아미노 그룹은 페닐 부분이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다] 또는 화학식 II의 그룹이고,
X가 산소원자 또는 2개의 수소원자이며,
Z가 메틸렌 그룹 또는 그룹 -NR1(여기서, R1은 수소원자 또는 C1-3 -알킬 그룹이다)이고,
R11이 수소원자, C1-3-알킬 그룹, 또는 총 탄소수 2 내지 4의 알콕시카보닐 그룹이며,
n이 1 또는 2이거나, m이 1인 경우, 0일 수도 있고,
m이 0 또는 1이며,
R2가 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-포르밀-1H-인돌-3-일, 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-인돌-3-일, 4-이미다졸릴, 1-메틸-4-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 티아졸릴, 1H-인다졸-3-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 벤조[b]푸르-3-일, 벤조[b]티엔-3-일, 피리디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹[위에서 언급한 탄소 골격 중의 방향족 그룹과 헤테로 방향족 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, C4-7-사이클로알킬 그룹, 페닐알킬 그룹, 알케닐, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐, 카복시, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 메틸설포닐옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알카노일, 시아노, 테트라졸릴, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 푸릴, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)]이고,
A가 결합이거나, 카보닐 그룹을 통하여 화학식 I의 R3R4N 그룹에 연결되는 화학식 III의 2가 그룹이며,
R3이 수소원자, ω위치가 사이클로헥실, 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아세틸아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-(1-피페리디닐)-1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 헥사하이드로-1H-아제핀-1-일, [비스-(2-하이드록시에틸)]아미노, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 4-(ω-하이드록시알킬)-1-피페라지닐 그룹으로 치환될 수 있는 C1-4-알킬 그룹, 또는 페닐 또는 피리디닐 그룹[위에서 언급한 헤테로사이클릭 라디칼과 페닐 그룹은 탄소 골격이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 시아노, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)]이고,
R4가 수소원자이거나, 페닐 또는 피리디닐 그룹으로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 그룹이거나,
R3 및 R4가 이들 사이에 끼워진 질소원자와 함께 화학식 IV의 그룹을 형성하고,
위에서 언급한 모든 알킬 및 알콕시 그룹과 언급한 기타의 그룹에 존재하는 알킬 그룹이, 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자를 1 내지 4개 함유하고,
위에서 언급한 모든 사이클로알킬 그룹과 언급한 기타의 그룹에 존재하는 사이클로알킬 그룹이, 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자를 5 내지 7개 함유하며, 위에서 사용한 "아로일 그룹"이란 용어가, 예를 들면, 벤조일 그룹 또는 나프토일 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 부분입체이성체, 에난티오머 및 이의 염이다.
화학식 II
위의 화학식 II에서,
p는 1 또는 2이고,
o는 2이거나, Y1 및 Y2가 동시에 질소원자가 아닌 경우, 1일 수도 있으며,
Y1은, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자이거나, 탄소원자이고,
Y2는 질소원자 또는 그룹 =CH이며,
R5는, Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍이거나, Y1이 탄소원자인 경우, 수소원자, C1-3-알킬 그룹, 하이드록시, 시아노, 아미노카보닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐아미노, 페닐메틸 또는 페닐 그룹이고,
R6은 수소원자이거나, 단 Y1이 질소원자가 아닌 경우, R6은 R5와 함께 추가의 결합일 수 있으며,
R7은 수소원자이거나, 단 Y1이 질소원자가 아니고 R5와 R6이 함께 추가의 결합을 나타내는 경우, R7은 RN과 함께 1,4-부타디에닐렌 그룹일 수 있고,
RN은 수소원자이거나, ω위치가 C5-7-사이클로알킬 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 헥사하이드로-1H-1-아제피닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아세틸아미노, 시아노, 아미노카보닐아미노 또는 알킬아미노카보닐아미노 그룹으로 일치환될 수 있거나 페닐, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹(이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)으로 일치환 또는 이치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹, 사이클로헥실, 페닐, 피리디닐, 시아노, 아미노, 벤조일아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐, 페닐알콕시카보닐, 아미노카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 디알킬아미노카보닐아미노, N-(아미노카보닐)-N-알킬아미노, N-(알킬아미노카보닐)-N-알킬아미노, N-(알킬아미노카보닐)-N-페닐아미노, 페닐아미노카보닐아미노, [N-페닐(알킬아미노)]카보닐아미노, N-(페닐아미노카보닐)-N-알킬아미노, N-(페닐아미노카보닐)-N-페닐아미노, 벤조일아미노카보닐아미노, 페닐알킬아미노카보닐아미노, 피리디닐아미노카보닐아미노, N-(아미노카보닐)-N-페닐아미노, N-(아미노카보닐아미노카보닐)-N-페닐아미노, N-(피리디닐)-N-(아미노카보닐)아미노, N-(피리디닐)-N-(알킬아미노카보닐)아미노, 페닐아미노, 피리디닐아미노, 디아지닐아미노 또는 4-[3,4-디하이드-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐 그룹, 또는 포화되거나 일불포화 또는 이불포화된 5 내지 7원 아자, 디아자, 트리아자, 옥사아자, 티아자, 티아디아자 또는 S,S-디옥시도-티아디아자 헤테로사이클[당해 헤테로사이클은 탄소원자 또는 질소원자를 통하여 연결될 수 있고, 질소원자에 인접한 카보닐 그룹을 1 또는 2개 함유할 수 있으며, 질소원자들 중의 1개가 알킬, 알카노일, 아로일, 하이드록시카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 페닐알콕시카보닐알킬, 페닐메틸 또는 페닐 그룹으로 치환될 수 있고, 1 또는 2개의 탄소원자가 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹, 페닐, 페닐메틸, 나프틸, 비페닐릴, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹으로 치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), C3-4-알킬렌 그룹은 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 위에서 언급한 헤테로사이클에 추가로 결합될 수 있거나, 위에서 언급한 불포화 헤테로사이클들 중의 하나의 올레핀성 이중결합은 벤젠, 피리딘, 디아진, 1,3-옥사졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 피롤, N-메틸-피롤, 퀴놀린, 이미다졸 또는 N-메틸-이미다졸 환과 융합될 수 있다]이거나,
Y1이 질소원자가 아니고 R5와 R6이 함께 추가의 결합을 나타내는 경우, RN은 R7과 함께 1,4-부타디에닐렌 그룹일 수 있거나,
Y1이 탄소원자인 경우, RN은 Y1을 포함하여 R5와 함께 카보닐 그룹이거나, 1 또는 2개의 카보닐 그룹을 질소원자에 인접한 환에 함유할 수 있고, 불포화되는 경우, 이중결합에서 벤조 융합될 수 있고 질소원자들 중의 1개가 메틸, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 페닐알콕시카보닐알킬, 페닐메틸 또는 페닐 그룹으로 치환될 수 있는 포화 또는 일불포화 5 또는 6원 1,3-디아자-헤테로사이클[여기서, R5, R7 및 RN하에서 언급한 잔기에 포함되는 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹 뿐만 아니라 탄소 골격 중의 벤조, 티에노, 피리도 및 디아지노 융합 헤테로사이클은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬 그룹, C4-7-사이클로알킬 그룹, 니트로, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 하이드록시알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐아미노알킬, 알킬아미노카보닐아미노, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 달리 언급하지 않는 한, 위에서 언급한 라디칼에 포함된 알킬 그룹은 탄소원자를 1 내지 3개 함유할 수 있다]이다.
화학식 III
위의 화학식 III에서,
R8 및 R9는 함께 n-프로필렌 그룹이거나,
R8은 수소원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
R9는 수소원자, 또는 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬 그룹[비측쇄인 경우, ω위치가 하이드록시, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 헥사하이드로-1-아제피닐, 메틸티오, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노이미노메틸아미노, 아미노카보닐아미노, 페닐, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-포르밀-1H-인돌-3-일, 4-이미다졸릴, 1-메틸-4-이미다졸릴, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 피리디닐 그룹｛여기서, 위에서 언급한 헤테로사이클과 페닐 그룹은 탄소 골격이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), R9에 대하여 언급한 그룹에 포함된 하이드록시, 머캅토, 아미노, 구아니디노, 인돌릴 및 이미다졸릴 그룹은 보호 그룹으로 치환될 수 있다}으로 치환될 수 있다]이다.
화학식 IV
위의 화학식 IV에서,
Y3은 탄소원자이거나, R12가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
r은 0, 1 또는 2이며,
q는 0, 1 또는 2이고,
R10은 수소원자 또는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 사이클로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노이미노메틸, 아미노카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 사이클로알킬아미노카보닐아미노, 페닐아미노카보닐아미노, 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐아미노알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬 또는 카복시 그룹, 탄소 골격이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 알콕시, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐아미노메틸, 시아노, 카복시, 카브알콕시, 카복시알킬, 카브알콕시알킬, 알카노일, ω-(디알킬아미노)알카노일, ω-(디알킬아미노)알킬, ω-(디알킬아미노)하이드록시알킬, ω-(카복시)알카노일, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리디닐카보닐 또는 페닐카보닐 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 질소원자를 통하여 결합되며 페닐 그룹으로 치환되거나 이중결합에서 벤젠, 피리딘 또는 디아진 환에 융합될 수 있는 1,3-디하이드로-2-옥소-2H-이미다졸릴, 2,4(1H,3H)-디옥소피리미디닐 또는 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리미디닐 그룹, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일 그룹, 4 내지 10원 아자사이클로알킬 그룹, 5 내지 10원 옥사아자, 티아자 또는 디아자사이클로알킬 그룹 또는 6 내지 10원 아자비사이클로알킬 그룹[위에서 언급한 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 질소원자 또는 탄소원자를 통하여 결합될 수 있고, C1-7-알킬 그룹, 알카노일, 디알킬아미노, 페닐카보닐, 피리디닐카보닐, 카복시알카노일, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹 또는 환이 임의로 알킬 치환된 사이클로알킬카보닐, 아자사이클로알킬카보닐, 디아자사이클로알킬카보닐 또는 옥사아자사이클로알킬카보닐 그룹으로 치환될 수 있고, 이들 치환체에 포함된 지환족 부분은 3 내지 10개의 환 원을 포함하며, 헤테로 지환족 부분은 4 내지 10개의 환 원을 포함하고, 위에서 언급한 페닐 및 피리디닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 알콕시, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐아미노메틸, 시아노, 카복시, 카브알콕시, 카복시알킬, 카브알콕시알킬, 알카노일, ω-(디알킬아미노)알카노일, ω-(카복시)알카노일, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)]이거나,
R10은 R12 및 Y3과 함께 메틸렌 그룹이 -NH- 또는 -N(알킬)- 그룹으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 지환족 환(여기서, 그룹 R10의 질소원자에 결합된 수소원자는 보호 그룹으로 대체될 수 있다)이며,
R12는 수소원자, 또는 ω위치에서 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 또는 헥사하이드로-1H-아제핀-1-일 그룹으로 치환될 수 있는 C1-2-알킬 그룹이거나, Y3이 질소원자인 경우, 알콕시카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐 그룹 또는 유리 전자쌍이고,
R13 및 R14는, 각각의 경우, 수소원자이거나,
Y3이 탄소원자인 경우, R12는 R14와 함께 또 다른 탄소-탄소 결합을 나타내거나(여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같고, R13은 수소원자이다),
Y3이 탄소원자인 경우, R12는 R14와 함께 또 다른 탄소-탄소 결합을 나타내고, R10은 R13 및 사이에 끼워진 이중결합과 함께 부분적으로 수소화된 5 내지 7원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클 또는 헤테로사이클 또는 방향족 5 내지 7원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클 또는 헤테로사이클을 나타낸다.
특별하게 언급할 만한 화학식 I의 바람직한 화합물 중의 하나의 서브그룹은,
A, R2, R3, R4, R11, X, Z, m 및 n이 화학식 I의 바람직한 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같고,
R이 질소원자가 C1-3-알킬 그룹 또는 페닐메틸 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ω위치가 C4-7-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 (4-비페닐릴) 그룹, 1H-인돌-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 2,4-(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 1,3-디하이드로-4-(3-티에닐)-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 3,4-디하이드로-5-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-6-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 또는 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일 그룹, 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하거나, 질소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 탄소원자를 통하여 연결되며 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로 방향족 환(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 6원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-4-알킬아미노 그룹[ω위치에서의 알킬아미노 그룹의 치환에 대하여 위에서 언급한 페닐, 나프틸 및 비페닐릴 그룹과 탄소 골격 중의 임의로 부분적으로 수소화된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로 방향족 환은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬 그룹, C5-7-사이클로알킬 그룹, 니트로, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 위에서 언급한 벤조일, 벤조일아미노 및 벤조일메틸아미노 그룹은 페닐 부분이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다]이며,
위에서 언급한 모든 알킬 및 알콕시 그룹과 언급한 기타의 그룹에 존재하는 알킬 그룹이, 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자를 1 내지 4개 함유하는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 부분입체이성체, 에난티오머 및 이의 염이다.
특별하게 언급할 만한 화학식 I의 화합물의 또 다른 서브그룹은,
R2, R3, R4, R11, X, Z, m 및 n이 처음 언급한 바람직한 서브그룹에 대해 정의한 바와 같고,
R이 ω위치가 C4-7-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 (4-비페닐릴) 그룹, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 2,4(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조피리디닐, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다졸-1-일 또는 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 그룹[여기서, 뒤쪽의 두 그룹은 각각 4 및/또는 5위치 또는 5 및/또는 6위치가 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 그룹, 페닐, 비페닐릴, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴-1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)], 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하거나, 질소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 탄소원자를 통하여 연결되며 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로 방향족 환(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 6원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-5-알킬 그룹[ω위치에서의 알킬 그룹의 치환에 대하여 위에서 언급한 페닐, 나프틸 및 비페닐릴 그룹과 탄소 골격 중의 임의로 부분적으로 수소화된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로 방향족 환은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬 그룹, C5-7-사이클로알킬 그룹, 니트로, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 위에서 언급한 벤조일, 벤조일아미노 및 벤조일메틸아미노 그룹은 페닐 부분이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다]이며,
A가 단일 결합이고,
위에서 언급한 모든 알킬 및 알콕시 그룹과 언급한 기타의 그룹에 존재하는 알킬 그룹이, 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자를 1 내지 4개 함유하는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 부분입체이성체, 에난티오머, 이들의 혼합물 및 이의 염이다.
위의 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R이 ω위치가 C5-7-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 (4-비페닐릴) 그룹, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다졸-1-일 또는 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 그룹(여기서, 뒤쪽의 두 그룹은 탄소 골격이 페닐, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹으로 치환될 수 있다), 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자 또는 2개의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 피리디닐 그룹(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 피리디닐 그룹 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-3-알킬 그룹, 질소원자가 메틸 또는 에틸 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ω위치가 C5-7-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 (4-비페닐릴) 그룹, 1H-인돌-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 3,4-디하이드로-5-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-6-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 또는 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일 그룹, 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자 또는 2개의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 피리디닐 그룹(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 피리디닐 그룹 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-4-알킬아미노 그룹[ω위치에서의 알킬 및 알킬아미노 그룹의 치환에 대하여 위에서 언급한 페닐, 나프틸 및 비페닐릴 그룹과 임의로 부분적으로 수소화된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로 방향족 환은 탄소 골격이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 니트로, 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 알카노일, 시아노 또는 트리플루오로메톡시 그룹으로 추가로 일치환 또는 이치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)] 또는 화학식 II의 그룹이고,
X가 산소원자 또는 2개의 수소원자이며,
Z가 메틸렌 그룹 또는 그룹 -NR1(여기서, R1은 수소원자 또는 메틸 그룹이다)이고,
R11이 수소원자 또는 메틸 또는 메톡시카보닐 그룹이며,
n이 1 또는 2이거나, m이 1인 경우, 0일 수도 있고,
m이 0 또는 1이며,
R2가 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-포르밀-1H-인돌-3-일, 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-인돌-3-일, 4-이미다졸릴, 1-메틸-4-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 티아졸릴, 피리디닐 또는 퀴놀리닐 그룹[위에서 언급한 방향족 그룹과 헤테로 방향족 그룹은 탄소 골격이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-5-알킬 그룹, 알릴, 비닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 디메틸아미노에톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 아세틸, 시아노, 메틸설포닐옥시 또는 트리플루오로메톡시 그룹 또는 테트라졸릴, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 푸릴 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)]이고,
A가 결합이거나, 카보닐 그룹을 통하여 화학식 I의 NR3R4- 그룹에 연결되는 화학식 III의 2가 그룹이며,
R3이 수소원자, ω위치가 사이클로헥실, 페닐, 피리디닐, 하이드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 카복시, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아세틸아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-(1-피페리디닐)-1-피페리디닐 그룹으로 임의로 치환된 C1-4-알킬 그룹, 또는 페닐 또는 피리디닐 그룹[위에서 언급한 페닐 그룹과 피리디닐 그룹은 탄소 골격이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐 또는 시아노 그룹으로 치환될 수 있다]이고,
R4가 수소원자이거나, 페닐 또는 피리디닐 그룹으로 임의로 치환된 C1-2-알킬 그룹이거나,
R3 및 R4가 이들 사이에 끼워진 질소원자와 함께 화학식 IV의 그룹을 형성하고,
위에서 언급한 모든 알킬 및 알콕시 그룹과 언급한 기타의 그룹에 존재하는 알킬 그룹이, 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자를 1 내지 3개 함유하고,
위에서 언급한 모든 사이클로알킬 그룹과 언급한 기타의 그룹에 존재하는 사이클로알킬 그룹이, 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자를 5 내지 7개 함유하는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 부분입체이성체, 에난티오머, 이들의 혼합물 및 이의 염이다.
화학식 II
위의 화학식 II에서,
p는 1 또는 2이고,
o는 2이거나, Y1 및 Y2가 동시에 질소원자가 아닌 경우, 1일 수도 있으며,
Y1은, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자이거나, 탄소원자이고,
Y2는 질소원자 또는 그룹 =CH이며,
R5는, Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍이거나, Y1이 탄소원자인 경우, 수소원자, C1-3-알킬 그룹, 하이드록시, 시아노, 아미노카보닐, 카복시, 알콕시카보닐 또는 아미노카보닐아미노 그룹이거나, 방향족 부분이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐메틸 또는 페닐 그룹이고,
R6은 수소원자이거나, 단 Y1이 질소원자가 아닌 경우, R6은 R5와 함께 추가의 결합일 수 있으며,
R7은 수소원자이거나, 단 Y1이 질소원자가 아니고 R5와 R6이 함께 추가의 결합을 나타내는 경우, R7은 RN과 함께 1,4-부타디에닐렌 그룹일 수 있고,
RN은 수소원자이거나, ω위치가 C5-7-사이클로알킬 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 헥사하이드로-1H-1-아제피닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 아세틸아미노, 시아노, 아미노카보닐아미노 또는 알킬아미노카보닐아미노 그룹으로 일치환될 수 있거나, 페닐, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹(여기서, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)으로 일치환 또는 이치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹, 사이클로헥실, 페닐, 피리디닐, 시아노, 아미노, 벤조일아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐, 페닐알콕시카보닐, 아미노카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 디알킬아미노카보닐아미노, N-(아미노카보닐)-N-알킬아미노, N-(알킬아미노카보닐)-N-알킬아미노, N-(알킬아미노카보닐)-N-페닐아미노, 페닐아미노카보닐아미노, [N-페닐(알킬아미노)]카보닐아미노, N-(페닐아미노카보닐)-N-알킬아미노, N-(페닐아미노카보닐)-N-페닐아미노, 벤조일아미노카보닐아미노, 페닐알킬아미노카보닐아미노, 피리디닐아미노카보닐아미노, N-(아미노카보닐)-N-페닐아미노, N-(아미노카보닐아미노카보닐)-N-페닐아미노, N-(피리디닐)-N-(아미노카보닐)아미노, N-(피리디닐)-N-(알킬아미노카보닐)아미노, 페닐아미노, 피리디닐아미노, 디아지닐아미노 또는 4-[3,4-디하이드-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐 그룹, 또는 포화되거나 일불포화 또는 이불포화된 5 내지 7원 아자, 디아자, 트리아자, 옥사아자, 티아자, 티아디아자 또는 S,S-디옥시도-티아디아자 헤테로사이클[당해 헤테로사이클은 탄소원자 또는 질소원자를 통하여 연결될 수 있고, 질소원자에 인접한 카보닐 그룹을 1 또는 2개 함유할 수 있으며, 질소원자들 중의 1개가 알킬, 알카노일, 하이드록시카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 페닐알콕시카보닐알킬, 페닐메틸 또는 페닐 그룹으로 치환될 수 있고, 1 또는 2개의 탄소원자가 메틸, 페닐, 페닐메틸, 나프틸, 비페닐릴, 티에닐, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹으로 치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), C3-4-알킬렌 그룹은 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 위에서 언급한 헤테로사이클에 추가로 결합될 수 있거나, 위에서 언급한 헤테로사이클들 중의 하나의 올레핀성 이중결합은 티오펜, 벤젠, 피리딘, 퀴놀린 또는 디아진 환에 융합될 수 있다]이거나,
Y1이 질소원자가 아니고 R5와 R6이 함께 추가의 결합을 나타내는 경우, RN은 R7과 함께 1,4-부타디에닐렌 그룹일 수 있거나,
Y1이 탄소원자인 경우, RN은 Y1을 포함하여 R5와 함께 카보닐 그룹이거나, 1 또는 2개의 카보닐 그룹을 질소원자에 인접한 환에 함유할 수 있고, 불포화되는 경우, 이중결합에서 벤조 융합될 수 있고 질소원자들 중의 1개가 메틸, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 페닐알콕시카보닐알킬, 페닐메틸 또는 페닐 그룹으로 치환될 수 있는 포화 또는 일불포화 5 또는 6원 1,3-디아자-헤테로사이클[여기서, RN하에서 언급한 그룹에 포함되는 페닐, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹과 탄소 골격 중의 티에노, 벤조, 피리도 또는 디아지노 융합 헤테로사이클은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸 그룹, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸설포닐아미노, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 하이드록시알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐아미노알킬, 메틸아미노카보닐아미노, 아세틸, 시아노 또는 트리플루오로메톡시 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 달리 언급하지 않는 한, 위에서 언급한 라디칼에 포함된 알킬 그룹은 탄소원자를 1 내지 3개 함유할 수 있다]이다.
화학식 III
위의 화학식 III에서,
R8 및 R9는 함께 n-프로필렌 그룹이거나,
R8은 수소원자 또는 메틸 그룹이고,
R9는 수소원자, 또는 ω위치가 하이드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노이미노메틸아미노, 아미노카보닐아미노, 페닐 또는 피리디닐 그룹(여기서, 페닐 및 피리디닐 그룹은 탄소 골격이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐 또는 시아노 그룹으로 치환될 수 있고, R9에 대하여 언급한 그룹에 포함된 하이드록시, 아미노 및 구아니디노 그룹은 보호 그룹, 예를 들면, 페닐메톡시카보닐 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹으로 치환될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-4-알킬 그룹이다.
화학식 IV
위의 화학식 IV에서,
Y3은 탄소원자이거나, R12가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
r은 0, 1 또는 2이며,
q는 0, 1 또는 2이고(단, r 및 q의 합은 0, 1, 2 또는 3이다) ,
R10은 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 페닐아미노카보닐아미노, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐메틸, 카복시메틸 또는 카복시 그룹, 탄소 골격이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 하이드록시, ω-(디알킬아미노)-알킬, ω-(디알킬아미노)하이드록시알킬 또는 알카노일 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 피리디닐카보닐 또는 페닐카보닐 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 질소원자를 통하여 결합되며 페닐 그룹으로 치환되거나 이중결합에서 벤젠, 피리딘 또는 디아진 환에 융합될 수 있는 1,3-디하이드로-2-옥소-2H-이미다졸릴, 2,4(1H,3H)-디옥소피리미디닐 또는 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리미디닐 그룹, 5 내지 7원 아자사이클로알킬 그룹, 4 내지 7원 옥사아자 또는 디아자사이클로알킬 그룹 또는 7 내지 9원 아자비사이클로알킬 그룹[위에서 언급한 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 질소원자 또는 탄소원자를 통하여 결합되고, C1-7-알킬 그룹, 알카노일, 디알킬아미노, 페닐카보닐, 카복시알카노일, 카복시알킬, 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카보닐알킬 또는 알콕시카보닐 그룹, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹 또는 환이 임의로 알킬로 치환된 아자사이클로알킬카보닐 또는 디아자사이클로알킬카보닐 그룹으로 치환될 수 있고, 이들 치환체에 포함된 지환족 그룹은 3 내지 7개의 환 원을 포함하며, 헤테로 지환족 그룹은 4 내지 7개의 환 원을 포함하고, 위에서 언급한 페닐카보닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 치환될 수 있다]이거나,
R10은 R12 및 Y3과 함께 메틸렌 그룹이 -NH- 또는 -N(CH3)- 그룹으로 치환될 수 있는 4 내지 6원 지환족 환(여기서, 그룹 R10의 질소원자에 결합된 수소원자는 보호 그룹, 예를 들면, 페닐메톡시카보닐 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹으로 대체될 수 있다)이며,
R12는 수소원자, 또는 ω위치가 페닐, 피리디닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-메틸-1-피페라지닐 그룹으로 치환될 수 있는 C1-2-알킬 그룹이거나, Y3이 질소원자인 경우, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐 그룹 또는 유리 전자쌍이고,
R13 및 R14는, 각각의 경우, 수소원자이거나,
Y3이 탄소원자인 경우, R12는 R14와 함께 또 다른 탄소-탄소 결합이거나(여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같고, R13은 수소원자이다),
Y3이 탄소원자인 경우, R12는 R14와 함께 또 다른 탄소-탄소 결합을 나타내고, R10은 R13 및 사이에 끼워진 이중결합과 함께 부분적으로 수소화된 질소원자수 1 또는 2의 5 또는 6원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클 또는 헤테로사이클 또는 질소원자수 1 또는 2의 방향족 5 또는 6원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클 또는 헤테로사이클을 나타낸다.
특별하게 언급할 만한 화학식 I의 특히 바람직한 화합물 중의 하나의 서브그룹은,
A, R2, R3, R4, R11, X, Z, m 및 n이 화학식 I의 특히 바람직한 화합물에 대해 정의한 바와 같고,
R이 질소원자가 메틸 또는 에틸 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ω위치가 C5-7-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 (4-비페닐릴) 그룹, 1H-인돌-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 3,4-디하이드로-5-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-6-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 또는 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일 그룹, 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자 또는 2개의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 피리디닐 그룹(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 피리디닐 그룹 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-4-알킬아미노 그룹[ω위치에서의 알킬아미노 그룹의 치환에 대하여 위에서 언급한 페닐, 나프틸 및 비페닐릴 그룹과 임의로 부분적으로 수소화된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로 방향족 환은 탄소 골격이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 니트로, 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 알카노일, 시아노 또는 트리플루오로메톡시 그룹으로 추가로 일치환 또는 이치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)]이며,
위에서 언급한 모든 알킬 및 알콕시 그룹과 언급한 기타의 라디칼에 존재하는 알콕시 그룹이, 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자를 1 내지 3개 함유하는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 부분입체이성체, 에난티오머, 이들의 혼합물 및 이의 염이다.
특별하게 언급할 만한 화학식 I의 특히 바람직한 화합물 중의 또 다른 서브그룹은,
R2, R3, R4, R11, X, Z, m 및 n이 처음으로 언급한 특히 바람직한 서브그룹에 대해 정의한 바와 같고,
R이 ω위치가 C5-7-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 (4-비페닐릴) 그룹, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다졸-1-일 또는 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 그룹[여기서, 뒤쪽의 두 그룹은 탄소 골격이 페닐, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹으로 치환될 수 있다], 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자 또는 2개의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 피리디닐 그룹(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 피리디닐 그룹 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-3-알킬 그룹[ω위치에서의 알킬 그룹의 치환에 대하여 위에서 언급한 페닐, 나프틸 및 비페닐릴 그룹과 임의로 부분적으로 수소화된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로 방향족 환은 탄소 골격이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 니트로, 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 알카노일, 시아노 또는 트리플루오로메톡시 그룹으로 추가로 일치환 또는 이치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)]이며,
A가 단일 결합이고,
위에서 언급한 모든 알킬 및 알콕시 그룹과 언급한 기타의 그룹에 존재하는 알킬 그룹이, 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자를 1 내지 3개 함유하는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 부분입체이성체, 에난티오머 및 이의 염이다.
위의 화학식 I의 보다 특히 바람직한 화합물은,
R이 ω위치가 C5-7-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 (4-비페닐릴) 그룹[위에서 언급한 방향족 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 메톡시, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다] 또는 2-피롤릴, 3-피롤릴, 피리디닐, 1H-인돌-3-일, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-3-알킬 그룹, 질소원자가 메틸 또는 에틸 그룹으로 임의로 추가로 치환되고 ω위치가 C5-7-사이클로알킬 그룹, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 니트로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다) 또는 2-피롤릴, 3-피롤릴, 피리디닐, 1H-인돌-3-일, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-4-알킬아미노 그룹 또는 화학식 II의 그룹이고,
X가 산소원자 또는 2개의 수소원자이며,
Z가 메틸렌 그룹 또는 그룹 -NR1[여기서, R1은 수소원자 또는 메틸 그룹이다]이고,
R11이 수소원자, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 메틸 그룹이며,
n이 1이고, m은 0이거나,
n이 0이고, m은 1이며,
R2가 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-인돌-3-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 티아졸릴 또는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 3인 알킬티아졸릴 그룹, 피리디닐 또는 퀴놀리닐 그룹[위에서 언급한 페닐 그룹과 나프틸 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-5-알킬 그룹, C1-3-알콕시 그룹, 비닐, 알릴, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐옥시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 하이드록시, 시아노, 니트로 또는 아미노 그룹 또는 테트라졸릴, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 푸릴 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이하고, 마지막 5개 치환체의 다수 치환은 제외된다)]이고,
A가 결합이거나, 카보닐 그룹을 통하여 -NR3R4 그룹에 연결되는 화학식 III의 2가 그룹이며,
R3이 수소원자, ω위치가 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 4-(1-피페리디닐)-1-피페리디닐 그룹으로 임의로 치환된 C1-4-알킬 그룹이고,
R4가 수소원자이거나, 메틸 또는 에틸 그룹이거나,
R3 및 R4가 이들 사이에 끼워진 질소원자와 함께 화학식 IV의 그룹을 형성하고,
위에서 언급한 알킬 그룹과 언급한 기타의 그룹에 존재하는 알킬 그룹이, 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자를 1 내지 3개 함유하는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 부분입체이성체, 에난티오머 및 이의 염이다.
화학식 II
위의 화학식 II에서,
p는 1 또는 2이고,
o는 2이거나, Y1 및 Y2가 동시에 질소원자가 아닌 경우, 1일 수도 있으며,
Y1은, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자이거나, 탄소원자이고,
Y2는 질소원자 또는 그룹 =CH이며,
R5는, Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍이거나, Y1이 탄소원자인 경우, 수소원자, C1-2-알킬 그룹 또는 시아노 또는 페닐 그룹이고,
R6은 수소원자이거나, 단 Y1이 질소원자가 아닌 경우, R6은 R5와 함께 추가의 결합일 수 있으며,
R7은 수소원자이거나, 단 Y1이 질소원자가 아니고 R5와 R6이 함께 추가의 결합을 나타내는 경우, R7은 RN과 함께 1,4-부타디에닐렌 그룹일 수 있고,
RN은 수소원자이거나, ω위치가 1 또는 2개의 페닐 그룹, 피리디닐 그룹(여기서, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다) 또는 하이드록시 또는 메톡시 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸 그룹, 니트로, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 시아노 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)으로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 메틸렌디옥시 그룹으로 치환된 페닐 그룹, 2-피리디닐 또는 4-피리디닐 그룹, 아미노, 벤조일아미노, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 아미노카보닐아미노, 메틸아미노카보닐아미노, N-(아미노카보닐)-N-메틸아미노, N-(메틸아미노카보닐)-N-메틸아미노, N-(아미노카보닐)-N-(4-플루오로페닐)아미노, N-(메틸아미노카보닐)-N-페닐아미노, 페닐아미노카보닐아미노, [N-페닐(메틸아미노)]-카보닐아미노, N-(페닐아미노카보닐)-N-메틸아미노, N-(페닐아미노카보닐)-N-페닐아미노, 벤조일아미노카보닐아미노, N-(아미노카보닐)-N-페닐아미노 그룹 또는 페닐 환이 아미노카보닐아미노 또는 메틸설포닐아미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐아미노 그룹, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-4-(3-티에닐)-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일, 1,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일, 1H-인돌-3-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일, 1,3(2H)-디옥소-1H-이소인돌-2-일, 1H-벤즈이미다졸-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 2(3H)-옥소벤즈옥사졸-3-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-d]피리미딘-3-일, 2,3,4,5-테트라하이드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 2,4(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일, 1,3-디하이드로-5-메틸-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일, 2,5-디옥소-4-페닐이미다졸리딘-1-일, 2,5-디옥소-4-(페닐메틸)-이미다졸리딘-1-일, 3,4-디하이드로-2,2-디옥시도-2,1,3-벤조티아디아진-3-일, 1,3-디하이드로-4-(4-비페닐릴)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-4-(2-나프틸)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-4,5-디페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 4-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-1-일, 4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2[1H]-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-3-일 또는 2,3-디하이드로-4(1H)-옥소퀴나졸린-3-일 그룹[위에서 언급한 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 질소원자들 중의 1개가 메톡시카보닐메틸 그룹으로 치환될 수 있고/있거나 위에서 언급한 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 탄소 골격 및/또는 이들 그룹에 포함된 페닐 그룹이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 페닐, 페닐메틸, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 하이드록시에틸아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐 또는 (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐 그룹으로 치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 마지막 3개의 치환체는 다수 치환이 제외된다)]이며,
Y1이 질소원자가 아니고 R5와 R6이 함께 추가의 결합인 경우, RN은 R7과 함께 1,4-부타디에닐렌 그룹일 수 있거나,
Y1이 탄소원자인 경우, RN은 Y1을 포함하여 R5와 함께 카보닐 그룹이거나, 카보닐 그룹을 질소원자에 인접한 환에 함유할 수 있고, 질소원자들 중의 1개가 페닐 그룹으로 치환될 수 있으며, 불포화되는 경우, 이중결합에서 벤조 융합될 수 있는 포화 또는 일불포화 5 또는 6원 1,3-디아자-헤테로사이클이다.
화학식 III
위의 화학식 III에서,
R8 및 R9는 함께 n-프로필렌 그룹이거나,
R8은 수소원자 또는 메틸 그룹이고,
R9는 수소원자, 또는 ω위치가 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노이미노메틸아미노 또는 아미노카보닐아미노 그룹(여기서, 위에서 언급한 치환체에 있어서, 질소원자에 결합된 수소원자는 보호 그룹, 예를 들면, 페닐메톡시카보닐 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹으로 치환될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-4-알킬 그룹이다.
화학식 IV
위의 화학식 IV에서,
Y3은 탄소원자이거나, R12가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
r은 1이며,
q는 1이고,
R10은 수소원자, 알킬, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 페닐아미노카보닐아미노, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐메틸, 카복시메틸 또는 카복시 그룹 또는 환의 탄소수가 4 내지 7인 사이클로알킬 그룹, 벤조일, 피리디닐카보닐, 페닐, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹(여기서, 이들 각각은 탄소 골격이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 아세틸, 메틸, 에틸 또는 메톡시 그룹 또는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 4이고 알킬 부분이 임의로 하이드록시로 치환된 디메틸아미노알킬 그룹으로 치환될 수 있다), 질소원자를 통하여 결합되며 이중결합에서 벤젠 또는 피리딘 환에 융합될 수 있는 1,3-디하이드로-2-옥소-2H-이미다졸릴 그룹, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐, 4-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐 그룹(여기서, 4-피페리디닐 그룹의 질소원자는 각각 탄소수 1 내지 7의 알카노일 또는 알킬 그룹 또는 벤조일, 메틸설포닐, 3-카복시프로피오닐, 사이클로프로필메틸, 알콕시카보닐메틸 또는 카복시메틸 그룹 또는 보호 그룹, 예를 들면, 페닐메톡시카보닐 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹이거나, 헥사하이드로-1H-1-아제피닐, 8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-3-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 헥사하이드로-4-알킬-1H-1,4-디아제핀-1-일, 1-알킬-4-피페리디닐카보닐 또는 4-알킬-1-피페라지닐카보닐 그룹이다)이거나,
R10은 R12 및 Y3과 함께 메틸렌 그룹이 -NH- 또는 -N(CH3)- 그룹으로 치환될 수 있는 5원 지환족 환이며,
R12는 수소원자, 또는 ω위치가 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-메틸-1-피페라지닐 그룹으로 치환될 수 있는 C1-2-알킬 그룹이거나, Y3이 질소원자인 경우, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 시아노 그룹 또는 유리 전자쌍이고,
R13 및 R14는, 각각의 경우, 수소원자이거나,
Y3이 탄소원자인 경우, R12는 R14와 함께 또 다른 탄소-탄소 결합을 나타내거나(여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같고, R13은 수소원자이다),
Y3이 탄소원자인 경우, R12는 R14와 함께 또 다른 탄소-탄소 결합을 나타내고, R10은 R13 및 사이에 끼워진 이중결합과 함께 5원 환에 융합된 인돌 그룹을 나타낸다.
특별하게 언급할 만한 화학식 I의 가장 특히 바람직한 화합물 중의 서브그룹은,
A, R2, R3, R4, R11, X, Z, m 및 n이 화학식 I의 가장 특히 바람직한 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같고,
R이 질소원자가 메틸 또는 에틸 그룹으로 임의로 추가로 치환되고 ω위치가 C5-7-사이클로알킬 그룹, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 니트로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다) 또는 2-피롤릴, 3-피롤릴, 피리디닐, 1H-인돌-3-일, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-4-알킬아미노 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 부분입체이성체, 에난티오머, 이들의 혼합물 및 이의 염이다.
특별하게 언급할 만한 화학식 I의 가장 특히 바람직한 화합물 중의 또 다른 서브그룹은,
R2, R3, R4, R11, X, Z, m 및 n이 처음 언급한 특히 바람직한 서브그룹에 대해 위에서 정의한 바와 같고,
R이 ω위치가 C5-7-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 (4-비페닐릴) 그룹(여기서, 위에서 언급한 방향족 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 메톡시, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다) 또는 2-피롤릴, 3-피롤릴, 피리디닐, 1H-인돌-3-일, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-3-알킬 그룹이며,
A가 단일 결합인 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 부분입체이성체, 에난티오머, 이들의 혼합물 및 이의 염이다.
다음 화합물은 가장 특히 바람직한 화합물의 예로서 언급된 것이다:
(1) 1-[N2-[N-[[[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(2) 1-[N2-[N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(3) 1-[N2-[N-[[[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(4) 1-[N2-[N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-아르기닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(5) 1-[N2-[N-[[[2-(2,3-디메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(6) 1-[N2-[N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D,L-티로실]-D,L-리실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(7) 1-[N2-[N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D,L-티로실]-D,L-리실]-4-(4-피페리디닐)-피페라진
(8) 1-[N2-[N-[[[2-(3,4-디하이드록시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D,L-티로실]-D,L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(9) 1-[N2-[N-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(10) 1-[N2-[N-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(11) 1-[N2-[N-[[(2-페닐에틸)아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(12) 1-[N2-[N-[[[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(13) 1-[N2-[N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3-(1-나프틸)-D-알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(14) 1-[N2-[N-[[[2-(3-하이드록시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(15) 1-[N2-[N-[3-(3-메톡시페닐)-1-옥소프로필]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(16) 1-[N2-[N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]메틸아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(17) 1-[N2-[N-(4-페닐-1-피페라지닐)카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(18) 1-[N2-[N-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(19) 1-[N2-[N-[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(20) 1-[N2-[N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D,L-티로실]-D,L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(21) 1-[N2-[N-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(22) 1-[N2-[N-(4,4-디페닐-1-피페리디닐)카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(23) 1-[N2-[N-(4-페닐-1-피페리디닐)카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(24) 1-[N2-[N-[4-(4-플루오로페닐)-1-옥소부틸]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(25) 1-[N2-[N-[4,4-디페닐-1-옥소부틸]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(26) 1-[N2-[N-[4-사이클로헥실-1-옥소부틸]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(27) 1-[N2-[N-[4-(4-아세틸아미노페닐)-1-옥소부틸]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(28) 1-[N2-[N-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디클로로-D,L-티로실]-D,L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(29) 1-[N2-[N-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D,L-티로실]-D,L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(30) 1-[N2-[N-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(31) 1-[N2-[N-[4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(32) 1-[N2-[N-(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(33) 1-[N2-[N-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(34) 1-[N2-[N-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(35) 1-[N2-[N-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(36) 1-[N2-[N-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(37) 1-[N2-[N-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(38) 1-[N2-[N-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(39) 1-[N2-[N-[4-(에톡시카보닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(40) 1-[N2-[N-[[[3-(2-메톡시페닐)프로필]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(41) 1-[N2-[N-[[[2-(3-브로모페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(42) 1-[N2-[N-[[[2-(3-니트로페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(43) 1-[N2-[N-[[[2-(3-아세틸아미노페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(44) 1-[N2-[N-[[[2-(3-브로모페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(45) 1-[N2-[N-[(1,2,4,5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(46) 1-[N2-[N-[[[2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(47) 1-[N2-[N-[[[2-(3-플루오로페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(48) 1-[N2-[N-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진
(49) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[(2-페닐에틸)아미노]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(50) 1-[N2-[N-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(51) 1-[N2-[N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(52) 1-[N2-[N-[4-(2-메톡시페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(53) 1-[N2-[N-[(4-비페닐릴)아세틸]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(54) 1-[N2-[N-[4-(4-브로모페닐)-1-옥소부틸]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(55) 1-[N2-[N-[4-(1H-인돌-3-일)-1-옥소부틸]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(56) 1-[N2-[N-(4,4-디페닐-1-피페리디닐)카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(57) 1-[N2-[N-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데크-8-일)카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(58) 1-[N2-[N-[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(59) 1-[N2-[N-[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(60) 1-[N2-[N-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(61) 1-[N2-[N-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(62) 1-[N2-[N-[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-N6-(1,1,-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(2-피리디닐)-피페라진
(63) 1-[N2-[N-[[[2-(2-사이클로헥실)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(64) 1-[N2-[N-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(65) 1-[N2-[N-[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(66) 1-[N2-[N-[4-(아미노카보닐)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(67) 1-[N2-[N-[[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(68) 1-[N2-[N-[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진
(69) 1-[N2-[N-[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(2-피리디닐)-피페라진
(70) 1-[N2-[N-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데크-8-일)카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진
(71) 1-[N2-[N-(4,4-디페닐-1-피페리디닐)카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(2-피리디닐)-피페라진
(72) 1-[N2-[N-[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D,L-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(73) 1-[N2-[N-[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D,L-페닐알라닐]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(74) 1-[N2-[N-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(75) 1-[N2-[N-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5]-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(76) 1-[N2-[N-[4-(2-시안페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(77) 1-[N2-[N-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데크-8-일)카보닐]-3,5-디브로모-D,L-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(78) 1-[N2-[N-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데크-8-일)카보닐]-3,5-디브로모-D,L-페닐알라닐]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(79) 1-[N2-[N-[4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(80) 1-[N2-[N-[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐
)-피페라진
(81) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(82) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(83) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(84) 1-[N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-(트리플루오로메틸)-D,L-페닐알라닐]-4-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]-피페리딘
(85) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-페닐피페라진
(86) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-6-메틸-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(87) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-5-메틸-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(88) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-5,6-디클로로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(89) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-3-(메톡시카보닐메틸)-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(90) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피페리디닐)-피페리딘
(91) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(92) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(벤조일아미노)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(93) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(아미노카보닐)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(94) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데크-8-일)카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(95) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(벤조일아미노)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐-4-(4-피리디닐)-피페라진
(96) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-6-메틸-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(97) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-5-메틸-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(98) 3,5-디브로모-N2-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로신아미드
(99) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-메틸피페라진
(100) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페라진
(101) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-페닐피페라진
(102) 3,5-디브로모-N2-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N,N-디에틸-D-티로신아미드
(103) 3,5-디브로모-N2-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N-[(4-(디메틸아미노)부틸]-D-티로신아미드
(104) 1-[3-브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(105) 1-[3-브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(106) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디닐]피페라진
(107) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[(4-시안-4-페닐-1-피페리디닐)카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(108) 1-[3,5-디브로모-N-[(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데크-8-일)카보닐]-D-티로실]-4-(4-피피디닐)피페라진
(109) 1-[3,5-디브로모-N-[(4-시안-4-페닐-1-피페리디닐)카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(110) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(2-피리디닐)-피페라진
(111) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(2-피리미디닐)-피페라진
(112) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(2-피리디닐)-피페라진
(113) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(피라지닐)-피페라진
(114) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데크-8-일)카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(2-피리디닐)-피페라진
(115) 1-[3,5-디브로모-N-[(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데크-8-일)카보닐]-D-티로실]-4-(2-피리디닐)-피페라진
(116) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(117) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(118) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(아미노카보닐)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(119) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데크-8-일)카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(피라지닐)-피페라진
(120) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(2-피리미디닐)-피페라진
(121) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(122) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(123) 시스-1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-사이클로헥실]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(124) 트란스-1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-사이클로헥실]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(125) 1-[N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디메틸-D,L-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(126) 1-[N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디메틸-D,L-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(127) 1-[N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디메틸-D,L-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(128) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진
(129) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(피라지닐)-피페라진
(130) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진
(131) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데크-8-일)카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진
(132) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데크-8-일)카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진
(133) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진
(134) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(5-메톡시-4-피리미디닐)-피페라진
(135) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(5-메톡시-4-피리미디닐)-피페라진
(136) 1-[N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(137) 1-[4-아미노-N-[[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(138) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3(2H)-디옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(139) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(140) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸-에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(141) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(142) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-((2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(143) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(144) 1-[3,5-디브로모-N-[(4'(3'H)-옥소스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-일)카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(145) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(146) 1-[N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-3-(4-피리디닐)알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(147) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(148) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(149) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(150) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-5-(메톡시카보닐)-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(151) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-5-(하이드록시카보닐)-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(152) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(153) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-5-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(154) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(155) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진
(156) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(2-플루오로페닐)-피페라진
(157) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(2-플루오로페닐)-피페라진
(158) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(페닐아미노카보닐아미노)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(159) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[N-(아미노카보닐)-N-페닐아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(160) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(아미노카보닐아미노)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(161) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리미디닐)-피페라진
(162) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[2(3H)-옥소벤즈옥사졸-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(163) 1-[N-[[4-(아미노카보닐아미노)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(164) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(페닐아미노카보닐아미노)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(165) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D- 티로실]-4-(4-피리미디닐)-피페라진
(166) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(메틸아미노카보닐아미노)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(167) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[N-(아미노카보닐)-메틸아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(168) 1-[N2-[N-[[4-(아미노카보닐아미노)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(169) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(3-피리디닐)-피페라진
(170) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(3-피리디닐)-피페라진
(171) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(페닐아미노카보닐아미노)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(172) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(페닐아미노카보닐아미노)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(173) 1-[2,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(174) 1-[2,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(175) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[N-(아미노카보닐)-N-페닐아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(176) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(메틸아미노카보닐아미노)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(177) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-[N-(아미노카보닐)메틸아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(178) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[N-(메틸아미노카보닐)-메틸아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(179) 1-[N2-[N-[[4-(아미노카보닐아미노)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(180) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-[N-(메틸아미노카보닐)메틸아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(181) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-[N-(아미노카보닐)메틸아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(182) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-[N-(메틸아미노카보닐)아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(183) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-[N-(메틸아미노카보닐)메틸아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(184) 1-[N2-[N-[[4-[N-(아미노카보닐)페닐아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(185) 1-[N-[[4-[N-(아미노카보닐)페닐아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(186) 1-[N-[[4-[N-(아미노카보닐)페닐아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(187) 1-[N-[[4-[N-(아미노카보닐)페닐아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(188) 1-[N2-[N-[[4-[2(3H)-옥소벤즈옥사졸-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(189) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(190) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(5-메톡시-4-피리디닐)-피페라진
(191) 1-[N2-[2,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(192) 1-[N-[[4-[N-(아미노카보닐)페닐아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(193) 1-[3-브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-페닐피페라진
(194) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-사이클로헥실-4-피페리디닐)-피페라진
(195) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(196) 1-[N2-[N-[[4-(2-시아노페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(197) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(198) 1-[N2-[N-[[4-(2-시아노페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(199) 1-[3,5-디클로로-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(200) 1-[3,5-디클로로-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(201) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-6-하이드록시-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(202) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-모르폴리닐)-피페리딘
(203) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-에톡시카보닐)-피페리딘
(204) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-디메틸아미노)-피페리딘
(205) 1-[3-브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(206) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피롤리디닐)-피페리딘
(207) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-메톡시카보닐)-4-페닐피페리딘
(208) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-L-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(209) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-L-티로실]-D-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(210) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-D-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(211) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(하이드록시카보닐)-피페리딘
(212) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-N6,N6-디메틸-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(213) 1-[N2-[3-브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(214) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디딜]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피페리디닐)-피페라진
(215) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디딜]카보닐]-D-티로실]-4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘
(216) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디딜]카보닐]-D-티로실]-4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘
(217) 1-[N2-[3-브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(218) 1-[N2-[3-브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(219) (R)-1-[2-[N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N-메틸아미노]-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(220) (R)-1-[2-[N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]아미노]-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(221) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-N6,N6-디메틸-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(222) 3,5-디브로모-N2-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N-[(2-[4-(1-피페리디닐)-1-피페리디닐]에틸]-D-티로신아미드
(223) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[5-[(4-모르폴리닐)카보닐]-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피페리딘)-피페리딘
(224) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[5-[(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐]-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(225) 1-[3,5-디브르모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(226) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(227) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일) -1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(228) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(229) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(230) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일) -1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(231) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,3,4,5-테트라하이드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(232) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(233) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피페리디닐)-피페라진
(234) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피페리디닐)-피페리딘
(235) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(236) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피페리디닐)-피페라진
(237) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(238) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(239) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(240) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(241) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(242) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(243) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(244) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(245) (R)-1-[2-[N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]아미노]-3-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(246) (R,S)-1-[2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-4-[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(247) 1-[N2-[2,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(248) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-[2(3H)-옥소벤즈옥사졸-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(249) 1-[N-[[4-[N-(아미노카보닐)페닐아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-[(1-피페리디닐)메틸]-피페리딘
(250) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(5-메톡시-4-피리미디닐)-피페라진
(251) 1-[N2-[2,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(252) 1-[N2-[2,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-L-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(253) 1-[N2-[2,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(254) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-[N-(아미노카보닐)페닐아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(255) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-[N-(아미노카보닐)페닐아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(256) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(5-메톡시-4-피리미디닐)-피페라진
(257) 1-[N-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-글리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(258) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(벤조일아미노카보닐아미노)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(259) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(벤조일아미노카보닐아미노)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(260) 1-[N-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-β-알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(261) 1-[N-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-N-메틸글리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(262) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[N-(페닐아미노카보닐)페닐아미노)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(263) 1-[N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-[3-(2-티에닐)-D-알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(264) 4-아미노-3,5-디브로모-N2-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N-메틸-N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-D-페닐알라닌아미드
(265) 1-[N-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-글리실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(266) 1-[N-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(267) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[N-(메틸아미노카보닐)페닐아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(268) 1-[N-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(269) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[2(1H)-옥소퀴놀린-3-일]-1-피페라지닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(270) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[2(1H)-옥소퀴놀린-3-일]-1-피페라지닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(271) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[N-(메틸아미노카보닐)페닐아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(272) 1-[N2-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-D-트립틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(273) 1-[N-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-N-메틸글리실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(274) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일]-1-피페라지닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(275) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일]-1-피페라지닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(276) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[N-(아미노카보닐)-N-(4-플루오로페닐)아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(277) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-4-메틸-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(278) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-4-메틸-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(279) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[3-(디메틸아미노)프로필]-피페리딘
(280) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-4-메틸-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(281) 1-[N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-트립틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(282) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일) -1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(5-메톡시-4-피리미디닐)-피페라진
(283) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페라지닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(284) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(5-메톡시-4-피리미디닐)-피페라진
(285) (R,S)-1-[2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-4-[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(286) 3,5-디브로모-N2-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-D-티로신아미드
(287) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(288) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(7,9-디하이드로-6,8-디옥소-1H-푸린-9-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(289) (R,S)-1-[2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(290) (R,S)-1-[2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(291) (R,S)-1-[2-[(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-4-옥소부틸]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(292) (R)-1-[3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-2-[N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]아미노]프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(293) 1-[N6-아세틸-N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(294) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-N6,N6-디메틸-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(295) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-N6,N6-디메틸-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(296) (R,S)-1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-4-옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(297) (R)-1-[3-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]아미노]프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(298) (R)-1-[3-(4-아미노-3-브로모페닐)-2-[N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]아미노]프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(299) (R)-1-[3-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]아미노]프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(300) (R)-1-[3-(4-아미노-3-브로모페닐)-2-[N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]아미노]프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(301) (R)-1-[3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-2-[N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]아미노]프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(302) (R,S)-1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-4-[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]-4-옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(303) 1-[4-아미노-N-[[4-[2-(아미노카보닐아미노)페닐아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(304) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(메톡시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(305) 1-[4-아미노-N-[[4-[2-(메틸설포닐아미노)페닐아미노]-1-피페리디닐]카보닐] -3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(306) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(하이드록시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(307) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(메톡시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(308) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(309) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(하이드록시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(310) 1-[4-아미노-N-[[4-[7-(아미노카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(311) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[7-(2-하이드록시에틸아미노카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(312) 1-[4-아미노-N-[[4-[7-(아미노카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(313) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[7-(2-하이드록시에틸아미노카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(314) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(315) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(316) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(5-메톡시-4-피리미디닐)-피페라진
(317) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일) -1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진
(318) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진
(319) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일) -1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(2-플루오로페닐)-피페라진
(320) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(2-플루오로페닐)-피페라진
(321) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(322) 트란스-1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-사이클로헥실]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(323) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-6,7-디메톡시-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(324) 1-[N-[[4-(5-클로로-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(325) 1-[3,5-디브로모-N-[[3-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피롤리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(326) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(327) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(328) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-8-메톡시-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일) -1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(329) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-(4-메톡시페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(330) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-(4-메톡시페닐)--2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(331) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-(4-메톡시페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(332) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-1-피페라디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(333) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(334) 1-[N-[[4-(1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3-(4-피리디닐)-D,L-알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(335) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(336) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(337) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(338) (R)-1-[3-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]아미노]프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(339) (R)-1-[3-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]아미노]프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(340) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(341) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(342) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-(3-티에닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(343) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-(3-티에닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(344) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘
(345) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘
(346) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘
(347) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘
(348) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(349) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(350) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(351) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(352) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(353) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-(3-티에닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(354) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(355) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(356) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(엑소-8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)-피페라진
(357) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-(3-티에닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(358) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(359) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(360) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(361) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(362) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(363) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘
(364) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘
(365) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(366) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-에틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(367) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-에틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(368) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-에틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(369) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페라진
(370) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-에틸-4-피페리디닐)-피페라진
(371) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-에틸-4-피페리디닐)-피페라진
(372) 4-(1-아세틸-4-피페리디닐)-1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-피페리딘
(373) 1-[4-아미노-N-[[4-(6-브로모-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(374) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-5-메틸-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-페피리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(375) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(3-니트로페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(376) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디브로모-4-(3-메톡시페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(377) 1-[4-아미노-N-[[4-[4-(3-브로모페닐)-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(378) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(379) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진
(380) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진
(381) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(3-피리디닐)-피페라진
(382) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(3-피리디닐)-피페라진
(383) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(3-피리디닐)-피페라진
(384) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,1-디옥시디오-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-페리디닐)-피페라진
(385) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(3-피리디닐)-피페라진
(386) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐-D-페닐알라닐]-4-(5-메톡시-4-피리미디닐)-피페라진
(387) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(2-피리디닐)-피페라진
(388) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(2-피리디닐)-피페라진
(389) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(페닐아미노카보닐아미노)-피페리딘
(390) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(5-메톡시-4-피리미디닐)-피페라진
(391) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(5-메톡시-4-피리미디닐)-피페라진
(392) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[4-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(393) 4-시아노-1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-페닐피페리딘
(394) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리미디닐)-피페라진
(395) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리미디닐)-피페라진
(396) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리미디닐)-피페라진
(397) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리미디닐)-피페라진
(398) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(399) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(4-플루오로페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(5-메톡시-4-피리미디닐)-피페라진
(400) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[2(1H)-옥소퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(401) 2-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌
(402) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[2(1H)-옥소퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(403) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(404) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-에틸페닐)-피페라진
(405) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-플루오로페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘
(406) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[2(1H)-옥소퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(407) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴놀린-3-일]-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(408) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[4-(1-옥소에틸)페닐]-피페라진
(409) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[4-(1-옥소에틸)-페닐]-피페라진
(410) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-플루오로벤조일)-피페리딘
(411) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-시아노-4-페닐피페리딘
(412) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-플르오로페닐)-피페리딘
(413) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-[(헥사하이드로-1-메틸-4-피리디닐)카보닐]-피페라진
(414) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[3-(디메틸아미노)프로필]-피페라진
(415) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[3-(디메틸아미노)프로필]-피페라진
(416) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(417) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(418) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(엑소-8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)-피페라진
(419) 1-[N-[4-[[1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-(트리플루오로메틸)-D,L-페닐알라닐]-4-(엑소-8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)-피페라진
(420) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[7-(메톡시카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(421) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[7-(하이드록시카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(422) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[7-(메톡시카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(423) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[7-(하이드록시카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(424) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[7-(메틸아미노카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(425) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-모르폴리닐)-피페리딘
(426) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(디메틸아미노)-피페리딘
(427) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피롤리디닐)-피페리딘
(428) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-모르폴리닐)-피페리딘
(429) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-디메틸아미노)-피페리딘
(430) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[7-[(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐]-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(431) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,5-디옥소-4-페닐이미다졸리딘-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(432) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(2,5-디옥소-4-페닐이미다졸리딘-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(433) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[2,5-디옥소-4-(페닐메틸)-이미다졸리딘-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(434) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[2,5-디옥소-4-(페닐메틸)이미다졸리딘-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(435) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피롤리디닐)-피페리딘
(436) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(437) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(438) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-사이클로헥실피페라진
(439) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-사이클로헥실피페라진
(440) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2,2-디옥시도-2,1,3-벤조티아디아진-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(441) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2,2-디옥시도-2,1,3-벤조티아디아진-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(442) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2,2-디옥시도-2,1,3-벤조티아디아진-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(443) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(4-플루오로페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(444) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(4-플루오로페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(445) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(4-플루오로페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(446) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(4-플루오로페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(447) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(4-플루오로페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피페리디닐)-피페라진
(448) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(4-플루오로페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(449) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(4-플루오로페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(450) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-N-메틸-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(451) (R,S)-1-[2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-4-[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-피페리디닐)-피페라진
(452) (R,S)-1-[2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-4-[4-[3,4-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(453) (R,S)-1-[2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-4-[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(454) (R,S)-1-[2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-4-[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(455) (R,S)-1-[2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-4-[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(456) 1-[3,4-디클로로-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(457) (R,S)-1-[2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-4-[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(458) (R,S)-1-[2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-4-[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘
(459) (R,S)-1-[2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-4-[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘
(460) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-사이클로헵틸피페라진
(461) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-사이클로펜틸피페라진
(462) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-4-메톡시-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(463) 1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(464) 1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(465) 1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘
(466) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(4-비페닐릴)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(467) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(2-나프틸)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(468) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(2-나프틸)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(469) 1-[3-브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(470) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(4-비페닐릴)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(471) 1-[N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-(4-비페닐릴)-D,L-알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(472) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-비페닐릴-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(473) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(2-메톡시페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(474) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(2-메톡시페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(475) 1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(476) 1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(477) 1-[3,4-디클로로-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(478) 1-[3-브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘
(479) 1-[3-브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(480) 1-[3-브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(481) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘
(482) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(483) 1-[4-아미노-N-[[4-[4-(3-클로로페닐)-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(484) 1-[4-아미노-N-[[4-[4-(3-클로로페닐)-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘
(485) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-벤조일-4-피페리디닐)-피페리딘
(486) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸설포닐-4-피리디닐)-피페리딘
(487) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[1-(3-카복시-1-옥소프로필)-4-피페리디닐]-피페리딘
(488) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-헥실-4-피페리디닐)-피페리딘
(489) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-사이클로프로필메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(490) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(491) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(492) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(493) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[1-(에톡시카보닐메틸)-4-피페리디닐]-피페리딘
(494) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[1-(카복시메틸)-4-피페리디닐]-피페리딘
(495) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4,5-디페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(496) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[(4-피리디닐)카보닐]-피페라진
(497) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(498) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)-피페리딘
(499) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)-피페리딘
(500) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[(1-메틸-4-피페리디닐)카보닐]-피페라진
(501) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(502) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)-피페리딘
(503) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)-피페리딘
(504) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐]-피페리딘
(505) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(506) 1-[N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-(트리플루오로메틸)-D,L-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(507) 1-[3-클로로-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(508) (R,S)-1-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]-2-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(509) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[4-(3-브로모페닐)-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(엑소-8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)-피페라진
(510) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(3-메톡시페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(엑소-8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)-피페라진
(511) 1-[N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3-메톡시-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(512) 1-[N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3-메톡시-D,L-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(513) 1-[N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3-메톡시-D,L-페닐알라닐]-4-(4-피페리디닐)-피페라진
(514) 1-[N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3-메톡시-D,L-페닐알라닐]-4-(엑소-8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)-피페라진
(515) 1-[N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3-메톡시-D,L-페닐알라닐]-4-(1-에틸-4-피페리디닐)-피페라진
(516) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-L-티로실]-D-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(517) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-D-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(518) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-L-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(519) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-(3-하이드록시페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(520) 1-[4-아미노-N-[[4-[4-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(521) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피페리디닐)-피페리딘
(522) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피페리디닐)-피페리딘
(523) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-4-(메틸설포닐옥시)-D-페닐알라닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-피페리딘
(524) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-피페리딘
(525) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-[1-(사이클로프로필메틸)-4-피페리디닐]-피페리딘
(526) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-[1-(하이드록시카보닐메틸)-4-피페리디닐]-피페리딘
(527) 1-[N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3-(2-메틸-4-티아졸릴)-D,L-알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(528) 1-[N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3-(2-메틸-4-티아졸릴)-D,L-알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(529) (R,S)-1-[2-[(1-나프틸)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(530) (R,S)-1-[2-[(1-나프틸)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(531) (R,S)-1-[2-[(3-메톡시페닐)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(532) 1-[N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-에테닐-D,L-페닐알라닐]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘
(533) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(534) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(535) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페라지닐)-피페리딘
(536) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(537) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(538) (R,S)-1-[2-[(1-나프틸)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(539) (R,S)-1-[2-[(1-나프틸)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페라지닐)-피페리딘
(540) (R,S)-1-[2-[(1-나프틸)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(541) (R,S)-1-[2-[(3-에톡시페닐)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페라지닐)-피페리딘
(542) (R,S)-1-[2-[(3-에톡시페닐)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(543) (R,S)-1-[2-[(3-에톡시페닐)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(544) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(545) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페라지닐)-피페리딘
(546) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(1-메틸렌에톡시)페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(547) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,5-디메틸페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(548) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,5-디메틸페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페라지닐)-피페리딘
(549) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,5-디메틸페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(550) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페라지닐)-피페리딘
(551) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-[(1-메틸-4-피페라지닐)카보닐]-피페리딘
(552) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[4-(1-옥소에틸)-1-피페라지닐]-피페리딘
(553) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-[4-(1-옥소에틸)-1-피페라지닐]-피페리딘
(554) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[4-(1-옥소에틸)-1-피페라지닐]-피페리딘
(555) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-[4-(1-옥소에틸)-1-피페라지닐]-피페리딘
(556) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[(1-메틸-4-피페라지닐)카보닐]-피페라진
(557) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[(1-메틸-4-피페라지닐)카보닐]-피페라진
(558) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-[(4-피리디닐)카보닐]-피페라진
(559) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[(4-옥소-1-피페리디닐)카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(560) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-디옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알리닐]-4-[4-[4-(디메틸아미노)부틸]페닐]-피페라진
(561) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[4-[4-(디메틸아미노)부틸]페닐]-피페라진
(562) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-디옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-[(1-메틸-4-피페라지닐)카보닐]-피페라진
(563) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-[(1-메틸-4-피페라지닐)카보닐]-피페라진
(564) 1-[4-아미노-N-[(4-아미노-1-피페리디닐)카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(565) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-피페리딘
(566) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-피페리딘
(567) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[2(1H)-옥소퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(568) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[2(1H)-옥소퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-피페리딘
(569) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[2(1H)-옥소퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(570) 1-[N2-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N'-메틸-D-트립틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(571) 1-[N2-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N'-메틸-D-트립틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(572) 1-[N2-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N'-메틸-D-트립틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(573) 1-[N2-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N'-메틸-D-트립틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(574) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(575) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(576) 1-[N2-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N'-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-D-트립틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(577) 1-[N2-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N'-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-D-트립틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(578) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,5-디브로모페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(579) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,5-디브로모페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(580) 1-[N2-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N'-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-D-트립틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(581) 1-[N2-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N'-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-D-트립틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(582) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,3-디하이드로-4(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페리딘
(583) 1-N2-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N'-메틸-D-트립틸]-4-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-피페리딘
(584) 1-N2-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N'-메틸-D-트립틸]-4-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-피페리딘
(585) 1-[4-아미노-N-[[4-[4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(586) 1-[4-아미노-N-[[4-[4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(587) 1-N2-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N'-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-D-트립틸]-4-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-피페리딘
(588) 1-N2-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N'-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-D-트립틸]-4-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-피페리딘
(589) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,5-디브로모-4-메틸페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(590) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,5-디브로모-4-메틸페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(591) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(592) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(593) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(에톡시카복닐)-피페리딘
(594) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(에톡시카보닐메틸)-피페리딘
(595) (R,S)-2-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-6-메틸-2,6-다아자스피로[3,4]옥탄
(596) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(하이드록시카보닐메틸)-피페리딘
(597) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[1-메틸-1H-인돌-3-일]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(598) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[1-메틸-1H-인돌-3-일]메틸-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(599) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-(에톡시카보닐)-2-[[1-메틸-1H-인돌-3-일]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(600) (R,S)-1-[4-[4-(아미노카보닐아미노)-1-피페리디닐]-2-[[1-메틸-1H-인돌-3-일]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(601) (R,S)-1-[4-[4-(아미노카보닐아미노)-1-피페리디닐]-2-(에톡시카보닐)-2-[[1-메틸-1H-인돌-3-일]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(602) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,5-디브로모-4-메톡시페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(603) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-카복시피페리딘
(604) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,5-디브로모-4-메톡시페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(605) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(606) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(607) 1-[N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-(트리플루오로메틸)-D,L-페닐알라닐]-4-(1-에틸-4-피페리디닐)-피페라진
(608) 1-[N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-(트리플루오로메틸)-D,L-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(609) 1-[N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-(트리플루오로메틸)-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(610) 1-[N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-(트리플루오로메틸)-D,L-페닐알라닐]-4-(4-피페리디닐)-피페라진
(611) 1-[N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-(트리플루오로메틸)-D,L-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘
(612) (R,S)-1-[2-[(4-아미노-3,5-디브로모페닐)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)피페리딘
(613) 1-[3-클로로-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(614) 1-[3-클로로-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘
(615) 1-[3-클로로-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(사이클로로펜틸)-피페라진
(616) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3-메틸페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(617) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제치닐)-피페리딘
(618) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(엑소-8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)-피페라진
(619) 1-[3-브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(620) 1-[3-시아노-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(621) 1-[N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-메틸-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(622) 1-[N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3-메틸-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(623) 1-[3-메틸-N-[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피로이미딘-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(624) 1-[N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(3-메톡시페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-메틸-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(625) 1-[N-[[4-[1,3-디하이드로-4-[(3-(트리플루오로메틸)-페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-메틸-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(626) 1-[3-브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-[(3-(트리플루오로메틸)-페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(627) 1-[3-브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티노[3,4-d]피로이미딘-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(628) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(629) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
(630) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-피리디닐)-피페라진
(631) (R,S)-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-4-옥소-2-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]-N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-부탄아미드
(632) 1-[N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-(1H-테트라졸-5-일)-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(633) 1-[3-브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-(3-메톡시페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(634) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(2-나프틸)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(635) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)피페리딘
(636) 1-[N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-니트로-D,L-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(637) (R,S)-1-[2-[(4-아미노-3,5-디브로모페닐)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(638) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(639) (R,S)-1-[2-[[3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(640) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(641) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(2-나프틸)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(642) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(643) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-피페리디닐)-피페리딘
(644) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피로이미딘-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(645) (R,S)-1-[2-[(3-브로모페닐)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(646) (R,S)-1-[2-[(3-브로모페닐)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(647) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(1-프로펜-3-일)페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(648) (R,S)-1-[2-[3-(비페닐릴)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(649) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(피리디닐)페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(650) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(2-티아졸릴)페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(651) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(2-푸릴)페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(652) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3-프로필페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(653) (R,S)-1-[4-(2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소트리아졸-2-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(654) (R,S)-1-[4-[1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐]-2-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(655) (R,S)-1-[2-[(4-퀴놀리닐)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(656) (R,S)-1-[2-[(4-퀴놀리닐)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(657) 1-[2-[(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘(부분입체이성체의 혼합물)
(658) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,4-디브로모페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(659) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,4-디브로모페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(660) (R,S)-1-[2-[(4-퀴놀리닐)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(661) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(662) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(663) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(664) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
(665) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(666) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(667) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(1-나프틸)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘
(668) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(1-나프틸)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸설포닐-4-피페리디닐)-피페리딘
(669) (R,S)-1-[2-[3,5-디브로모-4-메틸페닐)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-[4-[4-(디메틸아미노)부틸]페닐]-피페라진
(670) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘
(671) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페라지닐)-피페리딘
(672) (R,S)-1-[2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-1,4-디옥소부틸]-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]-피페리딘
화학식 I의 화합물은 원칙적으로 공지된 방식으로 제조되는데, 특히 펩타이드 화학[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2]에서 유도된 공정을 사용한다. 사용되는 아미노 보호 그룹은 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/1]에 기재된 것일 수 있고, 플루오레닐메톡시카보닐 그룹, 페닐메톡시카보닐 그룹 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹과 같은 우레탄 보호 그룹이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 그룹 R2 및/또는 A, 또는 이의 전구체에 존재하는 관능성 그룹은 부반응을 방지하기 위해 적합한 보호 그룹으로 추가로 보호된다[참조: G. B. Fields et al., Int. J. Peptide Protein Res. 35, 161(1990); T. W. Greene, Protective Groups in Organic Systhesis]. 이러한 종류의 측쇄 보호된 아미노산의 예는 특히 Arg(NO2), Arg(Mtr), Arg(di-Z), Arg(Pmc), Lys(Boc), Lys(Z), Orn(Boc), Orn(Z), Lys(Cl-Z)인데, 이들은 가능한 한 유도체의 형태로 통상적으로 구입가능하다. 소위 보호 그룹의 직교 결합을 사용하여 α-아미노 그룹 및 측쇄 아미노 그룹을 보호하는 것을 확실히 하기 위해 특히 주의해야한다: α-아미노 그룹 및 측쇄 아미노 그룹의 예
N의 보호(측쇄) Nα-보호
p-톨루엔설포닐 페닐메톡시카보닐3급-부틸옥시카보닐
페닐메톡시카보닐 (4-메톡시페닐)메톡시카보닐3급-부톡시카보닐아다만틸옥시카보닐비페닐릴이소프로필옥시카보닐이소니코티노일옥시카보닐o-니트로페닐설페닐포르밀
3급-부톡시카보닐 페닐메톡시카보닐p-톨루엔설포닐o-니트로페닐설페닐비페닐릴이소프로필옥시카보닐9-플루오레닐메톡시카보닐
아세틸, 트리플루오로아세틸, 포르밀(2-클로로페닐)메톡시카보닐,(4-클로로페닐)메톡시카보닐,4-(니트로페닐)메톡시카보닐, 프탈로일 3급-부틸옥시카보닐
측쇄에서의 보호 아미노 그룹 대신, 측쇄에 니트로 또는 시아노로 특히 치환된 5-시아노발린과 같은 전구체 관능기를 갖는 아미노산 또는 이의 유도체가 사용된다.
통상적으로 구입 불가능하고, 예를 들면, (아미노이미노메틸) 그룹에 의해 특징지워지는 α-아미노산의 측쇄에 있는 염기성 관능기는 아르기닌과 이의 유도체의 측쇄를 보호하는 데 사용되는 바와 같은 동일한 방식으로 보호될 수 있고[참조: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag, 1998, p. 94-97], (아미노이미노메틸) 그룹에 특히 적합한 보호 그룹은 p-톨루엔설포닐, 메시틸렌 설포닐-(Mts), 메톡시-트리메틸페닐설포닐-(Mtr), 2,2,5,7,8-펜타메틸-크로만-6-설포닐-(Pmc), 펜타클로로페녹시카보닐- 및 니트로- 보호 그룹이다.
실질적인 커플링을 위해, 펩타이드 화학에서 공지된 방식을 사용한다[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2]. 카보디이미드[예: 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIC) 또는 에틸-(3-디메틸-아미노프로필)-카보디이미드], O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 테트라플루오로보레이트(TBTU), 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP)를 사용하는 것이 바람직하다. 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOObt)을 첨가하면, 라세미화가 부가적으로 억제될 수 있고, 경우에 따라, 반응 속도가 증가될 수 있다. 커플링은 용매[예: 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물] 속에서 커플링 성분과 커플링 시약 등량으로 -30 내지 +30℃, 바람직하게는 -20 내지 +20℃의 온도에서 정상적으로 수행된다. 경우에 따라, 추가의 보조 염기(휘니히 염기)로서 N-에틸-디이소프로필아민(DIEA)이 바람직하다.
소위 "무수물 방식"[참조: M. Bodanszky, "Peptide Chemisty", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27]은 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 또 다른 커플링 방식으로서 사용된다. "혼합 무수물 방식"은 바우한(Vaughan)에 따르는 변형[참조: J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)]에서 바람직한데, 혼합 무수물은 염기(예: 4-메틸모르폴린 또는 4-에틸모르폴린)의 존재하에 이소부틸클로로카보네이트를 사용하여 커플링될 임의의 N2 보호된 α-아미노산과 모노-이소부틸카보네이트로부터 수득한다. 이러한 혼합 무수물의 제조와 아민과의 커플링은 -20 내지 +20℃, 바람직하게는 0 내지 +20℃의 온도에서 위에서 언급한 용매를 사용하여 원 포트(one-pot) 공정으로 수행한다.
α-아미노산 부분 구조의 측쇄에 존재하는 특정 보호 그룹은, N- 및 C-말단 치환된 아미노산 유도체를 형성한 후, 대체로 문헌에 공지된 적합한 시약, 특히 아릴설포닐 및 헤트아릴설포닐 보호 그룹을 사용하여 바람직하게는 산 분해, 즉 강산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산을 작용시킴으로써 최종적으로 제거되고, 니트로- 및 아릴메톡시카보닐 보호 그룹은 가수소분해, 예를 들면, 팔라듐 블랙의 존재하에 수소를 사용하고 용매로서 빙초산을 사용하여 가수소분해하여 제거되는 것이 바람직하다. 기질이 가수소분해에 민감한 관능기(예: 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자), 페닐메탄올 또는 헤트아릴메탄올 관능기 또는 기타의 벤질 헤테로원자 결합, 특히 벤질-산소 결합을 포함하는 경우, 니트로 그룹은, 예를 들면, 아연/2N 트리플루오로아세트산을 사용하거나[참조: A. Turan, A. Patthy and S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sci. Hung, Tom. 85 (3), 327-332(1975); C.A. 83, 206526y(1975)], 60% 수성 포름산 중의 염화주석(II)을 사용하거나[참조: SUNSTAR KK의 일본 공개특허공보 제(평)3-271299호], 아세트산의 존재하에 아연을 사용하거나[참조: A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza and M. Berti, J. Antibiot. 42(12), 1800-1816(1989)], 24℃에서 수성 암모늄 아세테이트 완충액의 존재하에 수성 메탄올 중의 과량의 수성 20% 염화티타늄(III)을 사용하여[참조: R. M. Freidinger, R. Hirschmann and D. F. Veber, J. Org. Chem. 43(25), 4800-4803(1978)] 비가수소분해적으로 제거될 수도 있다.
α-아미노산의 측쇄에 존재할 수 있는 특정한 전구체 관능기는 가수소분해하여 목적하는 아미노산 관능기로 후속적으로 전환될 수 있고; 니트로알킬 그룹은 화학자가 잘 알고 있는 조건하에 아미노알킬 그룹을 생성시키는 한편, 시아노 그룹은 아미노메틸 그룹으로 전환된다.
또한, 니트릴 관능기는 분자, 특히 아미드 그룹에 포함된 기타의 중요한 관능기에 대해 선택적인 착체 무수물을 사용하여 환원될 수도 있는데[참조: J. Seyden-Penne, "Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", VCH Publishers Inc., 1991, p. 132ff.], 예를 들면, 염화코발트(II)의 존재하에 메탄올 중의 붕수소화나트륨, 트리플루오로아세트산의 존재하에 테트라하이드로푸란 중의 붕수소화나트륨 또는 디클로메탄 중의 테트라키스-(n-부틸)-붕수소화암모늄을 사용하여 환원될 수 있고; 지방족 니트로 관능기를 1차 아미노 관능기로 환원시키는 것은 유형 I의 화합물의 존재하에 카복스아미드 그룹에 영향을 미치지 않으면서 염화주석(II) 또는 구리(II)-아세틸아세토네이트의 존재하에 붕수소화나트륨을 사용해서도 가능하다[참조: J. Seyden-Penne, ibid. P. 137ff.]
다음 방식들은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 화합물을 제조하는 데 특히 적합하다:
a) 화학식 VII의 카복실산을 화학식 VIII의 화합물과 커플링시키고, 경우에 따라, 위에서 언급한 방식에 따라 보호 그룹을 제거하거나 전구체 관능기를 변형시켜, R이 ω위치가 C4-10-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 비페닐릴 그룹, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 2,4(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조피리디닐, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다졸-1-일 또는 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 그룹[여기서, 뒤쪽의 두 그룹은 각각 4 및/또는 5위치 또는 5 및/또는 6위치가 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 그룹, 페닐, 비페닐릴, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴-1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있다(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)], 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하거나, 질소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 탄소원자를 통하여 연결되며 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로 방향족 환(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 위에서 언급한 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 6원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-7-알킬 그룹[ω위치에서의 알킬 그룹의 치환에 대하여 위에서 언급한 페닐, 나프틸 및 비페닐릴 그룹과 탄소 골격 중의 임의로 부분적으로 수소화된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로 방향족 환은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬 그룹, C3-8-사이클로알킬 그룹, 니트로, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 위에서 언급한 벤조일, 벤조일아미노 및 벤조일메틸아미노 그룹은 페닐 부분이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 차례로 추가로 치환될 수 있다] 또는 화학식 II의 그룹(여기서, R5, R6, R7, RN, Y1, o 및 p는 위에서 정의한 바와 같고, Y2는 CH- 그룹이다)이며 Z가 NR1- 그룹(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 제조한다.
RCO2H
위의 화학식 VII에서,
R은 위에서 정의한 바와 같다.
위의 화학식 VIII에서,
R2, R3, R4, R11, A, X, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
Z은 NR1- 그룹(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
커플링은 위에서 언급한 펩타이드 화합으로부터 공지된 방식, 특히 시약으로서 DCC, DIC, HBTU, TBTU 또는 BOP를 사용하거나, 혼합 무수물 방식을 이용하여 수행한다.
b) 화학식 IX의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 커플링시키고, 경우에 따라, 위에서 언급한 방식을 이용하여 보호 그룹을 제거하거나 전구체 관능기를 변성시켜, R이 공정 a)에서 정의한 바와 같고 Z가 NR1- 그룹이며 R1, R2, R3, R4, R11, A, X, m 및 n이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조한다.
화학식 VIII
위의 화학식 VIII에서,
R2, R3, R4, R11, A, X, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
Z은 NR1- 그룹(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
R-CO-Nu
위의 화학식 IX에서,
R은 공정 a)에서 정의한 바와 같고,
Nu는 이탈 그룹[예: 할로겐 원자(예: 염소, 브롬 또는 요오드 원자)], 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 10인 알킬설로닐옥시 그룹, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸 또는 니트로 그룹으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐설포닐옥시 또는 나프틸설포닐옥시 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 1H-이미다졸-1-일, 탄소 골격이 1 또는 2개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3,4-테트라아졸-1-일, 비닐, 프로파길, p-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오로페닐, 피라닐 또는 피리디닐, 디메틸아미닐옥시, 2(1H)-옥소피리딘-1-일옥시, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시, 프탈이미딜옥시, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시 또는 아지드 그룹이다.
반응은 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 조건 또는 아인호른(Einhorn) 조건하에서 수행하는데, 즉 성분들을 임의로 용매의 존재하에 -50 내지 +120℃, 바람직하게는 -10 내지 +30℃의 온도에서 보조 염기 1당량 이상의 존재하에 반응시킨다. 사용할 수 있는 보조 염기는 알칼리 금속 수산화물과 알칼리 토금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨), 알칼리 금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘), 알칼리 금속 아세트산염(예: 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨) 뿐만 아니라 3차 아민(예: 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-에틸-디사이클로헥실아민, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄 또는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔)이 바람직하고, 사용할 수 있는 용매는, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 이들의 혼합물이다; 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 아세트산염이 보조 염기로서 사용되는 경우, 물을 조용매로서 반응 혼합물에 첨가할 수 있다.
c) 화학식 X의 아민을 화학식 XI의 카본산 유도체 및 화학식 VIII의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, 위에서 언급한 방식을 이용하여 보호 그룹을 제거하거나 전구체 관능기를 변성시켜, R이 질소원자가 질소원자가 C1-6-알킬 그룹 또는 페닐메틸 그룹으로 임의로 치환되고 ω위치가 C4-10-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 비페닐릴 그룹, 1H-인돌-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 2,4(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 1,3-디하이드로-4-(3-티에닐)-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 3,4-디하이드로-5-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-6-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 또는 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일 그룹, 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하거나, 질소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 탄소원자를 통하여 연결되며 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로 방향족 환(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 6원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-6-알킬아미노 그룹[ω위치에서의 알킬아미노 그룹의 알킬 부분의 치환에 대하여 위에서 언급한 페닐, 나프틸 및 비페닐릴 그룹과 탄소 골격 중의 임의로 부분적으로 수소화된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로 방향족 환은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬 그룹, C3-8-사이클로알킬 그룹, 니트로, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 위에서 언급한 벤조일, 벤조일아미노 및 벤조일메틸아미노 그룹은 페닐 부분이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다] 또는 화학식 II의 그룹(여기서, R5, R6, R7, RN, Y1, o 및 p는 위에서 정의한 바와 같고, Y2는 질소원자이다)이며 Z가 NR1- 그룹(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 제조한다.
R-H
위의 화학식 X에서,
R은 위에서 정의한 바와 같다.
위의 화학식 XI에서,
X1은 이핵성 그룹, 바람직하게는 1H-이미다졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 트리클로로메톡시-1-일옥시 또는 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시 그룹이다.
화학식 VIII
위의 화학식 VIII에서,
R2, R3, R4, R11, A, X, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
Z은 NR1- 그룹(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
이론적으로, 2단계 반응은 일반적으로 원-포트 공정으로 일반적으로 수행하는데, 제1 단계에서, 화학식 X의 화합물과 화학식 VIII의 화합물 중의 하나를 아주 낮은 온도에서 적합한 용매 속에서 화학식 XI의 카본산 유도체 등량과 반응시키고, 이어서 다른 화학식 VIII의 화합물 또는 화학식 X의 화합물을 당량 이상 첨가한 다음, 승온에서 반응을 완결시키는 것이 바람직하다. 비스-(트리클로로메틸)-카보네이트와의 반응은 3차 염기(예: 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, 피리딘, 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]논-5-엔, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄 또는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔) 2당량 이상(비스-(트리클로로메틸)-카보네이트를 기준으로 함)의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 무수성이어야만 하는 용매의 예는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 또는 아세토니트릴이고, 비스-(트리클로로메틸)-카보네이트가 카보닐 성분으로서 사용되는 경우, 무수 클로로하이드로카본(예: 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌)이 바람직하다. 반응 온도는, 반응의 제1 단계에 대해서는 -30 내지 +25℃, 바람직하게는 -5 내지 +10℃이고, 반응의 제2 단계에 대해서는 +15 내지 사용하는 용매의 비등 온도, 바람직하게는 +20 내지 +70℃이다[참조: H. A. Staab and W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden(Azoliden)", Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie, Band V, p. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer and R. S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937-1938(1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letters 24(42), 4569-4572(1983)].
d) 화학식 X'의 아민을 화학식 XI'의 카본산 유도체 및 화학식 VIII'의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, 위에서 언급한 방식을 이용하여 보호 그룹을 제거하거나 전구체 관능기를 변성시켜, R이 질소원자가 C1-6-알킬 그룹 또는 페닐메틸 그룹으로 임의로 치환되고 ω위치가 C4-10-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 비페닐릴 그룹, 1H-인돌-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 2,4(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 1,3-디하이드로-4-(3-티에닐)-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 3,4-디하이드로-5-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-6-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 또는 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일 그룹, 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하거나, 질소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 탄소원자를 통하여 연결되며 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로 방향족 환(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 6원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-6-알킬아미노 그룹[ω위치에서의 알킬아미노 그룹의 알킬 부분의 치환에 대하여 위에서 언급한 페닐, 나프틸 및 비페닐릴 그룹과 탄소 골격 중의 임의로 부분적으로 수소화된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로 방향족 환은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬 그룹, C3-8-사이클로알킬 그룹, 니트로, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 위에서 언급한 벤조일, 벤조일아미노 및 벤조일메틸아미노 그룹은 페닐 부분이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다] 또는 화학식 II의 그룹(여기서, R5, R6, R7, RN, Y1, o 및 p는 위에서 정의한 바와 같고, Y2는 질소원자이다)이며 Z가 NR1- 그룹(여기서, R1은 수소원자이거나, 단 R이 질소원자가 치환되지 않고 ω위치가 임의로 치환된 비측쇄 알킬아미노 그룹인 경우, R1은 알킬 또는 페닐알킬 그룹일 수도 있다)인 화학식 I의 화합물을 제조한다.
R-H
위의 화학식 X'에서,
R은 위에서 정의한 바와 같다.
위의 화학식 XI'에서,
X2는, X3이 (1H)-1,2,3,4-테트라아졸-1-일 그룹인 경우, 페녹시 그룹이고, X3이 4-니트로페녹시 그룹인 경우, 4-니트로페녹시 그룹이며, X3이 2,4,5-트리클로로페녹시 그룹인 경우, 염소원자이다.
위의 화학식 VIII'에서,
R2, R3, R4, R11, X, A, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
R1은 수소원자이거나, R이 질소원자에서 치환되지 않고 ω위치가 임의로 치환된 비측쇄화 알킬아미노 그룹인 경우, 알킬 또는 페닐알킬 그룹일 수 있다.
당해 반응은 분리 가능한 2단계 반응인데, 원칙적으로 중간체로서 우레탄을 형성한다. 그러나, 반응은 원-포트 반응으로 수행할 수도 있다. 바람직하게는, 제1 단계에서, 화학식 X'의 화합물과 화학식 VIII'의 화합물 중의 하나를 낮은 온도에서 적합한 용매 속에서 화학식 XI'의 카본산 유도체 등량과 반응시키고, 이어서 화학식 VIII'의 화합물 또는 화학식 X' 당량 이상 첨가한 다음, 반응을 승온에서 완결시킨다. 반응은 무수 용매[예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세토니트릴 또는 무수 클로로하이드로카본(예: 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌)] 속에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응 온도는, 반응의 제1 단계에 대해서는 -15 내지 +40℃, 바람직하게는 -10 내지 +25℃이고, 반응의 제2 단계에 대해서는 +20 내지 사용하는 용매의 비등 온도, 바람직하게는 20 내지 100℃이다[참조: R. W. Adamiak and J. Stawinski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 1935-1936; A. W. Lipkowski, S. W. Tam and P. S. Portoghese, J. Med. Chem. 29, 1222-1225(1986); J. Izdebski and D. Pawlak, Synthesis 1989, 423-425].
e) 화학식 XII의 이소시아네이트를 화학식 X의 아민과 반응시키고, 경우에 따라, 위에서 언급한 방식을 이용하여 보호 그룹을 제거하거나 전구체 관능기를 변성시켜, R이 질소원자가 C1-6-알킬 그룹 또는 페닐메틸 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ω위치가 C4-10-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 비페닐릴 그룹, 1H-인돌-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 2,4(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 1,3-디하이드로-4-(3-티에닐)-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 3,4-디하이드로-5-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-6-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 또는 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일 그룹, 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하거나, 질소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 탄소원자를 통하여 연결되며 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로 방향족 환(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 6원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-6-알킬아미노 그룹[ω위치에서의 알킬 그룹의 치환에 대하여 위에서 언급한 페닐, 나프틸 및 비페닐릴 그룹과 탄소 골격 중의 임의로 부분적으로 수소화된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로 방향족 환은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬 그룹, C3-8-사이클로알킬 그룹, 니트로, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 위에서 언급한 벤조일, 벤조일아미노 및 벤조일메틸아미노 그룹은 페닐 부분이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다] 또는 화학식 II의 그룹(여기서, R5, R6, R7, RN, Y1, o 및 p는 위에서 정의한 바와 같고, Y2는 질소원자이다)이며 Z가 NR1- 그룹(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 제조한다.
위의 화학식 XII에서,
R2, R3, R4, R11, A, X, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 X
R-H
위의 화학식 X에서,
R은 위에서 정의한 바와 같다.
반응은 임의로 무수 용매(예: 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 또는 이들의 혼합물)의 존재하에 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
f) 화학식 XIII의 이소시아네이트를 화합물 VIII의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, 위에서 언급한 방식에 따라 보호 그룹을 제거하거나 전구체 관능기를 변성시켜, R이 질소원자가 치환되지 않고 ω위치가 C4-10-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 비페닐릴 그룹, 1H-인돌-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 2,4(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 1,3-디하이드로-4-(3-티에닐)-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 3,4-디하이드로-5-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-6-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 또는 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일 그룹, 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하거나, 질소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 탄소원자를 통하여 연결되며 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로 방향족 환(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 6원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-6-알킬아미노 그룹[ω위치에서의 알킬아미노 그룹의 치환에 대하여 위에서 언급한 페닐, 나프틸 및 비페닐릴 그룹과 탄소 골격 중의 임의로 부분적으로 수소화된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로 방향족 환은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬 그룹, C3-8-사이클로알킬 그룹, 니트로, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 위에서 언급한 벤조일, 벤조일아미노 및 벤조일메틸아미노 그룹은 페닐 부분이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다]이며 Z가 NR1- 그룹(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 제조한다.
R=C=O
위의 화학식 VIII에서,
R은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 VIII
위의 화학식 VIII에서,
R2, R3, R4, R11, A, X, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
Z는 NR1- 그룹(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
반응은 임의로 무수 용매(예: 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논)의 존재하에 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
g) 화학식 XIV의 카복실산을 화학식 XV의 화합물과 커플링시키고, 경우에 따라, 위에서 언급한 방식을 이용하여 보호 그룹을 제거하거나 전구체 관능기를 변성시켜, R, Z, R2, R3, R4, R11, A, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같고, X가 위에서 정의한 바와 같거나(단, A는 결합이 아니다), A가 단일 결합인 경우, X가 산소원자인 화학식 I의 화합물을 제조한다.
위의 화학식 XIV에서,
R, Z, R11, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
R2'는 R2에 대하여 위에서 정의한 바와 같거나, 위에서 언급한 보호 그룹으로 치환된 그룹 R2이며,
A'는 A에 대하여 위에서 정의한 바와 같거나, A가 아미노산의 2가 그룹인 경우, 그룹 R9(예: 시아노프로필 그룹)에 대한 전구체 그룹을 측쇄에 임의로 갖는다.
H-NR3R4
위의 화학식 XV에서,
R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다.
커플링은 위에서 언급한 펩타이드 화학으로부터 공지된 방식, 특히 시약으로서 DCC, DIC, HBTU, TBTU 또는 BOP를 사용하거나, 혼합 무수물 방식을 이용하여 수행한다.
사용되는 출발 화합물 XIV가 에난티오머적으로 순수한 경우, 커플링 단계 동안 C 말단 아미노산의 부분 라세미화가 기대되고, 보조 염기로서 트리에틸아민이 사용되고 용매로서 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-피롤리돈이 사용되는 경우, 가능한 한 정량적 라세미화가 기대된다.
h) 화학식 XVI의 카복실산을 화학식 XVII의 화합물과 커플링시키고, 경우에 따라, 위에서 언급한 방식을 이용하여 보호 그룹을 제거하거나 전구체 관능기를 변성시켜, X가 산소원자인 화학식 I의 화합물을 제조한다.
위의 화학식 XVI에서,
R, Z, R11, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
R2'는 R2에 대하여 위에서 정의한 바와 같거나, 위에서 언급한 보호 그룹으로 치환된 그룹 R2이다.
위의 화학식 XVII에서,
A'는 A에 대하여 위에서 정의한 바와 같거나, A가 아미노산의 2가 그룹인 경우, 그룹 R9(예: 시아노프로필 그룹)에 대한 전구체 그룹을 측쇄에 임의로 갖는다.
커플링은 위에서 언급한 펩타이드 화학으로부터 공지된 방식, 특히 시약으로서 DCC, DIC, HBTU, TBTU 또는 BOP를 사용하거나, 혼합 무수물 방식을 이용하여 수행한다.
사용되는 출발 화합물 XVI가 에난티오머적으로 순수한 경우, 커플링 단계 동안 부분 라세미화가 기대되고, 보조 염기로서 트리에틸아민이 사용되고 용매로서 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-피롤리돈이 사용되는 경우, 정량적 라세미화가 XVI의 키랄 중심을 기준으로 하여 기대된다.
i) 화학식 XVIII의 카복실산을 화학식 X의 아민과 커플링시켜, R이 질소원자가 C1-6-알킬 그룹 또는 페닐메틸 그룹으로 임의로 치환되고 ω위치가 C4-10-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 비페닐릴 그룹, 1H-인돌-3-일, 1,3-디하이드로-2H-2-옥소벤즈이미다졸-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-1-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 2,4(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 1,3-디하이드로-4-(3-티에닐)-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 3,4-디하이드로-5-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-6-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-3-일 또는 1,3-디하이드로-2H-2-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일 그룹, 탄소원자를 통하여 연결되며 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하거나, 질소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환(여기서, 이미노 그룹의 질소원자는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 탄소원자를 통하여 연결되며 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로 방향족 환(여기서, 1,4-부타디에닐렌 그룹은, 각각의 경우, 인접한 2개의 탄소원자를 통하여 5원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환과 6원 헤테로 방향족 모노사이클릭 환 둘 다에 결합되며, 이렇게 하여 형성된 비사이클릭 헤테로 방향족 환도 1,4-부타디에닐렌 그룹의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다)으로 치환될 수 있는 비측쇄화 C1-6-알킬아미노 그룹[ω위치에서의 알킬아미노 그룹의 알킬 부분의 치환에 대하여 위에서 언급한 페닐, 나프틸 및 비페닐릴 그룹과 탄소 골격 중의 임의로 부분적으로 수소화된 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로 방향족 환은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬 그룹, C3-8-사이클로알킬 그룹, 니트로, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일메틸아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 위에서 언급한 벤조일, 벤조일아미노 및 벤조일메틸아미노 그룹은 페닐 부분이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다] 또는 화학식 II의 그룹(여기서, R5, R6, R7, RN, Y 1, O 및 P는 위에서 정의한 바와 같고, Y2는 질소원자이다)이고 Z가 메틸렌 그룹이며 X가 2개의 수소원자이고 A가 단일 결합이며 m이 1이고 n이 0인 화학식 I의 화합물을 제조한다.
위의 화학식 XVIII에서,
R2, R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 X
R-H
위의 화학식 X에서,
R은 위에서 정의한 바와 같다.
커플링은 위에서 언급한 펩타이드 화학으로부터 공지된 방식, 특히 시약으로서 DCC, DIC, HBTU, TBTU 또는 BOP를 사용하거나, 혼합 무수물 방식을 이용하여 수행한다.
j) 화학식 XVa의 2차 아민을 포름알데히드 및 화학식 XIX의 CH-산 화합물[단, 존재하는 산 관능성 그룹(예: 하이드록시 그룹)은 적합한 보호 그룹으로 적절하게 보호되어 있다]과 반응시켜, R3 및 R4가 수소원자를 제외하고는 위에서 정의한 바와 같고 Z가 메틸렌 그룹이며 A가 단일 결합이고 X가 2개의 수소원자이며 m이 1이고 n이 0인 화학식 I의 화합물을 제조한다.
H-NR3'R4'
위의 화학식 XVa에서,
R3' 및 R4'는 R3 및 R4에 대하여 위에서 정의한 바와 같다(단, 수소원자는 제외함).
위의 화학식 XIX에서,
R은 위에서 정의한 바와 같고,
R2는 위에 정의한 바와 같지만, 단 하이드록시 그룹과 같은 산 관능기는 적합한 보호 그룹에 의해 적합하게 보호된다.
반응은 용매로서 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올) 또는 저급 지방족 카복실산(예: 빙초산)을 사용하여 약간 산성 매질 속에서 실온 내지 용매의 비점에서 수행하는 것이 바람직하다. 바람직한 변형에서, 화학식 XVa의 2차 아민의 무기산 염(예: 염산염)을 50 내지 80℃에서 빙초산 중의 화학식 XIX의 케톤 및 파라포름알데히드와 함께 가열한다.
k) 화학식 XX의 화합물을 화학식 XXI의 본산 유도체와 반응시켜, A가 -CX- 그룹을 통하여 NR3R4- 그룹에 연결될 수 있는 화학식 III의 2가 그룹(여기서, R8은 수소원자 또는 알킬 또는 페닐알킬 그룹이고, R9는 ω위치가 아미노이미노메틸아미노 그룹으로 치환된 비측쇄화 C1-5-알킬 그룹이다)인 화학식 I의 화합물을 제조한다.
위의 화학식 XX에서,
R, R2, R3, R4, R11, X, Z, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
R8은 수소원자이거나, 알킬 또는 페닐알킬 그룹이며,
R9는 ω위치가 1급 아미노 그룹으로 치환된 비측쇄화 C1-5-알킬 그룹이다.
위의 화학식 XXI에서,
Nu2는 이탈 그룹[예: 알킬 부분의 탄소수가 각각 1 내지 10인 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐 그룹(예: 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐 그룹), 염소원자, SO2H, SO3H- 또는 OPOCl2- 그룹]이거나, 화학식 XXII의 그룹이다.
위의 화학식 XXII에서,
R15 및 R16은 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 C1-3-알킬 그룹이다.
경우에 따라, 예를 들면, Nu2가 알콕시인 경우, 화학식 XXI의 화합물을 사용하는 대신, 이의 무기산 염(예: 이의 중성 황산염 또는 염산염)을 사용하는 것이 유리하다.
반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 80℃의 온도에서 불활성 용매(예: 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 이들의 혼합물)를 사용하여, Nu2-그룹의 성질에 따라, 종종 보조 염기, 특히 알칼리 금속 탄산염(예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 3차 아민, 바람직하게는 N-에틸-디이소프로필아민 또는 트리에틸아민)의 존재하에 문헌[참조: G. B. L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51, 476(1929); B. Rathke, Chem. Ber. 17, 297(1884); R. Phillips and H. T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 45, 1755(1923); S. J. Angyal and W. K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 73, 2492(1951); H. Lecher and F. Graf, Chem. Ber. 56, 1326(1923); J. Wityak, S. J. Gould, S. J. Hein and D. A. Keszler, J. Org. Chem. 52, 2179(1987); T. Teraji, Y. Nakai, G. J. Durant, 국제 공개특허공보 제WO 81/00109, Chem. Abstr. 94, 192336z(1981); C. A. Maryanoff, R. C. Stanzione, J. N. Plampin and J. E. Mills, J. Org. Chem. 51, 1882-1884(1986); A. E. Miller and J. J. Bischoff, Synthesis 1986, 777; R. A. B. Bannard, A. A. Casselman, W. F. Cockburn and G. M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541(1958); Aktieselskabet Grea, Kopenhagen, 독일 특허원 제28 26 452호; K. Kim. Y-T. Lin and H. S. Mosher, Tetrah. Letters, 29, 3183-3186(1988); H. B. Arzeno et al., Synth. Commun. 20, 3433-3437(1990); H. Bredereck and K. Bredereck, Chem. Ber. 94, 2278(1961); H. Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder and H. Weidinger, Chem. Ber. 97, 1232(1964); P. Pruszynski, Can. J. Chem. 65, 626(1987); D. F. Gavin, W. J. Schnabel, E. Kober and M. A. Robinson, J. Org. Chem. 32, 2511(1967); N. K. Hart, S. R. Johns, J. A. Lamberton and R. I. Willing, Aust. J. Chem. 23, 1679(1970); CIBA Ltd., 벨기에 특허 제655 403호; Chem. Abstr. 64, 17481(1966); R. A. B. Bannard, A. A. Casselman, W. F. Cockburn and G. M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541(1958); J. P. Greenstein, J. Org. Chem. 2, 480(1937); F. L. Scott and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74, 4562(1952); W. R. Roush and A. E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721(1984); M. S. Bernatowicz, Y. Wu and G. R. Matsueda, J. Org. Chem. 57, 2497-2502(1992); H. Tsunematsu, T. Imamura and S. Makisumi, J. Biochem. 94, 123-128(1983)]에 공지되어 있는 방식과 유사하게 수행한다.
본 발명에 따라 변형된 아미노산은 하나 이상의 키랄 중심을 포함한다. 그룹 A도 키랄 중심인 경우, 화합물은 정반대의 두 개의 부분입체이성체 형태로 발생할 수 있다. 본 발명은 각각의 이성체 뿐만 아니라 이의 혼합물도 포함한다.
부분입체이성체는 이들의 상이한 물리화학적 특성을 기본으로 하여, 예를 들면, 적합한 용매로부터 분획 결정화에 의해, 키랄 정지상 또는 바람직하게는 비키랄 정지상을 사용하여 고압 액체 또는 칼럼 크로마토그래피로 분리한다.
화학식 I로 포함되는 라세미체는, 예를 들면, 적합한 키랄 정지상[예: 키랄 AGP, 키랄팩(Chiralpak) AD]에서 HPLC로 분리될 수 있다. 염기성 또는 산성 관능기를 포함하는 라세미체는 형성되는 광학 활성 부분입체이성체성 염을 광학 활성 산[예: (+)타르타르산 또는 (-)타르타르산, (+)디아세틸 타르타르산 또는 (-)디아세틸 타르타르산, (+)모노메틸타르트레이트 또는 (-)모노메틸타르트레이트, (+)캄퍼 설폰산] 또는 광학 활성 염기[예: (R)-(+)-1-페닐에틸아민, (S)-(-)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-브루신]와 반응시켜 분리할 수도 있다.
이성체를 분리하는 통상적인 방식에 따라, 화학식 I의 화합물의 라세미체는 등량의 용매에서 위에서 언급한 광학 활성 산 또는 광학 활성 염기와 반응하고, 수득된 결정성, 부분입체이성체성, 광학적 활성 염은 이들의 상이한 용해도를 기본으로 분리한다. 이러한 반응은 염의 용해도가 충분히 상이한 경우, 어떤 종류의 용매 속에서도 수행할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물이, 예를 들면, 50:50의 용적비로 사용된다. 이어서, 광학 활성 염 각각을 물에 용해시키고, 염기(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액)를 사용하여 중화시키는데, 당해 방식으로 상응하는 유리 화합물이 (+)- 또는 (-)형태로 수득된다.
(R)-에난티오머 단독 또는 화학식 I의 범위 내의 두 개의 광학 활성 부분입체이성체 화합물의 혼합물은 (R)-배열로 적합한 반응 성분을 사용하여 위에서 언급한 합성을 수행하여 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 합성하는 데 필요한 화학식 VII, IX, X, X', XI, XI', XIII, XV, XVa, XVII, XXI, XXII의 출발 물질 뿐만 아니라 사용되는 아미노산은 통상적으로 구입 가능하거나 문헌에 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물(여기서, Z는 그룹 NR1이다)과 화학식 VIII'의 화합물(여기서, X는 수소원자이다)은 펩타이드 화학자에게 알려진 방식을 이용하여 통상적으로 구입 가능한 출발 물질로부터 수득할 수 있다.
화학식 XII의 이소시아네이트는 화학식 VIII'의 α-아미노산 유도체(여기서, R1은 수소원자이고, 다른 그룹은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 용이하게 수득할 수 있거나, 피리딘의 존재하에 이의 염산염을 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐과 반응시켜 수득할 수 있다[참조: J. S. Nowick, N. A. Powell, T. M. Nguyen and G. Noronha, J. Org. Chem. 57 7364-7366(1992)].
화학식 XIV 및 화학식 XVI의 카복실산은 바람직하게는 수산화리튬의 존재하에 상응하는 카복실산을 비누화하여 수득할 수 있다.
화학식 XVIII의 카복실산은 적합한 2차 아민, 4-아릴-4-옥소부탄산 에스테르 및 포름알데히드를 만니히 반응시켜 차례로 제조되는 상응하는 카복실산을 비누화하여 수득한다.
화학식 XIX의 화합물은 통상적인 방식을 이용하여 적합한 4-옥소부탄산과 화학식 X의 아민으로부터 수득할 수 있다.
화학식 XX의 중간체 화합물은 화학식 I의 부분이기 때문에, 본 출원의 범위 내에 있다. 이들 화합물은, 예를 들면, 본 명세서에 기재되어 있는 공정 a) 내지 h)를 사용하여 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 무기산 또는 유기산을 사용하여, 특히 약제학적 용도의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적을 위해 적합한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 만델산, 말산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이다.
게다가, 이렇게 하여 수득한 신규한 화학식 I의 화합물이 산 관능기, 예를 들면, 카복시 그룹을 포함하는 경우, 이들은, 경우에 따라, 무기 염기 또는 유기 염기를 사용하여 이들의 부가 염으로 전환될 수 있고, 보다 특히 약제학적 용도로 사용하기 위해 생리학적으로 허용되는 이의 부가 염으로 전환될 수 있다. 고려할 수 있는 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이다.
화학식 I의 신규한 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 CGRP 길항 특성을 갖고, CGRP 수용체 결합 연구에서 우수한 친화력을 나타낸다. 당해 화합물은 이후에 언급한 약제학적 시험 시스템에서 CGRP 길항 특성을 나타낸다.
다음 실험을 수행하여 사람 CGRP 수용체와 이들의 길항 특성에 대한 화학식 I의 화합물의 친화력을 입증한다.
A. 사람 CGRP-수용체를 발현하는 SK-N-MC-세포와의 결합 연구
SK-N-MC-세포를 듈베코 변형된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle medium)에서 배양한다. 융합성 배양 배지를 제거한다. 세포를 PBS 완충액[깁코(Gibco) 041-04190M]으로 2회 세척하고, 0.02% EDTA와 혼합한 PBS 완충액을 첨가하여 분리시킨 다음, 원심분리하여 분리한다. 균형 염 용액[BSS(mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-글루코즈 5.5, HEPES 30, pH 7.40] 20ml 속에 재현탁시킨 후, 세포를 100 x g에서 2회 원심분리하고, BSS에 재현탁시킨다. 세포수를 측정한 후, 세포를 울트라-튜랙스(Ultra-Turrax)를 사용하여 균질화하고, 3000 x g에서 10분 동안 원심분리한다. 상등액을 버리고, 펠릿을 재원심분리한 다음, 트리스-완충액(10mM 트리스, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40) 속에서 재현탁(1mL/1000000 세포)시키고, 1%의 소 혈청 알부민과 0.1%의 바시트라신(bacitracin)으로 풍부하게 한다. 균질물을 -80℃에서 동결시킨다. 막 제조물은 이러한 조건하에 6주 이상 동안 안정하다.
해동시킨 후, 균질물 검정 완충액(50mM 트리스, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)을 사용하여 1:10으로 희석시키고, 울트라-튜랙스로 30초 동안 균질화한다. 균질물 230㎕를 실온에서 180분 동안 50pM의 125I-요오도티로실-칼시토닌-진 -관련 펩타이드[아머샴(Amersham)]와 농도를 증가시키면서 최종 용적 250㎕의 시험 물질과 배양한다. 세포 수거기를 사용하여 폴리에틸렌이민(0.1%)으로 처리된 GF/B-유리 섬유 필터를 사용하여 신속히 여과함으로써 배양을 종료시킨다. 단백질 결합된 방사능을 감마 계측기를 사용하여 측정한다. 비특이적 결합은 배양 동안 사람 CGRP-알파 1uM이 존재한 후에 결합된 방사능으로서 정의된다.
농도 결합 곡선은 컴퓨터 보조 비선형 곡선 적용(computer-aided non-linear curve adaptation)을 사용하여 분석한다.
화학식 I의 화합물은 위에서 언급한 시험에서 10000nM 이하의 IC50 값을 나타낸다.
B. SK-N-MC-세포 중의 CGRP-길항 작용
SK-N-MC-세포(백만개의 세포)를 배양 완충액(Hanks' HEPES, 1mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴, 1% BSA, pH 7.4) 250㎕로 2회 세척하고, 37℃에서 15분 동안 예비배양한다. 농도를 증가시키면서(10-11 내지 10-6M) 효능제로서 CGRP(10㎕)를 첨가하거나, 추가로 3 내지 4개의 상이한 농도로 물질을 첨가한 후, 15분 동안 추가로 계속 배양한다.
이어서, 1M HCl 20㎕를 첨가하고, 원심분리(2000 x g, 4℃에서 15분 동안)하여 세포내 cAMP를 추출한다. 상등액을 액체 질소하에 동결시키고, -20℃에서 저장한다.
샘플의 cAMP 내용물을 방사능 면역 검정법(아머샴)으로 결정하고, 길항적으로 작용하는 물질의 pA2-값을 그래프로 결정한다.
화학식 I의 화합물은 기재된 시험관내 시험 모델에서 10-11 내지 10-5M의 용량 범위에서 CGRP-길항성을 나타낸다.
이들의 약리학적 특성의 관점에서, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 또는 이의 염기가 두통, 특히 편두통 및 군집성 두통(cluster headache)의 급성 및 예방 치료에 적합하다. 더욱이, 화학식 I의 화합물은 또한 다음의 질환에 대해 이로운 효과를 갖는다: 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM), 심장혈관 질환, 피부 질환, 특히 일광 화상을 포함하는 열 및 방사선 유도된 피부 손상, 염증 질환, 예를 들면, 염증성 관절 질환(관절염), 염증성 폐 질환, 알레르기성 비염, 천식, 과도한 혈관 확장소를 포함하는 질환 및 이로 인한 혈액 순환의 감소, 예를 들면, 쇼크 및 패혈증 뿐만 아니라 모르핀 내성. 추가로 화학식 I의 화합물은 일반적으로 고통을 경감시키는 효과를 갖는다.
이러한 효과를 성취하는 데 필요한 투여량은, 정맥내 또는 피하내 경로인 경우, 적절하게는 체중당 0.0001 내지 3mg/kg, 바람직하게는 체중당 0.01 내지 1mg/kg이고, 경구 투여, 비내 투여 또는 흡입 투여하는 경우, 체중당 0.01 내지 10mg/kg, 바람직하게는 체중당 0.1 내지 10mg/kg이며, 각각 경우, 투여는 1일 1 내지 3회이다.
이러한 목적을 위해, 본 발명에 따라 제조되는 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제(예: 옥수수 전분, 락토즈, 글루코즈, 미세결정성 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴알콜, 카복시메틸셀룰로즈 또는 경질 지방 같은 지방산 물질 또는 이들의 적합한 혼합물)와 함께, 임의로 또 다른 활성 물질(예: 제토제, 프로카이네틱제, 신경 이완제, 우울증 억제제, 뉴로키닌-길항제, 경련 억제제, 히스타민-H1-수용체 길항제, 항무스카린제, β-차단제, α-효능제 및 α-길항제, 에르고트 알카로이드, 마일드 진통제, 비스테로이드 진통제, 코르티코스테로이드, 칼슘-길항제, 5-HT1D-효능제 또는 기타 항편두통제)과 배합되어 제형화되어 플레인 또는 제피 정제, 캡슐제, 산제, 현탁제, 용제, 계측 연무제 또는 좌제와 같은 통상적인 갈렌성 제제(galenic preparation)를 제조할 수 있다.
따라서, 위에서 언급한 배합물을 위해 고려할 수 있는 추가의 활성 물질은, 예를 들면, 멜록시캄, 에르고타민, 디하이드로에르고타민, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 디펜하이드라민, 사이클리진, 프로메타진, 클로로프로마진, 덱사메타손, 플루나리진, 덱스트로프로폭시펜, 메페리딘, 프로프라놀올, 나돌올, 아테놀올, 클로니딘, 인도라민, 카르밤아제핀, 페니토인, 발프로에이트, 아미트립틸린, 리도카인, 딜티아젬 또는 수마트립탄 및 기타 5-HT1D-길항제(예: 나라트립탄, 졸미트립탄, 아비트립탄, 리자트립탄 및 엘레트립탄)를 포함한다. 이들 활성 물질에 대한 용량은 적절하게는 정상적으로 추천되는 가장 낮은 용량의 1/5 내지 정상적으로 추천되는 용량의 1/1 이하, 즉 수마트립탄 20 내지 100mg이다.
추가로, 본 발명은 항체의 생산 및 (친화성 크로마토그래피에 의한) 정제에 대하여 가치있는 보조제, 적합한 방사능 라벨링, 예를 들면, 125I 또는 131I를 사용하는 직접 라벨링 또는 RIA 검정과 ELISA 검정에서 적합한 전구체의 적정(예: 할로겐 원자의 트리튬으로의 대체) 및 신경전달물질 연구에서의 진단 또는 분석 보조제로서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
예비 표시
모든 화합물에 대하여 만족스러운 원소 분석인 IR, UV, 1H-NMR 및 일반적인 질량 스펙트럼이 있다. 달리 언급하지 않으면, Rf 값은 챔버 포화 없이 실리카 겔 60 F254[제조원: E. Merck, Darmstadt, 제품 번호: 5729)의 즉시 사용 TLC판을 사용하여 측정한다. 배위에 대한 상세한 설명이 없는 경우, 순수한 에난티오머가 존재하는지 부분 라세미화 또는 전체 라세미화가 발생했는지 결정되지 않는다. 다음 용리액 또는 용리액 혼합물을 크로마토그래피에 사용한다:
FM1 = 디클로로메탄/사이클로헥산/메탄올/암모니아 = 7/1.5/1.5/0.2(v/v/v/v)
FM2 = 디클로로메탄/메탄올/암모니아 = 7.5/2.5/0.5(v/v/v)
FM3 = 디클로로메탄/메탄올 = 8/2(v/v)
FM4 = 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올/사이클로헥산/진한 수성 암모니아
= 59/25/7.5/7.5/1(v/v/v/v/v)
FM5 = 에틸 아세테이트/디클로로메탄 = 7/3(v/v)
FM6 = 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/1(v/v)
FM7 = 디클로로메탄/메탄올/진한 수성 암모니아 = 80/20/1(v/v/v)
다음 약어는 실험을 설명하는 데 사용된다:
Mp.: 융점
(D): (분해)
DIEA: N,N-디이소프로필-에틸아민
Boc: (1,1-디메틸에톡시)카보닐
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸-하이드레이트
CDT: 1.1'-카보닐디(1,2,4-트리아졸)
THF: 테트라하이드로푸란
DMF: 디메틸포름아미드
Fmoc: (9-플루오레닐메톡시)카보닐
EE: 에틸 아세테이트
PE: 석유 에테르
LM: 용매
Lfd. No.: 아이템 번호
실시예에서 사용된 문자와 수자로 구성된 기호의 의미를 아래에 요약하였다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
화학식 의 화합물의 제조
1,3-디하이드로-4-(3-메톡시페닐)-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
a) 4-[1,3-디하이드로-4-(3-메톡시페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
0 내지 +10℃의 반응 온도를 유지하고 교반하면서, 디클로로메탄 50mL 중의 3-메톡시펜아실브로마이드 25.0g(0.109mol)의 용액을 4-아미노-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)피페리딘 20.2g(0.10mol), 무수 나트륨 아세테이트 8.2g(0.1mol) 및 디클로로메탄 150mL의 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 나트륨 시아네이트 19.5g(0.296mol), 빙초산 18mL 및 물 10mL를 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 빙수 1L 속에서 교반하고, 디클로로메탄 상을 분리시킨 다음, 물 200mL, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 20% 시트르산 수용액으로 2회 세척하고, 이어서 물로 한번 더 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 메탄올 속에 용해시킨다. 잔사를 밤새 정치시키고, 결정화된 침전물을 흡인 여과한 다음, 3급-부틸메틸에테르로 완전히 세척하고, 진공하에 건조시켜 무색 결정을 11.5g(이론치의 30.8%) 수득한다.
따라서, 다음 화합물들이 수득된다:
(1) 4-[1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
Rf: 0.51(FM4)
(2) 4-[1,3-디하이드로-4-(4-메톡시페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
수율: 이론치의 23.8%
(3) 4-[1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
IR(KBr): 1685.7cm-1(C=O)
(4) 4-[1,3-디하이드로-5-메틸-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
Rf: 0.23(디클로로메탄/메탄올 9/1 v/v)
IR(KBr): 1687.6cm-1(C=O)
MS: M+ = 357
(5) 4-[1,3-디하이드로-4-(3-니트로페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
수율: 이론치의 29.1%
MS: M+ = 388
(6) 4-[4-(3-브로모페닐)-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
수율: 이론치의 13.1%
IR(KBr): 1685cm-1(C=O)
MS: M+ = 421/423(Br)
(7) 4-[1,3-디하이드로-4,5-디페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
IR(KBr): 1680, 1699cm-1(C=O)
MS: M+ = 419
(8) 4-[1,3-디하이드로-4-(4-플루오로페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
IR(KBr): 1682cm-1(C=O)
MS: M+ = 388
(9) 4-[4-(4-비페닐릴)-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
수율: 이론치의 21.6%, 무색 결정
Rf: 0.6(에틸 아세테이트)
IR(KBr): 1681.8cm-1(C=O)
(10) 4-[1,3-디하이드로-4-(2-나프틸)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
수율: 이론치의 30%, 결정
IR(KBr): 1679.9cm-1(C=O)
(11) 4-[1,3-디하이드로-4-(2-메톡시페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
Rf: 0.86(FMI)
(12) 4-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
수율: 이론치의 62%, 무색 결정
Rf: 0.34(에틸 아세테이트)
IR(KBr): 1687cm-1(C=O)
(13) 4-[4-(3-클로로페닐)-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
수율: 이론치의 21%
Rf: 0.6(에틸 아세테이트/메탄올 9/1 v/v)
(14) 4-[1,3-디하이드로-4-(3-하이드록시페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
수율: 이론치의 60%
IR(KBr): 1682cm-1(C=O)
MS: M+ = 359
(15) 4-[4-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
수율: 이론치의 3.2%
IR(KBr): 1687.6cm-1(C=O)
Rf: 0.95(디클로로메탄/메탄올 9/1 v/v)
(16) 4-[4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘
수율: 이론치의 4.6%
IR(KBr): 1684cm-1(C=O)
Rf: 0.48(FM4; TLC용의 즉시 사용 필름, 마체레이-나겔 폴리그램(Macherey-Nagel POLYGRAMR) SIL G/UV254)
b) 1,3-디하이드로-4-(3-메톡시페닐)-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
디클로로메탄 150mL 중의 4-[1,3-디하이드로-4-(3-메톡시페닐)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페리딘 11.5g(0.0308mol)의 용액을 트리플루오로아세트산 15mL와 혼합한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 10mL 속에 용해시킨 다음, 암모니아성으로 되도록 한다. 생성된 침전물을 흡인 여과하고, 물로 완전히 세척한 다음, 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켜 Rf 값이 0.2(디클로로메탄/메탄올 9/1 v/v)인 무색 결정을 7.0g(이론치의 83.1%) 수득한다.
따라서, 다음 화합물들이 수득된다:
(1) 1,3-디하이드로-4-페닐-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
Rf: 0.22(FM1; TLC용의 즉시 사용 필름, 마체레이-나겔 폴리그램R SIL G/UV254) IR(KBr): 1672cm-1(C=O)
(2) 1,3-디하이드로-4-(4-메톡시페닐)-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
IR(KBr): 1670cm-1(C=O)
MS: M+ = 273
(3) 1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
IR(KBr): 1687.6cm-1(C=O)
(4) 1,3-디하이드로-5-메틸-4-페닐-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
수율: 이론치의 76.2%
IR(KBr): 1679.9cm-1(C=O)
MS: M+ = 257
(5) 1,3-디하이드로-4-(3-니트로페닐)-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
수율: 이론치의 94%
IR(KBr): 1677.8(C=O); 1137.8, 1197.6, 1349.9(NO2)cm-1
(6) 4-(3-브로모페닐)-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
수율: 정량적
IR(KBr): 1676cm-1(C=O)
(7) 1,3-디하이드로-4,5-디페닐-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
IR(KBr): 1670cm-1(C=O)
MS: M+ = 319
(8) 1,3-디하이드로-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
수율: 이론치의 30%
Rf: 0.2(용리액: 에틸 아세테이트/메탄올/진한 암모니아 9/1/0.3 v/v/v)
IR(KBr): 1682cm-1(C=O)
(9) 4-(4-비페닐릴)-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
수율: 정량적
트리플루오로아세테이트의 IR(KBr): 1679.9cm-1(C=O)
(10) 1,3-디하이드로-4-(2-나프틸)-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
수율: 이론치의 28.2%
Rf: 0.03(FM1)
트리플루오로아세테이트의 IR(KBr): 1678cm-1(C=O)
(11) 7-(2-메톡시페닐)-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
수율: 이론치의 18.8%
Rf: 0.22(FMI)
트리플루오로아세테이트의 IR(KBr): 1681.6cm-1(C=O)
(12) 4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
수율: 정량적
트리플루오로아세테이트의 IR(KBr): 3197(N-H); 1685cm-1(C=O)
(13) 4-(3-클로로페닐)-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
수율: 이론치의 98%
Rf: 0.25(용리액: 에틸 에타노에이트/메탄올/진한 암모니아 9/1/0.3 v/v/v)
(14) 1,3-디하이드로-4-(3-하이드록시페닐)-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
수율: 이론치의 90%
Rf: 0.075(FMI)
IR(KBr): 1670cm-1(C=O)
MS: M+ = 259
(15) 4-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
수율: 이론치의 71%
Rf: 0.15(FMI)
IR(KBr): 1701cm-1(C=O)
MS: M+ = 379
(16) 4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-이미다졸-2-온
수율: 이론치의 44%
Rf: 0.71(FM1; TLC용의 즉시 사용 필름, 마체레이-나겔 폴리그램R SIL G/UV254)
IR(KBr): 1676cm-1(C=O)
실시예 A2
2,4-디하이드로-5-페닐-2-(4-피페리디닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
a) 1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-피페리디논-(1,1-디메틸에톡시카보닐)하이드로존
1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-피페리디논 16.0g(0.05mol), 3급-부틸 하이드라지노포르메이트 7.25g(0.055mol) 및 에탄올 250mL의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 증류시키고, 남아있는 오일성 잔사를 디에틸에테르로 연마한다. 이렇게 하여 형성된 결정성 침전물을 감압 여과하고, 소량의 디에틸에테르로 세척한다. 생성물을 진공하에 건조시켜, 융점이 156 내지 158℃(분해)인 무색 결정을 21.7g(이론치의 99.7%) 수득한다.
b) N-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-N'-[1-(9H-플루오렌-9-일-메톡시카보닐)-4-피페리디닐]-하이드라진
빙초산 200mL 중의 1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-피페리디논-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-하이드라존 21.7g(0.05mol)의 용액을 실온과 수소 압력 3bar에서 수소의 측정 용적이 취해질 때까지 산화백금(IV) 2.0g의 존재하에 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 소량의 디에틸에테르 속에 용해시킨다. 실온에서 3시간 동안 방치시킨 후에 침전된 결정을 감압 여과하고, 소량의 디에틸에테르로 세척한 다음, 실온에서 진공하에 건조시킨다. 융점이 135 내지 137℃이고 Rf가 0.235(용리액 3)인 무색 결정을 21.8g(이론치의 99.6%) 수득한다.
ESI-MS: (M+H)+ = 438
c) [1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-피페리디닐]-하이드라진-하이드로클로라이드
N-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-N'-[1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-피페리디닐]-하이드라진 21.8g(0.0498mol)을 트리플루오로아세트산 100mL에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 과량의 트리플루오로아세트산을 진공하에 제거한 다음, 잔사를 물 50mL에 용해시키고, 10% 탄산나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로 되도록 한다. 용액을 디클로로메탄으로 철저하게 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이렇게 하여 수득한 잔사를 에틸 아세테이트로 취하고, 에테르성 염화수소 용액을 첨가하여 염산염으로 전환시킨다. 무수 에탄올로부터 재결정화 하여, 융점이 160 내지 162℃인 무색 결정을 6.2g(이론치의 33.3%) 수득한다.
C20H23N3O2 + HCl(373.88)
이론치: C 64.25 H 6.47 N 11.24 Cl 9.48
실측치: 64.14 6.46 10.99 9.46
d) 2,4-디하이드로-5-페닐-2-[1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-피페리디닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
테트라하이드로푸란 60mL 중의 [1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-피페리디닐]-하이드라진 5.56g(0.0165mol)과 테트라하이드로푸란 30mL 중의 N-(에톡시카보닐)-벤조티온아미드 3.7g(0.0177mol)의 용액을 합하고, 1시간 동안 환류시킨 다음, 여기에 황화수소를 방출시킨다. 용매를 진공하에 증류시키고, 남아 있는 오일성 잔사를 소량의 아세토니트릴과 함께 비등시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 빙수를 사용하여 외부로부터 추가로 냉각시킨 다음, 생성된 침전물을 감압 여과한다. 융점이 142℃이고 Rf가 0.38(용리액 4)인 무색 결정을 4.0g(이론치의 52%) 수득한다.
IR(KBr): 1685.7cm-1(C=O)
e) 2,4-디하이드로-5-페닐-2-(4-피페리디닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
2,4-디하이드로-5-페닐-2-[1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-피페디닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 9.0g(0.0193mol), 테트라하이드로푸란 50mL 및 디에틸아민 70mL의 혼합물을 박층 크로마토그래피로 반응의 종결이 모니터될 때까지 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 남아 있는 잔사를 물 300mL와 혼합한 다음, 30분 동안 초음파로 처리한다. 불용성 물질을 감압 여과로 분리시키고, 수성 여액을 진공하에 증발시킨다. 이렇게 하여 수득한 잔사를 소량의 메탄올과 함께 비등시키고, 냉각시킨 다음, 감압 여과한다. 건조시켜, 융점이 294℃(D)이고 Rf가 0.1(용리액 1)인 무색 결정을 0.58g(이론치의 12.3%) 수득한다.
IR(KBr): 1681.8cm-1(C=O)
실시예 A3
화학식 의 화합물의 제조
3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-피리도[2,3-d]피리미디논
a) N-(2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드
빙수로 냉각시키면서, 디클로로메탄 400mL 중의 2-아미노피리딘 94.1g(1.0mol) 및 트리에틸아민 173mL(1.25mol)의 용액에 디클로메탄 150mL 중의 피발로일 클로라이드를 132.5g(1.099mol) 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 형성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하여 제거한다. 여액을 물로 세척하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 통상적인 방식으로 후처리하여, 융점이 74 내지 76℃인 무색 결정을 157.5g(이론치의 88.4%) 수득한다.
동일한 방식으로 다음 화합물을 수득한다:
N-(4-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드
수율: 이론치의 74%
융점: 137 내지 140℃(디이소프로필에테르)
IR(KBr): 1687cm-1(C=O)
b) N-(3-포르밀-2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드
-78℃의 반응 온도를 유지하면서, n-헥산 중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 781mL(1.25mol)를 무수 테트라하이드로푸란 300mL 중의 N-(2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드 89.1g(0.5mol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 서서히 가열하여 0℃로 이르게 하고, 당해 온도에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 당해 온도를 유지하면서 무수 테트라하이드로푸란 150mL 중의 디메틸포름아미드 109.6g(1.5mol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 0℃로 이르게 한 다음, 빙수 1L 속에서 교반한다. 12% 수성 염산을 사용하여 초기에 산성화하고, 고체 탄산칼륨을 첨가하여 알칼리성으로 되도록 하고, 디에틸에테르로 완전히 추출한다. 합한 에테르 추출물을 황산나트륨으로 건조 증발시킨다. 디이소프로필에테르로부터 재결정화한 후, 결정성 잔사는 융점이 83℃이다. 수율: 94.0g(이론치의 91.2%)
동일한 방식으로 다음 화합물들을 수득한다:
(1) N-(4-포르밀-3-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드
수율: 이론치의 52%
Rf: 0.5(디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 90/10/0.1 v/v/v)
염산염의 IR(KBr): 1695cm-1(C=O)
MS: M+ = 206
(2) N-(3-포르밀-4-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드
정량적인 수율로 수득한 적색 오일은 더 이상 정제하지 않고 추가로 가공된다.
c) N-[3-[[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-2-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드
메탄올 80mL 중의 4-아미노-1-(페닐메틸)피페리딘 7.6g(0.04mol) 및 N-(3-포르밀-2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드 8.2g(0.0398mol)의 용액을 붕수소화나트륨 총 1.7g(0.045mol)과 함께 배치식으로 혼합시키고 총 24시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트에 분배한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔사를 디이소프로필에테르로 연마하고, 감압 여과한다. 융점이 138℃인 무색 결정을 6.0g(이론치의 39.6%) 수득한다.
동일한 방식으로 다음 화합물들을 수득한다:
(1) N-[4-[[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-3-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드
수율: 이론치의 94%
Rf: 0.4(디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 90/10/0.1 v/v/v)
황색 오일을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
(2) N-[3-[[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드
수율: 이론치의 11.6%
IR(KBr): 1689cm-1(C=O)
d) 2-아미노-3-[[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-피리딘
N-[3-[[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-2-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드 6.0g(0.0158mol)과 진한 염산 100mL와의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 남아 있는 잔사를 소량의 물에 용해시킨 다음, 고체 탄산칼륨을 첨가하여 알칼리화한다. 에틸 아세테이트로 완전히 추출한 다음, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증류시킨다. 잔사를 디이소프로필에테르로 철저하게 연마하여 융점이 114℃인 무색 결정을 4.2g(이론치의 89.7%) 수득한다.
동일한 방식으로 다음 화합물들을 수득한다:
(1) 3-아미노-4-[[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-피리딘
수율: 이론치의 96%
Rf: 0.42(디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 90/10/0.1 v/v/v)
황색 오일을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
(2) 4-아미노-3-[[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-피리딘
수율: 정량적
황색 오일을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
e) 3,4-디하이드로-3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2(1H)-피리도[2,3-d]피리미디논
2-아미노-3-[[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-피리딘 4.2g(0.0142 mol), N,N'-카보닐디이미다졸 2.4g(0.0148mol) 및 디메틸포름아미드 50mL의 혼합물을 30분 동안 100℃로 가열한다. 여전히 따뜻한 혼합물을 빙수 300mL 속에서 교반한 다음, 형성된 침전물을 감압 여과하고, 아세토니트릴로부터 재결정화한다. 진공하에 건조시켜, 융점이 187℃인 무색 결정을 4.5g(이론치의 98.3%) 수득한다.
동일한 방식으로 다음 화합물들을 수득한다:
(1) 3,4-디하이드로-3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2(1H)-피리도[3,4-d]-피리미디논
무색 결정
수율: 이론치의 33%
IR(KBr): 1676cm-1(C=O)
MS: M+ = 332
(2) 3,4-디하이드로-3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2(1H)-피리도[4,3-d]-피리미디논
융점: 155℃(D)
수율: 이론치의 99%
IR(KBr): 1680cm-1(C=O)
f) 3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-피리도[2,3-d]-피리미디논
메탄올 50mL 중의 3,4-디하이드로-3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2(1H)-피리도[2,3-d]-피리미디논 4.7g(0.0146mol)의 용액을 수소의 흡수가 멈취질 때까지 50℃의 온도와 20% 팔라듐/목탄 2.0g의 존재하에 수소화한다. 촉매와 용매를 제거하여, Rf가 0.35(FM1)인 무색 오일을 3.3g(이론치의 97.3%) 수득한다.
IR(KBr): 1660.6cm-1(C=O)
동일한 방식으로 다음 화합물들을 수득한다:
(1) 3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-피리도[3,4-d]-피리미디논
무색 결정
수율: 이론치의 95%
IR(KBr): 1662cm-1(C=O)
MS: M+ = 232
(2) 3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-피리도[4,3-d]-피리미디논
황색 수지
수율: 이론치의 97%
IR(KBr): 1672cm-1(C=O)
Rf: 0.12(FM1)
실시예 A4
메틸 3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-7-카복실레이트
a) (E)-1-(디메틸아미노)-2-[4-(메톡시카보닐)-2-니트로페닐]-에텐
메틸 4-메틸-3-니트로벤조에이트 98.3g(0.504mol), N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 78.0g(0.655mol) 및 디메틸포름아미드 1L의 혼합물을 3시간 동안 140℃로 가열한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 메탄올 1L로 완전히 연마한다. 진공하에 건조시켜 적색 무정형 물질을 119.5g(이론치의 94.7%) 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 추가로 가공한다.
b) 4-(메톡시카보닐)-2-니트로벤즈알데히드
(E)-1-(디메틸아미노)-2-[4-(메톡시카보닐)-2-니트로페닐]-에텐 119.5g(0.47
8mol)과 물/테트라하이드로푸란 혼합물(1/1 v/v) 1.3L와의 혼합물에 빙수로 외부를 냉각시켜 반응 온도를 +30℃ 미만으로 조절하면서 메타과요오드화나트륨을 배치식으로 308.0g(1.44mol) 첨가한다. 혼합물을 실온에서 추가의 2.5시간 동안 교반한 다음, 여과한다. 침전물을 에틸 아세테이트로 완전히 세척한다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 완전히 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증류시킨다. 1일 후에 결정화된 오일을 더 이상 정제하지 않고 추가로 가공한다. 수율: 87g(이론치의 87%).
c) 메틸 4-[[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-3-니트로벤조에이트
메탄올 1L 중의 4-(메톡시카보닐)-2-니트로벤즈알데히드 45.0g(0.215mol) 및 4-아미노-1-(페닐메틸)-피페리딘 41.0g(0.215mol)의 용액에 실온에서 붕수소화나트륨 8.3g(0.22mol)을 배치식으로 첨가한 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 빙수 1L 속에서 교반하고, 3급-부틸-메틸에테르로 완전히 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨 다음, 가능한 한 소량의 메탄올로 용해시키고, 메탄올성 염화수소 용액으로 처리하여 염산염으로 전환시킨다. 결정성 염을 감압 여과하고, 메탄올과 디에틸에테르로 세척한 다음, 물로 용해시키고, 포화 탄산칼륨 수용액으로 알칼리화한다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 완전히 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨으로 건조, 증발시킨다. 황갈색 오일을 58.2g(이론치의 70.6%) 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 추가로 가공한다.
d) 메틸 3-아미노-4-[[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-벤조에이트
메탄올 800mL 중의 메틸 4-[[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-3-니트로벤조에이트 58.0g(0.151mol)의 용액을 실온에서 7시간 동안 5% 로듐/목탄 10g의 존재하에 수소화한다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨다. 무색 결정을 50.0g(이론치의 93.7%) 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 추가로 가공한다.
e) 메틸 3,4-디하이드로-3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2(1H)-옥소퀴나졸린-7-카복실레이트
메틸 3-아미노-4-[[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-벤조에이트와 N,N'-카보닐-디이미다졸로부터 실시예 A3e)와 유사하게 이론치의 66.3%의 수율로 제조한다. 약간 황색 결정.
IR(KBr): 1714.6; 1664.5cm-1(C=O)
f) 메틸 3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-7-카복실레이트
메탄올 400mL 중의 메틸 3,4-디하이드로-3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2(1H)-옥소퀴나졸린-7-카복실레이트 35.5g(0.0936mol)의 용액을 50℃에서 5시간 동안 10%의 팔라듐/목탄 5g의 존재하에 수소화한다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 150mL로 연마한 다음, 감압 여과한다. 진공하에 건조시켜, 무색 결정을 20.4g(이론치의 75.3%) 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 추가로 가공한다.
IR(KBr): 1718.5; 1672.2cm-1(C=O)
동일한 방식으로 다음 화합물들을 수득한다:
(1) 3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸린
Rf: 0.3(FM1)
IR(KBr): 1662.5cm-1(C=O)
(2) 3,4-디하이드로-8-메톡시-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논
Rf: 0.35(FM1)
(3) 3,4-디하이드로-6,7-디메톡시-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논
Rf: 0.40(FM1)
실시예 A5
3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-1H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-온-트리플루오로아세테이트
a) 메틸 4-(에톡시카보닐아미노)-티오펜-3-카복실레이트
메틸 4-아미노티오펜-3-카복실레이트-하이드로클로라이드 50.0g(0.258mol), 톨루엔 700mL, 트리에틸아민 26g(0.257mol) 및 에틸 클로로카보네이트 27mL(0.283mol)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 석유 에테르로부터 결정화한다. 융점이 52℃인 무색 결정을 59.0g(이론치의 99.8 %) 수득한다.
동일한 방식으로, 결정성 메틸 3-(에톡시카보닐아미노)-티오펜-2-카복실레이트를 이론치의 98.7%의 수율로 메틸 3-아미노티오펜-2-카복실레이트와 에틸 클로로카보네이트로부터 수득한다.
IR(KBr): 1739.7; 1622cm-1(C=O), C=C
b) 4-(에톡시카보닐아미노)-티오펜-3-카복스알데히드
3급-부틸-메틸에테르 800mL 중의 수소화알루미늄리튬 12.9g(0.34mol)의 빙냉 현탁액에 약 0℃의 반응 온도에서 3급-부틸-메틸에테르 200mL 중의 메틸 4-(에톡시카보닐아미노)-티오펜-3-카복실레이트 59.1g(0.258mol)의 용액을 적하한 다음, 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 추가로 교반한다. 이어서, 물 13mL, 2N 수산화나트륨 수용액 13mL 및 물 39mL를 연속적으로 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 여과하고, 활성화된 산화마그네슘(IV) 500g을 교반하면서 배치식으로 여액에 첨가한다. 반응이 완결된 후(이는 박층 크로마토그래피로 모니터할 수 있다), 혼합물을 다시 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨다. 고형화된 결정성 잔사를 더 이상 정제하지 않고 추가로 가공한다. 수율: 28.2g(이론치의 54.9%)
동일한 방식으로 3-(에톡시카보닐아미노)-티오펜-2-카복스알데히드를 이론치의 71.9%의 수율로 메틸 3-(에톡시카보닐아미노)-티오펜-2-카복실레이트로부터 수득한다.
c) 4-[[[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-3-(에톡시카보닐아미노)-티오펜
4-(에톡시카보닐아미노)-티오펜-3-카복스알데히드 28.2g(0.141mol), 4-아미노-1-(1,1-디메틸-에톡시카보닐)피페리딘 28.2g(0.141mol) 및 톨루엔 300mL의 혼합물을 물 형성이 중단될 때까지 물 분리기를 사용하여 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 메탄올 300mL에 용해시킨 다음, 실온에서 붕수소화나트륨 5.5g(0.145mol)과 함께 배치식으로 혼합한다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 3급-부틸-메틸에테르에 분배시킨다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거한다. 오일성 잔사를 더 이상 정제하지 않고 추가로 가공한다. 수율: 54.0g(이론치의 99.9%)
동일한 방식으로 2-[[[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-3-(에톡시카보닐아미노)-티오펜을 이론치의 100%의 수율로 3-(에톡시카보닐아미노)-티오펜-2-카복스알데히드, 4-아미노-1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)피페리딘 및 붕수소화나트륨으로부터 수득한다.
IR(KBr): 1728.1; 1693.4cm-1(C=O)
d) 3,4-디하이드로-3-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디닐]-1H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-온
디메틸포름아미드 300mL 중의 4-[[[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-3-(에톡시카보닐아미노)-티오펜 54.0g(0.141mol)의 용액을 4시간 동안 환류시킨다. 반응이 완결된 후(이는 박층 크로마토그래피로 모니터할 수 있다), 따뜻한 혼합물을 빙수 1L 속에서 교반한다. 결정성 침전물을 감압 여과하고, 회전 공기 건조기에서 30℃에서 건조시킨다. 수율: 47.5g(이론치의 99.8%)
동일한 방식으로 3,4-디하이드로-3-[1-(1,1-디메틸-에톡시카보닐)-4-피페리디닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2-온을 이론치의 71%의 수율로 2-[[[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디닐]아미노]메틸]-3-(에톡시카보닐아미노)-티오펜으로부터 수득한다. 융점이 200℃(아세토니트릴)인 무색 결정.
IR(KBr): 1683.8; 1654.8cm-1(C=O)
e) 3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-1H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-온-트리플루오로아세테이트
3,4-디하이드로-3-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디닐]-1H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-온 10.0g(0.0296mol)과 트리플루오로아세트산 50mL와의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 과량의 트리플루오로아세트산을 제거한 후에 남아 있는 잔사를 디에틸에테르로 연마하고, 감압 여과한다. 무색 결정을 5.8g(이론치의 55.8%) 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
IR(KBr): 1664.5cm-1(C=O)
동일한 방식으로 결정성 3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2-온-트리플루오로아세테이트를 이론치의 100%의 수율로 3,4-디하이드로-3-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디닐]-1H-티에노-[3,2-d]피리미딘-2-온과 트리플루오로아세트산으로부터 수득한다.
IR(KBr): 1685.7; 1656.8cm-1(C=O)
실시예 A6
3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)퀴놀론-하이드로클로라이드
3-(4-피리디닐)-2(1H)-퀴놀론(D.R. Bragg and D. G. Wibberley, J. Chem. Soc. 1961, 5074-5077) 1.1g(4.949mmol), 에탄올 100mL, 1N 염산 5mL(5mmol) 및 산화백금(IV) 0.2g의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 이소프로판올로 연마한다. 침전된 결정을 감압 여과하고, 이소프로판올과 디에틸에테르로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 수율: 0.64g(이론치의 56.2%)
IR(KBr): 1664.4cm-1(C=O)
MS: M+ = 230
m/e = 146, 84
실시예 A7
3-(4-피페리디닐)-2-(1H)-퀴놀론
3-(4-피페리디닐)-2-(1H)-퀴놀론 8.6g(0.0387mol), 에탄올 1.2L, 1N 염산 39mL(0.039mol) 및 10% 팔라듐/목탄 8.0g의 혼합물을 수소 약 0.08mol이 흡수될 때까지 40℃의 온도에서 수소화한다. 혼합물로부터 촉매를 제거하고, 여액을 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 물 200mL에서 용해시키고, 암모니아성으로 한다. 통상적인 염을 포화점에 첨가하고, 혼합물을 천공기(perforator)를 사용하여 디클로로메탄으로 연속적으로 추출한다. 디클로로메탄 상을 증발시키고, 남아 있는 잔사를 용리액으로서 FM1을 사용하여 실리카 겔을 통해 크로마토그래피로 부생성물로부터 분리시킨다. 적합한 분획을 합하고, 용매를 제거한 다음, 소량의 이소프로판올에 용해시키고, 에탄올성 염화수소를 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 무색 결정.
수율: 2.68g(이론치의 26.2%)
MS: M+ = 228
IR(KBr): 1651cm-1(C=O)
실시예 A8
5-클로로-3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논
0℃의 반응 온도를 유지하면서, 디클로로메탄 50mL 중의 5-클로로-3,4-디하이드로-3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2(1H)-퀴나졸리논(실시예 A4e)와 유사하게 제조함) 6.3g(0.0177mol)의 빙냉 용액을 α-클로로에틸 클로로카보네이트 3.34g(0.0234mol)과 혼합한 다음, 혼합물을 실온으로 서서히 회복시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 메탄올 50mL에서 용해시킨 다음, 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 형성된 무색 침전물을 감압 여과한다. 수율: 2.0g(이론치의 42.5%)
IR(KBr): 1666.4cm-1(C=O)
실시예 A9
6-브로모-3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논-하이드로브로마이드
13 내지 15℃의 반응 온도를 유지하고 교반하면서, 빙초산 150mL와 물 35mL와의 혼합물 중의 나트륨 아세테이트 6.16g(0.075mol)과 3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논 11.565g(0.05mol)의 용액에 빙초산 20mL 중의 무수 브롬 8.8g(0.055mol)의 용액을 적하한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨다. 특정 무기 성분을 제거하기 위해, 잔사를 디클로로메탄 50mL에 5회 용해시키고, 여과한 다음, 증발시키고, 소량의 아세토니트릴로 연마하면 결정화가 발생한다. 결정을 감압 여과하고, 아세토니트릴/디에틸에테르(1/1 v/v)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜, 융점이 288℃(분해)인 무색 결정을 5.5g 수득한다. 모액을 후처리하여 동량의 물질을 4.5g 추가로 수득한다. 총 수율: 10.0g(이론치의 51%)
C13H17Br2N3O(391.10)
이론치: C 39.92 H 4.38 Br 40.86 N 10.74
실측치: 39.72 4.36 41.56 10.24
IR(KBr): 1670.3cm-1(C=O)
실시예 A10
3-(4-피페리디닐)-2,4-(1H, 3H)-퀴나졸린디온
a) 2-아미노-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-벤즈아미드
이사토산 21.9g(134mmol)을 테트라하이드로푸란 200mL 중의 4-아미노-1-(페닐메틸)피페리딘 28mL(134mmol)의 빙냉 용액에 이사토산 무수물 21.9g(134mmol)을 배치식으로 첨가한다. 생성된 현탁액을 실온에서 2½시간 동안 교반하고, 환류온도에서 2½시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거한다. 잔사를 뜨거운 에탄올 100mL에 용해시키고, 활성화된 목탄을 5g 첨가한 후, 생성된 용액을 뜨겁게 유지하면서 여과한다. 냉각시킨 후, 침전된 결정 덩어리를 감압 여과하고, 디이소프로필에테르로 세척한 다음, 50℃에서 진공하에 건조시킨다. 무색 결정을 28.3g 수득한다. 동량의 추가 생성물 5.1g을 합한 모액으로부터 분리시킨다.
총 수율: 33.4g(이론치의 80.6%)
IR(KBr): 1620cm-1(C=O)
MS: M+ = 309
b) 3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온
2-아미노-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-벤즈아미드와 N,N'-카보닐디이미다졸로부터 실시예 A3e)와 유사하게 이론치의 97.8%의 수율로 제조한다.
융점이 223℃인 무색 결정.
IR(KBr): 1720; 1647cm-1(C=O)
MS: M+ = 335
c) 3-(4-피페리디닐)-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온
팔라듐/목탄의 존재하에 3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온을 가수소분해하여 실시예 A3f)와 유사하게 이론치의 70%의 수율로 제조한다.
Rf: 0.075(FM1)
IR(KBr): 1703; 1657cm-1(C=O)
실시예 A11
3,4-디하이드로-3-[1-(4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-2(1H)-퀴나졸리논
a) 3,4-디하이드로-3-[1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-4-피페리디닐]-2(1H)-퀴나졸리논
3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논 5.75g(0.0249mol), 1-(페닐메틸)-4-피페리디논 4.75g(0.0251mol) 및 에탄올 100mL의 혼합물을 초음파 욕(bath)에서 30분 동안 처리한 다음, 티타늄(IV) 이소프로프옥사이드 9.5mL(0.031mol)와 혼합하면, 10분 후에 결정 덩어리가 형성된다. 이어서, 추가의 2½시간 동안 초음파 욕을 사용하여 최대 35℃로 계속 가열한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 묽은 메탄올성 염화수소 용액을 사용하여 pH를 5 내지 6으로 유지하면서 배치식으로 시아노붕수소화나트륨을 1.05g(0.0167mol) 첨가한다. 이후에 또 다른 시아노붕수소화나트륨을 1.05g(0.0167mol) 첨가하고, 위에서 언급한 바와 같은 동일한 과정을 사용한다. 총 반응 시간 48시간 후, 혼합물을 물을 첨가하여 분해시키고, 통상적인 방식으로 후처리한다. 수득한 조악한 생성물을 용리액으로서 FM4를 사용하여 실리카 겔을 통해 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 무색 결정을 7.05g(이론치의 70%) 수득한다.
동일한 방식으로 엑소-4-(8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)-1-(페닐메틸)피페라진을 이론치의 48.9%의 수율로 트로피논과 1-(페닐메틸)피페라진으로부터 수득한다. 무색의 무정형 물질, Rf = 0.36(FM1).
b) 3,4-디하이드로-3-[1-(4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-2(1H)-퀴나졸리논
펄먼 촉매(Pearlman's catalyst)를 사용하는 것을 제외하고는, 3,4-디하이드로-3-[1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-4-피페리디닐]-2(1H)-퀴나졸리논을 가수소분해하여 실시예 A3f)와 유사하게 이론치의 92%의 수율로 제조한다. 무색 결정, Rf = 0.48(TLC용의 즉시 사용 필름, 마체레이-나겔 폴리그램R SIL G/UV254; 용리액: 디클로로메탄/메탄올/사이클로헥산/진한 암모니아 68/20/10/5 v/v/v/v).
IR(KBr): 1660.6cm-1(C=O)
MS: M+ = 314
실시예 A12
3-(4-피페리디닐)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-2(1H)-퀴나졸리논-아세테이트
메탄올 70mL 중의 3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논-아세테이트 5.0g(17.17mmol)의 용액을 산화로듐(III)-산화백금(IV) 수화물 촉매(로듐 46.45%, 백금 20.15%) 1.0g의 존재하에 실온에서 수소화한다. 촉매와 용매를 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르 10mL와 몇 방울의 이소프로판올로 연마한 다음, 생성된 결정을 감압 여과한다. 진공하에 건조시킨 후, 무색 결정을 4.4g(이론치의 86.2%) 수득하는데, 이의 Rf는 0.3(용리액: 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 7.5/2.5/0.5 v/v/v)이다.
IR(KBr): 1641cm-1(C=O)
MS: M+ = 237
실시예 A13
1,1-디옥시도-2-(4-피페리디닐)-3(4H)-1,2,4-벤조티아디아지논
a) 2-니트로-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-벤젠설폰산 아미드
빙수로 외부를 냉각시키면서, 클로로포름 250mL 중의 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 44.3g(0.2mol)을 클로로포름 250mL 중의 4-아미노-1-(페닐메틸)피페리딘 38.0g(0.2mol) 및 트리에틸아민 22.0g(0.22mol)의 용액에 적하한다. 냉각을 중지시킨 후, 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물 1L로 2회 추출한다. 수성 추출물을 디클롤메탄 100mL로 한번 더 추출한 다음, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 75.0g(이론치의 99.9%)의 수율로 수득한 고점도의 담갈색 물질을 더 이상 정제하지 않고 추가로 가공한다.
IR(KBr): 3363.7(NH); 1541.0(NO2); 1365.5(NO2 또는 SO2); 1346.2(NO2 또는 SO2); 1168.8(SO2)cm-1
b) 2-아미노-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-벤젠설폰산 아미드
물 700mL 중의 나트륨 디티오나이트 2수화물 174.0g(0.828mol)의 용액을 실온에서 에탄올 2.0L 중의 2-니트로-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-벤젠설폰산 아미드 75.0g(0.2mol)의 용액에 적하한다. 외부 반응의 열이 없어진 후, 혼합물을 4.5시간 동안 환류시키고, 에탄올을 증류시킨 다음, 남아 있는 수성상을 디클로메탄으로 완전히 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨 다음, 남아 있는 잔사를 용리액으로서 80/20/0.25(v/v/v)의 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아를 사용하여 실리카 겔을 통해 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 고점도의 오일을 6.5g(이론치의 8.6%) 수득한다.
IR(KBr): 1319.2, 1153.4cm-1(SO2)
c) 1,1-디옥시도-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-3(4H)-1,2,4-벤조티아디아지논
2-아미노-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-벤젠설폰산 아미드와 N,N'-카보닐디이미다졸로부터 실시예 A3e)와 유사하게 이론치의 78%의 수율로 제조한다. 융점이 169 내지 171℃인 무색 결정.
IR(KBr): 1693.4(C=O); 1359.7, 1340.4, 1188.1(SO2)cm-1
d) 1,1-디옥시도-2-(4-피페리디닐)-3(4H)-1,2,4-벤조티아디아지논
팔라듐/목탄 대신 펄먼 촉매를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 A3f)와 유사하게 이론치의 90%의 수율로 제조한다. 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1705.0cm-1(C=O)
실시예 A14
3,4-디하이드로-2,2-디옥시도-3-(4-피페리디닐)-2,1,3-벤조티아디아진
a) 3,4-디하이드로-2,2-디옥시도-3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2,1,3-벤조티아디아진
피리딘 200mL 중의 2-아미노-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-벤젠메탄아민 11.0g(0.0372mol)의 용액을 1.5시간 내에 환류 온도에서 피리딘 200mL 중의 설파미드 3.4g(0.0354mol)의 용액에 적하한 다음, 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 혼합물에서 용매를 제거하고, 용리액으로서 9/1(v/v)의 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 무색의 무정형 물질을 5.5g(이론치의 43.5%) 수득한다.
IR(KBr): 1344.3, 1166.9cm-1(SO2)
b) 3,4-디하이드로-2,2-디옥시도-3-(4-피페리디닐)-2,1,3-벤조티아디아진
팔라듐/목탄의 존재하에 3,4-디하이드로-2,2-디옥시도-3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2,1,3-벤조티아디아진을 촉매적 수소화하여 실시예 A3f)와 유사하게 정량적 수율로 제조한다. 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1263.3, 1105.1cm-1(SO2)
실시예 A15
D,L-4-페닐-1-(4-피페리디닐)-이미다졸리딘-2,5-디온
a) N 2 -(1,1-디메틸에톡시카보닐)-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-D,L-페닐글리신아미드
N2-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-D,L-페닐글리신 10.0g(0.0398mol), 4-아미노-1-(페닐메틸)피페리딘 7.57g(0.0398mol), 트리에틸아민 10mL, TBTU 12.8g(0.0399mol) 및 N-하이드록시벤조트리아졸 수화물 5.4g(0.0353mol)의 혼합물(1/1 v/v)을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후, 남아 있는 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 무색의 무정형 물질을 14.8g(이론치의 87.8%) 수득한다.
IR(KBr): 1701.1, 1676.0, 1652.9cm-1(C=O)
유사하게는 N2-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-D,L-페닐알라닌과 4-아미노-1-(페닐메틸)피페리딘으로부터 N 2 -(1,1-디메틸에톡시카보닐)-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-D,L-페닐알라닌아미드를 이론치의 85%의 수율로 수득한다. 무색의 무정형 물질, Rf= 0.83(용리액: 디클로로메탄/사이클로헥산/메탄올/진한 암모니아 = 70/15/15/2 v/v/v/v).
IR(KBr): 1683.8, 1651.0cm-1(C=O)
b) N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-D,L-페닐글리신아미드-비스-트리플루오로아세테이트
N2-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-D,L-페닐글리신아미드와 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 A5e)와 유사하게 정량적 수율로 제조한다. 무색의 무정형 물질, Rf = 0.56(FM1)
유사하게는 N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-D,L-페닐알라닌아미드-비스-트리플루오로아세테이트를 N2-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]
-D,L-페닐알라닌아미드로부터 이론치의 92%의 수율로 수득한다.
IR(KBr): 1670.3cm-1(C=O)
c) D,L-4-페닐-1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-이미다졸리딘-2,5-디온
N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-D,L-페닐글리신아미드와 N,N'-카보닐디이미다졸로부터 실시예 A3e)와 유사하게 이론치의 57.3%의 수율로 제조한다. 무색 결정, Rf = 0.68.
IR(KBr): 1774.4, 1712.7cm-1(C=O)
유사하게는 D,L-4-(페닐메틸)-1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-이미다졸리딘-2,5-디온을 N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-D,L-페닐알라닌아미드로부터 이론치의 93%의 수율로 수득한다. 무색의 미세 결정, Rf = 0.6(용리액: 디클로로메탄/메탄올/사이클로헥산/진한 암모니아 = 7/1.5/1.5/0.2 v/v/v/v).
IR(KBr): 1764.8, 1708.8cm-1(C=O)
MS: M+ = 363
d) D,L-4-페닐-1-(4-피페리디닐)-이미다졸리딘-2,5-디온
팔라듐/목탄의 존재하에 D,L-4-페닐-1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-이미다졸리딘-2,5-디온을 가수소분해하여 실시예 A3f)와 유사하게 이론치의 84.3%의 수율로 제조한다. 무색의 무정형 물질, Rf = 0.5.
IR(KBr): 1766.7, 1706.9cm-1(C=O)
유사하게는 D, L-4-(페닐메틸)-1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-이미다졸리딘-2,5-디온으로부터 D,L-4-(페닐메틸)-1-(4-피페리디닐)-이미다졸리딘-2,5-디온을 수득한다. 무색 결정, Rf = 0.24(용리액: 디클로로메탄/메탄올/사이클로헥산/진한 암모니아 = 7/1.5/1.5/0.2 v/v/v/v).
IR(KBr): 1766.7, 1705.0cm-1(C=O)
실시예 A16
1,3-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(2H)-이미다조[4,5-c]퀴놀론
a) 1-[2-(아세틸아미노)페닐]-2-브로모에탄온
무수 브롬 45.0g(0.282mol)을 실온에서 클로로포름 400mL 중의 1-[2-(아세틸아미노)페닐]에탄온 50.0g(0.282mol)의 비등 용액에 적하한다. 용매를 증류시키고, 잔사를 디클로로메탄과 차가운 포화 탄산수소나트륨 용액에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 디에틸에테르로 연마하고 감압 여과한다. 진공하에 건조시켜 무색 결정을 35.4g (이론치의 49%) 수득하는데, 이의 Rf는 0.48(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 2/1 v/v)이다.
IR(KBr): 1685.69, 1664.47cm-1(C=O)
MS: M+ = 255/257(Br)
b) 4-[2-(아세틸아미노)페닐]-1,3-디하이드로-1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2H-벤즈이미다졸-2-온
디클로로메탄 150mL 중의 1-[2-(아세틸아미노)페닐]-2-브로모에탄온 35.4g(0.138mol)의 용액을 디클로로메탄 300mL 중의 DIEA 17.8g(0.138mol) 및 4-아미노-1-(페닐메틸)피페리딘 26.3g(0.138mol)의 용액에 적하한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 방치한다. 이어서, 얼음으로 외부를 냉각시키면서, 나트륨 시아네이트 13.5g(0.20mol)과 빙초산 12mL를 첨가하고, 혼합물을 따뜻해진 빙욕 속에서 밤새 교반한다. 이를 물과 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아테세이트-메탄올 혼합물(9/1 v/v)로 연마한 다음, 생성된 결정을 감압 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 무색 결정을 37.0g(이론치의 68.7%) 수득하는데, 이의 Rf는 0.41(용리액: 디클로로메탄/메탄올 9/1 v/v)이다.
IR(KBr): 1678cm-1(C=O)
MS: M+ = 390(Br)
c) 4-(2-아미노페닐)-1,3-디하이드로-1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2H-이미다졸-2-온
4-[2-(아세틸아미노)페닐]-1,3-디하이드로-1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2H-이미다졸-2-온 3.0g(7.68mmol), 5N 수산화나트륨 용액 50mL 및 에탄올 25mL의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 무색의 무정형 물질을 정량적인 수율로 수득하는데, 이의 Rf는 0.53(용리액: 디클로로메탄/메탄올 9/1 v/v)이다.
d) 1,3-디하이드로-3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2-(2H)-이미다조[4,5-c]퀴놀론
클로로포름 50mL 중의 4-(2-아미노페닐)-1,3-디하이드로-1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2H-이미다졸-2-온 2.67g(7.66mmol)의 용액을 파라포름알데히드 3.0g과 혼합하고, 3.5시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨 후에 남아 있는 잔사를 메탄올 100mL에 용해시키고, 메탄올성 염화수소 용액으로 산성화한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 300mL 속으로 부어넣는다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 완전히 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 FM4를 사용하여 실리카 겔을 통해 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 무색의 무정형 물질 0.5g(이론치의 18.2%)을 적합한 분획에서 분리시키는데, 이의 Rf는 0.24(FM4)이다.
IR(KBr): 1689cm-1(C=O)
MS: M+ = 358(Br)
e) 1,3-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(2H)-이미다조[4,5-c]퀴놀론
팔라듐/목탄의 존재하에 1,3-디하이드로-3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2(2H)-이미다조[4,5-c]퀴놀론을 가수소분해하여 실시예 A3f)와 유사하게 이론치의 98.5%의 수율로 제조한다. 무색 결정, Rf = 0.63(FM1).
실시예 A17
β-(메톡시카보닐)-아렌부탄산의 제조
3,5-디브로모-4-하이드록시-β-(메톡시카보닐)-벤젠부탄산
a) 4-(페닐메톡시)-벤즈알데히드
물 100mL 중의 수산화나트륨 12.0g(0.3mol)의 용액과 에탄올 100mL 중의 벤질브로마이드 36.5mL(0.307mol)의 용액을 차례대로 에탄올 100mL 중의 4-하이드록시벤즈알데히드 36.6g(0.3mol)의 용액에 적하한 다음, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 방치한다. 에탄올을 광범위하게 최종적으로 진공하에 증류시키고, 남아 있는 수성 에멀젼을 물과 에틸 아세테이트로 분할한다. 에틸 아세테이트 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 남아 있는 잔사를 석유 에테르로 연마하여 결정화하고, 디이소프로필에테르로부터 재결정화한다. 융점이 118 내지 122℃인 무색 결정을 48.0g(이론치의 75.4%) 수득한다.
b) 3-(메톡시카보닐)-4-[(4-페닐메톡시)페닐]-3-부텐산
디메틸 석시네이트 14.6g(0.1mol)을 무수 메탄올 300mL 중의 나트륨 2.3g(0.1mol)의 갖 제조한 용액에 첨가한 다음, 30분 후에 무수 메탄올 100mL 중의 4-(페닐메톡시)-벤즈알데히드 21.2g(0.1mol)의 용액을 교반하면서 적가한다. 이어서, 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 메탄올을 정상 압력하에서 증류시킨 다음, 잔류하는 잔사를 80℃의 반응 온도에서 30분 동안 방치한다. 수득한 점성 슬러리를 빙초산-물 혼합물(1/1 v/v) 1L 속에서 교반한 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 완전히 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 포화 탄산칼륨 용액으로 연속적으로 추출한다. 탄산칼륨 추출물을 아세트산으로 조심스럽게 산성화한 다음, 황산나트롬으로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거한다. 잔사를 25/74/1(v/v/v)의 디클로로메탄/석유 에테르/빙초산을 사용하여 실리카 겔을 통해 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 무색의 부분적으로 결정화된 부분입체이성체의 혼합물을 16.0g(이론치의 49%)의 수율로 수득한다. Rf= 0.68(용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:2 v/v).
IR(KBr): 1699.2cm-1(C=O)
아래의 화합물들이 유사하게 수득된다:
(1) 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드와 디메틸 석시네이트로부터 3-(메톡시카보닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-부텐산을 이론치의 21%의 수율로 수득한다.
IR(KBr): 1738, 1726cm-1(C=O)
ESI-MS: (M-H)- = 287
(M+H)+ = 289
(M+Na)+ = 311
(2) 1-나프트알데히드와 디메틸 석시네이트로부터 3-(메톡시카보닐)-4-(1-나프틸)-3-부텐산을 이론치의 60%의 수율로 수득한다.
무색 오일
IR(KBr): 1712cm-1(C=O)
MS: M+ = 270
(3) 3,5-디메틸-4-페닐메톡시벤즈알데히드와 디메틸 석시네이트로부터 3-(메톡시카보닐)-4-[3,5-디메틸-4-페닐메톡시페닐]-3-부텐산을 이론치의 66%의 수율로 수득한다. 무색의 오일은 정제하지 않고 추가로 가공할 수 있다.
(4) 4-아미노-3,5-디브로모벤즈알데히드와 디메틸 석시네이트로부터 4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-3-(메톡시카보닐)-3-부텐산을 이론치의 21%의 수율로 수득한다.
(5) 3-페닐메톡시벤즈알데히드와 디메틸 석시네이트로부터 3-(메톡시카보닐)-4-(3-페닐메톡시페닐)-3-부텐산을 이론치의 37%의 수율로 수득한다.
c) 4-하이드록시-β-(메톡시카보닐)-벤젠부탄산
팔라듐/목탄의 존재하에 3-(메톡시카보닐)-4-[(4-페닐메톡시)페닐]-3-부텐산을 가수소분해하여 실시예 A3f)와 유사하게 이론치의 96%의 수율로 제조한다. 무색 오일, Rf = 0.5(용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르/빙초산 66.3/33.3/0.4 v/v/v).
아래의 화합물들이 유사하게 수득된다:
(1) 3-(메톡시카보닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-부텐산으로부터 β-(메톡시카보닐)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠부탄산을 이론치의 80%의 수율로 수득한다. Rf = 0.59(용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 1/1 v/v)
ESI-MS: (M-H)- = 289
(2) 촉매로서의 산화팔라듐(IV)을 사용하여 3-(메톡시카보닐)-4-(1-나프틸)-3-부텐산으로부터 β-(메톡시카보닐)-1-나프탈린부탄산을 이론치의 31%의 수율로 수득한다.
IR(KBr): 1734, 1711cm-1(C=O)
MS: M+ = 272
β-(메톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈린부탄산을 부생성물로서 이론치의 8.4%의 수율로 분리시킨다.
IR(KBr): 1736, 1712cm-1(C=O)
MS: M+ = 276
(3) 3-(메톡시카보닐)-4-[3,5-디메틸-4-페닐메톡시페닐]-3-부텐산으로부터 3,5-디메틸-4-하이드록시-β-(메톡시카보닐)-벤젠부탄산을 이론치의 48%의 수율로 수득한다.
Rf = 0.11(FM1)
IR(KBr): 1716cm-1(C=O)
MS: M+ = 266
(4) 3-(메톡시카보닐)-4-(3-페닐메톡시페닐)-3-부텐산으로부터 3-하이드록시-β-(메톡시카보닐)-벤젠부탄산을 이론치의 59%의 수율로 수득한다.
Rf = 0.24(석유 에테르/에틸 아세테이트/빙초산 6/4/0.2 v/v/v)
IR(KBr): 1714cm-1(C=O)
MS: M+ = 238
(5) 트리에틸아민의 존재하에 3-(메톡시카보닐)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-3-부텐산으로부터 4-아미노-β-(메톡시카보닐)-벤젠부탄산을 정량적 수율로 수득한다.
Rf = 0.53(용리액: 디클로로메탄/메탄올/빙초산 90/10/1.5 v/v/v)
IR(KBr): 1728cm-1(C=O)
MS: M+ = 237
d) 3,5-디브로모-4-하이드록시-β-(메톡시카보닐)-벤젠부탄산
물 150mL와 나트륨 아세테이트 8.0g을 빙초산 200mL 중의 4-하이드록시-β-(메톡시카보닐)-벤젠부탄산 12.0g(0.05mol)의 용액에 첨가한 다음, 빙초산 60mL 중의 브롬 15.58g(0.0975mol)의 용액을 적하한다. 혼합물을 실온에서 추가의 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 ⅔로 증발시키고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트로 분할한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 디이소프로필에테르와 함께 교반한 후, 무색 결정을 수득한다. 수율: 12.0g(이론치의 62.2%). Rf = 0.4(용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르/빙초산 49.8/49.8/0.4 v/v/v)
IR(KBr): 1724cm-1(C=O)
MS: M+ = 394/396/398(Br2)
실시예 A18
1-(3-피리디닐)피페라진
a) 1-(페닐메틸)-3-(3-피리디닐)피페라진
사이클로헥산-디에틸에테르 혼합물(7/3 v/v) 중의 페닐리튬의 2M 용액 56mL(0.112mol)을 비등 온도에서 2.5시간 이내에 무수 디에틸에테르 300mL 중의 1-(페닐메틸)피페라진 43.5mL 및 3-플루오로피리딘 5.0g(0.0515mol)의 용액에 적하한 다음, 생성된 생성물을 환류 온도에서 4시간 동안 추가로 방치한다. 통상적인 방식으로 후처리한 후에 오일로서 수득한 조악한 반응 생성물을 FM1/사이클로헥산(7/3 v/v)을 사용하여 실리카 겔(30 내지 60㎛)을 통해 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 무색 오일을 12.0g(이론치의 92%) 수득하는데, 이는 Rf가 0.52(FM4; TLC용의 예비 피복된 플라스틱 시트, 마체레이-나겔 폴리그램R SIL G/UV254)이다.
MS: M+ = 253
b) 1-(3-피리디닐)피페라진
팔라듐/목탄의 존재하에 1-(페닐메틸)-3-(3-피리디닐)피페라진을 가수소분해하여 실시예 A3f)와 유사하게 이론치의 55%의 수율로 제조한다.
무색 오일, Rf = 0.35(FM1).
IR(KBr): 1652.9cm-1(C=N)
실시예 A19
1-(1-사이클로헥실-4-피페리디닐)피페라진-트리스-트리플루오로아세테이트
a) 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]피페라진
메탄올 250mL 중의 1-(페닐메틸)-4-피페리디논 14.26mL(0.08053mol) 및 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)피페라진 15.0g(0.8054mol)의 용액을 아세트산을 적하하여 pH를 5 내지 6으로 조절하고, 95% 시아노붕수소화나트륨 총 4.13g(0.0624mol)과 함께 배치식으로 혼합하는 한편, 아세트산을 추가로 적하하여 pH를 5 내지 6으로 유지시킨다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 소다를 사용하여 잔류물이 알칼리성으로 되도록 한 다음, 물과 에틸 아세테이트로 분할한다. 통상적인 방식으로 에틸 아세테이트 상을 후처리한 후, 고점도의 무색 오일을 21.76g(이론치의 75.2%) 수득하는데, 이의 Rf는 0.66(FM1)이다.
b) 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(4-피페리디닐)피페라진
펄먼 촉매를 사용하는 것을 제외하고는, 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]피페라진을 가수소분해하여 실시예 A3f)와 유사하게 이론치의 79.7%의 수율로 제조한다. 무색 결정, Rf = 0.3(FM1)
c) 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(1-사이클로헥실-4-피페리디닐)피페라진
1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(4-(피페리디닐)피페라진과 사이클로헥산온으로부터 실시예 A19a)와 유사하게 이론치의 99%의 수율로 제조한다. 무색의 고점도 오일.
MS: M+ = 251
d) 1-(1,1-사이클로헥실-4-피페리디닐)피페라진-트리스-트리플루오로아세테이트
1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(1-사이클로헥실-4-피페리디닐)피페라진과 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 A5e)와 유사하게 정량적인 수율로 제조한다. 무색 결정, Rf = 0.2(FM1).
실시예 A20
1-(1-에틸-4-피페리디닐)피페라진-트리하이드로클로라이드
a) 1-(1-에틸-4-피페리디닐)-4-(페닐메틸)피페라진
1-에틸-4-피페리디논과 1-(페닐메틸)피페라진으로부터 실시예 A19a)와 유사하게 이론치의 71%의 수율로 제조한다. 무색의 무정형 물질, Rf = 0.46(FM4).
b) 1-(1-에틸-4-피페리디닐)피페라진-트리하이드로클로라이드
1-(1-에틸-4-피페리디닐)-4-(페닐메틸)피페라진 36.3g(0.126mol), 1N 염산 300mL 및 메탄올 200mL의 혼합물을 수소의 흡수가 중단될 때까지 10% 팔라듐/목탄 4.0g의 존재하에 실온에서 수소화한다. 통상적인 방식으로 후처리한 후, 무색의 결정성 물질을 22.9g(이론치의 59.3%) 수득한다.
MS: M+ = 197
동일한 방식으로 팔라듐/목탄의 존재하에 엑소-4-(8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)-1-(페닐메틸)피페라진[참고: 실시예 A11a)]을 가수소분해하여 엑소-1-(8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)피페라진-트리하이드로클로라이드를 이론치의 91%의 수율로 수득한다.
MS: M+ = 209
실시예 A21
1-에틸-4-(4-피페리디닐)피페리딘
a) 1-(페닐메톡시카보닐)-4-(4-피페리디닐)피페리딘
톨루엔 75mL 중의 벤질 클로로카보네이트 51.18g(0.3mol)의 용액과 6N 수산화나트륨 용액(약 80mL)을 실온에서 교반하면서 비피페리딘-디하이드로클로라이드 72.375g(0.3mol), 메탄올 1500mL, 물 75mL 및 브로모페놀 블루 100mg의 혼합물에 동시에 적하하면, 지시약 색상이 연속적으로 변한다. 약 4시간에 걸쳐 모든 것을 첨가한 후, 혼합물을 물 300mL와 함께 증류시키고, 유기 용매를 진공하에 증류시킨다. 외부를 냉각시키면서, 남아 있는 수성상을 염산으로 산성화하고, 디에틸에테르로 완전히 추출한 다음, 50% 수산화칼륨 용액으로 알칼리화한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 완전히 추출하고, 합한 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 남아 있는 서서히 결정화되는 무색의 고점도 오일을 더 이상 정제하지 않고 추가로 가공한다. 수율: 87.3g(이론치의 96.2%)
IR(KBr): 1701.1cm-1(C=O)
b) 1-에틸-4-[1-(페닐메톡시카보닐)-4-피페리디닐]피페리딘
95% 나트륨 시아노보로하이드라이드 10.05g(0.152mol)과 브로모크레졸 퍼플 50mg을 15 내지 20℃의 온도를 유지하고 교반하면서 메탄올/물(1/1 v/v) 혼합물 450mL 중의 1-(페닐메톡시카보닐)-4-(4-피페리디닐)피페리딘 18.14(0.061mol)의 용액에 첨가한다. 이어서, 메탄올 50mL 중의 아세트알데히드 10.57g(0.24mol)의 용액과 1N 염산을 선택적으로 적하하면, 혼합물의 색상이 청색에서 황색으로 연속적으로 변한다. 모든 것을 첨가하여 반응을 완결시킨 후, 혼합물을 염산으로 pH를 2로 조절하고, 디에틸에테르 200mL로 2회 세척한다. 이어서, 수성상을 알칼리성이 되도록 하고 디클로로메탄으로 완전히 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 남아 있는 무색의 결정성 잔사를 용리액으로서 FM1을 사용하여 실리카 겔(30 내지 60㎛)을 통해 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 융점이 93 내지 96℃인 무색 결정의 수율: 7.9g(이론치의 39.2%).
IR(KBr): 1699.2cm-1(C=O)
c) 1-에틸-4-(4-피페리디닐)피페리딘
메탄올 70mL, 물 30mL 및 빙초산 10mL의 혼합물 중의 1-에틸-4-[1-(페닐메톡시카보닐)-4-피페리디닐]피페리딘 7.6g(0.023mol)의 용액을 수소의 흡수가 중단될 때까지 10% 팔라듐/목탄 4.0g의 존재하에 실온과 수소 압력 3bar에서 수소화한다. 통상적인 방식으로 후처리한 후, 목적하는 화합물을 정량적인 수율로 무색 오일로서 수득한다.
실시예 A22
헥사하이드로-1-메틸-4-(4-피페리디닐)-1H-1,4-디아제핀
a) 헥사하이드로-1-메틸-4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-1,4-디아제핀
헥사하이드로-1-메틸-1H-1,4-디아제핀과 1-(페닐메틸)-4-피페리디논으로부터 실시예 A11a)와 유사하게 이론치의 35%의 수율로 제조한다. 무색의 점성 오일.
MS: M+ = 287
동일한 방식으로 다음 화합물들을 수득한다:
(1) 1-메틸-4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-피페라진
1-메틸피페라진과 1-(페닐메틸)-4-피페리디논으로부터 제조함.
수율: 이론치의 39.9%, 무색의 점성 오일.
(2) 1-아세틸-4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]피페라진
1-아세틸피페라진과 1-(페닐메틸)-4-피페리디논으로부터 제조함.
수율: 이론치의 24.2%, 무색의 점성 오일.
Rf: 0.46(용리액: 에틸 아세테이트/메탄올/진한 암모니아 50/50/2 v/v/v)
IR(KBr): 1647cm-1(C=O)
MS: M+ = 301
(3) 4-(디메틸아미노)-1-[1-(페닐메틸)-4-(피페리디닐)]-피페리딘
4-(디메틸아미노)피페리딘과 1-(페닐메틸)-4-피페리디논으로부터 제조함.
수율: 이론치의 28.9%, 무색의 점성 오일.
Rf: 0.58(용리액: 에틸 아세테이트/메탄올/진한 암모니아 50/50/2 v/v/v)
MS: M+ = 301
(4) 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]피페리딘
1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디논과 1-(페닐메틸)피페라진으로부터 제조함.
수율: 이론치의 86.6%, 무색의 무정형 물질.
Rf: 0.58(용리액: 디클로로메탄/메탄올 9/1 v/v)
b) 헥사하이드로-1-메틸-4-(4-피페리디닐)-1H-1,4-디아제핀
펄먼 촉매를 사용하는 것을 제외하고는, 헥사하이드로-1-메틸-4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-1,4-디아제핀을 가수소분해하여 실시예 A3f)와 유사하게 정량적인 수율로 제조한다. 무색의 점성 오일.
MS: M+ = 197
동일한 방식으로 다음 화합물들을 수득한다:
(1) 1-메틸-4-(4-피페리디닐)피페라진
1-메틸-4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]피페라진으로부터 정량적인 수율로 제조함. 무색의 점성 오일.
MS: M+ = 183
(2) 1-아세틸-4-(4-피페리디닐)피페라진
1-아세틸-4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]피페라진으로부터 이론치의 81.9%의 수율로 제조함. 무색 결정.
IR(KBr): 1631cm-1(C=O)
(3) 4-(디메틸아미노)-1-(4-(피페리디닐)피페리딘
4-(디메틸아미노)-1-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]피페리딘으로부터 이론치의 76.8%의 수율로 제조함. 무색의 무정형 물질.
(4) 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(1-피페라지닐)피페리딘-하이드로클로라이드
1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]피페리딘-하이드로클로라이드로부터 제조함.
수율: 이론치의 96%, 무색 결정
Rf: 0.23(용리액: 디클로로메탄/메탄올 9/1 v/v)
실시예 A23
4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐]-피페리딘-비스-트리플루오로아세테이트
a) 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리딘카복실산
디-3급-부틸 피로카보네이트 48.0g(0.22mol)을 피페리딘-4-카복실산 25.9g(0.2mol), 1N 수산화나트륨 용액 200mL(0.2mol) 및 테트라하이드로푸란 200mL의 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 테트라하이드로푸란을 진공하에 최종적으로 증류시키고, 남아 있는 수용액을 시트르산으로 산성화한다. 침전된 무색 결정을 감압 여과하고, 40℃에서 순환형 공기 건조기에서 건조시킨다. 수율: 45.5g(이론치의 99.2%).
IR(KBr): 1733.9, 1662.5cm-1(C=O)
b) 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐]-피페리딘
TBTU의 존재하에 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리딘카복실산과 1-메틸피페라진으로부터 실시예 A15a)와 유사하게 이론치의 76%의 수율로 제조한다. 무색의 무정형 물질, Rf = 0.64(용리액: 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 50/50/1 v/v/v).
IR(KBr): 1693, 1678cm-1(C=O)
동일한 방식으로 다음 화합물들을 수득한다:
(1) 1-메틸-4-[[4-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1-피페라지닐]카보닐]-피페리딘
1-메틸-4-피페리딘카복실산과 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)피페라진으로부터 이론치의 97%의 수율로 제조함. 무색 결정.
IR(KBr): 1683.8, 1629.8cm-1(C=O)
(2) 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(이소니코티노일)피페라진
1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-피페라진과 4-피리딘카복실산으로부터 이론치의 76.8%의 수율로 제조함. 융점이 139.2 내지 140.2℃이고 Rf가 0.84(용리액: 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 90/10/1 v/v/v)인 무색 결정.
IR(KBr): 1689.5, 1625.9cm-1(C=O)
c) 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐]-피페리딘-비스-트리플루오로아세테이트
1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐]-피페리딘과 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 A5e)와 유사하게 이론치의 89%의 수율로 제조함. 무색의 무정형 물질.
동일한 방식으로 다음 화합물들을 수득한다:
(1) 1-메틸-4-[(1-피페라지닐)카보닐]-피페리딘
1-메틸-4-[[4-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1-피페라지닐]카보닐]-피페리딘과 트리플루오로아세트산으로부터 이론치의 57%의 수율로 제조함. 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1679.9, 1645.2cm-1(C=O)
MS: M+ = 211
(2) 4-(이소니코티노일)피페라진-트리플루오로아세테이트
1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(이소니코티노일)피페라진과 트리플루오로아세트산으로부터 이론치의 98.3%의 수율로 제조함. 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1676.0cm-1(C=O)
실시예 A24
화학식 Boc-A-NR3R4의 화합물의 제조
1-[N 2 -(1,1-디메틸에톡시카보닐)-N 6 -(페닐메톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)피페라진
DMF 40mL에 용해된 1-(4-피리디닐)피페라진 8.1g(0.0494mol)을 Boc-Lys(Z)-OH 18.8g(0.0494mol), DIEA 6.5g(0.05mol), TBTU 16g(0.05mol), HOBt 6.6g(0.049mol) 및 디메틸포름아미드 100mL의 혼합물에 교반하면서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트로 처리한다. 이어서, 에틸 아세테이트 상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 70mL로 3회 세척하고, 포화 염수 수용액 70mL로 1회 연속적으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 황색 오일 24.2g(이론치의 93.2%)을 수득하는데, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
IR(KBr): 1650, 1713cm-1(C=O)
Rf(FM1): 0.59
다음 화합물들을 유사하게 수득한다:
실시예 A25
화학식 Cbz-A-NR3R4의 화합물의 제조
1-[N 2 -(페닐메톡시카보닐)-N 6 -(1,1-디메틸-에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)피페라진
1-(4-피리디닐)-피페라진 43.0g(0.263mol)과 DIEA 47.2g(0.268mol)을 디메틸포름아미드 600mL 중의 Z-Lys(Boc)-OH 100g(0.263mol), TBTU 86.1g(0.268mol) 및 HOBt 36.3g(0.263mol)의 혼합물에 교반하면서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 수용액으로 분할한다. 수성상을 에틸 아세테이트/메탄올(10/1 v/v)의 혼합물로 2회 이상 추출하고, 합한 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 1회 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 유기상을 진공하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 750mL로 용해시킨 다음, 물 100mL로 4회, 1% 황산수소칼륨 100mL 용액으로 6회, 물 100mL로 1회, 3% 암모니아 수용액 100mL로 2회, 물 100mL로 2회 세척한다. 유기상을 증발시킨 후, 황산나트륨으로 건조시킨다. 목적하는 생성물 120g(이론치의 87%)을 오일로서 수득하는데, 이를 후속 반응에 추가로 정제하지 않고 사용한다.
IR(KBr): 1709cm-1(C=O)
Rf(FM1): 0.59
ESI-MS : M+ = 525
다음 화합물들을 유사하게 수득한다:
실시예 A26
화학식 H-A-NR3R4의 화합물의 제조
1-[N 6 -(페닐메톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)피페라진
트리플루오로아세트산 50mL를 1-[N2-(1,1-디메틸-에톡시카보닐)-N6-(페닐메톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)피페라진 24.2g(46mmol)과 메틸렌 클로라이드 150mL의 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 유기상을 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 목적하는 화합물 12g(이론치의 62%)을 무색 오일로서 수득한다.
IR(KBr): 1648cm-1(C=O)
Rf(FM1): 0.5
다음 화합물들을 유사하게 수득한다:
실시예 A27
화학식 H-A-NR3R4의 화합물의 제조
1-[N 6 -(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)피페라진
메탄올 100mL 중의 1-[N2-(페닐메톡시카보닐)-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)피페라진 120g(0.228mol)의 용액과 1M 황산수소칼륨 수용액 240mL를 수소의 흡수가 중단될 때까지 10% 팔라듐/목탄 30g의 존재하에 20℃와 수소 압력 3bar에서 수소화한다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 이소프로판올/메탄올로 처리하고, 진한 암모니아 수용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조절한다. 용액을 여과하고, 증발시킨 다음, 건조시킨다. 오일을 87g(이론치의 97%) 수득한다.
IR(KBr): 1634, 1701cm-1(C=O)
Rf = 0.79(에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 6/4/1 v/v/v)
다음 화합물들을 유사하게 수득한다:
실시예 A28
화학식 의 화합물의 제조
1-[N 2 -[N-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-3,5-디브로모-D-티로실]-N 6 -(페닐메톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
디메틸포름아미드 50mL에 용해된 1-[N6-[(페닐메톡시)-카보닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)피페라진 2.5g(5.88mmol)을 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3,5-디브로모-D-티로신 2.58g(5.88mmol), DIEA 1.03g(8mmol), TBTU 1.93g(6mmol), HOBt 0.79g(5.8mmol) 및 디메틸포름아미드 100mL에 교반하면서 적하한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 처리한다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 포화 염수 수용액으로 1회 세척한 다음, 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피[산화알루미늄, 활성 단계 III(물 6% 함량)(ICN 바이오메디칼즈), 8/2/0.5(v/v/v)의 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 용리액으로 용리한 다음, 7/3(v/v)의 메탄올/암모니아 용리액으로 용리함]로 정제한다. 무정형 물질을 4.0g(이론치의 80%) 수득한다.
IR(KBr): 1643, 1709cm-1(C=O)
Rf(FM1): 0.52(FM1)
ESI-MS : (M+)+ = 845/847/849(Br2)
다음 화합물들을 유사하게 수득한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 A29
화학식 의 화합물의 제조
1-(4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐)-4-(4-피리디닐)피페라진
테트라하이드로푸란 1000mL 중의 4-아미노-3,5-디브로모-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-D-페닐알라닌 39g(0.089mol), TBTU 35.7g(0.111mol), HOBt 12.3g(0.089mol), 1-(4-피리디닐)-피페라진 14.5g(0.089mol) 및 DIEA 19.6mL(0.111mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염수 수용액으로 1회 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 추출한다. 합한 수성상을 테트라하이드로푸란으로 1회 추출하고, 합한 테트라하이드로푸란 상을 포화 염수 수용액으로 1회 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 처리한다. 중간 화합물을 점성 오일로서 52.5g 수득한 다음, 메틸렌 클로라이드 300mL 및 트리플루오로아세트산 80mL와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 건조시킨 다음, 형성된 잔사를 에테르로 연마한다. 목적하는 생성물 45.8g(이론치의 72%)을 백색의 무정형 고체로서 수득한다.
IR(KBr): 1643, 1674cm-1(C=O)
Rf: 0.36(에틸 아세테이트/메탄올 = 6/4(v/v))
다음 화합물들을 유사하게 수득한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 A30
화학식 의 화합물의 제조
1-[N 2 -[N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-3,5-디브로모-D-티로실]-N 6 -(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
N-[(9-플루오레닐메톡시)카보닐]-3,5-디브로모-D-티로신 63g(0.1123mol), 1-[N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진 44g(0.1123mol), TBTU 39.7g(0.1235mol), HOBt 15.5g(0.1123mol), DIEA 21.7mL(0.1235mol) 및 디메틸포름아미드 600mL의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올(10/1 v/v)과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분할한다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 건조 시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 이소프로판올로부터 2회 재결정화하고(22.6g; 이론치의 22%), 모액을 합한 다음, 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피[MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 = 8/2(v/v)]로 정제한다. 목적하는 최종 생성물 28.0g(이론치의 26.7%)을 추가로 수득한다. 총 수율: 이론치의 49%.
IR(KBr): 1641, 1705cm-1(C=O)
Rf: 0.46(에틸 아세테이트/메탄올 = 6/4 (v/v))
ESI-MS : (M+H)+ = 933/935/937(Br2)
다음 화합물들을 유사하게 수득한다:
실시예 A31
화학식 의 화합물의 제조
1-[N 2 -(3,5-디브로모-D-티로실]-N 6 -(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
DIEA 21.7mL(0.1235mol)를 N-[(9-플루오레닐메톡시)카보닐]-3,5-디브로모-D-티로신 63g(0.1123mol), 1-[N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진 44g(0.1123mol), TBTU 39.7g(0.1235mol), HOBt 15.5g(0.1123mol) 및 테트라하이드로푸란 1500mL의 혼합물에 서서히 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 디에틸아민을 200mL 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 다시 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염수 용액 1000mL와 혼합하고, 완전히 교반한 다음, 수성상을 분리시킨다. 수성상을 테트라하이드로푸란 500mL로 3회 추출하고 유기상과 합한 후, 혼합물을 포화 염수 수용액 500mL로 3회, 포화 탄산수소나트륨 수용액 200mL로 3회, 및 포화 염수 수용액 500mL로 1회 세척한다. 유기상을 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피[MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 8/1/0.25(v/v/v)]로 정제한다. 목적하는 최종 생성물 40.0g(이론치의 50%)을 수득한다.
IR(KBr): 1641, 1699cm-1(C=O)
Rf: 0.2(에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 6/4/1 (v/v/v))
ESI-MS : (M+H)+ = 711/713/715(Br2)
다음 화합물을 유사하게 제조한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 A32
화학식 의 화합물의 제조
1-[N 2 -(3,5-디브로모-D-티로실)-N 6 -(페닐메톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)피페라진
트리플루오로아세트산 20mL를 1-[N2-[N-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-3,5-디브로모-D-티로실]-N6-(페닐메톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)피페라진 4g(4.7mmol) 및 메틸렌 클로라이드 80mL의 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 유기상을 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 무정형 고체를 2.2g(이론치의 64%)을 수득한다.
IR(KBr): 1643, 1680cm-1(C=O)
Rf: 0.5(FM1)
ESI-MS: (M+H)+ = 745/747/749(Br2)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 A33
4-(4-피리디닐)-1-[3-(4-피리디닐)-D,L-알라닐]-피페라진-하이드로클로라이드
메탄올 100mL에 용해된 1-[N-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-(4-피리디닐)-D,L-알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진 16.4g(0.04mol)을 에테르성 염산 20mL와 혼합한 다음, 반응 혼합물을 40℃로 가열한다. 목적하는 화합물은 반응 혼합물에서 결정화된다.
수율: 9.2g(이론치의 60%)
Rf: 0.1(FM1)
Mp.: 198 내지 200℃
실시예 A34
화학식 의 화합물의 제조
1-[N 2 -(3,5-디브로모-D-티로실)-N 6 -(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)피페라진
1-[N2-[N-(9-플루오레닐-메톡시카보닐)-3,5-디브로모-D-티로실]-N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)피페라진 50g(53.5mmol)과 디에틸아민 300mL와의 혼합물을 교반하면서 60℃로 가열한다. 메탄올 100mL를 첨가하고, 60℃에서 추가로 5시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피[MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 = 6/4(v/v)]로 정제한다. 백색 발포체를 26g(이론치의 68%) 수득한다.
IR(KBr): 1641, 1691cm-1(C=O)
Rf: 0.2(에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 6/4/1 (v/v/v))
ESI-MS : (M+H)+ = 710/712/714(Br2)
다음 화합물을 유사하게 제조한다:
실시예 A35
1-[N 2 -[N-[[[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-N 6 -(페닐메톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
2-메톡시펜에틸 이소시아네이트 0.28g(1.6mmol)을 테트라하이드로푸란 80mL 중의 1-[N2-(3,5-디브로모-D-티로실)-N6-(페닐메톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진 1.0g(1.34mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피[MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올/사이클로헥산/암모니아 = 350/75/75/10(v/v/v/v)]로 정제한다. 무색의 무정형 고체를 0.5g(이론치의 40%) 수득한다.
IR(KBr): 1639cm-1(C=O)
Rf: 0.49(FM1)
ESI-MS : (M+H)+ = 922/924/926(Br2)
실시예 A36
화학식 의 화합물의 제조
메틸 4-아미노-3,5-디브로모-N 2 -[[(2-페닐에틸)아미노]-카보닐]-D-페닐알라닌
테트라하이드로푸란 150mL 중의 CDT 1.27g(7.73mmol)의 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 트리에틸아민 0.72mL(5.15mmol) 및 메틸-4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닌-하이드로클로라이드 2.0g(5.15mmol)과 함께 혼합하고, 얼음으로 냉각시키면서 30분 동안 추가로 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 벤젠 에탄아민 0.82mL(6.44mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용해시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 유기상을 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에테르로 교반한 다음, 침전물을 여과한다. 무정형 고체를 1.69g(이론치의 66%) 수득한다.
IR(KBr): 1632, 1732cm-1(C=O)
Rf: 0.63(에틸 아세테이트)
ESI-MS : (M+H)+ = 498/500/502(Br2)
다음 화합물들을 동일한 방식으로 제조한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 A37
화학식 의 화합물의 제조
4-아미노-3,5-디브로모-N 2 -[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-D-페닐알라닌
수산화리튬 0.25g(10.0mmol)을 메탄올 30mL와 물 20mL와의 혼합물 중의 메틸 4-아미노-3,5-디브로모-N2-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-D-페닐알라닌 2.8g(4.9mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 수산화나트륨을 2.0g(50mmol) 첨가한 후, 혼합물을 물 50mL로 희석시킨다. 반응 혼합물을 초음파 욕에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 물 100mL와 혼합하고, 수성상을 에테르 50mL로 2회 추출한다. 2M 수성 염산을 첨가하여 수성상을 3 내지 4의 pH로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 상을 물로 1회 세척한 다음, 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 황갈색 오일을 1.6g(이론치의 58%) 수득한다.
IR(KBr): 1616, 1724cm-1(C=O)
Rf: 0.33(에틸 아세테이트/메탄올 = 8/2(v/v))
ESI-MS : (M+H)+ = 557/559/561/563(Br2, Cl)
다음 화합물을 동일한 방식으로 제조한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 A38
화학식 의 화합물의 제조
3,5-디브로모-N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]-아미노]카보닐]-D-티로신
물 200mL 중의 수산화리튬 5.0g(50mmol) 및 메틸 3,5-디브로모-N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-D-티로신 24g(46.3mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 고체 생성물을 감압 여과한 다음, 여액을 에틸 아세테이트 200mL로 세척한다. 1M 수성 염산을 첨가하여 수성상을 3 내지 4의 pH로 조절하고, 에틸 아세테이트 150mL로 3회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 상을 물로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에테르로 연마한다. 무색 고체를 9.1g(이론치의 38%) 수득한다.
IR(KBr): 1719cm-1(C=O)
Rf: 0.57(에틸 아세테이트/메탄올/빙초산 = 9.5/0.5/0.2(v/v/v)
다음 화합물들을 동일한 방식으로 제조한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 A39
메틸 N 6 -[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-N 2 -[N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리신
디메틸포름아미드 50mL 중의 H-Lys(Boc)-OMe 5.04g(19.4mmol)의 용액을 3,5-디브로모-N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]카보닐]-D-티로신 10g(19.4mmol), DIEA 2.6g(20mmol), TBTU 6.4g(20mmol), HOBt 2.64g(19.5mmol) 및 디메틸포름아미드 200mL의 혼합물에 교반하면서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트 250mL로 용해시킨다. 이어서, 에틸 아세테이트 상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 100mL로 2회, 20% 시트르산 수용액 100mL로 1회, 그리고 포화 염수 수용액 100mL로 최종적으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 칼럼 크로마토그래피[MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2/1(v/v)]로 정제한다. 진공하에 용매를 제거한 후, 잔사를 에테르로 연마하고, 생성된 무정형 고체(9.5g; 이론치의 66%)를 감압 여과한 다음, 건조시킨다.
IR(KBr): 1632, 1657, 1682, 1734cm-1(C=O)
Rf(FM1): 0.64(에틸 아세테이트)
ESI-MS : (M+H)+ = 757/759/761(Br2)
(M+Na)+ = 779/781/783(Br2)
실시예 A40
N 6 -[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-N 2 -[N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리신
메틸 N6-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-N2-[N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리신 7.75g(10.4mmol), 수산화리튬 3.5g
(140mmol) 및 물 150mL의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 세척하고, 1M 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 황색 오일을 6.9g(이론치의 91%) 수득한다.
IR(KBr): 1653cm-1(C=O)
Rf: 0.7(에틸 아세테이트/메탄올/빙초산 = 9/0.5/0.5v/v/v)
ESI-MS : (M-H)- = 741/743/745(Br2)
실시예 A41
1-[N 2 -[N-(페닐메톡시카보닐)-3,5-디클로로-D-티로실]-N 6 -(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
3,5-디클로로-N-[(페닐메톡시)카보닐]-D-티로신 5g(13.0mmol), 1-[N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진 5.1g(13.0mmol), DIEA 1.81 g(14mmol), TBTU 4.17g(13mmol), HOBt 1.75g(13.0mmol) 및 테트라하이드로푸란 200mL의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올(95/5)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척한다. 유기상을 건조시키고, 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 칼럼 크로마토그래피[MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 = 6/4(v/v)]로 정제한다. 황색 오일을 6.0g(이론치의 61%)을 수득한다.
Rf: 0.47(FM1)
ESI-MS : (M+H)+ = 757/759/761(Cl2)
실시예 A42
화학식 의 화합물의 제조
1-[N 2 -[N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐-3,5-디브로모-D-티로실]-N 6 -[(1,1-디메틸에톡시)카보닐-L-리실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진
디메틸포름아미드 30mL 중의 1-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진 0.44g(1.5mmol)을 실온에서 N6-[(디메틸에톡시)카보닐]-N2-[N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리신 1.1g(1.5mmol), DIEA 0.79 g(6.1mmol), TBTU 0.52g(1.6mmol), HOBt 0.2g(1.5mmol) 및 디메틸포름아미드 100mL의 혼합물에 적하한다. 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올(95/5)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 무색 발포체를 1.1g(이론치의 81%) 수득한다.
Rf = 0.34(에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 7/2/1(v/v/v))
다음 화합물들을 유사하게 제조한다(n=1):
실시예 A43
1-[N 2 -(3,5-디클로로-D-티로실]-N 6 -[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
메탄올 200mL와 1M 황산수소칼륨 수용액 20mL와의 혼합물 중의 1-[N2-[N-[(페닐메톡시)카보닐]-3,5-디클로로-D-티로실]-N6-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)피페라진 6g(7.9mmol)의 용액을 팔라듐 블랙 0.5g의 존재하에 실온과 수소 압력 3bar에서 40분 동안 수소화한다. 촉매를 여과하고, 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 건조시킨 다음, 진한 암모니아 수용액 2mL를 첨가하여 pH를 약 10으로 조절한다. 생성물을 이소프로판올로 수회 추출하고, 합한 이소프로판올 추출물을 진공하에 증발시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피[리크로프리프(LiChroprep) Si60 입자 크기: 20 내지 40㎛, Messrs. 머크(Darmstadt); 용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 350/75/75/10(v/v/v/v)]로 정제한다. 무색 무정형 고체 물질을 2.5g(이론치의 51%) 수득한다.
IR(KBr): 1641, 1705cm-1(C=O)
Rf = 0.27(FM1)
실시예 A44
화학식 Fmoc-A-NR3R4의 화합물의 제조
1-[N 2 -[(9-플루오레닐메톡시)카보닐]-N G -(2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐)-L-아르기닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
DMF 20mL 중의 1-(4-피리디닐)-피페라진 1.74g(10.6mmol)을 Fmoc-Arg(Pmc)-OH 7.0g(10.6mmol), DIEA 1.42g(11.0mmol), TBTU 3.53g(11.0mmol), HOBt 1.35g(11.0mmol) 및 DMF 50mL에 교반하면서 적하한다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 추가로 교반한 다음, 고진공하에 40℃에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 디에틸에테르로 연마하고, 감압 여과한 다음, 건조시킨다. 목적하는 최종 생성물을 7.85g(이론치의 96%) 수득하는데, 이는 추가로 정제하지 않고 반응한다.
Rf: 0.5(FM1)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다:
실시예 A45
화학식 H-A-NR3R4의 화합물 제조
1-[N G -(2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐)-L-아르기닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진
THF 100mL 중의 1-[N2-[(9-플루오레닐메톡시)카보닐]-NG-(2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐)-L-아르기닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진 8.5g(11.1mmol)의 용액을 디에틸아민 16mL와 혼합한 다음, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: FM1)로 정제한다. 무정형 고체를 3.3g(이론치의 54%) 수득한다.
Rf: 0.19(FM1)
IR(KBr): 1637cm-1(C=O)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다:
실시예 A46
1-[N 6 ,N 6 -디메틸-N 2 -[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
1-[N6-[(1,1-디메틸에톡시)-카보닐]-N2-[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진 9.6g(18.3mmol)을 디클로로메탄 중의 5% 트리플루오로아세트산 용액 200mL 속에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 목적하는 1-[N2-[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진을 트리플루오로아세트산 염으로서 13.47g(이론치의 97%) 수득한다. 조악한 생성물 7.0g(9.1mmol)을 물 200mL에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시키면서 40% 포름알데히드 용액 4.1mL(45.6mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 빙욕에서 냉각시키면서 조심스럽게 붕수소화나트륨 1.5g(40mmol)과 함께 혼합한 다음, 얼음으로 외부에서 조심스럽게 냉각시키면서 40% 포름알데히드 용액 4.1mL(45.6mmol)과 함께 혼합하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 추가로 교반한 다음, 빙욕으로 냉각시키면서 붕수소화나트륨 1.5g(40mmol)과 함께 다시 혼합한다. 반응 혼합물의 pH를 반응 동안 계속 모니터하고, 트리플루오로아세트산을 적하하여 pH를 3 내지 6으로 유지시킨다. 이어서, 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하고, 탄산칼륨을 첨가하여 pH를 10으로 조절한 다음, 에틸 아세테이트 50mL로 4회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 6.5/3/0.3 (v/v/v))로 정제한다. 무색 오일을 2.3g(이론치의 56%) 수득한다.
IR(KBr): 1711, 1649cm-1(C=O)
Rf: 0.2(FM7)
ESI-MS: (M+H)+ = 454
실시예 A47
화학식 의 화합물의 제조
메틸 (R,S)-4-아미노-3,5-디브로모-γ-옥소-β-[[4-(4-피리디닐)-1-피페리디닐]메틸]-벤젠부타노에이트
메틸 4-아미노-3,5-디브로모-γ-옥소-벤젠부타노에이트 10g(27mmol), 4-(4-피리디닐)-피페리딘 5.4g(27mmol) 및 파라포름알데히드 1.5g(45mmol)의 혼합물을 빙초산 20mL 속에 현탁시키고, 오일욕(욕의 온도: 100℃) 속에서 교반하면서 가열한다. 3시간 후, 파라포름알데히드 1.5g(45mmol)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 추가로 교반한 다음, 125℃에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물 800mL에서 용해시킨다. 탄산나트륨을 첨가하여 수성상을 알칼리화한 다음, 에틸 아세테이트 500mL로 2회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고, 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)로 정제한다. 목적하는 최종 생성물을 오일로서 1.0g(이론치의 6.8%) 수득한다.
IR(KBr): 1716.5cm-1(C=O)
Rf: 0.7(FM1)
다음 화합물을 유사하게 제조한다:
실시예 A48
화학식 의 화합물의 제조
(R,S)-4-아미노-3,5-디브로모-γ-옥소-β-[[4-(4-피리디닐)-1-피페리디닐]메틸]-벤젠부탄산
메틸 (R,S)-4-아미노-3,5-디브로모-γ-옥소-β-[[4-(4-피리디닐)-1-피페리디닐]메틸]-페닐부타노에이트 1.0g(1.9mmol), 1N 수산화나트륨 용액 5mL 및 디옥산 50mL의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 1N 염산을 5mL 첨가하여 반응 혼합물을 중화시킨 다음, 진공하에 증발시키고, 잔사를 진공 건조 챔버 속에서 건조시킨다. 목적하는 생성물을 0.97g(이론치의 100%) 수득하는데, 이를 더 이상 정제하지 않고 추가로 반응한다.
Rf: 0.15(FM1)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다:
실시예 A49
3,5-디브로모-4-하이드록시-β-(메톡시카보닐)-벤젠부탄산
물 150mL와 나트륨 아세테이트 8g을 아세트산 200mL 중의 4-하이드록시-β-(메톡시카보닐)-벤젠부탄산 12g(0.043mol)의 용액에 첨가하고, 아세트산 60mL 중의 브롬 5mL의 용액을 교반하면서 적하한 다음, 반응 혼합물을 진공하에 광범위하게 증발시키고, 잔사를 물 속에서 교반한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출한 다음, 합한 유기상을 물로 세척한다. 유기 추출물을 건조시키고, 진공하에 증발시킨 다음, 고체 잔사를 디이소프로필에테르로부터 재결정화한다. 목적하는 최종 생성물을 12g(이론치의 70%) 수득한다.
Rf: 0.4(에틸 아세테이트/석유 에테르/빙초산 = 5/5/0.4(v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 394/6/8(Br2)
실시예 A50
화학식 의 화합물의 제조
메틸 (R,S)-2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-4-[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]-4-옥소-부타노에이트
THF 80mL 중의 3,5-디브로모-4-하이드록시-β-(메톡시카보닐)-벤젠부탄산 2.0g(5mmol)의 용액을 TBTU 1.6g(5mmol), HOBt 0.76g(5mmol), 4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)피페리딘 1.25g(5mmol) 및 DIEA 1.03g(8mmol)과 함께 교반하면서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 포화 탄산수소나트륨 수용액과 함께 혼합하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 물로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 목적하는 생성물을 3.0g(이론치의 50%) 수득하는데, 이는 정제하지 않고 추가로 반응한다.
IR(KBr): 1714.8cm-1(C=O)
Rf: 0.7(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 7/3(v/v))
다음 화합물들을 유사하게 제조한다:
실시예 A51
(R)-1-[2-아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
1-(3,5-디브로모-D-티로실)-4-(1-피페리디닐)-피페리딘을 14.4g(20mmol) 실온에서 교반하면서 THF 400mL 중의 수소화알루미늄리튬 3.8(100mmol)의 현탁액에 배치식으로 30분 이내에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 유지하고, 2시간 동안 환류시킨 다음, 물 1mL와 진한 수성 염산 5.1mL를 조심스럽게 첨가하여 중화시킨다. 메탄올을 100mL 첨가한 후, 고체 침전물을 감압 여과하고 침전물을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수성 암모니아 = 8/2/0.2(v/v/v))로 정제한다. 목적하는 생성물을 무정형 고체로서 5.4g(이론치의 57%) 수득한다.
IR(KBr): 3420cm-1(C=O)
Rf: 0.4(FM2)
ESI-MS: (M+H)+ = 473/475/477(Br2)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다:
1-(4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐)-4-(1-피페리디닐)-피페리딘으로부터 이론치의 56.5%의 수율로 Rf가 0.12(용리액: 디클로로메탄/메탄올/사이클로헥산/진한 암모니아 7/1.5/1.5/0.2(v/v/v/v))인 (R)-1-[2-아미노-3-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘을 제조함.
실시예 A52
(R)-1-[3-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
붕수소화나트륨 3.1g(0.082mol)을 디옥산 350mL 중의 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘 10g(0.017mol)의 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. 이어서, 디옥산 100mL 중의 아세트산 4.92g(0.082mol)의 용액을 교반하면서 적하한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반한 다음, 85℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 빙수를 첨가하고, 유기 용매를 진공하에 제거한 다음, 수성 잔사를 메틸렌 클로라이드로 반복적으로 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 감압 여과한 다음, 진공하에 증발시키고, 이어서 잔사를 칼럼 크로마토그래피(MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올/사이클로헥산/진한 수성 암모니아 = 3600/150/150/20(v/v/v/v))로 정제한다. 무색의 발포체를 4.1g(이론치의 42%) 수득한다.
IR(KBr): 1705cm-1(C=O)
실시예 A53
(R)-1-[2-아미노-3-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
트리플루오로아세트산 40mL를 10℃에서 (R)-1-[3-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘 4g(7mmol)과 메틸렌 클로라이드 100mL와의 혼합물에 교반하면서 서서히 적하한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 빙수와 함께 혼합하고, 진한 암모니아 수용액을 첨가하여 염기성으로 되도록 한 다음, 디에틸에테르 200mL로 3회 추출한다. 합한 에테르 추출물을 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 무정형 고체를 3.4g(이론치의 100%) 수득한다.
IR(KBr): 1683.8, 1616.3cm-1(C=O)
Rf: 0.02(FM4)
실시예 A54
메틸 (R,S)-4-[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]-4-옥소
-[[3-(트리플로오로메틸)페닐]-메틸]-부타노에이트
메틸 (R,S)-3-카복시-2-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-프로파노에이트와 3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논으로부터 실시예 A15a)와 유사하게 이론치의 27.3%의 수율로 제조함. 무색의 무정형 물질.
Rf: 0.25(용리액: 에틸 아세테이트)
MS: M+ = 503
다음 화합물을 동일한 방식으로 수득한다:
메틸 (R,S)-3-카복시-2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐]메틸]-프로파노에이트와 3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논으로부터 Rf가 0.66(용리액: 디클로로메탄/사이클로헥산/메탄올/진한 암모니아 7/1.5/1.5/0.2(v/v/v/v))인 메틸 (R,S)-4-[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]-4-옥소-2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-부타노에이트를 이론치의 98%의 수율로 제조함.
실시예 A55
(R,S)-4-[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]-4-옥소
-2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-부탄산
메틸 (R,S)-4-[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]-4-옥소-2-[(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-부타노에이트 3.0g(4.92mmol), 1N 수산화나트륨 용액 30mL(30mmol) 및 메탄올 20mL의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 100mL로 희석시키고, 1N 염산 30mL를 적하한다. 침전물을 감압 여과하고, 회전형 공기 건조기에서 50℃에서 건조시킨다. 무색의 무정형 물질, Rf = 0.38(용리액: 디클로로메탄/메탄올/빙초산 9/1/0.15(v/v/v)). 수율: 2.5g(이론치의 85.4%).
다음 화합물을 동일한 방식으로 수득한다:
메틸 (R,S)-4-[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]-4-옥소
-2-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-부타노에이트로부터 Rf가 0.34(용리액: 에틸 아세테이트/빙초산 99.8/0.2(v/v))인 (R,S)-4-[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]-4-옥소-2-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-부탄산을 이론치의 79%의 수율로 제조함.
IR(KBr): 1703, 1643cm-1(C=O)
실시예 A56
메틸 3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-N-메틸-D-티로신
a) 1-(클로로카보닐)-4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]피페리딘
테트라하이드로푸란 100mL 중의 4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]피페리딘-하이드로클로라이드 1.5g(5.60mmol)의 현탁액을 약 0℃의 반응 온도를 유지시키면서 톨루엔 중의 20% 포스겐 용액 7.0mL(약 14mmol)과 테트라하이드로푸란 300mL 중의 트리에틸아민 2.02g(20mmol)의 혼합물에 배치식으로 첨가한다. 혼합물을 0 내지 +5℃의 온도에서 추가의 시간 동안 교반하고, 생성된 트리에틸아민-하이드로클로라이드를 여과하여 제거한 다음, 여액을 용매로부터 제거한다. 잔사를 디이소프로필 에테르로 연마하고, 감압 여과한다. 진공하에 건조시킨 후, Rf가 0.17(용리액: 디클로로메탄/아세톤 9.5/0.5(v/v))인 무색 결정을 0.7g(이론치의 42.6%) 수득하는데, 이는 더 이상 정제하지 않고 추가로 가공한다.
b) 메틸 3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-N-메틸-D-티로신
테트라하이드로푸란 1L 중의 1-(클로로카보닐)-4-[3.4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]피페리딘 3.92g(13.34mmol)의 용액을 실온에서 테트라하이드푸란 500mL 중의 트리에틸아민 4.04g(40mmol) 및 메틸 3,5-디브로-N-메틸-D-티로신 4.9g(13.3mmol)에 3시간 이내에 적하한다. 혼합물을 12시간 동안 환류 온도로 가열한 다음, 냉각시키고, 침전된 트리에틸아민을 여과하여 제거한다. 여액을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 20% 수성 시트르산으로 분할시킨다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 다시 증발시킨 다음, 잔사를 용리액으로서 9/1(v/v)의 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 실리카 겔에 대해 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 분획을 후처리하여 Rf가 0.45(용리액: 에틸 아세테이트)인 무색의 무정형 물질을 3.2g(이론치의 38.5%) 수득한다.
IR(KBr): 1739.7, 1660.6cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 623/625/627(Br2)
(M+Na)+ = 645/647/649(Br2)
(M+K)+ = 661/663/665(Br2)
실시예 A57
메틸 3,5-디브로모-4-메톡시-D-페닐알라닌
포화 메탄올성 염화수소 용액 150mL를 3,5-디브로모-4-메톡시-D-페닐알라닌-하이드로클로라이드 5.5g(14.12mmol)과 메탄올 55mL와의 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 남아 있는 잔사를 물 50mL와 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 8로 조절한다. 침전물을 감압 여과하고, 이소프로판올 10mL와 함께 교반한 다음, 밤새 방치한다. 불용성 물질을 감압 여과한 다음, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 조악한 생성물로서 추가로 반응시킨다. 무색 오일, 수율: 1.0g(이론치의 28.7%), Rf = 0.55(용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트/사이클로헥산/메탄올/진한 암모니아 = 300/80/25/25/3(v/v/v/v))
실시예 A58
1-(4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐)-4-(4-피리미디닐)-피페라진
a) 1-(2-클로로-4-피리미디닐)-4-(페닐메틸)피페라진
2,4-디클로로피리미딘 9.9g(0.0664mol), 물 200mL 및 1-(페닐메틸)피페라진 11.7mL(0.0673mol)의 혼합물을 초음파 욕에서 2시간 동안 40℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 후, 탄산칼륨을 첨가하여 혼합물이 알칼리성으로 되도록 하고, 에틸 아세테이트로 완전히 추출한다. 통상적인 방식으로 후처리한 후에 수득한 조악한 생성물을 용리액으로서 FM2와 FM4(2/1 v/v)를 사용하여 실리카 겔(30 내지 60㎛)에 대해 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 분획을 후처리한 후에 Rf가 0.51(FM4; TLC용의 즉시 사용 필름, 마체레이-나겔 폴리그램R SIL G/UV254)인 무색 오일을 7.4g(이론치의 38.6%) 수득한다.
MS: M+ = 288/290(Cl)
b) 1-(4-피리미디닐)피페라진
에탄올 100mL 중의 1-(2-클로로-4-피리미디닐)-4-(페닐메틸)피페라진 7.4g(0.0256mol)의 용액을 10% 팔라듐/목탄 2g의 존재하에 5bar의 수소 압력하에 40℃에서 4시간 동안 수소화한다. 통상적으로 후처리한 후에 수득한 조악한 생성물을 용리액으로서 9/1(v/v)의 FM1/사이클로헥산을 사용하여 실리카 겔(30 내지 60㎛)에 대해 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 무색 결정, Rf = 0.3(FM1/사이클로헥산 9/1(v/v); TLC용의 즉시 사용 필름, 마체레이-나겔 폴리그램R SIL G/UV254). 수율: 1.7g(이론치의 40.7%).
c) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-D-페닐알라닐)-4-(4-피리미디닐)피페라진
TBTU의 존재하에 4-아미노-3,5-디브로모-N-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-D-페닐알라닌 및 1-(4-피리미디닐)피페라진으로부터 실시예 A15a)와 유사하게 이론치의 92%의 수율로 제조함. 무색의 무정형 물질, Rf = 0.42(FM4; TLC용의 즉시 사용 필름, 마체레이-나겔 폴리그램R SIL G/UV254)
IR(KBr): 1705.0, 1643.3cm-1(C=O)
MS: M+ = 582/584/586(Br2)
d) 1-(4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐)-4-(4-피리미디닐)피페라진
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-D-페닐알라닐)-4-(4-피리미디닐)피페라진으로부터 실시예 A1b)와 유사하게 이론치의 52%의 수율로 제조함. 무색의 무정형 물질, Rf = 0.55(FM1; TLC용의 즉시 사용 필름, 마체레이-나겔 폴리그램R SIL G/UV254)
IR(KBr): 1681.8cm-1(C=O)
MS: M+ = 482/484/486(Br2)
실시예 A59
화학식 의 화합물의 제조
(R,S)-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸]-4-옥소부탄산
에틸 4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸]-2-(에톡시카보닐)-4-옥소부타노에이트 4.8(8.3mmol), 에탄올 200mL 및 1N 수산화나트륨 용액 41.5mL의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 에탄올을 진공하에 제거한 다음, 잔사를 물 50mL로 희석시키고, 1N 수성 염산으로 pH를 3으로 조절한다. 침전된 물질을 감압 여과하고, 물로 완전히 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 융점이 139 내지 141℃이고 Rf가 0.65(용리액: EE/MeOH/빙초산 90/10/1 v/v/v)인 무색 결정을 3.8g(이론치의 96%) 수득한다.
IR(KBr): 1724, 1647cm-1(C=O)
MS: M+ 없음, m/e = 246, 231, 147
다음 화합물들을 유사하게 제조한다:
실시예 A60
화학식 의 화합물의 제조
에틸 4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸]-2-(에톡시카보닐)-4-옥소부타노에이트
4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-피페리딘 2.31g(10mmol), β,β-비스-(에톡시카보닐)-4-(1,1-디메틸에틸)-벤젠부탄산 3.64g(10mmol), 트리에틸아민 5mL, TBTU 3.5g(11mmol), 테트라하이드로푸란 200mL 및 디에틸포름아미드 20mL와의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에서 용해시킨 다음, 생성된 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 400g의 실리카 겔[아미콘(Amicon), 35 내지 70㎛, 용리액: 에틸 아세테이트]에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 Rf가 0.63(용리액: EE)인 무색의 무정형 물질을 4.8g(이론치의 83%) 수득한다.
IR(KBr): 1734, 1668, 1653cm-1(C=O)
MS: M+ = 577(Br2)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다:
실시예 A61
화학식 의 화합물의 제조
β,β-비스-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-부탄산
3급-부틸 β,β-비스-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-부타노에이트를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜 실시예 A1b)와 유사하게 이론치의 63.5%의 수율로 제조함. 융점(디이소프로필에테르)이 127 내지 130℃인 무색 결정.
IR(KBr): 1738, 1712cm-1(C=O)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다:
실시예 A62
화학식 의 화합물의 제조
3급-부틸 β,β-비스-(에톡시카보닐)-3,5-디메틸벤젠부타노에이트
수산화나트륨 2.3g(52.7mmol)을 빙수로 외부를 냉각시키면서 무수 테트라하이이드로푸란 400mL 중의 디에틸[(1,1-디메틸에톡시카보닐)메틸]-말로노에이트 13.8g(50.2mmol)의 용액에 첨가한다. 30분 동안 교반하고, 반응 온도를 0 내지 +5℃로 유지시키면서 테트라하이드로푸란 80mL 중의 3,5-디메틸벤질브로마이드 10.0g(50.2mmol)의 용액을 적하한 다음, 혼합물을 14시간 이내에 실온으로 데운다. 반응 혼합물에서 용매를 진공하에 제거하고, 10% 시트산 200mL를 잔사에 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 완전히 추출한다. 통상적으로 후처리한 후, 합한 추출물에서 Rf가 0.67(용리액: 디클로로메탄)인 무색 오일을 19.7g(이론치의 100%) 수득하는데, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
다음 화합물들을 유사하게 제조한다:
실시예 A63
(페닐메틸)-β,β-비스-(에톡시카보닐)-4-(1,1-디메틸에틸)-벤젠부타노에이트
수산화나트륨의 존재하에 디에틸[(페닐메톡시카보닐)메틸]-말로노에이트와 4-(1,1-디메틸에틸)-벤질브로마이드로부터 실시예 A62와 유사하게 이론치의 53%의 수율로 제조함. Rf가 0.21인 무색 오일(용리액: 디클로로메탄/석유 에테르 2/1 v/v).
IR(KBr): 1738cm-1(C=O)
실시예 A64
메틸 4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]-4-옥소부타노에이트
파라핀 오일 중의 55% 수소화나트륨 현탁액 0.2g(4.4mmol)을 무수 디메틸포름아미드 30mL 중의 메틸 4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3-하이드록시페닐)메틸]-4-옥소부타노에이트 2.0g(4.43mmol)의 용액에 첨가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이소프로필요오다이드를 0.5mL(4.8mmol) 적하하고, 각각 실온과 70℃에서 2시간 동안 방치한다. 휘발성분을 제거한 후에 남아 있는 잔사를 물과 에틸 아세테이트로 분할한다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 다시 증발시킨다. 원생성물을 용리액으로서 처음에는 디클로로메탄을 사용하고 나중에는 메탄올/진한 암모니아(9/1 v/v)를 사용하여 실리카 겔(60㎛)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. Rf가 0.32(FM4)인 무색의 무정형 물질을 0.9g(이론치의 42%) 수득한다.
IR(KBr): 1734, 1668cm-1(C=O)
MS: M+ = 493
동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3-하이드록시페닐)메틸]-4-옥소부타노에이트와 에틸요오다이드로부터 메틸 4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3-에톡시페닐)메틸]-4-옥소부타노에이트를 이론치의 67%의 수율로 수득한다. Rf가 0.29(FM4)인 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1734, 1666cm-1(C=O)
MS: M+ = 479
실시예 A65
β,β-비스-(에톡시카보닐)-4-(1,1-디메틸에틸)-벤젠부탄산
팔라듐/목탄의 존재하에 페닐 메틸 β,β-비스-(에톡시카보닐)-4-(1,1-디메틸에틸)-벤젠부타노에이트를 촉매적 수소화하여 실시예 A58b)와 유사하게 이론치의 95%의 수율로 제조함. Rf가 0.16(용리액: 디클로로메탄)인 무색의 고점도 오일.
IR(KBr): 1739cm-1(C=O)
실시예 A66
1-메틸-4-[(1-피페라지닐)카보닐]피페라진-비스-(트리플루오로아세테이트)
a) 4-[[4-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1-피페라지닐]카보닐]-1-메틸피페라진
1-메틸피페라진 1.2g(10mmol), DIEA 0.38mL(22mmol) 및 디클로로메탄 35mL의 혼합물을 실온에서 디클로메탄 20mL 중의 트리포스겐 1.1g(3.7mmol)의 용액에 30분 이내에 적하한 다음, 디클로로메탄 20mL 중의 DIEA 0.38mL 및 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)피페라진 1.9g(10mmol)의 용액을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 불용성 물질을 제거하고, 진공하에 증발시킨다. 용리시키기 위해 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아(80/20/1 v/v/v)를 사용하여 실리카 겔(아미콘, 35 내지 70㎛)에서 원생생물을 정제한 후, 융점이 130℃인 무색 결정을 700mg(이론치의 22%) 수득한다.
IR(KBr): 1691, 1641cm-1(C=O)
b) 1-메틸-4-[(1-피페라지닐)카보닐]-피페라진-비스-(트리플루오로아세테이트)
수성 암모니아로 처리하는 것을 생략하는 것을 제외하고는, 4-[[4-(1,1-디메틸-에톡시카보닐)-1-피페라지닐]카보닐]-1-메틸피페라진과 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 A1b)와 유사하게 이론치의 99.6%의 수율로 제조함. Rf가 0.17(용리액: 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 50/50/0.5)인 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1678cm-1(C=O)
MS: M+ = 212
실시예 A67
1-[4-[4-(디메틸아미노)부틸]페닐]-피페라진-디하이드로클로라이드
a) N,N-디메틸-4-플루오로-γ-옥소벤젠부탄산 아미드
N,N'-카보닐디이미다졸 35.0g(0.216mol)을 실온에서 교반하면서 테트라하이드로푸란 470mL 중의 4-플루오로-γ-옥소벤젠부탄산 30.5g(0.155mol)의 용액에 첨가한 다음, 실온에서 2.5시간 동안 추가로 유지시킨다. 이어서, 디메틸아민 13.7g(0.304mol)을 얼음-에탄올 혼합물로 외부를 강하게 냉각시키면서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 방치한 다음, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄과 10% 시트르산 수용액으로 분할한 다음, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 다시 증발시킨다. 조악한 생성물을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, Rf가 0.31(용리액: 에틸 아세테이트/빙초산 99.99/0.01)인 무색 결정을 30.22g(이론치의 87%) 수득한다.
IR(KBr): 1680, 1647cm-1(C=O)
b) N,N-디메틸-γ-옥소-4-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]-벤젠부탄산 아미드
N,N-디메틸-4-플루오로-γ-옥소벤젠부탄산 아미드 33.48g(0.15mol), 1-(페닐메틸)피페라진 29.6g(0.168mol) 및 DIEA 6mL의 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 또 다른 (페닐메틸)피페라진 30g(0.17mol)을 첨가한 다음, 혼합물을 7시간 동안 추가로 환류시킨다. 혼합물을 소량의 디클로로메탄으로 용해시키고, 용리시키기 위해 99/1/0.5의 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아를 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 분획으로부터 수득한 잔사를 디이소프로필에테르와 함께 교반한 다음, 형성된 결정을 에탄올로부터 재결정화한다. Rf가 0.69(용리액: 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 95/5/0/5 v/v/v)인 무색 결정을 42.22g(이론치의 74%) 수득한다.
IR(KBr): 1662, 1643cm-1(C=O)
c) 4-[4-[4-(디메틸아미노)-1-하이드록시부틸]페닐]-1-(페닐메틸)피페라진
N,N-디메틸-γ-옥소-4-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]-벤젠부탄산 아미드를 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 실시예 A51과 유사하게 이론치의 61%의 수율로 제조함. Rf(용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 1/1 v/v)가 0.62인 무색의 무정형 물질.
MS: M+ = 367
d) 1-[4-[4-(디메틸아미노)부틸]페닐]-피페라진-디하이드로클로라이드
팔라듐/목탄과 염산의 존재하에 4-[4-[4-(디메틸아미노)-1-하이드록시부틸]페닐]-1-(페닐메틸)피페라진을 촉매적 수소화하여 실시예 A20b)와 유사하게 정량적 수율로 제조함. Rf가 0.37(용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 50/50/0.5 v/v/v)인 무색의 무정형 물질.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 1
화학식 의 화합물의 제조
1-[N-[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페라진(No. 83)
3,5-디브로모-N2-[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐-D-티로신 2g(3.44mmol), 1-(4-피리디닐)-피페라진 0.59g(3.6mmol), TBTU 1.27g(3.96mmol), HOBt 0.47g(3.44mmol), DIEA 0.7mL(3.96mmol) 및 테트라하이드로푸란 100mL의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염수 수용액으로 1회 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 추출한 다음, 포화 염수 수용액으로 다시 추출한다. 유기상을 건조시키고, 진공하에 증발시킨 다음, 조악한 생성물을 칼럼 크로마토그래피[MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 = 9/1(v/v)]로 정제한다. 무정형 고체를 550mg(이론치의 22%) 수득한다.
IR(KBr): 1601, 1636, 1696cm-1(C=O)
Rf: 0.67(FM2)
ESI-MS: (M+H)+ = 726/728/730(Br2)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 2
화학식 의 화합물의 제조
1-[N 2 -4-아미노-N-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)피페라진-비스-(트리플루오로아세테이트)(No. 61)
4-아미노-N2-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닌 0.56g(1.0mmol), 1-[N6-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)피페라진 0.41g(1.05mmol), TBTU 0.35g(1.10mmol), HOBt 0.14g(1.0mmol), DIEA 0.2mL(1.10mmol) 및 디메틸포름아미드 100mL의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 메틸렌 클로라이드와 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분할한다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 물로 1회 세척한 다음, 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 조악한 생성물을 칼럼 크로마토그래피[MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 = 8/2(v/v)]로 정제하고, 메틸렌 클로라이드 30mL에 용해시킨 다음,실온에서 3시간 동안 트리플루오로아세트산 3mL와 함께 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 에테르로 연마한 다음, 수득한 무정형 고체(0.43g, 이론치의 37%)를 감압 여과한다.
IR(KBr): 1642, 1678cm-1(C=O)
Rf: 0.6(FM1)
ESI-MS: (M+H)+ = 832/834/836/838(Br2, Cl)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 3
화학식 의 화합물의 제조
1-[N 2 -[3,5-디브로모-N-[[[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]카보닐]-D,L-티로실]-N 6 -(페닐메톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
1-[N2-(3,5-디브로모-D-티로실)-N6-(페닐메톡시카보닐)-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진 1.0g(1.34mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(50mL)을 테트라하이드로푸란 50mL 중의 CDT 0.33g(2.01mmol)의 현탁액에 40분 동안 적하하고, -10℃로 냉각시키면서 교반한다. 반응 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 2-메톡시벤젠메탄아민 0.22mL(1.675mmol)와 함께 혼합한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 에테르로 연마하고, 수득한 고체(1.1g, 이론치의 90%)를 감압 여과한 다음, 건조시킨다.
IR(KBr): 1641, 1717cm-1(C=0)
ESI-MS: (M+H)+ = 908/910/912(Br2)
(M+H+Na)++ = 466.7(Br2)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다:
실시예 4
화학식 의 화합물의 제조
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[4-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진(No. 91)
CDT 0.35g(2.1mmol), 4-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘 1.0g(1.4mmol), DIEA 0.5mL(2.8mmol) 및 테트라하이드로푸란 100mL의 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 1시간 동안 교반한 다음, 주위온도에서 30분 동안 교반한다. 교반하면서 1-(4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐)-4-(4-피리디닐)피페라진 0.46g(1.75mmol)과 DIEA 0.32mL(1.8mmol)을 첨가한 다음, 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100mL로 희석시키고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척한다. 이어서, 합한 수성상을 1/1(v/v)의 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란으로 1회 세척한 다음, 합한 유기상을 포화 염수 수용액으로 1회 세척한다. 유기상을 건조시키고, 진공하에 용매를 제거한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피[MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 = 9/1(v/v)]로 정제한다. 무색 발포체를 120mg(이론치의 12%) 수득한다.
IR(KBr): 1626, 1686cm-1(C=O)
Rf: 0.62(FM3)
ESI-MS: (M+H)+ = 731/733/735(Br2)
(M+H+Na)++ = 377/378/379(Br2)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 5
화학식 의 화합물의 제조
1-[N 2 -[N-(4-페닐-1-피페라지닐)카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진(No. 17)
염화수소로 포화된 메탄올 2mL를 메탄올 중의 1-[N2-[N-(4-페닐-1-피페라지닐)카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-N6-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진 800mg(0.86mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을, 염산염 전체가 침전하고 형성된 침전물이 분리될 때까지 에틸 아세테이트와 함께 혼합한다. 침전물을 물로 세척한 후, 이를 칼럼 크로마토그래피[MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올/진한 암모니아 = 5/5/0.5(v/v/v)]로 정제한다. 무정형 고체를 0.38g(이론치의 55%) 수득한다.
IR(KBr): 1639cm-1(C=O)
Rf: 0.55(FM2)
ESI-MS: (M+H)+ = 799/801/803(Br2)
(M+2H)++ = 400/401/402(Br2)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 6
화학식 의 화합물의 제조
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N 2 -[N-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진-비스-(트리플루오로아세테이트)(No. 61)
트리플루오로아세트산 3mL를 메틸렌 클로라이드 30mL 중의 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N2-[N-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-N6-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진 0.42g(0.45mmol)에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공하에 증발시킨다. 남아 있는 잔사를 에테르로 연마하고, 생성된 베이지색 무정형 고체(0.43g, 이론치의 37%)를 감압 여과한다.
IR(KBr): 1643, 1678cm-1(C=O)
Rf: 0.6(FM1)
ESI-MS: (M+H)+ = 832/834/836/838(Br2, Cl)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다:
실시예 7
화학식 의 화합물의 제조
1-[N 2 -[N-[[[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D,L-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
1-[N2-[N-[[[2-(2-메톡시페닐)메틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D,L-티로실]-N6-[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진 910mg(1.0mmol), 빙초산 50mL, 빙초산 중의 33% 브롬화수소 용액 25mL 및 아니졸 2mL의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸에테르 속에서 교반한 다음, 형성된 점성 침전물을 감압 여과한다. 조악한 생성물을 칼럼 크로마토그래피[MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 8/2/0.2(v/v/v)]로 정제한다. 무정형 고체를 0.37g(이론치의 48%) 수득한다.
IR(KBr): 1630cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 774/776/778(Br2)
(M+2H)++ = 387.7/388.7/389.7(Br2)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 8
화학식 의 화합물의 제조
1-[N 2 -[N-4-(4-플루오로페닐)-1-옥소부틸]-3,5-디브로모-D-티로실]-N 6 -[(1,1-디메틸 에톡시)카보닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진
1-[N2-(3,5-디브로모-D-티로실)-N6-[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진 0.71g(0.001mol), TBTU 0.32g(0.001mol) 및 DIEA 0.13g(0.001mol)의 혼합물을 디메틸포름아미드 4mL와 테트라하이드로푸란 10mL와의 혼합물 중의 4-(4-플루오로페닐)-부탄산 0.18g(0.001mol)의 용액에 교반하면서 첨가한 다음, 혼합물을 2일 동안 질소 대기하에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨 다음, 남아 있는 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기상을 20% 시트르산 수용액으로 추출한 다음, 10% 탄산수소나트륨으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에테르와 함께 교반한 후, 목적하는 생성물을 무정형 잔사로서 0.68g(이론치의 77%) 수득한다.
IR(KBr): 1641, 1676cm-1(C=O)
Rf: 0.65(FM2)
ESI-MS: (M+H)+ = 875/877/879(Br2)
(M+H+Na)++ = 449/450/451(Br2)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 9
화학식 의 화합물의 제조
1-[N 2 -[N-[[[(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디클로로-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진-비스-(트리플루오로아세테이트) (No. 20)
테트라하이드로푸란 50mL 중의 1-[N2-(3,5-디클로로-D-티로실]-N6-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진 1.0g(1.6mmol)을 -10℃로 냉각된 테트라하이드로푸란 약 30mL 중의 트리에틸아민 1mL와 CDT 0.33g(2mmol)의 현탁액에 60분 이내에 교반하면서 적하한다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하고, (3-메톡시페닐)-에탄아민 0.24g(1.6mmol)의 테트라하이드로푸란 용액과 함께 혼합한 다음, 3시간 동안 환류시키고, 이어서 실온에서 밤새 교반한다. 진공하에 용매를 제거한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: FM1)로 정제한다. 생성된 중간 화합물을 트리플루오로아세트산 5mL와 디클로로메탄 80mL와의 혼합물 속에서 밤새 교반한다. 목적하는 화합물을 무정형 고체로서 709mg(이론치의 43%) 수득한다.
IR(KBr): 1643, 1676cm-1(C=O)
Rf: 0.41(FM2)
ESI-MS: (M+H)+ = 700/702/704(Br2)
(M+2H)++ = 350.7/351.7/352.7(Br2)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 10
화학식 의 화합물의 제조
1-[N 2 -[N-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)피페라진-트리스-(트리플루오로아세테이트)(No. 74)
냉각(0℃) 및 교반하면서, 1-[N2-(3,5-디브로모-D-티로실)-N6-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진 1.0g(1.4mmol)을 테트라하이드로푸란 50mL 중의 CDT 0.35g(2.1mmol)의 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 추가로 교반한다. 1-(2,3-디클로로페닐)피페라진-하이드로클로라이드 0.47g(1.75mmol)과 트리에틸아민 0.25mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액 70mL와 함께 혼합한다. 유기상을 분리하고, 수성상을 테트라하이드로푸란 50mL로 2회 추출한다. 합한 유기상을 포화 염수 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 여과, 증발시킨다. 잔사를 에테르로 연마하고, 감압 여과한 다음, 디클로로메탄 50mL와 트리플루오로아세트산 5mL와의 혼합물과 함께 2시간 동안 교반한다. 진공하에 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에테르로 연마한 다음, 무정형 고체 0.8g(이론치의 47%)이 남는다.
IR(KBr): 1643.3, 1676cm-1(C=O)
Rf: 0.78(FM7)
ESI-MS: (M+H)+ = 867/869/871/873/875(Br2, Cl)
(M+2H)++ = 434/435/436/437(Br2, Cl)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 11
1-[N 2 -[N-[[[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D,L-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진 (No.3)
1-[N2-[N-[[[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-N6-[(페닐메톡시)카보닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진 0.8g(0.84mmol), 빙초산 50mL, 빙초산 중의 33% 브롬화수소 용액 25mL 및 아니졸 2mL의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸에테르 속에서 교반한 다음, 생성된 침전물을 감압 여과한다. 고체 잔사를 칼럼 크로마토그래피[MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 8/2/0.2(v/v/v)]로 정제한다. 목적하는 생성물을 무정형 고체로서 0.3g(이론치의 44%) 수득한다.
IR(KBr): 1643.3cm-1(C=O)
Rf: 0.17(에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 6/4/1)
ESI-MS: (M+H)+ = 818/820/822(Br2)
(M+2H)++ = 409.5/410.5/411.5(Br2)
실시예 12
1-[N 2 -[3,5-디브로모-N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-D-티로실]-L-아르기닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진-비스-(트리플루오로아세테이트) (No.4)
트리플루오로아세트산 20mL, 아니졸 1.3mL 및 에탄디티올 0.9mL의 교반된 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 고체 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-NG-(2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐)-D-티로실]-L-아르기닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진 2.1g(1.9mmol)과 함께 혼합하고, 얼음으로 냉각시키면서 45분 동안 추가로 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 감압 여과하여 버리고, 여액을 진공하에 증발시킨 다음, 남아 있는 잔사를 톨루엔과 함께 혼합하고, 진공하에 다시 증발시킨다. 생성된 고체 잔사를 디에틸에테르와 아세톤의 혼합물로 연마하고, 형성된 백색 고체를 감압 여과한 다음, 건조시킨다. 목적하는 표제 화합물을 1.7g(이론치의 65%) 수득한다.
IR(KBr): 1674, 1645cm-1(C=O)
Rf: 0.15(FM: BuOH/AcOH/H2O 4/1/1(v/v/v))
ESI-MS: (M+H)+ = 816/818/820(Br2)
(M+2H)++ = 408.6/409.6/410.6(Br2)
실시예 13
화학식 의 화합물의 제조
(R,S)-1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H))-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-4-옥소부틸]-4-(4-피리디닐)-피페리딘 (No.291)
(R,S)-4-아미노-3,5-디브로모-γ-옥소-β-[[4-(4-피리디닐)-1-피페리디닐]메틸]-벤젠부탄산 0.97g(1.8mmol), 4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-피페리딘 0.48g(1.8mmol), 트리에틸아민 2mL, TBTU 0.58g(1.8mmol), HOBt 0.24g(1.8mmol), THF 25mL 및 DMF 25mL의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 메탄올(95/5 (v/v))의 혼합물 속에 용해시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피[MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: 에틸렌 아세테이트/메탄올 = 9/1v/v); 이어서, MN-실리카 겔 60, 마체레이-나겔, 70 내지 230메쉬 ASTM, 용리액: 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9/1(v/v)]로 정제한다. 목적하는 생성물을 백색 무정형 고체로서 0.2g(이론치의 15%) 수득한다.
IR(KBr): 1668.3cm-1(C=O)
Rf: 0.5(FM2)
ESI-MS: (M+H)+ = 737/739/741(Br2)
(M+Na)+ = 759/761/763(Br2)
다음 화합물들을 유사하게 제조한다:
실시예 14
1-[4-아미노-N-[[4-[7-(아미노카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘 (No.312)
a) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(메톡시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘 (No.307)
메틸 3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-7-카복실레이트, 1-[4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘 및 CDT로부터 실시예 3과 유사하게 이론치의 27.2%의 수율로 제조함. Rf가 0.5(용리액: 디클로로메탄/사이클로헥산/메탄올/진한 암모니아 = 7/1.5/1.5/0.2(v/v/v/v))인 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1718.5, 1670.3, 1618.2cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 796/798/800(Br2)
(M+Na)+ = 818/820/822(Br2)
따라서, 다음 화합물들을 수득한다:
메틸-3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-7-카복실레이트, 1-[4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘 및 CDT로부터 이론치의 30.3%의 수율로 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(메톡시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘 (No.304)을 제조함. Rf = 0.75(FM1).
IR(KBr): 1720.4, 1668.3, 1620.1cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 802/804/806(Br2)
(M+Na)+ = 824/826/828(Br2)
메틸-3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-7-카복실레이트, 1-(3,5-디브로모-D-티로실)-4-(1-피페리디닐)-피페리딘 및 CDT로부터 이론치의 35%의 수율로 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[7-(메톡시카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘 (No.422)을 제조함. Rf = 0.54(용리액: 디클로로메탄/사이클로헥산/메탄올/진한 암모니아 = 7/1.5/1.5/2(v/v/v/v)).
IR(KBr): 1720.4, 1668.3, 1627.8cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 803/805/807(Br2)
(M+Na)+ = 825/827/829(Br2)
메틸-3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-7-카복실레이트, 1-(3,5-디브로모-D-티로실)-4-(4-피리디닐)-피페리딘 및 CDT로부터 이론치의 45%의 수율로 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[7-(메톡시카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘(No.420)을 제조함. Rf = 0.56(FM1).
IR(KBr): 1718.5, 1664.5, 1624.0cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 797/799/801(Br2)
(M+Na)+ = 819/821/823(Br2)
b) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(하이드록시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘 (No.309)
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(메톡시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘을 수산화리튬으로 비누화하여 실시예 37)과 유사하게 이론치의 95%의 수율로 제조함. Rf가 0.25(용리액: 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 = 7.5/2.5/0.5
(v/v/v))인 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1666.4, 1614.3cm-1(C=O)
ESI-MS: (M-H)- = 780/782/784(Br2)
따라서, 다음 화합물들을 수득한다:
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(메톡시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)피페리딘으로부터 이론치의 60.2%의 수율로 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(하이드록시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘(No.306)을 제조함. Rf = 0.15(FM1).
IR(KBr): 1635.5cm-1, 넓음(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 788/790/792(Br2)
(M+Na)+ = 810/812/814(Br2)
1-[3,5-디브로모-N-[[4-[7-(메톡시카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘으로부터 이론치의 62%의 수율로 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[7-(하이드록시카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘 (No.423)을 제조함. Rf = 0.03(용리액: 디클로로메탄/사이클로헥산/메탄올/진한 암모니아 = 7/1.5/1.5/2(v/v/v/v)).
IR(KBr): 1635.5cm-1, 넓음(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 789/791/793(Br2)
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-5-(메톡시카보닐)-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘으로부터 이론치의 80%의 수율로 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-5-(하이드록시카보닐)-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘(No.151)을 제조함. 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1701.1, 1625.9cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 767/769/771(Br2)
(M+2H+)+ = 383/384/385(Br2)
1-[3,5-디브로모-N-[[4-[7-(메톡시카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘으로부터 이론치의 82%의 수율로 1-[3,5-디브로모-N-[[4-[7-(하이드록시카보닐)-3,4-디하이드로
-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘(No.421)을 제조함. Rf= 0.03(FM1). 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1625cm-1, 와이드(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 783/785/787(Br2)
(M+Na)+ = 805/807/809(Br2)
c) 1-[4-아미노-N-[[4-[7-(아미노카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘 (No.312)
TBTU의 존재하에 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(하이드록시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(
4-피리디닐)-피페리딘과 탄산암모늄으로부터 실시예 1과 유사하게 이론치의 40.6%의 수율로 제조함. Rf가 0.8(용리액: 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 = 7.5 /2.5/0.5(v/v/v))인 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1670.3, 1616.3cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 781/783/785(Br2)
(M+Na)+ = 803/805/807(Br2)
따라서, 다음 화합물들을 수득한다:
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(하이드록시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘과 에탄올아민으로부터 이론치의 34.6%의 수율로 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[7-(2-하이드록시에틸아미노카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘 (No.313), Rf = 0.7(용리액: 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 = 7.5/2.5/0.5 v/v/v).
IR(KBr): 1662.5, 1618.2cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 825/827/829(Br2)
(M+Na)+ = 847/849/851(Br2)
(M+2H)++ = 413/414/415(Br2)
(M+H+Na)++ = 424/425/426(Br2)
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(하이드록시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘과 1-메틸피페라진으로부터 이론치의 44.9%의 수율로 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[7-(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐]-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘 (No.430), Rf = 0.28(용리액: 에틸 아세테이트/메탄올/진한 암모니아 = 8/1.5/0.3(v/v/v)).
IR(KBr): 1618.2cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 864/866/868(Br2)
(M+Na)+ = 886/888/890(Br2)
(M+2H)++ = 432/433/434.7(Br2)
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(하이드록시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘과 메틸암모늄 클로라이드로부터 이론치의 37%의 수율로 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(7-(메틸아미노카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페리딘 (No.424), Rf = 0.49(FM1).
IR(KBr): 1662.5, 1622cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 795/797/799(Br2)
(M+Na)+ = 817/819/821(Br2)
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(하이드록시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘과 탄산암모늄으로부터 이론치의 12%의 수율로 1-[4-아미노-N-[[4-[7-(아미노카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(1-피리디닐)-피페리딘(No.310)을 제조함. Rf = 0.7(용리액: 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 = 7.5/2.5/0.5(v/v/v)) ).
IR(KBr): 1670.3, 1620.1cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 787/789/791(Br2)
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-7-(하이드록시카보닐)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘과 에탄올아민으로부터 이론치의 11.4%의 수율로 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[7-(2-하이드록시에틸아미노카보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘(No.311)을 제조함. Rf = 0.65(용리액: 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 = 7.5/2.5/0.5(v/v/v))).
IR(KBr): 1660.6, 1620.1cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 831/833/835(Br2)
(M+Na)+ = 416/417/418(Br2)
(M+2H)++ = 427/428/429(Br2)
실시예 15
4-(1-아세틸-4-피페리디닐)-1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-카보닐]-D-페닐알라닐]-피페리딘 (No.372)
a) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디닐]-피페리딘
4-아미노-3,5-디브로모-N2-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-페닐알라닌 5.60g(0.01mol), HOBt 1.35g(0.01mol), TBTU 3.21g(0.01mol), DIEA 1.29g(0.01mol), 4-[1-(1,1-디메틸에트-옥시카보닐)-4-피페리디닐]-피페리딘 2.68g(0.01mol) 및 테트라하이드로푸란 150mL의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응을 완결한 후, 디에틸아민 20mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 디클로로메탄 200mL에 용해시킨 다음, 포화 염화나트륨 용액 100mL와 포화 탄산수소나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 남아 있는 적색 오일을 용리액으로서 우선 디클로로메탄을 사용하고, 이어서 FM4를 사용하여 실리카 겔(30 내지 60㎛)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 무색의 무정형 물질로서 수득하는데, 이의 수율은 4.31g(이론치의 73.3%)이다.
IR(KBr): 1687.6cm-1(C=O)
MS:M+ = 586/588/590(Br2)
b) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디닐]-피페리딘
1-[4-아미노-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디닐]-피페리딘, CDT 및 3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논으로부터 실시예 4와 유사하게 정량적 수율로 제조함. 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1676cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 844/846/848(Br2)
(M+Na)+ = 866/868/870(Br2)
c) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피페리디닐)-피페리딘 (No.521)
암모니아 대신에 수산화나트륨 용액을 사용하고 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디닐]-피페리딘을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 실시예 A1b)와 유사하게 이론치의 75%의 수율로 제조함. 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1666.4, 1620.1cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 744/746/748(Br2)
(M+2H)++ = 372/373/374.5(Br2)
d) 4-(1-아세틸-4-피페리디닐)-1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-피페리딘 (No.372)
디클로로메탄 50mL 중의 DIEA 0.07g(5.5mmol) 및 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로)-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피페리디닐)-피페리딘 0.372g(0.499mmol)의 용액을 빙수로 외부를 냉각시키면서 아세틸렌 클로라이드 0.043g(5.48mmol)과 함께 혼합한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 잔사를 물과 함께 교반하고, 여과한다. 여과 잔사를 진공하에 건조시킨 다음, 용리액으로서 FM4를 사용하여 실리카 겔(30 내지 60㎛)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 용출액을 증발시킨 다음, 잔사를 디에틸에테르로 연마하고, 감압 여과한다. 무색 결정을 230mg(이론치의 58.5%) 수득한다.
IR(KBr): 1622cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 786/788/790(Br2)
(M+Na)+ = 808/810/812(Br2)
따라서, 다음 화합물들을 수득한다:
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-벤조일-4-피페리디닐)-피페리딘 (No.485) 무색 결정.
Rf: 0.74(FM1)
IR(KBr): 1626, 1668cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 848/850/852(Br2)
실시예 16
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸설포닐-4-피페리디닐)-피페리딘
(No.486)
디클로로메탄 50mL 중의 DIEA 0.07g(5.5mmol) 및 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피페리디닐)-피페리딘 0.372g(0.499mmol)의 용액을 빙수로 외부를 냉각시키면서 메탄설포닐클로라이드 0.063g(5.5mmol)과 함께 혼합한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 잔사를 물로 교반하고, 여과한다. 여과 잔사를 진공하에 건조시킨 다음, 용리액으로서 초기에는 디클로로메탄을 사용하고, 이어서 FM4를 사용하여 실리카 겔(30 내지 60㎛)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 용출액을 증발시킨 다음, 잔사를 디에틸에테르로 연마하고, 감압 여과한다. 무색 결정을 220mg(이론치의 53.5%) 수득한다.
IR(KBr): 1668, 1618cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 822/824/826(Br2)
(M+Na)+ = 844/846/848(Br2)
(M+K)+ = 860/862/864(Br2)
따라서, 다음 화합물들을 상응하게 수득한다:
(1) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-
피페리디닐]카보닐]-4-(메틸설포닐옥시)-D-페닐알라닐]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-피페리딘 (No.523), 이론치의 12%의 수율.
Rf: 0.54(FM1)
IR(KBr): 1628, 1665cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 901/903/905(Br2)
(2) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디
닐]카보닐]-D-티로실]-4-[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]-피페리딘 (No.524), 이론치의 12%의 수율.
Rf: 0.50(FM1)
ESI-MS: (M+H)+ = 823/825/827(Br2)
(3) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(1-나프틸)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸설포닐-4-피페리디닐)-피페리딘 (No.668), 이론치의 56%의 수율.
Rf: 0.70(FM1)
IR(KBr): 1630, 1666cm-1(C=O)
MS: M+ = 699
실시예 17
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피
페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[1-(3-카복시-1-옥소프로필)-4-피페리디닐]-피페리딘 (No.487)
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)
-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피페리디닐)-피페리딘 0.372g
(0.499mmol), 숙신산 무수물 0.11g(1.1mmol) 및 테트라하이드로푸란 150mL의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물로부터 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 용리액으로서 FM1을 사용하여 실리카 겔(30 내지 60㎛)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 용출액을 증발시킨 다음, 잔사를 디에틸에테르로 연마하고, 감압 여과한다. 무색 결정을 175mg(이론치의 41.5%) 수득한다.
IR(KBr): 1668, 1608cm-1(C=O)
ESI-MS: (M-H)- = 842/844/846(Br2)
(M+Na)+ = 868/870/872(Br2)
실시예 18
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피
페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-헥실-4-피페리디닐)-피페리딘 (No.488)
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)
-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-피페리디닐)-피페리딘 0.372g
(0.499mmol), 헥산알 0.05g(0.499mmol), 빙초산 0.03g(0.5mmol) 및 테트라하이드로푸란 150mL의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 95% 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.116g(0.52mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 추가로 유지한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 20% 탄산나트륨 수용액과 디클로로메탄에 분할한 다음, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 FM4를 사용하여 실리카 겔(30 내지 60㎛)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 용출액을 증발시킨 다음, 잔사를 디에틸에테르로 연마하고, 감압 여과한다. 무색 결정을 100mg(이론치의 24.2%) 수득한다.
IR(KBr): 1666, 1620cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 828/830/832(Br2)
(M+Na)+ = 850/852/854(Br2)
따라서, 다음 화합물들을 수득한다:
(1) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-사이클로프로필메틸)-4-피페리디닐)-피페리딘 (No.489), 이론치의 23%의 수율.
Rf: 0.65(FM1)
IR(KBr): 1622, 1666cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 798/800/802(Br2)
(2) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[1-(에톡시카보닐메틸)-4-피페리디닐]-피페리딘 (No.493), 이론치의 43%의 수율.
Rf: 0.72(FM1)
IR(KBr): 1620, 1666cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 730/732/734(Br2)
(3) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-[1-(사이클로프로필메틸)-4-피페리디닐]-피페리딘 (No.525), 이론치의 46.5%의 수율.
Rf: 0.50(FM1)
IR(KBr): 1622, 1662cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 799/801/803(Br2)
실시예 19
화학식 의 화합물의 제조
1-[N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-에테닐-D,L-페닐알라닐]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘 (No.532)
1-[3-브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘 200mg (3mmmol), 비닐-트리부틸 틴[알드리히(ALDRICH) No. 271438] 108mg(0.33mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(머크 No. 818193) 50mg, 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀 소량 및 무수 톨루엔 10mL의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 활성화된 목탄 여과기로 여과한 다음, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 초기에는 순수한 디클로로메탄을 사용하고, 이어서 메탄올/진한 암모니아(9/1 v/v)를 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 용출액을 연마하고, 3급-부틸-메틸에테르로 감압 여과한다. Rf가 0.25(FM1)인 무색 결정을 60mg(이론치의 32.6%) 수득한다.
MS: M+ = 612
다음 화합물들을 유사하게 제조한다(각각의 경우, n은 1이다):
실시예 20
화학식 의 화합물의 제조
(R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-(에톡시카보닐)-2-[[1-메틸-1H-인돌-3-일]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘 (No. 599)
(R,S)-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-(에톡시카보닐)-2-[[1-메틸-1H-인돌-3-일]메틸]-4-옥소부탄산, 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘 및 TBTU로부터 실시예 1과 유사하게 이론치의 10%의 수율로 제조함. Rf가 0.2(디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 90/10/1/ v/v/v)인 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1722, 1662, 1637cm-1(C=O)
MS: M+ = 711
따라서, (R,S)-4-[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]-2-(에톡시카보닐)-2-[[1-메틸-1H-인돌-3-일]메틸]-4-옥소부탄산, 4-(4-메틸-1-피페라지닐)피페리딘 및 TBTU로부터 (R,S)-1-[4-[4-(아미노카보닐아미노)-1-피페리디닐]-2-(에톡시카보닐)-2-[[1-메틸-1H-인돌-3-일]메틸-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘(No.601)을 이론치의 20%의 수율로 수득함. Rf가 0.25(디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 90/10/1/ v/v/v)인 무색의 무정형 물질.
ESI-MS: (M+H)+ = 624
(M+Na)+ = 646
(M+H+Na)++ = 323.8
실시예 21
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(하이드록시카보닐)-피페리딘 (No.211)
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(에톡시카보닐)-피페리딘과 수산화리튬 수용액으로부터 실시예 A38과 유사하게 이론치의 79%의 수율로 제조함. Rf가 0.54(에틸 에타노에이트/메탄올/빙초산 9/1/0.3 v/v/v)인 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1619.5, 1622.0cm-1(C=O)
ESI-MS: (M-H)- = 690/2/4(Br2)
실시예 22
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피페리디닐)-피페라진 (No.214)
3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로신, 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(1-피페라지닐)피페리딘 및 TBTU와 수득한 중간 생성물을(실시예 A1b)에 따라) 트리플루오로아세트산으로 추가로 전환시켜 실시예 A24와 유사하게 이론치의 4.2%의 수율로 제조함. Rf가 0.25(FM1)인 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1624.0cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 732/4/6(Br2)
실시예 23
(R)-1-[2-[N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N-메틸아미노]-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘 (No.219)
a) 1-(클로로카보닐)-4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘
톨루엔 15mL 중의 디포스겐 1.8mL(14.9mmol)의 용액을 톨루엔 100mL 중의 DIEA 2.7mL(15mmol) 및 4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)피페리딘 3.0g(13.8mmol)의 용액에 빙수로 외부를 냉각시키면서 적하한 다음, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 추가로 방치한다. 침전물을 감압 여과하고, 석유 에테르로 세척한 다음, 디클로로메탄 50mL에 용해시킨다. 수득한 용액을 7% 탄산수소나트륨 수용액 50mL로 각각 2회 교반한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. Rf가 0.25(디클로로메탄/아세톤 9/1 v/v)인 무색 물질을 3.0g(이론치의 78%) 수득하는데, 이를 더 이상 정제하지 않고 추가로 가공한다.
b) (R)-1-[3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-2-(N-메틸아미노)-프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘
무수 테트라하이드로푸란 100mL 중의 1-[3,5-디브로모-N-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘 11.0g(18.66mmol)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란 100mL 중의 수소화알루미늄리튬 2.3g(60mmol)의 현탁액에 교반하면서 실온에서 적하한다. 실온에서 15분 동안 추가로 교반한 다음, 3시간 동안 환류시킨다. 20% 염화암모늄 수용액 3mL를 차가운 혼합물에 첨가한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 필터 케이크를 여과하고, 에틸 에타노에이트-메탄올 혼합물(1/1 v/v) 300mL로 세척한 다음, 합한 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 에틸 에타노에이트/메탄올(8/2 v/v)을 사용하여 실리카 겔을 통해 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
1. Rf가 0.13(용리액: 메탄올)인 무색 물질 2.9g(이론치의 31%)을 적합한 분획으로부터 분리하는데, 1-(3,5-디브로모-N-메틸-D-티로실)-4-(1-피페리디닐)피페리딘으로서 확인된다:
IR(KBr): 1668.3cm-1(C=O)
MS: M+ = 501/3/5(Br2)
2. Rf가 0.05(용리액: 메탄올)인 무색 물질 1.8g(이론치의 20%)이 목적하는 화합물로서 확인된다:
ESI-MS: (M+H)+ = 488/490/492(Br2)
(M+2H)++ = 244/245/246.5(Br2)
c) (R)-1-[2-[N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N-메틸아미노]-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘 (No.219)
디메틸포름아미드 30mL 중의 1-(클로로카보닐)-4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘 0.57g(2.02mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 50mL와 디메틸포름아미드 20mL와의 혼합물 중의 (R)-1-[3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-2-(N-메틸아미노)-프로필]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘과 DIEA 0.65mL(3.7mmol)과의 혼합물에 적하한다. 잔사를 테트라하이드로푸란/에틸 에타노에이트 혼합물(1/1 v/v) 300mL로 처리한 다음, 생성된 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 100mL와 함께 각각 2회 교반하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올(8.5/1.5 v/v)을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. Rf가 0.46(디클로로메탄/사이클로헥산/메탄올/진한 암모니아 75/15/15/2 v/v/v/v)인 무색 물질 390mg(이론치의 29%)을 적합한 분획으로부터 분리한다:
IR(KBr): 1695.3, 1624.0cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 731/3/5(Br2)
실시예 24
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(5-[(4-모르폴리닐)카보닐]-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘 (No.223)
N,N'-카보닐디이미다졸 100mg(0.6mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 10mL 중의 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-5-(하이드록시카보닐)-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘 400mg(0.5mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 30분 동안 50℃로 가열한 다음, 모르폴린을 90mg(1mmol) 첨가한다. 2시간 동안 50 내지 60℃로 가열한 후, 용액을 진공하에 제거하고, 잔사를 용리액으로서 초기에는 디클로로메탄, 이어서 9/1(v/v)의 디클로로메탄/메탄올, 그리고 최종적으로 9/1/0.2(v/v/v)의 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아를 사용하여 실리카 겔(30 내지 60㎛)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 무정형의 무색 물질 250mg(이론치의 60%)을 적합한 추출물로부터 수득한다.
IR(KBr): 1712.7, 1625.9cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 838/840/842(Br2)
(M+2H)++ = 419/420/421.5(Br2)
따라서, 다음 화합물을 수득한다:
1-[3,5-디브로모-N-[[4-[5-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘(No. 224)을 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-5-(하이드록시카보닐)-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘, 1-메틸피페라진 및 N,N'-카보닐이디미다졸로부터 이론치의 52%의 수율로 수득함. 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1710.8, 1625.9cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 851/853/855(Br2)
(M+2H)++ = 426/427/428(Br2)
실시예 25
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[1-(카복시메틸)-4-피페리디닐]-피페리딘 (No.494)
메탄올 대신에 테트라하이드로푸란을 사용하고 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[1-(에톡시카보닐메틸)-4-피페리디닐]-피페리딘을 수산화리튬 수용액으로 처리하여 실시예 A37과 유사하게 이론치의 51%의 수율로 제조함. 무색의 무정형 물질.
ESI-MS: (M-H)- = 800/802/804(Br2)
(M+H)+ = 802/804/806(Br2)
(M+Na)+ = 824/826/828(Br2)
실시예 26
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-[1-(하이드록시카보닐메틸)-4-피페리디닐]-피페리딘 (No.526)
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(4-피페리디닐)-피페리딘, 에틸 글리옥실레이트 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로부터 실시예 18과 유사하게 제조하고, 실시예 A55에 따라 중간 생성물로서 수득되지만 특징지워지지 않은 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-[1-(에톡시카보닐메틸)-4-피페리디닐]-피페리딘을 소다 알칼리액으로 추가로 비누화하여 제조함. 무색의 무정형 물질을 이론치의 35%의 수율로 제조한다.
IR(KBr): 1625.9cm-1 넓음(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 803/805/807(Br2)
(M+Na)+ = 825/827/829(Br2)
실시예 27
1-[4-아미노-N-[(4-아미노-1-피페리디닐)카보닐]-3,5-디브로모-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘 (No.564)
95% 나트륨 시아노보로하이드라이드(알드리히 15.615-9) 653mg(10.4mmol)을 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[(4-옥소-1-피페리디닐)카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘 930mg(1.48mmol), 암모늄 아세테이트(머크 No. 1115) 1143mg(14.8mmol) 및 무수 메탄올 30mL의 혼합물 속에서 실온에서 교반한 다음, 밤새 교반한다. 진한 염산을 사용하여 침전물을 pH를 2 이하로 조절하고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 40% 소다 알칼리액을 사용하여 알칼리성이 되도록 한다. 이어서, 디클로로메탄으로 완전히 추출한 다음, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아(60/40/5/ v/v/v)를 사용하여 실리카 겔(아미콘, 35 내지 70㎛)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 분획으로부터 목적하는 물질 250mg(이론치의 27%)을 Rf가 0.15(디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 50/50/0.5 v/v/v)인 무색의 무정형 생성물로서 분리한다.
IR(KBr): 1618cm-1, 넓음(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 627/629/631(Br2)
(M+Na)+ = 649/651/653(Br2)
(M+2H)++ = 314/315/316(Br2)
실시예 28
(R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(하이드록시카보닐메틸)-피페리딘 (No.596)
(R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(에톡시카보닐메틸)-피페리딘을 소다 알칼리액으로 비누화하여 실시예 A55와 유사하게 이론치의 86%를 제조함. Rf가 0.76(에틸 에타노에이트/메탄올/빙초산 70/30/1 v/v/v)인 무색의 무정형 물질.
IR(KBr): 1716, 1635cm-1(C=O)
ESI-MS: (M-H)- = 613/615/617(Br2)
(M+H)+ = 615/617/619(Br2)
(M+Na)+ = 637/639/641(Br2)
실시예 29
1-[N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-(1H-테트라졸-5-일)-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘 (No. 632)
트리부틸 틴(IV)-아지드(Synthesis 1976, 330) 8.5g(35mmol)을 톨루엔 400mL 중의 1-[3-시아노-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘 1.6g(2.68mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4일 동안 환류시킨다. 용매를 제거한 후에 남아 있는 잔사를 에틸 에타노에이트와 함께 교반하고, 수득한 침전물을 감압 여과한 다음, 용리액으로서 FM1을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 일반적인 추가의 공정 후, Rf가 0.2(FM1)인 무색의 결정을 400mg(이론치의 24%) 수득한다.
IR(KBr): 1653cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+ = 641
(M+Na)+ = 663
다음 실시예는 활성 물질로서 특정한 화학식 I의 목적 화합물을 함유하는 약제학적으로 유용한 형태의 제형을 설명한다:
실시예 I
활성 물질을 1mg 함유하는 분말 흡입용 캡슐제
조성:
분말 흡입용 캡슐제 1개는 다음을 포함한다:
활성 물질 1.0mg
락토스 20.0mg
경질 젤라틴 캡슐 50.0mg
71.0mg
제조방법
활성 물질을 흡입용 입자 크기로 연마한다. 연마한 활성 물질을 락토스와 함께 균질하게 혼합한다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐제 속에 충전시킨다.
실시예 II
활성 물질을 1mg 함유하는 레스피마트(Respimat) R 용의 흡입 가능한 용제
조성:
1 스트로커는 다음을 포함한다:
활성 물질 1.0mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.002mg
이나트륨 에데테이트 0.0075mg
정제수 총 15.0㎕로 되게 하는 양
제조방법
활성 물질과 벤즈알코늄 클로라이드를 물 속에 용해시키고, 레스피마트R 카트리지 속으로 옮긴다.
실시예 III
활성 물질을 1mg 함유하는 분무기용의 흡입 가능한 용제
조성:
1 바이알은 다음을 포함한다:
활성 물질 0.1g
염화나트륨 0.18g
벤즈알코늄 클로라이드 0.002g
정제수 총 20.0mL로 되게 하는 양
제조방법
활성 물질, 염화나트륨 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시킨다.
실시예 IV
활성 물질을 1mg 함유하는 추진 가스 계량 에어로졸제
조성:
1 스트로크는 다음을 포함한다:
활성 물질 1.0mg
레시틴 0.1%
추진 가스 약 50.0㎕
제조방법
미분화한 활성 물질을 레시틴과 추진 가스와의 혼합물에 균질하게 현탁시킨다. 현탁액을 계량 밸브를 사용하여 가압된 용기 속으로 옮긴다.
실시예 V
활성 물질을 1mg 함유하는 코 분무제(nasal spray)
조성:
활성 물질 1.0mg
염화나트륨 0.9mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.0025mg
이나트륨 에데테이트 0.05mg
정제수 총 0.1mL로 되게 하는 양
제조방법
활성 물질과 보조제를 물에 용해시키고, 적합한 용기 속으로 옮긴다.
실시예 VI
5mL당 활성 물질을 5mg 함유하는 주입 가능한 용제
조성:
활성 물질 5mg
글루코스 250mg
사람-혈청-알부민 10mg
글리코푸롤 250mg
주입용 물 총 5mL로 되게 하는 양
제조방법
글리코푸롤과 글루코스를 주입용 물(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 첨가한 다음, 활성 물질을 가열하면서 용해시키고, WfI로 목적하는 용적까지 용액을 채우고 질소 가스하에 앰플 속으로 옮긴다.
실시예 VII
20mL당 활성 물질을 100mg 함유하는 주입 가능한 용배
조성:
활성 물질 100mg
인산이수소칼륨 = KH2PO4 12mg
인산수소이나트륨 = Na2HPO4ㆍ2H2O 2mg
염화나트륨 180mg
사람 혈청 알부민 50mg
폴리소르베이트(Polysorbate) 80 20mg
주입용 물 총 20mL로 되게 하는 양
제조방법
폴리소르베이트 80, 염화나트륨, 인산이수소칼륨 및 인산수소이나트륨을 주입용 물(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 첨가한 다음, 활성 물질을 가열하면서 용해시키고, WfI로 목적하는 용적까지 용액을 채우고, 앰플 속으로 옮긴다.
실시예 VIII
활성 물질을 10mg 함유하는 동결건조제
조성:
활성 물질 10mg
만니톨 300mg
사람 혈청 알부민 20mg
제조방법
만니톨을 주입용 물(WfI)에 용해시키고, 활성 물질을 가열하면서 용해시킨 다음, WfI로 목적하는 용적까지 용액을 채우고, 바이알 속으로 옮긴 다음, 동결 건조시킨다.
동결건조용 용매:
폴리소르베이트 80 = 트윈 80 20mg
만니톨 200mg
주입용 물 총 10mL로 되게 하는 양
제조방법
폴리소르베이트 80과 만니톨을 주입용 물(WfI)에 용해시키고, 앰플 속으로 옮긴다.
실시예 IX
활성 물질을 20mg 함유하는 정제
조성:
활성 물질 20mg
락토스 120mg
옥수수 전분 40mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
포비돈(Povidon) K 25 18mg
제조방법
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 균질하게 혼합하고, 포비돈 수용액으로 과립화한 다음, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 정제 프레스로 압착하여 중량이 200mg인 정제를 수득한다.
실시예 X
활성 물질을 20mg 함유하는 캡슐제
조성:
활성 물질 20mg
옥수수 전분 80mg
고분산 실릭산 5mg
마그네슘 스테아레이트 2.5mg
제조방법
활성 물질, 옥수수 전분 및 실릭산을 균일하게 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음, 혼합물을 캡슐 충전기를 사용하여 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐 속으로 충전시킨다.
실시예 XI
활성 물질을 50mg 함유하는 좌제
조성:
활성 물질 50mg
충분한 양의 경질 지방 총 1700mg으로 되게 하는 양
제조방법
경질 지방을 약 38℃에서 용융시키고, 연마한 활성 물질을 용융된 경질 지방에 균질하게 분산시킨 다음, 약 35℃로 냉각시키고, 용융물을 냉각 금형 속에 부어 넣는다.
실시예 XII
활성 물질을 10mg 함유하는 코 적용용 수용제
조성:
활성 물질 10.0mg
중성 염 형성에 정량적으로
요구되는 염산
메틸파라하이드록시벤조에이트(PHB) 0.01mg
프로필파라하이드록시벤조에이트(PHB) 0.005mg
정제수 총 1.0mL로 되게 하는 양
제조방법
활성 물질을 정제수 속에 용해시키고, 염산을 용액이 청정해질 때까지 첨가한 다음, PHB 메틸과 프로필 에스테르를 첨가하고, 정제수로 요구되는 용적까지 용액을 채우운 다음, 용액을 살균 여과하여 적합한 용기 속으로 옮긴다.
실시예 XIII
활성 물질을 5mg 함유하는 코 적용용 수용제
조성:
활성 물질 5mg
1,2-프로판디올 300mg
하이드록시에틸셀룰로스 5mg
소르브산 1mg
정제수 총 1mL로 되게 하는 양
제조방법
활성 물질을 1,2-프로판디올에 용해시키고, 하이드록시에틸-셀룰로스 용액을 소르브산을 포함하는 정제수 속에서 제조한 다음, 활성 물질 용액에 첨가하고, 용액을 살균 여과하여 적합한 용기 속으로 옮긴다.
실시예 XIV
활성 물질을 5mg 함유하는 정맥내 적용용 수용제
조성:
만니톨 5mg
1,2-프로판디올 300mg
만니톨 50mg
주입용 물(WfI) 총 1mL로 되게 하는 양
제조방법
활성 물질을 1,2-프로판디올에 용해시키고, WfI로 요구되는 용적까지 용액으로 대략 채운 다음, 만니톨을 첨가하고, WfI로 목적하는 용적까지 용액을 채운 다음, 용액을 살균 여과하여 각각의 용기 속으로 옮기고 오토클레빙시킨다.
실시예 XV
활성 물질을 7.5mg 함유하는 정맥내 주입용 리포솜 제형
조성:
활성 물질 7.5mg
에그-레시틴(예: 리포이드 E 80) 100.0mg
콜레스테롤 50.0mg
글리세린 50.0mg
주입용 물(WfI) 총 1.0mL로 되게 하는 양
제조방법
활성 물질을 레시틴과 콜레스테롤과의 혼합물 속에 용해시키고, 용액을 글리세린과 WfI와의 혼합물에 첨가한 다음, 고압 균질화기 또는 미세 유동화기로 균질하게 하고, 이러한 방식으로 수득한 리포솜 제형을 무균 조건하에 적합한 용기 속으로 옮긴다.
실시예 XVI
활성 물질을 20mg 함유하는 코 적용용 현탁제
조성:
활성 물질 20.0mg
카복시메틸셀룰로스(CMC) 20.0mg
인산일수소나트륨/인산이수소나트륨 완충액 pH 6.8 적정량
염화나트륨 8.0mg
메틸파라하이드록시벤조에이트 0.01mg
프로필파라하이드록시벤조에이트 0.003mg
정제수 총 1.0mL로 되게 하는 양
제조방법
활성 물질을 수성 CMC 용액 속에 용해시키고, 기타 성분을 현탁액에 차례로 첨가한 다음, 정제수로 목적하는 용적까지 현탁액을 채운다.
실시예 XVII
활성 물질을 10mg 함유하는 피하 적용용 수용제
조성:
활성 물질 10.0mg
인산일수소나트륨/인산이수소나트륨 완충액 pH 약 7.0 적정량
염화나트륨 4.0mg
정제수 총 0.5mL로 되게 하는 양
제조방법
활성 물질을 인산 완충액 속에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가한 다음, 물로 목적하는 용적까지 염화나트륨을 채운다. 용액을 살균 여과하고, 오토클레이빙한 후 적절한 용기 속으로 옮긴다.
실시예 XVIII
활성 물질을 5mg 함유하는 피하 적용용 수용제
조성:
활성 물질 5.0mg
폴리소르베이트 80 0.5mg
주입용 물 총 0.5mL로 되게 하는 양
제조방법
활성 물질을 폴리소르베이트 80 용액 속에 현탁시키고, 적합한 분산 기술(예: 습윤 밀링, 고압 균질, 미세 유동 등)로 입자 크기를 약 1㎛로 감소시킨다. 현탁액을 무균 조건하에 적합한 용기 속으로 옮긴다.

Claims (13)

  1. 화학식 I의 변성 아미노산, 이의 토토머, 이의 엔안티오머 및 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R은 ω위치에서 C5-7-사이클로알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 4-비페닐릴 그룹[위에서 언급한 방향족 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 메톡시, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다] 또는 2-피롤릴, 3-피롤릴, 피리디닐, 1H-인돌-3-일, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹으로 치환된 직쇄 C1-3-알킬 그룹; 치환되지 않거나 질소원자가 메틸 또는 에틸 그룹으로 추가로 치환되고 ω위치에서 C5-7-사이클로알킬 그룹, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 니트로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다) 또는 2-피롤릴, 3-피롤릴, 피리디닐, 1H-인돌-3-일, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹으로 치환된 직쇄 C1-4-알킬아미노 그룹; 또는 하기 화학식 II의 그룹이고,
    X는 산소원자 또는 2개의 수소원자이며,
    Z는 메틸렌 그룹 또는 그룹 -NR1-[여기서, R1은 수소원자 또는 메틸 그룹이다]이고,
    R11은 수소원자, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 메틸 그룹이며,
    n은 1이고, m은 0이거나,
    n은 0이고, m은 1이며,
    R2는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-인돌-3-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 티아졸릴 또는 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 3인 알킬티아졸릴 그룹, 피리디닐 또는 퀴놀리닐 그룹[위에서 언급한 페닐 그룹과 나프틸 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹, C1-3-알콕시 그룹, 비닐, 알릴, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐옥시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 하이드록시, 시아노, 니트로 또는 아미노 그룹 또는 테트라졸릴, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 푸릴 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있거나(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 마지막 5개 치환체에 의한 이치환은 제외된다), 2개의 브롬 원자 및 1개의 하이드록시, 1개의 아미노, 1개의 C1-3-알킬 그룹, 1개의 C1-3-알콕시 그룹 또는 1개의 메틸설포닐옥시 그룹으로 삼치환되거나, 2개의 염소 원자 및 1개의 하이드록시 그룹으로 삼치환되거나, 2개의 C1-3-알킬 그룹 및 1개의 하이드록시 또는 1개의 C1-3-알콕시 그룹으로 삼치환되거나, 2개의 불소원자 및 1개의 트리플루오로메틸 그룹으로 삼치환될 수 있다]이고,
    A는 결합이거나, 카보닐 그룹을 통하여 화학식 I의 -NR3R4 그룹에 연결되는 하기 화학식 III의 2가 그룹이며,
    R3은 수소원자, 또는 치환되지 않거나 ω위치에서 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 4-(1-피페리디닐)-1-피페리디닐 또는 4-메틸-피페라진-1-일 그룹으로 치환된 C1-4-알킬 그룹이고,
    R4는 수소원자이거나, 메틸 또는 에틸 그룹이거나,
    R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 하기 화학식 IV의 그룹을 형성하고,
    단, R이 ω위치에서 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로부터 선택되는 아릴 그룹[여기서, 아릴 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 메톡시, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹으로 치환될 수 있다]으로 치환된 직쇄 C1-3-알킬 그룹이고; X가 산소원자이며; Z가 그룹 -NR1-[여기서, R1은 메틸 그룹이다]이고; m이 0이며; n이 1이고; R2가 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로부터 선택되는 방향족 그룹[여기서, 방향족 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹, C1-3-알콕시 그룹, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 아미노 또는 시아노 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다]이며; R3이 ω위치에서 아미노 그룹으로 치환된 C1-4-알킬 그룹이고; R4 및 R11이 수소원자인 경우, A는 결합이 아니다.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    p는 1 또는 2이고,
    o는 2이거나, Y1 및 Y2가 동시에 질소원자가 아닌 경우, 1일 수도 있고,
    Y1은 R5가 자유 전자쌍인 경우 질소원자이거나, 탄소원자이고,
    Y2는 질소원자 또는 그룹 >CH이며,
    R5는 Y1이 질소원자인 경우 자유 전자쌍이거나, Y1이 탄소원자인 경우 수소원자, C1-2-알킬 그룹 또는 시아노 또는 페닐 그룹이고,
    R6은 수소원자이거나, 단 Y1이 질소원자가 아닌 경우, R6은 R5와 함께 추가의 결합일 수도 있으며,
    R7은 수소원자이거나, 단 Y1이 질소원자가 아니고 R5와 R6이 함께 추가의 결합일 경우, R7은 RN과 함께 1,4-부타디에닐렌 그룹일 수도 있고,
    RN은 ω위치에서 1 또는 2개의 페닐 그룹 또는 피리디닐 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다) 또는 하이드록시 또는 메톡시 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹; 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸 그룹, 니트로, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 시아노 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)으로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹, 또는 메틸렌디옥시 그룹으로 치환된 페닐 그룹; 2-피리디닐 또는 4-피리디닐 그룹; 아미노, 벤조일아미노, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 아미노카보닐아미노, 메틸아미노카보닐아미노, N-(아미노카보닐)-N-메틸아미노, N-(메틸아미노카보닐)-N-메틸아미노, N-(아미노카보닐)-N-(4-플루오로페닐)아미노, N-(메틸아미노카보닐)-N-페닐아미노, 페닐아미노카보닐아미노, [N-페닐(메틸아미노)]카보닐아미노, N-(페닐아미노카보닐)-N-메틸아미노, N-(페닐아미노카보닐)-N-페닐아미노, 벤조일아미노카보닐아미노, N-(아미노카보닐)-N-페닐아미노 그룹 또는 치환되지 않거나 페닐 환이 아미노카보닐아미노 또는 메틸설포닐아미노 그룹으로 치환된 페닐아미노 그룹; 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-4-(3-티에닐)-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일, 1,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일, 1H-인돌-3-일, 2,4(1H,3H)-디옥소퀴나졸린-3-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-b]피리딘-3-일, 1,3(2H)-디옥소-1H-이소인돌-2-일, 1H-벤즈이미다졸-1-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일, 2(3H)-옥소벤즈옥사졸-3-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-d]피리미딘-3-일, 2,3,4,5-테트라하이드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-3-일, 2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴놀린-3-일, 2(1H)-옥소퀴녹살린-3-일, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일, 2,4(1H,3H)-디옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일, 2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일, 1,3-디하이드로-5-메틸-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일, 2,5-디옥소-4-페닐이미다졸리딘-1-일, 2,5-디옥소-4-(페닐메틸)-이미다졸리딘-1-일, 3,4-디하이드로-2,2-디옥시도-2,1,3-벤조티아디아진-3-일, 1,3-디하이드로-4-(4-비페닐릴)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-4-(2-나프틸)-2(2H)-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-4,5-디페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 4-페닐-2(1H)-옥소피리미딘-1-일, 4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2[1H]-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-3-일 또는 2,3-디하이드로-4(1H)-옥소퀴나졸린-3-일 그룹[위에서 언급한 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 질소원자들 중의 1개가 메톡시카보닐메틸 그룹으로 치환될 수 있고/있거나, 위에서 언급한 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 탄소 골격, 이들 그룹에 포함된 페닐 그룹, 또는 탄소 골격과 이들 그룹에 포함된 페닐 그룹 둘 다가 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 페닐, 페닐메틸, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 하이드록시에틸아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐 또는 (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 2개의 브롬 원자 및 1개의 아미노 그룹으로 삼치환될 수 있다]이거나,
    단, Y1이 탄소원자인 경우, RN은 Y1을 포함하여 R5와 함께 카보닐 그룹을 나타내거나; 카보닐 그룹을 질소원자에 인접한 환에 함유할 수 있고, 질소원자들 중의 1개가 페닐 그룹으로 치환될 수 있으며, 불포화되는 경우, 이중결합에서 벤조 융합될 수 있는, 포화되거나 일불포화된 5 또는 6원 1,3-디아자-헤테로사이클이다.
    화학식 III
    위의 화학식 III에서,
    R8은 수소원자 또는 메틸 그룹이고,
    R9는 수소원자, 또는 ω위치에서 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노이미노메틸아미노 그룹(여기서, 위에서 언급한 치환체에 있어서, 질소원자에 결합된 수소원자는 3급-부틸옥시카보닐 그룹으로 치환될 수 있다)으로 치환될 수 있는 직쇄 C1-4-알킬 그룹이다.
    화학식 IV
    위의 화학식 IV에서,
    Y3은 탄소원자이거나, R12가 자유 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
    r은 1이며,
    q는 1이고,
    R10은 수소원자, C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 페닐아미노카보닐아미노, C1-3-알콕시-카보닐, 알콕시카보닐메틸, 카복시메틸 또는 카복시 그룹 또는 환의 탄소수가 4 내지 7인 사이클로알킬 그룹; 벤조일, 피리디닐카보닐, 페닐, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹(여기서, 이들 각각은 탄소 골격이 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 아세틸, 메틸, 에틸 또는 메톡시 그룹으로 치환될 수 있다); 질소원자를 통하여 결합되며 이중결합에서 벤젠 또는 피리딘 환에 융합될 수 있는 1,3-디하이드로-2-옥소-2H-이미다졸릴 그룹; 또는 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐, 4-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐 그룹(여기서, 4-피페리디닐 그룹의 질소원자는 C1-3-알킬-카보닐- 또는 C1-6-알킬 그룹 또는 벤조일, 메틸설포닐, 3-카복시프로피오닐, 사이클로프로필메틸, C1-3-알콕시-카보닐메틸 또는 카복시메틸 그룹, 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹으로 치환될 수 있거나, 헥사하이드로-1H-1-아제피닐, 8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-3-일, 4-(C1-3-알킬)-1-피페라지닐, 헥사하이드로-4-알킬-1H-1,4-디아제핀-1-일, 1-(C1-3-알킬)-4-피페리디닐카보닐 또는 4-(C1-3-알킬)-1-피페라지닐카보닐 그룹일 수 있다)이거나,
    R10은 R12 및 Y3과 함께 메틸렌 그룹이 -NH- 또는 -N(CH3)- 그룹으로 대체될 수 있는 5원 지환족 환이며,
    R12는 수소원자; ω위치에서 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-메틸-1-피페라지닐 그룹으로 치환될 수 있는 C1-2-알킬 그룹; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 시아노 그룹; 또는 Y3이 질소원자인 경우 자유 전자쌍이고,
    R13 및 R14는 각각 수소원자이거나,
    단, Y3이 탄소원자인 경우, R12는 R14와 함께 또 다른 탄소-탄소 결합을 나타낼 수 있고, R10은 R13 및 결합되어 있는 이중결합과 함께 5원 환을 통해 융합된 인돌 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 V의 부분 아미노산 구조가 D-배위 또는 (R)-배위이고, 그룹 A에 존재할 수 있는 화학식 III의 부분 아미노산 구조에 대하여 L-배위 또는 (S)-배위이거나, 화학식 VI의 부분 구조가 화학식 V의 (R)-배위 부분 구조에 유사하게 공간적으로 구성되는, 제1항에 따르는 화학식 I의 변성 아미노산.
    화학식 III
    화학식 VI
    화학식 V
  3. 제1항에 있어서,
    R이 ω위치에서 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸 또는 메톡시 그룹으로 치환될 수 있는 페닐 그룹으로 치환된 직쇄 C1-3-알킬 그룹; ω위치에서 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메톡시 그룹으로 추가로 치환될 수 있는 페닐 그룹으로 치환된 직쇄 C1-3-알킬아미노 그룹; 또는 하기 화학식 II의 그룹이고,
    X가 산소원자 또는 2개의 수소원자이며,
    Z가 메틸렌 그룹 또는 그룹 -NR1(여기서, R1은 수소원자 또는 메틸 그룹이다)이고,
    R11이 수소원자이며,
    n이 1이고 m이 0이거나,
    n이 0이고 m이 1이며,
    R2가 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-인돌-3-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 티아졸릴 또는 4-피리디닐 그룹[위에서 언급한 페닐 및 나프틸 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 메톡시, 비닐, 알릴, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 아미노 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있거나(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다), 2개의 브롬 원자 및 1개의 하이드록시, 1개의 아미노, 1개의 메틸, 1개의 메톡시 그룹 또는 1개의 메틸설포닐옥시 그룹으로 삼치환되거나, 2개의 염소 원자 및 1개의 하이드록시 그룹으로 삼치환되거나, 2개의 메틸 그룹 및 1개의 하이드록시 또는 1개의 메톡시 그룹으로 삼치환되거나, 2개의 불소원자 및 1개의 트리플루오로메틸 그룹으로 삼치환될 수 있다]이고,
    A가 결합이거나, 카보닐 그룹을 통하여 화학식 I의 -NR3R4 그룹에 연결되는 하기 화학식 III의 2가 그룹이며,
    R3이 수소원자이거나, 치환되지 않거나 ω위치에서 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노 그룹으로 치환된 C1-4-알킬 그룹이고,
    R4가 수소원자, 메틸 또는 에틸 그룹이거나,
    R3 및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 하기 화학식 IV의 그룹을 형성하고,
    단, R이 ω위치에서 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메톡시 그룹으로 치환될 수 있는 페닐 그룹으로 치환된 직쇄 C1-3-알킬 그룹이고; X가 산소원자이며; Z가 그룹 -NR1-[여기서, R1은 메틸 그룹이다]이고; m이 0이며; n이 1이고; R2가 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로부터 선택되는 방향족 그룹[여기서, 방향족 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 아미노 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다]이며; R3이 ω위치에서 아미노 그룹으로 치환된 C1-4-알킬 그룹이고; R4 및 R11이 수소원자인 경우, A는 결합이 아닌, 화학식 I의 변성 아미노산, 이의 토토머, 이의 엔안티오머 및 이의 염.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    p는 1이고,
    o는 2이며,
    Y1은 탄소원자이고,
    Y2는 질소원자이며,
    R5, R6 및 R7은 각각 수소원자이고,
    RN은 N-(아미노카보닐)-N-페닐아미노 그룹, 또는
    1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일,
    1,3-디하이드로-5-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일,
    1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일,
    3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]피리미딘-3-일,
    3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일,
    1H-벤즈이미다졸-1-일,
    3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일,
    3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-1-일,
    2,3,4,5-테트라하이드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일,
    2(1H)-옥소퀴놀린-3-일,
    3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴놀린-3-일,
    1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일,
    1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일,
    3,4-디하이드로-2,2-디옥시도-2,1,3-벤조티아디아진-3-일,
    2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일, 또는
    1,3-디하이드로-5-메틸-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일 그룹이다(위에서 언급한 모노사이클릭 헤테로사이클 및 비사이클릭 헤테로사이클은 탄소 골격, 이들 그룹에 포함된 페닐 그룹, 또는 탄소 골격과 이들 그룹에 포함된 페닐 그룹 둘 다가 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 하이드록시 그룹으로 일치환되거나, 2개의 브롬 원자 및 1개의 아미노 그룹으로 삼치환될 수 있다).
    화학식 III
    위의 화학식 III에서,
    R8은 수소원자 또는 메틸 그룹이고,
    R9는 수소원자, 또는 ω위치에서 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아미노이미노메틸아미노 그룹으로 치환될 수 있는 직쇄 C1-4-알킬 그룹이다.
    화학식 IV
    위의 화학식 IV에서,
    Y3은 탄소원자이거나, R12가 자유 전자쌍인 경우 질소원자일 수도 있고,
    r은 1이며,
    q는 1이고,
    R10은 ω위치에서 각각의 알킬 잔기에서 탄소수가 1개 내지 3개인 디알킬아미노그룹으로 치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹; 또는 각각 탄소 골격에서 메틸 또는 메톡시 그룹으로 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹; 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐 또는 4-피페리디닐 그룹(여기서, 4-피페리디닐 그룹의 질소원자는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 사이클로프로필메틸 그룹으로 치환될 수 있다); 또는 헥사하이드로-1H-1-아제피닐 또는 4-메틸-1-피페라지닐 그룹이며,
    R12는 수소원자, 또는 Y3이 질소원자인 경우 자유 전자쌍이고,
    R13 및 R14는 각각 수소원자이다.
  4. 제1항에 있어서,
    (A) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진,
    (B) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,3,4,5-테트라하이드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
    (C) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진,
    (D) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페리딘,
    (E) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진,
    (F) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진,
    (G) 1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,4-d]-피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
    (H) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘,
    (I) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
    (K) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페라진,
    (L) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
    (M) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리딘-일]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-에틸-4-피페리디닐)-피페리딘,
    (N) 1-[N-[[4-(1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3-(4-피리디닐)-D,L-알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진,
    (O) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-헥실-4-피페리디닐)-피페리딘,
    (P) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-사이클로프로필메틸-4-피페리디닐)-피페리딘,
    (Q) 1-[N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3-(2-메틸-4-티아졸릴)-D,L-알라닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진,
    (R) 1-[N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-3-에테닐-D,L-페닐알라닐]-4-(헥사하이드로-1H-1-아제피닐)-피페리딘,
    (S) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
    (T) 1-[N2-[N-[4-(4-플루오로페닐)-1-옥소부틸]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진,
    (U) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[N-(아미노카보닐)-N-페닐-아미노]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
    (V) 4-아미노-3,5-디브로모-N2-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N-메틸-N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-D-페닐알라닌아미드,
    (W) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(5-메톡시-4-피리미디닐)-피페라진,
    (X) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,1-디옥시도-3(4H)-옥소-1,2,4-벤조티아디아진-2-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
    (Y) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[2(1H)-옥소퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
    (Z) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[3-(디메틸아미노)프로필]-피페라진,
    (AA) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘,
    (AB) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[(1-메틸-4-피페리디닐)카보닐]-피페라진,
    (AC) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[(1-메틸-4-피페라지닐)카보닐]-피페라진,
    (AD) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[4-[4-(디메틸아미노)부틸]페닐]-피페라진,
    (AE) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-피페리딘,
    (AF) 1-[N2-[[4-(1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N'- 메틸-D-트립틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘,
    (AG) 1-[N2-[[4-(3.4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N'-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-D-트립틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘,
    (AH) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,5-디브로모-4-메틸페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘,
    (AI) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,5-디브로모-4-메톡시페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘,
    (AK) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-2-[(3,4-디브로모페닐)메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘,
    (AL) 1-[N2-[N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진,
    (AM) 1-[N2-[N-[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-아르기닐]-4-(4-피리디닐)-피페라진,
    (AN) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-3,5-디브로모-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진,
    (AO) 3,5-디브로모-N2-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N,N-디에틸-D-티로신아미드,
    (AP) 3,5-디브로모-N2-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-N-[(4-(디메틸아미노)부틸]-D-티로신아미드,
    (AQ) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-6-하이드록시-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
    (AR) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디하이드로-2(2H)-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-N6,N6-디메틸-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진,
    (AS) 1-[N2-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-N6,N6-디메틸-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진,
    (AT) (R,S)-1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-4-[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]-4-옥소부틸]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
    (AU) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2,2-디옥시도-2,1,3-벤조티아디아진-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
    (AV) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘, 및
    (AW) (R,S)-1-[[4-(2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소트리아졸-2-일)-1-피페리디닐]-2-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,4-디옥소부틸]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 변성 아미노산, 이의 토토머, 이의 엔안티오머, 이의 혼합물 및 이의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    (A) 1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-티로실]-L-리실]-4-(4-피리디닐)-피페라진 또는
    (B) 1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,3,4,5-테트라하이드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘인 화학식 I의 변성 아미노산, 이의 토토머, 이의 엔안티오머 및 이의 염.
  6. 삭제
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 무기산, 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을 함유하거나, 이를 하나 이상의 불활성 담체, 희석제, 또는 담체와 희석제 둘 다와 함께 함유하는, 두통, 편두통 또는 군집성 두통(cluster-headaches)의 급성 및 예방적 치료용 약제학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
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